SK1732002A3 - Beta-carboline pharmaceutical compositions - Google Patents

Beta-carboline pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK1732002A3
SK1732002A3 SK173-2002A SK1732002A SK1732002A3 SK 1732002 A3 SK1732002 A3 SK 1732002A3 SK 1732002 A SK1732002 A SK 1732002A SK 1732002 A3 SK1732002 A3 SK 1732002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formulation
weight
amount
present
active compound
Prior art date
Application number
SK173-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287869B6 (sk
Inventor
Peter L Oren
Neil R Anderson
Martha A Kral
Original Assignee
Lilly Icos Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22519593&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK1732002(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Icos Llc filed Critical Lilly Icos Llc
Publication of SK1732002A3 publication Critical patent/SK1732002A3/sk
Publication of SK287869B6 publication Critical patent/SK287869B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

β-karbolínové farmaceutické kompozície
Odkaz na súvisiacu patentovú prihlášku
Táto prihláška vychádza z predbežnej americkej patentovej prihlášky por. č. 60/146,924 podanej 3. augusta 1999.
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka oblastí farmaceutickej a organickej chémie týkajúcich sa β-karbolínových zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe rôznych zdravotných indikácií, kde je žiaduca inhibícia fosfodiesterázy špecifickej pre cGMP typu 5. Konkrétnejšie, formulujú sa β-karbolínové zlúčeniny spôsobom zabezpečujúcim rovnomernú účinosť a žiadané vlastnosti stability a biologickej dostupnosti.
Doterajší stav techniky
Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibítorov fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický guanozín-3',5'-monofosfát (cGMP-špecifická PDE) naznačujú svoju použiteľnosť pri rade chorobných stavov, v ktorých je žiaduca modulácia funkcie hladkej svaloviny a renálnej, hemostatickej, zápalovej a/alebo endokrinnej funkcie. cGMP-špecifická fosfodisteráza typu 5 (PDE5) je významným enzýmom hydrolyzujúcim cGMP vo vaskulárnej hladkej svalovine a bola publikovaná jej expresia v dutinkatom telese penisu (A. Taher et al., J. Urol., 149, s. 285A (1993)).
PDE5 je teda atraktívnym cieľom pri liečbe sexuálnej dysfunkcie (K. J. Murray, DN&P 6 (3), s. 150-56 (1993)).
Daugan v americkom patente č. 5,859,006 publikuje triedu β-karbolínov a ich farmaceutické kompozície, ktoré sú užitočné pri liečbe stavov, kde je žiaduca inhibícia PDE5. Pozrite aj PCT publikáciu WO 97/03675 uvádzajúcu použitie takých β-karbolínov na liečbu sexuálnej dysfunkcie.
Slabá rozpustnosť mnohých β-karbolínov užitočných ako inhibítory PDE5 iniciovala vývoj koprecipitátových prípravkov, ktoré sú uvedené v Butlerovom americkom patente č. 5,985,326. Stručne, boli pripravené koprecipitáty β-karbolínov s polymérom, napr. hydroxypropylmetylcelulózoftalátom, potom sa pomleli, pomiešali s excipientmi a lisovali do tabliet na orálne podávanie. Štúdie však odhalili určité ťažkosti pri vytváraní presne reprodukovateľných šarží koprecipitovaného produktu, čo robí použitie koprecipitátov nie práve ideálnym vo farmaceutických formuláciách.
Okrem toho klinické štúdie zahŕňajúce podávanie tabliet, ktoré obsahujú taký koprecipitát predbežne odhalili, že maximálna krvná koncentrácia βkarbolínu sa dosahuje za 3 až 4 hodiny, pričom ešte nie je presne určený priemerný čas nástupu terapeutického účinku. Pri použití na liečbu sexuálnej dysfunkcie, napríklad mužskej erektilnej dysfunkcie alebo poruchy ženskej vzrušivosti, však jednotlivci s potrebou bezprostrednejších účinkov potrebujú rýchlejšie dosiahnutie maximálnej krvnej koncentrácie spolu s lepším predpokladom na rýchly nástup terapeutického účinku. Vzhľadom na uvedené v danej oblasti techniky naďalej pretrváva potreba orálnych liekových foriem β-karbolínov a ich farmaceutických kompozícií užitočných pri liečbe stavov, kde je prospešná inhibícia PDE5.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I):
(I) s názvom (6R-trans)-6-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metylpyrazino-[ľ,2': 1,6]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dión, alternatívny názov (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-metyl-6-(3,4-metyléndioxyfenyl)pyrazino-[2',ľ:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dión, a jej farmaceutický prijateľné soli a solváty, pričom zlúčenina je výhodne poskytnutá ako voľné liečivo v zmesi s riedidlom, mazadlom, hydrofilným spojivom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z derivátu celulózy, povidónu a ich zmesí, dezintegrátorom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z krospovidónu, kroskarmelózy sodnej a ich zmesí, a voliteľne mikrokryštalickej celulózy a/alebo zmáčadla. Formulácia voliteľne ďalej obsahuje druhé riedidlo.
