TWI459961B - 長效人類生長激素共軛物之液態配方 - Google Patents

長效人類生長激素共軛物之液態配方 Download PDF

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Description

長效人類生長激素共軛物之液態配方
本發明係相關於一種長效人類生長激素共軛物之液態配方，不含白蛋白，其可確保經長時間儲存後，長效hGH共軛物之安定性，其中該長效人類生長激素共軛物包含連結至免疫球蛋白Fc區域之人類生長激素，且與天然形式相較，具有體內延長之安定性。
人類生長激素(此後稱之為“hGH”)為一種非醣化(aglycosylated)胜肽激素，由腦下腺前葉分泌，並與各式組織細胞表面上之專一性受器交互作用，以刺激其他生長因子分泌，而增進身體各式部位的生長。自從發現來自人類腦下腺之生長激素可有效治療腦下垂體性侏儒症之後，對於hGH之需求便大幅增加。然而，由人類腦下腺萃取出之生長激素的供應相當有限。
此外，在發生接受屍體衍生之hGH之病重產生神經退化症庫賈氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)之後，基於會導致此疾病之感染性普昂蛋白(prion)會隨著屍體衍生之hGH而傳播之假設(Roger,L.,Science 234: 22,1986)，美國FDA便禁止使用萃取自屍體腦下腺之生長激素。最近，使用基因重組技術，由大腸桿菌(E. coli)生合成之人類生長激素已經FDA核准上市。
多胜肽，如hGH，由於其低安定性，所以容易退化，且會快速地被血清蛋白酶分解，並由腎臟或肝臟移除。因此，含多胜肽作為醫藥上活性成分之藥物，必須時常投藥(後文中有稱為投以之情形)至病患，以維持其血清中濃度與滴定數。然而，要維持活性多胜肽之高血清濃度，便必須時常投以蛋白質藥物，大部分為注射形式，此對於病患而言是相當痛苦的。
為了解決這些問題，許多研究係朝藉由增進蛋白質藥物之血清中安定性，並維持蛋白質藥物長時間高血清濃度，而使藥效最大化進行。因此，便需要具有增進之安定性與維持在足夠高程度而不會誘發病患免疫反應之活性之蛋白質藥物配方。
為了安定蛋白質並預防與蛋白酶接觸及腎排出，傳統上將高溶解度聚合物，如聚乙二醇(PEG)，化學性添加至蛋白質藥物表面。藉由非專一性共軛至目標蛋白質之某種或各式位置，PEG可增加目標蛋白質之溶解度，使蛋白質安定並使其避免被分解，而不會產生明顯的副作用(Sada et al.,J. Fermentation Bioengineering,1991,71: 137-139)。PEG共軛可增加蛋白質之安定性，但會明顯降低其活性。較高分子量之PEG對蛋白質具有較低之反應性，因而會降低產率。
另一個增加生理活性蛋白質之體內安定性之策略為使用基因重組技術，將目標蛋白質與具高血清安定性之蛋白質融合(fuse)，此為將各自編碼該等蛋白質之基因彼此連結，並培養經此融合基因轉型之動物細胞之過程。例如，已報導將可增加蛋白質安定性之白蛋白或其片段，經由基因重組技術與目標蛋白質融合之融合蛋白質(國際專利公開號WO 93/15199與WO 93/15200，歐洲專利公開號EP 413,622)。
美國專利號5,045,312揭示使用交聯劑與牛血清白蛋白或鼠免疫球蛋白共軛之hGH，其與未經修飾生長激素相較，具有增進之活性。在該份專利中所提及之唯一交聯劑為低分子量化合物，如碳二亞胺或戊二醛。然而，此等低分子量交聯劑由於它們的非專一性連結故並不保證為均質組成物，且可能具有體內毒性。此外，此份專利僅透露藉由化學耦合反應可增進生長激素之活性，但並未顯示此化學耦合作用對於其他多胜肽藥物活性之影響，無法瞭解其與蛋白質安定性之關連，如增進耐久性與血清中半生期等。
最近發現，在具生理活性之多胜肽與免疫球蛋白Fc區域之共軛物之間加入非胜肽聚合物，以作為長效配方，可使蛋白質藥物之活性降低最小化，並可增加安定性，如韓國專利號10-0567902(Physiologically Active Polypeptide Conjugate Having Improved In Vivo Durability)，以及韓國專利號10-0725315(Protein Complex Using An Immunoglobulin Fragment And Method For The Preparation Thereof)中所述。
