SK10492003A3 - Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov špecifického patogénu - Google Patents

Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov špecifického patogénu Download PDF

Info

Publication number
SK10492003A3
SK10492003A3 SK1049-2003A SK10492003A SK10492003A3 SK 10492003 A3 SK10492003 A3 SK 10492003A3 SK 10492003 A SK10492003 A SK 10492003A SK 10492003 A3 SK10492003 A3 SK 10492003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
seq
amino acids
pct
antigens
reactive
Prior art date
Application number
SK1049-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Meinke
Eszter Nagy
Ahsen Uwe Von
Christoph Klade
Tamas Henics
Wolfgang Zauner
Duc Bui Minh
Oresta Vytvytska
Hildegard Etz
Agnieszka Dryla
Thomas Weichhart
Martin Hafner
Brigitte Tempelmaier
Claire M. Fraser
Steven Gill
Original Assignee
Intercell Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intercell Ag filed Critical Intercell Ag
Publication of SK10492003A3 publication Critical patent/SK10492003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/02—Libraries contained in or displayed by microorganisms, e.g. bacteria or animal cells; Libraries contained in or displayed by vectors, e.g. plasmids; Libraries containing only microorganisms or vectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/305—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F)
    • C07K14/31—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Micrococcaceae (F) from Staphylococcus (G)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
    • C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
    • C07K16/1271—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Micrococcaceae (F), e.g. Staphylococcus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
    • C12N15/1034—Isolating an individual clone by screening libraries
    • C12N15/1037—Screening libraries presented on the surface of microorganisms, e.g. phage display, E. coli display
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
    • C12N15/1034—Isolating an individual clone by screening libraries
    • C12N15/1041—Ribosome/Polysome display, e.g. SPERT, ARM
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6806—Preparing nucleic acids for analysis, e.g. for polymerase chain reaction [PCR] assay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu identifikácie, izolácie a produkcie antigénov k špecifickému patogénu, rovnako tak ako nových antigénov vhodných na použitie vo vakcíne pre daný typ zvieraťa alebo pre človeka.
Doterajší stav techniky
Vakcíny môžu zachrániť viacej životov (a zdrojov) ako akékoľvek iné lekárske opatrenia. V dôsledku celosvetových vakcinačných programov sa incidencia mnohých fatálnych ochorení drasticky znížila. Aj keď toto platí pre celý rad ochorení, napríklad záškrt, čierny kašeľ, osýpky a tetanus, chýbajú účinné vakcíny pre početné infekčné ochorenia zahŕňajúce väčšinu vírusových infekcií, ako sú napríklad HIV, HCV, CMV a mnoho ďalších. Chýbajú tiež účinné vakcíny pre iné ochorenia, infekčné alebo neinfekčné, ktoré si vyžadujú životy miliónov pacientov za rok, a ktoré zahŕňajú maláriu alebo nádorové ochorenia. Navyše rýchle sa objavujúce baktérie a mikroorganizmy rezistentné na antibiotiká volajú po alternatívnych liečebných možnostiach, kde liečba pomocou Veľká potreba vakcín je nakoniec že infekčné ochorenia, skôr ako alebo nádorové ochorenia alebo zranenia, zostávajú najčastejšou príčinou smrti a neschopnosti na svete.
vakcín je logickou voľbou, tiež ilustrovaná faktom, kardiovaskulárne choroby
Niekoľko zavedených vakcín obsahuje živé atenuované organizmy, kde existuje riziko reverzie na virulentný divoký kmeň. Obzvlášť u imunokompromitovaných hostiteľov toto môže byť životu ohrozujúcou komplikáciou. Vakcíny sú alternatívne podávané ako kombinácie antigénov odvodených od patogénov spolu so zlúčeninami, ktoré indukujú alebo zvyšujú imunitnú odpoveď proti týmto antigénom (tieto zlúčeniny sú bežne nazývané adjuvantné látky), pretože tieto subjednotkové vakcíny samé o sebe nie sú všeobecne účinné.
Zatial čo nie sú pochybnotí, že vyššie uvedené vakcíny sú cennými liečebnými prostriedkami, je ich nevýhodou, že v dôsledku ich komplexností môžu byť vyvolané závažné vedľajšie účinky, napríklad v dôsledku reakcie na antigény, ktoré sú obsiahnuté vo vakcíne, a ktoré vykazujú skríženú reaktivitu s molekulami exprimovanými bunkami očkovaných jedincov. Navyše je obtiažne dodržať existujúce požiadavky regulačných inštitúcií, napríklad Svetové zdravotnícke organizácie (World Health Organization (WHO) ) , Food and Drug Administration (FDA) , a ich európskych náprotivkov, na presnú špecifikáciu preparátov s vakcínami a mechanizmov indukcie imunity.
Niektoré široko používané vakcíny sú celobunkové vakcíny (atenuované baktérie alebo vírusy (napríklad Bacilus CalmetteGuerin (BCG) (tuberkulóza), osýpky, príušnice, ružienka, peorálna polio vakcína (Sabin), vakcíny na báze usmrtených baktérií alebo vírusov (napríklad čierny kašeľ, inaktivovaná polio vakcína (Salk)), subjednotkové vakcíny (napríklad Toxoid (Záškrt, Tetanus)), vakcíny na báze kapsuláneho polysacharidu (H. influenzae typ B) , vakcíny na báze kvasnicovej rekombinantnej subjednotky (povrchový proteín vírusu hepatitídy B).
Vakcína môže obsahovať celý rad odlišných antigénov. Príklady antigénov sú usmrtené organizmy, ako sú napríklad inaktivované vírusy alebo baktérie, plesne, prctozoa alebo dokonca nádorové bunky. Antigény môžu tiež obsahovať časti týchto organizmov/tkanív, proteínov, alebo v ich naj jednoduhšej forme peptidy. Antigény môžu byť tiež rozpoznané imunitným systémom vo forme giykosylovaných proteínov alebo peptidov a môžu tiež byť alebo obsahovať polysacharidy alebo lipidy. Použité môžu byť krátke peptidy, pretože napríklad cytotoxické T-bunky (CTL) rozpoznávajú antigény vo forme krátkej sekvencie, obvykle peptidov s 8-11 aminokyselinami v spojení s hlavným histokompatibilným komplexom (MHC). B lymfocyty môžu rozpoznávať lineárne epitopy so 4-5 aminokyselinami, rovnako tak ako trojrozmerné štruktúry (konformačné epitopy). Aby bolo možné získať trvalú, antigén špecifickú imunitnú odpoveď, musia adjuvantné látky spúšťať imunitné kaskády, ktoré nutne zahŕňajú všetky bunky imunitného systému. Adjuvantné látky účinkujú, ale ich spôsob účinku nie je obmedzený na takzvané antigén predkladajúce bunky (APC). Tieto bunky sa obvykle ako prvé stretávajú s antigénom (mi) a predkladajú spracovaný alebo nemodifikovaný antigén imunitným efektorovým bunkám. Úlohu môžu hrať aj intermediálne bunky. V produktívnej imunitnej odpovedi sú akivované len efektorové bunky s príslušnou špecíficitou. Adjuvantné látky môžu tiež lokálne zadržovať antigény a spolu-inj ikované ďalšie faktory. Adjuvantné látky môžu navyše účinkovať ako chemoatraktantv pre iné imunitné bunky alebo môžu účinkovať lokálne a/alebo systémovo ako stimulačné látky pre imunitný systém.
Antigén predkladajúce bunky patria k prirodzenému imunitnému systému, ktorý sa vyvinul ako obrana hostiteľa prvej línie, ktorý obmedzuje infekciu skoro po expozícii mikroorganizmom. Bunky prirodzeného imunitného systému rozpoznávajú vzory alebo relatívne nešpecifické štruktúry exprimované na svojich cieloch skôr ako sofistikovanejšie špecifické štruktúry, ktoré sú rozpoznávané adaptívnym sú imunitným systémom. Príklady buniek prirodzeného imunitného systému sú makrofágy a dendritické bunky, ale tiež granulocyty (napríklad neutrofily) , prirodzení zabijaci a ďalšie. Na druhú stranu bunky adaptívneho imunitného systému rozpoznávajú špecifické antigénne štruktúry zahŕňajúce peptidy v prípade T lymfocytov a peptidy, rovnako tak ako trojrozmerné štruktúry v prípade B lymfocytov. Adaptívny imunitný systém je ovela špecifickejší a sofistikovanejši ako prirodzený imunitný systém a zlepšuje sa po opakovanej expozícii danému patogénu/antigénu. Fylogenetický je prirodzený imunitný systém ovela starší a je možné ho nájsť už vo velmi primitívnych organizmoch. Prirodzený imunitný systém je ale kritický počas iniciálnej fázy antigénnej expozície, pretože navyše k tomu, že bunky prirodzeného imunitného systému, to je bunky APC, pohlcujú patogény, stimulujú tiež bunky adaptívneho imunitného systému a teda spúšťajú špecifické imunitné odpovede vedúce na zbavenie sa votrelcov. Vcelku povedané, bunky prirodzeného imunitného systému a obzvlášť APC hrajú kritickú úlohu počas indukčnej fázy imunitnej odpovede z dôvodov a) pohltenie infekčných agens prostredníctvom rozpoznávacieho systému primitívnych vzorov a b) stimulácia buniek adaptívneho imunitného systému vedúca na špecifické imunitné odpovede a pamäti vedúce na zbavenie sa invazujúcich patogénov alebo iných cielov. Tieto mechanizmy môžu byť tiež dôležité na zbavenie sa alebo na pohltenie nádorových buniek.
Antigény používané pre takéto vakcíny sú často vyberané náhodne alebo pre jednoduchú dostupnosť. Existuje požiadavka identifikovať účinné antigény pre daný patogén alebo, prednostne, takmer úplný súbor všetkých ancigénov daného patogénu, ktoré sú prakticky (klinicky) relevantné. Takéto antigény môžu byť prednostnými kandidátnymi ancigénmi vo vakcíne.
Opis vynálezu
Je preto cieľom predkladaného vynálezu vyrovnať sa s týmito požiadavkami antigény môžu byť a poskytnúť spôsob, v ktorom takéto poskytnuté, a v ktorom môže byť identifikovaný daným sérom ako zdrojom protilátky prakticky úplný súbor antigénov, napríklad daného patogénu. Taký spôsob by mal byť tiež vhodný pre rýchlo sa meniace patogény, v ktorých sa vyvíja rýchla rezistencia proti bežným liekom alebo vakcínam. Spôsob by mal byť tiež aplikovateľný na identifikáciu a izoláciu nádorových antigénov, alergénov a autoimunných antigénov.
