CN103142600A - 二肽基肽酶抑制剂的每周给药 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二肽基肽酶抑制剂的每周给药,提供包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其药学上可接受的盐的药物组合物,以及包含药物组合物的药盒和制品,以及使用药物组合物的方法。
Description
本申请是申请号为200880013087.9、申请日为2008年3月12日、发明名称为“二肽基肽酶抑制剂的每周给药”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及给予用于抑制二肽基肽酶IV的化合物和药物组合物的方法以及基于这种给药的治疗方法。
背景技术
相关领域描述
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白,在文献中以多种名称提及,包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶IV、淋巴细胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白细胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/CD26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T细胞触发分子Tp103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中称为“DPP-IV”。
DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基肽酶,其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已报道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。
DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达,也见于体液中。DPP-IV也在循环的T-淋巴细胞上被表达,已经显示与细胞-表面抗原CD-26是同义的。
DPP-IV负责体内某些内源性肽(GLP-1(7-36),胰高血糖素)的代谢性裂解,并且已经证明有体外对抗多种其他肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白分解活性。
GLP-1(7-36)是一种29个氨基酸的肽,由前胰高血糖素在小肠中的翻译后加工衍生而来。GLP-1(7-36)具有多种体内作用,包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空。基于它的生理学特性,认为GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病,并可能有益于预防和治疗肥胖。例如,已经发现GLP-1(7-36)在糖尿病患者中的外源性给药(连续输注)对这种患者人群是有效的。令人遗憾的是,GLP-1(7-36)体内迅速降解,并已经显示具有很短的体内半衰期(tt/2=1.5分钟)。
基于遗传培育DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究,已经显示DPP-IV是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV高效降解为GLP-1(9-36),后者被推测充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此认为体内抑制DPP-IV可用于增强内源性GLP-1(7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-1(9-36)的生成。因而,认为DPP-IV抑制剂是可用于预防由DPP-IV介导的病症、延迟其进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症的药物,尤其是糖尿病,更具体而言是2型糖尿病、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、空腹血糖减低(IFG)的病症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖。
一些化合物已显示抑制DPP-IV。尽管如此,仍需要新型DPP-IV抑制剂,以及给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法。
发明内容
发明概述
本发明提供一种方法,其包括:对患者施用周剂量为1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一个变化方案中,施用周剂量3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I,任选施用周剂量100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg或400mg的化合物I。
还提供一种方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,并且任选至少400mg的化合物I。在一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于400mg。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于350mg。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于400mg。在其它变化方案中,对患者施用周剂量275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。
在再另一个变化方案中,每周进行1次给药,并且可任选以单剂量每周进行1次给药。任选地,每周1次给药进行至少1个月的期间,任选进行至少2个月的期间,并任选进行至少3个月的期间。在一个变化方案中,在早上进行给药,并且任选在早上在患者当天首餐之前进行给药。
给药可通过广泛多种给药途径进行,所述给药途径包括但不限于选自以下的途径:经口、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊粘膜、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由局部递送、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的变化方案中,经口进行给药。
本发明还提供一种与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病或肠降血糖素化合物联合施用化合物I的方法。在一个变化方案中,进行这种联合治疗方法,其中周剂量是1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一个变化方案中,对患者施用周剂量3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I,联合施用一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物。
在另一个变化方案中,进行这种联合治疗方法,其中对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,以及任选至少400mg的化合物I。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于400mg。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于350mg。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于400mg。在其它变化方案中,对患者施用周剂量275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I,联合施用一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病化合物。
关于以上各实施方案及其变化方案,化合物I可以游离碱或以其药学上可接受的盐形式施用。在特定的变化方案中,化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式施用。
本发明还提供药物组合物。在一个实施方案中,提供了被制成单剂量形式的药物组合物,其中这种单剂量形式包含1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在特定的变化方案中,此药物组合物包含3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I。
在另一个实施方案中,提供了被制成单剂量形式的药物组合物,其中这种单剂量形式包含大于250mg的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,以及任选至少400mg的化合物I。在一个变化方案中,此药物组合物包含不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于400mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它变化方案中,此药物组合物包含275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。
在另一个实施方案中,提供了一种在单剂量形式中包含化合物I和一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病或肠降血糖素化合物的药物组合物。在一个变化方案中,化合物I以以下剂量的量存在于单剂量形式中,1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在特定的变化方案中,此药物组合物包含3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I。
在另一个变化方案中,化合物I以以下剂量的量存在于单剂量形式中,大于250mg的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,以及任选至少400mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于400mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它变化方案中,此药物组合物包含275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。
对于以上关于药物组合物的各实施方案及其变化方案,化合物I可以游离碱或以其药学上可接受的盐形式存在于药物组合物中。在特定的变化方案中,化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐存在。