Najvýhodnejšia farmaceutická formulácia podľa predloženého vynálezu obsahuje: (a) približne 1 až približne 5, s väčšou výhodou približne 2 až približne 4 hmotnostné percentá zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) poskytnutej ako voľné liečivo; (b) približne 50 až približne 85 hmotnostných percent, výhodne približne 50 až približne 75 percent laktózy; (c) približne 0,25 až približne 2 hmotnostné percentá stearanu horečnatého; (d) približne 1 až približne 5 hmotnostných percent hydroxypropylcelulózy; (e) približne 3 až približne 15 hmotnostných percent kroskarmelózy sodnej; (f) 0 až približne 40 hmotnostných per4 cent mikrokryštalickej celulózy; a (g) 0 až približne 5 hmotnostných percent laurylsulfátud sodného.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia takých formulácií na liečbu sexuálnej dysfunkcie, napr. mužskej erektilnej dysfunkcie a poruchy ženskej vzrušivosti. Formulácie možno podávať orálne ako lisovanú tabletu alebo ako suché sypké prášky uzavreté v tvrdom puzdre, napríklad želatínovom puzdre.
Podrobný opis vynálezu
Na účely predloženého vynálezu tak, ako je tu publikovaný a nárokovaný, majú nasledujúce termíny a skratky nasledujúci význam:
Pojem „liečba“ zahŕňa prevenciu, zníženie, zastavenie alebo zvrátenie progresu alebo závažnosti liečeného stavu alebo symptómu. Predložený vynález ako taký zahŕňa medicínske terapeutické a/alebo profylaktické podávanie podľa vhodnosti.
Pojem „účinné množstvo“ je množstvo farmaceutickej formulácie, ktoré je účinné pri liečbe príslušného stavu alebo symptómu. Účinné množstvo zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) na liečbu sexuálnej dysfunkcie u muža je množstvo dostatočné na zabezpečenie a udržanie erekcie schopnej umožniť penetráciu do partnerky. Účinné množstvo zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) na liečbu ženskej sexuálnej dysfunkcie, najmä poruchy ženskej vzrušivosti, je množstvo dostatočné na zlepšenie schopnosti pacientky dosiahnuť alebo udržať stav vzrušenia.
Pojem „voľné liečivo“ sa vzťahuje na tuhé častice pozostávajúce v zásade zo zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) v protiklade k zlúčenine zabudovanej do polymérneho koprecipitátu.
Pojem „mazadlo“ sa týka farmaceutický prijateľných prostriedkov, ktoré sa bežne používajú v danej oblasti techniky ako mazadlá alebo látky podporujúce kĺzanie pri príprave tuhých farmaceutických formulácií. Medzi reprezentatívne mazadlá patria okrem iných prostriedky ako mastenec, stearan horečnatý, stearan vápenatý, kyselina stearová, koloidný oxid kremičitý, kremičitan vápenatý, škrob, minerálny olej, vosk, glycerylbehenát, polyetylénglykol, benzoan
I sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný a hydrogenované rastlinné oleje. Mazadlo je výhodne vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo stearanu horečnatého, stearylfumarátu sodného a kyseliny stearovej. S najväčšou výhodou je mazadlom stearan horečnatý.
Pojem „solvát“ označuje jednu alebo viacero molekúl solútu asociovanú s molekulou zlúčeniny, napríklad zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) asociovanú s molekulou vody alebo kyseliny octovej.
Pojem „tuhá orálna lieková forma“ sa používa vo všeobecnom zmysle na označenie tuhých farmaceutických výrobkov podávaných orálne. Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že tuhé orálne liekové formy zahŕňajú formy ako napríklad tablety a kapsule.
Pojem „vo vode rozpustné riedidlo“ označuje zlúčeniny typicky používané pri formulácii farmaceutík na doplnenie objemu pri výrobe tablety praktickej veľkosti. Medzi vo vode rozpustné riedidlá patria okrem iných cukry (vrátane laktózy, sacharózy a dextrózy), polysacharidy (vrátane dextrátov a maltodextrínu), polyoly (vrátane manitolu, xylitolu a sorbitolu) a cyklodextríny.
Pojem „zmáčadlo“ označuje aniónové, katiónové a neiónové povrchovo aktívne látky. Medzi reprezentatívne zmáčadlá okrem iných patria laurylsulfát sodný, docusate sodium (t.j. bis(2-etylhexyl)sulfosukcinát sodný), etoxylovaný ricínový olej, polyglykolyzované glyceridy, acetylované monoglyceridy, sorbitanové estery s mastnými kyselinami, poloxaméry, polyoxyetylénové sorbitanové estery s mastnými kyselinami, polyoxyetylénové deriváty, monoglyceridy a ich etoxylované deriváty a diglyceridy a ich etoxylované deriváty. Povrchovo aktívnou látkou je výhodne laurylsulfát sodný alebo polyoxyetylénové sorbitanové estery s mastnými kyselinami, najmä polysorbát 80.
Názvoslovie opisujúce veľkosť častíc sa tu bežne označuje ako „d90“. d90 s hodnotou 40 znamená, že najmenej 90 % častíc má veľkosť menšiu ako 40 mikrónov.
Ako bolo uvedené vyššie, predložený vynález poskytuje farmaceutické formulácie obsahujúce zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I), ktorá je publikovaná v Dauganovom americkom patente č. 5,859,006, a jej farmaceutický prijateľné solváty. Výhodné rozpúšťadlo vhodné na prípravu zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) zahŕňa kyselinu octovú.
