TW200412339A - 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor - Google Patents

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Description

200412339 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係有關一種可用作為抗H Z V劑之新穎4 _氧代喹 琳化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明亦係關於某種^ 氧代喹啉化合物及其醫藥上可接受之鹽用作為抗Η”劑之 新穎用途。更詳言之，本發明係關於一種抗mv劑，1含 有基於接合酶抑制活性而特別顯示抗mv作用之4_氧|匕喹 啉化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 土 【先前技術】 屬於反轉錄病毒之HIV(人類免疫缺乏病毒（第is)) 為愛滋病（AIDS)(後天免疫缺乏症候群）的病原病毒。 HIV鎖定目標為CD4陽性細胞群例如助手丁細胞、巨 噬細胞及樹狀細胞，摧毀此等免疫勝任細胞來造成免疫缺 乏0 因此可於體内清除HIV或可抑制HIV生長之藥劑可有 效用於愛滋病之治療或預防。 HIV於核心蛋白具有雙分子RNA基因，其係以套膜套 蛋白覆蓋。RNA編碼病毒等之數種特徵性酶（蛋白酶、反 轉錄酶、接合酶）等，且於核心具有轉譯後的反轉錄酶及接 合_，以及於核心内側及外側具有蛋白酶。 HIV附著於佰主細胞且入侵宿主細胞，造成去除胞 衣’釋放出RNA與接合酶等的複合體進入細胞質。由rna 藉反轉錄酶而轉錄成為DNA，製造全長雙股DNA。DNA 經輸入宿主細胞的細胞核，利用接合酶接合入宿主細胞 5 315268 200412339 DNA。接合後的DNA藉宿主％晌取人而— 士兮 . 、、’田胞^合酉母而被轉成mRNA， —，#Ηΐν蛋白酶等合成病毒形成所 白質，最終形成病毒顆粒，隨後進行出芽而釋蛋 該等病毒特異性酶係經視為HIV生長^需 異性酶吸引人類注意而作為開菸 /毋寻 马開辱抗病毒劑的標的，且已經 發展出數種抗HIV劑。 =奇多芙定㈣。vudine)、第但諾辛⑷_。㈣、 拉杲夫疋（lamivudine)等已絲卜古从达c 士土 ;手匕、，二上市作為反轉錄酶抑制劑，而 ρ弟納維(―)，芬納維(nelfinavi 蛋白酶抑制劑。 上平作為 、、此外，已經採用合併使用此等藥劑的多重藥物組 例如臨床上已經採用兩種反轉錄酶抑制劑（奇多芙定及 第但諾辛)之組合用藥，以及反轉錄酶抑制劑(奇多芙定及 拉美芙定)與蛋白酶抑制劑(内芬納維)之三種藥劑的έ且人 用：等。此種多重藥物組合療法已經變成愛滋病治療上的 主流（例如參考抗反轉錄病#劑用於mv感染成人及青少 年指南，2001年8月13曰）。 但已知部分藥劑造成副作肖，例如肝功能衰竭、中樞 tr障礙（例如晕眩）等。此外’對藥劑產生抗藥性也構成 2 °甚至更惡化地’已知多重藥物組合療法出現顯示多 重藥物抗藥性之HIV。 此等情況下，需要進一步發展新穎藥劑，特別是美於 新穎機轉之抗HIV劑之發展，其中預期發展具有接合酶抑 制活性之抗HIV劑，原因在於反轉錄病毒所特有的接人酶 315268 6 200412339 乃HIV生長的必需酶。 雖言如此，至目前為止尚未發現任何有效接合酶抑制 劑。 比較上類似本發明之抗HIV劑之已知化合物列舉如 後。 W002/07048 65描述下列化合物[A]、[B]等作為具有接 合酶抑制活性之抗HIV劑（參考W002/0704865 1 18頁，實 施例1-62，2 03頁，實施例1-152)。
此外，WO02/36734描述下述化合物[C]等作為具有接 合酶抑制活性之抗HIV劑（參考WO02/34734，106頁，實 施例3 )。
化合物[C] 此外，W002/55079描述下述化合物[D]等作為具有接 合酶抑制活性之抗HIV劑（參考W002/055079，79頁，實 施例1)。 7 315268 200412339
但此等公開文獻皆未包括本 仍+况明書揭不之4_氧代喹啉 化合物，其說明中也未曾提示本發明化合物。 比較上類似本發明化合物之化合物說明如後。 US3,472,859描述下述化合物「·ρ·|楚 σ物Lt]寺作為抗菌劑或抗微 生物劑（參考US3,472,859，第U攔，第1〇行）。
此外’ JP-A-48-26772描述下述化合物[F]等作為具有 抗囷活性之化合物（參考例如j p _ A _ 4 8 _ 2 6 7 7 2，第6頁，實 施例 9 ; KYUSHU KYORITSU 大學，Memoirs
Department of
Engineering’ 第 14 期 ’ 21 至 32 頁，199〇 年 3 月；Mem〇irs Kyushu Inst. Tech. (Eng.)，第 14 期’ 13 至 16 頁，1984 年）。 8 315268 200412339
OH 一·工王汗怙彳乍為 表，第15卷，第 抑制劑（參考醫藥化學期刊，第 235 至 237 頁，1972 年）。
此外，JP-A-2〇〇2-534416(專利家族：w〇〇〇/4〇56i、 US6’248’739、EP1 14085〇)說明下述化合物間等作為具有 抗病毒活性化合物之合成中間物（參考了^八^⑼厂 5 3 44 16，141 頁，化合物 60)。
JP-A-2002-534417(專利家族：w〇〇〇/4〇563、 315268 9 200412339 ϋS6,248,736、EP1 14085 1)也說明下述化合物[J]等作為具有 抗病毒活性化合物之合成中間物（參考JP-A-2002-53441 7，34 頁，化合物 18)。
此外 ’ WO01/98275(專利家族：US2001/103220)也說 明下述化合物[K]等作為具有抗病毒活性化合物之合成中 間物（參考 WO01/98275，39 頁，29 行）。
此外，JP-A-4-360872(專利家族：US5,985,894、 EP49872 1 B 1)說明下述化合物[L]等作為具有對抗抗升壓素 Π受體拮抗作用之化合物（參考Jp_A_4_36〇872,以頁，表 1))。 315268 10 200412339
【發明内容】
基於至目A 引為止之樂理研究的發 果，抗HIV劑可女1 及所得臨床結 ^ 有效用於預防愛滋病的發作刀觉么&柱 別是具有接合酶抑制作用U ’特 因此，本發明之目的係提供且效抗HIV劑。 特別θ I古Μ /、有抗HIV作用之藥劑， 寻別疋具有接合酶抑制作用之藥劑。 發明人密集進行研究試圖找出_種具有抗HIV作用之 化合物，特別是具有接合酶抑制作用之化合物，而完成本 發明。 因此，本發明顯示於如下（1 )至（4 1)。 (1) 一種抗人類免疫缺乏病毒（HIV)劑，包含下式[I]表示之 4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分： R31 0 η
315268 11 200412339 環Cy為視需要地經以1 ? ^ .j, A ^ 1主3個選自如下A組之取代基取 代之C3_1G碳環基或視需要地經以i至$個選自如下 A組之取代基取代之雜環基 其中該雜環基為除了碳原子外，含有至少一個 k自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和 或不飽和環； A組為由氰基、笨基、硝基、鹵原子、Ci4烷 基、齒CN4烷基、鹵ci4烷氧基、-〇Ral…SR/1、 NRalRa2、_c〇NRalRa2、_s〇2NRalRa2、_c〇Ra3、 -NRa】C〇Ra3、_S〇2Ra3、_NRa】s〇2Ra3、-C〇〇Ral 及-NRa2C〇〇Ra3組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫 原子、C〗_4 *完基或节基，以及Ra3為C1-4烧 基； R1為選自如下B組之取代基或視需要地經以i至3個選 自鹵原子及如下B組之取代基取代之烷基 其中B組為視需要地經以1至5個選自前述A組 之取代基取代之C 3 _ i G碳環基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如 ' "〇Ra4 > .SRa4 Λ „NRa4Ra5 Λ _CONRa4Ra5 ^ -S02NRa4Ra5、_c〇Ra6、_NRa4c〇Ra6、_s〇2Ra6、_ NRa4s〇2Ra6、-COOR“ 及-NRa5COORa6 組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、c 1 _4烷基、視需要地經以1至5個選自前 12 315268 述A組之取代基取代之C3.1G碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述A組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及R“為CN4烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3_1G碳環基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）； R2為氫原子或Ci 4烷基； R 1為氫原子、氰基、經基、胺基、硝基、幽原子、 基、cN4烷氧基、Cl 4烷基巯基、鹵Ci 4烷基或齒〔η 烷氧基； X為C-R32或氮原子；以及 Y為C-R33或氮原子 其中R32及R33為相同或相異且各 曰马虱原子、虱 基、硝基、鹵原子、視需要地經 1至5個選自前 述A組之取代基取代之舻护甘 3_1G反％基、選擇性經以 = 之取代基取代之雜環基(定 義如刖）或視而要地經以1至3個 , w适自鹵屌早及 前述β組取代基取代之C - . u原于及 1，k 基、·〇Ra7、 、 -NRa7Ra8、-N]^C0Ra9、_c〇〇Ral
Rc ^'N^CH-NRal° 或B組或視需要地經 〇自為氫7 及前述Β组之取代基取代 、自由原
1 0垸基，B 315268 13 200412339 為Ci_4烷基，及RaW及Ra丨丨為相同或相異且 各自為氫原子或Cm烷基。 (2) 如前述⑴項之抗HIV劑，其中X為C-R32及γ為c_r33 (3) 如前述（1)項之抗HIV劑’其中Cy環為
其中 R4及R6為相同或相異且各自為選自如下A組之取代基 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、cw4烷基、 _ C1-4 烧基、Cw 烧氧基、-〇Ral、_SRal、__NRalRa2、 _C〇NRalRa2、_S02NRK _c〇Ra3、_NRalc〇Ra3、_ S〇2Ra3、_NRalS02Ra3、_CO〇Ral 及 _NRa2C〇〇Ra3 組成 之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原子、 Ci_4烷基或苄基，以及Ra3為Ci 4烷基； R5為選自氫原子及A組之取代基，以及R4及R5可與其取 代之苯環共同形成一個稠合環；以及 m為〇或1至3之整數，以及當m為2或3時，各自m 之R6可相同或相異。 (4) 如前述（1)項之抗HIV劑，其中R2為氫原子。 (5) —種以下式[II]表示之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可 接受之鹽·· 315268 14 200412339
其中 R及R6為相同或相異且各自為選自如下A組之取代基 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、ci 4烷基、 _ C】_4 烧基、鹵 CN4 烧氧基、-〇Ral、_gRal、_NRalRa2、 CONR Ra2、—S02NRalRa2、-CORa3、_NRa丨CORa3、_ S〇2R 、-NRalS〇2Ra3、及 _NRa2c〇〇Ra3 組成 之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原子、 5 C1-4烧基或T基，以及Ra3為C1-4烷基； 為L自氣原子及韵述A組之取代基，以及r4及r5可與 其取代之苯環共同形成一個稠合環； 為〇或1至3之整數，以及當❿為二或^夺，各自m 之R0可相同或相異； R·為 白 4 ^ ^ 、目如下Β組之取代基或視需要地經以丨至3個選 自幽：子及如下Β組之取代基取代之Ci i。烷基 一中B組為視需要地經以丨至5個選自前述A組 取代基取代之CS_1G碳環基、視需要地經以丨至5 =選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如前 其中，該雜環基為除了碳原子外，含有至少一個選 315268 15 200412339 自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽 和 ％ )、-OR“、-SRa4、-NRa4Ra5、_c〇NRa4Ra5、- S02NR 、_c〇Ra6、_NRa4c〇R“、“、_ NR S02R、-C〇〇Ra4 及 _NRa5c〇〇Ra6 組成之群組 〃中R及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子C1 纟元基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之q、碳環基、視需要 也、、、二以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜裱基（定義如前），以及Ra6為C1-4烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3-1G碳環基、視需要地經以丨至5 们t自4述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）； R3:氫原子、氰基、經基、胺基、硝基、齒原子、Cl_4烧 二C"烷氧基、c"烷基疏基、自烷基或鹵Cm $元氧基；以及 R32 及 R33 為相同或相異且各自為氫原子、氰基、確基、函原子、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代基取代之 C3,碳環基、視需要地經以i至5個選自前述a组之 取代基取代之雜環基（定義如前），或視需要地經以！至 3個選自鹵原子及前述b組之取代基取代之。丨〗。烷 基、-ORa7、_SRa7、_NR a7R a8 χττ. Άΐ^ R、-NRa7CORa9、c〇〇Ral0
或-N=CH_NRa!0RaU 315268 16 200412339 其中Ra7及Ra8為相π + l田
、 局相冋或相異且各自為氫原子、B 組或視需要地經以〗空 二从1至3個選自_原子及前述B組 取之代基取代之C ^ ^ 〇a9 ^ '
Cl-10烷基，R9為Cb4烷基，及RaU 及Ra"為相同或相異且各自為氯原子或C"烷基。 (6) 如前述⑺項之4-氧代嘆啉化合物，其中p為氫原子、 氰基、羥基或Cl-4烷基，或其醫藥上可接受之鹽。 (7) 如前述（6)項之4-氧代眩卩妖几人‘ ^ ” 孔代.啉化合物，其中為氫原子， 或其醫藥上可接受之鹽。 (8) 如前述（5)項之4_氧代喹啉化合物，其中 R32及R33 八 為相同或相異且名^ 一丑谷自為虱原子、氰基、函原子、視需要 地經以1至5個撰自‘ 丁 Λ 2 、自如下Α組之取代基取代之雜環基 其中該雜環基為⑨了碳原子外，含有至少-個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和 環，以及A組為由氰基、苯基、硝基、齒原子、
Cm烷基、_ Cl_4烷基、_ Ci 4烷氧基、·〇r“、 SR“、撕,2、{〇鮮如、_S〇2NRalRa2、_ COR、NRalc〇Ra3、_S〇2Ra3、-NRals〇2Ra3、_ COORal及_NRa2c〇〇Ra3组成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、Cl_4烷基或苄基，以及Ra3為Cm烷基， 視需要地經以1至3個選自㈣子及如下二:之 取代基取代之C1-1G烷基 至5個選自前述a組 其中B組為視需要地經以 315268 17 200412339 之取代基取代之C3 ·丨Q碳壞基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如 前）、_0Ra4、_SRa4、_NRa4Ra5、_CONRa4Ra5、-S〇2 NRa4Ra5、_CORa6、_NRa4C〇Ra6、_S〇2 wNRa4 s〇” Ra6、-C〇〇Ra4 及-NRa5COORa6 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、C〖_4烧基、視需要地經以}至5個選自前 述A組之取代基取代之碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及尺“為ci 4燒基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3_1G碳環基、視需要地經以丨至$ 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）， -〇Ra7、-S WNRa7Ra8、_NRa7c〇Ra9 c〇〇Ra|〇 或-N = CH-NRalGR川組成之群組 其中為相同或相異且各自為氫原 子二B組或視需要地經以！至3個選自齒原子 及前述B組之取代基取代之C「1〇烧基，Ra9 為Cl·4烧基’及Ral°及Ral1為相同或相異且 各自為氫原子或c1-4烷基， 或其之醫藥上可接受之鹽。 至3個選自 (9)如前述（5)項之4_氧代喹啉化合物，其中 R32為氫原子、氰基、由原子m地經以 315268 18 及如下B組之取代基取代之Ci_i〇烷基 " B組為視需要地經以1至5個選自前述A組 <取代基取代之C3 l()碳環基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（其中，該 雜環基為除了碳原子外，含有至少一個選自氮原 子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和 x -0Ra4 ^ -SRa4 > -NRa4Ra5 - -CONRa4Ra5 ^ -S〇2NRa4Ra5、_CORa6、_NRa4CORa6、_S02Ra6、_ NRa4S02Ra6、_c〇〇Ra4 及 _NRa5c〇〇Ra6 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、C】·4烧基、視需要地經以1至5個選自前 述Α組之取代基取代之C3_ig碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述A組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為Cl 4烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3_1G碳環基或視需要地經以1至$ 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前），_ORa7、_SRa7、_NRa7RU、_NRa7c〇Ra9 或-COORalG組成之群組 其中R7及RaS為相同或相異且各自為氫 原子、B組或視需要地經以丨至3個選自 鹵原子及前述B組之取代基取代之Ci 烷基，Ra9為C!·4烷基，及RalO為氫原子 或CN4烷基， 315268 19 200412339 或其醫藥上可接受之鹽。 (10) 如前述（9)項之4-氧代喹琳化合物，其中R32為氳原 子、-〇Ra7或_NRa7R“，其中及為相同或相異且各 自為氫原子、B組或視需要地經以1至3個選自鹵原子及 前述B組之取代基取代之Ci lG烷基，或其醫藥上可接受之 鹽。 (11) 如前述（8)項之4-氧代喹啉化合物，其中
Rh為氫原子、視需要地經以1至3個選自鹵原子及如下B 組之取代基取代之Ci_i〇烷基 其中B組為視需要地經以1至5個選自前述a組 • 之取代基取代之C3-1G碳環基、視需要地經以1至 5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（其中， "亥雜環基為除了碳原子外，含有至少一個選自氮原 子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和 環）、_〇Ra4 …SRa4、_NRa4Ra5、_c〇NRa4Ra5、_s〇2 NRa4Ra5、_CORa6、_NRa4C〇Ra6、_S02Ra6、_NRa4S02 Ra6、_C〇〇Ra4 及 _NRa5COORa6 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、C】_4烷基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之C3_ig碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及為Ci 4烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3_1G碳環基或視需要地經以1至5 315268 20 200412339 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定 如前）， -〇Ra7或-nr^r“組成之群組 其中Rm相同或相異且各自為氫原 子、B组或視需要地經以丨至3個選自南原子 及前述B組之取代基取代之C丨,烷基， 或/、W樂上可接受之鹽。 (12) 如河述⑴）項之‘氧代喹啉化合物，其中 R33 為氫原子、-ORa7 或-NRa7Ra8 其中Ra7及Ra8為相同或相異且各自為氫原子、B 組或視需要地經以！至3個選自鹵原子之前述B 組取代基取代之Ci_iq烷基， 或其4藥上可接受之鹽。 (13) 如前述（8)至（12)項中任—項之4_氧代嗤啉化合物，其 中
Ra7 及 Ra8 為相同或相異且各自為視需要地經以1至3個選自 鹵原子及如下B組之取代基取代之Gw烷基，其 中B組為由視需要地經以丨至5個選自前述A組 之取代基取代之Cm碳環基、視需要地經以丨至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（其中該雜 環基為除了碳原子外，含有至少一個選自氮原子、 氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和環），一 OR、-SR、-NRa4Ra5、-C〇NRa4Ra5、_s〇2NRa4Ra5、 21 315268 200412339 -COR36 . -NRa4CORa6 > -S02Ra6 > -NRa4S02Ra6 . COOR“及-NRa5CO〇R“組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、Ci_4烷基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之〇3·1()碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為cN4烷基、 視需要地經以丨至5個選自前述A組之取代 基取代之Ch1G碳環基或視需要地經以1至$ 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）； 或其醫藥上可接受之鹽。 (14)如前述（5)項之4_氧代喹啉化合物，其中 R4及R5為相同或相異且各自一個選自氰基、苯基、硝基、 鹵原子、Cr4烷基、_ Ci、烷基、鹵烷氧基、 -〇Ra1、-SRa1、-NRdRa、c〇NRalRa2、一s〇2NRalRa2、 -NRalC0Ra3、-S〇2Ra3、_NRa2C〇〇Ra3 及 _c〇〇Ral 之 取代基 其中R及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、Cw烷基或苄基，以及Ra3為c 14烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (15)如前述（14)項之4-氧代喹啉化合物，其中 R為苯基、鹵原子、CN4烷基、鹵c"烷氧基、_〇Ral、-NR’、-C0NR，2、-S〇2NRalRa2、皿31響3、_ 315268 22 200412339 叫尺、_NRa丨S02Ra3 或-C00Rai 其中Ral及Ra2為相同或相異，且 — 、— ㈢馬氧原子、 匕1_4燒基或苄基，以及為Cl #烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (16) 如前述（14)項之仁氧代喹啉化合物，其 子， 、為鹵原 或其醫藥上可接受之鹽。 (17) 如前述（5)項之扣氧代喹啉化合物，其中 R5為氫原子、氰基、苯基、硝基、_原子、 1 - 4屁基、_
Cw 烷基、、-SRal、-NRalRa2、_c〇NRaiRa2、 S〇2NRalRa2 或-NRalC0Ra3 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原子、 Cl-4烷基或T基，以及R/3為ci4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (18) 如鈾述（5)項之4-氧代喹啉化合物，其中R6為鹵原子， 或其醫藥上可接受之鹽。 (19) 如前述（5)項之4_氧代喹啉化合物，其中m為〇或1。 (20) 如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物，其中 R1為視需要地經以1至5個選自如下A組之取代基取代 之C 3 ·! 〇碳環基 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、Ci4 烧基、鹵CV4烷基、鹵ci-4烷氧基、-〇Ral、-SRal、 _NRalRa2、-CONRalRa2、_S〇2NRalRa2、_CORa3、-NRa 丨 CORa3、-S02Ra3、_NRalS02Ra3、_COORal 及_ 23 315268 NRa2COORa3組成之群組 其中R及Ra-為相同或相異 且各自為氫原 子、cv4烷基或苄基， 選自 _NRa4Ra5、_NRa4CORa6 NRa5COORa6之取代基 以及Ra3為CN4烷基 、-NRa4S〇2R“ 及- 其中相同或相異且各自為氫原 子、Cw烷基、視需要地經以工至$個選自前 述A組之取代基取代之碳環基，或視需 要地經以1至5個選自前述A組之取代基取 代之雜環基（其中該雜環基為除了碳原子外， 含有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之 雜原子之飽和或不飽和環），以及R“為CM 烷基、視需要地經以1至5個選自前述A組 之取代基取代之C3_1G碳環基，或視需要地經 以1至5個選自前述A組之取代基取代之雜 環基（定義如前），或 視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組之取代 基取代之Cwl()烷基 其中B組為由視需要地經以1至$個選自前 述A組之取代基取代之c31G碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前）、-〇1^4、-3^/4、^11341135、 -C〇NRa4Ra5、_S02NRa4Ra5、_c〇Ra6、_NRa4 C〇Ra6 > -S02Ra6 > -NRa4S02Ra6 > -COORa4 A- 24 315268 200412339
Ra6及A組定義
NRa5C〇〇Ra6(其中 Ra4、R 如前）組成之群組， 或其醫藥上可接受之鹽。 ，其中 子及B組之取代基 (21)如前述（2〇)項之扣氧代喹啉化合物 R1為視需要地經以1至3個選自鹵原 取代之CN1()烷基 其中B組為由視需要地經以1至5個選自前述a 組之取代基取代之C3ig碳環基、視需要地經以工 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）、-ORSR“、-NRa4Ra5、c〇NRa4Ra5、 S〇2NR“n〇Ra6、撕“⑶⑽、奶#6、撒“ S02R“、-C〇〇R“及顿a5c〇〇Ra6組成之群組， 其中R “及Ra5為相同或相異，且各自為氫原 子、C】_4烷基、視需要地經以i至$個選自前 述、且之取代基取代之匸3-ίο碳環基、或視需 要地經以1至5個選自前述A組之取代基取 代之雜環基（定義如前），以及Ra6為Ci 4烷 基、視需要地經以丨至5個選自前述A組之 代基取代之C 3 ·! 〇碳環基、或視需要地經以1 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）， 或其醫藥上可接受之鹽。 (22)如前述（5)項之4_氧代嗤琳化合物，其係選自由下列化 合物組成之群組： 315268 25 200412339 6-(2，3-二氣卞基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4-二鼠嗤琳-3 -羧酸（實施例1-1)， 6-(2,3-二氣卞基）-8 -氟-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫嗤 啉-3-羧酸（實施例1-2)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2 -曱烧石黃S藍基胺基乙基）-4 -氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-3)， 6-(2,3--一氣卞基）-1-(2 -口米。坐-1-基乙基）-4-乳代-1，4-二鼠嗤 啉-3-羧酸（實施例1-4)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-二甲基胺基甲醯基甲基-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-5)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-曱基胺基甲醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-6)， 1-胺基甲醯基甲基-6-(2,3-二氣〒基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-7)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-8)， 6-(2,3-二氣卞基）-4-氧代-1-氨石黃酿基曱基-1，4-二氮嗤琳_ 3-羧酸（實施例1-9)， 1-(2-羧基乙基）-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-10)， 1-(2-¾基乙基）-6 -桌-1-基曱基-4-氧代-1，4 -二氮唾琳-3-叛 酸（實施例1-11)， 6-(2,3--一氣卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4-二鼠嗤琳-3 _ 羧酸曱酯（實施例1-12)， 26 315268 200412339 1-(2-胺基甲驢基乙基）-6-(2，3-二氣卞基）-4 -氧代-1，4-二鼠 喹啉-3-羧酸（實施例1-13)， 6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1-(2-氧代丙基）-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-14)， 1-苄基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實 施例1-15)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1-苯乙基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-16)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(3-苯丙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實施例1-17)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-異丁基-4-氧代-1，4-二鼠嗤琳-3 -魏酸 (實施例1-18)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(4-苯丁基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實施例1-19)， 1 -聯本-2 -基甲基-6 - (2，3 -二氣卞基）-4 -氧代-1，4 --一鼠嗤琳-3-羧酸（實施例1-20)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(4-羥基丁基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-21)， 1-苯弁[b]D塞吩-2-基甲基- 6- (2，3-二氯卞基）-4 -氧代-1，4-二 氫喹啉_3-羧酸（實施例1-22)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(3,4-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-23)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2-二甲基胺基乙基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-24)， 27 315268 200412339 6-(2，3_二氯苄基）-1-(3-羥基丙基）-4·氧代-Μ-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1 - 2 5)， 6-(2,3_二氯苄基）-1-(2_甲氧基乙基氧代-1，4-二氫嗤啉_ 3-羧酸（實施例1-26) ’ 6-(2,3-二氯卞基）-1-(2,2,2-二氟乙基）-(氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-27) ’ 1-羧基甲基-6_(2,3_二氯苄基）_‘氧代_1，（二氫喹啉_3_羧 酸（實施例卜28)， 6-（2,3-二氯苄基）-1_[2-(4-甲基噻唑基）乙基]-4-氧代_ 1，4-二氫喹啉羧酸（實施例丨-29)， 6_(2,3·二氯卞基）-1_(2-羥基丙基）_4'氧代_1，4_二氫喹啉 魏酸（實施例1 -3〇) ’ 6-(2,3_二氯苄基）-1_(2-曱基巯基乙基）-4-氧代_1，4_二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-32)’ 6_(2-氯-6-氟苄基）-1-(2_羥基乙基）_私氧代_丨，4_二氫喹啉_ 3-羧酸（實施例1-33) ’ 6-(2,3-二氯卞基）_1-(5-羥基戊基）-4 -氧代4,4-二氫喹啉-3_ 魏酸（實施例1- 3 4)， 6_(2,3-二氯苄基卜1^2·嗎啉-4-基乙基）·4_氧代4,4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-35)， 6-(2,3_二氯苄基）-1_甲基-4-氧代-ΐ，4·二氫喹啉羧酸（實 施例1-3 6) ’ 6-(2,3-二氯苄基卜1-乙基-4-氧代-I，4、二氫喹啉_3_羧酸（實 施例卜37) ’ 28 315268 200412339 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實 施例1-38)， 1-丁基_6_(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實 施例1-3 9)， 1-環戊基甲基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-40)， 6-(2,3-二氯T基）-1-(2-甲烷磺醯基乙基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-41)， 1-環己基曱基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-42)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-羥基-2-苯乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-43)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-氟乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實施例1 -44)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代_1-(2-吡啶-2-基乙基）-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-45)， 1-(2-胺基乙基）-6·(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1,4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例1-46)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2-¾基-2-甲基丙基）-4 -氧代-1，4-二氮 喹啉-3-羧酸（實施例1-47)， 1-(2-乙醯基胺基乙基）-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-48)， 6-(2,3-二氯〒基）-1-(2-乙氧羰基胺基乙基）-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-49)， 29 315268 200412339 6-(2，3-二氟卞基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫嗤琳- 3-羧酸（實施例1-50)， 6-(2 -氯-4-氟卞基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫嗤琳-3-羧酸（實施例1-51)， 6-(2-氣卞基）-4 -乳代-1-苯乙基-1，4 -二氮嗤琳-3-緩酸（貫施 例 1_65)， 6-(2 -氣-3-氟卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4-二氮嗤琳_ 3-羧酸（實施例1-66)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲基巯基甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-68)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-甲烷磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-69)， 1-第三丁基氨磺醯基曱基-6-(2,3-二氯T基）-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-70)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲基氨磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-71)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-二曱基氨磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-72)， 6-(2-氯-3,6-二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-73)， 6-(2,3-二氣〒基）-1-(2,3-二羥基丙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-74)， 6-(2 -鼠-6-氣卞基）-1-氨石黃酸基甲基-4 -氧代-1，4 -二氮哇琳_ 3-羧酸（實施例1-75)， 30 315268 200412339 6-(2 -氣-6-敗卞基）-1-曱基氨石黃酸基甲基-4 -氧代-1，4 -二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-76)， 6-(2 -氯-3-氟卞基）-1-二甲基氨績醯基曱基-4-氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1_77)， 6-(2-氯-3-甲基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-79)， 6-(2_溴苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-80)， 6-(2-氯-3-甲氧基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-82)， 1-(2-羥基乙基）-6-(2-甲烷磺醯基苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-85)， 6-聯苯-2-基曱基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-86)， 6-(2-氯卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4 -二氫嗤琳-3-魏酸 (實施例1-87)， 6-(2 -氯-5 -甲基疏基卞基）-1-(2-羥基乙基）-4 -氧代-1,4 -二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-92)， 1-(2-羥基乙基）-4-氧代-6-(2-三氟甲氧基苄基）-1，4-二氫喹 啉_3_羧酸（實施例1-93)， 6-(2 -氯-5-甲基卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4 -二氫嗤琳 -3-羧酸（實施例1-97)， 6-(3 -氯-2-敗卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫嗤琳-3-羧酸（實施例1-99)， 31 315268 200412339 6-(3 -氯-2,6-二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_4·氧代-1，4-二氫喹 啉-3 -羧酸（實施例卜1 0 0) ’ 0- (2,3-二氣苄基）-卜（2-羥基乙基）-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例^101)， 1- 環丙基_6-(2,3-二氣卞基）-4 -氧代-1，4 -二氫嗤琳-3-叛西欠 (實施例卜102)， 1-胺基_6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4~二氫喹啉-3-羧酸（實 施例2-1)， 6-(2,3-二氣节基）-卜甲氧獄基胺基-4_氧代-1，4-二氫_啉-3-羧酸（實施例2·2) ’ 1-乙醯胺基-6-(2,3-二氯苄基）-4_氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實施例2-3)， 6-(2,3-二氯苄基）_卜甲烷磺醯胺基氧代-I，4-二氫喹啉-3-魏酸（實施例2_4) ’ 6-(2,3-二氯苄基）-卜（N-甲烷磺醯基_N•甲基胺基）_仁氧代、 l34-二氫喹啉-3_羧酸（實施例2-5)， 6-(2,3-二氯T基二甲基胺基+氧代]，心二氫_ j 羧酸（實施例2·6) ’ 6-(2,3-二氯节基）-卜甲基胺基-4_氧代-1，4-二氫嘆啉.3, 酸（實施例2 - 7) ’ 6-(2,3-二氯节基）-卜6基胺基_4_氧代-1,4-二氫嘆π林緩 酸（實施例2 - 8) ’ 6-(2,3-二氯节基）小（2-經基乙基）·5'甲氧基-4-氧代],4一 氫喹啉-3-羧酸（實施例3_1)， ，〜 315268 32 200412339 6-(3-氣-2-甲基苄基）-1羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例3-2) ’ 6-(3-氯-2-甲氧基苄基）-丨-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例3-3)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-卜（2-羥基乙基）-7-甲氧基-4-氧代-1，4一 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-4)， 6-(2,3-二氯T基）-5-經基·1-(2•經基乙基）·4-氧代-1,4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例3_5)， 6-(2,3-二氣〒基經基經基乙基）-4-氧代-1，4-二A 喹啉-3-羧酸（實施例3-6)， 1-(2-羥基乙基）-6-(2-甲基胺基苄基）-4-氧代-1,4-二氫喹_ -3-羧酸（實施例3-7) ’ 6-(2-二甲基胺基T基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-I，4-二氫唆 啉-3-羧酸（實施例3-8)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實 施例3 - 9) ^ 6-(2,3-二氣苄基）_卜[2_羥基-1-(羥基甲基）乙基l·4·氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_1〇)， 1-環丁基-6-(2,3-二氯T基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例3 -1 2)， 1-環戊基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例3 -13)， 6-(2,3-二氯T基）經基乙基）_8-甲氧基氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-14)， 33 315268 200412339 6-(2-二曱基氨石黃醯基节基）-1-(2-羥基乙基氧代-1，4· -氫喹啉-3-羧酸（實施例3_16)， 6-(3_氯-2,4·二氟苄基兴1、2-羥基乙基）-4-氧代二氫喹 啉-3-羧酸（實施例3“7) ’ 6-(2_羧基苄基）-卜（2-羥基乙基氧代-1，4-二氫喹啉羧 酸（實施例3 -1 8 ) ’ 1-(2-羥基乙基）-6_(2-甲基氨磺醯基苄基）-扣氧代_1，4_二氫 喹啉-3-羧酸（實施例， 6- (2,3-二氯I基）-7 -乙氧基-1_(2•羥基乙基）~4_氧代_1，4_二 氫喹琳-3-羧酸（實施例3-20) ’ 7- 氯-6_(2,3-二氣苄基）-1-(2-羥基乙基）_4_氧代_1，4_二氫喹 啉-3-羧酸（實施例3_21) ’ 6-(2,3-二氣苄基兴^2-羥基乙基）_4-氧代_7_三氟甲基-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-22) ’ (8)-6-(3 -氯-2-氟节基）-1-(2-技基-1-甲基乙基）-4 -氧代_ι，4· 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_23)， (11)-6-(3-氣-2-氟节基）-1-(2-.基-1-甲基乙基）-4-氧代_1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-24)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-8-三氟曱基、 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_25)， 6-(3-氣-2_氟苄基）-卜[2_羥基-1-(羥基曱基）乙基]_4,氡代、 1,4-二氫喹啉羧酸（實施例％26)， 7_氰基-6-(2,3-二氯苄基）-1-(2_羥基乙基）_4-氡代_1，4、二气 喹啉-3-羧酸（實施例3-27)， 315268 34 200412339 6-(2-乙基甲基胺基卞基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氣代-丨，4_二氣 喹啉-3-羧酸（實施例3-28)， 6-[2-(义曱基-义丙基胺基）苄基]-卜（2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_29)， 6-[2-(义苄基-仏甲基胺基）苄基]-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氳喹啉-3-羧酸（實施例3_3〇)， 6-[2-(N-甲烷磺醯基-N-甲基胺基）苄基]-卜（2-羥基乙基）_4_ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-31)， 6-[2-(N-異丙基-N-甲基胺基）节基經基乙基）_4_氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3·32)’ 1-第三丁基-6-(3-氣氟T基）氧代-1，4-二氫喹啉_3_羧 酸（實施例3-33)， 6- (3-氯-2-氟苄基）_卜（2_羥基乙基）_8_曱氧基氧代-i，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_34)， 8-胺基-6-(3-氣-2-氟苄基）4-(2^羥基乙基）_4_氧代_ι，4·二 氫喹啉-3-羧酸（實施例3_35) ’ 7- 羧基-6-(2,3-二氯苄基）-卜（2-羥基乙基）_4-氧代_154-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例3-36)’ 6-(3-氯-2,6-二氟苄基）-卜（2-羥基乙基）-8_曱氧基"*4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例^37), 6-(3-氣-2-氟苄基）_8_二甲基胺基-1-(2-羥基乙基）_4·氧代-M-二氫喹啉-3-羧酸（實施例^38)， 8- 乙醯基胺基-6-(3-氣-2-氟卞基）-1-(2_羥基乙基）-4-氧代一 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例L39)， 315268 35 200412339 5_氰基_6_(2,3-二氯苄基）-卜（2_羥基乙基卜4、氧代二气 喹琳-3-羧酸（實施例3_40)， 6-[2-(N-乙醯基-N-甲基胺基）苄基羥基乙基氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-41) ’ 6-(2-二乙基胺基苄基）_卜（2_羥基乙基）-4-氧代- I，4-二氫唼 啉-3-羧酸（實施例3-42)， 6-(3·氯-2-氟苄基二甲基_2-羥基乙基）-扣氧代·丨，4 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-43)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-7-乙氧基-Μ2·羥基乙基>4-氧代_i，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-44)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-7,8-二甲氧基-Κ2·羥基乙基>4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_45)’ 6-(3-氯-2-氟苄基）-8-乙氧基-1-(2-羥基乙基）-4_氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-47)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_8-甲基胺基氧代-1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_48) ’ 6_(3_氯-2·氟苄基羥基乙基）-4-氧代丙氧基_丨，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-49) ’ 6-(3-氯-2-氟苄基）-7-(二甲基胺基亞甲基胺基卜1·^2-羥基 乙基）_4_氧代-匕扣二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_50)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7_甲氧基氧代-1，4_ 二氫喹啉-3_羧酸曱_ (實施例3_51) ’ 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4_氧代_8-苯氧基-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-52)， 36 315268 200412339 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2_羥基乙基異丙氧基-4-氧代、 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-53) ’ 6-(3-氣-2-氟苄基）-卜（2_羥基乙基）-4-氧代-8-丙基胺基_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_54)’ 6-(3-氣-2-氟苄基）-8-乙基胺基_1_(2_羥基乙基）-4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-狻酸（實施例3-5 5)’ (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）_卜（2_羥基甲基乙基）-8-甲氧基-4-氧代—1，4 -二氫喹琳-3 -叛酸（實施例3 -5 6)， 0)-6-(3-氯-2,6-二氟苄基）-1 _(2_羥基_1_甲基乙基）-8-甲氧 基-4-氧代-1，4-二氫喹啉羧酸（實施例^57)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-卜羥基乙基）_4_氧代_8_丙氧基_1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-58) ’ 6-(3-氯-2-氟苄基）-卜（2-羥基乙基）_8_異丙氧基氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_59)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）··卜Π_(羥基甲基）丙基]_4_氡代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_60) ’ (S)-6-(3-氯-2-氟Τ基）-7_乙氧基4-(2-羥基-1_甲基乙基）-心 氧代_ 1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-6 1)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-7-二甲基胺基-1-(2-羥基乙基）、4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_62)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7-環己基甲氧基羥基乙基>4-氧 代-1,4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3_63)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-8-二乙基胺基羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_64)， 37 315268 200412339 6-(3-氣-2-氟苄基）-7-曱基胺基羥基乙基）-4-氧代· 1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例h65)， 6-(3_氣-2-氟苄基）-M2-羥基乙基）_4_氧代-7-D比咯啶基· 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-66) ’ (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）_8·乙氧基羥基-1-甲基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-67)， 0)-6-(3-氯-2-氟苄基）-7_乙氧基羥基甲基）丙基μ4_ 氧代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例h68)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-8-環己基甲氧基羥基乙基）-4-氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-69)’ (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）_卜（1-羥基甲基-2-甲基丙基氧代 _1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-7〇)’ (S)_6-(3-氯-2-氟苄基）-卜（1_羥基甲基甲基丁基氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-71)， (S)-6-(3-氯-2 -氟苄基）-M1-(羥基甲基）丙基卜7-異丙氧基-4-氧代- i，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-72) ’ (8)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-[1-(經基甲基）丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3·•羧酸（實施例3-73)， (S)-6-(3·氯-2-氟苄基）-卜（2_羥基-1_甲基乙基）-7-異丙基·4_ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-74)， (8)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-[2,2_二甲基-1-(羥基甲基）丙基> 4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-75)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7-(2-羥基乙氧基）-4-氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-76) ’ 38 315268 200412339 6-(3-氣-2-氟苄基）-卜（2_羥基乙基）-7-(3-羥基丙氧基）-4-氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-77) ’ 6-(3-氯-2-氟苄基）-卜（2-羥基乙基）_8-(2-羥基乙基胺基）-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_78)， (S)_6-(3_氣_2_氟苄基）-卜Π-(羥基甲基）丙基]甲氧基-4_ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-79)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基二甲基胺基-1兴2 —羥基―1-甲基乙 基）-4-氧代_1，4_二氫喹啉-3_羧酸（實施例^80)， (S)-6_(3_氣-2_氟苄基）_卜（2-羥基苯基乙基氧代·丨，4· 二氫喹啉-3 —羧酸（實施例3-81) ’ (S)_6-(3-氯-2-氟苄基）_卜Π_(羥基甲基）丁基]_4、氧代q，、 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-82) ’ 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-((13,2 3)-卜羥基甲基-2-甲基丁基）^ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_83)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1-甲基乙基>7、甲氧基4 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-84)， (S)-6_(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-苄基_2-羥基乙基）-4_氧代 丄，4 - 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-85)， 6-(2-氯_5_甲烷磺醯基苄基）_卜（2_羥基乙基）_4_氧代_丨4 一 氫喹啉-3-羧酸（實施例4-1)， 6-(2-乙基苄基羥基乙基）-4-氧代-1，4·二氫唼啉_3、， 酸（實施例4-4)， 6-(2-氯-5-曱基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫唼啉 -3 -竣酸（實施例4 - 5) ’ 315268 39 200412339 6-(2-氯-5-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-;ι，4、二 3-羧酸（實施例4-6)， 6-(5-溴-2-氯苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代_1，4、二 3-羧酸（實施例4-7)，
