SK109095A3 - Method of production of trans-6-£2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl| pyran-2-one intermediates of this method and pharmaceutical agents - Google Patents

Method of production of trans-6-£2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl| pyran-2-one intermediates of this method and pharmaceutical agents Download PDF

Info

Publication number
SK109095A3
SK109095A3 SK1090-95A SK109095A SK109095A3 SK 109095 A3 SK109095 A3 SK 109095A3 SK 109095 A SK109095 A SK 109095A SK 109095 A3 SK109095 A3 SK 109095A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
phenyl
ethyl
Prior art date
Application number
SK1090-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281109B6 (sk
Inventor
Donald E Butler
Tung Van Le
Thomas N Nanninga
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK109095A3 publication Critical patent/SK109095A3/sk
Publication of SK281109B6 publication Critical patent/SK281109B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Názov prihlášky vynálezu: Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-l-yl) alkyl] pyrán-2-ónov, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutické prostriedky il.
I
A , i
Anotácia:
Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, reakciou esteru kyseliny (5-kyano-3-hydroxymaslovej a metalovaným Ν,Ν-disub-stituovaným acetamidom s následnou redukciou ketoskupiny a tvorbou ketálu všeobecného vzorca VI, ktorý po redukcii kyanoskupiny a následnej cyklizácii s 1,4-dikarboxylovou zlúčeninou poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca ΙΠ, ktorá sa v kyslom prostredí mení na dihydroxyderivát. Po hydrolýze v zásaditom prostredí a neutralizácii sa príslušná kyselina zohrieva za odstraňovania vody, čím vzniká cyklizát všeobecného vzorca I. Cenné sú aj medziprodukty, ktoré sa používajú pri vyššie uvedených spôsoboch, ako aj proliečivá, ktoré sa biologickou cestou premieňajú na hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Ďalej sú opísané farmaceutické prostriedky na ich báze.
(vi)
o^o
T T .. .
R8 '=<
o li (I) (III)
Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1 -yl)alkyl] pyran2-ónov, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutické prostriedky
Oblesť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby trans-6-|_2-(substituovaný . pyrol-1-yi)alkyl] pyran-2-ónov. Vynález sa týka najmä spôsobu· výroby (2R-trans)-5- (4-fluórfenyl)-2-(1-metyl^etyl)-N,4-difenyl-1 - L2-(tetrahydro-4-hydroxo-6-oxo-2H-pyrán-2-yl) etyl] -1H-pyrol-3-karboxamidu a iných cenných medziproduktov, ktoré sa používajú pri vyššie uvedených spôsoboch a ;ako proliečivá,-ktoré sa biologickou cestou premieňajú na hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá. Ďalej sa vynález týka aj farmaceutických prostriedkov na báze niektorých nových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
V US patente č. 4 647 576 sú popísané určité trans-6-[~2substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyrán-2-óny a v US patente č·.·
681 893 sú popísané určiré trans-6-^2-(3- alebo 4-karboxamido-substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-óny.
Zlúčeniny uvedené vo vyššie citovaných US patentoch sú užitočné ako inhibítory enzýmu, 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktázy /HMG-^CoA reduktázy/, o sú teda užitočné ako . hypolipidemické . a hypochoľesterolemické.činidlá. Obzvlášt cenné hypolipidemické a hypocholesterolemické·' činidlá sú · ' trans-(±) -5-(4-f luorf enyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2(tetrahydro-4-hydroxy-6- oxo-2H-pyrán-2-yletyl]-1H-pyrol- 3- 2 karboxamid a (2R-trans)-5-C4-fluórfenyl)-2-(i-metyletyl)-N,4difenyl-1-^2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl )etylj 1 H-pyrol-3-karboxamid. Vyššie uvedené zlúčenfny sa pripravujú lineárnou syntetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie uskutočňované pri nízkych teplotách /-78°C/ a pri starostlivo regulovaných podmiénkach. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie etylacetoacetátu k aldehydu a redukciu hydroxy< ketónu vzniknutého pri prvej reakcii. Táto redukcia sa uskutočňuj® pôsobením tetrahydroboráťu sodného a trialkylboránu.
** Napriek tomu, že sa môžu týmito, reakciami získať cieíov.é zlúčeniny vo vysokom diastereomerickom nadbytku, ťažko sa uskutočňujú vo veíkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je manipulácia obťažná. Nevýho, dou je aj to, že sa nezískavajú enantiomericky čisté produkty. -Látka vyrobené týmto postupom je možné deliť na enantiomericky čisté produkty, ale tento postup je veími nákladný, zdĺhavý a má za následok stratu viac ako 50 % východiskovej látky.
Vyššie uvedené zlúčeniny sa pripravujú aj lineárnou synr tetickou cestou, pri ktorej sa používajú dve reakcie-uskutoč. ňované pri nízkych teplotách /-78°C/ a pri starostlivo regulovaných podmienkach. Tieto dve reakcie zahŕňajú pridávanie dianiónu (S)-1,1,2-trifenyletándiol-2-acetátu k aldehydu. Pri *' tejto reakcii vzniká hydroxyketón, ktorý sa v nasledujúcej reakcii redukuje tetrahydroborátom\ sodným a trialkylboránom. Napriek tomu, že sa cieíové zlúčeniny môžu týmito reakciami získať vo vysokom diastereomerickom nadbytku a pomerne dobrom enantiomerickom nadbytku /85 : 15/, obťažne sa uskutočňujú vo veíkom meradle a je nutné pri nich používať nákladné reakčné činidlá, s ktorými je manipulácia komplikovaná. S ohíadom na to, že pri reakcii sa enantioméry získavajú v pomere 85 : 15, je tiež nutné zaradiť na izoláciu požadovaného enantioméru rozsiahle chromatografické čistenie, pretože pri kryštalizácii kryštalizuje racemický produkt a požado- 3 vaný izomér zostáva v olejovitých materských lúhoch. Obidva tieto lineárne postupy boli publikované v práci Roth et al., J. Med. Chem. 1991; 34:356 až 366.
Vyššie uvedené zlúčeniny je možné získat aj výhodnejšou konvergentnou cestou, ktorá je popísaná v US patentoch č.
003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482 a 5 149 837 a áalej v publikácii Baumann K. L., Butler D. E·., Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992, 33:2283 až 2284.
Jeden z kíúčových medziproduktov popísaných v US patente č. 5 097 045 sa môže vyrábať aj pomocou novej chémie popísanej v US patente č. 5 155 251 a v publikácií Brower P. L., Butler D. E. Deering C. F. et al., Tetrahedron Letters 1992; 331 2279 až 2282.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť zlepšený spôsob výroby vyššie popísaných zlúčenín za použitia nového typu syntézy a nových medziproduktov tiež syntetizovaných novými chemickými postupmi.
V roku 1964 bolo oznámené, že dilítio- a dikáliofenylacetamid a fenylacetsni^lid reaguje s ketónmi a metylbenzoátom v kvapalnom amoniaku /Work S., Bryant D., Hauser C. E., J.
Org. Chem. 1964; 29:722 až 724/
Roztoky c<-nátrio-N,N-dimetylacetamiôu a niektorých príbuzných ď-nátrio-N,N-dialkylamidov boli pooísané roku 1966 /Gassman P., Fox B., J. Org. Chem. 1966; 31:982 až 9®3 a
Needles H., Whitfield P.E., J. Org. Chem. 1966; 31:989 až 990/
Roztoky <*-lítio-N,N-dimetylacetamidu a niektorých príbuzných c(-lítio-N,N-dimetylamiúoÝ boli popísané roku
1977 /Hullot P., Cuvigny T., Larcheveque M., Normant H.,
Can. J. Chem. 1977; 55:266-273 a Woodbury R. P,, Rathke M. W. ,
J. Org. Chem. 1977; 42:1683-1690/. Tieto anióny boli ako nuk.leofilné činidlá podrobené reakcii s vysoko reaktívnymi látkami, ako sú alkylhalogenidy /jodidy a bromidy/, epoxidy, aldehydy a ketóny. Zdá sa, že reakcia týchto aniónov s estermi bola vynechaná alebo nebola publikovaná. Pri rešerši boli nájdené dva odkazy vzťahujúce sa na reakciu eacetamidu s metylbenzoátom, ktorá prebieha cez dianión N-benzoylacetamidu s metylbenzoátom a ktorou sa získava N-benzoyl.benzoylacetamid /štruktúra A/ za pomerne vysokých teplôt /V/olfe J. , Timitsis
G., J. Org. Chem. 1968; 33:894 a Agami C., Bull. Soc. Chim.
Fr. 1968:1205/.
OOO ll n n CCrbCNHC
Štruktúra A
Teraz sa v súvislosti s vynálezom neočakávane a prekvapivo zistilo, že zatiaí čo roztok «'-lítio-N,N-dimetylacetamidu neposkytuje pri reakcii s alkylestermi kyseliny (R)-5-kyano3-hydroxymaslovej vzorca A
OH O
T ľ ,, x ,
N=CCH-,CHCŕHCOAlkvl í žiadne detegovateíné požadované produkty, roztoky <x-metaloN,Ndialkylacetamidu, v ktorých je aspoň jeden z N,Ν-dialkylových substituentov väčší ako metyl, alebo v ktorých . vytvárajú N,N-dialkylové substituenty kruh, na esterovej skupine alkylesterov kyseliny (pj-5-kyano-hydroxymaslovej vzorca A reagujú.
V súvislosti s vynálezom bôle teda neočakávane vyvinutá
etyl]-1H-pyrol-3-karboxamidu a (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2(1 -metyletyl)-N,4-difenyl-l-^2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo2H-pyrán-2-yl') etylj-lH-pyrol-3-karboxamidu. Niekoíko z týchto medziproduktov je okrem toho možné použit ako orálne proliečivá vyššie uvedených hypolipidemických a hypocholesterolemických činidiel.
Všetky vyššie uvedené citácie sú tu uvedené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do popisu tohto·vynálezu.
Podstata, vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob výroby trans-6-[2- (substituovaný pyrol-1-yl) alkyl]pyran-2-ónov všeobecného vzorca I
N —CH? Cr-2
OH (I) kde predstavuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, norbornylskupinu, fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná fluórom, chlórom, brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu;
R a RJ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómo^ hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
-CONR5R6 kde
6 '
R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, al— kylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou alebo triifluórmetylskupinou;
f/ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo trifluórmetylskupinu ;
a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca I otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa a/ zlúčenina všeobecného vzorca XI
OH o
Y n 7 (XI)
NO—CH^—CH—Cn2“C—OR η
kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, .ne^ chá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca X (X) kde
R° a R^ nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu', cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo •R c
a R dohromady predstavujú skupinu vzorca -(ch2)4-,
-(CH2)5-,
-(ch(r10)-ch2)3-,
-(ch(r10)-ch2)4-, -(ch(r10)-(ch2)2-ch(r10))-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, -ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
-CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a
-CH(R1O)-CH2-O-CH2-CH(R kde
R1θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka g o pričom R a PC nepredstavujú zároveň metylskupinu; a
M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítium;
v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX o
II
NC—CH2 — CH—CH2-C—Ch'
O
C —N—R?
R3 i
í (IX) i
OR
T
9 ι kde R a R7 majú vyššie uvedený význam;
b/ zlúčenina všeobecného vzorca IX sa nechá reagova so zlúčeninou všeobecného vzorca /R1 °/230CH3 kde r1 θ má vyššie uvedený význam alebo so zlúčeninou všeobec ného vzorca /R1 °/3B kde R^θ má vyššie uvedený význam a následne s tetrahydror boráto'm . sodným v rozpúš£adle za vzniku zlúčeniny všeobecné ho vzorca VIII
NC—C
Oŕ
Y c?
CH
OH
Y
CH-Cŕ
O
U
C—N-R I .
(VIII) kde R a
R9 majú vyššie uvedený význam;
c/ zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa nechá reago va£ s ketálotvorným činidlom všeobecného vzorca VII alebo
Vila r11-C(0CH7)_ I í 12 K 0 n II i? ' R~~-C-R
(VII) (Vila)
kde R11 a 3 atómami i o R nezávisle predstavuje uhlíka alebo fenylskupinu vždy alkylskupinu s 1 až alebo R1' a R^ dohroma-
dy predstavujú skupinu všeobecného vzorca -/CH2/n“, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5, za ku zlúčeniny všeobecného vzorca prítomnosti kyseliny za vzniVI
NC-C
R
O^O
T T
CH .CH \v/
CH
O 11 9
C-N-R9 I „
R° (VI) / kde P.’ p,1 1 >12
B a R majú vyššie uvedený význam;
d/ zlúčenina všeobecného vzorca VI sa nechá reagovat s vodíkom za prítomnosti katalyzátora a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
11 pi2 Xn
• 0 0
T 11 Q
H .Cn — CH·;· — C—N—R9 (V) /
1 s Rs /
θ Q 11 12 kde R , P/, R a R majú vyššie uvedený význam;
e/ zlúčenina všeobecného vzorca V sa nechá reagoavt so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
O o > » II Λ
R--C-CH-CH-C-R(IV)
O *5 Á kde R , R , RJ a R^ majú vyššie uvedený význam, v rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III ο
kde r\ R^, , p4, p8, p9, pH a R^ vyššie uvedený význam;
f/ zlúčenina všeobecného vzorca III sa nechá reagoval s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II kde R1
OR OH
T Y
CH—CŕH—CH—C
O 11
C-N-R9 I e (II) majú vyššie uvedený význam;
g/ uskutoční sa i/ hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca II pôsobením zásady, ii/ neutralizácia kyselinou a iii/ rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I; a h/ prípadne sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca I hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny všeobecného vzorca I otvorením laktônového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soí a ňalej sa prípadne farmaceutický vhodná sol premení na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne číalej premení ne zlúčeninu všeobecného vzorca I rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle.
Predmetom vynálezu je ďalej aj sposob výroby zlúčeniny
a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca 1-1 otvorením laktonového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa a/ zlúčenina vzorca IVa
nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V
H H kde
2
9
P. a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
9
R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca
-(ch2)4-,
-(ch2)5-,
-(ch(r10)-ch2)3-,
-(ch(r10)-ch2)4-,
-(ch(r10)-(ch2)2-ch(r10))-,
-(ch(r10)-(ch2)3-ch(r10))-,
-ch2-ch2-o-ch2-ch2-, \
-CH(R1O)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde r!θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; 8 9 pričom R a R súčasne nepredstavuje metylskupinu; á
1112^
R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu,· elebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca n Pre^s'tavu2e číslo 4 alebo 5;
v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Hla
(Hla) kde R
12 a R majú vyŠ3ie uvedený význam;
b/ zlúčenina všeobecného vzorca Illa sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobec-'
kde R® a R^ amjú vyššie uvedený význam;
c/ uskutoční sa i/ hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca Ila pôsobením zásady, ii/ neutralizácia kyselinou a iii/ rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny vzorca 1-1; a d/ prípadne sa výsledná zlúčenina vzorca 1-1 hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od zlúčeniny vzorca 1-1 otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhodnú soí a áalej sa prípadne farmaceutický vhodná sol premení na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne čalej premení na zlúčeninu vzorca 1-1 rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle.