Preto predkladaný vynález poskytuje spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov reagujúcich s hyperimúnnym sérom, ktoré pochádzajú zo špecifického patogénu, nádoru, alergénu alebo tkaniva alebo hostiteľa náchylného k autoimunite, obzvlášť zo špecifického patogénu, kde zmienené antigény sú prispôsobené na použitie vo vakcíne pre daný typ zvieraťa alebo pre človeka, a kde zmienený spôsob je charakterizovaný nasledujúcimi krokmi:
• poskytnutie prípravku s protilátkou zo zbieranej plazmy zmieneného daného typu zvieraťa alebo zo zbieranej plazmy človeka alebo jednotlivých sér s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, nádoru, alergénu alebo tkanivu alebo hostiteľovi náchylnému k autoimunite, • poskytnutie aspoň jednej expresnej knižnice zmieneného špecifického patogénu, nádoru, alergénu alebo tkaniva alebo hostiteľa náchylného k autoimunite, • vyhľadávanie zmienenej aspoň jednej expresnej knižnice zmieneným prípravkom s protilátkou, • identifikácia antigénov, ktoré sa viažu v zmienenom spôsobe vyhľadávania na protilátky v zmienenom prípravku s prot i látkou, • vyhľadávanie identifikovaných antigénov jednotlivými prípravkami s protilátkami z jednotlivých sér od jedincov s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, nádoru, alergénu alebo tkanivu alebo hostiteľovi náchylnému k autoimunite, • identifikácia časti antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom zmienených identifikovaných antigénov, a tieto antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sa viažu na relevantné časti zmienených jednotlivých prípravkov protilátkami zo zmienených jednotlivých sér, a • voliteľne izoláciu zmienených antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom a produkciu zmienených antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom chemickými alebo rekombinantnými spôsobmi.
Tento spôsob je tiež vhodný všeobecne na identifikáciu prakticky celého súboru antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom špecifického patogénu s daným sérom ako zdrojom protilátky, pokial sú v programe identifikácie patogénu/antigénu za použitia spôsobu podľa predkladaného vynálezu vyhľadané aspoň tri odlišné expresné knižnice. Predkladaný vynález sa preto tiež týka spôsobu identifikácie, izolácie a produkcie prakticky celého súboru antigénov špecifického patogénu reagujúcich s hyperimúnnym sérom, kde zmienené antigény sú upravené na použitie vo vakcíne pre daný typ zvieraťa alebo pre človeka, a tento spôsob je charakterizovaný nasledujúcimi krokmi:
• poskytnutie prípravku s protilátkou zo zbieranej plazmy zmieneného daného typu zvieraťa alebo zo zbieranej plazmy človeka alebo jednotlivých sér s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, • poskytnutie zmienených aspoň troch expresných knižníc zmieneného špecifického patogénu, • vyhľadávanie identifikovaných antigénov jednotlivými prípravkami s protilátkami z jednotlivých sér od jedincov s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, • identifikácie časti antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom zmienených identifikovaných antigénov, kde tieto antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sa viažu na relevantné časti zmienených jednotlivých prípravkov protilátky zo zmienených jednotlivých sér, • opakovanie zmienených vyhľadávacích a identifikačných krokov aspoň jedenkrát, • porovnanie identifikovaných antigénov reaktívnych s sérom identifikovaných v opakovaných a identifikačných krokoch s antigénmi hyperimúnnym sérom identifikovanými v iniciálnych vyhľadávacích a identifikačných krokoch, • ďalšie opakovanie zmienených vyhľadávacích a identifikačných krokov, pokiaľ aspoň 5 % antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom bolo identifikovaných v opakovaných vyhľadávacích a identifikačných krokoch až do tej doby, ako je identifikované v ďalšom opakovanom kroku menej ako 5 % antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom len na získanie úplného súboru antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom špecifického patogénu, a • voliteľne izolácie zmienených antigénov reaktívnych s sérom a produkciu zmienených antigénov s hyperimúnnym sérom chemickými alebo hyperimúnnym vyhľadávacích reaktívnymi hyperimúnnym reaktívnych rekombinantnými spôsobmi.
Spôsob podlá predkladaného vynálezu sa skladá hlavne z troch základných častí, najmä 1. identifikácia zdrojov hyperimúnneho séra obsahujúcich špecifické protilátky proti danému patogénu, 2. vyhľadávanie vhodnej expresnej knižnice s vhodným prípravkom protilátky, kde sú vybrané kandidátne antigény (alebo antigénne fragmenty takých antigénov), a 3. v druhom vyhladávacom kole, kde antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sú identifikované pomocou ich schopností sa viazať na relevantné časti jednotlivých prípravkov s protilátkou z jednotlivých sér, aby bolo preukázané, že tieto antigény sú prakticky relevantné, a nie len reaktívne s hyperimúnnym sérom, ale tiež široko imunogénne (to je že mnoho jednotlivých sér reaguje s daným antigénom). S predkladaným spôsobom je možné poskytnúť súbor antigénov daného patogénu, ktorý je prakticky úplný s ohladom na zvolený patogén a zvolené sérum. Preto je v predkladanom spôsobe vylúčené ovplyvnenie s ohladom na zlé antigénne kandidáty alebo neúplný súbor antigénov daného patogénu.
Úplnosť antigénneho súboru daného patogénu vo význame predkladaného vynálezu je samozrejme závislá na úplnosti expresnej knižnice používanej v predkladanom spôsobe a na kvalite a množstve nazbieraného testovaného séra (počet jednotlivých plaziem/sér), oboje s ohladom na reprezentovateinosť knižnice a užitočnosť expresného systému. Preto sú prednostné formy predkladaného spôsobu charakterizované tým, že aspoň jedna zmienená expresná knižnica je vybraná z ribozomálnej knižnice, bakteriálnej povrchovej knižnice a proteómu.
Zbierané sérum používané v predkladanom vynáleze by malo byť testované proti panelu známych antigénnych zlúčenín daného patogénu, ako sú napríklad polysacharid, lipidové a bielkovinové zložky bunkové steny, bunkové membrány a cytoplazmy, rovnako tak ako vylučované produkty. Prednostne sú používané tri odlišné zbierané séra: 1. s velmi stabilným protilátkovým repertoárom: normálny dospelí jedinci, klinicky zdraví ľudia, ktorí prekonali predchádzajúce stretnutie s antigénom alebo súčasní nosiči, napríklad daného patogénu bez akútneho ochorenia a symptómov, 2. s protilátkami indukovanými skutočne prítomnosťou patogénneho organizmu: pacienti s akútnym ochorením s odlišnou manifestáciou (napríklad sepsia alebo infekcia rán vyvolaná S. aureus, atď.), 3. bez špecifických protilátok (ako negatívne kontroly): 5-8 mesačné deti, ktoré stratili imunoglobulíny prenesené od matky 5-6 mesiacov po narodení. Séra musia reagovať so špecifickými antigénmi mnohých patogénov, aby ich bolo možné považovať za hyperimúnne pre daný patogén (baktérie, pleseň, parazit alebo iné) , a ako relevantné vo vyhladávacom spôsobe podľa predkladaného vynálezu.
V programe identifikácie antigénu na identifikáciu úplného súboru antigénov podľa predkladaného vynálezu je preferované, aby zmienené aspoň tri odlišné expresné knižnice boli aspoň ribozomálna zobrazovacia knižnica, bakteriálna povrchová knižnica a proteóm. Bolo pozorované, že aj keď všetky expresné knižnice môžu byť úplné, nevedie použitie len jednej alebo dvoch expresných knižníc v programe identifikácie antigénu na získanie úplného súboru antigénov v dôsledku preferenčných expresných vlastností každej odlišnej expresnej knižnice. Zatiaľ čo je preto možné získať antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom za použitia len jednej alebo dvoch odlišných expresných knižníc, nevedie tento postup v mnohých prípadoch v konečnOm dôsledku na identifikáciu úplného súboru antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom. Samozrejme termín úplný podľa predkladaného vynálezu neindikuje teoretické maximum, ale skutočne prakticky úplnosť, to je že aspoň 95% prakticky relevantných antigénov alebo antigénnych determinantov daného patogénu bolo identifikovaných. Praktická relevancia je teda definovaná výskytom protilátok proti daným antigénom v populácii pacientov.
Podľa predkladaného vynálezu tiež zbierané séra alebo frakcie plazmy alebo iné zbierané protilátky obsahujúce teľné tekutiny sú označované ako zbieraná plazma.
Termín expresná knižnica, ako je používaná v predkladanom vynáleze by mala aspoň umožniť expresiu všetkých potenciálnych antigénov, napríklad všetkých povrchových proteínov daného patogénu. S expresnými knižnicami podľa predkladaného vynálezu je poskytnutý aspoň jeden súbor potenciálnych antigénov daného patogénu, kde tento súbor je prednostne úplný teoretický doplnok (poly-)peptidov kódovaný geonómom patogénu (to je genomickými knižnicami, ako je opísané v príklade 2) a exprimovaný buď v rekombinantnom hostiteľovi (pozri Príklad 3) alebo in vitro (pozri Príklad 4). Tento súbor potenciálnych antigénov môže tiež byť prípravkom bielkoviny, v prípade extracelulárnych patogénov prednostne prípravok bielkoviny obsahujúci povrchové proteíny zmieneného patogénu získané zo zmieneného patogénu kultivovaného za fyziologických podmienok (pozri Príklad 5^ genomický prístup má potenciál obsiahnuť antigénov, má posledne menovaný prístup výhodu obsiahnuť proteíny v ich prirodzenom stave, to je zahŕňajúce napríklad posttranslačné modifikácie alebo spracované formy týchto proteínov, ktoré nie sú zrejmé z DNA sekvencie. Tieto alebo akékoľvek iné súbory potenciálnych antigénov z patogénu, nádoru, alergénu alebo tkaniva alebo hostiteľa náchylného k autoimunite sú potom označované ako expresná knižnica.
definovaných Zatiaľ čo úplný súbor
Expresné knižnice veľmi odlišných druhov môžu byť použité v súlade s predkladaným vynálezom. Vhodné príklady sú uvedené napríklad v publikácii Ausubel et al. , 1994. Obzvlášť prednostné sú expresné knižnice reprezentujúce genetický súbor patogénu v rekombinantnej forme, ako sú napríklad in vitro translačné techniky, napríklad ribozomálne zobrazenie, alebo prokaryotické expresné systémy, napríklad bakteriálne povrchové expresné knižnice alebo také, ktoré napodobňujú špecifické fyziologické expresné stavy daného patogénu v danom fyziologickom stave, ako je napríklad proteóm.
bakteriálneho exprimovaných
Ribozómové zobrazenie je zavedený spôsob v technológii rekombinantnej DNA, ktorý je použiteľný pre každý špecifický patogén v záujme predkladaného vynálezu (Schaffitzel et al, 1999) . Bakteriálne povrchové zobrazovacie knižnice budú reprezentované rekombinantnou knižnicou hostiteľa zobrazujúceho (celkový) súbor peptidových sekvencií daného patogénu na napríklad vybranom vonkajšom membránovom proteíne bakteriálnej hostiteľskej membrány (Georgiou et al. , 1997) . Nehladiac na zobrazenie peptidových alebo proteínových sekvencií vo vonkajšom membránovom proteíne, sú preferované tiež iné bakteriálne zobrazovacie techniky, ako sú napríklad bakteriofágové zobrazovacie technológie a expresie prostredníctvom exportovaných proteínov ako bakteriálna povrchová expresná knižnica (Forrer et al., 1999; Rodí a Makowski, 1993; Georgiou et al., 1997) .
