JP7416540B2 - エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの塩形態、結晶形及びその製造方法 - Google Patents

エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの塩形態、結晶形及びその製造方法 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本出願は出願日が２０１８年１１月２８日である中国特許出願ＣＮ２０１８１１４３４９１５．８の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。
〔技術分野〕
本発明はエストロゲン受容体ダウンレギュレーターの塩形態、結晶形及びその製造方法に関し、更に、乳がん治療薬の製造における前記塩形態及び結晶形の使用を含む。
〔背景技術〕
ＷＨＯの統計によると、乳がんは世界で発病率が２番目に高いがんになり、女性の間で最も発病率の高いがんでもある。長年の研究を経て、エストロゲン－エストロゲン受容体シグナル伝達経路が乳がんの発症における役割が確定され；エストロゲン受容体（ＥＲ）も乳がんの最も重要なバイオマーカーに発展した。エストロゲン受容体の発現を判断指標として、乳がんはエストロゲン受容体陽性乳がんとエストロゲン受容体陰性乳がんに分類でき；その中で、エストロゲン受容体陽性乳がんは乳がん患者の総数の７０％以上を占めしている。
乳がん細胞におけるエストロゲン－エストロゲン受容体シグナル伝達経路に対する内分泌療法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、ＥＴ）は、その危険性が最も小さく、治療効果が有意であるため、既にエストロゲン受容体陽性乳がんの治療のための一番好ましい選択肢になった。内分泌療法には、主に以下の３つの治療法：卵巣機能抑制療法、アロマターゼ阻害剤（Ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＩ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、ＳＥＲＭ）が含まれる。卵巣機能抑制療法は、その治療効果が理想的ではなく、患者の満足度が低いため、他の２つの治療方法よりは使用されていない。初期のアロマターゼ阻害剤（第１代、第２代）は標的選択性が低く、毒性と副作用が高い；長年の研究を経て、第３代のアロマターゼ阻害剤はその選択性を大幅に改善し、初期のアロマターゼ阻害剤の問題を解決して広く使用されている。その中で、レトロゾールなどは、既に、第一選択薬としてエストロゲン受容体陽性の乳がんの治療に使用された。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、エストロゲン受容体に直接作用して当該シグナル伝達経路を遮断し、治療効果が有意で、使用されて来た歴史が長い。その中で、タモキシフェンは最も代表的な選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。タモキシフェンは、優先使用がお勧めされた第一選択薬として、エストロゲン受容体陽性乳がんの予防と治療に有意な臨床効果を示している。
アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールと選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンは、エストロゲン受容体陽性乳がんの治療に優れた効果を示していたが、二つの医薬の使用につれ、エストロゲン受容体陽性乳がんのアロマターゼ阻害剤と選択的エストロゲン受容体モジュレーターに対する薬剤耐性の問題もより目立つようになった。多くの研究が、前記２つのホルモン療法に対する乳がんの耐性機序が完全に同じではないことを示している。アロマターゼ阻害剤の場合、エストロゲン受容体は対応する変異を引き起こす可能性がある。変異したエストロゲン受容体自体は、エストロゲンの非存在下で興奮したコンフォメーションを維持することができ、乳がん細胞の増殖を促進するために受容体機能を実行し続けることができる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンに対する乳がん細胞の耐性機序は、より複雑で多様である。まず、乳がん細胞は、エストロゲン受容体活性化機能領域－１（ＡＦ－１）機能を活性化することで、タモキシフェンによって引き起こされるエストロゲン受容体活性化機能領域－２（ＡＦ－２）の機能喪失を補うことができる。同時に、乳がん細胞は、エストロゲン受容体コアクチベーターの構造または濃度を調節することによりタモキシフェンと結合した後のエストロゲン受容体のコンフォメーションに適応し、エストロゲン受容体機能を回復させ、これによって薬剤耐性を引き起す。
前記２つのホルモン療法に耐性のある乳がんの治療において、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒ、ＳＥＲＤ）はその特有の優越性を示した。機序において、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターは、エストロゲン受容体の機能に拮抗し、乳がん細胞内（正常なまたは変異した）におけるエストロゲン受容体のユビキチン化の分解を大幅に加速させ、エストロゲン／エストロゲン受容体シグナル伝達経路を完全にブロックして、正常なまたは薬剤耐性の乳がん細胞の成長と増殖を阻害する目的を達成する。研究により、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターは、ホルモン抵抗性乳がん細胞の増殖を効果的に阻害できることが示された。唯一市販されている選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとして、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）はホルモン抵抗性乳がんの治療において良好な結果を示しており、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの特有の優越性を検証した。しかし、フルベストラント自体には多くの問題がある。まず、ＰＫ特性が低いため、フルベストラントはゼロの経口バイオアベイラビリティを示し；同時に、フルベストラントは又、高い血液クリアランス率を有する。前記２つの理由により、当該薬物は筋肉内注射によって投与するしなかい。しかし、その強い親油性構造のために、筋肉注射で投与されたフルベストラントはまた、組織分布において深刻な問題がある。従って、経口バイオアベイラビリティを備えた選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターの開発は、緊急のな医療需要である。
ＷＯ２０１２０３７４１１Ａ２には、口腔選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターＡＲＮ－８１０が報告され、ＥＲ陽性乳がんの治療のための当該分子の第ＩＩ相臨床試験は現在進行中である。レポート［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（１２）、４８８８～４９０４］によると、当該分子の重要なファーマコフォアは分子の左側のインダゾール構造であり、インダゾール構造内の窒素原子は水素結合受容体としてエストロゲン受容体と結合する。
ＷＯ２０１７１６２２０６Ａ１には、化合物Ｉ－８（ＷＯ２０１７１６２２０６Ａ１の実施例８）の製造および生物学的活性を含む一連の経口投与型選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターが報道された：