4
Predmetom vynálezu sú dalej aj nové medziprodukty všeobecného vzorca II k
(II)/ kde R1, R2, r\ S4, R8 a R^ majú vyššie uvedený význam, ktoré sú užitočné pri výrobe inhibitorov biosyntézy cholesterolu všeobecného vzorca I.
Ďalej sú predmetom vynálezu aj nové:medziprodukty všeobecného vzorca III
K* — CH?— ??· R12 oxo r- T T
Cn5—CH CH—CH? \Z o n ? —C—N—R' (III) kde r\ R2, r\ r\ R®, R^, R^l a P?2 majú vyššie uvedený význam, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca II potrebných na výrobu inhibitorov biosyntézy cholesterolu všeobecného vzorca I.
Ďalej sú predmetom vynálezu aj nové medziprodukty všeobecného vzorca V __................
R;1 ^.R ľ\ 0X0 O
T í. 11 - O
H?N —CH? — CH?—CH Cr. Cr.2 C N R ' 7 1 s
R3 (V) / kde R8,
a R majú vyššie uvedený význam, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca III potrebných na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe inhibítorov biosyntézy choleste rolu všeobecného vzorca I.
Ďalej sú predmetom vynálezu aj nové medziprodukty všeobecného vzorca VI p-1 0XÔ o
V T 8 * * 11
-Ch C~— CH--C-N-R' NC y, | (VI),' kde R
Q * í 12
P/., R1 a R majú vyššie uvedený význam, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca V potrebných na.výrobu zlúčenín všeobecného vzorca III, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca II, kto ré sa môžu poušif ako medziprodukty na výrobu inhibítorov biosyntézy cholesterolu všeobecného vzorca I.
Ďalej sú predmetom vynálezu aj nové medziprodukty všeobecného vzorca VIII
OH OH
T T rNC—CH2—CH—CH2-Ch-Cr-2
O
II
-C—N-R: I „
R° (VIII)
9 kde R a R majú vyššie uvedený význam, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca VI potrebných na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca V, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca III, ktoré sa môžu použi£ ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe inhibítorov biosyntézy cholesterolu všeobecného vzorca I.
- 16 Ďalej sú predmetom vynálezu aj nové medziprodukty všeobecného vzorca IX
OH o O
Y II II g f T Y \ ,*
NC—CH?—CK-CH?-C—CH->—C—N—Rs t IXV 1 3 R3
9 kde R a F majú vyššie uvedený význam, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca Vín potrebných na vý robu zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca V, ktoré sa môžu použiť ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca III, ktoré slúžia ako medziprodukty pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú užitočné ako medziproduk ty na výrobu inhibítorov biosyntézy cholesterolu všeobecného vzorca I.
Ďalej sa zistilo, že nové medziprodukty všeobecného vzorca II a III je možné použiť ako proliečivá, ktoré po orálnom podaní sú biologickou cestou konvertované na hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá popísané v US patentoch č. 4 647 57ó a 4 681 893.
Predmetom vynálezu sú ďalej aj farmaceutické prostriedky na podávanie účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca II v jednotkovej dávkovacej forme pri uskutočňovaní vyššie popísaných druhov liečby.
Predmetom vynálezu sú napokon aj farmaceutické prostriedky na podávanie účinného množstva zlúčenín všeobecného vzorca III v jednotkovej dávkovacej forme pri uskutočňovaní vyššie popísaných druhov liečby.
Nasleduje podrobnejší popis tohto vynálezu.
Pod označením alkylskupina sa rozumejú uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl /1,1-dimetyletyl/, npentyl, terc.amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-de cyl a pod.
Pod označením cykloalkylskupina sa rozumejú troj- až šesťčlenné nasýtené zvyšky cyklických uhľovodíkov, ako je napríklad cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a pod.
Pod označením alkoxyskupina sa rozumejú vyššie popísané alkylové skupiny, ktoré sú viazané cez atóm kyslíka.
Pod označením alkanoylskupina sa rozumejú vyššie popísané alkylové skupiny pripojené cez karbonylovú skupinu a Óalej cez atóm kyslíka ku zvyšku rodičovskej molekuly.
Pod označením alkoxykarbonylskupina sa rozumejú vyššie popísané alkylové skupiny pripojené cez atóm kyslíka a óalej cez karbonylovú skupinu ku zvyšku rodičovskej molekuly.
Pod označením norbornylskupina sa rozumie skupina odvodená odštiepením atómu vodíka /z inej polohy ako z atómu uhlíka, ktorý susedí s mostíkom/ z bicyklo[2.2. ť] hept-2-énu.
Pod označením benzylskupina sa rozumie fenylmetylskupina.
Pod označením halogén sa rozumejú jód, bróm a chlór.
Pod označením alkalický kov sa rozumie kov zo skupiny I periodickej tabuľky, ako je napríklad lítium, sodík, draslík a pod.
Pod označením kov alkalických zemín sa rozumie kov zo skupiny IIA periodickej tabuíky, ako je napríklad vápnik, bá rium, stroncium a pod.
Pod označením vzácny kov sa rozumie platina, paládium ródium, ruténiumm apod.
Spôsobom podía vynálezu sa prednostne vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje 1-naftylskupinu, norbornylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 ·až 4 atómami uhlíka alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoylskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka a ostatné symboly majú horeuvedený význam.
Ďalej sa spôsobom podía vynálezu prednostne vyrábajú
A zlúČeninyvšeobecného vzorca I, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu alebo trifluórmetylskupinu a ostatné symboly majú vyššie uvedený význam.
Obzvláší výhodnými zlúčeninami, ktoré sa dajú pripravit spôsobom podía vynálezu, sú trans-6- [2-f2- (4-fluórfenyl} -5- (trifluórmetyl) -1H-pyrol-1 -yl] etyl] -tetrahydro-4-hydr-oxy-2H-pyrán-2-ón;
trans-6- {2- [2- (4-fluórfenyl) -5-metyl-1 H-pyrol-1 -yl] etyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
trans-6-[2-[2- (4-fluórfenyl)-5-(metyletyl)-1H-pyrol-1-yl]etyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón;
trans-6- [2- [2-cyklopropyl-5-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-1-yl] etyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón;
trans-6~r2- [2-(1 ,1 -dimetyletyl) -5- (4-fluórfenyl) -lH-pyrol-1 yl]etyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-L2- [2-(2-metoxyfenyl)-5-metyl1H-pyrol-1-yl] etyl]-2H-pyran-2-ón;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6-[2-[2-(2-metoxyfenyl]-5-(1-metyletyl) -1 H-pyrol-1 yl] etyl] -2H*p^yrán-2-on;
trans-tetrahydro-4-hydroxy-6- [2 - [2-metyl-5- (i -naftyl) -1 H-pyrol-1 -yl] etyl] -2H-pyran-2-ón;
trans-6-[2-(2-bicykloL2.2. i] hept-5-én-2-yl-5-metyl-1H-pyrol1 -yl) etyl) tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
trans-(+)-5-( 4-fluórfenyl)-2- (1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl] -1H-pyrol-3karboxamid;
(2P.)-trans-5-(4-fluórf enyl )-2-(1 -metyletyl) -N, 4-dif enyl-1 -[2 {tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl] -1H-pyrol-3karboxamid;
trans-2-(4-fluŕof enyl )-N, 4-d i fenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-5-trifluórmetyl-1H-pyrol-3-karboxamid a trans-5-( 4-fluórfenylJ-N,4-difenyl-1- [2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl) etyl]-2-trifluórmetyl-1H-pyrol-3-karboxamid;
a dihydroxykyseliny odvodené od týchto zlúčenín všeobecného vzorca I otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú užitočnými inhibítormi enzýmu 3-hydroxy-3-nietylglutaryl-ko:enzým A reduktázy /KMG
CoA reduktázy/, a sú teda užitočné ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlá.
Schopnost zlúčenín všeobecného vzorca II alebo III pôsobiť ako proliečivá hypolipidemických a hypocholesterolemic kých činidiel popísaných v US patentoch č. 4 647 576 a 4 681 893 je možné demonštrovať štandardnými skúšobnými farmakologickými skúškami in vivo na psoch, ktoré sú popísané v publikovanej európskej patentovej prihláške č. 0 259 068A2.
•Ako už bolo vyššie uvedené, prvým aspektom tohto.vynále zu je nový ekonomický a priemyselne využitelný spôsob výroby inhibítorov KMG CoA reduktázy všeobecného vzorca I. Prvá alternatíva tohto spôsobu je znázornené v schéme I.
cs
I o z—cs o = o I
ΓΊ
O
I = 0 I
PM
O í
5>-ô
ca
O n
>CJ ŕ-f T
ô z- 1 0 = 0
o j
a n
a ZX
Of o
CS z 1
r~t CS o*-o 1
□ ►o es
I = 0 <s
M w
>
o n
c c
z—cs
ô o r. M 1 0 = 0
Ô--CS M > 1 ťM
H J Ts ΰ 2 i čs Oŕ-Ô
H
M >
:X =>
a o^-o I r* ô
d o 1 o
r C I í
Ό j
j2
O ω
CS
I zI = 0 = 0 I (N
O i
o>*-o :X =>
CS o>-o o
I = 0 I
ΓΜ
O . ·*· o»-o
I r*
O o
I
Í~J ô
I z
cs
I « z—cs I
0=0 o
I
0=0 o
i o»-ô
I n
Ô o
i δ»-ΰ o»-o o>-o pokračovanie e
.E
Ό r*
O
U2 υ
I
z—_ I
0=0
CS o>-o =x =>
es o>-o
W //
es
I .0=0
O—es í
_ n O-CS = 0
J
7s
W //
o !
c=o
-o
I o>-o
L ô
o
Pri postupe podía tejto schémy sa na ester kyseliny (R) -5-kyano-3-hydroxymaslovej všeobecného vzorca XI, kde R^ predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pôsobí ^t-metalovaným amidom všeobecného vzorca X, kde °
R a Ry nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo G R° a Rz dohromady predstavujú skupinu-vzorca
-(ch2)4-,
-(ch2)5-,
-(ch(r8 * 10)-ch2)3-,
-(CH(R1O)-CH2)4-,
-(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10) )-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, —ck2 —ch2~o-ch2-ch2- , -CH(R1O)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CK2-CH(R10)-, kde
10'· '
R predstavuje alkylskupinu s 1 ez 4 atómami uhlíka8 0 pričom R a Rz nepredstavujú zárove metylskupinu; a
M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítium;
pri teplote približne v rozmedzí od 0 do -40°C, v rozpúšťadle, ako je napríklad zmes tetrahydrofuránu a heptánu a pod., približne 30 minút. Vzniknutá reakčná zmes sa naleje do roztoku kyseliny, ako napríklad 2,2N kyseliny chlorovodíkovej, , w 8 9 a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IX, kde R a R majú vyššie uvedený význam. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 0 do -20°C v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu asi 30 minút a potom sa vzniknutá reakčná zmes naleje do 2,2N kyseliny chlorovodíkovej.
Na hydroxyketónamid všeobecného vzorca IX sa pôsobí boránovým reakčným činidlom, ako napríklad zlúčeninou všeobecného vzorca /RÍO/^B, kde R1θ predstavuje nižšiu alkylskupinu, napríklad tributylboránom, za prítomnosti vzduchu alebo zlúčeninou všeobecného vzorca /R10/2B0CH^, kde R10 má význam uvedený vyššie, napríklad metoxydietylboránom, za neprítomnosti vzduchu, pričom následne sa uskutoční reakcia s hydridom kovu, napríklad tetrahydroborátom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, tetrahydrofurán, ich zmes a pod., pri teplote od asi 0 do asi -110°C počas asi 5 hodín. Vzniknutá reakčná zmes sa spracuje kyselinou, napríklad íadovou kyselinou octovou a pod., a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde R a R majú význam uvedený vyššie. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje za použitia metoxydietylboránu pod atmosférou dusíka a po nej sa uskutoční spracovanie tetrahydroborátom sodným v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu pri teplote od asi -20 do asi -78°C počas 5 hodín a nakoniec, sa k reakčnej zmesi pridá íadová kyselina octová.
Na 3,5-dihydroxyamid všeobecného vzorca VIII sa pôsobí ketálotvorným činidlom všeobecného vzorca VII a Vila r11-C(OCH3)2 i12 (VII)
(Vila)
1112 kde R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až • 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu,alebo R a R dohromai dy predstavujú skupinu všeobecného vzorca n~, kde n
- 25 predstavuje číslo 4 alebo 5. Ketálotvorné činidlo sa napríklad ','volí zo súboru zahŕňajúceho acetón, 2,2-dimetoxypropán
2-metoxypropén, cyklopentänón, cyklohexanón, 1,1-dimetoxycyklohexán a pod. Môže sa použiť aj acetálotvorné činidlo, napríklad benzaldehyd a pod., za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina gáforsulfóncvá, kyselina p-toluénsulfónová a pod. Tiež sa môže pracoval v nadbytku reakčného činidla aalebo v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od asi 0°C do teploty spStného toku reakčného činidla alebo rozpúšťadla. Získa sa zlúčenina všeobecného
Q Q 11 10 vzorca VI, kde R , R , R a . R majú vyššie uvedený význam. Prednostne sa pri reakcii používa ketálotvorné činidlo všeobecného vzorca VII, napríklad 2,2-dimetoxypropán a acetón a pracuje sa za prítomnosti kyseliny metánsulfónovej približne pri teplote miestnosti.
Na zlúčeninu všeobecného vzorca VI sa pôsobí plynným vodíkom v alkohole, napríklad v metanole nasýtenom bezvodým amoniakom alebo vodným roztokom hydroxidu amonného a pod.,, za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Eaneyho nikel, Raneyho kobalt alebo katalyzátor na báze ušíachtilého kovu, ako je napríklad oxid platičitý, za prítomnosti alkánovej kyseliny, napríklad kyseliny octovej a pod. Pritom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V, kde R , R7, R a R majú vý znám uvedený vyššie. Prednostne sa reakcia uskutočňuje pôsobením plynného vodíka za prítomnosti Raneyho niklu v metanole nasýtenom bezvodým amoniakom.
