CN116196285A - 一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法，属于药物化学技术领域。该组合物由重量百分比为1：0.1‑0.5：0.05‑0.5：0.005‑0.3：0.1‑10：1‑5他达拉非、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、稀释剂、崩解剂及矫味剂/助流剂/润滑剂组成，他达拉非D90≤1100nm。本发明纳米他达拉非口腔崩解组合物，制备流程简便，他达拉非粒径小，能够显著提高他达拉非生物利用度，促进药物在体内快速吸收；还公开了含有纳米他达拉非口腔崩解组合物的药物，能够提高他达拉非生物利用度。本发明所公开的纳米他达拉非口腔崩解组合物能够应用于治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压(PAH)及良性前列腺增生症(BPH)，能解决吞咽困难患者的顺应性，可快速起到预期效果，减少不良反应，改善服用他达拉非时个体性差异。

Description

一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种纳米他达拉非口腔崩解组合物及其制备方法和应用。
背景技术
他达拉非，英文名为Tadalafil，化学名称：(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧戊环-5)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1,2:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，CAS：171596-29-5，分子式：C22H19N3O4，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0004046401750000011
他达拉非是由美国礼来公司和Icos公司开发，最早是2002年11月在欧盟批准上市，商品名为
Figure BDA0004046401750000012
片剂规格为2.5mg、5mg、10mg和20mg。礼来公司自2002年在各国陆续上市该品种，该品种目前已在全球一百多个国家得到广泛的临床应用。2005年5月礼来公司在中国进口他达拉非片，商品名为“希爱力”，目前批准片剂规格为2.5mg、5mg、10mg和20mg。
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。他达拉非是FDA批准的第三款用于治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物，其具有选择性强，不良反应少，作用持续时间长于西地那非、伐地那非，且药动学参数受酒精和食物影响较小等优势，深受男性患者的青睐。
除ED适应症外，他达拉非还先后获批用于肺动脉高压(PAH)和良性前列腺增生(BPH)等适应症方面的批准。
目前市售他达拉非片剂由传统的普通压片制备而成，“希爱力”(他达拉非片)说明书描述：“用于成年男性：本品的推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食的影响”。因为他达拉非为难溶性药物，几乎不溶于水，市售希爱力片剂有溶散时间长、溶出度低导致生物利用度差，以及在人体体内吸收速度慢等问题。FDA申报资料中药代动力学显示他达拉非片(Tadalafil)在人体体内浓度中位达峰时间(Tmax)为2小时(0.5-6小时)，因此常常需要在进行性生活时提前1-2小时口服他达拉非片才能达到给药效果，这对于往往需要在短时间内(1小时或半小时甚至更短)起效ED患者和其性伴侣来说带来了很多不便和尴尬。
口崩片，又称口腔崩解片，是一种新型口服剂型。该类制剂可在无水或仅有少量水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。口崩片具有服用方便、吸收快、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。
他达拉非原料药为白色或类白色结晶粉末，在二甲亚砜中易溶，在二氯甲烷中微溶，在水中几乎不溶，因此他达拉非为难溶性药物，美国专利No.6841167公开其在25℃时在水中的溶解度为2μg/ml，所以其具有较低的溶解速度及较低的生物利用度。因此，研究他达拉非以及提高其在相关药物制剂中的生物利用度，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。
他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，在制剂生产过程中通常采用一些技术或方法来增加他达拉非的溶解度，比如原料微粉以及添加表面活性剂等以提高其制剂生物利用度。或者做成口溶膜提高患者顺应性，或者做成冻干口崩片的方法。虽然较多的专利提到可以通过冻干口崩片或口溶膜技术提高生物利用度，但并无真实体内的吸收数据，不足以支持专利所述的目的。