6-(2,3-二氯T基）-7-氟-1-(2-羥基乙基）-4-氧代 啉-3-羧酸（實施例4_9)， 6-(2-氣-5-羥基苄基）-1-(2-羥基乙基）_4·氧代-1 4一 ^
一氧唼啉 -3-羧酸（實施例4-11) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-5-氟-1-(2-羥基乙基）-4-氧代q — ，一氧嘆 啉-3-羧酸（實施例4_12)， 6-(2-乙氧基T基羥基乙基）_4_氧代-丨，1二氣唼啉_3 羧酸（實施例4_13)， 6-(2-經基T基）楚基乙基）_4 -氧代- I，4*"二氫嘆__3获 酸（實施例4 -1 4) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-7_甲基4-(2-羥基乙基）-4-氧代_1，4-二氮 喹啉-3-羧酸（實施例4_15)， (8)-6-(3-氯-2-氟苄基）_1-(2-羥基-1-曱基乙基）-8_異丙氧基 -4-氡代-I，4·二氫喹啉_3_羧酸（實施例4“6)， (S)-6-(3-氯-2-氟〒基）-1-[1-(羥基甲基）丙基異丙氧基_ 4-氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-17)， (S)-6-(3 -氣**2-氣卞基）-1-(1-¾己基-2-經基乙基）-4-氧代 1，4-二氫喹啉羧酸（實施例4-18)， (S)-6-(3_氯-2_氟苄基）-1 - (1-羥基甲基甲基丙基）-7_異丙 氧基-4-氧代-M-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-19)， 40 315268 200412339 _ γ基-1-(經基曱基）丙基]-羧酸（實施例4-20)， [1-(經基甲基）丙基]-4-4-21)， (S)-6-(3、氣·2_氟苄基广卜[2,2-二甲 7-異丙氧基_4_氧代“，4-二氫喹啉-(S)-6_(3'氣-2-氟苄基）-8-乙氧基-1 氧代-1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_ / 〇 \ ^ ^ ret：成；^其-1-(輕基甲基）乙基]_4_ (s)-6-(3'氣_2_氟苄基）-卜[2-壞己基“ 氧代-1，4·二氫嗤啉_3-叛酸（實施例心22) (s)-6_(Hn〒基）小（1-經基甲基小甲基丁基）-7·異丙 氧基_4*·氧代_丨，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_23)， (S)-6-(3 -氣_2_氟▼基）“-(卜羥基甲基-2 -甲基丙基）_8-異丙 氧基·4_氧代二氫喹啉羧酸（實施例4-24)， (S )-6-(3 -氯氟苄基）_；ι_(ΐ-羥基甲基-3 -甲基丁基）-8•異丙 氧基―4·氧代-1,4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-25) ’ (8)-6-(3-氣_2_氟苄基）_[2,2-二曱基·1-(羥基甲基）丙基]·8_ 異丙氧基氧代-丨，4•二氫喹琳_3-羧酸（實施例4-26)， 6-(3-氣-2-氟苄基卜羥基甲基-2-甲基丁基）-7- 甲氧基氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-27)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7_乙氧基-1-((1S，2S)_卜羥基甲基-2-甲 基丁基）_4·氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-28)， (S)-6-(3-氣氟苄基(羥基曱基）丙基]-7-曱基髓基_ 心氧代-1，4'二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-29)， (8)-6_(3-氯_2_氟苄基）-7-乙氧基-1-(1-羥基甲基-2-甲基丙 基）·4-氧代二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-30)， (S)-6-(3-氣、2、氟苄基）-7-乙氧基-l-[2,2-二甲基-1-(羥基甲 基）丙基]-4•氣代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-31)， 41 315268 200412339 (S)_6-(3-氯氟苄基）-1-(1-羥基甲基-2-曱基丙基）-7-甲氧 基-4-氧代-1，‘二氫喹啉羧酸（實施例4-32)， (8)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1_[2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙基]一 7- 甲氧基-4-氧代-14-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-33)， (S)-6-(3-氯_2-氟苄基）-1-[2,2_二甲基-1-(羥基甲基）丙基]_ 8- 甲氧基-4-氧代-14-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-34)， (S)-6_(3-氣-2-氟苄基(羥基甲基）丁基]-7-異丙氧基一 4_氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_35)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-7-乙氧基-卜[1-(羥基甲基）丁基]-‘4_ 氧代-1，4 - 一氫嗤啉-3-魏酸（實施例4-36)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-8_乙氧基-l-[2,2-二甲基-1-(羥基甲 基）丙基l·4·氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-37)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基羥基甲基）丁基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3_羧酸（實施例4-38)， 6-(3-氣-2_氟节基）-1-((18,28)-1-羥基甲基-2-甲基丁基）_7-異丙氧基氧代-1，4_二氫喹啉-3_羧酸（實施例心39)， (S)-6-(3-氯-2-氟〒基）4-(1-環己基-2-羥基乙基）-7-異丙氧 基-4-氧代-1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_40)， (S)-6-(3_氯-貌节基環己基-2-經基乙基）-8 -乙氧基 _4_氧代·1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_41)， (S)-6-(3 -氯- 2-1▼基）-1-(1-環己基-2-經基乙基）-7 -甲氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_42)， (S)-6-(3 -氯-2-氣节基）-1-(1-環己基經基乙基）-7 -乙氧基 _4·氧代-1，4-二氫喹琳羧酸（實施例4-43)， 42 315268 200412339 (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2_羥基乙基）-8-甲氧基 _4-氧代_1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例心44)， (S)-6-(3-氯_2_氟苄基）_8-乙氧基-Μ!·羥基甲基-2-甲基丙 基）·4·氧代_1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_45)， (8)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-羥基甲基-2-甲基丙基兴8-曱氧 基-4-氧代-14-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_46)， (S)-6-(3-氯-2·氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丁基]_8-異丙氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-47)， (S)-6-(3•氯-2-氟▼基）-8-乙氧基-1-[1-(羥基曱基）丁基]-4_ 氧代-1，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_48)， 0-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-[Μ羥基甲基）丁基]-8-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉魏酸（實施例4-49)， (S)-6-(3-氯_2 -氟苄基）-1-(卜環己基-2-羥基乙基）-8-異丙氧 基-4-氧代-丨，4_二氫喹啉羧酸（實施例4-50)及 (S)-6-(3•氯_2_氟苄基）β1-[2,2-二甲基-1-(羥基曱基）丙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-52)， 或其醫藥上可接受之鹽。 (23) —種醫藥組成物，包含如前述（5)至項中任一項之 4-氧代_啉化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種醫藥上 可接受之載劑。 (24) —種接合酶抑制劑，包含如前述（1)至（22)項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成 分。 (25) —種抗病毒劑，包含如前述（5)至（22)項中任一項之4· 315268 43 200412339 氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 (26) —種抗HIV劑，包含如前述（5)至（22)項中任一項之4 氧代嗤啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 (27) -種抗HIV組成物，包含如前述⑴至(22)項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽以&其它一或 多種抗HIV活性物質作為活性成分。 (28) —種抗HIV劑，包含如前述（1)至（22)項中任一項之4_ 氧代嗤琳化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，與 其它抗HIV劑用於多重藥物療法。 (29) —種如前述（5)至（22)項中任一項之仁氧代喹啉化合物 或，、西市上可接文之鹽之用途，其係用於製造抗mv劑。 (3 0)—種如則述（5)至（22)項中任一項之4-氧代喹啉化合物 或/、面某上可接文之鹽之用途，其係用於製造接合酶抑制 劑0 (3 1)—種如4述（5)至（22)項中任一項之4_氧代喹啉化合物 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造抗病毒劑。 (3 2)種預防或治療HIV傳染病之方法，包含對哺乳類投 予有效量之如前述（5)至（22)項中任一項之4_氧代喹啉化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 (33) 如前述（32)項之預防或治療mv傳染病之方法，進一 步包含對该哺乳類投予有效量之至少一種不同的抗HIV活 性物質。 (34) —種抑制接合酶之方法，包含對哺乳類投予有效量之 如W述（5)至（22)項中任一項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 44 315268 200412339 上可接受之鹽。 (35) 一種預防或治療病毒傳染病之方法，包含對哺乳類投 予有效量之如前述（5)至（22)項中任_項之心氧代喹琳化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 (36) -—種抗HIV組成物，包含如前述（5)至（22)項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一種醫 藥上可接受之載劑。 ⑼-種抑制接合酶之醫藥組成物’包含如前述⑺至⑵） 項中任一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽， 以及醫藥上可接受之載劑。 ⑽-種抗病毒組成物’包含如前述⑺至⑼項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及十； 藥上可接受之載劑。 〜西 (]9:一種商業包裝’包含前述(36)項之組成物以及相關書面 貝枓，该書面資料陳述該組成物可用於或須用於 療HIV傳染病。 ％ σ 之組成物以及相關書面 用於或須用於抑制接合 之組成物以及相關書面 用於或須用於預防或治 (4〇) 一種商業包裝，包含前述（3 7)項 資料，該書面資料陳述該組成物可 酶0 (41) 一種商業包裝，包含前述（38)項 貧料，該書面資料陳述該組成物可 療病毒傳染病。 兒明書使用之各個取代基及各部分定義如後。 「齒原子」表示氣原子、氯原子、漠原子或碘原子 315268 45 200412339 較佳為氟原子、氯原子或漠原子。 /乍為 p、r33、r4、r5、r6、r6,、r6,，、r6 :氯原子為特佳;作為R5,氯原子為更：: 以及作為R3丨、R33、r4、r6， 勹旯1土， 4ISI 'Si ώ πζ 視品要地經以1至： k自齒原子及Β組之取代基取代之c ' 子，以氟原子為更佳。 I,烷基」之鹵原 C】_4烧基」表示含1至4伽卢 基 第 R5 特別為甲基、乙之直鏈或分支烧 巧T基〔基、丙基、異丙基 •丁基或第三丁基。 /、丁基、 作為R2、R3丨及R“，以 R6、R6，mA/ 基為較佳；作為R4、 ^ κ 及A組，以甲其 鱼六/土，田甘 土 乙基及異丙基為 乂土 甲基為更佳；作為Ra】及 甘ti田卞林 M乍基、基乙、丙 基及”丙基為較佳，以甲基為更佳；作為ΠΉ
Ra"及：組’以甲基為較佳;以及作為汉“及Ra5，以甲基、 乙基及第二丁基為較佳。 「齒c"烷基」為如前文定義之「c“烷基」其經以1 至9固且較佳i至3個如前文定義之「南原子」取代。 其:寺例包括2-氟乙基、2'氯乙基、2_漠甲基、3_氟丙 基、3 -氯丙基、4·氟丁某、4 -翕τι 丞4虱丁基、三氟甲基、2,2,2-三 氟^基、33,3_三氟丙基、4,4,4_三氟丁基、五氣乙基、m 二氟-1-二氟甲基乙基等。 作為 R3l、R4、R5、R6、R6、R6”、R6，H-4：^ 氟甲基為佳。 「C"院氧基」為一種烧氧基其中其烧基部分為如前 315268 46 200412339 文疋義之「Cm烷基」，其特例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。 R31較佳為甲氧基。
Cw ：!：完基魏基」為一種烷基巯基，其中其烷基部分 為如刚文定義之「Cw烷基」。其特例包括甲基皴基、乙基 :基、丙基巯基、異丙基毓基、丁基巯基、異丁基巯基、 第三丁基巯基等。 較佳R31為甲基巯基。 ΰ Cw烧氧基」為一種鹵烷氧基，其中鹵烷基 部分為如前文定義之「南C14烷基」。 &其特例包括2-氟乙氧基、2·氯乙氧基、2-溴甲氧基、 ?丙氧基、3'氯丙氧基、4_氟丁氧基、4_氯丁氧基、三氟 ，基、2,2,2-三敦乙氧基、3,3,3_三氟丙氧基、4,4,4_三氟 ^基、五氟乙氧基、2,2,2·三氟-1·三IL甲基乙氧基等。 R 、R4 ' R5、R6、R6’、R6”、R6，”及 a 組為三氟甲氧 卷 〇 和璟1G奴1衣基」為含3至1 0個碳原子之飽和或不飽 「=基其特例為芳基、環烷基、環烯基或其稠合環。 耸，i芳基」之特例包括苯基、萘基、苯乙基、甘菊環基 耠佳為苯基及萘基，特佳為苯基。 己基、[I烷基」之特例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 产1广庚基、環辛基、金剛烧基、原、冰片基等，較佳為 「 衣丁基、％戊基及環己基。 |烯基」含有至少丨個且較佳1或2個雙鍵，其特 47 315268 200412339 環戊二稀基、環己 、2,5-環己二烯 例為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基 埽基、環己二稀基（2,4_環己二豨_1_基 基等）、環庚烯基及環辛烯基等。 此等 方暴」 ^ — 衣％丞」及環烯基」之稠合環特例 ^括印基、四氮萌基、Κ二氫萘基、U’3’4-四氫萘基 =3,4·四氫_2_萘基、5,6,7，四氫I萘基等)、全氫萘基 、軏佳為本基與不同環之稠合環，例如茚基、四氫茚基、 Μ_二氫萘基、U，3,4'四氫萘基等，以四氫萘基為特佳。 Γ 「視需要地經以1至5個選自A組之取代基取代之 :。碳環基」為如前文定義之「^碳環基」，其係視需 要地經以…個且較佳…個選自如下a組之取代基 取代且包括未經取代之「C31G碳環基」。 A組」為由鼠基、苯基、硝基、如前文定義之「齒 二子」如岫文定義之「ci-4烷基」'如前文定義之「鹵Ci4 、基」如别文疋義之「_ 烧氧基」、_〇Ra]、、 NRalRa2“C〇NRalRa2、S〇2NRK -CORa3、-NRalc〇Ra3、 •S〇2Ra3、_NRals〇2Ra3、_c⑽Rai及鮮灿⑽。組成之群 、且’其中R及Ra2為相同或相異，且各自為氫原子、如前 文疋義之「C】·4烷基」或苄基，以及Ra3為如前文定義之「c 烷基」。 h •Ον」之特例包括羥基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、第三丁氧基等。 「-SRa1」之特例包括巯基、甲基巯基、乙基毓基、丙 基鲼基、異丙基巯基、第三丁基巯基等。 315268 48 200412339 「-NRalRa2」之特例包括胺基、甲基胺基、乙基胺基、 丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、N-乙基甲基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N-異丙基-N-曱基胺基、N-苄基-N-甲基胺基等。 「-CONRalRa2」之特例包括胺基甲醯基、甲基胺基羰 基、乙基胺基幾基、丙基胺基Μ基、異丙基胺基幾基、第 三丁基胺基羰基、二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基、Ν-甲基-Ν-乙基胺基羰基等。 「-S02NRalRa2」之特例包括氨磺醯基、甲基胺基磺醯 基、乙基胺基績S蓝基、丙基胺基績S篮基、異丙基胺基績酸 基、第三丁基胺基石黃驢基、二曱基胺基石黃酸基、二乙基胺 基石黃驢基、N -曱基-N -乙基胺基績酸基等。 「-CORa3」之特例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、異 丁醯基、特戊醯基等。 「-NRalCORa3」之特例包括乙醯胺基、丙醯胺基、丁 醯胺基、異丁醯胺基、特戊醯胺基、N-乙醯基-N-甲基胺基 等。 「-S02Ra3」之特例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、第三丁基磺醯基等。 「-NRalS〇2Ra3」之特例包括甲基磺醯胺基、乙基磺醯 胺基、丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、第三丁基磺醯胺 基、N -曱基-N-(曱基石黃酸基）胺基等。 「-COORa1」之特例包括羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁氧羰基等，以及 49 315268 200412339 「-NRa2COORa3」之特例包括甲氧羰基胺基、乙氧幾 基胺基、丙氧羰基胺基、異丙氧羰基胺、第三丁氧幾基胺 基等。 至於A組，以氰基、苯基、硝基、氟原子、氯原子、 漠原子、甲基、乙基、異丙基、三氟曱基、三氟甲氧基、 羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、曱基巯基、胺基、曱基 胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、 N-乙基-N-曱基胺基、N_曱基_N_丙基胺基、N_異丙基_n_ 甲基胺基、N-T基-N_f基胺基、胺基甲醯基、甲基胺基羰 基、二甲基胺基羰基、氨磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲 基胺基磺酷基、乙酸基、乙基胺基、N_乙酿基·ν_甲基胺 基、甲基磺醯基、甲基磺醯基胺基、Ν_曱基_Ν_(甲基磺醯 基）胺基羧基、甲氧羰基、羧基胺基及甲氧羰基胺基為佳。 至方、A、、且以氰基、苯基、硝基、氟原子、氯原子、 /臭原子f基—氣甲基、三敦甲氧基、經基、甲氧基、 乙氧基、曱基巯基、胺基、f基胺基、二甲基胺基、二乙
基胺基、N_乙基·Ν·甲基胺基、N-甲基丙基胺基、小異 丙基善曱基胺基、Ν•节基曱基胺基、二甲基胺基魏基、 甲基胺基磺醯基、-田貧…甘*#甘 一甲基胺基石頁醯基、乙醯基胺基、Ν_乙 醯基-Ν-甲基胺基、帀 XT m ^ 甲基石頁基、Ν·曱基-N-(甲基磺醯基）
胺基及竣基為特佳 I 竹1土，而以氟原子及氣原子為更佳。 取代基數目封、杜％ , r 乜為1至3個，g C^o碳環基」為苯 基時，Cy環較佳叙留 、、二早取代於2位置，經單取代於3位置， 經二取代於2,3位罢 置、經二取代於2,4位置、經二取代於 315268 50 200412339 2，5位置、經一取代於2，6位置、經三取代於2，3，4位置、 經二取代於2,3,5位置、經三取代於2,3,6位置，特佳經二 取代於2,3位置。 「視需要地經以1至5個選自A組之取代基取代之 C3-1G碳環基」之特例包括苯基、萘基、2-氟苯基、氯苯 基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、 2-硝基苯基、3-硝基苯基、2_氰基苯基、3-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基 苯基、2-異丙基苯基、3_異丙基苯基、2-三氟曱基苯基、3_ 二氟甲基苯基、2-羥基苯基、羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、2_乙氧基苯基、3-乙氧基苯 基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、2-(三氟甲基）苯基、3兴三 就甲基）苯基、2-(三氟甲氧基）苯基、3气三氟甲氧基）苯基、 2- 甲基氨磺醯基苯基、3 -甲基氨磺醯基苯基、2-胺基苯基、 3- 胺基苯基、2-(甲基胺基）苯基、3-(甲基胺基）苯基、2-(二 甲基胺基）苯基、3-(二甲基胺基）苯基、2-(乙醯胺基）苯基、 3-(乙醯胺基）苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、2-(甲基磺醯基） 本基、3-(甲基確醯基）苯基、2-氨績醯基苯基、3-氨續酿基 苯基、2-(甲基胺基磺醯基）苯基、3-(甲基胺基磺醯基）苯 基、2-(二甲基胺基績酸基）苯基、3-(二甲基胺基石黃驢基） 笨基、2-(二甲基石黃醯基）苯基、2-(甲基石黃酸基胺基）苯基、 3-(甲基磺醯基胺基）苯基、2-胺基甲醯基苯基、3-胺基甲酸 基苯基、2-(甲基胺基曱酸基）苯基、3 _(曱基胺基曱酿基） 苯基、2-(二甲基胺基曱醯基）苯基、3-(二甲基胺基曱聽基） 51 315268 200412339 苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氣苯基、2,3-二溴苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氣苯基、2,5-二氣苯基、2,6-二氣苯基、 2 -氣-3-氣本基、2 -氣-4-氣笨基、2 -氣-5-氣苯基、2 -氣-6_ 氣本基、3 -氣-2-氣苯基、5 -氣-2-氣苯基、5 -漠-2 -氣苯基、 2-氣-5-石肖基本基、2 -氣-3-甲基本基、2 -氣-5-甲基本基、2_ 氯-3-(三氟甲基）苯基、2-氣-5-(三氟甲基）苯基、2-氣-3-羥 基苯基、2-氯-5-羥基苯基、2-氣-3-甲氧基苯基、2-氣-5-曱氧基苯基、2 -氣-3-曱基氨績驢基笨基、2 -氯-5-曱基氨項 S&基苯基、2 -氣-3-胺基苯基、2 -氣-5-胺基苯基、2 -氯- 3- (甲 基胺基）苯基、2-氯-5-(甲基胺基）苯基、2-氯-3-(二曱基胺 基）苯基、2 -氣- 5- (二甲基胺基）苯基、2 -氯-3-(乙酿基胺基） 苯基、2 -氣- 5- (乙酿基胺基）苯基、2 -氣-3-(甲基績S&基）苯 基、2-氣-5-(甲基磺醯基）苯基、2-氯-3-(甲基磺醯基胺基） 笨基、2 -氣- 5- (甲基石黃酸基胺基）苯基、2，3,4 -二氣苯基、2_ 氣-3,4 -二氣苯基、2 -氣-3,5 -二亂苯基、2 -氣-3,6 -二氣苯基、 2 -氣-4,5 -二氣苯基、2 -氣-4,6 -二氣苯基、3 -氣-2,4-二氣苯 基、3 -氣-2,5 -二氣苯基、3 -氯-2,6 -二敦苯基、2，3 -二氣- 4-亂苯基、3 -氣-2-氣-5-二氣曱基苯基、2 -氣-3,5,6 -二氣苯 基、3-氯-2,4,5-三氟苯基、3-氣-2,4,6-三氟苯基、2,3-二氯 -4,5,6·三氟苯基、3,5-二氣-3,4,6-三氟苯基、2,6-二氯-3,4,5-三氟苯基、全氟苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 2-羥基環丙基、3-羥基環丁基、3-羥基環戊基、2-羥基環己 基、3-羥基環己基、4-羥基環己基、4-四氫茚基以及1H-茚-4-基。 52 315268 200412339
Cy環較佳為苯基、萘基、2-氣苯基、3-氯苯基、2_漠 本基、3 ->臭笨基、2 -乙基苯基、3 -乙基苯基、2 -經基苯美、 2 -乙氧基本基、3-(三氟甲氧基）苯基、3-(甲基石黃驗基）笨 基、—氟笨基、2,3-二氯苯基、2-氣-3-敦苯基、2·氯 4 -氟本基、2 -氯-5-敗苯基、2 -氣-6-氣苯基、3 -氯-2-氟笨基、 5 -溴-2 -氯苯基、2 -氣·5_曱基苯基、2 -氣-5-經基苯基、2一 氣-5-(曱基磺醯基）苯基、2-氣-3,卜二氟苯基、3_氯_2,4_二 氟苯基、3-氣-2,6-二氟苯基、2-氯-3 -甲基苯基、弘氣_2_甲 基笨基、2-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、％硝基 苯基、3-氰基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2_(三 氟甲氧基）苯基、3-羥基苯基、3-乙氧基苯基、3_胺基苯基、 2-(甲基胺基）苯基、2-(二甲基胺基）苯基、2_(二乙基胺基） 苯基、2-(N-乙基-N_甲基胺基）苯基、2-(N-異丙基-N_甲基 胺基）苯基、2-(N-苄基-N-曱基胺基）苯基、2气N-乙醯基_N_ 甲基胺基）苯基、2-(N-曱基-N-曱基磺醯基胺基）苯基、3_(甲 基胺基）苯基、2-羧基苯基、3 二甲基胺基羰基）苯基、3_(乙 醯基胺基）苯基、2-聯苯基、2-(甲基磺醯基）苯基、2-氯 甲基锍基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-(甲基胺基磺醯基）苯 基、2-( 一甲基胺基磺醯基）苯基或3_(二甲基胺基磺醯基） 苯基；特佳為2-氣苯基、2_溴苯基、2-乙基苯基、2_羥基 苯基、2-乙氧基苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2_氯 -3-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2_氣_4_氟苯基、2-氯巧_氟苯 基、2-氣-6-氟苯基、5-溴-2-氣苯基、2-氯-5-羥基苯基、2_ 氯-5-(曱基磺醯基）苯基、2_氣_3,6_二氟笨基、3_氯_2,6_二 53 315268 200412339 氟苯基、2-氣-3-甲基苯基、2-氣-3-甲氧基苯基、2_三氟曱 基苯基、2-(甲基磺醯基）笨基、2_氯_5_曱基酼基苯基、2_ 氣5曱基苯基或2 _(二曱基胺基；ε黃醯基）苯基；以及更佳為 2,3-二氯苯基、2,3_二氟苯基、2_氯_3_敦苯基或％氣_2_氟 苯基。 R1及B組較佳為苯基、3,4_二氯苯基、2_聯苯基、環 丙基、2-經基環丙基、環丁基、2_經基環丁基、％經基環 丁基、環戊基、2_羥基環戊基、3_羥基環戊基、環己基、 2=羥基環己基、3_羥基環己基以及4_羥基環己基；特佳為 本基、3,4-一氣苯基、2_聯苯基、環丙基、環丁基、環戊 基及環己基。 料R32、R33、R1及B組，以苯基及環己基為佳。 「雜環基」表示除了碳原子外含有至少一個且較佳i 至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不 飽和（包括部分不飽和及完全不飽和者）之單環5 雜環:此等雜環之稠合環、& ^碳環與雜環之/合環， 其中該碳環係選自苯、環戊烷及環己烷。 卜飽和單裱雜環基」例如包括吡咯啶基、四氫呋喃基、 噻吩基、咪唑啶基、吡唑啶基、丨，3_二氧戊環基、：3_ 乳硫戊環基、噚唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、_啶、四 ^比喃基1氫錢喃基、二氧己環基、嗎啉基、硫嗎琳 ^2-乳代吼洛。定基、2_氧代定基、4_氧代脈咬基、2介 二氧：哌啶基等。較佳為吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。’ 「不飽和單環雜環基」例如包括吡咯基、呋喃ς、噻 315268 54 200412339 吩基、味唾基、二氯_2_氧代坐基、心m 噚唾基、異噚唾基、噻唾基、異噻唾基、“w坐基、…· =唑基、四唑基、匕3,4-噚二唑基、1，2,4-噚二唑基、13,4· _二唑基、1，2,4-噻二唑基、呋嘮基、吡啶基、嘧啶基、3,4_ 二氫-4-氧代嘧啶基、嗒畊基、吡哄基、。，弘三畊基、咪 唑啉基、吡唑啉基、鸣唾啉基（2_嗜唾琳基、％曙唾琳基、 4-嗜唾啉基）、異嗜。坐琳基、嚷。坐琳基、異嚷㈣基、吼味 基、2_氧代Π比喃基、2_氧代_2,5_二氫咲喃基及丨山：氧代 -1H-異噻唑基。較佳例如包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、 ❹基m、㉞基、異㈣基、噻録、異噻唾基、 吡啶基、2_氧代_2,5-二氫呋喃基及1,1-二氧代-1H-異噻唑 基。 至方、為稠口 ％之雜環基」，值得一提者有吲哚基（例 如Ο引口朵基、7,噪基等）、異仃引口朵基、U3-二氫_ΐ53·二氧 代異義基、苯并D夫喃基（例如4·苯并咲喃基、7_苯并咲喃 基等）、^ °坐基、異笨并D夫喃基、苯并噻吩基（例如4-苯并 土刀基7-苯并D桊吩基等）、苯并嗜。坐基（例如心苯并卩等唾 基、7-本开卩亏唑基等）、苯并咪唑基（例如4_笨并咪唑基、 7,_苯并味唾基等）、苯并噻唾基（例如4-苯并噻。坐基、7_苯 开噻唾基等）、D弓丨㈣基、喹啉基、異Μ基、1,2·二氫_2_ 氧代嗤啉基、喹唾琳基、喹卩等啉基、。曾啉基、敝哄基、嗤 啉畊基、嘌呤基、喋啶基、吲哚啉基、異吲哚啉基、 四氯嗤啉基、收四氣喹啉基、2_氧代切，心四氫喹 啉基、苯并[1，3]二氧戊環基、3,4_亞甲基二氧吡啶基、4,5_ 315268 55 200412339 伸乙基二氧嘧啶基、苯并吡喃 —、， 并二氫吡喃基等。 土、本开二氫吡喃基、異苯 較佳為單環5員或6員雜 包括_基、苯并㈣基、笨并陕^之稠合環。其特例 并噚唑基、苯并噻唑基及土刀：、本开味唑基、笨 「i目兩热 ，3]一氧戊環基等。 視而要地經以1至5個撰ώ Λ ί班A ^ , “ 、自A組之取代基取代之雜 衣基」為如珂文定義之「雜環 ’、 他1曰鈐杜1 土」’、視需要地經以1至5 個且較佳1至3個選自如前文定 「 主5 代，且包括未經取代之「雜環基」。之A組」之取代基取 「雜環基」較佳為含丨至2 &甘你〇 - 们雜原子之單環雜環，戋
為其與本％之稠合環之雜環。 A 「視f要地經以115個選自Am之取代基取代 壤基」之特例包输咬基、呢咬基、嗎啉基意美： 2-吡咯基、3_吡咯基、2·呋喃基、3_ 土 噻吩基、4,5-二氣噻吩-3-基、2_氧代 土卜巻力基、3_ 虱代_2,5·二氫呋喃_3_基、 1山二氧代-m-異噻。坐-5-基' 4_甲基噻嗤_5_基、咪唾基、 2- 咪唑基、3-咪唑基、4_咪唑基、吡唑基、2_噚唑基、3 異嗜唾基、2-噻。坐基、3_異噻唾基、3.比咬_2_基土、3_氣 吼啶-2-基、3_氯_4·氟吡啶_2_基、3,5_二氣吡啶·2_基、3_ 吡啶基、2-氟吡啶-3-基、2_氣吡啶_3_基、2'氣_4_氟吡啶_ 3- 基、2-氯_5_氟唯。定-3_基、2,5_二氯^定冬基、2_氯_6_ 氟吼咬_3_基、2,6·二氣吡咬·3_基、4_吡咬基、2_氟吡咬_4_ 基、2-氣D比咬_4_基、2-氯-3-氟卩比咬_4_基、2 3_二 二《…、2,5-二氣一、二:氣 315268 56 200412339 / 心基、2,6-二氯吡啶-4-基、2-氣-3，6-二氟吡啶-4-基、 ^氯3,5-一氟[I比咬冰基、氟吡啶·4_基、W，6, 基、2_吲哚基、3_吲噪基、4_吲哚基、'吲哚基、 笨并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、苯并噻吩 基4*"苯并11卷吩基、7-苯并噻吩基、2_苯并咪唑基、4_苯并 f坐基、2-苯并噚唑基、4-苯并噚唑基、7_苯并曙唾基、2一 苯^噻唑基、4-苯并噻唑基、7_苯并噻唑基、2_苯并π，3] 氧戊％基、4-苯并[L3]二氧戊環基、5_苯并口，3]二氧戊 環基等。 、作為環Cy，以2_吡啶基及仁吡啶基為佳； 作為R及B組，以咪唑基、2_吡啶基、2_苯并噻吩基、嗎 啉基及4_甲基噻唑_%基為佳，以及 作為R32及R33，以吡咯啶基為佳。 、「視需要地經以1至3個選自_原子及B組之取代基 取代之cv1G烷基」為視需要地經以選自如前文定義之「鹵 原子」及後文疋義之「B組」之取代基取代之Ci_ig烷基， 可為未經取代之烷基。烷基為含丨至丨〇碳原子之直鏈或分 支烷基。*特例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、卜曱基丁 基1乙基丙基、2-乙基丙基、1，1-二曱基丙基、i，2-二曱 基丙基、第三戊基、己基、異己基、1-甲基戊基、1，1-二 曱基丁基、1，2-二甲基丁基、13 _二曱基丁基、卜乙基丁基、 1-乙基-1-曱基丙基、丨-乙基曱基丙基、—三甲基丙 基、1，2,2-二甲基丙基、^乙基-；1_甲基丙基、庚基、異庚 57 315268 200412339 基1甲基己基、U 一二甲基戊基、二甲基戊基、1 3- Γ甲基戍基、M_二甲基戊基、认2-三甲基丁基m 一甲基丁基、1，2,2-三甲基丁基、123•二 -田，，」一甲基丁基、1，3,3-一甲基丁基、1-乙基戊基、卜乙基 甲基丁基、2-乙基小甲某丁^ j 丁基、“乙基-3- 土 1 f基丁基、1-丙基丁基、丨乙基_2 2_ 二甲基丙基、i-異丙基_2_甲基丙基、卜異丙基甲基丙 基、1山二乙基丙基、…，四甲基丙基、“異丙基‘基、
1-乙基小甲基丁基、辛基、壬基、癸基等，較佳為含U 6個碳原子之直鏈或分支炫基，特佳為含】至6個碳原子 之分支烷基。 B組」為由如前文定義之「視需要地經以i至5個 選自A組之取代基取代之匕^碳環基」、如前文定義之「視 需要地經以1至5個選自A組之取代基取代之雜環基」' -OR“、-SR“、-NI^RA _CONR“Ra5、_s〇2NRa4Ra5 -NR“COR“、-S02Ra6、-NR“S02R“、_c〇〇Ra4& _NRa5 COORa6。 如使用於此，Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、如鈾文定義之「C^4：)：完基」、如前文定義之「視需要地 經以1至5個選自A組之取代基取代之C31G碳環基」或 如前文定義之「視需要地經以1至5個選自A組之取代基 取代之雜環基」；以及Ra6為如前文定義之「視需要地經以 1至5個選自A組之取代基取代之C3_1G碳環基」或如前文 定義之「視需要地經以1至5個選自A組之取代基取代之 雜環基」。 58 315268 200412339 -ORa4、-SRa4、-NR、a5 K 、-CONRa4Ra5、_SO，NRa4Ra5、
_C〇Ra6、_NRa4C〇Ra6、_Sn η” A
°^2Ra6 > -NRa4S02Ra6 ^ -COORa4 A -NRa5COORa6之特例句紅士人 匕括t對「A組」之「-ORal」、「-SRal」、 「_NRalRa2」、「_CONRaiR〇 「 ， ^ 」、「_SO?NRalRa2」、「_CORa3」、 「_NRa丨CORa3」、「-SO|3 「 一 」、「_NRaiS02Ra3」、「_C〇ORa1」 及「-NRa2OORa3」等之定考山 」疋義中所引述之取代基。 「視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組之取代基 取代之Cwo烷基」特例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、卩戊基、卜
甲基丁基、i-乙基丙基、乙基丙基、U1-二甲基丙基H 二曱基丙基、第三戊基、己基、異己基、卜甲基戊基、Μ_ 二曱基丁基、1，2-二曱基丁基、13 —二甲基丁基、^乙基丁 基、1-乙基-1-甲基丙基、丨·乙基甲基丙基、三甲 基丙基' 1，2,2-三甲基丙基、乙基_丨_甲基丙基、庚基、 異庚基、1-甲基己基、I，〗·二甲基戊基、丨，2-二甲基戊基、 1，3-二甲基戊基、κ二甲基戊基、Hi三甲基丁基、l，l,3_ 一曱基丁基、l，2,2-三甲基丁基、l，2,3-三甲基丁基、1，3,3- 三曱基丁基、l-乙基戊基、1-乙基-2-甲基丁基、レ乙基-3- 甲基丁基' 2 -乙基-l_曱基丁基、ι_丙基丁基、ι_乙基_2,2_ 二曱基丙基、1-異丙基-2-甲基丙基、1-異丙基―丨-甲基丙 基、1，1·二乙基丙基、1，1，2,2-四甲基丙基、1-異丙基丁基、 1-乙基-丨-甲基丁基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、2_氟乙 基、2-氯乙基、3_氟丙基、2_氯丙基、2,2,2,_三氟乙基、2_ 經基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，Ι α 315268 200412339 二甲基乙基、1-(羥基曱基）丙基、3_羥基丙基、2-羥基丁基、 4-羥基丁基、2-羥基戊基、5-羥基戊基、2，3-二羥基丙基、 2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-(羥基甲基）乙基、2-羥基甲 基丙基、1-(羥基曱基）丁基、丨_(羥基甲基）-2_甲基丙基、 1-(經基甲基）-2,2 -二甲基丙基、(經基甲基）_2_甲基丁 基、2-羥基_1_苯乙基、2-羥基-2-笨乙基、1_(羥基甲基）-2_ 苯乙基、3 -曱基-1-(羥基曱基）丁基、2-乙基_丨_(羥基甲基） 丁基、3-羥基-1-甲基丙基、丨，；^二甲基_3_羥基丙基、丨，2一 二甲基-3-羥基丙基、1_異丙基_3_羥基丙基、2,2_二甲基_ 1-(2-經基乙基）丙基、乙基_3_經基丙基、2_經基_丨_異丙 基丙基、1-乙基-1-(羥基甲基）丙基、丨，^二曱基-2_羥基丙 基、1，2-一甲基-2-羥基丙基、1-乙基羥基丙基、4-羥基 -1-甲基丁基、2 -乙基-1-(羥基甲基）_2_甲基丁基、3,3-二甲 基-1-(羥基曱基）丁基、1-(羥基甲基）戊基、扣甲基-b(羥基 甲基）戊基、甲氧基甲基、2_甲氧基乙基、甲基巯基甲基、 2_(甲基巯基）乙基、2_胺基乙基、2-(二曱基胺基）乙基、羧 基甲基、2 -叛基乙基、2 -魏基丙基、3 -缓基丙基、胺基甲 隨基甲基、2-胺基甲醯基乙基、甲基胺基羰基曱基、二甲 基胺基幾基甲基、2-(苯基胺基羰基）乙基、2-氧代丙基 '甲 基、&基甲基、2-(甲基績醯基）乙基、氨石黃醯基甲基、甲 基胺基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、第三丁基胺 基續St基甲基、2彳乙醯胺基）乙基、2气曱基磺醯胺基）乙 基、2-(乙氧羰基胺基）乙基、苄基、苯乙基、3_苯丙基、4_ 苯丁基、2-聯苯甲基、3,4_二氣苄基、2_羥基-2-笨乙基、 315268 60 200412339 環戊基甲基、環己基曱基、2-環己基乙基、i-環己基_2-羥 基乙基、1-環己基甲基-2-羥基乙基、苯基胺基羰基甲基、 2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、2-苯并噻吩-2-基乙 基、2-嗎琳基乙基、2-(4-甲基噻唑啉-5-基）乙基、1-羧乙基、 1- 胺基甲酸基乙基、1-羧基-2-曱基丙基、1-胺基甲醯基-2_ 曱基丙基、2-羥基_1_(羥基甲基）丙基、(羥基甲基）巯 基乙基、1-(羥基甲基）_3_(甲基巯基）丙基、2_羧基（羥基 甲基）乙基、2-胺基甲醯基-1-(羥基甲基）乙基、2_(吲哚-3-基）-1-(羥基甲基）乙基、2-(咪唑_4-基）-1-(羥基甲基）乙基、 2- (4-經基苯基）_1_(羥基甲基）乙基、3-胺基甲醯基(羥基 甲基）丙基、5-胺基-1-(羥基甲基）戊基等。 R1較佳為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基、2 -氟乙基、2，2,2-三氟乙基、2-羥基乙基、2-羥 基丙基、3-羥基丙基、4_羥基丁基、羥基戊基、2,3_二羥 基丙基、2 -私基-1-甲基乙基、2 -經基- ΐ，ι_二曱基乙基、2-經基基曱基）乙基、1-(羥基甲基）丙基、2-羥基-2-甲 基丙基、1-(羥基甲基）丁基、(羥基甲基甲基丙基、 1-(羥基甲基）-2,2-二甲基丙基、1_(羥基甲基）-2 -甲基丁 基、1-(羥基甲基）-3 -甲基丁基、2-羥基-1-苯乙基、2-羥基 -2-笨乙基、b(羥基甲基）_2_苯乙基、2_曱氧基乙基、甲基 鳇基甲基、2-(甲基巯基）乙基、2_胺基乙基、2-(二甲基胺 基）乙基、羧基甲基、2_羧基乙基、3_羧基丙基、胺基曱醯 基甲基、2-胺基甲醯基乙基、甲基胺基羰基甲基、二甲基 胺基幾基曱基、2-(苯基胺基羰基）乙基、2-氧代丙基、曱基 61 315268 200412339 磺醯基曱基、2-(甲基磺醯基）乙基、氨磺醯基甲基、甲基 胺基石黃酸基甲基、二甲基胺基石黃基曱基、第三丁基胺基 石頁fc基甲基、2-(乙基胺基）乙基、2-(甲基石黃驢基胺基） 乙基、2-(乙氧羰基胺基）乙基、〒基、苯乙基、3-笨丙基、 4-苯丁基、2-聯苯甲基、3,4-二氯苄基、環戊基曱基、環己 基甲基、1-環己基-2-羥基乙基、1-環己基甲基經基乙 基、2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、2-嗎啉基乙基、 2-(4-甲基噻唑琳-5-基）乙基或苯并噻吩基甲基，特佳為 1位置分支之烷基及/或經羥基取代之烷基。其特例包括2-羥基-1-甲基乙基、1-(羥基甲基）-2_甲基丙基、丨_(羥基甲 基）-2,2-二甲基丙基、丨气羥基甲基）甲基丁基、2_羥基_ 1-(搜基甲基）乙基及2-笨基-1-(羥基甲基）乙基。當特佳取 代基係呈旋光形式時，以s形為更佳。 R及R33較佳為甲基、乙基及三氟甲基；Ra7及R a8 異丙基、2 -羥基乙基、3 -羥基 甲基、乙基及異丙基，及特佳 車父佳為甲基、乙基、丙基、異丙J 丙基及環己基甲基，更佳為甲基、 為甲基。 前文定義之「視需要地經以1 式⑴之環Cy較佳為如前 至5個選自A組之取代基取代之C3，碳環基」，更佳為
其中R4、R5、r6及 m定義如前。此處更佳具體實施例係 62 315268 200412339 同式[II]表示之4-氧代喹啉化合物，其中m較佳為0或1， 且更佳為〇。 環Cy之Α組較佳為氰基、苯基、硝基、如前文定義 之「鹵原子」、如前文定義之「C,_4烷基」、如前文定義之 「鹵C,_4烷基」、如前文定義之「鹵Cw烷氧基」、如前文 定義之「-0Ral」、如前文定義之「-SRal」、如前文定義之 「-NRalRa2」、如前文定義之「-CONRalRa2」、如前文定義 之「-S02NRalRa2」、如前文定義之「-NRalCORa3」、如前文 定義之「-S02Ra3」或如前文定義之「-NRalS02Ra3」；更佳 為氰基、苯基、硝基、「鹵原子」、「CV4烷基」、「鹵CN4 烷基」、「鹵CV4烷氧基」、「-ORal」、「-SRal」、「-NRalRa2」、 「-S02Ra3」、「-S02NRalRa2」或「-NRalCORa3」，及特佳為 如前文定義之「鹵原子」。 環Cy更佳為
其中R6’、R6”及R6’’’為選自定義如前之鹵原子及「A組」 之取代基且R4及R5定義如前。 R4較佳為苯基、如前文定義之「鹵原子」、如前文定 義之「CN4烷基」、如前文定義之「鹵CN4烷氧基」、如前 文定義之「-〇Ra1」、如前文定義之「-NRalRa2」、如前文定 義之「-S02NRalRa2」、如前文定義之「-NRalCORa3」、如前 63 315268 200412339 文定義之「-S〇2Ra3如前 义 宗羞 文疋義之-COORal」或如刖文 我之-NRais〇9Ra3」，更佳兔「A店 「上
Cl ^ ^ ^ — 仏為鹵原子」、「cv4烷基」、「鹵 ]凡虱基」、「_〇Ral」或「, 2 、， 義之」’且特佳為如前文定 ®原子」， 車又佳為氫原子、氰基、 么 「Α洛 子，、4 ‘ 月丞如刖文定義之「鹵原 如W文定義之「Cl-4烷基」、如 烷基」、如么「 又刖文疋義之「鹵cv4 如前文定差「 」士則文疋義之「-SRa1」、 如 月】文疋義之「-CONRdRd」、 文疋義之「-S02NRalR〇或如 C〇Ra3 」4戈則文疋義之「-NRal 」更佳為氫原子、「由； 為「由原子」。 口原子」或「G·4烷基」及特佳 R較佳為「鹵原子」如前文定義之「c ^n 文定義之「_S〇 Ra3 士么今 C丨-4烷基」、如前 b〇2R」、如月文定義 , 義之「—SRal西乂土达「上 UR」或如W文定 」，更佳為「鹵原子」。 R及R6 ’，較佳為相同或相異， 文定義之「^ ϋ6，，± 且各自為虱原子或如前 盾工 罕1土為虱原子、如前文定義之「力 原子」、如前文定義之r C _
Ra3 文疋義之C1·4知基」、如前文定義之「_so 土」、、t前文定義之「-ORa丨」或如前文定義之「_SRal 更佳為氫原子、「_原子」、如前文定義之「。"烷基」 如丽文定義之「-SRal」，且更佳為氫原子。 2 R1較佳為如前文定義之「視需要地經以1至5個選自 A組之取代基取代之C3_10碳環基」、如前文定蠤 「 π〜 現需 要地經以1至5個選自Α組之取代基取代之雜環基」、戈 如文疋義之「-〇Ra4」（此處具體上較佳為甲氧基）、如前文 315268 64 200412339 疋我之NR 4Ra5」（此處具體上較佳為胺基、曱基胺基、 乙基胺基或二甲其 I ^ 基）、如丽文定義之Γ _NRa4C〇Ra6 (此 處具體上較佳為,妒…#、 马乙8&胺基）、如前文定義之「_NRa4s〇2Ra6 (此處具體上較佳炎 為甲基石頁月女基或N-甲基-N·(甲基石备酸 ί):田基，)1如前文定義之「-NRa5co〇Ra6」（此處具體:較
軋殃基私基）或如前文定義之「視需要地經以1至3 個選自鹵原子；5 U A 、、且之取代基取代之CNIG烷基」；更佳為 :之「視需要地經以1至5個選自a組之取代基 3-丨0厌％基」或「視需要地經以1至3個選自鹵原 之厂視:要之Γ代基取代之％统基」；更佳為如前文定義 代C 、、二以1至3個選自齒原子及B組之取代基取 代之Ci·丨〇烷基」。 R2較佳為氫原子。 R31較佳為氳原子、氰基、如前 羥基或如前文定芙夕^ ^⑴文疋我之「卣原子」、 山、卢 我 卜4烧氧基」’·更佳為氫原子、氣芙、 如丽文定義之「占店2 ~ 4你于乳暴、 鹵原子」或如前文定義之「〇 ^ · 更佳為氫原早 ^ 1 ·4 $兀乳基」， 冢千、氧基或如前文定羞夕「ρ 為氫原子。 引文疋義之「CW烷氧基」；特佳 R3〜較佳為氫原子、氰基、如 如前文定義之「、目+热， 乂疋我之「鹵原子」、 疋我之厂視需要地經以1至5侗 取代之雜戸食 ， 主5個璉自A組之取代基 ’、衣基」、如前文定義之厂中 自鹵原子及、 視而要地經以1至3個選 B、、且之取代基取代之。 p 1 之厂_0Ra7 弋之L】-】〇乂元基」、如前文定義 」、如前文定義之「_SRa7 , ^
Ra8 乂 訊」、如丽文定義之「_NRa7 則文定義之厂-C〇〇Ral〇 ^石乂 」或如刖文定義之「-N=CH- 315268 65 200412339 NRaI〇Ra"」；更佳為氫々子；、， 士…M r ?、子、如可文定義之「rma7 文疋義之「-SRa7或 OR」、如前 店工斗、上 」次如則文定義之厂-NRORa8 ·击 原子或如前文定義之「·〇 · 」，更佳為氫 R33較佳為备后工 」，特乙為「-〇Ra7j。 至3個選自……之取代二二需，1 ::广或如前文定義之「韻，巧 虱原子、如前文定義之「_0Ra7」或如义 」，更佳為