Zlúčenina všeobecného vzorca V sa nechá reagovať s diketónom všeobecného vzorca IV, kde
R1 predstavuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, norbornylskupinu, fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná fluórom, chlórom, brómom, hydroxyskupinou, · trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-,. 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu;
R^ a RJ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, f enylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluó'. rom,. chlórom, brómo^ hydroxyskupinou, triŕluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
-CONR5R6 kde
6 ,
R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, aľ~ kylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou alebo trLfluórmetylskupinou;
R^ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, .cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo trifluórmetylskupinu ;
v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi takých rozpúšťadiel, ako napríklad v tetrahydrofuráne, heptáne, toluéne a pod., približne pri teplote spätného toku rozpúšťadla a za prítomnosti katalyzátora všeobecného .vzorca r13co2h kde R13 predstavuje metylskupinu, trifluórmetylskupinu, . chlórmetylskupinu, 2-chlóretylskupinu, 2-fenyletylskupinu, benzylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-karboxyetylskupinu, fenylskupinu, p-chlôrfenylskupinu, p-tolylskupinu, m-tolylskupinu alebo terc.butylakupinu,alebo hydrochloridu· trietylamínu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde r\
R^, R3, r4} r®j p12 vyššie uvedený význam.
Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje v zmesi heptánu, tetrahydrofuránu a toluénu -za .prítomnosti -.kyseliny “p i valové j., 7 pri blížne ^ori teplote spStného toku použitej rozpúšťadlovej zmesi
Na zlúčeninu všeobecného vzorca III, hydroxy-chránený pyrolamid, sa pôsobí kyselinou, ako je napríklad vodný roz'tok kyseliny chlorovodíkovej a pod., v inertnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, metanole a pod., za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde E1, R2, R3, r\ R?, R®
Q a R' majú vyššie uvedený význam. Prednostne sa reakcia uskutočňuje v metanole za prítomnosti 1,ON kyseliny chlorovodíZlúčenina všeobecného vzorca II, beta, gama-dihydroxypyrolheptánamid, sa hydrolyzuje pôsobením zásady, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, alebo hydroxid kovu alkalických zemín, v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a pod. Po premytí inertným rozpúšťadlom, ako je napríklad toluén, terc.butylmetyléter a pod., sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Ib, kde M predstavuje lítium, sodík, draslík, vápnik, bárium, stroncium, a pod. a R1, R2, R3 a R^majú vyššie uvedený význam. Pred28
n.ostne sa táto reakcia uskutočňuje v metanole za použitia 2,ON vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa uskutoční premytie terc.butylmetyléterom.
Zlúčenina všeobecného vzorca Ib, kde Ma predstavuje soT O 0 A dík a R , R , RJa.·..R* majú vyššie uvedený význam, sa prípadne môže premeniť na hemivápenatú soi všeobecného vzorca Ib pô-. sobením vodného roztoku octanu vápenatého.
Na zlúčeninu všeobecného vzorca Ib sa môže pôsobiť kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa môže uskutočniť extrakcia do inertného rozpúšťadla, napríklad terc.butylmetyléteru, dietyléteru, hexánu, toluénu a pod., a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca la, kde R1,
R , RJ a R majú vyššie uvedený význam. Prednostne sa táto reakcia uskutočňuje za použitia 2N kyseliny, chlorovodíkovej a pri nasledujúcej extrakcii sa používa terc.butylmetyléter.
Zlúčenina všeobecného vzorca la sa rozpustí a/alebo zohrieva v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén a pod., prípadne za súčasného odstraňovania vody, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R , R , RJ a ľP majú vyššie uvedený význam. Prednostne sa pri tejto reakcii zlúčenina všeobecného vzorca la rozpustí a/alebo zohrieva v toluéne približne pri teplote spätného toku použitého rozpúšťadla ze azeotropického odstaňovania vody.
Aj druhým aspektom tohto vynálezu je nový ekonomický a priemyselne využitelný spôsob výroby inhibítorov HMG CoA reduktázy, a to zlúčenín všeobecného vzorca Ic. Táto druhá alternatíva je znázornená v schéme II.
a
-r
S i
C=CJ
I r«
C>-Čj z—c: I
C=CJ
CJ
CJ c i ~SZ O*-CJ =x =>
=: o»-cj
I ©►o cá
Ξ
Ό
Ä
U
CO
I zI
C=J
CJ
CJ
I
o
I
C='D c>-o ou poki'ačovanie u
u
Zlúčenina všeobecného vzorca V ss nechá reagovať so zlúčeninou vzorca IVa spôsobom popísaným v súvislosti s prípravou zlúčeniny všeobecného vzorca III zo zlúčeniny všeobec ného vzorca V a zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Pritom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca Hla, kde Ρθ, R^ R11, a 1 2
R majú vyššie uvedený význam.
Zlúčenina všeobecného vzorca Hla sa premení na zlúče8 9 ninu všeobecného vzorca Ha, kde R a R majú vyššie uvedený význam, spôsobom popísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca II zo zlúčenín všeobecného vzorca III.
Zlúčenina všeobecného vzorca Ha sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca-Ib-1, kde Ma má vyššie uvedený význam, spôsobom popísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca Ib zo zlúčenín všeobecného vzorca II. Zlúčenina všeobecného vzorca Ib-1 sa premení na zlúčeninu vzorca Ia-1 spôsobom popísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca la zo zlúčenín všeobecného vzorca Ib.
Zlúčenina vzorca Ia-1 sa premení na zlúčeninu vzorca
1-1 spôsobom popísaným v súvislosti s výrobou zlúčenín všeobecného vzorca I zo zlúčenín všeobecného vzorca la.
. Opticky aktívne centrum 3 — C B) v zlúčeninách všeobecného vzorca XI poskytuje opticky aktívne centrum alebo centrá, ktoré sú požadované v zlúčeninách vzorca IX, VIII, VI, V, III, Hla, II, Ha, Ib, Ib-1, la, Ia-1, I a 1-1.
Zlúčeniny vzorca XI, VII, IV a IVa sú buá známe, alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.
Dihydroxykyseliny s otvoreným kruhom vzorca la a Ia-1 sa môžu vyrábať z laktónových zlúčenín vzorca I alebo 1-1 konvenčnými hydrolytickými spôsobmi, ako ' .napríklad za použitia hydroxidu sodného v metanole, hydroxidu sodného v zmesi tetrahydrofuránu a vody a pod.
V dihydroxykyselinovej forme s otvoreným kruhom reagujú zlúčeniny podľa vynálezu tak, že vytvárajú soli s farmaceutický vhodnými kovovými alebo amínovými katiónmi odvodenými od organických a anorganických zásad. Pod označením farmaceutický vhodná sol kovu sa rozumejú soli vytvorené so sodnými, draselnými, vápenatými, horečnatými, hlinitými, zinočnetými iónmi a iónmi železa. Pod označením farmaceutický vhodné amínové soli” sa rozumejú soli s amoniakom a organickými dusíkatými zásadami, ktoré sú dostatočne silné na to, aby vytvorili soli s karboxylovými kyselinami. Zásady, ktoré sú užitočne na tvorbu frmaceuticky vhodných netoxických adičných solí so zásadami zlúčenín podľa vynálezu, tvoria triedu, ktorej vymedzenie je odborníkom v tomto obodbore zrejmé.
Zlúčeniny podľa vynálezu vo forme voľných dihydroxykyselín je možné regenerovať zo soľnej formy tak, že sa soľ privedie do styku so zriedeným vodným roztokom kyseliny, sako napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčeniny podľa vynálezu vo forme laktónových zlúčenín sa môžu regenerovať tak, že sa zlúčeniny podľa vynálezu vo forme voľných dihydroxykyselín rozpustia v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, benzén, etylacetát a pod., pri teplote asi od 0°C približne do teploty veru použitého rozpúšťadla, obvykle, ale nie nutne, za súčasného odstraňovania vznikajúcej vody. Obvykle, ale nie nutne, sa pritom používajú silno kyslé katalyzátory, ako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková, a pod.
Adičné soli so zásadami sa môžu odlišovať od voľných kyselinových foriem zlúčenín podía tohto vynálezu v takých.fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosí a teplota topenia, ale inak sa na účely tohto vynálezu považujú ekvivalent né formám v podobe voínej kyseliny.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu vyskytoval v solvatovaneg alebo nesolvatovanej forme a na účely tohto vynálezu sú všetky tieto formy považované za ekvivalentné.
Zlúčeniny vzorca I a 1-1 popísané vyššie, obsahujú dve asymetrické centrá, jedno v 4-hydroxy polohe pyrán-2-ónového kruhu a druhé v polohe 6 pyran-2-ónového kruhu, kde je pripo jená alkylpyrolová skupina. Táto asymetria sa prejavuje exis tenciou Štyroch-možných izomérov, z ktorých dva sú 4R,6S a 4S,6R-izoméry a zvyšujúce dva sú 4R,6R a 4S,6S-izoméry. Pred nosinými izomérmi zlúčenín všeobecného vzorca I a 1-1 sú izoméry 4R,6R.
Zlúčeniby všeobecného vzorca II alebo III podía vynálezu sa môžu spracovával na rôzne orálne liekové formy, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom.
Pri výrobe farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín pod ía ..tohto -vynálezu sa môžu používať farmaceutický vhodné nosiče, ktoré môžu byt pevné alebo kvapalné. Pevné farmaceutické prostriedky zahŕňajú prášky, tablety, pilulky, tobolky, oblátky a dispergovateíné granuly. Pri ich výrobe sa môže ako pevný nosič používaí jedna alebo viacero látok, ktoré môžu slúžií aj ako riedidlá, ochucovadlá, spojivá, konzervač né činidlá, napučiavacie alebo zapuzdrujúce materiály.
V práškoch sa ako nosič používa jemne rozdelená pevná látka, ktorá sa zmieša s jemne rozdelenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka vo vhodnom pomere zmiešaná s nosičom, ktorý vykazuje dostatočné väzbové vlastnosti a vzniknutá zmes je potom zhutnená do telies žiadanej velkosti a tvaru.
Prášky a tablety obsahujú prednostne 5 alebo 10 až 70 % účinnej zlúčeniny. Ako vhodné nosiče je možné uviesť uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, .cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú sol karboxymetylcelulózy, vosky s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a pod. Pod označením prostriedok” sa rozumie aj účinné zlúčenina zapuzdrená v zapuzdrujúcom materiáli, t. j. tobolky, v ktorej sa za nosič považuje obal tobolky, v ktorom je účinná prísada, prípadne jej zmes s inými nosičmi umiestnená. Podobne do rozsahu týchto prostriedkov patria aj oblátky a pastilky. Tablety,, prášky, tobolky, piluluky, oblátky - a .pastilky sa môžu používať ako pevné' dávkovacie formy, vhodné na orálne podávanie.
Prostriedky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vo vode alebo v zmesi vody s propylénglykolom.
Vodné roztoky,vhodné na orálne podávanie^sa môžu vyrábať rozpustením účinnej zložky vo vode a prípadne pridaním vhodného farbiaceho činidla, aromatizačného činidla, stabilizátora alebo zahusťovadla.
Vodné suspenzie, vhodné na orálne podávanie, sa môžu vyrábať dispergáciou jemne rozdelenej účinnej zložky vo vode za spolupoužitia viskóznej látky, ako sú napríklad prírodné alebo synteitcké živice, metylcelulóza, sodná spí karboxyme» tylcelulózy alebo iné dobre známe suspenzné činidlá.
Z ôalších prostriedkov je možné sa zmieniť o pevných prostriedkoch,', ktoré majú byť krátko pred použitím premenené na kvapalnú formu,vhodnú na orálne podávanie. Také kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Prípravky tohto typu môžu okrem účinnej prísady obsahovať farbiace činid lá, aromatizačné činidlá, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergátory, zahusťovadla, solubilizátory a pod.
Farmaceutické prostriedky sa prednostne spracovávajú na jednotkovú dávkovaciu formu. V tejto podobe je prostriedok rozdelený na jednotkové dávky obsahujúce vždy príslušné množ stvo účinnej zložky. Pod označením jednotková dávkovacia form sa rozumie aj už zabalený prostriedok, ako je balenie obsahujúce oddelené -množstvá prostriedku, ako napríklad obal s tabletami, tobolkami alebo prášky vo fľaštičke. Jednotkovou dávkovacou formou môže byť samotná tobolka, tableta, oblátka alebo pastilka, prípadne väčší počet takých foriem v obale.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávkovacej forme sa môže meniť a zvyčajne je nastavené v rozmedzí od 2,5 do . 2000, prednostne od 5 do 600 mg, v závislosti od konkrétne zvolenej aplikácie a účinnosti účinnej zložky. Prostriedky môžu prípadne obsahovať aj iné kompatibilné terapeutické činidlá .
Pri terapeutickom použití ako hypolipidemické i a hypochcLesterolemické činidlá sa zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo III podávajú v počiatočnej dennej dávke v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg. Denným dávkam v rozmedzí od asi 0,01 do asi 8 mg/kg sa dáva prednosť. Dávkovanie sa však môže meniť v závislosti od požiadavok pacienta, závažnosti liečeného ochorenia a konkrétnej použitej zlúčeniny. Stanovenie správneho dávkovania v každej konkrétnej situácii leží v rozsahu skúseností odborníkov v tomto odbore. Zvyčajne sa liečba začína s nižšími dávkami, ktoré sú menšie ako dávky optimálne. Potom sa dávkovanie po malých prírastkoch zvyšuje až po dosiahnutie optimálneho účinku za daných okolností. Celková denná dávka sa, ak je to účelné, môže prípadne rozdeliť na niekoíko čiastkových dávok, ktoré sa podávajú v priebehu dňa.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady, ktoré ilustrujú prednostné alternatívy výroby zlúčenín podía vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu-v žiadnom ohíade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenie vynálezu
Príklad 1
Hemivápenetá sol LR--(R*, R*)3-2-(4-fluórfenyl)-^,cP-dihydroxy
5-(l -metyletyl)-3-fen,yl-4- [(f enylamino) karbonyl] -IH-pyrol-l heptánovej kyseliny
Stupeň 1 : Príprava (R)-6~kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamiduK rozirku N,N-difenylacetamidu /211 g, 1,0 mol/ v tetrahydrofuráne /1 liter/, ochladenému na -10°C, sa zamiešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu /0,5 litra, 2M/, pričom sa teplota zmesi udržiava na -10 až -5°C. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 až 20°C. K takto pripravenému aniónu sa pridá etylester ky seliny (r)-4-kyano-3-hydroxymaslovej /Brower, supra/ /40 g,
0,25 mol/, ako roztok v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -5 až -2Q°C a pridá sa k 2,2N kyseline chlorovodíkovej /1 liter/. Vodná fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový -6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,Ndifenylhexánamid, ktorý sa neizoluje. Malá vzorka sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitá zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 4 ako mobilná fáza. Získa sa olej.