根据目前的文献报道和FDA公布的他达拉非审评资料显示，降低他达拉非的粒径，可以提高透膜能力或改善药物溶解特性，如微粉化技术、固体分散技术等方式。
专利CN 114306264 A公开了一种他达拉非片剂及其制备方法，将他达拉非原料药与分散溶剂制成混悬液，并将混悬液喷到亲水性填充剂和崩解剂上进行制粒并且干燥、总混后，压片、包衣得到他达拉非片剂。虽然发明中公开其可以提高他达拉非的溶解度，但并无体内数据支持提高生物利用度。
专利CN113041228 A公开了一种他达拉非片剂混合物及其制备方法。将他达拉非分别制成微乳包合物、液固压缩复合物，然后再加入填充剂、崩解剂及粘合剂、润滑剂、助流剂等进行总混后压片等工艺制备他达拉非片剂。虽然该发明提出了可以提高他达拉非的溶解度，增强药物的稳定性，但专利中没有提高生物利用度的数据。
口腔溶膜剂是一种新型的制剂形式，根据齐鲁制药上市的他达拉非口腔溶膜剂的生物等效性数据可以看出，他达拉非口腔溶膜剂并不能提高他达拉非本身的生物利用度。另外齐鲁制药上市的他达拉非口腔溶膜剂产品说明书显示：“推荐空腹服用本品。与空腹状态相比，他达拉非口溶膜与高脂饮食同服会引起显著的吸收延迟”。
专利CN105611918A公开了一种含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法，以普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮为组合成膜材料，与片剂显示出生物等效性，并具有较好的稳定性。
专利CN106389392A公开了一种他达拉非的口腔溶膜剂及其制备方法，是通过应用纳米混悬液提供可溶薄膜剂，能够避免薄膜剂内活性成分的不均匀性，并且同时增加活性成分的生物利用度。通过专利数据显示，纳米化的膜剂的生物利用度高于微粉化的膜剂生物利用度。但是该膜剂的载药量太低，仅为5-20％。同样，专利CN107106508A公开了一种他达拉非的口腔分散膜及其制备方法，载药量为20％。膜剂中药物的含量较小，因此制得的膜会偏大或偏厚，不利于服用的顺应性。
专利CN 115025067 A公开了一种他达拉非口溶膜剂及其制备方法。将他达拉非和卵磷脂制备成他达拉非形成药物-磷脂复合物，使药物的溶解度增加，再加入口溶膜材料和辅料，涂布制成他达拉非口溶膜剂；克服了他达拉非制剂溶解性差、溶出较慢、载药量低等缺陷，使载药量达到了50％；但并未给出提高生物利用度的体内相关数据。
纳米技术是一种行之有效的可以提供生物利用度的方法，当将他达拉非原料药的粒径降低至纳米级别时，由于其极大的比表面积，溶解度和透膜能力都有了极大的提升。
例如，从专利CN106389392A公布口溶膜数据中可以看出，纳米化膜剂生物利用度高于微粉化膜剂生物利用度，但因其膜剂载药量的不足，使得顺应性受限。
口腔崩解剂是一种新型药物递送系统的制剂。该类制剂可在无水或仅有少量水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。作为一种口腔分散固体制剂的ODT(口腔崩解片)其并不能改变药物在体内的代谢过程，这一点在日本上市的他达拉非口崩片的审评资料中得以印证。
专利CN 114948886A公开了一种他达拉非口崩片的制备方法，用明胶预先包裹他达拉非原药，再讲过直压制备他达拉非口崩片，该发明制备的他达拉非口崩片并未提升其生物利用度。
专利CN 115154429 A公开了一种他达拉非口腔崩解剂的药用组合物及其制备方法。该发明声称可以提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的他达拉非口腔崩解组合物，但专利中仅给出了制备方法和稳定性数据以及体外溶出度，并无提高体内生物利用度的证据。
综上所述，由于他达拉非为难溶性BCS II类和IV类药物，目前制剂存在溶解度差、起效慢、生物利用度低等缺陷，尤其对于存在吞咽困难的患者顺应性差。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明目的之一在于提供一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，当活性成分他达拉非原药粒径小于1100nm时，能够显著提高他达拉非生物利用度，促进药物在体内快速吸收。并利用本发明技术制备他达拉非口崩片，可以解决吞咽困难患者的顺应性。
本发明目的采用如下技术方案实现：
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，包含如下组份：重量百分比为1：0.1-0.5：0.05-0.5：0.005-0.3：0.1-10：1-5他达拉非、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、稀释剂、崩解剂及矫味剂/助流剂/润滑剂；所述他达拉非D90≤1100nm。
进一步地，他达拉非、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂和稀释剂的重量百分比为1：0.2-0.3：0.1：0.005-0.2：0.1-0.33。