Ra8」；更佳Λ笱盾；+ —别文疋義之「-NRa7 為虱原子或如前文定義之\0Ra7 . a 原子。」，知' 佳為氫 較it R32及R33為氫， 「_〇Ra7」。 ’、 —較佳為如前文定義之 較佳R”為氫原子以及R32或R33非 「其醫藥上可接受之鹽」可為 種 式⑴或间化合物形成無毒鹽即可 種;’只要與前述 或驗反應獲得之鹽：無機酸如氫氣經由與下列酸 虱酉欠、硫酸、碟酿、& 酉文等；有機酸如草酸、丙二酸、棒樣酸、 氧>臭 酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三& 酸、乳 酸、抗壞血酸、甲基石黃酸、节基墙 m匍萄糖 ..^ 4，無機鹼如氫氧化 納、鼠氧化鉀、氫氧㈣、氫氧化鎂、氫氧化銨等；= 鹼如甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、二 钺 一乙酉子胺、伸乙美一 胺、參(羥基甲基)甲基胺、胍、膽驗、金雞納等；或二 酸如離胺酸、精胺酸、丙胺酸等。太八nn 土 〇 本發明涵蓋各別化合物 之含水產物、水合物及溶劑合物。 此外，前述式⑴及間表示之化合物有各種異構物。 315268 66 200412339 例如E形及Z形係呈幾何星播％ f 一 , 乂打壬戍彳7異構物存在；當存在有非對稱碳 原子時，㈣異構物及非鏡像異構物係呈立體異構物存 在，也存在有互變異構物。因此，本發明涵蓋全部此等異 構物及其混合物。本發明化合物較佳係由各種異構物、副 產物、代謝產物或前驅藥分離及純化，以純度為9〇%或以 上者為佳，而以純度為95%或以上者為更佳。 本發明也涵盍各種化合物之前驅藥及代謝產物。 「前驅藥」一詞表示本發明化合物之衍生物，其具有 化學或代謝分解基，當其投藥至身體後，可復原成原先化 合物而顯示其特有功效，包括錯合物以及不含共價鍵之 〇 刖驅藥例如用來改善口服投藥的吸收或鎖定目標於目 標位置。 至於奴改性位置，值得一提者有本發明化合物之高度 反應性官能基，例如羥基、羧基、胺基、巯基等。 爹工基改性基例如包括乙醯基、丙驢基、異丁酸基、特 戊醯基、苄醯基、4_甲基苄醯基、二甲基胺基甲醯基、磺 基等。繞基改性基例如包括乙基、特戊醯氧基曱基、1 J乙 醯氧基）乙基、1-(乙氧羰基氧基）乙基、丨_(環己氧羰基氧基） 乙基、羧基甲基、（5-甲基-2-氧代-13-二氧戊環基）曱 基、苯基、鄰-甲苯基等。胺基改性基例如包括己基胺基甲 酸基、3_曱硫基4-(乙醯胺基）丙基羰基、1-磺基-1-(3-乙氧 基-4-羥基苯基）曱基、（5_曱基_2_氧代--二氧戊環-基） 甲基等。 67 315268 200412339 本發明化合物可投藥至哺乳類（人、小鼠、大氣、倉氣、 兔豸曰犬、牛、羊、豬等）作為抗HIV劑、接合酶抑制 劑、抗病毒劑等。 方田本毛月化合物用作為醫藥製劑時，本發明化合物係 〃酉藥上可接X之載劑、賦形劑、稀釋劑、增量劑、崩散 J女疋劑、保藏劑、緩衝劑、乳化劑、矯味劑、著色劑、 味劑 '增㈣、矯正劑、溶解助劑及其它添加劑-起投 =該等添加劑為_般已知例如水、植物油、醇（如乙醇或 下醇等）ΛΚ乙—S子、二乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物（如 乳糖、澱粉等）、硬脂醅縫 況 更月曰馱鎂、滑石、羊毛脂、石蠟等，成形 為錠劑、丸劑、散劑、粒劍 膠囊劑、口含片、嗔霧…注射劑、8艮用滴劑、 ttA^ 贺務劏、酏劑、懸浮劑、乳液劑、糖漿 劏專劑型，藉習知方法細 .4 ^ &、、、工糸統性或局部以及經口或經腸道 外投樂。 雖然劑量係依據年齡、辦 n A . 、 體重、症狀、治療效果、投藥 方法寺改變，但通常成人各A ★ ,- 人杈樂〇·〇ι毫克至1克，其係 、、、里口以每日一次至數次 ’、 劑型投藥。 …或呈注射劑型如靜脈注射等 抗HIV劑通常要求長時間維持 抑制病毒生長，同時也可枷制“ …皇J曰衧 而要長期投藥且早一高劑量妞 々虿 隔夜效果。此種長時間且：；"法避免俾便維持長時間 風險。 1且-劑-投藥會增加引起副作用之 有鑑於此，本發明之4铥，、、 -虱代喹啉化合物之一種較佳模 315268 68 式為此種化合物能藉口服投藥而 物可長時間維持投銥化入，、门又 以及此種化合 又市化合物之血中濃度。 預防愛滋病 —_ — HIV陽性但尚去+」=詞表示例如將藥劑投藥給經試驗呈 治療後顯示愛壤广：筻滋病疾病狀態之㈣’藥劑投藥給 HIV、且卜二^病狀態改善但仍然攜帶有待清除之 S反笑病復發之個體，以及於HIV；^_前將μ 劑投藥給可能受感染者。 να木則將樂 用於多重藥物組合療法之「豆 k u… 康次之其匕抗HIV劑」及r 1它 抗㈣活性物質」例如包括抗HIV抗體、㈣疫苗、免; :劑:…憂素等、HIV核糖酶、謂反義藥物、反轉錄 -母中制劑、蛋白酶抑制劑、病毒辨識之宿主細胞鍵結受體 (CD4 CXCR4、CCR5等）與病毒間之連結抑制劑等。 HIV反轉錄酶抑制劑特例包括利多弗（Retrovir)(R)(奇 多芙定（zidovudine))、伊皮弗（Epivir)(R)(拉美芙定 (lamivudine))、則利特（Zerit)⑻（山尼芙定、 維代斯（Videx)(R)(第達諾辛（didan〇sine))、喜維得 (R)(查西 i合食（zalcitabine))、佳珍（Ziagen)(R)(阿巴卡維 (abacavir)硫酸鹽）、維拉幕（viramune)(R)(内維拉平 (nevirapine))、史托克林（stocrin)(R)(伊法維两 (efavirenz))、里克利托（Rescriptor)(R)(德拉維定 (delavirdine)甲烷磺酸鹽）、康必維（Combivir)(R)(奇多芙定 +拉美芙定）、翠奇維（Trizivir)(R)(阿巴卡維硫酸鹽+拉美芙 定+奇多芙定）、可亞提諾（Coactinon)(R)(伊米維林 (emivirine))、弗斯弗諾維（Phosphonovir)(R)、可維拉西 69 315268 200412339 (Coviracil)(R)、亞洛芙定（alovudine)(3’_ 氟-3’-去氧胸腺 符）、曰歐弗（Thiovir)(硫膦基甲酸）、卡拉維林 (Capravirin)(5-[(3,5-二氯苯基）硫基]-4-異丙基-1-(4-吡啶 基甲基）咪唑-2-曱醇胺基甲酸）、提諾弗維（Tenofovir)第索 普洛西（〇^口1^〇乂丨1)反丁烯二酸鹽（（11)-[[2-(6-胺基-911-°票呤_ 9-基）-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙（異丙氧羰基氧基甲基）酉旨 反丁細二酸鹽）、DPC-083((4S)-6 -氯- 4- [(1Ε)-環丙基乙稀 基]-3,4-二氫-4-三氟甲基-2(111)-喹唑酮）、〇?(^961(；(4 8)-6_ 氣-4-(¾丙基乙快基）-3,4 -二氮-4-(二氣曱基）-2(1Η) -嗤哇 酮）、DAPD((-)-/5 -D-2,6-二胺基嗓呤二氧戊環）、伊幕諾卡 (Immunocal)、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、 TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D_ A4FC、卡拉維林、UC-781、艾翠西塔賓（emtricitabine)、 亞洛芙定、弗斯法濟（Phosphazid)、UC-781、BCH-10618、 DPC-0 83、伊查維林（Etravirine)、BCH-13520、MIV-210、 阿巴卡維硫酸鹽/拉美芙定、GS-7340、GW-5634、GW-69 5634等，其中（R)表示註冊商標（後文亦同），其它藥劑名 稱為俗名。 HIV蛋白齡抑制劑特例包括克利西凡（Crixivan)(R)(印 第納維（indinavir)硫酸鹽乙醇酸鹽）、沙奎納維 (saquinavir)、印維瑞斯（Invirase)(R)(沙奎納維甲烷磺酸 鹽）、諾維（Norvir)(R)里托納維（ritonavir)、維拉塞（Viracept) (R)(内芬納維（nelfinavir)曱烷磺酸鹽）、洛平納維 (lopinavir)、普洛柴（Prozei)(R)安普芮納維（anlprenavir)、 70 315268 200412339 卡雷查（Kaletra)(R)(里托納維+洛平納維）、莫仙納維 (mozenavir)二甲烷磺酸鹽（[4R_(4a，5α，6/? 胺基苯基）甲基]-六氫-556-二羥基-4,7-雙（苯基甲基）-2^1_ 1，3_二氮雜罩酮二甲烷磺酸鹽）、提拉納維（tipranavir) (3’-[(lR)-l-[(6R)-5,6-二氫-4-羥基-2-氧代-6-苯乙基-6-丙 基-2H-吡喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基）_2_吡啶磺醯胺）、拉辛 納維（lasiiiavir)(N-[5(S)-(第三丁氧羰基胺基）-4〇_羥基— 苯基_2(R)-(2,3,4-三甲氧基节基）己醯基]纈胺酸2_曱氧 基伸乙基醯胺）、KNI-272 ((R)-N_ 第三丁基-3-[(2S，3S)-2-說基- 3- N-[(R)-2-N-(異嗤琳_5_基氧基乙酿基）胺基_3_甲硫 基丙酿基]胺基-4-苯基丁龜基]-5,5-二曱基-1，3 -噻tr坐咬_4 一 羧醯胺）、GW-43 3 908、TMC-126、DPC-681、巴克明史特 富勒林（buckminsterfullerene)、MK-944A [MK944 (N-(2(R)-經基_1(8)-四氫茚基）-2(11)-苯曱基-4(8)-羥基-5-[4-(2-苯并 [b]呋喃基曱基）-2(S)-(第三丁基胺基甲醯基）哌啡-基]戊 醯胺）+印第納維硫酸鹽]、JE-2147 ([2(S)_氧代-4-苯甲基_ 3(S)-[(2-曱基-3-氧基）苯基羰基胺基]-1-氧雜丁基]-4_[(2_ 曱笨基）甲基胺基]羰基- 4(R)-5,5-二曱基-1，3-噻唑）、BMS-232632((3 S，8S，9S，12S)-3,12-雙（1，1-二甲基乙基）-8-羥基_ 4，11-二氧代-9-(苯甲基）-6-[[4-(2-口比啶基）苯基]甲基]-2,5,6, 10，13-五氮雜十四烧二魏酸二曱酉旨）、〇]\4?-850 ((4汉，58,68, 7R)-l-(3-胺基-1H-口引唑-5-基甲基）-4,7-二 T 基-3-丁基-5,6-二羥基全氫-1，3-二氮雜罩-2-酮）、DMP-85 卜 R〇-〇334649、 Nar-DG-3 5、R-944、VX-385、TMC-114、提拉納維、弗沙 71 315268 200412339 普雷納維（Fosamprenavir)鈉、弗沙普雷納維鈣、達路納維 (DarunaWr)、GW-0385、R-944、RO-033-4649、AG-1859 等。 HIV接合酶抑制劑例如為s-1360、L-8708 10等；dna 聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑例如為弗斯卡維 (F〇scavir)(R)、ACH_ 126443 (L_2’，3’_二去氫 _二去氧-5 氟
胞苷）、安特卡維（6心〇3一〇((18,33,43)冬[4-羥基-3_(經基 甲基）-2-亞甲基環戊基]鳥嘌呤、卡拉諾萊（calan〇lide)A ([10R-(10a，11 冷，12 α： )]-11，12-二氫，12-羥基一6,6，1〇，ii-四 曱基-4-丙基-211，611，1011-苯并[1，2-13:3,4-1)，：5,6-13，]三[1比 喃-2-酮）、卡拉諾萊b'nscjmwuu、偶氮雙甲醯胺）、 伊斯卡多（Iscador)(歐槲寄生萃取物（viscum alubm extract))、路布提坎（Rubutecan)等；HIV反義藥物例如為 HGTV-43、GEM-92等；抗HIV抗體或其它抗體例如為 NM-01、PRO-3 67、KD-247、西托林（Cytolin)(R)、TNX-355 (CD4 抗體）、AGT-1、PRO-140 (CCR5 抗體）、抗-CTLA-4
MAb等；HIV疫苗或其它疫苗例如艾爾維（ALVac)(R)、愛 滋維斯（AIDSVAX)(R)、雷慕（Remilne)(R)、gp41 疫苗、 HIV gpl20 疫苗、HIV gpl40 疫苗、HIV gpl60 疫苗、HIV pl7疫苗、HIV p24療苗、HIV p55疫苗、阿爾法維斯 (AlphaVax)載體系統、雀痘gpi60疫苗、安提塔（AntiTat)、 MVA-F6 Nef 疫苗、HIV rev 疫苗、C4-V3 胜肽、p2249f、 VIR-201、HGP-3 0W、TBC-3B、PARTICLE-3B 等；安提法 龍（Antiferon)(干擾素_〇：疫苗）等；干擾素或干擾素激動劑 72 315268 200412339 穆提法龍
[(2,4-二氯苯基）羰基胺基]_2-氧代_5，心二鈉磺醯基]萘基- 例如為I禾密法龍（SumiferonXR)、 (MultiFeronKR)、干擾素_r、雷 白血球干擾素α等；CCR5拮姑滿,1 合成聚合物組成3 2,5-—曱氧基苯基-1，4-二腙）、τ-1249 號、偏塔富賽（pentafuside)、FP_21399、pR〇-542、印富維 為介白質·2、 太（Enfuvirtide)等；IL-2激動劑或拮抗劑例女 伊木内斯（ImunaceKR)、普羅路金（Pr〇ieukin)(R)、穆提金 (MuhikineKR)、安塔克（〇ntak)⑻等；ΤΝρ_α拮抗劑例如 為沙洛米（Thalomid)(R)、（沙利竇邁^“丨丨允…心））、雷米卡 (RemicadeKRK印弗利西麥（infliximab))、凝乳聚糖硫酸鹽 等；α -葡萄糖苷酶抑制劑例如為布凱斯特（Bucast^R)等； 嘌呤核苷磷酸酶抑制劑例如為佩爾得辛（1)61(1^11^)(2_胺基 -4-氧代-3H，5H-7-[(3-吡啶基）甲基]吼咯并[3,2-d]嘧啶） 等；洞亡激動劑或抑制劑例如為亞金（Arkin)z(R)、帕納維 (Panavir)(R)、輔酶 Ql〇 (2-癸（3_ 甲基 _2_伸 丁烯基）-5,6_ 二 甲氧基-3-甲基-對-苯醌）等；膽鹼酯酶抑制劑例如為寇内斯 (Cognex)(R)等；以及免疫調節劑例如為伊木諾斯（Imun〇x) (R)、普洛金（Prokine)(R)、梅-印克法林（Met_enkephalin)(6_ 去-L-精胺酸-7-去-L-精胺酸-8-去-L-纈胺酿胺-腎上啡 (adrenorphin))、WF-10(10倍稀釋四氯癸氧化物溶液）、波 松（Perthon)、PRO-542、SCH-D、UK-427857、AMD-070、 315268 73 200412339 ΑΚ_602 等。 此外，紐洛多平（Neurotropin)(R)、利達寇（Lidakol) (R)、安瑟（Ancer)20(R)、安普利金（Ampligen)(R)、安提寇 特（Anticort)(R)、印納提維（inactivin)(R)等、PRO-2000、 Rev M10基因、HIV特異性胞毒性T細胞（CTL免疫治療、 ACTG方案080治療、CD4-(基因治療）、SCA結合蛋白、 RBC-CD4 複合物、莫特沙芬（M〇texafin)亂、GEM-92、 CNI-1493、（± )-FTC、優瑟塞（Ushercell)、D2S、巴法吉 (BufferGel)(R)、維瓦吉（VivaGel)(R)、格來米諾斯 (Glyminox)陰道用凝膠、硫酸月桂酯鈉、2F5、2F5/2⑴2、 VRX-496、Ad5gag2、BG.777、IGIV-C、BILR-255 等。 至於用於與本發明化合物進行多重藥物組合治療之 卜其匕抗HIV劑」及「其它抗活性物質」，較佳為反轉錄 酶抑制劑及蛋白酶抑制劑。可組合使用兩種或三種或甚至 更：種藥劑，#中具有不同作用機轉之藥劑組合為較 脰貝施例之一。此夕卜，以:田么-丨 卜^、用無副作用重疊之藥劑為佳。 ”特定藥劑組合包括選自伊法維两、提_、艾翠西 二Μ納維、内芬納*、艾塔納查維（Atanazavir)、里 托納維+印第納維、里杯 ^ 納維、第但諾辛+拉美芙 # ^ 土 宕 、 可夕夫疋+第但諾辛、史挞荽 疋（Stavudine)+第但諾辛、 文口夫 +拉美笑定、及艾 史…
氧代嗤啉化合物⑴之組合（抗反— f貝與本發明之4-成人及青少年之扑南 才十、病毋劑用於感染HIV 年之“，2001年8月1“)。特佳，值得一 315268 74 200412339 提之兩種藥物療法係與伊法維芮、印第納維、内芬納維、 提諾弗維、艾翠西塔賓、奇多芙定及拉美芙定之組合；三 種藥物治療係經由與奇多芙定+拉美芙定、提諾弗維+拉美 芙定、提諾弗維+奇多芙定、提諾弗維+伊法維芮、提諾弗 維+内芬納維、提諾弗維+印第納維、提諾弗維+艾翠西塔 賓、艾翠西塔賓+拉美芙定、艾翠西塔賓+奇多芙定、艾翠 西塔賓+伊法維芮、艾翠西塔賓+内芬納維、艾翠西塔賓+ 印第納維、内芬納維+拉美芙定、内芬納維+奇多芙定、内 芬納維+伊法維芮、内芬納維+印第納維、伊法維芮+拉美 芙定、伊法維芮+奇多芙定、及伊法維芮+印第納維之組 合。 若干用於本發明之具體實施例之化合物之製法顯示如 後。但本發明化合物之製法非僅限於此等範例。 即使於無製法說明之下，若有所需仍然可有效製造， 其製法係經由保護基導入官能基，接著於隨後步驟脫去保 護；經由使用具有官能基之化合物於各個步驟作為前驅 物，於適當步驟將該基團轉成預定官能基；經由交換個別 製造方法及個別製造步驟順序；或經由其它方法製造。 各步驟之後續處理可藉典型方法施用，其中分離及純 化係經由視需要選擇或組合習知方法進行，例如結晶、再 結晶、蒸餾、分選、矽膠層析術、製備性HPLC等。 製法1 -1 75 315268 200412339 GC' 步驟
N0t
【3】
其中Hal為函原子如氯原子、濞原子等為_原子如 溴原子、碘原子等；RiA為如前文定義之「視需要地經以】 至^選自“子及B組之取代基取狀録」；r" 為如則文&義之「CN4垸基」，其較佳為甲基或乙基；於化 m 步驟 Ϊ:代意取代基’其可相同或相異Μ 1至3之整數； Γ代基Η未㈣取代於兩心位置，則其它符號定義如 於風氣或氮氣氛下，鋅粉及1，2-二演乙烷於溶劍中加 315268 76 200412339 熱反應，加入二甲基矽烷基氯讓其反應。然後於反應溶液 内加入化合物[1]溶液讓其反應而獲得化合物[2]。 至於較佳溶劑，值得一提者有醚類如丨，4-二氧己環、 乙醚丨，2-—甲氧基乙烷、四氫呋喃（thf)等；烴類如笨、 甲苯、己烷、二甲苯等；等。 步驟2 化&物[2]與化合物[3]於溶劑中在催化劑存在下反 應，若有所需，與配位子例如三苯基膦、三（2_呋喃基）膦 等，於氬氣或氮氣流下以冷卻或加熱反應而獲得化合物 [4]。 至於催化劑，值得一提者有鈀催化劑如雙（二亞苄基丙 鈀、參（二亞苄基丙_)二鈀、二氣雙（三苯基膦）鈀、二 氣雙（笨曱腈）鈀、二氣伸乙基二胺鈀、乙酸鈀、肆（三苯基 鱗）把寺、錄催化劑等。 ,方、較k ’谷知彳，值知一提者有醚類如1，4 -二氧己環、 乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃（THF)等；烴類如苯、 甲苯、己烷、二甲苯等；等。 步驟 、化合物[4]係藉習知方法還原，習知方法例如使用鋅或 鐵於中性或鹼性條件下還原；鐵與酸；锡或氯化錫⑴）與濃 鹽酸；鹼性硫化物；鹼性氫亞硫酸鹽等，⑤氫氣氣氛；催 化還原等來獲得化合物[5]。 例如於化合物[4]中以冷卻加入乙酸及辞粉，且將混合 物於室溫反應獲得化合物[5]。另外，添加鈀_碳至化合物[4] 315268 77 200412339 方；THF與甲醇之混合溶劑之溶液，且將混合物於氫氣氣氛 下方；至溫反應獲得化合物[5 ]。 步驟4 化合物[5]與化合物[6]於溶劑中加熱反應。 至於較佳溶劑，值得一提者有醇類如曱醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇等；烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵 化浴劑如二氣甲烷、氯仿、目氯化碳、1，2-二氯乙烷等； ^類如M_二氧己環、乙喊、1，2_二曱氧基乙院、四氫口夫 喃等及其混合溶劑。 然後於溶劑去除後，將粗產物混合物於如二苯基醚或 y苯基醚與如多尚（D〇wtherm)A(商品名，福路卡01^^公 司）寺之聯苯之混合物之溶劑中加熱反應獲得化合物p]。 步驟5 化口物[7]與化合物[8]於溶劑中在鹼存在下反應獲得 化合物[1-1]。 至於鹼，值得一提者有碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鋰、氫 化鈉、氫化鉀等，較佳為碳酸鉀。 至方；’谷劑，值得一提者有烴類如笨、甲苯、己烷、二 甲苯等；則貞如二氧己環、乙醚、1，2-二甲氧基乙烧、 四氫呋喃# ’極性溶劑如二曱基甲醯胺、二甲亞楓、乙腈 等及其混合溶劑。 步驟6 化合物[1-1]接受水解，水解係於室溫下於溶劑中進 行’或使用氫氧化納、氫氧化钟、氫氧化鋰等於驗性條件 78 315268 200412339 下加熱進行； 化合物[1-2]。 或使用鹽g楚、 硫酸等於酸性條件了水解獲得 ^至於溶劑，值得一提者有山^ 5$ Λ m _子矢員’如甲fe、广酸 丁 丁 15子、異丙醇等；烴類如笨 # T #乙知、正丙 溶劑如-惫田！^ 卜 本己少凡、一甲苯等；鹵化
4如~虱甲烷、四氯化碳尸 U IU 二氧己i# ^ , 0 ，2·—虱乙烷等；醚類如1,4_ 羊LCi%、乙趟、ι，2_二曱盡 溶亦“ 土乙烷、四氫呋喃等：極性 岭劑如二曱基甲醯胺、二曱亞 劑。 乙腈寺，水及其混合溶 經由以製法1·1之相同方式，使用
表示之化合物[20]替代化合物[3]進行反應，可獲得化合物 [I]。 製法1 -2本製造方法實施例使用已經導入經基保護基之化 合物[9]
315268 200412339 其中r為1至6之整數，RPi為羥基保護基，其它符號定義 如前。 步變」^ 化合物[7]係以製法1 -1之相同方式獲得，化合物[9] 係以製法1 -1步驟5之相同方式反應獲得化合物[丨〇]。 化合物[1 0]藉習知方法脫去保護獲得化合物[U]。 至於羥基保護基，值得一提者有乙醯基、甲氧魏基、 甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三曱基矽烷基、第三丁 基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等。 例如g R為乙基或甲氧魏基時，於如氫氧化納、 氫氧化鉀等之鹼存在下加熱反應，可達成脫去保護。可應 吞μ、、加/辰鹽酸及加熱之處理、於濃氨加熱之處理等。 例如當RP1為第三丁基二甲基矽烷基時，脫去保譁
藉 -4—、 又 J 、 法達成’於室温下THF中使用氟化四丁基銨處 里於氫氧化鈉在THF中之存在下以加熱處理，使用乙酸 THF於室溫或加熱下以乙酸-水_THF處理等。 驟中，rpi ,、 4 了 此一步 制、 之脫保護以及R2A之水解可分二階段進行。 衣法2 1 315268 80 200412339
其中Hal I鹵原子且較佳為氟原子或氣原子；RC3及RC4 為相同或相異且各自為低級烧基如甲基、乙基等；R1B為 如刖文疋義之「視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組 之取代基取代之C i ^ G燒基」、如前文定義之「視需要地經 以1至5個廷自A組之取代基取代之C3W碳環基」、如前 文定義之「視需要地經以i至5個選自A組之取代基取代 之雜環基」或如前文定義之「-〇Ra4」；其它符號定義如前， 其中取代基R3不取代*位置。 步驟1 此處Hal較佳為溴或碘，化合物[丨2]可經由習知鹵化 獲得。 例如化合物[11 ]與如N_溴丁二醯亞胺、N_碘丁二醯亞 81 315268 200412339 乙酸、濃硫酸、DMF 得化合物[1 2 ]。 胺等之ii化劑，於如三氟曱烷磺酸、 等之溶劑中，於室溫或加熱反應而獲 步驟2 酉欠鹵係藉習知方法獲得，例 J如經由化合物[丨]]與如箪 醯氣、亞磺醯氯等之！|化劑於溶 釗万、，合釗如烴類（如曱苯、二甲茉 等）；鹵化溶劑（如二氯甲烷、氣 卜 乳化奴、1，2-二氯乙烷等）； 乙酸乙酯等之溶劑中反應獲得。 此處例如當使用亞碏醯氧作 八虱作為_化劑時，可添加催化 量之DMF。 然後添加化合物[13]，於溶劑中，於如三乙基胺、二 異丙基乙基胺、碳酸鉀、吡啶等鹼存在下，於室溫或以加 熱進行反應，隨後所得化合物與化合物Π4]於室溫或以加 熱反應而獲得化合物[1 5 ]。 至於溶劑，值得一提者有烴類如苯、甲苯、己烷、二 曱苯等；鹵化溶劑如二氯甲烷、四氣化碳、〗，2_二氯乙烷 等；驗類如i，4-二氧己環、乙醚、丨，2•二甲氧基乙烷、四 氫呋喃等；極性溶劑如乙腈等、乙酸乙酯及其混合溶劑。 化合物[15]於如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、第三丁氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等鹼存在 下’於溶劑中反應獲得化合物[16]。 至於較佳製法之一係將化合物[15]於18 —二氮雜環 [5·4·〇]-7-十一烯存在下，於溶劑中室溫下或加熱反應而獲 得化合物[16]。 82 315268 200412339 至於溶劑，值得—4日去 挺者有烴類如苯、甲苯、 一 甲苯等；鹵化溶劑如二氣 卜 - 鼠甲k、四氣化碳 等；醚類如M-二氧己環、乙人，2 —亂乙圪 卜 ^ —甲氧基乙烧、四 氫呋喃等；極性溶劑例如二甲美 — 土甲δ&胺 '二曱亞楓、[許 等及其混合溶劑。 τ应佩乙腈 步驟4 化合物[16]與化合物[2]以製法丨·〗步 反應獲得化合物[1_4]。 〆f α之相同方式 步驟5 化合物[1-4]以製法1-1步驟6之相同方 合物[14]。 式水解獲得化 製法2-2包含羥基保護基之導入與去 ，、1法範例
R^^^COOR^
315268 83 200412339 其中各個符號定義如前。 步驟1 以製法2-1步驟丨之相同方式獲得之化合物[12]與化 合物[13]及化合物[17]以製法2—丨步驟2之相同方式反應而 獲得化合物[18]。 步驟2 保護基藉習知方法導入化合物[18]之羥基，然後化合 物以製法2-1步驟3之相同方式環化而獲得化合物[丨9]。 另外，化合物[18]以製法2-1步驟3之相同方式環化， 然後將保護基藉習知方法導入羥基而獲得化合物[丨9]。 例如當RP1為第三丁基二甲基矽烷基時，化合物[1叼 人米坐及第二丁基一甲基石夕烧基氯於如及甲苯之溶 劑中，於室溫反應。 田R 1為甲氧基羰基時，化合物[丨8]可與吡啶及氯碳 酸曱酯於如氯仿之溶劑中，以冷卻或於室溫反應。~
類似製法可用於随2_r,a，，其中RIA，為視需要地經以 合:[:經基取代之Cni°烷基，該NH2_R1A，可用來替代化 步驟3 之相同方式 S物[19]與化合物[2]以製法1-1步驟2 反應獲得化合物[1-6]。 步驟4 化合物[1-6]以製法1-2步驟2之相同方式 法接受水解而驊尸 错白决方 又传化a物[1-7]。此一步驟中，rp丨之脫去 315268 84 200412339 保護以及r2A之水解可以二階段進行。 製法3
其中Ra7’為視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組之取 代基取代之烷基，以及其它符號定義如前。 4-氧代喹啉之氟原子可藉習知方法經由與親核劑反應 而轉成-ORa7、-SRa7或-NRa7Ra8。該等町進一步藉習知方法 而轉成-NRa7CORa9 或-N=CH-NRal0Ra11。 此種製法適合用於將取代基導入4-氧代喹啉之7位 置。 製法3-1 烧氧基藉習知方法導入化合物[21]而獲得化合物[工 8]。 乙醇、丙醇、丁醇 後水解而獲得。 據期望之氧烷基決 例如化合物[1-8]可經由於如甲醇、 等辭中，與金屬烷氧化物加熱反應，然 醇作為溶劑，且金屬烷氧化物需根 315268 85 200412339 定。以甲氧基為例，甲氧化鈉或甲氧化鉀於甲醇中反應； 以乙氧基為例，乙氧化鈉或乙氧化鉀於乙醇中反應。 製法3-2 化合物[21]藉習知方法接受胺化而獲得化合物[1-9]。 例如化合物[1-9]可經由與胺，於如THF、二氧己環、 氣仿、二氣曱烷、曱醇、乙醇、吡啶等惰性有機溶劑中加 熱反應獲得。 此外，化合物[1-9]也可經由與胺反應於DMF中以微波 照射獲得。 製法4 中間化合物[1 2]之製法範例顯示如後。
其中各個符定義如前。 步驟1 86 315268 200412339 保護基藉習知方法導入化合物[22]之羧酸而獲得化合物 [23]。 以酯化為例，例如化合物[23]可經由與如甲基峨等烧 化劑’於如DMF、THF、甲苯等溶劑中，於如碳酸鈉、碳 酸鉀、氫化鈉、氫化鉀等鹼存在下反應獲得。 步驟2 化合物[23]係藉習知方法以製法1 _ 1步驟3之相同方 式還原獲得化合物[24]。 步驟3 化合物[24]藉習知方法以製法2-1步驟1之相同方式 鹵化獲得化合物[25]。 步驟4 化合物[25]使用亞硝酸鈉及鹽酸或硫酸於水或如 THF、二氧己環、乙酸乙酯、氣仿、二氯曱烷、甲醇、乙 醇、吼咬等惰性有機溶劑中，以冷卻或於室溫接受重氮化 反應；然後使用如氯化銅等函化銅及濃鹽酸以冷卻或加熱 接文鹵化反應而獲得化合物[26]。此處Hal2較佳為氯原 〇 步驟5 化合物[26]之羥基係藉習知方法脫去保護而獲得化合 物[27]。 。 例如當RP1為甲基時，化合物[27]經由於二氯甲垸中 以冷卻與三溴化硼反應獲得。 步驟6 315268 87 200412339 化合物[27]與化合物ί81於妗尨 L j万、知存在下於溶劑中反應而獲 传化合物[28]。 至於化合物[8 ]’例如借彳旱一蔣妻女 w 1&^ 徒者有如乙基碘等烷化 ^至方、驗值得一提者有碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鐘等， 較佳為碳酸鉀。 ^至於溶劑，值得一提者有醇類，如曱醇、乙醇、正丙 :、異丙醇等·，烴類如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；鹵化 :剑如二氣曱烷、氣仿、日氣化碳、1，2-二氣乙烷等；醚 類如1，4_二氧己環、乙醚、丨，2_二甲氧基乙烷、四氫呋喃 等極性溶劑如二曱基曱醯胺、二曱亞楓、乙腈等；水及 其混合溶劑。 化合物[28]係以製法υ步驟6之相同方式，藉習知 方法水解而獲得化合物[12，]。 當化合物[26]中RP1為預定取代基時，化合物[12，]可 以步驟7之相同方式獲得。 製法5 88 315268 200412339
(CH^OH [M2] 其中各個符號定義如前。 步驟1 化合物[29]藉習知方法，以製法2-1步驟1之相同方 式接受_化而獲得化合物[3 0]。 步驟2 化合物[3 0]與化合物[13]及化合物[17]，以製法2-1步 驟2之相同方式反應而獲得化合物[3 1 ]。 步驟3 89 315268 200412339 化合物[31]以製法2-1 化合物[32；)。 步驟4 化合物[32]以製法2-2 化合物[33]。 步驟5 步驟3之相同方式反應而獲得 步驟2之相同方式反應而獲得
反應而獲得化合物[I -1 〇 ]。 步驟6 化口物[1-10]以製法1_2步驟2之相同方式接受水解而 獲得化合物[1-11]。 步驟7 化合物[I-1 2]係藉習知方法，以製法3_丨之類似方式， 經由將烧氧基導入化合物[I-11 ]而獲得。 本發明式[I]表示之4·氧代喹啉化合物、及其醫藥上可 接受之鹽及製法之細節將參照實施例說明如後，實施例不 可視為限制性。 參考例1 氯化2,3-二氯苄基鋅於THF之溶液之製備
於氬氣流下，於鋅粉（55·1克，843毫莫耳）於四氫口夫 喃（THF; 56毫开）之懸浮液内加入1，2_二溴乙烷（2.9毫升 315268 90 200412339 3 3.8毫莫耳），混合物回流加熱5分鐘。然後於〇。〇加入 甲基矽烷基氣（8.6毫升，67.5毫莫耳）， 5分鐘’隨後以冰冷卻而逐滴加入23·» ，混合物於〇 t搜掉 -二氯苄基氯（82.4 克，4217毫莫耳）於THF(330毫升）之溶液。逐滴添加完成 後’混合物溫熱至室溫’攪拌1小時，獲得氣化2 3 _ — — ” ，一氣 卞基鋅於THF之溶液。 實施例1·1 6-(2,3-二氯苄基）-1，4_二 氧代-3-喹啉羧酸之合成 步驟1 1，2 -二氯- 3_(4-硝某I基^ 二氫-1-(2-羥基乙基 1，2-二氯- 3-(4-硝基节基）苯之合成
於氬氣流下，雙（二亞〒基丙_ 巴（〇)(3 ·2克，5 ·6毫莫 耳）及二（2-咲喃基）膦（2.6克，11.2毫升）溶解於THF(3 1 〇 毫升）。於此溶液内，以冰冷卻，經由套管逐滴加入參考例 1所得氯化2,3-二氯苄基辞（421·7毫莫耳）於THF之溶液， 然後逐滴加入4-碘硝基苯（7〇〇克，281毫莫耳）於tHF(7〇〇 毫升）之溶液。於室溫攪拌2小時後，將飽和氣化銨水溶液 添加至反應溶液，混合物經矽藻土（CeHte)過濾。濾液於減 壓下濃縮。加水至殘餘物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機 層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於 減壓下濃縮，濃縮期間沉澱之固體藉過濾收集。濾液再度 於減壓下濃縮，濃縮期間沉澱之固體藉過濾收集。過濾所 得固體經合併，以正己烷洗滌及真空脫水，獲得目標產物 91 315268 200412339 (6 0.2克，產率76%)，呈淡褐色固體。 H NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 4.24(2H5s)5 7.09(lH?d5 J = 7.7Hz)，7.18(lH，dd，J = 7.8Hz，7.9Hz)，7.32(2H，d，J = 8.9Hz)， 7.40(lH，d，J = 8.0Hz)，8.1 5(2H，d，J = 8.7Hz) MS(ESI): M- 280 2 4-(2,3-^氣苄基）苯基胺之合成
步驟1所得1，2-二氯-3-(4-硝基苄基）苯（25.0克，88.6 毫莫耳）溶解於乙酸（4 0 0毫升），於〇 °C下分成數份加入鋅 粉（70克，1.1莫耳）。混合物於室溫攪拌1小時。反應混 合物經矽藻土（Celite)過濾及以乙醇洗滌。濾液於減壓下濃 縮’濃縮期間沉殿之固體藉過濾收集。過濾所得固體以乙 醚洗滌，溶解於乙酸乙酯（500毫升）及水（500毫升）。添加 4N氫氧化鈉水溶液而中和水層。有機層經分離，水層進一 步以乙酸乙S旨萃取。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，濃縮期間沉 澱之固體藉過濾收集。過濾所得固體以正已烷洗滌及真空 脫水，獲得目標產物（18.1克，產率81%)，呈淡褐色固體。 !Η NMR (CDC13 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.52(2H?brs)? 4.01(2H，s)，6.63(2H，d，J = 8.2Hz)，6.97(2H，d，J = 8.1Hz)， 7.02(lH，d，J = 7.6Hz)，7.09(lH，dd，J = 7.8Hz，7.8Hz)， 7.31(lH，d，J = 7.8Hz) 92 315268 200412339 MS(ESI): M+ 252 氫氧代-3-喹啉羧酸乙酯 步垦·3 6-(2,3-二氯苄基）-1，4_二 之合成
c,^n„2 步驟2所得4-(2,3-二氯节基）苯基胺（10.0克，39.7毫 莫耳）溶解於甲苯（1〇〇毫升），加入乙氧基亞甲基丙二酸二 乙醋（8.8毫升，43.7毫莫耳）。混合物加熱回流3小時。反 應溶液於減壓下濃縮，加入二苯基醚（〖〇 〇毫升）而溶解殘餘 物。混合物於250°C以加熱攪拌3小時。讓混合物冷卻後， 添加正己烷至反應溶液，藉過濾收集沉澱，以氯仿洗滌及 真空脫水獲得目標產物（10.1克，產率68%)，呈淡黃色固 體。 lU NMR(DMSO-d6 400ΜΗζ) (δ ) PPm: 1.27(3H,t?J = 7.1 Hz), 4.20(2H，q，J = 7.1Hz)，4.27(2H，s)，7.34-7.41(2H，m)，7.55_ 7.57(3H，m)，7.90(lH，s)，8.49(lH，d，J = 6.6Hz)，12.26(lH，brs) MS(ESI): M+ 376 步驟4 1-(2 -乙醯氧基乙基）-6-(2,3-二氯I基）-1，4-二氫- 4- 氧代-3-喹啉羧酸乙酯之合成
OAc 93 315268 200412339 步驟3所得6-(2,3-二氯苄基）-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉 羧酸乙酯（400毫克，1 · 1毫莫耳）懸浮於二甲基甲醯胺 (DMF ; 8毫升），加入乙酸2-溴乙酯（152微升，1.4毫莫耳） 及碳酸鉀（440毫克，3·2毫莫耳）。混合物於80°C加熱攪拌。 攪:拌期間’加入乙酸2 -溴乙醋（1 5 2微升，1 · 4毫莫耳）兩次， 混合物於8 0 °C加熱攪拌共計1 · 5小時。混合物冷卻後，添 加飽和氯化銨水溶液至反應溶液，沉澱藉過濾收集，以水 洗滌及真空脫水獲得目標產物（468毫克，產率95%)，呈白 色固體。 NMR(DMSO-d6 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 1.25(3H?t5J = 9.3Hz)? 1.88(3H，s)，4.20(2H，q，J = 9.3Hz)，4.27(2H，s)，4·33-4·41 (2H，m)，4.59_4_62(2H，m)，7.32-7.41(3H，m)，7.54(lH，dd， J = 2.9Hz，10.2Hz)，7.64(lH，dd，J = 2.4Hz，11.2Hz)，7.81(lH，d， J=11.7Hz)，7.88(lH，d，J = 2.4Hz)，8.57(lH，s) ±M 5 6-(2,3-二氣苄基）-1,4-二氫-l-(2·羥基乙基）-4-氧代-3 - _啉魏酸之合成
步驟4所得1-(2-乙醯氧基乙基）-6·(2,3-二氣苄基）-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（6·0克，13.0毫莫耳）懸 浮於乙醇（480毫升），加入4Ν氫氧化鈉水溶液（84毫升， 2 1毫莫耳）。混合物加熱回流30分鐘。讓混合物冷卻後， 94 315268 200412339 反應溶液於減壓下部分濃縮。加入鹽酸，沉澱藉過濾收集， 以水及乙醇洗滌，及真空脫水獲得目標產物（4.5克，產率 85%)，呈白色固體。 lH NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.7 5(2H5 t5 J-4.7Hz)? 4.36(2H，s)，4.60(2H，t，J = 4.8Hz)，4.98(lH，brs)，7.37-7·39(1Η，m)，7·45(1Η，dd，J=1.4, 7.6Hz)，7.57(1H，dd，J=1.5, 8·0Ηζ)，7.81(1H，dd，J = 2.1，8.9Hz)，8.02(1H，d，J = 8.8Hz)， 8.15(1H，d，J=1.8Hz)，8.86(1H，s)，15.18(1H，brs)
MS (ESI): M+ 392 m.p.: 247-249°C 實施例1-2 6-(2，3-二氣卞基）-1，4-二氫-8-氟-1-(2-經基乙基） -4-氧代-3-喹啉羧酸之合成 兔驟1 2,3-二氟-5-碘苯甲酸之合成
2,3-二氟苯甲酸（5.0克，31.6毫莫耳）溶解於三氟曱炫 磺酸（25毫升），於〇°C於氬氣氣流下分成數份加入N_峨丁 二醯亞胺（8.55克，38.0毫莫耳）。混合物於室溫攪拌3小 時，反應溶液倒入亞硫酸鈉於冰水。混合物經攪拌，沉殿 藉過濾收集，以水洗滌及真空脫水獲得目標產物（7·5克， 產率84%)，呈淡桃色固體。 4 NMR(CDC13 3 00MHz) ( δ ) ppm: 7.74(lH，m)，8.11(iH，m) MS(ESI): M- 283 315268 95 200412339 堂驟』2_(2,3-二氟-5-碘苯曱醯基）-3-(2-羥基乙基胺基）丙 烯酸乙酯之合成
步驟1所得2,3 -二氟-5-蛾苯甲酸（3·〇克，ι〇·6毫莫耳） 溶解於甲苯，加入亞石黃醢氯（3.0毫升，41.1毫莫耳）及DMF (催化量）。混合物加熱回流3小時。反應溶液於減壓下濃 縮，加入THF(1 5毫升）而溶解殘餘物。所得溶液逐滴添加 至3 -—甲基胺基丙細酸乙S曰（1.66克，ιι·6毫莫耳）及三乙 基胺（1.77毫升，12.7毫莫耳）於THF(l〇毫升）之溶液，混 合物於50°C加熱攪拌2_5小時。允許混合物冷卻後，反應 混合物經過濾及以THF( 1 0毫升）洗滌。添加胺基乙醇（〇·77 毫升，12.7毫莫耳）至濾液’混合物於40°C加熱攪拌1小 時。允許混合物冷卻後，加水至反應溶液，混合物以乙酸 乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 酸乙S旨··己烧=2 : 1)純化’獲得E形及Z形混合物之目標 產物（3.8克，產率85%)，呈黃色固體。 lR NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 0.9 1 -1.09(3H5m)? 1.80-1.89(lH，m)，3.52-3.63(2H，m)，3·83-3·91(2Η，ηι)，3.98-4.09 (2H，m)，7.36-7.52(2H，m)，8.15(lH，d，J=14.4Hz)，9.6(0.22H， brs), ll-0(0.78H，brs) 96 315268 200412339 MS(ESI): M+ 426 步ϋ 2-(2,3· 一氟碘苯甲醯基）-3-[2-(第三丁基二曱基 石夕烧基氧基）乙基胺基]丙烯酸乙g旨之合成
0H
0TBDMS 步称2所得2-(2,3-一氟_5-石典笨甲醯基）羥基乙基 胺基）丙烯酸乙酯（2.0克，4.7毫莫耳）溶解於DMF(丨〇毫 升），加入咪唑（705宅克，10.4毫莫耳）及第三丁基二甲基 矽烧基氣（1.49克，9.9毫莫耳），於室溫攪拌4小時。加水 至反應溶液’混合物以乙酸乙g旨萃取。有機層以水及飽和 鹽水洗條’以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 所得殘餘物藉石夕膠層析術（乙酸乙酯：己烧=1 : 4)純化，獲 得目標產物（2.3克，產率91%)，呈白色固體。 lH NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 0.07(6H?s), 0.90(9H?s)? 1.07(3H，t，J = 7.1Hz)，3.45-3.55(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)， 4.04(2H，q，J = 7.1Hz)，7.30-7.50(2H，m)，8.14(lH，d， MS(ESI): M+ 540 步驟4 1,4-二氫-8-氟-6-碘第三丁基二甲基矽烷基氧 基）乙基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯之合成 97 315268 200412339
OTBDMS
步驟3所得2-(2,3-二氟-5-石典苯甲酿基）_3<_[2_(第：:：丁 基二曱基矽烷基氧基）乙基胺基]丙烯酸乙酯（2·3克，4.3毫 莫耳）溶解於THF(2.5毫升），於以冰冷卻下加入氫化鈉（256 毫克，6.4毫莫耳）。混合物於〇°C攪拌1小時。加入ιΝ鹽 酸（6.4毫升，6·4毫莫耳）而中和反應溶液。進一步加水， 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗條，以 硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉 矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1:2至乙酸乙酯：已烷=2 : 〇 純化，獲得目標產物（2.0克，產率92%)，呈白色固體。 4 NMR(CDC13 3 00MHz) ( 5 ) ppm: -〇.12(6H，s)5 0.79(9H，s)， 1.38(3H，t，J = 7.1Hz)，3.90-4.〇〇(2H，m)，4.37(2H，q，J = 7.1Hz)， 4.40-4.50(2H，m)，7.69(lH，dd，J = 2.0Hz，13.7Hz)，8.40(lH，s)， 8.69(lH，d，J = 2.0Hz) MS(ESI): M+ 520 变驟5 ό_(2,3 - 一氯卞基）-l，4 -二氫-8_氟- l- [2-(第三丁基二 甲基石夕院基氧基）乙基]-4 -氧代喹啉象酸乙酯之合成
OTBDMS
OTBDMS 98 315268 200412339 —於氬氣流下，以參考例^之相同方式所得氯化2,3_二 ^下土辞^方、™F之1M溶液（2·9毫升，2.9毫莫耳）添加至 (-毛升）然後加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇)(22毫克， 毫莫耳）’三（2-咲喃基）膊（18毫克，〇 〇77毫莫耳）及 步驟4所得14--麫Qt γ ^ ^ ， 氧_8·鼠_6-碘_1_[2-(第三丁基二甲基矽烷 基氧基）乙基]-4-氧代喹啉羧酸乙酯（ι·〇克，19毫莫 =)此σ物方；至溫攪拌1 7小時，然後加入氯化2,3-二氯 :基辞於THF之溶液（1G毫升，1()毫莫耳）。混合物加熱 回流1小時。允許混合物冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液 至反應溶液，以矽藻土過濾去除不溶性物質。濾液以乙酸 乙酯萃取，有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 酸乙酯：己烷=1 : 1)純化，然後藉PTLC(乙酸乙酯··氯仿 - 1 · 2)純化，獲得目標產物（5 6 2毫克，產率5 3 % )，呈淡黃 色油。 !H NMR(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: -〇.13(6H5s)? 0.79(9H?s) 1.38(3H，t，J = 7.1Hz)，3.90-4.00(2H，m)，4.23(2H，s)，4.37 (2H，q，J = 7.1Hz)，4.40-4.50(2H，m)，7.1〇-7.5〇(4H m)，8·2〇一 8.30(lH，m), 8.39(lH，s) MS(ESI): M+ 552 步驟6 6-(2,3_二氯卞基）_1，4-二氫-8 -氟- 經基乙基）_心 氧代-3-喹啉羧酸乙酯之合成 315268 99 200412339
步驟5所得6-(2,3-二氣苄基）_ι，4 -一氫-8-氟 _ 1 _[2_(第 二丁基二甲基矽烷基氧基）乙基μ4_氧代_3_喹啉羧酸乙酯 (350毫克，0.63毫莫耳）溶解於THF(25毫升），加入氧化 四丁基銨（1M THF溶液；1 ·9毫升，1 ·9毫莫耳）。混合物 於室溫攪拌1小時。加水至反應溶液，沉澱藉過濾、收集， 以水洗滌及真空脫水，獲得目標產物（279毫克，定量產 率），呈淡黃色固體。 lU NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.27(3H?t?J = 7.1 Ηζ)5 3.65-3.80(2H，m)，4.21(2H，q，J = 7.1Hz)，4.40-4.50(2H，m)， 4.99(lH，m)，7.30-7.90(5H，m)，8.47(lH，s) MS(ESI): M+ 438 兔驟7 6-(2,3-二氣苄基）-1，4-二氫-8-氟-1-(2-羥基乙基）-4- 氧代-3-喹啉羧酸之合成
Cl Q
步驟6所得6-(2,3-二氣苄基）_1，4_二氫氟-丨气2·羥基 乙基）-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（80毫克，〇·18毫莫耳）溶解 於乙醇（2毫升）與THF(1毫升）之混合物，加入1N氫氧化 100 315268 200412339 鈉水溶液（1毫升，L0毫莫耳）。混合物於6(rc加熱攪拌】 小時。讓混合物冷卻後，添加1〇%檸檬酸水溶液至反應溶 液。沉澱藉過濾收集，以30%乙醇水溶液洗滌及真空脫水， 獲得目標產物（70毫克，產率93%)，呈白色固體。 ]H NMR (DMS0^6 300MHz) ( ^ ) ppm: 3.78 (2H, m)? 4.35 (2H，s)，4·64 (2H，m)，5.00 (1H5 m)，7.39 (2H，m)，7.47 (1H， m)，7.58 (1H，m)，8·00 (1H，m)，8.81 (1H，s)，14.80 (1H，s) MS (ESI): M + 409 實施例3-38 步驟1
^^^C02Me no2 2-氯-3-瑣基苯曱酸（6·00克’ 29.77毫莫耳）溶解於三氟 甲烧續酸（40宅升），於0C分成數份加入N -峨丁二酿亞胺 (7.37克，32.76毫莫耳）。混合物於40°C攪拌4小時，反 應溶液添加至冰水。攪拌後，沉澱藉過濾收集，以水洗滌 及真空脫水。所得固體溶解於甲醇（50毫升），加入濃硫酸 (催化量），混合物加熱回流5.5小時。反應溶液於減壓下 濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=：1 : 4) 純化，獲得目標產物（5·35克，產率53%)，呈淡黃色固體。 1Η NMR(CDC13 300MHz) ( 6) PPm: 3.98(3H，s)，8.11 (1Η，d， J = 2.1Hz)，8·24 (1Η，d，J = 2.1Hz) 步驟2 101 315268 200412339 no2 T'Cl NO, 步驟1所得化合物 ^ (2 5真升），λ入 克，15·67耄莫耳）溶解於曱醇 (25毛升）加入4Ν氫氧仆4田u、、 苴旦、。、、曰人 、’水溶液（10.00毫升，4·〇〇毫 莫耳）。、此a物加執 …、口机3〇分鐘。允許混合物冷卻後，夭 加1N鹽酸至反應溶液 P设添 從，儿J又固體藉過濾收集及直空脫皮， 獲得目標產物（4.99克，產率97%)，呈白色固體。 Ή NMR(CDC13 300MHz) U ) ppm： 8.14 〇H> ^ J = 2 8·39 (1H，d，J = 2.1Hz) 步驟3
no2 步驟2所得化合物（4.99克，15.24毫莫耳）溶解於甲苯 (5 0毫升），加入亞磺醯氯（5· 〇〇毫升，68.54毫莫耳）及二甲 基曱酿胺（催化量）。混合物加熱回流1小時。反應溶液於 減壓下濃縮，添加四氫呋喃（80毫升）而溶解殘餘物。所得 溶液逐滴添加至3,3-二曱基胺基丙烯酸乙酯（2.29克，16.00 笔莫耳）及二乙基胺（2.55毫升’ 18.30毫莫耳）於四氯0夫喃 (50毫升）之溶液，混合物於50°C加熱攪拌10小時。允許 混合物冷卻後，添加胺基乙醇（1 · 1 〇毫升’ 1 8.2 3亳莫耳） 至反應混合物，混合物於4 0。(3加熱擾拌1 ·5小時。允許混 合物冷卻後，加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯萃取。 有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後， 102 315268 200412339 濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯： 己烷=2: 1)純化，獲得E形與Z形混合物之目標產物（5.35 克，產率75%)，呈黃色固體。 ]H NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm： 0.82-1.01 (3Η? m)5 3.63 (2Η，br)，3·85_4·06 (4Η，m)，7.65-7.68 (1Η，m)，8·02-8·06 (1H，m)，8.21-8.36 (1H，m)，9.78 (0.16H，br)，11.15 (0.84H， br) 步驟4
步驟3所得化合物（5·35克，ιι·42毫莫耳）溶解於二甲 基甲酸胺（50亳升），加入咪唑（1.71克，25.12毫莫耳）及第 丁基一甲基石夕烧基氯（3.62克’ 24.02毫莫耳）。混合物於 至/凰搜拌3 0分鐘。加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酯 个取有機層依次以水及飽和鹽水洗條，以硫酸納脫水。 過濾後’於減壓下濃縮獲得粗產物（7.10克），呈淡黃色固 體。 步驟5
OTBDMS 0TBDMS / 斤知粗產物（7·1()克）溶解於四氫呋喃（70毫 升），於以冰冷；^ 下加入氣化鈉（731毫克，18·27毫莫耳）。 315268 103 200412339 混合物於0°C攪拌45分鐘。添加IN鹽酸（18.3毫升）及水 至反應溶液及攪拌，隨後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液 於減壓下濃縮及藉矽膠層析術（乙酸乙酯··己烷=丨·· 4至1 : 2)純化，獲得目標產物（5.58克，產率84%)，呈黃色固體。 ]H NMR(CDC13 300MHz) ( 5 ) ppm: -0.14 (6H? s)? 0.73 (9H? s)，1.39 (3H，t，J = 7.1Hz)，3·74 (2H，t，J = 4.6Hz)，4.02 (2H，t， J = 4.6Hz)? 4.39 (2H? q5 J = 7.1Hz)? 8.13 (1H? d5 J=2.2Hz)? 8.50 (1H，s)，9.02 (1H，d，J = 2.2Hz) 步驟6
OTBDMS
OTBDMS 步驟5所得化合物（5·00克，915毫莫耳）溶解於四氫 呋喃（100毫升），於氬氣流下加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) (105毫克，0.18毫莫耳）及三（2-呋喃基）膦（85毫克，〇.37 宅莫耳）。於60°C逐滴加入實施例4-32步驟4所述製備之 溴化3-氯-2-氟苄基鋅（11.9〇毫莫耳）於四氫呋喃之溶液。 添加元成後，混合物加熱回流4小時。允許混合物冷卻後， 添加飽和氯化銨水溶液至反應溶液，以矽藻土（CeHte)過濾 去除不溶性物質。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層依次以水 及飽和鹽7JC洗務及以硫酸納脫水。過濾後，濾液於減壓下 濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯··己烷·· 2至 1 · 1)純化，獲得目標產物（2·67克，產率52%)，呈褐色油。 315268 104 200412339
NMR(CDC13 3 0 0MHz) ( 6Λ 1A 川）Ppm:-0.19(6H，s)， s)? 1.39 (3H? t? J = 7.1Hz)? 3 7, t T , 1 •73(2H, t, J = 4.6Hz), 4.03
^4.6Ηζ)Μ.14(2Η,3)Μ38(2η,^; = 7.1Ηζ)?7〇2^^ ? (2H，m)，7.29-7.35 (1H，m)，7·73 (1H, d，卜2 2Hz) 〇 s)，8·59 (1H，s) U 步驟7
OTBDMS
OTBDMS 步驟6所得化合物（1.〇〇克，179毫莫耳）溶解於乙酸 (2〇毫升），加入鋅粉d.U克，n.76毫莫耳）。混合物於室 溫授拌4小時。反應混合物时蕩土過據，添加飽和碳酸 氫鈉水溶液至濾液。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析 術（乙酸乙酯）純化。所得殘餘物内加入乙醚，混合物經超 音波處理。過濾後，經真空脫水獲得目標產物（7 3 〇毫克， 產率77%)，呈淡橙色固體。 ]H NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: -0.06 (6Η? s), 0.77(9Η? s)，1 · 4 1 (3 Η, t，J - 7 · 1Η ζ)，4 · 0 1 (2 Η，s)，4.0 8 (2 Η，t，J = 4 · 7 Η ζ )， 4.39 (2Η，q，J-7·1Ηζ)，4.50 (2Η，brs)，4·75 (2Η，t，J = 4.7Hz)， 6.81 (1Η，s)，6.94-7.08 (2Η，m)，7.20-7.26 (1Η，m)，7·91 (1H，s)，8.34 (1H，s) 步驟8 105 315268 200412339
NH2 S /N、S OTBDMS OTBDMS 步驟7所得化合物（100毫克，〇·19毫莫耳）溶解於二 甲基甲酿胺（2毫升），加入甲基埃（0.029毫升，0.47毫莫耳） 及氫化鈉（23毫克，〇·56毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小 時。添加10%檸檬酸水溶液至反應混合物，混合物經授掉 及以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗務，以 石;IL 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，接受石夕膠層析 術（乙酸乙酯··己烷=2 ·· 1)，獲得目標產物（45毫克），呈淡 紅色固體。 NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ) ppm: -0.33 - -0.29 (6Η? m) 0.64-0.69 (9Η，m)5 1·23-1·41(3Η，m)，2.66-2.70 (6Η，m)， 3.55-3.59 (2H，m)，4.36-4.4.2 (4H，m)，4.82-4.96 (2H，m)， 6·96_7·11 (2H，m)，7·23-7·30(2Η，m)，8.16_8·15 (1H，m)， 8.40-8.66 (1H，m) 步驟9
步驟8所得化合物（45毫克）溶解於四氫呋喃毫升）， 加入1M氟化四丁基銨（1.〇〇毫升，丨〇〇毫莫耳）於thf溶 液。混合物於室溫攪拌5分鐘。反應溶液内加入乙醇（ι毫 升）及1N氫氧化鈉水溶液（1毫升，1〇〇毫莫耳卜混合物 315268 106 200412339 加熱回流2小時。允許混合物冷卻後，添加1〇%檸檬酸水 溶液至反應溶液。混合物經攪拌，以氯仿萃取兩次。有機 層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓 下濃縮及接受矽膠層析術（氯仿：甲醇：乙酸=1〇 :丨：〇1)。 所付殘餘物内加入乙醇水溶液，混合物經超音波處理。過 濾後’濾液經真空脫水獲得目標產物（22毫克，產率27%)， 呈嗶嘰色固體。 NMR(DMSO-d6 300MHz) (5 ) ppm: 2.67 (6H? s)? 3.39 (2H，m)，4.21 (2H，s)，4·72 (1H，t)，4.97 (2H，t)，7.20-7.22 (1H，m)，7.40-7.50 (2H，m)，7·65 (1H，s)，7·84 (1H5 s)， 15.10 (1H，s) MS(ESI): M+ 419 實施例3-62 步驟1
實施例4-33步驟1所得2,4-二氟碘苯甲酸（3 〇() 克，1〇·60毫莫耳）溶解於甲苯（1〇毫升），加入亞磺醯氯（3 〇〇 宅升，4 1 · 1 〇毫莫耳）及二甲基甲醯胺（催化量）。混合物加 熱回流1 · 5小時。反應溶液於減壓下濃縮，添加四氫呋喃 (15毫升）而溶解殘餘物。所得溶液逐滴添加至3,3_二曱基 胺基丙烯酸乙酯（1.66克，116〇毫莫耳）及三乙基胺（1·77 宅升，12.70毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）之溶液，混合物 107 315268 200412339 方；5 0 C藉加為授拌2 · 5小時。讓混合物冷卻後，反應混合 物經過濾，以四氫呋喃（1〇毫升）洗滌。於濾液内加入胺基 乙醇（〇. 7 7 1升，1 2.7 6毫莫耳），混合物於4 0 °C加熱搜拌1 小時。讓混合物冷卻後，加水至反應溶液，混合物以乙酸 乙酯卒取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，及所得殘餘物藉矽膠層 析術（乙酸乙酯：己烷=2 : 1)純化，獲得目標產物（3 〇〇克， 產率67乂）產物為E形與Z形之混合物，呈黃色固體。
步驟1所得化合物（3 ·〇〇克，7.06毫莫耳）溶解於 15.52毫莫耳）及第 毫莫耳）。混合物於 基曱醢胺（1 5毫升），加入咪嗤（i. 〇 6克， 三丁基二甲基矽烷基氯（2.23克，14.82 室溫授摔14小時。加水至反應混合物，混合物以乙酸乙醋 萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後’濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 酸乙酯：己烷=1 : 4)純化，獲得目標產物·22克，產率 85%)，呈白色固體。 4 NMR(CDC13 300MHz) (5 ) ppm: 0·06 (6Η，S)，〇 90 (9Η s)，1.08 (3H，t5 J = 7.1Hz)，3·51 (2H，br)5 3·79(2Η t J二4·9Ηζ)，4.05(2H，q，J = 7.1Hz)，6·78 (1H，dd，J = 7.9, 9 4Hz) 7.71 (1H，dd，J = 7.3, 7·3Ηζ)，8·11 (1H，d，J=l4 〇Hz)，1〇 9l 315268 108 200412339 (1H? br) 3
F
•C02Et T ^NH
F
•C02Et 'N
OTBDMS
OTBDMS 步驟2所得化合物（3 2 9古 吐土， 口物（3.22克，5.97毫莫耳）溶解於四氫 ^ P下加入氫化鈉（358毫克，8 95 =莫耳）。混合物於代授拌2.5小時。添加1N鹽酸（8.9〇 ，升’ 8.90笔莫耳）及水（35毫升）至反應混合物。混合物經 擾拌。過滤收集沉澱，藉石夕膠層析術（乙酸乙醋：己燒十 2至2 . 1)純化’獲得目標產物(2 52克產率81%)，呈淡 黃色固體。 屮 NMR(CDCl3 300MHz) u ) ppm: _〇 U(6H，& 〇 79 (9h， s)，1.39 (3H，t，J = 7.1Hz)，3.96 (2H，t，J = 4.8Hz)，4.23(2H，t， J = 4.8Hz)? 4.38(2H? q? J = 7.1Hz)? 7.14 (1H? d5 J = 9.3Hz)? 8.47 (1H，s)，8·93 (1H，d，卜7·2Ηζ) ’ 步驟4
OTBDMS
C〇2Et
OTBDMS 步驟3所得化合物（1.〇〇克，1·93毫莫耳）溶解於四氫 呋喃（20毫升）。於氬氣流下，加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) (22宅克，0.039愛莫耳）及三（2-咲喃基）膦（18毫克，0.077 毫莫耳）。此混合物内，於60°C逐滴加入溴化3-氯-2-氟节 109 315268 200412339 基鋅（2·89 t莫耳）於四氫卩夫喃之溶液。添加完成後，混合 物加熱回流1小時。讓混合物冷卻後，添加飽和氯化銨水 溶液至反應溶液。不溶性物質以矽藻土過濾去除。濾液以 乙酸乙醋萃取，有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠 層析術（乙酸乙酯：己烷=2 : 1)純化，獲得目標產物（573 毫克，產率55%)，呈淡黃色固體。
H NMR(CDC13 300MHz) (5 ) ppm: -〇.12(6H，s)，0.78 (9H
s) ，1.38 (3H，t，J = 7.1Hz)，3·99 (2H，t)，4·13(2Η，s)，4.23 (2H t) ，4·37 (2H，q，J = 7.1Hz)，6.96-7.13 (3H，m)，7·25-7·31(1Η m)，8·39 (1H，d)，8.46 (1H，s) ’ 步驟5
步驟4所得化合物（170毫克，〇.32毫莫耳）溶解於四 氫咲喃（1毫升），加入2N氫氧化鈉水溶液（4.00毫升，2〇〇 毫莫耳）。混合物加熱回流3 · 5小時。讓混合物冷卻後，添 加10%檸檬酸水溶液至反應溶液，沉澱藉過濾收集，以5〇% 乙醇水溶液洗滌及真空脫水獲得目標產物（丨丨7毫克，產率 94%)，呈白色固體。 H NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 3.73(2Η? br)? 4 25 UH，s)，4·58(2Η，br)，4·96(1Η，br)，7.19-7.22 (1Η，m)， 7·30-7·36 (1H，m)5 7.49-7.54 (1H，m)，8.03 (1H，d)，8·3〇 315268 110 200412339 (1H，d)，8·88(1Η，s)，15.42 (1H，brs) 步驟6