Spektroskopia na základe protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (l-H NMR) : (acetón-dg) δ 2,02 (m, 2H) , 2,73 (m,
2H), 4,1 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 1OH) .
Molekulová_hmotnosť: 322
Plynová chromatografia/hmotnostná spektroskopia /GC/MS/:
322, 169, 154, 141, 128, 115, 77, 65, 51, 39, 32.í
Stupeň 2: Príprava [R-(R*, R*)-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,Ndifenylhexánamidu
Surový fp)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexánamid, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne /200 ml/ a metanole /100 ml/. Roztok sa ochladí na -20°C a pridá sa k nemu 50% roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne /105 ml/. Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a pcčas 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid /24 g, 0,63 ml/. Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78°C, potom sa zmes zohreje ne teplotu miestnosti a necíiá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej /40 ml/ a destiláciou za zníženého tlaku skoncentruje na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole
- 33 /400 ml/, roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, zvyšok sa znovu rozpustí v metanole /300 ml/ a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na žltý olej, Olej sa vyberie do etylacetátu /300 ml/, premyje, deionizovanou vodou /500 ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destilá ciou za zníženého tlaku, Čím sa získa £r-(rk, R*)]-6-kyano3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho ‘prečistenie. Mlá vzorka tohto oleja sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 60 : 40 ako mobilnej fázy.
XH NMR: (CDC13): δ 1,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,5 (m, 2H),
4,1 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,4 (s, 1H), 4,8 (s, 1H), 7,1 -> 7,5 (m, 10H).
Molekulová hmotnosť: 324
GC/MS m/e: 324, 307, 284, 266, 240, 212, 186, 170, 158, 130, 112.
Stupeň 3: Príprava (4R-cis)-6-(kyanometyl) -2,2-dimetyl-N,Ndifenyl-1,3-dioxán-4-acetam±dú
Surový[R-(RK, R*)-ó-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-difenylhexánamid, asi 0,1 S mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne /160 ml, 1,5 mol/ a acetóne /300 ml/, K roztoku sa pridá ky selina metánsulfónová /0,5 mol/ a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného /800 ml/ a etylacetátu /500 ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 62,5 g (4R-cis)-6(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-1,3-dioxán-4-acetamidu vo forme Špinavo bielej kryštalické pevnej látky s teplotou topenia 98 až 1 00°C /nekorigované/. _ ΧΗ NMR: (CDC13): δ 1,37b (s, 3H) , 1,46 (s, 3H), 1,82 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 16 Hz), 2,48 (d, 1H, J = 6 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 16, 6 Hz), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 4,4 4,6 (m, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 10H)
- 39 Molekulová hmotnosť: 364
GC/MS m/e: 364, 349,. 307, 289, 196, 169, 154, 138, 93, 77, 59, 43.
Stupeň 4: Príprava (4R-cis j-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,Ndifenyl-1,3-dioxán.4-acetamidu ./
Roztok (4R-cis)-6-(kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl1 ,3-dioxán-4-scetamidu /10,0 g, 0,027 mol/ v metanole /150 ml/ s obsahom bezvodého amoniaku /2,25 g/ sa v preterpávanom Parrovom hydrogenačnom zariedení za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 /3,3 g/ nechá reagovať s plynným vodíkom pri teplote 30°C. Po 3 hodinách sa skončí absorpcia vodíka, zmes sa ochladí na 20°C, atmosféra sa odvetrá a nahradí sa dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 9,5 g f4R-cisý6—(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-1,3-dioxán-4-acetami du vo forme oleja.
(CDC13): S 1,23 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H), 2,29 (m, 1K), 1H), 2,36 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,01 3,22 (s, 2H), 7,37 (s, 10H) : Príprava ( 4R-cis)-1-[2-Ĺ6-L2-(difenylaaino)-2oxoe tyl]-2,2-č imetyl-1 ,3-dioxán-4-ylj etylj -5-f4fluórfenyl) -2- (l -metyletyl) -N,4-difenyl-1H-pyrol3-karboxamidu
Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa prepláchne dusí“ kom a naplní. 4-fluóf-<x- (2-metyl-l -oxopropyl)-gama-oxo-N,^-di· fenyl-benzénbutánamidom /Baumann, supra/ /13,6 g, 0,032 mol/ (4Ŕ-cis)-6-(2-aminoetyl) -2,2-dimetyl-N,N-difehyl-1,3-dioxán4-acetamidom /10,0 g, 0,027 mol/, heptánom /100 ml/, kyselinou pivalovou /3 g/, tetrahydrofuránom /50 ml/ a toluénom /60 ml/. Zmes sa zohrieva 48 hodín k spätnému toku, ochladí
H NMR:. 2,33 (m, (m, 2H),
Stupeň 5 na teplotu miestnosti a zriedi toluénom /300 ml/. Roztok sa premyje 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného /150 ml/ a po tom 0,5N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej /250 ml/ a destiláciou za zníženého tlaku skoncentruje na penu. Získaný produkt, (4R-cis)-1-Ĺ2- [6-[2-^ifenylamino) -2-oxoetylJ2,2-dimetyl-1 ,3-dioxán-4-yl]etyl] -5- (4-fluórfenyl)-2- (i -metyletyl)-N,4-difenyl-1H-pyrol-3“karboxamid, sa použije bez Čalšieho čistenia v Čelšom stupni.
Infračervená spektroskopia s Fourierovou transformáciou (FTIR) (KBr): 3450, 2860, 1650, 1620 cm1 ^H NMR: (DMSO): δ 1,27, (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,29, (m, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 7,0 7,4 (m, 24Hb_____
Stupeň 6: Príprava [R-^R^jR*) -5-(4-fluorfenyl)-0,cf-dihydroxy-2-(1-metyletyl) -Ν,Ντ-4-trif enyl-3-[( fenylamino) karbonyl] -1 H-pyrol-1 -heptánamidu (4R-cis) -1 -L2-L6-C2-(diŕenylamino] -2-oxoetylJ -2,2-dimetyl-1 ,3-dioxán-4-yl] etyl] -5-C4-fluórf enyl)-2- (1 -metyletyl) N, 4-difenyl-1 K-pyrol-3-karboxamid sa rozpustí v metanole /300 ml/. K roztoku sa pridá 1,ON kyselina chlorovodíková /100 ml./ a zmes sa mieša 12 hodín pri teploet miestnosti. Filtráciou sa izoluje biela kryštalická pevná látka, |]R-(R*, RK)j -5-( 4-fluórfenyl)-£,<f-dihydroxy-2~( 1 -metyletyl )-N,N,4trifenyl-3- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1-heptánamid, s teplotou topenia 228,5 až 232,9°C /nekorigované/.
FTIR (KBr): 3400 (široký), 2850, 1640 cm“1
NMR: (CDC13): δ 1,50 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,8 - 1,95 (s, 6H), 2,0 - 2,17 (m, 8H), 3,70 (s, 1H)., 7,1 - 7,4 (m 24H), 11,16 (s, 2H).
Stupeň 7: Príprava sodnej soli kyseliny [R-(P* ,P*)J-2-(4-flu órfenyl) — (S ,<T-dihydroxy-5- (1 -me tyle tyl) -3*f enyl-4[C fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-1-heptánovej
Trojhrdlová banka s objemom 500 ml sa opláchne dusíkom a naplní Cr-(R*, Rs)] -5_(4-fluórfenyl) -β,<T-dihydroxy-2-(1 -metyletyl) -N, Ν-4-trif enyl-3- [(fenylamino) karbonyl] -1.H-pyrol-1 heptánamidom /4,0 g/, metsnolom /30 ml/ a 2,ON vodným roztokom hydroxidu sodného /60 ml/. Zmes sa 4 hodiny zohrieva na 70°C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Biela pevná látka sa odfiltruje a zahodí. Filtrát sa premyje terc.butylmetyléterom. Vodná fáza sa okyslí prídavkom.2N vodného rozto ku kyseliny chlorovodíkovéj-na pH 2 a extrahuje terc.butylme tyléteŕom. Organická fáza sa oddelí, zmieša s vodou /200 ml/ a metanolom /20 ml/. Zmes sa prídavkom 2N-vodného roztoku . hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vodná fáza sa premyje terc.butylmetyléterom /50 ml/ a vodou /100 ml/. Vodná fáza obsahuje sodnú sol kyseliny [R-Cf*, RX)J-2-(4-fluórfenyl)- β,f-dihydroxy-5-O -metyletyl) -3-fenyl-4~[(f enylaminokarbonyl] -1 H-pyrol-1 -heptánove j .
Stupeň 8: Príprava hemivápenatej soli kyseliny j_R-(F*,R*)J ~
2-(4-fluórfenyl)-^,<f-dihydroxy-5-(l-metyletyl) -3fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl] -1H-pyrol-1-heptánove j
V oddelenej 200 mililitrovej kadičke sa rozpustí octan vápenatý /1,2 g, 7 mmol/ vo vode /20 ml/. Tento roztok octanu vápenatého sa pridá k roztoku sodnej soli kyseliny [R(F*,F*) J-2- (4-fluórf enyl) -β,<Γ-dihydroxy-5- (j -metyletyl) -3-fenyl-4- [(fénylamino) karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptánovej a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa asi 3 hodiny chladí na 10°C. Biele pevná)ľátka sa oddelí filtráciou, premyje studenou vodou a potvrdí sa ako hemivápenaú 42 tá sol £ R-R*) -2-(4-fluórfenyl)-/3,<f-dihydroxy-5-( 1-metyletyl)
3-fenyl-4- C(fenylamino)karbonylj-1 H-pyrol-1 -heptánove j kyseliny pomocou porovnania retenčných časov pri vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii.
Podmienky HPLC:
Stĺpec: Ultramex CI8, 5u /250 x 4,6 mm/
Mobilná fáza: 22% MeCN:12% THF:66% 0,05 M NH4H2PO4 pH = 5 pomocou NH^OH
Prietoková rýchlosť: 1,5 mm/min
Detektor: 254 nm
Retenčný čas: 44, 9 - 45,1
Príklad 2
Hemivápenatá soí kyseliny ^R-^R3^, Rx)]-2-(,4-fluórfenyl)-^)ΓΓdihydroxy-5 -(í -metyletyl) -3-fenyl-4-£(f enylamino)karbonylj 1H-pyrol-1-heptánovej
Príprava f4R-cis/-ó-(2-aminoetyl) -2,2-dimetyl-N,N-bis(fenyletyl) -1 ,3-dioxán-4!racetamidu
Ro.ztok N, N-bis( f enylmetyl) acetamidu /ktorý sa pripraví tak, že sa N,N-bis(fenyimetyl) amín a acetylchlorid. v toluéne 2 hodiny zohrieva k spätnému toku./ /120 g, 0,5 mol/ v tetrahydrofuráne /0,5 litra/ sa ochladí na -10°C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiiozpropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu /0,25 litra, 2M/, pričom teplota sa udržiava na -30 až -45°C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30°C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R)-4-kyano-3-hydroxymaslovej /Brower, supra/ /20 g,
0,125 mol/ vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -35 až -20°C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej /0,5 litra/.
Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový (fíO-ó-kyano5-hydroxy-3-oxo-N,N-bis (fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja. Tento olej, asi^0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne /200 ml/ a metanole /100 ml/. Roztok sa ochladí na -20°C a pridá sa k nemu 50% roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne /50 ml/. Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a počas 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid /12 g, 0,32 mol/. Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78°C, zmes sa potom zohreje na teplotu miestnosti a ne- . chá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej /20 ml/ a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole /300 ml/, skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znovu rozpustí v metanole /300 ml/ a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu /300 ml/ a premyje deionizovanou vodou /300 ml/.Etylacetátový roztok se skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový ĹR-(.R'‘, E?Jj-6-kyεηο-3, 5-dihydroxy-N,’í-bis( f enylmetyl) hexánamid vo forme oleja , ktorý sa použije cíalej bez óaisieno čistenia.
Molekulová hmotnosť: 352
C-C/MS m/e: 352, 1 97, 179, 120, 105, 91, 77, 55 , 51, 39.
Surový olej, asi 0,09 mol, sa rozpustí v 2,2-dicetoxypropáne /100 ml, 1,0 mol/ a acetóne /200 ml/. K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová /0,4 ml/ a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného /500 ml/ a etylacetátu /300 ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje
- 44 destiláciou za zníženého -tlaku. Získa sa 32,1 g (4R-cis)-6(kyanometyl)-2,2-di,etyl-N,N-bis(fenylmetyl)-1,3-dioxán-4acetamidu vo|forme oleja.
V i
Molekulová hmotnosť: 392
GC/MS m/e: 392, 239, 196, 148, 106, 91, 79, 65, 43, 32.
Roztok (4R-cis) -ô-(kyanometyl) - 2,2-diemtyl-N,N-bis (fe.-nylmetyl)-1 ,3-dioxán-4-acetamidu /10,0 g, 0,025 mol/ v meta?nole /150 ml/ s obsahom bezvodého amoniaku /2,25 g/ sa v pre trepávanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 3C°C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 /3,7 g/ nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách sa absorpcia vodíka skončí, zmes sa ochladí na 20°C, atmosféra sa odveträ a nahradí dusíkom. Suspensis sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 5,4 g (4R-cis/ó-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl) -1 ,3-dioxán4-acetamidu vo forme oleja.
1H NMR: (CDC13): 1,26 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,12 (m, IH), j 2,5 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,52 (m, 4H), 7,3 - 7,5 (s, 10H).
Spôsobom popísaným v príklade 1 sa (4R-cis/-ô-(2-aminoetyl) -2,2-dimetyl-N,N-bis(fenylmetyl )-1 ,3.-dioxán-4-acetamid premení naLE- (R* R*)J-5-( 4-fluórf enyl) - f/- dihydroxy-2- (1 metyletyl) -4-fenyl-3- L(f enylamino} karbonyl}-N,N-bis(fenylmetyl)-1H-pyrol-1-heptánamid a táto zlúčenina dalej na hemivápenatú sol kyseliny C.R-(E',R*)J-2-(4-f luórf enyl)-/5,<T-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl) -3-fenyl-4- (ľ(f enylamino}karbonyl} -1Hpyrol-1-heptánovej.
Príklad 3
Hemivápenatá sol kyseliny [R-(R*, R*)j-2-(4-fíuórfenyl )-/£,<P-dihydroxy-5-f 1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(f enylamino)karbonyl]-1Hpyrol-1-heptánovej
Príprava (4E-cis)-o-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-1,3dioxán-4-acetamidu
Roztok N,N-dietylacetamidu /ktorý sa vyrobí tak, že sa
N, N-dietylamín a acetylchlorid 2 hodiny zohrievajú v toluéne k spätnému toku/ /28,75 g, 0,25 mol/ v tetrahydrofuráne /0,25 litra/ sa ochladí na -10°C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu /0,125 litra, 2M/, pričom teplota sa udržia-, va na -10 až -5°C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až 0°C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (P.)-4-kyano-3-hydroxymaslovej /Srower, supra/ /10 g, 0,06 mol/ vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri
-5 až -20°C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej /0,25 litra/. Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 50 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový (FJ-6-kyano-N,K-dietyl-5-hydroxy-3-oxohexánamid vo forme oleja.