进一步地，在所述组合物中，所述他达拉非D90≤1100nm，例如可为以下值中的一个：973、793、506、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500；在最优选条件下，所述他达拉非D90≤400nm，例如可为以下值中的一个：400、380、343、350、300、273、231。
进一步地，在所述组合物中，所述他达拉非D50≤800nm，例如可为以下值中的一个：702、564、213、206、262、800、750、650、600、550、500、450、400、350、300、250。
进一步地，在所述组合物中，所述他达拉非D10≤600nm，例如可为以下值中的一个：508、409、122、127、154、600、550、450、350、300、250、200、150。
在本发明中，D90表示样品累计粒度分布数达到90％时所对应粒径；当D90≤1100nm，表示粒径小于等于1100nm颗粒占90％。
D50表示样品累计粒度分布百分数达到50％时所对应粒径。当D50≤800nm，意为粒径小于等于800nm颗粒占50％，粒径大于800nm颗粒也占50％。
D10表示样品累计粒度分布数达到10％时所对应粒径。当D10≤600nm，意为粒径小于等于600nm颗粒占10％。
进一步地，在所述组合物中，所述他达拉非聚合物分散性指数PDI≤0.5，例如可以为0.444、0.372、0.154、0.146、0.25、0.35等。
进一步地，所述助悬剂为辛酸癸酸单双甘油酯、聚二醇甘油酯、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯基吡咯烷酮、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、共聚维酮VA64中一种或者任意组合；所述表面活性剂为聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80、司盘80、多库酯钠、聚乙氧基化氢化蓖麻油、脱氧胆酸钠一种或多种任意组合；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚和2,6-二叔丁基对甲酚任意组合；所述稀释剂为一水乳糖和/或甘露醇中一种或任意组合；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，低取代纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中任意一种或两种；所述矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、甜菊素、糖精钠、甜菊醇糖苷、草莓香精、香蕉香精中任意一种或两种；所述助流剂为胶态二氧化硅、微粉硅胶；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸钙中任意一种或两种。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物的制备方法，包括以下步骤：
混悬液制备：将溶剂分为至少两部分，其中第一部分记为第一溶剂；将助悬剂和表面活性剂加入所述第一溶剂中，搅拌至完全溶解；然后加入他达拉非，搅拌均匀；接着在搅拌状态下加入抗氧剂，搅拌均匀，得到混悬液；
研磨：将上述混悬液转移至研磨机中，再用剩余的第二部分溶剂清洗配液釜内壁，然后进行研磨，得到他达拉非纳米混合液；
干燥：经过冷冻干燥、流化床制粒或喷雾干燥法制备得到纳米他达拉非组合物；
总混压片：将经过干燥纳米他达拉非组合物和矫味剂/助流剂/润滑剂总混后，经压片机压片制备他达拉非口腔崩解片。
进一步地，进行研磨时，研磨机类型为珠式研磨机、行星式研磨机、滚磨机等。研磨体优选为氧化锆研磨珠，研磨珠直径为0.1-10mm，优选地为0.1-1mm，更加优选地为直径为0.65mmYTZ氧化锆研磨珠。研磨时间和速度需要进行预先设定，以保证得到他达拉非纳米混合液。研磨速度优选为1500-3500rpm，更加优选地为2000-3000rpm；研磨时间优选为5分钟-30小时，选自以下时间段：5-30分钟、10-30分钟、1-5小时、8-15小时、9-24小时。
进一步地，还包括干燥步骤，得到稀释混合液后，进行减压冷冻干燥，流化床干燥或者喷雾干燥，获得最终产品。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
一种含有纳米他达拉非口腔崩解组合物的药物，包括所述纳米他达拉非口腔崩解组合物。在具体实施中，可只由所述纳米他达拉非口腔崩解组合物制备形成药物；或者，除了所述纳米他达拉非口腔崩解组合物外，还加入药学上可接受的辅料一起制备形成最终药物，辅料可以选自赋形剂、矫味剂、着色剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等中一种或多种。
进一步地，所述药物为口腔崩解片。
进一步地，对于单位剂量的所述药物，包含2.5-20mg纳米他达拉非。例如，单位剂量的药物，包含2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg纳米他达拉非。
本发明的目的之四采用如下技术方案实现：