同样,对于以上关于药物组合物的各实施方案及其变化方案,此药物组合物可以任选是适于口服给药的单剂量形式,任选是适于口服给药的固体制剂,并且任选是适于口服给药的片剂或胶囊。另外,对于以上关于药物组合物的各实施方案及其变化方案,此药物组合物可以任选是适于胃肠外(表皮下、静脉内、皮下或肌内)给药的单剂量形式,任选是适于胃肠外给药的溶液制剂,并且任选是适于胃肠外给药的混悬液制剂。药物制剂也可以是适于口服的延长释放制剂。
同样,对于以上关于药物组合物的各实施方案及其变化方案,此药物组合物可用于预防或治疗由DPP-IV介导的病症,如糖尿病,且更具体而言是2型糖尿病;糖尿病性血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮症;食欲调节;肥胖;糖尿病相关性并发症,包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾脏疾病;高脂血症,包括高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
化合物I与一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病或肠降血糖素化合物的组合提供优异的效果,如1)增强化合物I和/或抗糖尿病或肠降血糖素化合物的疗效;2)减少化合物I和/或抗糖尿病或肠降血糖素化合物的副作用;以及3)降低化合物I和/或抗糖尿病或肠降血糖素化合物的剂量。因此,本发明包含与一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物联合施用化合物I的方法以及包含化合物I与一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物的药物组合物。应当注意,本申请提供了用于特定的抗糖尿病和肠降血糖素化合物的多个不同剂量范围。打算将本发明的范围包括覆盖化合物I的任何公开范围与其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物的任何本文所述剂量范围的组合的药物组合。
对于以上关于包含一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病或肠降血糖素化合物的方法和药物组合物的各实施方案及其变化方案,此一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物可选自许多已知的抗糖尿病和肠降血糖素化合物中的任何一种。在一个变化方案中,与化合物I联用的此一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物可任选选自胰岛素信号途径调节剂,影响失调性肝葡萄糖生成的化合物,胰岛素增敏剂和胰岛素分泌增强剂。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物还可任选选自蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素、α2-肾上腺素能拮抗剂、脱乙酰基酶(例如,白藜芦醇(reservatrol)、sirtuin激动剂、多酚类)和钠依赖性葡萄糖转运(SGLT2)抑制剂。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物还可任选选自GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非-格列酮类PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物,以及双胍类。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物还可以任选是选自以下的噻唑烷二酮:(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮,二{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷,5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮,5-([2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺,包括其任何药学上可接受的盐。
在一个变化方案中,与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一个特定的变化方案中,在此组合中的二甲双胍包含其一种或多种药学上可接受的盐。在另一个特定的变化方案中,在此组合中的二甲双胍包含二甲双胍HCl盐。在再另一个特定的变化方案中,在此组合中的二甲双胍以日剂量125~2550mg施用。在再另一个变化方案中,在此组合中的二甲双胍以日剂量250~2550mg施用。在其它变化方案中,在此组合中的二甲双胍以立即释放或延长释放制剂施用。
在另一个变化方案中,与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选选自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何药学上可接受的盐。在一个变化方案中,与化合物I联合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选选自肠降血糖素激素或其模拟物,β-细胞咪唑受体拮抗剂,以及短效胰岛素促分泌剂。
在另一个变化方案中,与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是一种或多种GLP-1激动剂,包括例如艾塞那肽。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是一种或多种GLP-2激动剂,包括例如,人重组GLP-2。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选选自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈,包括其任何药学上可接受的盐。在一个变化方案中,与化合物I联合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是一种或多种α-葡萄糖苷酶抑制剂。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选选自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,包括其任何药学上可接受的盐。在一个变化方案中,与化合物I联合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一个变化方案中,在此组合中的伏格列波糖以日剂量0.1~1mg施用。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是罗格列酮,包括其任何药学上可接受的盐。在一个变化方案中,在此组合中的罗格列酮包含罗格列酮马来酸盐。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是替格列扎、莫格列扎或那格列扎,包括其任何药学上可接受的盐。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选是匹格列酮,包括其任何药学上可接受的盐。在一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮包含匹格列酮HCl盐。在另一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮以日剂量7.5~60mg施用。在再另一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮以日剂量15~45mg施用。
与化合物I联用的一种或多种抗糖尿病化合物还可以任选包含二甲双胍和匹格列酮。在一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮包含其一种或多种药学上可接受的盐。在另一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮包含匹格列酮HCl盐。在再另一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮以日剂量7.5~60mg施用。在再另一个变化方案中,在此组合中的匹格列酮以日剂量15~45mg施用。在上述各变化方案的另一个变化方案中,在此组合中的二甲双胍包含其一种或多种药学上可接受的盐。在一个特定的变化方案中,在此组合中的二甲双胍包含二甲双胍HCl盐。在另一个特定的变化方案中,在此组合中的二甲双胍以日剂量125~2550mg施用。在再另一个变化方案中,在此组合中的二甲双胍以日剂量250~2550mg施用。
化合物I和包含化合物I的药物组合物可用于治疗多种疾病。在一个变化方案中,给予化合物I或包含化合物I的药物组合物以治疗患者的I型或II型糖尿病疾病状态。在另一个变化方案中,给予化合物I或包含化合物I的药物组合物以治疗前驱糖尿病患者。在再另一个变化方案中,给予化合物I或包含化合物I的药物组合物以治疗炎性肠病、克罗恩病、化学治疗诱发的肠炎、口腔粘膜炎或短肠综合征。在再另一个变化方案中,给予化合物I或包含化合物I的药物组合物以增强骨髓移植后移植物植入的效能。在另一个变化方案中,给予化合物I或包含化合物I的药物组合物以治疗患有DPP-IV介导的病症的患者,所述病症如糖尿病,并且更具体而言是2型糖尿病;糖尿病性血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮症;食欲调节;肥胖;糖尿病相关性并发症,包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾脏疾病;高脂血症,包括高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
另外,化合物I和包含化合物I的药物组合物可用于预防或治疗由DPP-IV介导的诸如以下的病症:糖尿病,并且更具体而言是2型糖尿病;糖尿病性血脂异常;葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代谢性酸中毒;酮症;食欲调节;肥胖;糖尿病相关性并发症,包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾脏疾病;高脂血症,包括高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
本发明还提供了包含多剂量根据本发明的药物组合物的药盒(Kit)。在一个变化方案中,此药盒进一步包含说明书,其包含一种或多种形式的选自以下的信息:表明给予药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予药物组合物的说明。
本发明还提供了包含多剂量根据本发明的药物组合物的制造品(article of manufacture)。在一个变化方案中,此制造品进一步包含包装材料,如容纳多剂量药物组合物的容器和/或显示一种或多种下述信息的标签:给予化合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予组合物的说明。
因此,本发明涉及
[1]一种方法,其包括:对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中该周剂量每周施用一次,