co2h _^ ci
OH OH 步驟5所得化合物（65毫克，0.17毫莫耳）溶解於二甲 亞楓（2.5毫升），以50瓦及低於120°C之微波照射20分鐘。 讓混合物冷卻後，添加10%檸檬酸水溶液至反應溶液，沉 澱藉過濾收集，以水洗滌及真空脫水獲得目標產物毫 克，產率96%)，呈白色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 2.88 (6Η? s)? 3.7〇, 3.80 (2Η，m)，4.22(2Η，s)，4.60-4.70 (2Η，m)，5.05 (1Η，t)， 7.20-7.31 (3H，m)，7.50-7.60 (1H，m)，7.80 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15·30-15·40(1Η，brs) MS(ESI): M+ 419 實施例3-73 步驟1 ο
2,心二氟-5-碘苯甲酸（5 ·00克，17.60莫耳）添加至甲苯 (25毫升），接著加入草醢氯（2.00毫升，22.93毫莫耳）及二 甲基曱醯胺（催化量）。混合物於室溫攪拌1 2小時。反應溶 液經過濾後，濾液於減壓下濃縮及加入甲苯（20毫升）。不 溶性物質以矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮及加入四氫咲 111 315268 200412339 喃（2〇毫升）溶解所得殘餘物。所得溶液逐滴添加至3,3-二 甲基胺基丙烯酸乙_(3.28克，AW毫莫耳）及三乙基胺 (3.70毫升，26.55毫装且、士人 . . 毛旲耳）於四氫呋喃（2〇毫升）之溶液。混 合物加熱回流1小時。允許混合物冷卻後，加水及乙酸乙 _(50毫升)至反應混合物。混合物經授拌及分配 (partition)。有機層依次以1Ν鹽酸（2〇毫升）及水（2〇〇毫升） 洗滌’以硫酸納脫水。過濾、後，渡液於減壓下濃縮獲得粗 產物（7.24克），呈褐色油。 步驟2
0Η 步驟1所得粗產物（7.24克）溶解於四氫呋喃（2〇毫 升）’加入（S)-2-胺基丁醇（189克，21·24毫莫耳）。混合 物於6〇°C加熱攪拌h5小時。讓混合物冷卻後，反應溶液 於減壓下浪縮’所得殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（2〇毫 升）。加入碳酸鉀（7.33克，53 〇2毫莫耳），混合物於7〇t 加熱授拌1小日t °讓混合物冷卻後，反應混合物於減壓下 濃縮。加水（1 5 0毫升）至殘餘物，混合物於室溫攪拌3 〇分 鐘。沉澱藉過濾收集。所得固體以水（5〇毫升）洗滌，然後 以己烧：乙醚=7 ·· 3之混合物（50毫升）洗滌及真空脫水獲 得目標產物（4·69克，產率61%)，呈白色固體。 ]H NMR(CDC13 3〇〇μΗζ) (δ ) ppm: 0.97(3Η? t? J = 7.4Hz)? 1·40(3Η，t，J = 7.1HZ)，1.95-2.05 (1H，m)，2·11-2·21 (1H，m)， 112 315268 200412339 4.05 (1H，br)，4.34-4.39 (5H，m)，5.59 (1H，br)，7.30 (1H，d， J=10.0Hz)，8.04 (1H，d，J = 7.1Hz)，8.58(1H，s) 步驟3
步驟2所得化合物（4.69克，10.82毫莫耳）溶解於二甲 基曱酸胺（20毫升），加入咪也（95〇毫克，13.95毫莫耳）及 第三丁基二甲基矽烷基氯（1·95克，12.96毫莫耳）。混合物 於至溫授拌1 4 · 5小時。加水至反應混合物，混合物以乙酸 乙S旨（5 0毫升）萃取。有機層以水洗3次然後以飽和鹽水洗 條’以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘 餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=3 : 7)純化，獲得目標 產物（5.06克，產率86%)，呈黃色油。 'H NMR(CDC13 300MHz) ( (5 ) ppm: -0.08 (3H? s)? -0.05 (3H? s)? 0.77 (9H? s)? 0.98 (3H? t? J = 7.5Hz)? 1.40 (3H? t? J = 7.2Hz)，1·94-2·1〇(2Η，m)，3.90 (2H，br)，4·35-4·43(3Η， m), 7·26 (1H，d，J = 9.9Hz)，8·59 (1H，s)，8·95 (1H，d， J 二 7·2Ηζ) 步驟4
步驟3所得化合物（5.06克，9·24毫莫耳）溶解於四氫 113 315268 200412339 咲南（20宅升），於氬氣流下加入雙（二亞节基丙嗣）纪⑼ (⑽毫克’ 〇.46毫莫耳）及三（2_D夫喃基）膦（215毫克，〇 % 毫莫耳）。逐滴加入漠化3_氯_2_氟苄基鋅（185〇毫莫耳）於 士氫：南命液。添加凡成後，混合物於6〇。。加熱攪拌“、 τ毒此σ 4勿冷部後’添加水及乙酸乙醋至反應溶液，混 合物經攪拌及分配。有機層依次以⑺鹽酸”卜飽和碳 酸氫納水溶液及飽和鹽水酸納脫水。過滤後， 濾,於減壓下濃縮’所得殘餘物藉矽膠層析術(乙酸乙酯： 己烷=1: 1至2: 1)純化，獲得目標產物（3 86克產率74。句， 呈褐色油。 HNMR(CDCl3 300MHz)(5)ppm：.〇.1〇(3HjS),.0.〇6(3H,s); 0.752(9H, s), 0.98(3H, t, J=7.4Hz), l.403H, t, J = 7.1Hz), 1-90-2.12(2H, m), 3.89 (2H, br), 4.12 (2H, s), 4.35-4.49(3H, m), 6.97-7.08 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 8.4〇 (1H, d, J = 8.7Hz)? 8.58(1H? s) ’ ’ 步驟5
Cl
OTBDMS
於步驟4所得化合物（3.86克，6·85毫莫耳）加入28% 甲氧化鈉於甲醇（40·00毫升，0·20莫耳）及水（2〇〇毫升， 〇·11莫耳），混合物加熱回流5.5小時。讓混合物冷卻後， 反應溶液於減壓下濃縮，添加6Ν鹽酸至殘餘物。混合物 經攪m乙酸乙酯萃取兩次。有機層依次以水及飽和 315268 114 200412339 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮。所得殘 餘物由乙醇（200毫升）再結晶，獲得目標產物（2 〇3克，產 率68%)，呈白色固體。 !H NMR(DMSO-d6 3〇〇ΜΗζ) (δ) ppm: 0.87 (3Η? t5 J-7 3Hz) 1.80-2.10 (2H，m)，3.70-3.90 (2H，m)，4·02 (3H，s)，4 u (2H，s)，5.00-5.19 (2H，m)，7.16-7.24 (2H，m)，7·44-7·48 (2H，m)，8·04 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.44 (1H，s) MS(ESI): M+ 434 實施例3-75 步驟1
2-氟-5-碘苯甲酸（6_60克，24.81毫莫耳）溶解於氯仿 (7〇毫升）’加入草醯氯（4.30毫升，49.29毫莫耳）及二甲基 甲醯胺（催化量）。混合物於室溫攪拌3小時。反應溶液於 減壓下濃縮，加入氣仿（3 5毫升）而溶解殘餘物。所得溶液 逐滴添加至3,3-二甲基胺基丙烯酸乙酯（4.26克，29.75毫 莫耳）及三乙基胺（5.19毫升，37.24毫莫耳）於氯仿（35毫升） 之溶液’混合物於室温攪;拌1 5小時。加水而分配反應溶 /夜’有機層以飽和鹽水洗條及以硫酸鈉脫水。過濾後，渡 液於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷 =1 : 2至1 : 1)純化，獲得目標產物（6·40克，產率66%)， 為Ε形與Ζ形之混合物，呈橙色固體。 ]H NMR(CDC13 400MHz) (〇 ) ppm: 〇 94 (3Η，t，J = 7.2Hz)， 315268 115 200412339 2·88 (3H，brs)，3.31 (3H，brs)，3·97 (2H，q)，6.78 (1H，dd， 卜8.4, 10.0Hz)，7·65_7·67 (1H，㈣，7 78(1H，s)，7,85 (ih， brs) MS(ESI): M+ 392 步驟2
步驟1所得化合物（300毫克，0·77毫莫耳）溶解於四 氫呋喃（1.5毫升），加入（s)_( + )_第三白胺醇（〇12毫升，〇.92 毫莫耳）。混合物於6(TC加熱攪拌1小時。反應溶液於減 壓下濃縮，所得殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（1 ·2毫升）。加 入碳酸鉀（318毫克，2.30毫莫耳），混合物於70°C加熱攪 拌5.5小時。冷卻後，添加in鹽酸（5毫升）至反應混合物， 混合物於以冰冷卻下攪拌30分鐘。沉澱藉過濾收集，所得 固體以3 0 %乙醇水溶液（6毫升）洗務，然後以己;I：完：乙醚 =2 : 1之混合物（5毫升）洗滌及真空脫水獲得目標產物（276 毫克，產率81%)，呈淡黃色固體。 NMR(CDC13 3 00MHz) ( δ ) ppm: 0.9 8 (9H，s)，1 ·41 (3H，t， J = 7.0Hz)，4.25-4.41 (4H，m)，4·64-4·7〇(1Η，m)，5·14 (1H， br)5 7·46 (1H，d，J = 9.0Hz)，7·89(1Η，dd，j = 2.2, 9.1Hz)，8.06 (1H，d，J = 2.1Hz)，8·69(1Η，s) 步驟3 116 315268 200412339 ο
ο
步驟2所得化合物（276毫克，0·62毫莫耳）溶解於二 甲基甲醯胺（1毫升），加入咪唑（51毫克，〇·75毫莫耳）及 苐二丁基一甲基石夕烧基氯（122毫克，0.81毫莫耳）。混合 物於室溫授拌3 0分鐘。加水至反應混合物，混合物以乙酸 乙醋萃取兩次，有機層依次以水洗兩次，然後以飽和鹽水 洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得 殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=3 ·· 5)純化，獲得目 標產物（314毫克，產率91〇/0)，呈白色非晶形。 H NMR(CDC13 3 00MHz) ( 5 ) ppm: -0.09 (3Η，s)，-0.01 (3Η s)5 0.66 (9H? s)? 1.04 (9H? s)? 1.41 (3H? J = 7.2Hz)? 4.i〇. 4.14 (2H，m)，4.40 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.58-4.63 (1H, m), 7·39(1Η，d，卜9·3Ηζ)，7.89 (1H，dd，卜2.2, 8.8Hz)，8·67 (1H， s)，8·87 (1H，d，J = 2.1Hz) 4
t步驟3所得化合物（314毫克，〇 56毫莫耳）溶解於四 氣D夫喃(1 ·2笔升)’於氬氣氣流下加入雙(二亞苄基丙酮)鈀 (古〇)(16毫克’0.028毫莫耳）及三（2•卩夫喃基）膊（13毫克，〇 〇56 毫莫耳）。逐滴加入溴化3'氯_2_氣节基辞〇13毫莫耳）於 315268 117 200412339 四氫咲喃之溶液。添加完成後，混合物於5(rc加熱攪拌i 5 小時。讓混合物冷卻後，加水及乙酸乙酯至反應溶液，混 合物經攪拌。以矽藻土過濾去除不溶性物質。濾液經分配， 有機層依次以水及飽和鹽水洗務，及以硫酸鈉脫水。過濾 後’濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙 酯：己烷=1 : 1)純化，獲得目標產物（283毫克，產率87°/〇)， 呈褐色非晶形。 ]Η NMR(CDC13 40 0MHz) ( δ ) ppm: Hi (3H，s)，-0.01 (3H， s)? 0.63 (9H? s)5 1.06 (9H? s)? 1.41 (3H? t5 J = 7.0Hz)? 4.08- 4.16 (4H，m)，4·38 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.61-4.67 (1H，m)， 6·95-7·08(2Η，m)，7·23·7·27(1Η，m)，7.47-7.49 (1H，m)， 7.53-7.55 (1H, m)，8.41 (1H，d，J = 2.0Hz), 8.68 (1H, s) 步驟5
步驟4所得化合物（283毫克，0.49毫莫耳）溶解於乙 醇（2毫升），加入1N氫氧化鈉水溶液〇〇毫升，丨·⑽毫 莫耳）。混合物加熱回流1小時。讓混合物冷卻後，乙酸（〇 3 5 毫升）添加至反應溶液及混合物經攪拌。沉澱藉過濾收集， 固體懸浮於乙醚（1 〇毫升）。過濾後，混合物經真空脫水獲 得目標產物（157毫克，產率74%)，呈白色固體。 NMR(DMSO-d6 400MHz) (5 ) ppm: l.〇〇 (9H? s)3 4.07. 4.12 (2H，m)，4.30 (2H，s)，5.12-5.14 (2H，m)，7.20·7 25 315268 118 200412339 (1H，m)，7.40-7.45 (1H，m)，7.5 1-7 53 ΜΗ 、α。。 (1H，m)，7·87 (1H，d)， 8.25 (1H，s)，8.41 (1H，d，J = 9.2HZ)，8.85 (1H，s), 15 2〇: ’ 15.21 (1H? br) ? MS(ESI): M+ 432 實施例4-20 步驟1 co2h Cl 、J〇： 2-氯-4-經基苯曱酸（5.18克，3〇 〇2毫莫耳）溶解於三氟 曱烧確酸（25克），於分成數份加入N_碘丁二酿亞胺 (6.75克，30.00毫莫耳）。混合物於室溫攪拌15小時又 加入三氟甲烷磺酸（25克）。於分成數份加入N_碘丁二 醯亞胺（2.〇2克，8.98毫莫耳）。混合物於室溫攪拌13.5小 時，反應混合物添加至冰水（300毫升）。混合物攪拌2小 時。沉殿藉過濾收集，以水洗滌及真空脫水獲得目標產物， 呈2-氣-4-經基-5-蛾苯甲酸與2_氣_3,5_二鐵_4_經^苯甲酸 (8 : 2)之混合物（5.76克）。 步驟2
步驟1所得混合物（3.89克）溶解二甲基甲醯胺（2〇毫 升），加入碳酸鉀（8.97克，64.90毫莫耳）及異丙基碘（6·5〇 毫升，6 5 · 1 5笔莫耳）。混合物於8 〇它加熱攪拌2 · 5小時。 315268 119 200412339 反應混合物添加至1N鹽酸（100毫升），又加入甲苯（100毫 升）°混合物經攪拌，不溶性物質經矽藻土過濾。濾液經分 配，有機層以水洗3次及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於 減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯··己烷==丨·· 9) 純化，獲得目標產物，呈混合物（4·〇8克）。 步驟3
步驟2所得混合物（4·〇8克）溶解於乙醇（2〇毫升），加 入1N氫氧化鈉水溶液（2〇 〇〇毫升，2〇 〇〇毫莫耳）。混合 物加熱回流24小時。讓混合物冷卻後，添加1 n鹽酸（30 毫升）至反應溶液，混合物經攪拌。混合物以乙酸乙酯萃取 3 -入。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後，於減壓下濃縮獲得目標產物，呈混合物（3·4ϋ克）。 步驟4
步驟3所得混合物（3.40克）溶解於甲苯（3 5毫升），加 入亞石男fe氯（3.40耄升，46.61毫莫耳）及二曱基甲醯胺（催 化里）。此合物加熱回流1.5小時。反應溶液於減壓下濃縮， 加入四氫呋喃（25宅升）洛解殘餘物。所得溶液逐滴添加至 3，弘二甲基胺基丙烯酸乙酯（4·29克，3〇 〇〇毫莫耳）及三乙 315268 120 200412339 基胺（4·17毫升，3〇〇〇 、、人d 毛異耳）於四氧呋喃（10毫升）之浴 液，混合物加熱1 4 1 、、 小日守。混合物冷卻後，加水及乙酸 乙酯至反應混合物，、、s人此卜η / 5物、、里攪拌及分配。有機層依次以 水及飽和鹽水洗;修，丨ν ^ Α ’、 ，丨L西义鈉脫水。過濾後，濾液於減壓 下濃縮，殘餘物藉石夕膠層析術（乙酸乙酿：己烧=1: 15至 1.5: 1)純化’獲得目標產物呈混合物(271克）。 步驟5
IliTc〇2Et ^^ciy 步驟4所得混合物（3〇〇毫克）溶解於四氫呋喃（2毫 升），加入（S)-( + )_第三白胺醇（〇.1〇毫升，〇·77亳莫耳）。 混合t加熱回流20分鐘。讓混合物冷卻後，反應溶液於減 壓下濃縮，所得殘餘物溶解於二甲基甲醯胺（4毫升）。加入 咪唑（110¾克，1·61耄莫耳）及第三丁基二甲基矽烧基氯 (214毫克，1.42毫莫耳），混合物於室溫攪拌2〇分鐘。加 水至反應溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水 及飽和鹽水洗滌，以硫酸納脫水。過濾、後，濾液於減壓下 濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 :句純化， 獲得目標產物呈混合物（391毫克）。 步驟6
ITY\c〇2Et
入 Y'S
1 0TBDMS 315268 121 200412339 步驟5所得混合物（3 9 1毫克）溶解於甲苯（5毫升），於 以冰冷卻下加入氫化鈉（29毫克，〇·73毫莫耳）。混合物於 室溫攪拌30分鐘，二甲基甲醯胺（3毫升）、碳酸鉀（1〇〇毫 克’ 0.72耄莫耳）及乙基破（〇〇58毫升，〇.73毫莫耳）添加 至反應混合物。混合物於6(rc加熱攪拌3〇分鐘。讓混合 物冷部後’反應混合物添加至冰水。加入1N鹽酸進行中 和’混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及飽和鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，殘餘 物藉石夕膠層析術（乙酸乙酯：己烷=4 ·· 5至2 :丨）純化，獲 得目標產物（258毫克，產率1 9%)，呈淡白黃色固體。 H NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: -0.09 (3Η? s)? 0.00 (3Η5 s)5 〇·67 (9Η，s)，1·〇5(9Η，s)，1·40 (3Η，t，卜7·1Ηζ)，1·46 (6Η，d，J = 6.0Hz)，4·09-4·20(2Η，m)，4.39 (2Η，q，J = 7.1Hz)， 4·43_4·49 (1H，m)，4·61-4·69(1Η，m)，6·87 (1H，s)，8.60 (1H， s)，8.94(1H，s) 步驟7
步驟6所得1，4-二氫“ — 二甲基-卜[(第三丁基二甲 基矽烷基氧基）曱基]丙基卜6-碘-7-異丙氧基-4-氧代-3-_ 啉羧酸乙酯（2W毫克，0.42毫莫耳）溶解於四氫呋喃（5毫 升）。於氬氣流下加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇)(9/7毫克， 0.017毫莫耳）及三（2-呋喃基）膦（7.8毫克，0.034毫莫耳）， 315268 122 200412339 於60°C逐滴加入溴化氣-2-氟苄基鋅⑶·63毫莫耳）於四 氫咲喃之溶液。添加完成後，混合物加熱回流1小時。讓 混合物冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液至反應溶液，混合 物經揽拌及經矽藻土過濾。加水至濾液，混合物以乙酸乙 酉旨萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後’濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙 酉旨：己烧=1 : 1至2 :丨）純化，獲得目標產物（2丨6毫克）呈 淡黃色油。 步驟8
步驟7所得產物（216毫克）溶解於乙醇（2毫升）及四氫 呋喃（1毫升）之混合物，加入1N氫氧化鈉水溶液（2.00毫 升，2.00毫莫耳）。混合物加熱回流1小時。讓混合物冷卻 後，添加1 0%檸檬酸水溶液至反應混合物，混合物經攪拌。 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮。殘餘物 以乙醚及己烷之混合物處理。過濾後，固體經真空脫水獲 得目標產物（140毫克，產率68%)，呈白色固體。 4 NMR(DMSO-d6 300MHz) (5 ) ppm: 0.97 (9H，s)，1.18 (3H，d，J = 5.9Hz)，1.26 (3H5 d，J = 6.0Hz)，4.04-4.09 (4H，m)， 5·09-5·13 (3H，m)，7.12-7.21 (2H，m)，7.43-7.51 (2H，m), 8.19 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15.46 (1H，s) 123 315268 200412339 MS(ESI): M+ 490 實施例4-32 步驟1
2,4-二氟-5-埃苯曱酸（650·57克，2·29莫耳）溶解於甲 苯（1300毫升），加入亞磺醯氯（184毫升，2 52莫耳）及一 甲基甲醯胺（催化量）。混合物於9〇°C攪挫9 t 士 謂1许2小時。讓混合 物冷卻後，反應溶液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於甲苯⑽ 毫升），接著於減壓下濃縮，及再度重複。殘餘物溶解於曱 苯(690毫升)，所得溶液逐滴添加至3,3_二甲基胺基丙烯酸 乙酯(361.52克，2.525莫耳)及二異丙基乙基胺(彻毫升， 2.75莫耳）於甲苯（690毫升）之溶液，㉟合物於9〇〇c加敎揽 拌3小時。讓混合物冷卻後，（s)_( + )肩胺醇（26〇 〇〇克， 2 · 5 2莫耳）添加至反應混合物，混合物於室溫攪拌1小時。 加水（2600毫升）至反應混合物，混合物經分配。水層以甲 苯（680笔升）卒取。有機層經合併，以水（2〇〇〇毫升）洗滌及 以硫酸鈉脫水。過濾後，於減壓下濃縮獲得粗產物目標物 質（1180克），呈褐色油。 步驟2
F
315268 124 200412339 步驟1所得粗產物（11 80克）溶解於二曱基曱醯胺（25〇〇 笔升）’加入細研碳酸鉀（292.00克，1 ·〇6莫耳）。混合物於 至/孤撥拌2 2小時。反應混合物添加至冰水（約丨〇升），混 合物攪拌30分鐘。藉過滤收集沉殿，以水（2〇〇〇毫升）洗 滌。固體經真空脫水，懸浮於乙酸乙酯（5〇〇〇毫升）。過濾 及真空脫水獲得目標產物（774.63克，產率82%)，呈白黃 色固體。 H NMR(DMSO-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.72(3Η? d5 J-6.6Hz)5 1·1〇 (3H，d，J = 6.6Hz)，1·28(3Η，t，J = 7.0Hz)，2.27 (1H，br)， 3.77 (1H，br)，3·86(1Η，br)，4.23 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.56(1H, br)，5.12 (1H，t，J = 4.9Hz)，8·09(1Η，d，卜11.1Hz)，8·62 (1H， d，J = 7.5Hz)，8.68(1H，s) MS(ESI): M+ 448 步驟3
步驟2所得化合物（6 2 6 · 1 5克，1 · 4 0莫耳）溶解於氯仿 (1250毫升），加入吡啶（433毫升，5.60莫耳）及4-(二甲基 胺基）吼啶（17.10克，0.14莫耳）。氣曱酸甲酯（529.30克， 5 ·6〇莫耳）於氯仿（1250毫升）之溶液於低於10°C溫度逐滴 添加。添加完成後，混合物於相同溫度下攪拌30分鐘。反 應混合物依次以水（1250毫升）、2N鹽酸（1250毫升）、水（630 毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（630毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 125 315268 200412339 κ匕濾後《餘物於減壓濃縮獲得粗產物目標物質 (834.02克）呈褐色油。 丁物貝 步驟4
uj2m
F 0C02Me 〇C02Me (溴化3:氣-2德苄基鋅四氫呋喃溶液之製備） —於氯氣氣流下，鋅粉（"3.02克，1.73莫耳）懸浮於 氫口夫喃（3 50毫升）於。 …;四 _毫莫耳)：甲二 ，2_二溴乙_7毫升， )及二甲基矽烷基氣（8.88毫升，70·〇〇毫莫
=混合物加熱授拌30分鐘。於抓逐滴加入3·氯I 氟卞基/臭（406·73克’ ι·82莫耳）於四氫咲喃（7〇〇毫升）之溶 =° 4物力"_拌1小時，獲得溴化3备2·氟|基鋅溶 (主步驟） ^驟3所得粗產物（834.02克）溶解於四氫d夫喃（1〇6〇 毛升）’於氬氣氣流下加入二氯雙（三苯基膦）鈀（Η)。9· Μ 克28·00毛莫耳），於60°C逐滴加入溴化3-氯-2-氟Τ基 辞溶液〇·82毫升）。添加完成後，混合物加熱回流1.5小 =。混合物冷卻後，添加甲苯（2120毫升）及20%氯化銨水 溶液（1410毫升）至反應溶液，混合物經攪拌及分配。有機 層以2 0 /G氯化銨水溶液（7丨〇毫升）洗兩次，以飽和碳酸氫鈉 艮溶液（7 1 0笔升）洗兩次及以硫酸鎂脫水。過濾後，濾液於 減壓下濃縮獲得粗產物目標物質（849.34克）呈褐色油。 126 315268 200412339 步驟5
步驟4所得粗產物（849·34克）溶解於異丙醇（ιι〇〇毫 升），加入4N氫氧化鈉水溶液（1〇5〇毫升，4·2〇毫莫耳）。 混合物於50 C加熱攪拌！ ·5小時。添加活性碳（37克）至反 應溶液，混合物於室溫攪拌3〇分鐘。混合物經矽藻土過 濾，添加6Ν鹽酸（740毫升）及乙酸乙酯（365〇毫升）至濾 液。混合物經攪拌及分配。有機層於減壓下濃縮，殘餘物 懸浮於異丙醇（1 070毫升）。混合物於6〇°c加熱攪拌i小 時。讓混合物冷卻後，固體藉過濾收集。固體以異丙醇（74〇 毫升）洗滌及真空脫水獲得目標產物（446.51克，產率 73%)，呈淡黃色固體。 'H NMR(DMSO-d6 400MHz) (δ ) ppm: 0.71 (3H9 d5 J = 6.5Hz)，1.13 (3H，d，J = 6.5Hz)，2·36 (1H，br)，3.77(ih，br)， 3.94 (1H，br)，4.25 (2H，s)，4·77(1Η，br)，5.16 (1H，t， J = 2.4Hz)，7.19-7.23(lH，m)，7.32-7.35 (lH，m)，7.48-7·52(1Η，m)，8.24-8.28 (2H，m)，9.00 (1H，s)，15.00 (ih, s) MS(ESI): M+ 436 步驟 6 ci
127 315268 200412339 步驟5所得化合物（443 59克’ 1〇2莫耳）溶解於甲醇 (24〇〇笔升），加入28%甲氧化鈉於甲醇（2077毫升，1〇 17 莫1)及水（44.30毫升，2.46莫耳）。混合物加熱回流175 小日守。活性碳（22克）添加至反應溶液，混合物於室溫攪拌 1小時。混合物經矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。加水 (1 7 7 0毫升）至殘餘物，混合物於以冰冷卻下授拌1小時。 然後又加入6N鹽酸（1790毫升），混合物於室溫攪拌2小 時。加入乙酸乙酯（1 770毫升），混合物經攪拌及分配。有 機層以10%鹽水（890毫升）洗兩次，以硫酸鈉脫水。過濾 後，慮液於減壓下濃縮，部分殘餘物再結晶數次（最終再结 晶溶劑為甲醇-水），獲得目標產物（28.60克，產率67%) 呈白色固體。 NMR (DMSO-J6 400MHz) (δ ) ppm: 0.72 (3Η? d J = 6.5Hz)，1.16(3H，d，J = 6.5Hz)，2.30-2.50 (lH，m) 3 70-3·90 (1H，m)，3.90-4.00 (1H，m)，4·03 (3H，s)，4·12 (2H，s)， 4.80-4.90 (1H，m)，5.19 (1H，t，J = 5.2Hz)，7·19-7·25 (2H，m)， 7.46-7.51 (2H，m)，8.04 (1H，s)，8·88 (1H，s)，15.44 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-33 步驟1
2,4-二氟苯曱酸（600.00克’ 3.80莫耳）溶解於濃硫酸 (2400毫升），於低於5 °C分成數份加入N-鐵丁二酸亞胺 315268 128 200412339 (8 5 4 · 4 0克，3.6 0莫耳）。添加完成後，混合物於相同溫度 下攪拌3小時。反應混合物倒入冰水（約1 〇升），加入丨〇% 亞硫酸納水溶液（40毫升）。混合物攪拌3 〇分鐘。沉澱經過 濾收集。懸浮於水（約3升）及過濾重複至濾液變成不低於 pH 3。濕固體（1677克）由50%乙醇水溶液（3 〇〇〇毫升）再結 晶，獲得目標產物（824.70克，產率76%)，呈白色固體。 ]H NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 6.94 (1Η? dd? J=l〇.3? 10·3Ηζ)，8.46 (1H，d，J = 7.5Hz) 步驟2 iY^vc〇2h_ ITY^Tc〇2Et 步驟1所得化合物（150.00克，0.53莫耳）溶解於乙酸 乙酯（75〇毫升），加入草醯氯（Η.ο毫升，0_581莫耳）及二 甲基曱醯胺（催化量）。混合物於室溫攪拌3 · 5小時。過濾 反應溶液後，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於甲苯（1 50 毫升）後，混合物於減壓下濃縮及再度重複。添加四氫呋喃 (3 00毫升）而溶解殘餘物，所得溶液逐滴添加至3,3_二甲基 胺基丙烯酸乙酯（83.2克，0.581莫耳）及三乙基胺（96毫 升，0.686莫耳）於四氫呋喃（450毫升）之溶液。混合物加熱 回流1 5小時。讓混合物冷卻後，反應混合物經過濾，濾液 於減壓下濃縮。添加乙酸乙酯（75〇毫升）溶解殘餘物。混合 物依次以氯化銨水溶液（400毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液 (200毫升）及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液 於減壓下濃縮獲得粗產物目標物質（206.50克），呈褐色 129 315268 200412339 油。 步驟3
^驟2所付粗產物（2G6·50克）溶解於四氫D夫喃（800毫 ，加入（S)-( + )-第三白胺醇鹽酸鹽（81_1〇克，〇·53莫耳 及^乙基胺（74毫升，G·53莫耳）。混合物於室溫授拌、50 ^刀釦。反應洛液經過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘 物溶解於二曱基曱醯胺〇〇〇〇毫升）。加入碳酸鉀（146.0 克，1 ·〇6莫耳），混合物於90°C加熱攪拌3小時。以冰冷 卻後，加水（700毫升）至反應混合物，沉澱藉過濾收集及以 水洗務。藉過濾收集之固體懸浮於3 〇%乙醇水溶液（丨〇〇〇 宅升）’及藉過濾收集。此項操作以己烧：乙醚=1 : 1之混 合物重複。濾液經真空脫水獲得目標產物（1 84.74克，產率 7 6%)呈白色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 0.968(9Η, s)? 1.27 (3Η，t)，3.96-3.98 (2Η，m)，4.18-4.27 (2Η，m)，4.80 (1Η，t， J二7·0Ηζ)，5·05 (1H，br)，8.22(1H，d，J=11.2Hz)，8.60 (1H，s)， 8.61 (1H. d，J = 7.2Hz) 步驟4
130 315268 200412339 步驟3所得化合物（1 50.00克，〇·33莫耳）溶解於二甲 基甲酸胺（60〇毫升），加入咪唾（28.80克，0.42莫耳）及第 三丁基二甲基矽烷基氯（28.80克，〇·42莫耳）。混合物於室 溫攪拌6小時。加水（1200毫升）至反應混合物，混合物以 乙酸乙S旨（8 0 0毫升）萃取。有機層以水洗3次，然後以飽和 鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 : 3至1 : 2)純化， 獲得目標產物（1 64.30克，產率88%)，呈白色非晶形。 {H NMR(CDC13 300MHz) ( 5 ) ppm: -0.08 (3H? s)? 〇.〇〇 (3H5 s)? 0.67(9H5 s)5 1.06(9H9s)? 1.41(3H? t5 J = 7.1Hz)5 4.05- 4·18(2Η，m)，4.36-4.43 (3H，m)，7·32(1Η，d，J=l〇.3Hz), 8·65 (1H，s)，8.95(1H，d，J = 7.4Hz) 步驟 5
步驟4所得化合物（75·〇克，〇13莫耳）溶解於四氫口夫 喃（5 80毫升）。於氬氣流下加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) (2.99克，5.20毫莫耳）及三呋喃基）膦（2·4ΐ克，1〇·38 毫莫耳），於60°C逐滴加入溴化3-氯-2-氟苄基鋅（0.17莫耳） 於四氫咲喃之溶液。添加完成後，混合物加熱回流2小時。 讓混合物冷卻後，乙酸乙酯（75毫升）及飽和氣化銨水溶液 (38毫升）添加至反應溶液。混合物於室溫攪拌30分鐘及分 配。有機層以水（75毫升）洗兩次，然後以飽和鹽水（2〇〇毫 131 315268 200412339 升）洗條’及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 2至1 : u 純化’獲得目標產物（66.80克，產率73%)，呈褐色非晶形。 ]H NMR(CDC13 3 00MHz) ( 5 ) ppm： -0.10 (3H5 s)? -0.01 (3H? s)5 0.64 (9H? S)? 1.06 (9H? s)? 1.40 (3H? t? J = 7.1Hz)5 4.04- 4.15(4H，m)，4.35-4.46(3H，m)，6.95-7.03(2H，m)，7e24-7.31 (2H，m)，8·38 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·66(1Η，s) 步驟6
於步驟5所得化合物（2·41克，4〇7毫莫耳）溶解於甲 醇（20宅升），加入28%曱氧化鈉於甲醇（8.4毫升，40.70 宅莫耳）及水（0.15毫升，H4毫莫耳）。混合物加熱回流18 小時。水（1.4毫升）添加至反應溶液，混合物於室溫攪拌 1.5小時及以矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮，加水（25毫 升）及2N鹽酸（20毫升）至殘餘物。混合物攪拌5分鐘，以 乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水。過濾後，濾液於減壓下濃縮。殘餘物以己烷（2〇毫升） 超音波振盪處理，藉傾析去除己烷。如此重複三次。乙峻 (3 0笔升）添加至殘餘物，混合物經超音波振盪處理。藉過 濾收集固體，所得固體於乙酸乙酯（15毫升）加熱溶解。加 入己烷（15毫升），再結晶獲得目標產物（1·21克，產率 64%)，呈白色固體。 315268 132 200412339 ]H NMR(DMSO-d6 300MHz) (6 ) PPm: 0·99 (9H，s)，3 99 4·11 (7H，m)，5·11-5·20 (2H，m)，7.19-7.25 (2H，m)，7 49 7.52 (2H，m)，8.03 (1H，s)，8.78(1H，s)，15·39(1Η，s) MS(ESI): M+ 462 實施例4-37 步驟1 [PYC02H _^ fPYC02Me t^no2 Ύ^ηο2 OMe OMe 3_甲氧基-2-硝基苯甲酸（20·00克，0·1〇莫耳）溶解於_ 甲基甲酸胺（100毫升），加入碳酸|曱（28.10克，〇·2〇莫耳） 及曱基埃（7 · 6 0宅升’ 0 · 1 2莫耳）。混合物於室溫授掉1小 時。反應混合物添加至水（300毫升），混合物經攪拌。沉殿 藉過濾收集，以水（200毫升）洗滌及真空脫水，獲得粗產物 目標物質（23.90克）呈白色固體。 步驟2 ^wC09Me T^N02 OMe rj^YC〇2Me τ^ΝΗ2 OMe 步驟i所得粗產物（23.90克）懸浮於四氫呋味（15〇毫升） 及甲醇（15〇毫升）之混合物，加入5%把碳（濕）(2 3()克）。 混合物於室溫於氫氣氣氛下授拌19 5小時。添加乙酸乙_ (200 *升)至反應混合物，混合物經矽藻土過濾。濾液於減 壓下濃縮，與甲苯共彿蒸館去除水獲得粗產物目標物質 (18.80克）’呈褐色油。 步驟3 315268 133 200412339 jPY〇02Me T"NH2 OMe Βι·Ν^γα)2Με V^nh； OMe 〜步驟2。所得粗產物（18.80克）溶解於二甲基甲醯胺（200 笔升)’方、5C分成數份加入N-溴丁二醯亞胺。7 98克，〇 莫耳）/小加疋成後，混合物於相同溫度下攪拌3 〇分鐘。 反應混合物倒入水（500毫升）内，以乙酸乙醋（3〇〇毫升）萃 取兩次°有機層依次以水（_毫升）、飽和碳酸氫納水溶 液、及飽和鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於 減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（氯仿）純化獲得目標產 物（25.11克，產率95%)，呈黃色油。 ^ NMR(CDC13 300MHz) ( d ) ppm： 3.86 (6H5 s)5 6.02 (2H? brs)，6·90 (1H，s)，7.60 (1H，s) 步驟4
BlX^C OMe C02Me Cl 步驟3所得化合物（25.11克，96.54毫莫耳）懸浮於水 (50毫升）及加入濃鹽酸（25毫升）。於5°C逐滴加入亞硝酸 鈉（7.33克，106.22毫莫耳）之水溶液（1 00毫升）。添加完成 後，混合物於相同溫度下攪拌5分鐘。此反應溶液於室溫 逐滴添加至氯化銅（1)(9.55克，96.47毫莫耳）於濃鹽酸（75 毫升）之溶液。添加完成後，混合物於室溫攪拌1 3小時。 加水（200毫升）至反應溶液，混合物以乙酸乙酯（400毫升） 萃取。有機層依次以水（400毫升）及飽和鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，獲得目標產物（1 5 · 1 8 134 315268 200412339 克，產率56%)，呈橙色固體。 H NMR(CDC13 3 00ΜΗζ) (δ ) ppm； 3.92 (3Η? s)? 3.93 (3Η5 0, 7·16 (1Η，d，J = 2.1Hz)，7·49 (1Η，d，J = 2.2Hz) 步驟5
BrWC〇2Me Br 丫^C02H
Vci —'-
OMe 〇H 步驟4所得化合物（74.80克，〇·27莫耳）溶解於二氯甲 少兀（300耄升），於低於i〇°c逐滴加入三溴化硼/二氯甲 烧溶液（700毫升，0.70莫耳）。添加完成後，混合物於室 溫攪拌1 · 5小時。反應混合物添加至冰水（丨5 〇〇毫升），沉 渴又固體藉過渡收集。濾液經分配，水層以乙酸乙醋（2 0 0毫 升）萃取。有機層經合併及於減壓下濃縮。藉過濾收集固 體’殘餘物溶解於乙醚（1000毫升），加入1N氫氧化鈉水 溶液（1 000毫升）進行萃取。混合物經分配，添加2N鹽酸 (5 0 0毫升）至水層。混合物經攪拌及以乙酸乙酯（8 〇 〇毫升） 卒取。有機層依次以水及飽和鹽水洗務，以硫酸鈉脫水， 過濾及於減壓下濃縮獲得目標產物（63·83克，產率95%)， 呈嗶嘰色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 300MHz) ( 5 ) ppm: 7.23(1H? d? J-2.4Hz)5 7.28 (1H，d，J = 2.4Hz)，10·99(1Η，s)，13.55 (1H，brs) 步驟6
Br
Bi. 丫^Y〇)2Et V^Cl 步驟5所得化合物（6 3 · 8 3克，0 · 2 5莫耳）溶解於二甲基 135 315268 200412339 曱醯胺（400毫升），加入碳酸鉀（87.70克，0.64莫耳）及乙 基碘（81.20毫升，1·02莫耳）。混合物於5〇°C加熱攪拌3 小時，添加飽和氣化銨水溶液（600毫升）及乙酸乙酯（4〇〇 宅升）至反應混合物。混合物經分配，水層以乙酸乙g旨（4 〇 〇 毫升）萃取。有機層經合併，依次以鹽水（3次）及飽和鹽水 洗滌，及以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得目標 產物（76.38克，產率98%)，呈褐色固體。 lH NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 1.39 (3Η? t9 J = 7.2Hz)? 1.48 (3H，t)，4·11(2Η，q)，4·38 (2H，q，J = 7.2Hz), 7.12 (1H，d， J = 2.0Hz)，7·42 (1H，d，J = 2.0Hz) 步驟7
Br "lPTC〇2Et Βι*ν^γω2Η V"ci V^ci 步驟6所得化合物（76·38克，〇·25莫耳）溶解於乙醇 (250宅升）’加入8Ν氫氧化鈉水溶液（62.00毫升，〇·5〇莫 耳）。混合物於50。(：加熱攪拌3 0分鐘。2Ν鹽酸（250毫升） 於以冰冷卻下添加至反應溶液，混合物經攪拌，以乙酸乙 酉旨（3 5 0宅升）萃取兩次。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌， 以硫酸納脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮獲得目標產物 (68.79克，產率99%)，呈淡褐色固體。 JH NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 1.50 (3Η5 t, J = 6.8Hz)? 4.12 (2H5 q? J-6.8Hz)? 7.19 (1H? d, J = 2.4Hz)? 7.65(1H3 d? J = 2.4Hz) 步驟8 136 315268 200412339 Βι*γ^γω2Η τ Cl
\-0 步驟7所侍化合物（85.17克，0.31莫耳）溶解於甲苯 (450毫升），加入亞磺醯氣（44.40毫升，〇·61莫耳）及二甲 基甲酸胺（催化量）。混合物於9(TC攪拌1小時。混合物冷 卻後’反應溶液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於曱苯後，混 合物於減壓下濃縮。如此又重複二次。殘餘物溶解於四氫 呋喃（250毫升），所得溶液逐滴添加至3,3_二甲基胺基丙稀 酸乙酯（43.60克，〇.31莫耳）及三乙基胺（5〇·9〇毫升，〇·37 莫耳）於四氫呋喃（200毫升）之溶液。混合物加熱回流μ小 時。讓混合物冷卻後，添加水（300毫升）及乙酸乙醋（5〇〇 毫升）至反應混合物。混合物經攪拌及分配。有機層依次以 水（3 00毫升）及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過遽後，滤 液於減壓下濃縮，獲得粗產物目標物質（丨24 · 8 〇克），呈褐 色油。 步驟9
步驟8所得粗產物（124.80克）溶解於四氫味喃（5⑽毫 升），及加入（S)-( + )-第三白胺醇鹽酸鹽（46·8〇克，〇 31莫 耳）及三乙基胺（42.50毫升，0.31莫耳）。混合物於室溫授 拌40分鐘。過濾反應混合物後，濾液於減壓下濃縮。所得 315268 137 200412339 殘餘物溶解於乙酸乙酯（800毫升），以水洗兩次，然後以飽 和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮 獲得粗產物目標物質（131.30克），呈褐色油。 步驟10
步驟9所得粗產物（13 1.3 0克）溶解於二曱基甲酸胺 (4〇〇毫升），加入咪唑（27.00克，〇·4〇莫耳）及第三丁基二 甲^矽烷基氯（4i.30克，0.27莫耳）。混合物於室溫攪^ 14 J %加水至反應溶液，混合物以乙酸乙酯（5〇〇毫升）萃取 兩次。有機層卩水洗三次然後以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水。過渡後’ m減壓下濃縮獲得粗產物目標物質 (1 5 9 · 8 0克），呈褐色油。 步驟1 1
非、 1于祖座物（159·8〇克）溶解於甲苯（11〇〇毫 敎 氯化納（15·80克，0·40莫耳）。混合物於100°c加 :二、14小時。於以冰冷卻下添加1N鹽酸(400毫升)至 反應溶液，混合物經撸挫 _ 、見拌及刀配。有機層依次以水及飽和 水洗勝，以硫酸鈉脫 , 奶脱水過濾後，濾液於減壓下濃縮， 所付殘餘物溶解於― —甲基甲胺（5〇〇毫升）。加入碳酸钟 315268 138 200412339 (42.10克，0.31莫耳）及乙基碘（24.40毫升，〇·3ι莫耳）， 混合物於50°C加熱攪拌1.5小時。飽和氯化銨水溶液（4〇〇 毫升）於以冰冷卻下添加至反應溶液，混合物經攪拌及以乙 酸乙酯萃取兩次。有機層依次以水洗務，以鹽水洗兩次及 以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下 濃縮，所得殘餘物藉石夕膠層析術（乙酸乙酯：己烧=1 : 3至 2 ·· 3)純化，獲得目標產物（76.50克，產率45%)，呈褐色 油。 丨H NMR(CDC13 400MHz) ( (5 ) ppm: _0·05 (3H，s)，〇.〇1 (3H s)，0.73 (9H，s)，0.98 (9H，s)，1·40(3Η，t)，1·53-1·59 (3H，m) 4.10-4.24 (4H，m)，4.34-4.44(2H，m)，6·10-6·14(1Η，m)，7 22 (1H，s)，8·32 (1H，t，J = 2.4Hz)，8.70 (1H，s) 步驟1 2
步驟11所得化合物（76.50克，0.14莫耳）溶解於四氫 呋喃（500毫升），於氬氣流下，加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) (3·17克，5·51毫莫耳）及三（2-咲喃基）膦（2·5ό克，11.03 毫莫耳）。於60°C逐滴加入溴化3_氣氟苄基鋅（〇28莫耳） 於四氫呋喃之溶液。添加完成後，混合物加熱回流25小 時。讓混合物冷卻後，添加飽和氣化銨水溶液（6〇〇毫升） 至反應溶液。混合物於室溫攪拌丨小時，以矽藻土過濾。 混合物經分配後，水層以乙酸乙酯萃取兩次。另一方面， 315268 139 200412339 有機層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於乙酸乙酯。全部乙酸 乙酯層經合併，依次以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於二甲 基甲醯胺（4〇〇毫升），加入碳酸鉀（19 〇〇克，〇14莫耳）及 乙基碘（11.00毫升，〇·14莫耳）。混合物於5〇t：M熱攪拌 1 _5小時。飽和氯化銨水溶液（4〇〇毫升）於以冰冷卻下添加 至反應混合物，混合物經攪拌及以乙酸乙酯（5〇〇毫升）萃 取。有機層以水、鹽水（兩次）及飽和鹽水洗滌，及以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析 術（乙酸乙酯：己烷=1 : 2至1 : 1)純化，獲得目標產物（721〇 克’產率85%)，呈褐色油。
H NMR(CDC13 400MHz) ( (5 ) ppm: -0.07 (3H，s)，0·〇〇 (3H 0, 0.70 (9H，s)，1.24 (9H，s)，1·39 (3H，t，j = 7.2Hz)，！ 51一 1·54 (3H，m)，4.05 (2H，s)，4·07-4·19 (4H，m)，4·33_4·45(2η， m)，6.12-6.15 (1H，m)，6.99-7.02 (2H，m)，7·〇4_7 〇9 (1H， m)，7.19-7.25 (1H，m)，8.06 (1H，d，卜2.4Hz)，8·69 (1H，s) 步驟1 3 ，
(200毫升），加入1N氫氧化鈉水溶液（64〇毫升，〇·64莫 耳）。混合物加熱回流2小時。於以冰冷卻下添加2ν鹽酸 (350毫升）至反應溶液，混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取兩 315268 140 200412339 次。有機層依次以水及飽和鹽水洗綠，以硫酸鈉脫水。過 濾後，濾液於減壓下濃縮，乙醚（500毫升）添加至殘餘物。 混合物經超音波振盪處理，所得固體藉過濾收集。固體添 加至乙酸乙S旨（2 5 0毫升）及以加熱浴解。加入己烧（$ 〇毫 升），沉澱固體藉過濾收集，真空脫水獲得目標產物（4丨· J 〇 克，產率81°/〇)，呈白色固體。 4 NMR (DMSO-d6 400MHz) ( (5 ) ppm: 〇·93 (9H，s)，1.49 (3H，t，J = 6.9Hz)，4.00(2H，t，J = 6.4Hz)，4.20(2H，s)，4.22-4.33 (2H，m)，5·12 (1H，t)，6.36 (1H，t，J=：6.8Hz)，7.21 (1H， in)，7.39-7.48 (2H, m)，7·54 (1H, s)，7.79 (1H，s)，8.79 (1H， s)，15.04 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例 1-3 至 1-102、2-1 至 2-8、3-1 至 3_86、4]至 4-54 以實施例1-1及I-2以及前述實施例之相同方式，獲 得實施例1_3至1-102、2-1至2-8、3-1至3-86及4_丨至 心54之化合物。其化學結構式顯示於表1、2、3及4。 實驗例 後文說明本發明化合物之HI V接合酶抑制活性之評比 方法。 ⑴重組接合酶基因表現系統之構築 HIV接合酶全長基因之第185苯基丙胺酸（J. vir〇1.， 67，425-437 (1993))經以組胺酸取代，且插入質體pET2u ( + )(諾瓦金（Novagen))之限制酶NdeI及Xh〇I位址，藉此構 築接合酶表現載體pET21a-IN-F185H。 315268 141 200412339 (ii) 接合酶蛋白質之製造與純化 (i)經質體pET21a-IN-F185H轉形之大腸桿菌重組株 BL21(DE3)於含安比西林（ampicillin)之液態培養基於 振搖培養。當培養到達對數生長期間，加入異丙基_万_d_ 硫半乳糖吡喃糖苷來促進接合酶基因的表現。培養持續3 小時來促進接合酶蛋白質的積聚。藉離心分離將重組大腸 桿菌呈丸粒收集，且保藏於_80°c。 大腸桿菌懸浮於含1M氯化鈉之溶解緩衝液（Lysis
buffer)(20 mM HEPES (pH 7.5)，5 mM DTT，1〇 mM CHAPS，10%甘油），接受重複加壓及減壓來讓細胞破裂， 於4°C，40,000X g，60 min離心分離而回收水溶性部分（上 清液）。以不含氯化鈉之溶解緩衝液稀釋1 〇倍，與sp-
Sepharose(法馬西亞（Pharmacia)公司）混合及於4°C攪拌60 分鐘讓接合酶蛋白質吸附至樹脂。樹脂以含i 〇〇 mM氯化 鈉之溶解緩衝液洗滌，接合酶蛋白質以含1 Μ氯化鈉之溶 解緩衝液洗提。 洗提後之接合酶蛋白質溶液施加至SuperdeX 75 (法馬 西亞公司）管柱接受凝膠過濾。蛋白質以含1 M氣化鈉之溶 解緩衝液洗提。 所得接合酶蛋白質洗提份經收集，及保藏於_8〇°c。 (iii) DNA溶液之製備 如下由Greiner合成之DNA溶解於TE緩衝液（10 Tris-鹽酸（PH 8.0)，1 mM EDTA)，且混合供體DNA、目標 DNA、個別互補股（+股及-股）至i “Μ。混合物於95 °C加熱 142 315268 200412339 5 分鐘，80°C 10 分鐘，70°C 10 分鐘，60°C 10 分鐘，50°C 10 分鐘及40°C 10分鐘，且保藏於25°C獲得雙股DNA，以用 於測試。 供體DNA(-股有生物素附於5’端） 供體 +股：5，-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3，（SEQ ID NO : 1) 供體-股：5，-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3，（SEQ ID NO : 2) 目標DNA( +股-股皆有異羥基洋地黃毒苷元（digoxigenin) 添加於3’端） 目標 +股：5，-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’ (SEQ ID NO ： 3) 目標-股：5，-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3,（SEQ ID NO : 4) (iv)酶（HIV接合酶）抑制活性之測定 供體DNA以TE緩衝液稀釋至10 mM，其中50微升 添加至經鏈絲菌抗生物素塗覆（streptavidin-coated)之微量 滴定板（羅氏藥廠）之各孔，讓其於37°C吸附60分鐘。DNA 以含有0 · 1 %呑恩（T w e e η) 2 0之填酸鹽緩衝液（D u 1 b e c c 〇 PBS，Sanko純藥公司）及磷酸鹽緩衝液洗提。然後，有如 下組成之反應混合物（70微升），以反應混合物稀釋之試驗 物質（10微升），及100微克/毫升接合酶蛋白質（10微升） 添加至各孔，於37°C反應60分鐘。 然後加入50 nM目標DNA(10微升），於37°C反應10 143 315268 200412339 刀4里’以含〜1%吞恩2G之細鹽緩衝液洗止反應。 美、、、/然後加入100毫單位/毫升經過氧化酶標記之抗異羥 =地黃:元抗體溶液（羅氏藥廠，_微升），混合物於 洗膝應6G 77 ~ ’接著以含〇·1%呑恩2G之餐鹽緩衝液 复广入過氧化酶彩色溶液（Bi〇Rad公司，1〇〇微升），讓 :於室溫反應4分鐘。藉加入m硫酸(1〇〇微升)終止彩色 反應。測定於450奈米之吸光度。 根據下式，由抑制率求出本發明化合物之hiv接合酶 /舌性（IC5G)。結果顯示於表5、6及7。 抑1率（°H (目標—空白）㈣照-空白）]X 100 目標··試驗化合物存在下之孔之吸光比 對知·試驗化合物不存在下之孔之吸光比 二白·於無試驗化合物存在下，無接合酶蛋白質存在下之 孔之吸光比 选-適毒活性之評比 6本發明化合物與已知抗HIV劑組合使用效果係如下測 例如既有核苷反轉錄酶抑制劑（奇多芙定、拉美笑定、 提諾弗維）、非核苷反轉錄酶抑制劑（伊法維两）或蛋白^抑 制劑（印第納維、内芬納維）及試驗物質Α等合併使用兩種 藥物之效果，於急性感染系統，使用HIV-1 IIIB_感染 CEM-SS細胞，藉χττ方法評比。 此外’評比試驗物質A、奇多芙定與拉美芙定或試驗 315268 144 200412339 貝A铨。右弗維與拉美笑定等合併三種藥物之使用效 果。 =組合使用試驗前，測定單獨各藥劑之IC5。及CC50。 ^藥物之、，且σ使用效果係基於五種藥劑A濃度及九種藥 d B /辰度之組合評比，該效果係、基於前述結果測^。至於 t併使用三種藥物’則高濃度藥劑B與藥劑〇混合，所得 濃度組合各種不同濃度藥劑A進行評比。 單獨使用及組合使用案例中欲組合使用之試驗藥物盘 樂劑之實驗資料係卩 Prichardand Shipman Macsynergy π 2.01版及Deltagraph 版之程式進行分析。由各也八 藥劑濃度之抑制百分比（由三次重複實驗獲得），於95%(σ或 可靠度作出三維圖’組合使用之效果係基於所 求出之# Μ2%數值評比。評比標準顯示如下。 義 效 效 交互作用定 高度協同增 略為協同增 加成 略為拮抗 高度拮抗 β Μ2% >100 + 51 至+100 + 50 至-50 -51 至-100 <-100 315268 145 200412339 表1
146 315268 200412339
147 315268 200412339 1 — 2 3 1-24 k/N、 1-2 5 1-2 6 "xS^xcy"" k/〇\ 1-27 ci^n〇y〇H 1 一2 8 "iSxcy"" V OH 1-29 c,T^XcX： 1-3 0 clxSxcJ/0H V OH 1-31 "xxxxy^" k/OH 1-32 ciTy〇y°H 1-33 Cl 〇〇 ό〇αΧ〇Η k/〇H 1-3 4 cix5^ccy°H L^-^oh 148 315268 200412339
149 315268 200412339
150 315268 200412339
151 315268 200412339
1 — 7 1 〇 H 1-72 0ΙΤ^Ό^0Η 〇 1 1-7 3 "(Sccc^ k/OH 1-74 S^OH OH 1-7 5 6c〇iC°H 乂2 0 2 1 — 7 6 Cl 〇 〇 όςοό^ ^sV 〇 H 1 — 77 Cl 〇 〇 ό〇〇Χ°Η /r 1-78 axty〇H k^〇H 1-7 9 令〇y°H k^〇H 1-8 0 Br 0 0 ότΧό^Η k/〇H 1 — 8 1 iXoO^H k/〇H 1-82 1 Cl 〇 〇 。亡xcX°h kx〇H 152 315268 200412339
1-8 3 1-84 k/〇H 1 — 8 5 I 0=s=0 0 0 k^〇H 1 一8 6 0 。。 k^〇H 1-8 7 k^OH 1-88 c\rOy〇H k^〇H 1-89 k/〇H 1-90 °v〇y〇H k/〇H 1-91 k/OH 1-9 2 /S k/OH 1-9 3 0 火F ο 0 0^€0^ k^〇H 1 一9 4 H2NT7Xcy〇H k/OH 153 315268 200412339
1 — 95 0 丫 0 0 k/〇H 1-9 6 Brxr〇y〇H k/〇H 1-97 ' k^OH 1-98 ^〇n〇y°H k^〇H 1-99- β,ι^ηα)ή〇Η k^OH 1 -10 0 k/〇H 1 — 10 1 cii5〇〇y°H 1 k/〇H 1 -10 2 c,i5xc!/〇h A 154 315268 200412339 表2
155 315268 200412339 表
156 315268 200412339
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158 315268 200412339
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ο 6
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162 315268 200412339 表4