所述纳米他达拉非口腔崩解组合物用于治疗勃起功能障碍(ED)、肺动脉高压(PAH)及良性前列腺增生(BPH)等药物中的用途，所述纳米他达拉非口腔崩解组合物可以起到快速起效，解决吞咽困难患者的顺应性，减少个体间差异。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
A、本发明所提供纳米他达拉非口腔崩解组合物，与现已上市他达拉非相比，他达拉非粒径D90控制在1100nm以内，能够显著提高他达拉非生物利用度，并且促进药物在体内的快速吸收，解决目前他达拉非片剂起效慢，ED患者服药后焦急等待的情绪，体内研究结果显示，口服自制他达拉非口腔崩解片后15分钟时的血药浓度与普通他达拉非片同时间血药浓度相比，可提高10-15倍。并且，该组合物还包括辅料助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、溶剂、稀释剂、崩解剂、矫味剂等，配方中各组分搭配合理，能够保证活性成分他达拉非的溶出度和稳定性，提高了他达拉非的生物利用度。通过创新药物传递技术-口腔崩解片，可以解决吞咽困难患者的口服顺应性和口感。
B、本发明所提供纳米他达拉非口腔崩解组合物的制备方法，流程简便，成功率高，能够解决他达拉非纳米混悬液在制备过程中团聚问题。
附图说明
图1为实施例13中溶出介质为pH＝1.2含0.5％SDS溶液时的溶出曲线图；
图2为实施例13中pH＝4.5缓冲溶液含0.25％SDS溶液作为溶出介质时溶出曲线图；
图3为实施例13中pH6.8缓冲溶液含0.1％SDS溶液作为溶出介质时溶出曲线图；
图4为实施例13中他达拉非在比格犬中的药物吸收曲线图。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，由重量百分比为1：0.1-0.5：0.05-0.5：0.005-0.3：0.1-10：1-5他达拉非、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、稀释剂、崩解剂及矫味剂/助流剂/润滑剂制备而成；在所述组合物中，所述他达拉非D90≤1100nm。
实施例1
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方为表1所示：
表1纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000101
其纳米他达拉非口腔崩解组合物，按照以下方法制备而成：
室温条件下，准确量取150g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入6.0g羟丙基纤维素E3和2.0g SLS，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。在搅拌下加入20.0g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入100mg BHA和100mg BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。将制备得到的研磨前混悬液转移至研磨机(已装有直径0.65mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至3000rpm，研磨2.5h后，停止研磨，出料。称重并根据重量计算甘露醇添加量，在搅拌状态下加入6.6g甘露醇，搅拌10min得药液母液，将药液母液用纯水稀释1倍，搅拌下快速冻干可得纳米他达拉非混合物。
取上述纳米他达拉非混合物用纯水稀释复溶后测试，粒径结果为表2所示：
表2复溶后粒径测试结果记录表
Figure BDA0004046401750000102
实施例2
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方为表3所示：
表3纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000111
/>
室温情况下，准确量取261g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入6.0g PVP K30和3.0g SLS，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。接着加入20.0g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入150mg BHA和150mg BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。将此混悬液转移至研磨机(已装有直径0.65mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至3000rpm，研磨16h。称重并根据重量计算单水乳糖添加量，在搅拌状态下加入6.6g单水乳糖，搅拌10min得药液母液。将药液母液用纯水稀释1倍，然后快速冷冻干燥得纳米他达拉非混合物。
取上述纳米他达拉非混合物用纯水复溶后测试粒径情况，结果为表4所示：