Prihlasovatelia zistili, že rovnomernosť, stabilita a biologická dostupnosť dávky sa zlepšuje formulovaním (6R-trans)-6-(l ,3-benzodioxol-5-yl)2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino-[ľ,2': 1,6]pyrido[3,4-b]indol-l ,4diónu (t.j. zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I), tu tiež označovanej ako zlúčenina A), ako účinnej zlúčeniny s konkrétnou kombináciou farmaceutických excipientov. Formulácie podľa predloženého vynálezu obsahujú zmesi aktívnej zlúčeniny s vo vode rozpustným riedidlom, mazadlom, hydrofilňým spojivom, kroskarmelózou sodnou alebo krospovidónom ako dezintegrátorom a voliteľne mikrokryštalickú celulózu a/alebo zmáčadlo.
Celkové množstvo aktívnej zlúčeniny A vo farmaceutických formuláciách je približne 0,1 % až približne 45 %, výhodne približne 0,5 % až približne 10 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Vo výhodnejších uskutočneniach je aktívna zlúčenina prítomná v množstve približne 1 % až približne 4 % a s najväčšou výhodou približne 2 % až približne 4 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Zlúčeninu štruktúrneho vzorca (I) možno pripraviť podľa zavedených postupov, napríklad tých, ktoré sú uvedené v Dauganovom americkom patente č. 5,859,006, ktorý sa týmto zahŕňa odkazom.
Zistilo sa, že aj veľkosť častíc aktívnej zlúčeniny zlepšuje biologickú dostupnosť a manipuláciu s týmito formuláciami. Veľkosť častíc zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I) pred formuláciou sa upravuje mletím surovej zlúčeniny (vo forme kryštálov, amorfnej zrazeniny alebo ich zmesi) tak, že najmenej 90 % častíc má veľkosť menej ako približne 40 mikrónov (d90 = 40) a výhodne menej ako približne 30 mikrónov. S väčšou výhodou najmenej 90 % častíc má veľkosť menej ako približne 25 mikrónov, s ešte väčšou výhodou menej ako približne 15 mikrónov, a s najväčšou výhodou menej ako približne 10 mikrometrov.
Ί
Spôsoby určovania veľkosti častíc sú známe v danej oblasti techniky. Možno napríklad použiť aj metódu amerického patentu č. 4,605,517, ktorý sa týmto zahŕňa odkazom. Konkrétne, laserová analýza distribúcie veľkostí častíc rozptylom sa vykoná na malej vzorke drveného materiálu, ktorý je suspendovaný v približne 180 ml dispergačného roztoku. Vzorka sa pridáva do dispergátora, kým sa nezíska prijateľná úroveň clonenia laserového svetla, kedy sa zmeria distribúcia veľkosti častíc. Pred suspendovaním vzorky sa pripraví roztok dispergačného činidla prípravou roztoku 0,1 % SPAN 80 (oleát sorbitanu) v cyklohexáne, ktorý sa predbežne nasýti zlúčeninou. Dispergačný roztok sa prefiltruje cez 0,2 mikrónový mikroporézny membránový filter, aby sa získal potrebný častice neobsahujúci dispergačný roztok. Uskutočnia sa minimálne trojnásobné merania, (a) aby sa získali spoľahlivejšie merania a (b) aby sa skontroloval ekvivalentný odber vzoriek suspendovaného materiálu. Výsledky sa automaticky zaznamenávajú a graficky zobrazujú, čím sa získa závislosť kumulatívnej percentuálnej podlimitnej veľkosti oproti priemeru a frekvenčného percenta oproti priemeru pre danú vzorku. Z týchto dát sa odvodí mediánový ekvivalentný sférický objemový priemer a d90 (90 % podlimitná veľkosť) spolu so štandardnou odchýlkou distribúcie vypočítanej, ako je uvedené vyššie.
Vo formulácii sa nachádza vo vode rozpustné riedidlo v množstve dostatočnom na zabezpečenie objemu formulácie a uskutočnenie výroby tabliet. Výhodným vo vode rozpustným riedidlom je laktóza, ktorá je prítomná v množstve približne 50 % až približne 85 % a výhodne približne 50 % až približne 75 % hmotnostných.
Pridá sa aj hydrofilné spojivo v množstve dostatočnom na pôsobenie ako lepidlo na udržanie zlúčeniny A a excipientov spolu v tablete. Hydrofilné spojivo je prítomné aj v práškovej formulácii plnenej do tvrdého želatínového puzdra. V suchých práškových formuláciách hydrofilné spojivo uľahčuje výrobu prášku a manipuláciu a zlepšuje stabilitu aktívnej zlúčeniny.
Výhodným hydrofilným spojivom je celulózový derivát, napríklad hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Medzi ďalšie hydrofilné celulózové deriváty patrí (ale nielen) hydroxyetylcelulóza a hydroxybutylmetylce8 lulóza. Ďalším nelimitujúcim hydrofilným spojivom je povidón. Množstvo hydrofilného spojiva prítomného vo formulácii je výhodne približne 1 % až približne 5 % vzhľadom na hmotnosť formulácie.
Zatiaľ čo spojivá ako povidón poskytujú vhodné adhezívne charakteristiky, zistilo sa, že spojivo je dôležité vzhľadom na stabilitu β-karbolínovej zlúčeniny. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza ponúkajú prijateľnú adhéziu, pričom nedochádza k oxidatívnej nestabilite pripisovanej povidónu a sú preto výhodnými spojivami.