[2]上述[1]的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量为至少275mg,
[3]上述[1]的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量为至少300mg,
[4]上述[1]的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量为至少350mg,
[5]上述[1]的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量为至少400mg,
[6]上述[1]-[5]任一项的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量不大于500mg,
[7]上述[1]-[4]任一项的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量不大于400mg,
[8]上述[1]-[3]任一项的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量不大于350mg,
[9]上述[1]的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于500mg,
[10]上述[1]的方法,其中对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于400mg,
[11]上述[1]-[10]任一项的方法,其中化合物I以游离碱形式施用,
[12]上述[1]-[10]任一项的方法,其中化合物I以药学上可接受的盐形式施用,
[13]上述[1]-[10]任一项的方法,其中化合物I以琥珀酸盐形式施用,
[14]一种制成为单剂量形式的药物组合物,其包含大于250mg的化合物I,
[15]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含至少275mg的化合物I,
[16]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含至少300mg的化合物I,
[17]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含至少350mg的化合物I,
[18]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含不大于500mg的化合物I,
[19]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含不大于400mg的化合物I,
[20]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含不大于350mg的化合物I,
[21]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含大于250mg且不大于500mg的化合物I,
[22]上述[14]的药物组合物,其中单剂量形式包含大于250mg且不大于400mg的化合物I,
[23]上述[14]-[22]任一项的药物组合物,其中化合物I以游离碱形式存在于药物组合物中,
[24]上述[14]-[22]任一项的药物组合物,其中化合物I以药学上可接受的盐形式存在于药物组合物中,
[25]上述[14]-[22]任一项的药物组合物,其中化合物I以琥珀酸盐形式存在于药物组合物中,
[26]化合物I用于制备上述[14]-[25]任一项药物组合物的用途,
[27]一种治疗糖尿病的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次,
[28]一种治疗癌症的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次,
[29]一种治疗自身免疫障碍的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次,
[30]一种治疗HIV感染的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次;
等等。
关于上述所有实施方案,应当注意,所述实施方案应被解释为开放性含义,即所述方法还可包括那些特别说明的以外的作用,其包括对患者施用其它药学活性物质。相似地,除非另外指出,药物组合物、药盒和制造品可进一步包括其它物质,其包含其它药学活性物质。
发明详述
定义
除非另外说明,以下在本说明书和权利要求书中使用的术语应当具有以下出于本申请目的的含义。
“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状态,并包括可能由施用于该动物的医学或兽医学疗法所导致或带来的不健康状态,即该疗法的“副作用”。
“药学上可接受的”意指其可用于制备药物组合物,它通常是安全的、无毒的,并且在生物学上或其它方面都不是不合乎需要的,且包括其对于兽医用途以及人类药用是可接受的。
“药学上可接受的盐”意指如上所定义的药学上可接受的并具有所需药理活性的盐。这类盐包括但不限于与无机酸或有机酸所形成的酸加成盐,无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等;有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学上可接受的盐也包括但不限于碱加成盐,当酸性质子能够与无机或有机碱反应时可以生成它们。可接受的无机碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“受试者”和“患者”包括人类、非人类哺乳动物(例如,犬、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非-哺乳动物类(例如,禽类等)。
“治疗有效量”意指当对动物给药治疗疾病时足以实现对疾病的该治疗的化合物的量。
“治疗”或“治疗”意指治疗有效量的化合物的任何给药,并包括:
(1)在可能患有疾病、但是尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学的动物中防止该疾病发生,
(2)在正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中抑制疾病(即阻止所述病理学和/或症状学的进一步发展),或者
(3)在正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中改善疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
发明详述
1.2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其组合物
本发明一般性地涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(本文称为“化合物I”)的给药,其结构提供如下。
实施例1描述了一种合成化合物I的方法。应当注意,可使用合成化合物I的其它方法,本领域的普通技术人员将理解这一点。如下文所详述,化合物I具有长效DPP-IV抑制效应。
化合物I可以其游离碱形式施用,并且还可以在体内转化为化合物I的游离碱的盐、水合物和前体药物形式施用。例如,以根据本领域公知的方法得自各种有机和无机酸和碱的药学上可接受的盐形式施用化合物I,在本发明的范围之内。除非另外指出,如本文使用的,化合物I意欲包含化合物I的盐、水合物和前体药物。
化合物I的药学上可接受的盐优选与化合物I的游离碱形式相比具有改善的药物动力学性质。药学上可接受的盐还可赋予化合物I期望的药物动力学性质,关于其在体内的治疗活性,所述性质不是先前具有的,并且甚至可积极地影响化合物的药效学。
化合物I的盐、水合物和前体药物的特定实例包括但不限于由无机或有机酸形成的盐,所述酸例如氢卤酸类如盐酸、氢溴酸和氢碘酸;其它无机酸和其对应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;烷基和单芳基磺酸盐类如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐;以及其它有机酸和其对应的盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。另外的酸加成盐包括但不限于:己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate,来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟基乙磺酸盐、异-丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸酸、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和酞酸盐。
在特定的变化方案中,化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式施用。实施例1描述了包括以下的化合物I的各种盐形式的制备:TFA盐、HCl盐、苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、R-(-)-扁桃酸盐和苯磺酸盐。
2.化合物I的给药和用途
本发明一般性地涉及一种包括对患者施用化合物I的方法,以周剂量1毫克/周至500毫克/周的化合物I施用,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20mg/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。可使用的具体剂量包括但不限于每周3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg和500mg的化合物I。应当注意,除非另外明确指出,化合物I可以其游离碱形式或以药学上可接受的盐形式施用。然而,本文提供的剂量和范围总是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本发明还一般性地涉及包含对患者施用化合物I的方法,以周剂量大于250mg的化合物I施用,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,并且任选至少400mg的化合物I。在一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于400mg。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量不大于350mg。在再另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用的化合物I的周剂量大于250mg且不大于400mg。在其它变化方案中,对患者施用周剂量为275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。应当注意,除非另外明确指出,化合物I可以其游离碱形式或以药学上可接受的盐形式施用。然而,本文提供的剂量和范围基于化合物I游离碱形式的分子量。
化合物I可通过任何给药途径施用。然而,在特定的实施方案中,通过经口给予化合物I进行本发明的方法。这种类型的给药是有益的,由于其简单并且可由患者自我给药。