表4复溶后粒径测试结果记录表
Figure BDA0004046401750000112
实施例3
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方为表5所示：
表5纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000121
室温条件下，准确量取155g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入4.0gSoluplus和2.0g SLS，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。接着加入20.0g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入100mg BHA和100mg BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。将制备得到研磨前混悬液转移至研磨机(已装有直径0.65mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至3000rpm，研磨19h后，停止研磨，出料，搅拌10min得药液母液。将药液母液用纯水稀释1倍，搅拌下快速冻干可得纳米他达拉非混合物。
取上述纳米他达拉非混合物用稀释剂复溶后测试，结果为表6所示：
表6复溶后粒径测试结果记录表
Figure BDA0004046401750000122
实施例4
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方如下表7所示。
表7纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000123
Figure BDA0004046401750000131
室温条件下，准确量取155g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入4.0g泊洛沙姆和2.0g多库酯钠，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。接着加入20g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入100mg BHA和100mg BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。将制备得到研磨前混悬液转移至研磨机(已装有直径0.65mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至2000rpm，研磨4h后，停止研磨，出料，搅拌10min得药液母液。将药液母液用纯水稀释1倍，搅拌下快速冻干可得纳米他达拉非混合物。
取上述纳米他达拉非混合物用稀释剂复溶后测试，结果为表8所示：
表8粒径测试结果记录表
Figure BDA0004046401750000132
实施例5
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方如下表9所示。
表9纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000133
室温条件下，准确量取155g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入4.0g共聚维酮VA64和2.0g SLS，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。接着加入20g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入100mg BHA和100mg BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。将制备得到的研磨前混悬液转移至研磨机(已装有直径0.65mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至2000rpm，研磨30min后，停止研磨，出料，搅拌10min得药液母液。将药液母液用纯水稀释1倍，搅拌下快速冻干可得纳米他达拉非混合物。
取上述纳米他达拉非混合物用稀释剂复溶后测试，结果为表10所示：
表10粒径测试结果记录表
Figure BDA0004046401750000141
实施例6
本实施例提供一种纳米他达拉非口腔崩解片剂(批量：1000片)，其内容物包括如下组分，为表11所示：
表11纳米他达拉非口腔崩解片剂配方表
Figure BDA0004046401750000142
按照处方准确称量辅料，将实施例1制备得到纳米他达拉非混合物与称量好的辅料过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口腔崩解片CJ-07-A。
实施例7
本实施例提供一种纳米他达拉非口腔崩解片剂(批量：1000片)，其内容物包括如下组分，为表12所示：