Kroskarmelóza sodná a krospovidón podporujú dezintegráciu formulácie a najmä tabletovej liekovej formy po podaní a pri kontakte s vodou. Kroskarmelóza sodná a krospovidón sú osobitne výhodné, keď sa použijú v množstve približne 3 % až približne 15 % a najmä približne 3 % až približne 10 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Kroskarmelóza sodná, inak zosietená nátrium karboxymetylcelulóza, je výhodným dezintegrátorom. Krospovidón je zosieťovaný povidón.
Mazadlo sa pridáva v množstve .dostatočnom na zníženie trenia stien raznice počas lisovania formulácie do tabliet. Mazadlom je výhodne stearan horečnatý prítomný v množstve približne 0,25 % až približne 2,0 % vzhľadom na hmotnosť formulácie. Mazadlo tiež uľahčuje manipuláciu so suchou práškovou formou formulácie.
Mikrokryštalická celulóza je v týchto kompozíciách prítomná v množstve 0 až približne 40 % hmotnostných. Mikrokryštalická celulóza môže vo formulácii plniť viacero funkcií, napr. dezintegračnú a/alebo funkciu druhého riedidla popri vo vode rozpustnom riedidle.
V prípade potreby sa pridávajú zmáčadlá v množstve dostatočnom na zníženie medzifázového napätia medzi časticami liečiva a rozpúšťacím médiom (napr. žalúdočnými šťavami) a tým sa zlepšuje rozpúšťanie a absorpcia liečiva. Povrchovo aktívnou látkou je výhodne Iaurylsulfát sodný alebo polyoxyetylénový sorbitanový ester s mastnou kyselinou, najmä polysorbát 80, v množstve 0 % až približne 5 %, výhodne približne 0,1 % až približne 5 % vzhľadom na hmotnosť formulácie.
Ďalšie voliteľné zložky, napríklad farbivá alebo príchute, možno zabudovať do formulácie v množstve dostatočnom na uskutočnenie určenej funkcie bez nepriaznivého dopadu na práškovú formuláciu alebo tablety z nej vyrábané.
Vo výhodných uskutočneniach je relatívne percento (hmotnostné) komponentov formulácie nasledovné:
Množstvo (% hmotnostné)
Zlúčenina štruktúrneho vzorca (I) 1 až 4
Laktóza (riedidlo) 50 až 85
Hydrofilné spojivo 1 až 5
kroskarmelóza sodná (dezintegrátor) 3 až 15
Laurylsulfát sodný (zmáčadlo) 0 až 5
Mikrokryštalická celulóza (riedidlo/dezintegrátor) 0 až 40
Stearan horečnatý (mazadlo) 0,25 až 2
Formulácie podľa predloženého vynálezu možno pripraviť radom techník uznávaných v danej oblasti techniky. Medzi také techniky patrí napríklad mokrá granulácia nasledovaná sušením, mletím a lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho, suchá granulácia nasledovaná mletím, lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho, miešanie nasucho nasledované lisovaním do tabliet s obaľovaním filmom alebo bez neho, lisované tablety, granulácia zamokra, sušenie a plnenie do želatínových kapsúl, miešanie zasucha a plnenie do želatínových kapsúl, alebo suspendovanie a plnenie do želatínových kapsúl. Kompozície majú vo všeobecnosti identifikačné značky vo forme reliéfu alebo vtlačenia na povrchu.
Popri zlepšenom rozpúšťaní a absorpcii in vivo je ďalšou dôležitou fyzikálnou vlastnosťou stabilita. Predložený vynález poskytuje formulácie so zlepšenou stabilitou v porovnaní s formuláciami podľa doterajšieho stavu techniky.
Konkrétna dávka zlúčeniny A podaná podľa predloženého vynálezu je určená konkrétnymi okolnosťami prípadu vrátane napríklad cesty podania, liekovej formy, stavu pacienta a liečeného patologického stavu. Typická denná dávka obsahuje dávkovú úroveň od približne 1 do približne 20 mg/deň zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I). Výhodnými dennými dávkami sú vo všeobecnosti približne 1 až približne 10 mg/deň, najmä približne 5 mg alebo približne 10 mg tablety alebo kapsle podávané raz denne. Najvýhodnejšou liekovou formou je tableta. Možno vziať viacero dávok, aby sa dosiahla celková dávka až do 20 mg/deň zlúčeniny štruktúrneho vzorca (I). O výbere úrovne dávky rozhoduje ošetrujúci lekár.
Jednou z užitočných liekových foriem je tvrdá kapsula obsahujúca práškovú formu formulácie v tvrdom, rozpustnom puzdre. Podľa predloženého vynálezu sú tvrdé kapsule tuhá lieková forma, ktorá je naplnená suchými sypkými časticami formulácie liečiva v tvrdom puzdre pozostávajúcom zo želatíny, škrobu alebo iných kapsľových materiálov známych odborníkom v danej oblasti. Želatína má jedinečné vlastnosti, ktoré robia želatínu primárnym materiálom na výrobu tvrdých kapsľových puzdier. Ďalším príkladom vhodného materiálu na kapsule je zemiakový škrob.
Tvrdé kapsule poskytujú určité výhody oproti tuhým liekovým formám, ako sú tablety. Napríklad mnohí pacienti dávajú prednosť kapsliam, pretože kapsule sa ľahšie prehltajú. Preto sa kapsľové formy lieku často poskytujú popri tabletových formách.