Prípravok antigénu pre prvé kolo vyhľadávania v spôsobe podľa predkladaného vynálezu môže byť odvodený z ktoréhokolvek zdroja obsahujúceho protilátky proti danému patogénu. Prednostne, pokial je ako zdroj pre prípravok protilátky používaná zbieraná plazma, je vybraná ľudská zbieraná plazma, ktorá zahŕňa plazmu darcov krvi, ktorí mali alebo majú infekciu daným patogénom. Aj keď taký výber plazmy alebo zbieranej plazmy je v princípe štandardnou technológiou napríklad v produkcii hyperimunogiobuiínových prípravkov, bolo prekvapivé, že tieto technológie majú tieto účinky, ako bolo obzvlášť ukázané pre prednostné formy predkladaného vynálezu.
Expresné knižnice sú prednostne genomické expresné knižnice daného patogénu, alebo alternatívne m-RNA knižnice. Preferuje sa, aby tieto genomické alebo m-RNA knižnice boli úplné genomické alebo m-RNA expresné knižnice, čo znamená, že obsahujú aspoň jedenkrát všetky možné proteíny, peptidy alebo fragmenty peptidov daného patogénu, ktoré sú exprimovatelné. Genomické expresné knižnice prednostne vykazujú aspoň dvojnásobnú redundanciu, prednostnejšie aspoň päťnásobnú, obzvlášť aspoň desaťnásobnú.
Spôsob podlá predkladaného vynálezu prednostne zahŕňa vyhľadávanie aspoň ribozomálnej zobrazovacej knižnice, bakteriálnej povrchovej zobrazovacej knižnice a profeómu s prípravkom protilátky, a identifikáciu antigénov, kcoré sa viažu na aspoň dva, prednostne všetky zmiené vyhľadávané protilátky v zmienenom prípravku protilátky. Takéto antigény môžu byť potom považované za extrémne vhodné ako hyperimunogénne antigény bez chladu na ich spôsob expresie. Aspoň dve vyhľadávania by mali prednostne aspoň obsahovať proteóm, pretože proteóm vždy reprezentuje antigény ako prirodzene exprimované proteíny vrátane post translačných modifikácií, spracovaní, atď., ktoré nie sú zrejmé z DNA sekvencie.
Spôsob podlá predkladaného vynálezu môže byť použitý pre ktorýkoľvek daný patogén. Preto sú prednostné patogény vybrané zo skupiny of bakteriálnych, vírusových, fungálnych a protozoických patogénov. Spôsob podlá predkladaného vynálezu je tiež použiteľný na nádorové ochorenia, to je na identifikáciu tumor asociovaných antigénov a na identifikáciu alergénov alebo antigénov hrajúcich úlohu v autoimunitných ochoreniach. Obzvlášť rekombinantné spôsoby sú samozrejme skôr jednoduché pre patogény majúce malý genóm alebo pomerne malý počet exprimovaných proteínov (ako sú napríklad bakteriálne alebo vírusové patogény) a sú viacej komplikované pre komplexné (eukaryotické) organizmy majúce veľké genómy. Takéto veľké genomické knižnice patogénov zo skupiny vyšších organizmov ale tiež môžu byť dobre analyzované spôsobom podľa predkladaného vynálezu, aspoň rýchlejším a spoľahlivejším spôsobom ako pri použití známych spôsobov identifikácie vhodných antigénov.
Staphylococcus pneumoniae (C.
Prednostné patogény, ktoré majú byť analyzované alebo ktorých antigény majú byť extrahované, zahŕňajú vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy A (HAV), vírus hepatitídy B (HBV), vírus hepatitídy C (HCV), vírus Rousovho sarkómu (RSV), vírus Epstein-Barrovej (EBV), vírus chrípky (IV), rotavírus (RV), Staphylococcus aureus (S. aureus), epidermidis (S. epidermidis), Chlamydia pneumoniae), Chlamydia trachomatis (C.
trachomatis), Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), Mycobacterium leprae (M. leprae), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Streptococcus pyogenes (S. pyogenes), Streptococcus agalactiae (S. agalactiae), faecalis (E. faecalis), Bacillus anthracis (B,
Vibrio cholerae (V. cholerae), Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi), Plasmodium sp., plesňové ochorenia, ako sú napríklad Pneumocystis carinii, Aspergillus sp., Cryptococcus
Enterococcus anthracis), sp., Candida albicans alebo parazitálne infekcie, ako sú napríklad ascarióza {Ascaris lumbricoides) a taenióza (Taenia saginata). Spôsob pcdia predkladaného vynálezu je najlepšie použitelný pre baktérie, parazity siscu candidu.
Ako modelový organizmus pre predkladané použitie bol zvolený Staphylococcus aureus, aby bola demonštrovaná použiteľnosť a účinnosť spôsobu podľa predkladaného vynálezu. Obzvlášť s ohladom na príklady uskutočnenia vynálezu je jasné, že vynález je jednoducho použiteľný na všetky potenciálne patogény, obzvlášť tie, ktoré sú uvedené vyššie.
Prekvapivo bolo zistené, že spôsob podľa predkladaného vynálezu umožňuje účinné· a rýchle biologické vyhľadávanie daného patogénu, obzvlášť s ohladom na fakt, že len malá frakcia protilátkového repertoáru pacienta je namierená na daný patogén, dokonca aj za stavu, keď je vyvinutá účinná obrana proti tomuto patogénu. V priebehu predkladaného vynálezu bolo objavené, obzvlášť počas uskutočňovania príkladu so S.aureus, že len 1-2% protilátkového repertoáru pacienta majúceho vysoké titre proti S.aureus sú skutočne protilátky namierené proti S. aureus. Navyše cez 70% tejto špecifickej 1% časti je namierené proti non-proteínovým antigénom, ako sú napríklad teichoová kyselina, takže len celkom 0.1% alebo menej protilátok je namierené proti bielkovinovým antigénom.
expresných knižníc a
Jedna z výhod použitia rekombinantných knižníc, obzvlášť ribozómových zobrazovacích bakteriálnych povrchových zobrazovacích knižníc spočíva v tom, že identifikované antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom môžu byť okamžite produkované expresiou kódujúcich sekvencii klonov exprimujúcich sérom bez ďalšej vyhľadaných a reaktívne s vybraných hyperimúnnym ant igény pot rebnej technológie rekombinantnou DNA alebo ďalších klonovacích krokov.
Antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom, ktoré je možné získať spôsobom podľa predkladaného vynálezu, môžu byť preto okamžite pripravené do farmaceutického prípravku, prednostne pridaním farmaceutický prijateľného nosiča a/alebo excipientnej látky, okamžite po jeho príprave (v priebehu druhého selekčného kroku), napríklad expresiou z platformy expresnej knižnice.
Farmaceutický prípravok obsahujúci prednostne antigén reaktívny s hyperimúnnym sérom je vakcína na prevenciu alebo liečbu infekcie spôsobených špecifickým patogénom, pre ktorý boli vybrané antigény.
Farmaceutický prípravok môže obsahovať akékoľvek vhodné pomocné látky, ako sú napríklad pufrujúce látky, stabilizačné látky alebo ďalšie aktívne zložky, obzvlášť zložky známe v spojení s produkciou vakcíny.
Prednostný nosič/alebo excipientná látka pre antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom podľa predkladaného vynálezu je imunostimulačná zlúčenina na ďalšiu stimuláciu imunitnej odpovedi voči danému antigénu reaktívnemu s hyperimúnnym sérom. Imunostimulačná zlúčenina vo farmaceutickom prípravku podľa predkladaného vynálezu je prednostne vybraná zo skupiny polykationických látok, obzvlášť polykationickákých peptidov, imunostimulačných deoxynukleotídov, alúmn, Freundových úplných adjuvantných látok, Freundových neúplných adjuvantných látok, neuroaktívnych zlúčenín, obzvlášť ľudského rastového hormónu, alebo ich kombinácií.
Polykationická zlúčenina, ktorá má byť používaná podľa predkladaného vynálezu môže byť akákoľvek polykationická zlúčenina, ktorá vykazuje characteristické účinky podľa WO 97/30721. Prednostné poľykationické zlúčeniny sú vybrané z bázických polypeptidcv, organických polykatiónov, bázických polyamínokyselín alebo ich zmesí. Tieto polyamínokyseliny by mali mať dĺžku reťazca aspoň 4 amínokyselinové rezíduá (pozri: Tuftsin, ako je opísané v publikácii Goldman et al . (1983)) . Obzvlášť prednostné sú látky ako polylysín, polyarginín a polypeptidy obsahujúce viac ako 20%, obzvlášť viac ako 50% bázických aminokyselín v rozmedzí viac ako 8, obzvlášť viac ako 20, aminokyselinových rezíduí alebo ich zmesi. Iné prednostné polykatióny a ich farmaceutické preparáty sú opísané vo WO 97/30721 (napríklad polyetyléneimín) a WO 99/38528. Tieto polypeptidy prednostne obsahujú medzi 20 a 500 aminokyselinových rezíduí, obzvlášť medzi 30 a 200 rezíduí.
Tieto polykationické zlúčeniny môžu byť produkované chemicky alebo rekombinantne alebo môžu byť odvodené z prirodzených zdrojov.
Kationické (poly)peptidy môžu mať tiež antimikrobiálne vlastnosti, ako je zhrnuté v publikáciách Ganz et al, 1999; Hancock, 1999. Tieto (poly)peptidy môžu mať prokaryotický, zvierací alebo rastlinný pôvod, alebo môžu byť produkované chemicky alebo rekombinantne (Andreu et al. , 1998; Ganz et al., 1999; Simmaco et al., 1998). Peptidy môžu tiež patriť k triede defenzínov (Ganz, 1999; Ganz-et al. , 1999) . Sekvencie takých peptidov môžeme napríklad nájsť v Databáze antimikrobiálnych sekvencií na nasledujúcej internetovej adrese:
http://www.bbcm.univ.trceste.it/~tossi/pamínokyseliny 2.html
Takéto hostiteľské obranné peptidy alebo defenzívne látky sú tiež prednostnou formou polykationického polyméru podľa predkladaného vynálezu. Zlúčenina umožňujúca ako konečný produkt aktiváciu (alebo zníženie) adaptívneho imunitného systému, prednostne sprostredkovaného APC (zahŕňajúcich dendritické bunky! je všeobecne používaná ako polyckationický polymér.