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167 315268 200412339 表 實施例 編號 酶活性IC50 (μΜ) 實施例 編號 酶活性丨Cso (μΜ) 1-1 0.029 1-2 0.033 1-3 0.36 1-4 0.24 1-6 0.14 1-7 0.067 1-8 0.046 1-9 0.017 1-10 0.072 1-11 0.18 1-12 0.71 1-13 0.14 M4 0.075 1-15 0·23 1-16 0.032 Μ7 0.084 1-18 0.12 1-19 0.081 1-20 0.69 1-21 0.074 1-22 0.11 1-23 0.19 1-24 0.29 1-25 0.16 1-26 0·18 1-27 0.076 1-28 0.059 1-29 0.24 1-30 0.14 1-31 0.17 1-32 0.068 1-33 0·14 1-34 0.35 1-36 0.18 1-37 0.11 1-38 0.17 1-39 0.18 1-40 0.11 1-41 0.21 1-42 0.13 1-43 0.024 1-44 0.051 168 315268 200412339 1-45 0.21 1-46 0.42 1-47 0.098 1-48 0.38 1-49 0.053 1-50 0.11 1-51 0.18 1-63 0.02 1-64 0.056 1-65 0.12 1-66 0.049 1-67 0.79 1-68 0.049 1-69 0.074 1-70 0.082 1-71 0.013 1-72 0.025 1-73 0.031 1-74 0.098 1-75 0.016 1-76 0.028 1-77 0.063 1-78 0.59 1-79 0.077 1-80 0.35 1-86 0.15 1-87 0.14 1-88 0.45 1-92 0.28 1-93 0.37 1-96 0.23 1-97 0.13 2-1 0.17 2-2 0.18 2-3 0.11 2-4 0.018 2-5 0.30 2-6 0.092 2-7 0.079 2-8 0.085 169 315268 6200412339
實施例 編號 酶活性ICso (μΜ) 實施例 編號 酶活性IC50 (μΜ) 3-1 0.47 3-2 0.2 3-3 0·19 3-4 0.011 3-5 0.024 3-6 0.011 3-8 0.34 3-9 0.084 3-10 0.018 3-12 0.016 3-13 0.029 3-14 0.014 3-17 0.013 3-20 0.01 3·21 0.03 3-22 0.79 3-23 0.0072 3-24 0.039 3-25 0.069 3-26 0.011 3-27 0.075 3-33 0.0087 3-34 0.011 3-35 0.011 3-36 0.051 3-37 0.011 3-38 0.015 3-39 0.049 3-42 0.72 3-43 0.018 170 315268 200412339 3-44 0.0096 3-45 0.015 3-47 0.0086 3-48 0.021 3-49 0.0079 3-50 0.018 3-52 0.012 3-53 0.0079 3-54 0.0064 3-55 0.0087 3-56 0.012 3-57 0.015 3-58 0.008 3-59 0.008 3-60 0.0055 3-61 0.0076 3-62 0.027 3-63 0.017 3-64 0.018 3-65 0.015 3-66 0.048 3-67 0.0064 3-69 0.0043 3-72 0.0038 3-73 0.0033 3-74 0.0049 3-76 0.0085 3-77 0.0089 3-78 0.016 3-79 0.0067 3-80 0.0088 3-86 0.14 171 315268 200412339 表 實施例編號 酶活性IC50 _) 實施例編號 酶活性IC50 iuM) 4-1 0.86 4-4 0.55 4-5 0.13 4-6 0.46 4-7 0.13 4-8 0.033 4-9 0.021 4-11 0.22 4-12 0.065 4-13 0.30 4-15 0.031 4-16 0.0071 4-17 0.0031 4-18 0.0020 4-19 0.0029 4-20 0.0017 4-21 0.0045 4-22 0.0029 4-23 0.0038 4-24 0.0025 4-25 0.0019 4-26 0.0015 4-27 0.0029 4-28 0.0027 4-29 0.0045 4-30 0.0029 4-31 0.0021 4-32 0.0029 4-33 0.0020 4-34 0,0039 4-35 0.0043 4-36 0.0037 4-37 0.0019 4-38 0.0033 4-39 0,0041 4-40 0.0043 4-41 0.0023 4-42 0.0023 4-43 0.0028 4-44 0.0024 4-45 0.0034 4-46 0.0050 4-47 0.0023 4-48 0.0030 4-49 0.0057 4-50 0.0031 前述表1至表4所示實施例化合物之NMR及MS資料 說明如後。 實施例1-1 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.75(2H? t? J = 4.7Hz)? 172 315268 200412339 4.36(2H，s)，4.60(2H，t，J = 4.8Hz)，4.98(1H，brs)，7.37-7.39 (1H，m)，7.45(1H，dd，J=1.4, 7·6Ηζ)，7.57(1H，dd，J=1.5， 8·0Ηζ)，7.81(1H，dd，J = 2.1，8·9Ηζ)，8·02(1Η，d，J = 8.8Hz)， 8.15(1H，d，J=1.8Hz)，8.86(1H，s)，15·18(1Η，brs) MS (ESI): M+ 392 實施例1-2 NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.78 (2H? m)? 4.35 (2H，s)，4·64 (2H，m)，5.00 (1H，m)，7·39 (2H，m)，7·47 (1H， m)，7.58 (1H，m)，8.00 (1H, m)，8.81 (1H，s)，14.80 (1H，s) MS (ESI): M + 409 實施例1-3 ln NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.85(3H? s)? 3.41 (2H，m)，4.37(2H，s)，4·63(2Η，t，J = 5.6Hz)，7·25-7·29(1Η， m)，7·39(1Η，dd，J = 7.8, 7·8Ηζ)，7·47(1Η，dd，J=1.5, 7.7Hz)， 7·58(1Η，dd，J=1.5, 7·8Ηζ)，7·84(1Η，dd，J = 2.0, 8·9Ηζ)， 8·00(1Η，d，J = 8.9Hz)，8·15(1Η，d，J=1.8Hz)，8·91(1Η，s) MS (ESI): M+ 469 實施例1-4 !H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( δ ) ppm： 4.3 8 (2H? s)? 4.46 (2H，t，J= 5.9 Hz)，4.90 (2H，t, J= 5·9 Hz)，6_84 (1H，s)，7.14 (1H，s)，7·37-7·47 (3H, m)，7·59 (1H, m)，7.82 (1H，m)，8·01 (1H，m)，8·15 (1H，s)，8.66 (1H，s)，14.99 (1H，s) MS (ESI): M + 441 實施例1-5 173 315268 200412339 NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 2.87 (3H，s)5 3·12 (3H，s)，4·35 (2H，s)5 5·59 (2H，s)，7·38_7.45 (2H，m)，7·57 (1H，m)，7.71-7.76 (2H，m)，8.12 (1H，s)，8.94 (1H, s) MS (ESI): M + 432 實施例1 - 6 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.64 (3H? d? J= 4.4), 4.35 (2H? s)? 5.24 (2H? s)? 7.35-7.47 (2H5 m)? 7.56-7.65 (2H5 m)，7·80 (1H，m)，8.13 (1H，s)，8·32 (1H，q，J= 4.4 Hz)，9.00 (1H，s) MS (ESI): M + 418 實施例1-7 ]H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 4.3 6 (2H? s)? 5.23 (2H，s)，7.35-7.45 (2H，m)，7.54-7.65 (3H，m)，7.83-7.88 (2H，m)，8.13 (1H，s)，9·01 (1H，s) MS (ESI): M + 404 實施例1 - 8 'H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.57 (6H? d? J= 6.5 Hz)，4·37 (2H，s)，5·24 (1H，m)，7.38 (1H，dd，J= 7.7, 7.7 Hz) 7.46 (1H，dd，J= 1.6, 7.7 Hz)，7.58 (1H，dd，J= 1.6, 7.7 Hz)， 7·85(1Η，dd，J = 2.1，8.9 Hz)，8.15-8.18 (2H，m)，8·86 (1H，s) MS (ESI): M + 389 實施例1-9 ]H NMR (DMSO-^/6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 4.3 5 (2H? s)? 5.9 8 (2H，s)，7.37-7.44 (4H，m)，7·57 (1H，m)，7.83 (1H，m)， 174 315268 200412339 8.10-8.12 (2H? m)? 8.99 (1H5 s) MS (ESI): M + 440 實施例1 -1 0 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( (5 ) ppm: 2.85 (2H? m)5 4.36 (2H，s)，4.74 (2H，m)，7.38-7.46 (2H，m)，7.58 (1H，m)，7.85 (1H，m)，8.00 (1H，m)，8.14 (1H，s)，9·00 (1H，s) MS (ESI): M + 419 實施例1 -11 NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.74 (2H9 dt? J= 4.8? 5.6 Hz)，4.59 (2H，t，J= 4·9 Hz)，4·66 (2H，s)，4·98 (1H，t，J = 5.6 Hz)，7.48-7.53 (4H，m)，7.85-8.08 (5H，m)，8.18 (1H，m)， 8.83 (1H，s)，15.24 (1H，brs) MS (ESI): M + 373 實施例1 -1 2 ]H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.70 (2H? m)? 3.7 2 (3H，s)，4·27 (2H，s)，4.38 (2H，m)，4.96 (1H，br)，7.32-7.41 (2H，m)，7.54 (1H，dd，J= 1.8, 7.3 Hz)，7.61 (1H，dd，J= 2.2, 8.8 Hz)，7·76 (1H，d，8.8 Hz)，8.00 (1H，d，2.2 Hz)， 8.55 (1H9 s) MS (ESI): M + 405 實施例1 -1 3 ]H NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( o ) ppm: 2.67 (2H? m)5 4.37 (2H，s)，4·73 (2H，m)，6.97 (1H，br)，7·38_7·48 (3H，m)，7.58 (1H，m)，7.87(1H，m)，8.01(1H，m)，8.15(1H，s)，8·93(1Η，s) 175 315268 200412339 MS (ESI): M + 418 實施例1 -1 4 ln NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 2.30 (3H? s)? 4.34 (2H，s)，5.62 (2H，s)，7·37 (1H，m)，7·44 (1H，m)，7·55 (1H， m)，7.72-7.78 (2H，m)，8.10 (1H，s)，8·90 (1H，s) MS (ESI): M + 403 實施例1 -1 5 NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 4.3 1 (2H? s)? 5.84 (2H，s)，7.26-7.41 (7H，m)，7·55 (1H，m)，7·73 (1H，m)，7.83 (1H，m)，8·13 (1H，m)，9.23 (1H，s)，15.18 (1H，brs) MS (ESI): M + 437 實施例1 -1 6 'H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.12 (2H? t? J= 7.3 Hz)，4·38 (2H，s)，4·78 (2H，t，J= 7.3 Hz)，7.20-7.28 (5H，m)， 7.37-7.47 (3H，m)，7·58 (1H，m)，7.85 (1H, m)，8.09 (1H，m)， 8.15 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.07 (1H，brs) MS (ESI): M + 451 實施例1 -1 7 NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( o ) ppm: 2.13 (2H? tt9 J- 7.3 5 7.6 Hz)，2.70 (1H，t5 J= 7.6 Hz)，4.36 (2H，s)，4.58 (2H，t，J = 7.3 Hz)，7.15-7.24 (5H，m)，7.38-7.44 (3H，m)，7·57 (1H，m)， 7·82 (1H，m)，7.96 (1H，m)，8.13 (1H，s)，8·98 (1H，s)，15.14 (1H，brs) MS (ESI): M + 465 176 315268 200412339 實施例1 -1 8 JH NMR (DMSO-^6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (6H? d? J= 6.7 Hz)，2.16 (1H，tq，J= 6.7, 7·6 Hz)，4·37 (2H，s)，4·39 (2H，d， J= 7.6 Hz)，7.38-7.47 (2H，m)，7·58 (1H，m)，7·83 (1H，dd， J= 2.0, 8.9 Hz)，8.02 (1H，d，J= 8·9Ηζ)，8.14 (1H, d，J= 2.0 Hz)，8·97 (1H，s)，15.15 (lH，brs) MS (ESI): M + 403 實施例1 -1 9 NMR (DMSO-A 4 00MHz) ( 5 ) ppm: 1·61-1·64(2Η，m)， 1_76-1.84(2H，m)，2·60(2Η，t，J = 7.5Hz)，4.36(2H，s)， 4.56(2H，t，J = 7.2Hz)，7·15-7·17(3Η，m)，7·22-7·24(2Η，m)， 7·38-7·40(1Η，m)，7·44(1Η，m)，7·56-7·59(1Η，m)，7.82(1H， d，J = 2Hz)，7.96(1H，d，J = 8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=1.8Hz)， 9.01(lh，s)，15·15(1Η, brs) MS (ESI): M+ 514 實施例1-20 'H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 4.28(2H, s)? 5.73 (2H，s)，7·02(1Η，d，J = 7.6Hz)，7·27-7·43(11Η, m)，7.55(1H, d，J = 7.6Hz)，7.60-7.62(1H，m)，8.08(1H，d，J=1.6Hz)，8·92 (1H，s)，14·97(1Η, brs) MS (ESI): M+ 502 實施例1-21 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.45-1.49(2H? m)? 1·81-1·85(2Η，m), 3.42(2H，t，J = 6.3Hz)，4·36(2Η，s)， 177 315268 200412339 4.56(2H，t，J = 7.4Hz)，7·38(1Η，dd，J = 7.7, 7·8Ηζ)，7.44-7.46 (1H，m)，7·57(1Η，dd，J=1.4, 7.8Hz)，7·83(1Η，dd，J = 2.0， 8.8Hz)，8.0(1H，d，J = 8.9Hz)，8.14(1H，d，J=1.8Hz)，9·01(1Η， s)，15·18(1Η，brs) MS (ESI): M+ 420 實施例1-22 NMR (DMSO乂 300MHz) ( (5 ) PPm: 4·32(2Η，s)，6.16 (2H，s)，7·32-7·42(4Η，m)，7.5 卜7·55(2Η，m)，7·77-7·89(3Η， m)，8·06-8·12(2Η，m)，9·31(1Η，s)，15·02(1Η，brs) MS (ESI): M+ 494 實施例1-23 lU NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 4.3 1(2H, s)? 5.83 (2H，s)，7·19-7·21(1Η, m)，7·33-7·43(2Η，m)，7·54-7·59(2Η， m)，7·68-7·79(3Η，m)，8·12(1Η，s)5 9·25(1Η，s)，15·05(1Η， brs) MS (ESI): M+ 508 實施例1-24 ]H NMR (DMSO-^/6 40 0MHz) ( δ ) ppm: 2.18(6H? s)5 2.64 (2H，br)，4.36(2H，s)，4·63(2Η, br)，7·38-7·40(1Η，m)，7.45 (1H，d，J=1.3Hz)，7.56-7.58(lH，m)，7.84(1H，m)，8·00(1Η， d，J = 8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=1.7Hz)，8·90(1Η，s)，15·15(1Η， brs) MS (ESI): M+ 419 實施例1-25 178 315268 200412339 4 NMR (DMSO-心 400MHz) ( (5 ) ppm: 1·93-1·98(2Η，m)， 3·45(2Η，t，J = 5.6Hz)，4·36(2Η，s)，4.59(2H，t，J = 7.0Hz)， 4·68(1Η，br)，7.37(1H，dd，J = 7.7, 7·8Ηζ)，7·44-7·468(1Η， m)，7·57(1Η，d，J = 7.8Hz)，7·83-7·99(1Η，m)，8·00(1Η，d， J = 8_9Hz)，8·14(1Η，s)，8.96(1H，s)，15.16(1H，brs) MS (ESI): M+ 406 實施例1-26 !H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( (5 ) ppm: 3.21(3H5 s)5 3.70 (2H，t，J = 4.8Hz)，4·36(2Η，s)，4.75(2H，t，J = 4.8Hz)，7.38 (1H，dd，J = 7.7, 7.7Hz)，7·44-7·47(1Η，m)，7·58(1Η，dd， J=1.6, 7.8Hz)，7.83(1H，dd5 J = 2.1，8·9Ηζ)，8·04(1Η，d， J = 8.9Hz)，8·14(1Η，d，J = 2.0Hz)，8·89(1Η，s)，15·14(1Η，brs) MS (ESI): M+ 406 實施例1-27 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 4.36(2H, s)5 5.68 (2H，q，J = 8.7Hz)，7.38(1H，dd，J = 7.7, 7.7Hz)，7·46(1Η，dd， J=1.7, 7.7Hz)，7.89(1H，dd，J = 2.1，8·9Ηζ)，8·13·8·16(2Η， m)，9.1 1(1H，s)，14·71(1Η, brs) MS (ESI): M+ 430 實施例1-28 ]H NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( δ ) ppm: 4.34(2H? s)? 4.78 (2H5 s)? 7.34-7.44(2H? m)5 7.55-7.57( 1 H? m), 7.69(1H? d? J = 8.7Hz)，7.76(1H，d，J = 9.0Hz)，8.09(1H，s)，8.85(1H，s)， 15.37(1H? brs) 179 315268 200412339 MS (ESI): M+ 406 實施例1_29 NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm： 2.04(3H? s)5 3.27-3·38(2Η，m)，4·37(2Η，s)，4.78(2H，t，J = 6.8Hz)，7.37-7.39 (1H，m)，7·45-7·47(1Η，m)，7·58-7·61(1Η，m)，7·85_7·87(1Η， m)，8·03-8·05(1Η，m)，8·15(1Η，s)，8·73(1Η，s)，8·81(1Η，s) MS (ESI): M+ 473 實施例1-30 】H NMR (DMSO-A 3 0 0MHz) ( (5 ) ppm: 1.20(3H，d， J = 6.2Hz)，3.96(1H，br)，4·15-4·23(1Η，m)，4·36(2Η，s)， 4·65-4·69(1Η，m)，5.02(1H，br)，7.37(1H，dd，J = 7.7, 8.0Hz)， 7·45(1Η，d，J = 6.6Hz)，7.57(1H，d，J = 8.1Hz)，7.81(1H，d， J = 8.8Hz)，8·03(1Η，d，J = 9.1Hz)，8·13(1Η，s)，8·84(1Η，s) MS (ESI): M+ 406 實施例1-3 1 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm： 3.75 (2H5 m)5 4.19 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.00 (1H，br), 7.27-7.40 (4H，m)，7.86 (1H，m)，8.02(lH，m)，8.26(lH，ηι)，8·86(1Η，s)，15.29(1H，s) MS (ESI): M + 357 實施例1-32 ]H NMR (DMSO-J6 4 00MHz) ( δ ) ppm: 2.10(3H5 s)? 2.9 5 (2H，t，J = 6.6Hz)，4.37(2H，s)，4.76(2H，t，J = 6.6Hz)，7.38 (1H，dd，J = 7.7, 7.8Hz)，7·45-7·47(1Η，m)，7.58(1H，dd， J=1.5, 7·9Ηζ)，7·90(1Η，dd，J = 2.0, 8.9Hz)，8.00(1H，d， 180 315268 200412339 J = 8.9Hz)，8·15(1Η，d，J = 1.8Hz)，9·02(1Η，s)，15·12(1Η，brs) MS (ESI): M+ 422 實施例1-33 ]H NMR (OMSO-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75(2H? s)? 4.33 (2H，s)，4·60(2Η，t，J = 4.8Hz)，4·98(1Η，br)，7.30-7·33(1Η， m)，7·39-7·42(2Η，m)，7·80(1Η，dd，J=1.7, 8.9Hz)，8·02(1Η， d，J = 8.9Hz)，8·09(1Η，s)，8·85(1Η，s)，15，14(1H，brs) MS (ESI): M+ 375 實施例1-34 ]H NMR (DMSO-<i6 300MHz) ( 5 ) ppm: 1.33-1.44(4H? m)5 1.75-1.81(2H，m)，3·36-3·38(2Η，m)，4·54(2Η，t，J = 7.2Hz)， 7.38(1H，dd，J = 7.7, 7.7Hz)，7.46(1H，d，J = 6.1Hz)，7.57(1H， d，J = 7.8Hz)，7.83(1H，d，J = 8.7Hz)，8.00(1H，d，J = 8.9Hz)， 8·14(1Η，s)，9.01(1H，s)，15.19(1H，brs) MS (ESI): M+ 434 實施例1-3 5 】H NMR (DMSO-A 400MHz) ( (5 ) ppm: 2·33-2·45(4Η，br)， 2.64(2H，t，J = 6_2Hz)，3.52(2H，t，J = 4.4Hz)，4.27(2H，s)， 4.40(2H，br)，7·34-7·42(2Η，m)，7·55-7·60(2Η，m)，7.71(1H， d，J = 8.6Hz)，8.04(1H，s)，8.57(1H，s) MS (ESI): M+ 461 實施例1-36 ]H NMR (DMSO-6/6 300MHz) ( δ ) ppm： 4.08(3H? s)? 4.37 (2H，s)，7·37(1Η，dd，J = 7.7, 7·7Ηζ)，7·44-7·46(1Η，m)， 181 315268 200412339 7·57(1Η，dd，J=1.7, 7·8Ηζ)，7·84-7·87(1Η，m)，7·92(1Η，d， J = 8.8Hz)，8·12(1Η，s)，9·01(1Η，s)，15·20(1Η，brs) MS (ESI): M+ 362 實施例1-3 7 NMR (DMSO-A 400MHz) ( o ) ppm: 1.41(3H，t，J = 7.1Hz)， 4.36(2H，s)，4.58(2H，q，J = 7.1Hz)，7.38(1H，dd，J = 7.8， 7.7Hz)，7.44-7.46(1H，m)，7.57(1H，dd，J=1.5, 7.9Hz)，7.83 (1H，dd，J = 2.1，8.8Hz)，8.01(1H，d，J = 8.8Hz)，8.14(1H，s)， 9.02(1H，s)，15.18(1H，brs) MS (ESI): M+ 376 實施例1-3 8 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( (5 ) ppm: 0.90(3H? t? J = 7.3Hz)? 1·77-1·85(2Η，m)，4.36(2H，s)，4·51(2Η，t，J = 7.3Hz)，7.38 (1H，dd，J = 7.8, 7.6Hz)，7.44-7.46(lH，m)，7.58(1H，dd， J=1.7, 7.8Hz)，7.83(1H，dd，J = 2.1，8.8Hz)，8.02(1H，d， J = 8.9Hz)? 8.14(1H? d5 J = 2.0Hz)5 9.02(1H5 s)? 15.18(1H? brs) MS (ESI): M+ 390 實施例1-39 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.90(3H? t5 J = 7.3Hz)5 1.30-1.37(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，4.36(2H，s)，4·54(2Η，t， J = 7.3Hz)，7.38(1H，dd，J = 7.6, 7.8Hz)，7.46(1H，dd，J=1.7， 7.6Hz)，7.58(1H，dd，J=1.7, 7.8Hz)，7.83(1H，dd，J = 2.1， 8.9Hz)，8·00(1Η，d，J = 8.9Hz)，8.14(1H，d，J = 2.0Hz)， 9·01(1Η，s)，15.18(1H，brs) 182 315268 200412339 MS (ESI): M+ 404 實施例1-40 lH NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.27-1.29(2H5 m)? 1·47-1·50(2Η，m)，1·59-1·66(4Η，m)，2·31-2·40(1Η，m)， 4.36(2H，s)，4.51(2H，d，J = 7-6Hz)，7.38-7.47(2H，m)， 7.57(1H，dd，J=1.5, 7.8Hz)，7.82(1H，dd，J = 2.0, 8.8Hz)， 8.05(1H，d，J = 8.9Hz)，8.14(1H，d，J=1.8Hz)，9.0281H，s)， 15·16(1Η，brs) MS (ESI): M+ 430 實施例1-41 4 NMR (DMSO_d6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 3·11(3Η，s)，3·77(2Η， t)，4,37(2H，s)，4·99(2Η，t)5 7·35-7·41(1Η，m)，7·47(1Η，d)， 7.58(1H，d，J = 7.8Hz)，7·83-7·92(2Η，m)，8.16(1H，s)，9.05 (1H，s) MS (ESI): M+ 454 實施例1-42 !H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 1.10(4H? br)? 1.5 4-1.65(4H，br)，1·83(1Η，br)，4.36(2H，s)，4·40(2Η，d， J = 7.4Hz)，7.38(1H，dd，J = 7.7, 7.8Hz)，7·45-7·48(1Η，m)， 7·58(1Η，dd，J=1.6, 7.8Hz)，7·81-7·84(1Η，m)，8.02(1H，d， J = 8.9Hz)，8.13(1H，s)，8·93(1Η，s)，15·17(1Η，brs) MS (ESI): M+ 444 實施例1-43 4 NMR (DMSO-A 300MHz) ( (5 ) ppm: 4·37(2Η，s)，4.49- 183 315268 200412339 4·56(1Η，m)，4·77-4·82(1Η，m)，4·91-4·97(1Η，m)，5·81(1Η， d，J = 4.7Hz)，7·30-760(8Η，m)，7·81(1Η，d，J=11.0Hz)，8.08 (1H，d，J = 8.9Hz)，8·17(1Η，d)5 8·93(1Η，s)，15·19(1Η，brs) MS (ESI): M+ 468 實施例1-44 ln NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 4.37(2H? s)? 4.72-4.76(1H，m)，4.92(2H，t，J = 4.6Hz)，4·98-5·01(1Η，m)， 7.38(1H，dd，J = 7.8, 8.1Hz)，7·44-7·46(1Η，m)，7.58(1H，dd， J=1.6, 7.9Hz)，7.84(1H，dd，J = 2.1，9.0Hz)，8.03(1H, d， J = 9.3Hz)，8.15(1H，d，J=1.8Hz), 8.78(1H，s)，8.98(1H，s) MS (ESI): M+ 394 實施例1-45 lH NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.21(2H? br)? 4.27 (2H，s)，4.65(2H，br)，7·20-7·28(2Η，m)，7·33_7·41(2Η，m)， 7.54-7.70(5H，m)，7.77(1H，d，J = 8.7Hz)，8.05(1H，s)，8.50 (1H，s)，8.52(1H，s) MS (ESI): M+ 453 實施例1-46 NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.93(2H? t)? 4.3 5(2H, s)，4.48(2H，s)，7.38(1H，dd，J = 7.7, 7.7Hz)，7.45(1H，d， J = 6.2Hz)，7.57(1H，d，J = 7.7Hz)，7·82(1Η，d)，8.02(1H，d， J = 9.1Hz)，8.13(1H，s)，8.92(1H, s) MS (ESI): M+ 391 實施例1-47 184 315268 200412339 NMR (DMSO-A 300MHz) ( 5 ) ppm: 1·13(6Η，s)，4·3 5 (2H，s)，4·50(2Η，s)，4·90(1Η，brs)，7·35-7·46(2Η，m)，7.57 (1H，d，J = 7.7Hz)，7·78(1Η，d，J = 7.1Hz)，8.10(1H，s)，8.19 (1H，d，J = 9.0Hz)，8·88(1Η，s)，15·22(1Η，brs) MS (ESI): M+ 420 實施例1-48 ]H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( δ ) ppm： 1.6 8(3H? s)? 3.4 6 (2H，br)，4·36(2Η，s)，4·56(2Η，br)，7·38-7·60(3Η，m)， 7·81-8·13(4Η，m)，8.80(1H，s) MS (ESI): M+ 433 實施例1-49 !H NMR (DMSO-^6 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 1.00(3H? t, J = 7.0Hz)? 3·41(2Η，br)，3·82(2Η，q)，4.36(2H，s)，4.57(2H，br)，7.24 (1H, m)，7.38(1H，m)，7.46(1H，m)，7·58(1Η，m)，7.83(1H， m)，8.03(1H, m)5 8·13(1Η，s)，8·82(1Η，s) MS (ESI): M+ 463 實施例1-50 4 NMR (DMSO-之 300MHz) ( (5 ) ppm: 3·75(2Η，m)，4.26 (2H，s)，4.61(2H，t，J = 4.8Hz)，5·00(1Η，b〇, 7·17_7·36(3Η， m)，7·83(1Η，dd，J = 2.0, 8·8Ηζ)，8·03(1Η，d，J = 8.9Hz)，8.21 (1H，s)，8.87(1H，s)，15·22(1Η，brs) MS (ESI): M+ 360 實施例1-5 1 lH NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75(2H? m)? 4.28 185 315268 200412339 (2H，s)，4.61 (2H，t，J = 4.8Hz)，5.00 (1H，br)，7.24-7.28 (1H， m)，7.44-7.55 (2H，m)，7.80 (1H，dd，J = 2.1，8.8Hz)，8.02 (1H，d，J = 8.9Hz)，8.13 (1H，d，J=1.9Hz)，8·86 (1H，s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M+ 376 實施例1-52 lU NMR (CDC13 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 1.42(3H? t? J = 7.1Hz)? 4.05(2H，s)，4.40(2H，q，J = 7.1Hz)，5.35(2H，s)，7.13-7·28(8Η，m)，7·33-7·35(2Η，m)，8.41(1H，d，J = 2.0Hz)，8.58 (1H，s) MS (ESI): M+ 398 實施例1-53 NMR (CDC13 300MHz) ( (5 ) ppm: 4·10(2Η，s)，5·48(2Η， s)，7·13-7·50(12Η，m)，8·41(1Η，d，J=1.9Hz)，8·87(1Η，s)， 14·96(1Η，brs) MS (ESI): M+ 370 實施例1-54 !H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( o ) ppm: 4.16(2H5 s)5 5.44 (2H，s)，7.19-7.34(5H，111)，7.74(1H，d，J = 8.8Hz)，7.83(1H， dd，J = 2.0, 8.9Hz)，8.22(1H，d，J=1.9Hz)，9.08(1H，s)，13.58 (1H, brs)，15·13(1Η，brs) MS (ESI): M+ 338 實施例1-5 5 'H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( o ) ppm: 0.89(3H? t, J = 7.3Hz)? 186 315268 200412339 1·25-1·35(5Η，m)，1·66-1·76(2Η，m)，4·09(2Η，s)，4·21(2Η， q，J = 7.1Hz)，4·34(2Η，t，J = 7.2Hz)，7·20-7·33(5Η，m)，7.66 (1H，dd，J = 2.1，8·7Ηζ)，7·74(1Η，d，J = 8.7Hz)，8·06(1Η，d， J=1.9Hz)? 8.64(1H? s) MS (ESI): M+ 364 實施例1-56 ]H NMR (CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 0.99(3H5 t5 J = 7.3Hz)5 1.43(2H，m)，1·84-1·94(2Η，m)，4·15(2Η，s)，4.28(2H，t， J = 7.4Hz)，7·20-7·34(5Η，m)，7.52(1H，d，J = 8.8Hz)，7·65(1Η， dd，J = 2.1，8·8Ηζ)，8·42(1Η，d，J=1.9Hz)，8·72(1Η，s)， 15.04(1H? brs) MS (ESI): M+ 336 實施例1-57 ]H NMR (CDCI3 300MHz) (δ ) ppm: 1.41(3H? t? J = 7.2Hz)? 3.85(3H，s)，4.11(2H，s)，4.39(2H，q，J = 7.2Hz)，7.17-7·35(6Η，m)，7.51(1H，dd，J = 2.4, 8·4Ηζ)，8.42(1H，d， J=1.8Hz), 8.45(1H，s) MS (ESI): M+ 322 實施例1-5 8 NMR (CDCI3 300MHz) (δ ) ppm： 3.99(3H? s)? 4.16(2H? s)，7·19_7·33(5Η，m)，7_52(1H，d，J = 8.7Hz)，7_68(1H，dd5 J = 2.0, 8.7Hz)，8.41(1H，s)，8·72(1Η，s) MS (ESI): M+ 294 實施例1-59 187 315268 200412339 4 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 2·08-2·15(2Η，m)， 2.69(2H，t，J = 7.8Hz)，4·16(2Η，s)，4·57(2Η，t，J = 7.3Hz)， 7·15-7·31(10Η，m)，7·81(1Η，dd，J = 2.0, 8.8Hz)，7·92(1Η， J二8.8Hz)，8.20(1H，d，J=1.9Hz)，8·96(1Η，s)，15·21(1Η，brs) MS (ESI): M+ 398 實施例1 - 6 0 4 NMR (DMSO-A 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3·11(2Η，t，J = 7.3Hz)， 4·18(2Η，s)，4.77(2H，t，J = 7.4Hz)，7·19-7·35(10Η，m)，7.86 (1H，d，J = 8.7Hz)，8·06(1Η，d，J = 8.8Hz)，8.22(1H，s)，8.76 (1H，s)，15·14(1Η，brs) MS (ESI): M+ 384 實施例1-61 NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 1·99-2·03(2Η，m)， 2.37(2H，t，J = 7.1Hz)，4·17(2Η，s)，4·54(2Η，t，J = 7.3Hz)， 7·21-7·34(5Η，m)，7·87(1Η，dd，J = 2.0, 8.8Hz)，8.05(1H，d， J = 8.8Hz)，8·21(1Η，d，J=1.9Hz)，8.98(1H，s)，12·01(1Η，brs)， 15.28(1H? brs) MS (ESI): M+ 366 實施例1-62 ]H NMR (DMSO-^6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 4.15(2H? s)? 5.4 8 (2H，s)，7·06-7·10(1Η，m)，7·20-7·22(1Η，m)，7.28-7.34(6H， m)，7·56-7·58(2Η，m)，7.74(1H，d，J = 8.8Hz)，7·848·9Ηζ)， 8·23(1Η，s)，9·10(1Η，s)，10·63(1Η，brs)，15·18(1Η，brs) MS (ESI): M+ 413 188 315268 200412339 實施例1-63 lU NMR (DMSO-^6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.72 (2H? m)? 4.26 (2H，s)，4·35 (2H，m)，5·23 (1H，br)，7.32-7.41 (2H，m)， 7.53-7.58 (2H，m)5 7.72 (1H，m)，8.05 (1H，s)，8·63 (1H，s) MS (ESI): M + 391 實施例1-64 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.72 (2H? m)? 4.23 (2H，s)，4.35 (2H，m)，5·24 (1H，br)，7.25-7.40 (3H，m)，7.57 (1H，m)5 7.72 (1H，m)，8.03 (1H，s)，8.63 (1H，s) MS (ESI): M + 375 實施例1-65 'H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.12 (2H? t5 J- 7.3 Hz)，4.31 (2H，s)，4.78 (2H，t，J= 7.3 Hz)，7.20-7.36 (7H，m)， 7·46-7.48 (2H，m)，7·86 (1H，m)，8.09 (1H，m)，8·15 (1H，s)， 8·78 (1H，s)，15.08 (1H，brs) MS (ESI): M + 417 實施例1-66 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( ά ) ppm: 3.79 (2H? m)? 4·39(2Η, s)，4.65 (2H，m)，5·04 (1H，m)，7.31-7.47 (3H，m)， 7·88 (1H，m)，8.07 (lH，m)，8_19 (1H，m)，8·90 (1H，s)，15.25 (1H，s) MS (ESI): M + 375 實施例1-67 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.74 (2H5 m)? 4.35 189 315268 200412339 (2H，s)，4.62 (2H，m)，5.00 (1H，br)，7.62 (1H，m)，7.81 (1H， m)，7.90 (1H，m)，8·02-8·13 (2H，m)5 8·23 (1H，m)，8.32 (1H， m)，8.87 (1H，s) MS (ESI): M + 368 實施例1-68 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.09 (3H? s)? 4.35 (2H，s)，5·75 (2H，s)，7·37 (1H，m)，7·44 (1H，m)，7·55 (1H， m)，7.83 (1H，m)，8.01 (1H，m)，8·12 (1H，m)，9·10 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例1-69 JH NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.20 (3H? s)? 4.36 (2H，s)，6·22 (2H，s)，7·36-7·47 (2H，m)，7.58 (1H，m)，7.86 (1H，m)，8.12-8.15 (2H，m)，9.04 (1H，s) MS (ESI): M + 439 實施例1-70 ]H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 1.22 (9H? s)? 4.36 (2H，s)，5.99 (2H，s)，7.35-7.46 (3H，m)，7.58 (1H，m)，7.84 (1H，m)，8.08-8.11 (2H，m)，8·95 (1H，s)，14.75 (1H，br) MS (ESI): M + 496 實施例1-71 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( ά ) ppm: 2.62 (3H? d? J- 4.7 Hz)，4.36 (2H，s)，6.11 (2H，s)，7.36-7.47 (2H，m)，7.54-7.60 (2H, m)，7·84 (1H，m)，8·10_8·13 (2H，m)，8.98 (1H，s)， 14.79 (1H，br) 190 315268 200412339 MS (ESI): M + 454 實施例1-72 !H NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( 5 ) PPm: 2·77 (6H，s)，4·3 7 (2H，s)，6·20 (2H，s)，7·39 (1H，dd，J= 7.8, 7·8 Hz)，7·47 (1H， dd，1.7, 7.8 Hz)，7.59 (1H，dd，J= 1.7, 7.8 Hz)，7·89 (1H， m)，8.11-8.14 (2H，m)，9·04 (1H，s)，14.69 (1H，br) MS (ESI): M + 468 實施例1-73 JH NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75 (2H? br)9 4·36(2Η，s)，4.60 (2H，m)，5.00 (1H，br)，7.39-7.49 (2H，m)， 7.82 (1H，m)，8.04 (1H，m)，8.11 (1H，s)，8·87 (1H，s)5 15.14 (1 H，b 1，s) MS (ESI): M + 393 實施例1-74 NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 3.41 (1H5 m)9 3.5 1 (1H，m)，3·82 (1H，m)，4·26 (1H, m)，4·36 (2H，s)，4.79 (1H， m)，4.93 (1H，m)，5.19 (1H，m)，7·38 (1H，m)，7.46 (1H，m)， 7·58 (1H，m)，7·84 (1H，m)，7.97 (1H，m)，8.15 (1H，m)， 8·84 (1H，s) MS (ESI): M + 421 實施例1-75 ]H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 4.32 (2H? s)? 5.98 (2H，s)，7.31-7.43 (5H，m)，7.80 (1H，m)，8·06 (1H，m)，8.12 (1H，m)，8.99 (1H，m)，14.81 (1H，brs) 191 315268 200412339 MS (ESI): M + 424 實施例1-76 lH NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.62 (3H? d? J- 4.4 Hz)，4.32 (2H，s)，6·11 (2H，s)，7.30-7.43 (3H，m)，7.53 (1H， q5 J= 4.4 Hz), 7·84 (1H，m)，8.06 (1H，s)，8.12 (1H，m)，8·98 (1H，m)，14.74 (1H，s) MS (ESI): M + 438 實施例1-77 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.77 (6H? s)? 4.33 (2H，s)，6·19 (2H，s)，7.27-7.44 (3H，m)，7.89 (1H，m)， 8.06-8·14 (2H，m)，9.03 (1H，s)，14.64 (1H，s) MS (ESI): M + 452 實施例1-78 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.74 (2H? dt5 J= 4.85 5.6 Hz)，4·17 (2H，s)，4.60 (2H，t，4·8 Hz)，4.99 (1H，t，J = 5.6 Hz)，7.20-7.32 (5H，m)，7·82 (1H，m)，7.99 (1H，m)，8.21 (1H，m)，8·84 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 323 實施例1-79 ]H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.3 4 (3H? s)? 3.75 (2H，br)，4.30 (2H，s)，4·61 (2H，t, J= 4.7 Hz)，5.00 (1H，br)， 7·21_7.31 (3H，m)，7·81 (1H，dd，J= 2.0, 8.9 Hz)，8.01 (1H， d，J= 8.9 Hz)，8.15 (1H，d，2.0 Hz)，8.86 (1H，s)，15.23 (1H? s) 192 315268 200412339 MS (ESI): M + 371 實施例1-80 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( o ) ppm: 3.76 (2H? m)? 4.31 (2H，s)，4·61 (2H，m)，5.01 (1H，m)，7·23 (1H，m)，7.36-7.47 (2H，m)5 7·65 (1H，m)，7·81 (1H，m)，8.02 (1H，m)，8.14 (1H5 m)，8.86 (1H，s) MS (ESI): M + 401 實施例1-81 ]H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.2 6 (3H? s)9 3.75 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4.60 (2H，m)，4·99 (1H，m)，7.10-7.18 (4H，m)，7·80 (1H，m)，7·99 (1H，m)，8.20 (1H，m)，8·85 (1H， s)，15.29 (1H，s) MS (ESI): M + 337 實施例1-82 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.73 (2H? dt? J= 4.8? 5·2 Hz)，3·84 (3H，s)，4.28 (2H，s)，4.60 (2H，t，4.8 Hz)， 5.00 (1H，t，J= 5.2 Hz)，7.04-7.07 (2H，m)，7.30 (1H，m)， 7·79 (1H，m)，8.00 (1H，m)，8·11 (1H，m)，8·84 (1H，s)， 15.22 (1H? s) MS (ESI): M + 387 實施例1-83 JH NMR (DMSO-(i6 400MHz) ( o ) ppm: 3.75 (2H5 m)? 4.50 (2H，s)，4·62 (2H，m)，7.60-8.15 (5H，m)，8.35 (1H，s)，8.68 (1H，m)，8.87 (1H，s)，15.25 (1H，br) 193 315268 200412339 MS (ESI): M + 324 實施例1-84 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75 (2H? m)? 4.33 (2H，s)，4·62 (2H，m)，7.57 (2H，d，J= 6·3 Hz)，7·89 (1H，dd， J= 2·1，8·7 Hz)，8.07 (1H，d，J= 8.7 Hz)，8.32 (1H，d，J= 2.1 Hz)，8·62 (1H，d，J= 6.3 Hz)，8·88 (2H，s) MS (ESI): M + 324 實施例1-85 lH NMR (DMSO-^6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.2 1 (3H? s)? 3.77 (2H，m)，4·61 (2H，m)，4.66 (2H，s)，5.02 (1H，m)，7.38 (1H， m)，7.55 (1H，m)，7·68 (1H，m)，7.81 (1H，m)，8·00·8·05 (2H， m)，8.19 (1H，m)，8·87 (1H，s) MS (ESI): M + 401 實施例1-86 NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.73 (2H? m)? 4.15 (2H，s)，4·58 (2H，m)，5.00 (1H，m)，7.23-7.50 (10H，m)， 7.88-7.92 (2H，m)，8·83 (1H，s) MS (ESI): M + 399 實施例1-87 NMR (DMSO-心 3 0 0MHz) ( o ) ppm: 3.75 (2H，m)，4.3 0 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.00 (1H，br)，7.26-7.38 (2H, m)， 7.43-7.49 (2H，m)，7·82 (1H，m)，8.02 (1H，m)，8.14 (1H，m)， 8·86 (1H，s)，15.32 (1H，s) MS (ESI): M + 357 194 315268 200412339 實施例1-88 ]H NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.74 (2H5 m)? 4.25 (2H，s)，4.60 (2H，m)，4·98 (1H，br)，7.25-7.53 (6H，m)， 7.59-7.66 (3H，m)，7·87 (1H，m)，8.10 (1H，m)，8·29 (1H，m)， 8.85 (1H，s)，15.30 (1H, s) MS (ESI): M + 399 實施例1-89 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.79 (2H? m)? 4.33 (2H，s)，4·64 (2H，m)，5.03 (1H，m)，7.57-7.65 (3H，m)，7.76 (1H，m)，7.91 (lH，m)，8.06 (1H, m)，8·32 (1H，m)，8.90 (1H， s)，15.31 (1H，s) MS (ESI): M + 391 實施例1-90 W NMR (DMSO乂 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.3 0 (3H，t，J= 6.8 Hz)，3.74 (2H，m)，3.98 (2H，q，J= 6·8 Hz)，4·12 (2H，s)， 4.60 (2H，m)，5·01 (1H，m)，6·76 (1H，m)，6.82-6.84 (2H，m)， 7.20 (1H，m)，7·82 (1H，m)，7.99 (1H，m)，8.22 (1H，m)， 8·85 (1H，s) MS (ESI): M + 367 實施例1-91 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75 (2H? m)? 4.25 (2H，s)，4.61 (2H，m)，7.53 (1H，m)，7.66-7.71 (2H，m)， 7.83-7.89 (2H，m)，8.02 (1H，m)，8.28 (1H，m)，8·87 (1H，s) MS (ESI): M + 348 195 315268 200412339 實施例1-92 !H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 2.48 (3H? m)? 3.74 (2H，m)，4.26 (2H，s)，4·61 (2H，m)，5.09 (1H，br)，7.19 (1H， m)，7·39 (2H，m)，7·82 (1H，m)，8.04 (1H，m)，8·13 (1H，s)， 8.85 (1H，s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M + 403 實施例1-93 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75 (2H? m)? 4.24(2H9 s)? 4.61 (2H? m)? 5.02 (1H? br)5 7.38-7.47 (4H5 m)5 7.80 (1H，m)，8·03 (1H，m)，8.16 (1H，m)，8·86 (1H，s)， 15.23 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例1-94 lU NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H, m)? 3.99 (2H，s), 4.61 (2H，m)，5·01 (3H，m)，6.41 (3H，m)，6·93 (1H， m)，7·78 (1H，m)，8·00 (1H，m)5 8.20 ( 1 H，m)，8·86 (1H，s) MS (ESI): M + 338 實施例1-95 lU NMR (DMSO-^6 300MHz) ( o ) ppm: 1.00 (3H? s)? 