Tvrdá kapsula má tvrdé puzdro celkom obaľujúce suchú formuláciu. Väčšinou sa suchá lieková formulácia nasype do prvej časti kapsule a potom sa druhá časť kapsule nasunie na otvorený koniec prvej časti, aby obklopila liekovú formuláciu. Veľkosť a tvar tvrdého puzdra sa môže meniť, ale väčšinou je val11 covitý so zaoblenými koncami. Veľkosť kapsle súvisí s úrovňou dávky liečiva obaleného puzdrom a s konkrétnou formuláciou liečiva.
Orálna lieková forma tvrdej kapsule sa obyčajne pripravuje tak, že puzdro praskne alebo sa rozpustí a tým uvoľní vnútri uzavretú formuláciu liečiva v priebehu piatich až desiatich minút po požití. Výroba tvrdého puzdra a kapsúl sa vykonáva podľa metód známych v danej oblasti techniky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady formulácií sú len ilustratívne a nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu. Nasledujúce príklady sa konkrétne týkajú tabliet, ale totožné formulácie v suchej sypkej čiastočkovej alebo práškovej forme možno použiť aj v tvrdej kapsuli.
Príklad 1
Šarža 1 zlúčeniny A bola pripravená pomocou 12 palcového horizontálneho prúdového mlyna s podávaním rýchlosťou 28 až 30 kg/h s dostatočným mlecím tlakom na získanie materiálu s d90 v hodnote 4 mikróny.
Nasledujúci návod bol použitý na prípravu hotovej liekovej formy, t.j. tablety poskytujúcej 10,0 mg zlúčeniny A z materiálu šarže 1.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A (d90 = 4) 10,0
Monohydrát laktózy 153,8
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,0
Hydroxypropylcelulóza 4,0
Kroskarmelóza sodná 9,0
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,7
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,5
Kroskarmelóza sodná 7,0
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Pri výrobe tabliet bola použitá vyčistená voda USP. Voda sa počas spracovania odstránila a v hotovom produkte ostali minimálne úrovne.
Tablety boli vyrobené pomocou procesu mokrej granulácie. Nasleduje opis postupu krok za krokom: Zlúčenina A a excipienty sa bezpečne preosiali. Selektívny inhibítor PDE5 (t.j. zlúčenina A) sa zasucha pomieša s monohydrátom laktózy (sušeným rozprašovaním), hydroxypropylcelulózou, kroskarmeluózou sodnou a monohydrátom laktózy. Získaná prášková zmes sa granulovala s vodným roztokom hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátu sodného pomocou granulátora Powrex alebo iného vhodného granulátora s vysokou šmykovou silou. Aby sa dosiahol požadovaný stav, možno pridať ďalšiu vodu. Na rozbitie hrúd mokrého granulátu a uľahčenie sušenia možno použiť mlyn. Mokrý granulát sa vysušil buď pomocou fluidnej sušičky alebo sušiacej pece. Po vysušení možno materiál preosiať, aby sa odstránili veľké aglomeráty.
Mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearan horečnatý sa bezpečne preosiali a pridali k suchým osiatym granulám. Tieto excipienty a suchý granulát sa miešali do homogénnosti pomocou bubnovej miešačky, pá13 sového miešadla alebo iného vhodného miešacieho zariadenia. Proces miešania možno rozdeliť na dve fázy: (a) mikrokryštalická celulóza, kroskarmelóza sodná a sušený granulát sa pridali do miešačky a pomiešali sa a potom nasledovalo (b) pridanie stearanu horečnatého k tomuto granulátu a druhá fáza miešania.
Zmiešaný granulát sa potom lisoval do tabliet pomocou rotačného lisovacieho stroja. Jadrá tabliet možno v prípade potreby obaliť filmom vodnou suspenziou vhodnej farebnej zmesi v obaľovacej panvici (napr. Accela Cota). Obalené tablety možno zľahka poprášiť mastencom, aby sa zlepšili charakteristiky manipulácie s tabletami.
Tablety možno plniť do plastových nádob (30 tabliet/nádoba) a priložiť príbalovú informáciu opisujúcu bezpečnosť a účinnosť zlúčeniny.
Príklad 2
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 5 mg zlúčeniny A zo šarže 1.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A (d90 = 4) 5,00
Monohydrát laktózy 109,655
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 17,50
Hydroxypropylcelulóza 2,80
Kroskarmelóza sodná 6,30
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,225
Laurylsulfát sodný 0,49
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 26,25
Kroskarmelóza sodná 4,90
Stearan horečnatý (rastlinný) 0,88
Spolu 175 mg
Príklad 3
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 2,5 mg zlúčeniny A.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 2,50
Monohydrát laktózy 79,395
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 12,50
Hydroxypropylcelulóza 2,00
Kroskarmelóza sodná 4,50
Hydroxypropylcelulóza (EF) 0,875
Laurylsulfát sodný 0,35
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 18,75
Kroskarmelóza sodná 3,5
Stearan horečnatý (rastlinný) 0,63
Spolu 125 mg
Príklad 4
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,0
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Kyselina stearová (prášková) 3,75
Spolu 252,5 mg
Príklad 5
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Manitol 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 6
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Povidón 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Povidón 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 7
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Povidón 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Povidón 1,75
Polysorbát 80 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 8
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 157,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Hydroxypropylmetylcelulóza 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 9
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Sacharóza 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 10
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearylfulmarát sodný 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 11
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 212,50 mg
Príklad 12
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka Množstvo (mg)
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 153,80
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Krospovidon 27,00
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Laurylsulfát sodný 0,70
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 19,50
Krospovidon 7,00
Stearan horečnatý (rastlinný) 1,25
Spolu 250 mg
Príklad 13
Analogickými postupmi sa použil nasledujúci návod na prípravu hotovej liekovej formy tablety poskytujúcej 10 mg zlúčeniny A bez obalenia filmom.