化合物I可每周施用一次或多次。然而,本发明的一个优势是化合物I可以本文指定的剂量水平每周一次有效地施用,并且还可以单剂量形式每周一次施用。由于能够以本文指定的剂量水平仅每周一次并经口施用化合物I,患者更易于自我给予化合物I,因此在需要体内抑制DPP-IV活性的患者当中改善了使用依从性。
有利的是,化合物I适于长时间持续使用,并可对患者施用一般长时间。因此,可进行此方法,其中化合物I对患者每周施用(任选每周1次),施用至少1个月,任选至少2个月,任选至少3个月,并且如果需要,任选患者疾病特征的持续时间。
有利的是,化合物I可在一天的任何时间施用。任选地,化合物I每周施用一次,其中施用发生在早晨的餐前。因为当血糖水平达到100mg/dl及更高时,化合物I可刺激胰岛素分泌,所以在餐后发生血糖水平升高之前体循环中具有化合物I可能是有益的。
化合物I可以对任何受益于导致体内DPP-IV活性降低的治疗过程的患者施用。如下文所详述,图1和2表明所观察到的以下效应:单次口服给予给药后,化合物I影响人血浆DPP-IV活性。如图1所示的数据可见,通过以本文指定的剂量水平给予化合物I,可以相对于疾病状态(其中期望降低血浆DPP-IV活性)有效使用化合物I。由提供的数据看来,认为当对患者施用至少12.5mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性可相对于基线减少大于10%,这种减少持续给药后至少168小时的期间;当对患者施用至少50mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性可相对于基线减少大于35%,这种减少持续给药后至少168小时的期间;并且当对患者施用200mg或400mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性可相对于基线减少大于70%,这种减少持续给药后至少168小时的期间。
给予化合物I的特定应用的实例包括但不限于预防由DPP-IV介导的病症、延缓其进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症,尤其是糖尿病并且更具体而言是2型糖尿病,糖尿病性血脂异常,葡萄糖耐量降低(IGT),空腹血糖降低(IFG),代谢性酸中毒,酮症,食欲调节,肥胖和糖尿病相关性并发症包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病,炎性肠病,克罗恩病,化学治疗诱发的肠炎,口腔粘膜炎,短肠综合征和肾脏疾病。DPP-IV介导的病症进一步包括高脂血症,如高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和餐后高脂血症;动脉硬化;高血压;心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
认为对I型或II型糖尿病患者给予化合物I在最少治疗至少30天后,将改善一种或多种心血管测量结果。还认为对I型或II型糖尿病患者联合给予化合物I与一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物在最少治疗至少30天后,将改善一种或多种心血管测量结果。可改善的心脏测量结果的实例包括但不限于降低平均收缩压、增加HDL胆固醇、改善LDL/HDL比率以及降低甘油三酯。
还认为对患有胃肠炎性疾病(包括但不限于炎性肠病、克罗恩病、化学治疗诱发的肠炎、口腔粘膜炎和短肠综合征)的患者联合给予化合物I与一种或多种抗糖尿病或肠降血糖素化合物在最少治疗至少30天后,将改善胃肠道粘膜内层的健康状态。胃肠道粘膜内层健康状态的改善可通过,但不限于,增加肠表面积、减少炎症和/或增加营养素的吸收来证实。
每周一次以本文指定的剂量水平对2型糖尿病患者施用化合物I也可能是有益的。服用化合物I的患者也可能具有胰岛分泌胰岛素的功能障碍,而不是已发展了外周胰岛素敏感组织/器官中胰岛素抵抗的患者。
有利的是,每周一次以本文指定的剂量水平给予化合物I还可用于治疗前驱糖尿病患者。认为在前驱糖尿病患者中给予化合物I可延缓II型糖尿病在此患者中的发展。血糖持续增加使胰岛功能脱敏,并损害胰岛素分泌。通过改善β细胞中的环AMP水平和钙动力学,此细胞激活修复受损细胞成分的基因,并且更不易受到葡萄糖毒性的损伤。
预期每周一次以本文指定的剂量水平给予化合物I具有多种希望的体内生物效应。例如,当与安慰剂对照相比较时,每周一次以本文指定的剂量水平给予化合物I降低患者的血糖水平。这种餐后血糖水平的降低有助于糖尿病患者维持较低的葡萄糖水平。
还预期每周一次以本文指定的剂量水平给予化合物I具有增加患者胰岛素水平或胰岛素敏感性的作用。胰岛素促进葡萄糖进入肌肉、脂肪和几种其它组织中。细胞可摄取葡萄糖的机理是通过刺激胰岛素受体的易化扩散。C-肽和胰岛素是由前胰岛素(胰岛素的无活性前体)的激活和分裂产生的蛋白质链。C-肽和胰岛素在胰腺的β细胞中产生和贮存。当胰岛素释放进入血流时,也释放等量的C-肽。这使得C-肽可用作胰岛素产生的标记物。预期给予根据本发明的化合物I增加患者的C-肽水平。
还预期每周一次以本文指定的剂量水平给予化合物I具有降低患者血红蛋白A1c水平的作用,当与安慰剂对照相比较时,用化合物I延长治疗后降低大于0.5%。另外,还预期每周一次以本文指定的剂量水平给予化合物I具有降低患者血红蛋白A1c水平的作用,当与安慰剂对照相比较时,用化合物I延长治疗后降低大于0.2%。已知在血红细胞的寿命期间Hb-A1c值与血中葡萄糖的浓度成正比。因此,Hb-A1c表明在以前最后90天,后延至最近30天期间患者的血糖水平。因此,观察到的患者血红蛋白A1c水平的降低证实了患者血糖水平持续降低是每天一次以本文指定的剂量水平给予化合物I的结果。
3.包括化合物I的联合治疗
本发明还涉及化合物I与一种或多种其它抗糖尿病和/或肠降血糖素化合物组合的用途。这类其它抗糖尿病化合物的实例包括但不限于胰岛素信号途径调节剂,如蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂;影响失调性肝葡萄糖生成的化合物,如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BPase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制剂;丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂;胰岛素敏感性增强剂(胰岛素致敏剂);胰岛素分泌增强剂(胰岛素促分泌剂);α-葡萄糖苷酶抑制剂;胃排空抑制剂;葡萄糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素;以及α2-肾上腺素能拮抗剂。化合物I可与这类至少一种其它抗糖尿病化合物以单剂量同时、以分开的剂量同时或依次(即,一个在另一个给予之前或之后施用)施用。
可与化合物I联合使用的PTPase抑制剂的实例包括但不限于在美国专利号6,057,316、6,001,867及PCT公开号WO 99/58518、WO99/58522、WO 99/46268、WO 99/46267、WO 99/46244、WO99/46237、WO 99/46236和WO 99/15529中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的GFAT抑制剂的实例包括但不限于Mol.Cell.Endocrinol.1997,135(1),67-77中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的G6Pase抑制剂的实例包括但不限于在PCT公开号WO 00/14090、WO 99/40062和WO 98/40385、欧洲专利公开号EP682024及Diabetes1998,47,1630-1636中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的F-1,6-Bpase抑制剂的实例包括但不限于在PCT公开号WO 00/14095、WO 99/47549、WO 98/39344、WO98/39343和WO 98/39342中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的GP抑制剂的实例包括但不限于在美国专利号5,998,463、PCT公开号WO 99/26659、WO 97/31901、WO96/39384和WO9639385及欧洲专利公开号EP 978279和EP 846464中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的胰高血糖素受体拮抗剂的实例包括但不限于在美国专利号5,880,139和5,776,954、PCT公开号WO99/01423、WO 98/22109、WO 98/22108、WO 98/21957、WO97/16442和WO 98/04528中公开的那些化合物以及在Bioorg Med.Chem.Lett1992,2,915-918,J.Med.Chem.1998,41,5150-5157和J.Biol Chem.1999,274;8694-8697中描述的那些化合物。
可与化合物I联合使用的PEPCK抑制剂的实例包括但不限于在美国专利号6,030,837和Mol.Biol.Diabetes1994,2,283-99中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的PDHK抑制剂的实例包括但不限于在J.Med.Chem.42(1999)2741-2746中公开的那些化合物。
可与化合物I联合使用的胰岛素增敏剂的实例包括但不限于GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体(RXR)激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类(格列酮类)、非-格列酮型PPARγ激动剂、双重PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含钒化合物以及双胍类如二甲双胍。
GSK-3抑制剂的实例包括但不限于在PCT公开号WO 00/21927和WO 97/41854中公开的那些化合物。
RXR调节剂的实例包括但不限于在美国专利号4,981,784、5,071,773、5,298,429和5,506,102及PCT公开号WO89/05355、WO91/06677、WO92/05447、WO93/11235、WO95/18380、WO94/23068和WO93/23431中公开的那些化合物。
β-3AR激动剂的实例包括但不限于CL-316,243(LederleLaboratories)及在美国专利号5,705,515和PCT公开号WO99/29672、WO 98/32753、WO 98/20005、WO 98/09625、WO97/46556和WO 97/37646中公开的那些化合物。
UCP调节剂的实例包括UCP-1、UCP-2和UCP-3的激动剂。UCP调节剂的实例包括但不限于在Vidal-Puig等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.235(1)pp.79-82(1997)中公开的那些化合物。