3.76 (2H，m)，4.13 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5·01 (1H，m)，6.98 (1H， m)，7.23 (1H，m)，7.43 (2H，m)，7.81 (1H，m), 8·01 (1H，m)， 8.21 (1H，m), 8·86 (1H，s)，9·87 (1H，s) MS (ESI): M + 380 實施例1-96 196 315268 200412339 ]H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.73 (2H? m)? 4.18 (2H，s)，4·59 (2H，m)，4·98 (1H，br)，7·26 (1H，s)，7·29 (1H， m)，7·39 (1H，m)，7.53 (1H，m)，7·99 (1H，s)，8.24 (1H，m)， 8.85 (1H? s)? 15.25 (1H? s) MS (ESI): M + 401 實施例1-97 NMR (OMSO-d6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.2 8 (3H? s)? 3.7 5 (2H，m)，4.25 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.04 (1H，br)，7·13 (1H， s)，7.29-7.36 (2H，m)，7.81 (1H，m)，8.03 (1H，m)，8·13 (1H， s)，8·86 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M + 371 實施例1-98 ]H NMR (DMSO-<i6 400MHz) (δ ) ppm: 2.59 (6H5 s)? 3.75 (2H，m)，4.33 (2H, s)，4·61 (2H，m)，5.00 (1H，m)，7.59-7.64 (3H，m)，7.73 (1H, m)，7·87 (1H，m)，8·03 (1H，m)，8.27 (1H， s)，8.86 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 430 實施例1-99 ]H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( (5 ) ppm: 3.7 5 (2H? m)? 4.2 6 (2H，s)，4.61(2H，m)，5.00(lH，br)，7.21(lH，m)，7.38-7·51 (2H，m)，7.83 (1H，m)，8.03 (1H, m)，8.22 (1H，s)，8.87 (1H，s) MS (ESI): M + 375 實施例1-100 197 315268 200412339 ]H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( o ) ppm: 3.76 (2H? m)? 4.26 (2H，s)，4·61 (2H，m), 4·99 (1H，m)，7·25 (1H，m)，7.61 (1H， m)，7·81 (1H，m)，8·04 (1H，m)，8.16 (1H，m)，8.87 (1H，s)， 15.16 (1H, s) MS (ESI): M + 393 實施例1-101 !H NMR (DMSO-A 400MHz)(占）ppm: 3·79(2Η，m)，4.01 (3H，s)，4·19(2Η，s)，4.64-4.65(2H，m)，5·02(1Η，t，J = 5.5Hz)， 7.25(1H? d? J=1.6Hz)? 7.3 1-7.3 5(2H? m)? 7.5 6-7.5 8(1 H? m)? 7.82(1H，s)，8.78(1H，s)，15.38(1H，brs) MS (ESI): M+ 422 實施例1-102 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( (5 ) ppm: 1.19 (2H9 m)? 1.30 (2H，m)5 3.83 (1H，m)，4·37 (2H, s)，7·38 (1H，m)，7·46 (1H， m)，7.57 (1H，m)5 7.89 ( 1 H，m)，8.12 (1H，m)，8·24 (1H，m)， 8·73 (1H，s)，15.05 (1H，s) MS (ESI): M + 387 實施例2-1 NMR (DMSO-(i6 300MHz) ( (5 ) ppm: 4.37 (2H? s)? 6.88 (2H，brs)，7.35-7.47 (2H，m)，7·58 (1H，m)，7_87 (1H，dd，J = 2.1，8.9 Hz)，8.08 (1H，d，J= 2.1 Hz)，8.16 (1H，d，J= 8.9 Hz), 8·86 (1H，s), 15.24 (1H，brs) MS (ESI): M + 362 實施例2-2 198 315268 200412339 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (3H5 brs)5 4.36 (2H，s)，7.35 (1H，m)，7·42 (1H，m)，7·54 (1H，m)，7·72 (1H， m)，7·85 (1H，m)，8.10 (1H，s)，9_03 (1H, s)，11.61 (1H，brs) MS (ESI): M + 420 實施例2-3 NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 2·16(3Η，s)，4.3 6 (2H，s)，7·35-7·45(2Η，m)，7.58(1H，dd，J=1.8, 7.8Hz)， 7·76-7·85(2Η，m)，8·10(1Η，s)，8·96(1Η, s)，12.02(1H，brs)， 14.77(1H，brs) MS (ESI): M+ 405 實施例2-4 !H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.32 (3H? s)? 4.37 (2H，s)，7.38 (1H，m)，7·46 (1H，m)，7.58 (1H，m)，7·86 (1H， m)，8.06-8.10 (2H，m)5 8·82 (1H，s)，14.60 (1H，br) MS (ESI): M + 440 實施例2-5 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( δ ) ppm： 3.46 (3H? s)? 3.53 (3H，s)，4.37 (2H，s)，7·38 (1H，dd，7.8, 7.8 Hz)，7.47 (1H， dd，J= 2.1，7.8 Hz)，7.58 (1H，dd，J= 2.1，7·8 Hz)，7·88 (1H， dd，J二 1.8, 8.7 Hz)，7·97 (1H，d，J= 8·7 Hz)，8.12 (1H，d，J = 1·8 Hz)，9·11 (1H，s)，15.54 (1H，brs) MS (ESI): M + 454 實施例2-6 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm： 2.96 (6H? s)? 4.36 199 315268 200412339 (2H，s)，7.38 (1H，dd，J= 7·8, 7·8 Ηζ)，7·46 (1H，dd，J= 2.0, 7·8 Hz)，7·57 (1H，dd，J二 2.0, 7·8 Hz)，7·86 (1H，dd，J= 2.2, 8.8 Hz)，8.12 (1H，d，J= 2.2 Hz)，8.25 (1H，d，J= 8.8 Hz)， 9·25 (1H，s)，15.14 (1H, bi，s) MS (ESI): M + 390 實施例2-7 'H NMR (DMSO-^/6 400MHz) ( 5 ) ppm: 2.84 (3H? d)? 4.35 (2H，s)，7.19 (1H，q)，7.38 (1H，m)，7·45 (1H，m)，7.55 (1H， m)，7·85 (1H，m)，8.09-8.11 (2H，m)，8·99 (1H，m) MS (ESI): M + 376 實施例2-8 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 1 ·09 (3H，t，J= 7· 1 Hz)，3.13 (2H，dq，J= 6.1，7.1 Hz)，4.36 (2H，s)，7.19 (1H，t， J= 6.1 Hz)，7.38 (1H，dd，J= 7.7, 7.7 Hz)，7.46 (1H，dd，J = 1.7, 7.7 Hz)，7.58 (1H，dd，卜 1.7, 7.8 Hz)，7.85 (1H, dd，J = 2.1，8·8 Hz)，8·10 (1H，d，J= 2·1 Hz)，8.15 (1H，d，J= 8.8 Hz)，8.99 (1H，s)，15.14 (1H，brs) MS (ESI): M + 390 實施例3-1 ]H NMR (OMSO-d6 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75 (2H? m)5 3.79 (3H，s)，4.28 (2H，s)，4.57 (2H，m)，5.02 (1H，m)，7·17 (1H， m)，7·32 (1H，m)，7.57 (2H，m)，7·76 (1H，m)，8.83 (1H, m)， 15.75 (1H, s) MS (ESI): M + 421 200 315268 200412339 實施例3-2 lH NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 2.24 (3H, s)? 3.77 (2H? dd5 J= 5.2? 5.6Hz)? 4.27 (2H? s)5 4.61 (2H? t, J- 5.2Hz)? 5·05 (1H，t，J= 5·6Ηζ)，7·23 (2H，m)，7·34 (1H，m)，7·76 (1H， m)，8.03 (1H，m)，8.08 (1H，m)，8·86 (1H，s)，15.23 (1H，s) MS (ESI): M + 371 實施例3-3 lH NMR (DMSO-J6 400MHz) ( (5 ) ppm: 3.73 (5H? s)? 4.21 (2H，s)，4·61 (2H，t，J= 4.8Hz)，5.01 (1H，t，J= 5·2Ηζ)，5.02 (1H，m)，7·12 (1H，m)，7·25 (1H，m)，7·37 (1H，m)，7·81 (1H， m)，8.01 (1H，m)，8.19 (1H，m)，8·86 (1H，s)，15·26 (1H，s) MS (ESI): M + 387 實施例3-4 'H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( o ) ppm: 3.8 0 (2H? m)5 4.01 (3H，s)，4.12 (2H，s)，4.65 (2H，m)，5.02 (1H，m)，7.17-7.50 (4H，m)，8.03 (1H，s)，8·81 (1H，s)，15.45 (1H，s) MS (ESI): M + 405 實施例3-5 'H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) (δ ) ppm: 3.74 (2H? t)? 4.17 (2H，s)，4·56 (2H，t)，5.02 (1H，br)，7.20(1H，m)，7.31 (1H， m)，7·38 (1H，m)，7.52-7.56 (2H，m)，8.86 (1H，s)，13·63 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例3-6 201 315268 200412339 ln NMR (OMSO-d6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.7 8 (2H, t), 4.18 (2H，s)，4.44-4.49 (2H，m)，5·08 (1H，t)，7.20-7.25 (2H，m)， 7.34-7.40 (1H，m)，7·56 (1H，d)，7.82 (1H，s)，8·77 (1H，s)， 11.10-11.30 (1H，br)，15.49 (1H，s) MS (ESI): M+ 408 實施例3-7 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 2.68 (3H? d? J = 4.4Hz)，3·74 (2H，t，J = 4.8Hz)，4.04 (2H，s)5 4.60 (2H，t， J = 4.8Hz)，5.01 (1H，t)，5·27 (1H，q，J = 5.2Hz)，6.51-6.56 (2H，m)，6·95 (1H，d)，7.07-7.09 (1H，m)，7·78 (1H，d， J = 9.2Hz)，7·98 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·21 (1H，s)5 8·84 (1H，s)， 15.33 (1H，s) MS (ESI): M+ 353 實施例3 - 8 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( (5 ) ppm: 2.62 (6H? s)9 3.74 (2H，t)，4.24 (2H，s)，4.60 (2H，t，J = 4.8Hz)，5.01 (1H，t)， 6.97-7.05 (2H，m)，7·21 (2H，m)，7·77 (1H，d，J=11.2Hz)， 7·97 (1H，d)，8.16 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15.29 (1H，s) MS (ESI): M+ 367 實施例3-9 】H NMR (DMSO-A 400MHz) ( δ ) ppm: 4.35 (2H，s)， 7.11(1H，d，J = 8.8Hz), 7.37-7.40 (1H，m)，7.44 (1H，d)，7.56 (1H，d)，7.69-7.74 (6H，m)，8.19 (1H，s)，8·68 (1H，s)，14.99 (1H，s) 202 315268 200412339 MS (ESI): M+ 424 實施例3-10 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.84-3.95 (4H, m), 4·36 (2H，s)，5.11-5.19 (3H，m)，7·38 (1H，m)，7.45 (1H，d)， 7·57 (1H，d)，7.82 (1H，d，J = 9.2Hz)，8.15 (1H，d，J = 8.8Hz)， 8.90 (1H，s)，15.21 (1H，s) MS (ESI): M+ 422 實施例3-11 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H? t)? 4.05 (2H，s)，4.59 (2H，t)，5.00 (1H，t)，6·61 (1H，d)，6.64 (1H，s)， 6.70 (1H，d，J = 8.0Hz)，7.09-7.11 (1H，m)，7.81 (1H，d， J = 8.8Hz)，8.00 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·21 (1H，s)，8·86 (1H，s)， 9.30 (1H，s)，15.30 (1H，s) MS (ESI): M+ 340 實施例3-12 NMR (DMSOd6 40 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.80-1.90 (2H? m)5 2.45-2.50 (2H? m)? 2.60-2.70 (2H? m)? 4.36 (2H? s)? 5.11-5.16 (1H，m)，7.38-7.40 (1H，m)，7·45 (1H，d)，7.57 (1H，d)， 7.81 (1H，d，J = 8.8Hz)，7.93 (1H，d)，8.14 (1H，s)，8·68 (1H， s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 402 實施例3-13 JH NMR (DMSO-J6 40 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.7 0-1.90 (4H5 m)9 1.91-2.00 (2H5 m)? 2.20-2.30 (2H? m)? 4.37 (2H5 s)? 5.20- 203 315268 200412339 5·30 (1H，m)，7.38-7.40 (1H，m)，7.45 (1H，d)，7·57 (1H，d)， 7·86 (1H，d)，8.16 (1H，d)，8.19 (1H，s)，8·75 (1H，s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 416 實施例3 -1 4 JH NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.70-3.80 (2H? m)5 3.96(3H，s)，4.32(2H，s)，4.81(2H，t)，4.90(lH，t)，7.35-7.43 (2H，m)，7.54-7.59 (2H，m)，7.69 (1H，s)，8.69 (1H， s) ，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 422 實施例3 -1 5 NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 2.88 (3H? s)? 2.95 (3H，s)，3.70-3.80 (2H，m)，4·21 (2H，s)，4.61 (2H，t)，4.99 (1H，t)，7·20-7·23 (1H，m)，7·33 (1H，s)，7·37-7·38 (2H， dx2)，7.86 (1H，d)，8.02 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.26 (1H，s)，8.86 (1H，s)，15.30 (1H，s) MS (ESI): M+ 395 實施例3-16 ]H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( o ) ppm: 2.71 (6H? s)5 3.70-3·76 (2H，m)，4.58 (2H，s)，4.60 (2H，t，J = 5.2Hz)，5.02 (1H， t) ，7·42 (1H，d)，7.51 (1H，m)，7.64 (1H，m)，7.80 (1H，d)， 7.84 (1H，d)，8.01 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.11 (1H，s)，8·86 (1H， s), 15.25 (1H? s) MS (ESI): M+ 431 204 315268 200412339 實施例3 -1 7 ]H NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( (5 ) ppm: 3.73-3.75 (2H5 m)? 4.24 (2H，s)，4·61 (2H，t)，5·00 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.31 (1H， m)，7.48-7.51 (1H, m)，7·84 (1H，d)，8.02 (1H，d)，8.21 (1H， s)，8.87 (1H，s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M+ 394 實施例3 -1 8 ln NMR (DMSO-^/6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.70-3.80 (2H? m)? 4.56 (2H，s)，4.60 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.38-7.43 (2H，m)， 7.52-7.54 (1H，m)，7·78 (1H，d)，7.87 (1H，d，J = 7.8Hz)，7.98 (1H，d，J = 8.9Hz)，8.11 (1 H，s)，8·84 (1H，s)，12.60-13.00 (1H，br)，15.29 (1H，s) MS (ESI): M+ 368 實施例3-19 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.74-3.77 (2H，m)， 4_58 (2H，s)，4.61 (2H，t)，5·02 (1H，t，J = 5.6Hz)，7·29 (1H， d)，7.46 (1H，m)，7.56 (1H，m)，7.70 (1H，m)，7·81 (1H，d)， 7.87 (1H，d)，8.01 (1H，s)，8.18 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M+ 417 實施例3-20 NMR (DMSO-A 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm·· 1·3 7 (3H，t， J = 6.9Hz)，3·70-3·80 (2H，m)，4·22 (2H，s)，4·28 (2H, q， J = 6.9Hz)，4.65 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.30-7.34 (3H，m)，7.60 205 315268 200412339 (1H，d)，7·92 (1H，s)，8·80 (1H，s)，15.44 (1H，s) MS (ESI): M+ 436 實施例3-21 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 3·76 (2H，m)，4.40 (2H，s)，4.63 (2H，t，J = 5.1Hz)，5.02 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.20 (1H，d，J = 6.3Hz)，7.35-7.39 (1H，m)，7·62 (1H，d，J = 6.3Hz)， 8.00 (1H，s)，8·32 (1H，s)，8.89 (1H，s)，15.87 (1H，s) MS (ESI): M+ 426 實施例3-22 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.80 (2H5 t? J = 5.3Hz)，4.48 (2H，s)，4·75 (2H，t，J = 4.6Hz)，5.06 (1H，t， J = 5.6Hz)，7.24 (1H，d，J = 6.3Hz)，7.39-7.42 (1H，m)，7.65 (1H，d，J = 6.7Hz)，7·95 (1H，s)，8.40 (1H，s)，9.00 (1H，s)， 14.62 (1H，s) MS (ESI): M+ 460 實施例3-23 ]H NMR (OMSO-de 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.5 3 (3H? d? J = 6.4Hz)，3.76-3.83 (2H，m)，4·26 (2H，s)，5.19-5.23 (2H， m)，7.20-7.22 (1H，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7·86 (1H，d)，8.17 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·24 (1H，s)，8·88 (1H，s) MS (ESI): M+ 390 實施例3-24 ]H NMR (DMSO-J6 40 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.5 3 (3H, d5 J = 6.8Hz)，3.76-3.82 (2H，m)，4·26 (2H，s)，5.19-5.23 (2H， 206 315268 200412339 m)，7.22-7.24 (1H，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7·86 (1H，d)，8·17 (1H，d，J = 9.2Hz)，8·24 (1H，s)，8.88 (1H，s) MS (ESI): M+ 390 實施例3-25 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.40-3.50 (2H? m), 4·34 (2H，s)，4·57 (2H，t)，4.89 (1H，t)，7.24-7.27 (1H，m)， 7.45-7.51 (2H，m)，8·35 (1H，s)，8.45 (1H，s)，9.00 (1H，s)， 14.30-14.40 (1H，br) MS (ESI): M+ 444 實施例3-26 ln NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.84-3.96 (4H? m)? 4.26(2H，s)，5.13-5.18(3H，m)，7.19-7.21(lH，m)，7.40-7.48 (2H，m)，7·84 (1H，d，J = 9.2Hz)，8.15 (1H，d，J = 8.8Hz)， 8·23 (1H，s)，8·90 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M+ 406 實施例3-27 4 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 3·77 (2H，t， J = 5.2Hz)，4.53 (2H，s)，4.68 (2H，t，J = 4.8Hz)，5.01 (1H，t， J = 5.6Hz)，7.32 (1H，d，J二6.0Hz)，7.39-7.43 (1H，m)，7.64 (1H，d，J = 6.4Hz)，8.07 (1H，s)，8.79 (1H，s)，8·96 (1H，s)， 14.61 (1H，s) MS (ESI): M+ 417 實施例3-28 4 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) PPm: 0.97 (3H，t， 207 315268 200412339 J = 7.2Hz)，2.58 (3H，s)，2.84 (2H，q，J = 7.2Hz)，3.77 (2H，t)， 4.21 (2H，s)，4.60 (2H，t)，5.00 (1H，t)5 7.00-7.02 (1H，m)， 7.12 (1H，d)，7.20-7.24 (2H，m)，7.78 (1H，d，J = 8.8Hz)，7.98 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.17 (1H，s)，8.84 (1H，s)，15.31 (1H，s) MS (ESI): M + 381 實施例3-29 ln NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.78 (3H? t5 J = 7.2Hz)，1·42 (2H，m)，2·56 (3H，s)，2·76 (2H，t，J = 6.8Hz)， 3·74 (2H，t)，4.23 (2H，s)，4·60 (2H，t，J = 4.8Hz)，5.02 (1H，t， J = 5.6Hz)，7.00-7.03 (1H，m)，7·09 (1H，d)，7.20-7.21 (2H， m)，7·77 (1H，d，J = 9.2Hz)，7·99 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·15 (1H， s)，8·85 (1H，s)，15.30 (1H，s) MS (ESI): M + 395 實施例3-30 ]H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( δ ) ppm: 2.5 2 (3H? s)? 3.77 (2H，t，J = 4_8Hz)，4·01 (2H，s)，4.30 (2H，s)，4·61 (2H，t)， 4.90-5.10 (1H，br)，7.03-7.09 (2H，m)，7.20-7.26 (7H，m)， 7·76 (1H，d)，7·98 (1H，d)，8·17 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15.30 (1H，s) MS (ESI): M + 443 實施例3-3 1 ]H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.94 (3H5 s)? 3.09 (3H，s)，3·75 (2H，m)，4·13-4·18 (1H，m)，4.44-4.48 (1H，m)， 4.61 (2H，t)，5.02 (1H，t，J二5.6Hz)，7.33-7.37 (3H，m)，7.52 208 315268 200412339 (1H，d，J = 9.2Hz)，7.81 (1H，d)，8.01 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·15 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 431 實施例3-32 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.01 (6H5 d)5 2.5 2 (3H，s)，3.12-3.19 (1H，m)5 3·73-3·75 (2H，m)，4.20 (2H，s)， 4·60 (2H，t)，5.02 (1H，t)，7.00-7.02 (1H，m)，7·11 (1H，d)， 7.19-7.22 (2H，m)，7·77 (1H，d，J = 8.8Hz)，7·98 (1H，d5 J = 9.2Hz)，8.18 (1H，s)，8·84 (1H，s)，15.31 (1H，s) MS (ESI): M+395 實施例3-33 iH NMR (DMSO-A 40 0MHz) ( ά ) PPm: 1.86 (9H5 s)? 4.26 (2H，s)，7·22_7·24 (1H，m)，7.42-7.49 (2H，m)，7·79 (1H，d， J = 9.2Hz)，8.28 (1H，s)，8·39 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·98 (1H，s)， 15.16 (1H，s) MS (ESI): M + 388 實施例3-34 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.71 (2H? m)5 3.96 (3H，s)，4.21 (2H，s)，4·81 (2H，t)，4.89 (1H, t)，7.19-7.24 (1H，m)，7.40-7.52 (3H，m)，7·77 (1H，s)，8·68 (1H, s)， 15.17 (1H，s) MS (ESI): M + 406 實施例3-3 5 ]H NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( (5 ) ppm: 3.75 (2H? m)? 4.09 209 315268 200412339 (2H，s)，4·83 (2H，t)，5·33 (1H，t)，5·81 (2H，s)，7.15 (1H，s)， 7.15-7.24 (1H，m)，7.36 (1H，m)，7.48 (1H，m)，7·57 (1H，s)， 8·77 (1H，s)，15.37 (1H，s) MS (ESI): M + 391 實施例3-36 lU NMR (DMSO-^/6 4 00MHz) ( δ ) ppm: 3.7 9 (2H, t)5 4.60 (2H，s)，4·68 (2H，t)，5.05 (1H，t)，7.11 (1H，d，J = 6.0Hz)， 7.30-7.34 (1H，m)，7·57 (1H，d，J = 6.8Hz)，8.02 (1H，s)，8.38 (1H，s)，8.95 (1H，s)，13.60-14.00 (1H，br)，14.88 (1H，s) MS (ESI): M + 436 實施例3-37 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.72 (2H? m)? 4.98(3H，s)，4.23(2H，s)，4.81(2H，t)，4.89(lH，t)，7.20-7.26 (1H，m)，7.50 (1H，s)，7·62-7·67 (2H，m)，8·68 (1H，s)， 15.10 (1H，s) MS (ESI): M + 424 實施例3-3 8 'H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 2.67 (6H5 s)? 3.39 (2H，m)，4.21 (2H，s)，4.72 (1H，t)，4·97 (2H，t)，7.20-7.22 (1H，m)，7.40-7.50 (2H，m)，7.65 (1H，s)，7·84 (1H，s)， 15.10 (1H，s) MS (ESI): M + 419 實施例3-39 lH NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.10 (3H? s)9 4.5 0- 210 315268 200412339 4.60(2H，m)，4.23(2H，s)，4.65(2H，t)，5.00(lH，t)，7.20-7.30 (1H，m)，7.40-7.50 (2H，m)，7.65 (1H，s)，8.20 (1H，s)， 8.83 (1H，s)，10.20 (1H，s)，15.00 (1H，s) MS (ESI): M + 433 實施例3-40 NMR (DMSO-A 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.74-3.75 (2H，m)， 4·55 (2H，s)，4·65 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.17 (1H，d， J = 6.3Hz)，7.34-7.39 (1H，m)，7.62 (1H，d，J = 6.6Hz)，7.73 (1H，d，J = 9.3Hz)，8.34 (1H，d，J = 9.3Hz)，8.97 (1H，s)，14.62 (1H，s) MS (ESI): M + 417 實施例3-41 lU NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.45 (3H5 s)? 2.97 (3H，s)，3.74-3.76 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.03 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.24-7.30 (1H，m)，7.30-7.39 (3H，m)， 7·76 (1H，d)，8·01 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.13 (1H，s)，8·87 (1H， s)，15.23 (1H，s) MS (ESI): M+ 395 實施例3-42 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.88 (6H? t? J = 7.2Hz)，2.91 (4H，q，J = 6.8Hz)，3.75 (2H，m)，4.23 (2H，s)， 4.60 (2H, t)，5·02 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.00-7.06 (1H，m)， 7.14-7.25 (3H，m)，7.77 (1H，d)，7·98 (1H，d，J = 8.8Hz), 8.16 (1H，s)，8·84 (1H，s)，15·32 (1H，s) 211 315268 200412339 MS (ESI): M+ 395 實施例3-43 丨H NMR (DMSO-A 40 0MHz) ( ά ) PPm: 1.78 (6H，s)，3·99 (2H，s)，4·25 (2H，s)，4·23 (2H，s)，5.52 (1H，br)，7.20-7.22 (1H，m)，7.42-7.49 (2H，m)，7·76 (1H，d，J = 9.2Hz)，8·27 (1H， s)，8·34 (1H，d，J = 9.2Hz)，9.05 (1H，s) MS (ESI): M+ 404 實施例3-44 lH NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 1.3 6 (3H? t? J = 6.9Hz)，3.70-3.80 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4·24 (2H，q， J = 7.0Hz)，4·62 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.16-7.27 (3H，m)， 7.40-7.50 (1H，m)，8.12 (1H，s)，8.80 (1H，s)，15.50 (1H，s) MS (ESI): M+ 420 實施例3-45 NMR (DMSO-A 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.70-3.80 (2H，m)， 3·84 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4·19 (2H，s)，4·75 (2H，t)，4.92 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.21-7.28 (2H，m)，7.45-7.50 (1H，m)， 7·95 (1H，s)，8·75 (1H, s)，15.09 (1H，s) MS (ESI): M+ 436 實施例3-46 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 2.62 (3H5 s)5 3.74(2H，m)，4.02(2H，s)，4.61(2H，t)，5.01(lH，t)，5.50-5.60 (1H，m)，6·30-6·43 (3H，m)，6.95-7.01 (1H，m)，7.82 (1H，d)，7.99 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.21 (1H，s)，8.85 (1H，s)， 212 315268 200412339 15.33 (1H5 s) MS (ESI): M+ 353 實施例3-47 !H NMR (DMSO-^6 3 0 0MHz) ( o ) ppm: 1.42 (3H? t5 J = 6.8Hz)? 3.70-3.80 (2H? m)? 4.20-4.23 (4H? m)? 4.84-5.00 (3H，m)，7.20-7.30 (1H，m)，7.40-7.49 (3H，m)，7.77 (1H，s)， 8·67 (1H，s) MS (ESI): M+ 420 實施例3-48 ln NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 2.7 8 (3H? s)? 3.6 0-3.70 (2H，m)，4.16 (2H，s)，4.75-4.79 (2H，m)，5·38 (1H，t)， 6.20_6.27(lH，m)，7.07(lH，s)，7.20-7.23 (lH，m)，7.39-7·49 (3H，m)，8.80 (1H，s)，15.32 (1H，s) MS (ESI): M+ 405 實施例3 - 4 9 lH NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ ) ppm: 0.94 (3H? t5 J = 7·2Ηζ)，1.72-1.78 (2H，m)，3.77 (2H，m)，4·13-4·14 (4H，m)， 4·62 (2H，t)，5.00 (1H，br)，7.12-7.18 (2H，m)，7·26 (1H，s)， 7.44-7.46 (1H，m)，8·13 (1H，s)，8.79 (1H，s)，15.49 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-50 NMR (DMSO-J6 40 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.0 0 (3H? s)? 3·08(3Η，s)，3·75-3·77 (2H，m)，4.16 (2H，s)，4·57 (2H，t)， 5.00 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.09-7.18 (2H，m)，7·24 (1H，s)， 213 315268 200412339 7.40-7.41 (1H，m)，7·85 (1H，s)，8.01 (1H，s)，8·72 (1H，s)， 15.67 (1H? s) MS (ESI): M+ 446 實施例3-51 !H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( ά ) ppm: 3.7 2 (3H? s)? 3.7 2-3.80 (2H，m)，3.95 (3H，s)，4.06 (2H，s)，4.40-4.50 (2H，m)， 5.00 (1H，t)，7.12 (1H，s)，7.15-7.19 (2H，m)，7.40-7.45 (1H， m)，7·88 (1H, s)，8·51 (1H，s) MS (ESI): M+ 420 實施例3-52 'H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.77 (2H? m)? 4.17 (2H，s)，4·72 (2H，t，J = 4.8Hz)，4·97 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.08 (2H，d，J = 7.6Hz)，7.09-7.25 (2H，m)，7.31-7·36 (2H，m)， 7.43-7.49 (3H，m)，8·04 (1H，s)，7·76 (1H，s)，15.02 (1H，s) MS (ESI): M+ 468 實施例3-53 lU NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 1.24 (6H，d， J-7.2Hz)? 3.75 (2H? t)9 4.08 (2H? s)5 4.61 (2H? t)9 4.99-5.04 (2H，m)，7·11-7·20 (2H，m)，7·28 (1H，s)，7.43-7.45 (1H，m)， 8.17 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.52 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-54 NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.99 (3H? t? J二7.3Hz)，1.60-1.70 (2H，m)，3.00-3.10 (2H，m)，3.70-3.80 214 315268 200412339 (2H，m)，4.15 (2H，s)5 4.82 (2H，t)，5·50 (1H，t)，6.20 (1H，t)， 7·08 (1H，s)，7.10-7.20 (1H，m)，7.40-7.51 (3H，m)，8.78 (1H，s)，15.30_15·40 (1H，br) MS (ESI): M+ 433 實施例3-55 lH NMR (DMSO-^/6 3 0 0MHz) ( ά ) ppm: 1.24 (3H? t5 J = 6.9Hz)，3.08 (2H，m)，3.71-3.80 (2H，m)，4.15 (2H，s)， 4.83(2H，t)，5.43(lH，t)，6.21(lH，t)，7.10(lH，s)，7.17-7.23 (1H，m)，7.36-7.52 (3H，m)，8·78 (1H，s) MS (ESI): M+ 419 實施例3-56 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (3H5 d5 J = 6.8Hz)，3.72 (2H，m)，3.99 (3H，s)，4.21 (2H，s)，5.12 (1H， t)，5.70-5.90 (1H，m)，7.20-7.21 (1H，m)，7.40-7.55 (3H，m)， 7.76 (1H，s)，8·85 (1H，s)，1 5.00-1 5.20 (1H，br) MS (ESI): M+ 420 實施例3-57 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( ά ) ppm: 1.52 (3H? d9 J = 6.8Hz)，3.71 (2H，t)，4.00 (3H，s)，4.23 (2H，s)，5.10 (1H， t)，5.80-5.90 (1H，m)，7.20-7.30 (1H，m)，7.51 (1H，s)， 7.60-7.67 (2H，m)，8.85 (1H，s)，14.90-15.10 (1H，br) MS (ESI): M+ 438 實施例3-58 lH NMR (DMSO-J6 400MHz) ( ά ) ppm: 1.03 (3H? d? 215 315268 200412339 JUz)，1·78]·87 (2H，m)，3.73-3.75 (2H，m)，4.12 (2H， t)，4.20 (2H，s)，4.85 (2H，t)，4.92 (1H，t)，7.20 (1H，m)， 7.39- 7.51 (3H，m)，7·76 (1H, s)，8.68 (1H，s)，15.17 (1H, s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-59 ]H NMR (DMSO-^/6 400MHz) ( 5 ) ppm: 1.35 (6H, s)? 3.72-3.75 (2H，m)，4.20 (2H，s)，4.83-4.91 (4H，m)，7.20 (1H，m)， 7.39- 7.49 (3H，m)，7.74 (1H，s)，8·66 (1H, s)，15·18 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-60 ]Η NMR (OMSO-d6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.86 (3H? t? J = 7.3Hz)，1.80-2.10 (2H，m)，3.70-3.90 (2H，m)，4.26 (2H， s)，5.00-5.10 (1H，m)，5.17 (1H，t，J = 5.4Hz)，7.19-7.24 (1H， m)，7.39-7.51 (2H，m)，7·84 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.20 (1H，d， J = 8.8Hz)，8.23 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M+ 404 實施例3-61 NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( o ) ppm: 1·3 6 (3H，t， J = 6.9Hz)，1.52 (3H，d，J = 6.6Hz)，3.78-3.80 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4·26 (2H，q，J = 7.0Hz)，5.21 -5.30 (2H，m)，7.16-7.24 (2H，m)，7.40-7.46 (2H，m)，8·14 (1H，s)，8.81 (1H，s)， 15.40-1 5.60 (1H，br) MS (ESI): M+ 434 實施例3-62 216 315268 200412339 lU NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 2.8 8 (6H? s)5 3.7 0-3.80 (2H，m)，4.22 (2H，s)，4.60-4.70 (2H，m)，5.05 (1H，t)， 7.20-7.31 (3H，m)，7.50-7.60 (1H，m)，7.80 (1H，s)，8.78 (1H，s)，1 5.30- 1 5.40 (1H，br) MS (ESI): M+ 419 實施例3-63 NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( δ ) ppm: 0.9 0-1.29 (5H5 m)? 1.62-1.80 (6H，m)，3.75-3.78 (2H, m)，3.96 (2H，d， J=10.8Hz)，4.13 (2H，s)，4.60-4.62 (2H，m)，5.02 (1H，t)， 7.06-7.24 (2H，m)，7·14 (1H，s)，7.42-7.44 (1H，m), 8.16 (1H，s)，8·79 (1H，s) MS (ESI): M+ 488 實施例3-64 ]H NMR (DMSO-^/6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.85-0.89 (6H5 m)5 2.96-3.00 (2H，m)，3.10-3.20 (2H，m)，3.33-3.40 (2H，m)， 4.22 (2H，s)，4·74 (1H，t)，5.09-5·10(2Η，m)，7.20 (1H，m)， 7.38-7.47 (2H，m)，7·59 (1H，s)，7·89 (1H，s)，8·72 (1H，s)， 15.08 (1H，s) MS (ESI): M+ 447 實施例3-65 lH NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 2.91 (3H5 d5 J = 4.7Hz)，3.75-3.81 (2H，m)，4·01 (2H，s)，4.50-4.55 (2H， m)，5·04(1Η，t，J = 5.5Hz)，6.59 (1H，s)，6·60·6·68 (1H，m)， 7.15-7.24 (2H，m)，7.51-7.55 (1H，m)，7.63 (1H，s)，8.65 217 315268 200412339 (1H，s)，15.90 (1H，s) MS (ESI): M+ 405 實施例3-66 'H NMR (DMSO-^/6 3 0 0MHz) ( (5 ) ppm: 1.91-2.00 (4H, m)? 3.40-3.50 (4H，m)，3.70-3.81，（2H，m)，4.30(2H，s)，4.50-4·55 (2H，m)，5·05(1Η，t)，6·87 (1H, s)，7.10-7.12 (1H，m)， 7.18-7.21 (1H，m)，7.49-7.52 (1H，m)，7.72 (1H，s)，8·69 (1H，s)，15.65 (1H，s) MS (ESI): M+ 445 實施例3-67 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 1.44 (3H，t)，1.55 (3H，d)，3.70-3.77,（2H，m)，4·19 (2H，s)，4·28 (2H，q， J = 8.8Hz)，5·14(1Η，t)，5.83-5.90 (1H，m)，7.20 (1H，m)， 7.39-7.40 (1H，m)，7.48-7.50 (2H，m)，7·75 (1H, s)，8.86 (1H，s)，15.13 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-68 4 NMR (DMSO-A 300MHz) ( ά ) ppm: 0·86 (3H，t， J = 7.3Hz)，1.37(3H，t，J = 6.9Hz)，1.80-2.00，（2H，m)，3.70-3.90 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4.20-4.28 (2H，m)，5·00-5·17(2Η， m)，7.14-7.30 (2H，m)，7.42-7.49 (2H，m)，8·14 (1H, s)，8.78 (1H，s)，15.50 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例3-69 218 315268 200412339 ]H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 1.09-1.2 7 (5H5 m), 1.68-1.82 (6H，m)，3.71-3.73 (2H，m)，3.99 (2H，d，J = 5.6Hz)， 4.20 (2H，s)，4.80-4.85 (2H，m)，4·92(1Η，t，J = 5.6Hz)，7.20 (1H，m)，7.38-7.40 (1H，m)，7.40-7.53 (2H，m)，7·75 (1H，s)， 8·68 (1H，s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 488 實施例3-70 !H NMR (OMSO-de 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.70 (3H? d? J = 6.4Hz)，1.12(3H，d，J = 6.4Hz)，2.30-2.40 (lH，m)，3.75-3.78 (lH，m)，3.95-4.00 (1H，m)，4.25 (2H，s)，4.80-4.85 (1H，m)，5·18(1Η，t)，7.20-7.21 (1H，m)，7.41-7.48 (2H，m)， 7.84 (1H，d)，8.21 (1H，s)，8·25 (1H，d，J = 9.2Hz)，8.92 (1H， s)，15.21 (1H，s) MS (ESI): M+ 418 實施例3-71 ]H NMR (DMSO-^/6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.85 (3H9 d)5 0.90 (3H，d)，1.40-1.50 (1H，m)，1.80-1.91 (2H，m)，3.71-3.80 (2H，m)，4.25 (2H，s)，5.15-5.20 (2H，m)，7.20-7.21 (1H，m)， 7.41-7.48 (2H，m)，7.84 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·22 (1H，s)，8.24 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.83 (1H，s)，15.20 (1H，s) MS (ESI): M+ 432 實施例3-72 ]H NMR (DMSO-^6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.8 6 (3H? t? J = 7.3Hz)，1.23 (6H，m)，1.80-2.00 (2H，m)，3.70-3.90 (2H， 219 315268 200412339 m)，4·09 (2H，s)，5.00-5.18 (3H，m)，7.12-7.21 (2H，m)， 7.44- 7.47 (2H，m)，8.20 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.54 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例3-73 4 NMR (DMSO-3 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.87 (3H，t， J = 7.3Hz)，1.80-2.10 (2H，m)，3.70-3.90 (2H，m)，4.02 (3H， s)，4.11 (2H，s)，5.00-5.19 (2H，m)，7.16-7.24 (2H，m)， 7.44- 7.48 (2H，m)，8·04 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.44 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-74 NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( (5 ) ppm: 1.2 3 (6H5 dx2)? 1.5 1 (3H，d，J = 6.6Hz)，3·77 (2H，t)，4.09 (2H，s)，4·90-5·10 (1H， m)，5.19-5.30 (2H，m)，7.12-7.21 (2H，m)，7.41-7.47 (2H， m)，8.20 (1H，s)，8·81 (1H，s)，15.55 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例3-75 1HNMR(DMSO-d6 400MHz)(5)ppm:1.00(9H，s)，4.07-4.12 (2H，m)，4.30 (2H，s)，5.12-5.14 (2H，m)，7.20-7.25 (1H，m)，7.40-7.45 (1H，m)，7.51-7.53 (1H，m)，7·87 (1H，d)， 8·25 (1H，s)，8·41 (1H，d，J二9·2Ηζ)，8.85 (1H，s)，15.20-15.21 (1H，br) MS (ESI): M+ 432 實施例3-76 ln NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 3.7 0-3.81 (4H? m)? 220 315268 200412339 4.15 (2H，s)，4·24 (2H，t，J = 5.0Hz)，4.60-4.62 (2H，m)， 5.00-5.02 (2H，m)，7.15-7.20 (1H，m)，7.32-7.34 (2H，m)， 7.44-7.49 (1H，m)，8.06 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.48 (1H，s) MS (ESI): M+ 436 實施例3-77 ]H NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( 5 ) ppm: 1.90-1.92 (2H? m)? 3.53-3.54 (2H? m)? 3.70-3.80 (2H? m)? 4.12 (2H? s)? 4.20-4.30(2H, m)5 4.60-4.70(3H? m)? 5.02(1H? t)? 7.1 6-7.22(2H5 m)，7.30(1H，s)，7.40-7.50(lH，m)，8.11(1H，s)，8.80(1H，s) MS (ESI): M+ 450 實施例3-78 lH NMR (DMSO-^6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.10-3.2 0 (2H? m)5 3.60-3.80 (4H，m)，4.15(2H，s)，4.78-4.85 (3H，m)，5.30-5.40 (1H? m)? 6.10-6.20 (1H? m)9 7.15-7.20 (2H5 m)? 7.30-7·52 (3H，m)，8·77 (1H，s)，15.33 (1H，s) MS (ESI): M+ 435 實施例3-79 NMR (DMSO-A 300MHz) ( 5 ) ppm: 0.89 (3H，t， J = 7.4Hz)，1.90-2.00 (2H，m)，3.70-3.80 (2H，m)，3·99 (3H， s)，4.22 (2H，s)，5.15 (1H，t，J = 5.4Hz)，5.70-5.80 (1H，m)， 7.19-7.24 (1H，m)，7.38-7.52 (2H，m)，7·55 (1H，s)，7.77 (1H，s)，8.86 (1H，s)，15.12 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-80 221 315268 200412339 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 1.59 (3H，d， J = 7.2Hz)，2.61 (3H，s)，2.80 (3H，s)，4.20 (2H，s)，4.96 (1H， t5 J = 5.6Hz), 6.50-6.60 (1H, m)? 7.19-7.23 (1H? m)? 7.40-7.49 (2H，m)，7·60 (1H，s)，7.80 (1H，s)5 8·81 (1H，s)，15.06 (1H? s) MS (ESI): M+ 433 實施例3-81 NMR (DMSO-d6 3 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 4.10-4.40 (4H，m)， 5.50-5.60 (1H，m)，6.20-6.30 (1H，m)，7.19-7.22 (1H，m)， 7.30-7.40 (6H，m)，7.40-7.50 (1H，m)，7·77 (1H，d)，8.00 (1H，d)，8·21 (1H，s)，9.03 (1H，s)，15.11 (1H，s) MS (ESI): M+ 452 實施例3-82 'H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( (5 ) ppm: 0.8 6 (3H? t)? 1.18-1·34 (2H，m)，1·87-1·98 (2H，m)，3.73-3.84 (2H，m)，4.25 (2H，s)，5.13-5.17 (2H，m)，7.21 (1H，m)，7.41-7.48 (2H，m)， 7·83 (1H，d，J = 8.0Hz)，8.19 (1H，d)，8·22 (1H，s)，8·85 (1H， s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M+ 418 實施例3-83 NMR (DMSO-J6 300MHz) ( o ) ppm: 0.72 (3H9 t? J = 7.3Hz)，0.90-1.20 (5H, m)，2.10-2.30 (1H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.90-4.10 (1H，m)，4.26 (2H，s)，4.90-5.00 (1H，m)， 5.10-5.20 (1H，m)，7·20_7·25 (1H，m)，7.40-7.52 (2H，m)， 222 315268 200412339 7·84 (1H，d，J = 7.8Hz)，8.23 (1H，s)，8·26(1Η，d)，8·92 (1H， s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M+ 432 實施例3-84 NMR (DMSO-^/6 3 00MHz) (δ ) ppm: 1.54 (3H? d? J = 6.6Hz)，3.81-3.82 (2H，m)，4.02 (3H，s)，4·12 (2H，s)， 5.22 (1H, t? J = 5.4Hz)5 5.23-5.40 ( 1H5 m)5 7.1 5-7.26 (2H? m)? 7.44-7.50 (2H，m)，8·05 (1H，s)，8.82 (1H，s)，15.46 (1H，s) MS (ESI): M- 418 實施例3-85 NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.25-3.38 (2H? m), 3.82-3.89 (2H，m)，4.21 (2H，s)，5·27 (1H，t)，5.40-5.50 (1H， m)，7.10-7.21 (6H，m)，7.30-7.40 (1H，m)，7·40_7·50 (1H， m)，7.77 (1H，d)，8·14 (1H，d)，8.14 (1H，s)，8.96 (1H，s)， 15.15 (1H，s) MS (ESI): M+ 466 實施例3-86 NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H? m)? 4.42 (2H，s)，4·69 (2H，t)，4·95 (1H，t)，7.37-7.42 (1H，m)， 7.51 (1H，d，J = 6.2Hz)，7.59 (1H，d，J = 7.9Hz), 8·48 (1H，s)， 8.99 (1H，s)，9.04 (1H, s)5 14.68 (1H，s) MS (ESI): M+ 393 實施例4-1 lU NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.26 (3H5 s)? 3.74 223 315268 200412339 (2H，m)，4.42 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.09 (1H，br)，7.78 (1H， m)，7.84 (2H，m)，8.04-8.07 (2H，m)，8.18 (1H，m)，8.86 (1H， s)，15.19 (1H，s) MS (ESI) : M + 435 實施例4-2 NMR (DMSO 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 3·73 (2H，m)，4.23 (2H, s)，4·59 (2H，m)，4.99 (1H，br)，7.20 (1H，m)，7.31-7.34 (2H，m)，7·44 (1H，m)，7.85 (1H，m)，8·01 (1H，s)，8.26 (1H， m)，8.85 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例4-3 4 NMR (DMSOd6 40 0MHz) ( (5 ) ppm: 1.15 (3H，t，J= 7·6 Hz)，2·57 (2H，q，J= 7.6 Hz)，3·73 (2H，m)，4.13 (2H，s)， 4.59 (2H，m)，4·99 (1H，m)，7.05 (2H，m)，7.13 (1H，m)， 7.20 (1H，m)，7.81 (1H，m)，7·98 (1H，m)，8.21 (1H，s)，8.84 (1H，s)，15.28 (1H，s) MS (ESI): M + 351 實施例4-4 NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( ά ) ppm: 1.07 (3H，t，J= 7.53 Hz)，2·58 (2H，q，J= 7·53 Hz)，3·76 (2H，m)，4·22 (2H，s)， 4.61 (2H，m)5 5.02 (1H，m)，7.19-7.23 (4H，m)，7·76 (1H，m)， 8.01 (1H，m)，8.09 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.26 (1H，s) MS (ESI): M+351 實施例4-5 224 315268 200412339 丨H NMR (DMSO-之 300MHz) ( 5 ) ppm: 2·28(3Η，s)， 3.75(2H，m)，4.24(2H，s)，4·61(2Η，m)，5.04(1H，br)， 7·13(1Η，d，J = 8.1Hz)，7·28-7·36(2Η，m)，7·81(1Η，d， J = 6.7Hz)，8·03(1Η，d，J = 8.9Hz)，8·13(1Η，s)，8.86(1H，s)， 15.24(1H? brs) MS (ESI): M+ 372 實施例4-6 NMR (DMSO-A 300MHz) ( 5 ) ppm: 3.75 (2H，m)，4.29 (2H, s)，4·62 (2H，m)，5·07 (1H，m)，7.19 (1H，m)，7.40 (1H， m)，7.52 (1H，m)，7·84 (1H, m)，8.05 (1H，m)，8.19 (1H，s)， 8·87 (1H，s)，15.20 (1H，s) MS (ESI): M + 375 實施例4-7 ]Η NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) PPm: 3·75(2Η，m)，4.29 (2H，s)，4.61(2H，t，J = 5.0Hz)，5·01(2Η，t，J = 5.4Hz)，7.45 (1H，d)，7.51(1H，d，J=11.2Hz)，7.74(1H，d)，7.84(1H，dd)， 8.01(1H，d)，8.15(1H，s)，8.86(1H，s)，15.21(1H，brs) MS (ESI): M+ 436 實施例4 - 8 實施例4-9 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H? m)? 4.34 (2H，s)，4.59 (2H，m)，5.01 (1H，m)，7·37 (2H，m)，7.62 (1H， m)，8.07 (2H，m)，8·88 (1H，s)，14.99 (1H，s) MS (ESI): M + 409 225 315268 200412339 實施例4-10 lH NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 3.20(3H? s)? 3.74 (2H，m)，4.31(2H，s)，4.61(2H，t)，5.00(1H，t)，7·55-7·66(2Η， m)，7.78(1H，d)，7.84-7.89(2H，m)，8·03(1Η，d，J = 8.9Hz)， 8.30(1H，s)，8.86(1H，s)，15.27(1H，brs) MS (ESI): M+ 402 實施例4-11 NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.7 5 (2H? m)? 4.18 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.02 (1H，m)，6·69 (1H，m)，6·77 (1H， m)，7·23 (1H，m)，7.80 (1H，m)，8.02 (1H，m)，8.15 (1H，s)， 8·86 (1H，s)，9·66 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M + 373 實施例4-12 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( (5 ) ppm: 3.75 (2H? m)? 4.29 (2H，s)，4·58 (2H，m)，5-00 (1H，s)，7·31 (1H，m)，7·35 (1H， m)，7.58 (1H，m)，7.71 (1H，m)，7·82 (1H，m)，8.86 (1H，s) MS (ESI): M + 409 實施例4-13 lU NMR (OMSO-d6 400MHz) ( o ) ppm: 1.34 (3H, t? J = 6.8Hz)，3.73 (2H，m)，4.00 (2H，q，J = 6.8Hz)，4.09 (2H，s)， 4.59 (2H，m)，5·00 (1H，m)，6.89 (1H，m)，6.95 (1H，m)， 7·19 (1H，m)，7·27 (1H，m)，7.83 (1H，m)，7.97 (1H，m)， 8·24 (1H，s)，8.84 (1H，s)，15.33 (1H，s) MS (ESI): M + 367 226 315268 200412339 實施例4-14 {U NMR (DMSO-^/6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 3.73 (2H, m)5 4.0 6 (2H，s)，4.60 (2H，m)，5.05 (1H，m), 6·74 (1H，m)，6·85 (1H， m)，7.05 (1H，m)5 7.14 (1H，m)，7.82 (1H，m)，7·99 (1H，m)， 8.19 (1H，s)，8·84 (1H，s)，9.55 (1H，s)，15.34 (1H，s) MS (ESI): M + 339 實施例4-15 ]H NMR (DMSO-^/6 4 0 0MHz) ( ά ) ppm: 2.49 (3H? s)? 3.77 (2H，m)，4.27 (2H，s)，4.60 (2H，m)，5.01 (1H，s)，7.17 (1H， m)，7.35 (1H，m)，7·59 (1H，m)，7·78 (1H, s)，7·95 (1H，s)， 8.81 (1H, s)? 15.22 (1H? s) MS (ESI): M + 406 實施例4-16 ]Η NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 1.3 5 (3H，d)，1.40 (3H，d)，1.54 (3H，d，J = 6.8Hz)，3·72 (2H，m)，4.20 (2H，s)， 4.86-4.92 (1H，m)，5·12 (1H，t，J = 5.2Hz)，5.80-5.90 (1H，m)， 7_20 (1H，m)，7.39-7.52 (3H，m)，7·74 (1H，s)，8·84 (1H，s)， 15.13 (1H? s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-17 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.89 (3H5 t5 J = 7.2Hz)，1.35-1.37 (6H，d)，1.88-2.06 (2H，m)，3.73-3.79 (2H，m)，4.20 (2H，s)，4.80-5.00 (1H，m)，5.16 (1H，t)， 5.81-5.84 (1H，m)，7.20 (1H，m)，7.40-7.53 (3H，m)，7.75 227 315268 200412339 (1H, s)，8·83 (1H，s)，15.09 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-18 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) ( ά ) ppm: 0.80-1.40 (6H? m)? 1.40-1.60 (2H，m)，1.70-1.80 (1H, m)，1.80-2.10 (2H，m)， 3.70-3.80 (1H? m)9 3.90-4.00 (1H? m)? 4.26 (2H9 s)9 4.80-5.00 (1H，m)，5.19 (1H，t)，7·22-7·25 (1H, m)，7.42-7.49 (2H， m)，7·85 (1H，d)，8·22 (1H，s)，8·26 (1H，d，J = 9.1Hz)，8.95 (1H，s) MS (ESI): M+ 458 實施例4-19 JH NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 0.70 (3H? d? J = 6.6Hz)，1.14(3H，d，J = 6.4Hz)，1.21-1.24(6H，m)，2.20-2.40 (1H，m)，3.70-3.80 (1H, m)，3.90-4.00 (1H，m)，4.09 (2H，s)，4.80-4.90 (1H，m)，5.00-5.20 (2H，m)，7.12-7.22 (2H，m)，7.43-7.47 (2H，m)，8.19 (1H，s)，8·87 (1H，s)， 15.51 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-20 lU NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( ά ) ppm: 0.9 7 (9H? s)? 1.18 (3H，d，J = 5.9Hz)，1.26 (3H，d，J = 6.0Hz)，4.04-4.09 (4H，m)， 5.09_5.13 (3H，m)，7.12-7.21 (2H，m)，7.43-7.51 (2H，m)， 8·19 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.46 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 228 315268 200412339 實施例4-2 1 ]H NMR (DMSO-c/6 400MHz) ( o ) ppm: 0.89 (3H? t? J = 7.6Hz)，1·44 (3H，t)，1.92-2.06 (2H，m)，3.78 (2H，m)， 4_19 (2H，s)，4.25 (2H，q)，5.17 (1H，t，5·6Ηζ)，5.78-5.83 (1H，m)，7.20 (1H，m)，7.39-7.51 (3H，m)，7.76 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15·1 1 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-22 !H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.30 (6H? m)? 1.50- 1.80 (5H，m)，1.80-1.90 (2H，m)，3.60-3.80 (2H，m)， 4·26 (2H，s)，5.10-5.20 (2H，m)，7·22 (1H，m)，7.30-7.50 (2H，m)5 7.85 (lH，d)，8·23 (1H，d)，8.23 (1H，s)，8·84 (1H， s)，15.20 (1H，s) MS (ESI): M+ 472 實施例4-23 lU NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.85 (3H? d)? 0.91 (3H，d)，1.24-1.27 (6H，m)，1.35-1.43 (1H，m)，1.70-1.80 (1H，m)，1.91-1.95 (1H，m)，3.75-3.80 (2H，m)，4·08 (2H，s)， 5.00-5.10 (1H，m)，5.16-5.19 (2H, m)，7.14-7.21 (2H，m)， 7.43-7.44 (2H，m)，8.18 (1H，s)，8·79 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-24 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.72 (3H? d)? 1.09 (3H，d)，1.37-1.40 (6H，m)，2.35-2.38 (1H，m)，3.77-3.79 229 315268 200412339 (1H，m)，3.91-3.94 (1H，m)，4·20 (2H，s)，4.92-4.96 (1H，m)， 5.23 (1H，t)，5·74-5·76 (1H，m)，7.21 (1H，m)，7.40-7.53 (3H， m)，7.75 (lH，s)，8.88 (1H，s)，15.08 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-25 4 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.84 (3H，d， J = 6.8Hz)，0.87 (3H，d，J二6·4Ηζ)，1.37 (3H，d，J=11.2Hz)， 1.42 (3H，d，J=10.8Hz)，1.83- 1.87 (2H，m)，3.79-3.80 (2H， m)，4.20 (2H，s)，4.90-4.96 (1H，m)，5·20 (1H，t)，6.08-6.10 (1H，m)，7.21 (1H，m)，7.39-7.55 (3H，m)，7.75 (lH，s)，8.78 (1H，s)，15.08 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-26 NMR (DMSO-心 4 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.91 (9H，s)，1.3 5 (3H，d)，1·44 (3H，d), 4.02-4.03 (2H，m)，4.20 (2H，s)， 4.92- 4.95 (1H，m)，5.15 (1H，t)，6.43 (1H，t)5 7.19-7.21 (1H， m)，7·39-7.48 (2H，m)，7.55 (1H，s)，7.79 (lH，s)，8.80 (1H， s)，15.05 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-27 NMR (DMSO-d6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.76 (3H? t)? 0.97-1.03 (2H，m)，1.12 (3H，d)，2.10-2.20 (1H，m)，3.75-3.80 (1H，m)，3.98-4.02 (1H，m)，4.02 (3H，s)，4.11 (2H，s)， 4.92- 4.95 (1H，m)，5.19 (1H，t)，7.16-7·25 (2H，m)，7.44- 230 315268 200412339 7.50 (2H，m)，8·02 (1H, s)，8·87 (1H，s)，15.40 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 貫施例4 - 2 8 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.74 (3H，t， J = 7.6Hz)，0.99-1.03 (2H，m)，1.11 (3H，d)，1.37 (3H，t， J = 6.8Hz)，2.10-2.20 (1H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.96-4.00 (1H, m)，4·11 (2H，s)，4.26 (2H，q，J = 7.2Hz)，4.92-5.00 (1H， m)，5.18 (1H，t)，7.14-7.18 (1H，m)，7.24-7.25 (1H，m)，7.40 (1H，s)，7.44-7.46 (1H，m)，8·12 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.46 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-29 lH NMR (DMSO-d6 300MHz) ( (5 ) ppm: 0.89 (3H5 t? J = 7.3Hz)，1.98-2.01 (2H，m)，2.70 (3H，s)，3.80-3.90 (2H， m)，4·21 (2H，s)，5.10-5.21 (2H, m)，7.15-7.22 (2H，m)， 7.49-7.51 (1H，m)，7.65 (1H，s)，8·04 (1H，s)，8.84 (1H，s)， 15.25 (1H? s) MS (ESI): M+ 450 實施例4-3 0 NMR (DMSO-A 300MHz) ( ) ppm: 0.70 (3H，d， J = 6.5Hz)，1·15 (3H，d，J二6·5Ηζ)，1.37 (3H，t，J = 6.9Hz)， 2.30-2.40 (1H, m)，3.70-3.80 (1H，m)，3·90·4·00 (1H, m)， 4·11 (2H，s)，4.20-4.30 (2H，m)，4.80-4.90 (1H，m)，5.18 (1H，t)，7.14-7.20 (1H，m)，7.24-7.26 (1H, m)，7.43-7.49 231 315268 200412339 (2H，m)，8.13 (1H，s)，8·87 (1H，s)，15·49 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-31 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( 5 ) ppm: 0.97 (9H, s)9 1.37 (3H5 t5 J = 6.9Hz)? 4.02-4.11 (4H5 m)? 4.25-4.31 (2H, m), 5.10-5.20 (2H，m)，7.14-7.26 (2H，m)，7.44-7.49 (2H，m)， 8.12 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15.43 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-32 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( (5 ) ppm: 0.72 (3H? d? J = 6.5Hz)，1.16(3H，d，J = 6.5Hz)，2.30-2.50 (lH，m)，3.70-3.90 (1H，m)，3.90-4_00 (1H，m)，4.03 (3H，s)，4.12 (2H，s)， 4.80-4.90 (lH，m)，5.19(lH，t)，7.19-7.25(2H，m)，7.46- 7.51 (2H，m)，8.04 (1H，s)，8·88 (1H，s)，15.44 (1H, s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-33 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( 5 ) ppm: 0.99 (9H? s), 3.99-4.11(7H? m)5 5.11-5.20 (2H, m)5 7.19-7.25 (2H? m), 7.49- 7.52 (2H，m)，8.03 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15.39 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-34 lH NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( ά ) ppm: 0.93 (9H? s)? 3.90-4.03(5H，m)，4.22(2H，s)，5.10(lH，t)，6.20(lH，t)，7.20-7.30 (1H，m)，7.40-7·57 (2H，m)，7.60 (1H，s)，7·79 (1H，s)， 232 315268 200412339 8.78 (1H，s)，15.05 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-35 iH NMR (DMSOd6 400MHz) ( δ ) PPm: 0.86 (3H，t， J = 7.2Hz)，1.19-1.29 (8H，m)，1.90-1.93 (2H，m)，3.72-3.80 (2H，m)，4.08 (2H，s)，5.02-5.04 (1H，m)，5.10-5.20 (2H，m)， 7.11-7.22 (2H，m)，7·43-7·46 (2H，m)，8.18 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.51 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-3 6 4 NMR (DMSOd6 400MHz) ( ά ) ppm: 0.88 (3H，t， J = 7.2Hz)，1.20-1.35(2H，m)，1.36(3H，t，J = 6.8Hz)，1.80-2.00 (2H，m)，3.70-3.80 (2H，m)，4·11 (2H，s)，4.25 (2H，q， J = 7.2Hz)，5.17(lH，t，J = 5.6Hz)，7.14-7.18(lH，m)，7.24-7.26 (1H，m)，7·41 (1H, s)，7.41-7.45 (1H，m)，8·13 (1H，s)， 8·78 (1H，s)，15.48 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-3 7 ]H NMR (DMSO-J6 4 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.93 (9H5 s)? 1.49 (3H，t)，4.00 (2H，t，J = 6.4Hz)，4.20 (2H，s)，4.22-4.33 (2H， m)，5·12 (1H，t)，6·36 (1H，t，J = 6.8Hz)，7·21 (1H，m)， 7.39-7.48 (2H，m)，7·54 (1H，s)，7·79 (1H，s)，8.79 (1H，s)， 15.04 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 233 315268 200412339 實施例4-38 NMR (DMSO-大 400MHz) ( 5) PPm: 0·89 (3H，t， J = 8.0Hz)，1.23-1.40 (2H，m)，1.80-2.00 (2H，m)，3.75-3.90 (2H，m)，4.02 (3H，s)，4.11 (2H，s)，5.10-5.21 (2H，m)， 7.16-7.24 (2H，m)，7.44-7.49 (2H，m)，8.03 (1H，s)，8.80 (1H，s)，15.44 (1H，br) MS (ESI): M+ 448 實施例4-39 lU NMR (DMSO-^/6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.74 (3H? t5 J = 7.1Hz)，0.84-1.24 (1 1H，m)，2.10-2.30 (1H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.90-4.00 (1H，m)，4.09 (2H，s)，4.80-5.17 (3H，m)， 7.15-7.22 (2H, m)，7.40-7.50 (2H，m), 8.19 (1H，s)，8.87 (1H，s)，15.51 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-40 NMR (DMSO-A 400MHz) ( δ ) ppm: 0.80-0.89 (1H，m)， 1.04-1.30 (11H，m)，1.50- 1.60 (2H，m)，1.70-1.80 (1H，m)， 1.93-2.01 (2H, m)，3.73-3.76 (1H，m)，3.96-4.00 (1H, m)， 4.07 (2H? s)9 4.80-4.89 ( 1H? m)5 5.00-5.1 7 (2H? m)? 7.12-7·21 (2H，m)，7.40-7.42 (2H，m)，8.17 (1H，s)，8·87 (1H，s) MS (ESI): M+ 516 實施例4-41 ]H NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.80-1.30 (6H? m)? 1.46 (3H，t，J = 6.9Hz)，1.50-1.70 (2H，m)，1.70-1.80 (1H，m)， 234 315268 200412339 1.90- 2.10 (2H，m)，3.70-3.81 (1H，m)，3.92-4.00 (1H，m)， 4.20 (3H，s)，4·23 (2H，q，J = 6.6Hz)，5.20 (1H，t，J = 4.8Hz)， 5.70- 5.81 (1H，m)，7.19-7.24 (1H，m)，7.38-7.51 (3H，m)， 7.77 (1H，s)，8.91 (1H，s)5 15.11 (1H，s) MS (ESI): M+ 502 實施例4-42 ]H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 0.84-1.30 (6H? m)? 1.50-1.70 (2H，m)，1.70-1.90 (1H，m)，1.94-2.10 (2H，m)， 3.70- 3.79 (1H, m)，3.90-4.00 (1H，m)，4·03 (3H，s)，4.10 (2H，s)，4.80-5.00 (1H，m)，5.19 (1H，m)，7.19-7.30 (2H，m)， 7.43-7.48 (2H，m)，8.02 (1H，s)，8·87 (1H，s)，15.45 (1H，s) MS (ESI): M+ 488 實施例4-43 ]H NMR (DMSO-^/6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.00 (1H? m)? 1.14-1.28 (5H，m)，1.37 (3H，t，J = 6.9Hz)，1.50-1.70 (2H，m)， 1.70- 1.80 (1H, m)，1·90-2·10 (2H，m)，3.70-3.80 (1H，m)， 3.90- 4.00 (1H，m)，4.11 (2H，s)，4·25(2Η，q)，4.80-5.00 (1H， m)，5·18 (1H，m)，7·17-7·26 (2H，m)，7.41 -7·47 (2H，m)， 8.13 (1H，s)，8·89 (1H，s) MS (ESI): M+ 502 實施例4-44 lU NMR (DMSO-J6 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.80-1.00 (1H5 m)? 1.00-1.40 (5H，m)，1.50-1.70 (2H，m)，1.70-1.80 (1H，m)， 1.90- 2.10 (2H，m)，3.70-3.80 (1H, m)，3.90-4.00 (1H，m)， 235 315268 200412339 3·98 (3H，s)，4·21(2Η，s)，5·20 (1H，m)，5.60-5.70 ( 1 H，m)， 7.19-7.25 (1H，m)，7.39-7.54 (3H，m)，7.77 (1H，s)，8.92 (1H? s) MS (ESI): M+ 488 實施例4 - 4 5 4 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.74 (3H，d， J = 4.0Hz)，1·08 (3H，d，J = 8.0Hz)，1.45 (3H，t，J = 8.0Hz)， 2.36-2.40 (2H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.89-3.93 ( 1H，m)， 4·19 (2H，s)，4.26(2H，q，J = 8.0Hz)，5·20 (1H，t，J = 8.0Hz)， 5.69-5.73(lH，m)，7.17-7.20(lH，m)，7.39(lH，m)，7.48-7.51 (2H，m)，7·76 (1H，s)，8·89 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-46 4 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.73 (3H，d， J = 6.8Hz)，1.08(3H，d，J = 6.8Hz)，2.20-2.40 (2H，m)，3.81-3.91 (1H，m)，3.91-3.99 (1H，m)，3·99 (3H，s)，4·22 (2H，s)， 5.20 (1H? m)? 5.55-5.5 8(lH? m)5 7.10-7.22 (1H? m)5 7.41-7·55 (3H，m)，7.77 (1H，s)，8.91 (1H，s)，15.09 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-47 】H NMR (DMSO-A 3 00MHz) ( 5 ) ppm: 0.85 (3H，d， J = 7.3Hz)，1.10-1.34 (2H，m)，1.33 (6H，d，J = 6.0Hz)，1.70-2·00 (2H, m)，3·75 (2H，m)，4.17(2H，s)，4·80-4·90(1Η，m)， 5.14 (1H，m)，5.80-6.00(1H，m)，7.10-7.20 (1H，m)，7.30- 236 315268 200412339 7·50 (3H，m)，7·72 (1H，s)，8·80 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-48 lH NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 0.8 9 (3H? t)? 1.2ΟΙ.40 (2H? m)? 1.44 (3H? t)? 1.80-2.00 (2H? m)? 3.78 (2H? m)5 4.20 (2H，s)，4·23 (2H，q，J = 6.8Hz)，5.16 (1H，t，J = 5.6Hz)， 5.90-5.92(lH5 m)? 7.15-7.21 (1H? m)5 7.39-7.52 (3H? m), 7.76 (1H，s)，8·84 (1H，s)，15.10 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4 - 4 9 ]H NMR (DMSO-J6 4 0 0MHz) ( 5 ) ppm: 0.8 9 (3H? t)5 1.23-1.35 (2H, m)，1.87-1.96 (2H，m)5 3.72-3.79 (2H，m)，3.98 (3H，s)，4.21 (2H，s)，5.15 (1H，t，J = 5.2Hz)，5·85-5·88(1Η， m)，7.15-7.21 (1H，m)，7.39-7.48 (2H，m)，7.54 (1H, s)，7.76 (1H，s)，8.85 (1H，s)5 15·10 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-50 NMR (DMSOd6 400MHz) ( ά ) ppm: 0.80-1.00 (1H，m)， 1.11-1.20 (4H，m)，1.20-1.30 (1H, m)，1.3 5 (3H，d)，1.40 (3H， d)，1.55-1.70 (2H，m)，1.72-1.80 (1H，m)，1.95-2.10 (2H, m)， 3.77-3.79 (1H? m)? 3.95-3.98 (1H? m)? 4.20 (2H? s)? 4.91-4·94 (1H，m)，5.24 (1H，t)，5·81-5·83(1Η，m)，7.15-7.21 (1H， m)，7.39-7.50 (2H，m)，7.53 (1H，s)，7·74 (1H，s)，8.89 (1H， s)，15.09 (1H，s) 237 315268 200412339 MS (ESI): M+ 516 實施例4-5 1 !H NMR (DMSO-J6 3 0 0MHz) ( ά ) ppm: 0.91 (9H5 s)? 1.4 8 (3H，t，J = 6.9Hz)，3.90-4.00 (2H，m)，4.13 (2H，s)，4·22(2Η， q，J = 7.0Hz)，4.90-5.00(lH，m)，6.10-6.20(lH，m)，7.17-7·22 (1H，m)，7.34-7.36 (2H，m)，7-45-7.50 (1H，m)，7.77 (1H，s)，8·75 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-52 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.93 (9H? s)? 3.90-4·02 (2H，m)，4·15 (2H，s)，4.80-4.81 (1H，m)，5.05 (1H，m)， 7.19-7.21 (1H，m)，7.35-7.40 (1H，m)，7.43-7.45 (1H，m)， 7.57 (1H，d)，8·01-8·03 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.12 (1H，s)，8.76 (1H5 s) MS (ESI): M+ 432 實施例4-53 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 0·81 (3H，d)，1·20 (3H，d)，2.28-2.41 (1H，m)，3·98 (3H，s)，4.00-4.05 (2H，m)， 4.08 (2H，s)，4.51-4.60 (1H，m)，7·02-7·08 (2H，m)，7.19 (1H，s)，7.28-7.30 (1H，m)，8·15 (1H，s)，8.60 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-54 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( ά ) ppm: 0.95 (9H? s)? 3.96 (3H，s)，3.96-4.03 (4H，m)，4.83 (1H，m)，5·17 (1H，m)， 238 315268 200412339 一7.47 (1H，m)，7.80 7.13-7.23 (2H，m)，7.28 (1H，s)，7.42 (1H，s)，8.73 (1H，s) MS (ESI)： M+ 462 不含序列選單内文 施體+HiV接合酶活性測定鏈
ID NO
SEQ ID NO SEQ ID NO SEQ ID NO 2 施體-HIV接合酶活性測定鏈 目標+ HIV接合酶活性測定鏈 ， 目標-HIV接合酶活性測定鏈 產業利用範圍 由前述結果顯然可知，本發明化合物具有高度hiv接 合酉母抑制活性。 判，Γ二化合物作為具有HIV接合酶抑制活性之抗聊 1 彳為踅滋病預防或治療用藥劑。此外，經由與其 :’几劑如蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑等組合使 接合酶具有高度抑制活性特ΐ,ΓΓ劑。由於化合物街 作用較低之安全藥齊:。 故可提供用於人類之副 本案係基於曰本專利申 65807 及 20〇3_139616 號， 請案第 2002-336843 其内容併此作為參考 Ν 2003. 315268 239 200412339 序列表單 <110>曰本菸草公司 < 120 > 4-氧代喹啉化合物及使用其作為HIV接合酶抑制 劑 < 130> < 150> JP 2002-336843 < 151 > 2002-1 1-20 ^ " < 150> JP 2003-065807 < 151 > 2003-03-11 < 150> JP 2003-1396 16 < 151> 2003-5-16 < 160 > 4 < 210> 1 < 211> 32
< 212> DNA ►Λ, < 2 1 3 >人工序列 ^ > I， < 220 > < 223 >供體加HIV接合酶活性測定用股。 < 400 > 1 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32 < 210> 2 < 211> 31
< 212> DNA < 21 3 >人工序列 1 315268 < 220 > < 220 >200412339 < 223 >供體減HIV接合酶活性測定用股。 < 400 > 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 < 210> 3 < 211> 20
< 212> DNA < 2 1 3 >人工序列 < 220> < 223 >目標加HIV接合酶活性測定用股。 < 400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20 < 210> 4 < 211> 20
< 212> DNA < 2 1 3 >人工序列 < 220 > < 223 >目標減HIV接合酶活性測定用股。 < 400 > 4 agtgaattag cccttggtca 20

Claims (1)

  1. zuu^fizjjy 拾、申請專利範圍： 1. -種抗人類免疫缺 之4-氧代嗤啉化合：：(HIV)劑’包含-種下式⑴表示 成分： 物或其醫藥上可接受之鹽作為活性
    [I] 其中 土」，阅％目如下八糾〜％八 取代之Cm碳環基或視需要地經以丨至$個選 如下A組之取代基取代之雜環基 其中该雜環基為除了碳原子外，含有至少一 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之 飽和或不飽和環； A組為由氰基、笨基、硝基、鹵原子、^ 烧基、i C1-4烧基、鹵C1-4烧氧基、-OR/1、 -SRal、-NRa丨Ra2、-CONRalRa2、_s〇2NRalRa2、 _CORa3、_NRaiCORa3、_S〇2Ra、NRais〇2Ra3、 -COORal及-NRa2CO〇RJ組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為 氫原子、C丨_4 ：)：元基或卞基，以及RaS為 C i _ 4纟完基； 為選自如下B組之取代基或視需要地經以1至3 315268 240 们選自ll原子及如下B組之取代基取代之Cm ο 埝基 其中Β組為視需要地經以1至5個選自前述 Α組之取代基取代之c3_iQ碳環基、視需要地 故以1至5個選自前述a組之取代基取代之 雜環基（定義如前）、-〇Ra4、_SRa4、_NRa4Ra5、 -CONRa4Ra5、-S02NRa4Ra5、-CORa6、· NRa4C〇Ra6、-S02Ra6、-NRa4S02Ra6、-C〇ORa4 及-NRa5c〇〇R“組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、Cy烷基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之c3_10 碳環基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 前），以及Ra6為CN4烷基、視需要地經 以1至5個選自前述A組之取代基取代 之C3· 1 〇石炭環基、視需要地經以1至5個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (疋義如前）； 為氫原子或Ci 4烷基； 為歲原子、氰基、經基、胺基、硝基、_原子、 CN4烧基、cN4烷氧基、c14烷基巯基、鹵ci:4 烷基或1¾ CU4烷氧基； 為C_R32或氮原子；以及 R3i 315268 241 X 200412339 γ 為C-R33或氮原子 其中：32及R33為相同或相異且各自為氫原 子氮基石肖基、鹵原子、視需要地經以1 至5個選自前述A組之取代基取代之 碳環基、視需要地經以i至5個選自前述A 組之取代基取代之雜環基（定義如前），或視 需要地經以1至3個選自齒原子及前述B組 取代基取代之C丨.1。燒基、曹7、營7、_ NRa7RaS λ -NRa7P〇i>a9 職 COR、_c〇〇Ra n=ch_ NRal0Ra" 其中Ra7及RU為相 店、 相问或相異且各自為氫 原子或B組或視堂西t丄 乂祝而要地經以1至3個選 自鹵原子及前述3 ^ ^ 取代基取代之Ci_10 烷基，Ra9為C, 4烷其 ι·4心基，及RaI0及Rall 為相同或相異且各自 曰馬氧原子或c】_4烷 基0 2·如申請專利範圍第i項之抗Hlv劑 及 Υ 為 C-R33。 、令 X 為 C-R32 3.如申請專利範圍第丨項之抗Η J其中Cy環為
    其中 315268 242 200412339 R4 及R6為相同或相異且各自為選自如下A έ日— 、、'且之取代基 其中Α組為由氣基、本基、石肖基、_原子 ^ 烷基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、_〇Ral、_SRai 4 、_C〇Ra3、 _C〇〇Ral 及 NRalRa2、_C〇NRalRa2、_S02NRalRa2 -NRalCORa3、_S02Ra3、_NRalS02Ra3、 -NRa2COORa3組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為气原 子、Cw烷基或苄基，以及為c“4燒基· R5 為選自氫原子及A組之取代基，以及R4及r5可 與其取代之苯環共同形成一個稠合環；以及 m 為〇或1至3之整數，以及當m為2或3時，各 自m之R6可相同或相異。 4·如申請專利範圍第1項之抗HIV劑，其中R2為氫原子。 5. —種4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係以 下式[II]表示：