Zložka mg/tableta
Granulácia
Zlúčenina A 10,00
Monohydrát laktózy 154,50
Monohydrát laktózy (sušený rozprašovaním) 25,00
Hydroxypropylcelulóza 4,00
Kroskarmelóza sodná 9,00
Hydroxypropylcelulóza (EF) 1,75
Vonkajšie prášky
Mikrokryštalická celulóza (typ Granular-102) 37,50
Kroskarmelóza sodná 7,00
Stearan horečnatý 1,75
Spolu 250,0 mg
V predchádzajúcej špecifikácii boli opísané princípy, výhodné uskutočnenia a režimy funkcie predloženého vynálezu. Vynález, ktorý má byť týmto chránený, sa však nemá vysvetľovať ako obmedzený na konkrétne uvedené formy, pretože tie sú ilustratívne a nie obmedzujúce. Odborníci môžu uskutočniť variácie a zmeny bez toho, aby sa odchýlili od predmetu vynálezu.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická formulácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aktívnu zlúčeninu majúcu štruktúrny vzorec kde táto zlúčenina je k dispozícii ako voľné liečivo; vo vode rozpustné riedidlo; mazadlo; hydrofilné spojivo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z celulózového derivátu, povidónu a ich zmesí; a dezintegrátor vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kroskarmelózy sodnej, krospovidónu a ich zmesí.
  2. 2. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje mikrokryštalickú celulózu.
  3. 3. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje zmáčadlo.
  4. 4. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve približne 0,5 % až približne 10 % hmotnostných.
  5. 5. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustné riedidlo je prítomné v množstve približne 50 % až približne 85 % hmotnostných.
  6. 6. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustné riedidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z cukru, polysacharidu, polyolu, cyklodextrínu a ich zmesí.
  7. 7. Formulácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustné riedidlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, sacharózy, dextrózy, dextrátu, maltodextrínu, manitolu, xylitolu, sorbitolu, cyklodextrínu a ich zmesí.
  8. 8. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že mazadlo je prítomné v množstve približne 0,25 % až približne 2 % hmotnostné.
  9. 9. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že mazadlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí mastenec, stearan horečnatý, stearan vápenatý, kyselina steárová, koloidný oxid kremičitý, kremičitan vápenatý, škrob, minerálny olej, vosk, glycerylbehenát, polyetylénglykol, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný, hydrogenované rastlinné oleje a ich zmesi.
  10. 10. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hydrofilné spojivo je prítomné v množstve približne 1 % až približne 5 % hmotnostných.
  11. 11. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že derivát celulózy je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy a ich zmesí.
  12. 12. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dezintegrátor je prítomný v množstve približne 3 % až približne 10 % hmotnostných.
  13. 13. Formulácia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že mikrokryštalická celulóza je prítomná v množstve približne 5 % až približne 40 % hmotnostných.
  14. 14. Formulácia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že zmáčadlo je prítomné v množstve 0,1 % až približne 5 % hmotnostných.
  15. 15. Formulácia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že zmáčadlo je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí laurylsulfát sodný, dokusát sodný, etoxylovaný ricínový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, sorbitanový ester mastnej kyseliny, poloxamér, polyoxyetylénový sorbitanový ester mastnej kyseliny, polyoxyetylén, jeho monoglyceridové a etoxylované deriváty, diglycerid a jeho etoxylované deriváty a ich zmesi.
  16. 16. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zmáčadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z laurylsulfátu sodného, polysorbátu 80 a ich zmesí.
  17. 17. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je k dispozícii vo forme častíc voľného liečiva, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menej ako približne .40 mikrónov.
  18. 18. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je k dispozícii vo forme častíc voľného liečiva, kde najmenej 90 % častíc má veľkosť menej ako približne 10 mikrónov.
  19. 19. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    (a) približne 1 % až približne 4 % hmotnostné aktívnej zlúčeniny;
    (b) približne 50 % až približne 75 % hmotnostných laktózy;
    (c) približne 0,25 % až približne 2 % hmotnostných stearanu horečnatého;
    (d) približne 1 % až približne 5 % hmotnostných hydroxypropylcelulózy; a (e) približne 3 % až približne 10 % hmotnostných kroskarmelózy sodnej.
  20. 20. Formulácia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje približne 5 % až približne 40 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy.
  21. 21. Formulácia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje približne 0,1% až približne 5 % hmotnostných laurylsulfátu sodného.
  22. 22. Tableta obsahujúca formuláciu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve približne 1 až približne 20 mg na jednu tabletu.
  23. 23. Tableta obsahujúca formuláciu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve približne 5 až približne 15 mg na jednu tabletu.
  24. 24. Tableta obsahujúca formuláciu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve približne 5 mg alebo približne 10 mg na jednu tabletu.
  25. 25. Kapsula pozostávajúca z tvrdého puzdra obaľujúceho formuláciu podľa nároku 1 vo forme suchých sypkých čiastočiek, vyznačujúca sa tým, že aktívna zlúčenina je prítomná v množstve približne 1 až približne 20 mg na jednu kapsulu.