依據這些方法，hGH可應用作為生理活性多胜肽，因而可製備長效hGH共軛物。就這些作為藥物之長效hGH共軛物而言，hGH之體內藥效必須維持，並抑制其進行生理化學變化，如由於光、熱或添加物中之不純物誘發之變性(denature)、聚集(aggregation)、吸附或水解。相較於hGH，長效hGH共軛物具有較大之尺寸與分子量，因而更難被安定化。
一般而言，蛋白質具有非常短之半生期，並當暴露於不適當之溫度、水-空氣界面、高壓、物理或機械壓力、有機溶劑、微生物污染等條件下時，會顯現變性，如單體聚集、由於聚集造成沈澱，以及吸附至血管表面。一旦變性，蛋白質會喪失其本質之生理化學特性與生理活性。由於在大部分情況下，蛋白質變性是不可逆的，因此要使變性蛋白質回復其本質是幾乎不可能的。
經吸附之蛋白質當其變性時會傾向於聚集。當注射至體內時，經聚集之蛋白質可能會成為抗原性材料，因此必須投藥足夠定之蛋白質。目前已研究出各種預防蛋白質變性之方法(John Geigert,J. Parenteral Sci. Tech.,43,No.5,220-224,1989,David Wong,Pharm. Tech. October,34-48,1997,wei Wang.,Int. J. Pharm.,185,129-188,1999,Willem Nord,Adv. Colloid Interface Sci.,25,267-340,1986,Michelle et al.,Int. J. Pharm. 120,179-188,1995)。
某些蛋白質藥物會採取冷凍乾燥方式以預防安定性問題。然而，經冷凍乾燥之產物不便溶解於注射用溶劑中。此外，冷凍乾燥需要大規模冷凍乾燥機，因而增加製造蛋白質藥物之投資成本。亦有建議使用噴霧乾燥機使蛋白質粉末化，以維持蛋白質之安定性，但由於產率低而無經濟效益。此外，暴露於噴霧乾燥過程之高溫下會對於蛋白質本身造成負面影響。
安定劑，為克服這些限制之另一方法，目前已經研究，當加入蛋白質藥物溶液中時，它們具有可抑制蛋白質藥物生理化學性質改變之能力，並可保證體內藥效(即使在長時間儲存後)。人類血清白蛋白已廣泛使用作為各種蛋白質藥物之安定劑，且其表現已經證實(Edward Tarelli et al.,Biologicals(1998) 26,331-346)。
當投以人類血清白蛋白時，病患必須冒著暴露於生物性污染物或病原體如黴漿菌、普昂蛋白、細菌與病毒之風險，因為儘管用於純化白蛋白之流程包含使此類生物性污染物或病原體失活、篩選或檢驗之過程，但仍無法完全使其消除或失活。例如，篩選過程包含檢查捐贈者血清中之某些病毒，但此檢查並非總是可信賴的。尤其是，若存在非常小量之某些病毒，是無法被偵測出的。
由於不同蛋白質之化學差異性，其在儲存過程中之不同條件下，會以不同速率逐漸失活。亦即，經安定劑延長之儲存期，對於不同蛋白質而言是不同的。由於此原因，待使用之安定劑相對於目標蛋白質之比例、濃度與種類依據目標蛋白質之生理化學特性而變。與預期的相反，當組合使用安定劑時，會帶來負面作用，因為其彼此之間會競爭與交互作用。此外，由於目標蛋白質之特性或濃度會在儲存期間變化，所使用之安定劑可提供不同於預期之作用。因此，需要許多努力與預防，以使蛋白質在溶液中安定。
尤其是，經由連結生理活性之胜肽hGH與免疫球蛋白Fc區域以增進hGH體內耐久性安定性而製備之長效hGH共軛物，需要特別的組成，以安定該等蛋白質，由於它們的分子量與大小與典型hGH非常不同。
國際專利公開號WO 93/19776揭示一種安定之hGH液態配方，包含pH 6.0至7.0之緩衝液(buffer)、胺基酸、甘露醣醇，及視需要之防腐劑如苯甲醇。國際專利公開號WO 94/03198揭示一種安定之液態配方，包含hGH、pH 6.0之緩衝液、非離子性界面活性劑、防腐劑，以及視需要之中性鹽類或甘露醣醇。美國專利號6,448,225揭示一種安定之醫藥上可接受之液態配方，包含hGH、pH 6.0之緩衝液、非離子性界面活性劑，以及視需要之中性鹽類或甘露醣醇，且必須不含有甘胺酸。韓國專利10-0537260揭示一種經安定之hGH液態配方，包含作為活性成分之PEG(取代非離子性界面活性劑與防腐劑)、緩衝液與等張劑，由於非離子性界面活性劑與防腐劑會導致hGH明顯脫胺基化。