Moelkulová hmotnosť: 226
GC/MS m/e: 226, 157, 140, 114, 72, 58, 32.
Tento olej, asi 0,05 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne /200 ml/ a metanole /100ml/. Roztok sa ochladí na -20°C a pridá sa k nemu 50Ž roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne /30 ml/. Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a počas 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid /6 g,
O, 15 mol/. Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78°C;
- 4β potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a nechá sa 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej /10 ml/ a skoncentruje za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole /200 ml/, skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znovu rozpustí v metanole /250 ml/a opSÍ skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu /300 ml/ a premyje deionizovanou vodou /300 ml/. Etylacetátový roztok.sa skoncentruje, destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový ÍR, (r* R*)J-6-kyano-N,N-dietyl-3,5-dihydroxyhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije dalej bez áslšieho čistenia.
Molekulová hmotnosí: 228
GC/MS m/e: 228, 163, 100, 72, 43
Tento olej, asi 0,05 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne /50 ml, 0,5 mol/ a acetóne /100 ml/. K zmesi sa pridá ' kyselina metánsulfónová /0,3 ml/ a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného /300 ml/ a etylacetátu /300 ml/. Etylacetátová fáza sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 12,4 g (4R-cis)-5-(kyanometyl)-N,NdietyI-2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Molekulová hmotnost: 268
GC/MS m/e: 268, 253, 210, 170, 100, 72, 43.
Roztok (4R-cis) -6-(kyanometyl) -N ,N-dietyl-2,2-dimetyl1 ,3-dioxán-4-acetamidu /10,0 g, 0,037 mol/ v metanole /220 ml/ s obsahom bezvodého amoniaku /3,25 g/ sa v pretrepávanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30°C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 /4,2 g/ nechá reagovaí s plynným vodíkom. Po 3 hodinách sa absorpcia vodíka skončí, zmes sa ochladí na 20°C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženél·ho tlaku. Získa sa 9,2 g f4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
* · ; . Spôsobom popísaným v príklade 1 sa (4R*-cis )-6-(2-aminoe’ ' tyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4-acetamid premení...'. ;na [r- (X, R?‘)]-N,N-dietyl-5-(4-fluorfenyl) - β -dihydroxy-2- (.1 -metyletyl)-4-f enyl-3- f(f enylamino) karbonyl]-1 H-pyrol-1 -heptán;\ . amid a táto zlúčenina dalej na hemivápenatú soí kyseliny [_Ri ' C R*, Ρ*)}-2- (,4-fluórf enyl)--dihydroxy-5-(1 -metyletyl) -3-fenyl’j - 4- Ĺtfenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-1 -hsptánovej.
i
J ! Príklad4 ;· Hemivápenatá sol kyseliny ĹR- (p\ K*)2“2-(4-f luórf enyl)- p, cT-dihyd; .roxy-5-(j -metyletyl?-3-fenyl-4-[Cf enylamino) karbonyl^ -1H-pyrol1 1-heptánovej ί Príprava (4R-cis)-ó-(2-aminoetylj-N-butyl-N,2,2-trimetyl-1,3ί dioxán-4-scetamidu ; Roztok N,N-n-butylmetylacetamidú /ktorý sa vyrobí tak, že i · sa N,N-n-butylmetylamín a acetylchlorid 2 hodiny zohrievajú v toluéne k spätnému toku/ /65 g, 0,5 mol/ v tetrahydrofuráne
J /0,5 litra/ sa ochladí na -10°C. K tomuot roztoku sa za miešaL · nia pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu /0,25 litra, 2M/, pričom teplota sa udržiava na-4C· až -50°C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30°C : · a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (R^)-4-kyano-3-hydroí xymaslovej /Brower, supra/ /20g, 0,125 mol/ vo forme roztoku f v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri i -25 až -20°C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny ohlot i rovodíkovej /0,5 litra/. Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylí acetátu, vodná fáza sa oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu^ extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa í
ί t
surový (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N-metyl-3-oxohexánamid vo forme oleja.
Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne /200 ml/ a metanole /100 ml/. Roztok sa ochladí na -20°C a pridá sa k nemu 50% roztok metoxydietylborá: nu v tetrahydrofuráne /50 ml/. Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid /12 g, 0,3.2 mol/. Teplota reakčnej zmesi sa 5 -hodín udržiava na teplote -78°C, potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín štát pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej /20 ml/ a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole /300.....
ml/, skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znovu rozpustí v metanole /300 ml/.a opᣠskoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu /300 ml/ a premyje deionizovanou vodou /300 ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový !_R^(R* R*)J-N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy_N-metylhexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije bez óalsieho čistenia.
Tento olej, asi 0,1 mol', sa rozpustí-v 2,2-dimetoxypropáne /100 ml, 1,0 mol/ a acetóne /200 ml/. K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová /0,5 ml/ a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného /400 ml/ a etylacetátu /3.00 ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, Získa sa 26,5 g (4F.-cisj-N-buty-6-(kyanometylýN,2,2-trimetyl-1,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 282
CG/MS m/e: 282, 267, 207, 184, 154, 114, 87, 57, 44.
-4-0Roztok tohto nitrilu /10,0 g, 0,035 mol/ v metanole /183 ml/ s obsahom bezvodého amoniaku /2,75 g/ sa v pretrepávanom . Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30°C za prítomnosti suspen zie Raneyho niklu A-7000 /4,2 g/ nechá reagovať a Sjplynným vodíkom. Po 3 hodinách sa absorpcia vodíka skončí, zmes sa ochladí na 20°C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa sa 9,25 g (4R-cis)-S-(2-aminoetyl)-N-butylN,2,2-trwe.tyl-1 ,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Spôsobom popísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-6-(2-áminoetylN-butyl-N,2,2-trimetyl-1,3-dioxén-4-acetamid premení na CR^RTjN-butyl^- (4-fluórfeny 1)-/5 ,<f-dihydroxy-N-metyl-2-0 -metyletyl) -4-fenyl-3~iľ(fenylamino) -ksrbonylJ-IK-pyrol-l -heptánamid a táto zlúčenina sa ča.lej na .hemivápenatú sol kyseliny
2- (4-fluórfenyl’)-£,£-dihydroxy-5- 0 -metyletyl) -3-fenyl-4- E(fenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-1 -heptánove j.
Príklad 5
Hemivápenatá soľ kyseliny [R-(R*, R*)]-2-(4-f luórf enyl)-^,<f-dihydroxy-5-(i-metyletyl )-3-fenyl-4- E( f enylamino)karbonylj -IH-pyrol1-heptánovej
Príprava (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N-(: 1 ,1 -dimetyletyl) -2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-1,3-dioxán-4-acetamidu
Roztok Ντ1,1-dimetyletyl-N-fenylmetylacetamidu /ktorý sa vyrobí tak, že sa N-1,1-dimetyletyl-N-fenylmetylamín a acetylchlorid 2 hodiny zohrievajú v toluéne k spätnému toku/ /1.02,5 g, 0,5 mol/ v tetrahydrofuráne /0,5 litra/ sa ochladí na -1 0°C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizo propylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu /0,25 litra, 2W pričom teplota sa udržiava na -40 až -50°C. Zmes sa mieša 30 pri -20 až -30°C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (RJ4-kyano-3-hydroxymaslovej /Brower, supra/ /20 g, 0,125 mol/ vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu,.Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -20°C a pridá sa k .. 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej /0,5 litra/. Vodná fáza sa extrahuje 300 ml etylacetátu, vodná fáza ss oddelí a reextrahuje 100 ml etylacetátu,' extrakty sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku. Získa sa surový fRj-6-kyano-N- (.1 ,1 -dimetyletyl^ -5-hydroxy3-oxo-N-(fenylmetyl}hexánamid vo forme oleja.
Tento olej, asi 0,1 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne /150 ml/ a metanole /80 ml/. Roztok sa ochla dí na -20°C a pridá sa k nemu 50% roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne /75 ml/. Reakčná zmes sa ochladí na -7S°C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid /12 g, 0,3.2 mol/. ' '..-.'.'.Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -78 °C, potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a nechá sa 10. hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej /20 ml/ a skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpustí v metanole /300 ml/ skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znovu rozpustí v metanole /200 ml/ a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, · ktorý sa vyberie do etylacetátu /300 ml/ a premyje deionizovanou vodou /300 ml/. Etylacetétový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa, sa surový [k-Cr’.rPJ-s -kyano-N-(i , 1 -dimetyletyl^)-3-5-dihydroxy-N(fenylmetyl)hexánamid vo forme oleja, ktorý sa použije áalej bez čalšieho čistenia.
v
Molekulová hmotnosť.: 318
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91,'
65, 57, 41
Tento olej, asi 0,09 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropáne /100 ml , 1,0 mol/ a acetóne /200 ml/. K zmesi sa pridá kyselina metánsulfónová /0,5 ml/ a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného /400 ml/ a etylacetátu /300.....
ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za.zníženého tlaku. Získa sa 27,6 g (4R-cis)-6-Ckyanometyl)-N-(1,1+dimetyletyl) -2,2-dimetyl-N-(fenylmetyl)-1,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja.
Roztok tohto nitrilu /5,0 g, 0,012 mol/ v metanole /70 ml/ s obsahom bezvodého amoniaku /1,05 g/ sa v .pretrepávanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30°C za prítomnosti suspen-... zie Raneyho niklu A-7000 /2,5 g/ nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách sa absorpcia vodíka skončí, zmes sa ochladí na 20°C, atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Suspenzia sa .prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Získa 4,2 g (4R-cis/-6-C2-aminoetylz)-N-(j,1-dimetyletyl)2,2-diemtyl-N-(fenylmetyl^-1,3-dioxán-4-acetamidu vo forme oleja*
Molekulová hmotnosť: 358
GC/MS m/e: 358, 343, 301, 287, 260, 243, 227, 204, 176, 148, 132, 91, 84, 57, 43.
Spôsobom popísaným v príklade 1 sa (_4R-cis)r6-(2-aminoetyl) N-(l , 1 -dimetyletyl )-2,2-dimetyl-N-Zfenylmetyl)-1 ,3-dioxán-4-acetsmid premení na [R-(P* R*) J-N-(1., 1-dimetyletyl)-5-(4-fluŕofeny])β,£-dihydroxy-2- (i -metyletyl) -4-f enyl-3-(Z(f enylamino) karbonyl] N-(fenylmetyl)-1H-pyrol-1-heptánamid a táto zlúčenina, čalej na hemivápenatú soí kyseliny luórfenyl) hydroxy-5- (1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino) karbonyl] -1H-pyrol-1-heptánovej.
- 52 Príklad β
Hemivápenatá sol kyseliny .É*)J-2-(4-fluórfenyl)-(S,<T-dihydroxy-5- 0 -metyletyl) -3-fenyl -4-[(fenyIamino) karbonyl]-1H-pyrol-1-heptánovej
Príprava (4R-cis)-1 -£ Γο-(2-aminoetyl) -2,2-dimetyl-1 ,3-dioxán4-ylJ acetyl]piperidínu
Roztok 1-acstylpiperidínu /127 g, 1,0 mol/ v tetrahydrofuráne /1 liter/ sa ochladí na -10°C. K tomuto roztoku sa za miešania pomaly pridá roztok lítiumdiizopropylamidu v zmesi tetrahydrofuránu a heptánu /0,5 litra, 2M/, pričom teplota sa udržiava na -40 až -50°C. Zmes sa mieša 30 minút pri -20 až -30°C a potom sa k nej pridá etylester kyseliny (p)-4-kyano-3hydroxymaslovej /Brower, supra/ 40 g, 0,25 mol/ vo forme roztoku v 200 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri -25 až -2C°C a pridá sa k 2,2N vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkovej /1 liter/. Vodná fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu, vodná fáza sa oddelí-a reextrahuje 100 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a skoncentrujú, za zníženého tlaku. Získa sa surový (R)-epsilon-hyóroxy-«.,gama-dioxo-1 -piperidínheptánnitril vo forme oleja.
Tento olej, asi 0,2 mol, sa pod atmosférou dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne /200 ml/ a metanole /100 ml/. Roztok sa ochladí na -20°C a pridá sa k nemu 50% roztok metoxydietylboránu v tetrahydrofuráne /105 ml/. Reakčná zmes sa ochladí na -78°C a v priebehu 30 minút sa k nej pridá nátriumbórhydrid /24 g, 0,63 mol/. Teplota reakčnej zmesi sa 5 hodín udržiava na -7S°C, potom sa zmes zohreje na teplotu miestnosti a nechá 10 hodín stáť pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom kyseliny octovej1 /40 ml/ a skoncentruje destilái ciou za zníženého tlaku na olej. Zvyšok sa rozpusti v metanole
- 53 /400 ml/, skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku, znovu rozpustí v metanole /300 ml/ a opäť skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyberie do etylacetátu /300 ml/ a premyje deionizovanou vodou /500 ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa surový ÍR-(Rv,íf )J-gama,epsilon-dihydroxy-d-oxo1 -piperidínheptánnitril vo forme oleja, ktorý sa použije óalej bez aalšieho čistenia.
i „ I
Molekulová hmotnost: 318
GC/MS m/e: 318, 299, 261, 243, 220, 204, 178, 148, 106, 91, i 65, 57, 41 ___________ _____-1
Tento olej, asi 0,18 mol, sa rozpustí v 2,2-dimetoxypropá ne /160 ml, 1,5 mol/·a acetóne /300 ml/. K zmesi -sa pridá kyse lina metánsulfónová /0,5 ml/ a roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom vodného rozteku hydrogénuhličitanu sodného /800 ml/ a etylacetátu /500. ml/. Etylacetátový roztok sa skoncentruje destiláciou za zníženého tlaku. Získa sa 47,5 g (4R-cis )-1-CC6-(2-kyanoetyl/-2,2 dimetyl-1,3-dioxán-4-ylJaeetyl]piperidínu vo forme oleja.
Molekulová hmotnosť: 280 |
GC/MS n/e: 280, 265, 240, 222, 205, 182, 164, 154, 127, 112,
96, 84, 69, 43, 32.