表12纳米他达拉非口腔崩解片剂配方表
Figure BDA0004046401750000151
按照处方准确称量辅料，将实施例2制备得到纳米他达拉非混合物与称量好辅料过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口腔崩解片CJ-07-B。
实施例8
本实施例提供一种纳米他达拉非口腔崩解片剂(批量：1000片)，其内容物包括如下组分，为表13所示：
表13纳米他达拉非口腔崩解片剂配方表
Figure BDA0004046401750000152
Figure BDA0004046401750000161
按照处方准确称量辅料，将实施例3制备得到纳米他达拉非混合物与称量好的辅料过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口腔崩解片CJ-07-C。
实施例9
本实施例提供一种纳米他达拉非口腔崩解片剂(批量：1000片)，其内容物包括如下组分，为表14所示：
表14纳米他达拉非口腔崩解片剂配方表
Figure BDA0004046401750000162
按照处方准确称量辅料，将实施例4制备得到纳米他达拉非混合物与称量好的辅料过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口腔崩解片CJ-07-D。
实施例10
本实施例提供一种纳米他达拉非口腔崩解片剂(批量：1000片)，其内容物包括如下组分，为表15所示：
表15纳米他达拉非口腔崩解片剂配方表
Figure BDA0004046401750000163
Figure BDA0004046401750000171
按照处方准确称量辅料，将实施例5制备得到纳米他达拉非混合物与称量好的辅料过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口腔崩解片CJ-07-E。
实施例11
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方为表16所示：
表16纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000172
其纳米他达拉非口腔崩解组合物，按照以下方法制备而成：
1)混悬液制备：室温条件下，准确量取150g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入4.0g soluplus和2.0g SLS，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。接着加入20.0g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入0.5g BHA和0.5g BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。
2)研磨：将制备得到的研磨前混悬液转移至研磨机(已装有直径0.3mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余的纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至3000rpm，研磨4h后，停止研磨，出料。称重得纳米他达拉非药液母液。
取上述纳米他达拉非药液母液进行粒径测试，结果如表17所示：
表17
Figure BDA0004046401750000181
3)干燥：
将67.0g单水乳糖、17.0g交联聚维酮加入至流化床内，设置进风温度55℃，进风风量30m3/h进行预热至物料温度达到40℃后，取上述纳米他达拉非药液母液进行流化床顶喷制粒，制粒过程喷雾压力为1000mbar，喷雾速度为8.0rpm/min，进风风量30-50m3/h，产品温度30-35℃，进风温度55-60℃，制粒完成后，继续干燥至颗粒水分＜3％即停止干燥，得纳米他达拉非颗粒。
4)总混压片
按照处方准确称量辅料一水乳糖、糖精钠、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，将制备得到的纳米他达拉非颗粒与称量好的辅料混合过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口崩片CJ-07-F。
实施例12
一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，配方为表18所示：
表18纳米他达拉非口腔崩解组合物配方表
Figure BDA0004046401750000182
Figure BDA0004046401750000191
其纳米他达拉非口腔崩解组合物，按照以下方法制备而成：
1)混悬液制备：室温条件下，准确量取150g纯化水，置于烧杯中，在磁力搅拌下加入6.0g羟丙甲纤维素E3和2.0g卵磷脂，搅拌至完全溶解，得辅料溶液。接着加入20g他达拉非原料药，使其分散于辅料溶液中，搅拌均匀。在搅拌状态下加入0.2g BHA和0.2g BHT，继续搅拌，得研磨前混悬液。
