UA110219C2 - Модулятори рецепторів естрогену та їх застосування - Google Patents

Abstract

Описаними тут є сполуки, що є модуляторами рецепторів естрогену.Також описаними є фармацевтичні композиції і медикаменти, які містять описані тут сполуки, а також використання таких модуляторів рецепторів естрогену як окремо, так і в комбінації з іншими сполуками для лікування захворювань або станів, що є опосередкованими або залежними від рецепторів естрогену.

Description

Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/383,659 під назвою ««МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ ЕСТРОГЕНУ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ», поданої 16 вересня 2010 року; попередньої заявки на патент США Мо 61/410,727 під назвою ««МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ ЕСТРОГЕНУ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ», поданої 5 листопада 2010 року; попередньої заявки на патент США Мо 61/446,967 під назвою «ХМОДУЛЯТОРИ

РЕЦЕПТОРІВ ЕСТРОГЕНУ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ», поданої 25 лютого 2011 року; заявки на патент Великої Британії Мо 11 04288.4 під назвою ««МОДУЛЯТОРИ РЕЦЕПТОРІВ ЕСТРОГЕНУ

ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ», поданої 15 березня 2011 року; кожна з яких включена сюди за посиланням у всій її повноті.

Галузь техніки

Описаними тут є сполуки, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, метаболіти, проліки, способи отримання таких сполук, фармацевтичні композиції, які включають такі сполуки, і способи використання таких сполук для лікування, профілактики або діагностики захворювань або станів, що є чутливими до естрогену, залежними від рецепторів естрогену або опосередкованими рецепторами естрогену.

Рівень техніки

Рецептор естрогену (««РРЕ»») - це активований лігандом транскрипційний регуляторний білок, яким опосередковується індукція широкого кола біологічних ефектів через його взаємодію з ендогенними естрогенами. Ендогенні естрогени включають 17В-естрадіол і естрони.

Встановлено, що РЕ має дві ізоформи - РЕ-а і РЕ-В. Естрогени і рецептори естрогену є задіяними в низці захворювань або станів, таких як рак молочної залози, рак яєчника, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак ендометрію, рак матки, а також інших захворювань або станів.

Суть винаходу

У відповідності до одного аспекту, представленими тут є сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, які зменшують ефекти естрогенів з рецепторами естрогену та/або знижують концентрацію рецепторів естрогену, і завдяки цьому є корисними в якості агентів для лікування або профілактики захворювань або станів, в яких дії естрогенів та/або рецепторів естрогену приймають участь в етіології або патології такої хвороби або стану

Ко) або вносять внесок щонайменше до одного симптому такої хвороби або стану, і де такі дії естрогенів та/або рецепторів естрогену є небажаними. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки є сполуками, які розкладають рецептори естрогену.

У відповідності до одного аспекту, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, використовується для лікування повязаних з РЕ захворювань або станів, включаючи, але не обмежуючись ними, асоційований з дисфункцією РЕ-с рак (наприклад, рак кісток, рак молочної залози, колоректальний рак, рак ендометрію, рак передміхурової залози, рак яєчника і матки), лейоміома (наприклад, лейоміома матки), дефекти центральної нервової системи (ЦНеС) (наприклад, алкоголізм, мігрень), дефекти серцево-судинної системи (наприклад, аневризма аорти, схильність до інфаркту міокарда, склероз аортального клапану, серцево-судинна хвороба, хвороба коронарних артерій, гіпертензія), дефекти гематологічної хвороби (наприклад, тромбоз глибоких вен), імунні і запальні захворювання (наприклад, базедова хвороба, артрит, розсіяний склероз, цироз), схильність до інфекцій (наприклад, гепатит В, хронічна хвороба печінки), метаболічні дефекти (наприклад, аномальна щільність кісток, холестаз, гіпоспадія, ожиріння, остеоартрит, остеопенія, остеопороз), неврологічні дефекти (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, мігрень, запаморочення), психіатричні дефекти (наприклад, нервова анорексія, розлад гіперактивності з дефіцитом уваги (АСНО), деменція, великий депресивний розлад, психоз) і репродуктивні дефекти (наприклад, початок менструацій, ендометріоз, безпліддя).

У відповідності до одного аспекту, описаними тут є сполуки формули (І), їх рФрармацевтично прийнятні солі, сольвати, М-оксиди, метаболіти і проліки. Сполуки формули (І) є модуляторами рецепторів естрогену. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) є антагоністом рецепторів естрогену. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою, що розкладає рецептори естрогену. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) є антагоністом рецепторів естрогену, а також сполукою, що розкладає рецептори естрогену. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) демонструє мінімальну активність агоніста рецепторів естрогену або зовсім не демонструє такої активності. В певних варіантах здійснення, в контексті лікування різновидів раку, сполука формули (І) пропонує поліпшену терапевтичну активність, яка характеризується повною або більш тривалою регресією пухлини, зниженою частотою або швидкістю розвитку резистентності до лікування та/або зменшеною інвазивністю (516) пухлини.

У відповідності до одного аспекту, тут пропонується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид: 7 1 ва А

У о де 4 й 7

ОА (853у де о

Формула (1), де: 7 - це -ОН або -ОВ'О;

В - це Сі-Сзалкіл, Сі-Сафторалкіл, Сі-С-дейтероалкіл, Сз-Свциклоалкіл або -С--

Слалкілен-Му;

МУ - це гідрокси, галоген, СМ, С-і-Слалкіл, Сі-Слгалоалкіл, Сі-Сзлалкокси, Сі-

Слгалоалкокси або Сз-Свциклоалкіл; кожний КЗ є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-С«фторалкілом; кожний КК" є незалежно галогеном, -СМ, -ОН8У, -5(-03)28'9, Сі-Сзалкілом, Сі-

Сафторалкілом або Сі-Слгетероалкілом; кожний Б? є незалежно галогеном, -СМ, -ОВУ, -5(-0)28'!9, Сі-Слалкілом, Сі-

Сафторалкілом або Сі-Слгетероалкілом;

Ве є Н, С:-Слзалкіл або галоген; В є Н, Сі-Слалкіл або галоген;

ВУ є Н, Сі-Свалкіл, С--Свфторалкіл або Сз-Сециклоалкіл;

В" є С:-Свалкіл; т становить 0, 1 або 2; п становить 0, 1, 2, З або 4; і р становить 0, 1 або 2.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятна сіль, або її М-оксид має структуру формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль є сполукою, описаною в Таблиці, 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю.

На протязі всього опису групи і їх заміщення можуть вибиратись спеціалістом в цій галузі так, щоб забезпечити стабільні фрагменти і сполуки.

Описані тут сполуки є модуляторами рецепторів естрогену. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки мають високу специфічність до рецептору естрогену і володіють бажаною, специфічною щодо тканини фармакологічною активністю. Бажана, специфічна щодо тканини

Зо фармакологічна активність включає, не обмежуючись ними, активність антагоніста РЕ в клітинах молочної залози і мінімальну або відсутню активність агоніста РЕ в клітинах матки. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки є сполуками, які розкладають рецептори естрогену, які демонструють повну активність антагоніста рецепторів естрогену і незначну, яку можна не брати до уваги, або мінімальну активність агоніста рецепторів естрогену.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки є сполуками, які розкладають рецептори естрогену. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки є антагоністами рецепторів естрогену. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки мають незначну, яку можна не брати до уваги, або мінімальну активність агоніста рецепторів естрогену.

В певних варіантах здійснення представленими тут є сполуки, вибрані з активних метаболітів, таутомерів, фармацевтично прийнятних сольватів, фармацевтично прийнятних солей або проліків сполуки формули (1).

Також описаними є фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду. В певних варіантах здійснення така фармацевтична композиція містить також щонайменше один фармацевтично прийнятний неактивний інгредієнт. В певних варіантах здійснення така фармацевтична композиція призначається для внутрішньовенної інє'кції, підшкірної інє'кції, орального введення або місцевого введення. В певних варіантах здійснення така фармацевтична композиція є таблеткою, пігулюою, капсулою, рідиною, суспензією, гелем, дисперсією, розчином, емульсією, маззю або лосьйоном.

В певних варіантах здійснення фармацевтична композиція містить також один або більше додаткових терапевтично активних агентів, вибраних з: кортикостероїдів, протиблювотних агентів, анальгетиків, протиракових агентів, протизапальних агентів, інгібіторів кінази, інгібіторів гістон деацетилази (НОАС), інгібіторів полі АДФ-рибози полімерази (РАКР) і інгібіторів ароматази.

В певних варіантах здійснення тут пропонується спосіб, який включає введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду людині з захворюванням або станом, що є чутливими до естрогену, опосередкованими рецепторами естрогену або залежними від рецепторів естрогену. В певних варіантах здійснення цій людині вже вводиться один або більше додаткових терапевтично активних агентів, інших ніж сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид. В певних варіантах здійснення такий спосіб додатково включає введення одного або більше додаткових терапевтично активних агентів, інших ніж сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

В певних варіантах здійснення ці один або більше додаткових терапевтично активних агентів, інших ніж сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, вибираються з: кортикостероїдів, протиблювотних агентів, анальгетиків, протиракових агентів, протизапальних агентів, інгібіторів кінази, антитіл, інгібіторів Н5ЗРОО, інгібіторів гістон деацетилази (НОАС) і інгібіторів ароматази.

В певних варіантах здійснення такі способи додатково включають проведення ссавцю променевої терапії. В певних варіантах здійснення сполука в цих способах вводиться до або після хірургії. В певних варіантах здійснення такі способи включають введення ссавцю щонайменше одного додаткового протиракового агента.

В певних варіантах здійснення тут пропонуються способи лікування раку у ссавця, які включають введення цьому ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду. В певних варіантах здійснення такий рак є раком молочної залози, раком яєчника, раком ендометрію, раком передміхурової залози, раком матки, раком шийки матки або раком легені. В певних варіантах здійснення такий рак є раком молочної залози. В певних варіантах здійснення такий рак є гормон-залежним раком. В певних варіантах здійснення такий рак є раком, залежним від рецепторів естрогену. В певних варіантах здійснення такий рак є раком, чутливим до естрогену. В певних варіантах здійснення такий рак є резистентним до анти-гормонального лікування. В певних варіантах здійснення такий рак є раком, чутливим до естрогену, або раком, залежним від рецепторів естрогену, який є

Зо резистентним до анти-гормонального лікування. В певних варіантах здійснення анти- гормональне лікування включає лікування щонайменше одним агентом, вибраним з тамоксифену, фулвестранту, стероїдних інгібіторів ароматази і не стероїдних інгібіторів ароматази. В певних варіантах здійснення способи за цим винаходом додатково включають проведення ссавцю променевої терапії. В певних варіантах здійснення сполука в цих способах вводиться до або після хірургії. В певних варіантах здійснення такі способи включають введення ссавцю щонайменше одного додаткового протиракового агента.

В певних варіантах здійснення тут пропонуються способи лікування метастатичного раку молочної залози, позитивного у відношенні рецепторів гормону, у жінки після менопаузи з прогресуванням хвороби після анти-естрогенної терапії, які включають введення такій жінці сполуки формули (І), що розкладає рецептори естрогену, або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду. В певних варіантах здійснення такі способи додатково включають проведення ссавцю променевої терапії. В певних варіантах здійснення сполука в цих способах вводиться до або після хірургії. В певних варіантах здійснення такі способи включають введення ссавцю щонайменше одного додаткового протиракового агента.

В певних варіантах здійснення тут пропонуються способи лікування гормон-залежної доброякісної або злоякісної хвороби молочної залози або репродуктивного тракту у ссавця, які включають введення такому ссавцю ефективної кількості сполуки формули (|), її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду. В певних варіантах здійснення цією доброякісною або злоякісною хворобою є рак молочної залози. В певних варіантах здійснення такі способи додатково включають проведення ссавцю променевої терапії. В певних варіантах здійснення сполука в цих способах вводиться до або після хірургії. В певних варіантах здійснення такі способи включають введення ссавцю щонайменше одного додаткового протиракового агента.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид використовуються для лікування метастатичного раку молочної залози, позитивного у відношенні рецепторів гормону, у жінки після менопаузи з прогресуванням хвороби після анти-естрогенної терапії В певних варіантах здійснення така сполука використовується для лікування гормон-залежної доброякісної або злоякісної хвороби молочної залози або репродуктивного тракту у ссавця.

Також пропонується спосіб зниження активації РЕ у ссавця, який включає введення цьому ссавцю щонайменше однієї сполуки, що має структуру формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду. В певних варіантах здійснення цей спосіб включає зниження активації РЕ в клітинах молочної залози, клітинах яєчника, клітинах товстої кишки, клітинах передміхурової залози, клітинах ендометрію або клітинах матки у ссавця. В певних варіантах здійснення спосіб зниження активації РЕ у ссавця включає зменшення звя'зування естрогенів з їх рецепторами у ссавця. В певних варіантах здійснення спосіб зниження активації РЕ у ссавця включає зниження концентрації РЕ у цього ссавця.

В одному аспекті цього винаходу йдеться про використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду у виробництві медикаменту для лікування захворювань або станів, що є чутливими до естрогену, залежними від рецепторів естрогену або є опосередкованими рецепторами естрогену. В певних варіантах здійснення таким захворюванням або станом є рак молочної залози, рак яєчника, рак товстої кишки, рак передміхурової залози, рак ендометрію або рак матки. В певних варіантах здійснення таким захворюванням або станом є рак кісток, рак молочної залози, колоректальний рак, рак ендометрію, рак яєчника, рак матки, рак шийки матки, рак легені, алкоголізм, мігрень, аневризма аорти, схильність до інфаркту міокарда, склероз аортального клапану, серцево- судинна хвороба, хвороба коронарних артерій, гіпертензія, тромбоз глибоких вен, базедова хвороба, артрит, розсіяний склероз, цироз, гепатит В, хронічна хвороба печінки, аномальна щільність кісток, холестаз, гіпоспадія, ожиріння, остеоартрит, остеопенія, остеопороз, хвороба

Альцгеймера, хвороба Паркінсона, мігрень, запаморочення, нервова анорексія, розлад гіперактивності з дефіцитом уваги (АСНО), деменція, великий депресивний розлад, психоз, початок менструацій, ендометріоз або безпліддя у ссавця. В певних варіантах здійснення захворювання або стан є описаним тут.

В певних випадках описаним тут є використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду в лікуванні або профілактиці захворювань або станів, що є чутливими до естрогену, залежними від рецепторів естрогену або є опосередкованими рецепторами естрогену. В певних варіантах здійснення таке захворювання або стан є описаними тут.

Зо В будь-якому з описаних тут варіантів здійснення ссавець є людиною.

В певних варіантах здійснення запропоновані тут сполуки використовуються для ослаблення, зниження або усунення активності рецепторів естрогену.

Інші цілі, ознаки і переваги описаних тут сполук, способів і композицій стануть очевидними з наступного докладного опису. Має бути зрозумілим, однак, що цей докладний опис і конкретні приклади, хоча вони і визначають конкретні варіанти здійснення, даються тільки для цілей ілюстрації, оскільки з цього докладного опису різні зміни і модифікації в межах духу і обє'му даного опису будуть очевидними для спеціалістів в цій галузі.

Докладний опис винаходу

Альфа-рецептор естрогену (РЕ-а; МАЗАТ) і бета-рецептор естрогену (РЕ-В; МАЗА2) є рецепторами стероїдних гормонів, які є представниками великої над-родини ядерних рецепторів. Ядерні рецептори поділяють спільну модульну структуру, що мінімально включає домен звязування ДНК (ОВО) і домен звя'зування ліганду (І ВО). Рецептори стероїдних гормонів є розчинними внутрішньоклітинними білками, які діють як регульовані лігандом фактори транскрипції. Хребетні мають пять тісно звязаних рецепторів стероїдних гормонів (рецептор естрогену, рецептор андрогену, рецептор прогестерону, рецептор глюкокортикоїду, рецептор мінералокортикоїду), які регулюють широкий спектр активності - репродуктивної, метаболічної і онтогенетичної. Активність РЕ контролюється звязуванням ендогенних естрогенів, включаючи 17В-естрадіол і естрони.

Ген РЕ-а локалізується на бд25.1 і кодує білок 595 АА. Ген РЕ-В знаходиться на хромосомі 14423.3 і продукує білок 530 АА. Однак завдяки альтернативному сплайсингу і сайтам початку трансляції кожний з цих генів може породжувати численні ізоформи. Крім домену звя" зування

ДНК (який називається С доменом) і домену звя'"зування лігандів (Е домену), ці рецептори містять М-термінальний (А/В) домен, шарнірний (0) домен, який звязує С і Е домени, і С- термінальний виступ (Е домен) (ОСгопетеуєеєг апа І айадеї; Ргоївїп Ргойіе 2: 1173-1308, 1995). Хоча

Сб і Е домени РЕ-а і РЕ-В є досить збереженими (9595 і 55 95 ідентичності амінокислот, відповідно), збереження А/В, О і Е доменів є поганим (менше 30 95 ідентичності амінокислот).

Обидва рецептори є задіяними в регуляції і розвитку жіночого репродуктивного тракту, але вони також відіграють різні ролі в центральній нервовій системі, серцево-судинній системі і метаболізмі кісток.

Кишеня звя'зування лігандів рецепторів стероїдних гормонів є глибоко похованою в домені звязування лігандів. Після звязування ліганд стає частиною гідрофобної серцевини цього домену. Відповідно, більшість рецепторів стероїдних гормонів є нестабільними за відсутності гормону і вимагають допомоги від шаперону, такого як Н5роб, щоб підтримувати компетентність у відношенні звя"зування гормону. Взаємодія з Нзр9о0 також контролює ядерну транслокацію цих рецепторів. Звя'зування лігандів стабілізує рецептор і ініціює послідовні конформаційні зміни, які вивільнюють шаперони, змінюють взаємодію між різними доменами рецептору і ремоделюють поверхні взаємодії білків, що дозволяє цим рецепторам транслокуватись в ядро, звя"зувати ДНК і брати участь у взаємодіях з комплексами ремоделювання хроматину і транскрипційною машинерією. Хоча РЕ може взаємодіяти з Н5роб, ця взаємодія не є необхідною для звя'зування гормону і, в залежності від клітинного контексту, апо-ГТЕ може бути і цитоплазматичним, і ядерним. Біофізичні дослідження показали, що швидше звязування ДНК, ніж звя'зування лігандів, вносить внесок до стабільності рецептору (Сгееппеїйй еї а/., Віоспетівігу 40: 6646-6652, 2001).

РЕ може взаємодіяти з ДНК безпосередньо шляхом звя' зування зі специфічним мотивом послідовностей ДНК, який називається елементом реакції естрогену (ЕРЕ) (класичний шлях), або непрямо через взаємодії білок-білок (некласичний шлях) (УМеЇБбогеп еї а/., Епдостіпе-Неїаїєа

Сапсег 16: 1073-1089, 2009). У випадку некласичного шляху було показано, що РЕ привязується до інших факторів транскрипції, включаючи 5Р-1, АР-1 ії МЕ-КВ. Ці взаємодії очевидно відіграють вирішальну роль в здатності РЕ регулювати проліферацію і диференціацію клітин.

Обидва типи взаємодій РЕ-ДНК можуть приводити до активації або пригнічення гену в залежності від транскрипційних ко-регуляторів, які мобілізуються відповідним комплексом РЕ-

ЕРЕ (Кіїіпде, 5іегоїа 65: 227-251, 2000). Мобілізація ко-регуляторів опосередковується головним чином двома поверхнями взаємодії білків - АБ2 і АЕ1. АЕБ2 локалізується в Е домені РЕ ії конформація регулюється безпосередньо лігандом (Вг202ому5Кі еї а/., Маїште 389: 753-758, 1997).

Повні агоністи очевидно сприяють мобілізації ко-активаторів, тоді як слабкі агоністи і антагоністи сприяють звя'зуванню ко-репресорів. Регуляція білка з боку АЕ1 є менш добре зрозумілою, але може контролюватись фосфорилюванням серину (Умага апа УмМеїде!, Віотасіоге 35: 528-536,

Зо 2009). Один із задіяних сайтів фосфорилювання (5118) очевидно контролює транскрипційну активність РЕ в присутності антагоністів, таких як тамоксифен, який відіграє важливу роль в лікуванні раку молочної залози. Хоча повні агоністи очевидно зупиняють РЕ в певній конформації, слабкі агоністи мають тенденцію підтримувати РЕ у рівноважному стані між різними конформаціями, дозволяючи залежні від клітини відмінності в репертуарах ко- регуляторів для модуляції активності РЕ у залежний від клітини спосіб (Татгаі еї а/,, Мої.

ЕпаостіпоЇї. 17: 2593-2602, 2003). Взаємодії РЕ з ДНК є динамічними і включають, не обмежуючись ними, розкладання РЕ протеосомою (Кеїй еї аЇ., Мо! Се! 11: 695-707, 2003).

Розкладання РЕ лігандами являє собою привабливу стратегію лікування для захворювань або станів, що є чутливими до естрогену та/або резистентними до наявних анти-гормональних методів лікування.

Сигнальна система РЕ є вирішальною для розвитку і підтримання жіночих репродуктивних органів, включаючи молочні залози, овуляцію і потовщення ендометрію. Сигнальна система РЕ також відіграє певну роль в кістковій масі, метаболізмі ліпідів, розвитку раку і т.п. Приблизно 7095 випадків раку молочної залози експресують РЕ-а (тобто, є РЕ-а позитивними) і є залежними від естрогенів для росту і виживання. Інші види раку також вважаються залежними від сигналів РЕ-а для росту і виживання, наприклад рак яєчника або рак ендометрію. Антагоніст

РЕ-а тамоксифен використовувався для лікування раннього і просунутого РЕ-а-залежного раку молочної залози у жінок до і після менопаузи. Фулвестрант (Разіодех"М), антагоніст РЕ-« на основі стероїдів, використовувався для лікування раку молочної залози у жінок, у яких пухлина прогресувала, не дивлячись на лікування тамоксифеном. Стероїдні і не стероїдні інгібітори ароматази також використовуються для лікування різних видів раку у людей. В певних варіантах здійснення стероїдні і не стероїдні інгібітори ароматази блокують продукцію естрогену з андростенедіону і тестостерону у жінок після менопаузи, тим самим блокуючи РЕ-залежний ріст пухлини. Крім цих анти-гормональних агентів, прогресуючий РЕ-позитивний рак молочної залози лікується в певних випадках різноманітними іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як, наприклад, антрацикліни, платини, таксани. В певних випадках РЕ-позитивні випадки раку молочної залози, які є пристановищем генетичної ампліфікації рецептору тирозинкінази

ЕВВ-В/НЕК2, лікуються моноклональним антитілом трастузумаб (Негсерііп"М) або низькомолекулярним інгібітором рап-ЕНВ-В лапатінібом. Не дивлячись на цю батарею анти- бо гормональних, хіміотерапевтичних, низькомолекулярних і заснованих на антитілах цільових терапій, у багатьох жінок з РЕ-позитивним раком молочної залози розвивалась прогресуюча метастатична хвороба, і вони потребують нових терапій. Що важливо, вважається, що більшість

РЕ-позитивних пухлин, які прогресують на існуючій анти-гормональній, а також на інших терапіях, залишаються залежними від РЕ-а для свого росту і виживання. Отже, існує потреба в нових, націлених на РЕ-а агентах, які володіють активністю в установці метастатичної хвороби і набутої резистентності.

У відповідності до одного аспекту цього винаходу, описаними тут є сполуки, що є селективними модуляторами рецепторів естрогену (СМРЕ). В конкретних варіантах здійснення описаними тут СМРЕ є сполуки, що селективно розкладають рецептори естрогену (СРРЕ). В певних варіантах здійснення в пробах на клітинному рівні описані тут сполуки забезпечували зниження усталених рівнів РЕ-а (тобто, розкладання РЕ-о), і вони використовуються в лікуванні чутливих до естрогену захворювань або станів та/(або захворювань або станів, які набули резистентності до анти-гормональних терапій. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки мінімізують рівні рецепторів естрогену в ядрі.

Враховуючи центральну роль РЕ-а в розвитку і прогресуванні раку молочної залози, описані тут сполуки допомагають в лікуванні раку молочної залози, при застосуванні окремо або в комбінації з іншими агентами, які модулюють інші критичні провідні шляхи при раку молочної залози, включаючи, але не обмежуючись ними, ті, що є націленими на ІСЕ1К, ЕСЕК, егв-В2 і вісь РІЗК/"АКТ/пТОК, Н5ЗРОО, РАРБР або гістон деацетилази.

Враховуючи центральну роль РЕ-а в розвитку і прогресуванні раку молочної залози, описані тут сполуки допомагають в лікуванні раку молочної залози, при застосуванні окремо або в комбінації з іншими агентом, який застосовується для лікування раку молочної залози, включаючи, але не обмежуючись інгібітори ароматази, антрацикліни, платини, хлорметинові алкілуючі агенти, таксани. Показові агенти, використовувані для лікування раку молочної залози, включають, не обмежуючись ними, паклітаксель, анастрозол, ексеместан, циклофосфамід, епірубіцин, фулвестрант, летрозол, гемцитабін, трастузумаб, пегфілграстим, філгарстим, тамоксифен, доцетаксель, тореміфен, вінорелбін, капецитабін, іксабепілон, а також інші, описані тут.

Повязані з РЕ захворювання і стани (для яких описані тут агенти є терапевтично

Зо релевантними) включають РЕ-а дисфункцію, яка також асоціюється з раком (раком кісток, раком молочної залози, колоректальним раком, раком ендометрію, раком передміхурової залози, раком яєчника і раком матки), лейоміомою (лейоміомою матки), дефектами центральної нервової системи (ЦНС) (алкоголізмом, мігренню), дефектами серцево-судинної системи (аневризмою аорти, схильністю до інфаркту міокарда, склерозом аортального клапану, серцево-судинною хворобою, хворобою коронарних артерій, гіпертензією), дефектами гематологічної системи (тромбозом глибоких вен), імунними і запальними хворобами (базедовою хворобою, артритом, розсіяним склерозом, цирозом), схильністю до інфекцій (гепатитом В, хронічною хворобою печінки), метаболічними дефектами (аномальною щільністю кісток, холестазом, гіпоспадією, ожирінням, остеоартритом, остеопенією, остеопорозом), неврологічними дефектами (хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, мігренню, запамороченням), психіатричними дефектами (нервовою анорексією, розладом гіперактивності з дефіцитом уваги (АЮНО), деменцією, великим депресивним розладом, психозом) і репродуктивними дефектами (початком менструацій, ендометріозом, безпліддям).

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування раку у ссавця. В певних варіантах здійснення рак є раком молочної залози, раком яєчника, раком ендометрію, раком передміхурової залози, раком матки, раком шийки матки або раком легені. В певних варіантах здійснення рак є раком молочної залози. В певних варіантах здійснення рак є гормон-залежним раком. В певних варіантах здійснення рак є залежним від рецепторів естрогену раком. В певних варіантах здійснення рак є естроген-чутливим раком. В певних варіантах здійснення рак є резистентним до анти-гормонального лікування. В певних варіантах здійснення рак є естроген-чутливим раком або залежним від рецепторів естрогену раком, який є резистентним до анти-гормонального лікування. В певних варіантах здійснення анти- гормональне лікування включає лікування щонайменше одним агентом, вибраним з тамоксифену, фулвестранту, стероїдних інгібіторів ароматази і не стероїдних інгібіторів ароматази.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування метастатичного раку молочної залози, позитивного у відношенні рецепторів гормонів, у жінки після менопаузи з прогресуванням хвороби після анти-естрогенової терапії.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування 60 гормонально залежної доброякісної або злоякісної хвороби молочної залози або репродуктивного тракту у ссавця. В певних варіантах здійснення такою доброякісною або злоякісною хворобою є рак молочної залози.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування раку у ссавця, коли цей ссавець раніше не приймав хіміотерапії.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування раку у ссавця, коли цей ссавець лікується від раку щонайменше одним протираковим агентом. В одному варіанті здійснення рак є рефрактерним до гормонів раком.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування ендометріозу у ссавця.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування лейоміоми у ссавця. В певних варіантах здійснення така лейоміома є лейоміомою матки, лейоміомою стравоходу, лейоміомою шкіри або лейоміомою тонкої кишки. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки використовуються для лікування фіброїдів у ссавця (наприклад, фіброїдів матки).

Сполуки

Сполуки формули (І), включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, активні метаболіти і фармацевтично прийнятні сольвати, є модуляторами рецепторів естрогену. В конкретних варіантах здійснення описані тут сполуки є сполуками, що розкладають рецептори естрогену. В конкретних варіантах здійснення описані тут сполуки є антагоністами рецепторів естрогену. В конкретних варіантах здійснення описані тут сполуки є сполуками, що розкладають рецептори естрогену і являються антагоністами рецепторів естрогену з мінімальною або відсутньою активністю агоніста рецепторів естрогену.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки є сполуками, що розкладають рецептори естрогену і являються антагоністами рецепторів естрогену, які демонструють: мінімальний або відсутній агонізм до рецепторів естрогену; та/або анти-проліферативну активність проти клітинних ліній раку молочної залози, раку яєчника, раку ендометрію, раку шийки матки; та/або максимальну анти-проліферативну ефективність проти клітинних ліній раку молочної залози, раку яєчника, раку ендометрію, раку шийки матки іп-міго; та/або мінімальний агонізм в клітинній лінії ендометрію людини (Ішікава); та/або відсутність агонізму в клітинній лінії ендометрію

Зо людини (Ішікава); та/або мінімальний або відсутній агонізм в тесті іп-мімо на матці нестатевозрілої самки щура; та/або протипухлинну активність в клітинних лініях раку молочної залози, раку яєчника, раку ендометрію, раку шийки матки в тестах іп-мімо на ксенотрансплантатах пухлини або в інших моделях цих видів раку на гризунах.

У відповідності до одного аспекту цього винаходу, тут пропонується сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид: 7 І ва Д А /й | й: | й в' о де 7 д 7

ОА (853у де о

Формула (І) де: 7 - це -ОН або -ОВ'О;

Вг - це С:-Слалкіл, Сі-Сафторалкіл, Сі-С«-дейтероалкіл, Сз-Свциклоалкіл або -С1-Сзалкілен-

М;

МУ - це гідрокси, галоген, СМ, Сі-Слалкіл, Сі-Сл«галоалкіл, Сі-Слалкокси, Сі-Сл«галоалкокси або Сз-Свциклоалкіл; кожний ЕКЗ є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-С«фторалкілом; кожний К" є незалежно галогеном, -СМ, -ОВУ, -55-0)28!9, С1-Слалкілом, Сі-Сафторалкілом або Сі-Слгетероалкілом; кожний К? є незалежно галогеном, -СМ, -ОВУ, -55-0)28!9, С1-Слалкілом, Сі-Сафторалкілом або Сі-Слгетероалкілом;

Ве - це Н, Сі-Слалкіл або галоген; В - це Н, Сі-Сзалкіл або галоген;

ВЗ - це Н, С:і-Свалкіл, Сі-Свефторалкіл або Сз-Свциклоалкіл;

Ве - це С:-Свалкіл; т становить 0, 1 або 2; п становить 0, 1, 2, З або 4; і р становить 0, 1 або 2.

Для будь-якого і всіх варіантів здійснення заміщення вибираються з посеред групи вищенаведених альтернатив. Наприклад, в певних варіантах здійснення, 7 представляє собою -

ОН. В певних варіантах здійснення 7 представляє собою -ОВ'О. В певних варіантах здійснення 7 представляє собою -ОН, -ОСНз або -«ОСНоСН».

В певних варіантах здійснення КУ представляє собою Н, -СН»з, Е або СІ. В певних варіантах здійснення КУ представляє собою Н.

В певних варіантах здійснення КЕ" представляє собою Н, -СН»з, Е або СІ. В певних варіантах здійснення ЕК" представляє собою Н.

В певних варіантах здійснення Е? представляє собою Н, Сі-Свалкіл або Сі-Сефторалкіл. В певних варіантах здійснення К? представляє собою Н або С:і-Свалкіл. В певних варіантах здійснення Е? представляє собою Н.

Зрозуміло, що КЗ може бути присутнім в будь-якій відкритій позиції системи індазольного кільця. В певних варіантах здійснення кожний КЗ є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-

Сафторалкілом. В певних варіантах здійснення кожний КЗ є незалежно КЕ, СІ або -СНз.

В певних варіантах здійснення кожний Б" є незалежно галогеном, -СМ, -ОН, -ОВУ, - 5(-0)2879, Сб1і-Сзалкілом, Сі-Сафторалкілом, Сі-Слгетероалкілом, Сі-Сафторалкокси або Сі-

Слалкокси. В певних варіантах здійснення кожний К" є незалежно галогеном, -СМ, -ОН, -

З(-0)2СНз, -55-0)2СНеСНвз, -СНз, -«СНаСНз, -СЕз, -СНгОН, -ОСЕз, -ОСНз або -ОСНоСН:». В певних варіантах здійснення кожний Б" є незалежно Е, СІ, -СМ, -ОН, -СНз, -СНеСНз, -СЕз, -СН2ОН, -

ОСЕ:», -ОСНз або -«ОСНоСН»». В певних варіантах здійснення кожний В" є незалежно Е або СІ.

В певних варіантах здійснення кожний КК? є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або С.-

Сафторалкілом. В певних варіантах здійснення кожний В: є незалежно КЕ, СІ або -СНз.

В певних варіантах здійснення т становить 0 або 1. В певних варіантах здійснення т становить 0. В певних варіантах здійснення т становить 1.

В певних варіантах здійснення п становить 0, 1 або 2. В певних варіантах здійснення п становить 0. В певних варіантах здійснення п становить 1. В певних варіантах здійснення п становить 2.

В певних варіантах здійснення р становить 0 або 1. В певних варіантах здійснення р становить 0. В певних варіантах здійснення р становить 1.