Roztok tohto nitrilu /5,0 g, 0,017 mol/ v metanole /100 ml/ s obsahom bezvodého amoniaku /1,5 g/ sa v pretrepávanom Parrovom hydrogenačnom zariadení pri 30°C za prítomnosti suspenzie Raneyho niklu A-7000 /3,8 g/ nechá reagovať s plynným vodíkom. Po 3 hodinách sa absorpcia vodíka skončí, zmes sa ochladí na 20°C, . atmosféra sa odvetrá a nahradí dusíkom. Supspenzia sa prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruj je za zníženého tlaku. Získa sa 4,2 g (4R-cis)-1-LL°-C2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-1 ,3-dioxán-4-yl] acetyl] piperidínu vo forme oleja.
Spôsobom popísaným v príklade 1 sa (4R-cis)-1 -CE5-(2-aminoe tyl)-2,2-a imatyl-1 ,3-dioxán-4-yl] acetyl] piperidín premení na LR-CRa,R*)]-1 -L3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l -piperidylj hep.tylj-5-,. (4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N-4-difenyl-1K-pyrol-3-karboxamid a táto zlúčenina /ďalej na hemivápenatú soí kyseliny [R-(íŕ,R*)]-2- (4-fluórfenyl )-Č,£-dihydro.xy-5-O -metyletyl) -3-fenyl-4-E(fenylamino)karbonyl] -1K-pyrol-1-heptánovej.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] oyran-2-onov všeobecného vzorca I kde
    R1 predstavuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, norbornylskupinu, fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná fluórom, chlórom, brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu;
    R^ a F. nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou si až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
    -CONR5R6 kde
    5 fi *
    R2 a R° nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 ež 6 atómami uhlíka alebo fe nylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou ale bo tri.fluórmetylskupinou;
    predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentyl skupinu, cyklohexylskupinu alebo trifluórmetylskupi nu;
    a dihydroxykyselín odvodených od zlúčenín všeobecného vzorca I otvorením laktónového kruhu a ich farmaceutický vhodných solí, ' v y‘-zn a'č u‘ -j ú-.č i - sa - t ý m , že sa a/ zlúčenina všeobecného vzorca XI
    On o
    T n , (XI) kc-ch2-ck-ch2-c-or' kde predstavuje alkylskupinu s 1 až 1 C atómami uhlíka, .ne chá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca X
    O
    II 9 (X)
    -C-N-R 2 I i8 kde R
    R8 a R9 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupi nu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo dohromady predstavujú skupinu vzorca
    - 57 -(ch2)4-,
    -(<2Η2)5-,
    -(ch(r10)-ch2)3-,
    -(CH(R1O)-CH2)4-,
    -(ch(r10)-(ch2)2-ck(r10))-,
    -(ch(r10)-(ch2)3-ch(r10))-,
    -ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
    -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
    F? θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom R® a E° nepredstavujú zároveň metylskupinu; a M predstavuje zinok, horčík, sodík alebo lítium;
    v rozpúšťadle zs vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX
    NC—
    OH
    T
    CH-C
    O
    II c-c o II .
    c-N—R' (IX) g c 'y· -...................
    kde R e R*' majú vyššie uvedený význam;
    b/ zlúčenina všeobecného vzorca IX se nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca /R1 °/2BOCH3 kde r1θ má vyššie uvedený význam alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca /R1°/3B kde r1θ má vyššie uvedený význam a následne s tetrahydroborátom sodným v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII kde
    R8 a R9
    OH
    Y..
    NC—CH2—Cr. C majú vyššie
    0'
    Y c
    o
    II
    C-N-R uvedený význam;
    (VIII) c/ zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa nechá reagoval s ketálotvorným činidlom všeobecného vzorca VII alebo
    Vila R11-C(OCH3)2 i12 0 i i II 19 (VII) (Vila) kde R11 a * o R, nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 stornami uhlíka alebo fenylskupinu alebo R^ a R^ 2 dohroma-
    dy predstavujú skupinu všeobecného vzorca -/CH2/n“, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5, za prítomnosti kyseliny za vzni ku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
    -CH CH —C
    X
    NC—C
    O 11 9
    C-N -R3 I .
    R’ (VI) kde F8, R9, R11 a R1 2 majú vyššie uvedený význam;
    d/ zlúčenina všeobecného vzorca VI sa nechá reagoval s vodíkom za prítomnosti katalyzátora a rozpúšťadla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V h2n—c
    Y ch2o
    II
    -C-N-R'
    I o (V)
    - 59 8 G 11 12 kde R , P/, R s R majú vyššie uvedený význam;
    e/ zlúčenina všeobecného vzorca V sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
    O o ,11 I Λ
    R--C-CH-CH-C-R(IV)
    1 o Ί 4 kde R , R , R-5 a P< majú vyššie uvedený význam, v rozpúšťad le, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III kde R1, R2, R5, R4, R8, R9, R11 a R12 majú vyššie uvedený význam;
    f/ zlúčenina všeobecného vzorca III sa nechá reagoval s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) kde R1, R2, R^, F.4, R8 a R' majú vyššie uvedený význam;
    g/ uskutoční sa í/ hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca II pôsobením zásady, ii/ neutralizácia kyselinou a óQ iii/ rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I; a h/ prípadne sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorí ; ca I hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od • - zlúčeniny všeobecného vzorca I otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihydroxykyselina premení na farmaceutický vhod• “ nú sol a ňalej sa prípadne farmaceutický vhodná sol premení
    1 na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne ; Ôalej premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I rozpustením j . ______ a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle. ·
  2. 2. Spôsob podlá nároku 1, vy z n tým , že sa ako zlúčenina všeobecného stupni b/ použije metoxydietylborán.
    ačujúci sa vzorca /R10/ BOCH-, v
  3. 3· Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako ketálotvorné činidlo v stupni c/ použije látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho acetón, 2,2-dimetoxypropán, 2-metoxvpropán, cyklopentanón, cyklohexanón, 1,1-dimetoxyc.yklopentán a 1,1-d iaetoxycyklohexán.
  4. 4. Spôsob podlá nároku 1, vy tym, že sa ako kyselina v stupni sulfónová.
    značujúci sa c/ použije kyselina metán5· Spôsob podlá nároku 1, v y z n a č u j ď c i sa tým , že sa ako katalyzátor v stupni d/ použije F.aneyho nikel, F.aneyho kobalt alebo oxid paltičitý.
    6. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa t ý .im , že sa ako kyselina v stupni f/ použije vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej.
    '1
    ?. Spôsob pódia nároku 1, v y z .n a č u j ú c i sa tým, že sa ako zásada v stupni g/i/ použije vodný roztok hydroxidu sodného.
    Q. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako zlúčenina všeobecného vzorca XI použije látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho metylester kyseliny (R)-5-kyano-3-hyčroxymaslovej, etylester kyseliny (R )-5-kyano-3-hydroxyaaslovej, butylester kyseliny (R)-5-kyano-3~hydroxymaslovej, alylester kyseliny (R)-5-kyano-3-hydroxymaslovej a benzylester kyseliny (R)-5-kyano-3-hyóroxymaslovej.
    9. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým , že sa ako zlúčenina všeobecného vzorca χ použije látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho ťX-lí tio-N, N-či etylacetamid , 'x-lítio-N, N-dif enylacetamič , /-lítio-N-butyl-N-metylacetamid, ot-lítio-N, N-difenylmetylacetamid , <X-lí tio acetyl piperidín, <X-1 í t i o - N - m e t y 1 - N -1,1 - d i m e t y 1 e t y 1 a c e t a m i č , (X-hátrio-N,N-difenylmetylacetamid, <X-nátrio-N, N-dif enylacetamid , c<-magnézio-N, N-dif enylacetamid, ..a oí-zinko-N ,N-cifenylacetamid.
    10· Spôsob podlá nároku 1 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R^ predstavuje 1-naftylskupinu, norbornylskupinu alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom alebo brómo^ hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8
    J atómami uhlíka a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1 , vz y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa ako východiskové látky použijú príslušné zlúčeniny, kde R1 má vyššie uvedený význam.
    11. Spôsob podía nároku 1 na výrobu .zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 az o atómami uhlíka, cyklopropylskupinu alebo trifluórmetylskupinu, a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, vyzná.čujúci sa tým, že sa ako východiskové látky ροζ v t užijú príslušná zlúčeniny, kde R má vyššie uvedený vyznám.
    12. Spôsob podía nároku 1 na výrobu zlúčenín zvolených zo súboru zahŕňajúceho trans-6- [2-Í2-(4-fluórfenyl) -5- (trifluórmetyl) -tK-pyrol-1 -yl] etyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    trans-6- [2- .[?-(4-fluórf enyl) -5-metyl-1 K-pyrol-1 -yl] etyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    t rans -6 - [2 - (2- (4-fluórf enyl) -5 - (metyl e ty 1) -1 H-pyro 1 -1 -yl] etyl] -tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    trans-6- [2- [2-cyklopropyl-5-(4-fluórfenyl)-1H-pyrol-1 -yl]etyl] -t etrehydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón;
    trans-6-[2- [2-(1 ,1 -dimetyletyl) -5- (4-fluórfenyl) -1 K-pyrol-1 yljetyl] -tet rahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón;
    trans-tetrahyóro-4-hydroxy-6-L2- [2- (2-metoxyfenyl) -5-metyl1H-pyrol-1 -yl] etyl]-2K-pyran-2-ón;
    trans-tetrahydro-4-hydroxy-6- [2-(2-( 2-metoxyfenyl]-5- (1 -metyletyl) -1 H-pyrol-1 yl] etyl] -2H-pyran-2-ón;
    trans-6-[2-(2-bicykloL2. 2. i] hept-5-én-2-yl-5-metyl-1 K-pyrol1 -yl) etyl] tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ón;
    trans-(±)-5-( 4-fluórfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl) etyl] -1H-pyrol-3karboxamid;
    (2E)-trans-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl^-N,4-dífenyl-1 -[2 (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2K-pyrán-2-yl)etyl] -1 H-pyrol-3karboxamid;
    trans-2-(4-fluŕofenyl )-N, 4-difenyl-1 -j]2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-5-trifluórmetyl-IH-pyrol-3-karboxamid a trans-5-(4-fluórf enyl]-N,4-difenyl-1-fe-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrán-2-yl)etylj-2-trifluóroetyl-1H-pyrol-3-karboxamid;
    vyznačujúci ss t ý m , že sa ako východiskové zlúčeniny použijú príslušným spôsobom substituované látky.
    13. Spôsob výroby zlúčenín vzorca 1-1
    OH (I-l) a dihydroxykyseliny odvodenej od zlúčeniny vzorca 1-1 otvorením laktónového kruhu a jej farmaceutický vhodných solí, v y ;z -n. a č u -j .ú ic .i·;’·--s -a ' t ý -m-.p že sa a/ zlúčenina vzorca IVa (IVa) nechá reagoval so zlúčeninou všeobecného vzorca V i“ kde
    8 9
    P. a P nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzyl skupinu alebo fenylskupinu alebo
    8 d
    R a R' dohromady predstavujú skupinu vzorca
    -(ch2)4-,
    -(ch2)5-,
    -(ch(r10)-ch2)3-,
    -(ch(r10)-ch2)4-,
    -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-,
    -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-,
    -ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
    -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-0-CH2-CH(R10)-, kde
    - 65 R1 θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Dričom R8 a R^ súčasne nepredstavuje metylskupinu; a
    R1 a R1 2 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, elebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -/CH2/n~, n predstavuje číslo 4 alebo 5;
    rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Hla b/ zlúčenina všeobecného vzorca Hla sa nechá reagovať v rozpúšťadle s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Ila
    Ha
    8 Q kde R a R' imajú vyššie uvedený význam;
    c/ uskutoční sa i/ hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorce Ha pôsobením zásady, ii/ neutralizácia kyselinou a iii/ rozpustenie a/alebo zohrievanie v rozpúšťadle. za súčasného odstraňovania vody za vzniku zlúčeniny vzorca 1-1; a d/ prípadne sa výsledná zlúčenina vzorca 1-1 hydrolyticky premení na dihydroxykyselinu odvodenú od.zlúčeniny vzorca 1-1 otvorením laktónového kruhu a prípadne sa dihyd. roxykyselinapremení na farmaceutický vhodnú sol e ňalej sa - .. prípadne farmaceutický vhodná sol. premení na dihydroxykyselinu a táto dihydroxykyselina sa prípadne dalej premení na zlúčeninu vzorca 1-1 rozpustením a/alebo zohriatím v inertnom rozpúšťadle. __ _
    14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako kyselina v stupni a/ použije kyselina pivalová.
    15. Spôsob podía nároku 13 na výrobu (2.R-trans)-5-.(4-.,. fluo'rfenyl )-2- (i -metyletylJ-N, 4-difenyl-1 -f2-(tetrahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-pyrán-2-yl)etyl]-1H-pyrol-3-karboxamidu, vyznačujúci saa tým, že sa ako východiskové zlúčeniny použijú príslušným spôsobom substituované látky.
    16. Zlúčeniny všeobecného vzorca III kde
    O^O
    T T o
    II
    I N-CH2-CH2—ch ch—ch?—c—n—r9 3^=^/ \Z I, (III
    - 67 R1 predstavuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, norbornylskupinu, fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná fluorom, chlorom, brómom, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu;
    R a RJ nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómon·, hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, ·alkylskupinou s 1 až 4-atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
    -CONR5R6' kde
    P/ a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou alebo tri.fluórmetylskupinou;
    R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo trifluórmetylskupinu;
    F8 a R^ nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskuI pinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
    8 Q .
    R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca
    - ( CH2 ) 4~ z -(ch2)5-,
    -(ch(r10)-ch2)3-,
    -(ch(r10)-ch2)4-,
    -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-,
    -(CH(R10)~(CH2)3-CH(R10))-,
    -ch2-ch2-o-ch2-ck2-,
    -CK(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
    R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    p q pričom R a R -súčasne nepredstavujú; metylskupinu; a
    11 1 2
    R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómemi uhlíka alebo fenylskupinu. alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -/CH2/n~, n PI'eds‘tsvu0e číslo 4 alebo 5;
    r Ô α
    17. Zlúčeniny Dodla nároku 16, kde R a F/ predstavuje
    1 i i? ?
    vždy fenylskupinu, R a R predstavuje vždy metylskupinu a dve opticky aktívne centrá majú konfiguráciu R.
    r 8 9
    18. Zlúčeniny podlá nároku 16, kde R a R predstavuje vždy fenylskupinu, R11 a R12 dohromady predstavujú skupinu vzorca -/CK2/^-.