抗糖尿病的调节PPAR的噻唑烷二酮类(格列酮类)的实例包括但不限于,(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、二{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(匹格列酮;以商品名ACTOSTM上市)、5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-([2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)、依格列酮(BM-13-1258)、利格列酮(CS-011)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
非-格列酮型PPARγ激动剂的实例包括但不限于N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物,如GI-262570、reglixane(JTT501)和FK-614及美他格列森(MBX-102)。
双重PPARγ/PPARα激动剂的实例包括但不限于ω-[(氧代喹唑啉基烷氧基)苯基]链烷酸酯类及其类似物,包括在PCT公开号WO99/08501和Diabetes2000,49(5),759-767中描述的那些化合物;替格列扎、莫格列扎和那格列扎。
抗糖尿病的含钒化合物的实例包括但不限于在美国专利号5,866,563中公开的那些化合物。
二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐已以商品名GLUCOPHAGETM上市。
胰岛素分泌增强剂的实例包括但不限于胰高血糖素受体拮抗剂(如上所述),磺酰脲衍生物,肠降血糖素激素或其模拟物,尤其是胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)或GLP-1激动剂,β-细胞咪唑啉受体拮抗剂,以及短效胰岛素促分泌剂如抗糖尿病的苯基乙酸衍生物、抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物,以及米格列奈及其药学上可接受的盐。
磺酰脲衍生物的实例包括但不限于,格列派特、格列本脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲;格列美脲和格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可分别以其上市商品名RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、OIAMICRONTTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM的形式施用。
GLP-1激动剂的实例包括但不限于在美国专利号5,120,712、5,118,666和5,512,549,及PCT公开号WO 91/11457中公开的那些化合物。特别地,GLP-1激动剂包括如GLP-1(7-37)的那些化合物,GLP-1(7-37)中羧基-末端的酰胺官能团Arg36被位于GLP-1(7-36)NH2分子及其变体和类似物的37位上的Gly替换,其变体和类似物包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37),并且尤其是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)和4-咪唑并丙酰基-GLP-1。
GLP-1激动剂的一个特殊实例是艾塞那肽,一个39-氨基酸肽酰胺,其以商品名BYETTATM上市。艾塞那肽具有经验式C184H282N50O60S,并且分子量为4186.6道尔顿。艾塞那肽的氨基酸序列如下:H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2。
胰高血糖素-样肽-2(GLP-2)或GLP-2激动剂的实例包括但不限于在美国专利号7,056,886及PCT公开号WO 00/53208、WO 01/49314和WO 03/099854中公开的那些化合物。GLP-2激动剂的一个特殊实例是TEDUGLUTIDETM,一个39-氨基酸肽酰胺(NPSPharmaceuticals,Inc.)。
β-细胞咪唑啉受体拮抗剂的实例包括但不限于在PCT公开号WO00/78726和J.Pharmacol.Exp.Ther.1996;278;82-89中描述的那些化合物。
抗糖尿病的苯基乙酸衍生物的实例是瑞格列奈及其药学上可接受的盐。
抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的实例包括但不限于那格列奈(N-[(反式4-异丙基环己基)-羰基]-D-苯丙氨酸,EP 196222和EP 526171)和瑞格列奈((S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸,EP 0 147 850 A2和EP 0 207 331 A1)。那格列奈意欲包括特定的晶型(多晶型),其公开于美国专利号5,488,510和欧洲专利公开号EP 0526171 B1中。瑞格列奈和那格列奈可分别以其上市商品名NOVONORMTM和STARLIXTM的形式施用。
α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于,阿卡波糖,N-(1,3-二羟基-2-丙基)维列胺(伏格列波糖)和1-脱氧野尻霉素衍生物米格列醇。阿卡波糖是4",6"-二脱氧-4'-[(1S)-(1,4,6/5)-4,5,6-三羟基-3-羟甲基-2-环-己烯基氨基)麦芽三糖。阿卡波糖的结构也可描述为O-4,6-二脱氧-4-{[1S,4R,5S,6S]-4,5,6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基]-氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-D-吡喃葡糖(美国专利号4,062,950和欧洲专利公开号EP0226121)。阿卡波糖和米格列醇可分别以其上市商品名GLUCOBAYTM和DIASTABOL50TM的形式施用。
除GLP-1外的胃排空抑制剂的实例包括但不限于在J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85(3),1043-1048和Diabetes Care1998;21;897-893中公开的那些化合物,尤其是胰岛淀粉样多肽及其类似物,如普兰林肽。胰岛淀粉样多肽描述于Diabetologia39,1996,492-499中。
α2-肾上腺素能拮抗剂的实例包括但不限于咪格列唑,其描述于Diabetes36,1987,216-220中。可用于与化合物I联合使用的胰岛素包括但不限于提取自牛和猪胰腺的动物胰岛素制剂;使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母基因合成的人胰岛素制剂;胰岛素锌;精蛋白锌胰岛素;胰岛素的片段或衍生物(例如,INS-1)及口服胰岛素制剂。
在一个特定的实施方案中,与化合物I联合施用的抗糖尿病化合物选自那格列奈、米格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、艾塞那肽、罗格列酮、替格列扎、匹格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何药学上可接受的盐。
PTPase抑制剂、GSK-3抑制剂、非小分子模拟化合物、GFAT抑制剂、G6Pase抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、PEPCK抑制剂、F-1,6-BPase抑制剂、GP抑制剂、RXR调节剂、β-3AR激动剂、PDHK抑制剂、胃排空抑制剂和UCP调节剂的制备物和制剂的实例公开于本文提供的专利、申请和参考文献中。
关于与化合物I的联合治疗,其它抗糖尿病化合物可以这类化合物本身已知的方法施用(例如,途径和剂型)。化合物I和其它抗糖尿病化合物可依次施用(即,在分开的时间)或同时施用,在两个分开的剂量形式中一个在另一个以后分开同时施用或在一个组合的单剂量形式中同时施用。在一个特定的实施方案中,其它抗糖尿病化合物与化合物I以单个组合的剂量形式施用。抗糖尿病化合物的剂量可选自临床上使用这类化合物的已知范围。糖尿病并发症的任何一种治疗化合物、抗高血脂化合物、抗肥胖化合物或抗高血压化合物可以与上述抗糖尿病化合物相同的方法与化合物I联用。糖尿病并发症的治疗化合物的实例包括但不限于,醛糖还原酶抑制剂如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112和雷尼司他;神经营养因子及其增强性化合物,如NGF、NT-3、BDNF,及描述于WO01/14372中的神经营养因子产生-分泌促进剂(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑);神经再生刺激剂,如Y-128;PKC抑制剂,如芦波妥林甲磺酸盐;AGE抑制剂,如ALT946、匹马吉定、N-苯甲酰甲基噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡多辛(pyridorin)和吡哆胺;活性氧清除剂,如硫辛酸;脑血管扩张剂,如硫必利和美西律;生长抑素受体激动剂,如BIM23190;以及细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。抗高血脂化合物的实例包括但不限于,HMG-CoA还原酶抑制剂,如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀;角鲨烯合酶抑制剂,如在WO97/10224中描述的化合物(例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸);贝特类化合物,如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特和克利贝特;ACAT抑制剂,如阿伐麦布和依鲁麦布;阴离子交换树脂,如考来烯胺;普罗布考;烟酸药物,如尼可莫尔和戊四烟酯;廿十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate);以及植物甾醇,如大豆固醇和γ-谷维素。抗肥胖化合物的实例包括但不限于,右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司;MCH受体拮抗剂,如SB-568849和SNAP-7941;神经肽Y拮抗剂,如CP-422935;大麻素受体拮抗剂,如SR-141716和SR-147778;生长素释放肽拮抗剂;11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂,如BVT-3498;胰脂肪酶抑制剂,如奥利司他和ATL-962;β-3AR激动剂,如AJ-9677;肽减食欲剂,如瘦蛋白和CNTF(纤毛亲神经因子);胆囊收缩素激动剂,如林替曲特和FPL-15849;以及拒食剂,如P-57。抗高血压化合物的实例包括血管紧张素转换酶抑制剂,如卡托普利、依那普利和地拉普利;血管紧张素Ⅱ拮抗剂,如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸;钙通道阻滞剂,如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平;钾通道开放剂,如左色满卡林、L-27152、AL0671和NIP-121;可乐定;脱乙酰基酶,如白藜芦醇、sirtuin激动剂、多酚类;MCR4激动剂;钠依赖性葡萄糖转运(SGLT2)抑制剂。