Obzvlášť prednostné na použitie ako polykationická látka v predkladanom vynáleze sú antimikrobiálne peptidy odvodené od katelicidínu alebo ich deriváty (Medzinárodná patentová prihláška PCT/EP01/09529, začlenená tu ako referencia), obzvlášť antimikrobiálne peptidy odvodené od cicavčieho katelicidínu, prednostne humánneho, bovinného alebo myšacieho.
Polykationické zlúčeniny odvodené z prirodzených zdrojov zahŕňajú HIV-REV alebo HIV-TAT (odvodené kationické peptidy, antenapediové peptidy, chitosan alebo iné deriváty chitínu) alebo iné peptidy odvodené od týchto peptidov alebo proteínov biochemickou alebo rekombinantnou produkciou. Iné prednostné polykationické zlúčeniny sú katelín alebo príbuzné alebo odvodené látky z katelínu. Myší katelín je napríklad peptid, ktorý má aminokyselinovú sekvenciu NH2RLAGLLRKGGEKIGEKLKKIGOKIKNFFQKLVPQPE-COOH. Príbuzné alebo odvodené látky od katelínu obsahujú celú alebo časť sekvencie katelínu s aspoň 15-20 aminokyselinovými rezíduami. Derivácie môžu zahŕňať substitúcie alebo modifikácie prirodzených aminokyselín aminokyselinami, ktoré nepatria medzi 20 štandardných aminokyselín. Navyše môžu byť do takých katelínových molekúl začlenené ďalšie kationické rezíduá. Preferuje sa, aby tieto katelínové molekuly boli skombinované s antigénom. Preukázalo sa, že tieto katelínové molekuly sú prekvapivo účinné tiež ako adjuvantné látky pre antigén bez pridania ďalších adjuvantných látok. Je preto možné použiť takéto katelínové molekuly ako účinné adjuvantné látky v prípravkoch vakcín s alebo bez ďalších imunoaktivačných látok.
prednostná solykationická látka, ktorá používaná podľa predkladaného vynálezu je syntetický peptid obsahujúci aspoň 2 KLK motívy oddelené spájacou časťou 3 až 7 hydrofóbnymi aminokyselinami (Medzinárodná patentová prihláška PCT/EP01/12041, začlenená tu ako referencia).
Imunostimulačné deoxynukleotidy sú napríklad neutrálne alebo artificiálne DNA obsahujúce CpG, krátke úseky DNA získané od bezstavcových živočíchov alebo vo forma krátkych oligcnukleotidov (ODN) obsahujúce nemetylované cytosín-guanín dinukleotidy (CpG) v určitom kontexte báz (napríklad Krieg et al . , 1995), ale tiež ODN obsahujúce inosín (I-ODN), ako je opísané vo WO 01/93905.
Neuroaktívne zlúčeniny, napríklad kombinované s polykationickými látkami sú opísané vo WO 01/24822.
Podlá prednostnej formy sú jednotlivé prípravky protilátky pre druhé kolo vyhľadávania získané od pacientov, ktorí mali akútnu infekciu daným patogénom, obzvlášť od pacientov, ktorí majú titer protilátok na daný patogén nad určitú minimálnu hladinu, napríklad titer protilátok nad 80. percentil, prednostne nad 90. percentil, obzvlášť nad 95. percentil testovaných humánnych (pacienti alebo nosiči) sér. Použitie takých vysokých titrov jednotlivých prípravkov protilátok v druhom vyhladávacom kole umožňuje veľmi selektívnu identifikáciu antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom na daný patogén.
Je dôležité, že druhé vyhľadávanie s jednotlivým prípravkom protilátky (čo môže byť tiež vybrané sérum) umožňuje selektívnu identifikáciu antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom zo všetkých sľubných kandidátov z prvého kola. Preto by malo byť používané na identifikáciu týchto antigénov v druhom vyhladávacom kole prednostne aspoň 10 jednotlivých prípravkov protilátok (to je prípravky protilátok (napríklad séra) od aspoň 10 odlišných jedincov, ktorí mali infekciu zvoleným patogénom). Samozrejme je možné použiť tiež menej ako 10 jednotlivých prípravkov, ale selektivita kroku nemusí byť s nízkym počtom jednotlivých prípravkov protilátok optimálna. Na druhej strane, pokial je daný antigén reaktívny s hyperimúnnym sérom (alebo jeho antigénny fragment) rozpoznávaný v aspoň Í0 jednotlivých prípravkoch protilátok, prednostne aspoň 30, obzvlášť aspoň 50 jednotlivých prípravkov protilátok, je identifikácia antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom tiež dostatočne selektívna na správnu identifikáciu. Reaktivita hyperimúnneho séra môže byť samozrejme testovaná s toľkými jednotlivými prípravkami, ako je to možné (napríklad s viac ako 100 alebo dokonca s viac ako 1000).
Preto relevantná časť prípravkov protilátky reaktívneho s hyperimúnnym sérom podľa spôsobu predkladaného vynálezu by mala prednostne byť aspoň 10, prednostnejšie aspoň 30, obzvlášť aspoň 50 jednotlivých prípravkov protilátok. Alternatívne (alebo v kombinácii) môže byť antigén reaktívny s hyperimúnnym sérom prednostne tiež identifikovaný s aspoň 20%, prednostne aspoň 30%, obzvlášť aspoň 40% všetkých jednotlivých prípravkov protilátok používaných v druhom vyhladávacom kole.
Podlá prednostnej formy predkladaného vynálezu, sú zvolené séra, z ktorých sú pripravené jednotlivé prípravky protilátok pre druhé kolo vyhľadávania (alebo, ktoré sú používané ako prípravky protilátok), podľa ich citru proti špecifickému patogénu (napríklad proti prípravku tohto patogénu, ako sú napríklad lyzát, zložky bunkovej steny a rekombinantné proteíny). Prednostne sú niektoré séra vybrané s celkovým IgA titrom nad 4000 U, obzvlášť nad 6000 U, a/alebo IgG titrom nad 10000 U, obzvlášť nad 12000 U (U = jednotky, vypočítané z odpočtu OD405n.m v danom riedení) , keď je použitý ako antigén v ELISA teste celý organizmus (celkový lyzát alebo celé bunky). Jednotlivé proteíny s Ig titrami nad 800-1000 U sú špecificky preferované na výber antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom podľa predkladaného vynálezu len pre celkový títer. Podmienky pre jednotlivé proteíny môžu byť odvodené z Obr. 9.
Podľa demonštračného príkladu, ktorý je tiež prednostnou formou predkladaného vynálezu, je daný patogén stafylokokový patogén, obzvlášť Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis. Stafylokoky sú oportunistickí patogéni, ktorí môžu spôsobiť ochorenia, od nezáväzných infekcií až k životu ohrozujúcim ochoreniam. Z veľkého počtu stafylokokov sú aspoň 3 bežne združené s ochorením človeka: S. aureus, S. epidermidis a vzácne S. saprophyticus (Crossley a Archer, 1997). S. aureus bol použitý v priebehu predkladaného vynálezu ako ilustračný príklad spôsobu, ako predkladaný vynález účinkuje. Okrem toho je tiež dôležitým organizmom s ohľadom na svoje závažné patogénne dopady na človeka. Stafylokokové infekcie sú zvyšujúcou sa hrozbou v nemocniciach po celom svete. Výskyt a ochorenia Stafylokokmi majú vzťah na široké používanie antibiotík, ktoré indukujú a pokračujú v indukcii rezistencie proti mnohým liekom. Z tohto dôvodu sa liečba stafylokokových infekcií nemôže spoliehať len na antibiotiká. Preto sú zúfale potrebné taktické zmeny v liečbe týchto ochorení, ktorých cieiom je prevencia infekcie. Indukcia vysoko afinitných protilátok opsonizačného a neutralizačného typu vakcinácií pomáha prirodzenému imunitnému systému eliminovať baktérie a toxíny. Toto robí spôsob podía predkladaného vynálezu optimálnym nástrojom na identifikáciu stafylokokových antigénnych proteínov.
Každý človek je kolonizovaný baktériou S. epidermidis. Normálnou lokalitou S. epidermidis sú kože a sliznice. Hlavnými lokalitami väčšiny patogénnych druhov S. aureus, sú predný nares a perineum. Niektorí jedinci sa stávajú trvalými nosičmi S. aureus často rovnakého kmeňa. Nosičové štádium je klinicky relevantné, pretože nosiči, ktorí sa podrobia chirurgickému zákroku majú viacej infekcií ako non-nosiči. Normálna flóra nosa všeobecne zabraňuje získaniu nových kmeňov. Na kolonizáciu inými kmeňmi ale môže dôjsť, keď sú podané antibiotiká, ktoré vedú na elimináciu vnímavého nosičového kmeňa. Pretože táto situácia sa vyskytuje v nemocniciach, môžu byť pacienti kolonizovaní rezistentnými nozokomiálnymi stafylokokmi. Tieto baktérie majú prirodzenú adaptovatelnosť, ktorá je doplňovaná širokým a niekedy nevhodným použitím antimikrobiálnych látok. Preto nemocnice poskytujú úrodné prostredie na vývoj liekovej rezistencie (tesný kontakt medzi chorými pacientmi, extenzívne používanie antimikrobiálnych liekov, nosokomíálne infekcie). S. aureus aj S. epidermidis sa stali rezistentné na veľa bežne používané antibiotiká, najdôležitejšie na meticilín (MRSA) a vankomycín (VISA). Lieková rezistencia sa stáva čím ďalej dôležitejším problémom verejného zdravia a čoskoro sa môže veľa infekcií spôsobených stafylokokmi stať neliečiteľnými antibiotikmi. Navyše k nežiadúcim účinkom na verejné zdravie sa antimikrobiálna rezistencia podiela na vyšších nákladoch na zdravotnú starostlivosť, pretože liečba rezistentnej infekcie často vyžaduje použitie toxickejších a drahších liekov a môže viesť na dlhší pobyt infikovaných pacientov v nemocnici.
Navyše dokonca s pomocou účinných antibiotík má väčšina závažných stafylokokových infekcií 30-50% mortalitu.