Зо В певних варіантах здійснення т становить 0 і р становить 0.

В певних варіантах здійснення 7 представляє собою -ОН; НУ представляє собою Н, -СНвз, Е або СІ; КЕ" представляє собою Н, -СН», Е або Сі; кожний КЗ є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-Сафторалкілом; кожний К" є незалежно галогеном, -СМ, -ОН, -ОВУ, -5(-0)2879, б1-

Слалкілом, Сі-Сафторалкілом, Сі-Слагетероалкілом, Сі-С«фторалкокси або Сі-Слалкокси; кожний

АВ» є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-Сафторалкілом; т становить 0 або 1; п становить 0, 1 або 2; і р становить 0 або 1.

В певних варіантах здійснення КК? представляє собою С:-Сзалкіл, Сі-С«фторалкіл, Сч1-

Сгдейтероалкіл, Сз-Свциклоалкіл або -Сі-Слалкілен-мМу; ММ представляє собою гідрокси, галоген,

СМ, Сі-Слалкокси або Сз-Сециклоалкіл. В певних варіантах здійснення К? представляє собою

Сі-Слалкіл, Сі-Сафторалкіл або Сі-Са-дейтероалкіл. В певних варіантах здійснення Кк? представляє собою С:і-Сзалкіл. В певних варіантах здійснення К? представляє собою -СНв, -

СНнесСнН», -СНаСНеСН»з, -«СН(СНз)г6, -«СНаСНа.СНесСН», -СНгСН(СнНз)»2, -«СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНеСЕ з, -

СОз, -СНаСОз, -С02СОз, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-УМ або -

СНнНеСНно-МУ; ММ представляє собою гідрокси, Е, СІ, -СМ, -ОСНз, -ОСН»СНз, -«ОСН.СНеСН», -

ОСН(СнНз)г, циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогексил. В певних варіантах здійснення М/ представляє собою гідрокси, ЕР, СІ, -СМ, циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогексил. В певних варіантах здійснення К2 представляє собою -СНз, -СНеСН»з, -

СнНг.Несн», -СН(СНз)г, -«СНСНаСНоСН», -СНСН(СнНз)г, -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -СНоСЕ», -СО», -

СнНгСО», -602СОз, -«СНо-УМ або -«СНаСНо-МУ. В певних варіантах здійснення Р? представляє собою

БО -СНз, -СНаСНе, -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -СНаСЕз, -СОз, -С02С0Оз, -СН»СОз, циклопропил або циклобутил. В певних варіантах здійснення В? представляє собою -СНз, -СНеСНвз, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -СНоСЕз, -СОз, -С020Оз, -СН»СОз або циклопропил. В певних варіантах здійснення К? представляє собою -СНеСНз, -«СНеСЕз, -С02СОз або -СНгСОз. В певних варіантах здійснення К2 представляє собою -СНаСНз, -С02СбОз або -СН»СОз. В певних варіантах здійснення КВК представляє собою -СНаСНз або циклобутил. В певних варіантах здійснення К? представляє собою -СН2СН3з.

В певних варіантах здійснення 7 представляє собою -ОН; НЯ представляє собою Н; КК" представляє собою Н; т становить 0; п становить 0, 1 або 2; і р становить 0.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) має структуру формули (ІІ) або її бо фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду:

й до Зо лу вВвшо ще де 2 й он

ААУ (в), о

Формула (Ії)

В певних варіантах здійснення кожний ЕЗ є незалежно Е, СІ або -СНз; кожний В" є незалежно галогеном, -СМ, -«ОН, -55-0)2СНз, -51-0)2СНеСНвз, -СНз, -«СНаСНз, -СЕз, -«СНгОН, -ОСЕ:з, -ОСНз або -ОСНеСН»; кожний ЕЕ? є незалежно Е, СІ або -СНз; т становить 0 або 1; п становить 0, 1 або 2; і р становить 0 або 1.

В певних варіантах здійснення Б представляє собою -СНз, -СНаСНз, -СНаСНеСнН»В, -

СНн(СНз)г, -СНаСНо.СНасСН:, -СНа.СН(СНз)г, -СНеаБ, -СНЕ», -СЕз, -СН»СЕз, -СОз, -00200Оз, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -СН2-УМ або -СН»СНо-МУ; МУ представляє собою гідрокси, Е, СІ, -СМ, -ОСНз, -ОСНаСНз, -ОСН».СНоСН»з, -ОСН(СнНвз)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогексил.

В певних варіантах здійснення МУ представляє собою гідрокси, Е, СІ, -СМ, циклопропил, циклобутил, циклопентил або циклогексил; кожний ЕК" є незалежно Е, СІ, -СМ, -ОН, -СНз, -СЕз, -

ОСЕ: або -ОСН:»; т становить 0; п становить 0, 1 або 2; і р становить 0.

В певних варіантах здійснення Р? представляє собою -СНаСНз або циклобутил; кожний В" є незалежно РЕ, СІ, -СМ, -ОН, -СНз, -СНаСНз, -СЕз, -СН2ОН, -ОСЕз, -ОСНз або -ОСНоСН»; т становить 0 або 1; п становить 0, 1 або 2; і р становить 0. В певних варіантах здійснення Кг представляє собою -СНаСНз; кожний КК" є незалежно Е, СІ, -СМ, -ОН, -СНз, -СНеСНвз, -СЕз, -

СНОН, -ОСЕ:з, -ОСНз або -ОСНоСН»; т становить 0; п становить 0, 1 або 2; і р становить 0.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або формули (Ії) має наступну структуру або її фармацевтично прийнятної солі або М-оксиду: 7 1. дві в2 хо І ( )п / ; Фе 0 ра

Н

(в) . й

Де»

В певних варіантах здійснення ся є фенілом, 2-фторфенілом, З-фторфенілом, 4-фторфенілом, 2,3-дифторфенілом, 2,А-дифторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2,6- дифторфенілом, 2-хлорфенілом, З-хлорфенілом, 4-хлорфенілом, 2,3-дихлорфенілом, 2,4- дихлорфенілом, 2,5-дихлорфенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2-бромфенілом, З-бромфенілом, 4- бромфенілом, 2-метилфенілом, З-метилфенілом, 4-метилфенілом, 2-етилфенілом, 3- етилфенілом, 4-етилфенілом, 2-метоксифенілом, З-метоксифенілом, 4-метоксифенілом, 2- етоксифенілом, З-етоксифенілом, 4-етоксифенілом, 2-трифторметилфенілом, 3-

Зо трифторметилфенілом, 4-трифторметилфенілом, 2-фтор-4-метоксифенілом, 2-ціанофенілом, 3- ціанофенілом, 4-ціанофенілом, 2-фтор-З-хлорфенілом, 2-фтор-4-хлорфенілом, 2-фтор-5- хлорфенілом, 2-фтор-6-хлорфенілом, 2-хлор-3-фторфенілом, 2-хлор-4-фторфенілом, 2-хлор-5- фторфенілом, 2-хлор-6-фторфенілом, 2-метил-З-хлорфенілом, 2-метил-4-хлорфенілом, 2- метил-5-хлорфенілом, 2-метил-6-хлорфенілом, 2-метил-3-фторфенілом, 2-метил-4- фторфенілом, 2-метил-5-фторфенілом, 2-метил-6-фторфенілом, З-метил-4-фторфенілом, 2- трифторметил-З-хлорфенілом, 2-трифторметил-4-хлорфенілом, 2-трифторметил-5- хлорфенілом, 2-трифторметил-б-хлорфенілом, 2-гідроксифенілом, З-гідроксифенілом, 4- гідроксифенілом, 2-гідроксиметилфенілом, З-гідроксиметилфенілом, 4-гідроксиметилфенілом, 2-метилсульфонілфенілом, З-метилсульфонілфенілом або 4-метилсульфонілфенілом. я -Ї /р4

В певних варіантах здійснення ее є фенілом, 2-фторфенілом, З-фторфенілом, 4-фторфенілом, 2,3-дифторфенілом, 2,4-дифторфенілом, 2,5-дифторфенілом, 2,6-

дифторфенілом, 2-хлорфенілом, З-хлорфенілом, 4-хлорфенілом, 2,3-дихлорфенілом, 2,4- дихлорфенілом, 2,5-дихлорфенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2-метилфенілом, З-метилфенілом, 4- метилфенілом, 2-трифторметилфенілом, З-трифторметилфенілом, 4-трифторметилфенілом, 2- фтор-4-метоксифенілом, 2-фтор-3-хлорфенілом, 2-фтор-4-хлорфенілом, 2-фтор-5- хлорфенілом, 2-фтор-6-хлорфенілом, 2-хлор-3-фторфенілом, 2-хлор-4-фторфенілом, 2-хлор-5- фторфенілом, 2-хлор-6-фторфенілом, 2-метил-З-хлорфенілом, 2-метил-4-хлорфенілом, 2- метил-5-хлорфенілом, 2-метил-6-хлорфенілом, 2-метил-3-фторфенілом, 2-метил-4- фторфенілом, 2-метил-5-фторфенілом, 2-метил-6-фторфенілом, З-метил-4-фторфенілом, 2- трифторметил-З-хлорфенілом, 2-трифторметил-4-хлорфенілом, 2-трифторметил-5- хлорфенілом або 2-трифторметил-б-хлорфенілом.

Тут припускається будь-яка комбінація вищеописаних груп для різних змінних величин. На протязі всього цього опису групи і їх заміщення вибираються спеціалістом в цій галузі так, щоб забезпечити стабільні фрагменти і сполуки.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) є сполукою, представленою в Таблиці 1, або її фармацевтично прийнятною сіллю або М-оксидом:

Таблиця 1

ІсМ5

Сполу ка Назва Структура

М--НІ- (ЕЗМЕтил о /3-(4-(Е)-1-(1 Н- 1 індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- ; 423 1-ілуфеніл)акрилат ще (Фі Фі -- о

Н

(в; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- 2.) в-іл)-2-фенілбут-1-ен-1- Кк (фі ЩФ 395 іл)феніл)акрилова кислота М дон (с!

Е

(Е)-9-(4-(Е)-2-(4- с

З Фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | 413 іл)бут-1-ен-1- ме ЩФ (Фі іл/феніл)акрилова кислота М д- /ОН

Н

(в;

СІ

Мем ФІ лорфеніл)-1-(1 Н-індазол-5- 4 ідубут-1-ен1- | 423

Й - М іл/уфеніл)акрилова кислота щ ЩФ Ф о ОН

Н

(с; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- фі р 5-у!)-2-(З-метоксифеніл)бут-1- о 5 : й | 425 ен-1-ілуфеніл)акрилова ; кислота ще Ф фі і ОН

Н

(е; (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(3- 425 (Гідроксиметил)феніл)-1-(1 Н-

Сполу у ЇсМ5 ка азва Структура

М-А-НІ: індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл/уфеніл)акрилова кислота Ф он /й он

Н

(в) он (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(А- 7 (Гідроксиметил)феніл)-1-(1 Н- | 425 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- ; іл)феніл)акрилова кислота ще Ф (Фі кі ОН

Н

(о) он (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2- Ф (Гідроксиметил)феніл)-1-(1 Н- 425 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл/уфеніл)акрилова кислота М

Н

(о) (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- Ф

Б-іл)-2-(о-толіл)бут-1-ен-1- | 409 іл)феніл)акрилова кислота М (фі Фі

М де. ОН

Н

(в) (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- Щі

Б-іл)-2-(т-толіл)бут-1-ен-1- | 409 іл/уфеніл)акрилова кислота М

Н

(в; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- с 11 Б-іл)-2-(р-толіл)бут-1-ен-1- | 409 іл/уфеніл)акрилова кислота М (фі Фі

М де. ОН

Н

(в) б (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- Ф 12 5-іл)-2-(2-метоксифеніл)бут-1 - 425 ен-1-іл)феніл)акрилова кислота М (фі Фі

Н

(е) (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- 13 Б-іл)-2-(4-метоксифеніл)бут-1- 425 с ІсМ5

А Назва Структура

М-А-НІ- ен-1-ілуфеніл)акрилова о. кислота ФІ / рон

Н

(с)

СІ

(Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2- сі 14 | Хпорфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | 429 іл)бут-1-ен-1- м Фі (Фі іл/уфеніл)акрилова кислота мМ де ОН й (е х фенілу нн; | Ф сі лорфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | ідубут-1-ен-1- й фе фі 429 іл)уфеніл)акрилова кислота М д-У ОН (е)

Е

(Е)-3-(4-(Е)-2-(2- Ф 16 Фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | 413 іл)бут-1-ен-1- м (фі Ф іл/уфеніл)акрилова кислота "М ду ОН й (е)

Ф фенілу т нін; | СЯ Е торфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 17 ідубут-1-ен-1- Є, ф ф 413 іл)феніл)акрилова кислота М дл -АА ОН (в) во г тилфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 18 іл)бут-1-ен-1- ща Фі Ф 423 іл)уфеніл)акрилова кислота М д- ОН (є) (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- Ф

Б-іл)-2-(2- 19 (трифторметил)феніл)бут- 1- у; 463 вн! пліфеніл)акрилова ще Фі Фі хі он

Н

(в) под (Е)-3-(4-(Е)-4-Хлор-1-(1Н- індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- / 423 1-ілуфеніл)акрилова кислота І" Фі Фі ри (в)

ІсМ5

Сполу Назва Структура ка Ман не ня

Мах (Б) (Е)-2-(2- Ф 24 Ціанофеніл)-1 -ЯН-індазол-5- | 420 іл)бут-1-ен-1- ; ілуфеніл)акрилова кислота ще Ф Ф і он й (е)

Е Е

(Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2,4- с

Дифторфеніл)-1-(1Н-індазол- 22 вілубут-1-ен-1- м Фі С 431 іл/уфеніл)акрилова кислота М де /ОН

Н

(с)

Е

СІ

(Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-3- Ф фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 23 | ілубут-1-ен-1- ; 7 іл/уфеніл)акрилова кислота ще Фі Фі ОН й (в) (Е)-8-(4-ЦЕ)-2- /х Ф

Циклопропил-1-(1Н-індазол-5- 24 іл)-2- ; 407 фенілвініл)уфеніл)акрилова ще Ф Ф о ОН кислота Н (в)

Е

(Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(4-Фтор-2- с метилфеніл)-1-(1Н-індазол-б- | 427 іл)бут-1-ен-1- м фі Фі іл)феніл)лакрилова кислота "М дон

Н

(е) ве (Е)-3-(4-(Е)-2-(2,6- 26 Дифторфеніл)-1-(1 Н-індазол- 431

Б-іл)бут-1-ен-1- ГО Ф Ф іл)уфеніл)акрилова кислота І; д- ОН (е)

СІ і (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2,6- | М 27 Дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол- 463 в-іл)бут-1-ен-1- Кк Ф (Ф ілуфеніл)акрилова кислота І; ду ОН (е)

ІсМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ- г (Е)-3-(4-(Е) 4,44.

Тридейтеро-1-(1Н-індазол-5- 28 | д)-2-фенілбут-1-ен-1- М Фі Фі ри 338 іл/уфеніл)акрилова кислота М (о)

Е

(Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Фтор-3- | с метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 23 іл)бут-1-ен-1- що Фі Ф 4217 іл)уфеніл)акрилова кислота М ди -АОН о (Е)-3-(4-(Е)-2-(5-Фтор-2- | Е метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | ідубут-1-ен-1- М фі (фі ру т2ї іл/уфеніл)акрилова кислота М (в)

Е

Е. (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2,3- СА

Дифторфеніл)-1-(1Н-індазол-

ЗОЇ вБлілубут-1-ен-1- м фі фі 431 іл)феніл)лакрилова кислота "М дон й (в. ре (Е)-3-(4-(Е)-2-(2,5- | Е

Дифторфеніл)-1-(1 Н-індазол- 32 | в-іл)бут-1-ен-1- М фі Фі -- он ТЗ! іл)феніл)акрилова кислота Н (в. сі (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-5- | а Е 33 фторфеніл)-1 -(1Н-індазол-5- ; 447 іл)бут-1-ен-1- М - - М ря он іл/уфеніл)акрилова кислота Н (в. сі і (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-6- метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-

З ілубут-1-ен-1- м Фі Ф 73 ілуфеніл)акрилова кислота М дон (с!

ІсМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ: (Е)-3-(4-(Е)-1-(7-Хлор-1 Н- 35 | індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- ща фі (фі 429 1-ілуфеніл)акрилова кислота М д-УЯ ОН сі (е) (Е)-3-(4-(Е)-1-(4-Метил- | 9 1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1- 36 ен-1-іл)уфеніл)акрилова М Ф (фі ж он 409 кислота М (с) (Е)-3-(4-(Е)-1-(7-Метил- | с 1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1- 37 ен-1-ілуфеніл)акрилова М Ф Ф 409 кислота М де ОН (г) (Е)-3-(4-(Е)-1-(6-Метил- с 1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-

ЗВ ен-1-ілуфеніл)акрилова М Ф Ф 409 кислота М дон (г) (Е)-3-(4-(Е)-1-(3-Метил- | с 1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1- 39 | ен-1-іл)феніл)акрилова м Ф Ф 409 кислота М де ОН (г) (Е)-3-(4-(Е)-1-(3-Хлор-1 Н- СІ | 8 40 індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- у, 423 1-іл)/феніл)акрилова кислота й фі фі до ОН (в) і СІ (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Хлор-2- метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 41 ддубут-1-ен-1- М Фі Фі 443 - - М - он іл/уфеніл)акрилова кислота Н (о) (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- 42 | в-іл)-2-фенілпроп-1-ен-1- на фі (Фі З81 іл)феніл)акрилова кислота М д- ОН (с)

Ссполу І й ГоМ5 ка азва труктура

М-А-НІ- (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- 43 | 5-іл)-2-фенілпент-1-ен-1- на фі (Фі 409 іл)уфеніл)акрилова кислота М ді ОН

Ге)

Ц офеніліч Ну | Б іанофеніл)-1-(1Н-індазол-5- 44 | ідубут-1-ен-1- М (фі фі ри 420 іл/уфеніл)акрилова кислота й

Ге) дл ц (в) вав аа СА іанофеніл)-1-(1Н-індазол-5- 45 | ілубут-1-ен-1- м Фі Ф 420 ілуфеніл)акрилова кислота М дон (є) но (Е)-3-(4-((Е)-4-Гідрокси-1- 8 46 (ІН-індазол-5-іл)-2-фенілбут- ; ді 1-ен-1-ілуфеніл)акрилова М, Фі Фі жк он кислота М

Ге)

Ге! (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Індазол- | с

Б-іл)-4-метокси-2-фенілбут-1- 47 ен-1-ілуфеніл)акрилова М Ф (фі 425 кислота М дон

Ге) їд (Е)-3-(4-((27)-1-(1Н-Індазол-

Б-іл)-3-метокси-2-фенілпроп- 1-ен-1-ілуфеніл)луакрилова М, (фі (фі т ОН кислота М

Ге) що (Є)-3-(4-(Е)-1-(4-Фтор-1Н- 49 | індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- на Фі (фі 413 1-ілуфеніл)акрилова кислота М дон (г)

ІСМ5

Сполу Н с ка азва труктура

М-А-НІ: (Є)-3-(4-((Е)-1-(6-Хлор-1Н-

БО | індазол-Б-іл)-2-фенілбут-1-ен- м Фі фі 429 1-ілуфеніл)акрилова кислота М сі дон

Ге) (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- й

Б-іл)-4-метил-2-фенілпент-1- з ен-1-ілуфеніл)акрилова Мід Ф (фі т ОН 423 кислота Н (е) (Є)-3-(4-((Е)-1-(4-Хлор-1Н- с З 52 індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- ; 423 1-ілуфеніл)акрилова кислота ще Фі (фі -- ОН

Н

(г) (Е)-3-(4-(Е)-2- 8 с

Циклопентил-1-(1Н-індазол-5- 53 іл)-2- на (фі Ф 435 фенілвініл)феніл)акрилова М ду ОН кислота н 6 (Е)-3-(4-ЦЕ)-2- Фе сі

Циклогексил-1-(1Н-індазол-5- 54 іл)-2- "и Фі Ф 449 фенілвініл)уфеніл)акрилова "М ду ОН кислота н о (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол-

БВ | Б-іл)-З-метил-2-фенілбут-1-ен- на (фі (Фі 409 1-ілуфеніл)акрилова кислота М дон

Ге)

Со

Ц опропичя ЯН иклопропил-1-(1Н-індазол-5- 96 | іл)-2-фенілпроп-1-ен-1- м (фі Ф щі 421 іл)уфеніл)акрилова кислота М -4 (г)

ІСМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ: сі (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2- г с

Хлорфеніл)-2-циклопропил-1- 57 (1Н-індазол-5- "и Ф Ф 441 іл)вінілуфеніл)акрилова "М де ОН кислота н о (Є)-3-(4-(Е)-1-(6-Фтор-1 Н- | 8 58 індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- ; 413 1-іл)/феніл)акрилова кислота й фі Е (ф до ОН (е) (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- 5У | в-іл)-2-фенілгекс-1-ен-1- к (фі Ф 423 іл)феніл)акрилова кислота І: ду ОН (є) (Е)-3-(4-(ЦЕ)-9- с

Циклопентил-1-(1Н-індазол-5- | 449 іл)-2-фенілпроп-1-ен-1- м (фі Фі іл)феніл)акрилова кислота М ду ОН г)

СІ Е

(Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- й сі ві фторфеніл)-1-(4-фтор-1 Н- | 465 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- м (фі Ф іл/уфеніл)акрилова кислота "М дон

Н

(в) (Є)-3-(4-(Е)-1-(7-Фтор-1Н- | 8 62 індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- ; 413 1-іл)/феніл)акрилова кислота й. (фі Фі жд он

Е (е) сі Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- с фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 63 іл)у-А-метилпент-1-ен-1- м Ф Ф 475 іл/уфеніл)акрилова кислота М де /ОН

Н

(г)

Сполу у с ЇсМ5 ка азва труктура

М-А-НІ: 8 (Е)-3-(4-(2)-3,3-Дифтор-1- Е б64 | (Нандізол-5-іл)-2-фенілпроп- | 417 1-ен-1-ілуфеніл)акрилова М (фі Ф кислота М ден ОН (е; сі Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- сі фторфеніл)-1-(7-фтор-1Н- 65 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- м Ф Ф 465 іл/уфеніл)акрилова кислота "М де /ОН й Е (в; йо (Е)-3-(4-(Е)-4-Фтор-1-(1Н- індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- ; 413 1-іл)/феніл)акрилова кислота М м Ф Ф о ОН о! (в;

СІ. сі Е (Е)-3-(4-(Е)-4-Хлор-2-(2- сі хлор-4-фторфеніл)-1-(1 Н- 67 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- м (фі Ф 481 іл/уфеніл)акрилова кислота "М дон в! (є) - (Е)-3-(4-((2)-3,9,3- й

Трифтор-1-(1Н-індазол-5-іл)- ; не 2-фенілпроп-1-ен-1- М, фі Фе од-- он ) виконувались іл/уфеніл)акрилова кислота М Ї ог (Е)-3-(4-(Е)-1-(4-Фтор-1Н- Е індазол-5-іл)-2-(4-фтор-2- / 445 метилфеніл)бут-1-ен-1- М Фі (Фі о ОН іл/уфеніл)акрилова кислота М Її і СІ (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Хлор-2- Е метилфеніл)-1-(4-фтор-1Н- 70 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- М Фі (фі о ОН 461 іл/уфеніл)акрилова кислота М Її

Е

(Е)-344-(Е)2- л гі

Циклопропил-1-(4-фтор-1 Н- Е 71 індазол-5-іл)-2-(4-фтор-2- ; 457 метилфеніл) вініл) М, Ф Ф дк ОН феніл)акрилова кислота М ї

ІсМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ:

СІ

(Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Хлор-2- д Ф метилфеніл)-2-циклопропил- Е 72 1-(4-фтор-1 Н-індазол-5- ; 473 іл)вінілуфеніл) акрилова М (Фі Ф - ОН кислота М (е)

СІ Е

(Е)-3-(4-(Е)-1-(4-Хлор-1 Н- сі | а індазол-5-у!)-2-(2-хлор-4- 173) фторфеніл)бут-1-ен-1- М Фі (фі ри 481 іл/уфеніл)акрилова кислота М ї вс Е (Е)-3-(4-(2)-2-(2-Хлор-4- Е Ф фторфеніл)-3,3-дифтор-1-(1 Н- 74 й . 469 індазол-5-іл)упроп-1-ен-1- м (Фі Ф іл/феніл)акрилова кислота М де. ОН й (в) (Е)-3-(4-(Е)-2- до гі

Циклопропил-1-(4-фтор-1 Н- Е 75 індазол-5-іл)-2- ; 425 фенілвініл/уфеніл)акрилова М, (фі Ф - он кислота я (е)

СІ

(2)-3-(4-ЦЕ)-4-Хлор-1-(4- є 8 76 фтор-1Н-індазол-5-іл)-2- | 447 фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл) м (Ф Ф акрилова кислота М де ОН й (е)

СІ. СІ Е (Е)-3-(4-(Е)-А-Хлор-2-(2- Е сі 77 хлор-4-фторфеніл)-1-(4-фтор- | 499 1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- м Ф Ф іл)феніл)акрилова кислота "М де. ОН й (е)

Е Е

(Е)-3-(4-(Е)-4-Фтор-2-(4- 8 78 фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | 481 іл)бут-1-ен-1-іл)феніл) м Ф Ф акрилова кислота "М де. ОН й (е)

Е. (Е)-3-(4-(Е)-4-Фтор-1-(4- е 8 79 фтор-1Н-індазол-5-іл)-2- | 431 фенілбут-1-ен-1- м Ф ФІ іл)феніл)акрилова кислота "М ден. ОН й (е)

Сполу І СМ5 ка Назва Структура

М-А-НІ- (Є)-3-(4-((Е)-1-(1н-Індазол- чо с

Б-іл)-5-метокси-2-фенілпент- | 439 1-ен-1-ілуфеніл)акрилова М фі (фі кислота М ду ОН (е) о З (Є)-3-(4-((Е)-1-(1н-Індазол- - 5-у!)-6-метокси-2-фенілгекс-1-

ВІ ен-1-ілуфеніл)акрилова М Ф (фі - о 153 кислота Н (е) сі Е (Є)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- - фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 82 іл)у-З-метилбут-1-ен-1- М (фі Фф Чу 461 ілуфеніл)акрилова кислота Й (є) (Є)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Індазол- | са ОС»

Б-іл)-2-(3-«трифторметокси) 83) феніл)бут-1-ен-1-іл)феніл) М Фі Фф ри 473 акрилова кислота Н (є) (Е)-3-(4-(Е)-2-Циклобутил- 1-(1Н-індазол-5-іл)-2- ва фенілвініл)уфеніл)акрилова М (Фі (Фі он 421 кислота Н (є) сі Е (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- СА Ф фторфеніл)-2-циклобутил-1- 85 (1Н-індазол-5- м Фі Фі 473 іл)вінілуфеніл)акрилова М де ОН кислота н 5 (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Фтор-1Н- й індазол-Б-іл)-2-фенілбут-1-ен- м (фі (фі 413 1-ілуфеніл)акрилова кислота М дон

Ге)

ІсМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ- (Е)-3-(4-(Е)-2-Циклобутил- Е 1-(З-фтор-1 Н-індазол-5-іл)-2- 87 фенілвініл)феніл) акрилова М (фі Фі -- ОН 433 кислота М (в) сі Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- с вво/| фторфеніл)-1-(3-фтор-1Н- К | 465 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- Кк Ф Ф іл/уфеніл)акрилова кислота М де /ОН й (е) сі Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- с ФІ фторфеніл)-2-циклобутил-1- Е (3-фтор-1Н-індазол-5- Х 491 іл)вінілуфеніл)акрилова М Ф Ф о он кислота М (е) ог (Е)-ЄЕтил 3-(4-((Е)-2-(4- фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- ; ді іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл) М. (Фі (Фі

М ди акрилат Н (в) (с) (ЄЗЕтил о 3-(4-(Е)-1-(1Н- г індазол-5-іл)-2-(2-

З метоксифеніл)бут-1-ен-1- М Ф (фі 453 іл)феніл)акрилат М дн у (с)

ФІ

(ЄЗЕтил о 3-(4-(Е)-1-(1Н- індазол-5-іл)-2-(4-

З2 метоксифеніл)бут-1-ен-1- М Ф Фф - о 453 ілуфеніл)акрилат Й (с) (Е)-3-(4-(Е)-2-(3- 2 он

Гідроксифеніл)-1-(1 Н-індазол- 93 | в4л)бут-1-ен-1- М фі фі он я іл/уфеніл)акрилова кислота М (о)

ІСМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ: но. і ї сисифеніл) ЯНА ідроксифеніл)-1-(1Н-індазол-

ЗА | в4лубут-1-ен-1- М Ф (фі я й . М де ОН іл/уфеніл)акрилова кислота Н її он й (ву ачачЕуа / са ідроксифеніл)-1-(1Н-індазол- 95 | в-іл)бут-1-ен-1- й фе ФІ май іл/уфеніл)акрилова кислота М де /ОН

Н

(в; (Е)-3-(4-(Е)-2-(3- | 77

Бутоксифеніл)-1-(1 Н-індазол- ; 467

Б-іл)бут-1-ен-1- М, Ф (Фі ше ОН іл/феніл)акрилова кислота М (о)

Ф б. ит соки утоксифеніл)-1-(1Н-індазол- 97 | вліл)бут-1-ен-1- ту ЩФ Ф 467 й . М де. ОН іл/уфеніл)акрилова кислота Н її

Ж

8 (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол-

Б-іл)-2-(2--с«метилсульфоніл) | 473 феніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл) м (фі фі акрилова кислота М ду ОН й с! (Е)-3-(4-(Е)-1-(1 Н-Індазол- | і

Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1- ; 409 іл)уфеніл)-2-метакрилова М, Фі Фі А он кислота М (с) (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Індазол- 100 Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-3- ; 409 метилфеніл)акрилова кислота ще Ф Ф ж ОН й (в;

с ІСсМ5

А Назва Структура

М-А-НІ- (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- | . 101. | 5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2- / 409 метилфеніл)акрилова кислота ще Ф Ф т ОН й (е) (Е)-3-(4-((7)-1-(1Н-Індазол- . 102. | 5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2- , 429 хлорфеніл)акрилова кислота о Ф Ф - ОН й СІ (е) (2)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- | с

Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1- 103 іл)уфеніл)-2-фторакрилова М Ф Ф е 413 кислота М де он (е) (2)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- | с

Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1- 104 ілуфеніл)-2-хлоракрилова М Ф Ф сі 423 кислота І: Ак он (в) (Е)-3-(4-((7)-1-(1Н-Індазол- | 9 105 Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-3- ; 413 фторфеніл)акрилова кислота ще Ф Ф і он

Е й (е) (Е)-3-(4-((7)-1-(1Н-Індазол- | З 106 | 5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2- ; 413 фторфеніл)акрилова кислота ще Ф Ф о он й Е (в) (Е)-3-(4-((27)-1-(1Н-Індазол- | с

Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2- 107 (трифторметил)феніл) г Ф Ф 463 акрилова кислота М д-А ОН

СЕЗ (є) (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Індазол- | 8

Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-3- 108 метоксифеніл)акрилова М фі (Фі ра 425 кислота М о о

Сполу у с ЇсМ5 ка азва труктура

М-А-НІ- (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Індазол- | с

Б-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2- 109 метоксифеніл)акрилова М Фі Фі 425 кислота М дон ре) о сі і Е

А фто фен НС хлор-4-фторфеніл)-1-(1 Н- по індазол-5-іл)бут-1-ен-1- М Ф (фі - о 475 іл)/феніл)акрилат гідрохлорид М Її сі і Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 111) глубут-1-ен-1-ілуфеніл) М Ф Ф риє 447 акрилова кислота М (о) сі і СІ (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2,4- дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол- 112 5-іл)бут-1-ен-1- М Ф Ф о 491 ілуфеніл)акрилат М (о) сі Ф СІ

Д (вузла Есе ихлорфеніл)-1-(1Н-індазол- 113 о-іл)бут-1-ен-1- М Ф Фі ру 163 іл/уфеніл)акрилова кислота М її

ЕзС і СІ (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Хлор-2- (трифторметил)феніл)-1-(1 Н-

Ши індазол-5-іл)бут-1-ен-1- М Ф Ф о ОН 497 іл/уфеніл)акрилова кислота М її сі Е ще (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- фторфеніл)-2-циклопропил-1- 115. | (1н-індазол-б-іл)вініл)феніл) М Ф (фі ж он 459 акрилова кислота М (е)

Сполу у ЇсМ5 ка азва Структура

М-А-НІ:

ЕзС і Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Фтор-2- (трифторметил)феніл)-1-(1 Н- 116 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- М Фі (Фі ри 481 іл/уфеніл)акрилова кислота М її

ЕзС Е (Е)-3-(4-(1-(4-Фтор-1 Н- Ф індазол-5-іл)-2-(4-фтор-2- Е 117 (трифторметил) феніл) ; 499 бутил)феніл)акрилова М, (фі Ф ді ОН кислота М (є; сі СІ (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2,4- Е сі 118 Дихлорфеніл)-1-(4-фтор-1 Н- | 481 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- ме Ф ФІ іл)феніл)акрилова кислота "М де. ОН в! (в;

ЕзС сі (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Хлор-2- Ф (трифторметил)феніл)-1-(4- Е 119 фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1- / 515 ен-1-іл)уфеніл) акрилова М, Ф ФІ о ОН кислота М (в)

Кк сі Е (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- сі фторфеніл)-4-фтор-1-(1н- 120 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- м Ф ЩФ 465 іл/уфеніл)акрилова кислота "М де /ОН о! (в;

СІ о. (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- сі метоксифеніл)-1-(1 Н-індазол- 121 | влілубут-1-ен-1-іл) й фі фі 459 феніл)акрилова кислота "М ден. ОН