本文通过代码编号、通用名称或商品名标识的活性药物的结构可摘自标准提要"The Merck Index"的现行版本或例如PatentsInternational(例如,IMS World Publications)的数据库。因此,其对应的内容通过引用并入本文。本领域的任何技术人员完全能够识别活性药物,并根据这些参考文献,同样能制造和在体外和体内的标准试验模型中试验药物适应症和性质。
4.包含化合物I的组合物
化合物I可包含在适于多种给药途径的药物组合物中。例如,化合物I可包含在适于通过选自以下的途径给药的药物组合物中:经口、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊粘膜、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。如此,化合物I可制成各种药学上可接受的组合物,包括注射形式(例如,皮下、静脉内、肌内和腹膜内注射剂)、点滴注射剂、外用形式(例如,鼻腔喷雾制剂、透皮制剂;软膏等),以及栓剂(例如,直肠和阴道栓剂)。这些不同的药学上可接受的组合物可通过常规用于制药工业的已知技术与常规用于制药工业的药学上可接受载体制造。
除非另外指出,如本文使用的,包含化合物I的组合物意欲包含化合物I的游离碱形式,化合物I的盐、水合物和前体药物,以及其它为了其预期目的可包括在这类组合物中的物质,包括其它活性成分。可使用的化合物I的特定盐形式包括但不限于,化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(-)扁桃酸盐或苯磺酸盐形式。
如上文所示,当对患者施用周剂量1毫克/周至500毫克/周的化合物,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物时,化合物I可有利地使用。可使用的具体剂量包括但不限于每周3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg和500mg的化合物I。如上文还所示的,期望化合物I每周施用一次。因此,本发明的药物组合物可以是单剂量形式,其包含1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并任选100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在具体的实施方案中,此药物组合物包含3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg和500mg的化合物I。在各实例中,提供的化合物I的剂量和范围基于化合物I游离碱形式的分子量。
当对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,并且任选至少400mg的化合物I时,也可有利地使用化合物I。在一个变化方案中,对患者施用化合物I的周剂量不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用化合物I的周剂量不大于400mg。在再另一个变化方案中,对患者施用化合物I的周剂量不大于350mg。在再另一个变化方案中,对患者施用化合物I的周剂量大于250mg且不大于500mg。在另一个变化方案中,对患者施用化合物I的周剂量大于250mg且不大于400mg。可使用的具体剂量包括但不限于每周275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。在各实例中,提供的化合物I的剂量和范围基于化合物I游离碱形式的分子量。
如上文还所示的,期望化合物I每周施用一次。因此,本发明的药物组合物可以是单剂量形式,其包含给予患者的剂量为1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物。在其它变化方案中,此药物组合物包含3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。在各实例中,提供的化合物I的剂量和范围基于化合物I游离碱形式的分子量。
本发明的药物组合物还可以是单剂量形式的形式,其包含剂量大于250mg的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,并且任选至少400mg的化合物I。在一个变化方案中,此药物组合物包含不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于400mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它变化方案中,此药物组合物包含275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。在各实例中,提供的化合物I的剂量和范围基于化合物I游离碱形式的分子量。
如上文还所示的,当经口施用时,可有利地使用化合物I。因此,本发明的组合物可任选适于口服给药。在一个变化方案中,这类药物组合物是适于口服给药的固体制剂。关于这一点,例如,组合物可以片剂或胶囊的形式。在另一个变化方案中,这类药物组合物是适于口服给药的液体制剂。
如上文还所示的,当经胃肠外施用时,可有利地使用化合物I。因此,本发明的组合物何以任选适于胃肠外给药。在一个变化方案中,这类药物组合物是适于胃肠外给药的溶液制剂。在另一个变化方案中,这类药物组合物是适于胃肠外给药的混悬液制剂。
如上文所示,化合物I可有利地与一种或多种其它抗糖尿病和/或肠降血糖素化合物联合使用。因此,本发明的组合物可任选在组合的单剂量形式中包含化合物I与一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物的组合。任选地,包含化合物I与一种或多种其它抗糖尿病和/或肠降血糖素化合物的组合的这类组合的单剂量形式适于口服给药,并且任选是固体口服剂量形式。或者,包含化合物I与一种或多种其它抗糖尿病和/或肠降血糖素化合物的组合的这类组合的单剂量形式可适于胃肠外给药,并且任选是溶液剂量形式。
在一个变化方案中,包含化合物I与一种或多种其它抗糖尿病化合物的组合的这类组合的单剂量形式包含给予患者的剂量为1毫克/周至500毫克/周的化合物I,任选12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I,任选20毫克/周至400毫克/周,任选20毫克/周至200毫克/周的化合物I,任选50毫克/周至400毫克/周的化合物I,并且任选100毫克/周至400毫克/周的化合物。在其它变化方案中,此药物组合物包含3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。
在另一个变化方案中,包含化合物I与一种或多种其它抗糖尿病化合物的组合的这类组合的单剂量形式包含剂量大于250mg的化合物I,任选至少275mg的化合物I,任选至少300mg的化合物I,任选至少350mg的化合物I,并且任选至少400mg的化合物I。在一个变化方案中,此药物组合物包含不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于400mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。在另一个变化方案中,此药物组合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它变化方案中,此药物组合物包含275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I。
任何抗糖尿病化合物或抗糖尿病化合物的集合可与化合物I组合,以形成这类组合的单剂量形式。在特定的实施方案中,这类组合的单剂量形式包括化合物I和一种或多种选自以下的化合物:胰岛素信号途径调节剂如蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂,影响失调性肝葡萄糖生成的化合物如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)抑制剂,果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BPase)抑制剂,糖原磷酸化酶(GP)抑制剂,胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)抑制剂,丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂,胰岛素敏感性增强剂(胰岛素增敏剂),胰岛素分泌增强剂(胰岛素促分泌剂),α-葡萄糖苷酶抑制剂,胃排空抑制剂,葡萄糖激酶活化剂,GLP-1受体激动剂,GLP-2受体激动剂,UCP调节剂,RXR调节剂,GSK-3抑制剂,PPAR调节剂,二甲双胍,胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。化合物I可与这类至少一种其它抗糖尿病化合物以单剂量同时、以分开的剂量同时或依次(即,一个在另一个给予之前或之后施用)施用。
在一个变化方案中,这类组合的单剂量形式包含化合物I和抗糖尿病的噻唑烷二酮类。在此变化方案中可使用的噻唑烷二酮类的特定实例包括但不限于,(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮),5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(达格列酮),5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(环格列酮),5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246),5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637),二{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷(YM268),5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羟乙氧基]-苄基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075),5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108),5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮,5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮),5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(匹格列酮),5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555),5-([2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174),依格列酮(BM-13-1258),利格列酮(CS-011)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297)。