Stafylokoky sa stávajú potenciálne patogénne, akonáhle dôjde na narušenie prirodzenej rovnováhy medzi mikroorganizmami a imunitným systémom, keá' sú porušené prirodzené bariéry (kože, sliznice). Koaguláza-pozitívny S. aureus je naj patogénnejším stafylokokovým druhom, ktorého sa obávajú chirurgovia už dlhšiu dobu. Najčastejšie spôsobuje infekcie chirurgických rán a vyvoláva tvorbu abscesov. Táto lokálna infekcia sa môže stať systémovou, spôsobujúc bakteriémiu a sepsiu. Obzvlášť po vírusových infekciách a u starších jedincov môžu spôsobiť závažné pneumónie. S. aureus je tiež častou príčinou infekcií združených s lekárskými inštrumentmi, ako sú napríklad intravaskulárne a perkutánne katétre (endokarditis, sepsie, peritonitis), protézy (septická artritis, osteomyelitis). S. epidermidis spôsobuje ochorenie väčšinou vo vzťahu k prítomnosti cudzieho telesa a používanie inštrumentov, ako sú napríklad katétrové infekcie, infekcie v dôsledku presunu (shuntu) cerebrospinálnej tekutiny, peritonitis u dialyzovaných pacientov (najmä CAPD), endokarditis u jedincov s umelými chlopňami. Typickým príkladom sú imunokompromitovaní jedinci, ako sú napríklad onkologickí pacienti a predčasne narodení novorodenci, u ktorých sa často vyskytuje koaguláza-negatívna stafylokoková infekcia v spojení s použitím intravaskulárnych zariadení. Zvýšenie incidencie má vzťah na zvýšené používanie týchto zariadení a zvýšený počet imunokompromitovaných pacientov.
známe o S. saprophyticus
Oveľa menej je koaguláza-negatívnom stafylokoku infekciu močového traktu skôr u výnimkami sa jedná o ženy vo veku ďa1š om , ktorý spôsobuje akútnu zdravých ludí. S niekoľkými 16-25 rokov.
Patogenézia stafylokokov je multífaktoríálna. Aby mohlo dôjsť na zahájenie infekcie, musí patogén získať prístup do buniek a tkanív hostiteľa, ku ktorému je adherovaný. S. aureus exprimuje povrchové proteíny, ktoré podporujú pripevnenie hostiteľských proteínov, ako sú napríklad laminín, fibronektín, elastín, vitronektín, fibrinogén a mnoho iných molekúl, ktoré tvoria časť extracelulárneho matrixu (proteíny viažuce extracelulárny matrix, ECMBP). S. epidermidis je vybavený bunkovými povrchovými molekulami, ktoré podporujú adherenciu na cidzí materiál a týmto mechanizmom spôsobujú infekciu hostiteľa. Ďalšie mocné zbrane, ktoré stafylokokovia používajú, sú sekrétované produkty, ako sú napríklad enterotoxíny, exotoxíny a enzýmy poškodzujúce tkanivo. Toxíny zabíjajú alebo zle navádzajú imunitné bunky, ktoré sú dôležité pri obrane hostiteľa. Za väčšinu symptómov počas infekcie je zodpovedných niekolko odlišných typov toxínov.
Obrana hostiteľa proti S. aureus závisí najmä na prirodzených imunologických mechanizmoch. Koža a sliznica sú imponujúcimi bariérami proti invázii stafylokokov. Akonáhle je ale koža alebo sliznica narušená (rany, perkutánne katétre, atď.), prvá línia neadaptívnej bunkovej obrany začína koordinovať svoje pôsobenie prostredníctvom komplementu a fagocytov, obzvlášť polymorfonukleárnych leukocytov (PMN). Tieto bunky môžu byť považované za základ na elimináciu invazujúcich baktérií. Pretože stafylokoky sú primárne extracelulárne patogény, prichádza hlavná antistafylokoková adaptívna odpoveď z humorálnej vetvy imunitného systému a je sprostredkovaná prostredníctvom troch hlavných mechanizmov: podpora opsonizácie, neutralizácia toxínov a inhibícia adherencie. Je overené, že opsonizácia je obzvlášť dôležitá najmä na účinnú fagocytózu. Na účinnú opsonizáciu musí byť mikrobiálny povrch potiahnutý protilátkami a faktormi komplementu na rozpoznanie PMN prostredníctvom receptorov k Fc fragmentu IgG molekuly alebo aktivovanému C3b. Po opsonizácii sú stafylokoky fagocyrované a usmrtené. Navyše sa môže S. aureus pripevniť k endoteliálnym bunkám a byť internalizovaný procesom podobným fagocytóze. Protilátky naviazané na špecifické antigény na bunkovom povrchu baktérie slúžia ako ligandy na pripevnenie PMN a podporujú fagocytózu. Predpokladá sa, že velmi podobné protilátky naviazané na adhezíny a iné bunkové povrchové prooeíny neutralizujú adhéziu a zabraňujú kolonizácii.
Existuje málo klinických dôkazov, že bunková imunita má významný podiel v obrane proti stafylokokom, ale musíme priznať, že táto otázka nebola ešte adekvátne zodpovedaná. Je Staphylococcus aureus využíva veľký rad protiopatrení, aby manipuloval obranným ale známe, že molekulárnych mikroprostredím infikovaného hostiteľa pomocou sekrécie polypeptidov označovaných ako superantigény, ktoré zasahujú multireceptorovú komunikáciu medzi T lymfocytmi a bunkami predkladajúcimi antigén, čo je zásadné na iniciáciu patogénšpecifickej imunitnej odpovedi. Superantigény hrajú kritickú úlohu v syndróme toxického šoku a potravinových otráv, aj keď ich funkcia v rutinných infekciách nie je ešte dobre pochopená. Navyše nie je možné očakávať dlhotrvajúcu protilátkovú (pamäťovú; odpoveď bez T-buniek. Je tiež známe, že väčšina antistafylokokových protilátok je proti antigénom nezávislým na T lymfocytoch (kapsulárne polysacharidy, 1ipcieichoiová kyselina, peptidoglykán) bez pamäťovej funkcie.
Na T lymfocytoch závislé bielkovinové antigény môžu vyvolať dlhodobú protektívnu protilátkovú odpoveď. Tieto stafylokokové proteíny a peptidy neboli ešte určené.
Pre všetky tieto vyššie zmienené dôvody je na vojnovom poli proti stafylokokovým infekciám velmi nutná taktická zmena. Jeden spôsob potlačenia infekcie je prevencia aktívnou imunizáciou. Vývoj vakcíny S. aureus bol zahájený niekolkými výskumnými skupinami a národnými inštitúciami na celom svete, ale doposiaľ nebola schválená žiadna účinná vakcína. Bolo preukázané, že protilátkový deficit sa spolupodiela na pretrvávaní stafylokokovej infekcie, čo naznačuje, že antistafylokokové protilátky sú dôležité v obrane hostiteľa. Protilátky, pridané ako pasívnou imunizáciou alebo indukované aktívnou vakcináciou, namierené na povrchové komponenty by mohli zabrániť bakteriálnej adherencii aj neutralizovať toxíny a podporovať fagocytózu. Vakcína založená na väzbovom proteíne pre fibronectín indukuje protektívnu imunitu proti mastitis pre dobytok a naznačuje, že tento prístup bude pravdepodobne účinkovať aj pre človeka (refs). Dohromady vzaté je sugestívne, že účinná vakcína by mala byť tvorená proteínmi alebo polypeptidmi, ktoré sú exprimované všetkými kmeňmi, a ktoré sú schopné indukovať v nadbytku vysoko afinitnej protilátky proti bunkovým povrchovým komponentám S. aureus. Protilátky by mali byť IgGl a/alebo IgG3 na opsonizáciu, a ktoréhokoľvek IgG subtypu a IgA na neutralizáciu adherencie a účinku toxínu. Chemicky definovaná vakcína musí byť určite nadradená celobunkovým vakcínam (atenuovaným alebo s usmrtenými baktériami), pretože zložky S. aureus, ktoré paralyzujú TH bunky (superantigény) alebo inhibujú opsonizáciu (proteín A) , môžu byť eliminované a môžu byť vybrané jednotlivé proteíny indukujúce protektívne protilátky.
Identifikácia relevantných antigénov pomáha generovať účinnú pasívnu imunizáciu (liečba humanizcvanými monoklonáInými protilátkami), ktoré môže nahradiť podávanie ľudského imunoglobulínu so všetkými nebezpečnými vedľajšími účinkami. Neonacálna stafylokoková infekcia, závažné septikémie a iné život ohrozujúce akútne ochorenia sú primárnym cielom pasívnej imunizácie. Účinné vakcína ponúka veľký potenciál všeobecne pre pacientov čakajúcich na elektívny chirurgický výkon, a obzvlášť pre pacientov, ktorí sa podrobia implantácii endovaskulárnych zariadení. Navyše pacienti trpiaci chronickým ochorením, ktoré znižuje imunitná odpoveď, alebo ktorí sú liečení kontinuálnou ambulantnou peritoneálnou dialýzou budú mať pravdepodobne z takejto vakcíny prospech.
Pre ilustratívny príklad týkajúci sa baktérie Staphylococcus aureus boli paralelne použité tri odlišné prístupy. Všetky tri tieto spôsoby sú založené na interakcii stafylokokových proteínov alebo peptidov s protilátkami prítomnými v ľudskom sére v zhode so spôsobom podľa predkladaného vynálezu. Táto interakcia závisí na rozpoznaní epitopov proteínov, ktoré môžu byť krátkymi peptidmi (lineárne epitopy) alebo polypeptidovými doménami (štrukturálne epitopy). Antigénne proteíny sú identifikované odlišnými spôsobmi za použitia zbieraných napred vybraných sér a - v druhom vyhladávacom kole - jednotlivými vybranými sérami.
V dôsledku vysokej priepustnosti vyhľadávania, sú vybrané antigénne proteíny exprimované ako rekombinantné proteíny alebo in vitro prepísané produkty (v prípade, že nemôžu byť exprinované v prokaryotických expresných systémoch), a testované v sérii ELISA a Western blotingových testov na posúdenie imunogenicity s veľkým množstvom ľudského séra (> 100 neinfikovaných, > 50 sér pacientov). Prednostné antigény sú umiestnené na bunkovom povrchu alebo sekrétované, takže sú prístupné extracelulárne. Predpokladáme, že protilátky proti proteínom bunkovej steny (ako sú napríklad proteíny viažuce extracelulárny matrix) slúžia dvojakému účelu: na inhibíciu adhézie a podporovanie fagocytózy. Protilátky proti sekrétovaným proteínom sú osožné na neutralizáciu toxínov. Je tiež známe, že baktérie komunikujú medzi sebou prostredníctvom sekrétovaných proteínov. Neutralizujúce protilátky proti týmto proteínom prerušia komunikáciu podporujúcu rast medzi stafylokokovými druhmi. Preukázalo sa, že bioinformatika (signálne sekvencie, lokalizačné signály na bunkovej stene, transmembránové domény) je veľmi užitočná na posúdenie lokalizácie alebo sekrécie bunkového povrchu. Experimentálny prístup zahŕňa izoláciu protilátok so zodpovedajúcimi epitopmi a proteínmi z ľudského séra, a ich použitie ako činidiel v nasledujúcich testoch: farbenie bunkového povrchu stafylokokov kultivovaných za odlišných podmienok (FACS, mikroskopia), určenie neutralizačnej kapacity (toxín, adherencia) a podpora opsonizácie a fagocytózy (test in vitro fagocytózy).