然而，hGH與免疫球蛋白Fc區域，儘管皆為胜肽或蛋白質，卻具有不同之生理化學性質，且同時都需要被安定化。如上所示，不同的蛋白質，由於其化學上之差異，可能會在儲存期間之不同條件下，以不同速率逐漸失活。
與預期相反，將適合用於安定胜肽與蛋白質之安定劑組合使用，由於彼此競爭與交互作用的關係，可能會帶來負面作用。因此，就長效hGH共軛物而言，其安定配方組成物係不同於僅安定hGH之配方。事實上，要發展出同時安定hGH與免疫球蛋白Fc區域之配方是相當困難的。
本發明人經密集與透徹研究長效hGH-免疫球蛋白Fc共軛物之長時間的安全儲存後，找到一種安定劑組成物，包含pH 5.0至6.0之緩衝液、非離子性界面活性劑、醣醇，以及鹽，其可提供具有經濟助益之長效hGH共軛物液態配方，可良好促進增進長效hGH共軛物在長時間儲存後之安定性，而不會有病毒性污染之疑慮。
本發明人經密集與透徹研究長效hGH-免疫球蛋白Fc共軛物之長時間的安全儲存後，找到一種安定劑組成物，包含pH 5.0至6.0之緩衝液、非離子性界面活性劑、醣醇，以及鹽，其可提供具有經濟助益之長效hGH共軛物液態配方，可良好促進增進長效hGH共軛物在長時間儲存後之安定性，而不會有病毒性污染之疑慮。
因此，本發明之一目的為提供一種長效hGH共軛物之液態配方，包含長效hGH共軛物、pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇、鹽與非離子性界面活性劑，其具增進之儲存安定性。
本發明之包含pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇、鹽與非離子性界面活性劑的hGH共軛物之液態配方係不含人類血清白蛋白與其他可能會遭受病毒污染之危險因子，並可提供，適用於由hGH多胜肽與免疫球蛋白Fc區域組成之長效hGH共軛物(與天然形式相較，其具有較高分子量與體內耐久性)絕佳之儲存安定性。
本發明上述與其他目的、特徵與其他優點，將由下列詳細說明與附圖而更臻清楚。
依據本發明之一態樣，本發明係提供一種長效hGH共軛物之液態配方，包含醫藥上有效量之長效hGH共軛物、pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇、鹽，以及非離子性界面活性劑。
使用於此，術語“長效hGH共軛物”係指一共軛物，其中生理活性胜肽人類生長激素係連結至免疫球蛋白Fc區域，與天然hGH相較，其生理活性耐用期增加。
術語“長效”使用於此係指與原始hGH相較，生理活性具有較長之耐用期。
有用於本發明之hGH具有野生型之胺基酸序列，或具類似於野生型所具之活性之非常相關之類似物。任何hGH，不論是天然或重組型，皆可用於本發明。較佳為使用大腸桿菌作為宿主之重組型hGH。只要其生物活性無明顯變化，任何經由取代、刪去或插入胺基酸殘基，而衍生自原始hGH之突變物皆可使用。
就有用於本發明之免疫球蛋白Fc而言，可為人類免疫球蛋白Fc或其非常相關之類似物，或可源自動物如牛、山羊、豬、小鼠、兔、倉鼠、大鼠、天竺鼠等。該免疫球蛋白Fc區域可衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或其組合或雜合物。該免疫球蛋白Fc為由免疫球蛋白之不同域(domain)雜合而成之雜合Fc區域，該免疫球蛋白之不同域係選自於由IgG、IgA、IgD、IgE或IgM組成群組，或可為具相同來源之域之單鏈免疫球蛋白之二合體或多合體。較佳為該Fc區域衍生自IgG或IgM(為人體血液中含量最多者)，最佳為該Fc區域衍生自IgG(已知可增進結合有配位體之蛋白質之血清半生期)。免疫球蛋白Fc可將天然IgG以某種蛋白酶處理而得，或使用基因重組技術得自轉型細胞。較佳為，該免疫球蛋白Fc為由大腸桿菌製造之重組型人類免疫球蛋白Fc。
IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3與IgG4子群組，本發明可包含這些之組合或雜合物。較佳為IgG2與IgG4子群組，最佳為IgG4之Fc區域，較少具有作用子功能如CDC(補體依賴性細胞毒性)。亦即，最適合作為本發明藥物載體之免疫球蛋白Fc區域為人類IgG4-衍生非醣化Fc區域。人類-衍生Fc區域較非人類-衍生Fc區域為佳，後者可能會作為人體抗原並導致不希望之免疫反應，如產生對抗抗原之新抗體。
使用於本發明之長效hGH共軛物可藉由將hGH與由上述方法製備之免疫球蛋白Fc區域連結而製備。連結方法之進行可為將hGH，經由非胜肽聚合物與免疫球蛋白Fc區域進行交聯，或藉由製造融合蛋白(其中hGH使用基因重組技術與免疫球蛋白Fc區域融合)。較佳為在hGH與免疫球蛋白Fc區域間之經由非胜肽聚合物的連結。
有用於交聯反應之非胜肽聚合物可選自於由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇與丙二醇之共聚物、聚氧基乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙醚，生物可分解聚合物如PLA(聚乳酸)與PLGA(聚乳酸-乙醇酸)、脂肪聚合物、幾丁質、透明質酸，及其組合組成之群組。最佳為聚乙二醇。其技術上已知之衍生物，或可立即使用技術上已知方法製備之衍生物，亦落於本發明範疇中。
就製備長效hGH共軛物而言，可參考韓國專利號0725315，於此完整併入該案作為參考資料。熟習此技術領域者可參考這些文獻，製備本發明長效hGH共軛物。
本發明之長效hGH共軛物之液態配方包含醫藥上有效量之長效hGH共軛物。一般而言，hGH之該醫藥上有效量對應於約1至3 mg單次使用小瓶。用於本發明之長效hGH共軛物之濃度範圍為1 mg/mL至55 mg/mL，較佳為15 mg/mL至25 mg/mL。
術語“安定劑”使用於此係指可使長效hGH共軛物銨定儲存之物質。術語“安定化”係指活性成分之損失小於某一百分比，一般小於10%，較佳小於5%。應瞭解當一個配方於10±3℃儲存二年後、25±2℃儲存六個月後或於40±2℃儲存一或二週後，長效hGH共軛物可保留其活性達原始活性之90%或更高，較佳達到92至95%，則稱此配方安定。就此類長效hGH共軛物蛋白質而言，其儲存安定性對於抑制其可能產生之抗原形式，以及保證其正確劑量是相當重要的。
總言之，雖然於本發明長效hGH共軛物中生理活性胜肽hGH與免疫球蛋白Fc區域被連在一起，它們之生理化學性質彼此不同，必須同時被安定化。彼此間的生理化學差異可能會導致不同胜肽或蛋白質，在儲存過程中之不同條件下，以不同速率逐漸失活。與預期不同的是，使用適用於活性胜肽或蛋白質之安定劑的組合，可能會帶來負面作用，由於其會競爭或互相作用。
設計為可同時安定生理活性胜肽hGH與免疫球蛋白Fc區域，使得長效hGH共軛物之活性可維持於所欲程度達一段長時間，本發明之安定劑包含特定之緩衝液、醣醇、鹽與非離子性界面活性劑。
緩衝液之功能為維持溶液之pH值於預定範圍內，以預防pH值劇烈變動(可能導致長效hGH失活)。只要為已知可作為醫藥上可接受之pH緩衝液，任何緩衝液皆可使用於本發明中。有用於本發明之緩衝液包括鹼性鹽類(磷酸鈉或鉀，或其氫鹽或二氫鹽)、檸檬酸鈉/檸檬酸、醋酸鈉/醋酸，及其組合。較佳為檸檬酸鹽緩衝液與磷酸鹽緩衝液，更佳為檸檬酸鹽緩衝液。有用於本發明之檸檬酸鹽緩衝液可包含較佳量為5 mM至100 mM，更佳濃度為10 mM至50 mM之檸檬酸鹽。
由於溶液內的反應依據溶液中緩衝液pH值之不同而不同，因此安定劑之pH值便相當重要。反應發生之pH值與其對於溶解度之作用，對於每一蛋白質皆不同。因此，很難以蛋白質維持其高溶解度及其正確立體結構，而不會產生變性之不純物之方式來安定蛋白質。傳統hGH配方通常使用pH 6.0至7.0或更高之緩衝液，以降低不純物之產生，並增加蛋白質之溶解度。
本發明之安定劑包含pH 5.0至6.0之緩衝液，較佳為pH 5.2至6.0，更佳為pH 5.2至5.5。在本發明之一具體實施例中，經三個月儲存後測量，其#6與#7不純物之含量(對應於hGH去胺基化不純物)，係降低，尤其是在低pH值下(如pH 5.2)(第1圖)。這些數據顯示由於由hGH與免疫球蛋白Fc區域組成之長效hGH共軛物在性質上與單獨之hGH不同，設計為同時安定長效hGH共軛物並增加長效hGH共軛物溶解度之液態配方，其pH值必須不同於傳統hGH之液態配方。
此外，醣醇之作用為增加長效hGH共軛物之安定性。在本發明中，醣醇之較佳使用量為1至10%(w/v)，更佳量為5%(w/v)，以該配方之總體積為基準。有用於本發明之醣醇實例包括，但不侷限於，甘露醣醇、山梨醣醇及其組合。如表4數據所顯示，加入0.5% L-Arg-HCl至甘露醣醇中，對於長效hGH共軛物之安定性並無影響。
鹽具有更進一步安定溶液中長效hGH共軛物之作用，並可作為等張劑，當長效hGH共軛物溶液注射至體內時，能維持適當之滲透壓。鹽一般為水溶性無機鹽類，較佳為氯化鈉。
在配方中，鹽之存在量較佳為5至200mM，更佳為150mM，且其含量可依據成分之種類與量而調整，使得配方呈等張性。
在本發明之一具體實施例中，係評估在鹽類存在或不存在下，該長效hGH共軛物於配方中之安定性，該配方包含pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇，以及非離子性界面活性劑。結果為，與無NaCl之情況相較，當長效hGH共軛物儲存於含有5%甘露醣醇(在NaCl存在下，尤其是150 mM NaCl存在下)之25℃配方中四週後，其之安定性可維持於顯著較高程度(表2)。與傳統hGH相反，本發明之長效hGH共軛物可於含有1至10%(w/v)醣醇與5至200 mM NaCl之配方中被安定化，並可進一步於含有pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇、非離子性界面活性劑與鹽之配方中被安定化。
非離子性界面活性劑會降低蛋白質溶液之表面張力，以預防蛋白質吸附或聚集至疏水性表面。有用於本發明之非離子性界面活性劑實例包括聚山梨醇酯、伯洛沙姆(poloxamer)及其組合，較佳為聚山梨醇酯。於聚山梨醇酯之非離子性界面活性劑中，尤指聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60與聚山梨醇酯80。較佳為聚山梨醇酯80。
依據本發明之一具體實施例，觀察到該長效hGH共軛物之安定性在聚山梨醇酯80存在時會增加(表8)。當使用聚山梨醇酯20取代聚山梨醇酯80時，直至兩週後，該長效hGH共軛物之安定性維持相同，但在儲存四週後，在安定性方面便有明顯差異，儘管此二種界面活性劑非常相似。
在本發明之液態配方中，該非離子性界面活性劑之含量較佳為0.1%(w/v)或更低，較佳為0.001至0.05%(w/v)，更佳為0.005%(w/v)。諾得寧(Norditropin)，為Nordisk公司販售之液態hGH配方，使用3 mg/mL伯洛沙姆(poloxamer)188作為界面活性劑(表9)。依據本發明之一具體實施例，在含有3 mg/mL伯洛沙姆(poloxamer)188之配方中之長效hGH共軛物在25℃儲存兩週後觀察到聚集(表8)。這些數據顯示，作為蛋白質藥物安定劑之界面活性劑，其種類與濃度必須具藥物專一性。
在本發明之一具體實施例中，發現除了含pH 5.2之緩衝液與非離子性界面活性劑外還含有1至10%(w/v)醣醇、5至200 mM NaCl之配方，可明顯增加長效hGH共軛物之儲存安定性，表示pH 5.2之緩衝液、非離子性界面活性劑、醣醇，以及鹽之組合，對於長效hGH共軛物之安定性有協同作用。
較佳地，本發明之安定劑不含白蛋白。由於白蛋白係由人類血清中製備，因此作為蛋白質安定劑之可取得的人類血清白蛋白，總是有經人類來源致病病毒污染之可能。明膠或牛血清白蛋白可能會導致疾病，或在某些病患中容易誘發過敏反應。不含異源性蛋白質如人類或動物來源之血清白蛋白，或經純化之明膠，本發明之安定劑便不會有造成病毒性污染之可能。
除了pH 5.0至6.0緩衝液、鹽、醣醇與非離子性界面活性劑之外，本發明之液態配方可復包含技術領域中已知之成分或材料，除非其會降低本發明效用。例如，本發明配方可復包含醣類、多元醇或中性胺基酸。
配方中可更進一步包含之用以增加長效hGH共軛物之儲存安定性之醣類的較佳實例包括單醣如甘露醣醇、葡萄糖、海藻糖與木糖，以及多醣如乳糖、蔗糖、棉子糖與葡聚醣(dextran)。於可額外使用於本發明之多元醇中，尤指丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油、低分子量聚丙二醇與其組合。以該配方之總體積為基準，醣類與多元醇各自之使用量為1至10%(w/v)，較佳為5%(w/v)。
依據一較佳具體實施例，本發明係提供一種液態配方，包含20 mM檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.2至6.0)、5至200 mM NaCl、1至10%(w/v)甘露醣醇，與0.001至0.05%聚山梨醇酯80。在本發明之一具體實施例中，包含pH 5.2之檸檬酸鈉緩衝液、5%(w/v)甘露醣醇、150 mM NaCl與0.005%(w/v)聚山梨醇酯80之長效hGH共軛物之液態配方，係與Nordisk公司販售之hGH配方諾得寧(Norditropin)相較。本發明之長效hGH共軛物液態配方具有相等於或高於諾得寧(Norditropin)之儲存安定性(表10)。在另一測試長效儲存安定性之具體實施例中，本發明之長效hGH共軛物液態配方係維持該長效hGH共軛物之活性於高量達六個月(表11)。
由於不會有病毒性污染之危險、單純並具有絕佳之儲存安定性，不含白蛋白之本發明長效hGH共軛物液態配方(係設計用於提供長效hGH共軛物之安定性)，與其他安定劑或冷凍乾燥劑相比，具有經濟效益。
此外，由於其包含體內耐久性較天然形式高之長效hGH共軛物，本發明之液態配方與典型hGH配方相較，可使蛋白質之活性維持於高程度達一段長時間，因而可使用來作為有效之藥物配方。
本發明經由下列實施例而更臻清楚，這些實施例僅用於說明，而非限制本發明範疇。
[實施例1]長效hGH共軛物之製備
ALD-PEG-ALD(IDB)(為3.4 kDa聚乙二醇，在末端具有醛基)，係與hGH(Mw 22 kDa)共軛，之後連結至人類IgG4-衍生之非醣化Fc區域之N端(Mw 50 kDa)，之後進行純化，得hGH-PEG-Fc共軛物。
[實施例2]長效hGH共軛物在鹽類存在或不存在下之安定性之檢測
為了評估在鹽類存在或不存在下，於包含有緩衝液、醣醇與非離子性界面活性劑之配方中之長效hGH共軛物之安定性，該長效hGH共軛物係於下表1之配方中，於25℃儲存四週，之後使用離子交換層析法(IEC)與尺寸排除層析法(SEC)分析其安定性。在該配方中，使用檸檬酸緩衝液作為緩衝液，甘露醣醇作為醣醇，聚山梨醇酯80作為非離子性界面活性劑。在表2中，IE-HPLC(%)與SE-HPLC(%)係以(面積%/起始面積%)表示，顯示與初始純度相較之長效hGH共軛物之殘餘純度。
由數據可知，當於含有5%甘露醣醇之配方中儲存於25℃ 4週，與無NaCl存在相較，在NaCl存在下，尤其是150 mM NaCl存在下，該長效hGH共軛物之安定性可維持於明顯較高量。
[實施例3]長效hGH共軛物之安定性與醣醇之關係之檢測
係測試長效hGH共軛物儲存於含有緩衝液作為安定劑、NaCl作為等張劑、非離子界面活性劑與醣醇之配方中之期間，醣醇對於長效hGH共軛物安定性之影響。
在該配方中，檸檬酸緩衝液(檸檬酸鈉，pH 5.2)係使用作為緩衝液，甘露醣醇或山梨醣醇作為醣醇，以及聚山梨醇酯80作為非離子界面活性劑。
該長效hGH共軛物係於下表3之配方中，儲存於25℃四週，之後使用離子交換層析法(IEC)與尺寸排除層析法(SEC)分析其安定性。在表4中，IE-HPLC(%)與SE-HPLC(%)係以(面積%/起始面積%)表示，顯示與初始純度相較之長效hGH共軛物之殘餘純度。
如上表所示，甘露醣醇與山梨醣醇之安定性相似。此外，加入0.5% L-Arg-HCl至甘露醣醇中，對於長效hGH共軛物之安定性並無影響。
[實施例4]長效hGH共軛物之安定性與緩衝液pH值之關係之檢測
係評估在不同pH值之緩衝液中，長效hGH共軛物之安定性。在此試驗中，該長效hGH共軛物係於下表5之配方中，儲存於4℃三個月，之後其安定性經離子交換層析法(IEC)分析。在表6中，IE-HPLC(%)係以(面積%/起始面積%)表示，顯示與初始純度相較，長效hGH共軛物之殘餘純度與不純度(分別為主波峰與不純物波峰)(第1圖)。