〔発明の開示〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．５２±０．２°、１３．６８±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８０±０．２°、２２．０２±０．２°、２２．４４±０．２°、２４．９４±０．２°及び２６．９６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の群から選択される９個以上、１０個以上、１１個以上の２θ角：５．５２±０．２°、１３．６８±０．２°、１８．８６±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８０±０．２°、２１．６２±０．２°、２２．０２±０．２°、２２．４４±０．２°、２３．３４±０．２°、２４．９４±０．２°、２６．９６±０．２°及び２８．４２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示された通りである。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａは、示差走査熱量曲線が２３９．４６℃±３℃において吸熱ピークを有する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ａは、示差走査熱量スペクトルが図２に示された通りである。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．３６±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．８６±０．２°、２０．６２±０．２°、２１．６４±０．２°、２２．６８±０．２°及び２４．９６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂは、そのＣｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の群から選択される９個以上、１０個以上、１１個以上の２θ角：５．６８±０．２°、１２．３６±０．２°、１３．４２±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．８６±０．２°、２０．６２±０．２°、２１．６４±０．２°、２２．６８±０．２°、２４．９６±０．２°、２６．３８±０．２°、２７．４４±０．２°及び３０．６２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形Ｂは、そのＣｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図３に示された通りであることを特徴とする。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示された通りである。
本発明は、更に、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図４に示された通りである、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｃを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示された通りである。
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図５に示された通りである、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｄを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示された通りである。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図６に示された通りである、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示された通りである。
本発明は、更に、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図７に示された通りである、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｆを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトル解析データは表６に示された通りである。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図８に示された通りである、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｇを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記Ｇ結晶形のＸＲＰＤスペクトル解析データは表７に示された通りである。
本発明は、更に、式（Ｖ）の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図９に示された通りである、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｈを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＨのＸＲＰＤスペクトル解析データは表８に示された通りである。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図１０に示された通りである、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｉを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＩのＸＲＰＤスペクトル解析データは表９に示された通りである。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図１１に示された通りである、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｊを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＪのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１０に示された通りである。
本発明は、更に、式（ＶＩ）の化合物を提供する。
本発明は、更に、Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルが図１２に示された通りであることを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の結晶形Ｋを提供する。
本発明の幾つかの実施の態様において、前記結晶形ＫのＸＲＰＤスペクトル解析データは表１１に示された通りである。
本発明は、更に、乳がんを治療する医薬の製造における、前記化合物または結晶形の使用を提供する。
〔技術効果〕
ＷＯ２０１７１６２２０６Ａ１で報道された化合物Ｉ－８の遊離酸形態と比較して、本発明の式（Ｉ）の化合物及びその結晶形は水への溶解度にほぼ１００倍の増加があり；生物学的媒体での溶解度試験でも、式（Ｉ）の化合物及びその結晶形の溶解度は大幅に改善され；生体内薬物動態の研究において、式（Ｉ）の化合物及びその結晶形は優れた特性を示し、生物体内における曝露量は有意に増加した。式（Ｉ）の化合物の及びその結晶形のこのよう良好な特性は、薬になれ安くさせ、患者に利益をもたらし、臨床の需要を満たす。
〔定義及び説明〕
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語または用語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。
本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択することが必要であることもある。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。