    19. Zlúčeniny podía nároku 16, kde dve optieky aktívne centrá majú konfiguráciu R.
    20. Zlúčeniny podía nároku 16, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (4R-cis) -1- [ 2-( 6-[ 2-(dif eny lamino) -2-, oxo'etyl] -2,2- dimetyľ1.3- dioxán-4-yl] etyl ]-5-(4-fluórfenyl)-2-(1-. metyletyl )N, 4-d i f eny l-lH-.pyro 1.-3-karboxamid, (4R-cis )-1-(2-(6-( 2- (< dietylaminO) -2-oxoeťyl ] -2,2- dimetyl1.3- dioxán-4-ylletyl ]-5-(4-f luórf enyl)-2-(1-ime tyl etyl L)N, 4-dif enyl-lH-.pyrol.-3-karboxamid, (4R-ČÍS)-1-(2-(6-(2-(bis(fenylmetyl )amino]-2-oxoetyl J-2,2dimetyl-i, 3-dioxán-4-yl ] etyl ]-5-(4-f luórf enyl)-2-(1-. tne.t-yletyl_)-N,4-difenyl-lH-·. pyrol-3-karboxamid, (4R-cis )-1-( 2-(6-( 2-C butylmetylam;ino)-2-fOXoetyl ]-2,2-di-... metyl -l,3-dioxán-4-yl] etyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-:®etyletyl )-N,4-difenyl-ΙΗ- pyrol-3-karboxamid, (4R-cis)-l-[2-[6-[2-( (1,1-idimefyletyl ) (.fenylmetyl )amino]2- oxoetyl ]~2,2-x dimetyl-1,3-dioxán-4-yl] etyl ]-5-(4-f luórfenyl )-2-( 1-tne tyl e tyl * ) -N,4-difenyl-1H- pyrol -3-karboxamid, (4R-cis)-i-( 2-( 2,2- dimeťyl-6-(2-oxo-2-(l-piperidyl) etyl]1.3- dioxan-4-yl] etyl]-5-(4-fluórfenyl)-2-(i-metyletyl )N,4-difenyl-lH-pyrol -3-karboxamid a (4R-cis)-l-( 2-(2,2- dimet-yl -6-( 2-oxo-2-(i-pyrolinyl ). etylj_
    1.3- dioxan-4-yl ] etyl. ]-5-( 4-f luórfenyl)-2-(1-: metyletyl )N, 4-dif eny 1-1H- pyrol-3-karboxamid.
    21. Zlúčeniny: všeobecného ?-.v.zorca -V / (V)
    - 7C
    8 9
    R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
    8 9
    R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca
    -(ch2)4-,
    -(ch2)5-,
    -(ch(r10)-ch2)3-z
    -(ch(r10)-ch2)4-,
    -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-,
    -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-,
    -ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
    -CH(R1O)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde .^15_.Pľ®ústavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami__uhlíka pričom R a R súčesne nepredstavujú metylskupinu; a
    11 12
    R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómemi uhlíka alebo fenylskupinu. alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -/C^/n“, n Pr®ústevuje číslo 4 alebo 5, - , · - ------------- y 8 9.·
    22. Zlúčeniny podlá nároku 21/ kde R a R predstavuje vždy fenylskupinu.
    8 9
    23· Zlúčeniny podía nároku 21, kde R a R7 predstavuje vždy fenylmetylskupinu.
    8 9
    24. Zlúčeniny podía nároku 21, kde R a R7 dohromady predstavujú skupinu vzorca -/CHg/^-.
    2b· Zlúčeniny podía nároku 21, kde R predstavuje butylskupinu a R9, R11 a R1 2 predstavuje-vždy-metylskupinu.
    26. Zlúčeniny podía nároku 21, kde Ηθ predstavuje 1,1-dio 111?
    metyletylskupinu, Ry predstavuje fenylmetylskupinu a R a R predstavuje vždy metylskupinu.
    Q q
    27. Zlúčeniny podía nároku 21, kde R° a R' predstavuje 11 12 vždy fenylskupinu a R a R pred.stavuje vždy metylskupinu.
    r 8 9
    29· Zlúčeniny podía nároku 21, kde R a R predstavuje 11 12 vždy fenylskupinu a R a R dohromady.predstavujú skupinu vzorca
    2 o
    30. Zlúčeniny podía nároku 21, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-2,2-dimetyl-N,N-difény1-1, 3-dioxán4-acetamid;
    (4R-cis)-6-(2-aminoetyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán4-acetamid, dioxán-4-acetamid, (4R-cis) -6- (-2-amino e tyl) -N-butyl-N, 2,2-trime tyl-1 , 3-dioxán-4anetamid, (4R-cis)-6 - (2-amino e tyl )-N- (.1 ,1 -d ime tyl e tyl)-2,2-d ime tyl -N(fenylmetyl )-l,3-dioxán-4-acetamid, (4R-cis) —l—[ 6-.9oiinoetyl· )2 > 2~-dimetyl“N(- f enylmetyl)_1 > 3 dioxán-4-yl]acetylJpiperidín a z
    (4R-cis) - [ [ 6- ( 2-eminoetyl-) -2,2-dimetýl .-1,3-dioxan4-yl]acetyl]pyrolidín.
    31 .Zlúčeniny všeobecného-v.zO'ňca VI kde
    Rr .R12 „x;
    0 0 o
    TY H
    NC—CH?—CH <H-CH--C-N-R? ' ’ ’s
    R3 (VI)
    8 9 ...
    F, a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu,·cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
    8 °
    R a P/ dohromady predstavujú skupinu vzorca -(01^)4-/ (CH2^5_/
    -(ch(r10)-ch2)3-,
    -(ch(r10)-ch2)4-,
    -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-,
    -(ch(r10)-(ch2)3-ch(r10))-,
    -ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
    -ch(r10)-ch2-o-ch2-ch2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
    R1θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pričom R a R' súčasne nepredstavujú metylskupinu;
    R1 2 nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 ež 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, alebo obidva tie8 to symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecné ho vzorca -/CZ42/n-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5.
    r 8 9
    32. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde R a R predstavuje vždy fenylskupinu.
    * 8 9
    33. Zlúčeniny pódia nároku 31, kde R a R predstavuje vždy fenylmetylskupinu.
    r 8 9
    34. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde P a R dohromady . predstavujú skupinu vzorca -/CH2/^-.
    r 8 .35.· ..Zlúčeniny., podlá, nároku .31 , ..kde R oredstavuje butylg skupinu.a R .predstavuje metylskupinu.
    36. Zlúčeniny podía nároku 31, kde R8 predstavuje 1,1-di·
    Q metyletylskupinu a fT predstavuje metylskupinu.
    r 8 °
    37. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde R a F/ predstavuje vždy etylskupinu.
    „ 8 9
    38. Zlúčeniny podlá nároku 31, kde R a R predstavuje vždy 4-metylfenylskupinu.
    r a o
    39· Zlúčeniny podlá nároku 31, kde R^ a R' predstavuje vždy 2-metylfenylskupinu.
    40. Zlúčeniny podía nároku 31, zvolené zo súboru zahŕňajúceho (4R-cis)-6-(2-kyanometyl)-2,2-dimetyl-N,N-difenyl-1,3-dioxán4-ecetamid, (4R-cis)-6-(2-kyenometyl)-N,N-dietyl-2,2-dimetyl-1,3-dioxán4-acetamid, (4R-cis)-6-(2- kysnometyl)-2,2-dimetyl -N,N-bis(fenylmetyl.)-1,3-dioxán-4-acetamid, (4R-cis) -N-butyl-6-(2-kyanometyl )-N,2,2- trimetyl -1,3dioxán-4-acetamid, (4R-cis)-6-( 2-kya.nometyl .)-n-(1,1- dimetyl'e-t-yl )-2,2-di.metyl -N-(fenylme.tyl )-i, 3-dioxän-4-acetamid/ (4R-cis)-l-[ [6-(? kyanometyl)-2,2-,dimetyl -i,3-dioxan-4yljacetyljpiperidín a (4R-cis)-1-[[6-(kysnometyl.)-2,2- dimetyl-i,3-dioxán-4yl Jacetyl] pyrolidín-..
    41 . zlúčeniny všeobecného 'vzorca VIII
    OH OH d
    T T í?
    NC—ΟΗ2 —CH —CH2—CH—CHo —C—N—R5 (VIII)
    Ŕ3 kde
    8 9
    R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzyl skupinu elebo fenylskupinu alebo t>8 9
    R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca -(CH2)4-,
    -(ch2)5-,
    -(ch(r10)-ch2)3-,
    -(ch(r10)-ch2)4-,
    -(CH(R10)“(CH2)2-CH(R10))-, -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-,
    -ch2-ch2-o-ch2-ch2-,
    -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
    R1 θ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; 8 9 pričom R a R súčasne nepredstavuje metylskupinu; a
    11 12
    R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami'uhlíka alebo fenylskupinu. alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca kde n predstavuje číslo 4 alebo 5.
    42. Zlúčeniny podlá nároku 41, kde Ηθ a R9 predstavuje vždy fenylskupinu.
    r 3 9
    43. Zlúčeniny podlá nároku 41, kde R a R 'predstavuje vždy fenylmetylskupinu.
    44. Zlúčeniny pódia nároku 41., kde R a R dohromady predstavujú skupinu vzorca -/CH2/^-,
    45. Zlúčeniny podlá nároku 41, kde P8 predstavuje butylo skupinu a R· predstavuje metylskupinu.
    46. Zlúčeniny podía nároku 41, kde R8 predstavuje 1,1-di* c metyletylskupinu a E predstavuje fenvlmetvlskupinu.
    vždy 47. Zlúčeniny podía etylskupinu. nároku 41 , kde E8 s R9 predstavuje vždy 48. Zlúčeniny podía 4-metylfenylskupinu nároku • 41 , kde R8 a R5 predstavuje vždy 49. Zlúčeniny podía 2-metylfenylskupinu, nároku 1 41, kde R8 a R9 predstavuje
    50. Zlúčeniny-podía'nároku 51, zvolené zo suboru zá'h'ŕňajú,c e ho ; ·’ - ú (R-(R*,R*) ]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N, N-difenylhexánamid, [R-(R*,R*)]-6-kyano-N,N- dietyl-3,5-dihydroxyhexánamid, (R-(R*,R*) ]-6-kyano-3,5-dihydroxy-N,N-bis(:f enylnľetyl )hexánamid, [R-(R* ,R*) ] -N-butyl-6-kyano-3,5-dihydroxy-N- .metvlhexánamid, [R-(R*,R*) ]-6-kyano-N-(l, l-dimetyletyl, ; )-3,5-dihy.droxy-N( f enylmetyl ) hexánamid, (R-(R*ZR*) ]--gama,,epsílon-dihydroxy-alfa-oxo-l-piperidínheptánnitril a [R-(R ,R ) ]- gama ,epsílon-dihydroxy-al-fa-oxo-l-pyrolidíhheptánnitril.
    51. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX·
    OH o O
    T n n .
    NC-CH--CK-CH2-C-CH?-C-N-R' (IX)
    I „
    R3 kde
    R8 a Ρθ nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
    R8 a R° dohromady predstavujú skupinu vzorca — (CH2 4 ' ~(cíí2)5~'
    -(ch(r10)-ch2)3-,
    -(CH(R10)-CH2)4-,
    -(ch(r10)-(ch2)2-ch(r10))-,
    -(ch(r10)-(ch2)3-ch(r10))-,
    -ch2-ch2-0-ch2-ch2-,
    -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH(R10)-, kde
    F?0 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,· g o v pričom R a F/ nepredstavujú zároveň metylskupinu; a
    1112.
    R a R nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu alebo obidva tieto symboly dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -/0Η?/η-, kde n predstavuje číslo .4 alebo
  5. 5.
    r 8 9
    52. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde R a R predstavuje vždy fenylskupinu.
    53. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde RS a F° predstavuje vždy fenylmetvlskupinu.
    r Q O
    54. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde R a PC dohromady predstavujú skuoinu vzorca -/CH^/^-.
    e. o
    55. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde Ρθ predstavuje butylc skupinu a R predstavuje metylskupinu.
    56. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde R predstavuje 1,1-diQ metyletylskupinu a R predstavuje fenylmetylskupinu.
    8 9
    57. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde R a R predstavuje vždy etylskupinu.
    60. Zlúčeniny podía nároku 51, zvolené zo súboru zahŕňa júceho (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N,N-difenylhexanámidz (R) - 6-kyano-N, N-di etyl -5-hydroxy-3-oxo-hexanámid, (R)-6-kyano-5-hydroxy-3-oxo-N, N-bis (.f enylme-tyl ) hexánamid, (R)-N-butyl-6-kyano-5-hydroxy-N- metyl· -3-oxo-hexánamid, (R)-6-kyano-N-(1,i-dimeťyletyl· ’ )-5-hydroxy-3-oxo-N-(fenyl mety}) hexánamid, (R)-epsilon-hydroxy-alfa, gsma-dioxo-l-piperidínheptánnitril a (R)-epsílon-hydroxy-alfa,&aEa -dioxo-1- pyroiidínheptánnitril.
    61. Zlúčeniny všeobecného vzorca'TT ; kde
    OH OH n predstavuje 1-naftylskupinu, 2-naftylskupinu, cykl hexylskupinu, cyklohexylmetylskupinu, norbornylsku pinu, fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná fluórom, chlórom, bromom, hydroxyskupinou, trifluormetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s í až 4.atómami uhlíka alebo alkanoyloxyskupinou s 2 až 8 atómami uhlíka, benzylskupinu, 2-, 3- alebo 4-pyridylskupinu alebo 2-, 3alebo 4-pyridyl-N-oxidovú skupinu;
    R a F. nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómcni hydroxyskupinou, trifluórmetylskupinou, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1... až- 4. atómami. uhlíka , kyanoskupinu, trifluórmetylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca
    -CONR5R6 kde
    5 6
    R a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou alebo tri.fluórmetylskupinou;
    4 '
    F. predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo trifluórmetylskupinu ;
    R.S a R° nezávisle predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, benzylskupinu alebo fenylskupinu alebo
    F® a dohromady predstavujú skupinu vzorca
    -ích2)4-,
    -(CH2)5-,
    -(CH(R10)-CH2)3-,
    -(ch(r10)-ch2)4-,
    -(CH(R10)-(CH2)2-CH(R10))-,\
    -(CH(R10)-(CH2)3-CH(R10))-, \
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
    -CH(R10)-CH2-O-CH2-CH2- a
    -CH(R10)-CH2-0-CH2-CH(R10)-, kde i
    R10 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 ..atómami' uhlíka, ' pričom RS a R^ obidva nepredstavujú zároveň metylskupinu.
    q q ' 62· Zlúčeniny podlá nároku 61, kde R a R predstavuje vždy fenylskupinu.