在一个特定的变化方案中,这类组合的单剂量形式中的噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(匹格列酮)及其盐酸盐,其以商品名ACTOSTM上市。
在另一个特定的变化方案中,此噻唑烷二酮是5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(罗格列酮)及其马来酸盐。
在另一个变化方案中,这类组合的单剂量形式包含化合物I和非格列酮型PPARγ激动剂。
在另一个变化方案中,这类组合的单剂量形式包含化合物I和双胍类。在此变化方案中可使用的双胍类的特定实例是二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐,其以商品名GLUCOPHAGETM上市。
在另一个变化方案中,这类组合的单剂量形式包含化合物I和磺酰脲衍生物。在此变化方案中可使用的磺酰脲衍生物的特定实例包括但不限于,格列派特、格列本脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特。甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特和格列美脲可分别以其上市商品名RASTINON HOECHSTTM、AZUGLUCONTM、DIAMICRONTTM、GLUBORIDTM、GLURENORMTM、PRO-DIABANTM和AMARYLTM的形式施用。
在另一个变化方案中,这类组合的单剂量形式包含化合物I和抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。在此变化方案中可使用的抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物的特定实例包括但不限于瑞格列奈和那格列奈,其可分别以上市商品名NOVONORMTM和STARLIXTM的形式施用。
在另一个变化方案中,这类组合的单剂量形式包含化合物I和α-葡萄糖苷酶抑制剂。在此变化方案中可使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂的特定实例包括但不限于阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖,其可分别以上市商品名GLUCOBAYTM、DIASTABOL50TM和BASENTM的形式施用。
在一个特定的实施方案中,在这类组合的单剂量形式中与化合物I联合施用的抗糖尿病化合物选自:那格列奈、瑞格列奈、二甲双胍、艾塞那肽、罗格列酮、匹格列酮、格列派特、格列本脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特,包括其任何药学上可接受的盐。
对于上述关于包含化合物I和一种或多种其它抗糖尿病化合物的组合的组合单剂量形式的各实施方案和变化方案,此药物组合物可任选适于口服给药,并且关于这一点,可任选是固体制剂如片剂或胶囊,或者可以是适于口服给药的液体制剂。抗糖尿病化合物的剂量可选自临床上使用这类化合物的已知范围。任何糖尿病并发症的治疗化合物、抗高血脂化合物、抗肥胖化合物或抗高血压化合物可以与上述抗糖尿病化合物相同的方法与化合物I联合使用。糖尿病并发症的治疗化合物的实例包括但不限于,醛糖还原酶抑制剂,如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、CT-112和雷尼司他;神经营养因子和其增强性化合物,如NGF、NT-3、BDNF,以及神经营养因子产生-分泌促进剂,其描述于WO01/14372中(例如,4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑);神经再生刺激剂,如Y-128;PKC抑制剂,如芦波妥林甲磺酸盐;AGE抑制剂,如ALT946、匹马吉定、N-苯甲酰甲基噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡多辛和吡哆胺;活性氧清除剂,如硫辛酸;脑血管扩张剂,如硫必利和美西律;生长抑素受体激动剂,如BIM23190;以及细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。抗高血脂化合物的实例包括但不限于,HMG-CoA还原酶抑制剂,如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀;角鲨烯合酶抑制剂,如描述于WO97/10224中的化合物(例如,N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸);贝特类化合物,如苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特和克利贝特;ACAT抑制剂,如阿伐麦布和依鲁麦布;阴离子交换树脂,如考来烯胺;普罗布考;烟酸药物,如尼可莫尔和戊四烟酯;廿十碳五烯酸乙酯;以及植物甾醇,如大豆固醇和γ-谷维素。抗肥胖化合物的实例包括但不限于,右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司;MCH受体拮抗剂,如SB-568849和SNAP-7941;神经肽Y拮抗剂,如CP-422935;大麻素受体拮抗剂,如SR-141716和SR-147778;生长素释放肽拮抗剂;11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂,如BVT-3498;胰脂肪酶抑制剂,如奥利司他和ATL-962;β-3AR激动剂,如AJ-9677;肽减食欲剂,如瘦蛋白和CNTF(纤毛亲神经因子);胆囊收缩素激动剂,如林替曲特和FPL-15849;以及拒食剂,如P-57。抗高血压化合物的实例包括血管紧张素转换酶抑制剂,如卡托普利、依那普利和地拉普利;血管紧张素Ⅱ拮抗剂,如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦和1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸;钙通道阻滞剂,如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平和依福地平;钾通道开放剂,如左色满卡林、L-27152、AL0671和NIP-121;以及可乐定。
5.包含化合物I的药盒和制造品
本发明还涉及包含根据本发明的药物组合物的药盒,所述组合物包含化合物I(和任选一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物),其中这类药盒进一步包含说明书,其包括一种或多种形式的选自以下的信息:显示给予药物组合物所针对的疾病状态、药物组合物的贮存信息、给药信息和关于如何给予药物组合物的说明。药盒也可以包含包装材料。包装材料还可以包含用于容纳组合物的容器。容器可任选包含标签,其显示给予药物组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予组合物的说明。药盒还可包含用于贮存或施用组合物的其它成分。药盒还可包含单剂量或多剂量形式中的组合物。
在一个实施方案中,药盒中的药物组合物包含多剂量根据本发明的药物组合物,其中这类药物组合物是包含本文指定的剂量范围之一的化合物I的单剂量形式。
在另一个实施方案中,药盒中的药物组合物包含多剂量根据本发明的药物组合物,其中这类药物组合物是包含化合物I和本文指定的一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物的单剂量形式。
本发明还涉及包含根据本发明的药物组合物的制造品,所述组合物包含化合物I(和任选一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物),其中这类制造品进一步包含包装材料。在一个变化方案中,此包装材料包含用于容纳组合物的容器。在另一个变化方案中,本发明提供一种制造品,其中容器包含标签,其显示一种或多种选自以下的信息:给予组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予组合物的说明。
在一个实施方案中,制造品中的药物组合物包含多剂量的根据本发明的药物组合物,其中这类药物组合物是包含本文指定的剂量范围之一的化合物I的单剂量形式。
在另一个实施方案中,制造品中的药物组合物包含多剂量的根据本发明的药物组合物,其中药物组合物是包含化合物I和本文指定的一种或多种其它抗糖尿病或肠降血糖素化合物的单剂量形式。
应当注意,用在根据本发明的药盒和制造品中的包装材料可以构成多个分开的容器,例如分开的瓶子或分开的箔包。容器可以是本领域已知的任意常规形状或形式,由药学上可接受的材料制成,所述材料例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如容纳“重新填充”的片剂供置于不同的容器内),或者泡眼包装,其含有按照治疗方案从包装中压出的单独剂量。所采用的容器将依赖于所涉及的精确剂型。在单一包装中一起使用多种容器作为单一剂型销售也是可行的。例如,可以在瓶子中含有片剂,依次在盒子内含有所述瓶子。
根据本发明的药盒一个特定实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的,并广泛用于药物单元剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡眼包装一般由相对坚硬的材料(优选坚硬透明的塑料材料)薄片组成,其用箔覆盖。在包装过程期间,在坚硬材料中形成凹陷。凹陷具有所要包装的单个片剂或胶囊的大小和形状,或者可具有与多个片剂和/胶囊相适应的大小和形状。下一步,相应地将片剂或胶囊置于凹陷内,并且在与形成凹陷的相反方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果,根据需要,将片剂或胶囊单个密封或共同密封在箔与薄片之间的凹陷内。薄片的强度优选是使得片剂或胶囊可以这样从泡眼包装中取出,通过手工向凹陷施加压力,从而在位于凹陷处的箔中形成开口。然后可以经由所述开口取出片剂或胶囊。
附图简述
图1表明人类单次经口给予化合物I后血浆中DPP IV的抑制作用。
图2表明人类单次经口给予化合物I后血浆中DPP IV的抑制作用。
具体实施方式
实施例
1.制备2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及药学上可接受的盐
4-氟-2-甲基苄腈(3)
将2-溴-5-氟甲苯(2)(3.5g,18.5mmol)和CuCN(2g,22mmol)在DMF(100mL)中的混合物回流24小时。反应用水稀释,并用己烷萃取。有机相经MgSO4干燥,并除去溶剂,得到产物3(收率60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(dd,J=5.6,8.8Hz,1H),6.93-7.06(m,2H),2.55(s,3H)。
2-溴甲基-4-氟苄腈(4)
将4-氟-2-甲基苄腈(3)(2g,14.8mmol)、NBS(2.64g,15mmol)和AIBN(100mg)在CCl4中的混合物在氮气下回流2小时。将反应冷却至室温。经过滤除去固体。将有机溶液浓缩,得到粗品产物,为油状物,其没有进一步纯化即用于下一步骤中。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(dd,J=5.2,8.4Hz,1H),7.28(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.12(m,1H),4.6(s,2H)。