本発明は下記略語を使用する：ＭＷはマイクロ波を表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；ａｑは水溶液を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ｄｉｏｘａｎｅはジオキサンを表し；ＨＯＡｃは酢酸を表し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルを表し、両方ともアミン保護基であり；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンを表し；ＢｎＮＨ２はベンジルアミンを表し；ＰＭＢＮＨ２はｐ－メトキシベンジルアミンを表し；ＫＯＡｃは酢酸カリウムを表し；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムを表し；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムを表し；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し；ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを表し；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを表し；ｐｙｒｉｄｉｎｅはピリジンを表し；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを表し；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンを表し；ＮａＨは水素ナトリウムを表し；ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを表し；ｉ－ＰｒＭｇＢｒはイソプロピルマグネシウムブロミドを表し；ｔ－ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを表し；ｔ－ＢｕＯＮａはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを表し；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２は１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表し；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）３Ｃｌはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリドを表し；Ｐｄ（ＯＨ）２は水酸化パラジウムを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表し；Ｘｐｈｏｓは２-ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニルを表し；ＢＩＮＡＰは（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを表し；Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを表し；Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を表し；Ｘｐｈｏｓ－ＰＤ－Ｇ２はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を表し；Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３はメタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を表し；Ｉ２はヨウ素の単体を表し；ＬｉＣｌは塩化リチウムを表し；ＨＣｌは塩酸を表し；ｍａｌｅｉｃａｃｉｄはマレイン酸を表す。
化合物は手作りで名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
本発明に係る粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器モデル：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ－線回折計。
測定方法：約１０～２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
Ｘ線管：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）。
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ。
発散スリット：０．６０ｍｍ。
センサスリット：１０．５０ｍｍ。
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ。
走査範囲：３～４０ｄｅｇ又は４～４０ｄｅｇ。
ステップ角：０．０２ｄｅｇ。
ステップ幅：０．１２秒。
サンプルパン回転数：１５ｒｐｍ。
本発明に係る示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計。
測定方法：試料（～１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に量り取り測定を行う。５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から２５０℃（又は２８０℃）まで加熱する。
本発明に係る熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
計器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計。
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に量り取り測定を行う。２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで、又は重量が２０％減少するまで加熱する。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図２〕式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。
〔図３〕式（Ｉ）の化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図４〕式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図５〕式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図６〕式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図７〕式（ＩＶ）の化合物の結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図８〕式（ＩＶ）の化合物の結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図９〕式（Ｖ）の化合物の結晶形ＨのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図１０〕式（Ｖ）の化合物の結晶形ＩのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図１１〕式（Ｖ）の化合物の結晶形ＪのＸＲＰＤスペクトルである。
〔図１２〕式（ＶＩ）の化合物の結晶形ＫのＸＲＰＤスペクトルである。
〔発明を実施するための形態〕
本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施の態様は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａの製造
順次に無水メタノール（４．９Ｌ）、コリン水溶液（重量含有量：４９．５％、４６７．６０ｇ）、無水メタノール（０．１２Ｌ）を反応ケトルに添加し、温度を２５℃に調整した。次に反応ケトルに化合物Ｉ－８（１００４．１５ｇ）の無水メタノール（４．９０Ｌ）溶液を滴下し、温度は２０～２５℃に制御した。滴下完了後、約３５℃で５時間攪拌し、加熱と攪拌を停止させた。反応液に酢酸エチル（１０．０４Ｌ）を添加し、４０℃で恒量になるまで濃縮し、当該過程を２回繰り返した。又、酢酸エチル（１６．５８Ｌ）を添加し、７９℃に昇温させ、４２時間還流させた。室温に冷却させ、攪拌を停止させた。濾過し、ケーキを酢酸エチル（３．００Ｌ）で洗浄し、ケーキを収集し、周囲温度（１５～２５℃）で１９時間乾燥させ、ケーキを４５～５０℃、－０．８ＭＰａの条件下で約２８時間乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ結晶形を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５３～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４５～７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３１～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２～７．０８（ｍ、５Ｈ）、７．０２～６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４～３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．４７～３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、９Ｈ）、２．４９～２．３１（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂの製造