    -r Q a
    63. Zlúčeniny podlá 'nároku 61, kde R a Ry predstavuje vždy fenylmetylskupinu.
    Q Q
    64. Zlúčeniny podlá nároku 51, kde R~' a R7 dohromady predstavujú skupinu vzorca -/CH^/^65· Zlúčeniny pódia nároku 51, skupinu a R^ predstavuje metylskupinu.
    w P
    66. Zlúčeniny podlá nároku 61, kde R'7 predstavuje 1,10 dimetyletylskupinu a R predstavuje ŕenylsetylskupinu.
    67· Zlúčeniny podlá nároku 61, kde R a R7 predstavuje vždy etylskupinu.
    kde R' oredstavu.ie butvl
    63. Zlúčeniny podľa nároku 61, kde R3 a R9 predstavuje vždy 2-metylíenylskupinu·
    69. Zlúčeniny podľa nároku 61, kde R' a R? .predstavuje vždy 4-metylfenylskupinu.
    70. Zlúčeniny podľa nároku 61, zvolené, zo .súboru zahŕňajúceho (R-(R*,R*)]-5-(4-fluórfenyl)-β,S-dihydroxy-2-(l- metyletyl ΟΝ,N, 4-trifenyl-3-[(fenylamino)karbonyl]-lH- pyrol-l-heptánamid, [R- (R*:,R*) ]-N,N-' diety 1-5-(4-fluórfenyl)-β, S-dihydroxy-2(i- metyletyl';.) -4-fenyl-3-((fenylamino) karbonyl·]-IH-.pyrol1-heptanámid, [R-(R* ,R*) )-5-(4-fluórfenyl)-β, 5-dihydroxy-2-(l-.metyletyl·'' )4-fenyl-3-[ (f enylamino) karbonyl)-N, N-bis (f enylmeťyľ.)-1Hpyrol -i-heptanämid, [R- (R* ,R*) ] -N-butyl-5- (4-f luórf enyl )-β , S-dihydroxy-N-:metyl2- (i- -me-t-yletyjLj )-4-fenyi-3-[ (fenylamino)karbonyl]-lHpyro1-i-heptanämid, [R-(R*,R*)]-N-(1,l-ι dimetyletyl)-5-(4-fluórfenyl)-β,δ-dihydroxy-2- (l-.me tyle týl' .) -4-fenyl-3-[ (fenylamino) karbonyl) N- ( f enylmetyli ) _1H- pyrol -í-heptaná’mid, [R- (R*,R*)]-l-(3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(1-piperidyl)heptyl]5- (4-f luórf enyl )-2-( 1-metýlétýl ) -N,4-difenyl-ΙΗ- pyŕôl3-karboxamid a [R- (R* , R* ) ] -1- [ 3,5-dihydroxy-7-oxo-7-(l-pyŕollďiňýl ·) heptyl1
    5-(4-fluórfenyl )-2-(1 -metyletyl)-N,4-difenyl-1H-pyrol-3-karboxamid.
    ·,
    32 71 · Farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, v y zna čujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo ' zlúčeniny podía nároku 16 v zmesi · s. .farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
    72· Farmaceutický prostriedok vhodný na podávanie ako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 61 v zmesi s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
    • 73.-Spôsob-podía-nároku 13 na výrobu hesivápenatej soli kyseliny ,£r- (r* ,R*)]-2- (4-fluórfenyl) -β,/-dihy.droxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4- í(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-1-heptánovej, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východiskové látky použijú príslušným spôsobom substituované zlúčeniny.
SK1090-95A 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ónov a medziprodukty na ich výrobu SK281109B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/025,701 US5298627A (en) 1993-03-03 1993-03-03 Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
PCT/US1994/002180 WO1994020492A1 (en) 1993-03-03 1994-02-24 Novel process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK109095A3 true SK109095A3 (en) 1995-12-06
SK281109B6 SK281109B6 (sk) 2000-12-11

Family

ID=21827596

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1090-95A SK281109B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ónov a medziprodukty na ich výrobu
SK1340-99A SK281983B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy
SK1341-99A SK281984B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy
SK1339-99A SK281110B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1340-99A SK281983B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy
SK1341-99A SK281984B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Pyrolkarboxamidy
SK1339-99A SK281110B6 (sk) 1993-03-03 1994-02-24 Spôsob výroby trans-6-[2-(substituovaný pyrol-1-yl)alkyl]- -pyran-2-ónu

Country Status (19)

Country Link
US (8) US5298627A (sk)
EP (1) EP0687263B1 (sk)
JP (1) JP3510253B2 (sk)
KR (1) KR100302431B1 (sk)
AT (1) ATE156127T1 (sk)
AU (1) AU677047B2 (sk)
CA (1) CA2155952C (sk)
CZ (4) CZ285554B6 (sk)
DE (1) DE69404632T2 (sk)
DK (1) DK0687263T3 (sk)
ES (1) ES2108435T3 (sk)
FI (3) FI109999B (sk)
GR (1) GR3024784T3 (sk)
HU (1) HU222177B1 (sk)
NO (3) NO308529B1 (sk)
NZ (1) NZ262830A (sk)
RU (1) RU2138497C1 (sk)
SK (4) SK281109B6 (sk)
WO (1) WO1994020492A1 (sk)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE4415331A1 (de) * 1994-05-02 1995-11-09 Sobrevin Fadenspeichervorrichtung mit einstellbarem Fadenabzugswiderstand
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US20030105154A1 (en) * 2001-10-24 2003-06-05 Bisgaier Charles Larry Statin-carboxyalkylether combinations
KR100668575B1 (ko) * 1997-12-19 2007-01-17 워너-램버트 익스포트 리미티드 1,3-디올의 합성방법
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
IN191236B (sk) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US20040063969A1 (en) * 1999-10-18 2004-04-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL149088A0 (en) * 1999-12-17 2002-11-10 Warner Lambert Res & Dev Ie A process for producing crystalline atorvastatin calcium
EP1584616A1 (en) 1999-12-17 2005-10-12 Pfizer Science and Technology Ireland Limited Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
US7608445B1 (en) 1999-12-29 2009-10-27 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US7521216B2 (en) 1999-12-29 2009-04-21 Verenium Corporation Nitrilases and methods for making and using them
US7300775B2 (en) * 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
US20040014195A1 (en) * 1999-12-29 2004-01-22 Diversa Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR100877165B1 (ko) * 2000-11-16 2009-01-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2622697A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
EP1728785A1 (en) * 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
SK16002003A3 (sk) 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
SK792004A3 (sk) * 2001-07-06 2005-03-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Syntéza a medziprodukty derivátov 3,5-dihydroxyheptánovej kyseliny
PL366610A1 (en) * 2001-07-06 2005-02-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives
PL368647A1 (en) 2001-07-30 2005-04-04 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
AU2001284385A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-10 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
CA2412012C (en) * 2001-11-20 2011-08-02 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
PL372241A1 (en) * 2002-02-19 2005-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent
DE10212492B4 (de) * 2002-03-21 2012-02-02 Daimler Ag Kolbenpumpe
CA2480325A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
AU2003251523A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Diversa Corporation Processes for making (r)-ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyric acid
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
US20060211761A1 (en) * 2002-07-08 2006-09-21 Yatendra Kumar Hmg-coa-reductase inhibitors
JP2005539018A (ja) * 2002-08-06 2005-12-22 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの製造方法
JP2006503024A (ja) * 2002-09-03 2006-01-26 モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
SI21302A (sl) * 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
DE60323536D1 (de) 2002-12-20 2008-10-23 Pfizer Prod Inc Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer
HU227041B1 (en) * 2003-03-24 2010-05-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium
US20060205804A1 (en) * 2003-04-14 2006-09-14 Nelson James D Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
JP2007500219A (ja) * 2003-05-16 2007-01-11 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション 複素環化合物およびその使用法
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
JP4820965B2 (ja) 2003-07-25 2011-11-24 ブラッドフォード・ファーマ・リミテッド スタチン、特にアトルバスタチンの調製において有用な方法および中間体化合物
AU2004266740B2 (en) 2003-08-21 2010-08-26 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
EP1691803A1 (en) * 2003-12-05 2006-08-23 Warner-Lambert Company LLC N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
US20050152323A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-14 Vincent Bonnassieux Plug-in Wi-Fi access point device and system
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
ES2381473T3 (es) 2004-03-17 2012-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited Procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica en forma amorfa
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
SI1771455T1 (sl) * 2004-07-16 2016-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija
MX2007000765A (es) 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
CN101048141A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
AU2005305460B2 (en) 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
CN101087606B (zh) 2004-12-09 2010-12-29 默沙东公司 雌激素受体调节剂
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
WO2007046842A2 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
WO2006106372A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
EP1922301A1 (en) * 2005-09-09 2008-05-21 Pfizer Science and Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
EP1922315B1 (en) * 2005-09-09 2009-05-27 Pfizer Science and Technology Ireland Limited Preparation of an atorvastatin intermediate
US20090216029A1 (en) * 2005-09-16 2009-08-27 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ES2304335T3 (es) 2005-11-21 2010-05-19 Warner-Lambert Company Llc Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.
US8080672B2 (en) * 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2007231018A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の調製方法
EP2010528B1 (en) 2006-04-19 2017-10-04 Novartis AG 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
WO2008053312A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Cadila Pharmaceuticals Limited Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate
KR101591656B1 (ko) 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. 폴리(ａｄｐ-리보오스) 폴리머라아제(ｐａｒｐ) 억제제로서의 아미드 치환된 인다졸
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
CA2679503A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Verenium Corporation Nitrilases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
US8822497B2 (en) 2007-03-01 2014-09-02 Novartis Ag PIM kinase inhibitors and methods of their use
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
CN104188971B (zh) 2007-12-21 2017-05-03 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用
EP2075246A1 (en) 2007-12-27 2009-07-01 M. J. Institute of Research A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt
CN101429195B (zh) * 2008-11-03 2010-12-15 华东师范大学 一种高纯度阿托伐他汀重要合成中间体的制备方法
WO2010069593A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Krka, D. D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
EP2327682A1 (en) 2009-10-29 2011-06-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
US8470805B2 (en) * 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP3587574B1 (en) 2010-08-17 2022-03-16 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
BRPI1101952B1 (pt) * 2011-04-25 2022-02-01 Universidade Estadual De Campinas - Unicamp Processo de obtenção de atorvastatina cálcica utilizando novos intermediários e atorvastatina assim obtida
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
DE102011119719A1 (de) 2011-11-30 2013-06-06 GEA CFS Bühl GmbH Verfahren zum Aufschneiden eines Lebensmittelriegels unter Verwendung eines Schwingungssensors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
MX2015004041A (es) 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AU2014332250B2 (en) 2013-10-08 2018-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015108988A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
CN105085497B (zh) * 2015-06-26 2017-12-26 上海应用技术学院 多取代吡咯类他汀含氟衍生物及其用途
EP3370713A4 (en) 2015-11-06 2019-10-23 Gemphire Therapeutics Inc. TREATMENT OF MIXED DYSLIPIDEMIA
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
CN111362856B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 福建海西新药创制股份有限公司 一种利用微反应装置生产阿托伐他汀钙的方法
CN116102482A (zh) * 2022-08-17 2023-05-12 重庆普佑生物医药有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3702283A1 (de) * 1987-01-27 1988-08-04 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten
JPH0774194B2 (ja) * 1987-06-11 1995-08-09 財団法人微生物化学研究会 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
IE913866A1 (en) * 1990-11-28 1992-06-03 Ici Plc Aryl derivatives
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
US5397792A (en) 1995-03-14
HUT75034A (en) 1997-03-28
JP3510253B2 (ja) 2004-03-22
DE69404632T2 (de) 1998-01-29
SK281110B6 (sk) 2000-12-11
DK0687263T3 (da) 1998-02-16
NO953438L (no) 1995-11-01
JPH08507521A (ja) 1996-08-13
KR100302431B1 (ko) 2001-11-22
CZ285447B6 (cs) 1999-08-11
CA2155952C (en) 2005-06-14
HU222177B1 (hu) 2003-04-28
NO308898B1 (no) 2000-11-13
EP0687263A1 (en) 1995-12-20
RU2138497C1 (ru) 1999-09-27
FI109999B (fi) 2002-11-15
AU6274294A (en) 1994-09-26
DE69404632D1 (de) 1997-09-04
NO953438D0 (no) 1995-09-01
CZ47998A3 (cs) 1999-08-11
CZ285555B6 (cs) 1999-09-15
FI20021437A (fi) 2002-08-02
EP0687263B1 (en) 1997-07-30
CZ284365B6 (cs) 1998-11-11
NO994708D0 (no) 1999-09-27
NO313799B1 (no) 2002-12-02
SK281109B6 (sk) 2000-12-11
CZ285554B6 (cs) 1999-09-15
NO20000910L (no) 2000-03-13
US5298627A (en) 1994-03-29
FI954073A0 (fi) 1995-08-30
US5489690A (en) 1996-02-06
US5446054A (en) 1995-08-29
US5470981A (en) 1995-11-28
HU9502575D0 (en) 1995-11-28
WO1994020492A1 (en) 1994-09-15
US5342952A (en) 1994-08-30
NZ262830A (en) 1996-11-26
US5489691A (en) 1996-02-06
CA2155952A1 (en) 1994-09-15
US5510488A (en) 1996-04-23
NO994708L (no) 1999-11-22
NO20000910D0 (no) 2000-02-24
KR960701043A (ko) 1996-02-24
ATE156127T1 (de) 1997-08-15
FI954073A (fi) 1995-08-30
FI20021438A (fi) 2002-08-02
SK281983B6 (sk) 2001-09-11
GR3024784T3 (en) 1998-01-30
NO308529B1 (no) 2000-09-25
CZ220695A3 (en) 1995-12-13
AU677047B2 (en) 1997-04-10
ES2108435T3 (es) 1997-12-16
SK281984B6 (sk) 2001-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK109095A3 (en) Method of production of trans-6-£2-(substituted-pyrol-1-yl)alkyl| pyran-2-one intermediates of this method and pharmaceutical agents
AU593295B2 (en) Paroxetine hydrochloride hemihydrate
US5385929A (en) [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
SK7212003A3 (en) Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide
US6013656A (en) 2-(arylalkenyl) azacycloalkane derivatives as ligands for sigma receptors
JP2006518707A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとしての３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
KR20080019641A (ko) 4,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법, 및 치료제에서의그의 용도
JP5210320B2 (ja) ピロール誘導体、この調製および治療における使用
JP4901474B2 (ja) 置換ピロール誘導体
JPH04500356A (ja) １―アミノメチル―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン
WO2006117754A1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JPH02275851A (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
JP6235560B2 (ja) （３，４−ジクロロ−フェニル）−（（ｓ）−３−プロピル−ピロリジン−３−イル）−メタノン塩酸塩及び製造方法
JP2006507363A (ja) 新規ピペリジン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法
JP2001081089A (ja) ３−置換−４−フェニル−ピペリジン誘導体の製造方法
WO2002076940A2 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives