TW200846000A - Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors - Google Patents

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200846000 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於投與用以抑制二肽基肽酶IV之化合物及醫 藥組合物的方法以及基於該投藥之治療方法。 【先前技術】 - 二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)為已在文獻 与 中以包括以下之多種名稱提及之II型膜蛋白·· DPP4、 DP4、DAP-IV、F ΑΡβ、腺苷去胺酶複合蛋白2、腺苷去胺 馨 酶結合蛋白（ADAbp)、二肽基胺基肽酶1\^;又&&-?1'〇_二肽

基胺基肽酶；Gly-Pi*o萘基醯胺酶；後脯胺酸二肽基胺基 肽酶IV;淋巴細胞抗原CD26;醣蛋白GP110;二肽基肽酶 IV ;甘胺醯基脯胺酸胺基肽酶；甘胺醯基脯胺酸胺基肽 酶；X-脯胺醯基二肽基胺基肽酶；pep X ;白細胞抗原 CD26 ;甘胺醯基脯胺醯基二肽基胺基肽酶；二肽基-肽水 解酶；甘胺醯基脯胺醯基胺基肽酶；二肽基-胺基肽酶 IV ; DPP IV/CD26 ;胺基醯基-脯胺醯基二肽基胺基肽酶； ® T細胞刺激分子Tpl03 ; X-PDAP。本文中將二肽基肽酶IV 稱為 nDPP-IV”。 DPP_IV為自多肽及蛋白之胺基末端（N-末端）移除Xaa· Pro二肽的非典型絲胺酸胺基二肽酶。對於某些天然存在 • 之肽而言，亦已報導X-Gly或X-Ser類型之二肽的DPP-IV依 賴性緩慢釋放。 DPP-IV經原構性表現於多種不同組織（腸、肝、肺、腎 及胎盤）之上皮及内皮細胞上且亦見於體液中。DPP-IV亦 1297I8.doc 200846000 表現於循環τ淋巴細胞上且已展示與細胞表面抗原cd_26 同義。 DPP-IV負責某些内源性狀（GLP_丨（7·36)，升糖素）之活體 内代謝分解且已證明針對多種其他肽（GHRh、Νργ、gLP_ 2、VIP)之活體外蛋白分解活性。 GLP-1(7-36m#*後轉譯加工小腸中之前升糖素所衍 生之29個胺基酸肽。GLP_1(7_36)在活體内具有多重作 用，包括刺激騰島素分泌、抑制升糖素分泌、促進飽食感 及減緩胃排空。基於其生理學概況，咸信GLp_i(7_36)之 作用有益於㈣及治療第二型糖尿病及潛在肥胖症。舉例 而言，已發現在糖尿病患者體内外源性投與（連續輸 注）GLP-U7-36)對此患者群體係有效的。令人遺憾地， GLM(7-36)在活體内迅速降解且已展示具有短的活體内 半衣期（t】/2 = 1.5分鐘）。 基於對經遺傳培育之DPP.IV基因剔除小鼠之研究及使用 選擇性DPP-IV抑制劑之活體内/活體外研究，已展示Dpp_ IV為GUM(7-36)之活體内主要降解酶。GUm(7-36)經 DPIMV有效降解為GUM(9_36)，#經推測係&當GLp_ 1(7-36)之生理學拮抗劑。因此咸信活體内抑制性 適用於加強GLP-l(7-36)之内源性含量且減弱其拮抗劑 gum(9_36)之形成。因此，咸信Dpp_iv抑制劑為適用於 預防由DPP-IV所介導之病狀、延緩由Dpp_iv所介導病狀 之進展及/或治療由DPP_IV所介導之病狀的藥劑，該等病 狀特定言之為糖尿病且更特定言之為第二型糖尿病、糖尿 1297l8.doc 200846000 病血脂異常、葡萄糖耐受性異常（IGT)病狀、空腹血糖不 良（IFG)病狀、代謝性酸中毒、酮病、食慾調節及肥胖 症。 已展示若干化合物抑制DPP-IV。儘管如此，仍存在對於 新穎DPP-IV抑制劑及投與該等抑制劑以便治療疾病之方法 ^ 的需要。 . 【發明内容】 本發明提供一種方法，其包含：向患者投與1毫克/週與 _ 500毫克/週之化合物〗之間，視情況125毫克/週與4〇〇毫克/ 週之化合物I之間、視情況2〇毫克/週與4〇〇毫克/週之化合 物I之間、視情況2〇毫克/週與200毫克/週之化合物j之間、 視情況50毫克/週與4〇〇毫克/週之化合物丨之間及視情況ι〇〇 毫克/週與400毫克/週之化合物j之間的週劑量。在一變體 中，投與 3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg或5 00 mg化合物I之週劑量，視情況投與100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg 或 400 mg化合物I之週劑量。 • 亦提供一種方法，其包含向患者投與大於25 0 mg化合物 I、視情況至少275 mg化合物I、視情況至少300 mg化合物 I、視情況至少350 mg化合物I及視情況至少400 mg化合物I 之週劑量。在一變體中，向患者投與化合物I之週劑量不 大於500 mg。在另一變體中，向患者投與化合物I之週劑 量不大於400 mg。在又一變體中，向患者投與化合物I之 129718.doc 200846000 週劑量不大於350 mg。在又一變體中，向患者投與化合物 I之週劑量大於250 mg且不大於500 mg。在另一變體中， 向患者投與化合物Ϊ之週劑量大於250 mg且不大於400 mg 在其他變體中’向患者投與275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或500 mg化合物I之週劑量。 在又一變體中，每週進行1次投與且可視情況以單次劑 型形式每週進行1次。視情況，每週進行丨次投與歷時至少 1個月時間，視情況歷時至少2個月時間且視情況歷時至少 3個月時間。在一變體中，在早上進行投與且視情況在早 上第一餐之前對患者進行投與。 可藉由多種投藥路徑進行投與，該等投藥路徑包括（但 不PP於）自由以下各途徑組成之群的途徑：經口、非經 腸腹膜内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌内、經直 腸、經頰、經鼻内、經脂質、經由吸入、經陰道、眼内、 經由局部輸送、經皮下、脂肪内、關節内、腹膜内及鞘 内在一特定變體中，經口進行投與。 亦提供一種與一或多種不同於化合物〗之抗糖尿病化合 物或腸促胰島素化合物組合投與化合物I的方法。在一變 *週劑量介於1毫克/週與5⑽毫克/週之化合物工之 間、硯情況介於12.5毫克/週與4〇〇毫克/週之化合物 間視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化合物j之間、 見=况；I於20耄克/週與2〇〇毫克/週之化合物j之間、視情 二介於^毫克/週與彻毫克/週之化合物以間及視情況介 、100宅克/週與400毫克/週之化合物j之間時進行該組合療 129718.doc 200846000 法。在一變體中，與一或多種不同於化合物i之抗糖尿病 化合物組合向患者投與3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg或 500 mg化合物 I之週劑 量°