儲存三個月後，於pH 5.2，#6與#7不純物含量降低(與pH 5.5與pH 6.0相較)，顯示長效hGH共軛物之安定性在pH 5.2之緩衝液中有增進(第1圖)。該不純物經胜肽配對(mapping)分析，之後以LC-MS/MS測定分子量。#6與#7不純物判定為去胺基不純物。
[實施例5]長效hGH共軛物之安定性與非離子性界面活性劑之關係之檢測
在含有非離子界面活性劑聚山梨醇酯80或20或伯洛沙姆(poloxamer)188作為安定劑之配方中，於25℃儲存四週後，該長效hGH共軛物之安定性係使用SEC與IEC檢測。在該配方中，如表7所示，pH 5.2之檸檬酸緩衝液與甘露醣醇係分別使用邋作為緩衝液與醣醇。在表8中，IE-HPLC(%)與SE-HPLC(%)顯示與初始純度相較之長效hGH共軛物之殘餘純度。
如數據所示，長效hGH共軛物之安定性在聚山梨醇酯80存在下會增加。直至兩週後，在聚山梨醇酯20存在下，該長效hGH共軛物之安定性與使用聚山梨醇酯80者未偵測到差異，但在儲存四週後，兩者在安定性方面便有明顯差異，儘管此二種界面活性劑非常相似。此外，於含有2 mg/mL伯洛沙姆(poloxamer)188存在之配方中，長效hGH共軛物在25℃儲存二週後會形成聚集。
[實施例6]液態長效hGH共軛物與市售藥物諾得寧(Norditropin)之安定性比較
最終由實施例2至5之安定性檢測而挑選出由pH 5.2之檸檬酸鹽緩衝液、NaCl、甘露醣醇與聚山梨醣酯80組成之配方，將其安定能力與市售液態hGH配方諾得寧(Norditropin,Novo Nordisk)相較而評估。諾得寧(Norditropin)濃度為10 mg/mL，其成分列於下表9。將它們於25℃儲存四週。為了確認電荷之分歧度，諾得寧(Norditropin)使用毛細管電泳(CE)與SEC檢測，如歐洲藥典中所述。另一方面，本發明之長效hGH共軛物使用IEC與SEC分析，原理上類似於CE檢測。結果列於下表10。CE(%)，或IE-HPLC(%)與SE-HPLC(%)顯示與初始純度相較之長效hGH共軛物之殘餘純度。
如上所示，本發明配方可確保以相等於或高於市售hGH配方諾得寧(Norditropin高)之程度之hGH之安定。這些結果證實本發明之液態長效hGH配方可提供絕佳之hGH儲存安定性。
[實施例7]液態長效hGH共軛物之長效儲存安定性檢測
為了評估由pH 5.2之檸檬酸緩衝液、NaCl、甘露醣醇與聚山梨醣酯80組成之配方之長效儲存安定性，樣本係於該配方中，於4℃儲存六週後分析。結果列於第2圖與表11。IE-HPLC(%)、SE-HPLC(%)與蛋白質含量(%)，顯示與初始純度相較之長效hGH共軛物之殘餘純度。
觀察到本發明長效hGH共軛物在液態配方中呈安定超過六個月。
雖然本發明之較佳實施例已以例示說明之目的揭示，此技術領域中具有通常知識者可進行各種修飾、添加與取代，而不脫離本發明範疇與精神，如同後述申請專利範圍所揭示。
第1圖為代表性IE-HPLC色譜，其係以IE-HPLC分析長效hGH共軛物於如實施例4所述之各式pH值之緩衝液中，並於4℃儲存3個月後之安定性所得；以及
第2圖為以IE-HPLC分析長效hGH共軛物於如實施例7所述之pH 5.2的緩衝液中，並於4℃儲存6個月後之安定性所得的圖。
由於本案的圖為結果數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (20)

  1. 一種長效人類生長激素共軛物之液態配方，包含醫藥上有效量之長效人類生長激素共軛物，於該共軛物中，該人類生長激素係連結至免疫球蛋白Fc區域；以及不含白蛋白之安定劑，該安定劑包含pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇、含量為0.001至0.05%(w/v)，以該配方總體積為基準的非離子性界面活性劑，以及鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該醣醇係選自於由甘露醣醇、山梨醣醇及其組合組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該醣醇之使用量為1至10%(w/v)，以該配方總體積為基準。