Rozpoznanie lineárnych epitopov protilátkami môže byť založené na sekvenciách krátkych len 4-5 aminokyselín. Toto samozrejme neznamená, že tieto krátke peptidy sú schopné indukovať dané protilátky in vivo. Z tohto dôvodu definované epitopy, polypeptidy a proteíny môžu byť ďalej testované na zvieratách (hlavne na myšiach) pre ich kapacitu indukovať protilátky proti vybraným proteínom in vivo. Antigény s preukázanou schopnosťou indukovať protilátky budú testované na zvieracích modeloch pre schopnosť zabrániť infekcii.
Protilátky produkované proti stafylokokom ľudským imunitným systémom a prítomné v ľudskom sére ukazujú na in vivo expresiu antigénnych proteínov a ich imunogenicitu.
Preto bolo možné spôsobom podlá predkladaného vynálezu získať nové antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom zo Scaphylococcus aureus alebo Staphylococcus epidermidis. Podlá ďalšieho aspektu predkladaného vynálezu sa vynález týka antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom vybraným zo skupiny obsahujúcej sekvencie uvedené v akejkoľvek z tabuliek 2a, 2b, 2c, 2d, 3, 4 a 5, obzvlášť vybraným zo skupiny obsahujúcej
Sekv . ID č. 5 6, 57, 59, 60, 67, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77 ,
78, 79, 80, 81, 82, 85, 87, 88, 89, 90, 92, 95 , 96 , 97, 99,
100, 101 , 102 , 103 , 104 , 106, 108, 110, 112 , 114 , 116, 118 ,
120, 122 , 126, 128, 132 , 134, 138, 140, 142 , 151 , 152, 154 ,
155 a ich hyperimúnne fragmenty. Preto sa predkladaný vynález tiež týka antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom, ktorý je možné získať spôsobom podľa predkladaného vynálezu, a ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej sekvencie uvedené v akejkoľvek z tabuliek 2a, 2b, 2c, 2d, 3, 4 a 5, obzvlášť vybraný zo skupiny obsahujúcej Sekv. ID č. 56, 57, 59, 60, 67, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 85, 87, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 120, 122, 126, 128, 132, 134, 138, 140, 142, 151, 152, 154, 155 a ich hyperimúnne fragmenty.
Antigény zo Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis boli extrahované spôsobom podlá predkladaného vynálezu, ktoré môžu byť použité vo výrobe farmaceutického prípravku, obzvlášť na výrobu vakcíny proti infekciám spôsobeným baktériami Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis. Príklady takých antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis, ktoré môžu byť použité vo farmaceutickom prípravku, sú vybrané zo skupiny obsahujúcej sekvencie uvedené v akejkoľvek z tabuliek 2a, 2b, 2c, 2d, 3, 4 a 5, obzvlášť vybrané zo skupiny obsahujúcej Sekv. ID č. 55, 56, 57, 58, 59,
60 , 62, 66, 67, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80 ,
81, 82, 83, 84, 85 , 87, 88, 89, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 99,
100 , 101, 102, 103 , 104, 106, 108, 110 , 112 , 114, 116, 118,
120 , 122, 126, 128, 130, 132, 134, 13 8, 14 0, 142, 151, 152 ,
154, 155, 158 a ich hyperimúnne fragmenty na výrobu
farmaceutického prípravku, obzvlášť na výrobu vakcíny proti inkekcii spôsobenej baktériami Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis.
Hyperimúnny fragment je definovaný ako fragment identifikovaného antigénu, ktorý je sám o sebe antigénny alebo môže byť antigénny, keď je poskytnutý ako haptén. Preto tiež antigén alebo antigénne fragmenty vykazujúce jednu alebo (pre delšie fragmenty) len niekoľko aminokyselinových zámien sú v zhode s predkladaným vynálezom za predpokladu, že antigénne kapacity takých fregmentov s amínokyselinovými zámenami nie sú zámenou(ami) závažnejšie porušené, to je sú vhodné na vyvolanie príslušnej imunitnej odpovedi u jedinca vakcinovaného týmto antigénom a identifikované jednotlivým prípravkom protilátok z jednotlivých sér.
Prednostné príklady takých hyperimúnnych fregmentov antigénu reaktívnych skupiny obsahujúcej s hyperimúnnym sérom sú vybrané zo peptidy obsahujúce amínokyselinové sekvencie v stĺpcoch predikované imunogénne aminokyseliny, Umiestnenie identifikovanej imunogénnej oblasti a Sérová reaktivita s relevantnou oblasťou z tabuliek 2a, 2b, 2c a 2d a aminokyselinová sekvencie v stĺpcoch Zdanlivé antigénne povrchové oblasti z tabuliek 4 a 5, obzvlášť peptidy obsahujúce aminokyseliny č. 12-29, 34-40, 63-71, 101-110, 114122, 130-138, 140-195, 197-209, 215-229, 239-253, 255-274 a
39-94 zo Sekv. ID č. 55, aminokyseliny 5-39, 111-117, 125-132, 134-141, 167-191, 196202, 214-232, 236-241, 244-249, 292-297, 319-328, 336-341, 365-380, 385-391, 407-416, 420-429, 435-441, 452-461, 477-488, 491-498, 518-532, 545-556, 569-576, 581-587, 595-602, 604-609, 617-640, 643-651, 702-715, 723-731, 786-793, 805-811, 826-839, 874-889, 37-49-, 63-77 a 274-334, zo Sekv. ID č.56, aminokyseliny 28-55, 82-100, 105-111, 125-131, 137-143, 1-49, zo Sekv. ID č. 57, aminokyseliny 33-43, 45-51, 57-63, 65-72, 80-96, 99-110, 123129, 161-171, 173-179, 185-191, 193-200, 208-224, 227-246, 252-258, 294-308, C 321-329, 344-352, 691-707, 358-411 a 588606, zo Sekv. ID č. 58,
aminokyseliny 16-38, 71-77, 87-94, 105-112, 124-144, 158-164,
169-177, 180-186, 194 -204, 221-228, 236-245, 250-267, 336-343,
363-378, 385-394, 406-412, 423-440, 443 -449, 401-494, zo Sekv.
ID č. 59,
aminokyseliny 18- -23, 42-55, 69-77, 85-98, 129-136, 182-188,
214-220, 229-235, 242-248, 251-258, 281-292, 309-316, 333-343,
348-354, 361367, 393-407, 441-447, 481-488, 493-505, 510-515,
517-527, 530-535, 540-549, 564-583, 593-599, 608-621, 636-645,
656-670, 674-687, 697-708, 726-734, 755-760, 765-772, 785-792,
798-815, 819-824, 826-838, 846-852, 889-904, 907-913, 932-939,
956-964, 982-1000 , 1008-1015, 1017- 1024, 1028-1034, 1059-1065,
1078-1084, 1122-1129, 1134-1143, 1180-1186, 1188-1194, 12051215, 1224-1230, 1276-1283, 1333-1339, 1377-1382, 1415-1421, 1448-1459, 1467-1472, 1537-1545, 1556-1566, 1647-1654, 16661675, 1683-1689, 1722-1737, 1740-1754, 1756-1762, 1764-1773, 1775-1783, 1800-1809, 1811-1819, 1839-1851, 1859-1866, 18761882, 1930-1939, 1947-1954, 1978-1985, 1999-2007, 2015-2029, 2080-2086, 2094-2100, 2112-2118, 2196-2205, 2232-2243, 198258, 646-727 a 2104-2206, zo Sekv. ID č. 60, aminokyseliny 10-29, 46-56, 63-74, 83-105, 107-114, 138-145,
170-184, 186-193, 216-221, 242-248, 277-289, 303-311, 346-360,
379-389, 422-428, 446-453, 459-469, 479-489, 496-501, 83-156, zo Sekv. ID č. 62, aminokyseliny 14-22, 32-40, 52-58, 61-77, 81-93, 111-117, 124138, 151-190, 193-214, 224-244, 253-277, 287-295, 307-324,
326-332, 348-355, 357-362, 384-394, 397-434, 437-460, 489-496,
503-510, 516-522, 528-539, 541-547, 552-558, 563-573, 589-595,
602-624, 626-632, 651-667, 673-689, 694-706, 712-739, 756-790,
403-462, zo Sekv. ID č. 66, aminokyseliny 49-56, 62-68, 83-89, 92-98, 10.9-115, 124-131,
142-159, 161-167, 169-175, 177-188, 196-224, 230-243, 246-252,
34-46, zo Sekv. ID č. 67, aminokyseliny 11-20, 26-47, 69-75, 84-92, 102-109, 119-136,
139-147, 160-170, 178-185, 190-196, 208-215, 225-233, 245-250,
265-272, 277-284, 300-306, 346-357, 373-379, 384-390, 429-435,
471-481, 502-507, 536-561,.663-688, 791-816, 905-910, 919-933,
977-985, 1001-1010, 1052-1057, 1070-1077, 1082-1087, 10941112, 493-587, 633-715 a 704-760, zo Sekv. ID č.70, aminokyseliny 6-20, 53-63, 83-90, 135-146, 195-208, 244-259,
263-314, 319-327, 337-349, 353-362, 365-374, 380-390, 397-405,
407-415, 208-287 a 286-314, zo Sekv. ID č. 71, aminokyseliny 10-26, 31-43, 46-58, 61-66, 69-79, 85-92, 100115, 120-126, 128-135, 149-155, 167-173, 178-187, 189-196,
202-222, 225-231, 233-240, 245-251, 257-263, 271-292, 314-322, 325-334, 339-345, 59-74, zo Sekv. ID č. 72, aminokyseliny 4-9, 15-26, 65-76, 108-115, 119-128, 144-153, 38-52 a 66-114, zo Sekv. ID č. 73, aminokyseliny 5-22, 42-50, 74-81, 139-145, 167-178, 220-230, 246-253, 255-264, 137-237 a 250-267, zo Sekv. ID č. 74, aminokyseliny 10-26, 31-44, 60-66, 99-104, 146-153, 163-169,
197-205, 216-223, 226-238, 241-258, 271-280, 295-315, 346-351,
371-385, 546-551, 714-721,
396-407, 565-582, 725-731,
440-446, 452-457, 460-466, 492-510, 537-543, 590-595, 635-650, 672-678, 686-701, 705-712,
762-768, 800-805, 672-727, zo Sekv. ID č.
