TW201216961A - Estrogen receptor modulators and uses thereof - Google Patents

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TW201216961A
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Nicholas D Smith
Mehmet Kahraman
Steven P Govek
Johnny Y Nagasawa
Andiliy G Lai
Jackaline D Julien
Celine Bonnefous
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Aragon Pharmaceuticals Inc
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Description

201216961 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文闡述化合物（包含其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、代謝物、前藥）、製備該等化合物之方法、包括該等 化合物之醫藥組合物、及使用該等化合物治療、預防或診 斷雌激素敏感性、雌激素受體依賴性或雌激素受體介導性 疾病或病狀之方法。 本申請案主張以下文件之權利：2010年9月16日提出申 請之標題為「ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」之美國臨時專利申請案第61/383,659 號、2010年11月5日提出申請之標題為「ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」之美國 臨時專利申請案第61/410,727號、2011年2月25曰提出申請 之標題為「ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」之美國臨時專利申請案第61/446,967 號、2011年3月15日提出申請之標題為「ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」之英國 專利申請案第11 04288.4號；每一者之全部内容皆以引用 方式併入本文中。 【先前技術】 雌激素受體（「ER」）係配體激活之轉錄調節蛋白，其經 由其與内源性雌激素之相互作用來調介各種生物效應之誘 導。内源性雌激素包含17β-雌二醇及雌酮。已發現ER具有 兩種同種型ER-α及ER-β。雌激素及雌激素受體與諸多疾病 158421.doc 201216961 或病狀有闕，例如乳癌、即巢癌、結勝癌、前列腺癌、子 宮内膜癌、子宮癌、以及其他疾病或病狀。 【發明内容】 在〜、樣中本文呈現式⑴化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、或N-氧化物，其減小雌激素與雌激素受體之效應及/ 或降低雌激素焚體之濃度，且由此作為藥劑用於治療或預 防以下疾病或病狀··其中雌激素及/或雌激素受體之作用 涉及疾病或㈣之病原學或㈣學或導致該疾病或病狀之 至少-種症狀且其中雌激素及/或雌激素受體之該等作用 係不期望的。在一些實施例中，本文所揭示化合物係雌激 素受體降解劑化合物。 在一態樣中，式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或 N-氧化物用於治療訊相關性疾病或病狀，㈣疾,病或病 狀包含但不限於與癌症(例如骨癌、乳癌、結腸直腸癌、 子宮内膜癌、前列腺癌、卵巢癌及子宮癌）有關之EM功 能障礙、平滑肌瘤(例如子宮平滑肌瘤）、中柩神經系統 (CNS)缺陷（例如酒精中毒、偏頭痛）、d管系統缺陷（例 如主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾 :、冠狀動脈病、高血壓)、血液學系統缺陷(例如深靜脈 权塞）免疫及發炎疾病（例如格雷夫斯病（Graves' Disease)、關節炎、多發性硬化、肝硬化）、感染敏感性 (例如B型肝炎、慢性肝病）、代謝缺陷（例如骨密度、膽汁 淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏 鬆症）、神經缺陷（例如阿滋海默氏病（Alzheimer,s 158421.doc 201216961 disease)、帕金森氏病（parkinson，s disease)、偏頭痛、眩 暈）、精神病學缺陷（例如神經性厭食、注意力缺乏過動症 (ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱症、精神病）及再生缺陷（例如初 經年齡、子宮内膜異位症、不育 在一態樣中’本文闡述式（I)化合物、其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物、N-氧化物、代謝物及前藥。式⑴化合物係 雌激素受體調節劑。在一些實施例中，式⑴化合物係雌激 素受體拮抗劑。在一些實施例中，式⑴化合物係雌激素受 體降解劑。在一些實施例中，式（I)化合物係雌激素受體拮 抗劑以及雌激素受體降解劑。在一些實施例中，式化合 物顯示最小雌激素受體激動劑活性或沒有雌激素受體激動 劑活性。在一些實施例中，在治療癌症之背景下，式⑴化 合物提供改良之治療活性，其特徵在於完全或長久之腫瘤 消退、產生治療抗性之發生率或速率較低、及/或腫瘤侵 襲性有所減小。 在一態樣中，本文提供式⑴化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、或N-氧化物：
式⑴， 其中， Z係-0H或-OR10 ; R係CVC4炫基、CVC4氣烧基、C〗-C4氛院基、c3-C6環 158421.doc 201216961 烷基、或-CVC4伸烷基-W ; W係羥基、鹵素、CN、cvc4烷基、Cl-C4鹵烷基、 CVC4烷氧基、CVCU鹵烷氧基、或c3_c6環烷基； 各R3獨立地係鹵素、C1-C4烧基、或c丨-c4氟烧基； 各 R4獨立地係鹵素、-CN、-OR9、-s(=〇)2r10、Ci-C4 烧 基、CVC4氟烷基、或0^-(：4雜烷基； 各R 獨立地係函素、-CN、-OR9、_s(〇)2r10、C1-C4貌 基、CrCelt烧基、或C「C4雜烧基； R6係Η、CVC4烷基、或齒素；R7係H、Ci_c4烷基、或鹵 素； R係Η、CVC6烷基、CVCs氟烷基、或— 烷基；
Rl()係CVC6烷基； m為0、1、或2，n為 〇、1、2、3、或4;且 p為〇、1、或 2 〇 在一些實施例中，式⑴化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、或其醫藥上可帛受之n、或Ν_氧化物具有式（π)之結 構，或其醫藥上可接受之鹽、或Ν_氧化物。 在-些實施例中，式⑴化合物、或其醫藥上可接受之 係表1中闡述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 在整個說明書t ’可由熟f此領域者選擇其基團及取 基以提供穩定部分及化合物。 本文所揭示化合物係雌激素受體調節劑。在一些實施 中’本文所揭示化合物對雌激素受體具有高特異性且具 期望之、!織選擇性藥理學活性。期望之組織選擇性藥理 J58421.doc -6 - 201216961 活性包含但不限於乳房細胞中之£11拮抗劑活性及子宮細胞 中之最小ER激動劑活性或沒有ER激動劑活性。在—些實 施例中，本文所揭示化合物係雌激素受體降解劑，其顯示 完全雌激素受體拮抗劑活性且具有可忽略或最小之雌激素 受體激動劑活性。 在一些實施例中，本文所揭示化合物係雌激素受體降解 劑。在一些貫施例中，本文所揭示化合物係雌激素受體拮 抗劑。在一些實施例中，本文所揭示化合物具有最小或可 忽略之雌激素受體激動劑活性。 在一些實施例中，本文呈現選自以下之化合物：式⑴化 合物之活性代謝物、互變異構體、醫藥上可接受之溶劑合 物、醫藥上可接受之鹽或前藥。 亦闡述醫藥組合物，其包括治療有效量之式⑴化合物、 或其醫藥上可接受之鹽、或N-氧化物。在一些實施例中， 醫藥組合物亦含有至少一種醫藥上可接受之惰性成份。在 一些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈内注射、皮下 注射、經口投與、或局部投與。在一些實施例中，醫藥組 合物係錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散 液、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、或洗劑。 在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種選自 以下之其他治療活性劑：皮質類固醇' 止吐劑、鎮痛藥、 抗癌藥、抗發炎藥、激酶抑制劑、抗體、HSP90抑制劑、 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑、聚ADP-核糖聚合酶 (PARP)抑制劑、及芳香酶抑制劑。 158421.doc 201216961 在一些實施例中，本文提供一種方法，其包括向患有雌 激素敏感性、雌激素受體介導性或雌激素受體依賴性疾病 或病狀之人類投與式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽、 或N-氧化物。在一些實施例中，除式⑴化合物、或其醫藥 上可接受之鹽、或N-氧化物外，已向人類投與—或多種其 他治療活性劑。在一些實施例中，該方法進一步包括投與 一或多種除式（I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或队氧 化物外之其他治療活性劑。 在一些實施例中，除式（I)化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、或N-氧化物外，一或多種其他治療活性劑選自：皮質 類固醇、止吐劑、鎮痛劑、抗癌劑、抗發炎藥、激酶抑制 劑、抗體、HSP90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制 劑、及芳香酶抑制劑。 在一些實施例中，該等方法進一步包括向哺乳動物投與 放射療法。在某些實施例中，在外科手術之前或之後投與 該等方法之化合物。在某些實施例中，該等方法包括向哺 乳動物投與至少一種其他抗癌劑。 在些貫施例中，提供治療哺乳動物癌症之方法，其包 括向該哺乳動物投與治療有效量之式⑴化合物、或其醫藥 上可接受之鹽、或N-氧化物。在某些實施例中，癌症係乳 癌、卵巢癌、子宮内膜癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌 或肺癌。在某些實施例中，癌症係乳癌。在某些實施例 中，癌症係激素依賴性癌症。在某些實施例中，癌症係雌 激素受體依賴性癌症。在某些實施例中，癌症係雌激素敏 158421.doc 201216961 感性癌症。在某些實施例中’癌症抵抗抗激素治療。在某 些實施例中，癌症係雌激素敏感性癌症或雌激素受體依賴 性癌症，抵抗抗激素治療。在一些實施例中，抗激素治療 包含使用至少一種選自以下之藥劑治療：他莫昔芬 (tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、類固醇芳香酶抑制 劑、及非類固醇芳香酶抑制劑。在一些實施例中，該等方 法進一步包括向哺乳動物投與放射療法。在某些實施例 中，在外科手術之前或之後投與該等方法之化合物。在某 些實施例中，該等方法包括向哺乳動物投與至少一種其他 抗癌劑。 在一些實施例中，提供治療在抗雌激素療法後具有疾病 進展之停經後女性之激素受體陽性轉移性乳癌的方法，其 包括向該女性投與式⑴之雌激素受體降解化合物、或其醫 藥上可接党之鹽、或N-氧化物。在一些實施例中，該等方 法進-步包括向哺乳動物投與放射療法。在某些實施例 中二在外科手術之前或之後投與該等方法之化合物。在某 些貫施例中’該等方法包括向哺乳動物投與至少—種其他 二 杈仏治療哺乳動物乳房或生殖道之激 ::賴性良性或惡性疾病的方法，其包括向該哺乳動物投 :有效1之式⑴化合物、其醫藥上可接受之鹽、或氧化 /在某些實施例中，良性或惡性疾病係乳癌。在一些實 施例中’該等方法進一 一 步匕括向哺乳動物投與放射療法。 在某些貫施例中，在外科丰片‘ 科手術之則或之後投與該等方法之 158421.(j〇, 201216961 化合物》在某些實施例中’該等方法包括向哺乳動物投與 至少一種其他抗癌劑。 在一些實施例中，使用式（I)化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、或N·氧化物來治療在抗雌激素療法後具有疾病進展 之停經後女性之激素受體陽性轉移性乳癌。在一些實施例 中，使用化合物來治療哺乳動物中乳房或生殖道之激素依 賴性良性或惡性疾病》 亦提供減小哺乳動物中之ER活化之方法，其包括向該 哺乳動物投與至少一種具有式⑴結構之化合物、或其醫藥 上可接觉之鹽、或N-氧化物。在一些實施例中，該方法包 括減小哺乳動物中乳房細胞、卵巢細胞、結腸細胞、前列 腺細胞、子宮内膜細胞、或子宮細胞中之ER活化❶在一些 實施例中，減小哺乳動物中ER活化之方法包括減小哺乳動 物中雌激素與雌激素受體之結合m施财，減小 哺乳動物中ER活化之方法包括減小哺乳動物中之㈣ 度0 一態樣係式（I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或冰氧 化物在製造藥劑中之用途，該藥劑用於治療雌激素敏感 性、雌激素受體依賴性或雌激素受體介導性疾病或病狀。 在-些實施例中’該疾病或病狀係乳癌、印巢癌、結腸 癌、前列腺癌、子宮内膜癌、或子宮癌。在一些實施例 中，該疾病或病狀係哺乳動物之以下疾病或病狀：骨癌、 乳癌、結腸直腸癌、子宮内臈癌、前列腺癌、㈣癌、子 宮癌、子宮頸癌、肺癌、酒精中毒、偏頭痛、主動脈瘤、 158421.doc •10· 201216961 心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈 病、南血壓、深靜脈栓塞、格雷夫斯病、關節炎、多發性 硬化、肝硬化、B型肝炎、慢性肝病、骨密度、膽汁淤 積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆 症、阿滋海默氏病、帕金森氏病、偏頭痛、眩暈、神經性 厭食、注意力缺乏過動症（ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱症、 精神病、初經年齡、子宮内膜異位症、或不育。在一些實 施例中’該疾病或病狀闡述於本文中。 在一些情形中，本文揭示式（I)化合物、或其醫藥上可接 文之鹽、或N-氧化物在治療或預防雌激素敏感性、雌激素 受體依賴性或雌激素受體介導性疾病或病狀中之用途。在 一些實施例中，該疾病或病狀闡述於本文中。 在本文所揭示實施例中之任一者中，哺乳動物係人類。 在一些實施例中’使用本文所提供化合物來減小、減 輕、或消除雌激素受體之活性。 自以下詳細說明可明瞭本文所述化合物、方法及組合物 之其他目的、特徵及優點。然而，應理解，詳細說明及具 體實例儘管指示具體實施例，但僅以闡釋性方式給出，此 乃因彼等熟習此項技術者自此詳細說明可明瞭涵蓋於本發 明之精神及範圍内的各種變化及修改。 【實施方式】 雌激素受體a (ER-a; NR3A1)及雌激素受體β(ΕΙι_β; NR3A2)係類固酵激素受體，其係大型細胞核受體超家族 之成員。細胞核受體共用常見模塊化結構，其至少包含 158421.doc -11 - 201216961 DNA結合結構域（DBD)及配體結合結構域（LBD)。類固醇 激素受體係用作調節配體之轉錄因子的可溶性細胞内蛋 白。脊椎動物含有5個密切相關之類固醇激素受體（雌激素 受體、雄激素受體、孕激素受體、糖皮質激素受體、鹽皮 質激素受體），該等受體調節各種再生、代謝及發育活 性。藉由結合内源性雌激素（包含17β -雌二醇及雌嗣）來控 制ER之活性。 ER-α基因位於6q25.1上且編碼595 ΑΑ蛋白。ER-β基因位 於染色體14q23.3上且產生530 AA蛋白。然而，由於交替 剪接及轉譯起始位點，該等基因中之每一者可產生多個同 種型。除DN A結合結構域（稱為c結構域）及配體結合結構 域（E結構域）外，該等受體含有N-末端（A/B)結構域、連接 C及E結構域之鉸鏈（D)結構域、及c_末端擴展（F結構 域）（Gronemeyer 及 Laudet ; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995)。儘管ER-α及ER-β之（：及£結構域相當保守（分別係 95%及5 5%之胺基酸一致性），但A/B、D&F結構域之保守 性較差（低於3 0 %之胺基酸一致性）。兩種受體均涉及女性 生殖道之調節及發育，且亦在中樞神經系統、心血管系統 及骨代謝中發揮不同作用。 類固醇激素受體之配體結合袋深深地埋入配體結合結構 域内。結合後，配體變成此結構域之疏水性核心的一部 分。因此，大部分類固醇激素受體在不存在激素時不穩 定，且需要來自伴侣蛋白（例如Hsp9〇)之援助以維持激素 結合能力。與Hsp90之相互作用亦控制該等受體之核轉 158421.doc 201216961 位。配體結合會穩定受體並引起以下相繼構象變化：釋放 伴侣蛋白，改變各種受體結構域與使該等受體轉位至細胞 核中之重構蛋白相互作用表面之間的相互作用，結合DNA 並參與染色體重建複合物與轉錄機構之相互作用。儘管ER 可與Hsp90相互作用，但此相互作用並非激素結合所需， 且端視細胞環境而定，apo-ER可為細胞質性及細胞核性》 生物物理學研究表明，DNA結合（而非配體結合）會促進受 體之穩定性（Greenfield 等人，Biochemistry 40: 6646-6652, 2001)° ER可直接藉由結合至特異性DNA序列基序（稱為雌激素 反應元件（ERE))(典型路徑）、或間接地經由蛋白質-蛋白質 相互作用（非典型路徑）來與DNA相互作用（Welboren等人， Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089,2009)。在非典型 路徑中，ER已顯示結合至包含SP-1、AP-1及NF_kB之其他 轉錄因子。該等相互作用似乎對於ER調節細胞增殖及分化 之能力發揮重要作用。 兩種類型之ER DNA相互作用均可造成基因活化或抑 制’視各別ER-ERE複合物募集之轉錄辅助調節劑而定 (Klinge，Steroid 65: 227-251, 2000)。辅助調節劑之募集主 要由兩種蛋白相互作用表面AF2及AF1調介。AF2位於ER E 結構域中’且其構象直接由配體調節（Brzozowski等人， Nature 389: 753-758，1997)。完全激動劑似乎促進輔助活 化劑之募集，而弱激動劑及拮抗劑促進輔助抑制劑之結 合。AF1對於蛋白質之調節較不完全理解，但可由絲胺酸 158421.doc 201216961 磷酸化控制（Ward 及 Weigel，Biofactors 35: 528 536, 2009)。相關磷酸化位點之一（S118)在諸如他莫昔芬等拮抗 劑存在下似乎控制ER之轉錄活性，此在乳癌治療中發揮重 要作用。儘管完全激動劑似乎阻止某些構象之ER，但弱激 動劑傾向維持ER在不同構象之間平衡，而使辅助調節劑譜 中有細胞依賴性差異以藉由細胞依賴性方式調節E R之活性
(Tamrazi等人，Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003)。ER 與DNA之相互作用係動態的，且包含（但不限於）蛋白酶體 對於 ER 之降解（Reid等人，M〇i Cell 11: 695 7〇7, 2〇〇3)。 配體對於ER之降解提供具有吸引力之治療策略，用於對雌 激素敏感及/或抵抗可用抗激素治療之疾病或病狀。 ER信號傳導對於女性生殖器官（包含乳房）之發育及維 持、排卵及子宮内膜之增厚至關重要。]6尺信號傳導亦在骨 質量、脂質代謝、癌症等中發揮作用。約7〇%之乳癌表現 ER-a(ER-a陽性）’且依賴於生長及存活之雌激素。亦認為 其他癌症依賴於生長及存活之ER-a信號傳導，例如卵巢癌 及子呂内膜癌。已使用抗劑他莫昔芬來治療停經前 及h經後女性之早期及晚期ER a陽性乳癌。使用氟維司群 (FaSl〇dexTM ’基於類固醇之ER拮抗劑）來治療女性已用他 莫曰芬治療而仍進展的乳癌。亦使用類固醇及非類固醇芳 香酶抑制劑來治療人類之癌症。在一些實施例中，類固醇 及非類固醇芳香酶抑制劑阻斷停經後女性中雌激素由雄烯 一酮及睾酮產生，由此阻斷癌症中之ER依賴性生長。除該 等抗激素劑外’在一些情形下’使用各種其他化學治療劑 15842丨.doc 201216961 (例如蒽環素、鉑、紫杉烷）來治療進行性ER陽性乳癌。在 一些情形下，使用單株抗體曲妥珠單抗（trastuzumab) (Herceptin™)或小分子pan-ERB-B抑制劑拉帕替尼 (lapatinib)來治療具有ERB-B/HER2酪胺酸激酶受體之基因 擴增的ER陽性乳癌。儘管使用此組抗激素、化學治療及小 分子及基於抗體之靶向療法，但許多患有ER-α陽性乳房之 女性發生進行性轉移性疾病且需要新療法。重要地，在現 有抗激素以及其他療法中進展之大部分ER陽性腫瘤被認為 仍依賴於生長及存活之ER-a。因此，需要在轉移性疾病及 獲得抗性環境中具有活性的新ER-a靶向藥劑。 在一態樣中，本文闡述選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)化合物。在具體實施例中，本文所述之SERM係選 擇性雌激素受體降解劑（SERD)。在一些實施例中，在基於 細胞之分析中，本文所述化合物會減小穩態ER-a含量（亦 即ER降解），且用於治療雌激素敏感性疾病或病狀及/或對 抗激素療法產生抗性之疾病或病狀。在一些實施例中，本 文所揭示化合物將細胞核中雌激素受體之含量降至最低。 考慮到ER-a在乳癌產生及進展中之核心作用，本文所揭 示化合物單獨或與調節乳癌中之其他關鍵路徑之其他藥劑 組合用於治療乳癌，該等藥劑包含但不限於彼等靶向 IGF1R、EGFR、erB-B2 及 3、PI3K/AKT/mTOR 軸、 HSP90、PARP或組蛋白脫乙醯基酶者。 考慮到ER-a在乳癌產生及進展中之核心作用，本文所揭 示化合物單獨或與用於治療乳癌之其他藥劑組合用於治療 158421.doc -15- 201216961 乳癌，該等藥劑包含但不限於芳香酶抑制劑、蒽環、鉑、 氮芥烷基化試劑、紫杉烷。用於治療乳癌之例示性藥劑包 含但不限於紫杉酚（paclitaxel)、阿那曲唑（anastr〇z〇le)、 依西美坦（exemestane)、環磷醯胺（cyci〇ph〇sphamide)、表 柔比星（epimbicin)、氟維司群、來曲唑〇etr〇z〇le)、吉西 他濱（gemcitabine)、曲妥珠單抗、培非司亭 (pegfilgrastim)、非格司亭（filgrastim)、他莫昔芬、多西紫 杉醇（docetaxel)、托瑞米芬（t〇remifene)、長春瑞濱 (vinorelbine)、卡培他濱（capeeitabine)、伊沙匹隆 (ixabepilone)、以及本文所述之其他藥劑。 ER相關性疾病或病狀（與本文所揭示藥劑治療性相關）包 含亦與癌症（骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前 列腺癌、卵巢及子宮癌）有關之ER-a功能障礙、平滑肌瘤 (子宮平滑肌瘤）、中樞神經系統（CNS)缺陷（酒精中毒、偏 頭痛）、心血管系統缺陷（主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主 動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈病、高血壓）、血液 學系統缺陷（深靜脈栓塞）、免疫及發炎疾病（格雷夫斯病、 關節炎、多發性硬化、肝硬化）、感染敏感性（B型肝炎、 慢性肝病）、代謝缺陷（骨密度、膽汁淤積、尿道下裂、肥 胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症）、神經缺陷（阿 滋海默氏病、帕金森氏病、偏頭痛、眩暈）、精神病學缺 陷（神經性厭食、注意力缺乏過動症（ADHD)、癡呆、嚴重 抑鬱症、精神病）及再生缺陷（初經年齡、子宮内膜異位 症、不育）。 15842l.doc • 16· 201216961 在一些實施例令’使用本文所揭示化合物來治療哺乳動 物之癌症。在一些實施例中，癌症係乳癌、卵巢癌、子宮 内膜癌、前列腺癌、子宮癌、子宮頸癌或肺癌。在一些實 施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係激素依賴 性癌症。在一些實施例中，癌症係雌激素受體依賴性癌 症。在一些實施例中，癌症係雌激素敏感性癌症。在一些 實施例中，癌症會抵抗抗激素治療。在一些實施例中，癌 症係抵抗抗激素治療之雌激素敏感性癌症或雌激素受體依 賴性癌症。在一些實施例中，抗激素治療包含使用至少一 種選自他莫昔芬、氟維司群、類固醇芳香酶抑制劑、及非 類固醇芳香酶抑制劑之藥劑進行治療。 在一些實施例中，使用本文所揭示化合物來治療之在抗 雌激素療法後具有疾病進展之停經後女性的激素受體陽性 轉移性乳癌。 在-些實施例中’使用本文所揭示化合物來治療哺乳動 =中乳房或生瘦道之激素依賴性良性或惡性疾病。在一些 實施例中，良性或惡性疾病係乳癌。 在-些實施例中’使用本文所揭示化合物來治療哺乳動 物之癌症’其中該哺乳動物並未接受化學療法。 物 癌 物 在-些實施例中，使用本文所揭示化合物來治療哺乳動 之癌症，其中使用至少一種抗癌藥來治療該哺乳動物之 症。在-實施例中’癌症係激素難治性癌症。 在一些實施例中， 之子宮内膜異位症 使用本文所揭示化合物來治療哺乳動 158421.doc -17· 201216961 在-些實施例中’使用本文所揭示化合物來治療哺乳動 物之平滑肌瘤。在-些實施例中’平滑肌瘤係子宮平滑肌 瘤、食道平滑肌瘤、皮膚平滑肌瘤或小腸平滑肌瘤。在一 些實施例中’使用本文所揭示化合物來治療哺乳動物之纖 維瘤（例如子宮纖維瘤）。 化合物： 式（I)化合物（包含其醫藥上可接受之鹽、前藥、活性代 謝物及醫藥上可接受之溶劑合物）係雌激素受體調節劑。 在具體貫施例中’本文所述化合物係雌激素受體降解劑。 在具體實施例中’本文所述化合物係雌激素受體拮抗劑。 在具體實施例中，本文所述化合物係具有最小雌激素受體 激動劑活性或沒有雖激素受體激動劑活性之雖激素受體降 解劑及雌激素受體拮抗劑。 在一些實施例中，本文所揭示化合物係展現以下特徵之 雌激素受體降解劑及雌激素受體拮抗劑：最小或沒有雌激 素又體激動作用，及/或抵抗乳癌、印巢癌、子宮内膜 癌、子宮頸癌細胞系之抗增殖性活性；及/或在活體外抵 抗乳癌、卵巢癌、子宮内膜癌、子宮頸細胞系之最大抗增 殖性效能，及/或人類子宮内膜（Ishikawa)細胞系中之最小 激動作用；及/或在人類子宮内膜（Ishikawa)細胞系中沒有 激動作用；及/或在活體内不成熟大鼠子宮分析中具有最 小或沒有激動作用；及/或活體内不成熟大鼠子宮分析中 之逆激動作用；及/或活體内異種移植物分析中之乳癌、 卵巢癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞系或該等癌症之其他 158421.doc • 18 · 201216961 齧齒類動物模型中之抗腫瘤活性。 在一態樣中，本文提供式（I)化合物、或其醫藥上可接受 之鹽、或N-氧化物：
式⑴ 其中， Z係-OH或-OR10 ; 烷基、CVC4氟烷基、Ci-cu氘烷基、c3_c^ 烷基、或-C!-C4伸烷基-w ; w係羥基、鹵素、CN、CVC4烷基、CVc4函烧基、 C1-C4烧礼基、Ci-Cij齒烧氧基、或〇3-〇6環坑其； 各R3獨立地係鹵素、c丨-C4烷基、或C丨-C4氟燒基； 各 R4獨立地係齒素、-CN、-OR9、-S(=0)2R1〇、Ci_c4^ 基、CVC4氟烷基、或CVC4雜烷基； 各R5獨立地係 _ 素、-CN、-OR9、-S(=〇)2Ri。、Ci_c4^ 基、烧基、或C1-C4雜烧基； R6係Η、CVC4烷基、或_素；尺7係^1、Ci_C4烷基、或齒 素； R係Η、CVC6烷基、（VC6氟烷基、或烷基； 烧基； 、或4 ;且p為〇、1、或 m為〇、1、或2;n為〇、1、2、 158421.doc -19· 201216961 2 〇 對於任一及所有實施例，取代基選自所列示替代之子 組。舉例而言’在一些實施例中，Ζ係_〇Η。在一些實施 例中，Ζ係_OR10。在一些實施例中，2係_〇η、-〇ch3、 或-OCH2CH3。 在一些實施例中，R6係η、-CH3、F、或C卜在一些實施 例中，R6係Η。 在一些實施例中’ R7係Η、-CH3、F、或C1。在一些實施 例中，R7係Η。 在一些實施例中，R9係Η、CVC6烷基、或（VCe氟烷 基。在一些實施例中，R9係只或匸广匕烷基。在一些實施例 中，R9係Η。 應理解，R3可存在於吲η坐環系統之任一打開位置上。在 一些實施例中’各R3獨立地係鹵素、C】-C4烧基、或C】-C4氟 烷基。在一些實施例中，各R3獨立地係F、c卜或-CH3。 在一些實施例中，各R4獨立地係_素、_CN、-oh、-〇R9、 -S(=0)2R1()、C〗-C4烧基、C〗-C4氟烧基、CVC4雜烷基、C,- C4氣烧氧基、或C1-C4院氧基。在一些實施例中，各R4獨 立地係齒素、-CN、-OH、-S(=0)2CH3、-S(=0)2CH2CH3、 -ch3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-0CF3、-〇CH3、或 -0 C H2 C H3。在一些實施例中，各r4獨立地係F、c J、 -CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2〇H、-〇CF3、 -OCH3或-OCHzCH3。在一些實施例中，各R4獨立地係1?或 α。 158421.doc •20· 201216961 在一些實施例中 C1-C4氟燒基。 -ch3。 ’各R5獨立地係鹵素、Ci-Ci烧基、 些實施例中，各R5獨立地係F、CM、 或 或 在-實施例中，m為〇或1。在一些實施例中，爪為〇。 在-些實施例中，m為1。 声"_貫施例中’ n為0、1、或2。在一些實施例中，η 為0在些貫施例中，η為1。在一些實施例中，η為2。 在一些實施例中，Ρ為〇或1。在一些實施例中，ρ為0。 在一些實施例中’ 15為1。 在一些實施例中，m為〇 ;且ρ為〇。 在一些實施例中，2：係_〇H ; R6係η、_Ch3、ρ、或C1 ; R7係Η、-CH3、F、或Cl ;各R3獨立地係函素、C丨_C4烷 基、或CrG氟烷基；各R4獨立地係_素、_Cn、_〇H、 -OR9、-S(=〇)2Ri〇、Ci_C4烧基、Ci_C4烧基、Ci_C4雜烷 基、q-C4氟烧氧基、或Ci_C4烷氧基；各尺5獨立地係鹵 素、Ci-C*烧基、或氟烷基；m為〇或1 ; η為0、1、或 2 ;且ρ為0或1。 在一些實施例中，R2係CVC4烷基、CVC4氟烷基、Ci-C^ 氘烷基、CVC6環烷基、或-CVC4伸烷基-w ; W係羥基、鹵 素、CN、烧氧基、或C3-C6環烧基。在一些實施例 中，R2係CVC4烷基、CVC4氟烷基、或Q-C4乳烷基。在一 些實施例中’ R2係C1 -C4烧基。在一些實施例中，r2係 -CH3 ' -CH2CH3 ' -CH2CH2CH3 ' -CH(CH3)2 > -CH2CH2CH2CH3 ' -CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、 158421.doc •21- 201216961 -CD2CD3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH2-W、 或- CH2CH2-W ; W係羥基、F、Cl、-CN、-OCH3、 -OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、環丙基、環丁 基、環戊基、或環己基。在一些實施例中，w係羥基、 F、Cl、-CN、環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。在一 些實施例中，R2 係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、 -CHF2 ' -CF3 ' -CH2CF3 ' -CD3 ' -CH2CD3 ' -CD2CD3 ' -CH2-W、或-CH2CH2-W e 在一些實施例中，R2係-CH3、 -CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、 -CD2CD3、-CH2CD3、或環丙基。在一些實施例中，R2係 -CH2CH3、-CH2CF3、-CD2CD3、或-CH2CD3。在一些實施 例中，R2係-CH2CH3、_CD2CD3、或-CH2CD3。在一些實施 例中，R2係-CH2CH3。 在一些實施例中，Z係-OH ; R6係Η ; R7係Η ; m為0 ; η 為0、1、或2;且ρ為〇。 在一些實施例中，式（I)化合物具有式（II)之結構、或其 醫藥上可接受之鹽、或Ν-氧化物： 158421.doc
在一些實施例中，各R3獨立地係F、C1、或-CH3 ;各R4 獨立地係 _ 素、-CN、-OH、-S(=0)2CH3、_S(=〇)2CH2CH3、 -CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3、或-OCH2CH3 ; -22- 201216961 各R5獨立地係F、Cl、或-CH3 ;m為0或l;n為0、1、或 2 ;且p為〇或1。 在一些實施例中，R2係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、 -CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、 -CH2CF3、-CD3、-CD2CD3、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、-CH2-W、或-CH2CH2-W ; W係羥基、F、cn、-CN、 -OCH3、-OCH2CH3、-0CH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、環丙 基、環丁基、環戊基、或環己基β 在一些實施例中’ W係羥基、F、Cl、-CN、環丙基、環 丁基、環戊基、或環己基；各R4獨立地係F、cn、-CN、 -OH、-CH3、-CF3、-〇cf3、或·〇Ch3 ; m為 〇 ; η為 〇、i、 或2 ;且p為0。 在一些實施例中，R2係_CH2CH3 ;各R4獨立地係F、 Cl ' -CN ' -OH ' -CH3 > -CH2CH3 ' -CF3 > -CH2OH ' -OCF3 ' -〇ch3、或-〇CH2CH3; 4〇; _〇、i、或2;且？為〇。 在一些實施例中’式（I)或式（π)之化合物具有下列結 構、或其醫藥上可接受之鹽、或其N_氧化物：
在-些實施例中苯基、2-敗苯基、3-敗苯 基、4-氟本基、2,3-二氟苯基、2,4_二氟苯基、2,5_二氟苯 基、2,6-二氣苯基、2-氣笨基、3-氣苯基、4-氣苯基、2,3-
158421.doc 23' S 201216961 二氣苯基、2,4-二氣苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氣苯基、 2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯 基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯 基、2-曱氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙 氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-三氟曱基苯 基、3-三氟曱基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4·甲氧基苯 基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟-3-氣苯 基、2 -氣-4 -氣本基、2-說-5 -氣苯基、2 -說-6-氯苯基、2_ 氣-3-氣本基、2 -氣-4-氧本基、2 -氣-5-敗苯基、2 -氣-6-敗 本基、2-甲基-3 -氣本基、2-曱基-4 -氣苯基、2-曱基-5-氯 苯基、2-甲基-6-氣苯基、2-甲基-3 -氟苯基、2-曱基-4-IL 苯基、2-曱基-5-氟苯基、2-甲基-6-氟苯基、3-曱基-4-氟 苯基、2-三氟曱基-3-氣苯基、2-三氟曱基-4-氯苯基、2-三 氟曱基-5-氣苯基、2-三氟曱基_6_氯苯基、2_羥基苯基、3_ 羥基苯基、4-羥基苯基、2-羥曱基笨基、3_羥甲基苯基、 4-羥曱基苯基' 2-曱基磺醯基苯基、3_曱基磺醯基苯基、 或4-甲基磺醯基苯基。 在一些實施例中，係苯基、2-氟苯基、3_氟苯 基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯 基、2,6-一氟本基、2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、2,3_ 二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氣苯基、 2-曱基苯基、3 -甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯 基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟_4_甲氧基苯 基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氣苯基、2- 158421.doc -24- 201216961 氟_6_氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟 苯基、2-氣-6-氟苯基、2_甲基_3_氯苯基、2_曱基_4_氣笨 基、2-曱基-5-氣苯基、2_罕基_6_氯苯基、2_曱基_3_氟笨 基、2_甲基·4-氟苯基、2_曱基-5-氟苯基、2-甲基-6-氟苯 基、3-曱基-4-氟苯基、2_三氟曱基_3_氣苯基、2•三氟曱 基-4-氣苯基、2_三氟甲基_5_氯苯基、或2_三氟曱基_6_氣 苯基。 本發明涵蓋上文對於各種變量所述基團之任一組合。在 整個說明書中，由熟習此項技術者選擇其基團及取代基以 供穩疋部分及化合物。 在一些實施例中，式⑴化合物係表i中所呈現之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽、或N_氧化物： 表1 化合物 名稱 結構 LCMS* [M+H]+ 1 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-笨基丁-1-烯小基）苯 基)丙烯酸乙酯 0 423 2 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-笨基丁-1-烯-1-基）笨 基)丙烯酸 0 395 3 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 0 413 158421.doc -25- 201216961 4 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氣苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 0 429 5 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(3-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 425 6 (E)-3-(4-((E)-2-(3-(羥曱基)苯 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 U〇L〇h ο 425 7 (E)-3-(4-((E)-2-(4-(羥曱基)苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 kXr〇H 425 8 (E)-3-(4-((E)-2-(2-(羥甲基)苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 425 9 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(鄰甲苯基）丁-1-稀-1-基)苯基)丙烯酸 409 10 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(間曱苯基）丁-1-稀-1-基)苯基)丙烯酸 0 409 11 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(對曱苯基）丁-1-稀·1· 基)苯基)丙烯酸 ΝρΛχ^〇Η 0 409 158421.doc 26- 201216961 12 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(2-甲氧基苯基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 425 13 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(4-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 i。、 425 14 ((E)-3-(4-((E)-2-(2-氣苯基)-1-(1H-叫丨唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 429 15 (E)-3-(4-((E)-2-(3-氯苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 ο 429 16 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 0 413 17 (E)-3-(4-((E)-2-(3-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 ι/χ ο 413 18 (E)-3-(4-((E)-2-(2-乙基笨基)_ 1_(1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 423 19 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ο 463 158421.doc -27- 201216961 20 (E)-3-(4-((E)-4-氯吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 ^COX^oh 〇 429 21 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基苯基)-1-(1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 420 22 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ο 431 23 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-3-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 "poxx^oH ο 447 24 (E)-3-(4-((E)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯 基)苯基)丙烯酸 0 407 25 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-2-甲基 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0〇rF α 427 26 (Ε)-3-(4-((Ε)·2-(2,6-二氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 431 27 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2,6-二氣苯 基)-1-(1Η- °引 σ坐-5-基）丁 -1· 烯小基)苯基)丙烯酸 9? 463 158421.doc -28 · 201216961 28 (E)-3-(4-((E)-4,4,4-三氘-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 c^j〇 νΡΧ〇^〇η 0 398 29 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-3-甲基 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 427 30 (E)-3-(4-((E)-2-(5-氣-2-曱基 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1- 稀·1·基)苯基)丙稀酸 427 31 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2,3-二氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ςώ 0 431 32 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2,5-二氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 fCrS^OH 431 33 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-5-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 447 34 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-6-甲基 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1- 稀基)苯基)丙稀酸 Jg O 443 35 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(7-氯-1Η-吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 Cl o 429 158421.doc -29- 201216961 36 (E)-3-(4-((E)-l-(4-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙稀酸 〇 409 37 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(7-曱基-1H-σ弓丨°坐-5-基)-2-苯基丁-1-稀-1-基)苯基)丙烯酸 yO 409 38 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(6-甲基-1H-σ引。坐_5_基)-2-苯基丁-1-稀-1-基)苯基)丙烯酸 SP 409 39 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 yO ο 409 40 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(3-氣-1H-吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 0 429 41 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氣-2-甲基 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 CXTC, «ροαΧ^οΗ ο 443 42 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基）苯 基)丙烯酸 γΟ 0 381 43 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基戍-1-稀-1-基）苯 基)丙烯酸 409 44 (E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基苯基)-1-(111-°弓丨。坐-5-基）丁-1-稀-1-基)苯基)丙烯酸 420 158421.doc ·30· 201216961 45 (E)-3-(4_((E)-2-(4-氰基苯基)-1-(1 Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 〇 420 46 (Ε)-3-(4-((Ε)-4-羥基-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 Η°ν° ο 411 47 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-4-曱氧基-2-苯基丁-1-稀· 1-基)苯基)丙烯酸 0 425 48 (Ε)-3-(4-((Ζ.)-1-(1Η-吲唑-5-基)-3-曱氧基-2-苯基丙-l-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 411 49 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(4-氟-1H-吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 413 50 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(6-氯-1H-吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 0 429 51 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(Ι H-吲唑-5-基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 γ) 0 423 52 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(4-氯-1H-吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 429 53 (E)-3-(4-((E)-2-環戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯 基)苯基)丙烯酸 OyO ηΡ〇ιΧΧυ〇η 0 435 158421.doc •31 - 201216961 54 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-環己基-l-( 1 Η- 吲唑 -5- 基 )-2- 苯 基乙烯 基)苯基)丙烯酸 ΟγΟ 0 449 55 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-3-曱基-2-苯基丁-1-稀-1_ 基)苯基)丙烯酸 0 409 56 (E)-3-(4-((E)-3-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 U) 421 57 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣苯基)-2-環丙基吲唑-5-基）乙 烯基)苯基)丙烯酸 A〇) «ΡΧΧΧ^ΟΗ 0 441 58 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(6-氟-1H-吲 。坐-5-基)-2·苯基丁_1_稀-1-基) 苯基)丙烯酸 i〇0(X^ ο 413 59 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(Ι H-吲唑-5-基)-2-苯基己-1-烯-1-基）苯 基)丙烯酸 ΝΡυΧΧ^γ〇Η 0 423 60 (E)-3-(4-((E)-3-環戊基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 449 61 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯 基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基） 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 465 62 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(7-氟-1H-吲 ϋ坐-5-基)-2-苯基丁-1-細-1-基) 苯基)丙烯酸 F 0 413 158421.doc ·32· 201216961 63 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲。坐-5-基)-4-甲基 戊-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 «PCXXX^OH 0 475 64 (E)-3-(4-((Z)-3,3-二氟 吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 〇 417 65 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基） 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 οσρ F Ο 465 66 (E)-3-(4-((E)-4-氟-1-(1H-吲 ϋ坐-5-基)-2-苯基丁-1-稀-1-基) 苯基)丙烯酸 F\o 0 413 67 (E)-3-(4-((E)-4-氯-2-(2-氯-4-ft* 苯基)-1-(1Η-σ3|σ坐-5-基)丁· 1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 °w 0 481 68 (Ε)-3-(4-((Ζ)-3,3,3-三氟-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 FicJ〇 0 未觀察到 69 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(4_ 氟-1H-吲 σ坐·5·基)-2-(4-氣-2-曱基苯基) 丁小烯-1-基)苯基)丙烯酸 445 70 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基 苯基)-1-(4-氣_111-°引σ坐-5-基) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 461 71 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙稀基)苯基)丙烯 ____ 0 457 158421.doc ·33· 201216961 酸 72 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氣-2-曱基 苯基)-2- ί哀丙基-1 -(4-敗-1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯 酸 473 73 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(4-氣-1Η-吲 哇-5-基)-2-(2-氣-4-敗苯基) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 clCCrF ο 481 74 (E)-3-(4-((Z)-2-(2-氣-4-氟苯 基)-3,3-二氟-1-(1H-吲唑-5-基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ,<XrF "ΡσίΧγΟΗ 469 75 (E)-3-(4-((E)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙 烯基)苯基)丙烯酸 425 76 佴)-3-(4-(间-4-氣-1-(4-氟-1H-σ 引。坐-5-基)-2-苯基丁 -1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 447 77 (E)-3-(4-((E)-4-氯-2-(2-氣-4-氟苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 c，tXTF 499 78 (E)-3-(4-((E)-4-氟-2-(4-氟苯 基)-1-(1Η~ °引 σ坐-5-基）丁 -1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 \£F Ο 431 79 (Ε)-3-(4-((Ε)-4-氟-1-(4- 氟-lH-吲唑-5-基)-2-苯基丁-l-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 431 158421.doc -34- 201216961 80 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-5-甲氧基-2-苯基戊-l-稀-1·基)苯基)丙烯酸 、。- ϊ〇Λχ^〇η Ο 439 81 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-6-曱氧基-2-苯基己-l-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 453 82 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基)-3-甲基 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 461 83 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 479 84 (E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-苯基乙烯 基)苯基)丙烯酸 〇 421 85 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-2-¾ 丁基-1-(1Η·σ 引。垒-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸 〇paF 473 86 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(3-氟-1Η-吲 唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸 0 413 87 (E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(3-鼠·1Η-σ引。坐-5-基)-2-苯基乙 烯基)苯基)丙烯酸 0 439 88 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 465 158421.doc -35- 201216961 89 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯 基)-2-環丁基-1-(3-氣 唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸 F 〇〇rF ο 491 90 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基) 苯基)丙烯酸乙酯 ο 441 91 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(2-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯 CO 453 92 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(4-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯 ο 453 93 (E)-3-(4-((E)-2-(3-經基苯基)-1-(1H-0 弓丨σ坐-5-基）丁 -1-稀-1- 基)苯基)丙烯酸 0 411 94 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-羥基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 CO "ΡΧΧΧ^ΟΗ 0 411 95 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(4-羥基苯基)-1·(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ο 411 96 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(3- 丁 氧基苯 基)-Η1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 kXX〇. ο 467 158421.doc 36- 201216961 97 (E)-3-(4-((E)-2-(4- 丁 氧基苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 y〇r一 «pXOu.oH 0 467 98 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(2-(甲基磺醯基)苯基） 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 473 99 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲。坐-5-基)-2-苯基丁 _ 1 ·稀-1 -基）苯 基)-2-曱基丙烯酸 yO ο 409 100 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-曱 基苯基)丙烯酸 yO 409 101 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-2-曱 基苯基)丙烯酸 409 102 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-稀-1-基)-2-氣 苯基)丙烯酸 υΟ 429 103 (Ζ)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯 基)-2-氣丙稀酸 413 104 (Ζ)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2_苯基丁 -1 -稀· 1 -基）苯 基)-2-氣丙烯酸 0 429 105 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-稀-1-基)-3-乳 苯基)丙烯酸 0 413 158421.doc -37- 201216961 106 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-稀-1-基)-2-氣 苯基)丙烯酸 uO i9Crv^〇H F Ο 413 107 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁 -1 -稀-1 -基)-2· (三氟甲基)苯基)丙烯酸 463 108 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)-3-甲 氧基苯基)丙烯酸 COOCX^oh 1 ο 425 109 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-苯基丁 -1 _稀-1 -基)-2-曱 氧基苯基)丙烯酸 425 110 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯鹽 酸鹽 caF 0 475 111 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 C〇rF 0 447 112 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙酯 ςχτ_ 0 491 113 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯 基)-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ατα 0 463 114 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氣-2-(三氟 曱基)苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 O 497 158421.doc -38 - 201216961 115 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-2-環丙基吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸 0 459 116 (E)-3_(4-((E)-2-(4-氟-2-(三氟 曱基)苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基) 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ο 481 117 (E)-3-(4-(l-(4-氟-1H- 吲唑-5-基)-2-(4-氟-2- (三氟曱基)笨基)丁基)苯基) 丙浠酸 499 118 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯 基)-1-(4-氣·1Η_α弓卜坐-5-基） 丁-1-烯-1·基)苯基)丙烯酸 481 119 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(4-氯-2-(三氟 甲基)苯基)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-稀-1-基)苯基)丙婦 酸 Ρνχτα 0 515 120 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-4-氟-1-(1H-吲唑-5-基） 丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 W. Npcax^〇H 465 121 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧 基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ςσ。、 0 459 122 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯 基)-4-氟-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 ;wc, 0 499 158421.doc -39- 201216961 123 (E)-3-(4-((E)-2-環丙基-2-(2,4-二氣苯基)-1-(4-氟-1H-吲嗤-5-基)乙烯基)苯基)丙烯 酸 F<XTC, 493 124 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯 基)-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲 唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸 皮 477 125 (E)-3-(4-((E)-2-環丙基-2-(2;4-二氯苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸 a〇tc, 475 126 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氣-2-曱基 苯基)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基)乙烯基)苯基)丙烯酸 455 127 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(2-甲基-5-(甲基化磺醯 基)苯基)丁-1-稀-1·基)苯基) 丙稀酸 ο 487 128 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唾-5-基)-2-(4-曱氧基-2-曱基苯基) 丁-1-稀-1-基)苯基)丙稀酸 0 439 129 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氟-4-曱氧 基苯基)-1-(1Η-σ?|。坐-5-基)丁-1 -稀-1-基)本基)丙婦酸 O 443 130 (Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氣-5-曱氧 基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 459 158421.doc -40- 201216961 131 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氟-4-(曱基 磺醯基)苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁 _1-稀-1-基)苯基)丙稀酸 00^ 491 132 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯 基)-3,3,4,4,4-五氘吲 唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基) 丙烯酸 0 468 133 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基)-2-(3-(甲基磺醯基)苯基) 丁-1·稀-1-基)苯基)丙稀酸 ο 473 134 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯 基)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基） 丁-1-稀_1-基)苯基)丙稀酸 cac, 481 135 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-3-曱氧 基苯基)-1-(11"1-0引11坐-5-基)丁-1-烯小基)苯基)丙烯酸 φ 0 459 136 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-3,3,4,4,4-五氘-1-(1H-吲 。圭-5·基)丁-1-稀-1-基)苯基) 丙烯酸 452 137 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基 苯基)-1-(1Η-η 引唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 N0Crc, 0 454 138 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-氟 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 438 158421.doc •41- 201216961 139 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-(三 氟甲基)苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-稀-1-基)本基)丙稀酸 LXrCFs ο 488 140 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基 苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-稀-1-基)本基)丙稀酸 454 141 (E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基-2-曱 基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 0 434 142 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-曱 基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 OCr"N O 434 143 (E)-3-(4-((E)-2-(5-氰基-2-甲 基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 434 144 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-甲 氧基苯基)-1-(1Η-吲唑-5-基) 丁-1-稀-1-基)苯基)丙稀酸 «ρσίΧγοΗ 450 145 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)小 (1-甲基-1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸 00 443 146 (E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1-曱基-1H-吲唑-5-基)-2-苯基 乙烯基)苯基)丙烯酸 «ροαχ^οΗ 435 •42- 158421.doc 8 201216961 147 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1-曱基-1H-0弓丨唾-5-基) 丁-1-稀-1-基)苯基)丙嫦酸 C〇rF 461 148 (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基)-1-(1-(二氟曱基)-1Η-吲 唑-5-基)丁-1-烯-1-基)苯基) 丙稀酸 9〇rF 497 質譜數據 化合物之合成 使用標準合成技術或使用業内已知之方法與本文所述方 法之組合來合成本文所述之式（I)化合物。此外，本文所呈 現之溶劑、溫度及其他反應條件可有所變化。 合成用於合成式（I)化合物之起始材料或自商業來源（例 如但不限於 Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、及諸如此類）獲得。使用本文所述或其他已知之技 術及材料來合成本文所述化合物、及具有不同取代基之其 他相關化合物，該等其他已知之技術及材料包含彼等發現 於以下文件中者：March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第 4 版（Wiley 1992) ; Carey 及 Sundberg， ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第 4 版，A 及 B 卷 (Plenum 2000，2001);及 Green 及 Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第 3 版，(Wiley 1999)。視需要藉由使用適當試劑及條件引入本文所提供 式中發現之各個部分來修改製備化合物之一般方法。 在一些實施例中，如下列反應圖中所示來製備式（I)之實 158421.doc -43- 201216961 例性化合物。 反應圖1 :
使用保護基團保護結構1化合物中具有酸性質子之氮以 提供結構2化合物。在一些實施例中，保護基團為四 氫-2H-吡喃（THP)。在一些實施例中，用於氮保護之條件 需要3,4-二氫-2H-吡喃（DHP)、有機酸及適宜溶劑。在一些 實施例中，有機酸係對-甲苯磺酸"比啶鑌（PPTS)或對-曱苯 磺酸（p-TSA或p-TsOH)且適宜溶劑係二氯甲烷。在一些實 施例中，在室溫下實施反應。已知保護起始材料之氮之其 他條件。適於產生及移除保護基團之技術的詳細說明闡述 於 Greene及 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 5 第 3 版，John Wiley & Sons，New York, NY，1999 ;及 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994中，該揭示内容以引用方式併入本文中。 使X係鹵素或其他適宜離去基團之結構2化合物與經保護 乙炔（例如，三甲基甲石夕烧基乙快）在Sonogashira反應條件 下反應以提供結構3化合物。在一些實施例中， 158421.doc •44- 201216961
Sonogashira偶合反應條件包含使用鈀觸媒及銅鹵化物鹽β 在一些實施例中’ Sonogashira反應條件係使用 Pd(Ph3P)2Cl2、Cul、及三乙胺。在一實施例中，在約8〇°c 下實施反應。其他適宜反應條件闡述於Rafael Chinchilla 及 Carmen Ndjera (2007). Chem. Rev. 107 (3): 874-922 中。 在適宜反應條件下去除結構3化合物之甲石夕烧基保護基 團以提供結構4化合物。在一些實施例中，使用碳酸卸 (K2C〇3)在曱醇中去除曱石夕烧基保護基團。在其他實施例 中’使用四丁基氟化銨（TBAF)在四氫呋喃中去除甲矽烧基 保護基團。 在一些實施例中，使結構4之乙炔與r2_x在驗性條件下 反應以製備結構化合物5。在該等情形下，尺2係Cl_C6烷基 或Ci-C6氟烷基或C「C4烷氧基或Ci-C4氟烷氧基或c3-C6環 炫基、或諸如此類，且X係適宜離去基團。在一些實施例 中，藉由其他適宜條件載入R2部分。 在一些實施例中，使結構2化合物與炔基-三曱基石夕烧或 末端炔在Sonogashira反應條件下偶合以提供結構5化合 物。在一些實施例中，炔基-三曱基矽烷與結構2化合物之 偶合包含在高溫下（例如約80-90°C )於適宜溶劑（例如二曱 基乙醯胺）中使用驗（例如碳酸铯）、把觸媒（例如 Pd(0Ac)2、dppf)及銅_化物鹽（例如Cul)。在一些實施例 中，末端炔與結構2化合物之偶合包含在高溫下（例如約8〇_ 120°C )使用Pd(PPh3)2Cl2)、Cul、及三乙胺實施反應。 158421.doc -45- 201216961 反應圖2 :
然後使結構5、6及7之化合物在適宜反應條件下一起偶 合以提供結構8化合物。在一些實施例中，適宜反應條件 包含使用有機金屬試劑。在一些實施例中，適宜反應條件 包含使用鈀觸媒。在一些實施例中，適宜反應條件包含在 二曱基甲醯胺/水中使用Pd(PhCN)2Cl2、K2C03。其他適宜 反應條件包含彼等闡述於以下文件中者：Chengxiang Zhou及 Richard C. Larock, Journal of Organic Chemistry, 2005，70, 3765-3777 ; Chengxiang Zhou、Daniel E.
Emrich、及 Richard C. Larock Organic Letters 2003,1579-1582 ; Tsutomu Konno、Ken-ichi Taku、Takashi Ishihara, Journal of Fluorine Chemistry 127 (2006) 966-972 o 然後在適宜反應條件下去除結構8化合物之保護基團以 提供結構9化合物。在一些實施例中，適宜反應條件包含 使用酸。在一些實施例中，適宜反應條件包含使用鹽酸、 乙醇在約70°C下實施反應。 水解結構9化合物之酯基團以提供結構10之羧酸化合 158421.doc -46- 201216961 物。在一些實施例中，水解反應包含在四氫呋喃及乙醇之 混合物中使用氫氧化鋰。已知其他水解反應條件。 在一些實施例中，如反應圖3中所示來製備本文所揭示 之化合物。 反應圖3 :
在一些實施例中，使結構5化合物與結構6之苯基_化物 及結構11之硼酸在適宜反應條件下反應以提供結構12化合 物。在一些實施例中’適宜反應條件包含使用有機金屬試 劑。在一些實施例中，適宜有機金屬試劑係鈀觸媒。然後 將結構12化合物之醛在適宜反應條件下轉變成烯烴以提供 結構8化合物。適宜反應條件包含Homer-Wadsworth-Emmons烯化反應或Wittig烯化反應條件。 另一選擇為，使結構5化合物與硼基化試劑在適宜觸媒 存在下反應以提供結構13化合物。在一些實施例中，適宜 觸媒係諸如鉑觸媒等有機金屬試劑。在一些實施例中，觸 媒之量影響反應速率，但通常並不影響產率或純度《在一 158421.doc -47- 201216961 些實施例中，溶劑對於反應速率具有較小影響，但通常並 不影響產率或純度。在一些實施例中，溫度對於反應速率 具有顯著影響，但通常並不影響產率或純度。然後使用結 構13化合物及結構14之苯基齒化物來實施Suzuki交又偶合 以k供結構15化合物。在一些實施例中，在Suzuki交叉偶 合中使用2或3當量之驗（例如Cs2C03)。在一些實施例中， 在Suzuki交叉偶合中使用1.3當量之鹼（例如Cs2C03)。在一 些實施例中，溶劑對於此反應之速率及區域選擇性具有顯 著影響。在一些實施例中，使用二噁烷、DME、或2-MeTHF。在一些實施例中，水含量對於此Suzuki交叉偶合 之速率及區域選擇性具有顯著影響。然後實施結構〗5化合 物及結構16之苯基鹵化物之後續Suzuki交叉偶合以提供結 構12化合物。 適用於產生及移除保護基團之技術的詳細說明闡述於
Greene及 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3 版，John Wiley & Sons, New York，NY, 1999 ;及 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY，1 994中，該揭示内容以引用方式併入本文中D 化合物之其他形式 在式（I)化合物具有一或多個立構中心之情形下，各中心 均獨立地以R或S構型存在。本文所呈現化合物包含所有非 對映異構體、對映異構體、阻轉異構體、及差向異構體形 式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包含所 有順式、反式 '順位、反位、異側、及同側異構體 158421.doc • 48· 201216961 以及其適當混合物。 若期望，藉由例如以下方法來獲得立體異構體：立體選 擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱及/或使用光學活性拆 分劑分離立體異構體。jean jacques，Andre Collet，Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」， John Wiley And Sons公司，1981。 在某些實施例中’本文所呈現化合物係以阻轉異構體形 式存在。阻轉異構體係指自圍繞單鍵進行受阻旋轉產生之 立體異構體，其中旋轉之空間張力障壁使得構象異構體得 以为離。阻轉異構體顯示軸向對掌性。可分離阻轉異構 體。在一些實施例中，可藉由對掌性拆分方法（例如選擇 性結晶）來分離阻轉異構體。視需要藉由NMR或其他適宜 表徵方式來表徵阻轉異構體。 本文所述之方法及組合物包含使用非晶型形式以及結晶 形式（亦稱為多晶型）。在一態樣中，本文所述化合物呈醫 藥上可接受之鹽之形式。同樣，具有相同類型活性之該等 化合物之活性代謝物包含於本發明範圍中。此外本文所 述化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥上可接受之溶劑 (例如水、乙醇及諸如此類）的溶劑合物形式存在。本文所 呈現化合物之溶劑合物形式亦視為本文所揭示之化合物。 在一些實施例中，將本文所述化合物製成前藥。「前 藥」係指可在活體内轉化成母體藥物之藥劑。通常使用前 藥，此乃因在一些情況下其較母體藥物更易於投與或其具 有經口投與之生物利用度或其較母體藥物在醫藥組合物中 158421.doc -49- 201216961 具有改良之溶解度。在一些實施例中，對前藥進行設計以 增強有效水溶性》前藥之實例係（但不限於）本文所述化合 物’其以酯（「前藥」）形式投與但然後發生代謝水解以提 供活性實體。在某些實施例中，在活體内投與後，前藥以 化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。 在一些實施例中，位於式（I)化合物之芳環部分上之位點 易於發生各種代謝反應。在芳環結構上納入適當取代基將 減小、最小化或消除此代謝路徑。在具體實施例中，降低 或消除芳環對於代謝反應之易感性之適當取代基係（僅舉 例而言）函素、氘或烷基。 在另一實施例中，以同位素方式（例如使用放射性同位 素）或藉由另一其他方式（包含但不限於使用發色團或螢光 部分、生物發光標記、或化學發光標記）標記本文所述化 合物。 在其他或又一些實施例中，本文所述化合物在投與至有 需要之有機體後經代謝而產生代謝物，然後使用代謝物產 生期望效應（包含期望治療效應）。 本文所用之「醫藥上可接受」係指諸如載劑或稀釋劑等 材料並不消除化合物之生物活性或性質，且相對無毒，亦 即，該材料在投與個體後不會以有害方式與含有其之組合 物中之任一組份產生不期望的生物效應或相互作用。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體 造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及性質之化 合物的調配物。在一些實施例中，藉由使式⑴化合物與酸 158421.doc •50- 201216961 反應來獲得醫藥上可接受之鹽。亦藉由使式⑴化合物 反應形成鹽來獲得醫藥上可接受之鹽。 本文所述化合物視需要以醫藥上可接受之鹽之形式形 及/或使用。醫藥上可接受之鹽的類型包含但不限於/ 磷酸 己酸 珀酸 檬酸 桃酸 酸加成鹽，藉由使游離鹼形式之化合物與以下醫藥上可接 觉之ι反應而形成·無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、碎妒 ’· ·偏磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、丙酸、 J衣戊院丙酸、乙醇酸、丙酿I酸、乳酸、丙二酸、玻 韻果酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸、酒石酸、轉 苯曱酸、3-(4-羥基苯曱醯基）苯曱酸、肉桂酸、扁 甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2_羥基乙磺酸、 笨磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱基二環-[2 2 2]辛·2_ 烯-1-曱酸、葡庚糖酸、4.4，-亞甲基雙_(3_羥基_2_烯_丨_曱 酸）、3_笨基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫 酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水揚酸、硬脂酸、黏康 酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、及諸如此類； (2)當存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子（例如鹼 金屬離子（例如鋰、鈉 '鉀）、鹼土金屬離子（例如鎂或鈣） 或紹離子）代替時形成的鹽。在一些情形下，本文所述化 &物與有機驗進行配位，該有機驗係（例如但不限於）乙醇 胺、二乙醇胺 '三乙醇胺、胺丁三醇、N-曱基葡萄糖胺、 二環已基胺、叁（羥曱基）曱基胺。在其他情形下，本文所 述化合物與胺基酸（例如但不限於精胺酸、離胺酸、及諸 如此類）形成鹽。用於與包含酸性質子之化合物形成鹽之 _.doc ,51. 201216961 可接受無機鹼包含但不限於氫氧化鋁、氫氧化舞、氮氧化 鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、及諸如此類。在一些實施例中， 以離胺酸鹽、鈉鹽及其他適宜胺基酸鹽之形式來製備本文 所提供化合物。在一些實施例中，以鈉鹽形式來製備本文 所提供化合物。在一些實施例中，以N_甲基葡萄糖胺鹽形 式來製備本文所提供化合物。在一些實施例中，以鹽酸鹽 形式來製備本文所提供化合物。 應理解，在提及醫藥上可接受之鹽時其包含溶劑加成形 式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計 置置之溶劑，且在用醫藥上可接受之溶劑（例如水、乙醇 及諸如此類）結晶過程期間形成◊當溶劑係水時形成水合 物，或當溶劑係醇時形成醇合物。纟文所述化合物之溶劑 合物係在本文所述過程期間方便地製得或形成。此外，本 文所提供化合物視需要以非溶劑合物形式以及溶劑合物形 式存在》 本文所述方法及調配物包含使用具有式⑴結構之化合物 的氧化物（右適且）、結晶形式（亦稱為多晶型物）或醫藥 可接又之鹽以及具有相同類型活性之該等化合物的活 性代謝物。 某些術語 除非另有說明，^目丨丨"Jr rb *· 否則本申請案（包含說明書及申請 :圍)中所用之以下術語均具有下文給出的定義。必 矛、非上下文另外明確說明’否則說明書及隨附申 利範圍中所用之單數形式「 心式 _(a及an)」及「該（the)」 158421.doc •52· 201216961 括複數個指不物。除非另古 际非另有說明，否則使用質譜、NMR、 HPLC、蛋白質化學、斗仏，， 生物化學、重組DNA技術及藥理學 之習用方法。在本申缚安士 个甲D月案中，除非另有說明，否則使用 或」或及」意指「及/或」。另外，使用術語「包含 (including)」以及其他形式（例如 及included」）不具有限制意義。本文所用各部分標題僅 出於組織目的，而不能理解為限制述標的物。 烷基」係私脂肪烴基團。烷基係飽和或不飽和基團。 院基部分係飽和或不飽和之具支鍵或直鏈樣中， 烷基選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁 基第一丁基及第二丁基組成之群。典型烷基包含但決不 限於曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第二丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、乙烯基、 乙炔、丁 _2_烯基、丁 烯基、及諸如此類。 「爪院基」係指烧基之丨或多個氩原子經氘代替之烷 基0 「烷氧基」係指（烷基）〇_基團，其中烷基如本文所定 義。 術語「環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯 基、環己基或環己烯基。 術語「鹵基」或另一選擇為「鹵素」或「鹵化物」意指 氟、氯、漠或碘。 術語「氟烷基」係指一或多個氫原子由氟原子代替之烷 基。 158421.doc •53- 201216961 術語「雜烧基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除 碳以外之原子（例如，氧、氮（例如-NH-、-N(烷基）-)、 硫、或其組合）之烷基。在一態樣中，雜烷基係Cl_c6雜烷 基》 本文所用之關於調配物、組合物或成份之術語「可接 受」意指對於所治療個體之總體健康情況並無持久有害效 應。 本文所用之術語「調節」意指直接或間接與靶相互作用 以改變靶之活性，包含（僅舉例而言）增強靶之活性、抑制 靶之活性、限制靶之活性或擴展靶之活性。 本文所用之術語「調節劑」係指直接或間接與靶相互作 用之刀子。相互作用包含但不限於激動劑、部分激動劑、 逆激動劑、拮抗劑、降解劑、或其組合之相互作用。在一 二貫施例中，調卽劑係拮抗劑。在一些實施例中，調節劑 係降解劑。 本文所用之「選擇性雌激素受體調節劑」或「SERM」 係指有差異地調節不同組織中雌激素受體之活性的分子。 舉例而。，在一些貫施例中，SERM在一些組織中顯示£R 拮抗劑活性且在其他組織中顯示er激動劑活性。在一些實 細例中’ SERM在-些組織中顯示ER拮抗劑活性且在其他 、且織中顯不最小ER激動劑活性或沒有er激動劑活性。在 ^些實施例中’ SERM在乳房組織、㈣組、織、子宮内膜 .、且織及/或子宮頸組織中顯示訊抬抗劑活性，但在子宮 組織中顯示最小ER激動劑活性或沒有ER激動劑活性。 158421.doc •54· 201216961 本文所用之術語「拮抗劑」係指結合至細胞核激素受體 且隨錢低該細胞核激素受體之激動劑誘導之轉錄活性的 小分子藥劑。 本文所用之術語「激動劑係 竹'扣結合至細胞核激素受體 且隨後增加在不存在已知激動劑下 J卜之細胞核激素受體轉錄 活性的小分子藥劑。 本文所用之術語「逆激動劑」係指如下小分子藥劑1 結合至細胞核激素受體且隨後降低在不存在已知激動心 存在之細胞核激素受體轉錄活性的基礎值。 本文所用之術語「降解劑」係指結合至細㈣㈣㈣ 且隨後降低該受體之穩態蛋白含量的小分子_。在_些 實施例中’本文所述之降解劑將穩態雕激素受體含量降低 至少⑽、至少2〇%、至少现、至少術。、至少5〇%、至 少60。/。、至少65%、至少7G%、至少75%、至少嶋、至少 85%、至少90%或至少950/〇。 本文所用之術語「選擇性雌激素受體降解劑」或 「S讎」係指較其他受體優先結合至雌激素受體且隨後 較低穩態雌激素受體含量的小分子藥劑。 本文所用之術語「ER依賴性」係指在不存在雕激素受 體時不會發生或將不會發生至相同程度之疾病或病狀。 本文所用之術語「ER介導的」係指在不存在雖激素受 體時不會發生但在雌激素受體存在時可發生之疾病或病 狀。 本文所用之術語「ER敏感性」係指在不存在雖激素時 158421.doc -55- 201216961 不會發生、或不會發生至相同程度之疾病或病狀。 本文所用之術語「癌症」係指往往以不受控方式增殖且 在—些情形下轉移（擴散）的異常細胞生長。癌症類型包含 但不限於實體腫瘤（例如以下組織之彼等腫瘤：膀胱、 腸、腦、乳房、子宮内膜、心臟、腎、肺、子宮、淋巴組 織（淋巴瘤）、卵巢、騰腺或其他内分泌器官（曱狀腺）、前 列腺、皮膚（黑素瘤或基底細胞癌））或血液學腫瘤（例如白 血病及淋巴瘤），該等腫瘤處於具有或不具有轉移之疾病 的任一階段。 癌症之其他非限制性實例包含急性成淋巴細胞性白血 病、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、直腸癌、闌尾癌、 星細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、 膽管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤）、 腦幹膠質瘤、腦腫瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、枝氣管腫 瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma)、子宮頸癌、慢性淋 巴細胞白血病、慢性髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、 顱咽管瘤、皮膚T-細胞瘤、胚胎瘤、子宮内膜癌、室管膜 母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤（ewing sarcoma)家族之腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、 胃癌（gastric (stomach) cancer)、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道 間質瘤（GIST)、胃腸道基質細胞膣瘤、胚細胞瘤、膠質 瘤、多毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞（肝）癌、何傑金氏 淋巴瘤（hodgkin lymphoma)、下嚥癌、眼内黑素瘤、胰島 細胞瘤（内分泌膜腺）、卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma)、腎 ·56· 158421.doc 201216961 癌、郎格罕細胞增生症（Langerhans cell histiocytosis)、喉 癌、白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血 病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、多毛細胞白 血病 '肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴 瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋 巴瘤、淋巴瘤、Waldenstrdm巨球蛋白血症、髓母細胞 瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性髓性白企 病、髓樣白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經細胞瘤、 非何傑金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉 瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢 生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛在腫瘤、胰腺癌、乳頭狀 瘤病、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、中間分化之松果體實 質瘤、松果體母細胞瘤及天幕上原始神經外胚層腫瘤、垂 體瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原 發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞 (腎）癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、 尤因氏肉瘤家族之腫瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮裏症候 群（Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟 組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌（stomach (gastric) cancer)、 天幕上原始神經外胚層腫瘤、T-細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉 癌、胸腺瘤及胸腺癌、曱狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮 肉瘤、陰道癌、外陰癌、Waldenstrdm巨球蛋白企症、維 爾姆斯腫瘤（Wilms tumor)。 ’本文所用之術語「共投與」或諸如此類意欲涵蓋向單一 158421.doc •57· 201216961 患者投與所選治療劑’且意欲包含該等藥劑以相同或不同 投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。 本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以 將所治療疾病或病狀之一或多種症狀減輕一定程度之所投 與藥劑或化合物的量。結果包含降低及/或緩解疾病體 徵、症狀或病因、或生物系統之任何其他期望變化。舉例 而吕，對於治療用途而言，「有效量」係使疾病症狀在臨 床上顯著減輕所需之包括本文所揭示化合物之組合物的 置。任一個別情形下之適當「有效量」視需要使用諸如劑 量逐步增加研究等技術來測定。 本發明所用之術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種 以上活性成份產生之產品，且包含活性成份之固定及非固 定組合。術語「固定組合」意指將活性成份（例如式⑴化 5物）與輔助藥劑一者以單一實體或劑量之形式同時投與 患者。術語「未固定組合」意指將活性成份（例如式⑴化 合物）與輔助藥劑二者作為分開之實體同時、並行或依次 且無具體間隔時間限制地投與患者，其中此投與在患者體 内提供兩種化合物之有效濃度。後者亦適用於雞尾酒療 法’例如投與三種或更多種活性成份。 本文所揭示化合物之「代謝物」係化合物代謝時所形成 該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」係指化合物代謝 時所形成化合物之生物活性衍生物。本文所用之術語「代 謝」係指有機體改變特定物質之過程（包含但不限於水解 反應及由酶催化之反應）的總和。因此，酶可使化合物產 158421.doc •58· 201216961 生特定結構改變。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化 及還原反應，而尿芽二鱗酸葡糖駿酸轉移酶催化活性葡糖 越酸分子轉移到芳族醇、腊肪醇、缓酸、胺及游離硫氫基 上。本文所揭示化合物之代謝物視需要藉由將化合物投與 宿主並分析來自宿主之組織試樣、或藉由將化合物與肝二 胞在活體外-起培育並分析所得化合物來進行鐘別。 術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實 例包含但不限於人類、黑猩猩、猿、猴子、貓、馬、綿 羊、山羊、豬、兔、狗、猶'大鼠、小鼠、脉鼠、及諸如 此類。在一態樣中，哺乳動物係人類。 本文所用之術語「治療」（「_」、「_(或 「treatment」）包含緩解、減弱或改善疾病或病狀之至少 一種症狀、預防其他症狀、抑制疾病或綠，例如，預防 性及/或治療性阻止疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、 使疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀所引起之狀況、或 使疾病或病狀之症狀終止。 — 投與途徑 適宜投與途徑包含但不限於經口、非經腸(靜脈内、皮 下、肌内）、鼻内、經頻、局部、直腸、氣溶膠、眼部 肺、經黏膜、經皮、陰道、耳、鼻、及局部投與。此°夕卜， 僅舉例而f ’非經腸遞送包含肌内、皮下、靜脈内、髓内 注射以及朝内、直接心室内、腹膜腔内、、淋巴管内及鼻内 注射。在某些實施例中’以全身方式投與本文所述化合 物。在某些其他實施例中，以局部而非全 r王牙方式投與本文 158421.doc •59· 201216961 所述化合物。 醫藥組合物/調配物 在一些實施例中，將本文所述化合物調配成醫藥組合 物。以習用方式使用一或多種醫藥上可接受之惰性成份來 調配醫藥組合物，該等醫藥上可接受之惰性成份有利於將 活性化合物處理成在醫藥上使用之製劑。適宜調配物端視 所選投與途控而定。本文所述醫藥組合物之概述參見（例 如）：The Science and Practice of Pharmacy，第 19 版 (Easton，Pa.: Mack Publishing公司，1995); Hoover，John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing 公司 ’ Easton，Pennsylvania 1975 ; Liberman, H.A.及 Lachman，L·編輯，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York, N.Y·，1980;及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 7 版（Lippincott
Williams & Wilkins 1999) ’該揭示内容以引用方式併入本 文中。 本文所用之醫藥組合物係指式⑴化合物與其他化學組份 (亦即醫藥上可接受之惰性成份）之混合物，該等其他化學 組份係（例如）載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、 矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑 劑、著色劑、稀釋劑、溶解劑、濕潤劑、增塑劑、穩定 劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑、 或其一或多種組合。醫藥組合物有利於將化合物投與哺乳 動物。 158421.doc _ 60 · 201216961 醫藥組合物包含至少一種式（i)化合物、或其醫藥上可接 受之鹽作為呈游離酸或游離鹼形式、或呈醫藥上可接受之 鹽形式之活性成份。此外，本文所述之方法及醫藥組合物 包含使用N-氧化物（若適宜）、結晶形式、非晶型相、以及 具有相同類型活性之該等化合物的活性代謝物。在一些實 施例中，本文所述化合物係以非溶劑合物形式或與醫藥上 可接受之溶劑（例如水、乙醇及諸如此類）的溶劑合物形式 存在。 本文所述醫藥調配物包含但不限於水性液體分散液、自 乳化分散液、固體溶液' 脂質體分散液、氣溶膠、固體劑 型、粉末、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配 物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配 物、腸>谷包覆之調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配 物、及立即釋放與受控釋放之混合調配物。 在一些實施例中，全身性投與式（I)化合物、或其醫藥上 可接受之鹽。 在一些實施例中，經口投與式⑴化合物、或其醫藥上可 接受之鹽。所有經口投與之調配物皆為適合此投與之劑 里在些貝施例中，本文所揭示之固體劑型呈以下形 式：錠劑、丸劑、粉末、膠囊、固體分散液 '固體溶液、 生物可蝕解劑型、受控釋放調配物、脈衝式釋放劑型、多 微粒劑型、珠粒、沉澱物、粒子。在其他實施例中，醫藥 調配物録末形式。在其他#_巾配物呈鍵劑 形式》在其他實施例中，醫藥調配物呈以下形式：懸浮液 I58421.doc • 61 · 201216961 錠劑、速溶錠劑、咬食崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠 劑、或囊片。在其他實施例中，組合物呈膠囊形式》 在一些實施例中，調配醫藥固體口服劑型以提供活性化 合物之受控釋放。受控釋放特徵包含（例如）持續釋放、延 長釋放、脈衝式釋放、及延遲釋放之特徵。 在一態樣中，用於經口投與之液體調配物劑型呈選自包 含但不限於以下之群的水性懸浮液形式：醫藥上可接受之 水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠、及糖漿。例 如’參見 Singh 等人 ’ Encyclopedia of Pharmaceutical Technology’ 第2版’第 754-757頁（2002)。 對於經頰或舌下投與，組合物視需要採用以習用方式調 配之錠劑、菱形錠劑、或凝膠之形式。 在一態樣中，將式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽調 配成適於肌内、皮下、或靜脈内注射之醫藥組合物。非經 腸注射涉及濃注及/或連續輸注。 在一些實施例中，經靜脈内投與式⑴化合物、或其醫藥 上可接受之鹽。在_•些實施例中，經皮下投與式⑴化合 物、或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，局部投與式⑴化合物、或其醫藥上可 接又之鹽。在该等實施例中，將式（I)化合物、或其醫藥上 可接受之鹽調配成各種可局部投與之組合物，例如溶液、 懸浮，、洗劑、凝膠、膏、洗髮劑、擦洗液、塗膜液、塗 片、樂物棒、藥物繃帶、香膏、乳膏或軟膏。在-些實施 例中’將式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽局部投與至 158421.doc •62· 201216961 哺乳動物之皮些實施财，將式⑴化合物製成 經皮劑型。 另一態樣係式（I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽在製造 藥劑中之用途，該藥劑用於治療雌激素受體活性會引起疾 病或病狀之病理學及/或症狀之疾病、病症或病狀。在一 態樣中，該疾病或病狀係本文所指定疾病或病狀中之任一 者。 投藥方法及治療方案 在一實施例中，使用式⑴化合物、或其醫藥上可接受之 鹽來製備藥劑，該等藥劑用於治療自減小雌激素受體活性 受益之哺乳動物之疾病或病狀。治療需要該治療之哺乳動 物中本文所述疾病或病狀中之任一者之方法涉及向該哺乳 動物投與治療有效量的醫藥組合物（包含至少一種式⑴化 合物、或其醫藥上可接受之鹽、N_氧化物、活性代謝物、 前藥、或醫藥上可接受之溶劑合物）。 治療有效量取決於疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前 療法、患者之健康狀況、體重、及對藥物之反應、及治療 醫師之判斷。視需要，藉由包含但不限於劑量遞增臨床試 驗在内之方法來確定治療有效量。 在本文所述治療方法中之任一者中，將有效量之式⑴化 合物：（a)全身性投與哺乳動物；及/或（b)經口投與哺乳 動物；及/或（c)靜脈内投與哺乳動物；及/或（d)藉由注射 至哺乳動物進行投與·，及/或（e)局部投與哺乳動物；及/或 (f)非全身性或局部投與哺乳動物。 158421.doc -63- 201216961 在一些情況下，治瘆 ’、 包括單一投與有效量之化合 物，包含其他實施例，其中 、τ (0將化合物投與一次；⑴） 在一曰内向哺乳動物投與仆 興化口物多次；（ni)不間斷投 與；或（IV)連續投與。 上述態樣中之任一者係句枯 匕括多次投與有效量之化合物的 其他實施例，包含其#音 3其他貫施例，其中⑴it續或間歇性地 以單一劑量形式投與化合物 （11)多次投與之間之時間為 每6小時；（出）每8小時向哺 了 η再礼動物投與化合物，·（iv)每 12小時向哺乳動物投與化合 & D物，（v)母24小時向哺乳動物 投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包括休華 期，其中暫時中斷投與化合物或暫時降低所投與化合物2 劑量；在休藥期結束時重新開 + τ里新開始投用化合物。在一實施例 中’休藥期之長度自2天至！年不等。 在患者病狀並未改良之草此音a丨士 心呆些貫施例中，遵醫囑，長期 (亦即，經延長時間）投與化合物。 ’ 在患者狀態有所改良之某些實施例中，在某一時間長度 (亦即，「休藥期」）内暫時降低或暫時中斷所投與藥物之劑 量0 在一些實施例中，用於成人治療之劑量範圍通常為〇〇1 叫-5000 mg/天。在一態樣中，用於成人治療之劑量為 約1 mg至約1000 mg/天。在一實施例中，以單—劑量1以 同時或在適當間隔下投與之分開劑量來便利地提供期^劑 量，例如每天2、3、4或更多個分劑量。在一實施例中， 適於式（I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽之曰劑量為約 J5842l.doc 64· 201216961 0.01 至約 50mg/kg/體重。 組合療法 在某些情形下’適當地組合投與至少一種式（I)化合物、 或其醫藥上可接受之鹽、與一或多種其他治療劑》在某些 實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種抗癌藥。 在一具體實施例中，共投與式（I)化合物、或其醫藥上可 接受之鹽與第二治療劑，其中式（I)化合物、或其醫藥上可 接受之鹽、及第一治療劑调郎所治療疾病、病症或病狀之 不同態樣，由此供大於早獨投與任一治療劑時之總體益 處。 在任一情形下，不論所治療之疾病、病症或病狀如何， 患者經歷之總體益處係兩種治療劑之加和效應，或患者可 經歷協同益處。 4 在組合療法中，以任何順序或甚至同時投與多種治療劑 (其中之-者係本文所述化合物中之一者）。若同盘 僅舉例而言）以單一、統一形式或多種形式（例如 單一丸劑或作為兩個單獨丸劑）提供多種治療劑。 ‘、·、 在-些實施例中’雌激素受體依賴性或雌激素 性病狀或疾病（例如增殖性病症，包含癌症）之A " 括向哺乳動物投與式⑴化合物、或其醫藥上可：：法包 至少一種其他治療劑之組合。 &之鹽與 在些貫施例中，式⑴化合物、或其醫藥上 與激素阻斷療法、化«法、放料又之鹽 組合進行組合。 體、或其 158421.doc -65- 201216961 在一些實施例中，至少一種與式（i)化合物、或其醫藥上 可接受之鹽組合使用之其他治療劑包含下列中之一或多 者：阿比特龍（abiraterone)、阿巴瑞克（abarelix)、阿黴素 (adriamycin)、放射菌素（actinomycin)、阿西維辛 (acivicin)、阿柔比星（aclarubicin)、鹽酸阿考達《«圭 (acodazole hydrochloride)、阿克羅寧（acronine)、阿多來新 (adozelesin)、阿地白介素（aldesleukin)、阿舍珠單抗 (alemtuzumab)、另’J 0票吟醇（allopurinol)、阿利維 a 酸 (alitretinoin)、六曱蜜胺（altretamine)、安波黴素 (ambomycin)、乙酸阿美蒽醒（ametantrone acetate)、胺魯 米特（aminoglutethimide)、胺基酮戊酸（aminolevulinic acid)、胺填 丁（amifostine)、安 °丫。定（amsacrine)、阿那曲唾 (anastrozole)、胺茴黴素（anthramycin)、阿瑞0比坦 (aprepitant)、三氧化二石申、天門冬醯胺酶、曲林菌素 (asperlin)、阿紮胞皆（azacitidine)、阿紮替派（azetepa)、阿 佐黴素（azotomycin)、巴馬司他（batimastat)、鹽酸苯達莫 司汀 （bendamustine hydrochloride)、苯佐替派 (benzodepa)、貝伐單抗（bevacizumab)、貝沙羅汀 (bexarotene)、比卡魯胺（bicalutamide)、鹽酸比生群 (bisantrene hydrochloride)、二甲續酸雙奈法德（bisnafide dimesylate)、 比折來新（bizelesin)、 博來黴素 (bleomycin)、硫酸博來黴素、棚替佐米（bortezomib)、布 喧那納（brequinar sodium)、漠匹立明（bropirimine)、白消 安（busulfan)、放線菌素c (cactinomycin)、卡普睾酮 158421.doc •66· 201216961 (calusterone)、卡醋胺（caracemide)、卡貝替姆 (carbetimer)、卡銘（carboplatin)、卡莫司汀（carmustine)、 鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride)、卡折來新 (carzelesin)、卡培他濱（capecitabine)、西地芬戈 (cedefingol)、西妥昔單抗（cetuximab)、苯丁酸氮芬 (chlorambucil)、西羅黴素（cirolemycin)、順翻（cisplatin)、 克拉屈濱（cladribine)、氯法拉濱（clofarabine)、曱績酸克 立那托（crisnatol mesylate)、環碳酿胺、阿糖胞苷 (cytarabine)、達卡巴嘻（dacarbazine)、達沙替尼 (dasatinib)、鹽酸柔紅黴素（daunorubicin hydrochloride)、 更生黴素（dactinomycin)、達依泊汀 a(darbepoetin alfa)、 地西他濱（decitabine)、地加瑞克（degarelix)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、右奥馬銘（dexormaplatin)、鹽酸右雷 佐生 （dexrazoxane hydrochloride)、地紮胍寧 (dezaguanine)、甲橫酸地紮胍寧、地0丫酿（diaziquone)、多 西紫杉醇、多柔比星（doxorubicin)、鹽酸多柔比星、屈洛 昔芬（droloxifene)、檸檬酸屈洛昔芬（droloxifene citrate)、 丙酸曱雄烧酮（dromostanolone propionate)、達佐黴素 (duazomycin)、依達曲沙（edatrexate)、鹽酸依氟鳥胺酸 (eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星（elsamitrucin)、艾 曲波帕（eltrombopag olamine)、恩洛銘（enloplatin)、恩普 胺醋（enpromate)、依匹旅唆（epipropidine)、鹽酸表柔比 星、阿法依伯；丁（epoetin alfa)、厄布洛°^(erbulozole)、鹽 酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride)、鹽酸依索比星 158421.doc -67- 201216961 (esorubicin hydrochloride)、雌氮芬（estramustine)、雌氮芬 麟酸納、依他确°坐（etanidazole)、依託泊戒（etoposide)、填 酸依託泊苷、氯苯乙嘧胺（etoprine)、依維莫司 (everolimus)、依西美坦（exemestane)、鹽酸法羅0坐琳 (fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱（fazarabine)、芬維 a 铵 (fenretinide)、非格司亭（Hlgrastim)、氟尿皆 (floxuridine)、填酸氟達拉濱（fludarabine phosphate)、I 尿嘴咬（fluorouracil)、敦西他濱（flurocitabine)、填喹酮 (fosquidone)、福司曲星鈉（fostriecin sodium)、氟維司 群、吉非替尼（gefitinib)、吉西他濱（gemcitabine)、鹽酸吉 西他濱、吉西他濱-順翻（gemcitabine-cisplatin)、吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、 乙酸高錫林（goserelin acetate)、乙酸組胺瑞林（histrelin acetate)、經基腺 (hydroxyurea)、鹽酸伊達比星（idarubicin hydrochloride)、 異環填酿胺（ifosfamide)、依莫佛新（iimofosine)、替伊莫 單抗（ibritumomab tiuxetan)、伊達比星（idarubicin)、異環 填醯胺、甲續酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、°米嗜莫特 (imiquimod)、介白素11(包含重組介白素II、或rlL2)、干擾 素a-2a、干擾素a-2b、干擾素α-ηΐ、干擾素α-η3、干擾素 β-l a、干擾素γ-l b、異丙翻（iproplatin)、鹽酸依立替康 (irinotecan hydrochloride)、伊沙匹隆（ixabepilone)、乙酸 蘭瑞肽（lanreotide acetate)、拉帕替尼、來那度胺 (lenalidomide)、來曲。坐、乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、甲酿四氫葉酸妈（leucovorin calcium)、乙酸亮丙 158421.doc -68- 201216961 瑞林、左旋咪。坐（levamisole)、脂質體阿糖胞皆（liposomal cytarabine)、鹽酸利阿嗤（liarozole hydrochloride)、洛美曲 索納（lometrexol sodium)、洛莫司、;丁（lomustine)、鹽酸洛索 蒽酉昆（losoxantrone hydrochloride)、馬索羅紛（masoprocol)、美 坦辛（maytansine)、鹽酸氮芥.（mechlorethamine hydrochloride)、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate)、乙酸美 余孕酮（melengestrol acetate)、美法余（melphalan)、美諾立 爾（menogaril)、疏噪呤（mercaptopurine)、胺曱嗓吟 (methotrexate)、胺甲嗓呤納、曱氧沙林（methoxsalen)、氣 苯胺°定（metoprine)、美妥替α底（meturedepa)、米丁度胺 (mitindomide)、米特卡辛（m it o care in)、絲裂紅素 (mitocromin)、米托潔林（mitogillin)、米托馬星 (mitomalcin)、絲裂徽素 C (mitomycin C) ' 米托司培 (mitosper)、 米托坦（mitotane)、 鹽酸米托蒽西昆 (mitoxantrone hydrochloride)、黴盼酸（mycophenolic acid)、苯丙酸南諾龍（nandrolone phenpropionate)、奈拉濱 (nelarabine)、尼洛替尼（nilotinib)、諾考達 °坐 (nocodazoie)、諾非單抗（nofetumomab)、諾拉黴素 (nogalamycin)、奥法單抗（ofatumumab)、奥普瑞白介素 (oprelvekin)、奥馬始（ormaplatin)、奥沙利銘 (oxaliplatin)、奥昔舒命（oxisuran)、紫杉酴（paclitaxel)、 帕利夫明（palifermin)、鹽酸帕洛法司填（palonosetron hydrochloride)、帕米膦酸鹽（pamidronate)、培非司亭 (pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium)、喷 158421.doc -69- 201216961 司他丁（pentostatin)、帕尼單抗（panitumumab)、鹽酸帕0坐 帕尼（pazopanib hydrochloride)、培美曲塞二納、普樂沙福 (plerixafor)、普拉曲沙（pralatrexate)、培門冬酶 (pegaspargase)、培利黴素（peliomycin)、戊氮芥 (pentamustine)、硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate)、培_ 醯胺（perfosfamide)、派泊漠·院（pipobroman)、略泊舒凡 (piposulfan)、鹽酸 °比羅蒽酿（piroxantrone hydrochloride)、 普利黴素（plicamycin)、普洛美坦（plomestane)、外吩姆納 (porfimer sodium)、泊非黴素（porfiromycin)、潑尼氮芥 (prednimustine)、鹽酸丙 卡巴肼（procarbazine hydrochloride)、嗓吟黴素（puromycin)、鹽酸°票呤黴素 (puromycin hydrochloride)、0 比0坐黴素（pyrazofurin)、奎納 克林 （quinacrine)、 鹽酸雷洛昔芬 （raloxifene hydrochloride)、拉布立酶（rasburicase)、重組 HPV 二價疫 苗、重組HPV四價疫苗、利波腺苷（riboprine)、羅榖亞胺 (rogletimide)、利妥昔單抗（rituximab)、羅米地辛 (romidepsin)、羅米司亭（romiplostim)、沙芬戈（saHngol)、 鹽酸沙芬戈、沙格司亭（sargramostim)、司莫司汀 (semustine)、辛曲秦（simtrazene)、西普魯塞 T(sipuleucel-T)、索拉非尼（sorafenib)、填乙醢天冬胺酸納（sparfosate sodium) '司帕黴素（sparsomycin).、 鹽酸螺旋鍺 (spirogemianium hydrochloride)、螺莫司、;丁（spiromustine)、螺 舶（spiroplatin)、鏈黑菌素（streptonigrin)、鏈脲菌素 (streptozocin)、續氣苯脲（sulofenur)、蘋果酸舒尼替尼 158421.doc -70- 201216961 (sunitinib malate)、他利黴素（talisomycin)、檸檬酸他莫昔 芬（tamoxifen citrate)、替可力口蘭納（tecogalan sodium)、口南 H 0定（tegafur)、鹽酸替洛蒽酿（teloxantrone hydrochloride)、 替莫。坐胺（temozolomide)、替莫泊芬（temoporfin)、坦羅莫 司（temsirolimus)、替尼泊戒（teniposide)、替羅昔隆 (teroxirone)、睾内酉旨（testolactone)、沙立度胺 (thahdomide)、硫 °米 σ票吟（thiamiprine)、硫鳥嗓吟 (thioguanine)、塞替派（thiotepa)、°塞°坐缓胺核皆 (tiazofurin)、替拉紮明（tirapazamine)、鹽酸托泊替坎 (topotecan hydrochloride)、托瑞米芬（toremifene)、托西莫 單抗（tositumomab)及I 131硪托西莫單抗、曲妥珠單抗、乙 酸曲托龍（trestolone acetate)、維曱酸（tretinoin)、填酸曲 西立濱（triciribine phosphate)、三曱曲沙（trimetrexate)、葡 酸·酸三曱曲沙（trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林 (triptorelin)、鹽酸妥布氯 °坐（tubulozole hydrochloride)、尿 。密咬氮芬（uracil mustard)、烏瑞替派（uredepa)、戊柔比星 (valrubicin)、伐普肽（vapreotide)、維替泊芬 (verteporfin)、長春驗（vinblastine)、硫酸長春驗 (vinblastine sulfate)、硫酸長春新驗（vincristine sulfate)、 長春地辛（vindesine)、硫酸長春地辛（vindesine sulfate)、 硫酸長春匹定（vinepidine sulfate)、硫酸長春甘醋 (vinglycinate sulfate)、硫酸環氧長春驗（vinleurosine sulfate)、酒石酸長春瑞濱（vinorelbine tartrate)、硫酸異長 春鹼（vinrosidine sulfate)、硫酸長春利定（vinzolidine 158421.doc -71- 201216961 sulfate)、伏立諾他（v〇rin〇stat)、伏氯唾（v〇r〇z〇ie)、折尼 钻（zeniplatin)、淨司他丁（zinostatin)、〇坐來膦酸（zoledronic acid)、及鹽酸佐柔比星（z〇rubicin hydrochloride)。 在一些實施例中，組合使用式⑴化合物、或其醫藥上可 接受之鹽與止吐劑來治療源自使用式⑴化合物、抗癌藥及/ 或放射療法之β惡心或β區吐。 在一些實施例中，組合使用式⑴化合物、或其醫藥上可 接受之鹽與用於治療貧血或嗜中性白血球減少症之藥劑。 在一些實施例中，將式（1)化合物、或其醫藥上可接受之 鹽與皮質類固醇一起投與。 在一些實施例中’將式⑴化合物、或其醫藥上可接受之 鹽與鎮痛藥共投與。 在一些實施例中，組合使用式⑴化合物、或其醫藥上可 接受之鹽與放射療法（radiation therapy或radiotherapy)。放 射療法係使用電離輻射來治療癌症及其他疾病。視需要使 用放射療法來治療局部實體腫瘤，例如皮膚、舌、喉、 腦、乳房、前列腺、結腸、子宮及/或子宮頸之癌症。亦 視需要使用其來治療白血病及淋巴瘤（分別係形成血液之 細胞及淋巴系統之癌症）。 用於將輻射遞送至癌細胞之技術係直接將放射性植入物 置於腫瘤或體腔中。此稱為内部放射療法（近距離放射療 法、間質内輻照、及腔内輻照係内部放射療法之類型）^ 使用内部放射療法，輻射劑量集中於較小區域，且使患者 在醫院中逗留數日。内部放射療法通常用於舌、子宮、前 158421.doc -72- 201216961 列腺、結腸、及子宮頸之癌症。術語「放射療法」或「電 離輻射」包含所有形式之I!射，包含但不限於α、p及成 射及紫外光。 胃 實例 僅出於例示性目的提供該等實例且並不限制本文所提供 申請專利範圍之範圍。 實例1 : 5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)_ih-吲唑（中間體〇之製備 向配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片、及&入口之25〇_mL圓 底燒瓶中裝填5-溴-1H-吲唑（10 g，50.7 mmol)及無水DCM (101 mL)。在室溫下，向此溶液中一次性添加〇ηρ (23 mL，253.8 mmol) ’ 隨後添加 PPTS (1.28 g，5 mmol)。將所 得混合物在室溫下攪拌48 h。完成TLC後，使用水將反應 混合物驟冷並使用DCM (3x100 mL)萃取。使用水（1〇〇 mL) 洗滌合併之有機萃取物，使用鹽水（50 mL)洗滌，藉由硫 酸納乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠層析（存於己烷中之οι 〇 % 乙酸 乙醋） 純 化以得 到淺黃 色油狀 物形式 之標題 化合物 (13 g)。NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s，1Η)，8.02 (d，lH)，7.73(d,lH)，7.53(dd，lH)，5.86(dd，lH)，3.89-3·85 (m5 1Η), 3.73-3.69 (m, 1H), 2.43-2.31(m, 1H), 2.06-192 (m，2H)，1.80-1.64 (m，1H)，1.60-150 (m，2H)。 實例2 : 5-乙炔基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑（中間體 2)之製備 158421.doc •73- 201216961 步驟1 : 1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-5-((三甲基甲矽烷基）乙炔 基）-1Η-吲唑
向25 0-mL壓力管中添加5-漠-1-(四氫-2H-"比喃-2-基）-1Η-吲唑（11.9 g ’ 42.3 mmol ;中間體 1)、Pd(Ph3P)2Cl2 (1.48 g， 0.05 mmol)、Cul (0.8 g，4.2 mmol)及 THF/三乙胺（5:1，85 mL) «使用三個真空/N2循環對此混合物進行脫氣，且然後 添加三曱基甲石夕院基乙快（9 mL，63.5 mmol)。密封壓力管 且在80°C下加熱2天。完成LCMS後，將反應混合物冷卻至 室溫並經由矽藻土（Celite)使用乙酸乙酯（200 mL)過渡。渡 縮濾液以得到直接用於下一步驟之粗產物。LCMS: 299 (M+H)+。 注意：對於此化合物及使用此反應合成之其他化合物， 使用胺（例如三乙胺或°比洛咬）作為唯·一溶劑來採用替代程 序。 步琢2 · 5_乙块基-1-(四氮- 2H-Wlfc鳴-2-基）-1Η-η弓丨唾
向配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片、及A入口之250-mL圓 底燒瓶中裝填存於MeOH中之1-(四氫-2H-吡喊_2·基）_5· ((三曱基甲矽烷基）乙炔基）-1Η-吲唑（12.6 g，42.2 mmol)的 溶液。向此溶液中一次性添加固體K2C03 (0.58 g，4.2 158421.doc •74· 201216961 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。完成tlc後過 濾反應混合物，濃縮，並藉由矽膠層析（存於己烷中之〇_ 10%乙酸乙酯）純化以得到淺黃色固體形式之標題化合物 (4.7 g) ° lH NMr (3〇〇 mhz, DMSO-d6)： δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.90-3.86 (m5 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.43- 2.32 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.60- 1.50 (m，2H)。 實例 3 · 5-( 丁-1-決 _i_ 基）-i_(四氮 喃-2-基）-lH-〇5| 唾 (中間餿3)之製備
向配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片、及N2入口之250-mL圓 底燒瓶中裝填5-乙炔基-1-(四氫-2H-°比喃-2-基）-1Η-吲唾 (4.2 g，18.6 mmol ;中間體 2)及無水 THF/TMEDA (9:1，93 mL)。將此溶液在IPA/乾冰浴中冷卻至-78°C，且經15分鐘 逐滴添加n-BuLi (17.4 mL己烧溶液，27.84 mmol)。將所得 混合物在-78°C下攪拌30分鐘，且然後經5分鐘逐滴添加碘 乙烷（2.23 mL，27.84 mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫， 攪拌lh，且然後在40°C下加熱過夜。完成LCMS後，將反 應混合物冷卻至室溫，使用水（1〇〇 mL)驟冷’並使用乙酸 乙酯（2x100 mL)萃取。使用水（100 mL)洗務合併之有機 物，使用鹽水（5〇 mL)洗滌’藉由硫酸鈉乾燥’過濾，濃 158421.doc 75· 201216961 縮，並藉由矽膠層析（存於己烷中之0-1 〇%乙酸乙酯）純化
以得到淺黃色固體形式之標題化合物（1.42 g)。NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8.08 (s, 1Η), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.76- 3.72 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.74 (m，1H), 1.57-1.20 (m, 2H), 1.16 (t, 3H); LCMS: 255 (M+H)+。 注意：對於此化合物及使用此反應製得之其他化合物， 已在0°C下於THF中使用雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰作為 鹼’隨後在回流下使用烷基齒化物實施烷基化。 自已知或商業起始材料根據針對中間體1_3所示之程序 來製備表2中之中間體。 表2.
中間體4 1-(四氮-2H-。比喃·2_ 基)·5-(4,4,4- 三氘丁-1-炔-1-基)-1Η-吲唑 <ΧΓ ΤΜ^ 中間體5 5-( 丁-1-快-1·基)-7-氣·1·(四氣· 2Η-。比喊-2-基)-1 Η-ϋ弓卜坐 ΤΗΡ X 中間鳢6 5-( 丁-1-快-1-基)·7-甲基-1-(四氣- 211-°比喃-2_基)-111-17弓丨11坐 NpX ΤΗΡ 1 中間體7 5-( 丁-1-快-1-基)-3-甲基· 1-(四氫· 21^-°比°南-2-基)-111-11引〇坐 THP 中間體8 5-( 丁 ·1_ 快 _1·基)-3-氣-1-(四氣· 21^-11比喃-2-基)-111-°弓丨?坐 'M-0 THP 158421.doc •76· 201216961 中間體9 5-(丙-1_块基)小(四氫·2Η-口比 喊-2-基)-1 Η·1。坐 ΤΗΡ 中間體10 5-(戊-1-炔_1_基)小(四氫-2Η>比 °南-2-基)-1Η-®弓|唾 ΤΗΡ 中間體11 5-(全氘代丁-1·炔-1-基)小(四氫-2Η-吡喃-2-基)-1Η-吲唑 -C〇aCD, ΤΗΡ 實例4 : 5-( 丁 -1-炔-1-基）_4_甲基-1-(四氫比喃-2-基）-1H-吲唑（中間體12)之製備 步驟1 : 4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）_5-((三甲基甲矽烷 基）乙炔基）-1Η-吲唑
使用三個真空/氮循環對5_溴曱基_丨_(四氫_2H_。比喃_2_ 基）-1Η-吲唑（915 mg，3.10 mmol ;根據針對中間體1所示 之程序自5-溴-4-甲基-1H-吲唑製得）、碘化亞銅（72 mg， 0.38 mmol)、四氯鈀鈉（55 mg，0.19 mm〇i)、2_(二-第三丁 基膦基）-1苯基-1H-吲哚（128 mg，0.379 mmol)、及 TMEDA:H2〇 (9:1，10 mL)之混合物進行脫氣。向反應中添 加乙炔基三甲基矽烷’且將混合物在80〇c下加熱9〇 min且 然後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應混合物且使用乙酸 乙酯（100 mL)洗滌矽藻土。洗滌（2 X 50 mL飽和NaHC03) 濾液’乾燥（NaaSO4) ’並在減壓下濃縮。在矽膠管柱上純 化粗製材料以得到期望化合物。NMR (300 MHz， DMSO-d6)： δ 8.24 (s, 1Η), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.82 158421.doc •77- 201216961 (dd，1H)，3.88 (m，1H)，3.71 (m，1H)，2.63 (s，3H)，2.39 (m， 1H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 0-24 (Sj 9H) ； LCMS: 313 (M+H)+ 步驟2 : 5-( 丁-1-炔-1-基）-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）_ 1Η-°引峻
根據針對中間體2(步驟2)及中間體3所示之程序自4-甲 基-1-(四氫-2H-。比喃-2-基）-5-((三甲基曱矽烷基）乙炔基）_ 1H-吲唑製備標題化合物。iH NMR (300 MHz, DMSCM6>. δ 7.97 (s, 1Η), 7.27 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.59 (dd, lH), 3.58 (m，1H)，3.50 (m，ih)，2.38 (s, 3H)，2.17 (q，2H)，2.13 (m’ 1H)，1.77 (m，2H)，1.50 (m，1H)，1.36 (m，2H)，0.98 (t， 3H) 〇 ’ 根據針對中間體12所示之程序自5_溴_6-甲基-1H-吲唑製 備表3令之中間體。 表3·
中間體13 5-( 丁-1-炔-1-基)_6_甲基小(四氫_ 2H-吡喃-2-基)_ 1 η-吲唑 ------—I___ THF 實例5 : 5-(環丙基乙炔基）β1 (四氫_2H•吡喃_2_基）_1H吲唑 (中間體14)之製備 向1L三頸圓底燒瓶中裂填5-漠-1-(四氫-2H-«比喃-2-基）- 158421.doc •78· 201216961 1H-吲唑（31.2 g ’ 111 mm〇1 ;中間體〇及三乙胺（5〇〇虹）。 使用三個真空/Ν2循環對燒瓶進行脫氣，隨後在沁氣氛下 添加 Pd(PPh3)2Cl2 (7.7 g，u mm〇1)及 CuI (21 g，^
mmol)。使用二個真空/N2循環對燒瓶再次進行脫氣。然後 經由注射器添加乙炔基環丙燒（7〇0/〇，存於曱苯中，呂， 222 mmol)且將反應混合物在8〇〇c下攪拌16小時。完成 後，蒸發溶劑。使用二氣曱烷（6〇〇 mL)稀釋殘餘物，使用 水（2x200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾 燥’並在真空中遭縮。在矽膠管柱（1:1〇〇_1:2〇£1〇八(；/石油 醚）上進一步純化殘餘物以提供標題化合物（27 〇 ,H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d，1H)，7.39 (m，1H)，5.84 (dd，1H)，3.91-3.87 (m， 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H)，0.78-0.73 (m, 2H); LCMS: 267 (M+H)+。 實例6 . 5-(4-甲基戊-i-块_i_基）(四氫_2Η〇Λ喃_2基）-1H-吲唑（十間體15)之製備
在A氣氛下，向存於三乙胺（3〇 mL)中之弘溴」—（四氫_ 2H-吼喃-2-基）-1Η-吲唑（3·〇 g，10.7 mm〇i;中間體1)、 Pd(PPh3)2Cl2 (1.03 g，ΐ·〇7 mmol)及 Cul (203 mg，1.07 mmol)之混合物中添加4_甲基戊小炔（2 23 g，27 8 mmol)。 將所得混合物在80°C&N2氣氛下攪拌16小時。完成後，使 15842l.doc -79- 201216961 用EtOAc稀釋反應混合物並過濾。使用水（3χ1〇 mL)洗滌滹 液’藉由NaiSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析在石夕 膠（存於石油醚中之0至10% EtOAc)上純化殘餘物以提供黃 色固體形式之標化合物（2.2 g)。^ NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.09 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.69 (d，1H)，7.39 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.77-3.73 (m 1H)，2.42-2.32 (m，1H)，2.33 (d，2H)，2.05-1.94(m，2H)， 1.86 (m，1H)，1.76-1.71 (m，1H)，1.60-1.54 (m，2H)，l.〇2 (d，6H); LCMS: 283 (M+H)+。 實例7 : 3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-iH-吲唑-5-基）丙_2_炔_ 1-醇（中間體16)之製備
向500 mL三頸圓底燒瓶中裝填弘溴]·(四氫_2H_吡喃_2_ 基）-1Η-吲唑（14.0 g，50 mmol ;中間體〇及三乙胺（3〇〇 niL)。使用3個真空/N2循環對燒瓶進行脫氣，隨後在a氣 氛下添加Pd(PPh3)2Cl2 (3.5 g，5 mmol)及Cul (0.95 g，5 mmol)。使用3個真空/N2循環對燒瓶再次進行脫氣。經由 注射器添加丙-2-炔-g，15〇 mm〇1)且將反應混合物 在8〇°C下攪拌16小時。完成後，蒸發溶劑。使用二氯甲烷 (400 mL)稀釋殘餘物，使用水（3χ2〇〇 mL)及鹽水（2〇〇 mL) 洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。在矽膠管 柱（1:100-1:20 EtOAc/石油醚）上進一步純化殘餘物以提供 標題化合物（ii_i g)。ihnmr(4〇〇 MHz，DMS〇d6): δ 8 13 158421.doc -80· 201216961 (s, 1H), 7.90 (S, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.33 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1-70 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 2H) ； LCMS: 257 (M+H)+ » 實例8 : 4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-lH-吲唑-5-基）丁-3-炔-1-醇（中間體17)之製備
在A氣氛下，向5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η·»引唑 (17.0 g，60.7 mmol ;中間體 1)、Pd(PPh3)2Cl2 (5.80 g，6.07 mmol)、Cul (1.20 g，6.07 mmol)、及三乙胺（170 mL)之混 合物中添加丁-3-炔-1-醇（6.80 g，97.2 mmol)。將所得混合 物在80°C及A氣氛下攪拌16小時。完成後，使用Et〇Ac# 釋反應混合物並使用水（3x50 mL)洗條。藉由Na2S〇4乾燥 有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油 醚中之30至50% EtOAc)上純化殘餘物以提供標題化合物 (8.0 g)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.09 (s，1H) 7.83 (s，1H)，7.70 (d，1H)，7.40 (d，1H)，5.84 (dd，lH), 4 9〇 (br，1H)，3.91-3.87 (m，1H)，3.77-3.70 (m，1H)，3.60 (t，2H) 2.56 (t，2H)，2.48-2.33 (m，1H)，2.04-1.94 (m，2H)，I·%] 69 (m，1H)，1.60-1.55 (m，2H) ; LCMS: 271 (M+H)+。 實例9 : 5-漠-4-氟-1-(四氫- 2H-0比锋-2-基）丨唾（中門體 18)之製備 步驟1 : 4-溴-3-氟-2-甲基苯胺 158421.doc •81 _ 201216961
在10°C下，向存於CH3CN(500 mL)中之3氟_2曱基苯胺 (20 g，0.16 m〇l)之溶液中逐份添加 nbS (31·3 g，〇.176 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。完成後在 1〇C下將飽和Na2S2〇3 (500 mL)緩慢添加至反應混合物 中。分離有機層，且使ffiEt〇Ac萃取水層。藉由Na2s〇4乾 燥合併之有機層並在真空中濃縮。使用石油醚洗滌殘餘物 以提供標題化合物（20 g)，該標題化合物未經進一步純化 即用於下一步驟。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 7.08 (t，1Η)，6.40 (dd，1Η)，5.35 (bi·，2Η)，1.98 (d，3Η)。 步驟2 : 5-溴-4-氟吲唑
在l〇C下，向存於ch3C02 (600 mL)中之4-漠·3·氣-2-甲 基苯胺（20 g，98.0 mmol)之溶液中添加NaN〇2 (81 g，118 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，向反 應混合物中添加NaOH水溶液（50。/。）直至pH為約7_8為止。 使用EtOAc萃取混合物。藉由Najh乾燥有機層並在真空 中濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油醚中之〇至4〇%
EtOAc)上純化殘餘物以提供標題化合物（16 g)。nmr (300 MHz, DMS〇-d6): δ 13.58 (br, 1Η), 8.22 (s, 1H), 7.53 (t，1H)，7.38 (d，1H)。 步驟3 ·· 5-溴-4-氟-i_(四氫吡喃-2-基）-m-吲唑 158421.doc -82- 201216961
在室溫下，向存於無水二氣曱烷（1〇〇〇 mL)中之5溴 敗-lH-η 引唑（50 g，0.23 mol)及 DHP (23 g，0.28 mol)之混合 物中添加PTSA (2.2 g，11.5 mmol)。將所得混合物在該溫 度下攪拌過夜。完成後，將NaHc〇3飽和水溶液（100 mL) 緩慢添加至反應混合物中。分離有機層，藉由Na2S〇4乾 燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油醚 中之0至2% EtOAc)上純化殘餘物且然後自石油醚重結晶以 提供標題化合物（55 g)。咕 NMR (300 MHz，DMSO_d6> δ 8.28 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H); LCMS: 299 (M+H)、 實例10: 5-(環丙基乙炔基）-4-氟-1-(四氫鳴-2-基）_ 1H-吲唑（中間體19)之製備
在高壓管中，使用三個真空/氮循環將5_溴_4_氟-丨·（四 氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑（8.0 g ’ 26.8 mmol ;中間體 18)、PdCl2(PPh3)2 (3.7 g，5.35 mm〇i)、cui (ι·〇 g，5.35 mmol)、及三乙胺（30 mL)之混合物去氧。在n2氣氛下添加 乙炔基環丙烷（8·9 g，134 mmol)。將管密封並將反應混合 物在120°C下加熱63小時。完成後，使用乙酸乙酯稀釋反 158421.doc -83- 201216961 應混合物並經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液且藉由管 柱層析在石夕膠（存於石油醚中之0至10%乙酸乙酯）上純化殘 餘物以提供標題K$*(43g)eiHNMR(400MHz，DMSO- d6)： δ 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H); LCMS: 285 (M+H)+ 〇 根據針對中間體14_17、及19所示之程序自中間體i來製 備表4中之中間體。 表4.
中間體20 5-(環戊基乙炔基)-1-(四氫-2H-»比 喃-2-基)-1Η·吲唑 THP 5-(環己基乙炔基)-1-(四氫-2Η-°比 j〇 中間體21 喃-2-基)-1Η-吲唑 ΤΗ〆 中間體22 5-(3-甲基丁-1-快-1-基)-1-(四風-2Η- 吡喃-2-基)-1Η-吲唑 THP 中間體23 5-(己-1-炔-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃- 2-基)-1Η-吲唑 中間體24 5-(3-環戊基丙-1-炔-1-基)小(四氫- 2H-吡喃-2-基)-1Η-吲唑 THP 實例 11 : 5-(4-氣丁 -1-炔-1-基）-1-(四氫-2H-吡喃 _2_基）-1H_ 巧丨唾（中間體25)之製備 158421.doc • 84· 201216961
在N2氣氛下’向存於無水。比咬（1〇紅）令之4_(卜（四氫 2HH2-基）_1H+坐 基）丁 _3 炔小醇（ι 〇 m mm〇1;中間體17)之溶液中逐滴添加p〇ci3 (24 ^ mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌16小時。完成後，’在真 空中濃縮反應混合物。將殘餘物傾倒至冰-水中並使用 EtOAc (2x10 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉 由NaJO4乾燥並在真空中濃縮。在矽膠管柱（存於石油醚 中之0約20% EtOAc)上進一步純化殘餘物以提供標題化合 物（400 mg)。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.11 (s，1H)， 7.86 (s, 1Η), 7.72 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.75-1.71 (m，lH), 1.60-1.55 (m，2H); LCMS: 289 (M+H)+。 實例12:5-(3,3-二氟丙-1-炔-1_基）_1_(四氫_21!_吡喃-2-基）-1Η-吲唑（中間體26)之製備 步驟1 : 3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丙炔醛
向500 mL三頸圓底燒瓶中裝填3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丙-2-炔-1-醇（11.4 g，44.2 mmol ;中間 體 16)、二氣甲烷（3〇〇 mL)及Mn〇2 (38.4 g，442 mmol)。在 室溫下將所得混合物攪拌16小時。完成後，過濾反應混合 158421.doc -85 · 201216961 物。藉由無水硫酸鈉乾燥濾液並在真空中濃縮❶藉由管枉 層析在矽膠（1:1〇〇_1:20£1〇八〇/石油醚）上純化殘餘物以提 供才示 化合物（6.4 g)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.78- 1.72 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H); LCMS: 255 (M+H)+ 〇 步驟2 : 5-(3,3-二氟丙-1-炔-1-基）-1-(四氫_2H-吡喃-2-基）-1H-0弓|峻
7HP 在N2氣氛下，向500 mL圓底燒瓶中裝填無水二氣甲晚
(200 mL)、二乙胺-3HF (8.06 g，50.1 mmol)及XtalFluor-E (8_61 g，37.6 mmol)。將所得溶液在室溫下授拌1〇分鐘。 添加3-(1-(四氫-2H-°比喃-2-基）-1Η-吲嗅-5-基）丙炔駿（3.21 g，12.5 mmol) ’且將混合物在室溫下攪拌1小時。完成 後，向混合物中添加飽和NaHC〇3 (1 〇〇 mL)。分離有機 層，並使用二氯甲烧（2x100 mL)萃取水層。藉由]^28〇4乾 燥合併之有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析在妙膠 (1:100-1:20 EtOAc/石油醚）上純化殘餘物以提供標題化合 物（1.71 g)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.20 (s，ιΗ) 8.14 (s，1Η)，7.83 (d，1Η)，7.58 (dd，1Η)，6·99 (t，1Η)，5 9〇 (dd, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.45-2 37 (m, 1H)，2.05-1.96 (m，2H)，1.79-1.65 (m，ih)，1.60-1.56 158421.doc -86- 201216961 (m，2H) ; LCMS: 277 (M+H)+。 實例 13 : 丁-1-快-1-基）-1-(四氫-2Η-»比喃-2-基）-lH- °弓丨吐（中間體27)之製備
向存於無水二氣甲烷（25 mL)中之4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1H_〇 弓丨唾-5-基）丁-3-炔-1-醇（1.0 g，3.7 mmol;中間體 17)之溶液中添加三乙胺ghf (1·2 g，7·4 mm〇1)。然後添加 XtalFluor-E (1.2 g，5.5 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌 30分鐘。完成後’藉由緩慢添加飽和NaHC〇3 (1〇 mL)中和 反應溶液。藉由Na2S04乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由 管柱層析在矽膠（存於石油醚中之〇至2〇% EtOAc)上純化殘 餘物以提供標題化合物（1〇〇 mg)。NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1Η), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.60 (dt, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.89 (dt, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.78-1.72 (m，lH)，1.58 (m, 2H); LCMS: 273 (M+H)+。 實例14 ·· 1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-5-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基）-1Η-吲唑（中間體28)之製備 步驟1 : 5-碘-1H-吲唑 在10C下’向存於CH3C02H (40 mL)中之4-峨-2-曱基苯 胺（1.09 g，4.68 mmol)之溶液中添加 NaN02 (0.39 g，5.65 mmol)及水（1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌6小時。完 158421.doc -87- 201216961 成後，使用EtOAc萃取反應混合物。藉由NazS〇4乾燥合併 之有機層並在真空中濃縮。藉由官柱層析在石夕膠（存於石 油醚中之0至40% EtOAc)上純化殘餘物以提供標題化合物 (0.90 g)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 13.23 (br，1H) 8.18 (s，1H)，8.02 (s，1H)，7.57 (d，1H)，7.41 (d，1H)。 步禅2 . 5 -块-1-(四氮- 211-11¾鳴·2 -基弓丨嗅
TMI^ 在室溫下’向存於無水二氣甲烷（20 mL)中之5-蜗-1Η-»引
唑（0_90 g，3.69 mmol)及 DHP (1.57 g，18.7 mmol)之混合物 中添加PTSA (0.08 g，0.41 mmol)。將所得混合物攪拌過 夜。完成後’將NaHC〇3飽和水溶液（3〇 mL)緩慢添加至反 應混合物中。分離有機層’藉由Na2S04乾燥，並在真空中 濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油醚中之〇至5% EtOAc)上純化殘餘物以提供標題化合物〇 〇 g)。1ρί NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.72 (m，1H)，1.61-1.56 (m, 2H)。 步驟3 : 1-(四氫-2H-吡喃_2-基）_5·(3,3,3_三氟丙炔 基）-1Η-吲唑
N THI^ 在-78°C下’向存於無水THF (10 mL)中之LDA(2 Μ，存 158421.doc -88- 201216961 於THF中’ 3.2 mL，6.4 mmol)之溶液中逐滴添加2·溴_ 3,3,3-三氟丙-ΐ_烯（0.55 g，3.1 mmol)。將所得混合物在該 溫度下授拌15分鐘，隨後添加ZnCl2( 1 Μ，存於乙_中， 6.5 mL ’ 6.5 mmol)及TMEDA (1 mL，6.5 mmol)。將混合物 在-78°C下進一步攪拌30分鐘且然後在室溫下攪拌3〇分 在里。添加5-峨-1-(四氫_2H-°比喃-2-基）-1Η-β引嗤（0.99 g，3.0 mmol)及 Pd(PPh3)4 (0.21 g，0·18 mmol)。將反應混合物在 80°C及A氣氛下加熱6小時。完成後，使用水（1〇〇 mL)將 反應混合物驟冷且然後使用乙酸乙酯（3〇〇 mL)稀釋。分離 有機層’藉由Na2S04乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層 析在矽膠（存於石油醚中之〇至2〇% EtOAc)上純化殘餘物以 提供標題化合物（299 mg)。NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s，1H)，8.24 (s，1H)，7·87 (d，1H)，7.68 (dd，1H)， 5.91 (dd, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 2H) ; LCMS: 295 (M+H)+。 實例15 : S-(4_氣丁 _1-炔_1-基）-4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑（中間體29)之製備 步驟1 : 4-(4-氟-1-(四氫_2H_吡喃_2_基）-iH-吲唑-5-基）丁-3-快-1-醇
在A氣氛下，向5_溴_4_氟小（四氫·2Η_吡喃_2_基）_1H， 。坐（2.80 g ’ 9.36 mmol ’ 中間體18)、Pd(PPh3)2Cl2 (660 mg， 158421.doc •89- 201216961 0·94 mmol)、Cul (180 mg，0.94 mmol)、及三乙胺（5〇 mL) 之混合物中添加丁-3-炔-1-醇（2.0 g, 28.1 mmol)。將所得 混合物在60°C下攪拌16小時。完成後，使用EtOAc稀釋反 應混合物’並使用水（3x10 mL)洗滌。藉由Na2S04乾燥有 機層並在真空中濃縮。在矽膠管柱（存於石油醚中之〇至 20°/。EtOAc)上純化殘餘物以提供標題化合物（2 〇 g)0 ιΗ NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 8.33 (s，1H)，7.64 (d，1H)， 7.49 (dd, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.84-1.78 (m,lH), 1.68 -1.62 (m，2H)。 步驟2 : 5-(4-氣丁-1-炔-1-基）·4_氟_ι·(四氫_2H-吡喃_2_基）_ 1Η-«»引唾
向存於。比啶（50 mL)中之4-(4-氟-1-(四氫-2Η-吡喃-2-基）-1H-吲唑-5-基）丁 ·3-炔_1_醇（4.6 g，16.0 mmol)之混合物中 添加POCl3 (10.3 g，67.3 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 2小時。完成後’將反應溶液傾倒至水（25〇 mL)中並使用 EtOAc萃取。藉由Na2S〇4乾燥有機層並在真空中濃縮。在 石夕膠管柱（存於石油醚中之〇至1〇% Et〇Ac)上純化殘餘物以 提供標題化合物（2 62 g)。iH NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 8·13 (s, 1Η), 7.58 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3-90-3.69 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.41-2.29 (m5 158421.doc 201216961 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, lH)s 1.60-1.54 (m, 2H) ; LCMS: 307 (M+H)+。 實例 16 · 4-氟-5-(4-氟丁 -1-炔-1-基）-i_(四氫 喃 _2-基）-1Η-吲唑（中間餿30)之製備
向存於無水二氣曱烷（100 mL)中之‘（乒氟^ (四氫_2H_ °比喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁 -3-炔-1_ 醇（3 4 g，u 8 mmol ;中間體29，步驟1)之溶液中添加三乙胺_3HF (7 6 g，47.2 mmol)。然後添加XtalFluor-E (8.0 g，34.9 mmol) » 將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘《完成後，藉由緩慢添加 飽和NaHC〇3 (30 mL)中和反應溶液。藉由Na2S04乾燥有機 層並在真空中濃縮。藉由管柱層析在石夕膠（存於石油驗中 之0至20¾ EtOAc)上純化殘餘物’且然後自石油醚重結晶 以提供標題化合物（1.3 g)。W NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1Η), 7.58 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.60 (dt, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.93 (dt, 2H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.78-1.67 (m，lH)，1.60-1.52 (m，2H) ; LCMS: 291 (M+H)+。 實例17 : 5-(3甲氧基丙-1-炔-1·基）-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑（中間體31)之製備
在〇°C下，將氫化鈉（60%，存於礦物油中，0.42 g，10.5 158421.doc -91· 201216961 mmol)添加至存於THF (20 mL)中之3-(1-(四氫-2H-咣味_2_ 基）-1Η-叫丨唾-5-基）丙-2-快-1-醇（1.01 g，3.94 mmol;中間 體16)之溶液中。將混合物在〇°C下攪拌3〇分鐘，且然後添 加碘曱烷（1.67 g，11.8 mmol)。將所得混合物在室溫下擾 拌16 h。將反應混合物傾倒至冰水（1〇〇 mL)中並使用 EtOAc (3xl〇〇 mL)萃取。使用鹽水（1〇〇 mL)洗滌合倂之有 機層’藉由無水硫酸鈉乾燥，並於真空中濃縮。藉由管才主 層析在矽膠（EtOAc/石油醚=1:30)上純化殘餘物以提供標 題化合物（0.714 g，產率為 67.3%)。NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.21 (s, 1Η), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H)，1.73-1.72 (m，1H)，1.57-1.55 (m，2H)。LCMS : 271(M+H)+ 〇 根據針對中間體16、17、及31所示之程序自中間體1來 製備表5中之中間體。 表5.
中間體32 5_(4_曱氧基丁-1-炔小基)小(四氫-2H-吡 喃·2-基)-1 弓卜坐 <3^ 中間趙33 5-(5-曱氧基戊-1-炔-1-基)-1-(四氩·2Η-«Λ 喃-2-基)· 1 Η-σ弓卜坐 1ΉΡ 中間體34 5_(6-曱氧基己-1-炔-1·基)小(四氫_2Η-°比 喃-2-基yiH-11弓卜坐 7HP 實例18: 丁炔·1-基三甲基矽烷（中間體35)之製備 158421.doc -92- 201216961 向3 L二頸圓底燒瓶中裝填（三甲基甲矽烷基）丙炔（116 g， 1·19 mol)及無水THF (400 mLp將溶液冷卻至_7yc。經2 小時向此溶液中逐滴添加存於己烷中之丁基鋰（2.5 Μ，500 mL，1.25 moip將所得混合物升溫至〇。〇保持1〇分鐘且然 後再冷部至-78°C。添加HMPA (234 g，1.31 mol)，且將混 合物在-78 C下攪拌30分鐘。向此溶液中添加碘乙烷（2〇〇 g，1_28 mol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。完成 後，使用水（4x600 mL)且然後使用鹽水（2x500 mL)洗滌反 應混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層並過濾。在75<t至 11 〇 C下蒸餾掉己烷及THF。在125°c至135°c之間蒸餾 丁_1_炔·1_基三甲基矽烷以提供91 g無色液體（61%) β ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (q, 2Η), 1.05 (t, 3H), 0.11 (s, 9H) ； 13C NMR (l〇〇 MHz, CDC13): δ 108.8, 83.3, 13.7, 13.4, 0·0。 實例19 :中間體3之替代製備
N 使用三個真空/氮循環對5-溴-1-(四氫_2Η-°比喃-2-基）-1Η- 吲唑（39.6 g ’ 0.142 mol ;中間體1)、Cs2C03 (60.0 g，184 mmol)、Cul (1.35 g, 7.08 mmol)、Pd(OAc)2 (1.59 g, 7.08 mmol)、dppf (3.93 g，7·08 mmol)、及DMA (160 mL)之混 合物進行脫氣。添加丁-1-炔-1-基三曱基矽烷（23.2 g，184 mmol ;中間體35)，且將所得混合物在8(TC及N2下加熱5 h。 158421.doc -93- 201216961 完成 LCMS後，使用 EtOAc (300 mL)及 H2〇 (300 mL)稀釋 反應混合物且然後過濾。分離濾液之有機層，且使用 EtOAc (3x150 mL)萃取水層。使用鹽水（2xl〇〇 mL)洗滌合 併之有機層，藉由NazSCU乾燥，過濾並濃縮。在矽膠管柱 (300-400網目，直徑為20 cm且高度為15 cm)上使用EtOAc/ 石油St (1 L石油醚；然後1 L EtOAc/石油驗= 1/50 ;且然後 EtOAc/石油醚 =1/30直至洗務掉副產物為止；然後 EtOAc/石油醚=1/10以收集產物）純化殘餘物以提供黃色油 狀物（33 g)，該黃色油狀物在4°C冰箱中隨時間流逝發生固 化。使用石油醚（200 mL ’然後3x50 mL)進一步洗務所得 固體以提供灰白色固體形式之標題化合物（26 g，73%)。 實例20 : 5-( 丁 -1-炔-1-基）-4-氟-1-(四氫-2H·吡喃-2-基）-1Η-吲唑（中間鱧36)之製備
使氮鼓泡通過5-溴-4-氟-1-(四氫-2Η-。比喃-2-基）-1Η-吲唑 (19.7 g，65.9 mmol ;中間體 18)及 DMA (60 mL)之溶液 中。5 min後’在連續N2鼓泡下依序添加Cul (1.25 g，6.6 mmol)、Pd(OAc)2 (1.48 g，6.6 mmol)、dppf (3.66 g，6.6 mmol)、Cs2C03 (34.3 g，105.4 mmol)、及丁-1-炔-1-基三 甲基矽烷（11.6 g ’ 92.3 mmol ;中間體35)。將所得混合物 在 N2下於 80°C 下加熱 18h。使用 EtOAc (900 mL)及 H20(500 mL)稀釋反應混合物且然後過濾。分離濾液之有機層，且 158421.doc •94· 201216961 使用EtOAc (2x100 mL)萃取水層。使用鹽水（3x100 mL)洗 滌合併之有機層，藉由無水Na2S04乾燥，濃縮，並藉由矽 膠層析（1:30 EtOAc/石油醚）純化以得到白色固體形式之標 題化合物（15.2 g)。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ)·· δ 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3.90-3-86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.59-1.57 O, 2H)，1.19 (t，3H) ; LCMS: 273 (M+H)+。 實例 21 . 5-( 丁-1-快-1-基）-4-氯-1-(四氫-2H-0比味-2 -基）_ 1H-吲唑（中間體37)之製備 步驟1 : 4-溴-3-氣-2-甲基苯胺
在l〇°C下，向存於CH3CN(300 mL)中之3-氯-2-曱基苯胺 (3〇 g，0.212 m〇l)之溶液中逐份添加 NBS (45.2 g，0.254 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。完成後，在 l〇C下將飽和]^2^^ (5〇〇 mL)緩慢添加至反應混合物 中。分離有機層，且使用EtOAc萃取水層。藉由Na2S04乾 燥合併之有機層並在真空中濃縮。使用石油醚洗滌殘餘物 以提供標題化合物（30 g)，該標題化合物未經進一步純化 即用於下—步驟。1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.24 (d， 1Η)，6·48 (d，1Η)，3.70 (br，2Η)，2.28 (s，3Η)。 步驟2 : 5-溴氣· 1H_吲唑
158421.doc -95- 201216961 在10°C下，向存於CH3C02H (450 mL)中之4-溴-3-氣·2-甲基苯胺（11 g，49.9 mmol)之溶液中添加存於Η20 (15 mL) 中之NaN02 (5.4 g，78.3 mmol)。將所得混合物在室溫下授 拌30分鐘。完成後，使用ΗζΟ (500 mL)稀釋反應混合物並 使用EtOAc萃取。藉由NaJO4乾燥有機層並在真空中濃 縮。使用石油醚研磨殘餘物以提供黃色固體形式之標題化 合物（4.5 g)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.60 (s， 1H)，8.15 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7.52 (d, 1H) 〇 步驟3 . 5 -漠-4 -氣-1-(四氮- 2H-B比味-2 -基）-lH-°引唾
在室溫下’向存於無水二氣甲烧（200 mL)中之5-漠-4- 氣-1H-吲唑（8.0 g，34.6 mmol)及 DHP (8.72 g，0.104 mol)之 混合物中添加PTS A (0.65 7 g，3.46 mmol)。在室溫下將所 得混合物攪拌過夜。完成後，將NaHC03飽和水溶液（1〇〇 mL)緩慢添加至反應混合物中。分離有機層，藉由 乾燥’並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油 _中之0至3% EtOAc)上純化殘餘物以提供標題化合物（89 g)。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 8.19 (s，1H)，7.71 (m， 2H)，5.88 (dd，1H)，3.89-3.84 (m，1H)，3.79-3.73 (m，1H)， 2.42-2.32 (m，1H)，2.05-1.95 (m，2H)，1.75-1.70 (m，1H)， 1.60-1.54 (m，2H) » 步驟 4 · 5-( 丁-1-快-1-基）-4-氣-1·(四氫-2Η-*Λ 鳴-2-基）_ih_ 吲唑 158421.doc -96- 201216961
在20 mL微波管中，使氮鼓泡通過三乙胺（6 mL)10分 鐘。在氮氣氛下添加5-溴-4-氣-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η· 吲唑（2.00 g，6.34 mm〇l)、四丁基氟化銨（3.70 g，14.3 mmol)、Cul (0.24 g，1.3 mmol)及 Pd(PPh3)4 (1.46 g，1.26 mmol) ’並再繼續進行氮鼓泡5分鐘。然後添加丁-卜炔―^ 基三甲基矽烷（1.80 g，14.3 mmol ;中間體35)且立即密封 管。將反應混合物於微波反應器中在12〇°C下加熱3小時》 合併4個該等反應（4x2 g規模/試驗），與水（1〇〇 mL)混合， 並使用乙酸乙酯（2x100 mL)萃取。藉由Na2S04乾燥合併之 有機層並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油 醚中之0至3%乙酸乙酯）上純化殘餘物以提供標題化合物 (4.5 g，90%)，然後使用石油醚（8 mL)研磨該標題化合物。 收集固體並乾燥以提供淺黃色粉末（3.5 g)。自乙酸乙酯（2 mL)將此粉末重結晶以提供淺黃色晶體形式之純標題化合 物（3.0 g)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s，1H)， 7.72 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.50 (q, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.21 (t, 3H) ； LCMS: 289 (M+H)+ 〇 實例22 : 5-( 丁-1-炔-1-基）-7-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑（中間體38)之製備 步驟1 : 5-溴-2,3-二氟苯甲醛 158421.doc -97- 201216961
在60°C下’經30分鐘時間分三份向存於ΗΑ04 (150 mL)
中之2,3-二敦苯甲酸^(42 g，0,296 mol)之溶液中添加nbS (63 g，0.354 mol)。將所得混合物在此溫度及n2下加熱6小 時。處理：將反應混合物傾倒至冰水中。添加石油謎（3〇〇 mL)，且將混合物攪拌1〇分鐘。分離有機層，且再次使用 石油醚（300 mL)萃取水層。藉由NaaSO4乾燥合併之有機層 並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽膠（存於石油醚中之〇 至0.5% EtOAc)上純化殘餘物以得到5-溴_2 3_二氟苯曱酿 (17.4 g)。iH NMR (300 MHz, CDC13)·· δ 10.32 (s，1H)， 7.81-7.79 (m，1Η)，7.65-7.60 (m，1Η)。 步驟2 : (E)-5-漠-2,3-二氟苯甲醛〇_f基肟
將存於DME (80 mL)中之5-溴-2,3-二氟苯甲醛（17.38 g， 78.6 mmol)、〇-曱基羥胺鹽酸鹽（7 23 g，％ 46 、及 K2C03 (13 g’ 94_32 mmol)之混合物在4〇。(：下加熱 14 h。處 理··過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層 =在矽膠（存於石油醚中之〇至2% Et〇Ac)上純化殘餘物以 得到（E)-5-溴-2,3-二氟苯甲醛〇_甲基肟（19 65 g)。lH nmr (CDC13, 300 MHz): δ 8.20 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.35- 7.29 (m，1H)，4.01 (s, 3H)。 步驟3 : 5-溴-7-氟-in-吲唑 158421.doc -98- 201216961
將（E)-5-溴_2,3_二氟苯曱醛〇_甲基肟（19 65 g，78 6 mmol)、水合肼（8〇 mL)、及無水raF (80 mL)之混合物在 90°C下加熱84 he處理：蒸發有機溶劑。使用以〇心（4⑼ mL)稀釋所得混合物，使用水（150 mL)洗滌，藉由Na2S〇4 乾燥’並在真空中濃縮。藉由管柱層析在石夕膠（存於石油 醚中之0至20 〇/〇 EtOAc)上純化殘餘物以得到白色固體形式 之 5-溴-7-氟 _1H-吲唑（9.3 g)。iH NMR (300 MHz，CDC13): δ 13.83 (br，1H)，8.16 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.45 (d，1H)。 步驟4 : 5-溴·7_氟_i_(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑
在室溫下，向存於無水二氣甲烷（1〇〇 mL)中之5_溴_7_ IL-1H-吲唾（9.3 g，43.26 mmol)及 DHP (4.36 g，51.9 mmol) 之/昆合物中添加PTS A (424 mg, 2.16 mmol)。將所得混合 物攪拌過夜。處理：向反應混合物中緩慢添加NaHC〇3飽 和水溶液（30 mL)。分離有機層，藉由Na2S04乾燥，並在 真空中濃縮。藉由管柱層析在石夕膠（存於石油醚中之〇至1〇 % EtOAc)上純化殘餘物以得到淺黃色固體形式之5•溴_7_ 1_1-(四虱-2H-0比0南-2-基）-1Η-0引唾（7.8 g)。^ NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H) , 7.22 (dd, 1H), 5.84 (dd, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.62- 2.53 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.63-1·33 (m，1H)。 158421.doc •99- 201216961 步驟 5 : 5-(丁-1-炔-1-基）-7-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲嗅
使氮鼓泡通過5-溴-7-氟-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑 (7.5 g，25.33 mmol)及 DMA (100 mL)之溶液。5 min後，在 連續N2鼓泡下依序添加Cul (241 mg，1·27 mmol)、 Pd(OAc)2 (284 mg，1.27 mmol)、dppf (704 mg，1.27 mmol)、K2C03 (4.89 g，35.46 mmol)、及丁-1-炔-1-基三甲 基矽烷（4.46 g，35.46 mmol)。將所得混合物在n2下於80°C 下加熱10h。使用EtOAc (250 mL)及H20(200 mL)稀釋反應 混合物並過濾。分離濾液之有機層，且使用Et〇Ac (2x100 mL)萃取水層。使用鹽水（3x5〇 mL)洗務合併之有機層，藉 由無水NaaSO4乾燥，濃縮，並藉由矽膠層析（1:3〇 Et〇Ac/ 石油醚）純化以得到黃色固體形式之純產物（3 6 g)及不純產 物（2 g ;進一步純化以另外得到i 47 g)。lH NMR (3〇〇 MHZ，DMS〇-d6): δ 8.19 (d, 1H)，7.68 (d，1H)，7.26 (dd， 1H)，5.79 (dd，1H)，3.92-3.87 (m，1H)，3.69-3.60 (m，1H)， 2.47-2.34 (m, 1H), 2.43 (q, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.76- 1.69 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.17 (t, 3H) ； LCMS: 273 (M+H)+。 實例23 : 5_溴-3_氟-1-(四氫-2H-吨喃_2-基）-ih-吲唑（中間 體39)之製備 步称1 : 5-溴-3-氟-in-吲唑 158421.doc 201216961
將 5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑（10.0 g，35.7 mmol ;中間體1)、乙酸（4 mL)、選擇性氟試劑 (Selectfluor) (25.3 g，71.4 mmol)、及乙腈（1〇〇 mL)之混合 物在A下回流2 h。將反應冷卻至室溫，使用乙酸乙酯（42〇 mL)稀釋’且然後使用水（270 mL)洗滌。藉由Na2S04乾燥 有機層並在真空中濃縮。在矽膠管柱下使用存於石油醚中 之EtOAc (1:20)純化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化 合物（6.0 g，產率為 78.1%)。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.77 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d，1H) 〇 步驟2 : 5-溴-3-氟-1-(四氫-2H-"比喃-2-基引嗤
將存於二氯曱烷（8〇 mL)中之5-溴-3-氟-1H-吲唑（6.0 g， 27.9 mmol)、PTSA (530.7 mg，2.79 mmol)及 DHP (3.05 g 36_3 mmol)之混合物在室溫下攪拌18 h。使用二氣甲烷 (370 mL)稀釋反應混合物並使用水（23〇 mL)洗務。藉由 NasSO4乾燥有機層並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用存 於石油趟中之EtOAc(l:l〇〇至1:15)純化殘餘物以提供黃色 固體形式之標題化合物（6.2 g ’產率為74·30/〇)。NMR_ (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.96 (s, 1H)，7.70 (d，1H)，7.60 (d，1H) 5.76 (dd，1H)，3.84-3.80 (m，1H)，3.71-3.64 (m，1H)，2.20-2.15 (m 1H)，1.97-1.87 (m，2H)，1.69-1.64 (m，1H)，1.53-1.47 (m，2H))。 158421.doc -101 - 201216961 實例24 : 5·(丁-1-炔-1-基）-3_氟(四氫_2H吡喃_2_基）· 1H-吲唑（中間體4〇)之製備
向100 mL圓扈燒瓶中依序裝填5_溴^-氟丨（四氫_2H-吡
喃-2-基）-1Η-’^ (6.2 g’ 20.7 mmol;中間體39) 、DMA (20 mL)、Cul (393.3 mg，2.07 mmol)、Pd(OAe)2 (465.0 mg, 2.07 mmol) ' dppf (1.1 g5 2.〇7 mmol) ^ Cs2C03 (10.8 g, 33.1 mmol)、及丁 -1-炔-1-基三曱基矽烷（3 4 g，26 9 mmol ;中間體35) ’同時使乂鼓泡通過溶液。將所得混合 物在N2下於80°C下加熱10h。使用EtOAc (350 mL)及 H2〇(3 00 mL)稀釋反應混合物並過濾。分離濾液之有機 層，且使用EtOAc (2x50 mL)’萃取水層。使用鹽水（3x 100 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2S04乾燥並在真空中 濃縮。在矽膠管柱上使用存於石油醚中之Et〇Ac( 1:30)純 化殘餘物以提供黃色固體形式之標題化合物（3.9 g，產率 為 69.1%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 7.76-7.71 (m， 2H), 7.49 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 2.44 (q, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.18 (t, 3H) ; LCMS: 273 (M+H)+。 實例25 : 5-(3-環丙基丙-1-炔-i_基）_i_(四氫_2H-吡喃-2- 基）-1Η-吲唑（中間體41)之製備 步驟1 : (3-環丙基丙-1-炔-1-基）三甲基矽烷 158421.doc -102· 201216961
向500 mL三頸圓底燒瓶中裝填（三甲基曱矽烷基）丙炔 g，153 mmol)及無水THF (75 mL)。將溶液冷卻至_78t>c， 且經30分鐘逐滴添加存於己烷中之正丁基鋰的溶液5 μ， 75 mL，188 mmol)。將所得混合物在下攪拌1〇分鐘且然 後再冷卻至-78°C。添加HMPA (40 g，223 mmol)，且將混 合物在-78°C下攪拌30分鐘。然後添加（溴曱基）環丙烷 (20.6 g，153 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌過 夜。完成後，依序使用水（4x100 mL)及鹽水（2x100 mL)洗 滌反應混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層❶在75°c至 110°c下蒸餾掉己烷及THF ’然後在138。(：至142。(：下蒸餾 以提供標題化合物（12 g)。NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 2.27 (d, 2H)S 0.91-0.84 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 2H), 0.19-0.14 (m，2H), 0.11 (s，9H)。 步驟2 : 5-(3-環丙基丙-1-炔-1-基）-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）· 1Η-β引唾
ΤΗΡ 在Ν2氣氛下，向5-溴-1-(四氫-2Η-吡喃-2·基）-1Η-吲唑 (4.0 g，14.3 mmol;中間體l)、Pd(PPh3)2Cl2 (1.0 g，1.43 mmol) ' Cul (271 mg, 1.43 mmol) ' TBAF (11.2 g, 42.8 mmol)、三乙胺（20 mL)、及THF (20 mL)之混合物中添加 (3-環丙基丙-1-炔-l-基）三甲基矽烷（7.9 g，42.8 mmol)。將 所得混合物在8(TC及N2氣氛下攪拌16小時。完成後’使用 158421.doc • 103· 201216961
EtOAc稀釋反應混合物並過濾。使用水（3χ1〇 mL)洗滌濾 液，藉由NaeO4乾燥並在真空中濃縮。藉由管柱層析在矽 膠（存於石油醚中之〇至1〇% Et〇Ac)上純化殘餘物以提供黃 色固體形式之標題化合物（3.4 g)。NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ 8.09 (S, 1Η), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.49 (d, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H) ； LCMS: 281 (M+H)+。 實例26:(環丁基乙炔基）三甲基矽烷（中間體42)之製備 步驟1 : (6-氣己-1·炔_ι_基）三甲基矽烷
在-78°C下，經40分鐘向存於無水Et20 (500 mL)中之6-氯己-1-炔（100 mL，94.6 g，0.82 mol)之溶液中添加正丁基 鋰（2.5 Μ，存於己烷中，360 mL，0.90 mol)。將所得混合 物在-78°C下攪拌30分鐘。然後添加氣三曱基矽烷（125 mL， 1.0 mol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16 h。在室溫下使 用NEUC1飽和水溶液（300 mL)小心驟冷反應混合物並使用 Et2〇(2x200 mL)萃取。使用鹽水（2〇〇 mL)洗滌合併之有機 層’藉由無水NaaSO4乾燥，並在真空中濃縮以提供標題化 合物（144 g，產率為 93%)。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.65 (t，2H)，2.25 (t，2H)，1.82-1.75 (m，2H)，1.58-1.51 (m，2H), 0.12 (s，9H)。 158421.doc -104· 201216961 步驟2:(環丁基乙炔基）三甲基矽烷
在〇°C下，向存於無水THF (1.0 L)中之二異丙胺（153 g， 1.52 mol)之浴液中逐滴添加正丁基經（2·5 μ，存於己烧 中’ 608 mL，1.52 mol)。將混合物在〇。匚下攪拌2〇分鐘且 然後冷卻至-78°C。向此混合物中逐滴添加存於無水thf (200 mL)中之（6-氯己-1-炔-1-基）三曱基石夕院（144 g，0.76 mol)的溶液。將所得混合物升溫至室溫並攪拌16 h。在室 溫下使用ΝΗβΙ飽和水溶液（500 mL)小心驟冷反應混合 物’且然後使用戊烷（2x2〇0 mL)萃取。使用鹽水（500 mL：) 洗滌合併之有機層並藉由無水NajO4乾燥。在旋轉蒸發儀 上蒸發溶劑。在160-162°C/760托下蒸餾殘餘物以提供無色 液體形式之標題化合物（81 g，產率為70 %)。NMR_ (CDC13，400 MHz): δ 3.05-3.01 (m，1H)，2.26-2.20 (m，2H) 2.17-2.10 (m，2H)，1.93-1.84 (m，2H)，0.11 (s，9H)。 實例27 : 5-(環丁基乙炔基）-1-(四氫-2H-吡喃-2-基）·ΐΗ-«·弓丨 唑（中間體43)之製備
向100 mL圓底燒瓶中依序裝填5-溴-1-(四氫-2Η-吡喃_2_ 基）-1Η-吲唑（6.8 g，24.2 mmol ;中間體 1)、DMA (30 mL)、Cul (0.46 g，2.4 mmol)、Pd(OAc)2 (0.55 g，2.4 mmol)、dppf (1.35 g, 2.4 mmol)、Cs2C〇3 (11.2 g，34.4 mmol)、及（環丁基乙炔基）三甲基矽烷（5.2 g，34.1 mmol ; 158421.doc -105- 201216961 中間體4 2 )，同時使N 2鼓泡通過混合物。將所得混合物在 80°C及A氣氛下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫， 使用EtOAc (100 mL)&H20 (100 mL)稀釋並過濾。分離濾 液之有機層’且使用額外EtOAc (2x50 mL)萃取水層。使 用鹽水（3乂10〇1111^)洗滌合併之有機層，藉由無水>^2304乾 燥並在真空中濃縮。在矽膠管柱上使用存於石油醚中之〇_ 10 % EtOAc純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之標題化合 物（4.8 g，71%)。4 NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (s，1H)，7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H) ； LCMS: 281 (M+H)+ 〇 根據針對中間體43所示之程序自中間體39及42製備表6 中之中間體。 表6 · 中間趙44 5_(環丁基乙炔基)_3_敗(四氫_2H-吡 P, 喃-2-基弓卜垒 ΤΗ〆 一般程序A :用於吲唑nh之四氫吡喃（THP)保護基團之載 入0
在室溫下’將3,4-二氫-2H-吡喃（1.1-10當量）添加至適當 函0引。坐（1·0當量）、PPTS(或pTsOH，0.05-0.3當量）、及二 158421.doc 201216961 氣曱烧（約2 mL/mmol)之溶液中。將反應在N2下擾拌6-48 h(直至完成TLC或LCMS為止），使用水終止反應，且然後 使用二氣甲烷萃取。乾燥萃取物，過濾，濃縮，並藉由矽 膠層析純化以得到經保護之_吲唑。 一般程序B :經保護鹵吲唑與炔基-三甲基矽烷之偶合
使用三個真空/氮循環對經適當保護之函吲唑（1 .〇當 量）、Cs2CO3(1.3-3.0 當量）、Cul (0.05-0.2 當量）、 卩<1(〇八(：)2(0.05-0.2當量）、（^?£>(0.05-0.2當量）、及]^，：^-二 甲基乙醯胺（DMA，1 -2 mL/mmol)之混合物進行脫氣。添加 適當炔基-三曱基矽烷（1.3-2.0當量），且將反應在8(TC及乂 下加熱2-24小時（直至完成TLC或LCMS為止）。將反應冷卻 至室溫，使用乙酸乙酯及水稀釋，且然後經由矽藻土過 濾。分離水層並使用乙酸乙酯萃取。合併有機物，乾燥， 過濾’濃縮，且然後藉由矽膠管柱層析純化以得到炔基_ 吲唑。 /主意·替代驗包含K2C〇3及CsF ;替代配體包含ι，3_雙 (2,4,6-三甲基苯基）氣化咪唑鏽及pj^p ;替代觸媒包含 Pd(PPh3)4及PdClAPPh3)2 ;替代溶劑包含thf及吡咯啶。 水含量似乎影響此反應之速率：在使用無水Cs2C〇3及無水 溶劑時，將1 %水（關於溶劑之v/v)添加至反應中，且在 CsjCO3及/或溶劑並非係無水時，並不添加水。亦使用替 代私序，尤其使用填吲嗤：將適當炔基_三曱基石夕烧（2. ^當 158421.doc •107· 201216961 量）添加至TBAF之脫氣溶液（2.0當量，0.5 Μ，存於THF中） 中。5-30 min後，添加適當鹵吲唑（1.0當量）、CuI(〇.05-0.3 當量）、及Pd(PPh3)4(〇.〇5-0.2當量）。將反應在室溫及沁下 攪拌2-24小時（直至完成TLC或LCMS為止），然後使用水稀 釋’並使用適當溶劑萃取。合併萃取物，乾燥，過濾，濃 縮，且然後藉由矽膠管柱層析純化以得到炔基-吲唑。 注意：替代觸媒包含PdCl2(PPh3)2 ;共溶劑包含三乙胺 及吡咯啶；在使用溴-雜環時，升高反應溫度（80-120。〇。 一般程序C :炔基-吲唑之多組份交叉偶合。
使用三個真空/N2循環對適當炔基-吲唑（1.〇當量）、芳基 碘化物（3.0當量）、芳基硼酸（3.0當量）、K2CO3(3.0當量）、 及N，N-二甲基曱醯胺（DMF)/水（2:1，50 mL/mmol)之混合物 進行脫氣且然後在45。〇下加熱^ 10 min後（或在溶液均勻 時）’添加存於DMF中之Pd(PhCN)2Cl2(0.01當量）之溶液。 將反應在45°C下攪拌4-24 h(直至完成TLC或LCMS為止）， 冷卻至室溫’使用水終止反應，且然後使用乙酸乙酯萃 取。使用水洗滌萃取物，使用鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃 縮’並藉由石夕膠層析純化以得到期望之四取代烯煙。 注意1 :在一些情形下，將所有化學物質在室溫下簡單 158421.doc • 108 · 201216961 混合，脫氣，且然後加熱、 之DMF/水溶液。 在其他情形下，最後添加硼酸 注意2 :在觀察到炔基-叫丨 鄰位取代之芳基碘化物），$ 酸、及K2C03(每次1-3當量） °引。坐轉化不完全時（尤其使用經 添力D額外芳基碘化物、芳基硼 .)’且繼續加熱8-24 h。在一些 情形下’重複此過程多次以改良轉化及產率。 一般程序D:炔基、丨唑之替代多組份交又偶合。
步爾1 :雙（戊醯）二领烧基-稀之形成
使用三個真空/N2循環對適當炔基_吲唑（1.〇當量）、雙（戊 酿）二硼（1.01-1.02當量）、Pt(PPh3)4 (0.0025-0.03 當量；注 意 1)、及溶劑（2 mL/mmol 二噁烷、DME、2-MeTHF、 PhMe、或DMA ;注意2)之溶液進行脫氣，且然後在80-120°C (注意3)及N2下加熱1-8 h(直至完成TLC或LCMS為 止）。將反應冷卻至室溫且然後1)直接用於步驟2; 2)濃 縮以得到粗製殘餘物[通常係發泡體];或3)濃縮並藉由矽 膠層析純化以得到純雙（戊醯）二棚烧基-烯。 注意1 :最通常地，利用0.01當量。注意2 :最通常地， 利用2-MeTHF。注意3 :最通常地，將反應回流。 步驟2:雙（戊醯）二硼烷基-烯之交叉偶合 158421.doc •109- 201216961
將雙（戊醢）二硼烷基-烯（1.0當量）、適當4-碘芳基-醛（1.0 當量）、PdCl2(PPh3)2(0.02-0.1當量；注意 1)、Cs2C03(1_3-3 當量；注意2)、溶劑（4 mL/mmol :二噁烷、〇]\^、2-MeTHF、PhMe、DMA ;注意3及 4)、及水（0-3% v/v ;注意 5)之混合物在20-40°C (注意6)及N2(注意7)下劇烈攪拌1-24h(直至完成TLC或LCMS為止）。然後將反應液1)直接用 於步驟3 ;或2)處理以分離1-芳基'-2-(戊醯）硼基·烯：[使 用乙醚（或乙酸乙酯）稀釋反應液並使用水（1-3次）洗滌。使 用乙醚（或乙酸乙酯）反萃取水相。合併萃取物，乾燥，過 濾，濃縮且然後藉由矽膠層析純化。 注意1丨最通常地，使用0.1當量。替代觸媒包含 PdCl2(dppf)。注意2 :最通常地，使用2或3當量。Cs2C03 之水含量會影響此反應，參見注意5。注意3 :最通常地， 使用2-MeTHF。注意4 :在將雙(戊醯）二硼烷基-烯以來自 步驟1之浴液形式引入此步驟中時，添加溶劑（2 mL/mmol) 以製備約4 mL/mmol之最終體積之溶劑。注意5 :最通常 地’使用無水CsAO3及無水溶劑，從而向反應中添加1 _2〇/〇 水（關於溶劑之Wv)。在ChCO3及/或溶劑並非係無水時， 並不添加水。注意6 :最通常地，在室溫下進行反應。注 意7 :在一些情形下，使用三個真空/n2循環對此反應進行 脫氣。 158421.doc 110 201216961 步驟3: 1-芳基-2-(戊醯）硼基-烯之交又偶合
使用三個真空/N2循環對1-芳基-2-(戊醯）硼基-烯（1.0當 量）、適當芳基鹵化物（1.3-2當量；注意1)、 PdCl2(PPh3)2(0.02-0.1當量；注意2)、溶劑（4 mL/mmol:二 噁烧、DME、2-MeTHF、DMSO ;注意3及4)、及KOH(3-6 Μ， 5_6當量；注意5)之混合物進行脫氣，且然後在80_100°c(注 意6)及A下加熱1 — 24 h(直至完成TLC或LCMS為止）。將反 應冷卻至室溫，使用乙醚（或乙酸乙酯）稀釋，並使用水（1_ 3次）洗滌。使用乙醚（或乙酸乙酯）反萃取水相。合併萃取 物’乾燥’過濾’濃縮，且然後藉由矽膠層析純化以得到 期望之四取代稀。 注意1 :最通常地，使用1.5當量之芳基碘化物。注意 2 :最通常地，使用〇」當量。替代觸媒包含Pdcl2(dppf)。 注意3 :最通常地，使用二噁烷、DME、或2-MeTHF。注 意4 .在將1-芳基_2-(戊醯）硼基-稀直接自步驟2引入此步驟 中時’並不添加其他溶劑或PdCl2(PPh3)2。僅添加芳基鹵 化物及KOH。注意5:最通常地，使用6當量之KOH，且 KOH水溶液為4 Μ或6 Μ。對於具有敏感官能團之化合物， 使用K2C03(6當量，4 Μ水溶液）代替ΚΟΗ，且使用DMSO作 為唯一溶劑或共溶劑。注意6 :最通常地，將反應回流。 一般程序Ε:四取代烯芳基-醛之烯化 158421.doc 201216961
在室溫下，们，8-二氮雜雙環[5·4〇]十一 ·7稀（dbu，
、及無水乙腈（2 mL/mmol)之混合物中。將所想、s人此：ua .........
過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析純化以得到期望丙烯酸 注意1 :在一些情形下，利用替代膦酸酯試劑以得到期 望丙烯酸酯。注意2 :替代反應條件：在_78〇c或〇<t下使 用n-BuLi或NaH( 1-2當量）處理1-2當量存於THF中之膦酸 酯。然後添加芳基-醛（1當量），且在_78。^、〇。〇、或室溫 下繼續反應直至藉由TLC及/或LCMS完成反應為止。 一般程序F:四氫吡喃保護基團自吲唑之去除。
在室溫下，將HC1溶液（注意1)添加至存於乙醇（2-5 mL/mmol ;注意2)中之THP保護之吲唑（1.〇當量）的溶液 中。將混合物在70。(：下（注意3)加熱2-8 h(直至完成TLC或 LCMS為止），冷卻至室溫，並濃縮以得到粗產物，將該粗 158421.doc • 112· 201216961 產物直接用於下一步驟或藉由矽膠層析純化。 注意1.最通常地，使用存於二乙醚中之2 M HC1或存於 乙醇中之1.25 M HC1。最通常地，所用HC1溶液之體積為 浴劑體積之10%。注意2 :最通常地，濃度為5 。 在一些情形下，使用曱醇或異丙醇。注意3:在一些情形 下’將反應在8〇。(：或回流下加熱。 一般程序G:丙烯酸酯至丙烯酸之水解。
在室溫下，將LiOH之水溶液（2-20當量；注意丨）添加至 存於乙醇/四氫呋喃（1:1 , 10 mL/mm〇1 ;注意2)中之適當酯 的溶液（1.〇當量）中，且將混合物攪拌4_24 h(直至完成TLC 或LCMS為止）。添加HC1溶液（1 Μ水溶液）直至pH為3為止 (意3)。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙醋（或二氣甲烧 或乙醚）萃取《使用水洗滌有機層，使用鹽水洗滌，乾 燥’過渡’濃縮’並藉由矽膠層析或製備型HPLC純化以 得到期望丙烯酸。 主意1:最通常地，使用Li〇H之2 Μ水溶液，或將LiOH 洛於最少量水中。在一些情形下，使用Na〇H或K〇H。注 意2 .在一些情形下’使用單一溶劑（乙醇、二噁烷、或四 氫呋喃）。注意3 :使用替代處理程序，包含：丨）使用飽和 NH4Cl代替hci水溶液，及丨丨）在酸驟冷前藉由旋轉蒸發去 除有機溶劑。 158421.doc -113- 201216961 實例 28 :化合物 1 : (E)-3-(4-((E)_l-(lHH5-基）小苯基 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯之製備 步驟 1 : (Ε)-3-(4-((Ε)-2-苯基 四氫·2Η-吼喃-2-基）- 1HH5-基）丁小稀4•基）苯基）丙烯酸乙酯
使用3個真空/Ν2循環對5_(丁 炔基）_丨_(四氫_2Η-吡 喃-2-基）-1Η-°引0坐（2.5 g，9.83 mmol，中間體 3)、蛾苯（6 g， 29.5 mmol)、（E)-(4-(3 -乙氧基_3-侧氧基丙-1-烯-1-基）苯 基）棚酸（6.49 g，29·5 mm〇i)、k2C03 (4.08 g，29.5 mmol)、 及N，N-二曱基甲醯胺/水（2:1，492 mL)之溶液進行脫氣，且 然後在45 °C下加熱直至其係均勻溶液為止。添加存於N,N_ 二甲基甲醯胺（0.5 mL)中之 Pd(PhCN)2Cl2 (38 mg, 0.098 mmol)之溶液。將所得混合物在45°C下擾拌過夜。完成 後，將反應混合物冷卻至室溫，使用水（500 mL)驟冷，並 使用乙酸乙酯（3x500 mL)萃取。使用水洗滌合併之有機 物，使用鹽水洗滌’藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以得 到粗產物。在使用存於己烷中之〇-50%乙酸乙酯洗脫之石夕 膠管柱上純化此粗製材料以提供灰白色發泡體形式的標題 化合物（3.71 g)。LCMS: 423 [(M-THP+H)+H]+。 步驟2 : (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-"弓丨唑_5_ 基）_2_ 苯基丁 小缔] 基）苯基）丙烯酸乙酯 •114- 158421.doc
201216961
在室溫下，向存於乙醇（69 mL)中之（Ε)_3·(4_((Ε)_2苯 基-1-(1-(四氫·2Η-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁-丨―烯_丨_基） 苯基）丙烯酸乙酯（3.5 g，6.9 mmol)之溶液中添加HC1(6 mL，2 Μ,存於二乙醚中）。然後將所得混合物在7〇t)c下加熱 2 h。完成後，將混合物冷卻至室溫並濃縮以得到粗產物。 在使用存於己烷中之〇-1〇0%乙酸乙酯洗脫之矽膠管柱上純 化此粗製材料以提供灰白色固體（2 5 g)。iH nmr 〇⑼ MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d5 2H), 7.27-7.11 (m, 6 H), 6.89 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.43 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)，0.87 (t，3H) ; LCMS: 423 (M+H)+。 實例 29 ·化合物 2 : (E)-3-(4-((E)-l-(lH-吲唑-5-基）-2-苯基 丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸之製備
在室溫下，向存於 THF-EtOH (1:1, 59 mL)中之（Ε)·3-(4-
酯（2_5 g，5.9 mmol ;化合物i)之溶液中添mU〇h水溶液 (2.8 g，118 mmol ;溶於最少量水中）。將所得混合物攪拌 過夜。藉由LCMS監測該反應》完成後，添加丨N HCi水溶 液直至pH為3為止。然後，使用水稀釋混合物並使用乙酸 158421.doc 115· 201216961 乙醋（3x200 mL)萃取。使用水洗條合併之有機層，使用鹽 水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以得到粗產物。 在使用存於二氯甲烷中之0-20%曱醇洗脫之矽膠管柱上純 化此粗製材料以提供淺黃色固體形式之標題化合物（19 g)。]H NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 13.11 (s，1H)，12.30 (br, 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29-7.11 (m, 6 H), 6.88 (d, 2H), 6.37 (d, 1H)，2.44 (q，2H)，0.87 (t, 3H); LCMS: 395 (M+H)+。 根據一般程序C、F、及G自炔基-吲唾中間體製備化合 物3至89。炔基-吲唑中間體已i)闡述於本文中或⑴根據 一般程序A及B自已知或市售鹵吲唑進行製備。 化合物90至92係來自化合物3、12、及13之合成之中間 體。 實例 3〇 :化合物 93 : (E)-3-(4_((E)-2-(3羥基苯基）-1·(ιη-吲唑-5·基）丁-1-烯_1_基）苯基）丙烯酸之製備
向配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片及Ν2入口之l〇-mL回收
燒瓶中裝填（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(3-曱氧基苯 基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸（3〇 mg，0.07 mmol，化合物 5)及DCM (1.4 mL)。將此溶液在冰浴中冷卻至〇。匚。然 後’經由注射器逐滴添加BBr3 (88 mg，0.35 mmol)。將反 應混合物在0°C下攪拌1 h。完成後，使用甲醇（5 mL)在0°C 158421.doc -116· 201216961 下終止反應°在減壓下濃縮所得混合物以得到粗產物，將 該粗產物在反相C-18管柱（使用存於水中之4〇1〇〇%乙腈洗 脫）在0.1% TFA存在下直接純化以提供灰白色固體形式之 標題化合物（11 mg)。4 NMR (300 MHz，DMSO_d6；): δ 13.11 (s，1Η)，12_32 (br，1Η)，9.23 (s，1Η)，8·08 (s，1Η)， 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.59-6.53 (m, 3H), 6.36 (d, 1H), 2.37 (q, 2H)，0.89 (t，3H) ; LCMS: 411 (M+H)+。 實例 31 :化合物 94 : (Ε)-3·(4-((Ε)·2-(2-經基苯基）·ι_(1Η- β弓丨唾-5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸之製備
向配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片及Ν2入口之10_mL回收 燒瓶中裝填存於DCM (6 mL)中之（E)-3-(4-((E)-l-(lH-吲唾-5-基）-2-(2-曱氧基苯基）丁-l-稀-l_基）苯基）丙婦酸乙g旨（l45 mg ’ 〇. 32 mmol，在合成化合物12中之中間體）。將此溶 液在IPA/乾冰浴中冷卻至-78°C。然後，經由注射器逐滴添 加BBr3 (241 mg，0.96 mmol)。將反應混合物逐漸升溫至 〇°C保持lh。完成後，使用曱醇（5 mL)在0。(：下終止反應。 在減壓下濃縮所得混合物以得到粗產物。然後，將此粗產 物溶於THF-EtOH (1:1，6 mL)中，且在室溫下添加LiOH水 溶液（0.15 g，6.4 mmoip將所得混合物在室溫下攪拌過 夜。藉由LCMS監測反應。完成後，添加1 N HC1水溶液直 158421.doc -117- 201216961 至pH為3為止。然後’使用水稀釋混合物並使用乙酸乙醋 (3x100 mL)萃取。使用水（1〇〇 mL)洗滌合併之有機層，使 用鹽水（50 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮以 知到粗產物。在反相C-18管柱（使用存於水中之4〇_ 1 〇〇〇/0乙 腈洗脫）上在0.1 % TFA存在下純化此粗製材料以提供標題 化合物。iH NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 13.07 (s，1H)， 12.34 (br, 1Η), 9.33 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.32 (d，2H)，7.15 (dd，1H)， 7.00-6.94 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.57 (dt, 1H), 6.34 (d，1H), 2.43-2.30 (m，2H)，0.88 (t，3H) ; LCMS: 411 (M+H)+。 根據針對化合物94所示之程序來製備化合物95。 實例 32 :化合物 96 : (Ε)_3·(4_((Ε)_2·(3_ 丁氧基苯基） (1Η-»引唾-5-基）丁小稀小基）苯基）丙稀酸之製備 步称 1 : (Ε)-3·(4-((Ε)-2-(3-羥基苯基）-1-(1-(四氫-211-。比喃- 2-基）-1Η-"5丨唾基）丁·i稀·j基）苯基）丙烯酸乙酯
根據一般程序C自中間體3、3-碘苯酚、及（E)-(4-(3-乙氧 基-3 _側氧基丙-1 -烯-1 -基）苯基）硼酸來製備標題化合物。 步驟2 : (Ε)-3-(4-((Ε)·2-(3-丁氧基苯基(四氫-2H-^ 味-2-基）-1Η·»5丨峻-5·基）丁 烯基）苯基）丙烯酸乙酯 158421.doc 201216961
將碳酸鉀（53 mg, 0.38 mmol)添加至存於CH3CN (1 mL) 中之（E)-3-(4-((E)-2-(3-羥基苯基）_ι_(ι_(四氫-2H-°比喃-2-基）-1 Η-0弓丨0全-5-基）丁- 烯_1_基）苯基）丙婦酸乙醋（1〇1 mg， 0.19 mmol)中。搜摔 15 min後，添加蛾丁烧（24 pL，0.21 mmol) »將反應在室溫下擾拌15 h。添加額外碘丁烷（24 μ、0_21 mmol)且將反應在60〇C下攪拌10 h且然後在室溫下 攪拌48 h。使用二氯曱烷稀釋反應並經由矽藻土過濾。濃 縮濾液並藉由矽膠層析（存於己烷中之0-20% EtOAc)純化 以得到97 mg白色發泡體形式之（e)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧基 苯基）-1-(1-(四氫- 2Η-β比喃-2-基）-1Η-β5| °坐-5-基）丁 -1-稀·ι_ 基）苯基）丙烯酸乙酯。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.12 (s，1Η)，7.73 (d，1Η), 7.64 (s，1Η)，7.49 (d，1Η)，7.41 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.38-2.46 (m, 3H), 1.96-2.10 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 4H)} 1.31-1.37 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.85-0.92 (m, 6H)； LCMS: 495 [(M-THP+H)+H]+。 步驟 3 : (E)-3-(4-({E)-2-(3-丁氧基苯基）-1-(1Η-吲唑-5_ 基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸 158421.doc -119- 201216961
根據一般程序F及G自（E)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧基苯基）-1-(1-(四氫-2H-。比喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁 -1-稀-1-基）苯基） 丙稀酸乙醋來製備標題化合物。iH NMR (400 MHz， DMSO-d6): δ 13.11 (bs，1H)，12.33 (bs，1H)，8.08 (s，1H)， 7-64 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10- 7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.66-6.72 (m, 2H), 6 37 (d, 1H), 3.78 (t, 2H), 2.43 (q, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1-29-1.38 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 6H); LCMS: 467 (M+H)+ 〇 根據針對化合物96所示之程序製備化合物97 e 實例 33 :化合物 98 ·· (Ε)·3_(4_((Ε) _1(1H 哨唑_5 基 η·。 (甲基續酿基）苯基）丁 _1_稀_1_基）苯基）丙稀酸之製備 步驟 1 : (£)-3-(4-((£)-2-(2-(甲硫基）苯基）(四氫 _2H_ 吡喃-2-基）-1H_吲唑_5_基）丁·1_烯_1_基）苯基）丙烯酸乙酯
根據一般程序C自中間體3、2-碘硫代苯甲醚、及（e)_(4 (3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯基）苯基）硼酸來製備標題化 合物。NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ): δ 8.14 (s，1H) 7 75 (d，1H)，7.72·7_65 (m，1H)，7.44 (d，1H)，7.35 (d，2H) 7.29-7.24 (m, 1H)，7.22-7.11 (m，3H)，7.09-7.03 (m，1H) •120· 158421.doc
201216961 7.01 (d，2H)，6.44 (d，1H)，5.85 (dd，1H)，4.13 (q，2H)， 3.94-3.83 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 6H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.20 (t，3H)，0.88 (t，3H)。 步驟 2 : (E)-3-(4-((E)-2-(2-(甲基確醯基）苯基(四 氫-2H-咕喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯_ι_基）笨基）丙稀 酸乙酯
在室溫下，將過硫酸氫鉀（521 mg，0.85 mmol)添加至存 於 MeOH:H2〇 (1:1，6 mL)中之（E)-3-(4-((E)-2-(2-(甲硫基）苯 基）-1-(1-(四氫·2Η-βΛα南-2-基）-1Η-σ引嗤-5-基）丁-1-嫦-1-基） 苯基）丙稀酸乙酯（156 mg，0.28 mmol)的聚液中，且將反應 攪拌過夜。添加水及DCM，並將層分離。使用DCM(x2)洗 滌水層。合併有機層，使用水洗滌，使用鹽水洗滌，藉由 Na2S04乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱（使用存於己烷 中之0-50%乙酸乙酯洗脫）上純化粗製材料以提供標題化合 物。1H NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ): δ 8.15 (s，1H)，7.91 (d， 1Η), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H)} 7.41-7.31 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.18 (t，3H)，0.83 (t，3H)。LCMS: 501 [(M-THP+H)+H]+。 158421.doc -121 - 201216961 步驟3 : (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2_(2-(甲基磺醯基） 苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸
根據一般程序F及G自（E)-3-(4-((E)-2-(2-(曱基磺醯基）苯 基）-1-(1-(四氫-211-吡喃-2-基）-111-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基） 苯基）丙烯酸乙酯來製備標題化合物。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 13.14 (brs, 1Η), 12.29 (brs, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 0.83 (t, 3H) ; LCMS: 473 (M+H)+。 實例 34:化合物 99: (E)-3-(4-((E)-l-(lH-吲唑-5-基）-2-笨 基丁-1-烯-1-基）苯基）-2-甲基丙烯酸之製備 步琢 1 . (E)-4-(2 -苯基-1-(1(四氮-2 Η - 喊-2 -基）-1Η - 丨咬_ 5-基）丁-1-烯-1-基）苯甲醛
根據一般程序C自中間體3、碘苯、及（4-曱醯基苯基）硼 酸來製備標題化合物。LCMS: 353 [(Μ-ΤΗΡ+Η)+Η]+。 步驟2 : (Ε)-2-甲基-3-(4-((Ε)-2-苯基-1-(1-(四氫-2Η-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯 158421.doc -122· 201216961
在 〇°C 下，向存於 THF (10 mL)中之 NaH(80 mg，2 mmol，存於礦物油中之60°/〇分散液）之懸浮液中添加2-(二 乙氧基填酿基）丙酸乙醋（0.36 g，1.5 mmol)。將反應在〇。匸 下攪拌lh，且然後添加（E)-4_(2-苯基-l-(l-(四氫_2H-吡喃-2-基）-lH-o引°圭-5-基）丁-l-稀-l-基）苯曱酸（0·44g，lmmol) 之THF溶液。將所得混合物逐漸升溫至室溫並攪拌過夜。 將反應混合物用飽和氯化銨溶液驟冷並用EtOAc (2x100 mL)萃取》使用水、鹽水洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉 乾燥，過濾並濃縮以得到淺黃色油狀物形式之粗製材料。 LCMS: 437 [(M-THP+H)+H]+。 步驟 3 : (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2_ 苯基丁-1-烯·I 基）苯基）-2-甲基丙烯酸
根據用於F及G之一般程序自（e)-2-甲基-3-(4-((E)-2-苯 基-1-(1-(四氫-2Η-β比喃-2-基）-1Η-°引嗤-5-基）丁-1-烯-1-基） 苯基）丙烯酸乙酯來製備標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-d6):5 13.11 (s, 1H), 12.55 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21-7.11 (m, 8H), 6.90 (d, 2H), 2.40 (q, 2H), 1.92 (d, 3H), 0.87 (t, 3H)； LCMS: 409 (M+H)+。 158421.doc -123- 201216961 根據針對化合物99所示之程序或一般程序C、E、F及G 自適當硼酸或膦酸酯來製備化合物100至109。 實例 35 :化合物 11〇 : (e)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基）-1-(1H_吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯鹽酸鹽之製備 步驟1 : (E)-4-(2-(2-氣-4-氟苯基）-1-(1-(四氫-2H-吼喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯甲醛
向配備有磁力攪拌棒、回流冷凝器、内部溫度計、及n2 入口之圓底燒瓶中裝填5-( 丁-1-快-1-基）-1-(四氫_2H-0比喃~ 2-基）-1 H-° 引。坐（50,0 g，197 mmol ;中間體3)、雙（戊醯）二 棚（50.4 g，199 mmol)、及無水2 -曱基四氫吱喃（393 mL)， 隨後裝填Pt(PPh3)4 (1.83 g，1.5 mmol)。使用三個真空/n2 循％對此混合物進行脫氣，在8 3 °C及N2下（内部溫度； 95°C油浴）加熱5 h ’且然後冷卻至室溫。添加2_曱1四氫 0夫喃（393 mL)、石炭酸絶（128.1 g，393 mmol)、及水（11 § mL，1.5。/。v/v)，且將反應冷卻至4°C。添加4·破苯曱齡 (45.6 g，197 mmol)及PdCl2(PPh3)2 (6·90 g，9.8 mmol)，且 使用三個真空/N2循環對反應進行脫氣。使混合物升溫至 室溫並攪拌過夜。添加KOH水溶液（4 M，275 mL，1100 mmol)及2 -氣-4-氟蛾本（70.6 g，275 mmol)。使用3個真空 /A循環對反應進行脫氣，在75°C及A下（内部溫度；9〇〇c 158421.doc •124- 201216961 油浴）加熱7 h且然後冷卻至室溫。分離各層，並用鹽水 (800 mL)洗滌有機層’藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉 由矽膠層析（存於己烷中之0-20%乙酸乙酯）純化粗產物以 得到淺黃色發泡體形式之標題化合物（82.6 g，區域異構體 之7·· 1混合物）。主要異構體（E)_4_(2_(2_氣_4_氟苯基）_丨_(1_ (四氫-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-5_基）丁-1-烯_1_基）苯曱醛之 數據：4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s，1H)，8.15 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 5.86 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, 3H) ； LCMS: 405 [(M-THP+H)+H]+ » 步驟 2 : (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基）-1-(1-(四氫 _2H-口比 喃-2-基）-1Η-吲唑-5_基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯
向配備有磁力攪拌棒 '加料漏斗、及>12入口之圓底燒瓶 中裝填（E)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基）-1-(1-(四氫-2H-。比喃-2_ 基）-1Η-吲唑-5-基）丁 -1-烯-1-基）苯甲醛（82.6 g，169 mmol)、膦醯基乙酸三乙基酯（40.6 mL, 203 mmol)、氣化 鐘（14.5 g，338 mmol)、及無水乙腈（338 mL)。將反應冷卻 至Ot：且然後使用三個真空/N2循環進行脫氣。經35 min逐 158421.doc -125- 201216961 滴添加存於乙腈（60 mL)中之DBU (27.8 mL，186 mmol)之 溶液’且然後去除冰水浴。將反應在室溫下攪拌lh，濃 縮’且然後分配於二氯曱烷（250 mL)與H20 (250 mL)之 間。分離各層，並用鹽水（400 mL)洗滌有機層，藉由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮。使粗產物通過矽膠管柱（300 g，存 於己烧中之2 0 %乙酸乙g旨）並濃縮以得到淺黃色發泡體形式 之標題化合物（89.6 g)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1Η), 7.75 (d, 1H), 7.50-7.33 (m, 6H), 7.27 (dt, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.48 (d} 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.45- 2.34(m, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.62- 1.53 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 0.90 (t, 3H) ； LCMS: 475 [(M-THP+H)+H]+ 〇 步驟 3 : (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基丨唑 _5_ 基） 丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸乙酯鹽酸鹽
一祝叶坪心圓泜現瓶中裝填（E)-3-(4-((E)-2-(2·氣-4-氟苯基）小(1_(四氯_211_〇比畴_2_基）_出令坐_5_基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙稀酸乙醋（255 9 g，45? 8 及肥 溶液（732 mL’ K25 M，存於乙醇巾）ι反應在帆下加 熱2.5 h，冷卻至室溫，且然後濃縮成有機凝膠。添加第三 丁基甲基驗（2.3 L)。搜拌5 _後，固體開始沉殿。將混 158421.doc -126· 201216961 合物在室溫下攪拌2 h且然後過濾。使用ΜΤΒΕ (700 mL)洗 蘇固體並乾燥以得到灰白色固體形式之標題化合物（193 g) ° H NMR (DMSO-d6): δ 8.11 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.57- 7.50 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.19 (t, 3H)，0.90 (t，3H) ; LCMS: 475 (M+H)+。 實例 36 :化合物 lu : (e)_3_(4_((e)_2_(2 氯 _4 氟苯基 (1H-喷哇-S-基）丁小稀小基）苯基）丙烯酸之製備
向配備有磁力攪拌棒之圓底燒瓶中裝填（E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基吲唑_5_基）丁 _丨_烯基）苯基）丙烯 酉夂乙酉曰鹽酸鹽（198.5 g，388 mmol ;化合物11〇)及乙醇（5 17 mL)。添加存於水（388 mL)中之 LiOH (27.9 g，1164 mmol) 之溶液，且將混合物在室溫下攪拌過夜。藉由旋轉蒸發去 除乙醇，且將剩餘溶液冷卻至0〇c並使用2 M HCbh溶液酸 化至pH 3。添加二氯甲烷（5〇〇 mL)，攪拌混合物且然後 分離各層。用水洗滌有機層，用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾 燥，過濾並濃縮。使粗產物通過二氧化矽管柱（8〇〇 g，存 於DCM中之5% Me0H)並濃縮。然後將產物溶mdcm (4〇〇 mL)中’ 添加乙腈⑽社）。藉由旋轉蒸發去除約· mL DCM(固體開始沉澱）。添加乙腈（55〇叫，隨後添加 水（25 mL)。將混合物在室溫下攪拌2 h。輕輕倒出溶劑， 158421.doc •127· 201216961 且然後添加乙腈：DCM (10:1; 550 mL)。將混合物在室溫下 授拌1.5 h，再次輕輕倒出溶劑’且然後添加乙腈：dcm (10:1; 550 mL)。將混合物再次在室溫下攪拌i 5 h且然後 過濾。將固體再懸浮於乙腈：DCM (10:1; 550 mL)中，在室 溫下授掉1 · 5 h ’過濾並洗務以得到灰白色粉末形式之標 題化合物（123.9 g)。4 NMR (DMSO-d6): δ 13.12 (s，1H)， 12.34 (br，1Η)，8.11 (d，1Η)，7.69 (s，1Η)，7.56 (d，1Η)， 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3H) ； LCMS: 447 (M+H)+ 〇 實例 37 :化合物 112 : (E)-3-(4_((E)-2-(2,4-二氯苯基）-；i_ (1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯之製備 步驟1 : (Ε)-4-(2-(2,4-二氣苯基）-1-(1-(四氫-2Η-»比喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯甲醛
向配備有磁力攪拌棒、回流冷凝器、及N2入口之圓底燒 瓶中裝填5 -( 丁 -1 -快-1 -基）-1 -(四風-2Η- η比喃_2-基）-111引π坐 (20.0 g，78.6 mmol ;中間體 3)、雙（戊醯）二硼（20.17 g， 79.4 mmol)、四（三苯基膦）舶（0) (0.98 g，0.8 mmol)、及無 水1，4-二噁烷（160 mL)。使用三個真空/N2循環對此混合物 進行脫氣並回流4 h。然後將溶液冷卻至室溫，且添加4-碘 苯甲酸^18.25 g，78.6 mmol)、反式-二氣（三笨基膦）le(II) (5·52 g，7.9 mmol)、碳酸鉋（5 1.24 g，157.3 mmol)、及 ι，4- 158421.doc -128- 201216961 二噁烷（160 mL)。使用三個真空/N2循環對此混合物進行脫 氣’且然後添加水（4.7 mL)。將此混合物在室溫下视拌6 h。 添加2,4-二氯蛾苯（12.8 mL，94.4 mmol)及6 Μ ΚΟΗ水溶液 (62_9 mL) ’且使用三個真空/N2循環對混合物進行脫氣並 回流4 h。完成後’經由矽藻土 /二氧化矽墊過濾反應混合 物並使用EtOAc洗滌。使用水（600 mL)洗滌濾液，使用鹽 水（300 mL)洗滌’藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。藉由 石夕膠層析（存於己烧中之〇_2〇%乙酸乙醋）純化粗產物以得 到黃色發泡體形式之標題化合物（27.2 g，區域異構體之 7:1混合物）。主要異構體之數據：NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1Η), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.92- 3.86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)； LCMS: 421 [(M-THP+H)+H]+。 步驟 2 : (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯基）-1-(1-(四氫 _2H_*比 喃-2-基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯
向配備有磁力攪拌棒、橡膠隔片、及N2入口之圓底燒瓶 中裝填（E)-4-(2-(2,4-·一 氣本基）-1-(1-(四氮- 2H -0比喃-2 -基）-1Η-° 弓丨0坐-5-基）丁-1-烯 _1_基）苯曱醒'(26.7 g, 52.8 mmol)、 158421.doc -129- 201216961 磷酿基乙酸三乙基酯（12.7 mL，63.4 mmol)、氣化鋰（4.53 g，105.7 mmol)、及無水乙腈（106 mL)。經由加料漏斗緩慢 逐滴添加存於ACN (27 mL)中之DBU溶液（8.7 mL，58.1 mmo1)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。完成後，濃縮反 應並再溶於DCM中。使用水（300 mL)洗滌此溶液，使用鹽 水（250 mL)洗滌’藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽 膠層析（存於己烷中之0-20%乙酸乙酯）純化粗產物以得到 淺黃色發泡體形式之標題化合物（29.0 g)» !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s，1H)，7.75 (d，1H)，7.72 (s，1H)， 7.54 (d，1H)，7.48 (d，1H)，7.43 (d，2H)，7.37-7.35 (m，2H)， 7.29-7.26 (m，1H)，6.97 (d，2H)，6.48 (d，1H)，5.86 (dd， 1H), 4.14 (q, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.48-2.35 (m5 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1-62-1.55 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.90 (t, 3H) ； LCMS: 491 [(M-THP+H)+H]+。 步驟3 : (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯基）-1-(1Η·吲唾 _5_ 基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙稀酸乙醋
在室溫下’將HC1溶液（5.0 mL，2_0 M，存於二乙喊中） 添加至存於乙醇（25 mL)中之（E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯 基）-1-(1-(四氫-211-<|比喃-2-基）-111-"弓丨°坐-5-基）丁-1_稀_1_基） 苯基）丙稀酸乙醋（3.0 g，5.2 mmol)的溶液中。將所得混 -130· 158421.doc
S 201216961 合物在70°C下加熱2 h。完成後，將混合物冷卻至室溫並 濃縮以得到淺黃色固體。將此粗製材料溶於DCM中並使用 水（50 mL)洗滌，使用鹽水（5〇 mL)洗滌，藉由硫酸鈉乾 燥’過濾’並濃縮。藉由矽膠層析（存於己烷中之〇_丨〇〇0/〇 乙酸乙醋）純化粗產物以得到淺黃色固體形式之標題化合 物（2.37 g)。A NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.17 (s， 1H), 8.11 (s5 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.90 (t，3H) ; LCMS: 491 (M+H)+。 實例 38 :化合物 113 : (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯基 (1H-吲唑-5-基）丁-1-烯基）苯基）丙烯酸之製備
在室溫下，將存於水（3.2 mL)中之LiOH (0.23 g，9.6 mmol)之溶液添加至存於 EtOH (20 mL)中之（E)-3-(4-((E)-2- (2’4 - 一氣本基引唾-5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀 酸乙酯（2.37 g ’ 4.8 mmol ;化合物112)的溶液中。將所得 混合物擾摔過夜。完成後’添加1 N HC1水溶液直至pH為3 為止。使用水稀釋混合物並使用乙酸乙醋（2 X 25 mL)萃 取。使用水（50 mL)洗滌合併之有機層，使用鹽水（5〇 mL) 洗務’藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。在製備型反相 HPLC管柱上使用存於水中之80-95%乙腈在0.1% TFA存在 158421.doc -131 - 201216961 下純化粗產物以得到灰白色固體形式之標題化合物（i 3 g)。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 13.11 (s，1H)，12 36 (br, 1H), 8.11 (d，1H)，7.69 (s，1H)，7.57-7.53 (m，2H)， 7.44-7.35 (m，5H)，7.19 (dd，1H)，6.97 (d，2H)，6.39 (d， 1H)，2.39 (q，2H)，0.90 (t，3H) ; LCMS: 463 (M+H)+。 根據一般程序D、E、F、及G自炔基·吲唑中間體來製備 化合物114至139。炔基-吲唑中間體丨）闡述於本文中或Η) 係根據一般程序Α及Β自已知或市售鹵吲唑製備。 實例 39.中間趙45: (Ε)-3-(4-((Ζ)·1-(1-(四氫-2H-口比喃-2_ 基）-1Η-吲唑-5-基）-2-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧硼咪_2_基） 丁-1-稀-1-基）苯基）丙烯酸乙酯之製備 步驟1 : (Ε)-3-(4-破苯基）丙烯酸乙酯
在室溫下’將Ν-碘琥珀醯亞胺（2.5 g，11 mm〇i)添加至存 於CH/N (50 mL)中之4-(E-3-乙氧基-3-側氧基-i_丙烯小 基）苯基删酸（2.2 g，10 mmol)的懸浮液中。使用箔覆蓋反 應，攪拌約26小時，且然後使用EtOAc稀釋。使用水（2 X 100 mL)洗滌所得混合物，使用硫代硫酸鈉（丨〇〇 mL)洗 滌，乾燥（MgS04)，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析（存於己 烷中之0-50% EtOAc)純化粗製材料以得到2.6 g黃色油狀物 形式之（E)-3-(4-碘苯基）丙烯酸乙酯。NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d, 2Η), 7.60 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.68 (d，1H)，4.19 (q，2H)，1.26 (t，3H) ; LCMS: 303 (M+H)+。 158421.doc • 132- 201216961 步称2:(£)-3-(4-((乙)-1-(1_(四氫_211_0&喃_2_基）_111-吲唑-5-基）-2-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二氧硼咮-2-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯
根據一般程序D之步驟1-2自中間體3及（Ε)-3·(4-碘苯基） 丙烯酸乙酯來製備標題化合物。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s，1H)，7.70 (d，1H)，7.58-7.63 (m，3H)， 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, 3H), 6.58 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.12 (s, 12H), 1.01 (t，3H) ; LCMS: 473 [(M-THP+H)+H]+。 根據一般程序D(步驟3 ;改用k2C03)、F、及G自中間體 45來製備化合物140至144。 實例 40 :化合物 145 : (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣苯基）-1-(1-甲 基_111-»5丨唾-5-基）丁小稀小基）苯基）丙稀酸之製備
在室溫下’向存於DMF (3.8 mL)中之（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-i_基）苯基）丙烯酸（8〇 mg ’ 0.19 mmol ;化合物 14)及 Cs2C03 (0.15 g，0.46 mmol) 158421.doc -133· 201216961 之混合物中添加碘甲烷（65 mg，〇 46 mm〇l)。將混合物在室 溫下攪拌過夜’使用水稀釋，使用EtOAc萃取，並濃縮以 得到（E)-丙烯酸3·(4-((Ε)-2-(2-氯苯基）-1-(1-甲基·1H_吲唑_ 5-基）丁-1-烯_1_基）苯基）曱酯。將此殘餘物再溶於thf_
MeOH (3.8 mL)中且在室溫下添加LiOH水溶液（89 mg , 3.7 mmol ;溶於最少量水中）。將反應混合物攪拌過夜，使 用1 NHC1驟冷，使用EtOAc萃取，藉由硫酸鈉乾燥，過濾 並濃縮以得到粗製材料。在RP_C18管柱上使用存於水中之 50-100。/。乙腈在〇· 1% TFA存在下純化此粗產物以提供標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)J 12.28 (s, 1H)， 8.07 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.48-7.11 (m, 8H), 6.95 (d, 2H)，6.35 (d，1H), 4.05 (s, 3H)，2.36 (q，2H)，0.90 (t，3H)。 LCMS: 443 (M+H)+ ° 實例41 :化合物146 : (E)_3_(4_((E)_2, 丁基小（1甲基_ 1Η-β5丨峻-5-基）-2-苯基乙稀基）苯基）丙稀酸之製備 步驟 1 : (E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1-甲基 _iH_〇引唑 _5_基）_ 2-苯基乙烯基）苯基）丙烯酸乙酯
在室溫下’將峨曱烧（80 mg，0.84 mmol)添加至（E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1·(ιη-，唑-5-基）-2-苯基乙烯基）苯基）丙烯 酸乙酯（0.25 g，0.56 mmol ;在製備化合物84中之中間 體）、K2C03 (0.12 g，0.84 mmol)、及DMF (5.6 mL)之混合 物中。將所得混合物攪拌過夜，使用水稀釋，並使用 158421.doc •134- 201216961
Et0Ac萃取。使用水洗滌萃取物，使用鹽水洗滌，藉由硫 酸納乾燥，過濾，濃縮’且然後在矽膠管柱上使用存於己 烧中之0-50〇/〇 EtOAc純化以提供標題化合物。LCMS: 463 (M+H)+。 步驟 2 : (E)-3-(4-((E)-2-環丁基·1·(1_ 甲基-1H吲唑 _5_基）_ 2-苯基乙烯基）苯基）丙烯酸
如一般程序G中所述自（E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1-甲基-lH-i。坐-5-基）-2-苯基乙烯基）苯基）丙烯酸乙酯來製備標題 化合物。1H NMR (400 MHz，DMS0-d6): δ 12.26 (s，1H)， 8·〇6 (s，1Η)，7.68-7.61 (m，2Η)，7·37 (d，1Η)，7.31-7.12 (m， 8H), 6.92 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 出）；LCMS: 435 (M+H)+。 根據針對化合物146所示之程序來製備化合物147。 實例 42 :化合物 148 : (E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基）-1-(1-(二氟甲基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸之製備
將存於 DMF (1 mL)中之（Ε)-3-(4-((Ε)-2·(2-氣-4_ 氟苯基）-1-(1Η-吲唑·5-基）丁-1-烯-ΐ_基）苯基）丙烯酸乙酯（1〇5 mg， 〇·22 mm〇i ;化合物丨1〇之游離鹼）之溶液添加至存於DMF 158421.doc -135 - 201216961 (1 mL)中之氫化納（11 mg，0·27 mmol)的懸浮液t。將混合 物在室溫下攪拌lh，且然後使二氟碘曱烷鼓泡通過1〇 min。將反應混合物在80°C下加熱3 h並冷卻至室溫。使二 氟碘曱烷再鼓泡通過10 min，且將混合物再加熱1.5 h。將 反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸乙酯（50 mL)稀釋，洗 滌（2x25 mL H20)，乾燥（Na2S04)，並在減壓下濃縮。在矽 膠管柱上純化粗製材料以產生含有期望中間體之混合物。 LCMS: 525 (M+H)+。根據一般程序G，此中間體會得到標 題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO_d6): δ 8.91 (s，1H)， 8.17 (t, 1Η), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.38 (d} 2H)S 2.41 (q，2H)，0.92 (t，3H) ; LCMS: 497 (M+H)+ » 實例43 : 3x ERE MCF-7報導子分析 將MCF7細胞維持於補充有10% FCS之RPMI 1640中。藉 由以250,000個細胞/mL之密度將100 μι細胞接種至96孔細 胞培養板（存於補充有10%炭處理血清之RPMI 1640中）中來 實施轉錄分析，並使其結合過夜。使用脂轉染試劑 (Lipofectin) (Life Technologies)根據製造商方案短暫轉染 細胞。使用300 ng 3X ERE-TK-Luc(報導子載體）、50 ng CMVpRL(正規化載體）、及130 ng pCMX(填充DNA)實施一 式三份轉染。將經轉染細胞培育過夜，然後使用配體進行 處理。對於ER激動劑分析，連續稀釋化合物且將50 pL化 合物加補充有炭處理血清之RPMI 1640添加至細胞中。對 於ER拮抗劑分析，連續稀釋化合物且將50 μΐ^化合物與 158421.doc -136· 201216961 RPMI加補充有炭處理血清之17β-雌二醇添加至細胞中。拮 抗劑分析中使用之最終17β-雌二醇濃度為0.1 ηΜ。培育24 小時後，去除培養基且將細胞在40 pL裂解缓衝液（25 mM Tris磷酸鹽、2 mM CDTA、10%#*、0.5%TritonX-100、2 mM DTT)甲裂解。添加40 pL螢光素酶緩衝液（20 mM三（羥曱基）甲基甘胺酸、〇_1 mM EDTA、1.07 mM (MgCo3)4 Mg(OH)，· 5H20、2.67 mM MgSCU、33.3 mM DTT、270 μΜ辅酶A、470 μΜ螢光素、530 μΜ ATP)後， 立即量測螢火蟲螢光素酶活性。添加40 kL腔腸素緩衝液 (1.1 M NaCl ' 2.2 mM Na2EDTA、0.22 M KxP04 (pH 5.1)、0.44 mg/mL BSA、1.3 mM NaN3、1.43 μΜ腔腸素。 最終pH調節為5.0)後，量測海腎螢光素酶。 實例44 :乳癌細胞存活率分析 將MCF-7細胞在含有10% FBS及20 mM HEPES之RPMI中 之濃度調節為20,000個細胞/mL。將16微升細胞懸浮液 (320個細胞）添加至384孔板之各個孔中，且將細胞培育過 夜以使細胞發生附著。第二天，將各化合物之11點系列半 對數稀釋液添加至16 pL細胞懸浮液中，且最終濃度介於 0.3-0.000003 μΜ之間。化合物暴露5天後，將16 pL CellTiter-GLo (Promega，Madison WI)添加至細胞中，測定 各孔之相對螢光單位（RLU)。使用添加至32 pL無細胞培養 基中之CellTiter-Glo來獲得背景值。如下所示來確定各試 樣之存活率百分比：（試樣RLU-背景RLU/未處理細胞之 RLU-背景RLU) X 1 〇〇=存活率％。 158421.doc •137· 201216961 可在與實例44相似之分析中描述其他ER+乳癌細胞系（包 含 BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中之 存活率效應。 實例45 :乳癌細胞ER- α細胞内Western分析（In Cell Western Assay)(SPl) 將MCF-7細胞在含有10%炭處理FBS及20 mM HEPES之 RPMI中之濃度調節為200,000個細胞/mL·。將10微升細胞 懸浮液（3200個細胞）添加至聚-D-離胺酸384孔板之各個孔 中，且將細胞培育過夜以使細胞發生附著。第二天，將各 化合物之11點系列半對數稀釋液添加至16 kL細胞懸浮液 中，且最終濃度介於0.3-0.000003 μΜ之間。添加化合物4 或24 hr後，將細胞固定（存於PBS中之10%福爾馬林 (formalin))20分鐘。將細胞浸潰於PBS 0.1% Triton中並使 用LICOR阻斷緩衝液（50 μΐ/孔，90')阻斷。然後將孔在4°C 下與在LICOR阻斷緩衝液/0.1% Tween-20中以1:1000稀釋 之SP1兔單株Ab (Thermo Scientific)—起培育過夜。使用 經具有Tween但無抗體之阻斷緩衝液處理之孔作為背景對 照。使用0.1% Tween-20/PBS洗滌各孔，且然後在山羊抗 兔 IRDye™ 800CW(LICOR公司；1:1000)及 DRAQ5 DNA 染 料（1:2000，對於2 mM儲備液而言）（在含有0.1% Tween-20 及0.01% SDS之LICOR阻斷緩衝液中稀釋）培育60分鐘。在 0.1% Tween-20/PBS中洗滌細胞（50 μΐ/孔，各為5·)。在 LICOR Odyssey紅夕卜成像系統上掃描板。量測800 nm通道 及700 nm通道中之積分強度以分別測定ER及DNA之含 138· 158421.doc
S 201216961 量。如下所示來確定ER含量百分比：（800 nm試樣之積分 強度/700 nm試樣之積分強度）/(800 nm未處理細胞之積分 強度/700 nm未處理細胞之積分強度）χ 100= £11含量％。 可在與實例45相似之分析中描述其他ER+乳癌細胞系（包 含 ΒΤ474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中 ER-α之穩態含量的效應。 用於本文所揭示代表性化合物之例示性生物數據呈現於 下表中 表7. 化合物 MCF7存活 率分析之 MCF7存活 率分析之最 大反應 ER-a細胞内 Western 分析 (SP1)之 IC50 ER-a細胞内 Western 分析(SP1) 之最大反應
158421.doc -139- 201216961 25 A ++ A ++ 26 A ++ A ++ 27 A ++ A ++ 28 A ++ A ++ 29 A ++ A ++ 30 A ++ A ++ 31 A ++ A ++ 32 A ++ A ++ 33 A ++ A ++ 34 A ++ A ++ 35 A ++ A ++ 36 A ++ A ++ 37 A ++ A ++ 38 B ++ B ++ 39 B ++ B ++ 40 B ++ B ++ 41 A ++ A ++ 42 A ++ A ++ 43 A ++ A ++ 44 A ++ A ++ 45 A ++ A ++ 46 B + B ++ 47 A ++ A ++ 48 A ++ A ++ 49 A ++ A ++ 50 A ++ A ++ 51 A ++ A ++ 52 A ++ A ++ 53 A ++ A ++ 54 A ++ A ++ 55 A ++ A ++ 56 A ++ A ++ 57 A ++ A ++ 58 A ++ A ++ 59 A ++ A ++ 60 A ++ A ++ 61 A ++ A ++ 62 A ++ A ++ 63 A ++ A ++ 64 A ++ A ++ 65 A ++ A ++ 66 A ++ A ++ 158421.doc -140- s 201216961 67 A ++ A ++ 68 A ++ A ++ 69 A ++ A ++ 70 A ++ A ++ 71 A ++ A ++ 72 A ++ A ++ 73 A ++ A ++ 74 A ++ A ++ 75 A ++ A ++ 76 A ++ A ++ 77 A ++ A ++ 78 A ++ A ++ 79 A ++ A ++ 80 B ++ A ++ 81 B ++ A ++ 82 A ++ A ++ 83 A ++ A ++ 84 A ++ A ++ 85 A ++ A ++ 86 A ++ A ++ 87 A ++ A ++ 88 A ++ A ++ 89 A ++ A ++ 90 A + A ++ 91 A + - - 92 A + - 93 A ++ A ++ 94 B ++ A ++ 95 A ++ A ++ 96 A ++ A ++ 97 A ++ A ++ 98 A ++ A ++ 99 A ++ A ++ 100 A ++ A ++ 101 A ++ A ++ 102 A ++ A ++ 103 B ++ A ++ 104 B ++ A ++ 105 A ++ A ++ 106 A ++ A ++ 107 B ++ A ++ 108 A ++ A ++ 158421.doc -141 - 201216961 109 A ++ A ++ 110 A + A ++ 111 A ++ A ++ 112 A + A ++ 113 A ++ A ++ 114 A ++ A ++ 115 A ++ A ++ 116 A ++ A ++ 117 A ++ A ++ 118 A ++ A ++ 119 A ++ A ++ 120 A ++ A ++ 121 A ++ A ++ 122 A ++ A ++ 123 A ++ A ++ 124 A ++ A ++ 125 A ++ A ++ 126 A ++ A ++ 127 B + B + 128 A ++ A ++ 129 A ++ A ++ 130 A ++ A ++ 131 B ++ B ++ 132 A ++ A ++ 133 B + B ++ 134 A ++ A ++ 135 A ++ A ++ 136 A ++ A ++ 137 A ++ A ++ 138 A ++ A ++ 139 A ++ A ++ 140 A ++ A ++ 141 B ++ A ++ 142 A ++ A ++ 143 B ++ A ++ 144 A ++ A ++ 145 A ++ A ++ 146 A ++ A ++ 147 A ++ A ++ 148 A ++ A ++ A=單一 IC5〇S100 nM ; B =單一 IC5〇>100 nM ; + =單 一 ％ •142- 158421.doc
S 201216961 值 <40% ; ++ =單一 ％值 >40% 實例46: Ishikawa子宮細胞驗性填酸酵分析 將存於T225中之快鋪滿Ishikawa細胞在無雌激素之基礎 培養基（EFBM)(由含有5%經碳右旋糖酐處理FBS及20 mM HEPES之DMEM:Ham's F-12 50:50無酚紅基礎培養基組成） 中培育24小時。第二天，以2·5 X 105個細胞/mL、16 pL/孔 (4000個細胞/孔）之濃度將細胞平鋪於澄清384孔板中之 EFBM中。在DMSO中對各化合物實施12點半對數稀釋且 隨後在EFBM中稀釋。平鋪細胞後，立即添加等體積之存 於EFBM中之化合物，且將細胞培育3天。使用5%福爾馬 林固定細胞，並使用PBS沖洗。將鹼性磷酸酶受質4-硝基 苯基磷酸二鈉鹽六水合物添加至含有2 mM MgCl2、1 Μ二 乙醇胺之溶液中，並調節至pH 9.0。將受質溶液添加至細 胞培養液中（16 μ!7孔），且在405 nm波長下使用17β-雌二 醇（濃度範圍為1-30 ηΜ)處理之細胞之光學密度達到1.0-1.2 吸光度單位時，在多壁板分光光度計中量測OD405。將單 獨使用DMSO處理之細胞用作背景對照。如下所示來量測 背景扣除之試樣中之活性百分比：活性％ =試樣之OD405 / 經17β-雌二醇處理之細胞之最大OD405 X 100。 實例47 :卵篥癌細胞存活率分析 將BG-1細胞在含有10% FBS及20 mM HEPES之RPMI中 之濃度調節為20,000個細胞/mL。將16微升細胞懸浮液 (320個細胞）添加至384孔板之各個孔中，且將細胞培育過 夜以使細胞發生附著。第二天，將各化合物之11點系列半 158421.doc -143- 201216961 對數稀釋液添加至16 pL細胞懸浮液中，且最終濃度介於 0.3-0.000003 μΜ之間。化合物暴露5天後，將16 μ!^ CellTiter-GLo (Promega，Madison WI)添加至細胞中，測定 各孔之相對螢光單位（RLU)。使用添加至32 μί無細胞培養 基中之CellTiter-Glo來獲得背景值。如下所示來確定各試 樣之存活率百分比：（試樣RLU -背景RLU /未處理細胞之 RLU -背景 RLU) X 100=存活率。/〇。 可在與實例47相似之分析中描述其他ER+卵巢癌細胞系 (包含A1847、SKOV3、SW626、A2780)中之存活率效應。 實例48:卵巢癌細胞ER-α細胞内Western分析 將BG-1細胞在含有10%炭處理FBS及20 mM HEPES之 RPMI中之濃度調節為200,000個細胞/mL。將16微升細胞 懸浮液（3200個細胞）添加至聚-D-離胺酸384孔板之各個孔 中，且將細胞培育過夜以使細胞發生附著。第二天，將各 化合物之11點系列半對數稀釋液添加至16 μί細胞懸浮液 中，且最終濃度介於0.3-0.000003 μΜ之間》添加化合物4 或24 hr後，將細胞固定（存於PBS中之10%福爾馬林）20分 鐘。將細胞浸潰於PBS 0.1% Triton中並使用LICOR阻斷緩 衝液（50 μΐ/孔，90')阻斷。然後將孔在4°C下與在LICOR阻 斷緩衝液/0.1% Tween-20 中以 1:100稀釋之ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology) —起培育過夜。使用經具有Tween但 無抗體之阻斷緩衝液處理之孔作為背景對照。使用〇. 1% Tween-20/PBS洗滌各孔，且然後在山羊抗小鼠IRDye™ 800CW(LICOR公司；1:1000)及 DRAQ5 DNA 染料（1:2000， 158421.doc -144- 201216961 對於2 mM儲備液而言）（在含有〇 i% Tween-20及0.01% S〇S 之LICOR阻斷緩衝液中稀釋）培育60分鐘。在〇·1% Tween-20/PBS 中洗滌細胞（50 μΐ/孔，各為 5，）。在 LICOR Odyssey 紅外成像系統上掃描板。量測800 nm通道及700 nm通道中 之積分強度以分別測定ER及DNA之含量。如下所示來# 定ER含量百分比：（800 nm試樣之積分強度/700 nm試槔么 積分強度）/(800 nm未處理細胞之積分強度/700 nm未處嫂 細胞之積分強度）x 1 〇〇= ER含量°/〇。 可在與實例48相似之分析中描述其他ER+卵巢癌細膨系 (包含 A1847、SKOV3、SW626、A2780)中 ER-ct 之穩態含責 效應。 涵蓋用於測試本文所述化合物之其他癌細胞系包含· ER-陽性子宮内膜細胞系（Ishikawa、ECC1、HEC-1 EnCa-101)及 ER-陽性子宮頸細胞系（Caski、HeLa、SiHa) ° 實例49:乳癌模型：異種移植物分析（MCF-7) 將含有0.72 mg 17-β雌二醇之定時釋放沉澱物經皮卞植 入nu/nu小鼠中。在含有10% FBS之RPMI中在5% C〇2 ' 37°C下生長MCF-7細胞。將細胞旋轉並以IX 1〇7個細胞濟 懸浮於50% RPMI(無血清）及50<5/° Matrigel中。在植入％私 物後2-3天時，將MCF-7細胞經皮下注射（ΙΟΟμυ動物）多右 翼。每兩週一次監測腫瘤體積（長度χ寬度2/2)。在腫痛達 到約200 mm3之平均體積時’將動物隨機化並開始治濟° 在4週内每天使用媒劑或化合物治療動物。在整個祈外 中，每兩週一次監測腫瘤體積及體重。在治療時間結束 158421.doc -145- 201216961 時，獲取血漿及腫瘤試樣以分別用於藥物代謝動力學及藥 效動力學分析。 、 實例列：抵抗他莫昔芬之乳癌模型；異種移植物分析 (MCF-7衍生物） 使用他莫昔芬（檸檬酸鹽）藉由口服管飼法治療具有MCF—7 腫瘤（平均腫瘤體積為200 mm3)之雌性nu/nu小鼠（使用補充 之17-β雌二醇沉殿物；〇.72 mg;經6〇天緩慢釋放）。每週 兩次監測腫瘤體積（長度x寬度2/2)及體重。在產生腫瘤體 積保持恆定之顯著抗腫瘤反應後，在約1〇〇天治療下首先 =察到明顯腫瘤生長。在12G天治療後，增加他莫昔芬劑 里〜為决速生長之腫瘤具有他莫昔芬抗性且選擇其用於 ’舌體内傳代於新的宿主動物令。將來自他莫昔芬抗性腫瘤 之腫瘤切片（約！ 〇〇mm3/動物）經皮下植入滩性叫/仙小鼠（使 用17·β雌二醇沉澱物（〇 72 mg; 6〇天緩慢釋放》之右翼。 疋他莫曰芬選擇下維持傳代腫瘤，且每週監測腫瘤體 積（長度X寬度/2)。在腫瘤體積達到約150-250 mm3時，將 動物隨機分配至治療組（平均腫瘤體積為2〇〇 mm3)中且 終止他莫昔芬治療（他莫昔芬對照組除外） 。在4週内每天使 用媒劑或化合物治療動物。在研究期間，每兩週一次監測 腫瘤體積及體重。在治療時間結束時，獲取血聚及腫瘤試 樣以刀別用於藥物代謝動力學及藥效動力學分析。 實例51 ·印巢癌模型；異種移植物分析（BG-1) 將定時釋放沉殿物（0.72 mg 17·ρ雌二醇/60天）經皮下植 入雖I·生nu/nu小氣中。在含有l〇% fBS、1〇 mM丙酮酸鈉、 158421.doc
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10 mM非必需胺基酸之DMEM Ham’s F-12 50/50中在5% C〇2、37°c下生長BG-1細胞。旋轉細胞並以5X107個細胞/mL 再懸浮於 50% DMEM Ham’s F-12(無血清）及 50% Matrigel 中。在植入沉澱物後2-3天時，將BG-1細胞經皮下注射 (1 00μ；ί/動物）至右翼。每兩週一次監測腫瘤體積（長度X寬 度2/2)。在腫瘤達到約250 mm3之平均體積時，將動物隨機 化並開始治療。在4週内每天使用媒劑或化合物治療動 物。在整個研究t ’每兩週一次監測腫瘤體積及體重。在 治療時間結束時，獲取血漿及腫瘤試樣以分別用於藥物代 謝動力學及藥效動力學分析。 實例52:不成熟子宮濕重_拮抗劑模式 將雌性不成熟CD-IGS大鼠（在到達時係21天齡）治療三 天在一天内母日向動物投藥。藉由管飼法經口投與媒劑 或測》式化合物，15分鐘後投與〇.1 mg/kg乙炔雌二醇之口服 齊:量。在第4天’在投藥後24小時時，收集血漿用於藥物 代謝動力學分析。在收集血漿後，立即將動物無痛處死且 取出子宮並稱重。 實例53:不成熟子宮濕重_激動劑模式 將雌性不成熟CD-IGS大鼠（在到達時係21天齡）治療三 天。在三天内每曰向動物投藥。#由管飼法經口投與媒劑 或測試化合物，15分鐘後投與媒劑之第二口服劑量。在第 4天’在投藥後24小時時，收集血漿用於藥物代謝動 分析。在收“漿後’立即將動物無痛處死且取出子宮並 158421.doc •147· 201216961 實例54 :乳癌臨床試驗 目的：此研究之目的係評價使用式⑴化合物、或其醫藥 上可接受之鹽來治療轉移性乳癌之效能，收集關於式⑴化 合物、或其醫藥上可接受之鹽可引起之任一副作用的資 訊，及評估式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽之藥物代 謝動力學性質。 措施：每天或每天兩次向患者投與15〇 mg/kg之式⑴化 合物、或其醫藥上可接受之鹽。 結果量度：主要結果量度：對於式⑴化合物、或其醫藥 上可接受之鹽作為患有雌激素受體（ER)陽性轉移性乳癌之 患者之一線及/或二線治療而言，主要結果量度係患者之 腫瘤反應及/或疾病控制。 次要結果量度：次要結果量度係評估式⑴化合物、 或其醫藥上可接受之鹽之副作用；（b)評估式⑴化合物、 或其醫藥上可接受之鹽之藥物代謝動力學性質；（c)評估 在界定時間點具有完全或部分反應或穩定疾病之患者的比 例；（d)評估使用式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽治 療之患者之進展及總存活的時間；及（e)預測臨床反應之 生物標記。 詳細說明：每天-次或兩次經口給予患者式⑴化合物、 或其醫藥上可接受之鹽。在式（1)化合物 '或其醫藥上可接 受之鹽之各投藥循環之前，實施身體檢驗、血液檢查及任 一副作用之評價。每12週，使用CT掃描或MRI重新評估患 者之癌症以確定治療是否發揮作用。持續參與此研究直至 158421.doc -148- 201216961 疾病進展或不可接受之毒性為止。 合格性：雌性個體，18歲及更年長者。 納入標準：在组織學上或細胞學上證實診斷有侵襲性乳 癌、iv階段疾病。至少一種藉由RECIST界定之可量測靶 病損先則並未使用局部療法進行治療。停經後狀態。陽 性乳癌。HER2-陰性乳癌。對於晚期或轉移性疾病，具有 至多一個先前激素療法。EC0G體力狀態為。預期壽命 >12週。具有適當肝及骨髓功能：AST<2 5xULN ;膽紅素 <1.5xULN ; ANC>1，500/U1 ;血小板計數>1〇〇 〇〇〇/ul ;具 有正常PT及PTT。自先前輻射經至少2週，且自治療相關 性毒性康復。 排除標準：HER2-陽性乳癌。用於轉移性疾病之先前化 學療法方案。具有腦轉移史，或存在腦轉移。同時之試驗 藥物治療。先前骨髓或幹細胞移植。在最近5年内具有其 他惡性腫瘤史，不包含經治癒性治療之子宮頸原位癌或非 黑素瘤皮膚癌。不受控感染。活動性出血、或需要輸血之 出血史。 活動性心臟病》嚴重醫學或精神病學病況。 實例55 :非經腸醫藥組合物 為製備適於藉由注射投與（皮下、靜脈内）之非經腸醫藥 組合物，將100 mg式（I)化合物、或式⑴化合物之水溶性鹽 溶解於無菌水中並隨後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混 合物納入適於經由注射投與之劑量單位形式中。 在另一實施例十，混合下列成份以形成可注射調配物： 158421.doc -149- 201216961 1.2 g式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽、2〇mL乙酸鈉 缓衝溶液（0.4 M)、HC1 (1 (1 M)(補足至適宜 PH)、水（蒸餾，無菌）（補足至2〇 mLp將除水外之所有上 述成份合併並授拌，且（若需要）略微加熱。然後添加足量 水。 實例56 : 口服溶液 為製備用於、經口遞送之醫藥組合物，製備20%丙二醇水 溶液。向此溶液中添加足量式⑴化合物、或其醫藥上可接 受之鹽以提供2〇 mg/mL溶液。 實例57 : 口服膠囊 為製備用於經口遞送之醫藥組合物，將1〇〇_5〇〇 mg式⑴ 化合物、或其醫藥上可接受之鹽與澱粉混合❹將混合物納 入適於經口投與之諸如硬質明膠膠囊的口服劑量單位中。 在另—實施例中，將100-500 mg式（I)化合物、或其醫藥上 可接受之鹽置於4號膠囊、或1號膠囊（羥丙曱纖維素或硬 質明膠）中且密閉膠囊。 實例58 : 口服錠劑 藉由混合48重量％之式（I)化合物、或其醫藥上可接受之 鹽、4 5重量％之微晶纖維素、5重量❶/◦之低取代經丙基纖維 素、及2重量％之硬脂酸鎂來製備錠劑。藉由直接壓縮來 製備錠劑。將壓縮錠劑之總重量維持於250-500 mg。 實例59 :局部凝膠組合物 為製備醫藥局部凝膠組合物，將式（I)化合物、或其醫藥 上可接受之鹽與羥丙基纖維素、丙二醇、肉豆蔻酸異丙基 158421.doc -150- 201216961 醋及純化醇USP混合。隨後將所得凝膠混合物会 部投與之容器（例如管）中。 納 本文所述實例及實施例僅用於例示性目的且熟 術之人員所建議之各種修改或變化皆包含於本中 神及範圍内及隨附申請專利範圍之範圍内。 入適於局 習此項技 請案之精 158421.doc -151 -

Claims (1)

  1. 201216961 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或N_氧化 物，
    ™ Jp R〇 〇 Z 式(I) 其中， z係-OH或-OR10 ; R2係Ci-C4烷基、C丨-C4氟烷基、。丨-(：4氘烷基、C3-C6環烷 基、或-C1-C4伸炫》基-W ; w係羥基、鹵素、CN、Ci-C4烷基、Cl_c4_烷基、Cl· C4烷氧基、CVC4鹵烧氧基、或c3_c6環烧基； 各R獨立地係鹵素、C1-C4烧基、或氟炫基； 各 R4獨立地係鹵素、-CN、-OR9、_s(=C)；)2R10、烧 基、CVC4氟烷基、或雜烷基； 各 R5獨立地係齒素、_CN、_0R9、_s(=〇)2Rl。、Ci_C4烷 基、CVC4氟烷基、或Ci-Q雜烷基； R係Η、C!-C4烧基、或鹵素； R係Η、C1-C4烧基、或鹵素； R9係H、Cl-C6烷基、Cl_c6氟烷基、或匕-^環烷基； R10係CrCe烧基； m為 0、1、或2 ; η為0、1、2、3、或4;及 158421.doc , 201216961 p 為 0、1、或 2。 2. 如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-氧 化物，其中： Ζ係-ΟΗ ; R6係 Η、-CH3、F、或 C1 ; R7係 Η、-CH3、F、或 Cl ; 各R3獨立地係鹵素、（^-(：4烷基、或氟烷基； 各R4獨立地係鹵素、-CN、-OH、-OR9、-S(=0)2R10、C!-C 4炫•基、C 1 - C 4氟烧基、c 1 - C 4雜烧基、c 1 - C 4氟烧氧 基、或C 1 - C 4炫> 氧基； 各R5獨立地係鹵素、<：丨-(：4烷基、或Ci-C4氟烷基； m為0或1 ; η為0、1或2;及 ρ為0或1。 3. 如請求項1或2之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-氧化物，其中： R2係CVC4烷基、CVC4氟烷基、CVC4氘烷基、C3-C6環烷 基、或-CVC4伸烷基-W ; W係羥基、鹵素、CN、（VC4烷氧基、或C3-C6環烷基。 4. 如請求項3之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或N-氧 化物，其中： Z係-OH ; R6係 Η ; R7係 Η ; 158421.doc 201216961 n為0、1或2 ;及 ρ為0。 5*如請求項1之化合物，其中該式（I)化合物具有式（Π)之結 構、或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-氧化物：
    式（II)。 6. 如請求項5之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或Ν-氧 化物，其中： 各R3獨立地係F、C1、或-CH3 ; 各 R4獨立地係鹵素、-CN、_〇H、_S(=0)2CH3、-S(=0)2 CH2CH3 ' -CH3 ' -CH2CH3 ' -CF3 ' -CH2OH > -OCF3 > -OCH3 > 或-〇CH2CH3 ; 各R5獨立地係F、Cl、或-CH3 ; m為0或1 ; n為0、1或2 ;及 ρ為0或1。 7. 如凊求項5或6之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或Ν· 氧化物，其中： -CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、 2 ' -CF3、-CH2CF3、-cd3、 R2係-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-α -CH2CH(CH3)2、_CH2f ' _CHF2、 158421.doc 201216961 -CHWD3、-CD2CD3、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、-CH2-W、或-CH2CH2-W ; w係羥基、F、cn、_CN、-och3、_OCH2CH3、-〇CH2 ch2ch3、-och(ch3)2、環丙基、環丁基、環戍 基、或環己基。 8·如請求項5之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或义氧 化物，其中： R2係-CH2CH3 ; 各 R4獨立地係 F、α、-CN、·ΟΗ、-CH3、-CH2CH3、-CF3、 -CH2〇H、-OCF3、-OCH3、或-OCH2CH3 ; m為0 ; n為0、1或2 ;及 p為0。 9.如請求項1之化合物，其中該化合物係：（e)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯、 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2·苯基丁-1-烯-1-基）苯 基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)·2-(4-氟苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4_((E)-2-(4-氣苯基）-1-(1H_吲唑-5·基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-l-(lH-吲唑-5-基）-2-(3-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基）苯 基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(3-(羥甲基）苯基）-l-(lH-吲 唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)·2-(4-(羥曱基）苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）笨基）丙烯 酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-(羥甲基）苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基） 4- 158421.doc S 201216961 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(鄰甲苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（幻-3_(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基）-2-(間曱苯基）丁-1-烯-1-基）苯基） 丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(對甲苯基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(2-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(4-曱氧基苯基）丁-1-烯-卜基） 苯基）丙烯酸、（(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(3-氣苯 基）-1-(1Η-。引唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氟苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁 -1-烯-1-基）苯 基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2_(3-氟苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-乙基苯 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Ε)-1·(1Η-吲嗤-5-基）-2-(2-(三氟曱基）苯基）丁-1-烯_ 1- 基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-4-氯-1-(1H-吲唑-5-基）- 2- 苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氰 基苯基）-1-(1Η-β5丨嗤-5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸、 (丑)-3-(4-((£)-2-(2,4-二氣苯基）-1-(111-5*引。坐-5-基）丁-1-浠-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-3-氟苯基）_；[· (111-'1引嗤-5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙烯酸、（£)_3-(4-((E)-2-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基）-2-笨基乙烯基）苯基）丙 烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-2-甲基苯基唾 _5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2,6-二氣 158421.doc 201216961 苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-卜基）苯基）丙烯酸、（E)_ 3-(4-((丑)-2-(2,6-二氣苯基）-1-(111-吲唑_5-基）丁_1-烯-卜 基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-4,4,4-三氘吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(4-氟-3-曱基苯基）-1-( 1H-吲唑-5-基）丁 -1-烯-1-基）苯基） 丙烯酸、（丑）-3-(4-((丑）-2-(5_氟-2-曱基苯基）-1-(1Η-吲吐· 5·基）丁-1·烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2,3-二 氟苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁 -1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、 (E)-3-(4-((E)-2-(2,5-二氟苯基）-l-(lH-吲唑-5-基）丁-l-烯-l-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2_(2-氣-5-氟苯基）-卜 (lH-吲唑-5-基）丁-：l-烯-卜基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-6-曱基苯基）-1-(111-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基） 苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(7-氣-1H-吲唑-5-基）-2-苯 基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(4-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Ε)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）苯 基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(6-曱基-1H-吲唑-5-基）-2-苯 基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Ε)-1-(3_ 氯-1H-® 引唾-5-基）-2 -苯基丁 -1-稀-1-基）本基） 丙烯酸、（Ε)-3-(4·((Ε)-2-(4-氣-2-甲基苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲 唑-5-基）-2-苯基丙-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-1-(1H-吲唑-5-基）-2-苯基戊-1-烯-1-基）苯基）丙烯 158421.doc -6- 201216961 酸、（E)-3-(4-((E)-2-(3-氰基苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基苯基）-1-(1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-4-羥基吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基） 丙烯酸、（Ε)-3-(4·((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-4-曱氧基-2-苯 基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基）-3-曱氧基-2-苯基丙-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)· 3-(4-((Ε)-1-(4-氟-1H·吲唑-5-基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）笨 基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(6-氣-1H-吲唑-5-基）-2-苯基 丁-1-烯-1_基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑 _5-基）-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-l-(4-氣-1H -吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙 烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-環戊基-1-(1H-吲唑-5-基）·2·苯基 乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-環己基-1·(1Η-。引 唑-5-基）-2_苯基乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1 Η-0引0坐-5 -基）-3 -甲基-2-苯基丁-1-稀-1-基）苯基）丙烯 酸、（E)-3-(4-((E)-3-環丙基-1-(1H-吲唑-5-基）-2-苯基丙· 1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基）_2-環 丙基吲唑-5-基）乙烯基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-l-(6-氟-1 Η- °引°圭-5 -基）-2 -苯基丁-1-稀-1-基）苯基）丙 烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基己-1-稀 基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-3·環戊基-1-(1H-吲唑_5_ 基）-2-苯基丙-1_烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((e)-2-(2 -氣-4-說苯基）-1-(4-|^-1Η-β 引唾-5-基）丁-1-稀-1-基）苯 158421.doc 201216961 基）丙烯酸、（E)-3-(4_((E)-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基）-2-笨基 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯·4·氟笨 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）-4-曱基戊-1-烯-1-基）苯基）丙稀 酸、（E)-3-(4-((Z)-3,3-二氟吲唑-5-基）-2-苯基丙 _ 1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟笨 基）-1-(7-氟-1H-叫丨。坐-5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙烯酸、 (E)-3-(4-((E)-4-氟吲唑-5-基）-2-苯基丁 -1·婦 基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-4-氣-2-(2-氣-4-氟苯基）_ 1-(1Η-β弓丨°坐-5-基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸、（e)-3-(4_ ((Z)-3,3,3-三氟-1-(1H-D9 °坐-5-基）-2 -苯基丙-1-稀-i_基）笨 基）丙烯酸、（Ε)-3·(4-((Ε)-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基）-2-(4-IL-2-甲基苯基）丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸、（e)-3-(4_ ((E)-2-(4 -氣-2-曱基苯基）-1-(4 -敗-1H-® 弓丨0坐-5-基）丁-1_烯_ 1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3_(4-((E)-2_環丙基-1-(4-氟 _ιΗ_ 吲唑-5-基）-2-(4-氟-2-甲基苯基）乙烯基）苯基）丙烯酸、 (E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-甲基苯基）-2-環丙基-1-(4-氟_出-吲唑-5-基）乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(4-氣-1H-吲唑-5·基）-2-(2-氣-4-氟苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯 酸、（E)-3-(4-((Z)-2-(2-氣-4-氟苯基）-3,3·二氟-1-(ih-吲 唑-5-基）丙-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-環 丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基）-2-苯基乙烯基）苯基）丙烯 酸、（E)-3-(4-((E)-4-氯-1-(4-氟-1H-吲唑·5-基）-2·苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-4-氣-2-(2-氣-4-氟 苯基）-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯 158421.doc S 201216961 酸、（E)-3- (4-((E)-4-氣-2-(4-氟苯基）-1-(1 Η- °弓丨唾-5-基） 丁-1-稀-1-基）苯基）丙稀酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-4-氣-1-(4-敦_ 1H-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-5-曱氧基-2-苯基戍-1-烯-1-基） 苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唾-5-基）-6-甲氧基-2-苯基己-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(.4-((E)-2_(2-氣-4-氟苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）-3-甲基丁-1-烯-1-基）苯基）丙 烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(3-(三氟甲氧基） 苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2·環丁 基-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氣-4-氟苯基）-2_環丁基-1-(1Η-吲唑-5-基）乙 烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3·(4-((Ε)-1-(3-氟-1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-環丁基-1-(3-氟-1Η-吲唑-5-基）-2-苯基乙烯基）苯基）丙烯 酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2·(2-氣-4-氟苯基）-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基）-2-環丁基-1-(3-氟-1H-吲唑-5-基）乙烯基）苯基）丙 烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(4-氟苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯、（Ε)-3-(4_((Ε)-1_(1Η-吲唑-5-基）-2-(2-曱氧基苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯、 (Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(4-曱氧基苯基）丁 -1-烯-卜基）苯基）丙烯酸乙酯、（E)-3-(4-((E)-2-(3-羥基苯 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-經基苯基）-1-(1Η-α5|。坐-5-基）丁 -1-稀-1-基）苯 158421.doc -9- 201216961 基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(4-羥基苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(3-丁氧 基苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、 (E)-3-(4-((E)-2-(4-丁氧基苯基）-1-(1Η·吲唑-5-基）丁 -1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2· (2-(曱基磺醯基）苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）苯基）-2-甲 基丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）-3-甲基苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）-2-曱基苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）-2-氣苯基） 丙烯酸、（Ζ)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯- 1- 基）苯基）-2-氟丙烯酸、（Ζ)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）- 2- 苯基丁-1-烯-1-基）苯基）-2-氣丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1 Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）-3-氟苯基）丙烯酸、 (Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）-2-氟苯基）丙烯酸、（Ε)-3·(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基 丁 -1-烯-1-基）-2-(三氟甲基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((Z)-1-(1H-吲唑-5-基）-2-苯基丁 -1-烯-1-基）-3-甲氧基苯基）丙 烯酸、（Ε)-3-(4-((Ζ)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-苯基丁-1-烯-1-基）-2-甲氧基苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯 基）-1-(1Η-。引唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯鹽酸 鹽、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯·4_ 氟苯基）-1-(1Η·吲唑-5-基） 丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2,4_ 二氯苯 -10· 158421.doc S 201216961 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁 -1-烯-1-基）苯基）丙烯酸乙酯、 (E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氯苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯_ 1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2_(4-氯-2-(三氟曱基） 苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4-氟苯基）-2·環丙基-1·(1Η-吲唑-5-基） 乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(4-氟-2-(三氟甲 基）苯基）-1-( 1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1·基）苯基）丙烯酸、 (E)-3-(4-(l-(4-氟-1H-吲唑-5-基）-2-(4-氟-2-(三氟甲基）笨 基）丁基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯基 (4-氟-1Η-吲唑-5_基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(4_氣-2-(三氟曱基）苯基）-1-(4-氟-1Η-吲唑 _5· 基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-4· 乳本基）-4-氣-1-(1Η-°弓丨0坐-5-基）丁-1-稀-1-基）本基）丙歸 酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-1-(1Η-吲唑 _5_ 基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2,4-二氣 苯基）-4-氟-1-(4-氟-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙 烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2·環丙基-2-(2,4-二氯苯基）-1-(4-氟-lH-吲唑-5-基）乙烯基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基）-2-環丙基-1-(4-氟-1H-吲唑-5-基）乙烯基）笨 基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-環丙基-2-(2,4-二氯苯基） (1H-吲唑_5·基）乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)·2-(4-氣-2-甲基笨基）_2_環丙基-1·(1Η-吲唑-5-基）乙烯基）苯基） 丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-1-(1Η-吲唑-5-基）-2-(2-甲基 _5_(甲 基磺醯基）苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4- 158421.doc • 11 · 201216961 ((E)-l-(lH-吲唑-5-基）-2-(4-曱氧基-2-甲基苯基）丁-1-烯_ 1-基）苯基）丙烯酸、（E)_3_(4_((e)_2_(2_氟-4_甲氧基苯 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（e)-3-(4-((E)-2-(2-氣-5-甲氧基苯基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)-3_(4-((e)-2-(2-氟-4-(曱基磺醯 基）苯基）-1-( 1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、 斤）-3-(4-((£)-2-(2,4-二氣苯基）-3,3,4,4,4-五氘-1-(111-吲 0圭-5-基）丁-1·烯 _ι_基）苯基）丙稀酸、（e)_3-(4-((E)-1-(1H-〇引°坐_5_基）-2-(3-(甲基磺醯基）苯基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙 稀酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2,4-二氣苯基）-1-(7-氟-1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（幻_3_(4_((幻_2_(2_氣_ 3-甲氧基苯基）-1-(1Η-"弓丨。坐-5-基）丁 -1-稀-1-基）苯基）丙烯 酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氣 _4_ 氟苯基）-3,3,4,4,4-五氘-1-(1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1·基）苯基）丙烯酸、（e)_3_(4_ ((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基）-1_(ih-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基） 苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-氟苯基 吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3_(4·((ε)_2_ (2-氰基-4-(三氟曱基）苯基）_ι_(ιη-吲唑-5-基）丁-1·烯-ι_ 基）苯基）丙烯酸、（Ε)-3-(4-((Ε)-2-(2-氣-4-氰基苯基）_i_ (1H-吲唾-5-基）丁-l_烯-i_基）苯基）丙烯酸、（e)_3-(4-((Ε)-2·(3 -氰基-2-甲基苯基〇坐-5-基）丁-1-嫦- i_ 基）苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(4-氰基-2-甲基苯基）_ 1-(1H-吲唑-5-基）丁-1-烯小基）苯基）丙烯酸、（e)_3_(4_ ((E)-2-(5-氰基-2-甲基苯基）_i_(ih-吲唑-5-基）丁 -1-稀小 158421.doc •12· 201216961 基）苯基）丙稀酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氰基-4-甲氧基笨 基）-1-(1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、（E)_3-(4-((E)-2-(2-氯苯基）-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）笨基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-環丁基-1-(1-甲基-1H-°弓卜坐-5-基）-2-苯基乙烯基）苯基）丙烯酸、（Ε)_3-(4·((Ε)-2-(2-氯-4-氟苯基）-1-(1-曱基-1Η-吲唑-5·基）丁 -卜烯-1-基） 苯基）丙烯酸、（E)-3-(4-((E)-2-(2-氣-4·氟笨基）-1-(1-(二 氟甲基）-1Η-吲唑-5-基）丁-1-烯-1-基）苯基）丙烯酸、或其 醫藥上可接受之鹽、或N-氧化物。 10. 如請求項1、2、5、6、8或9中任一項之化合物、或其醫 藥上可接受之鹽、或N-氧化物，其用於醫藥。 11. 如請求項^ 2、5、6、8或9中任一項之化合物、或其醫 藥上可接受之鹽、或N-氧化物，其用於治療哺乳動物之 癌症。 12.如請求項11之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或N-氧 化物，其用於治療適合使用雌激素受體調節劑治療之哺 乳動物之癌症。 13. 如請求項丨丨之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或小氧 化物，其用於治療哺乳動物之乳癌、卵巢癌、子宮内膜 癌、前列腺癌、或子宮癌。 14. t請求項1、2、5 ' 6、8或9中任-項之化合物、或其醫 可接觉之鹽、或N_氧化物，其用於治療哺乳動物之 it礼癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前列腺癌、印 、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑肌瘤、子宮平滑 158421.doc •13- 201216961 肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、主動脈瘤、心肌梗塞易感 性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈病、高血 壓、深層靜脈栓塞、格雷夫斯病（Graves' Disease)、關節 炎、多發性硬化、肝硬化、B型肝炎、慢性肝病、骨密 度、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減 少、骨質疏鬆症、阿滋海默氏病（Alzheimer，s disease)、 帕金森氏病（Parkinson's disease)、偏頭痛、眩暈、神經 性厭食、注意力缺乏過動症（ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱 症、精神病、初經年齡、子宮内膜異位症、或不育。 I5· 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至9中任一項之化合 物、或其醫藥上可接受之鹽、或…氧化物。 如凊求項15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用 ;靜脈内〉主射、皮下注射、經口投與、或局部投與。 如"月求項15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係錠劑、 丸劑、膠囊、液體、懸浮液、㈣、分散液、溶液、乳 液、軟膏、或洗劑。 158421.doc 201216961 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    158421.doc
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