2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(6)
将粗品3-甲基-6-氯尿嘧啶(5)(0.6g,3.8mmol)、2-溴甲基-4-氟苄腈(0.86g,4mmol)和K2CO3(0.5g,4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于60°C搅拌2小时。反应用水稀释,并用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥,并除去溶剂。残余物经柱色谱法纯化。得到0.66g产物(收率:60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.26(d,J-4.0Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),6.94(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),6.034(s,2H),3.39(s,3H)。MS(ES)[m+H]计算值C13H9ClFN3O2,293.68;实测值293.68。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,TFA盐(1)(化合物I的TFA盐)
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(5)(300mg,1.0mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(266mg,1.5mmol)和碳酸氢钠(500mg,5.4mmol)在密封试管中在EtOH(3mL)中于100°C搅拌2小时。HPLC纯化后,得到最终化合物,为TFA盐。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.16-7.27(m,2H),5.46(s,1H),5.17-5.34(ABq,2H,J=35.2,15.6Hz),3.33-3.47(m,2H),3.22(s,3H),2.98-3.08(m,1H),2.67-2.92(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.82-1.92(m,1H),1.51-1.79(m,2H)。MS(ES)[m+H]计算值C18H20FN5O2,357.38;实测值,357.38。
2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈,HCl盐
将化合物I的TFA盐混悬于DCM中,然后用饱和Na2CO3洗涤。将有机层干燥,并在真空中除去。将残余物溶解于乙腈中,并于0°C添加二烷(1.5eq.)中的HCl。除去溶剂后得到HCl盐。1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ.7.77-7.84(m,1H),7.12-7.26(m,2H),5.47(s,1H),5.21-5.32(ABq,2H,J=32.0,16.0Hz),3.35-3.5(m,2H),3.22(s,3H),3.01-3.1(m,1H),2.69-2.93(m,2H),2.07-2.17(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.55-1.80(m,2H)。MS(ES)[m+H]计算值C18H20FN5O2,357.38;实测值,357.38。
制备化合物I的盐的一般方法
如果需要,所述苄腈产物可以游离碱被分离,但是优选地,此产物可被进一步转化为对应的酸加成盐。具体地,MeOH(1mL)溶液中的此苄腈产物(约10mg)用不同的酸(1.05当量)处理。将溶液敞开于空气中静置3天。如果形成沉淀物,则将混合物过滤并干燥盐。如果没有固体形成,则将混合物在真空中浓缩,并分离残余物。通过这种方法,从以下酸制备了化合物I的盐:苯甲酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、R-(-)-扁桃酸和苯磺酸。
上述方法中中间体化合物的分离和/或纯化步骤可任选避免,如果来自反应混合物的中间体以相对纯净的化合物得到,并且反应混合物的副产物或杂质不干扰后面的反应步骤。如果可行,可省去一步或多步分离步骤,以提供较短的处理时间,并且省去进一步的处理也可提供更高的总反应收率。
2.给药对血浆DPP-IV活性的影响
单剂量的化合物I分别以12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg和400mg的剂量经口给予6个人(总计36人)。图1表明所观察到的施用化合物I对给药后人血浆DPP-IV活性的影响。正如所见,在给药后168小时化合物I降低人血浆DPP-IV活性大于10%,相对于基线。因此,从图1所示的数据可见,通过每周施用一次本文指定剂量水平的化合物I,化合物I可有效用于其中期望降低血浆DPP-IV活性的疾病状态。由所呈现的数据看来,认为当对患者施用至少50mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性相对于基线降低大于35%,持续给药后至少168小时的期间,对患者施用至少100mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性相对于基线降低大于60%,持续给药后至少168小时的期间,并且对患者施用至少200mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性相对于基线降低大于70%,持续给药后至少168小时的期间。
3.给药对血浆DPP-IV活性的影响
单剂量的化合物I分别以剂量3.125mg(给予9人)、12.5mg(给予8人)、50mg(给予7人)和100mg(给予8人)经口给予人类。图2表明所观察到的给药后施用化合物I对人血浆DPP-IV活性的影响。正如所见,在给药后168小时化合物I降低人血浆DPP-IV活性相对于基线降低大于20%。因此,从图2所示的数据可见,通过每周施用一次本文指定剂量水平的化合物I,化合物I可有效用于其中期望降低血浆DPP-IV活性的疾病状态。由所呈现的数据看来,认为当对患者施用至少50mg的化合物I时,患者的血浆DPP-IV活性相对于基线降低大于65%,持续给药后至少168小时的期间。
对于本领域技术人员所显而易见的是,本发明的化合物、组合物、药盒和方法可以进行各种修改和变化,而不背离发明的精神或范围。因而,本发明意欲涵盖本发明的修改和变化,条件是它们落入后附的权利要求和其等价方式的范围内。
本申请以美国临时申请号60/894,624为基础,通过引用将该美国临时申请的内容并入本文。
Claims (30)
1.一种方法,其包括:
对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次。
2.根据权利要求1所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量为至少275mg。
3.根据权利要求1所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量为至少300mg。
4.根据权利要求1所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量为至少350mg。
5.根据权利要求1所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量为至少400mg。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量不大于500mg。
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量不大于400mg。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量不大于350mg。
9.根据权利要求1所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量为大于250mg且不大于500mg。
10.根据权利要求1所述的方法,其中对所述患者施用的化合物I的周剂量为大于250mg且不大于400mg。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法,其中化合物I以游离碱形式施用。
12.根据权利要求1-10任一项所述的方法,其中化合物I以药学上可接受的盐形式施用。
13.根据权利要求1-10任一项所述的方法,其中化合物I以琥珀酸盐形式施用。
14.一种制成为单剂量形式的药物组合物,其包含大于250mg的化合物I。
15.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含至少275mg的化合物I。
16.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含至少300mg的化合物I。
17.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含至少350mg的化合物I。
18.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含不大于500mg的化合物I。
19.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含不大于400mg的化合物I。
20.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含不大于350mg的化合物I。
21.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。
22.根据权利要求14所述的药物组合物,其中所述单剂量形式包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。
23.根据权利要求14-22任一项所述的药物组合物,其中化合物I以游离碱形式存在于所述药物组合物中。
24.根据权利要求14-22任一项所述的药物组合物,其中化合物I以药学上可接受的盐形式存在于所述药物组合物中。
25.根据权利要求14-22任一项所述的药物组合物,其中化合物I以琥珀酸盐形式存在于所述药物组合物中。
26.化合物I用于制备根据权利要求14-25任一项的药物组合物的用途。
27.一种治疗糖尿病的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次。
28.一种治疗癌症的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次。
29.一种治疗自身免疫障碍的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次。
30.一种治疗HIV感染的方法,其包括对患者施用大于250mg的周剂量的化合物I,其中所述周剂量每周施用一次。
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