aminokyseliny amrnokysel my 368-374, 382amínokyseliny 254-269,
273-278,
Sekv. ID č. 78,
5-32, 35-48,
7-35, 54-59,
411, 126-143 5-24, 88-94,
305-313,
55-76, zo Sekv. ID č. 76,
247-261, 263-272, 302-320, 330-339, a 168-186, zo Sekv. ID č. 77, 102-113, 132-143, 163-173, 216-224,
321-327, 334-341, 31-61 a 58-74, zo aminokyseliny 16-24, 32-39, 43-49, 64-71, 93-99, 126-141, 144156, 210-218, 226-233, 265-273, 276-284, 158-220, zo Sekv. ID č. 79, aminokyseliny 49-72, 76-83, 95-105, 135-146, 148-164, 183-205, 57-128, zo Sekv. ID č. 80, aminokyseliny 6-15, 22-32, 58-73, 82-88, 97-109, 120-131, 134140, 151-163, 179-185, 219-230, 242-255, 271-277, 288-293, 305-319, 345-356, 368-381, 397-406, 408-420, 427-437, 448-454, 473-482, 498-505, 529-535, 550-563, 573-580, 582-590, 600-605, 618-627, 677-685, 718-725, 729-735, 744-759, 773-784, 789-794, 820-837, 902-908, 916-921, 929-935, 949-955, 1001-1008, 10261032, 1074-1083, 1088-1094, 1108-1117, 1137-1142, 1159-1177, 1183-1194, 1214-1220, 1236-1252, 1261-1269, 1289-1294, 13111329, 1336-1341, 1406-1413, 1419-1432, 1437-1457, 1464-1503, 1519-1525, 1531-1537, 1539-1557, 1560-1567, 1611-1618, 16201629, 1697-1704, 1712-1719, 1726-1736, 1781-1786, 1797-1817, 1848-1854, 1879-1890, 1919-1925, 1946-1953, 1974-1979, 5 až 134, zo Sekv. ID č. 81, aminokyseliny 6-33, 40-46, 51-59, 61-77, 84-104, 112-118, 124187, 194-248, 252-296, 308-325, 327-361, 367-393, 396-437, 452-479, 484-520, 535-545, 558-574, 582-614, 627-633, 656-663,
671-678, 698-704, 713-722, 725-742, 744-755, 770-784, 786-800,
816-822, 827-837, 483-511, zo Sekv. ID č. 82,
aminokyseliny 4-19, 57-70, 79-88, 126-132, 144-159, 161-167,
180-198, 200-212, 233-240, 248-255, 276-286, 298-304, 309-323,
332-346, 357-366, 374-391, 394-406, 450-456, 466-473, 479-487,
498-505, 507-519 , 521-530, 532-540, 555-565, 571-581, 600-611,
619-625, 634-642, 650-656, 658-665, 676-682, 690-699, 724-733,
740-771, 774-784, 791-797, 808-815; 821-828, 832-838, 876-881,
893-906, 922-929, 938-943, 948-953, 969-976, 1002-1008, 1015-
1035, 1056-1069, 1105-1116, 1124-1135, 1144 -1151, 1173-1181,
1186-1191, 1206-: 1215, 1225-1230, 1235-1242, 6-66, 65-124 a
590-604, zo Sekv. ID č. 83,
aminokyseliny 5-32, 66-72, 87-98, 104-112, 116-124, 128-137, 162-168, 174-183, 248-254, 261-266, 289-303, 3.12-331, 174249, zo Sekv. ID č. 84, aminokyseliny 4-21, 28-40, 45-52, 59-71, 92-107, 123-137, 159174, 190-202, 220-229, 232-241, 282-296, 302-308, 312-331, 21118, zo Sekv. ID č. 85, aminokyseliny 9-28, 43-48, 56-75, 109-126, 128-141, 143-162, 164-195, 197-216, 234-242, 244-251, 168-181, zo Sekv. ID č. 87, aminokyseliny 4-10, 20-42, 50-86, 88-98, 102-171, 176-182, 189-221, 223-244, 246-268, 276-284, 296-329, 112-188, zo Sekv. ID č. 88, aminokyseliny 4-9, 13-24, 26-34, 37-43, 45-51, 59-73, 90-96, 99-113, 160-173, 178-184, 218-228, 233-238, 255-262, 45-105, 103-166 a 66-153, zo Sekv. ID č. 89, aminokyseliny 13-27, 42-63, 107-191, 198-215, 218-225, 233250, 474-367, zo Sekv. ID č. 90;
aminokyseliny 26-53, 95-123, 164-176, 189-199, 8^-48, zo Sekv. ID č. 92, aminokyseliny 7-13, 15-23, 26-33, 68-81, 84-90, 106-117, 129137, 140-159, 165-172, 177-230, 234-240, 258-278, 295-319, 2256, 23-99, 97-115, 233-250 a 245-265, zo Sekv. ID č. 94, aminokyseliny 13-36, 40-49, ±±±-±18, ±34-140, ±59-164, 173-
183, 208-220, 23 12-241, 2‘ 45-254, 2 62-271, 280-286, 295-301,
303-310, 319-324, 332-339, 1-85, 54- 121 a 10 3-185, zo Sekv. ID
Č . 95,
aminokyseliny 39- 44, 46-80 , 92-98, 105-113, 118-123, 133-165,
176-208, 226-238, 240-255, 279-285, 298-330, 338-345, 350-357,
365-372, 397-402, 409-415, 465-473, 488-515, 517-535, 542-550,
554-590, 593-601, 603-620, 627-653, 660-665, 674-687, 698-718,
726-739, 386-402, zo Sekv. ID č. 96,
aminokyseliny 5-3 2, 34-49, 1-43, zo Sekv. ID č . 97 ,
aminokyseliny 10- 27, 37-56 , 64-99, 106-119, 121-136, 139-145,
148-178, 190-216, 225-249, 251-276, 292-297, 312-321, 332-399,
403-458, 183-200, zo Sekv. ID č. 99,
aminokyseliny 5-12, 15-20 , 43-49, 94-106, 110-116, 119-128,
153-163, 175-180, 185-191, 198-209, 244-252, 254-264, 266-273,
280-288, 290-297, 63-126, : zo Sekv. I :d č. 100 /
aminokyseliny 5-4 4, 47-55, 62-68, 7C >-78, 93- 100, 128- 151, 166-
171, 176-308, 1-59, zo Sekv. ID č. 101, aminokyseliny 18-28, 36-49, 56-62, 67-84, 86-95, 102-153,
180Γ-195, 198-218, 254-280, 284-296, 301-325, 327-348, 353390, 397-402, 407-414, 431-455, 328-394, zo Sekv. ID č. 102, aminokyseliny 7-37, 56-71, 74-150, 155-162, 183-203, 211-222,
224-234, 242-272, 77-128, zo Sekv. ID č. 103, aminokyseliny 34-58, 63-69, 74-86, 92-101, 130-138, 142-150,
158-191, 199-207, 210-221, 234-249, 252-271, 5-48, zo Sekv. ID
č. 104, aminokyseliny 12-36, 43-50, 58-65, 73-78, 80-87, 108-139, 147153, 159-172, 190-203, 211-216, 224-232, 234-246, 256-261,
273-279, 286-293, 299-306, 340-346, 354-366, 167-181, zo Sekv.
ID č. 106, aminokyseliny 61-75, 82-87, 97-104, 113-123, 128-133, 203-216,
224-229, 236-246, 251-258, 271-286, 288-294, 301-310, 316-329, 337-346, 348-371, 394-406, 418-435, 440-452 zo Sekv. ID č.
112 , aminokyseliny 30-37, 44-55, 83-91,.101-118, 121-128, 136-149,
175-183, 185-193, 206-212, 222-229, 235-242 zo Sekv. ID č.
114, aminokyseliny 28-38, 76-91, 102-109, 118-141, 146-153, 155161, 165-179, 186-202, 215-221, 234-249, 262-269, 276-282,
289-302, 306-314, 321-326, 338-345, 360-369, 385-391 zo Sekv.
ID č. 116, aminokyseliny 9-33, 56-62,75-84, 99-105, 122-127, 163-180,
186-192, 206-228, 233-240, 254-262, 275-283, 289-296, 322-330, 348-355, 416-424, 426-438, 441-452, 484-491, 522-528, 541-549, 563-569, 578-584, 624-641, 527-544, zo Sekv. ID č. 142, aminokyseliny 37-42, 57-62, .121-135, 139-145, 183-190, 204212, 220-227, 242-248, 278-288, 295-30, 304-309, 335-341, 396404, 412-433, 443-449, 497-503, 505-513, 539-545, 552-558,
601-617, 629-649, 702-711, 736-745, 793-804, 814-829, 843-858, 864-885, 889-895, 905-913, 919-929, 937-943, 957-965, 970-986, 990-1030, 1038-1049, 1063-1072, 1080-1091, 1093-1116, 11261136, 1145-1157, 1163-1171, 1177-1183, 1189-1196, 1211-1218,
1225-1235, 1242-1256, 1261-1269, 624-684, zo Sekv. ID č. 151, aminokyseliny 8-23, 31-38, 42-49, 61-77, 83-90, 99-108, 110119, 140-147, 149-155, 159-171, 180-185, 189-209, 228-234,
245-262, 264-275, 280-302, 304-330, 343-360, 391-409, 432-437,
454-463, 467-474, 478-485, 515-528, 532-539, 553-567, 569-581,
586-592, 605-612, 627-635, 639-656, 671-682, 700-714, 731-747,
754-770, 775-791, 797-834, 838-848, 872-891, 927-933, 935-942,
948-968, 976-986, 1000-1007, 1029-1037, 630-700, zo Sekv. ID
č. 152, aminokyseliny 17-25, 27-55, 84-90, 95-101, 115-121, 55-101, zo
Sekv. ID č. 154,.
aminokyseliny 13-28, 40-46, 69-75, 86-92, 114-120, 126-137,
155- 172, 182-193, 199-206, 213-221, 232-238, 243-253, 270-276,
284-290, 22-100, zo Sekv. ID č. 155, a aminokyseliny 7-19, 46-57, 85-91, 110-117, 125-133, 140-149,
156- 163, 198-204, 236-251, 269-275, 283-290, 318-323, 347-363, 9-42 a 158-174, zo Sekv. ID č. 158, aminokyseliny 7-14, 21-30, 34-50, 52-63, 65-72, 77-84, 109124, 129-152, 158-163, 175-190, 193-216, 219-234 zo Sekv. ID
č. 168, aminokyseliny 5-24, 38-44, 100-106, 118-130, 144-154, 204-210,
218-223, 228-243, 257-264, 266-286, 292-299 zo Sekv. ID. č.
174 , aminokyseliny 29-44, 74-83, 105-113, 119-125, 130-148, 155175, 182-190, 198-211, 238-245 zo Sekv. ID ó. 176, a fragmenty obsahujúce aspoň 6, prednostne viac ako 8, obzvlášť viac ako 10 aminokyselín zmienených sekvencií. Všetky tieto fragmenty jednotlivo a každý nezávisle tvoria prednostný vybraný aspekt predkladaného vynálezu.