  26. 26. Spôsob liečby sexuálnej dysfunkcie u pacienta s potrebou takej liečby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva formulácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21 pacientovi.
  27. 27. Vynález podľa vyššie uvedeného opisu.
SK173-2002A 1999-08-03 2000-04-26 Beta-carboline pharmaceutical compositions SK287869B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14692499P 1999-08-03 1999-08-03
PCT/US2000/011130 WO2001008686A1 (en) 1999-08-03 2000-04-26 Beta-carboline pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1732002A3 true SK1732002A3 (en) 2002-05-09
SK287869B6 SK287869B6 (sk) 2012-02-03

Family

ID=22519593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK173-2002A SK287869B6 (sk) 1999-08-03 2000-04-26 Beta-carboline pharmaceutical compositions

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7182958B1 (sk)
EP (3) EP2338491A3 (sk)
JP (2) JP2003505509A (sk)
KR (2) KR20060093355A (sk)
CN (1) CN1213754C (sk)
AT (1) ATE399554T1 (sk)
AU (2) AU4491200A (sk)
BR (1) BR0012863A (sk)
CA (1) CA2379948C (sk)
CZ (1) CZ304624B6 (sk)
DE (1) DE60039357D1 (sk)
DK (1) DK1200090T3 (sk)
DZ (1) DZ3179A1 (sk)
EA (1) EA004872B1 (sk)
ES (2) ES2435816T3 (sk)
HK (1) HK1044277B (sk)
HR (1) HRP20020090B1 (sk)
HU (1) HU230660B1 (sk)
IL (2) IL147641A0 (sk)
MX (1) MXPA02001196A (sk)
NO (1) NO321649B1 (sk)
NZ (1) NZ516616A (sk)
PL (1) PL199137B1 (sk)
PT (1) PT1200090E (sk)
SI (1) SI1200090T1 (sk)
SK (1) SK287869B6 (sk)
UA (1) UA72922C2 (sk)
WO (2) WO2001008687A1 (sk)
ZA (1) ZA200200823B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060093355A (ko) * 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
US6821975B1 (en) 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
CA2441792C (en) 2001-04-25 2010-08-03 Lilly Icos Llc Carboline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 5 (pdes) for the treatment of cardiovascular diseases and erectile dysfunction
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
JP4505859B2 (ja) 2003-08-08 2010-07-21 味の素株式会社 ナテグリニド含有製剤
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
EP2324886A1 (en) 2005-07-29 2011-05-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel deuterated analogues of tadalafil
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
WO2008005039A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid compositions comprising tadalafil and at least one carrier
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
KR20100012867A (ko) 2007-04-25 2010-02-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 타다라필을 포함하는 고체 제형
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
JP6074142B2 (ja) 2009-02-26 2017-02-01 タール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 医薬化合物の結晶化
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
WO2011030351A2 (en) 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
EP2517705B1 (en) 2009-12-21 2016-10-19 Acef S/A Cubebin as vasodilating agent in the therapy of erectile dysfunction
WO2012095151A1 (en) 2010-12-23 2012-07-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
EP2672959A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Synthon BV Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
WO2012107092A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
WO2012107541A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
EP2535049A1 (en) 2011-06-17 2012-12-19 Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. Tadalafil for the treatment of dementia
US20150216798A1 (en) 2012-08-17 2015-08-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel orally administered pharmaceutical formulations
WO2014027981A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
US20150231092A1 (en) 2012-08-17 2015-08-20 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014125343A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Tadalafil tablet composition with reduced dose strength
BR112015025859A2 (pt) 2013-04-11 2017-07-25 Ctc Bio Inc forma de dosagem de filme contendo base livre de tadalafila contendo polímero à base de polietilenoglicol e/ou polímero à base de vinilpirrolidona como estabilizador de dispersão
CA2953917C (en) 2013-07-01 2021-10-19 The Research Foundation For The State University Of New York Ship inhibition to combat obesity
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
AR099416A1 (es) 2014-02-28 2016-07-20 Lilly Co Eli Terapia combinada para la hipertensión resistente
WO2015195812A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Ship inhibition to induce activation of natural killer cells
EP2962684A1 (en) 2014-06-30 2016-01-06 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of tadalafil
ES2784251T3 (es) 2014-06-30 2020-09-23 Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As Formulaciones de disgregación por vía oral de tadalafilo
KR101648051B1 (ko) 2014-09-01 2016-08-12 주식회사 인트로팜텍 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법
KR101538985B1 (ko) 2014-09-02 2015-07-24 주식회사 서울제약 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
CN104758941A (zh) * 2015-04-27 2015-07-08 浙江永宁药业股份有限公司 一种利用羟丙基纤维素为粘合剂实现快速溶出的口服片剂
GB201514758D0 (en) 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
WO2017104862A1 (ko) * 2015-12-16 2017-06-22 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR101716878B1 (ko) * 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
IT201700015145A1 (it) * 2017-02-10 2018-08-10 Altergon Sa Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità
CN106821991A (zh) * 2017-03-21 2017-06-13 南京正科医药股份有限公司 一种微粒径他达拉非的制备方法
KR102646431B1 (ko) 2017-09-29 2024-03-12 한미약품 주식회사 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법
JP2021509114A (ja) 2017-12-26 2021-03-18 エフティーエフ ファーマ プライベート リミテッド Ｐｄｅ ｖ阻害剤のための液体経口処方物
DK3510997T3 (da) 2018-01-10 2020-10-12 Gap S A Bløde gelatinekaplser omfattende en suspension af tadalafil
JP7312198B2 (ja) * 2018-02-07 2023-07-20 スマヴァ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬製剤、医薬製剤の製造方法、およびそれを含む医薬品
CN110638770B (zh) * 2019-10-25 2022-04-05 株洲千金药业股份有限公司 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂
WO2023227185A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Rontis Hellas S.A. Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8328929D0 (en) * 1983-10-29 1983-11-30 Sterwin Ag Steroid compounds
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
JPH0347124A (ja) * 1989-04-20 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口吸収用製剤
JPH0818985B2 (ja) * 1989-05-30 1996-02-28 吉富製薬株式会社 溶出性の改良された製剤組成物
US5294615A (en) * 1993-04-29 1994-03-15 Abbott Laboratories Terazosin polymorph and pharmaceutical composition
FR2710153B1 (fr) * 1993-09-17 1995-12-01 Alpha Mos Sa Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications.