Н

(в)

КЕ сі СІ (Є)-3ча-(Е) 2-2. Ф

Дихлорфеніл)-4-фтор-1-(4- Е 122 фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1- у, 499 ен-1-ілуфеніл)акрилова М. Фі (Ф т ОН кислота М (о)

СІ сі (Е)-344-ЦЕ)2- д гі

Циклопропил-2-(2,4- Е 123 | дихлорфеніл)-1-(4-фтор-1 Н- / 493 індазол-5-іл)вініл) М Ф Ф я он феніл)акрилова кислота М ї

ІСМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ:

СІ Е ча (Еуоче хлор. -8 (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4 Е 124 | фторфеніл)-2-циклопропил-1- | 477 (4-фтор-1Н-індазол-5-іл)вініл) м Фі (Ф феніл)акрилова кислота М де. ОН

Н

(е) сі СІ (Е)-344-(Е)-2- дл Ті

Циклопропил-2-(2,4- 125 дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол- ; 475

Б-іл)вінілуфеніл) акрилова М. ФІ (Ф кислота Н (е)

СІ

ЗЧа-(Еу ча Хлоре: 2 (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Хлор-2 метилфеніл)-2-циклопропил- 126. | Уд1нііндазол-5-іл)вініл)феніл) й Ф С 455 акрилова кислота м де. ОН

Н

(е) (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- Ф р 5Б-іл)-2-(2-метил-5- | Ка 127 (метилсульфоніл)феніл)бут-1- ; щі 487 ен-1-ілуфеніл)акрилова М, (фі Ф о ОН кислота М (е) о. (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- Щ 5-іл)-2-(4-метокси-2- 128 метилфеніл)бут-1-ен-1-іл) ме Ф ФІ 433 феніл)акрилова кислота "М ден. ОН

Н

(е) е о. (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Фтор-4- Ф метоксифеніл)-1-(1 Н-індазол- 129 | в4ілубут-1-ен-1-іл) Є, фе ф 443 феніл)акрилова кислота "М де. ОН

Н

(е)

СІ

(Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-5- і 07 метоксифеніл)-1-(1 Н-індазол- 130 й . 459 5-іл)бут-1-ен-1-іл) м Ф (Ф феніл)акрилова кислота М де. ОН

Н

(е)

Ге

Е 5- " (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Фтор-4- Ф (є) 134 (метилсульфоніл)феніл)-1- | 491 (1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- у, іл/уфеніл)акрилова кислота мм Ф Ф до ОН

Н

(е)

ІСМ5

Сполу ка Назва Структура

МАНІ во сі сі (Е)-3-4-(Е) 2-(24- с г

Дихлорфеніл)-3,3,4,4,4- 9, 132. | пентадейтеро-1-(1Н-індазол- | 468 в-іл)бут-1-ен-1-іл) М Ф Ф феніл)акрилова кислота М дон о (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол- / Фу в/ 5Б-іл)-2-(3-с(метилсульфоніл) оо 133 | феніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл) м С З 473 акрилова кислота І: ду ОН о сі сі (Е)-9-(4-(Е)-2-(2,4- с

Дихлорфеніл)-1-(7-фтор-1 Н- 134 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- м Фф Ф 481 іл)феніл)акрилова кислота М ден. ОН

Н

Е о то сі (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-3- Ф метоксифеніл)-1-(1 Н-індазол- 135) в-іл)бут-1-ен-1- ; | 459 іл)феніл)акрилова кислота М Фі Фі ра

Н о оо сі Е (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- з) Ф фторфеніл)-3,3,4,4,4- В 136 | пентадейтеро-1-(1Н-індазол- | 452 в-іл)бут-1-ен-1-іл) м (Фі Ф феніл)акрилова кислота М дон о

М Геї (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2- Ф ціанофеніл)-1-(1 Н-індазол-5- 137) ілубут-1-ен-1-ілуфеніл) ; 454 акрилова кислота "в Ф Ф ко он (;

М Е

(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Ціано-4- Ф фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 138) глубут-1-ен-1-ілуфеніл) ; 438 акрилова кислота "вн Ф Ф о он о

ІСМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ-

Мах СЕЗ (Є)-3-(4-((Е)-2-(2-Ціано-4- Ф (трифторметил)феніл)-1-(1 Н- 139 індазол-5-іл)бут-1-ен-1- ; 488 ілуфеніл)акрилова кислота М, Ф Ф т ОН

М й (в) сі дл (Є)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4- Ф ціанофеніл)-1-(1 Н-індазол-5- 140) глубут-1-ен-1-ілуфеніл) / 454 акрилова кислота ще (фі Фі ж ОН й (в)

М

ЦІ

(Е)-3-(4-(Е)-2-(3-Ціано-2- Ф метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-

ТА) глубут-1-ен-1-іл)уфеніл) | 434 акрилова кислота М "М де-. ОН й (в) ду (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-Ціано-2- ФІ метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5- 142) ілубут-1-ен-1-ілуфеніл) / | ЗА акрилова кислота ще (фі (фі же ОН й (в) (Е)-3-(4-(Е)-2-(5-Ціано-2- Ф щ 143. | метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5- | м 434 ілубут-1-ен-1-іл)феніл) м (Фі Ф акрилова кислота М дон й (в)

Ме о. (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Ціано-4- Ф метоксифеніл)-1-(1 Н-індазол- 144 вБіл)бут-1-ен-1-іл) / 150 феніл)акрилова кислота ще Фі Фі -- ОН й (в) сі і х фенілу1-41-мет Ін лорфеніл)-1-(1-метил-1Н- 145 індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл) М Ф Ф о он 443 феніл)акрилова кислота ій (о)

ІСМ5

Сполу ка Назва Структура

М-А-НІ: (Е)-3-(4-(Е)-2-Циклобутил- 1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2- 146 фенілвініл)феніл) акрилова М (ф фі о ОН 435 кислота ій о сі Е (Е)-3-(4-ЦЕ)-2-(2-Хлор-4- с фторфеніл)-1-(1-метил-1Н- 147 індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл) м (фі (Фі 461 феніл)акрилова кислота "М де ОН / (в)

СІ Е

(Е)-3-(4-(Е)-2-(2-Хлор-4- с фторфеніл)-1-(1- 148. | (дифторметил)-1Н-індазол-5- ме Фі (фі 497 іл)бут-1-ен-1-іл)феніл) М д-НО акрилова кислота - о х мас-спектрометричні дані

Синтез сполук

Описані тут сполуки формули (І) синтезуються з використанням стандартних методів синтезу або з використанням методів, відомих в цій галузі, в комбінації з методами, описаними тут. Крім цього, розчинники, температури та інші умови реакції, представлені тут, можуть змінюватись.

Вихідним матеріалом, використовуваним для синтезу сполук формули (І), є або синтезований матеріал, або отриманий з комерційних джерел, таких як, але не обмежуючись ними, Зідта-Айагісп, РІиКа, Асго5 Огдапісв, АГа Аезаг і т.п. Описані тут сполуки та інші споріднені сполуки, що мають інші заміщення, синтезуються з використанням методів і матеріалів, описаних тут або відомих по-іншому, включаючи ті, які можна знайти у Магсй, АОМАМСЕЮО

ОВОАМІС СНЕМІЗТНАМ 4 т Бай. (МПеу 1992); Сагеу апа бипарегуо, АОМАМСЕО ОВСАМІС

СНЕМІ5ТВУ 4" Ей., Моїів. А апа В (Ріепит 2000, 2001) ї Стеєп апа мив, РВОТЕСТІМЕ ВаВОШРБ

ІМ ОВСАМІС 5УМТНЕБІ 39 Еа., (МУіеу 1999). Загальні методи для приготування сполук є факультативно модифікованими за рахунок застосування відповідних реагентів і умов для введення різних фрагментів з представлених тут формул.

В певних варіантах здійснення показові сполуки формули (І) готуються так, як показано в загальних рисах на наступних схемах.

Схема 1

Зо тМ5 дй р их рих жо Й ру - У -

М ро М Сх З М Х

Н (ВЗ) п (От (вт 1 о 2 о Кк) 2 2 р і і

Мезз5і н нг й й с й м - - 1

М 2 М 4 (Вт (ВЗ

Фі 5 О 4

Захист азоту, що несе кислотний протон, сполук структури 1 захисною групою забезпечує сполука структури 2. В певних варіантах здійснення такою захисною групою є тетрагідро-2Н- піран (ТНР). В певних варіантах здійснення умови для захисту азоту вимагають 3,4-дигідро-2Н- пірану (ОНР), органічної кислоти і відповідного розчинника. В певних варіантах здійснення такою органічною кислотою є піридиній р-толуолсульфонат (РРТ5) або р-толуолсульфонова кислота (р-Т5А або р-Т5ОН), а відповідним розчинником є дихлорметан. В певних варіантах здійснення ця реакція здійснюється при кімнатній температурі. Інші умови, необхідні для захисту азоту у вихідному матеріалі, є відомими. Докладний опис методів, які застосовуються для створення захисних груп та їх видалення, можна знайти у Сгеепе апа УУцї5, Ргоїесіїме СтоиМрз іп

Огдапіс Зупіпевіз, Зга Ейа., допп УмМіеу 5 Боп5, Мем/ МогК, МУ, 1999, та Косіепз5Кі, Ргоїесіїме

Сгоцир5, Тпіете Мегіад, Мемж/ МогК, МУ, 1994, які є включеними сюди за посиланням для такого опису.

Сполуки структури 2, де Х є галогеном або іншою придатною заміщуваною групою, вступають в реакцію із захищеним ацетиленом (наприклад, триметилсилілацетиленом) в умовах реакції Соногашири, щоб забезпечити сполуки структури 3. В певних варіантах здійснення умови реакції сполучення Соногашири включають використання паладієвого каталізатору і солі галіду міді. В певних варіантах здійснення умови реакції сполучення

Соногашири вимагають використання Ра(РизР)2Сі»ь, Си! і триетиламіну. В одному варіанті здійснення така реакція здійснюється при температурі близько 809С. Інші доцільні умови реакції є описаними у Каїаєї Спіпспйа апа Саппеп Маїега (2007). Спет. Кем. 107 (3): 874-922.

Силілова захисна група сполук структури З видаляється за відповідних умов реакції, щоб забезпечити сполуки структури 4. В певних варіантах здійснення силілова захисна група видаляється калію карбонатом (К2гСбОз) в метиловому спирті. В інших варіантах здійснення силілова захисна група видаляється тетрабутиламонію фторидом (ТВАБРЕ) в тетрагідрофурані.

В певних варіантах здійснення ацетилени структури 4 вступають в реакцію з Б2-Х за основних умов, щоб отримати сполуки структури 5. В цих випадках В: представляє собою С1-

Свалкіл, або Сі-Сефторалкіл, або Сі-Слалкокси, або Сі-Сафторалкокси, або Сз-Сециклоалкіл і т.пл., а Х є придатною заміщуваною групою. В певних варіантах здійснення групи Кг

Зо вставляються за інших придатних умов.

В певних варіантах здійснення сполуки структури 2 сполучаються з алкініл- триметилсиланом або термінальним алкіном за умов реакції Соногашири, щоб забезпечити сполуки структури 5. В певних варіантах здійснення сполучення алкініл-триметилсилану зі сполуками структури 2 передбачає використання основи (наприклад, цезію карбонату), паладієвого каталізатору (наприклад, Ра(ОАс)», аррі) ії солі галіду міді (наприклад, Си). у відповідному розчиннику (наприклад, диметилацетаміді)) при підвищених температурах (наприклад, близько 80-909С). В певних варіантах здійснення сполучення термінального алкіну зі сполуками структури 2 передбачає використання РА(РРАз)2Сіг), Си! і триетиламіну при здійсненні реакції в умовах підвищеної температури (наприклад, близько 80-1209С).

Схема 2 ве 5 ФС й (НОВ. и Ва

М | В т Дн | у Ї 10 0--- | (яУр мое ва пов дод ув я ге в' тне (Ат нео Моє КАК лов 6 у (ВУ)т 7 ТНР о 8 до й ве Для в До ллвя

Ов Ге» й сх | у д' - М | з | в: в'

Му | Ж ра ово М Ж а кт он

Н (вт н (Вт в ве Ге) в |в) 9 10

Сполуки структур 5, 6 і 7 потім зшиваються разом за відповідних умов реакції, щоб забезпечити сполуки структури 8. В певних варіантах здійснення ці відповідні умови реакції 5 включають використання органометалічних реагентів. В певних варіантах здійснення відповідні умови реакції включають використання паладієвого каталізатору. В певних варіантах здійснення відповідні умови реакції включають використання Ра(РИСМ)»Сіг ії К»бОз в диметилформаміді/воді. Інші придатні умови реакції включають ті, що описані у Спепохіапд 7пои апа Віснага С. І агоскК, дошгпаї ої Огдапіс Спетівігу, 2005, 70, 3765-3777; Спепдхіапу 7Нои,

Вапієї! Е. Етгісн, апа Віснага С. І агоск Огдапіс І ейеге 2003, 1579-1582; Тешоти Коппо, Кеп-існі

Таки, Такавпї Івзпінага, дошгпаї ої Рішогіпе Спетівігу 127 (2006) 966-972.

Захисна група сполук структури 8 потім видаляється за відповідних умов реакції, щоб забезпечити сполуки структури 9. В певних варіантах здійснення ці відповідні умови реакції включають використання кислоти. В певних варіантах здійснення відповідні умови реакції включають використання соляної кислоти і етилового спирту при здійсненні реакції при температурі близько 7096.

Гідроліз ефірної групи сполук структури 9 забезпечує сполуки на основі карбонової кислоти структури 10. В певних варіантах здійснення така реакція гідролізу передбачає використання гідрооксиду літію в суміші тетрагідрофурану і етилового спирту. Інші умови здійснення реакції гідролізу є відомими.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки готуються так, як в загальних рисах показано на Схемі 3.

Схема 3:

й ах ск хх " ді (Вр ва А ри в Ду лл(Ав ль: ! | (83 | (в

М, | ре 6 /й Ше вк Й / 5 У в"

М Ха во М, | 2 | - М, | 2 | 10

ТНР (ЯОт (но)»в З р М Ж з дідо м р й дж ОВ 5, ТНР (В Ве ТНР (В но - че) 12 8 де о а " у в-В ра о о х 16 5 ва в. | ВХ ИВ-О о до | (вх "М 5 з "М Що

Мо - тв о)

ТНР (Ве ТНР (Ве де 13 15

В певних варіантах здійснення сполуки структури 5 вступають в реакцію з галідами фенілу структури 6 і бороновими кислотами структури 11 за відповідних умов реакції, щоб забезпечити 5 сполуки структури 12. В певних варіантах здійснення такі відповідні умови реакції включають використання органометалічного реагенту (реагентів). В певних варіантах здійснення придатним органометалічним реагентом є паладієвий каталізатор. Альдегід сполук структури 12 потім, за відповідних умов реакції, перетворюється на алкен, щоб забезпечити сполуки структури 8. Відповідні умови реакції включають умови реакції олефінування Ногпег-У/аайзумопн-

Еттопв або умови реакції олефінування УМіНІід.

Як варіант, сполуки структури 5 вступають в реакцію з агентом борилювання в присутності відповідного каталізатору, щоб забезпечити сполуки структури 13. В певних варіантах здійснення таким відповідним каталізатором є органометалічний реагент, такий як платиновий каталізатор. В певних варіантах здійснення кількість каталізатору впливає на швидкість реакції, але загалом не впливає на вихід або чистоту. В певних варіантах здійснення розчинник мало впливає на швидкість реакції і загалом не впливає на вихід або чистоту. В певних варіантах здійснення температура має суттєвий вплив на швидкість реакції, але загалом не впливає на вихід або чистоту. Потім здійснюється реакція перехресного сполучення Сузукі зі сполуками структури 13 і галідами фенілу структури 14, щоб забезпечити сполуки структури 15. В певних варіантах здійснення в реакції перехресного сполучення Сузукі використовуються 2 або З еквіваленти основи (наприклад, Се520Оз). В певних варіантах здійснення в реакції перехресного сполучення Сузукі використовуються 1,3 еквівалента основи (наприклад, С520Оз3). В певних варіантах здійснення розчинник має суттєвий вплив на швидкість і регіоселективність цієї реакції. В певних варіантах здійснення використовується діоксан, ОМЕ або 2-МетнНЕ. В певних варіантах здійснення вміст води має суттєвий вплив на швидкість і регіоселективність цієї реакції перехресного сполучення Сузукі. Наступне перехресне сполучення Сузукі потім здійснюється між сполуками структури 15 і галідами фенілу структури 16, щоб забезпечити сполуки структури 12.

Докладний опис методів, які застосовуються для створення захисних груп та їх видалення,

Зо можна знайти у Сгеепе апа Умицї5, Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевів, За Еа., допп У/іеу

Зоп5, Мем ХОогК, МУ, 1999, та Косіеп5кі, Ргоїтесіїме (згоир5, Тпіете Мегіад, Мем МогК, МУ, 1994, які включені сюди за посиланням для такого опису.

Додаткові форми сполук

У випадках, коли сполуки формули (І) володіють одним або більше стереоцентрами, кожний стереоцентр існує незалежно в К або 5 конфігурації. Представлені тут сполуки включають всі діастереомерні, енантіомерні, епімерні форми і атропізомери, а також їх відповідні суміші.

Запропоновані тут сполуки і способи включають всі сі, ігап5, зуп, апії, епідедеп (Є) і гизаттеп (2) ізомери, а також їх відповідні суміші.

Стереоізомери отримуються, коли бажано, такими методами, як стереоселективний синтез, та/або розділення стереоізомерів за допомогою хіральних хроматографічних колонок, та/або використання оптично активних агентів для розщеплення (еап дасдцез, Апаге СоїІеї, затиеї Н.

Уміеп, ЕЕп'апіотегв, Касетагїез апа Кезоїшіоп55, " допп Уміеу Апа 5опв, Іпс., 1981).

В певних варіантах здійснення представлені тут сполуки існують як атропізомери.

Атропізомери - це стереоізомери, які утворились в результаті утрудненого повороту навколо одинарних звя'зків, коли перепони, які просторові деформації чинять повороту, дозволяють виділяти конформери. Атропізомери демонструють аксіальну хіральність. Розділення атропізомерів є можливим. В певних варіантах здійснення розділення атропізомерів є можливим методами хірального розділення, такими як селективна кристалізація. Атропізомери оптично характеризуються ЯМР або іншими відповідними засобами дослідження.

Способи і композиції, описані тут, включають використання аморфних форм, а також кристалічних форм (також відомих як поліморфи). У відповідності до одного аспекту цього винаходу, описані тут сполуки знаходяться у формі фармацевтично прийнятних солей. Активні метаболіти цих сполук, що мають такий самий тип активності, також є включеними в обєм даного винаходу. Крім того, описані тут сполуки можуть існувати як в несольватованих, так і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етиловий спирт і т.л. Сольватовані форми представлених тут сполук також вважаються включеними в обєм даного винаходу.

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки готуються як проліки. Термін "проліки" стосується агентів, які перетворюються на материнський препарат /п умо. Проліки часто використовуються, оскільки, в певних ситуаціях, їх легше вводити, ніж материнський препарат, або вони є біодоступними при оральному введенні, або вони мають поліпшену розчинність в фармацевтичних композиціях, у порівнянні з материнським препаратом. В певних варіантах здійснення розробка проліків має на меті підвищену ефективну розчинність у воді. Прикладом, без обмеження, проліків є описана тут сполука, яка вводиться як складний ефір ("проліки"), а потім метаболічно гідролізується, щоб забезпечити активний інгредієнт. В певних варіантах здійснення після введення /л7 мімо опроліки хімічно перетворюються на біологічно, фармацевтично або терапевтично активну форму сполуки.

В певних варіантах здійснення сайти на частині ароматичного кільця сполук формули (І) є чутливими до різних метаболічних реакцій. Включення відповідних заміщень в структури

Зо ароматичного кільця буде зменшувати, мінімізувати або усувати цей метаболічний шлях. В конкретних варіантах здійснення таким відповідним заміщенням для зменшення або усунення чутливості ароматичного кільця до метаболічних реакцій є, тільки для прикладу, галоген, дейтерій або алкільна група.

В іншому варіанті здійснення описані тут сполуки мітяться ізотопами (наприклад, радіоїзотопами) або іншими засобами, включаючи, без обмеження, використання хромофорів або флуоресцентних Фрагментів, біолюмінесцентних міток або хемілюмінесцентних міток.

В додаткових або подальших варіантах здійснення описані тут сполуки після введення в організм метаболізуються, щоб утворити метаболіт, який потім використовується для забезпечення бажаного ефекту, включаючи бажаний терапевтичний ефект. "Фармацевтично прийнятний", як цей термін тут використовується, стосується матеріалу, такого як носій або розріджувач, який не анулює біологічну активність або властивості сполуки і є відносно нетоксичним, тобто такого матеріалу, який вводиться індивіду, не викликаючи небажаних біологічних ефектів і без взаємодії у ушкоджуючий спосіб з будь-якими компонентами композиції, в якій він міститься.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується такого препарату зі сполуки, який не викликає суттєвого подразнення в організмі, в який він вводиться, і не анулює біологічної активності або властивостей цієї сполуки. В певних варіантах здійснення фармацевтично прийнятні солі отримують в результаті реакції сполуки формули (І) з кислотою. Фармацевтично прийнятні солі отримують також в результаті реакції сполуки формули (І) з основою з утворенням солі.

Описані тут сполуки факультативно утворюються як, та/або використовуються як, фармацевтично прийнятні солі. Типи фармацевтично прийнятних солей включають, не обмежуючись ними: (1) солі приєднання кислоти, утворені в результаті реакції сполуки у формі вільної основи з фармацевтично прийнятною неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метафосфорна кислота і т.п., або з органічною кислотою, такою як, наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарола кислота, трифтороцтова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)/бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етансульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-метилбіцикло-|2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4" -метиленбів-(З-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 3- фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурил сірчана кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, оксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислот, масляна кислота, фенілоцтова кислота, фенілмасляна кислота, вальпроєва кислота і т.п.; (2) солі, утворені тоді, коли кислотний протон, присутній в материнській сполуці, заміщується на іон металу, наприклад іон лужного металу (такого як літій, натрій, калій), юн лужноземельного металу (такого як магній або кальцій) або іон алюмінію. В певних випадках описані тут сполуки координуються з органічною основою, такою як, але без обмеження, етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, трометамін, М- метилглюкамін, дициклогексиламін, ігіз(гідроксиметил)метиламін. В інших випадках описані тут сполуки утворюють солі з амінокислотами, такими як, але без обмеження, аргінін, лізин і т.п.

Прийнятні неорганічні основи, використовувані для утворення солей зі сполуками, які містять кислотний протон, включають, не обмежуючись ними, гідроокис алюмінію, гідроокис кальцію, гідроокис калію, карбонат натрію, гідроокис натрію і т.п. В певних варіантах здійснення запропоновані тут сполуки готуються як солі лізину, солі натрію та інші прийнятні солі амінокислот. В певних варіантах здійснення запропоновані тут сполуки готуються як солі натрію.

В певних варіантах здійснення запропоновані тут сполуки готуються як солі М-метилглюкаміну.

В певних варіантах здійснення запропоновані тут сполуки готуються як гідрохлоридна сіль.

Слід розуміти, що посилання на фармацевтично прийнятну сіль включає форми приєднання розчинника. В певних варіантах здійснення сольвати містять стехіометричні або нестехіометричні кількості розчинника і утворюються під час процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етиловий спирт і т.п. Гідрати утворюються тоді, коли розчинником є вода, а алкоголяти тоді, коли розчинником є спирт.

Сольвати описаних тут сполук звичайно готуються або утворюються під час процесів, описаних

Зо тут. Крім того, запропоновані тут сполуки факультативно існують в не сольватованих, а також в сольватованих формах.

Способи і препарати, описані тут, включають використання /Л/-оксидів (коли доцільно), кристалічних форм (також відомих як поліморфи) або фармацевтично прийнятних солей сполук, що мають структуру формули (І), а також активних метаболітів цих сполук, які мають такий самий тип активності.

Певна термінологія

Коли не вказується інше, наступні терміни, використані в цій заявці, включаючи опис і формулу винаходу, мають визначення, наведені далі. Слід зазначити, що, як використовується в цьому описі і формулі винаходу, що додається, форми однини включають множину, коли контекст чітко не диктує інше. Коли не вказується інше, використовуються звичайні методи мас- спектроскопії, ЯМР, ВЕРХ, хімії білків, біохімії, рекомбінантних технологій ДНК і фармакології. В цій заявці використання "або" або "їі" означає "та/або" коли не вказується інше. Більше того, використання терміну "включаючи" а також інших форм, таких як "включає" і "включений" не є обмежуючим. Використані тут заголовки розділів слугують тільки для організаційних цілей і жодним чином не обмежують предмет, що описується. "Алкільна" група стосується аліфатичної вуглеводневої групи. Алкільна група може бути насиченою або ненасиченою. Алкільна група, насичена або ненасичена, може мати розгалужений або лінійний ланцюг. У відповідності до одного аспекту цього винаходу, алкіл вибирається з групи, яка складається з метилу, етилу, пропилу, ізопропилу, п-бутилу, ізобутилу, зес-бутилу і І-бутилу. Типові алкільні групи включають, жодним чином не обмежуючись ними, метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, ізобутил, 5ес-бутил, третинний бутил, пентил, неопентил, гексил, аліл, вініл, ацетилен, бут-2-еніл, бут-3-еніл і т.п. "Дейтероалкіл" стосується алкільної групи, де один або більше атомів водню алкілу є заміщеними на дейтерій.

Група "алкокси" стосується групи (алкіл)О-, де алкіл є таким, як тут визначено.

Термін "цилоалкіл" стосується циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу або циклогексенілу.

Термін "гало" або, як варіант, гга'логен" або "галід" означає хлоро, бромо або йодо.

Термін "фторалкіл" стосується алкілу, в якому один або більше атомів водню є заміщеними бо атомом фтору.

Термін "гетероалкіл" стосується алкільної групи, в якій один або більше каркасних атомів алкілу є вибраними з інших атомів, ніж вуглець, наприклад з кисню, азоту (наприклад, -МН.-, -

М(алкіл)-, сірки або їх комбінації. У відповідності до одного аспекту, гетероалкіл є Сі-

Свгетероалкілом.

Термін "прийнятний" по відношенню до препарату, композиції або інгредієнту, як він тут використовується, означає такий, що не має стійкого ушкоджуючого впливу на загальний стан здоровя!" субє'кта, який лікується.

Термін "модулюватии" як він тут використовується, означає взаємодіяти з мішенню прямо або непрямо так, щоб змінювати активність цієї мішені, включаючи, тільки для прикладу, посилювати активність мішені, пригнічувати активність мішені, обмежувати активність мішені або пролонгувати активність мішені.

Термін "модуляторр" як він тут використовується, означає молекулу, яка взаємодіє з мішенню прямо або непрямо. Такі взаємодії включають, без обмеження, взаємодії агоніста, часткового агоніста, зворотного агоніста, антагоніста, розкладання або їх комбінації. В певних варіантах здійснення модулятор викликає розкладання мішені. "Селективний модулятор рецепторів естрогену" або "5ЗЕКМ" як він тут використовується, стосується молекули яка диференційовано модулює активність рецепторів естрогену в різних тканинах. Наприклад, в певних варіантах здійснення, ФБЕКМ проявляє активність антагоніста рецепторів естрогену в деяких тканинах і активність агоніста рецепторів естрогену в інших тканинах. В певних варіантах здійснення 5ЕКМ проявляє активність антагоніста рецепторів естрогену в певних тканинах і мінімальну або відсутню активність агоніста рецепторів естрогену в інших тканинах. В певних варіантах здійснення ЗЕКМ проявляє активність антагоніста рецепторів естрогену в тканинах молочної залози, тканинах яєчника, тканинах ендометрію та/або тканинах шийки матки, але мінімальну або відсутню активність агоніста рецепторів естрогену в тканинах матки.

Термін "антагоніст" як він тут використовується, стосується низькомолекулярного агента, який звязується з ядерним рецептором гормону і згодом зменшує індуковану агоністом транскрипційну активність ядерного рецептору гормону.

Термін "агоніст" як він тут використовується, стосується низькомолекулярного агента, який

Зо звязується з ядерним рецептором гормону і згодом підвищує транскрипційну активність ядерного рецептору гормону за відсутності відомого агоніста.

Термін "зворотний агоніст" як він тут використовується, стосується низькомолекулярного агента, який звязується з ядерним рецептором гормону і згодом знижує базальний рівень транскрипційної активності ядерного рецептору гормону, який є наявним за відсутності відомого агоніста.

Термін "той, що розкладає" як він тут використовується, стосується низькомолекулярного агента, який звя'зується з ядерним рецептором гормону і згодом знижує усталений рівень білка вказаного рецептору. В певних варіантах здійснення молекула, що викликає розкладання, як тут описано, знижує усталений рівень рецепторів естрогену щонайменше на 10 95, щонайменше на 20956, щонайменше на 30 96, щонайменше на 40 95, щонайменше на 50 95, щонайменше на 6096, щонайменше на 65 956, щонайменше на 70 95, щонайменше на 75 965, щонайменше на 80 95, щонайменше на 85 95, щонайменше на 90 95 або щонайменше на 95 95.

Термін "той, що селективно розкладає рецептори естрогену" або "5ЗЕКОЮ" як він тут використовується, стосується низькомолекулярного агента, який преференційно звя'зується з рецепторами естрогену проти інших рецепторів і згодом знижує усталений рівень рецепторів естрогену.

Термін "РЕ-залежний" (РЕ - рецептор естрогену), як він тут використовується, стосується захворювань або станів, яких не трапилось би або яких не трапилось би в такій мірі за відсутності рецепторів естрогену.

Термін "РЕ-опосередкованийй" як він тут використовується, стосується захворювань або станів, які трапляються за відсутності рецепторів естрогену, але можуть траплятись і в присутності рецепторів естрогену.

Термін "РЕ-чутливийй" як він тут використовується, стосується захворювань або станів, яких не трапилось би або яких не трапилось би в такій мірі за відсутності естрогенів.

Термін "рак" як він тут використовується, стосується аномального росту клітин, які мають тенденцію проліферувати у неконтрольований спосіб і, в певних випадках, метастазувати (поширюватись). Типи раку включають, не обмежуючись ними, солідні пухлини (такі як пухлини сечового міхура, кишечнику, головного мозку, молочної залози, ендометрію, серця, нирки, легені, матки, лімфатичної тканини (лімфома), яєчника, підшлункової залози або іншого бо ендокринного органу (щитовидна залоза), передміхурової залози, шкіри (меланома або базально-клітинний рак) або гематологічні пухлини (такі як лейкози і лімфоми) на будь-якій стадії хвороби з метастазами або без них.

Додаткові, не обмежуючі приклади раку включають гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, адренокортикальну карциному, рак анального каналу, рак апендиксу, астроцитоми, атипову тератоїдну/рабдоїдну пухлину, базально-клітинну карциному, рак жовчної протоки, рак сечового міхура, рак кісток (остеосаркома і злоякісна фіброзна гістіоцитома), гліому стовбура головного мозку, пухлини головного мозку, пухлини головного і спинного мозку, рак молочної залози, бронхіальні пухлини, лімфома бБеркітта, рак шийки матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мітогенний лейкоз, рак товстої кишки, колоректальний рак, краніофарингіому, Т-клітинну лімфому шкіри, ембріональні пухлини, рак ендометрію, епендимобластому, епендимому, рак стравоходу, пухлини родини сарком Юінга, злоякісну пухлину ока, ретинобластому, рак жовчного міхура, рак шлунку, плоскоклітинну карциному шлунково-кишкового тракту, стромальну пухлину шлунково-кишкового тракту (СІ5Т), пухлину стромальних клітин шлунково-кишкового тракту, ембріонально-клітинну пухлину, гліому, лейкоз ворсистих клітин, рак голови і шиї, гепатоцелулярний рак, ходжкінську лімфому, гіпофарингеальний рак, інтраокулярну меланому, пухлини острівців підшлункової залози, саркому Капоші, рак нирок, гістіоцитоз клітин Лангерганса, рак гортані, лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мітогенний лейкоз, лейкоз ворсистих клітин, рак печінки, недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, лімфому Беркітта, Т-клітинну лімфому шкіри, ходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому, лімфому, макроглобулінемію Валденстрома, медулобластому, медулоепітеліому, меланому, мезотеліому, рак ротової порожнини, хронічний мієлогенний лейкоз, мієлоїдний лейкоз, множинну мієлому, назофарингеальний рак, нейробластому, неходжкінську лімфому, недрібноклітинний рак легені, рак ротової порожнини, рак ротоглотки, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки, рак яєчника, епітеліальний рак яєчника, ембріонально-клітинну пухлину яєчника, пухлину яєчника з низьким потенціалом злоякісності, рак підшлункової залози, папіломатоз, рак паращитовидної залози, рак статевого органу, рак глотки, пінеальні паренхіматозні пухлини проміжної диференціації, пінеобластому і супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, пухлину гіпофізу,

Зо плазмоцитому/множинну мієлому, плевропульмонарну бластому, первинну лімфому центральної нервової системи, рак передміхурової залози, рак прямої кишки, нирково-клітинний рак, ретинобластому, рабдоміосаркому, рак слинної залози, саркому, родину пухлин Юінга, саркому Капоші, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легені, рак тонкої кишки, саркому мя'кої тканини, плоскоклітинну карциному, рак шлунку, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, Т-клітинну лімфому, рак яєчка, рак горла, тімому ії карциному тімусу, рак щитовидної залози, рак уретри, рак матки, саркому матки, вагінальний рак, рак вульви, макроглобулінемію Валденстрома, пухлину Вільмса.

Терміни "одночасне введення" і т.п., як вони тут використовуються, охоплюють введення вибраних терапевтичних агентів одному пацієнту і включають схеми лікування, за якими ці агенти вводяться тим самим або різними шляхами в той самий або різний час.

Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" як вони тут використовуються, стосуються достатньої кількості агента або сполуки, що вводяться, яка полегшить певною мірою один або більше симптомів захворювання або стану, які лікуються.

Результат включає зменшення та/або ослаблення ознак, симптомів або причин хвороби або будь-якої іншої бажаної зміни біологічної системи. Наприклад, "ефективною кількістю" для терапевтичних застосувань є така кількість композиції, що містить описану тут сполуку, яка є необхідною, щоб забезпечити клінічно значиме зменшення симптомів хвороби. Відповідна "ефективна кількість" в кожному індивідуальному випадку визначається факультативно з використанням таких методів, як дослідження з ескалацією дози.

Термін "фармацевтична комбінація" як він тут використовується, означає продукт, що є результатом змішування або комбінування більше ніж одного активного інгредієнта і включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад сполука формули (І) і ко-агент, вводяться пацієнту одночасно у формі єдиного цілого або єдиної дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад сполука формули (І) і ко-агент, вводяться пацієнту як окремі одиниці одночасно або послідовно без конкретних інтервалів часу, коли таке введення забезпечує ефективні рівні цих двох сполук в організмі пацієнта. Останнє можна застосувати також до терапії типу коктейлю, яка передбачає введення, наприклад, трьох або більше активних інгредієнтів.

"Метаболіт" описаної тут сполуки є похідним цієї сполуки, який утворюється, коли сполука метаболізується. Термін "активний метаболіт" стосується біологічно активного похідного сполуки, який утворюється, коли ця сполука метаболізується. Термін "метаболізується" як він тут використовується, стосується суми процесів (включаючи, без обмеження, реакції гідролізу і реакції, каталізовані ферментами), під дією яких конкретна речовина змінюється організмом.

Так, ферменти можуть викликати специфічні структурні зміни в сполуках. Наприклад, цитохром

Ра4.бО каталізує широке коло окислювальних і відновлювальних реакцій, тоді як уридин дифосфат глюкуронілтрансферази каталізують перенесення активованої молекули глюкуронієвої кислоти в ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові кислоти, аміни і вільні сульфгідрильні групи. Метаболіти описаних тут сполук факультативно ідентифікуються або введенням сполук хазяїну і аналізом зразків тканин від хазяїна, або інкубацією сполук з клітинами печінки іп міїго і аналізом отриманих сполук.

Терміни "субє'їкт" або "пацієнт" охоплюють ссавців. Приклади ссавців включають, не обмежуючись ними, людей, шимпанзе, мавп, велику рогату худобу, коней, овець, кіз, свиней, кролів, собак, котів, щурів, мишей, гвінейських свинок і т.п. У відповідності до одного аспекту цього винаходу ссавцем є людина.

Терміни "лікувати" або "лікуванняя" як вони тут використовуються, включають полегшення, ослаблення або поліпшення щонайменше одного симптому захворювання або стану, попередження додаткових симптомів, пригнічення захворювання або стану, наприклад зупинка розвитку захворювання або стану, полегшення захворювання або стану, забезпечення регресії захворювання або стану, поліпшення стану, спричиненого захворюванням або станом, або припинення симптомів захворювання або стану профілактично та/або терапевтично.

Шляхи введення

Придатні шляхи введення включають, не обмежуючись ними, оральний, парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньомя'зовий), інтраназальний, букальний, місцевий, ректальний, аерозольний, офтальмологічний, пульмонарний, трансмукозальний, трансдермальний, вагінальний, вушний, назальний і місцевий. Крім того, тільки для прикладу, парентеральна доставка включає внутрішньомязову, підшкірну, внутрішньовенну, інтрамедулярну інє'кції, а також інтратекальну, пряму інтравентрикулярну, інтраперитонеальну,

Зо інтралімфатичну і інтраназальну інє'кції. В певних варіантах здійснення описана тут сполука вводиться у системний спосіб. В певних інших варіантах здійснення описана тут сполука вводиться швидше у місцевий, ніж у системний спосіб.

Фармацевтичні композиції/Препарати

В певних варіантах здійснення описані тут сполуки входять до складу фармацевтичних композицій. Фармацевтичні композиції складаються звичайним способом з використанням одного або більше фармацевтично прийнятних неактивних інгредієнтів, які допомагають обробляти активні сполуки з формуванням препаратів, які застосовуються фармацевтично.

Належний препарат залежить від обраного шляху введення. Короткий виклад описаних тут фармацевтичних композицій можна знайти, наприклад, у Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої

Рпагтасу, Міпегеєпій Ей (Еавзіоп, Ра: Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, 1995); Ноомег, допп Е.,

Ветіпдіюопе' Рнаптасеціїса! бсіепсез, Маск Рибіїзпіпуд Со., Еазіоп, Реппзумапіа 1975; І Ірептап,

Н.А. апа І асптанп, І., Ед5., Рнаптасешіса! озаде Еопт5, Магсе! ОесКег, Мем Могк, М.У., 1980; та Ріпаптасешііса! Юозаде ЕБоптв5 апа Огид Оєїїмегу Зувієтв, бемепій Еа. (Іірріпсой УМ Патв 8

УМІКіп51999), які включені сюди за посиланням для такого опису.

Фармацевтична композиція, як тут використовується, стосується суміші сполуки формули (1) з іншими хімічними компонентами (тобто, фармацевтично прийнятними неактивними інгредієнтами), такими як носії, допоміжні речовини, звя'зувальні речовини, наповнювачі, агенти для суспендування, ароматизатори, підсолоджувачі, агенти для дезінтеграції, диспергатори, сурфактанти, лубриканти, барвники, розріджувачі, солюбілізатори, зволожувачі, пластифікатори, стабілізатори, підсилювачі проникнення, агенти проти утворення піни, антиоксиданти, консерванти або одна або більше їх комбінація. Фармацевтична композиція забезпечує введення сполуки за цим винаходом ссавцю.

Фармацевтичні композиції будуть включати щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль в якості активного інгредієнта у формі вільної кислоти або вільної основи або у формі фармацевтично прийнятної солі. Крім того, описані тут способи і фармацевтичні композиції включають використання /Л/оксидів (коли доцільно), кристалічних форм, аморфних фаз, а також активних метаболітів цих сполук, що мають той самий тип активності. В певних варіантах здійснення описані тут сполуки існують в несольватованій формі або в сольватованій формі з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, бо етиловий спирт і т.п.

Фармацевтичні композиції, описані тут, включають, не обмежуючись ними, водні рідкі дисперсії, само-емульгуючі дисперсії, тверді розчини, ліпосомальні дисперсії, аерозолі, тверді лікарські форми, порошки, препарати негайного вивільнення, препарати контрольованого вивільнення, препарати швидкого плавлення, таблетки, капсули, пігулки, препарати відстроченого вивільнення, препарати пролонгованого вивільнення, препарати з ентеросолюбільним покриттям, препарати з пульсуючим вивільненням, препарати з великої кількості часточок і препарати змішаного негайного і контрольованого вивільнення.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться системно.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться орально. Всі препарати для орального введення мають дозування, придатне для такого введення. В певних варіантах здійснення описані тут тверді лікарські форми мають форму таблетки, пігулки, порошку, капсули, твердої дисперсії, твердого розчину, лікарської форми, яка біологічно розкладається, препаратів з контрольованим вивільненням, лікарських форм з пульсуючим вивільненням, лікарських форм з великої кількості часточок, бусинок, драже, гранул. В інших варіантах здійснення фармацевтичний препарат має форму порошку. В ще інших варіантах здійснення фармацевтичний препарат має форму таблетки. В інших варіантах здійснення фармацевтичний препарат має форму таблетки, що суспендується, таблетки швидкого плавлення, таблетки, яку розжовують, таблетки швидкої дезінтеграції, шипучої таблетки або таблетки у формі капсули.

В певних варіантах здійснення фармацевтичні тверді оральні лікарські форми створюються так, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активної сполуки. Профілі контрольованого вивільнення включають, наприклад, уповільнене вивільнення, пролонговане вивільнення, пульсуюче вивільнення і відстрочене вивільнення.

У відповідності до одного аспекту, рідкі лікарські форми для орального введення мають форму водних суспензій, вибраних з групи, яка включає, без обмеження, фармацевтично прийнятні водні оральні дисперсії, емульсії, розчини, еліксири гелі і сиропи. Дивись, наприклад, зЗіпой еїа/..., Епсусіоредіа ої Рпаптасешіса! Тесппоїіоду, 2па Еа., рр. 754-757 (2002).

Для букального або сублінгвального введення сполукам факультативно надають форму

Ко) таблеток, льодяників або гелів, приготовлених у звичайний спосіб.

У відповідності до одного аспекту цього винаходу, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться в фармацевтичну композицію, придатну для внутрішньомя'зової, підшкірної або внутрішньовенної інє'кції. Парентеральні інє'кції включають болюсну інє'кцію та/або безперервну інфузію.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться внутрішньовенно. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться підшкірно.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться місцево. В таких варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль готуються як композиції, що вводяться місцево, такі як розчини, суспензії, лосьйони, гелі, пасти, шампуні, скраби, натирання, мазі, насичені ліками палички, насичені ліками повя'зки, бальзами, креми або помади. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться місцево у шкіру ссавця. В певних варіантах здійснення сполука формули (І) готується як трансдермальна лікарська форма.

У відповідності до одного аспекту цього винаходу, пропонується використання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, розладу або станів, при яких активність рецепторів естрогену вносить свій внесок в патологію таЛлабо симптоми хвороби або стану. У відповідності до одного аспекту, такою хворобою або станом є будь-яка зі згаданих тут хвороб або станів.

Методи дозування і схеми лікування

В одному варіанті здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль використовуються для виготовлення медикаментів для лікування захворювань і станів у ссавця, які отримали б користь від зниження активності рецепторів естрогену. Способи лікування будь- якого з описаних тут захворювань або станів у ссавця, що потребує такого лікування, передбачають введення вказаному ссавцю фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, М-оксид, активний метаболіт, проліки або фармацевтично прийнятний сольват в терапевтично ефективних кількостях.

Терапевтично ефективні кількості залежать від тяжкості і перебігу хвороби або стану, бо попередньої терапії, стану здоровя" пацієнта, маси тіла і реакції на ліки, а також від судження лікуючого лікаря. Терапевтично ефективні кількості факультативно визначаються методами, включаючи, але не обмежуючись ним, клінічне випробування з ескалацією дози.

В будь-якому з описаних тут способів лікування ефективна кількість сполуки формули (1): (а) системно вводиться ссавцю; та/або (б) вводиться орально ссавцю; та/або (в) вводиться внутрішньовенно ссавцю; та/або (г) вводиться ссавцю як інє'кція; та/або (д) вводиться ссавцю місцево; та/або (є) вводиться ссавцю не системно або місцево.

В певних ситуаціях способи лікування передбачають єдине введення ефективної кількості сполуки, включаючи подальші варіанти здійснення, в яких () сполука за цим винаходом вводиться один раз; (ії) сполука вводиться ссавцю певну кількість разів протягом одного дня; (іїї) безперервно; або (ім) постійно.

Будь-який з вищезгаданих аспектів передбачає подальші варіанти здійснення, які включають певну кількість введень ефективної кількості сполуки, включаючи подальші варіанти здійснення, в яких (ї) сполука вводиться постійно або періодично як одна доза; (ії) інтервал між введеннями становить кожні 6 годин; (ії) сполука вводиться ссавцю кожні 8 годин; (ім) сполука вводиться ссавцю кожні 12 годин; (м) сполука вводиться ссавцю кожні 24 години. В подальших або альтернативних варіантах здійснення такий спосіб передбачає канікули без прийому ліків, коли введення сполуки тимчасово припиняється або доза сполуки, що вводиться, тимчасово зменшується. В кінці таких канікул введення сполуки поновлюється. В одному варіанті здійснення тривалість канікул без введення ліків коливається від 2 днів до 1 року.

В певних варіантах здійснення, коли стан пацієнта не поліпшується, за рішенням лікаря сполука вводиться хронічно, тобто впродовж тривалого періоду часу.

В певних варіантах здійснення, коли стан пацієнта поліпшується, доза ліків, що вводиться, тимчасово зменшується або тимчасово припиняється на певну тривалість часу (тобто "канікули без прийому ліків)".

В певних варіантах здійснення дози, використовувані для лікування дорослої людини, типово становлять від 0,01 мг до 5000 мг в день. В одному аспекті дози, використовувані для лікування дорослої людини, становлять від близько 1 мг до близько 1000 мг в день. В одному варіанті здійснення бажана доза може зручно вводитись як одна доза або кілька доз, які вводяться одночасно або через відповідні інтервали, наприклад як дві, три, чотири або більше

Зо субдоз на день. В одному варіанті здійснення добові дози для описаної тут сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної дози становлять від близько 0,01 до близько 50 мг/кг маси тіла.

Комбінаційна терапія

В певних випадках доцільно водити щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними агентами. В певних варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить один або більше антиракових агентів.

В одному конкретному варіанті здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно з другим терапевтичним агентом, де сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль і другий терапевтичний агент модулюють різні аспекти захворювання, розладу або стану, що лікується, тим самим забезпечуючи більшу загальну користь, ніж введення якогось одного терапевтичного агента.

У всякому випадку, незалежно від хвороби, розладу або стану, що лікуються, загальна користь для пацієнта є сумарним ефектом двох терапевтичних агентів або пацієнт може відчувати синергічний ефект.

В комбінаційній терапії кілька терапевтичних агентів (одним з яких є одна з описаних тут сполук) вводяться в будь-якому порядку або навіть одночасно. Коли введення є одночасним, ці кілька терапевтичних агентів, тільки для прикладу, передбачаються в єдиній або декількох формах (наприклад, як одна пігулка або як дві окремі пігулки).

В певних варіантах здійснення способи лікування залежних від рецепторів естрогену або опосередкованих рецепторами естрогену станів або захворювань, таких як проліферативні розлади, включаючи рак, включають введення ссавцю сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації зі щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться ссавцю в комбінації з гормон-блокуючою терапією, хіміотерапією, променевою терапією, моноклональними антитілами або їх комбінацією.

В певних варіантах здійснення цей щонайменше один додатковий терапевтичний агент для використання в комбінації зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю 60 включає одне або більше з наступного: абіратерон; абарелікс; адріаміцин; актіноміцин;

ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адозелесин; алдеслейкін; алемтузумаб; алопуринол; алітретіноїн; алтретамін; амбоміцин; аметантрон ацетат; аміноглютетімід; амінолевулінова кислота; аміфостин; амсакрин; анастрозол; антраміцин; апрепітант; триоксид мишя'ку; аспарагіназа; асперлін; азацитідін; азетепа; азотоміцин; батімастат; бендамустин гідрохлорид; бензодепа; бевацизумаб; бексаротен; бікалутамід; бізантрен гідрохлорид; біснафід димезилат; бізелесин; блеоміцин; блеоміцин сульфат; бортезоміб; бреквінар натрію; бромпіримін; бусульфан; кактіноміцин; калустерон; карацемід; карбетімер; карбоплатин; кармустин; карубіцин гідрохлорид; карзелесин; капецитабін; кадефінгол; цетуксімаб; хлорамбуцил; ціролеміцин; цисплатин; кладрибін; клофарабін; кріснатол мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дасатініб; даунорубіцин гідрохлорид; дактіноміцин; дарбепоетин альфа; децитабін; дегарелікс; денілейкін діфтітокс; дексормаплатин; дексразоксан гідрохлорид; дезагуанін; дезагуанін мезилат; діазмхінон; доцетаксель; доксорубіцин; доксорубіцин гідрохлорид; дролоксіфен; дролоксіфен цитран; бромостанолон пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітін гідрохлорид; ельзамітруцин; елтромбопаг оламін; енлоплатин; енпромат; епвпропідин; епірубіцин гідрохлорид; епоетин альфа; ербулозол; ерлотініб гідрохлорид; езорубіцин гідрохлорид; естрамустин; естрамустин фосфат натрію; етанідазол; етопозид; етопозид фосфат; етопрін; еверолімус; екземестан; фадрозол гідрохлорид; фазарабін; фенретінід; філграстим; флоксурідин; флударабін фосфат; фторурацил; флуроцитабін; фосквідон; фострієцин натрію; фулвестрант; гефітініб; гемцитабін; гемцитабін гідрохлорид; гемцитабін -цисплатин; гемтузумаб озогаміцин; госерелін ацетат; гістрелін ацетат; гідроксисечовина; ідарубіцин гідрохлорид; іфосфамід; імофозин; ібритумомаб тіуксетан; ідарубіцин; іфосфамід; іматініб мезилат; іміквімод; інтерлейкін І (включаючи рекомбінантний інтерлейкін І, або пі/2), інтерферон альфа-2а; інтерферон альфа-2бр; інтерферон альфа-п1; інтерферон альфа-п3; інтерферон бета-І а; інтерферон гамма-! б; іпроплатин; іринотекан гідрохлорид; іксабепілон; ланреотид ацетат; лапатініб; леналідомід; летрозол; левпролід ацетат; левковорин кальцію; левпролід ацетат; левамізол; ліпосомальний цитарабін; ліарозол гідрохлорид; лометрексол натрію; ломустин; лосоксантрон гідрохлорид; масопрокол; майтанзин; мехлортамін гідрохлорид; мегестрол ацетат; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрію; метокссален; метопрін; метуредепа; мітіндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогіллін; мітомальцин; мітоміцин С; мітоспер; мітотан; мітоксантрон гідрохлорид; мікофенольна кислота; нандролон фенпропіонат; неларабін; нілотініб; нокодазойє; нофетумомаб; ногаламіцин; офатумумаб; опрелвекін; ормаплатин; оксаліплатин; оксісуран; паклітаксель; паліфермін; палоносетрон гідрохлорид; памідронат; пегфілграстим; пеметрексед динатрію; пентостатин; панітумумаб; пазопаніб гідрохлорид; пеметрексед динатрію; плеріксафор; пралатрексат; пегаспаргаз; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцин сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрон гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазин гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцин гідрохлорид; піразофурин; квінакрин; ралоксифен гідрохлорид; расберіказ; рекомбінантна бівалентна вакцина НРУ; рекомбінантна квадрівалентна вакцина НРУ; рібоприн; роглетімід; рітуксімаб; ромідепсин; роміплостим; сафінгол; сафінгол гідрохлорид; сарграмостим; семустим; сімтразен; сіпулевцел-Т; сорафеніб; спарфосат натрію; спарсоміцин; спірогерманій гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; сунітініб малат; талісоміцин; тамоксифен цитрат; текогалан натрію; тегафур; телоксантрон гідрохлорид; темозоломід; темопорфін; темсіролімус; теніпозид; тероксірон; тестолактон; талідомід; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофурин; тірапазамін; топотекан гідрохлорид; тореміфен; тозітумомаб і | 131 йод тозітумомаб; трастузумаб; трестолон ацетат; третіноїн; трицирібін фосфат; триметрексат; триметрексат глюкуронат; трипторелін; тубулозол гідрохлорид; урацил мустард; уредепа; авлрубіцин; вапреотид; вертепорфін; вінбластин; вінбластин сульфат; вінкристин сульфат; віндезин; віндезин сульфат; вінепідин сульфат; вінгліцинат сульфат; вінлеврозин сульфат; вінорелбін тартрат; вінросидин сульфат; вінзолідин сульфат; воріностат; ворозол; зеніплатин; зіностатин; золедронова кислота; і зорубіцин гідрохлорид.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль використовуються в комбінації з протиблювотними агентами для лікування нудоти або блювання, які є наслідком застосування сполуки формули (І), протиракового агента (агентів) та/або променевої терапії.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль використовуються в комбінації з агентом, який застосовується в лікуванні анемії або нейтропенії.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться з кортикостероїдами.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль вводяться одночасно з анальгетиками.

В певних варіантах здійснення сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль використовуються в комбінації з променевою терапією (чи радіотерапією). Променева терапія -- це лікування раку та інших захворювань за допомогою іонізуючого випромінювання. Променева терапія факультативно використовується в лікуванні локалізованих солідних пухлин, таких як рак шкіри, язика, гортані, головного мозку, молочної залози, передміхурової залози, товстої кишки, матки та/або шийки матки. Її також факультативно використовують в лікуванні лейкозу і лімфоми (раку кровотворних клітин і лімфатичної системи, відповідно).

Один з методів доставки радіації до ракових клітин полягає в тому, щоб помістити радіоактивний імплант безпосередньо в пухлину або в порожнину організму. Це називається внутрішньою радіотерапією (брахитерапія, інтерстіціальне опромінення і інтракавітарне опромінення є типами внутрішньої радіотерапії). При використанні внутрішньої радіотерапії доза радіації концентрується на невеликій площі, і пацієнт залишається в лікарні всього кілька днів. Внутрішня радіотерапія часто використовується для лікування раку язика, матки, передміхурової залози, товстої кишки і шийки матки. Термін "радіотерапія" або "іонізуюче випромінювання" включає всі форми радіації, включаючи, без обмеження, а, ВД і у опромінення і ультрафіолетове світло.

ПРИКЛАДИ

Ці приклади наводяться тільки для ілюстративних цілей і жодним чином не обмежують обєм формули цього винаходу.

Приклад 1: Приготування 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-їН-індазолу (Проміжний продукт 1)

Вг в у

С

250-мл колбу з круглим дном оснастили магнітною мішалкою і резиновою перегородкою і на впуск Ма подали 5-бром-1Н-індазол (10 г, 50,7 ммоль) і безводний ОСМ (101 мл). До цього розчину додали однією порцією ОНР (23 мл, 253,8 ммоль) при кімнатній температурі, а потім

Зо РРТЗ (1,28 г, 5 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 годин. Після завершення реакції за даними ТШХ реакційну суміш погасили водою і екстрагували

ОСМ (31 х 00 мл). Обє'"днані органічні екстракти промили водою (100 мл), розсолом (50 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 95 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (13 г) у вигляді блідо-жовтої олії. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 8,10 (5, 1Н), 8,02 (9, 1), 7,73 (а, 1Н), 7,53 (аа, 1Н), 5,86 (ай, 1), 3,89-3,85 (т, 1Н), 3,73-3,69 (т, 1Н), 2,43-2,31(т, 1Н), 2,06-1,92 (т, 2Н), 1,80-1,64 (т, 1Н), 1,60-150 (т, 2Н). (ОСМ - дихлорметан; ОНР - дигексил фталат; РРТ5 - піридиній р-толуолсульфонат; ОМБ5О - диметилсульфоксид)

Приклад 2: Приготування 5-етиніл-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-їН-індазолу (Проміжний продукт 2)

Етап 1: 1-«Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(триметилсиліл)етиніл)-1 Н-індазол тМ5 о

М

М а;

В 250-мл напірну трубку ввели 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (11,9 г; 42,3 ммоль; Проміжний продукт 1), Ра(РизР)2СіІ» (1,48 г; 0,05 ммоль), Си! (0,8 г; 4,2 ммоль) і

ТНЕ/триєтиламін (5:1, 85 мл). Цю суміш піддали дегазації трьома циклами вакуум/М», після чого додали триметилсилілацетилен (9 мл, 63,5 ммоль). Напірну трубку герметизували і нагрівали при 80"Сб впродовж 2 днів. Після завершення реакції за даними РХМС, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і профільтрували через целіт з використанням етилацетату (200 мл). Фільтрат концентрували, щоб мати неочищений продукт, який було використано безпосередньо на наступному етапі. РХМС: 299 (М.а-Н)». (ТНЕ « тетрагідрофуран)

Примітка: Для цієї сполуки та інших сполук, синтезованих з використанням цієї реакції, застосовувались також інші методики з використанням аміну, такого як триетиламін або піролідин, в якості єдиного розчинника.

Етап 2: 5-Етиніл-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол хо

М о; 250-мл колбу з круглим дном оснастили магнітною мішалкою і резиновою перегородкою і на впуск Ма подали розчин 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(«(триметилсиліл)етиніл)-1Н-індазол (12,6 г; 42,2 ммоль) в Меон. До цього розчину додали однією порцією твердий К2СОз (0,58 г; 4,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 годин. Після завершення реакції за даними ТШХ реакційну суміш профільтрували, концентрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 95 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (4,7 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 8,13 (5, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,75 (9, 1Н), 7,47 (аа, 1Н), 5,86 (аа, 1Н), 4,10 (в, 1Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,78-3,68 (т, 1Н), 2,43-2,32 (т, 1Н), 2,06-1,93 (т, 2Н), 1,81-1,66 (т, 1Н), 1,60-1,50 (т, 2Н).

Приклад З: Приготування Б-(бут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-у|)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 3) що

М

М о; 250-мл колбу з круглим дном оснастили магнітною мішалкою і резиновою перегородкою і на впуск Ма подали 5-етиніл-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (4,2 г; 18,6 ммоль; Проміжний продукт 2) і безводний ТНЕ/ТМЕБА (9:1, 93 мл). Цей розчин охолодили до -78"С в льодяній ванні з ІРА/сухим льодом і краплями за 15 хвилин додали п-Виї і (17,4 мл розчину в гексанах, 27,84 ммоль). Отриману суміш перемішували 30 хвилин при -78"С, після чого краплями за 5 хвилин додали йодоетан (2,23 мл; 27,84 ммоль) Суміш поступово нагріли до кімнатної температури, перемішували! годину, а потім нагрівали при 40"С впродовж ночі. Після завершення реакції за даними РХМС, реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (21 х 00 мл). Обє'"днану органіку промили

Зо водою (100 мл), розсолом (50 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10 96 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (1,42 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н

ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): 5 8,08 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,69 (а, 1Н), 7,39 (а, 1Н), 5,84 (аа, 1Н), 3,89- 3,86 (т, 1Н), 3,76-3,72 (т, 1Н), 2,45-2,36 (т, ЗН), 2,04-1,94 (т, 2Н), 1,74 (т, 1Н), 1,57-1,20 (т, 2Н), 1,16 (І, ЗН); РХМС: 255 (МАН). (ТМЕДА - тетраметил етилен діамін)

Примітка: Для цієї сполуки та інших сполук, приготовлених з використанням цієї реакції, також використовувався літій Бізх(триметилсиліл)амід в якості основи в ТНЕ при 0"С з наступним алкілуванням алкіл-галідом зі зворотним холодильником.

Проміжні продукти в Таблиці 2 були приготовлені з відомих або комерційних вихідних матеріалів за методиками, описаними для Проміжних продуктів 1-3.

Таблиця 2 де

Проміжний 1-(«Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,4- М продукт 4 тридейтеробут-1-ин-1-іл)-1Н-індазол ТНЕ. / дО

Проміжний 5-(Бут-1-ин-1-іл)-7-хлор-1-(тетрагідро-2Н- М, продукт 5 піран-2-іл)-1Н-індазол м

ТНе СІ дО

Проміжний 5-(Бут-1-ин-1-іл)-7-метил-1-(тетрагідро-2Н- М продукт 6 піран-2-іл)-1Н-індазол М тНе дО

Проміжний 5-(Бут-1-ин-1-іл)-3-метил-1-(тетрагідро-2Н- М продукт 7 піран-2-іл)-1 Н-індазол М тНе сі шо

Проміжний 5-(Бут-1-ин-1-іл)-3-хлор-1-(тетрагідро-2Н- М продукт 8 піран-2-іл)-1Н-індазол М тНе сс

Проміжний 5-(Проп-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран- м продукт 9 2-іл)-1Н-індазол М

ТНР

4

Проміжний 5-(Пент-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран- М продукт 10 2-іл)-1Н-індазол М

ТНе

СО2со) с

Проміжний 5-(Пердейтеробут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро- вн продукт 11 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол тн.

Приклад 4: Приготування 5-(бут-1-ин-1-іл)-4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 12)

Етап 1: 4-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(триметилсиліл)етиніл)-1 Н-індазол

І и де з

М м тТНе

Суміш 5-бром-4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-їН-індазолу (915 мг, 3,10 ммоль; приготовленого з 5-бром-4-метил-1Н-індазолу за методикою, описаною для Проміжного продукту 1), йодиду міді (72 мг, 0,38 ммоль), натрію тетрахлорпаладату (55 мг, 0,19 ммоль), 2- (ди-іеп-бутилфосфіно)-1-феніл-1Н-індолу (128 мг, 0,379 ммоль) і ТМЕБА:НгО (9:1, 10 мл) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту. Додали до реакції етиніл триметилсилан, і суміш нагрівали при 807"С 90 хвилин, після чого охолодили до кімнатної температури. Реакційну суміш профільтрували через целіт, і целіт промили етилацетатом (100 мл). Фільтрат промили (2 х 50 мл насиченого МанНсо»з), висушили (Маг504) і концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал очистили за допомогою колонки на силікагелі, щоб отримати бажану сполуку. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,24 (5, 1Н), 7,54 (а, 1Н), 7,39 (й, 1Н), 5,682 (ад, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,71 (т, 1Н), 2,63 (5, ЗН), 2,39 (т, 1Н), 2,00 (т, 2Н), 1,72 (т, 1Н), 1,58 (т, 2Н), 0,24 (5, 9Н); РХМС: 313 (МН)

Етап 2: 5-(Бут-1-ин-1-іл)-4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол що

М

М

ТНР

Титульну сполуку було отримано З 4-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5- ((триметилсиліл)етиніл)-1Н-індазолу за методикою, описаною для Проміжного продукту 2 (етап 2) і Проміжного продукту 3. "Н ЯМР (300 МГЦ, ОМ5О-ав): 6 7,97 (5, 1Н), 7,27 (й, 1Н), 7,11 (а, 1Нн), 5,59 (ай, 1), 3,58 (т, 1Н), 3,50 (т, 1Н), 2,38 (5, ЗН), 2,17 (а, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,50 (т, 1Н), 1,36 (т, 2Н), 0,98 (ї, ЗН).

Проміжний продукт в Таблиці З було приготовлено з 5-бром-б-метил-1Н-індазол за методиками, описаними для Проміжного продукту 12.

Таблиця З шо

Проміжний 5-(Бут-1-ин-1-іл)-6-метил-1- М Фі продукт 13 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол тНЕ.

Приклад 5: Приготування 5-(циклопропилетиніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 14) пу

М

М

ТНР

В 1-л колбу з трьома горлами і круглим дном помістили 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-індазол (31,2 г; 111 ммоль; Проміжний продукт 1) і триетиламін (500 мл). Колбу піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту, після чого додали РаА(РРАз)2Сі» (7,7 г; 11 ммоль) і Сиї (2,1 г; 11 ммоль) в атмосфері М2. Колбу знову піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту. За допомогою шприца додали етинілциклопропан (70 9о в толуолі, 20,9 г, 222 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 80"С впродовж 16 годин. Після завершення реакції розчинник випарили. Залишок розвели дихлорметаном (600 мл), промили водою (22 х 00 мл) і розсолом (200 мл), висушили над безводним натрію сульфатом і концентрували іп масо. Залишок далі очистили за допомогою колонки на силікагелі (1:100-1:20

Зо ЕОАс/петролейний ефір), щоб отримати титульну сполуку (27,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв): б 8,09 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,70 (й, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 5,84 (да, 1Н), 3,91-3,87 (т, 1Н), 3,78-3,73 (т, 1Н), 2,52-2,37 (т, 1Н), 2,05-1,94 (т, 2Н), 1,76-1,72 (т, 1Н), 1,60-1,52 (т, ЗН), 0,92-0,87 (т, 2Н), 0,78-0,73 (т, 2Н); РХМС: 267 (М.Н).

Приклад 6: Приготування 5-(4-метилпент-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (Проміжний продукт 15) во

М

М тн

До суміші 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (3,0 г; 10,7 ммоль; Проміжний продукт 1), РА(РРАз)2Сі» (1,03 г; 1,07 ммоль) і Си! (203 мг, 1,07 ммоль) в триєетиламіні (30 мл) додали 4-метилпент-1-ин (2,23 г; 27,8 ммоль) в атмосфері М». Отриману суміш перемішували при 80"С впродовж 16 годин в атмосфері М». Після завершення реакції реакційну суміш розвели

ЕАс і профільтрували. Фільтрат промили водою (31 х 0 мл), висушили над Ма250Ох» і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕТОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (2,2 г) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 8,09 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,69 (а, 1Н), 7,39 (ад, 1Н), 5,83 (да, 1), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,77-3,73 (т, 1Н), 2,42-2,32 (т, 1Н), 2,33 (й, 2Н), 2,05-1,94(т, 2Н), 1,86 (т, 1Н), 1,76-1,71 (т, 1Н), 1,60-1,54 (т, 2Н), 1,02 (й, 6Н); РХМС: 283 (МАН).

Приклад 7: Приготування /3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)упроп-2-ин-1-ол (Проміжний продукт 16) пу

М

М

ТНР

В 500-мл колбу з трьома горлами і круглим дном помістили 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл) Н-індазол (14,0 г, 50 ммоль; Проміжний продукт 1) і триетиламін (300 мл). Колбу піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту, після чого додали Ра(РРНз)2Сі» (3,5 г, 5 ммоль) і Си (0,95 г, 5 ммоль) в атмосфері М2. Колбу знову піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту. За допомогою шприца додали проп-2-ин-1-ол (8,4 г, 150 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 80"С впродовж 16 годин. Після завершення реакції розчинник випарили. Залишок розвели дихлорметаном (400 мл), промили водою (32 х 00 мл) і розсолом (200 мл), висушили над безводним натрію сульфатом і концентрували іп масио.

Залишок піддали подальшій очистці за допомогою колонки на силікагелі (1:100-1:20

ЕЮОАс/петролейний ефір), щоб отримати титульну сполуку (11,1 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-абв): б 8,13 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,75 (9, 1Н), 7,44 (а, 1Н), 5,86 (ад, 1), 5,33 (І, 1Н), 4,33 (4, 2Н), 3,89- 3,86 (т, 1Н), 3,79-3,73 (т, 1Н), 2,45-2,35 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,80-1,70 (т, 1Н), 1,60-1,56 (т, 2Н); РХМС: 257 (МН).