２０℃で、化合物Ｉ－８（１ｇ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）にヒドロキシコリンメタノール溶液（重量含有量：４５％、１ｇ）を添加し、２０℃で１６時間攪拌し、得られた黄色の溶液は徐々に固体が析出して黄色の懸濁液になった。濾過し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０～７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．９８～６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４５～３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、９Ｈ）、２．４７～２．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３：式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｃの製造
１ｇの化合物Ｉ－８を１０ｍの酢酸エチルに溶解させ、５０℃で３０分間攪拌し、５０℃でヒドロキシコリン水溶液（重量含有量：５０％、２４８．８６ｍｇ）を添加し、５０℃で５時間攪拌した後、２０℃に冷却させて１２時間攪拌した。固体が析出し、濾過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して、１．０８ｇの白色固体を得、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｃであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２～７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２０～７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、４．５Ｈ）、２．５０～２．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４：式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形の製造
１）式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｄの製造
０．２ｇの遊離酸をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、５５．４８ｍｇのトロメタミンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。固体が析出し、濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（３ｍＬ×３）で洗浄し、固体を濃縮して、１４５ｍｇの明るい黄色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２２～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
２）式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｅの製造
０．２ｇの遊離酸をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、５５．４８ｍｇのトロメタミンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。溶液は常に透明のままで、２０ｍＬのｎ－ヘプタンを含有するガラス瓶に注ぎ、濾過して粘稠なオイル状物を得、濃縮して１０３ｍｇの明るい黄色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３～７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２１～７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、６Ｈ）、２．５０～２．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５：式（ＩＶ）の化合物の製造
１）式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｆの製造
０．２ｇの遊離酸をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、３３．５０ｍｇのジエチルアミンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ×３）で洗浄し、ケーキを濃縮して、１６１ｍｇの白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１～７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２０～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
２）式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｇの製造
０．２ｇの遊離酸をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、３３．５０ｍｇのジエチルアミンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ×３）で洗浄し、ケーキを濃縮して、１６３ｍｇの白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１～７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２～７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１～２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６：式（Ｖ）の化合物の結晶形の製造
１）式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｈの製造
０．２ｇの遊離酸をアセトン（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、３９．４５ｍｇのピペラジンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ×３）で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１９～７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、８Ｈ）、２．５０～２．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
２）式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｉの製造
０．２ｇの遊離酸をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、３９．４５ｍｇのピペラジンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ×３）で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１９～７．１２（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、８Ｈ）、２．５０～２．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
３）式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｊの製造
０．２ｇの遊離酸をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、３９．４５ｍｇのピペラジンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ×３）で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３～７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２１～７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、８Ｈ）、２．５０～２．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７：式（ＶＩ）の化合物の結晶形Ｋの製造
０．２ｇの遊離酸をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、５０℃で３０分間撹拌し、１１０．０８ｍｇのベンザチンを添加し、５０℃で５時間撹拌した後、２５℃に冷却させ、１６時間撹拌した。大量の白色固体が析出し、濾過し、ケーキをアセトニトリル（２ｍＬ×３）で洗浄し、ケーキを濃縮して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５～７．０５（ｍ、１９Ｈ）、７．０１～６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、４Ｈ）、２．５０～２．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９１～０．８９（ｍ、３Ｈ）。
実施例８：溶解度実験
実験材料：化合物Ｉ－８、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ、水、ＦａＳＳＩＦ（食前の小腸液をシミュレーションした）、ＦｅＳＳＩＦ（食後の腸液をシミュレーションした）。
実験方法：４部の化合物Ｉ－８と式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａを４ｍＬのガラス瓶に秤量して入れた後、それぞれ２ｍＬの生物学的媒体溶液（ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ）と精製水を添加し、均一に混合し、マグネトンを前記懸濁液に添加し、マグネチックスターラーヒーターに置いて攪拌した（温度は３７℃で、光を避けた）。２４時間攪拌した後、サンプリングし、得られたサンプル溶液を迅速に遠心分離させ、上澄みを取って適切な倍数で希釈し、その濃度をＨＰＬＣで測定した。
実験結果：表１２に示された通りであった。
実験結論：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは化合物Ｉ－８と比較して、溶解度が有意に改善された。
実施例９：生体内ＰＫ実験
実験材料：ビーグル犬、群当たり３匹、合計２群（それぞれ化合物Ｉ－８および化合物Ａの投与群であった）。
実験方法：各群の動物に、経口で対応する化合物を単回胃内投与し、投与前及び投与後の２時間（±２分）、４時間（±５分）、６時間（±５分）、８時間（±５分）、１２時間（±５分）、２４時間（±１０分）で血液サンプルを収集した。サンプルはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で検出し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．４バージョンを使用してＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘパラメータを計算した。
実験結果：表１３に示された通りであった。
実験結論：式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａは良好な薬物動態特性を有する。
式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルである。 式（Ｉ）の化合物の結晶形ＢのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＣのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形ＤのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形ＥのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＶ）の化合物の結晶形ＦのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＩＶ）の化合物の結晶形ＧのＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｖ）の化合物の結晶形ＨのＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｖ）の化合物の結晶形ＩのＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｖ）の化合物の結晶形ＪのＸＲＰＤスペクトルである。 式（ＶＩ）の化合物の結晶形ＫのＸＲＰＤスペクトルである。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）の化合物。
  2. Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．５２±０．２°、１３．６８±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８０±０．２°、２２．０２±０．２°、２２．４４±０．２°、２４．９４±０．２°及び２６．９６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
  3. Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の群から選択される９、１０、１１または１２の２θ角：５．５２±０．２°、１３．６８±０．２°、１８．８６±０．２°、１９．９８±０．２°、２０．８０±０．２°、２１．６２±０．２°、２２．０２±０．２°、２２．４４±０．２°、２３．３４±０．２°、２４．９４±０．２°、２６．９６±０．２°及び２８．４２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
  4. Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは表１に示された通りであり；及び／又は、
    示差走査熱量曲線は２３９．４６℃±３℃において吸熱ピークの開始点を有することを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ａ。
    ［表１］
  5. Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の２θ角：５．６８±０．２°、１２．３６±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．８６±０．２°、２０．６２±０．２°、２１．６４±０．２°、２２．６８±０．２°及び２４．９６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ。
  6. Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは以下の群から選択される９、１０、１１または１２の２θ角：５．６８±０．２°、１２．３６±０．２°、１３．４２±０．２°、１９．２４±０．２°、１９．８６±０．２°、２０．６２±０．２°、２１．６４±０．２°、２２．６８±０．２°、２４．９６±０．２°、２６．３８±０．２°、２７．４４±０．２°及び３０．６２±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ。
  7. Ｃｕ－Ｋαを使用して測定された粉末Ｘ線回折スペクトルは表２に示された通りであることを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｂ。
    ［表２］
  8. 乳がんの治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は、請求項２～７のいずれか１項に記載の結晶形。
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