ATE398448T1 (de) 1993-09-28 2008-07-15 Scherer Gmbh R P Herstellung von weichgelatinekapseln
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
EP0959880A1 (en) * 1996-11-28 1999-12-01 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
JP4292588B2 (ja) * 1997-01-31 2009-07-08 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物類の経口製剤
JP3529102B2 (ja) * 1997-07-11 2004-05-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド
EA200000526A1 (ru) * 1997-12-16 2000-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Комбинация, эффективная для лечения импотенции
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
AU3724400A (en) 1999-03-08 2000-09-28 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
HUP0001632A3 (en) * 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
AU4663100A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Lilly Icos Llc Treatment of female arousal disorder
US6943166B1 (en) * 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
KR20060093355A (ko) * 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
UA71629C2 (en) * 1999-08-03 2004-12-15 Lilli Icos Llc Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
DE60039357D1 (de) 2008-08-14
EP2338491A2 (en) 2011-06-29
JP2010163464A (ja) 2010-07-29
CA2379948A1 (en) 2001-02-08
MXPA02001196A (es) 2003-02-12
DK1200090T3 (da) 2013-11-25
IL147641A (en) 2007-12-03
US6841167B1 (en) 2005-01-11
SI1200090T1 (sl) 2013-12-31
ZA200200823B (en) 2003-04-30
HUP0202513A3 (en) 2004-06-28
HUP0202513A2 (en) 2002-10-28
HRP20020090A2 (en) 2003-12-31
US7182958B1 (en) 2007-02-27
KR20020014843A (ko) 2002-02-25
EP2338491A3 (en) 2011-11-30
AU776722B2 (en) 2004-09-16
PL353304A1 (en) 2003-11-03
NO20020532D0 (no) 2002-02-01
EP1200091B1 (en) 2008-07-02
EA004872B1 (ru) 2004-08-26
ES2310166T3 (es) 2009-01-01
EP1200090A1 (en) 2002-05-02
NZ516616A (en) 2003-07-25
CN1365282A (zh) 2002-08-21
KR100738861B1 (ko) 2007-07-16
ES2435816T3 (es) 2013-12-23
AU4490900A (en) 2001-02-19
PL199137B1 (pl) 2008-08-29
NO20020532L (no) 2002-03-26
BR0012863A (pt) 2002-04-16
UA72922C2 (uk) 2005-05-16
HU230660B1 (hu) 2017-06-28
IL147641A0 (en) 2002-08-14
CZ2002386A3 (cs) 2002-07-17
CZ304624B6 (cs) 2014-08-13
WO2001008686A1 (en) 2001-02-08
PT1200090E (pt) 2013-11-25
SK287869B6 (sk) 2012-02-03
NO321649B1 (no) 2006-06-19
CN1213754C (zh) 2005-08-10
CA2379948C (en) 2008-03-25
KR20060093355A (ko) 2006-08-24
EP1200090B1 (en) 2013-09-11
ATE399554T1 (de) 2008-07-15
EP1200091A1 (en) 2002-05-02
HK1044277B (zh) 2014-02-28
AU4491200A (en) 2001-02-19
DZ3179A1 (fr) 2001-02-08
JP2003505509A (ja) 2003-02-12
EA200200118A1 (ru) 2002-06-27
HRP20020090B1 (hr) 2014-03-28
WO2001008687A1 (en) 2001-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1732002A3 (en) Beta-carboline pharmaceutical compositions
KR20210147082A (ko) 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물
AU773666B2 (en) Beta-carboline drug products
WO2007072218A2 (en) Formulations containing glimepiride and/or its salts
CA2764172A1 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2014167579A2 (en) Stable pharmaceutical compositions of tadalafil
KR20090086128A (ko) 메만틴 약학 조성물
KR20230008913A (ko) 알펠리십을 포함하는 제약 조성물
TWI586379B (zh) 一種製作難溶藥物固體劑型的方法
CA3218977A1 (en) A plurality of tasquinimod particles and use thereof
KR20230024389A (ko) 우티델론의 고체 경구용 제제
CN116196285A (zh) 一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ICOS CORPORATION, INDIANAPOLIS, IN, US

Free format text: FORMER OWNER: LILLY ICOS LLC, WILMINGTON, DE, US

Effective date: 20091214

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200426