Приклад 8: Приготування /4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-3З-ин-1-ол (Проміжний продукт 17) он дО

М

ТНР

До суміші 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (17,0 г; 60,7 ммоль; Проміжний продукт 1), РА(РРАз)2Сі2 (5,80 г; 6,07 ммоль), Си! (1,20 г; 6,07 ммоль) і триетиламіну (170 мл) додали бут-3-ин-1-ол (6,80 г; 97,2 ммоль) в атмосфері М». Отриману суміш перемішували при 80"С впродовж 16 годин в атмосфері М2. Після завершення реакції реакційну суміш розвели

ЕОАс і промили водою (35 х 0 мл). Органічний шар висушили над Ма»бОх і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (30-50 95 ЕТОАс

Зо в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (8,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,09 (5, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,70 (а, 1Н), 7,40 (а, 1Н), 5,84 (да, 1), 4,90 (рг, 1Н), 3,91-3,87 (т, 1Н),

З3,77-3,70 (т, 1Н), 3,60 (І, 2Н), 2,56 (Її, 2Н), 2,48-2,33 (т, 1Н), 2,04-1,94 (т, 2Н), 1,76-1,69 (т, 1Н), 1,60-1,55 (т, 2Н); РХМС: 271 (МН).

Приклад 9: Приготування 5-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 18)

Етап 1: 4-Бром-3-фтор-2-метиланілін

Е ви нм

До розчину 3-фтор-2-метиланіліну (20 г, 0,16 моль) в СНзСМ (500 мл) додали порціями МВ5 (31,3 г; 0,176 моль) при 10"С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Після завершення реакції до реакційної суміші повільно додали насичений Маго2Оз (500 мл) при 10"С. Органічний шар відділили, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАс.

Обє'днані органічні шари висушили над Ма»5О»5 і концентрували іп масцио. Залишок промили петролейним ефіром, щоб отримати титульну сполуку (20 г), яку було використано на наступному етапі без подальшої очистки. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): ( 7,08 (ї, 1Н), 6,40 (аа, 1Н), 5,35 (ре, 2Н), 1,98 (й, ЗН). (МВ5 - М-бромсукцинімід)

Етап 2: 5-Бром-4-фтор-1Н-іїндазол

Е о

М

М

Н

До розчину 4-бром-3-фтор-2-метиланілін (20 г, 98,0 ммоль) в СНзСО»Н (600 мл) додали

Мамо» (8,1 г, 118 ммоль) при 10"С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години. Після завершення реакції до реакційної суміші додавали водний розчин Маон (50 95), доки не досягли рН --7-8. Суміш екстрагували з використанням ЕТАс. Органічний шар висушили над Маг5О»х і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-40 956 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (16 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): ( 13,58 (б, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,53 (ї, 1Н), 7,38 (й, 1Н).

Етап 3: 5-Бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол

Е о

М м

ТНР

До суміші 5-бром-4-фтор-1Н-індазолу (50 г, 0,23 моль) і ОНР (23 г, 0,28 моль) в сухому дихлорметані (1000 мл) додали РТЗА (2,2 г; 11,5 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при цій температурі впродовж ночі. Після завершення реакції в реакційну суміш повільно додали насичений водний розчин Мансоз (100 мл). Органічний шар відділили, висушили над Маг50), і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-2 95 ЕТАс в петролейному ефірі), а потім рекристалізували з петролейного ефіру, щоб отримати титульну сполуку (55 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав,): ( 8,28 (5, 1Н), 7,58-7,66 (т, 2Н), 5,89 (ад, 1Н), 3,90-3,85 (т, 1Н), 3,79-3,70 (т, 1Н), 2,42-2,29 (т, 1Н), 2,06-1,94 (т, 2Н), 1,77-1,68 (т, 1Н), 1,60-1,53 (т, 2Н); РХМС: 299 (МН). (РТЗА « р-толуолсульфонова кислота)

Приклад 10: Приготування 5-(циклопропилетиніл)-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазолу (Проміжний продукт 19)

Е що

М

М о

В напірній трубці суміш 5-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (8,0 г; 26,8 ммоль; Проміжний продукт 18), РаСіІХ(РРз)2 (3,7 г; 5,35 ммоль), Си! (1,0 г; 5,35 ммоль) і триетиламіну (30 мл) піддали деоксигенації з використанням трьох циклів вакууму/азоту. В атмосфері азоту додали етинілциклопропан (8,9 г, 134 ммоль). Трубку герметизували, і реакційну суміш нагрівали при 1207"С впродовж 63 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розвели етилацетатом і профільтрували через целіт. Фільтрат концентрували іп масио, а

Зо залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 906 етилацетат в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (4,3 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв): б 8,25 (5, 1Н), 7,55 (й, 1), 7,40 (ад, 1н), 5,88 (аа, 1Н), 3,88-3,85 (т, 1Н), 3,76-3,73 (т, 2Н), 2,43- 2,33 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,76-1,72 (т, 1Н), 1,62-1,56 (т, ЗН), 0,93-0,89 (т, 2Н), 0,79-0,74 (т, 2Н); РХМС: 285 (МН).

Проміжні продукти в Таблиці 4 були приготовлені з Проміжного продукту 1 за методиками, описаними для Проміжних продуктів 14-17 і 19.

Таблиця 4

Проміжний 5-(Циклопентилетиніл)-1-(тетрагідро- с продукт 20 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол М

М тн

. . . . шд-7

Проміжний 5-(Циклогексилетиніл)-1-(тетрагідро- ; продукт 21 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол М м

ТНР

Проміжний 5-(3-Метилбут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро- ; й продукт 22 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол М

ТНР са

Проміжний 5-(Геко-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н- М Ф продукт 23 піран-2-іл)-1Н-індазол М

ТНе

ТО

Проміжний 5-(3-Диклопентилпроп-1-ин-1-іл)-1- М фі продукт 24 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол тн.

Приклад 11: Приготування 5-(4-хлорбут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 25) со

М

М

ТНР

До розчину 4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-З-ин-1-олу (1,0 г; 3,7 ммоль;

Проміжний продукт 17) в сухому піридині (10 мл) додали краплями РОС Із (2,4 г; 14,7 ммоль) в атмосфері М2. Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували іп масио. Залишок вилили в льодяну воду і екстрагували з використанням ЕОАс (21 х 0 мл). Обє'днані органічні шари промили розсолом, висушили над Маг25О4 і концентрували іп масио. Залишок піддали подальшій очистці за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (400 мг). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 8,11 (5, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,72 (а, тн), 7,42 (да, тн), 5,86 (аа, 1), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,81 (І, 2Н), 3,77-3,70 (т, 1Н), 2,93 (ї, 2Н), 2,41-2,34 (т, 1Н), 2,05-1,94 (т, 2Н), 1,75-1,71 (т,1 Н), 1,60-1,55 (т, 2Н); РХМС: 289 (МАН).

Приклад 12: Приготування 5-(3,3-дифторпроп-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазолу (Проміжний продукт 26)

Етап 1: 3-(1-(«"Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)пропіосальдегід у

М

М

ТНР

В 500-мл колбу з трьома горлами і круглим дном помістили 3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-індазол-5-іл)упроп-2-ин-1-ол (11,4 г; 44,2 ммоль; Проміжний продукт 16), дихлорметан (300 мл) і МпО5 (38,4 г; 442 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш профільтрували. Фільтрат висушили над безводним натрію сульфатом і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1:100-1:20 ЕЮАс/петролейний ефір), щоб отримати титульну сполуку (6,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 9,45 (5, 1Н), 8,27-8,25 (т, 2Н), 7,87 (й, 1Н), 7,66 (ад, 1нН), 5,86 (аа, 1Н), 3,91-3,687 (т, 1Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 2,40-2,36 (т, 1Н), 2,05-1,96 (т, 2Н), 1,78-1,72 (т, 1Н), 1,61-1,56 (т, 2Н); РХМС: 255 (МН).

Етап 2: 5-(3,3-Дифторпроп-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол

Е чу

М

М

ТНР

В 500-мл колбу з круглим дном помістили сухий дихлорметан (200 мл), триетиламін(зНЕ (8,06 г; 50,1 ммоль) і ХіаІРійог-Е (8,61 г; 37,6 ммоль) в атмосфері Ма». Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі 10 хвилин. Додали 3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-5-іл)упропіоальдегід (3,21 г; 12,5 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину. Після завершення реакції до суміші додали насичений МанНсоз (100 мл).

Органічний шар відділили, а водний шар екстрагували з використанням дихлорметану (21 х 00 мл). Обє'днані органічні шари висушили над Ма»5Ої і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1:100-1:20 ЕоАс/петролейний ефір), щоб отримати титульну сполуку (1,71 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,20 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,83 (0, 1Н), 7,58 (ад, 1Н), 6,99 (ї, 1Н), 5,90 (ад, 1), 3,90-3,87 (т, 1Н), 3,79-3,73 (т, 1Н), 2,45-2,37 (т, 1Н), 2,05-1,96 (т, 2Н), 1,79-1,65 (т, 1Н), 1,60-1,56 (т, 2Н); РХМС: 277 (МАН)».

Приклад 13: Приготування 5-(4-фторбут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 27)

Е що

М

М

ТНР

До розчину 4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл)бут-З-ин-1-олу (1,0 г; 3,7 ммоль;

Проміжний продукт 17) в сухому дихлорметані (25 мл) додали триетиламін(ЗНЕ (1,2 г; 7,4 ммоль). Потім додали ХіаїІРійог-Е (1,2 г; 5,5 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Після завершення реакції реакційний розчин нейтралізували повільним додаванням насиченого МаНсСоОз (10 мл). Органічний шар висушили над Ма»5Ох і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (100 мг). "Н

ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 8,12 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 7,73 (а, 1), 7,42 (аа, 1Н), 5,86 (да, 1Н), 4,60 (1, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 2,89 (аї, 2Н), 2,48-2,34 (т, 1Н), 2,06-1,95 (т, 2Н), 1,78-1,72 (т,1 Н), 1,58 (т, 2Н); РХМС: 273 (МАН).

Приклад 14: Приготування 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-іл)-1!Н- індазолу (Проміжний продукт 28)

Етап 1: 5-Йод-1Н-індазол

М

Н

Ко) До розчину 4-йод-2-метиланіліну (1,09 г; 4,68 ммоль) в СНзСО»Н (40 мл) додали Мамо» (0,39 г; 5,65 ммоль) і воду (1 мл) при 10"С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі б годин. Після завершення реакції реакційну суміш екстрагували з використанням ЕЮАс.

Обє'днані органічні шари висушили над Ма5Ох і концентрували іп масио. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-40 95 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (0,90 г). "Н ЯМР (0М50О-адв, 400 МГц): б 13,23 (Бг, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,57 (й, 1Н), 7,41 (а, 1Н).

Етап 2: 5-Йод-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол м

ТР

До суміші 5-йод-1Н-індазол (0,90 г; 3,69 ммоль) і ОНР (1,57 г; 18,7 ммоль) в сухому дихлорметані (20 мл) додали РТЗА (0,08 г; 0,41 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж ночі. Після завершення реакції до реакційної суміші повільно додали насичений водний розчин МансСоОз (30 мл). Органічний шар відділили, висушили над

Маг5О» і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-5 95 ЕІОАсС в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (1,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): 6 8,21 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,67 (аа, 1Н), 7,61 (й, 1Н), 5,85 (да, 1Н), 3,88-3,85 (т, 1Н), 3,78-3,72 (т, 1Н), 2,41-2,29 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,77-1,72 (т, 1Н), 1,61-1,56 (т, 2Н).

Етап 3: 1-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-іл)-1Н-індазол

Є я

М

М

ТНР

До розчину ГА (2М в ТНЕ, 3,2 мл; 6,4 ммоль) в безводному ТНЕ (10 мл) додали краплями 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (0,55 г; 3,1 ммоль) при -78"С. Отриману суміш перемішували при цій температурі 15 хвилин, після чого додали 7пСіг (1М в етиловому ефірі, 6,5 мл; 6,5 ммоль) і ТМЕВДА (1 мл, 6,5 ммоль). Цю суміш перемішували при -78"С ще 30 хвилин, а потім 30 хвилин при кімнатній температурі. Додали 5-йод-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (0,99 г; 3,0 ммоль) і РЯА(РРПз)4 (0,21 г; 0,18 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80"С впродовж 6 годин в атмосфері М2. Після завершення реакції реакційну суміш погасили водою (100 мл), а потім розвели етилацетатом (300 мл). Органічний шар відділили, висушили над Маг250О5 і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (299 мг). "Н

ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 8,28 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,67 (а, 1н), 7,68 (аа, 1Н), 5,91 (аа, тн), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,79-3,72 (т, 1Н), 2,41-2,36 (т, 1Н), 2,05-1,96 (т, 2Н), 1,76-1,72 (т, 1Н), 1,60- 1,56 (т, 2Н); РХМС: 295 (МАН). (ОА - лаурил диетаноламід)

Приклад 15: Приготування 5-(4-хлорбут-1-ин-1-іл)-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1!Н- індазол (Проміжний продукт 29)

Етап 1: 4-(4-Фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-3-ин-1-ол ву

М

М

ТНР

До суміші 5-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-їІН-індазолу (2,80 г; 9,36 ммоль,

Проміжний продукт 18), Ра(РРІз)2Сі2 (660 мг, 0,94 ммоль), Си! (180 мг, 0,94 ммоль) і триетиламіну (50 мл) додали бут-3-ин-1-ол (2,0 г; 28,1 ммоль) в атмосфері Ме2. Отриману суміш перемішували при 60"С впродовж 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розвели

ЕОАс і промили водою (31 х 0 мл). Органічний шар висушили над Маг5Ох і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0--20 956 ЕОАС в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (2,0 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): ( 8,33 (5, 1Н), 7,64 (0, 1Н), 7,49 (ай, 1Н), 5,94 (ад, 1Н), 4,99 (ї, 1Н), 3,98-3,92 (т, 1Н), 3,85-3,77 (т, 1Н), 3,68 (І, 2Н), 2,67 (І, 2Н), 2,48-2,35 (т, 1Н), 2,12-2,02 (т, 2Н), 1,84-1,78 (т,1 Н), 1,68-1,62 (т, 2Н).

Зо Етап 2: 5-(4-Хлорбут-1-ин-1-іл)-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол

Е СІ во

М

М тн

До суміші 4-(4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл)бут-З-ин-1-олу (4,6 г; 16,0 ммоль) в піридині (50 мл) додали РОСіз (10,3 г; 67,3 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі 2 години. Після завершення реакції реакційний розчин вилили у воду (250 мл) і екстрагували з використанням ЕТОАс. Органічний шар висушили над Маг»50Ох і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (2,62 г). "Н

ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): 6 8,13 (5, 1Н), 7,58 (а, 1), 7,43 (ай, 1Н), 5,87 (аа, 1Н), 3,90-3,69 (т, 2Н), 3,83 (І, 2Н), 2,98 (І, 1Н), 2,41-2,29 (т, 1Н), 2,06-1,94 (т, 2Н), 1,78-1,70 (т, 1Н), 1,60-1,54 (т, 2Н); РХМС: 307 (МН).

Приклад 16: Приготування 4-фтор-5-(4-фторбут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н- індазолу (Проміжний продукт 30)

Е Е о

М

М

ТНР

5О0

До розчину 4-(4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл)бут-3-ин-1-олу (3,4 г; 11,8 ммоль; Проміжний продукт 29, Етап 1) в сухому дихлорметані (100 мл) додали триетиламін(знНЕ (7,6 г; 47,2 ммоль). Потім додали ХіаІРійог-Е (8,0 г; 34,9 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Після завершення реакції реакційний розчин нейтралізували повільним додаванням насиченого МансСоОз (30 мл). Органічний шар висушили над Маг5О»х і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕІАс в петролейному ефірі), а потім рекристалізували з петролейного ефіру, щоб отримати титульну сполуку (1,3 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,27 (5, 1), 7,58 (й, 1Н), 7,44 (аа, 1Н), 5,89 (ад, 1), 4,60 (4, 2Н), 3,91-3,85 (т, 1Н), 3,80-3,69 (т, 1Н), 2,93 (а, 2Н), 2,46-2,28 (т, 1Н), 2,06-1,95 (т, 2Н), 1,78-1,67 (т,1 Н), 1,60-1,52 (т, 2Н); РХМС: 291 (МАН.

Приклад 17: Приготування 5-(З-метоксипроп-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазолу (Проміжний продукт 31) р впр

М

М

ТНР

Натрію гідрид (6095 в мінеральній олії, 0,42 г, 10,5 ммоль) додали до розчину 3-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-б5-іл)упроп-2-ин-1-олу (1,01 г; 3,94 ммоль; Проміжний продукт 16) в ТНЕ (20 мл) при 0"С. Цю суміш перемішували при 0"С 30 хвилин, після чого додали йодометан (1,67 г; 11,8 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Потім реакційну суміш влили в льодяну воду (100 мл) і екстрагували з використанням ЕОАс (31 х 00 мл). Обє'днані органічні шари промили розсолом (100 мл), висушили над безводним натрію сульфатом і концентрували іп масио. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ЕЮ(Ас/петролейний ефір - 1:30), щоб отримати титульну сполуку (0,714 г; вихід 67,3 95). "Н ЯМР (0М50-ав, 300 МГц): б 8,21 (в, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,73 (9, 1Н), 7,47-7,45 (т, 1Н), 5,85-5,83 (т, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 3,76-3,71 (т, 2Н), 3,35 (5, ЗН), 2,40-2,37 (т, 1Н), 2,03-1,94 (т, 2Н), 1,73-1,72 (т, 1Н), 1,57-1,55 (т, 2Н). РХМС: 271 (МАН.

Проміжні продукти в Таблиці 5 були приготовлені з Проміжного продукту 1 за методиками, описаними для Проміжних продуктів 16, 17 і 31.

Таблиця 5

Дт

Проміжний 5-(4-Метоксибут-1-ин-1-іл)-1- ї продукт 32 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол с

ТНР р дже о

Проміжний 5-(5-Метоксипент-1-ин-1-іл)-1- М продукт 33 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол тНЕ.

Ге) шо

Проміжний 5-(6-Метоксигекс-1-ин-1-іл)-1- они продукт 34 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол М

ТНе

Коо)

Приклад 18: Приготування бут-1-ин-1-ілтриметилсилану (Проміжний продукт 35) чо лі

В 3-л колбу з трьома горлами і круглим дном помістили (триметилсиліл)лацетилен (116 г, 1,19 моль) і сухий ТНЕ (400 мл). Розчин охолодили до -78"С. До цього розчину додали краплями за 2 години бутиллітій в гексані (2,5 М, 500 мл, 1,25 моль). Отриману суміш нагріли до 0"С за 10 хвилин, а потім повторно охолодили до -78"С. Потім додали НМРА (234 г, 1,31 моль), і отриману суміш перемішували при -78"С впродовж 30 хвилин. До цього розчину додали йодоетан (200 г, 1,28 моль). Реакційній суміші дали нагрітись до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Після завершення реакції реакційну суміш промили водою (46 х

00 мл), а потім розсолом (25 х 00 мл). Органічний шар висушили над безводним натрію сульфатом і профільтрували. Гексан і ТНЕ відігнали при 75-1107С. Бут-1-ин-1-ілтриметилсилан перегнали при температурі від 125 о 135"С з утворенням 91 г безбарвної рідини (61 95). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 2,20 (д, 2Н), 1,05 (І, ЗН), 0,11 (5, 9Н); ЗС ЯМР (100 МГц, СОСІ»): б 108,8; 83,3; 13,7;13,4:0,0. (НМРА - гексаметилфосфорамід)

Приклад 19: Інше приготування Проміжного продукту З що

М

М тн

Суміш 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1іН-індазолу (39,6 г; 0,142 моль; Проміжний продукт 1), б52С0Оз (60,0 г, 184 ммоль), Си (1,35 г; 7,08 ммоль), Ра(ОАс)» (1,59 г; 7,08 ммоль), аррі (3,93 г; 7,08 ммоль) і ОМА (160 мл) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту. Додали бут-1-ин-1-ілтриметилсилан (23,2 г; 184 ммоль; Проміжний продукт 35), і отриману суміш нагрівали при 80"С впродовж 5 годин в атмосфері М». Після завершення реакції за даними РХМС реакційну суміш розвели ЕТОАс (300 мл) і Н2гО (300 мл), після чого профільтрували. Органічний шар фільтрату відділили, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАс (3 х 150 мл). Обє'днані органічні шари промили розсолом (2 х 100 мл), висушили над безводним Маг5О:, профільтрували і концентрували. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (300-400 меш, 20 см в діаметрі і висотою 15 см) з використанням ЕОАс/петролейного ефіру (1 ЇЇ петролейного ефіру; потім 1

ЕАс/петролейний ефір - 1/50; а потім ЕЮАс/петролейний ефір - 1/30, доки не вимивався побічний продукт; потім ЕОАс/петролейний ефір - 1/10, щоб зібрати продукт) з утворенням жовтої олії (33 г), яка з часом ствердла при 4"С в холодильнику. Отриману тверду речовину додатково промили петролейним ефіром (200 мл, потім З х 50 мл), щоб отримати титульну сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (26 г, 73 95). (ОМА :- диметил ацетамід)

Приклад 20: Приготування 5-(бут-1-ин-1-іл)-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 36) що

М

М

ТНР

Азот барботували через розчин 5-бром-4-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (19,7 г; 65,9 ммоль; Проміжний продукт 18) і ОМА (60 мл). Через 5 хвилин послідовно додали Сиї (1,25 г; 6,6 ммоль), РІК(ОАС)» (1,48 г; 6,6 ммоль), аррі (3,66 г; 6,6 ммоль), С52СОз (34,3 г; 105,4 ммоль) і бут-1-ин-1-ілтриметилсилан (11,6 г; 92,3 ммоль; Проміжний продукт 35), продовжуючи барботаж М»2. Отриману суміш нагрівали при 807"С впродовж 18 годин в атмосфері М». Реакційну суміш розвели ЕЮОАс (900 мл) і НгО (500 мл), а потім профільтрували. Органічний шар фільтрату відділили, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАс (21 х 00 мл). Обє'днані органічні шари промили розсолом (31 х 00 мл), висушили над безводним Ма»5бОм, концентрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі (1:30 Е(Ас/петролейний ефір), щоб отримати титульну сполуку (15,2 г) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (0М5О- дв, 400 МГц): б 8,26 (5, 1Н), 7,57 (й, 1Н), 7,42 (да, 1Нн), 5,87 (да, 1Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 2,48 (9, 2Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,77-1,71 (т, 1Н), 1,59-1,57 (т, 2Н), 1,19 С, ЗН); РХМС: 273 (МАН).

Приклад 21: Приготування 5-(бут-1-ин-1-іл)-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 37)

Етап 1: 4-Бром-3-хлор-2-метиланілін

До розчину З-хлор-2-метиланіліну (30 г; 0,212 моль) в СНзСМ (300 мл) додали порціями МВ5 (45,2 г; 0,254 моль) при 10"С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Після завершення реакції до реакційної суміші повільно додали насичений Маго2Оз (500 мл) при 10"С. Органічний шар відділили, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАс.

Обє'днані органічні шари висушили над Ма»5О»: і концентрували іп масио. Залишок промили петролейним ефіром, щоб отримати титульну сполуку (30 г), яку було використано на наступному етапі без подальшої очистки. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 7,24 (а, 1Н), 6,48 (а, 1Н), 3,70 (г, 2Н), 2,28 (5, ЗН).

(МВ5 - М-бромсукцинімід)

Етап 2: 5-Бром-4-хлор-1Н-індазол сі о

М

М

Н

До розчину 4-бром-3-хлор-2-метиланіліну (11 г; 49,9 ммоль) в СНзСО»Н (450 мл) додали

Мамо» (5,4 г; 78,3 ммоль) в НгО (15 мл) при 10"С. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 30 хвилин. Після завершення реакції реакційну суміш розвели НгО (500 мл) і екстрагували з використанням ЕЇОАс. Органічний шар висушили над Маг50О» і концентрували іп масчцо. Залишок розтерли з петролейним ефіром, щоб отримати титульну сполуку (4,5 г) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 13,60 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,62 (а, 1), 7,52 (а, 1Н).

Етап 3: 5-Бром-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол сі ви не тТНР

До суміші 5-бром-4-хлор-1Н-індазолу (8,0 г; 34,6 ммоль) і ОНР (8,72 г; 0,104 моль) в сухому дихлорметані (200 мл) додали РТ5А (0,657 г; 3,46 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після завершення реакції до реакційної суміші повільно додали насичений водний розчин Мансоз (100 мл). Органічний шар відділили, висушили над Маг5О54 і концентрували іп масио. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-3 95 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (8,9 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,19 (5, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 5,88 (ад, 1), 3,689-3,84 (т, 1Н), 3,79-3,73 (т, 1Н), 2,42-2,32 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,75-1,70 (т, 1Н), 1,60- 1,54 (т, 2Н).

Етап 4: 5-(Бут-1-ин-1-іл)-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол що

М

М

ТНР

В 20-мл надвисокочастотному електронному приладі барботували азот через триетиламін (б мл) впродовж 10 хвилин. В атмосфері азоту додали 5-бром-4-хлор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-індазол (2,00 г; 6,34 ммоль), тетрабутиламонію фторид (3,70 г; 14,3 ммоль), Сиї (0,24 г; 1,3 ммоль) і РД(РРІз)»4 (1,46 г; 1,26 ммоль) і продовжували барботаж азоту ще 5 хвилин. Потім додали бут-1-ин-1-ілтриметилсилан (1,80 г; 14,3 ммоль; Проміжний продукт 35) і негайно герметизували прилад. Реакційну суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 12076

Зо впродовж З годин. Чотири з цих реакцій (шкала 4 х 2 г на прогон) обє'днали, змішали з водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (21 х 00 мл). Обє'"днані органічні шари висушили над

Маг5О» і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-3 95 етилацетат в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку (4,5 г, 90 95), яку потім розтерли з петролейним ефіром (8 мл). Тверду речовину зібрали і висушили, щоб отримати блідо-жовтий порошок (3,5 г). Цей порошок було рекристалізовано з етилацетату (2 мл), щоб мати чисту титульну сполуку у вигляді блідо-жовтих кристалів (3,0 г). "Н ЯМР (400

МГц, ОМ50-ав): 6 8,19 (5, 1Н), 7,72 (а, 1Н), 7,49 (й, 1Н), 5,88 (ад, 1Н), 3,89-3,85 (т, 1Н), 3,79-3,73 (т, 1Н), 2,50 (9, 2Н), 2,43-2,33 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,75-1,70 (т, 1Н), 1,60-1,55 (т, 2Н), 1,21 (, ЗН); РХМС: 289 (МАН).

Приклад 22: Приготування 5-(бут-1-ин-1-іл)-7-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 38)

Етап 1: 5-Бром-2,3-дифторбензальдегід (е)

Нн Вг

Е

Е

До розчину 2,3-дифторбензальдегіду (42 г, 0,296 моль) в Н25Ох (150 мл) додали МВ5 (63 г, 0,354 моль) трьома порціями за 30 хвилин при 60"С. Отриману суміш нагрівали впродовж б годин при цій температурі в атмосфері М2. Обробка: реакційну усміш вилили в льодяну воду.

Додали петролейний ефір (300 мл), і суміш перемішували 10 хвилин. Органічний шар відділили, а водний шар екстрагували додатковою кількістю петролейного ефіру (300 мл). Обє'днані органічні шари висушили над Маг50О і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (00.5 956 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб мати 5- бром-2,3-дифторбензальдегід (17,4 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 10,32 (5, 1Н), 7,81-7,79 (т, 1Н), 7,65-7,60 (т, 1Н).

Етап 2: (Е)-5-Бром-2,3-дифторбензальдегід О-метил оксим н те

Е

Е

Суміш 5-бром-2,3-дифторбензальдегіду (17,38 г; 78,6 ммоль), О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (7,23 г; 86,46 ммоль) і КаСОз (13 г, 94,32 ммоль) в ОМЕ (80 мл) нагрівали при 40" впродовж 14 годин. Обробка: реакційну суміш профільтрували. Фільтрат концентрували іп масцо, а залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (052 95 ЕЮАс в петролейному ефірі), щоб отримати (Е)-5-бром-2,3-дифторбензальдегід О-метил оксим (19,65 г). "Н ЯМР (СОСіз, 300 МГц): 6 8,20 (в, 1Н), 7,76-7,73 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 4,01 (в, ЗН). (ОМЕ - диметил етаноламін)

Етап 3: 5-Бром-7-фтор-1Н-індазол

М

Н

Е

Суміш (Е)-5-бром-2,3-дифторбензальдегіду О-метил оксиму (19,65 г; 78,6 ммоль), гідразину гідрату (80 мл) і сухого ТНЕ (80 мл) нагрівали при 909С впродовж 84 годин. Обробка: органічний розчинник випарили. Отриману суміш розвели ЕОАс (400 мл), промили водою (150 мл), висушили над Маг5О»х і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕТОАс в петролейному ефірі), щоб мати 5-бром-7-фтор-1 Н- індазол у вигляді білої твердої речовини (9,3 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ»): б 13,83 (бг, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,45 (0, 1Н).

Етап 4: 5-Бром-7-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол

М

ТР

До суміші 5-бром-7-фтор-1Н-індазолу (9,3 г; 43,26 ммоль) і ОНР (4,36 г; 51,9 ммоль) в сухому дихлорметані (100 мл) додали РТЗ5А (424 мг; 2,16 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж ночі. Обробка: до реакційної суміші повільно додали насичений

Зо водний розчин МанНсСОз (30 мл). Органічний шар відділили, висушили над Маг»50Ох» і концентрували іп масио. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕОАс в петролейному ефірі), щоб отримати 5-бром-7-фтор-1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол у вигляді світло-жовтої твердої речовини (7,8 г). "Н ЯМР (300 МГц,

СОбсІ»): б 7,98 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,22 (да, 1Н), 5,84 (аа, 1Н), 4,07-4,02 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 2,62-2,53 (т, 1Н), 2,16-2,07 (т, 2Н), 1,79-1,71 (т, 2Н), 1,63-1,33 (т, 1Н).

Етап 5: 5-(Бут-1-ин-1-іл)-7-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол воші

М

М тн

Азот барботували через розчин 5-бром-7-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (7,5 г; 25,33 ммоль) і ОМА (100 мл). Через 5 хвилин послідовно додали Сиї (241 мг; 1,27 ммоль),

РаА(ОАсС)» (284 мг; 1,27 ммоль), аррі (704 мг; 1,27 ммоль), К2СОз (4,89 г; 35,46 ммоль) і бут-1-ин- 1-ілтриметилсилану (4,46 г; 35,46 ммоль), продовжуючи барботаж М». Отриману суміш нагрівали при 80"С впродовж 10 годин в атмосфері М». Реакційну суміш розвели ЕІАс (250 мл) і НгО (200 мл), після чого профільтрували. Органічний шар фільтрату відділили, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАсС (21 х 00 мл). Обє'"днані органічні шари промили розсолом (35 х 0 мл), висушили над безводним Ма»5О:, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (1:30 ЕІАс/петролейний ефір), щоб отримати чистий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (3,6 г) і неочищений продукт (2 г; подальша очистка дала додаткових 1,47 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 8,19 (й, 1Н), 7,68 (й, 1Н), 7,26 (да, 1), 5,79 (аа, 1н), 3,92-3,87 (т, 1Н), 3,69-3,60 (т, 1Н), 2,47-2,34 (т, 1Н), 2,43 (ад, 2Н), 2,07-2,02 (т, 2Н), 1,76-1,69 (т, 1Н), 1,57-1,50 (т, 2Н), 1,17 (її, ЗН); РХМС: 273 (МН).

Приклад 23: Приготування 5-бром-3-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 39)

Етап 1: 5-Бром-3-фтор-1Н-індазол

Е чо

М

М

Н

Суміш 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (10,0 г; 35,7 ммоль; Проміжний продукт 1), оцтової кислоти (4 мл), Селектфлуору (25,3 г; 71,4 ммоль) і ацетонітрилу (100 мл) переганяли в атмосфері М2 впродовж 2 годин. Реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури, розвели етилацетатом (420 мл), після чого промили водою (270 мл). Органічний шар висушили над Ма»5О: і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕЮАс в петролейному ефірі (1:20), щоб отримати титульну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (6,0 г; вихід 78,1 95). "Н ЯМР (0М50-дв, 400 МГц): б 12,77 (в, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 7,54 (а, 1), 7,48 (а, 1Н).

Етап 2: 5-Бром-3-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол ь Вг

Є

М

ТНР

Суміш 5-бром-3-фтор-1Н-індазолу (6,0 г; 27,9 ммоль), РТЗА (530,7 мг; 2,79 ммоль) і ОНР (3,05 г; 36,3 ммоль) в дихлорметані (80 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Реакційну суміш розвели дихлорметаном (370 мл) і промили водою (230 мл).

Органічний шар висушили над Маг25О4 і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТАс в петролейному ефірі (від 1:100 до 1:15), щоб отримати титульну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (6,2 г; вихід 74,3 95). "Н ЯМР (ОМ50-дв, 400 МГц): ( 7,96 (5, 1Н), 7,70 (а, 1Н), 7,60 (а, 1), 5,76 (аа, 1Н), 3,84-3,80 (т, 1Н), 3,71-3,64 (т, 1Н), 2,20-2,15 (т, 1Н), 1,97-1,87 (т, 2Н), 1,69-1,64 (т, 1Н), 1,53-1,47 (т, 2Н).

Приклад 24: Приготування 5-(бут-1-ин-1-іл)-3-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 40) бо

М

М

ТНР

Зо В 100-мл колбу з круглим дном послідовно помістили 5-бром-3-фтор-1-(тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)-1Н-індазол (6,2 г; 20,7 ммоль; Проміжний продукт 39), ОМА (20 мл), Си! (393,3 мг; 2,07 ммоль), РІ(ОАс)» (465,0 мг; 2,07 ммоль), дррі (1,1 г; 2,07 ммоль), С52СОз (10,8 г; 33,1 ммоль) і бут-1-ин-1-ілтриметилсилан (3,4 г; 26,9 ммоль; Проміжний продукт 35) при барботуванні Ме через розчин. Отриману суміш нагрівали при 80"С впродовж 10 годин в атмосфері М». Потім реакційну суміш розвели ЕАс (350 мл) і НгО (300 мл) і профільтрували. Органічний шар фільтрату відділили, а водний шар екстрагували з використанням ЕОАсС (25 х 0 мл). Обє'днані органічні шари промили розсолом (31 х 00 мл), висушили над безводним Маг5Оа4 і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕЇОАс в петролейному ефірі (1:30), щоб отримати титульну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3,9 г; вихід 69,1 95). "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц): б 7,76-7,71 (т, 2Н), 7,49 (й, 1Н), 5,79 (аа, 1Н), 3,88-3,85 (т, 1Н), 3,74-3,71 (т, 1Н), 2,44 (д, 2Н), 2,24-2,21 (т, 1Н), 2,01-1,91 (т, 2Н), 1,70-1,65 (т, 1Н), 1,57-1,54 (т, 2Н), 1,18 (, ЗН); РХМС: 273 (МН). (аррі - (дифенілфосфіно)ферроцен)

Приклад 25: Приготування 5-(З-циклопропилпроп-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазолу (Проміжний продукт 41)

Етап 1: (З3-Диклопропилпроп-1-ин-1-іл)утриметилсилан чо ах їв

В 500-мл колбу з круглим дном і трьома горлами помістили (триметилсиліл)ацетилен (15 г, 153 ммоль) і сухий ТНЕ (75 мл). Розчин охолодили до -78"С, і краплями за 30 хвилин додали розчин п-бутиллітію в гексані (2,5 М, 75 мл, 188 ммоль). Отриману суміш перемішували при ОС 10 хвилин, після чого повторно охолодили до -78"С. Потім додали НМРА (40 г, 223 ммоль), і суміш перемішували при -78"С 30 хвилин. Додали (бромметил)циклопропан (20,6 г, 153 ммоль).

Реакційній суміші дали нагрітись до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Після завершення реакції реакційну суміш послідовно промили водою (41 х 00 мл) і розсолом (21 х 00 мл). Органічний шар висушили над безводним натрію сульфатом. Гексан і ТНЕ відігнали при 75-1102С, після чого перегонка при 138-142"С дала титульну сполуку (12 г). "Н ЯМР (400 МГЦ, рМ50-дв): 6 2,27 (0, 2Н), 0,91-0,84 (т, 1Н), 0,43-0,34 (т, 2Н), 0,19-0,14 (т, 2Н), 0,11 (5, 9Н).

Етап 2: 5-(3-Диклопропилпроп-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол -

М

М

ТНР

До суміші 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (4,0 г; 14,3 ммоль; Проміжний продукт 1), РІ(РРНз)2Сі» (1,0 г; 1,43 ммоль), Си! (271 мг, 1,43 ммоль), ТВАЕ (11,2 г; 42,8 ммоль), триєетиламіну (20 мл) і ТНЕ (20 мл) додали (3З-циклопропилпроп-1-ин-1-іл/утриметилсилан (7,9 г; 42,8 ммоль) в атмосфері М2. Отриману суміш перемішували при 80"С впродовж 16 годин в атмосфері Ма. Після завершення реакції реакційну суміш розвели Е(Ас і профільтрували.

Фільтрат промили водою (31 х 0 мл), висушили над Маг50О» і концентрували іп масо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕІЮАс в петролейному ефірі), щоб отримати титульну сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (3,4 г). "Н ЯМР (400

МГц, ОМ5О-ав): 6 8,09 (5, 1Н), 7,84 (5, 1Н), 7,69 (а, 1Н), 7,39 (ад, 1н), 5,83 (ай, 1Н), 3,89-3,86 (т, 1Н), 3,77-3,70 (т, 1Н), 2,49 (а, 2Н), 2,43-2,34 (т, 1Н), 2,05-1,94 (т, 2Н), 1,79-1,71 (т, 1Н), 1,60- 1,55 (т, 2Н), 1,06-0,96 (т, 1Н), 0,52-0,46 (т, 2Н), 0,30-0,25 (т, 2Н); РХМС: 281 (МН).

Приклад 26: Приготування (циклобутилетиніл)утриметилсилану (Проміжний продукт 42)

Етап 1: (б-Хлоргекс-1-ин-1-іл)утриметилсилан р а ві

До розчину б-хлоргекс-1-ину (100 мл, 94,6 г; 0,82 моль) в безводному ЕСО (500 мл) при - 78"С додали п-бутиллітій (2,5 М в гексані, 360 мл, 0,90 моль) за 40 хвилин. Отриману суміш перемішували 30 хвилин при -78"С. Потім додали хлортриметилсилан (125 мл, 1,0 моль).

Суміші дали нагрітись до кімнатної температури і перемішували впродовж 16 годин. Реакційну суміш обережно погасили насиченим водним розчином МНаСі (300 мл) при кімнатній

Зо температурі і екстрагували з використанням ЕБ2О (22 х 00 мл). Обє'днані органічні шари промили розсолом (200 мл), висушили над безводним Маг50О5 і концентрували іп масцио, щоб отримати титульну сполуку (144 г, вихід 93 95). "Н ЯМР (0М50О-ав, 400 МГц): б 3,65 (ї, 2Н), 2,25 (, 2Н), 1,82-1,75 (т, 2Н), 1,58-1,51 (т, 2Н), 0,12 (5, 9Н).

Етап 2: (Циклобутилетиніл)/триметилсилан рух х жо

До розчину диізопропиламіну (153 г; 1,52 моль) в безводному ТНЕ (1,0 л) при 0"С додали краплями п-бутиллітій (2,5 М в гексані, 608 мл, 1,52 моль). Суміш перемішували 20 хвилин при

ОС, після чого охолодили до -78"С. До цієї суміші краплями додали розчин (б-хлоргекс-1-ин-1- іл)утриметилсилан (144 г, 0,76 моль) в безводному ТНЕ (200 мл). Отриманій суміші дали нагрітись до кімнатної температури і перемішували впродовж 16 годин. Реакційну суміш обережно погасили при кімнатній температурі насиченим водним розчином МНАСІ (500 мл), після чого екстрагували пентаном (22 х 00 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (500 мл) і висушили над безводним Маг25О05. Розчинник випарили на ротаційному випарнику.

Залишок перегнали при 160-1627"С/760 Торр, щоб отримати титульну сполуку у вигляді безбарвної рідини (81 г, вихід 70 95). "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц): б 3,05-3,01 (т, 1Н), 2,26-2,20 (т, 2Н), 2,17-210 (т, 2Н), 1,93-1,84 (т, 2Н), 0,11 (5, 9Н).

Приклад 27: Приготування 5-(циклобутилетиніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (Проміжний продукт 43)

У

М

М

ТНР

В 100-мл колбу з круглим дном помістили 5-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (6,8 г; 24,2 ммоль; Проміжний продукт 1), ОМА (30 мл), Сиї (0,46 г; 2,4 ммоль), РІЖ(ОАС)» (0,55 г; 24 ммоль), аррі (1,35 г; 2,4 ммоль), С520О3 (11,2 г; 344 ммоль) і додали (циклобутилетиніл)триметилсилан (5,2 г; 34,1 ммоль; Проміжний продукт 42), барботуючи через цю суміш Ма. Отриману суміш нагрівали при 807"С в атмосфері М» впродовж 2 годин. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розвели ЕІОАс (100 мл) і НгО (100 мл) і профільтрували. Органічний шар фільтрату відділили, а водний шар екстрагували додатковою кількістю ЕАсС (25 х 0 мл). Об'єднані органічні шари промили розсолом (31 х 00 мл), висушили над безводним Маг505х і концентрували іп масцо. Залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 0-10 95 ЕІОАс в петролейному ефірі, щоб отримати титульну сполуку у вигляді жовтої олії (4,8 г; 71 95). "Н ЯМР (ОМ5О-ав): б 8,08 (5, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,39 (ад, 1), 5,682 (аа, 1), 3,89-3,85 (т, 1Н), 3,76-3,69 (т, 1Н), 3,30-3,24 (т, 1Н), 2,39-2,26 (т, ЗН), 2,19-2,09 (т, 2Н), 2,03-1,84 (т, 4Н), 1,75-1,70 (т, 1Н), 1,58-1,55 (т, 2Н);

РХМС: 281 (МАН).

Проміжний продукт в Таблиці б було приготовлено з Проміжних продуктів 39 і 42 за методикою, описаною для Проміжного продукту 43.

Таблиця 6 є В хо

Проміжний 5-(Циклобутилетиніл)-3-фтор-1- М фі продукт 44 (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол М

ТНР

Загальна методика А: Встановлення захисної групи тетрагідрофурану (ТНР) для МН індазолу.

І; "(3 у; 7 ве ()т г (т 3,4-Дигідро-2Н-піран (1,1-10 екв.) додали до розчину відповідного гало-індазолу (1,0 екв.),

РРТБ5 (чи рТ5оОнН, 0,05-0,3 екв.) і дихлорметану (72 мл/ммоль) при кімнатній температурі.

Реакційну суміш перемішували в атмосфері М2 впродовж 6-48 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС), погасили водою, після чого екстрагували дихлорметаном. Екстракти висушили, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, щоб отримати захищений гало-індазол.

Загальна методика В: Сполучення захищених гало-індазолів з алкініл-триметилсиланами в: с В

М зе Му ж

Суміш відповідного захищеного гало-індазолу (1,0 екв.), С520Оз (1,3-3,0 екв.), Си! (0,05-0,2 екв.), РА(ОАсС)» (0,05-0,2 екв.), аррі (0,05-0,2 екв.) ії М.М -диметилацетаміду (ОМА, 1-2 мл/ммоль) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/азоту. Додали відповідний алкініл- триметилсилан (1,3-2,0 екв.), і нагрівали реакційну суміш при 807С в атмосфері М2 впродовж 2- 24 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС). Реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури, розвели етилацетатом і водою, а потім профільтрували через целіт.

Водний шар відділили і екстрагували етилацетатом. Органіку обєднали, висушили, профільтрували, концентрували, після чого очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, щоб отримати алкініл-індазол.

Примітка: Альтернативні основи включають КоСОз і С5Е; альтернативні ліганди включають 1,3-Ві5(2,4,6-триметилфеніл)імідазолію хлорид і РОзР; альтернативні каталізатори включають

РДЯД(РРПз)а« і РасіІх(РРНЗз)2; альтернативні розчинники включають ТНЕ і піролідин. Вміст води очевидно впливає на швидкість цієї реакції: коли використовувались безводний С52СОз і безводний розчинник, до реакційної суміші додавали 195 води (0/0 по відношенню до розчинника), а коли С52СОз та/або розчинник не були безводними, ніякої води не додавали.

Інша методика також застосовувалась, особливо з йодо-індазолами: Відповідний алкініл- триметилсилан (2,1 екв.) додавали до дегазованого розчину ТВАЕ (2,0 екв., 0,5М в ТНЕ). Через 5-30 хвилин додавали відповідний гало-індазол (1,0 екв.), Си! (0,05-0,3 екв.) і РД(РРНз)« (0,05-0,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту М» впродовж 2-24 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС), після чого розводили водою і екстрагували відповідним розчинником. Екстракти обє'днували, висушували, фільтрували, концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, щоб отримати алкініл-індазол. (ТВАЕ - тетрабутиламонію фторид)

Примітка: Альтернативні каталізатори включають Расіх(РРНз)2; ко-розчинники включають триетиламін і піролідин; при використанні бром-гетероциклів температура реакції підвищувалась (80-1207С).

Загальна методика С: Багатокомпонентне перехресне сполучення алкініл-індазолів. й ї в (нов... ла схо 2 | З В! | ЗІВА 7

КАК лов в ; ре М Х з Дод ово до й - ТНР (Я о

М Я 7 І в і " й ї тн (А Ши ви. ЛВ (НОВ «Ав | (83 й | хх | "У - М Ж Жо ве ТНР (ВУт до

Суміш відповідного алкініл-індазолу (1,0 екв.), арил-йодиду (3,0 екв.), арил-боронової кислоти (3,0 екв.), КаСбОз (3,0 екв.) і М.М -диметилформаміду (ОМЕ)У/води (2:1, 50 мл/ммоль) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М», а потім нагрівали при 459С. Через 10 хвилин (чи після досягнення гомогенності) додали розчин РА(РИСМ)2Сі» (0,01 екв.) в ОМЕ.

Реакційну суміш перемішували при 45"7С впродовж 4-24 годин (до завершення реакції за даними

ТШХ або РХМС), дали охолонути до кімнатної температури, погасили водою, а потім екстрагували етилацетатом. Екстракти промили водою, потім розсолом, висушили, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, щоб отримати бажаний тетра-заміщений алкен.

Примітка 1: В певних випадках, всі хімікати просто змішувались при кімнатній температурі, піддавались дегазації, а потім нагрівались. В інших випадках, боронова кислота додавалась останньою як розчин в ОМЕ/воді.

Примітка 2: Коли спостерігалась неповна конверсія алкініл-індазолу (особливо з орто- заміщеними арил-йодидами), додавали додаткову кількість арил-йодиду, арил-боронової кислоти і КгСОз (по 1-3 екв. кожного) і нагрівання продовжували 8-24 годин. В певних випадках це повторювали кілька разів для поліпшення конверсії і виходу.

Загальна методика 0: Інший варіант багатокомпонентного перехресного сполучення алкініл- індазолів. й ї 4 ве ва Жов

Х

/ ли ай: чо мое ни що

ТНР (В) М 7 (з) -4 о

ТНР т ве

Етап 1: Утворення бБіз(пінаколато)удиборил-алкену с вв В-во "ХО оо во

М СЯ з - - 6 М | Ме в

ТНР (Вт ває бі тео (А

Розчин відповідного алкініл-індазолу (1,0 екв.), Біб(пінаколато)ддибору (1,01-1,02 екв.,,

РІ(РРз)« (0,0025-0,03 екв.; Примітка 1) і розчинник (2 мл/ммоль діоксану, ОМЕ, 2-МетТНЕ, РиМе або ОМА; Примітка 2) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М2, а потім нагрівали при 80-120"С (Примітка 3) в атмосфері Мо впродовж 1-8 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС). Реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури, а потім або 1) переносили її безпосередньо на Етап 2; 2) концентрували, щоб отримати неочищений залишок |звичайно у вигляді піни)ї; або 3) концентрували і очищали або етилацетатом, щоб отримати чистий бБіз(пінаколато)диборил-алкен.

Примітка 1: Найчастіше використовували 0,01 еквіваленту. Примітка 2: Найчастіше використовували 2-МетТнНЕ. Примітка 3: Найчастіше продукти реакції стікали у вигляді флегми.

Етап 2: Перехресне сполучення Біз(пінаколато)диборил-алкену в о, о нив о ре) Но иВ. о "в й | хх в'Є нн: М | хх | о

М хе 507 Мм- а ЖК ро

ТНР (Вт ТНР (В)т не

Суміш бБіб(пінаколато)удиборил-алкену (1,0 екв.), відповідного 4-йодоарил-альдегіду (1,0 екв.), Расігх(РРз)» (0,02-0,1 екв.; Примітка 1), С520Оз (1,3-3 екв.; Примітка 2), розчинника (4 мл/ммоль: діоксан, ОМЕ, 2-МеТНЕ, РиМе, ОМА; Примітки З і 4) ї води (0-3 95 0/0; Примітка 5) інтенсивно перемішували при 20-40"С (Примітка 6) в атмосфері Ме (Примітка 7) впродовж 1-24 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС). Потім реакційну суміш або 1) переносили безпосередньо на Етап 3; або 2) обробляли для виділення 1-арил-2- (пінаколато)борил-алкену: (|(Реакційну суміш розвели етиловим ефіром (чи етилацетатом) і промили водою (1-3 рази). Водні фази були піддані зворотній екстракції етиловим ефіром (чи етилацетатом). Екстракти обє'днали, висушили, фільтрували, концентрували, а потім очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелії.

Примітка 1: Найчастіше використовували 0,1 еквіваленту. Альтернативні каталізатори включають Расіг(аррі). Примітка 2: Найчастіше використовували 2 або З еквіваленти. Вміст води в С520Оз3 впливає на цю реакцію, дивись Примітку 5. Примітка 3: Найчастіше використовували 2-МеТНЕ. Примітка 4: Коли Біз(пінаколато)диборил-алкен переносився на цей етап як розчин з Етапу 1, додавався розчинник (2 мл/ммоль), щоб довести кінцевий обє'м розчинника приблизно до 4 мл/ммоль. Примітка 5: Найчастіше використовували безводний

Сб52бОз3 і безводний розчинник, так що до реакційної суміші додавали 1-295 води (0/0 по відношенню до розчинника). Коли С520О3 та/або розчинник не були безводними, воду не додавали. Примітка 6: Найчастіше реакції здійснювались при кімнатній температурі. Примітка 7: В певних випадках цю реакцію піддавали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М».

Етап 3: Перехресне сполучення 1-арил-2-(пінаколато)борил-алкену 2 7 2 | п ж ге х » кл Я ке

М Ж - (о) М й з - (о) 5 тн (Ав ве ТНР (Ат не

Суміш 1-арил-2-(пінаколато)борил-алкену (1,0 екв.), відповідного арил-галіду (1,3-2 екв.;

Примітка 1), РасіІХ(РРз)» (0,02-0,1 екв.; Примітка 2), розчинника (4 мл/ммоль: діоксану, ОМЕ, 2-

МмМетнНЕ, МБО; Примітки З ї 4) їі КОН (3-6М, 5-6 екв.; Примітка 5) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/Мг, а потім нагрівали при 80-1007"С (Примітка 6) в атмосфері Ма впродовж 1-24 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС).

Реакційній суміші дали охолонути до кімнатної температури, розвели етиловим ефіром (чи етилацетатом) і промили водою (1-3 рази). Водні фази піддали зворотній екстракції егиловим ефіром (чи етилацетатом). Екстракти обє'днали, висушили, профільтрували, концентрували, а потім очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, щоб отримати бажаний тетразаміщений алкен.

Примітка 1: Найчастіше використовували 1,5 еквіваленти арил-йодиду. Примітка 2:

Найчастіше використовували 0,1 еквівалента. Альтернативні каталізатори включають

Расіх(аррі). Примітка 3: Найчастіше використовували діоксан, ОМЕ або 2-МетНЕ. Примітка 4:

Коли 1-арил-2-(пінаколато)борил-алкен переносився на цей етап безпосередньо з Етапу 2, додатковий розчинник або Расіх(РРНз)2г не додавався. Додавались тільки арил-галід і КОН.

Примітка 5: Найчастіше використовували 6 еквівалентів КОН, а водний розчин КОН є 4М або б6М. Для сполук з чутливою функціональністю, КаСОз (б екв. 4М водний розчин) використовується замість КОН, і ДМСО використовується як єдиний розчинник або як ко- розчинник. Примітка 6: Найчастіше продукти реакції стікали у вигляді флегми.

Загальна методика Е: Олефінування тетразаміщених алкеном арил-альдегідів я -Ї уве й -Ї ува в2 (Ва в2 «(В 5 /й хх я нин й хх з в в'

М | ре | д (в) М | в | дк овВ'я тн (в не тн. (в нео 1,8-Діазабіцикло/5.4.01ундек-7-ен (ОВ, 1,1 екв.) додали краплями до суміші відповідного арил-альдегіду (1,0 екв.), триетилфосфоноацетату (1,1-1,3 екв.), літію хлориду (2,0 екв.) і безводного ацетонітрилу (2 мл/ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж 1-4 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС), а потім концентрували. Додали дихлорметан (чи етилацетат, або ефір), реакційну суміш промили водою, розсолом, висушили, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, щоб отримати бажаний акриловий ефір.

Примітка 1: В певних випадках використовувались інші фосфонатні реактиви, щоб отримати бажаний акриловий ефір. Примітка 2: Альтернативні умови реакції: 1-2 еквіваленти фосфонату в ТНЕ при -78"С або 0"С обробили п-Ви! і або Ман (1-2 екв.). Потім додали арил-альдегід (1 екв.), і реакцію продовжили при -78"С, 0"С або кімнатній температурі до завершення реакції за даними ТШХ та/або РХМС.

Загальна методика Е: Видалення тетрагідрофуранової захисної групи з індазолу. й 1 й 1

В. ко З (Вд)п в. ко пуп че | «(Вв)р щ с-м | «(вв)е щ «М Ж Ж ов «М Ж Ж ов

ТНР (Кз)т вв о н (Кз)т тв о

Розчин НСІ (Примітка 1) додали до розчину захищеного ТНР індазолу (1,0 екв.) в етиловому

Зо спирті (2-5 мл/ммоль; Примітка 2) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при 707 (Примітка 3) впродовж 2-8 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС), дали охолонути до кімнатної температури і концентрували, щоб мати неочищений продукт, який переносили безпосередньо на наступний етап або очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі.

Примітка 1: Найчастіше використовували 2М НСЇ в діетиловому ефірі або 1,25М НСЇІ в етиловому спирті. Найчастіше використовуваний обєм розчину НСІ становив 10 95 від обє'му розчинника. Примітка 2: Найчастіше концентрація становила 5 мл/ммоль. В певних випадках використовувались метанол або ізопропанол. Примітка 3: В певних випадках реакційну суміш нагрівали при 80"С або використовували рециркуляцію.

Загальна методика С: Гідроліз акрилового ефіру, щоб отримати акрилову кислоту.

Ол в ащех в2 «(В в2 «ЛВ (ту | о (п9р ї Б З В" - - ' - ї й У д п, Ж ово о, Ж он

В (т тво В (п нео бо

Водний розчин ГІОН (2-20 екв.; Примітка 1) додали до розчину відповідного ефіру (1,0 екв.) в етанолі/тетрагідрофурані (1:11, 10 мл/ммоль; Примітка 2) при кімнатній температурі, і суміш перемішували впродовж 4-24 годин (до завершення реакції за даними ТШХ або РХМС). Розчин

НС (ІМ водний) додавали, доки рнН не став З (Примітка 3). Суміш розвели водою і екстрагували етилацетатом (чи дихлорметаном, або ефіром). Органічний шар промили водою, потім розсолом, висушили, профільтрували, концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі або препаративної ВЕРХ, щоб отримати бажану акрилову кислоту.

Примітка 1: Найчастіше використовували 2М розчин водного ГІОН або ІОН розчиняли в мінімальній кількості води. В певних випадках використовували Маон або КОН. Примітка 2: В певних випадках використовувався єдиний розчинник (етанол, діоксан або тетрагідрофуран).

Примітка 3: Використовувались альтернативні методики обробки, включаючи: ї) використання насиченого МН:АСІ замість водного НОСІ ії ії) видалення органічного розчинника за допомогою ротаційного випаровування перед гасінням кислоти.

Приклад 28: Приготування Сполуки 1: (Е)-Етил 3-(4-((Е)-1-(1 Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен- 1-ілуфеніл)акрилату

Етап 1: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-феніл-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)уфеніл)акрилат /4 ооо

ТНР о

Розчин 5-(бут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазолу (2,5 г; 9,3 ммоль,

Проміжний продукт 3), йодобензолу (б г; 29,5 ммоль), (Е)-(4-(3З-етокси-3-оксопроп-1-ен-1- іл)феніл)боронової кислоти (6,49 г; 29,5 ммоль), К»СОз (4,08 г; 29,5 ммоль) і ММ - диметилформаміду/води (2:11, 492 мл) піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М2, а потім нагрівали при 457С до отримання гомогенного розчину. Додали розчин

РА(РИСМ)2Сі» (38 мг, 0,098 ммоль) в М,М -диметилформаміді (0,5 мл). Отриману суміш перемішували при 45"С впродовж ночі. Після завершення реакції реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, погасили водою (500 мл) і екстрагували етилацетатом (35 х 00 мл).

Обєднану органіку промили водою, потім розсолом, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і концентрували, щоб отримати неочищений продукт. Цей неочищений матеріал було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням

Зо 0-50 95 етилацетату в гексанах з отриманням титульної сполуки у вигляді майже білої піни (3,71 г). РХМС: 423 (М-ТНР.-АН) АНІ.

Етап 2: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл) акрилат / ооо

Н

(о)

До розчину (Е)-етил 3-(4-(Е)-2-феніл-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1- ен-1-іл)уфеніл)акрилату (3,5 г; 6,9 ммоль) в етиловому спирті (69 мл) додали НОСІ (б мл, 2М в діетиловому ефірі) при кімнатній температурі. Отриману суміш потім нагрівали при 707 впродовж 2 годин. Після завершення реакції суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували, щоб отримати неочищений продукт. Цей неочищений матеріал було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 0-100 906 етилацетату в гексанах з отриманням майже білої твердої речовини (2,5 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 13,10 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,53 (й, 1Н), 7,48 (а, 1), 7,39 (а, 2Н), 7,27-7,11 (т, 6 Н), 6,89 (й, 2Н), 6,45 (й, 1Н), 4,20 (д, 2Н), 2,43 (д, 2Н), 1,22 (І, ЗН), 0,687 (І, ЗН); РХМС: 423 (МАН).

Приклад 29: Приготування Сполуки 2: (Е)-3-(4-((Е)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1- іл/феніл)лакрилова кислота

/й он

Н о

До розчину (Е)-етил 3-(4-((Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилату (2,5 г; 5,9 ммоль; Сполука 1) в ТНЕ-ЕОН (1:1, 59 мл), додали водний розчин ГІОН (2,8 г; 118 ммоль; розчинений в мінімальній кількості води) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж ночі. Реакцію контролювали за допомогою РХМС. Після завершення реакції додавали 1М водну НСЇ, доки рН не став рівним 3. Потім суміш розвели водою і екстрагували етилацетатом (32 х 00 мл). Обє'днані органічні шари промили водою, потім розсолом, висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб мати неочищений продукт. Цей неочищений матеріал було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 0-20 95 метанолу в дихлорметані, щоб отримати титульну сполуку у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,9 г). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адбв): б 13,11 (5, 1Н), 12,30 (Біг, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,53 (9, 1Н), 7,43 (а, 1Н), 7,37 (а, 2Н), 7,29-1,11 (т, 6 Н), 6,88 (а, 2Н), 6,37 (а, 1Н), 2,44 (ад, 2Н), 0,87 (І, ЗН); РХМС: 395 (МАН).

Сполуки від З до 89 були приготовлені з проміжних продуктів алкініл-індазолу за загальними методиками С, Е і б. Ці проміжні продукти алкініл-індазолу були ї) описаними тут або були ії) приготовлені з відомих або комерційно доступних гало-індазолів за загальними методиками А і

В.

Сполуки від 90 до 92 є проміжними продуктами синтезу Сполук 3, 12 і13.

Приклад 30: Приготування Сполуки 93: (Е)-3-(4-((Е)-2-(З-гідроксифеніл)-1-(1 Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота /4 ще ЩІ СЯ ду ОН

Н

(в)

В 10-мл колбу для відділення, оснащену магнітною мішалкою, резиновою перегородкою і впуском для М, помістили (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(3-метоксифеніл)бут-1-ен-1- іл/уфеніл)акрилову кислоту (30 мг, 0,07 ммоль, Сполука 5) і ОСМ (1,4 мл). Цей розчин охолодили до 0"С в льодяній ванні. Потім краплями за допомогою шприца додали ВВіз (88 мг, 0,35 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при Ф0(С впродовж 1 години. Після завершення реакції суміш погасили метанолом (5 мл) при 0"С. Отриману суміш концентрували під зниженим тиском, щоб мати неочищений продукт, який було безпосередньо очищено за допомогою колонки С-18 з оберненою фазою з використанням 40-100 95 ацетонітрилу у воді в присутності 0,1 95 ТЕА, щоб

Зо отримати титульну сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (11 тд). "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ50-дв): б 13,11 (5, 1Н), 12,32 (Бі, 1Н), 9,23 (5, 1Н), 8,08 (в, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,52 (0, 1Н), 7,45- 7,35 (т, ЗН), 7,12 (й, 1), 7,00 (ї, 1Н), 6,90 (а, 2Н), 6,59-6,53 (т, ЗН), 6,36 (й, 1Н), 2,37 (9, 2Н), 0,89 (І, ЗН); РХМС: 411 (МН) ».

Приклад 31: Приготування Сполуки 94: (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гідроксифеніл)-1-(1 Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота но Фе /й ще (Я СЯ ди ОН

Н

(о)

В 10-мл колбу для відділення, оснащену магнітною мішалкою, резиновою перегородюою і впуском для М»2, помістили (Е)-етил 3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(2-метоксифеніл)бут-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилат (145 мг, 0,32 ммоль, проміжний продукт синтезу Сполуки 12) в ОСМ (6 мл).

Цей розчин охолодили до -78"С у ванні ІРА/сухий лід. Потім краплями за допомогою шприца додали ВВгіз (241 мг, 0,96 ммоль). Реакційну суміш поступово за 1 годину нагріли до О(С ог.

Після завершення реакції суміш погасили метанолом (5 мл) при 0"С. Отриману суміш концентрували під зниженим тиском, щоб мати неочищений продукт. Потім цей неочищений продукт розчинили в ТНЕ-ЕЮН (1:1, 6 мл) і додали водний ГіІОН (0,15 г; 6,4 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували при цій температурі впродовж ночі.

Реакцію контролювали за допомогою РХМС. Після завершення реакції додавали 1М водну НСІ, доки рН не став рівним 3. Потім суміш розвели водою і екстрагували етилацетатом (31 х 00 мл).

Обє'днані органічні шари промили водою (100 мл), потім розсолом (50 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб мати неочищений продукт. Цей неочищений матеріал очищено за допомогою колонки С-18 з оберненою фазою з використанням 40-100 95 ацетонітрилу у воді в присутності 0,1 95, ТЕА щоб отримати титульну сполуку. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 13,07 (5, 1Н), 12,34 (Брг, 1Н), 9,33 (Бг, 1Н), 8,08 (а, 1Нн), 7,65 (5, 1Н), 7,53 (9, 1Н), 7,40 (а, 1), 7,32 (9, 2Н), 7,15 (аа, 1Н), 7,00-6,94 (т, ЗН), 6,81-6,76 (т, 2Н), 6,57 (1, 1Н), 6,34 (й, 1Н), 2,43-2,30 (т, 2Н), 0,68 (І, ЗН); РХМС: 411 (МН) ». (ІРА - ізопропанол)

Сполуку 95 було приготовлено за методикою, описаною для Сполуки 94.

Приклад 32: Приготування Сполуки 96: (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота

Етап 1: (Є)-Етил 3-(4-(Е)-2-(3З-гідроксифеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилат г /й ооо тНе о

Титульну сполуку було приготовлено з Проміжного продукту 3, З-йодофенолу і (Е)-(4-(3- етокси-3-оксопроп-1-ен-1-ілуфеніл)боронової кислоти за загальною методикою С.

Етап 2: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(3-бутоксифеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилат

Ф от /й ооо тн д

Калію карбонат (53 мг, 0,38 ммоль) додали до (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(З-гідроксифеніл)-1-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл) акрилату (101 мг, 0,19 ммоль) в

СНіСМ (1 мл). Після перемішування впродовж 15 хвилин, додали йодобутан (24 мкл, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 годин. Додали додаткову кількість йодобутану (24 мкл, 0,21 ммоль) і перемішували реакційну суміш при 607 10 годин, а потім при кімнатній температурі 48 годин. Реакційну суміш розвели дихлорметаном і

Зо профільтрували через целіт. Фільтрат концентрували і очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 ЕАс в гексанах), щоб мати 97 мг (Е)-етил 3-(4-(Е)-2-(3- бутоксифеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл) акрилату у вигляді білої піни. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б (8,12 (5, 1Н), 7,73 (й, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,49 (а, 1Н), 7,41 (а, 2Н), 7,24 (да, 1Н), 7,12 (ї, тн), 6,91 (а, 2Н), 6,76 (а, 1Н), 6,67-6,72 (т, 2Н), 6,48 (а, 1Н), 5,86 (9, 1Н), 4,15 (д, 2Н), 3,86-3,94 (т, 1Н), 3,72-3,80 (т, ЗН), 2,38-2,46 (т, ЗН), 1,96-2,10 (т, 2Н), 1,70-1,682 (т, 1Н), 1,52-1,63 (т, 4Н), 1,31-1,37 (т, 2Н), 1,22 (Її, ЗН), 0,85-0,92 (т, 6Н); РХМС: 495 (М-ТНР-А-Н) НІХ.

Етап 3: (Е)-3-(4-(Е)-2-(3-бутоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота /й

С он

Н о

Титульну сполуку було приготовлено з (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифеніл)-1-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилату за загальними методиками Е і 5. 7Н

ЯМР (400 МГу, ОМ50О-ав): б 13,11 ((Б5, 1Н), 12,33 (65, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 7,43 (а, 1), 7,37 (а, 2Н), 7,10-7,17 (т, 2Н), 6,91 (9, 2Н), 6,75 (а, 1Нн), 6,66-6,72 (т, 2Н), 6,37 (а,

1Н), 3,78 (ї, 2Н), 2,43 (ад, 2Н), 1,52-1,60 (т, 2Н), 1,29-1,38 (т, 2Н), 0,85-0,92 (т, 6Н); РХМС: 467 (МАН.

Сполуку 97 було приготовлено за методикою, описаною для Сполуки 96.

Приклад 33: Приготування Сполуки 98: (Е)-3-(4-((Е)-1-(1 Н-Індазол-5-іл)-2-(2- (метилсульфоніл)феніл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)лакрилова кислота

Етап 1: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2-(метилтіо)феніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилат чо /й ооо тНе о

Титульну сполуку було приготовлено з Проміжного продукту 3, 2-йодотіоанізолу, і (Е)-(4-(3- етокси-3-оксопроп-1-ен-1-ілуфеніл)/боронової кислоти за загальною методикою С. "НН ЯМР (0М50-дв, 300 МГц): б 8,14 (5, 1Н), 7,75 (9, 1Н), 7,72-7,65 (т, 1Н), 7,44 (й, 1Н), 7,35 (9, 2Н), 7,29- 7,24 (т, 1Н), 7,22-7,11 (т, ЗН), 7,09-7,03 (т, 1Н), 7,01 (9, 2Н), 6,44 (й, 1Н), 5,85 (ап, 1), 4,13 (9, 2Н), 3,94-3,83 (т, 1Н), 3,80-3,68 (т, 1Н), 2,47-2,27 (т, 6Н), 2,09-1,93 (т, 2Н), 1,83-1,69 (т, 1Н), 1,67-1,52 (т, 2Н), 1,20 (І, ЗН), 0,88 (І, ЗН).

Етап 2: (Е)-ЄЕтил 3-(4-(Е)-2-(2-(«метилсульфоніл)феніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н- індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/феніл)акрилат

Ж й /й ще СЯ СА - Об

ТНР 0

Калію пероксимоносульфат (521 мг, 0,85 ммоль) додали до суспензії (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(2- (метилтіо)феніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл) феніл)акрилату (156 мг, 0,28 ммоль) в Меон:НгоО (1:11, б мл) при кімнатній температурі, і впродовж ночі перемішували отриману реакційну суміш. Додали ОСМ і воду і розділили шари. Водний шар промили ОСМ (х 2). Органічні шари обє'днали, промили водою, промили розсолом, висушили над Маг250»2, профільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням 0-50 95 етилацетату в гексані, щоб мати титульну сполуку. "Н ЯМР (0М5О-адв, 300 МГц): б 8,15 (5, 1Н), 7,91 (а, 1Н), 7,77-7,71 (т, 2Н), 7,49-7,46 (т, ЗН), 7,41-7,31 (т, 4Н), 7,01 (а, 2Н), 6,45 (а, 1Н), 5,87 (ад, 1Н), 4,12 (д, 2Н), 3,92-3,85 (т, 1Н), 3,82-3,69 (т, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 2,46-2,27 (т, 2Н), 2,09-1,97 (т, ЗН), 1,85-1,67 (т, 1Н), 1,63-1,51 (т, 2Н), 1,18 (ї, ЗН), 0,83 (І, ЗН). РХМС: 501 |(М-ТНР.-НН)-НЕ.

Етап З: (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол-5-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)феніл)бут-1-ен-1-

Зо іл)феніл)акрилова кислота

Ж

8 /й он

Н

(о)

Титульну сполуку було приготовлено з (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилсульфоніл) феніл)-1-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилату за загальними методиками Е і 5. "Н ЯМР (0М50-ав6, 300 МГц): б 13,14 (Бг 5, 1Н), 12,29 (Ббг 5, 1Н), 8,11 (а, 1), 7,92 (ад, тн), 7,71 (5, 1Н), 7,66-7,54 (т, 2Н), 7,53-7,44 (т, 2Н), 7,42-7,33 (т, ЗН), 7,26 (ад, 1Н), 7,01 (а, 2Н), 6,34 (й, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 2,42-2,30 (т, 2Н), 0,83 (І, ЗН); РХМС: 473 (МН) ».

Приклад 34: Приготування Сполуки 99: (Е)-3-(4-((Е)-1-1Н-Індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1- іл)уфеніл)-2-метилакрилова кислота

Етап: (Е)-4-(2-Феніл-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)бензальдегід од

М сно

ТНР

Титульну сполуку було приготовлено з Проміжного продукту 3, йодобензолу, і (4- формілфеніл)боронової кислоти за загальною методикою С. РХМС: 353 (М-ТНР.-АН) АНІ.

Етап 2: (Е)Єтил 2-метил-3-(4-((Е)-2-феніл-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат /4

Я в

ТНР о

До суспензії Ман (80 мг, 2 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральній олії) в ТНЕ (10 мл) при 07С додали етил 2-(диетоксифрофорил)пропаноат (0,36 г; 1,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0"С впродовж 1 години, після чого додали розчин (Е)-4-(2-феніл-1-(1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)/бензальдегіду (0,44 г, 1 ммоль) в ТНЕ.

Отриману суміш поступово нагріли до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі.

Реакційну суміш погасили насиченим розчином амонію хлориду і екстрагували з використанням

ЕОАс (21 х 00 мл). Обє'"днані органічні шари промили водою, розсолом, висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб мати неочищений матеріал у вигляді блідо- жовтої олії. РХМС: 437 (М-ТНР.-АН) АНІ.

Етап З: (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-Індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)-2-метилакрилова кислота /4

У он

Н

(о)

Титульну сполуку було приготовлено з (Е)-етил 2-метил-3-(4-((Е)-2-феніл-1-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилату за загальними методиками Е і 0. ./Н

ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 13,11 (5, 1Н), 12,55 (Брг, 1Н), 8,08 (й, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,53 (а, 1Н), 7.42 (й, 1), 7,21-7,11 (т, 8Н), 6,90 (й, 2Н), 2,40 (д, 2Н), 1,92 (а, ЗН), 0,87 (1, ЗН); РХМС: 409 (МАН.

Сполуки від 100 до 109 були приготовлені з відповідної боронової кислоти або фосфонату за методиками, описаними для Сполуки 99, або за загальними методиками С,Е, Е і 5.

Приклад 35: Приготування Сполуки 110: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1 Н- індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилату гідрохлорид

Етап 1: (Е)-4-(2-(2-Хлор-4-фторфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1- ен-1-іл)бензальдегід сі | Е /й

Мо (а (Я до о

Коо)

У колбу з круглим дном, оснащену магнітною мішалкою, зворотним конденсатором, внутрішнім термометром і впуском для М»г, помістили 5-(бут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1Н-індазол (50,0 г, 197 ммоль; Проміжний продукт 3), різ(пінаколато)дибор (50,4 г, 199 ммоль), і безводний 2-метилтетрагідрофуран (393 мл), а потім Р(РРз)4 (1,83 г; 1,5 ммоль). Цю суміш піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М2, нагрівали при 837 (внутрішня температура; олійна ванна при 95"С) впродовж 5 годин в атмосфері М»е, після чого дали охолонути до кімнатної температури. Додали 2-метилтетрагідрофуран (393 мл), цезію карбонат (128,1 г, 393 ммоль) і воду (11,8 мл, 1,5 95 0/0), і охолодили реакційну суміш до 47с.

Додали 4-йодобензальдегід (45,6 г, 197 ммоль) і Расіх(РРНз)» (6,90 г; 9,8 ммоль), і реакційну піддали дегазації з використанням трьох циклів вакуум/М2. Суміші дали нагрітись до кімнатної температури і перемішували впродовж ночі. Додали водний розчин КОН (4М, 275 мл, 1100 ммоль) їі 2-хлор-4-фторйодобензол (70,6 г; 275 ммоль). Реакційну суміш піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М2, нагрівали при 75 "С (внутрішня температура; олійна ванна при 90 "С) впродовж 7 годин в атмосфері М2, після чого дали охолонути до кімнатної температури. Шари розділились, органічний шар промили розсолом (800 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (82,6 г, суміш регіоіїзомерів 7:1) у вигляді блідо-жовтої піни. Дані для основного ізомеру (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-іл)бензальдегіду: "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 5 9,82 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,78-7,71 (т, 2Н), 7,61 (0, 2Н), 7,43-7,27 (т, ЗН), 7,15 (т, ЗН), 5,86 (аа, 1Н), 3,93-3,85 (т, 1Н), 3,79-3,68 (т, 1Н), 2,44-2,36 (т, ЗН), 2,10-1,96 (т, 2Н), 1,81-1,67 (т, 1Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 0,92 (І, ЗН); РХМС: 405 (М-ТНРАН) АНІ".

Етап 2: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-

Б-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат сі З Е / й і Щі чим «ШИ

У колбу з круглим дном, оснащену магнітною мішалкою, крапельною лійкою і впуском для

М», помістили (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-індазол-5-іл)бут- 1-ен-1-іл)бензальдегід (82,6 г; 169 ммоль), триетилфосфоноацетат (40,6 мл; 203 ммоль), літію хлорид (14,5 г; 338 ммоль) і безводний ацетонітрил (338 мл). Реакційну суміш охолодили до

ОС, а потім піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М». Краплями за 35 хвилин додали розчин ЮОВИ (27,8 мл; 186 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл), після чого льодяну ванну видалили. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, концентрували, а потім поділили між дихлорметаном (250 мл) і НгО (250 мл). Шари розділили, органічний шар промили розсолом (400 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт пропустили через колонку з силікагелем (300 г, 20 Фо

Зо етилацетат в гексанах) і концентрували, щоб отримати титульну сполуку (89,6 г) у вигляді блідо- жовтої піни. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 8,14 (5, 1Н), 7,75 (й, 1Н), 7,50-7,33 (т, 6Н), 7,27 (а, 1Н), 7,14 (а, 1), 6,95 (9, 2Н), 6,48 (а, 1Н), 5,86 (ад, 1Н), 4,14 (д, 2Н), 3,94-3,86 (т, 1Н), 3,78-3,70 (т, 1Н), 2,45-2,34 (т, ЗН), 2,06-1,95 (т, 2Н), 1,78-1,67 (т, 1Н), 1,62-1,53 (т, 2Н), 1,19 (ї, ЗН), 0,90 (І, ЗН); РХМС: 475 ((М-ТНР-АН) АНІ. (ВИ - діазабіциклоундецен)

Етап З: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)/феніл)акрилату гідрохлорид сі Ф Е

НСІ

/й шо

Н

(с)

У колбу з круглим дном, оснащену магнітною мішалкою, помістили (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(2- хлор-4-фторфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)у феніл)акрилат (255,9 г; 457,8 ммоль) і розчин НСІ (732 мл, 1,25 М в етиловому спирті). Реакційну суміш нагрівали при 807"С впродовж 2,5 годин, дали охолонути до кімнатної температури, а потім концентрували до помаранчевого гелю. Додали /еп-бутил метиловий ефір (2,3 л). Після перемішування впродовж 5 хвилин тверді речовини почали осідати. Суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години, а потім профільтрували. Тверді речовини промили з використанням МТВЕ (700 мл) і висушили, щоб отримати титульну сполуку (193 г) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (0ОМ5О-ав): б 8,11 (5, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7,57-7,50 (т, 2Н),

7,45-7,33 (т, 4Н), 7,21-7,10 (т, 2Н), 6,96 (4, 2Н), 6,48 (й, 1Н), 4,14 (д, 2Н), 2,38 (ад, 2Н), 1,19 (ї,

ЗН), 0,90 (І, ЗН); РХМС: 475 (МАН). (МТВЕ - метил-трет-бутиловий ефір)

Приклад 36: Приготування Сполуки 111: (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-

Б-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота сі Ф Е /й

Ще сі (а дон

Н

(е)

У колбу з круглим дном, оснащену магнітною мішалкою, помістили (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(2- хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніллуакрилату гідрохлорид (198,5 г; 388 ммоль; Сполука 110) і етиловий спирт (517 мл). Додали розчин ГІОН (27,9 г; 1164 ммоль) у воді (388 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Етиловий спирт видалили за допомогою ротаційного випаровування, а розчин, що залишився, охолодили до 0"С і підкислили 2М водною НСЇІ до рН 3. Додали дихлорметан (500 мл), суміш перемішували, а потім розділили шари. Органічний шар промили водою, промили розсолом, висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт пропустили через колонку з силікагелем (800 г, 5 96 МеонН в ОСМ) і концентрували. Потім продукт розчинили в

ОСМ (400 мл) і додали ацетонітрил (500 мл). Приблизно 200 мл ОСМ видалили за допомогою ротаційного випаровування (тверді речовини почали осідати). Додали ацетонітрил (550 мл), потім воду (25 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години. Розчинник злили, після чого додали ацетонітрил"!ОСМ (10:11; 550 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1,5 години, розчинник знову злили, а потім знову додали ацетонітрил:ОСМ (10:1; 550 мл). Суміш знову перемішували при кімнатній температурі 1,5 години, після чого профільтрували. Тверді речовини ресуспендували в ацетонітриліЮсСМ (10:17 550 мл), перемішували при кімнатній температурі 1,5 години, профільтрували і промили, щоб отримати титульну сполуку (123,9 г) у вигляді майже білого порошку. "Н ЯМР (0М50-ав): 5( 13,12 (5, 1Н), 12,34 (рі, 1Н), 8,11 (9, 1), 7,69 (в, 1Н), 7,56 (9, 1Н), 7,44-7,33 (т, 5Н), 7,21-7,10 (т, 2Н), 6,96 (а, 2Н), 6,38 (9, 1Н), 2,34 (д, 2Н), 0,90 (ї, ЗН); РХМС: 447 (МАН).

Приклад 37: Приготування Сполуки 112: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1 Н- індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/феніл)акрилат

Етап 1: (Е)-4-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-

Ко) іл)бензальдегід сі Фф сі пок, /4

Же (Я СЯ до

ТНР

У колбу з круглим дном, оснащену магнітною мішалкою, зворотним конденсатором і впуском для М», помістили 5-(бут-1-ин-1-іл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол (20,0 г; 78,6 ммоль;

Проміжний продукт З), ріб(пінаколато)дибор (20,17 Г; 79,4 ммоль),

Іеігакіз(трифенілфосфін)платину (0) (0,98 г; 0,8 ммоль) і безводний 1,4-діоксан (160 мл). Цю суміш піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М2 і переганяли впродовж 4 годин. Потім розчину дали охолонути до кімнатної температури і додали 4-йодобензальдегід (18,25 г; 78,6 ммоль), ігапз-дихлор(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (5,52 г; 7,9 ммоль), цезію карбонат (51,24 г; 157,3 ммоль) і 1,4-діоксан (160 мл). Цю суміш піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/М2, після чого додали воду (4,7 мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі 6 годин. Додали 2,4-дихлорйодобензол (12,8 мл; 94,4 ммоль) і 6М водний КОН (62,9 мл), і суміш піддали дегазації з використанням трьох циклів вакууму/Мг і переганяли впродовж 4 годин. Після завершення реакції реакційну суміш профільтрували через прокладку з целіту/кремнезему і промили ЕАс. Фільтрат промили водою (600 мл), промили розсолом (300 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 95 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (27,2 г, суміш регіоїзомерів 7:1) у вигляді жовтої піни. Дані для основного регіоїзомера: "Н ЯМР (400 МГц,

РМ50-ав): б 9,83 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,77 (й, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,65 (а, 2Н), 7,53 (а, 1Н), 7,41-7,36

(т, 2Н), 7,31-7,28 (т, 1Н), 7,17 (а, 2Н), 5,86 (аа, 1), 3,92-3,86 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 2,47- 2,38 (т, ЗН), 2,10-1,96 (т, 2Н), 1,81-1,71 (т, 1Н), 1,64-1,58 (т, 2Н), 0,94 (ї, ЗН); РХМС: 421 |(М-

ТНРААН)АНІ..

Етап 2: (Е)-Єтил. 3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат сі Ф сі /4 од

ТНР 0

У колбу з круглим дном, оснащену магнітною мішалкою, резиновою перегородкою і впуском для М», помістили (Е)-4-(2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут- 1-ен-1-іл)бензальдегід (26,7 г; 52,8 ммоль), триетилфосфоноацетат (12,7 мл; 63,4 ммоль), літію хлорид (4,53 г; 105,7 ммоль) і безводний ацетонітрил (106 мл). Повільно краплями додали через крапельну лійку розчин СОВИ (8,7 мл; 58,1 ммоль) в АСМ (27 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі 4 години. Після завершення реакції реакційну суміш концентрували і повторно розчинили в ОСМ. Цей розчин промили водою (300 мл), промили розсолом (250 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-20 96 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (29,0 г) у вигляді блідо-жовтої піни. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв): б 8,14 (5, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,54 (й, 1Н), 7,48 (а, 1Н), 7,43 (а, 2Н), 7,37-7,35 (т, 2Н), 7,29-7,26 (т, 1Н), 6,97 (0, 2Н), 6,48 (а, 1Н), 5,86 (ай, 1Н), 4,14 (д, 2Н), 3,91-3,86 (т, 1Н), 3,7 7- 3,71 (т, 1Н), 2,48-2,35 (т, ЗН), 2,06-1,96 (т, 2Н), 1,78-1,71 (т, 1Н), 1,62-1,55 (т, 2Н), 1,22 (Її, ЗН), 0,90 (І, ЗН); РХМС: 491 |(М-ТНР.-АН) АНІ. (АСМ - ацетонітрил)

Етап 3: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1 Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат сі Фф СІ /й мм Ф Ф ни

Н

(с)

Розчин НОСІ (5,0 мл, 2,0 М в діетиловому ефірі) додали до розчину (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(2,4- дихлорфеніл)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)у феніл)акрилату (3,0 г; 5,2 ммоль) в етиловому спирті (25 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали при 70"С 2 години. Після завершення реакції суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували, щоб отримати блідо-жовту тверду речовину. Цей неочищений матеріал розчинили в ОСМ і промили водою (50 мл), промили розсолом (50 мл), висушили над натрію

Зо сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-100 95 етилацетат в гексанах), щоб отримати титульну сполуку (2,37 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав): б 8,14 ((5, 1Н), 8,11 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,58-7,52 (т, 2Н), 7,48 (а, 1Н), 7,43 (а, 2Н), 7,36-7,32 (т, 2Н), 7,19 (аа, 1Н), 6,97 (й, 2Н), 6,49 (й, 1Нн), 4,15 (д, 2Н), 2,39 (ад, 2Н), 1,22 (ї, ЗН), 0,90 (І, ЗН); РХМС: 491 (МАН)».

Приклад 38: Приготування Сполуки 113: (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфеніл)-1-(1 Н-індазол-5- іл)бут-1-ен-1-іл)/феніл)акрилова кислота сі Ф СІ /4

У вн

Н

(в)

Розчин ГІОН (0,23 г; 9,6 ммоль) у воді (3,2 мл) додали до розчину (Е)-етил 3-(4-((Е)-2-(2,4- дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилату (2,37 г; 4,8 ммоль; Сполука 112) в

ЕЮН (20 мл) при кімнатній температурі. Отриману суміш перемішували впродовж ночі. Після завершення реакції додавали 1М водну НС, доки рН не досяг значення 3. Цю суміш розвели водою і екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл). Обє'"днані органічні шари промили водою (50 мл), промили розсолом (50 мл), висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували. Неочищений продукт очистили за допомогою колонки для препаративної ВЕРХ зі зворотною фазою з використанням 80-95 95 ацетонітрилу у воді в присутності 0,1 95 ТЕА, щоб отримати титульну сполуку (1,3 г) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,

ОМ50-дв): б (13,11 (5, 1Н), 12,36 (Бг, 1Н), 8,11 (а, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,57-7,53 (т, 2Н), 7,44-7,35 (т, 5Н), 7,19 (да, 1Н), 6,97 (а, 2Н), 6,39 (й, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 0,90 (І, ЗН); РХМС: 463 (МН).

Сполуки від 114 до 139 були приготовлені з проміжних продуктів алкініл-індазолу за загальними методиками 0, Е, Е і с. Ці проміжні продукти алкініл-індазолу або ії) описані тут, або ії) були приготовлені з відомих або комерційно доступних гало-індазолів за загальними методиками А і В.

Приклад 39: Приготування Проміжного продукту 45: (Е)-Етил 3-(4-((2)-1-(1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)бут-1-ен-1- іл)уфеніл)акрилат

Етап 1: (Е)-Етил 3-(4-йодофеніл)акрилат

І ово 15 . о

М-Иодосукцинімід (2,5 г; 11 ммоль) додали до суспензії 4-(Е-3-етокси-3-оксо-1-пропен-1- ілууфенілборонової кислоти (2,2 г; 10 ммоль) в СНзСМ (50 мл) при кімнатній температурі.

Реакційну суміш покрили фольгою, перемішували «26 годин, а потім розвели ЕІАс. Отриману суміш промили водою (2 х 100 мл), промили натрію тіосульфатом (100 мл), висушили (Ма5Ох4), профільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (0-50 95 ЕТОАс в гексанах), щоб отримати 2,6 г (Е)-етил 3-(4- йодофеніл)акрилату у вигляді жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав): б 7,79 (а, 2Н), 7,60 (а, 1Н), 7,53 (а, 2Н), 6,68 (9, 1Н), 4,19 (д, 2Н), 1,26 (, ЗН); РХМС: 303 (МАН)».

Етап 2: (Е)-Етил 3-(4-((2)-1-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол-5-іл)-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат /

В.о /й со

ТНР о

Титульну сполуку було приготовлено з Проміжного продукту З і (Е)-етил 3-(4- йодофеніл)акрилату за загальною методикою 0, Етапи 1-2. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб): 6 (8,09 (5, 1Н), 7,70 (а, 1Н), 7,58-7,63 (т, ЗН), 7,49 (5, 1Н), 7,11 (а, ЗН), 6,58 (9, 1Н), 5,84 (ад, 1Н), 4,18 (ад, 2Н), 3,86-3,91 (т, 1Н), 3,70-3,77 (т, 1Н), 2,36-2,48 (т, 1Н), 2,08-2,15 (т, 2Н), 1,95-2,08 (т, 2Н), 1,70-1,81 (т, 1Н), 1,56-1,62 (т, 2Н), 1,25 (І, ЗН), 1,12 (5, 12Н), 1,01 (Ії, ЗН); РХМС: 473 |(М-

ТНРААН)АНЕ.

Сполуки від 140 до 144 були приготовлені з Проміжного продукту 45 за загальними методиками О (Етап 3; модифікація з КгСОз), ГЕ і 6.

Приклад 40: Приготування Сполуки 145: (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфеніл)-1-(1-метил-1Н-індазол-

Б-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота сі Ф /й

КА он / (о)

До суміші /(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилової кислоти (80 иг, 0,19 ммоль; Сполука 14) і С52СОз (0,15 г; 0,46 ммоль) в ОМЕ (3,8 мл) при кімнатній температурі, додали йодометан (65 мг, 0,46 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, розвели водою, екстрагували ЕІОАс і концентрували, щоб отримати (Е)-метил 3-(4-(Е)-2-(2-хлор)-1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилат.

Цей залишок повторно розчинили в ТНЕ-Меон (3,8 мл) і додали водний розчин ГІОН (89 мг, 3,7 ммоль; розчинили мінімальній кількості води) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, погасили 1М НС, екстрагували ЕЮАс, висушили над натрію сульфатом, профільтрували і концентрували, щоб отримати неочищений матеріал. Цей неочищений матеріал очистили на колонці КР-С18 з використанням 50-100 95 ацетонітрилу у воді в присутності 0,1 95 ТРА, щоб мати титульну сполуку. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав):6 12,28 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,67-7,64 (т, 2Н), 7,48-7,11 (т, 8Н), 6,95 (9, 2Н), 6,35 (9, 1Н), 4,05 (5, ЗН), 2,36 (а, 2Н), 0,90 (І, ЗН). РХМС: 443 (М.Н).

Приклад 41: Приготування Сполуки 146: (Е)-3-(4-(Е)-2-Циклобутил-1-(1-метил-1Н-індазол-5- іл)-2-фенілвініл)феніл)акрилова кислота

Етап 1: (Е)-Етил 3-(4-(Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-феніл вініл)феніл)акрилат 2 /4

Ме Ще Щ чи / (в)

Йодометан (80 мг, 0,84 ммоль) додали до суміші (Е)-етил. 3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н- індазол-5-у!)-2-фенілвінілуфеніл)акрилату (0,25 г; 0,56 ммоль; Проміжний продукт при приготуванні Сполуки 84), К2СОз (0,12 г; 0,84 ммоль) і ОМЕ (5,6 мл) при кімнатній температурі.

Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, розвели водою і екстрагували ЕІАс. Екстракт промили водою, промили розсолом, висушили над натрію сульфатом, профільтрували, концентрували, а потім очистили на колонці з силікагелем з використанням 0-50 95 Е(АсС в гексанах, щоб отримати титульну сполуку. РХМС: 463 (М.Н).

Етап 2: (Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1-(1-метил-!1 Н-індазол-5-іл)-2-фенілвініл) феніл)уакрилова кислота 2 /й он / (в)

Титульну сполуку було приготовлено з (Е)-етил 3-(4-(Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1 Н- індазол-5-іл)-2-фенілвініл/феніл)акрилату, як описано в загальній методиці 5. "Н ЯМР (400 МГц,

РМ50-дв): б 12,26 (5, 1Н), 8,06 (5, 1Н), 7,68-7,61 (т, 2Н), 7,37 (а, 1Н), 7,31-7,12 (т, 8Н), 6,92 (й, 2Н), 6,36 (а, 1Н), 4,09 (5, ЗН), 3,46-3,39 (т, 1Н), 1,84-1,76 (т, 4Н), 1,63-1,52 (т, 1Н), 1,37-1,32 (т, 1Н); РХМС: 435 (МАН)».

Сполуку 147 було приготовлено за методикою, описаною для Сполуки 146.

Приклад 42: Приготування Сполуки 148: (Е)-3-(4-((Е)-2-(-2-Хлор-4-фторфеніл)-1-(1- (дифторметил)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота сі Ф Е /

Ален й

Розчин (Е)-етил 3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-

Зо іл)феніл)акрилату (105 мг, 0,22 ммоль; вільна основа Сполуки 110) в ОМЕ (1 мл) додали до суспензії натрію гідриду (11 мг, 0,27 ммоль) в ОМЕ (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину, а потім через неї 10 хвилин барботували дифторйодометан. Реакційну суміш нагрівали при 80"С впродовж З годин і охолодили до кімнатної температури. Ще 10 хвилин барботували дифторйодометан, і ще 1,5 години нагрівали суміш. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, розвели етилацетатом (50 мл), промили (2 х 25 мл НгО), висушили (Ма»5О4) і концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал очистили на колонці з силікагелем, щоб отримати суміш, що містить бажаний проміжний продукт. РХМС:

Б525(М-АН)". За загальною методикою б, цей проміжний продукт дав титульну сполуку. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 8,91 (5, 1Н), 8,17 (1, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,74 (а, 1Н), 7,45-7,35 (т, 5Н), 7,20 (ад, 1), 7,15 (ак, 1), 7,00 (а, 2Н), 6,38 (9, 2Н), 2,41 (д, 2Н), 0,92 (І, ЗН); РХМС: 497 (МН).

Приклад 43: Зх ЕКЕ аналіз за геном-репортером МСЕ-7

Клітини МСЕ7 підтримували в КРМІ 1640 (живильне середовище, використовується для імунобіологічної діагностики), доповненому 1095 ЕС5 (ембріональна теляча сироватка).

Транскрипційні аналізи виконували шляхом посіву 100 мкл клітин при щільності 250000 клітин/"мл в 9б-лункові планшети для клітинної культури в КРМІ 1640, доповненому 10 95 очищеної на активованому вугіллі сироватки, після чого їм давали на прикріплення одну ніч.

Клітини тимчасово трансфікувались з використанням Ліпофектину (Пе Тесппоїодіев5) у відповідності до протоколу виробника. Потрійні трансфекції здійснювались з використанням 300 нг ЗХ ЕКЕ-ТК-Гис (репортерний вектор), 50 нг СММУркК. (вектор нормалізації) і 130 нг реСмхХ (філер-ДНК). Трансфіковані клітини інкубувались впродовж ночі, після чого їх обробляли лігандом. Для аналізів на властивості агоніста РЕ сполуки серійно розводились, і 50 мкл сполуки плюс КРМІ 1640, доповнене очищеною на активованому вугіллі сироваткою, додавали до цих клітин. Для аналізів на властивості антагоніста РЕ сполуки серійно розводились, і 50 мкл сполуки з КРМІ плюс 17Др-естрадіол, доповнених очищеною на активованому вугіллі сироваткою, додавали до цих клітин. Кінцева концентрація 17р-естрадіолу, використана в аналізах на властивості антагоніста, становила 0,1 нМ. Після 24-годинної інкубації середовище видаляли, а клітини піддавали лізису в 40 мкл лізисного буферу (25 мМ Тгі5 фосфат, 2 мМ

СОТА, 1095 гліцерин, 0,595 Тийоп Х-100, 2 мМ ОТТ). Активність люциферази світлячків визначалась відразу після додавання 40 мкл люциферазного буферу (20 мМ трицин, 0,1 мМ

ЕОТА, 1,07 мМ (МоСоз). Ма(ОН)» " 5НгО, 2,67 мМ Мазо», 33,3 мМ ОТТ, 270 мкМ коензиму А, 470 мкМ люциферину, 530 мкМ АТР). Люцифераза Кепіїйа визначалась після додавання 40 мкл целентеразинового буферу (1,1 М Масі, 2,2 мМ Маг ЕОТА, 0,22 М КхРОх» (рН 5,1), 0,44 мг/мл

ВЗА, 1,3 мМ Мам", 1,43 мкМ целентеразину, кінцеве рН відрегульоване до 5,0). (ТТ - дитіотреїтол; СОТА - циклогексан-ігап5-1,2-диамінтетраоцтова кислота; ЕОТА - етилендиамінтетраоцтова кислота)

Приклад 44: Аналіз життєздатності клітин раку молочної залози

Клітини МСЕ-7 регулювались до концентрації 20000 клітин на мл в КРМІ, що містить 10 95

ЕВ5З і 20 мМ НЕРЕЗ. 16 мікролітрів клітинної суспензії (320 клітин) додавали до кожної лунки 384-лункового планшету, і клітини інкубували впродовж ночі, щоб дозволити клітинам прикріпитись. Наступного дня одинадцяти-точкове, серійне напівлогарифмічне розведення кожної сполуки додавалось до клітин в 16 мкл при кінцевій концентрації в межах від 0,3 до 0,000003 мкМ. Після пя'тиденної дії сполуки до клітин додавали 16 мкл Сей Тіег-а1 о (Рготеда,

Зо Мадіхоп УМ) для визначення одиниць відносної люмінесценції (КІ 0) кожної лунки. СеПТйег-С(і1о, доданий до 32 мкл середовища без клітин, використовувався для отримання фонового значення. Відсоток життєздатності кожного зразка визначався наступним чином: (КІ Ш зразка -

ЕЕ фону/кШ необроблених клітин - КІ ШО фону) х 100 - 95 життєздатності.

Результати визначення життєздатності в додаткових клітинних лініях ЕК т рак молочної залози, включаючи ВТ474, САМА1, МОА-МВ-361, 28-75-1 і Т470, можуть бути встановлені в аналізах, подібних до Прикладу 44.

Приклад 45: РЕ-са клітин раку молочної залози в клітинному вестерн аналізі (5Р1)

Клітини МСЕ-7 регулювались до концентрації 200000 клітин на мл в КРМІ, що містить 10 Фо очищеної на активованому вугіллі ЕВ5 і 20 мМ НЕРЕЗФ. 16 мікролітрів клітинної суспензії (3200 клітин) додавали до кожної лунки полі-Ю-лізинового 384-лункового планшету, і клітини інкубували впродовж ночі, щоб дозволити клітинам прикріпитись. Наступного дня одинадцяти- точкове, серійне напівлогарифмічне розведення кожної сполуки додавалось до клітин в 16 мкл при кінцевій концентрації в межах від 0,3 до 0,000003 мкМ. Через 4 або 24 години після додавання сполуки, клітини фіксували (10 95 формалін в РВ5) впродовж 20 хвилин. Клітини ставали проникними в РВЗ 0,1 95 Тгтйоп і блокувались блокуючим буфером І ІСОК (50 мкл/лунку, 90)". Лунки потім інкубували впродовж ночі при 4"С з моноклональним АБ кроля 5Р1 (Тпегто

Зсіепійіс), розведеним 1:1000 в блокуючому буфері ГІСОК/О,1 95 Тмеєп-20. Лунки, які були оброблені блокуючим буфером з Туееп, але не були оброблені антитілом, використовувались в якості фонового рівня. Лунки промили 0,1 95 Гуєеп-20/РВ5, а потім інкубували в козячому анти- кролячому ІБОує"М 800СУМ (ГПІСОВ Іпс.; 1:1000) і барвнику ОВАОБ5 ОМА (1:2000 для 2 мМ вихідного розчину), розведеному в блокуючому буфері ГІСОК, який містить 0,1 95 Тумееп-20 і 0,01 95 505, вподовж 60 хвилин. Клітини промили (50 мкл/лунку, 5" кожна) в 0,1 95 Гмееп- 20/РВ5. Планшети сканували на інфрачервоній системі для формування зображень ГІСОК

Одуззеу. Вимірювали інтегровані інтенсивності в 800 нм каналі і 700 нм каналі для визначення рівнів РЕ і ДНК, відповідно. Відсоткові рівні РЕ визначались наступним чином: (Інтегрована інтенсивність 800 нм зразка/нтегрована інтенсивність 700 нм зразка)/ (Інтегрована інтенсивність 800 нм необроблених клітин/ інтегрована інтенсивність 700 нм необроблених клітин) х 100 - 95 рівень РЕ.

Вплив на усталені рівні ЕК-йх в додаткових клітинних лініях РЕ ж рак молочної залози, включаючи ВТ474, САМАТ, МОА-МВ-361, 28-75-1 і Т470, можуть бути встановлені в аналізах, подібних до Прикладу 45.

Ілюстративні біологічні дані для показових сполук, описаних тут, представлені в наступній таблиці:

Таблиця 7

МСЕ7 клітинному РЕ-а в клітинному

Аналіз МСЕ? Аналіз вестерн вестерн

Сполук життєздатності життєздатності аналізі (5Р1) аналізі (5Р1) а ЇСво Макс. реакція ІСво Макс. реакція 6 |в 11111 А1 1111 н 8 11в' Гн 111111 А1111111111н 78 ГАЇ ні |11111АЇ11111111111н 88 | 1111в' Ї111111н | в'бїЇ777171ншт 89 | 7 в' Її 777 н | в'б Її 77 вн г | 1 в'Ї Її ні | в'б'ї7 нг

МСЕ7 клітинному РЕ-а в клітинному

Аналіз МСЕ? Аналіз вестерн вестерн

Сполук життєздатності життєздатності аналізі (5Р1) аналізі (5Р1) а ІСво Макс. реакція ІСво Макс. реакція 77746 | ((в'Ї з | в'Ї - 60 Ї11111ГГА1Ї1111янї11111СА11 ЇЇ 77766 | СА ЇЇ 7777 ні 111111 А1 ЇЇ 77768 | СА ЇЇ ні 11111А11 ЇЇ пи и о СЯ ПО Я ПО ЧОН ОО ее пити и - Я ПО НЯ ПО ЧОН ОО ее 8 Г1111в' їн 1111СА11 ЇЇ 77786 | А ЇЇ ьн111111СА11 ЇЇ 77789 | А ЇЇ ні ї11111СА11 Їж 80 Ї11111ГГА1Ї111171яю 1111111 А11 ЇЇ пи ти о С ПО Я ПО ОО 282 | ГАЇ 1111-1111 ши "ами пи : з о Я ПО ЧОН ПО ее 77986 | СА ЇЇ н11111СА11 ЇЇ 798 | 1111 А1Ї171717н11111А1Ї111111ян

МСЕ7 клітинному РЕ-а в клітинному

Аналіз МСЕ? Аналіз вестерн вестерн

Сполук життєздатності життєздатності аналізі (5Р1) аналізі (5Р1) а ЇСво Макс. реакція ІСво Макс. реакція 7789 | А Ї77171717янї11111СА11Ї111111яж 103 ЇЇ 7777117в' Ї111711ян1111СА11 ЇЇ 7104 | 7в' Ї7717177н1111А1 ЇЇ 23207 | 77717в' їн 1111СА11 ЇЇ 2127 | в'я ї111в'Ї'їЇ77 31 Г11111в' їн їв 111111 7193 ЇЇ в'я їв їн я Ї1111в', Ї1111н11ї11111А1 ЇЇ 43 Її 1117в', їн А1 ЇЇ

А - окрема ІСво х 100 нМ; В - окрема ІСво » 100 нМ; жї- - окреме 95 значення « 40 95; я-- - окреме 95 значення г 40 95

Приклад 46: Аналіз клітин матки Ішікави з використанням лужної фосфатази

Субконфлюентні клітини Ішікави в Т225 інкубували 24 години у вільному від естрогену базальному середовищі (ЕЕВМ), яке містило ОМЕМ:Нате Е-12 50:50 вільне від фенолу червоного базальне середовище, яке містить 595 обробленого завантаженим декстраном вугільним пилом ЕВ5 і 20 мМ НЕРЕЗ. Наступного дня клітини висіяли в ЕЕВМ в прозорі 384- лункові планшети при концентрації 2,5 х 105 клітин на мл, 16 мкл на лунку (4000 клітин на лунку). Дванадцятиточкове напівлогарифмічне розведення кожної сполуки здійснювалось в

РМ5О, а потім розводили в ЕЕВМ. Рівний обєм сполуки в ЕРЕВМ додавали відразу після висівання клітин, і такі клітини інкубувались впродовж З днів. Потім клітини фіксували 595 формаліном і промивали РВ5. Субстрат лужної фосфатази динатрієва сіль 4-нітрофеніл фосфат гексагідрат додали до розчину, який містив 2 мМ МаосСі», 1 М диетаноламіну, і відрегулювали до рН 9.0. Розчин субстрату додали до клітинних культур (16 мкл на лунку), і виміряли 00405 в спектрофотометрі для багатолункових планшетів, коли при довжині хвилі 405 нм оптична щільність клітин, оброблених 17В-естрадіолом в концентрації в межах 1-30 нМ, досягла 1,0-1,2 оптичних одиниць. Клітини, оброблені тільки ОМ5О, слугували для визначення фонового рівня. Відсоткова активність в зразках за винятком фону визначається наступним чином: 95 активність - 00405 зразка/00405 макс оброблених 17р-естрадіолом клітин х 100.

Приклад 47: Аналіз на життєздатність клітин раку яєчника

Клітини ВО-1 регулювались до концентрації 20000 клітин на мл в КРМІ, містила 10 95 ЕВ:5 і 20 ММ НЕРЕЗ. 16 мікролітрів клітинної суспензії (320 клітин) додали до кожної лунки 384- лункового планшета, і клітини інкубували впродовж ночі, щоб дати клітинам прикріпитись.

Наступного дня одинадцяти-точкове, серійне напівлогарифмічне розведення кожної сполуки додали до клітин в 16 мкл при кінцевій концентрації в межах 0,3-0,000003 мкМ. Після 5-денної дії сполуки, до клітин додали 16 мкл СейТйетг-сіо (Рготеда, Мадізоп УМ), щоб визначити відносні одиниці люмінесценції (КО) кожної лунки. СеПТйег-СІо, доданий до 32 мкл середовища без клітин, використовувався для отримання фонового значення. Відсоткова життєздатність кожного зразка визначалась наступним чином: (КО зразка - КГ фону/кІ 0 необроблених клітин - КО фону) х 100 - 95 життєздатність.

Вплив на життєздатність в додаткових клітинних лініях РЕ їж клітинні лінії раку яєчника, включаючи А1847, БКОМЗ, 5МУб26 і А2780, можна встановити в аналізах, подібних до Прикладу 47.

Приклад 48: РЕ-а клітин раку яєчника в клітинному вестерн аналізі

Клітини ВО-1 регулювались до концентрації 200000 клітин на мл в КРМІ, що містило 10 95 очищеної активованим вугіллям ЕВ5 і 20 мМ НЕРЕЗ. 16 мікролітрів клітинної суспензії (3200 клітин) додали до кожної лунки полі-ЮО-лізинового 384-лункового планшету, і клітини інкубували впродовж ночі, щоб дати клітинам прикріпитись. Наступного дня одинадцяти-точкове, серійне напівлогарифмічне розведення кожної сполуки додали до клітин в 16 мкл при кінцевій концентрації в межах 0,3-0,000003 мкМ. Через 4 або 24 години після додавання сполуки клітини фіксували (10 95 формалін в РВ5) впродовж 20 хвилин. Потім клітини робили проникними в РВ5 0,1 95 Тійоп і блокували блокуючим буфером І ІСОК (50 мкл/лунку, 90)". Потім лунки інкубували впродовж ночі при аї 4"С з ЕК10О5 (Запіа Сги ВіоїесппоЇоду), розведеним 1:100 в блокуючому буфері ГІСОКЛ,1 95 Тмееп-20. Лунки, які були оброблені блокуючим буфером з Тугееп, але без антитіла, використовувались в якості фонового контролю. Лунки промили 0,1 95 Гиееп-20/РВ5, а потім інкубували в козячому анти-мишачому ІЕОуе"М 800СУМ (ПСО Іпс.;1:1000) і барвнику рюкАОБ5 ОМА (1:2000 для 2 мМ основного розчину), розведеному в блокуючому буфері ПІСОК, який містив 0,1 95 Пуєеп-20 і 0,01 95 505, впродовж 60 хвилин. Клітини промили (50 мкл/лунку, 5" кожну) в 0,1 95 Гиуееп-20/РВ5. Планшети сканували на інфрачервоній системі формування зображень ГІСОК Одухзеу. Вимірювали інтегровані інтенсивності в 800 нм каналі і 700 нм каналі для визначення рівнів РЕ їі ДНК, відповідно. Відсоткові рівні РЕ визначали наступним чином: (Інтегрована інтенсивність 800 нм зразка/інтегровану інтенсивність 700 нм зразка)/ (Інтегровану інтенсивність 800 нм необроблених клітин/ інтегровану інтенсивність 700 нм необроблених клітин) х 100 - 95 рівень РЕ.

Вплив на усталені рівні ЕК-й в додаткових клітинних лініях РЕ я рак яєчника, включаючи

А1847, БКОМ3, 5УУб26 і А2780, можна визначити за допомогою аналізів, подібних до Прикладу 48.

Інші клітинні лінії раку, які розглядались для тестування сполук, описаних тут, включають:

РЕ-позитивні клітинні лінії ендометрію (Ішікава, ЕСС1, НЕС-1, ЕпСа-101) і РЕ- позитивні клітинні лінії шийки матки (Сахкі, НегГа, 5іна). бо Приклад 49: Модель раку молочної залози; проба на ксенотрансплантаті пухлини (МСЕ-7)

Гранули уповільненого вивільнення, що містили 0,72 мг 17-Д естрадіолу, імплантувались під шкіру мишам пи/пи. Клітини МСЕ-7 вирощувались в середовищі ЕРМІ, яке містило 10 95 ЕВ5 при 595 СО», 37"С. Клітини осаджували і ре-суспендували в 50 95 ВРМІ (без сироватки) і 50 95

МаїгідеІ при 11 х 07 клітин/імл. Клітини МСЕ-7 вводились мишам шляхом підшкірної інє'кції (І0Омкл/тварину) у правий бік через 2-3 дні після імплантації гранул. Обє'м пухлини (довжина х ширинуг/2) контролювали що два тижні. Коли пухлини досягли середнього обєму 5200 мму, тварин рандомізували і починали обробку. Тварин обробляли індиферентною основою або

Сполукою щоденно впродовж 4 тижнів. Обє'м пухлини і масу тіла контролювали що два тижні протягом всього дослідження. В кінці періоду обробки брали зразки плазми і тканини пухлини для фармакокінетичного і фармакодинамічного аналізів, відповідно.

Приклад 50: Модель раку молочної залози, резистентного до тамоксифену; проба на ксенотрансплантаті пухлини (похідної від МСЕ-7)

Самок мишей пи/пи (з імплантованими гранулами 17-В естрадіолу; 0,72 мг; 60-денне повільне вивільнення), які носили пухлини МСЕ-7 (середній обєм пухлини 200 мм3), лікували тамоксифеном (цитратом) через оральний зонд. Обє'м пухлини (довжина х ширину?г/2) і маса тіла контролювались двічі на тиждень. Після суттєвої протипухлинної реакції, коли обєм пухлини залишався незмінним, очевидний ріст пухлини вперше спостерігався приблизно після 100 днів лікування. Після 120 днів лікування, дозу тамоксифену підвищували. Пухлини, що росли швидко, вважались резистентними до тамоксифену і відбирались для пасажу іп мімо в нових тваринах-хазяях. Фрагменти пухлини («100 ммз/тварину) з резистентних до тамоксифену пухлин імплантували під шкіру в правий бік самок мишей пи/пи (з гранулами 17-В естрадіолу (0,72 мг; 60-денне повільне вивільнення)). Пересаджені пухлини підтримувались під постійним контролем тамоксифену, і обє'м пухлини (довжина х ширину-/2) контролювалась щотижня. Коли обєм пухлини досягав «150-250 мм3, тварин рандомізували в лікувальні групи (середній обє'м пухлини 200 мм3) і лікування тамоксифеном припиняли (крім контрольної групи на тамоксифені).

Тварин обробляли індиферентною основою або Сполукою щоденно впродовж 4 тижнів. Обє'м пухлини і масу тіла контролювали що двічі на тиждень протягом всього дослідження. В кінці періоду обробки брали зразки плазми і тканини пухлини для фармакокінетичного і фармакодинамічного аналізів, відповідно.

Зо Приклад 51: Модель раку яєчника; проба на ксенотрансплантаті пухлини (ВО-1)

Гранули повільного вивільнення (0,72 мг 17-В естрадіолу/60 днів) імплантували під шкіру самкам мишей пи/пи. Клітини ВО-1 росли в середовищі ОМЕМ Нате' Е-12 50/50, яке містило 10 95 ЕВ5, 10 мМ натрію пірувату, 10 мМ замінних амінокислот, при 5 95 СО», 37"С. Клітини були осаджені і ресуспендовані в 50 925 ОМЕМ Натв' Е-12 (без сироватки) і 50 95 Маїгіде! при 51 х 07 клітин/мл. Клітини ВО-1 вводили інє'кцією під шкіру (100 мкл/тварину) на правому боці через 2-3 дні після імплантації гранул. Обє"м пухлини (довжина х ширина-/2) контролювали двічі на тиждень. Коли пухлини досягли середнього обєму 5250 мм"У, тварин рандомізували і почали лікування (обробку). Тварин обробляли індиферентною основою або Сполукою щоденно впродовж 4 тижнів. Обє'м пухлини і масу тіла контролювали двічі на тиждень протягом всього дослідження. В кінці періоду обробки брали зразки плазми і тканини пухлини для фармакокінетичного і фармакодинамічного аналізів, відповідно.

Приклад 52: Мокра вага незрілої матки - режим антагоніста

Самок незрілих щурів СО-І5 (у віці 21 день після доставки) обробляли впродовж трьох днів. Тваринам вводили препарати щоденно впродовж трьох днів. Індиферентну основу або тестову сполуку вводили орально через зонд, а через 15 хвилин вводили оральну дозу 0,1 мг/кг етиніл естрадіолу. На четвертий день, через 24 години після дози, брали зразок плазми для фармакокінетичного аналізу. Відразу після взяття плазми тварин піддавали евтаназії, і матку видаляли і зважували.

Приклад 53: Мокра вага незрілої матки - режим агоніста

Самок нестатевозрілих щурів СО-ІО5 (у віці 21 день після доставки) обробляли впродовж трьох днів. Тваринам вводили препарати щоденно впродовж трьох днів. Індиферентну основу або тестову сполуку вводили орально через зонд, а через 15 хвилин вводили другу оральну дозу індиферентної основи. На четвертий день, через 24 години після дози, брали зразок плазми для фармакокінетичного аналізу. Відразу після взяття плазми тварин піддавали евтаназії, і матку видаляли і зважували.

Приклад 54: Клінічне дослідження раку молочної залози

Мета: Метою цього дослідження є оцінка ефективності лікування метастатичного раку молочної залози сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, збір інформації стосовно будь-яких побічних ефектів сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі і оцінка фармакокінетичних властивостей сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.

Втручання: Пацієнтам вводили 1-50 мг/кг сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі на день або двічі на день.

Міри виходу: Головна міра виходу: Головною мірою виходу є реакція пухлини пацієнта на сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та/або контроль пухлинного процесу сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю в якості лікування першої та/або другої лінії у пацієнток з позитивним у відношенні рецепторів естрогену (РЕ) метастатичного раку молочної залози.

Вторинні міри виходу: Вторинними мірами виходу є (а) оцінка побічних ефектів сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі; (б) оцінка фармакокінетичних властивостей сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі; (с) оцінка частки пацієнток, які мають повну або часткову відповідь на лікування або стабільну хворобу на визначений момент часу; (а) оцінка періоду часу до прогресування і загальна виживаність пацієнток, які лікувались сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю; і (є) біомаркери, прогностичні у відношенні клінічної відповіді.

Докладний опис: Пацієнткам будуть давати сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, орально один раз або двічі на день. Перед кожним циклом введення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі будуть проводитись фізичне обслідування, аналіз крові і оцінка будь-яких побічних ефектів. Кожні 12 тижнів рак пацієнтки буде оцінюватись повторно з використанням КТ сканування або МРТ для визначення того, або спрацьовує лікування. Участь в цьому дослідженні буде тривати доти, доки хвороба прогресує або доки не розвивається неприйнятна токсичність.

Право на участь: Жінки віком 18 років і старші.

Критерії включення: Гістологічно або цитологічно підтверджений діагноз інвазивного раку молочної залози, ЇМ стадія хвороби. Щонайменше одне цільове ураження, яке піддається вимірюванню, за визначенням КЕСІЗТ, яке раніше не лікувалось засобами місцевої терапії.

Статус після менопаузи. Позитивний у відношенні РЕ рак молочної залози. Негативний у відношенні НЕК2 рак молочної залози. До однієї попередньої гормональної терапії з приводу

Зо просунутої або метастатичної хвороби. Загальний стан за ЕСОС 0-1. Очікувана тривалість життя » 12 тижнів. Адекватна функція печінки і кісткового мозку: АСТ « 2,5 х ЦІМ (верхньої межі норми); білірубін « 1,5 х ОЇ М; загальне число нейтрофілів » 1500/мкл; тромбоцити » 100000/мкл; нормальні РТ (протромбіновий час) і РТТ (частковий тромбопластиновий час). Щонайменше 2 тижні повинні минути з часу попереднього опромінення і поправки після повя'заної з лікуванням токсичності.

Критерії виключення: Позитивний у відношенні НЕКЗ2 рак молочної залози. Попередня схема хіміотерапії з приводу метастатичної хвороби. Перенесені або наявні метастази у головний мозок. Одночасне лікування дослідним препаратом. Попередня трансплантація кісткового мозку або стовбурових клітин. Перенесена інша злоякісна хвороба в межах останніх 5 років, не рахуючи вилікувану карциному іп 5йи шийки матки або рак шкіри, що не був меланомою.

Неконтрольована інфекція. Активна кровотеча або перенесена кровотеча, що вимагала переливання крові.

Активна хвороба серця. Серйозна медична або психіатрична хвороба.

Приклад 55: Парентеральна фармацевтична композиція

Щоб приготувати парентеральну фармацевтичну композицію, придатну для введення шляхом інє'кції (підшкірної, внутрішньовенної), 100 мг сполуки формули (І) або водорозчинної солі сполуки формули (І) розчиняють в стерильній воді, а потім змішують з 10 мл 0,995 стерильного сольового розчину. Цю суміш включають у лікарську форму, придатну для введення шляхом іне'кції.

В іншому варіанті здійснення змішуються наступні інгредієнти, щоб утворити інє'кційний препарат: 1,2 г сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, 2,0 мл буферного розчину натрію ацетату (0,4 М), НСІ (1 М) або Маон (1 М) (д.5. для бажаного рН), вода (дистильована, стерильна) (д.5.до 20 мл). Всі перелічені інгредієнти, крім води, обє'днують і перемішують, коли необхідно, при легкому нагріванні, коли необхідно. Потім додають достатню кількість води.

Приклад 56: Оральний розчин

Щоб приготувати фармацевтичну композицію для оральної доставки, спочатку готують 20 95 розчин пропілену гліколю. До цього додають достатню кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, щоб отримати розчин 20 мг/мл. бо Приклад 57: Оральна капсула

Щоб приготувати фармацевтичну композицію для оральної доставки, 100-500 мг сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі змішують з крохмалем. Цю суміш включають в оральну лікарську форму, таку як тверда желатинова капсула, що є придатною для орального введення. В іншому варіанті здійснення 100-500 мг сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі поміщають в капсулу розміру 4 або капсулу розміру 1 (з гіпромелози або твердого желатину) і капсулу закривають.

Приклад 58: Оральна таблетка

Таблетку готують шляхом змішування 48 ваг. 96 сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, 45 ваг.95 мікрокристалічної целюлози, 5 ваг.9о низько-заміщеної гідроксипропилцелюлози і 2 ваг. 95 магнію стеарату. Таблетки готуються прямим пресуванням.

Загальна вага пресованих таблеток підтримується на рівні 250 -500 мг.

Приклад 59: Композиція місцевого гелю

Щоб приготувати фармацевтичну композицію місцевого гелю, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль змішують з гідроксипропилцелюлозою, пропіленом гліколем, ізопропил міристатом і очищеним спиртом ФСОША. Отриманою гелевою сумішшю потім наповнюють контейнери, такі як туби, що є придатними для місцевого застосування.

Приклади і варіанти здійснення, описані тут, призначені тільки для ілюстративних цілей, і різні модифікації або зміни, запропоновані спеціалістами в цій галузі, повинні бути включеними в дух і дію цієї заявки і обє"'м формули винаходу, що додається.

Claims (31)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид: в2 (т), / -х -х в т щ , М - (Б) (Р), І де о ; Формула (І) в якій 7 є-ОН або -ОВ'о; В2 є Сі-Сзалкілом, Сі-Сафторалкілом, Сі-С-дейтероалкілом, Сз-Свциклоалкілом або -С-- Слалкіленом-Му; МУ є огідрокси, галогеном, СМ, С:і-Сдалкілом, С.і-Сагалогеналкілом, С--Слалкокси, Сі- Ко) Салгалогеналкокси або Сз-Свциклоалкілом; кожний ВЗ є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-Сафторалкілом; кожний В" є незалежно галогеном, -СМ, -ОНВУ, -5(-0)28"9, Сі-Слалкілом, Сі-Са-фторалкілом або Сі-С.гетероалкілом; кожний В? є незалежно галогеном, -СМ, -ОНВ8, -5(-0)2879, Сі-Слалкілом, С1-Са.фторалкілом або Сі-С.гетероалкілом; Ве є Н, С:і-Слалкілом або галогеном; В" є Н, Сі-Слалкілом або галогеном; ВУ є Н, Сі-Свалкілом, Сі-Свфторалкілом або Сз-Свциклоалкілом; ВЗ є Сі-Свалкілом; тє0,1 або2; пеє0,1,2, Забо 4, і ред, 1 або 2.

2. Сполука за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, в якій: 2 6-ОН; Ве є Н, -СН», Е або СІ; В'є Н, -СН», Е або СІ; кожний ВЗ є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-С«фторалкілом;

кожний В" є незалежно галогеном, -СМ, -ОН, -ОВУ, -55-0)2879, С1-Сзалкілом, Сі-С«-фторалкілом або Сі-Слгетероалкілом; кожний В? є незалежно галогеном, Сі-Слалкілом або Сі-Сафторалкілом; тєо або 1; пеб,1 або 2; і реє або 1.

3. Сполука за пунктом 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, в якій: В є Сі-Сзалкілом, С:і-Сафторалкілом, С:і-С-дейтероалкілом, Сз-Свециклоалкілом або -С-- Слалкіленом-Му; МУ є гідрокси, галогеном, СМ, Сі-Слалкокси або Сз-Свциклоалкілом.

4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, в якій: 2 6-ОН; Вб є Н; В' є Н; тео; пеєб0,1 або 2; і реоб.

5. Сполука за пунктом 1, в якій сполука формули (І) має структуру формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид: в2 Ф (т), ФІ: м ря он (Б) (Р) о Формула (І).

6. Сполука за пунктом 5 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, в якій: кожний ВЗ є незалежно Е, СІ або -СНз; кожний В" є незалежно галогеном, -СМ, -ОН, -55-0)2СНЗз, -53-0)2СНеаСНз, -СНз, -СНеСНз, -СЕз, - СНгОН, -ОСЕз, -«ОСНз або -ОСНоСН»з; кожний В: є незалежно ЕК, СІ або -СНз; тєоб або 1; пеєб0,1 або 2; і ре або 1.

7. Сполука за пунктом 5 або 6 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, в якій: В2 є -СНз, -СНаСН»з, -СНаСНосСН», -СН(СНЗз)2, -«СНЕСНо.СНесСнН», -СНЕС Н(СНЗ)2, -«СНев, -СНЕ», -СЕз, -СНеСЕз, -0бОз3, -СНа2бОз, -С0020бОз, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, -СН»-М або -СНаСНе-Му; МУ є тгідрокси, Е, СІ, -СМ, -ОСНз, -ОСН»СНзі, -ОСНоСНоСН», -ОСН(СНЗз)», циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом.

8. Сполука за будь-яким із пунктів 5-7 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, в якій: В? є -СНСН 5; кожний НВ? є незалежно ЕЕ, СІ, -СМ, -ОН, -СНз, -СНаСНвз, -СЕз, -СН2ОН, -ОСЕз, -ОСН»з або - ОоСснНсН:;.; тео; пеєб0,1 або 2; і ред.

9. Сполука за пунктом 1, вибрана з групи: (Е)-етил-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилат; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-хлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(З-метоксифеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)луакрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-2-(3-(гідроксиметил)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-(гідроксиметил)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-(гідроксиметил)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(о-толіл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(м-толіл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(р-толіл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(2-метоксифеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)луакрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-(4-метоксифеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)луакрилова кислота; (Е)-3-(4-

(Е)-2-(2-хлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(3-хлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(3-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-етилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(2-(трифторметил)феніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-4-хлор-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-ціанофеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2,4-дифторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-

(4-(Е)-2-(2-хлор-3-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-циклопропіл-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвінілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2,6-дифторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)яуакрилова кислота; (Е)-3-(4-

(Е)-4,4,4-тридейтеро-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(5-фтор-2-метилфеніл)-1-(1 Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2,3-дифторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-2-(2,5-дифторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніллакрилова кислота; (Е)-3-(4-

(Е)-2-(2-хлор-5-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-6-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(7-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(4-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл/феніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(7-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота;

Зо (Є)-3-(4-(Е)-1-(б-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(3-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(3-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілпроп-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота;

(Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілпент-1-ен-1-іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(3-ціанофеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-ціанофеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-4-гідроксі-1-(1 Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4- (Е)-1-1Н-індазол-5-іл)-4-метокси-2-фенілбут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота;

(ЄЕ)-3-(4-(02)-1-1 Н-індазол-5-іл)-3-метокси-2-фенілпроп-1-ен-1-іл)уфеніл)іакрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(6-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-4-метил-2-фенілпент-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(4-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Е)-3-(4-(Е)-2-циклопентил-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвініл)/уфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-циклогексил-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвінілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-3-метил-2-фенілбут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-З-циклопропіл-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілпроп-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-хлорфеніл)-2-циклопропіл-1-(1Н-індазол-5-іл)вінілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(6-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілгекс-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-3-циклопентил-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілпроп-1-ен-1-іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(7-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)-4-метилпент-1-ен-1-іл)уфеніл)лакрилова кислота;

(Е)-3-(4-((2)-3,3-дифтор-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілпроп-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(7-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова Гс10) кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-4-фтор-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота;

(Е)-3-(4-(2)-3,3,3-трифтор-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілпроп-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-(4-фтор-2-метилфеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота;

(Е)-3-(4-(Е)-2-циклопропіл-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-(4-фтор-2-

метилфеніл)вініл)феніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-хлор-2-метилфеніл)-2-циклопропіл-1-(4-фтор-1Н-індазол-5- іл)увінілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(4-хлор-1Н-індазол-5-іл)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота;

(Е)-3-(4-((2)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-3,3-дифтор-1-(1Н-індазол-5-іл)упроп-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-циклопропіл-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвінілуфеніл)акрилова кислота; (Е)- 3-(4-(Е)-4-хлор-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-

іл)феніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-4-фтор-2-(4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-5-метокси-2-фенілпент-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-1-(1 Н-індазол-5-іл)-6-метокси-2-фенілгекс-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-

2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)-3-метилбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(3-(трифторметокси)феніл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-циклобутил-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвініл/феніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-циклобутил-1-(1Н-індазол-5-іл)вінілуфеніл)іакрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(3-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвініл/феніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(3-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-індазол-5- іл)увінілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-етил-3-(4-(Е)-2-(4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилат; (Е)-етил-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(2-метоксифеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат; (Е)-етил-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(4-метоксифеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилат;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(3-гідроксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-2-(2-гідроксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)- 2-(4-гідроксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніллуакрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(3- бутоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(4- бутоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)уакрилова кислота; / (Е)-3-(4-(Е)-1-(1Н-

індазол-5-іл)-2-(2--(метилсульфоніл)феніл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)уфеніл)-2-метилакрилова кислота; (Є)-3-(4-(2)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)у-3-метилфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)у-2-метилфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-((2)-1-1 Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2-хлорфеніл)акрилова кислота;

(2)-3-(4-(Е)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)-2-фторакрилова кислота; (2)-3-(4-(Е)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-ілуфеніл)-2-хлоракрилова кислота; (Є)-3-(4-((2)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-3-фторфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-((2)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2-фторфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-((2)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2-(трифторметил)феніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-((2)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)у-3-метоксифеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-((2)-1-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілбут-1-ен-1-іл)-2-метоксифеніл)акрилова кислота; (Е)-етил-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилату гідрохлорид; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

бо (Е)-етил-3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилат;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3- (4-(Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)іакрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-циклопропіл-1-(1Н-індазол-5-іл)вінілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл)бутил)феніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)феніл)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-4-фтор-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-метоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)феніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-циклопропіл-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(4-фтор-1Н-індазол-5-іл)вінілуфеніл)лакрилова кислота;

(Е)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-2-циклопропіл-1-(4-фтор-1Н-індазол-5- іл)увінілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-циклопропіл-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)вінілуфеніл)акрилова кислота; (Е)-3-(4-(Е)-2-(4-хлор-2-метилфеніл)-2-циклопропіл-1-(1Н-індазол-5-іл)вініл)феніл)іуакрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(2-метил-5-(метилсульфоніл)феніл)бут-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(4-метокси-2-метилфеніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота;

Зо (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-5-метоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-фтор-4-«(метилсульфоніл)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-

іл)феніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-1-(1Н-індазол-5-іл)-2-(3-(метилсульфоніл)феніл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2,4-дихлорфеніл)-1-(7-фтор-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-3-метоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-хлор-2-ціанофеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-ціано-4-фторфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл)уфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-ціано-4-(трифторметил)феніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-ціанофеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(3-ціано-2-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(4-ціано-2-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(5-ціано-2-метилфеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-ціано-4-метоксифеніл)-1-(1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)уакрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлорфеніл)-1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-ілуфеніл)лакрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)-2-фенілвініл)/феніл)лакрилова кислота;

(Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1-метил-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1-іл/уфеніл)акрилова кислота; (Є)-3-(4-(Е)-2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1-(1-(дифторметил)-1Н-індазол-5-іл)бут-1-ен-1- іл)/уфеніл)акрилова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид. бо

10. Сполука за пунктом 1, де сполука формули (І) має таку структуру:

СІ Ф СІ СОС М р он Н (в) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

11. Сполука за пунктом 1, де сполука формули (І) має таку структуру: Ф С ЩІ М р он Н Б о ; або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

12. Сполука за пунктом 1, де сполука формули (І) має таку структуру: СІ Е що М р он Н о ! або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

13. Сполука за пунктом 1, де сполука формули (І) має таку структуру: СІ Е Ї СОС М ря он Н о ! або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

14. Сполука за будь-яким із пунктів 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування в медицині.

15. Сполука за будь-яким із пунктів 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку у ссавця.

16. Сполука за пунктом 15 або її фармацевтична прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку у ссавця, що піддається лікуванню модулятором рецепторів естрогену.

17. Сполука за пунктом 15 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку молочної залози, раку яєчника, раку ендометрія, раку передміхурової залози або раку матки у ссавця.

18. Сполука за будь-яким із пунктів 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку кісток, раку молочної залози, колоректального раку, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку яєчника, раку матки, раку шийки матки, раку легенів, лейоміоми, лейоміоми матки, алкоголізму, мігрені, аневризми аорти, схильності до інфаркту міокарда, склерозу аортального клапана, серцево-судинної хвороби, хвороби коронарних артерій, гіпертензії, тромбозу глибоких вен, Базедової хвороби, артриту, розсіяного склерозу, цирозу, гепатиту В, хронічної хвороби печінки, аномальної щільності кісток, холестазу, гіпоспадії, ожиріння, остеоартриту, остеопенії, остеопорозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, мігрені, запаморочення, нервової анорексії, розладу гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО), деменції, великого депресивного розладу, психозу, початку менструацій, ендометріозу або безпліддя у ссавця.

19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-13 або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксид.

20. Фармацевтична композиція за пунктом 19, де вказана фармацевтична композиція призначається для внутрішньовенної ін'єкції, підшкірної ін'єкції орального введення або місцевого введення.

21. Фармацевтична композиція за пунктом 19, де вказана фармацевтична композиція є таблеткою, пігулюою, капсулою, рідиною, суспензією, гелем, дисперсією, розчином, емульсією, маззю або лосьйоном. Зо

22. Сполука такої формули СІ Ф Е СК Ще ре он Н (в) або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

23. Сполука за пунктом 22 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у медицині.

24. Сполука за пунктом 22 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку у ссавця.

25. Сполука за пунктом 24 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку у ссавця, що піддається лікуванню модулятором рецепторів естрогену.

26. Сполука за пунктом 24 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку молочної залози, раку яєчника, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку матки у ссавця.

27. Сполука за пунктом 22 або її фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид, призначена для застосування у лікуванні раку кісток, раку молочної залози, колоректального раку, раку ендометрія, раку передміхурової залози, раку яєчника, раку матки, раку шийки матки, раку легенів, лейоміоми, лейоміоми матки, алкоголізму, мігрені, аневризми аорти, схильності до інфаркту міокарда, склерозу аортального клапана, серцево-судинної хвороби, хвороби коронарних артерій, гіпертензії, тромбозу глибоких вен, Базедової хвороби, артриту, розсіяного склерозу, цирозу, гепатиту В, хронічної хвороби печінки, аномальної щільності кісток, холестазу, гіпоспадії, ожиріння, остеоартриту, остеопенії, остеопорозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, мігрені, запаморочення, нервової анорексії, розладу гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО), деменції, великого депресивного розладу, психозу, початку менструацій, ендометріозу або безпліддя у ссавця.

28. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки такої формули: СІ Е У М р он Н (в)

29. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 22 або її фармацевтично прийнятну сіль або М-оксид.

30. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де вказана фармацевтична композиція призначена для внутрішньовенної ін'єкції, підшкірної ін'єкції, орального введення або місцевого введення.

31. Фармацевтична композиція за пунктом 29, де вказана фармацевтична композиція є таблеткою, пігулюою, капсулою, рідиною, суспензією, гелем, дисперсією, розчином, емульсією, маззю або лосьйоном.