    其中 R及R為相同或相異且各自為選自如下Α組之取代基 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、ci4 少兀基、鹵Cr4烧基、鹵ci-4烷氧基、_〇Rai、_SRa1、 -NRalRa2、-C〇NRalRa2、s〇2NRalRa2、_c〇Ra3、 243 315268 -C〇〇Ral 及 -NRa 丨 C〇Ra3、_S02Ra3 …NRais〇2Ra3 -NRa2COORa3組成之群組 其中Μ A Μ為相同或相異，且各自為氫原 子、C】_4烷基或苄基，以及Ra3為C14烷基· 為選自氫原子及前述A組之取代基，以及^及 R可與其取代之本環共同形成一個稠合環· 為0或1至3之整數，以及當m為2或3時，各 自m之R6可相同或相異； 為選自如下B組之取代基或視需要地經以1至3 個選自i原子及如下B組之取代基取代之c 烧基 其中B組為視需要地經以1至$個選自前述 A組之取代基取代之C3 iG碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述a組之取代基取代之 雜環基（定義如前）、-〇Ra4、、_NRa4Ra5 -CONRa4Ra5、_S02NRa4Ra5、_COR“、姆“ C〇Ra6、_S〇2Ra6、_NRa4s〇2Ra6、c〇〇R“及 -NRa5COORa6組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為气 原子、C! -4烧基、視需要地經以1至$ 個選自前述A組之取代基取代之 碳環基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 别）’以及Ra6為CV4烧基、視需要地經 315268 244 200412339 以1至5個選自前述A組之取代基取代 之C3 G碳環基、視需要地經以1至$個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）； R31為氫原子、氰基、羥基、胺基、硝基、.原子、 Cw烷基、Cl_4烷氧基、Ci 4烷基巯基、 1-4 燒•基或i CN4烷氧基；以及 R32 及 R33 為相同或相異且各自為氫原子、氰基、硝，基、齒 原子、視需要地經以U 5個選自前述A組之取 ，基取代之C3_1Q碳環基、視需要地經以1至5個 選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如 丽)’或視需要地經以1 i 3個選自鹵原子及前述 B組取代基取代之Cl_1Q烷基、_〇1137、_81^7、_ NRa7Ra8、_NRa7c〇Ra9、-coOR“。或 _n=ch· NRal0Ra" 其中RW相同或相異且各自為氫原子 或B組或視需要地經以i至3個選自鹵原子 及前述B組取代基取代之U基，…為 烷基’及Ral。及Rau為相同或相異且各 自為氫原子或cK4烷基。 '•氧代喹啉化合物或其醫藥 氫原子、氰基、羥基或Ci 如申請專利範圍第5項之4 上可接受之鹽，其中R31為 烷基。 315268 245 6· 200412339 7·如申請專利範圍第6項之4_氧代嗤琳 上可接受之鹽，其中R3i為氫原子。8·如申請專利範圍第 R^R33 貝之4-氣代嗤啉 化合物或其醫藥 化合物，其中 為相同或相異且各 視需要地經以1至 代之雜環基 自為氫原子、氰基、鹵原子、 5個遥自如下A組之取代基取 ”中該雜環基為⑨了碳原子外，含有至少一個 €自μ+ '氧原子及硫原子之雜原子之飽和 或不飽和環，以β a / 及A組為由氰基、苯基、硝 基"鹵原子、c“4烷基、自c"烷基、_ Ci4 烧氧基 OR、_SRal、NRalRa2、-CONRalRa2、 -S02NRalRa2 -NRaIS02Ra3 群組 CORU、一 NRaic〇Ra3、_s〇2Ra3、 COORd 及 _NRa2c〇〇Ra3 組成之 其中Ra1及Ra2為相同或相異，且各自為 氮原子、c丨_4烷基或苄基，以及5^3為q 烧基， 、 視需要地經以1至3個選自函原子及如下B 組之取代基取代之Ci iQ烷基 其中B組為視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之C3_1G碳環基、視需要地經 以1至5個選自前述a組之取代基取代之雜 環基（定義如前）、、_SRa4、-NRa4j^a5 315268 246 200412339 CONRa4Ra5、_S02NRa4Rd、_C0Ra6、_NRa4 COR“、-S02R“、身加#“、_c〇〇r“及· NRa5COORa6 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C 1 - 4纟元基、視需要地經以1 5 王3個 選自前述A組之取代基取代之C3,碳環 基、視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之雜環基（定義如前），以 及Ra6為Cw烷基、視需要地經以丨至$ 個選自前述A組之取代基取代 山 3 -1 〇 環基、視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之雜環基（定義如前）， -ORa7、—SRa、NRK _NRa7c〇Ra9、⑺⑽… 或-N=CH-NRaiGRa"組成之群組 其中Ra7及”為相同或相異且各自為氫 原子或B組或視需要地經以1至3個選 自鹵原子及前述B組取代基取代之^ u 烷基，Ra9為Ci 4烷基，及RalG及Rau為 相同或相異且各自為氫原子或Cl4烷 基， 或其之醫藥上可接受之鹽。 9 ·如申請專利範圍第5頂夕1斤 32 、"图弟貞之扣氧代喹啉化合物，其中 為氫原子、氰基、南原子、視需要地經以1至3 個選自鹵原子及如τ 戈下Β組之取代基取代之 】-1 0 315268 247 其中B組為視需要地經以i至5個選自前述 A組之取代基取代之碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述A組之取代基取代之 雜環基（其中該雜環基為除了碳原子外，含有 至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜 原子之飽和或不飽和環）、-〇Ra4、、 NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-s〇2NRa4Ra5、-C〇Ra6、 -NRa4CORa6、-S02R“、_NR“s〇2Ra6、-C〇〇Ra4 及-NRa5COORa6 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C丨·4 完基、視需要地經以1至$ 個選自前述A組之取代基取代之c3 1() 石反環基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 鈾），以及Ra6為C】·4烷基、視需要地經 以1至5個選自前述a組之取代基取代 之C ^ G碳環基、視需要地經以1至$個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）， -0Ra7、_SRa7、_NRa7Ra8、_NRa7c〇Ra9 COORa10組成之群組 其中Ra7及R“為相同或相異且各自為氫 原子或B組或視需要地經以1至3個選 315268 248 自鹵原子及前述B組取代基取代之〇11() 烷基，Ra9為Cl_4烷基，及Ral〇為氫原子 或CW4烷基， 或其之醫藥上可接受之鹽。 io·如申巧專利範圍第9項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接党之鹽，其中 R 3 2 ^ 為虱原子、韻a7或_NRa7Ra8其中Ra7及Ra8為相同 :目異且各自為氫原子、B組或視需要地經以i至3個 11 ^ i原子及前述B組之取代基取代之C"。烧基。 •R°33請專利範圍第8項之4-氧代嗤啉化合物，其中 為氫原子、視需要地經以1至3個選自鹵原子及 如下B組之取代基取代之c],烷基 其中B組為視需要地經以丨至5個選自前述 A組之取代基取代之c3_ig碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述a組之取代基取代之 雜環基（其中，該雜環基為除了碳原子外，含 有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之 雜原子之飽和或不飽和環）、-ORa4、-SRa4、 _NRa4Ra5、_C〇NRa4Ra5、_s〇2NRa4Ra5、_ C〇Ra6、_NRa4CORa6、_S02Ra6、_NRa4S02Ra6、 _co〇Ra4 及 _NRa5co〇Ra6 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原孑、Ci·4烧基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之c3_l0 249 315268 200412339 碳環基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 前）’以及Ra6為C1-4烷基、視需要地經 以1至5個選自前述a組之取代基取代 之C3_1()碳環基、視需要地經以1至$個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）， 一0Ra7或_NRa7Ra8組成之群組 其中Ra7及為相同或相異且各自為氫 原子、B組或視需要地經以1至3個選 自鹵原子及前述B組取代基取代之 烷基， 攻具之醫藥上可接受之鹽。 12.如33申請專利範圍第11項之4-氧代_化合物，其中 R 為氳原子、-ORa7或_NRa7Ra8 Λ廿日与虱乂 子、Β組或視需要地經以1至3個選自齒原 子及前述Β組取代基取代之I,烷美， 或其之醫藥上可接受之鹽。 土 1 3 ·如申請專利範圍第8至12項中任一 合物，其中 、壬項之4-軋代喹啉化 Ra7 及 RM 以1至3個選 之C〗」〇炫 為相同或相異且各自為視需要地經 _自原子及如T B組之取代基取代 315268 250 200412339 基，其中B組為由視需要地經以丨至5個選自前 述A組之取代基取代之C3_iq碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述a組之取代基取代之雜環 基（其中該雜環基為除了碳原子外，含有至少一個 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或 不飽和環），-OR“、-SR“、_NR“Ra5、c〇NRa4Ra5、 so2nr“rw、_c〇Ra6、_NRa4c〇Ra6、_s〇2Ra6、_ NR“S〇2RCOOR“及-NRa5c〇〇Ra6 組成2之群組 其中Ra4及Rd為相同或相異且各自為氫原 子、c 1 ·4烧基、視需要地經以1至5個選自 月il述Α組之取代基取代之C3_iq碳環基、視需 要地經以1至5個選自前述a組之取代基取 代之雜環基（定義如前），以及Ra6為Ci 4烷 基、視需要地經以1至5個選自前述a組之 取代基取代之碳環基、視需要地經以丄 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）； 或 14·如 R4 其醫樂上可接受之鹽。 _請專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物，其中 及R5為相同或相異且各自一個選自氰基、苯基、硝 基、鹵原子、Cw烷基、鹵ο:"烷基、鹵4烷 氧基…ORal、-SRal、_NRalRa2、-C〇NRalRa2、_ S02NRalRa2、-NRaic〇Ra3、-S〇2Ra3、NRa2c〇〇Ra3 及-C〇〇Ral之取 315268 251 200412339 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、CV4烷基或苄基，以及Ra3為CV4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 15. 如申請專利範圍第14項之4-氧代喹啉化合物，其中 R4 為苯基、鹵原子、CV4烷基、鹵CN4烷氧基、-ORal、 -NRalRa2、-CONRalRa2、-S02NRalRa2、-NRal CORa3、-S02Ra3、-NRalS02Ra3 或-COORal 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、CV4烷基或▼基，以及Ra3為CV4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 16. 如申請專利範圍第15項之4-氧代喹啉化合物，其中R4 為鹵原子， 或其醫藥上可接受之鹽。 17·如申請專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物，其中 R5 為氫原子、氰基、苯基、硝基、鹵原子、CV4烷 基、鹵 CN4 烷基、-ORal、-SRal、-NRalRa2、-CONRalRa2、-S02NRalRa2 或-NRalCORa3 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、CV4烷基或苄基，以及Ra3為C,_4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 18.如申請專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物，其中R6 為鹵原子， 或其醫藥上可接受之鹽。 19·如申請專利範圍第5項之4-氧代嗤啉化合物，其中m 252 315268 200412339 2〇·如申請專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物，其中 R 為視需要地經以1至5個選自如下a組之取代基 取代之C3.1G碳環基 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、 C!.4烧基、鹵CN4烧基、1¾ CN4烧氧基、-〇Ral、_SRai、-NRalRa2、_C〇NRalRa2、_ S02NRaiRa2、-CORa3、-NRalC〇Ra3、_S02Ra3、 _NRalS02Ra3、_COORa丨及-NRa2COORa3 組成 之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為 氫原子、Cw烧基或苄基，以及Ra3為 C i _4烧基， 選自 _NRa4Ra5、_NRa4C〇Ra6、_NRa4s〇2Ra6 及 -NRa5COORa6之取代基 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C丨_4烷基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之c31〇 碳環基’或視需要地經以1至5個選自 前速A組之取代基取代之雜環基（其中 該雜環基為除了碳原子外，含有至少一 個造自氮原子、氧原子及硫原子之雜原 子之飽和或不飽和環），以及Ra6為c W 烷基、視需要地經以丨至5個選自前述 315268 253 200412339 A組之取代基取代 〜< L3-1G碳環基，或視 需要地經以1至5個、阳占 王5個忠自前述A組之取 、代基取代之雜環基（定義如前），或 視需要地經以1至3個 w &自南原子及B組之 取代基取代之CK1G烷基 ’、中B、、且為由視需要地經以1至$個選 自前述A組之取代基取代之^。碳環 基、視需要地經以1至5個選自前述a 組之取代基取代之雜環基（定義如前）、_ OR“、-SR“、_NR“Ra5、_c〇NRa4Ra5 _ S〇2NR，5、_c〇Ra6、-取“⑽“、_ s〇2Ra6、_NRa4s〇2Ra6、-coor“及 _ NRa5c〇ORa6(其中 、m a 組 定義如前）組成之群組， 或其醫藥上可接受之鹽。 21 如申請專利範圍第20項之4-氧代喹啉化合物，其中 R，為視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組之取 代基取代之C i , G之取代基 其中B組為由視需要地經以1至$個選自前 述A組之取代基取代之C3ig碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前）、-〇R“、-SRa4、一 NRa4Ra5、_CONRa4Ra5、_S〇2NRa4Ra5、-c〇Ra6、 _NRa4CORa6、_S02Ra6、_NRa4S〇2Ra6、_COORa4 315268 254 200412339 及-NRa5COORa6組成之群組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異，且各自為 氫原子、C丨4烷基、視需要地經以1至$ 個選自前述A組之取代基取代 3-1〇 碳環基、或視需要地經以1至5個選自 前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前），以及R “為Cl·4烷基、視需要地 經以1至5個選自前述a組之取代基取 代之C 3 _ i 〇碳環基、或視需要地經以1至 5個選自前述A組之取代基取代之雜學 基（定義如前）， < 或其醫藥上可接受之鹽。 22·如申請專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物，其係選自 由下列化合物組成之群組·· 6-(2,3-二氣节基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1,4-二氫嗤琳 -3-羧酸（實施例1-1)， 6-(2,3-二氣苄基）-8-氟-1-(2-羥基乙基）-4-氧代二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-2)， 6-(2,3-二氯T基曱烷磺醯基胺基乙基氧代、 1，4 -二氫嗤琳-3 -叛酸（實施例1 - 3) ’ 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2-咪唑-1-基乙基）-4-氧代“，扣二 氮喹啉-3-羧酸（實施例1-4)， 6-(2,3-二氯苄基）-1_二甲基胺基曱醯基曱基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3·•羧酸（實施例1_5)’ 315268 255 200412339 6-(2,3-二氣苄基）-1-曱基胺基甲醯基曱基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-6)， 1-胺基甲醯基曱基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-7)， 6-(2,3-二氣〒基）-1-異丙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3_羧 酸（實施例1-8)， 6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1-氨磺醯基甲基-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-9)， 1-(2_羧基乙基）-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-10)， 1 - ( 2 -經基乙基）-6 -奈-1 -基曱基-4 -氧代-1，4 -二氮嗤琳-3 _ 羧酸（實施例1-11)， 6-(2,3-二氣〒基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸曱酯（實施例1-12)， 1-(2-胺基甲醯基乙基）-6-(2,3-二氯〒基）-4-氧代-1,4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-13)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1-(2-氧代丙基）-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-14)， 1-苄基-6-(2,3-二氣〒基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-15)， 6-(2,3-二氣卞基）-4 -氧代-1-苯乙基-1，4-二氮嗤琳-3-魏 酸（實施例1-16)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(3-苯丙基）-4 -氧代-1，4-二鼠嗤琳_ 3-羧酸（實施例1-17)， 256 315268 200412339 6-(2,3-二氯苄基）_卜異丁基氧代4 一一 ， 〜氧_啉， 酸（實施例1-18)， 6-(2,3-二氯苄基）_卜（4-苯丁基）_4-氧代、丨4 一 3 -羧酸（實施例1 -1 9) ’ 氣嘆D林、 1-聯苯-2-基甲基-6-(2,3-二氯卞基）-4、氧此 平、代、1，4 一& 啉-3-羧酸（實施例1-20) ’ ，〜氣唼 6-(2,3-二氯苄基）-1_(4-羥基丁基）_4-氧代、j 4 -3-羧酸（實施例卜21) ’ 〜氧_〇林
    1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-6-(2，3-二氯苄基）^ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-22)， 6-(2,3_二氯T基）-1-(3,4-一氣卞基）_4、氧代·玉 啉-3-羧酸（實施例丨_23) ’ 6-(2,3_二氯T基）1-(2-二曱基胺基乙基氧代丄4 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-24) ’ 一 6-(2,3-二氯〒基）小（3-經基丙基）_4-氧代十4_二氣_ -3-羧酸（實施例卜25) ’ 6-(2,3-二氣T基）-卜（2-甲氧基乙基氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-26) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-卜（2，2,2-二氟乙基）_4_氧代-1，4-二氳 喹啉-3-羧酸（實施例1-27)， 1-羧基甲基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉_；^ 羧酸（實施例1_28) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-卜[2-(4-甲基噻唑_5-基）乙基]-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-29)， 257 315268 200412339 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2-羥基丙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-30)， 6-（2,3-二氯苄基）-1-(2-甲基巯基乙基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-32)， 6-(2 -氯-6-氟卞基）-1-(2-_里基乙基）-4 -氧代-1，4·二氫嗤 啉-3-羧酸（實施例1-33)， 6-(2,3-二氯〒基）-1-(5-羥基戊基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-34)， 6-(2,3-二氯苄基）-1·(2-嗎啉-4-基乙基）-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-35)， 6·(2,3-二氣苄基）-1-曱基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-36)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-37)， 6-(2,3-二氯Τ基）-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-38)， 1-丁基- 6- (2，3-二氣卞基）-4 -氧代-1，4-二鼠嗤琳-3-魏酸 (實施例1-39)， 卜環戊基甲基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-40)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-曱烷磺醯基乙基）-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-41)， 1-環己基曱基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-42)， 258 315268 200412339 6-(2，3-二氣下基）-1-(2-¾ 基-2-苯乙基）-4-乳代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-43)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-氟乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-44)， 6-(2,3 -二氣卞基）-4 -氧代-1-(2 -口比ϋ定-2-基乙基）-1，4 -二 氫喹啉羧酸（實施例1-45)， 1-(2-胺基乙基）-6-(2，3-二氣卞基）-4-乳代-1，4-二氮嗤琳 -3-羧酸（實施例1-46)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-(2 -經基-2-甲基丙基）-4 -氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-47)， 1-(2 -乙酿基胺基乙基）-6-(2，3-二氯卞基）-4 -氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1_48)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2-乙氧徵基胺基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-49)， 6-(2,3-二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-50)， 6-(2 -氣-4-鼠卞基）-1-(2 -沒基乙基）-4 -氧代-1，4-二鼠嗤 啉-3-羧酸（實施例1-51)， 6-(2-氯苄基）-4-氧代-1-苯乙基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實 施例1-65)， 6-(2 -氣-3-氣卞基）-1-(2-^基乙基）-4 -氧代-1，4-二鼠嗤 啉-3-羧酸（實施例1-66)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-甲基巯基甲基-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-68)， 259 315268 200412339 6-(2，3-二氣卞基）-1-甲烧石黃驢基甲基-4 -氧代-1，4 -二鼠 喹啉-3-羧酸（實施例1-69)， 1-第三丁基氨磺醯基甲基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-70)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲基氨磺醯基曱基-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-71)， 6-(2,3-二氯〒基）-1-二曱基氨磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-72)， 6-(2 -氯-3,6-二氣卞基）-1-(2-^ 基乙基）-4-氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-73)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2，3-二經基丙基）-4 -氣代-1，4 -二鼠 喹啉-3-羧酸（實施例I-74)， 6-(2 -氣-6-氣卞基）-1-氣石黃酿基甲基-4 -氧代-1，4 -二鼠嗤 啉-3-羧酸（實施例1-75)， 6-(2 -氯-6-氣卞基）-1-甲基氨石黃驢基甲基-4 -氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-76)， 6-(2 -氯-3-氣卞基）-1-二甲基氨石黃驢基曱基-4 -氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-77)， 6-(2 -氣-3-甲基卞基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4 -二鼠 喹啉-3-羧酸（實施例1-79)， 6-(2-溴苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-M-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-80)， 6 -(2 -氯-3-甲氧基下基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4 -二 氫喹啉羧酸（實施例1-82)， 260 315268 200412339 1-(2-羥基乙基）-6-(2-甲烷磺醯基苄基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-85)， 6-聯苯-2-基曱基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-86)， 6-(2-氣苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-M-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-87)， 6-(2-氣-5-甲基巯基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-92)， 1-(2-羥基乙基）-4-氧代-6-(2-三氟甲氧基苄基）-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-93)， 6-(2-氣-5-甲基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-97)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-99)， 6-(3 -氣-2,6-二氣卞基）-1-(2-¾ 基乙基）-4 -氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-100)， 6-(2,3-.一氣卞基）-1-(2-¾基乙基）-7 -甲氧基-4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-101)， 1-環丙基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧 酸（實施例1-1〇2)， 1-胺基-6-(2，3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例2-1)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲氧羰基胺基-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例2-2)， 261 315268 2〇〇4l2339 氫唼啉 卜乙醯胺基-6_(2,3-二氯苄基）_4-氧代_1，4、二 羧酸（實施例2 -3) ’ 6-(2,3·二氯苄基）-卜甲烷嶒醯胺基_4·氧代、ι，4 啉-3 -魏酸（實施例2- 4) ’ 6-(2,3-二氯苄基）_卜（N_甲烷磺醯基，-曱基胺基卜4 ^ 代_丨，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例2d)， 氫喹啉- 6-(2,3-二氯苄基l·1-二甲基胺基-4·氧代-1，4-二 3-羧酸（實施例2_6) ’ 6-(2,3-二氯节基）小甲基胺基_4-氧代-1,4-二氫嘆琳_3 羧酸（實施例2_7) ’ 6-(2,3-二氯苄基）_卜乙基胺基_4_氣代-I,4-二氫喹啉_3 羧酸（實施例2-8) ’ 6-(2,3-二氯苄基l·卜（2-羥基乙基甲氧基氧代一 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例^1)， 6 -（3-氣-2-甲基苄基）-1-(2_羥基乙基）-4-氧代_1，4_二氫 喹啉-3-羧酸（實施例3-2) ’ 6-(3-氯-2-曱氧基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二 氫喹琳-3-羧酸（實施例3-3) ’ 6 -（3_氣氟苄基）-1_(2-羥基乙基）、1曱氧基-4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-4)， 6-(2,3-二氯苄基）_5-羥基4-(2-羥基乙基）-4-氧代_1，4_ 二氫嗤琳-3 -叛酸（實施例3 - 5) ’ 6-(2,3-二氯苄基）_7_羥基羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_6)， 315268 262 200412339 1-(2-羥基乙基）-6-(2-甲基胺基〒基）-4-氧代-1,4-二氫喹 琳-3-羧酸（實施例1_7)， 6-(2-二甲基胺基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1,4-二氫 喹啉羧酸（實施例1_8)， 6-(2,3-二氯下基）-4_氣代-1-苯基-1，4 -二氯嗤琳-3-缓酸 (實施例3-9)， 6_(2,1-二氯苄基羥基-1-(羥基曱基）乙基]-扣氧代 -1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例3-10)， 卜環丁基-6-(2,1_二氣苄基）-4-氧代-I〆-二氫喹啉_3_缓 酸（實施例1 -1 2) ’ 卜環戊基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-i，4-二氫喹啉-3·緩 酸（實施例3-13)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2_羥基乙基甲氧基_4_氧代_ 1，4-二氫喹啉叛酸（實施例3-14)， 6-(2-二甲基氨磺醯基苄基）-1-(2_羥基乙基）-4-氧代 二氫喹啉-3 -叛酸（實施例3 -1 6) ’ 6-(3-氣-2，4-二氟苄基）4-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二 氫喹啉_3-羧酸（實施例3-1 7)， 6_(2_羧基苄基）-卜（2_羥基乙基）_4_氧代-I，4-二氫_啉、 3-羧酸（實施例1-18) ’ 1-(2-羥基乙基）-6-(2 -甲基氨續醯基苄基）-4_氧代_1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-19) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-'乙氧基羥基乙基）_4_氧代、 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1·2〇)， 263 1 15268 200412339 7 -氣- 6- (2，3-二氣卞基）-1-(2-¾ 基乙基）-4 -氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-21)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_22)， (S)-6-(3 -氣-2-氟卞基）-1-(2-罗里基-1-曱基乙基）-4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-23)， (R)-6-(3 -氯-2-氣卞基）-1-(2-¾基-1-曱基乙基）-4-氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-24)， 6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-8-三氟甲基_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-25)， 6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-[2-經基-1-(經基甲基）乙基]-4 -氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-26)， 7 -氣基-6-(2，3-二氯卞基）-1-(2 -沒基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-27)， 6-(2-乙基曱基胺基卞基）-1-(2-¾基乙基）-4-氧i代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-28)， 6-[2-(N-甲基-N-丙基胺基）下基]-1-(2-¾基乙基）-4-乳 代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_29)， 6-[2-(N-T基-N-甲基胺基）苄基]-1-(2-羥基乙基）-心氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-30)， 6-[2-(N-甲烷磺醯基-N-甲基胺基）苄基]-1-(2-羥基乙基） -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-31)， 6-[2-(N-異丙基-N-甲基胺基）苄基]-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-I，4-二氫喹啉-3_羧酸（實施例3-32)， 264 315268 200412339 1-第三丁基-6-(3-氣-2-氟苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-33)， 6-(3 -氣-2 -氟卞基）-1-(2-經基乙基）-8 -甲氧基-4-氧代_ I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-34)， 8 -胺基- 6- (3 -氣-2-氣下基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-35)， 7_羧基-6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-36)， 6-(3-氣-2,6-二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-8-甲氧基-4-氧 代-I，4-二氫喹琳-I羧酸（實施例3_37)， 6-(3 -鼠-2-氣下基）-8-二曱基胺基-1-(2-¾基乙基）-4 -氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-38)， 8-乙酿基胺基-6-(3 -氯-2-氣下基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-39)， 5 -氣基-6-(2,3-二氯卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -乳代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-40)， 6-[2-(N-乙醯基-N-甲基胺基）苄基]-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_4丨）， 6-(2-二乙基胺基卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4 -二鼠 喹啉-3-羧酸（實施例3-42)， 6-(3 -氣-2-氟卞基）-1-(1，1-二甲基-2-¾基乙基）-4-乳代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-43)， 6-(3 -氣-2-氟卞基）-7 -乙乳基-1-(2-經基乙基）-4-氧代-1，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例3_44)， 265 315268 200412339 6-(3 -氣-2-氣卞基）-7,8-二曱氧基基乙基）-4、氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-45)， 6-(3 -氣-2-氟T基）-8 -乙氧基-1-(2-經基乙基）-4-氧代、 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-47) ’ 6-（3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-8-甲基胺基-4·氡代、 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-48)， 6-(3 -氣-2-氟▼基）-1-(2-經基乙基）_4_氧代-7-丙氧基、 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-49)， 6-(3-氯-2-氟〒基）-7-(二甲基胺基亞甲基胺基）-1-(2-輕 基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_5〇)， 6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(2-¾基乙基）-7 -甲氧基-4 -氧代一 1，4-二氫喹啉-3-羧酸甲酯（實施例3_5 1)， 6-(3-氯-2-氟苄基）_1-(2-羥基乙基）-4-氧代-8-苯氧基_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-52)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7_異丙氧基-4-氧代· 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-53)， 6-(3 -氯-2 -氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-8-丙基胺基一 1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_54)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-8 -乙基胺基-1 _(2-羥基乙基）-4-氧代· I，4-二氫喹啉羧酸（實施例3-55)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1 —甲基乙基）_8_甲氧 基氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_56)， (S)-6-(3_l_2,6-二氟苄基）-1-(2-羥基-1·甲基乙基）-8-甲 氧基-4-氧代-丨，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-57)， 266 315268 200412339 6-(3备2-氣节基）小（2_經基乙基氧代I丙氧基_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-58) ’ 6-(3-氯-2-默节基）-卜（2_輕基乙基）1異丙氧基+氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_59)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）小[卜（經基甲基）丙基氧代- 1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例>6〇)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-7_乙氧基羥基甲基乙 基）-4-氧代二氫喹啉羧酸（實施例3_61)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7*二甲基胺基-1_(2-羥基乙基氧 代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_62)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7-環己基甲氧基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-63)， 6-(3_氯_2_氟〒基）-8-二乙基胺基4-(2-羥基乙基）_4-氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_64) ’ 6_(3 -氯-2-氟苄基）-7-甲基胺基4-(2-羥基乙基）·4·氧代_ 1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-65)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-7-吼咯啶-1_ 基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_66) ’ (S)_6_(3-氯—2-氟苄基）-8-乙氧基-1-(2_羥基-1-曱基乙 基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-67)， (s)_6_(3-氯_2_氟苄基）-7-乙氧基-i-[K羥基甲基）丙基ΙΑ-氧代 -1 ，4-二 氫喹啉 -3-羧酸 （實施例 3-68) ’ 6-(3-氯-2-氟苄基）-8-環己基甲氧基4-(2-羥基乙基）-4_ 氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_69) ’ 267 315268 200412339 (S)-6-(3 -氣-2-氟下基）-1-(1-經基甲基-2-甲基丙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-70)， (8)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-羥基甲基-3-甲基丁基）-4-氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-71)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-[1-(^基甲基）丙基]-7-異丙氧 基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-72)， (S)-6-(3 -氣-2-氟下基）_1-[1-(經基甲基）丙基]-7 -甲氧基_ 4_氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-73)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(2-控基-1-曱基乙基）-7 -異丙 基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-74)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-[2,2-二甲基-1-(經基曱基）丙基] _4_氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-75)， 6-(3-氣-2_氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7-(2-羥基乙氧基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-76)， 6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(2-¾基乙基）-7-(3-^基丙氧基）_ 4_氧代-1，4-二氫喹啉羧酸（實施例3·77)， 6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-(2-經基乙基）-8-(2-經基乙基胺基） -4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-78)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基羥基甲基）丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-79)， (S)-6-(3 -氯-2-氟下基）-8-二甲基胺基-1-(2 -經基-1-甲基 乙基）_4_氧代- I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-80)， (S)-6-(3*氣-2-氣卞基）-1-(2-¾基-1-苯基乙基）-4 -乳代_ 1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-81)， 268 315268 200412339 (”-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基曱基）丁基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉_3-羧酸（實施例3_82)， 6-(3-氯-2-氟苄基）_卜（（13,28)-1-羥基曱基-2-曱基丁基） _4_氧代-Μ-二氫喹啉+羧酸（實施例3-83)， (s>6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1-甲基乙基>7-曱氧 基-4-氧代-Μ·二氫喹啉羧酸（實施例3-84)， 0)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-苄基羥基乙基）_4_氧代_ 1 4 -二氫喹啉-3 —魏酸（實施例3 — $ 5) ’ 6-(2-氯_5_甲烷磺酸基苄基）-卜（2-輕基乙基）_4_氧代_ i，4-二氫喹啉_3 —羧酸（實施例心1)’ 6-(2-乙基苄基）_卜（2_羥基乙基氧代-1，4-二氫喹啉_ 3-羧酸（實施例4_4)， 6-(2-氯_5_甲基苄基）-1-(2-羥基乙基）_4_氧代_1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例4-5)， ό-(2-氣_5_氟苄基）_卜（2-羥基乙基）-4-氧代_1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例4·6) ’ ό-(5-溴-2-氯T基）-卜（2-經基乙基广4-氧代、1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例4_7)， ό-(2,3-二氣 T 基）-7 -氟羥基乙基）_4、氧代 _1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例4_9)， 6-(2-氣-5-羥基苄基）-1-(2-羥基乙基分4•氡代_1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例4-n)， ό-(2,3-二氣苄基）_5_氟4-(1羥基乙基>4、氧代_1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例4-1 2)， 315268 269 6-(2-乙氧基苄基）-1-(2_羥基乙基广4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3 -叛酸（實施例4 -1 3 )， 6-(2-羥基苄基）_卜（2-羥基乙基）-4-氧代-1，4_二氫喹啉_ 3- 羧酸（實施例4-14)， 6-(2,3-二氯苄基）-7-甲基-M2-羥基乙基）_4_氧代―1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-15)， (8)-0-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1_曱基乙基）-8-異丙 氧基氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4 -1 6)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丙基l·8·異丙氧 基氧代-1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4 -1 7)， (S)-6-(3 -氣- 2-1〒基）-1-(1-環己基-2-經基乙基）-4 -氧 代-1，4 -二氫嘆啉_ 3 -竣酸（實施例4 -1 8)， (S)_6_(3 -氣_2 -氟节基、^(卜經基甲基-2_甲基丙基）_7_ 異丙氧基氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-19)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[2,2-二甲基-1-(羥基曱基）丙基] -7-異丙氧基·4-氧代-丨，4-二氫喹琳羧酸（實施例4- 20)， (S)-6-(3-氯-2_氟苄基乙氧基-卜[卜（羥基甲基）丙基]_ 4_氧代-I，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例心21)， (3)-6-(3-氣_2·氟苄基广卜[2_環己基(羥基甲基）乙基]_ 4- 氧代-1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-22)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基广卜（1-羥基甲基_3_甲基丁基）-7-異丙氧基氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例443)， (S) 6-(3_氣氟苄基）_卜（卜羥基甲基甲基丙基）-8- 270 315268 200412339 異丙氧基-4-氧代、丨，扣二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-24)， (S)-6_(3_氣-2-氟苄基^^(丨-羥基甲基甲基丁基）_8_ 異丙氧基-4~氣代、丨〆-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_25)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）_[2,2_二甲基―卜（羥基甲基）丙基]_ 8_異丙氧基哨、氧代-1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-26)， 6_(3-氣-2-氟卞基）、卜（（18,28)_1_羥基甲基_2_甲基丁基） -7-甲氧基·4-氧代]，心二氫喹啉小羧酸（實施例4-27)， 6一（3-氯氟苄基>7-乙氧基-1-((1S，2S)-1-羥基甲基-2- 甲基丁基）-4、氡代_1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_28)， (δ)-6-(3-氣氟▼基）-卜[1-(羥基甲基）丙基]-7-曱基巯 基4氧代―1，4、二氫喹啉—3-羧酸（實施例4_2 9)， (S)-6-(3-氣氟苄基）_7_乙氧基(卜羥基甲基甲基 丙基）4氧代4，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_3〇)， (S)-6e(3-氣·2·氟苄基）-7-乙氧基-l-[2,2-二甲基-1-(羥基 甲基）丙基氧代_1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_ 31)， ()6(3氣-2、氟苄基）_丨_(1_羥基甲基_2_甲基丙基广7_ 甲氧基4氧代_ 1，4 -二氫嗤啉-3 -魏酸（實施例4 _ 3 2)， (S)_6_(H2'氟苄基）-1-[2,2-二甲基小（經基曱基）丙 基]·7-甲氧基、4、氡代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-33)， ’ (S) + (3-氣|氟苄基）小[I:-二曱基小消基甲基）丙 基]甲氧基氡代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_ 315268 271 34)， 34)，200412339 (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丁基]-7-異丙氧 基氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-35)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-7-乙氧基羥基甲基）丁基]-4_氧代-I，4-二氫喹啉羧酸（實施例4-36)， (S)-6-(3 -氣-2-氟下基）-8 -乙氧基-l-[2,2-二甲基-1-(經基 甲基）丙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-37)， (S)-6-(3-氯-2-氟〒基）-1-[1-(羥基曱基）丁基]-7-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-38)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(( 1S，2S)-1-羥基甲基-2-甲基丁基） -7-異丙氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-39)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-7-異 丙氧基-4-乳代-1，4_二鼠嗤琳-3 -魏酸（貫施例4 -4 0) ’ (S)-6-(3 -氣-2-鼠卞基）-1 -(1 -壞己基-2-經基乙基）-8-乙 氧基-4-氧代-1，4-二氮嗤琳-3 -魏酸（貫施例4 - 4 1) ’ (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-7-甲 氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-42)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(1-¾己基-2-^基乙基）-7 -乙 乳基-4-乳代-1，4-二鼠唾琳-3 -魏酸（貫施例4 - 4 3) ’ (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-8-甲 氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-44)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-8-乙氧基-1-(1-羥基甲基-2-甲基 272 315268 200412339 丙基）-仁氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例心45)， (S)_6-(3-氣<·氟苄基羥基甲基-2_甲基丙基）-8-甲氧基氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-46)， (S>6、3'氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丁基]-8-異丙氧 基_4_氧代-1，扣二氫喹啉_3_羧酸（實施例4·47)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-8-乙氧基-卜[1-(羥基甲基）丁基]-心氧代-I，4-二氫喹啉-3_羧酸（實施例4-48)， (S)-6-(3-氯氟苄基）-1-[1-(羥基曱基）丁基]-8-曱氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-49)， (8)-6-(3_氯_2-氟〒基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-8-異 丙氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-50)及 (S)-6-(3-氯_2_氟苄基）-]μ[2,2-二甲基-；1_(羥基曱基）丙基] -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-52)， 或其醫藥上可接受之鹽。 23·一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第5至22項中 任一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，以 及醫藥上可接受之載劑。 24· —種接合酶抑制劑，包含如申請專利範圍第1至22項 中任一項之4-氧代喹琳化合物或其醫藥上可接受之鹽 作為活性成分。 25· —種抗病毒劑，包含如申請專利範圍第5至22項中任 一項之4-氧代嗤啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為 活性成分。 26. —種抗HIV劑，包含如申請專利範圍第5至22項中任 315268 273 一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為 活性成分。 種抗H1V組成物 — ，--^ ^ 1^4 ^ I ^ 2 2 J\ 中任一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽 以及其它一或多種抗HIV活性物質作為活性成分。風 28·—種抗HIV劑，包含如申請專利範圍第i至22項中任 —項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為 活性成分，與其他抗HIV劑用於多重藥物療法:' 29·一種如申請專利範圍第5至22項中任一 只1T仕項之1 2-氧代喹 11林化合物或其醫藥上可接受之鹽 土 现之用述，係用於製造抗 HIV 劑。 項之4-氧代喹 係用於製造接 3 〇·~種如申請專利範圍第5至22項中任一 啉化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途， 合酶抑制劑。 圍第5至22項中任_ 上可接受之鹽之用途， 項之4-氧代喹 係用於製造抗 2·-種預防或治療HIV傳染病之方法，包含 ， 予有效量之如申請專利範圍第5至22項.°乳類投 氧代嗤啉化合物或其醫藥上可接 、。任一項之2_ 33·如申請專利範圍第32項 只心頂防或治療 法，進-步包含對該哺乳類投予有效“病之方 的抗HIV活性物質。 主少一種不同 34· 一種抑制接合酶之方法，包含對哺乳類 j有效量之如 315268 274 1 1 · 一種如申請專利範 2 啉化合物或其醫藥 病毒劑。 200412339 r睛寻利範圍 只之4-氧代喹啉化合 物或其醫樂上可接受之鹽 35. 一種預防或治療病毒傳染病之方法，包含對哺乳類 有效量之如申請專利範圍帛5至22項中任一項之 代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽。 、 虱 36. -種抗HIV組成物，包含如中請專:範圍第^ 中任一項之4_氧代嗤啉化合物或其醫藥上可接受之、 鹽’以及醫藥上可接受之載劑。 種抑制接合酶之醫藥組成物，包含如申請專利範圍第 至22項中任項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可 37. 接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑。 3 8 · —種抗病毒組成物，包含如申請專利範圍第5至2 2項 中任一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之 鹽，以及醫藥上可接受之載劑。 39·—種商業包裝，包含如申請專利範圍第36項之組成物 以及相關書面資料，該書面資料陳述該組成物可用於咬 須用於預防或治療HIV傳染病。 40.—種商業包裝，包含如申請專利範圍第37項之組成物 以及相關書面資料，該書面資料陳述該組成物可用於或 須用於抑制接合酶。 4 1. 一種商業包裝’包含如申請專利範圍弟3 8項之組成物 以及相關書面資料，該書面資料陳述該組成物可用於或 須用於預防或治療病毒傳染病。 275 315268 200412339 柒 、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 本案無圖式。 扬J 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4 315268
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