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該緩衝液為檸檬酸鹽或磷酸鹽緩衝液。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該緩衝液之pH值範圍為5.2至6.0。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該緩衝液之pH值範圍為5.2至5.5。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該鹽為氯化鈉。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該鹽之使用濃度為5至200mM。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該非離子性界面活性劑為聚山梨醇酯80。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該安定劑復包含一或多種選自於由醣類、多元醇與胺基酸組成群組之成分。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該長效人類生長激素共軛物包含經由聚乙二醇而連結之人類生長激素與免疫球蛋白Fc區域，以及該安定劑包含pH 5.2至6.0之檸檬酸鹽緩衝液、1至10%(w/v)甘露醣醇、0.001至0.05%(w/v)聚山梨醇酯80，以及5至200mM NaCl。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該人類生長激素具有之胺基酸序列等同於天然人類生長激素之胺基酸序列。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該免疫球蛋白Fc區域係衍生自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該免疫球蛋白Fc區域為免疫球蛋白之不同域的雜合Fc區域，該不同域係選自於由IgG、IgA、IgD、IgE或IgM組成群組。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該免疫球蛋白Fc區域為具有相同來源域之單鏈免疫球蛋白之二合體或多合體。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該免疫球蛋白Fc區域為IgG4 Fc區域。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該免疫球蛋白Fc區域為非醣化人類IgG4 Fc區域。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該長效人類生長激素共軛物包含經由非胜肽聚合物而連結之人類生長激素與免疫球蛋白Fc區域。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之長效人類生長激素共軛物之液態配方，其中該非胜肽聚合物係選自於由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇與丙二醇之共聚物、聚氧基乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚醣、聚乙烯基乙醚、聚乳酸(PLA)、PLGA(聚乳酸-乙醇酸)、脂肪聚合物、幾丁質、透明質酸，及其組合組成之群組。
  20. 一種用於製造如申請專利範圍第1至19項之長效人類生長激素共軛物液態配方之方法，包含：a)製備長效人類生長激素共軛物；以及b)組合該長效人類生長激素共軛物與安定劑，該安定劑包含具pH 5.0至6.0之緩衝液、醣醇、含量為0.001 至0.05%(w/v)，以該配方總體積為基準的非離子性界面活性劑與鹽。
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