2)研磨：将制备得到的研磨前混悬液转移至研磨机(已装有直径0.1mmYTZ氧化锆研磨珠)循环筒中。用剩余纯化水分次洗涤烧杯内壁，洗涤液倒入循环筒中。开启研磨，调节转速至3000rpm，研磨5h后，停止研磨，出料，向研磨液中加入甘露醇50.0g，搅拌30min得纳米他达拉非药液母液。
取上述纳米他达拉非药液母液进行粒径测试，结果如表19所示：
表19
Figure BDA0004046401750000192
/>
3)干燥：
设置喷雾干燥进风温度200℃，出风温度为110℃，冷却保护温度60℃，进风风量30m3/h，进行预热至出风温度达到90℃后，取上述纳米他达拉非药液母液进行喷雾干燥制粒，喷雾速度为8.0rpm/min，进风风量30-50m3/h，进风温度195-200℃，出风温度：95-110℃，喷雾干燥完成后，停止进风加热，继续降温至65℃，停止干燥，得纳米他达拉非颗粒。
4)总混压片
按照处方准确称量辅料甘露醇、纽甜羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，将制备得到的纳米他达拉非颗粒与称量好辅料混合过40目筛，然后装入三维总混机中，混合均匀。然后将总混好的混粉装入压片机料斗中进行压片，制备纳米他达拉非口崩片CJ-07-G。
实施例13效果验证：
1、体外溶出实验：
根据中国药典2020版溶出度测定第二法(桨法)，对比他达拉非参比制剂(20mg)溶出度测试，采用900mlpH＝1.2含0.5％SDS溶液作为溶出介质，具体溶出度数据如下：
表20溶出度(％)(溶出介质：pH1.2+0.5％SDS)
Figure BDA0004046401750000201
根据溶出度数据绘制溶出曲线，见图1。
根据中国药典2020版溶出度测定第二法(桨法)，对比参比制剂(20mg)溶出度测试，采用900ml pH＝4.5缓冲溶液含0.25％SDS溶液作为溶出介质，具体溶出度数据如下：
表21溶出度(％)(溶出介质：pH4.5+0.25％SDS)
Figure BDA0004046401750000211
/>
根据溶出度数据绘制溶出曲线，见图2。
根据中国药典2020版溶出度测定第二法(桨法)，对比参比制剂(20mg)溶出度测试，采用900ml pH＝6.8缓冲溶液含0.1％SDS溶液作为溶出介质，具体溶出度数据如下：
表22溶出度(％)(溶出介质：pH6.8+0.1％SDS)
Figure BDA0004046401750000212
根据溶出度数据绘制溶出曲线，见图3。
2、药代动力学实验方案与结果
本试验选用CJ-07-A、CJ-07-F、CJ-07-G和他达拉非原研药希爱力进行药代动力学测试。先用健康比格犬8只，随机分成4组，每组2只，分别进行4个周期试验，周期间洗脱期4天。试验设计为空腹试验，空腹口服给药组动物给药前禁食过夜(10-14小时)，给药4小时后给食.参比制剂(R)为他达拉非原研药希爱力，单片中含有他达拉非20mg。
试验自制片(T1)为实施例6所提供纳米他达拉非口崩片CJ-07-A，单片中含有他达拉非20mg；试验自制片(T2)为实施例11所提供纳米他达拉非口崩片CJ-07-F，单片中含有他达拉非20mg；试验自制片(T3)为实施例12所提供纳米他达拉非口崩片CJ-07-G，单片中含有他达拉非20mg。实验设计：
Figure BDA0004046401750000221
采血时间点设计：
给药后0h,0.25h,0.5h,0.75h,1.0h,1.5h,2h,4h,8h,24h采集血样1mL，离心分离血。
血浆样品处理
经前肢静脉或其他合适静脉采血，每个样品采集约1mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上。血液样本采集后置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：2200g，10分钟，2-8℃)。血浆样本在分析前存放时则放于-80℃冰箱内。
采用验证过LC-MS/MS分析方法测定血浆样品中他达拉非浓度。通过不同时间点血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin计算其主要药代动力学参数，血浆中他达拉非主要药代动力学数据如下：
Figure BDA0004046401750000231
/>
Figure BDA0004046401750000241
口服给药后血浆中他达拉非主要药代动力学参数(Mean±SD，n＝8)如下：
Figure BDA0004046401750000242
其中，Tmax为达峰时间，Cmax为最大血药浓度(达峰浓度)，
AUC(0-t)为从给药开始到最后一个点持续时间AUC(药时曲线面积)。
他达拉非药物在比格犬中的平均血药浓度曲线，见图4。
口服给药后，不同时间段，血浆中他达拉非药物浓度(Mean±SD，n＝8)。
Figure BDA0004046401750000243