在另一變體中，當向患者投與大於250 mg化合物I、視 情況至少275 mg化合物I、視情況至少3〇〇 mg化合物I、視 情況至少350 mg化合物I及視情況至少4〇〇 mg化合物I之週 劑量時進行該組合療法。在又一變體中，向患者投與化合 物I之週劑量不大於5〇〇 mg。在另一變體中，向患者投與 化合物I之週劑5不大於4〇〇 mg。在又一變體中，向患者 投與化合物I之週劑量不大於35〇 mg。在又一變體中，向 患者投與化合物I之週劑量大於25〇 mg且不大於5〇〇 mg。 在另變體中，向患者投與化合物I之週劑量大於25〇 mg 且不大於400 mg。在其他變體中，與一或多種不同於化合 物I之抗糖尿病化合物組合向患者投與275 mg、3〇〇 、 3 50 mg、400 mg或500 mg化合物j之週劑量。 對於以上實施例及其變體之每一者，化合物〗可以游離 驗形式或以其醫藥學上可接受之鹽形式投與。在特定變體 中，=合物I以化合丨鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸 鹽、苯甲酸鹽、甲苯續酸鹽、R_㈠扁桃酸鹽或苯絡酸鹽形 式投與。 亦^供醫藥組合物。在一實施例中 抑 仕貝她例f，提供一種經調配成 單-人劑型之醫藥組合物，直中咬單 J共甲3早久劑型包含1毫克/週與 I29718.doc 200846000 500毫克/週之間的化合物i、視情況12·5毫克/週與4〇〇毫克/ 週之間的化合物I、視情況2〇毫克/週與4〇〇毫克/週之間的 化合物I、視情況20毫克/週與2〇〇毫克/週之間的化合物I、 視情況50毫克/週與400毫克/週之間的化合物〗及視情況i〇〇 宅克/週與400宅克/週之間的化合物I。在特定變體中，醫 藥组合物包含 3· 125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg或 500 mg化合物 I 〇 在另一實施例中’提供一種經調配成單次劑型之醫藥組 合物，其中該單次劑型包含大於250 mg化合物！、視情況 至少275 mg化合物I、視情況至少3〇〇 mg化合物！、視情況 至少350 mg化合物I及視情況至少4〇〇 mg化合物I。在一變 體中，商藥組合物包含不大於5〇〇 mg之化合物I。在另一 變體中，醫藥組合物包含不大於4〇〇 mg2化合物b在又 一變體中，醫藥組合物包含不大於35() mg之化合物！。在 又一變體中，醫藥組合物包含大於25〇 mg且不大於5〇〇 mg 之化合物I。在另一變體中，醫藥組合物包含大於25〇 且不大於400 mg之化合物！。在其他變體中，醫藥組合物 包含 275 mg、300 mg、350 mg、400 mg 或 500 mg 化合物 I 〇 在另一實施例中，提供一種以單次劑型形式包含化合物 I及一或多種不同於化合物][之抗糖尿病化合物或腸促胰島 素化合物的醫藥組合物。在一變體中，化合物1係以介於丄 耄克/週與500毫克/週之化合物][之間、視情況介於ΐ2·5毫 129718.doc -10- 200846000 克/週與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週 與400毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200 毫克/週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/ 週之化合物I之間且視情況介於100毫克/週與400毫克/週之 化合物I之間的劑量存在於單次劑型中。在特定變體中， 醫藥組合物包含 3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg 或 500 mg 化合物 I。 在另一變體中，化合物I係以大於250 mg之化合物I、視 情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化合物 I、視情況至少350 mg之化合物I、及視情況至少400 mg之 化合物I之劑量存在於單次劑型中。在另一變體中，醫藥 組合物包含不大於500 mg之化合物I。在另一變體中，醫 藥組合物包含不大於400 mg之化合物I。在又一變體中， 醫藥組合物包含不大於3 5 0 mg之化合物I。在又一變體 中，醫藥組合物包含大於250 mg且不大於500 mg之化合物 I。在另一變體中，醫藥組合物包含大於250 mg且不大於 400 mg之化合物I。在其他變體中，醫藥組合物包含275 mg、300 mg、3 50 mg、400 mg或 500 mg之化合物 I。 對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一者， 化合物I可以游離鹼或其醫藥學上可接受之鹽形式存在於 醫藥組合物中。在特定變體中，化合物I係以化合物I之 HC1鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸 鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式存在。 129718.doc 11 200846000 亦對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一 西桌、、且合物可視情況為適合於經口投與之單次劑型、 視it况為適合於經口投與之固體調配物及視情況為適合於 ::杈與之錠劑或膠囊。此外，對於以上實施例及其關於 西藥、、且σ物之變體的每一者，醫藥組合物可視情況為適合 於非ι腸（皮下、靜脈内、真皮下或肌肉内）投與之單次劑 1視況為適合於非經腸投與之溶液調配物且視情況為 l 5於非經腸投與之懸浮液調配物。醫藥調配物亦可為適 合於經口投與之延緩釋放調配物。 亦對於以上實施例及其關於醫藥組合物之變體的每一 者西藥組合物可用於預防或治療由Dpp_IV所介導之病 狀，諸如糖尿病及更特定言之為第二型糖尿㉟；糖尿病血 脂異常；葡萄糖耐受性異常（IGT);空腹血糖不良（IFG); 代謝性酸中毒；酮病；食慾調節；肥胖症；與糖尿病相關 聯之併發症，包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病及 腎病；高脂質血症，包括高三酸甘油酯血症、高膽固醇血 症低HDL血症及餐後咼脂質血症；動脈硬化丨高血麼； 心肌梗塞 '心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。 化合物I與一或多種不同於化合物j之抗糖尿病化合物或 腸促胰島素化合物之組合提供良好效應，諸如小曾強化合 物I及/或抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之治療效 應；2)降低化合物I及/或抗糖尿病化合物或腸促胰島素化 合物之副作用；及3)降低化合物或抗糖尿病化合物或 腸促胰島素化合物之劑量。因此，本發明包含與一或多種 I29718.doc 12 200846000 其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物組合投與化人物 I之方法及包含化合物I以及一或多種其他抗糖尿病化合物 或腸促胰島素化合物之醫藥組合物。注意到本文中提供特 定抗糖尿病化合物及腸促胰島素化合物之若干不同劑量範 圍本發明之範脅思欲包括涵蓋化合物I之所揭示範圍之 任一者以及本文中對於其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素 化合物所述之劑量範圍之任一者的藥物組合。 對於以上實施例及其關於方法及包含一或多種不同於化 合物I之抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物之醫藥組合 物之變體的每一者，該一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰 島素化合物可選自多種已知抗糖尿病化合物及腸促胰島素 化合物中之任一者。在一變體中，與化合物J組合使用之 ^ 或夕種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物可視情況 選自由胰島素信號轉導途徑調節劑、影響肝臟葡萄糖不正 常產生之化合物、胰島素敏感性增強劑及胰島素分泌增強 劑組成之群。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物或腸 促胰島素化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群··蛋 白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑、麩醯胺酸_果糖-6_磷酸鹽胺基 轉移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、果糖4，6_雙 磷酸酯酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、升糖素受體拮抗 劑、磷烯醇丙酮酸鹽羧激酶抑制劑、丙酮酸鹽脫氫酶激酶 抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶 活化劑、GLP-1受體促效劑、GLP-2受體促效劑、UCP調節 129718.doc -13- 200846000 劑、RXR調節劑、GSK_3抑制劑、ppAR調節劑、二甲雙胍 (metf0rmin)、胰島素、腎上腺素拮抗劑、脫乙醯基酶 (例如白藜蘆醇（reservatrol)、sir2家族蛋白（sirUd幻促效 劑、多酚）及鈉依賴性葡萄糖輸送（SGLT2)抑制劑。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物或腸 促胰島素化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群·· GSKe3抑制劑、類視色素X受體促效劑、β-3 AR促效劑、 UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二酮、非格列酮類ΡΡΑΙΙγ促 、雙PPARy/PPARa促效劑、抗糖尿病含鈒化合物及雙 /、化a物I組合使用之该一或多種抗糖尿病化合物或腸 促胰島素化合物亦可視情況為選自由以下各物組成之群的 嗟嗤咬二酮：（S)_((3,4-二氫-2-(苯基-甲基）_2Η-1_苯并哌 喃-6-基）甲基_噻唑啶-2,‘二酮、5-{[4·(3_(5_甲基_2·苯基-4-噁唑基）-1_側氧基-丙基>苯基]_甲基}_噻唑啶-2,4_二酮、 5·{[4-(1-甲基·環己基）曱氧基苯基]甲基]•噻唑啶·2,4·二 酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]曱基卜噻唑啶_2,4_二 酮、5-{4-[2-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基）-乙氧基）]苄基卜噻 唾11疋-2,4_二酮、5-(2-萘基磺醯基）_嗟σ坐。定_2,4_二嗣、雙{4、 [(2,4-二側氧基_5_噻唑啶基）_曱基]苯基}甲烷、5_(4_[2_(5· 甲基-2-苯基-4-噁唑基>2-羥基乙氧基]-节基卜噻唑啶·2, ‘ 二酮、5_[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基)〜苄基]_噻唑啶_2，馭 二酮、5_([4-(2-(2,3-二氫吲哚_；1-基）乙氧基）苯基曱基）_噻 唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯_苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯 129718.doc -14- 200846000 基）噻唑啶-2,4_二酮、5-[3_(4_氯苯基])_2_丙炔基]_5_(4_氟 苯基-磺醯基）噻唑啶-2，本二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基_ 胺基）-乙氧基）苯基]甲基卜嗟嗤0定_2,4_二酮、5_{[4_(2·(5· 乙基2比疋基）乙氧基）苯基]-曱基嗟吐咬_2,4_二嗣、5· {[4-((3,4_二氫_6-羥基_2,5,7,8-四曱基-211_1-苯并哌喃_2- 基）甲氧基）-苯基]•甲基）_噻唑啶-2,4_二酮、5_[6_(2_氟_苄 氧基）-萘基-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮、5-([2-(2-萘基）-苯 并噁唑-5-基]-甲基}噻唑啶_2,4_二酮及5_(2,4_二側氧基噻 唑啶-5-基甲基）-2-甲氧基-Ν-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺，包 括其任何醫藥學上可接受之鹽。 在一變體中’與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿 病化合物包括二曱雙胍。在一特定變體中，此組合中之二 曱雙脈包含一或多種其醫藥學上可接受之鹽。在另一特定 變體中，此組合中之二甲雙胍包含二曱雙胍HC1鹽。在又 一特定變體中，此組合中之二甲雙胍係以125與255〇 mg之 間的日劑量投與。在又一變體中，此組合中之二甲雙胍係 以250與2550 mg之間的日劑量投與。在其他變體中，此組 合中之二甲雙胍係以立即釋放或延緩釋放調配物形式投 與。 在另一變體中，與化合物I組合使用之該一或多種抗糖 尿病化合物包括一或多種磺醯基尿素衍生物。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況選自由以下各物組成之群：格列索匹（glisoxepid)、 優降糖（glyburide)、格列本脲（glibenclaniide)、醋磺己脲 129718.doc -15 * 200846000 (acetohexamide)、氣石黃丙脈（chl〇r〇propamide)、格列波脲 (glibomuride)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、妥拉磺脲 (tolazamide)、格列吡嗪（glipizide)、胺磺丁脲 (carbutamide)、格列喹酮（gHquidone)、格列己脲 (glyhexamide)、苯磺丁脲（phenbutamide)、曱磺環已腺 (tolcyclamide) 格歹1J 美脲（glimepiride)及格列齊特 (gliclazide)，包括其任何醫藥學上可接受之鹽。在一變體 中，與化合物I組合投與之該一或多種抗糖尿病化合物包 括格列美脲。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況選自由以下各物組成之群：腸促胰島素激素或其模 擬物、β-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促泌素。 在另一變體中’與化合物I組合使用之該一或多種抗糖 尿病化合物包括胰島素。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況為一或多種GLP-1促效劑，包括（例如）艾塞那肽 (extendatide)。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況為一或多種GLP_2促效劑，包括（例如）人類重組 GLP-2 〇 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況為一或多種抗糖尿病D_苯丙胺酸衍生物。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 見h /兄選自由以下各物組成之群··瑞格列奈、 129718.doc -16 - 200846000 米格列奈（mitiglinide)及那格列奈（nateglinide)，包括其任 何醫藥學上可接受之鹽。在一變體中，與化合物i組合投 與之該一或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合 物。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況為一或多種α-葡糖苷酶抑制劑。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況選自由以下各物組成之群：阿卡波糖（acarbose)、 伏格列波糖（voglibose)及米格列醇（miglit〇1)，包括其任何 醫藥學上可接受之鹽。在一變體中，與化合物丨組合投與 之β亥一或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一變 體中，此組合中之伏格列波糖係以化丨與丨mg之間的曰劑 量投與。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況為羅格列酮（rosiglitaz〇ne)，包括其任何醫藥學上可 接受之鹽。在一變體中，此組合中之羅格列酮包含羅格列 酮順丁烯二酸鹽。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視情況為替格列紮（tesaglitazar)、莫格列紮（muraglitazar) 或那維列紮（navegHtazar)，包括其任何醫藥學上可接受之 鹽〇 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視h況為匹格列酮⑻㈣丨加⑽匀’包括其任何醫藥學上可 接受之鹽。在一變體中，此組合中之匹格列酮包含匹格列 129718.doc -17- 200846000 酮HC1鹽。在另一變體中，此組合中之匹格列酮係以7·5與 60 mg之間的曰劑量投與。在又一變體中，此組合中之匹 格列酮係以15與45 mg之間的日劑量投與。 與化合物I組合使用之該一或多種抗糖尿病化合物亦可 視h況包含^—甲雙脈及匹格列嗣。在-變體中，此組合中 之匹格列酮包含一或多種其醫藥學上可接受之鹽。在另一 變體中，此組合中之匹格列酮包含匹格列酮HC1鹽。在又 一變體中，此組合中之匹格列酮係以7·5與6〇 mg2間的曰 劑量投與。在又一變體中，此組合中之匹格列酮係以丨5與 45 mg之間的日劑量投與。在以上變體之每一者的另一變 體中，此組合中之二甲雙胍包含一或多種其醫藥學上可接 受之鹽。在一特定變體中，此組合中之二曱雙胍包含二曱 雙脈HC1鹽。在另一特定變體中，此組合中之二甲雙胍係 以125與2550 mg之間的日劑量投與。在又一變體中，此組 合中之二甲雙胍係以250與25 50 mg之間的日劑量投與。 化合物I及包含化合物Ϊ之醫藥組合物可用以治療多種疾 病。在一變體中，投與化合物〗或包含化合物〗之醫藥組合 物以治療患者之第一型或第二型糖尿病病況。在另一變體 中，投與化合物I或包含化合物】之醫藥組合物以治療前驅 糖尿病患者。在又-變體中，投與化合物！或包含化合物^ 之醫藥組合物以治療發炎性腸道疾病、克羅恩氏病 (Crohn’s disease)、化療誘發腸炎、口黏膜炎或短腸症。在 又一變體中，投與化合物丨或包含化合物〗之醫藥組合物以 提高骨髓移植後之植人功效。在另—變體中，投與化合物 I29718.doc -18 - 200846000 i或包含化合物i之醫藥組合物以治療患有由Dpp_iv所介導 之以下病狀的患者：諸如糖尿病且更特定言之為第二型糖 尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐受性異常（igt);空腹 血糖不MIFG);代難酸巾毒；食慾調節；肥胖 症；與糖尿病相關聯之併發症，包括糖尿病性神經病、糖 尿病性視網膜病及腎病；高脂f血症，包括高三酸甘油醋 血症、高膽固醇金症、低HDL血症及餐後高脂質血症；動 脈硬化；冑血壓；錢梗塞、錢痛、腦梗塞、腦中風及 代謝症候群。 此外，可使用化合物】或包含化合物藥組合物來預 P方或治療由DPIMV所介導之病狀，諸如糖尿病且更特定言 之為第二型糖尿病；糖尿病血脂異f;葡萄糖耐受性異常 (1叫；空腹血糖不良（IFG);代謝性酸中毒；綱病；食慾 調節；肥胖症；與糖尿病相關聯之併發症，包括糖尿病性 神經病、糖尿病性視網膜病及腎病；高脂質血症，包括高 :酸甘油醋血症、高膽固醇血症、低耻血症及餐後高脂 貝血症；動脈硬化·，高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗 塞、腦中風及代謝症候群。 亦提供包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物的套 ^在-變體中，該等套組進—步包含說明書，該等_ 宵包合-或多種形式之選自由指示欲投與醫藥組合物之疾 ^病況的資訊、醫藥組合物之儲存資訊、給藥資訊及關於 如何投與該醫藥組合物之說明組成之群的資气。 亦提供包含多次劑量之根據本發明之醫藥組合物的製 129718.doc •19- 200846000 品。在一變體中，該 =多_之醫_物的二 由::與醫藥組合物之疾病病況、 = 對於所有上述實施例…/之’之成貝的標籤。 在一定音義上得w 將該等實施例解釋為 U上料擴充的，使得該等方 定者以外之其他作用，包括Λ “ ^除彼專指 質。同Μ队t 括向患者投與其他醫藥活性物

可。牛“另有祝明’否則醫藥組合物、套組及製品 可進一步包括其他物質，包括其他W 【實施方式】 、 定義 除非另作說明，否則說明書及申請專利範圍中 下術語將為達成本申請案之目的而具有以下含義 所用之以 ”疾病"尤其包括動物或其部分之任何非健康病狀且包括 可由施用於彼動物之醫學或獸醫學療法所引起或與其相關 之非健康病狀，亦即該療法之"副作用，，。 π醫藥學上可接受”意謂適用於製備一般為安全、無毒且 在生物予或其他方面均非不利者且包括可為獸醫學用途以 及人類醫藥用途所接受者。 π醫藥學上可接受之鹽”意謂如以上所定義之醫藥學上可 接文且具有所需藥理學活性之鹽。該等鹽包括（但不限於） 與無機酸（諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類 似酸）形成之酸加成鹽；或與有機酸（諸如乙酸、三氟乙 酸、丙酸、己酸、庚酸、環戍烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 129718.doc -20- 200846000

乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苄醯基）苯甲 酸、肉桂酸、扁桃酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二 磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺 酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環[2.2.2]辛-2-烯-l-曱酸、葡糖庚酸、4,4’-亞甲基雙（3-羥基-2-烯-l-甲酸）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡 糖酸、麵胺酸、羥基萘曱酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸及 其類似酸）形成之酸加成鹽。 醫藥學上可接受之鹽亦包括（但不限於）可在所存在之酸 性質子能夠與無機或有機鹼反應時形成之鹼加成鹽。可接 受之無機鹼包括（但不限於）氫氧化鈉、碳酸納、氫氧化 鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括（但不限 於）乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、矿甲基葡 糖胺及其類似物。 ”個體”及”患者，，包括人類、非人類哺乳動物（例如狗、 貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿及其類似物)及非 哺乳動物（例如鳥類及其類似物）。 ，’治療有效量，，意謂化合物在投與動物以治療疾病時足以 實現對該疾病之該治療的量。 1 ’’治療”意謂治療有效量之化合物的任何投與且包括 暴頁 疾病 (1) 預防疾病在可能傾向於該疾病但仍尚未經受或 該疾病之病變或症狀之動物中發生； (2) 抑制經受或顯示該疾病之病變痞 夂必&狀之動物的 129718.doc •21· 200846000 (亦即阻止病變及/或症狀之進一步發展）；或 (3)改善經受或顯示該疾病之病變或症狀之動物的疾病 (亦即逆轉該病變及/或症狀）。 2 [6-(3-胺基-旅咬-基）甲基_2,4_二側氣基j 4-二 氬_211_嘧啶基甲基]_4_氟_苯甲腈及其組合物

本發明通常係關於2-[6-(3-胺基-哌啶-:^基卜夂甲基_2,4_ 一側氧基_3,4-二氫-2H-嘧啶基甲基]_4_氟_笨甲腈（本文 中稱為”化合物I”）之投與，其結構提供如下。

F 實例1描述一種合成化合物丨之方法。注意到可使用如一 般熟習此項技術者將瞭解之合成化合物〗之其他方法。如 以下詳細描述，化合物丨具有長效Dpp_iv抑制作用。

化合物I可以其游離鹼形式投與且亦可以活體内轉化成 化合物i之游離驗形式之鹽、水合物及前藥形式投盘。舉 例而言，根據此項技術中所熟知之程序，以衍生自各種有 機及無機酸及驗之醫藥學上可接受之鹽形式投與化合物工 係在本發明之範疇内。除非另有說明，否則如本文中所 用’化合物！意欲包涵化合物！之#、水合物及前藥。 化合物J之醫藥學上可接受之鹽較佳賦予與化合物工之游 離驗形式相比經改良之藥物動力學特性。醫藥學上可接☆ 之鹽亦可對化合物1賦予其先前並不具有且甚至可針對： 129718.doc -22- 200846000 體内治療活性積極影響化合物之藥效學的所需藥物動力學 特性。 化合物I之鹽、水合物及前藥之特定實例包括（但不限於） 由無機或有機酸形成之鹽形式，例如氫_化物，諸如鹽酸 鹽、氫漠酸鹽及氫碘酸鹽；其他無機酸及其相應鹽，諸如 - 硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；烷基及單芳基磺酸鹽，諸如 . 乙烷磺酸鹽、曱苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸及其 相應鹽，诸如乙酸鹽、三氣乙酸鹽、酒石酸鹽、順丁婦一 _ 酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及抗壞 血酸鹽。其他酸加成鹽包括（但不限於）：己二酸鹽、海藻 酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、 溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化 物、氣苯曱酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫碟酸 鹽、一硝基苯甲酸鹽、十二烧基硫酸鹽、反丁稀二酸鹽、 半乳糖酸鹽（來自黏液酸）、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、 葡糖酸鹽、麵胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半丁二酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫漠酸鹽、氫 埃酸鹽、2-經基乙烧績酸鹽、蛾化物、經乙績酸鹽、異丁 ， 酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸氫鹽、 2-萘磧酸鹽、菸驗酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥 萘酸鹽 '果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯丙酸鹽、 磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。 在特定變體中，化合物Ϊ係以化合物I之HC1鹽、曱烷磺 129718.doc -23- 200846000 酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽 或苯磺酸鹽形式投與。實例1描述化合物I之各種鹽形式之 製備，包括TFA鹽、HC1鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 丁二酸鹽、R-(-)_扁桃酸鹽及苯磺酸鹽。 2.化合物I之投與及用途 本發明通常係關於一種包含以介於1毫克/週與5〇〇毫克/ 週之化合物I之間，視情況介於12·5毫克/週與400毫克/週 之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/週之化 合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物工 之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合物I之間 及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物！之間的週 劑量向患者投與化合物I的方法。可使用之特定劑量包括 (但不限於）每週 3· 125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、25 0 mg、400 mg及5 00 mg化合物I。注意到除非另外 特別指定，否則化合物I可以其游離鹼或醫藥學上可接受 之鹽形式投與。然而，本文中所提供之劑量及範圍始終係 基於游離鹼形式之化合物I的分子量計。 本發明通常亦係關於一種包含以大於250 mg化合物I、 視情況至少275 mg化合物I、視情況至少3〇〇 mg化合物I、 視情況至少350 mg化合物I及視情況至少400 mg化合物I之 週劑量向患者投與化合物I的方法。在一變體中，向患者 投與化合物I之週劑量不大於500 mg。在另一變體中，向 患者投與化合物I之週劑量不大於400 mg。在又一變體 129718.doc • 24 - 200846000 中，向患者投與化合物i之週劑量不大於35〇 mg。在又一 變體中，向患者投與化合物〗之週劑量大於25〇 mg且不大 於500 mg。在另一變體中，向患者投與化合物〗之週劑量 大於250 mg且不大於400 mg。在其他變體中，向患者投與 275 mg、300 mg、350 mg、4〇〇 叫或5〇〇 叫化合物！之週 劑量。注意到除非另外特別指定，否則化合物丨可以其游 離鹼或醫藥學上可接受之鹽形式投與。然而，本文中所提

供之劑量及範圍係基於游離鹼形式之化合物χ的分子量 計。 化合物I可由㈣投藥途徑來投與。然而，在特定實施 财，藉由經π投與化合物！實施本發明之方法。此類投 藥之有利之處在於其容易且可由患者自行投與。 可每週-或多次投與化合物工。然而，本發明之優勢在 於化合物!可以本文中指定之劑量水平每週有效投與一次 且亦可以單次劑型形式每週投與一次。由於能夠以本文中 指定之劑量水平每週僅一次且經口投與化合物ι，故患者 易於自行投與化合物卜藉此改良在需要活體内抑制Dpp_ IV活性之患者中使用之適應性。 有利地，化合物1適合於長期持續用途且可向患者長時 ’月投/、□此’可在向患者每週（視情況每週1次）投與化合 物I時執行該方法歷時至少H ^ 少1個月日守間、視情況歷時至少2 個月時間、視情況歷時至少 月蚪間且若必要，則視情 况歷日寸患者疾病概況之持續期間。 有利地’化合物I可在白夭 天之任何時間投與。視情況， 129718.doc -25- 200846000 當在早上飯前進行投與時，每週投與一次化合物i。因為 當金糖含篁達至100 mg/dl及1 〇〇 mg/dl以上時化合物I可刺 激胰島素分泌，所以在餐後血糖含量升高發生之前使化合 物I處於全身循環中可為有益的。 可向任何將受益於導致活體内DPP-IV活性降低之治療療 程之患者投與化合物I。如以下詳細描述，圖丨及2說明在 單次經口投藥後所觀測之投與化合物I對人類血漿Dpp — jv 活性的效應。如自圖1中所示資料可見，藉由以本文中指 疋之劑量水平投與化合物I，可針對其中需要降低血漿 DPP-IV活性之疾病病況有效地使用化合物！。鑒於所提供 之資料’咸k當向患者投與至少12 · 5 mg化合物I時，患者 之血漿DPP-IV活性可在投藥之後歷時至少J 68小時時期相 對於基線降低大於10%;當向患者投與至少5〇 mg化合物j 打，患者之血漿DPP-IV活性可在投藥之後歷時至少丨68小 時時間相對於基線降低大於35% ;且當向患者投與2〇〇 mg 或400 mg化合物I時’患者之血漿Dpp-IV活性可在投藥之 後歷時至少1 68小時時間相對於基線降低大於7〇0/〇。 投與化合物I之特定應用之實例包括（但不限於）預防由 DPP-IV所介導之病狀、延緩由Dpp-IV所介導病狀之進展 及/或治療由DPP-IV所介導之病狀，該等病狀特定言之為 糖尿病且更特定言之為第二型糖尿病、糖尿病血脂異常、 葡萄糖耐受性異常（IGT)、空腹血糖不良（IFG)、代謝性酸 中毋酮病、食慾調節、肥胖症及與糖尿病相關聯之併發 症（包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病）、發炎性腸 129718.doc -26- 200846000 道疾病、克羅恩氏病、化療誘發性腸炎、口黏膜炎、短腸 症及腎病。由DPP-IV所介導之病狀進—步包括高脂質血 症’諸如高三酸甘油醋血症、高膽固醇也症、低祖企症 及餐後高脂質血症·’動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞 痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。

咸信在t短治療至少30天之後向第一型或第=型糖尿病 患者投與化合物I將改良一或多種心血管量測值。亦咸信 在最短治療至少30天之後向第一型或第二型糖尿病患者與 一或多種抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物組合投與化 合物I將改良一或多種心血管量測值。可改良之心臟量測 值之實例包括（但不限於）平均收縮血壓降低、HDL膽固醇 增加、LDL/HDL比值改良及甘油三酯降低。 亦咸信在最短治療至少30天之後向患有胃腸發炎性病症 (包括（但不限於）發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、化療誘發 性腸炎、口黏膜炎及短腸症）之患者與一或多種抗糖尿病 化合物或腸促胰島素化合物組合投與化合物I將改善胃腸 道之黏膜内層之健康狀況。胃腸道黏膜内層健康狀況之改 善可由（但不限於）腸表面積增加、發炎減少及/或營養素吸 收增加得以證明。 向患有第二型糖尿病之患者以本文中指定劑量水平每週 投與一次化合物I亦可為有益的。接受化合物I之患者亦可 具有自胰小島中分泌胰島素之功能失常，而非在周邊胰島 素敏感性組織/器官中產生胰島素抗性之患者。 有利地，以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物 1297I8.doc -27 - 200846000 2可用以治療患有前驅糖尿病之患者。咸信向患有前驅 尿病之患者投與化合物^來延緩彼患者體内第二型糖 ^病之進展。血糖持續增加使胰小島功能不敏感且使姨島 與’必又知。藉由改良β細胞中之環狀ΑΜρ含量及約動力 學’該等細胞活化修復受損細胞組份之基因且較少受葡萄 糖毒性損害。

預期以本文中指定之劑量水平每週投與—次化合物罐 具有多種所需活體内生物學效應。舉例而t，當與安慰劑 對照物相比時’以本文中指定之劑量水平每週投與一次化 口物I降低患者之▲糖含量。該餐後血糖含量降低有助於 糖尿病患者維持較低之葡萄糖含量。 亦預期以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物ι 具有增加患者胰島素含量或胰島素敏感性之作用。胰島素 促，葡萄糖進人肌肉、脂肪及若干其他組織中。細胞可吸 收葡萄糖之機制為經由刺激胰島素受體而促進擴散。C_肽 及胰島素為藉由活化且分離前胰島素(胰島素之失活前驅 體)所產生之蛋白鏈。c_肽及胰島素產生且儲存於胰腺之p 細，中。當胰島素釋放於血流中時，亦釋放等量c·狀。其 使仔C·肽適用作胰島素產生之標記。預期投與根據本發明 之化合物1增加患者之C-肽含量。 亦預期以本X中指$之劑量水平每週投與一次化合物！ 具有在以化合物！長期治療之後與安慰劑對照物相比使患 者之血色素Alc含量降低〇.5%以上之作用。此外，亦預期 以本文中指定之劑量水平每週投與一次化合物工具有在以 12971B.doc -28 - 200846000 化合物i長期治療之後與安慰劑對照物相比使患者之血色 素Ale含量降低〇·2%以上之作用。已知Hb-Alc值在紅血球 生印期間與金液中之葡萄糖濃度成正比。Hb-Alc因此給出 對於先前最近90天期間患者血糖含量之指示，該等含量在 最近30天發生偏離。所觀測之患者血色素Alc含量降低藉 此證實由於以本文中指定之劑量水平每天投與一次化合物 I而使患者之血糖含量持續降低。 3·包括化合物I之組合療法 本發明亦係關於化合物丨與一或多種其他抗糖尿病化合 物及/或腸促胰島素化合物組合之用途。該等其他抗糖尿 病化合物之實例包括（但不限於）胰島素信號轉導途徑調節 劑，如蛋白酪胺酸磷酸酯酶（PTPase)抑制劑及麵醯胺酸_果 糖-6-磷酸鹽胺基轉移酶（GFAT)抑制劑；影響肝臟葡萄糖 不正系產生之化合物，如葡萄糖_6_磷酸酯酶（G6pas匀抑制 劑、果糖-1，6-雙磷酸酯酶（ΙΜ，6_ΒΡΜβ)抑制劑、肝糖磷酸 化I# (GP)抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷浠醇丙酮酸鹽緩 激酶（PEPCK)抑制劑；丙酮酸鹽脫氫酶激酶（pDHK)抑制 劑；騰島素敏感性增強劑（胰島素增敏劑）；騰島素分泌增 強片丨U胰島素促泌素）；α_葡糖苦酶抑㈣齊1 ;胃排空抑制 劑；葡萄糖激酶活化劑、GLpq受體促效劑、GLp_2受體 促效劑、ucp調節劑、RXR調節劑、gsk_3抑制劑、 調節劑、二甲雙胍、腌良冬· 夷島素，及απ月上腺素拮抗劑。化合 物可“至ν種其他抗糖尿病化合物以單次劑型形式 同岈以獨立劑型形式同時或順次(亦即其中在投與一者 129718.doc -29- 200846000 之前或之後投與另一者）投與。 可與化合物I組合使用之PTPase抑制劑之實例包括（但不 限於）美國專利第6,057,316號、第6,001，867號及？€：丁公開 案第 WO 99/58518號、第 WO 99/58522號、第 WO 99/46268 號、第 WO 99/46267號、第 WO 99/46244號 '第 WO 99/46237 號、第WO 99/46236號及第WO 99/1 5529號中所揭示之彼 等PTPase抑制劑。 可與化合物I組合使用之GFAT抑制劑之實例包括（但不 限於）Mol. Cell. Endocrinol· 1997，135 (1)，67-77中所揭示 之彼等GFAT抑制劑。 可與化合物I組合使用之G6Pase抑制劑之實例包括（但不 限於）PCT公開案第WO 00/14090號、第WO 99/40062號及 第WO 98/403 85號、歐洲專利公開案第EP 682024號及 Diabetes 1998，47，1630-1636中所揭示之彼等 G6Pase抑制 劑。 可與化合物I組合使用之F-1，6-BPase抑制劑之實例包括 (但不限於)PCT公開案第WO 00/14095號、第WO 99/47549 號、第 WO 98/39344 號、第 WO 98/39343 號及第 WO 98/3 9342號中所揭示之彼等F-l，6-BPase抑制劑。 可與化合物I組合使用之GP抑制劑之實例包括（但不限 於）美國專利第5,998,463號、PCT公開案第WO 99/26659 號、第 WO 97/31901 號、第 WO 96/39384 號及第 WO 96/39385號及歐洲專利公開案第EP 978279號及第EP 846464中所揭示之彼等GP抑制劑。 129718.doc -30- 200846000 可與化合物i組合使用之升糖素受體拮抗劑之實例包括 (但不限於）美國專利第5,880，139號及第5,776,954、PCT公 開案第 WO 99/01423 號、第 WO 98/22109 號、第 WO 98/22108號、第 WO 98/21957號、第 WO 97/16442號及第 WO 98/04528號中所揭示之彼等升糖素受體拮抗劑及 • Bioorg Med. Chem· Lett 1992，2，915-918、J· Med. Chem· 嫌 1998, 41，5150-5157及 J· Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697 中所描述之彼等升糖素受體拮抗劑。 φ 可與化合物I組合使用之PEPCK抑制劑之實例包括（但不 限於）美國專利第 6,030,837 號及 Mol· Biol· Diabetes 1994, 2, 283-99中所揭示之彼等PEPCK抑制劑。 可與化合物I組合使用之PDHK抑制劑之實例包括（但不 限於）J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746 中所揭示之彼等 PDHK抑制劑。 與化合物I組合使用之胰島素敏感性增強劑之實例包括 (但不限於）GSK-3抑制劑、類視色素X受體（RXR)促效劑、 ⑩ β-3 AR促效劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二酮（格列 酮）、非格列酮類ΡΡΑΙΙγ促效劑、雙ΡΡΑΙΙγ/ΡΡΑΙΙα促效 劑、抗糠尿病含釩化合物及雙胍，諸如二甲雙胍。 GSK-3抑制劑之實例包括（但不限於）PCT公開案第WO 00/21927號及第WO 97/41854號中所揭示之彼等GSK-3抑制 劑。 RXR調節劑之實例包括（但不限於）美國專利第4,981，784

號、第5,071，773號、第 5,298,429 號及第 5,506，102號及 PCT 129718.doc 31 200846000

公開案第WO 89/05355號、第WO 91/06677號、第WO 92/05447號、第 WO 93/11235號、第 WO 95/18380號、第 WO 94/23068號及第WO 93/23431號中所揭示之彼等RXR 調節劑。 β_3 AR促效劑之實例包括（但不限於）CL-316,243(Lederle Laboratories)及於美國專利第5,705,5 15號及PCT公開案第 WO 99/29672號、第 WO 98/32753號、第 WO 98/20005號、 第 WO 98/09625號、第 WO 97/46556號及第 WO 97/37646號 中所揭示之彼等β-3 AR促效劑。 UCP調節劑之實例包括UCP-1、UCP-2及UCP-3之促效 劑。UCP調節劑之實例包括（但不限於）Vidal-Puig等人， Biochem· Biophys· Res· Commun·，第 235(1)卷，第 79-82 頁 (1997)中所揭示之彼等UCP調節劑。 抗糖尿病PPAR調節性噻唑啶二酮（格列酮）之實例包括 (但不限於）（S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基）-2Η-1-苯并哌喃-6-基）甲基-σ塞唾咬-2,4 -二酮（恩格列酮（englitazone))、5_ {[4-(3-(5-曱基-2-苯基-4·噁唑基）-1_侧氧基·丙基）-苯基]-曱基}-嗟嗤咬-2,4_ 二酮（達格列酮（darglitazone))、5-{[4-(1-甲基-環己基）甲氧基）-苯基]曱基]-噻唑啶-2,4-二酮（環格列酮 (ciglitazone))、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]甲基}-噻 唑啶-2,4-二酮（DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑 基）-乙氧基）]苄基}-噻唑啶-2,4-二酮（BM-13.1246)、5-(2-萘基磺醯基）-噻唑啶_2,4-二酮（AY-3 1637)、雙{4-[(2,4-二 側氧基-5-噻唑啶基）曱基]苯基}甲烷（YM268)、5_{4-[2-(5- 129718.doc -32- 200846000 甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2-羥基乙氧基]-节基）_噻唑啶-2,4_ 二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環丙烷羰基胺基）_苄基]· 噻唑啶-2,4-二酮（DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-卜基） 乙氧基）苯基甲基塞唾咬-2,4-二嗣、5-[3·(4-氯苯基])-2_ 丙快基]-5_苯基确醯基）嗔ϋ坐咬-2，4 -二酮、5-[3-(4-氣苯 基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-績醯基）^σ坐咬_2,4-二酮、5_ {[4-(2-(曱基-2-吼啶基-胺基）-乙氧基）苯基]曱基噻唑啶_ 2.4- 二酮（羅格列酮）、5-{[4_(2-(5-乙基-2-吼唆基）乙氧基） 苯基l·甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（匹格列酮；以商標ACTOS™ 市售）、5-[6-(2·氟-苄氧基）-萘-2-基曱基]_嗟峻咬_2,4-二酮 (MCC555)、5-([2-(2-萘基）-苯并噁唑基]•甲基}噻唑咬_ 2.4- 二酮（T-174)、依格列宗（edaglitazone)(BM-13-1258)、 利格列酮（rivoglitazone)(CS-011)及 5-(2,4-二側氧基嗟 口坐 啶-5-基甲基）-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺 (KRP297) 〇 非格列酮類ΡΡΑΙΙγ促效劑之實例包括（但不限於）N-(2-节 醯基苯基）-L-酪胺酸類似物，諸如GI-262570、瑞格麗生 (reglixane)(JTT501)及 FK-614 及美他達生（metagiidasen) (MBX-102) 〇 雙ΡΡΑΓΙγ/ΡΡΑΙΙα促效劑之實例包括（但不限於）ω-[(側氧 基喹σ坐琳基烧氧基）苯基]烧酸鹽及其類似物，包括pct公 開案第WO 99/08501 號及 Diabetes 2000，49(5)，759-767 中 所描述之彼等類似物；替格列紮、莫格列紮及那維列紮。 抗糖尿病含飢化合物之實例包括（但不限於）美國專利第 129718.doc -33- 200846000 5,866,563號中所揭示之彼等抗糖尿病含釩化合物。 二甲雙胍及其鹽酸鹽係以商標GLUCOPHAGE™市售。 胰島素分泌增強劑之實例包括（但不限於）升糖素受體拮 抗劑（如上所述）、磺醯基尿素衍生物、腸促胰島素激素或 其模擬物，尤其升糖素樣肽-l(GLP-l)或GLP-1促效劑；β-• 細胞咪唾啉受體拮抗劑及短效胰島素促泌素，如抗糖尿病 . 苯乙酸衍生物、抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物及米格列奈及 其醫藥學上可接受之鹽。 _ 磺醯基尿素衍生物之實例包括（但不限於）格列索匹、優 降糖、格列本脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯 磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格 列己脲、苯磺丁脲、甲磺環已脲；格列美脲及格列齊特。 甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列波脲、格列喧 酮、格列索匹及格列美脲可以其分別以商標RASTINON HOECHST™ 、 AZUGLUCON™ 、 DIAMICRONT™ 、 GLUBORID™ 、 GLURENORM™ 、 PRO-DIABANTM 及 ® AMARYL™市售之形式投與。 GLP-1促效劑之實例包括（但不限於）美國專利第 5，120,712號、第5，1 18,666號及第 5,512,549號及？(：丁公開案 第WO 91/1 1457號中所揭示之彼等GLP-1促效劑。特定言 之，GLP-1促效劑包括彼等化合物，如其中羧基末端醯胺 官能基Arg36在GLP-1(7-36)NH2*子之第37位置處經Gly替 換的化合物GLP-l(7-37)及其變異體及類似物，包括GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-l(7-37)、乙醯基 LYS9-GLP- 129718.doc -34- 200846000 1(7-37)、LYS18-GLP-1(7_37)且特定言之為〇1^1(7-37)OH、VAL8‘GLP-l(7-37)、GLY8-GLP-l(7-37)、THR8-GLP-l(7-37)、GLP-l(7-37)及 4-咪唑丙醯基-GLP-1。

GLP-1促效劑之一種特定實例為艾塞那肽，一種39個胺 基酸肽醯胺，其係以商標BYETTA™市售。艾塞那肽 (Exenatide)具有經驗式 C184H282N50O60S及 4186.6道爾頓之 分子量。艾塞那肽之胺基酸序列WT:H-His-Gly_Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gin-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 0 升糖素樣肽-2(GLP-2)或GLP-2促效劑之實例包括（但不 限於）美國專利第7,056,886號及PCT公開案第WO 00/53208 號、第WO 01/49314號及第WO 03/099854號中所揭示之彼 等GLP-2促效劑。GLP-2促效劑之一種特定實例為 TEDUGLUTIDE™，一種39個胺基酸肽醯胺（NPS Pharmaceuticals，Inc.) 〇 β-細胞味σ坐琳受體拮抗劑之實例包括（但不限於）PCT公 開案第 WO 00/78726 號及 J· Pharmacol· Exp· Ther· 1996; 27 8; 82-89中所描述之彼等β-細胞咪唑啉受體拮抗劑。 抗糖尿病苯乙酸衍生物之實例為瑞格列奈及其醫藥學上 可接受之鹽。 抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物之實例包括（但不限於）那格 列奈（Ν-[(反4-異丙基環己基）-羰基]-D-苯丙胺酸’ ΕΡ 196222 及 EP 526171)及瑞格列奈（（8)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲 129718.doc -35- 200846000 基-l-l-[2-(l-旅咬基）苯基]丁基]-胺基]-2-侧氧基乙基}苯曱 酸，EP 0 147 850 A2及 EP 0 207 331 A1)。那格列奈意欲 包括美國專利第5,488,510號及歐洲專利公開案第EP 0526171 B1號中所揭示之特定晶體形式（多晶型物）。瑞格 列奈及那格列奈可以分別以其商標NOVONORM™及 STARL1X™市售之形式投與。 α-葡糖苷酶抑制劑之實例包括（但不限於）阿卡波糖、N_ (1，3-二經基-2 -丙基）維列胺（伏格列波糖）及1 -去氧基野尼黴 素（1-deoxynojirimycin)衍生物（米格列醇）。阿卡波糖為 4”，6"-二去氧基-4’-[(lSHl，4,6/5)-4,5,6-三羥基-3-羥基甲 基-2-環己烯基胺基]麥芽三糖。阿卡波糖之結構亦可描述 為 0-4,6-二去氧基-4-[[18,411，58,68]-4,5,6-三羥基-3-(經基 曱基）-2-環己烯-1-基]-胺基）-a-D-葡萄旅喃糖基-(1-4)-0-α-D-葡萄哌喃糖基-(l-4)-D-葡萄哌喃糖。（美國專利第 4,062,950號及歐洲專利公開案第EP 0 226 121號）。阿卡波 糖及米格列醇可以其分別以商標GLUCOBAYtm及 DIASTABOL 50TM市售之形式投與。 不同於GLP-1之胃排空抑制劑之實例包括（但不限於）j,

Clin· Endocrinol· Metab· 2000, 85(3)，1043-1048及 Diabetes

Care 1998; 21; 897-893中所揭示之彼等胃排空抑制劑，尤 其包括澱粉素（Amylin)及其類似物，諸如普蘭林肽 (pramlintide)。澱粉素係描述於Diabetologia 39, 1996,492- 499 中。 (X2·腎上腺素拮抗劑之實例包括（但不限於）描述於 129718.doc -36 - 200846000

Diabetes 36, 1987, 216_22〇 中之咪格列嗤（midagiiz〇ie)。可 與化合物1組合使用之騰島素包括（但不限於）自牛及豬之騰 腺中提取之動物胰島素製劑；使用大腸桿g⑽咖士― 响或酵母經遺傳合成之人類胰島素製劑；鋅騰島素；魚 精蛋白鋅胰島素；騰島素之片段或衍生物（例如INS-1)及口 服騰島素製劑。 在一特定實施例中，與化合物丨組合投與之抗糖尿病化 合物係選自由以下各物組成之群：那格列奈、米格列奈、 瑞格列奈、二甲雙脈、艾塞那肽、羅格列晒、替格列紫、 匹格制、格列索匹、優降糖、格列本脲、㈣己脲、氣 磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、 胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環已 脲、格列美脲及格列齊特，包括其任何醫藥學上可接受之 鹽。 PTPase抑制劑、GSK-3抑制劑、非小分子模擬化合物、 GFAT抑制劑、G6Pase抑制劑、升糖素受體拮抗劑、 PEPCK抑制劑、F]，6-BPase抑制劑、Gp抑制劑、rxr調節 劑、β-3 AR促效劑、PDHK抑制劑、胃排空抑制劑及uep 調節劑之製備及調配物的實例揭示於本文中所提供之專 利、申請案及參考文獻中。 在使用化合物I之組合療法的情況下，另一抗糖尿病化 合物可以對於該化合物而言本身已知之方式（例如途徑及 50奴與。化合物I及另一抗糖尿病化合物可順次（亦即在 不同時間）或同時、分別以兩種獨立劑型形式相繼或以一 12971S.doc •37- 200846000 種組合單次劑型形式投與。在一特定實施例中，另一抗糖 尿病化合物係與化合物I以單次組合劑型形式投與。抗糖 尿病化合物之劑量可選自已知臨床上使用該化合物之範 圍。糖尿病性併發症之治療化合物、抗高脂血化合物、抗 肥胖化合物或抗高血壓化合物之任一者均可以與上述抗糖 尿病化合物相同之方式與化合物I組合使用。糖尿病性併 發症之治療化合物之實例包括（但不限於）醛糖還原酶抑制 劑，諸如托瑞司他（tolrestat)、依帕司他（epalrestat)、折那 司他（zenarestat)、嗤泊司他（zopolrestat)、米那司他 (minalrestat)、非達司他（fidarestat)、CT-112 及雷尼司他 (ranirestat);神經營養因子及其增加化合物，諸如NGF、 NT-3、BDNF及描述於W0 01/143 72中之神經營養因子分 泌產生促進劑（例如4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基）-1 -咪唑基）-5_ [3-(2-甲基苯氧基）丙基]噁唑）；神經再生刺激劑，諸如Y-128 ; PKC抑制劑，諸如魯伯斯塔甲磺酸鹽（ruboxistaurin mesylate) ; AGE抑制劑，諸如ALT946、匹馬吉定 (p image dine)、N-节醯曱基嗟σ坐鑌漠化物（ALT7 66)、ALT-711 、 EXO-226、雙鹽酸比吟胺（pyridorin)及ϋ比啤胺 (pyridoxamine);反應性除氧劑，諸如硫辛酸；大腦血管 舒張劑，諸如硫必利（tiapride)及美西律（mexiletine);生長 抑素受體促效劑，諸如BIM23 190 ;及細胞凋亡信號調節 激酶-1 (ASK-1)抑制劑。抗高脂血化合物之實例包括（但不 限於）HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀（pravastatin)、 斯伐他汀（simvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他 129718.doc -38- 200846000

汀（atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、羅素他汀 (rosuvastatin)及匹伐他汀（pitavastatin);鯊烯合成酶抑制 劑，諸如WO 97/10224中所描述之化合物（例如]^-[[(311，5 8)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基）-7-氯-5-(2,3-二 甲氧基苯基）-2-側氧基-1，2,3,5-四氫-4，1-苯并噁氮呼-3-基] 乙醯基]哌啶-4-乙酸）；纖維酸酯化合物，諸如苯紮貝特 (bezafibrate)、氯貝丁酉| (clofibrate)、雙貝特（simflbrate)及 克利貝特（clinofibrate) ; ACAT抑制劑，諸如阿伐麥布 (avasimibe)及依魯麥布（eflucimibe);陰離子交換樹脂，諸 如考來稀胺（colestyramine);普羅布可（probucol);於驗酸 藥物，諸如尼可莫耳（nicomol)及戍四煙酯（niceritrol);廿 六烧五稀酸乙醋（ethyl icosapentate);及植物甾醇，諸如 大豆固醇及γ-米糠醇。抗肥胖化合物之實例包括（但不限 於）右芬氟拉明（dexfenfluramine)、苯氟拉明（fenfluramine)、 芬特明（phentermine)、西布曲明（sibutramine)、安非拉酮 (amfepramone)、右旋安非他命（dexamphetamine)、馬 σ引口朵 (mazindol)、苯丙醇胺、氣节雷司（clobenzorex) ; MCH 受 體拮抗劑，諸如SB-568849及SNAP-7941 ;神經肽Y拮抗 劑，諸如CP-422935 ;大麻鹼受體拮抗劑，諸如SR-141716 及SR-147778 ;胃内激素拮抗劑；11β-羥基甾醇脫氫酶抑 制劑，諸如BVT-3498 ;胰脂肪酶抑制劑，諸如奥利司他 (orlistat)及 ATL-962 ; P-3AR促效劑，諸如 AJ-9677 ;肽減 食慾劑，諸如瘦素（leptin)及CNTF(睫狀神經營養因子 (Ciliary Neurotropic Factor));縮膽激肽促效劑，諸如林替 129718.doc -39- 200846000 曲特（lintitript)及FPL-15849 ;及拒食劑，諸如P_57。抗高 血壓化合物之實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑，諸如卡 托普利（captopril)、依那普利（enaiaprii)及地拉普利 (delapril);血管緊張素π拮抗劑，諸如坎地沙坦西來替昔 酉I (candesartan cilexetil)、洛沙坦（losartan)、依普羅沙坦 (eprosartan)、結員沙坦（vaisartan)、替米沙坦（telmisartan)、 厄貝沙坦（irbesartan)、奥美沙坦酉旨（olmesartan medoxomil)、 他索沙坦（tasosartan)及 1-[[2，·(2,5-二氫 _5-側氧基-4H-1，2,4-噁二唑-3-基）聯苯-4-基]曱基]-2-乙氧基-1H-苯并咪 唑-7-曱酸；鈣通道阻斷劑，諸如馬尼地平（manidipine)、 硝苯地平（nifedipine)、尼卡地平（nicardipine)、胺氯地平 (amlodipine)及依福地平（efonidipine);斜通道開啟劑，諸 如左色滿卡林（levcromakalim)、L-27152、AL0671 及 NIP- 121 ;可樂定（clonidine);脫乙醯基酶，諸如白藜蘆醇、 sir2家族蛋白促效劑、多酚；MCR4促效劑；鈉依賴性葡萄 糖輸送（SGLT2)抑制劑。 本文中由編號、通用名或商標所確定之活性劑的結構可 采自標準概要nThe Merck Index"之現行版本或采自資料 庫’例如 Patents International(例如 IMS World Publications)。其相應内容係以引入的方式併入本文中。 任何熟習此項技術者均完全能夠確定活性劑且基於該等來 考文獻同樣能夠於活體外與活體内標準測試模型中製造且 測試藥物適應症及特性。 4.包含化合物I之組合物 129718.doc •40- 200846000 内化=?，含於:適合於多種投藥途徑之醫藥組合物 各、伞—σ化。物1可包含於適合於藉由選自由以下 ::組成之群之途徑投與的醫藥組合物内：經口、非經 %腹膜内、靜脈内、動 古阻 、、工皮舌下、肌肉内、經 直腸、經頰、經鼻内、經脂質、 、、二 田及入、經陰道、經眼 由局部輸送（例如藉由導管或血管支㈤、皮下、^ =、關節内、腹膜内及鞠内。目而，可將化合：

^ 々 又之組合物，包括可注射形式（例如 下、靜脈内、肌肉内及腹膜内注射劑）、點滴劑、外用 形式(例如經鼻喷霧製劑、經皮製劑、軟膏劑等)及栓劑(例 如經直腸及經陰道栓劑）。可使用習知用於製藥工業中之 醫藥學上可接受之載劑藉由製藥工業中習知使用之已知技 術來製造該等不同醫藥學上可接受之組合物。 除非另有說明，否則如本文中所用，包含化合物ι之组 合物意欲包涵游離鹼形式之化合物j、化合物〗之鹽、水合 物及前藥以及為達成其所需目的而可包括於該組合物中之 其他物質（包括其他活性成份）。可使用之化合物1之特定鹽 形式包括（但不限於）化合物1之11(：1鹽、甲烷磺酸鹽、丁二 酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R_㈠扁桃酸鹽或苯石黃酸鹽 形式。 如上所述，化合物I在以介於！毫克/週與5〇〇毫克/週之化 合物I之間，視情況介於12·5毫克/週與4〇〇毫克/週之化合 物I之間、視情況介於20毫克/週與4〇〇毫克/週之化合物比 間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之化合物j之間、 129718.doc -41 - 200846000 視情況介於50¾克/週與400毫克/週之化合物j之間及視情 況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物丨之間的週劑量投 與患者時可有利地得以利用。可使用之特定劑量包括（但 不限於）每週 3.125 mg、12·5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、 75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg及500 mg之化合物I。亦如以上所示，需要每 週投與一次化合物I。因此，本發明之醫藥組合物可呈包 含1毫克/週與500毫克/週之間的化合物I，視情況125毫克/ 週與400毫克/週之間的化合物I、視情況2〇毫克/週與4〇〇毫 克/週之間的化合物I、視情況20毫克/週與2〇〇毫克/週之間 的化合物Ϊ、視情況50毫克/週與400毫克/週之間的化合物I 及視情況100毫克/週與400毫克/週之間的化合物I之單次劑 型形式。在特定實施例中，醫藥組合物包含3· 125 mg、 12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、400 mg及 500 mg之化合物I。在各情況中，所提供之化合物〗之劑量及範 圍係基於游離驗形式之化合物I的分子量計。 化合物I在以大於250 mg之化合物I、視情況至少275 mg 之化合物I、視情況至少300 mg之化合物I、視情況至少 350 mg之化合物I及視情況至少4〇〇 mg之化合物I的週劑量 投與患者時亦可有利地得以利用。在一變體中，向患者投 與化合物I之週劑量不大於500 mg。在另一變體中，向患 者投與化合物I之週劑量不大於400 mg。在又一變體中， 向患者投與化合物I之週劑量不大於3 5 0 mg。在又一變體 129718.doc -42- 200846000 中，向患者投與化合物I之週劑量大於250 mg且不大於500 mg。在另一變體中，向患者投與化合物I之週劑量大於25〇 mg且不大於400 mg。可使用之特定劑量包括（但不限於）每 週 275 mg、300 mg、350 mg、400 mg 或 500 mg 之化合物 I。在各情況中，所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游 離鹼形式之化合物I的分子量計。 • 亦如以上所示，需要每週投與一次化合物I。因此，本 發明之醫藥組合物可呈包含向患者投與之介於1毫克/週與 • 500毫克/週之化合物I之間，視情況介於12.5毫克/週與400 毫克/週之化合物I之間、視情況介於20毫克/週與400毫克/ 週乏化合物I之間、視情況介於20毫克/週與200毫克/週之 化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之化合 物I之間及視情況介於100毫克/週與400毫克/週之化合物I 之間的劑量之單次劑型形式。在其他變體中，醫藥組合物 包含 3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、 100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、 275 mg、300 mg、350 mg、400 mg或 500 mg之化合物I。 在各情況中，所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游離 ， 鹼形式之化合物I的分子量計。 本發明之醫藥組合物亦可呈包含大於250 mg之化合物 I、視情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化 合物I、視情況至少350 mg之化合物I及視情況至少400 mg 之化合物I的劑量之單次劑型形式。在一變體中，醫藥組 合物包含不大於500 mg之化合物I。在另一變體中，醫藥 129718.doc -43- 200846000 組合物包含不大於400 mg之化合物I。在又一變體中，醫 藥組合物包含不大於3 5 0 mg之化合物I。在又一變體中， 醫藥組合物包含大於250 mg且不大於500 mg之化合物I。 在另一變體中，醫藥組合物包含大於250 mg且不大於400 mg之化合物I。在其他變體中，醫藥組合物包含275 mg、 300 mg、3 50 mg、400 mg或500 mg之化合物I。在各情況 中’所提供之化合物I之劑量及範圍係基於游離驗形式之 化合物I的分子量計。 亦如以上所示，化合物I在經口投與時可有利地得以利 用。因此，本發明之組合物可視情況適合於經口投與。在 一變體中，該醫藥組合物為適合於經口投與之固體調配 物。就此而言，該組合物（例如）可呈旋劑或膠囊形式。在 另一變體中’遠醫藥組合物為適合於經口投與之液體調配 物。 亦如以上所示，化合物I在非經腸投與時可有利地得以 利用。因此，本發明之組合物可視情況適合於非經腸投 與。在一變體中，該醫藥組合物為適合於非經腸投與之溶 液調配物。在另-變體中，該醫藥組合物為適合於非經腸 投與之懸浮液調配物。 如上所述，化合W可有利地與—或多種其他抗糖尿病 化合物及/或腸促胰島素化合物組合使用。因此，本發明 之組合物可視情況包含與-❹種其他抗糖尿病化合㈣ 腸促胰島素化合物以組合單次劑型形式組合之化合物卜 視情況，包含與一或多種发#奸她P 人 〃他柷糖尿病化合物及/或腸促 129718.doc -44- 200846000 胰島素化合物組合之化合物i的該組合單次劑型適合於經 口投與且視情況為固體口服劑型。或者，包含與一或多種 其他抗糖尿病化合物及/或腸促胰島素化合物組合之化合 物I的該組合單次劑型可適合於非經腸投與且視情況為溶 液劑型。 在一變體中，包含與一或多種其他抗糖尿病化合物組合 之化合物I的該組合單次劑型包含向患者投與之介於i毫克/ 週與500毫克/週之化合物I之間，視情況介於12·5毫克/週 與400毫克/週之化合物〗之間、視情況介於2〇毫克/週與4〇〇 宅克/週之化合物I之間、視情況介於2〇毫克/週與2〇〇毫克/ 週之化合物I之間、視情況介於50毫克/週與400毫克/週之 化合物I之間及視情況介於1〇〇毫克/週與400毫克/週之化合 物I之間的劑量。在其他變體中，醫藥組合物包含3.125 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、1〇〇 mg、 125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、275 mg、 300 mg、350 mg、400 mg 或 500 mg 之化合物 I。 在另一變體中，包含與一或多種其他抗糖尿病化合物組 合之化合物I的該組合單次劑型包含大於250 mg之化合物 I、視情況至少275 mg之化合物I、視情況至少300 mg之化 合物Ϊ、視情況至少3 50 mg之化合物I及視情況至少400 mg 之化合物I的劑量。在一變體中，醫藥組合物包含不大於 500 mg之化合物I。在另一變體中，醫藥組合物包含不大 於400 mg之化合物I。在又一變體中，醫藥組合物包含不 大於350 mg之化合物I。在又一變體中，醫藥組合物包含 129718,doc -45- 200846000 大於250 mg且不大於5 00 mg之化合物I。在另一變體中， 醫藥組合物包含大於250 mg且不大於40Ό mg之化合物j。 在其他變體中，醫藥組合物包含275 mg、300 mg、35() mg、400 mg或500 mg之化合物I 〇

任何抗糖尿病化合物或抗糠尿病化合物集合可與化人物 I組合以形成該組合單次劑型。在特定實施例中，該組合 單次劑型包括化合物I及一或多個由以下各物組成之群的 成員·胰島素信號轉導途徑調節劑，如蛋白駱胺酸碟酸醋 酶（PTPase)抑制劑及麩醯胺酸-果糖-6_磷酸鹽胺基轉移酶 (GF AT)抑制劑；影響肝臟葡萄糖不正常產生之化合物，如 葡萄糖-6-磷酸酯酶（G6Pase)抑制劑、果糖]，6_雙磷酸酯酶 (F-l，6-BPase)抑制劑、肝糖磷酸化酶（Gp)抑制劑、升糖素 受體拮抗劑及磷烯醇丙酮酸鹽羧激酶（PEPCK)抑制劑；丙 酮酸鹽脫氫酶激酶（PDHK)抑制劑；冑島素敏感性增強劑 (胰島素增敏劑）；胰島素分泌增強劑（胰島素促泌素）； 葡糖苦酶抑制劑；胃排空抑制冑；葡萄糖激酶活化劑、 GLP-1受體促效劑、GLp_2受體促效劑、ucp調節劑、 調節劑、GSK-3抑制劑' PPAR調節劑、二甲雙脈、胰島素 及腎上腺素拮抗劑。化合物丨可與該至少一種其他抗糖 尿病化合物以單次劑型形式同時、以獨立劑型形式同時或 順次（亦即在投與一者之前或之後投與另一者）投與。 在-變體中，該組合單次劑型包含化合物!及抗糖尿病 塞坐疋一酮。可用於此變體之噻唑啶二酮之特定實例包括 (但不限於）（SH(3,4_:氫_2_(苯基·甲基）韻小苯并口m 129718.doc -46- 200846000 基）甲基-噻唑啶-2,4-二酮（恩格列酮）、5-{[4-(3-(5-甲基 苯基-4-噁唑基）-1-側氧基-丙基）-苯基]-甲基卜噻唑啶-2,4-二酮（達格列酮）、5-{[4-(l-甲基-環己基）甲氧基）_苯基]甲 基]-噻唑啶_2,4_二酮（環格列酮）、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧 基）苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲 基-2-苯基-4-噁唑基）-乙氧基）]苄基}-噻唑啶-2,4-二酮（BM-13.1246)、5-(2-条基石黃醯基）-π塞峻咬_2,4_二酮（AY-31637) 、 雙 {4-[(2,4-二 側氧基-5-噻 唑啶基）-甲基]苯基} 甲 烷（YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2-羥基乙 氧基]-苄基）-噻唑啶-2,4-二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基-卜 環丙烧羰基胺基）-苄基]-售嗤咬-2,4-二酮（DN-108)、5-{ [4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙氧基）苯基曱基）_噻唑啶_2,4_二 酮、5-[3-(4-氣苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺醯基）。塞嗅0定_ 2.4- 二酮、5-[3_(4-氣苯基])-2·丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯 基）噻唑啶-2,4-二酮、5_{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基）_乙氧 基）苯基]甲基卜噻唑啶-2,4_二酮（羅格列酮）、5_{[4_(2_(5_ 乙基-2-°比α疋基）乙氧基）苯基]-甲基}_嗟σ坐咬·2,4_二酮（匹格 列酮）、5_[6-(2-氟_苄氧基）_萘_2_基甲基]塞σ坐咬_2,4_二酮 (MCC555)、5-([2-(2-萘基）·苯并噁唑-5_基卜曱基}噻唑啶_ 2.4- 二酮（Τ-174)、依格列宗（8擅_13_1258)、利格列酮（cs_ 011)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶_5_基甲基甲氧基 氟甲基-苄基）苄醯胺（KRP297)。 在一特定變體中，該組合單次劑型中之噻唑啶二酮為以 商標ACT〇S™市售之5-{[4_(2_(5_乙基-2_吡啶基）乙氧基）笨 129718.doc -47- 200846000 基l·甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（匹格列酮）及其鹽酸鹽。 在另一特定變體中，噻唑啶二酮為5-{[4-(2-(甲基-2-吡 啶基_胺基）-乙氧基）苯基]曱基卜噻唑啶-2,4-二酮（羅格列 酮）及其順丁烯二酸鹽。 在另一變體中，該組合單次劑型包含化合物I及非格列 酮類PPARy促效劑。 在另一變體中，該組合單次劑型包含化合物I及雙胍。 可用於此變體之雙胍之特定實例為以商標GLUCOPHAGE™ 市售之二甲雙胍及其鹽酸鹽。 在另一變體中，該組合單次劑型包含化合物I及磺醯基 尿素衍生物。可用於此變體之磺醯基尿素衍生物之特定實 例包括（但不限於）格列索匹、優降糖、格列本脲、醋磺己 脲、氣磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列 吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺 環已脲、格列美脲及格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲、 格列齊特、格列波脲、格列喹酮、格列索匹及格列美脲可 以其分別以商標 RASTINON HOECHST™、AZUGLUCON™、 DIAMICRONT™、GLUBORID™、GLURENORM™、PRO-DIABAN™及AMARYL™市售之形式投與。 在另一變體中，該組合單次劑型包含化合物I及抗糖尿 病D-苯丙胺酸衍生物。可用於此變體之抗糠尿病D-苯丙胺 酸衍生物之特定實例包括（但不限於）可以其分別以商標 NOVONORM™及STARLIX™市售之形式投與之瑞格列奈 及那格列奈。 129718.doc -48- 200846000 *在另一變體中，該組合單次劑型包含化合物1及以-葡糖 苷酶抑制劑。可用於此變體之葡糖苷酶抑制劑之特定實 例包括（但不限於）可以其分別以商標GLUCOBAYtm、 DIASTABOL 5〇τμ及BASENTM市售之形式投與之阿卡波 糖、米格列醇及伏袼列波糖。 在特疋實施例中，以該組合單次劑型形式與化合物！ 、且口扠與之抗糖尿病化合物係選自由以下各物組成之群：

那才。列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、艾塞那肽、羅格列_、 匹^ m袼列索㊇、優降糖、袼列本脲、醋續己脲、氣 一=脲格列波服、甲苯石黃丁脈、妥拉石黃脈、格m 胺石黃丁脲、袼列㈣、格列己脲、苯續丁脲、甲確環已 脲、格列美脲及格列齊特，包括其任何醫藥學上可接受之 鹽0 對於以上實施例及關於包含化合物嗅―或多種其他抗 糖尿病化合物之組合的組合單次劑型之變體的每一者，醫 藥組合物可視情況適合於經口投與且就此而言可視情況為 諸如錠劑或膠囊之固體調配物或可或者為適合於經口投盘 之液體調配物°抗糖尿病化合物之劑量可選自已知臨床上 使用該化合物之範圍。糖尿病性併發症之治療化合物、抗 向脂血化合物、抗肥胖化合物或抗高血壓化合物之任一者 句可”上述抗糖尿病化合物相同之方式與化合物I組合 使用。糖尿病性併於并>、Λ rir ^ $症之b療化合物之實例包括（但不限 於m糖還原酶抑制劑，諸如托瑞司他、依帕司他、折那 司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、CT-U2及雷尼司 129718.doc •49- 200846000 他；神經營養因子及其增加化合物，諸如NGF、Ντ_3、 BDNF及wool/14372中所描述之神經營養因子分泌產生促 進劑（例如4-(4·氣苯基甲基）β1-咪唑基>5_[3_(2•甲基 苯氧基）丙基]噁唑）；神經再生刺激劑，諸如γ_ΐ28 ; pKc 抑制劑，諸如魯伯斯塔甲磺酸鹽；AGE抑制劑，諸如 ALT946、匹馬吉定、N_节醯甲基噻唑鏽溴化物（alt766)、 ALT-711、EXO-226、雙鹽酸吡哆胺及吡哆胺；反應性除 氧劑，諸如硫辛酸；大腦血管舒張劑，諸如硫必利及美西 律；生長抑素受體促效劑，諸如BIM2319〇 ;及細胞凋亡 信號調節激酶-l(ASK-l)抑制劑。抗高脂血化合物之實例 包括（但不限於）HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀、 斯伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅素他汀 及匹伐他、/X ;鯊烯合成酶抑制劑，諸如w〇 97/1〇224中所 描述之化合物（例如Ν-[[(3ΙΙ，58)_1-(3_乙醯氧基_2,2_二甲基 丙基）-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基）_2_側氧基β1，2,3,5_四氫_ 4,1-苯并噁氮呼-3-基]乙醯基]哌啶乙酸）；纖維酸酯化合 物，諸如苯紮貝特、氣貝丁酯、雙貝特及克利貝特； ACAT抑制劑，諸如阿伐麥布及依魯麥布；陰離子交換樹 脂，諸如考來烯胺；普羅布可；菸鹼酸藥物，諸如尼可莫 耳及戊四煙醋；廿六烷五烯酸乙酯；及植物留醇，諸如大 豆固醇及γ-米糠醇。抗肥胖化合物之實例包括（但不限於） 右芬氟拉明、苯氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉鋼、 右旋安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯节雷司；讀受體 拮抗劑，諸如SB-568849MNAp损i ;神經肽γ抬抗劑， 129718.doc -50- 200846000 諸如CP-422935 ;大麻驗受體拮抗劑，諸如SR_141716及 SR-M7778;胃内激素枯抗劑；11β_羥基留醇脫氫酶抑制 劑’諸如BVT-3498 ;胰脂肪酶抑制劑，諸如奥利司他及 ATL-962 ; β·3 AR促效劑，諸如AJ-9677 ;肽減食慾劑，諸 如瘦素及CNTF(睫狀神經營養因子）；縮膽激肽促效劑，諸 如林替曲特及FPL-15849 ;及拒食劑，諸如ρ_57。抗高血 壓化合物之實例包括血管緊張素轉化酶抑制劑，諸如卡托 普利、依那普利及地拉普利；血管緊張素π拮抗劑，諸如 坎地沙坦西來替昔酯、洛沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替 米沙坦、厄貝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦及丨_叩 二氫-5-侧氧基_4Ή-1，2,4_噁二唑_3_基）聯苯基]甲基] 乙氧基-1Η-苯并咪唑冬甲酸；鈣通道阻斷劑，諸如馬尼地 平、硝苯地平、尼卡地平、胺氯地平及依福地平；鉀通道 開啟劑，諸如左色滿卡林、L_27152、AL〇67i&Nip_l2i ; 及可樂定。 ’ 5·包含化合物I之套組及製品 本發明亦係關於包含根據本發明包含化合物!(及視情況 或夕種其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物）之醫 藥組合物的套組，#中該套組進一步包含包括一或多種形 式之選自由指示欲投與醫藥組合物之疾病病況、醫藥組合 物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與醫藥組合物之說 明組成之群之資訊的說明f。該套組亦可包含包裝材料。 該包裝材料亦可包含用於容納醫藥組合物之容ϋ。該容器 可視f月况包含指不欲投與醫藥組合物之疾病病;兄、儲存資 129718.doc 51 200846000 j 斗、 、y、、°及/或關於如何投與組合物之說明的標籤。 套、亦可包έ用於儲存或投與組合物之其他組份。該套 組亦可包含呈單次或多次劑型形式之組合物。 在實知例中’套組中之醫藥組合物包含多次劑量之根 據本U之醫藥組合物’其中該醫藥組合物為以本文中指 疋诏i範圍之一者包含化合物I之單次劑型。

在另實轭例中，套組中之醫藥組合物包含多次劑量之 根據本發明之醫藥組合物，#中該醫藥組合物為包含化合 本文中所4曰疋其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化 a物之一或多者的單次劑型。 本發明亦係關於包含根據本發明包含化合物1(及視情況 一或多種其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素化合物）之醫 藥組合物的製品，纟中該等製品進一步包含包裝材料。在 一變體中，該包裝材料包含用於容納組合物之容器。在另 -變體中’本發明提供一種製品，其中該容器包含指示一 或多個由欲投與組合物之疾病病況、儲存資訊、給藥資訊 及/或關於如何投與該組合物之說明組成之群中之成員 標籤。 、、 在-實施例中，製品中之醫藥組合物包含多次劑量之根 據本發明之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為以本文中指 定劑量範圍之一者包含化合物][之單次劑型。 曰 在另一實施例中，製品中之醫藥組合物包含多次劑量之 根據本發明之醫藥組合物，纟中該醫藥組合物為^二 物I及本文中所指定其他抗糖尿病化合物或腸促胰島素^ I297I8.doc -52- 200846000 合物之一或多者的單次劑型。 注意到，用於根據本發明之套組及製品中之包裝材料可 形成複數個分隔式容器’諸如分隔式瓶或分隔式箱袋。該 容器可呈如此項技術中已知之由醫藥學上可接受之材料製 成之任何習知形狀或形式，例如具有根據治療時程壓出包 裝之單獨劑量的紙盒或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再 密封袋(例如用以容納置於不同容器中之錠劑"再填充物 或氣泡包褒。所用容n將視所涉及之確切劑型而定。在單 次包裝中同時使用一個以上容器來銷售單次劑型係可行 的。舉例而言，錠劑可含於瓶中，該瓶又含於盒内。 根據本發明之套組之—特定實例為所謂氣泡包裝。氣泡 包裝為包裝業所熟知且正廣泛用於醫藥單位劑型（錠劑、 膠囊及其類似物）之包裝。氣泡包裝通常由一片覆蓋有箔 之相對剛性材料（較佳為剛性透明塑性材料）組成。在包= 過程期間，在剛性材料中形成凹座。該等凹座具有欲經： 裝之個別錠劑或膠囊的尺寸及形狀或可具有容納多個欲級 包裝之錠劑及/或膠囊之尺寸及形狀。接著，相應地㈣ 等鍵劑或膠囊置於該等凹座中且在落之與形成凹座方向相 反之端面處使相對剛性材料片材緊貼塑膠箔而密封。因 此，將該等錠劑或膠囊分別密封或共同密封（視需要而定） 於ϋ與片材之間之凹座中。該片材之強度較佳使得鍵劑或 膠囊可自氣泡包裝中藉由手動施壓於凹座上藉此在凹座位 置處之箔上形成開口而移除。錠劑或膠囊隨後可經由該開 口移除。 129718.doc -53- 200846000 實例 2-[6-(3-胺基-哌啶·；!基>3_甲基_2，本二侧氧基·3,4_二 氮-2Η_嘴咬_1_基甲基卜4_氟苯甲腈及醫藥學上可接受 之鹽之製備

4-氟-2-曱基苯曱腈（3) 將 2-溴-5-氟甲笨（2)(3.5 g，18.5 mmol)與 CuCN(2 g，22 mmol)於DMF(100 mL)中之混合物回流24小時。將反應液

以水稀釋且以己烷萃取。將有機物經MgS〇4乾燥且移除溶 劑以獲得產物 3(產率 60%)。i-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7·60 (dd，J=5.6，8·8 Ηζ，1Η)，6.93-7.06 (m，2Η)，2.55 (s， 3H)。 2-溴甲基-4-氟苯甲腈（4) 將 4-氟-2-曱基苯曱腈（3)(2 g，14.8 mmol)、NBS(2.64 g，15 mmol)及AIBN(100 mg)於CC14中之混合物在氮氣下 回流2小時。冷卻反應液至室溫。藉由過濾移除固體。將 有機溶液濃縮以獲得呈油狀物之粗產物，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。1H-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.68 129718.doc • 54· 200846000 (dd, J= 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.12 (m，1H)，4.6 (s，2H) 〇 2-(6-氣-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲 基）-4-氟-苯甲腈（6) 將粗3-曱基-6-氯尿鳴咬（5)(0.6 g，3·8 mmol)、2-溴甲 基-4 -氟苯甲腈（〇·86 g，4 mmol)及 K2C〇3(〇.5 g，4 mmol)於 DMSO(10 mL)中之混合物在60°C下攪拌2小時。將反應液 以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機物經MgS04乾燥且移除 溶劑。將殘餘物藉由管柱層析純化。獲得0.66 g產物（產 率：60%)。i-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.73 (dd，J=7.2, 8.4 Hz，1H)，7.26 (d，J=4.0 Hz，1H)，7·11-7·17 (m，1H)， 6.94 (dd，J=2.0, 9.0 Hz，1H)，6.034 (s，2H)，3·39 (s，3H)。 ^48@8)[111+11](：13：^(：斤>1302之計算值 293.68;實驗值 293.68 〇 2-【6-(3-胺基-哌啶-i_基）_3_甲基_2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基曱基卜4·氟-苯甲腈，TFA鹽（1)(化合物I之 TFA 鹽）

將2-(6-氣-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基 曱基）-4-氟·苯甲腈（5χ30〇 mg，1·0 mmol)、胺基-哌 σ定一鼠氣化物（266 mg，1 ·5 mmol)及碳酸氫納（500 mg， 129718.doc -55- 200846000 5 ·4 mmol)在密封管中於EtOH(3 mL)中在1 〇〇°C下攪拌2小 時。在HPLC純化之後獲得呈TFA鹽形式之最終化合物。 1H-NMR(400 MHz, CD3〇D)： δ. 7.77-7.84 (m, 1Η)? 7.16-7·27 (m，2Η)，5·46 (s，1Η)，5·17-5·34 (ABq，2Η，J = 35·2, 15·6 Hz)，3.33-3.47 (m，2H)，3.22 (s，3H)，2.98-3.08 (m， 1H)，2.67-2.92 (m，2H)，2·07-2·17 (m，1H)，1.82-1.92 (m， 1H)，1·51-1·79 (m，2H)。MS (ES) [m+H] Ci8H2〇FN502之計 算值357.38 ;實驗值357.38。 2-【6-(3_胺基-哌啶-1-基）-3·甲基·2,4-二侧氧基·3,4-二氫-2Η-嘧啶小基甲基】·4_氟-苯甲腈，HC1鹽

將化合物I之TFA鹽懸浮於DCM中且隨後以飽和Na2C03 洗條。將有機層乾燥且在真空中移除。將殘餘物溶解於乙 腈中且在o°c下添加於二噁烷（15當量）中tHC1。在移除溶 劑之後獲得 HC1 鹽。1H_nmr (4〇〇 mHz，CD3OD)H77_ 7.84 (m，1H)，7.12-7.26 (m，2H)，5·47 (s，1H)，5·21-5·32 (ABq，2H，J = 32·〇，16·〇 Hz)，3.35-3.5 (m，2H)，3.22 (s， 3H)? 3.01-3.1 (m9 1H), 2.69-2.93 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H)? 1.83-1.93 (m5 lH)? 1.55-1.80 (m, 2H) 〇 MS (ES) [m+H] C18H2GFN502 之計算值 357·38 ;實驗值 357.38。 製備化合物I之鹽的一般程序 129718.doc -56- 200846000 若需要’可分離呈游離鹼形式之苯甲腈產物，但較佳可 將該產物進一步轉化成相應酸加成鹽。詳言之，將Me〇H 溶液（1 mL)中之苯曱腈產物（約10 mg)以各種酸（1〇5當量） 處理。使該等溶液敞開靜置三天。若形成沈澱物，則過濾 混合物且乾燥該鹽。若無固體形成，則在真空中濃縮混合 物且分離殘餘物。以此方式，由以下酸製備化合物工之 鹽··苯甲酸、對甲苯磺酸、丁二酸、扁桃酸及苯磺 酸。 若自反應混合物獲得呈相對純化合物形式之中間物且反 應混合物之副產物或雜質並不干擾後續反應步驟，則在上 述過程中可視情況避免中間化合物之分離及/或純化步 驟。當可行時，可取消一或多個分離步驟以提供較短之處 理時間且消除其他處理亦可提供更高之總反應產率。 2·投藥對血漿DPP-IV活性之效應 分別以 12.5 mg、25 mg、50 mg、1〇〇 mg、200 mg 及 400 mg之劑量向6個人經口投與單次劑量之化合物χ(總共％個 人）°圖1說明投與化合物j在給藥後對人類血漿〇?1>_1¥活 性之觀測效應。如可見，在給藥後i 68小時，化合物ζ使人 類血漿中之DPP-IV活性相對於基線降低丨〇%以上。因此， 如自圖1中所示資料可見，藉由以本文中所指定劑量水平 每週投與一次化合物Ϊ，可針對其中需要降低血漿Dppjv 活性之疾病病況有效地使用化合物I。鑒於所提供之資 料’咸k當向患者投與至少5 〇 化合物I時，患者之血漿 DPP-IV活性可在投藥後歷時至少1 68小時時間相對於基線 129718.doc -57 - 200846000 降低10%以上；當向患者投與至少100 mg化合物I時，患者 之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間相對 於基線降低60%以上；且當向患者投與200 mg化合物I時， 患者之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間 相對於基線降低70%以上。 3·投藥對血漿DPP-IV活性之效應 分別以3.125 mg(向9個人）、12.5 mg(向8個人）、5〇 mg(向7個人）及1〇〇 mg(向8個人）之劑量向人類經口投與單 次劑量之化合物I。圖2說明投與化合物I在給藥後對人類灰 漿DPP-IV活性之觀測效應。如可見，在給藥後ι68小時， 化合物I使人類血漿中之DPP-IV活性相對於基線降低2〇% 以上。因此，如自圖2中所示資料可見，藉由以本文中所 指定劑量水平每週投與一次化合物I，可針對其中需要降 低血漿DPP-IV活性之疾病病況有效地使用化合物τ。鑒於 所提供之資料，咸信當向患者投與至少5〇 mg化合物〗時， 患者之血漿DPP-IV活性可在投藥後歷時至少168小時時間 相對於基線降低65%以上。 對於熟習此項技術者將顯而易見，可在不恃離本發明之 精神或㈣下對本發明之化合物、組合物、套組及方法進 行各種修改及變化。因此，本發明意欲涵蓋本發明之修改 及又化，其限制條件為其屬於隨时請專利範圍及其等效 物之範疇。 【圖式簡單說明】

圖1說明在向人類單次經口投與化合物！後血漿中之DPP 129718.doc -58 - 200846000 ιν抑制作用。 圖2說明在向人類單次經口投與化合物I後血漿中之DPP IV抑制作用。

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Claims (1)

1. 200846000 申請專利範圍： 一種方法，其包含： 向患者投與大於250 mg化合物I之週劑量，其中該週劑 量係每週投與一次。 片 如請求項1之方法，其中向該患者所投與化合物1之該週 劑量係至少275 mg 如請求項1之方法， 劑量係至少30〇 mg 4 _如請求項1之方法， 劑量係至少350 mg 5·如請求項1之方法， 十 i. 2. 3. C 其中向該患者所投與化合物〗之該週 其中向該患者所投與化合物i之該週 > 其中向該患者所投與化合物j之該週 劑量係至少400 mg。 6♦如請求項⑴中任-項之方法’其中向該患者所投與化 合物I之該週劑量係不大於5〇〇 mg。 7. 如請求項!至4中任一項之方法’其中向該患者所投與化 合物I之該週劑量係不大於40() mg。 8. 如請求項⑴中任一項之方法，其中向該患者所投與化 合物I之該週劑量係不大於35〇 mg。 9·如請求項1之方法，其中向該患者所投與化合物I之該週 劑量係大於2 5 0 m g且不大於5 〇 〇 m g。 ι〇·如請求们之方法，其中向該患者所投與化合w之該週 劑量係大於250 mg且不大於4〇〇 mg。 Η.如請求項卜5、9或1〇之方法’其中化合物“系以游離驗 形式投與。 129718.doc 200846000 12·如請求項！、5、9或10之方法，其中化合物I係以醫藥學 上可接受之鹽形式投與。 13.如請求項1、5、9或1〇之方法，其中化合物！係以丁二酸 鹽形式投與。 14· 一種醫藥組合物，其係經調配成包含大於250 mg化合物I • 之單次劑型形式。 . 15·如請求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含至少 275 mg化合物I 〇 G 16·如請求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含至少 3 00 mg化合物I。 17·如請求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含至少 350 mg化合物I。 18·如請求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含不大於 500 mg之化合物I。 19·如請求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含不大於 400 mg之化合物I。 2 0.如清求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含不大於 350 mg之化合物I。 • 21 ·如凊求項14之醫藥組合物’其中該單次劑型包含大於 250 mg且不大於5〇〇 mg之化合物I。 22·如请求項14之醫藥組合物，其中該單次劑型包含大於 25 0 mg且不大於4〇〇 mg之化合物I。 23·如請求項14至22中任一項之醫藥組合物，其中化合物工係 以游離鹼形式存在於該醫藥組合物中。 129718.doc 200846000 24. 如請求項14至22中任一項之醫藥組合物，其中化合物I係 以醫藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥組合物中。 25. 如請求項14至22中任一項之醫藥組合物，其中化合物I係 以丁二酸鹽形式存在於該醫藥組合物中。 26. —種化合物I之用途，其係用於製造如請求項14至25中任 一項之醫藥組合物。 27. —種用於治療糖尿病之醫藥組合物，其包含大於250 mg 之化合物I。 28· —種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含大於250 mg之 化合物I。 29. —種用於治療自體免疫性病症之醫藥組合物，其包含大 於25 0 mg之化合物I。 3 0. —種用於治療HIV感染之醫藥組合物，其包含大於250 mg之化合物I。

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