分析实验数据，禁食给药雄性健康比格犬剂量20mg自制片(T1,T2,T3)血浆中他达拉非Cmax分别为311.76±104.56ng/mL，304.64±78.38ng/mL，249.21±90.28ng/mL,分别是市售他达拉非片Cmax 1.89倍，1.86倍和1.52倍；自制片(T1,T2,T3)暴露量AUC(0-t)分别为2111.14±1299.81h*ng/mL，2022.69±1076.73h*ng/mL，1686.16±1026.45h*ng/mL分别是剂量20mg市售的参比制剂他达拉非片
Figure BDA0004046401750000244
1.57,1.50和1.25倍。并且自制片(T1,T2,T3)血浆中他达拉非起效时间较快，尤其15分钟时血浆中他达拉非浓度为3倍，5倍甚至10倍，说明将他达拉非研磨成纳米混悬液并制备成口腔崩解片剂时，起效时间更快，并且能促进药物在体内快速吸收。
由上表可见，比格犬空腹口服1片他达拉非口崩自制片(含他达拉非20mg)与1片原研药
Figure BDA0004046401750000251
Figure BDA0004046401750000252
(含他达拉非20mg)相比，口服生物利用度提高至1.57倍。这表明，本发明他达拉非口腔崩解组合物与原研药他达拉非片/>
Figure BDA0004046401750000253
(20mg/片)相比，提高口服生物利用度，起效时间更快，并解决了吞咽困难患者顺应性难题。/>
以上数据表明，本发明实施例将他达拉非研磨成不同粒径的纳米混悬液，能够不同程度地提高他达拉非的生物利用度并且起效更迅速。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种纳米他达拉非口腔崩解组合物，其特征在于，包含如下组份：重量百分比为1：0.1-0.5：0.05-0.5：0.005-0.3：0.1-10：1-5他达拉非、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、稀释剂、崩解剂及矫味剂/助流剂/润滑剂；所述他达拉非D90≤1100nm。
2.根据权利要求1所述纳米他达拉非口腔崩解组合物，其特征在于：他达拉非、助悬剂、表面活性剂、抗氧剂、稀释剂与崩解剂重量百分比为1：0.1-0.5：0.05-0.5：0.005-0.2：0.2-0.33：1-3。
3.根据权利要求1所述纳米他达拉非口腔崩解组合物，其特征在于：所述他达拉非粒径D50≤800nm。
4.根据权利要求1所述纳米他达拉非口腔崩解组合物，其特征在于：所述他达拉非粒径的D10≤600nm。
5.根据权利要求1所述纳米他达拉非口腔崩解组合物，其特征在于：所述助悬剂为辛酸癸酸单双甘油酯、聚二醇甘油酯、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚乙烯基吡咯烷酮、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚(马来酸/甲基乙烯基醚)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、共聚维酮VA64中一种或者任意组合；所述表面活性剂为聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、吐温80、司盘80、多库酯钠、聚乙氧基化氢化蓖麻油、脱氧胆酸钠一种或多种任意组合；所述抗氧剂为丁基羟基茴香醚和2,6-二叔丁基对甲酚任意组合；所述稀释剂为一水乳糖和/或甘露醇；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，低取代纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中任意一种或两种；所述矫味剂为阿司帕坦、三氯蔗糖、安赛蜜、纽甜、甜菊素、糖精钠、甜菊醇糖苷、草莓香精、香蕉香精中任意一种或两种；所述助流剂为胶态二氧化硅、微粉硅胶；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、硬脂酸钙中任意一种或两种。
6.根据权利要求1-5任意一项所述纳米他达拉非口腔崩解组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
混悬液制备：将溶剂分为至少两部分，其中第一部分记为第一溶剂；将助悬剂和表面活性剂加入所述第一溶剂中，搅拌至完全溶解；然后加入他达拉非，搅拌均匀；接着在搅拌状态下加入抗氧剂，搅拌均匀，得到混悬液；
研磨：将上述混悬液转移至研磨机中，再用剩余部分溶剂清洗配液釜内壁，然后进行研磨，得到他达拉非纳米混合液；
干燥：经过冷冻干燥、流化床制粒或喷雾干燥法制备得到纳米他达拉非组合物；
总混压片：将经过干燥纳米他达拉非组合物和矫味剂/助流剂/润滑剂总混后，经压片机压片制备他达拉非口腔崩解片。
7.一种含有纳米他达拉非口腔崩解组合物的药物，其特征在于：包含权利要求1-5任一项所述纳米他达拉非口腔崩解组合物。
8.根据权利要求7所述含有纳米他达拉非口腔崩解组合物的药物，其特征在于：对于单位剂量所述药物，包含1-20mg纳米晶他达拉非。
9.根据权利要求7所述纳米他达拉非口腔崩解组合物在制备治疗勃起功能障碍、肺动脉高压及良性前列腺增生药物中的应用。
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