Od týchto antigénov môžu byť tiež odvodené obzvlášt vhodné pomocné epitopy. Obzvlášť prednostné pomocné epitopy sú peptidy obsahujúce fragmenty vybrané z peptidov uvedených v stĺpci Zdanlivé antigénne povrchové oblasti v Tabuľkách 4 a 5, a zo skupiny aminokyselín 6-40, 583-598, 620-646 a 871-896 zo Sekv. ID. č. 56, aminokyselín 24-53 zo Sekv. ID č. 70, aminokyselín 240-260 zo Sekv. ID č. 74, aminokyselín 1660-1682 a 1746-1790 zo Sekv. ID č. 81, aminokyselín 1-29, 680-709, a 878-902 zo Sekv. ID č. 83, aminokyselín 96-136 zo Sekv. ID č.
89, aminokyselín 1-29, 226-269 a 275-326 zo Sekv. ID č. 94, aminokyselín 23-47 a 107-156 zo Sekv. ID č. 114 a aminokyselín 24-53 zo Sekv. ID č. 142 a ich fragmenty, ktoré sú epitopy T lýmfocytov.
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka vakcíny obsahujúcej taký antigén reaktívny s hyperimúnnym sérom alebo jeho fragment, ako je identifikovaný vyššie pre Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis. Taká vakcína môže obsahovať jeden alebo viacej antigénov proti S. aureus alebo S. epidermidis. Voliteľne môžu byť takéto antigény S. aureus alebo S. epidermidis kombinované s antigénmi proti iným patogénom v kombinačnej vakcíne. Prednostne táto vakcína ďalej obsahuje imunostimulačnú látku prednostne vybranú zo skupiny obsahujúcej polykationické polyméry, obzvlášť polykationické peptidy, imunostimulačné deoxynukleotidy (ODN), neuroaktívne zlúčeniny, obzvlášť ľudský rastový hormón, alumn, Freundove úplné alebo neúplné adjuvans alebo ich kombinácie. Taká vakcína môže tiež obsahovať antigén vystavený na povrchu zobrazovacej proteínovej platformy na povrchu geneticky upravených mikroorganizmov, ako sú napríklad E. coli.T
Podľa ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález týka špecifických prípravkov obsahujúcich protilátky proti aspoň jednému z antigénov Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis alebo fregmentov antigénov Staphylococcus aureus a Staphylococcus epidermidis, ako je definované vyššie. Tieto protilátky sú prednostne monoklonálne protilátky.
Spôsoby produkcie takých prípravkov protilátok, polyklonálnych alebo monoklonálnych, sú dobre dostupné pre osoby pohybujúce sa v odbore a sú dobre opísané. Prednostný spôsob produkcie takého monoklonálneho prípravku protilátky je charakterizovaný nasledujúcimi krokmi • iniciáciou imunitnej odpovedi u živočícha, kcorým nie je človek, podaním stafylokokcvého antigénu alebo jeho fragmentu, ako je definované vyššie, zmienenému živočíchovi, • vybraním sleziny alebo buniek sleziny zo zmieneného živočícha, • produkciou hybridomových buniek zo zmienenej sleziny alebo slezinových buniek, • výberom klonovaných hybridomových buniek špecifických pre zmienený antigén, a • produkciou prípravku protilátky kultiváciou zmienených klonovaných hybridomových buniek a volitelne použitím ďalších purifikačných krokov.
Vybranie sleziny alebo slezinných buniek je prednostne spojené s usmrtením živočícha.
Monoklonálne protilátky a ich fragmenty môžu byť chimerizované alebo humanizované (Graziano et al. 1995), aby ich bolo možné opakovane podávať. Ľudské monoklonálne protilátky a ich fragmenty môžu byť alternatívne získané z fágovej zobrazovacej knižnice (McGuinnes et al., 1996) alebo od transgénnych zvierat (Bruggemann et al., 1996).
Prednostný spôsob produkcie polyklonéinych prípravkov protilátok proti zmieneným antigénom Staphylococcus aureus alebo Staphylococcus epidermidis identifikovaných podía predkladaného vynálezu je charakterizovaný nasledujúcimi krokmi • iniciáciou imunitnej odpovedi u živočícha, ktorým nie je človek, podaním stafylokokového antigénu alebo jeho fragmentu, ako je definované vyššie, zmienenému živočíchovi, • vybranie telnej tekutiny obsahujúcej protilátku zo zmieneného zvieraťa, a • produkciu prípravku protilátky použitím ďalších purifikačných krokov na purifikáciu zmienenej telnej tekutiny obsahujúcej protilátku.
Tieto monoklonálne alebo polyklonálne prípravky protilátok môžu byť použité na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu ochorení spôsobených stafylokokovou infekciou. Navyše môžu byť použité na diagnostické a zobrazovacie účely.
Spôsob je ďalej opísaný v nasledujúcich príkladoch a v obrázkoch, ale nemal by byť nimi obmedzeý.
Obrázok 1 ukazuje predvýber séra na základe titrov antistafylokokových protilátok meraných testom ELISA.
Obrázok 2 ukazuje velkosť distribúcie DNA fregmentov v knižnici LSA50/6 v pMAL4.1.
Obrázok 3 ukazuje MACS výber s biotinylovaným ľudským sérom. LSA50/6 knižnica v pMALS.1 bola vyhľadaná s 10 ug biotinylovaným ľudským sérom v prvom (A) asi ug v druhom výberovom kole (B). P. sérum, sérum pacienta; B. sérum, sérum dieťaťa. Počet buniek vybraných po 2. a 3. riedení je uvedený pre každé výberové kolo.
Obrázok 4 ukazuje reaktivitu séra so špecifickými klonmi izolovanými zobrazením bakteriálneho povrchu, ako bolo analyzované analýzou Western blot so sérom pacienta pri riedení 1 : 5000.
Obrázok 5 ukazuje peptidový ELISA test so sérom od pacientov a zdravých jedincov s epítopom identifikovaným ribozómovým zobrazením.
Obrázok 6 ukazuje reprezentatívny 2D Imunoblot povrchových proteínov S. aureus detegovaných ľudským sérom. 800 ug proteínu zo S. aureus/COL kultivovaného na BHI bolo rozdelené pomocou IEF (pl 4-7) a SDS-PAGE (9-16%), a nasledovne prenesené na PVDF membránu. Po blokovaní bola membrána inkubované so sérom IC35 (1:20000) . Väzba sérového IgG bola vizualizovaná pomocou antiludského IgG/HRPO konjugátu a ECL vyvinutia.
Obrázok 7 demonštruje reprezentatívny 2D gél ukazujúci povrchové proteíny S. aureus zafarbené pomocou Coomassie Blue. 1 mg proteínu zo S. aureus/COL bol rozdelený pomocou IEF (pl
4-7) a SDS-PAGE (9-16%). Vyznačené sú spoty vybrané na sekvenovanie po serologickej analýze proteómu.
Obrázky 8A a 8B ukazujú štruktúru LPXTG proteínov bunkovej steny.
Obrázok 9 ukazuje IgG odpoveď neinfikovaných (N, C) a infikovaných (p) pacientov na LPXTGV, nový antigén a pravdepodobný povrchový adhezín S. aureus objavený pomocou prístupov zobrazenia bakteriálneho povrchu a proteomiky.
Obrázok 10 ukazuje farbenie povrchu S. aureus purifikovanými anti-LPXTGV IgG.
Obrázok 11 ukazuje 2D gél, kde sú povrchové proteíny S. aureus zafarbené pomocou Coomassie Blue (vlevo). 1 mg proteínu z S. aureus/agr kultivovaného do skorej log fázy bol rozdelený pomocou IEF (pl 6-11) a SDS-PAGE (9-16%) . Vyznačené sú spoty vybrané na sekvenáciu po serologickej analýze proteómu. Zodpovedajúci 2D-imunoblot (vpravo). 800 ug proteínu z rovnakého prípravku bolo paralelne rozdelené pomocou 2DE a nasledovne prenesené na PVDF membránu. Po blokovaní bola membrána inkubovaná so zbieranou plazmou (1:10000). Väzba sérového IgG bola vizualizovaná antiludským IgG/HRPO konjugátom a ECL vyvinutím.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Objavenie nových antigénov Staphyloccocus aureus
Príklad 1: Príprava protilátky z ľudského séra
Protilátky produkované proti stafylokokom imunitným systémom človeka a prítomné v ľudskom sére ukazujú na in vivo expresiu antigénnych proteínov a ich imunogenicitu. Tieto molekuly sú potrebné na identifikáciu jednotlivých antigénov v prístupe podľa predkladaného vynálezu, ktorý je založený na interakcii špecifických antistafylokokových protilátok a zodpovedajúcich peptidov alebo proteínov S. aureus. Aby bolo možné získať prístup k relevantnému protilátkovému repertoáru, odoberali sa ľudské séra od I. pacientov s akútnou infekciou S. aureus, ako sú napríklad bakteriémie, sepsie, infekcie intravaskulárnych a perkutánnych katétrov a zariadení, infekcie rán, a povrchové a hlboké infekcie mäkkých tkanív. Pomocou mikrobiologických testov sa preukázalo, že S. aureus je príčinou týchto infekcií. II. zbieranie vzoriek séra od neinfikovaných dospelých bolo tiež zahrnuté do predkladanej analýzy, pretože stafylokokové infekcie sú bežné, a protilátky sú prítomné ako následok prirodzenej imunizácie po predchádzajúcich infekciách stafylokokmi z kože a mäkkých tkanív (furunkulus, infekcie rán, periodontitis atď.) .
Séra boli charakterizované na protilátky proti S. aureus sériou ELISA testov. Niekoľko styafylokokových antigénov bolo použitých na dôkaz, že nameraný titer nie je výsledkom sumácie skrížené reagujúcich protilátok. Na tento účel neboli v ELISA teste použité len extrakty z celých buniek S. aureus (proteín deficientné) (kultivované za odlišných podmienok) alebo celé baktérie, ale tiež jednotlivé zložky bunkovej steny, ako sú napríklad 1ipoteichoová kyselina a peptidoglykánom izolovaným zo S. aureus. Dôležitejšie bolo, že zber rekombinantných proteínov reprezentujúcich známe stafylokokové bunkové povrchové proteíny bod zaistený na lepšiu charakterizáciu odobraných ľudských sér.
Nedávno bolo zaznamenané, že nielen IgG, ale tiež IgA sérové protilátky m.ôžu byť rozpoznávané pomocou FcRIII receptorov PMN, a podporujú opsonizáciu (Phillips-Quagliata et ai . , 2000,- Shibuya et al. , 2000). Primárnou úlohou IgA protilátok je neutralizácia, hlavne na slizničnom povrchu. Hladina sérového IgA odráža kvalitu, množstvo a špecificiťu dimérických sekrečných IgA. Z tohto dôvodu nebolo zbierané sérum len analyzované na ant istaf ylokokové IgG, ale tiež na hladiny IgA. V ELISA testoch boli použité vysoko špecifické sekundárne činidlá, aby boli detegované protilátky s vysokou afinitou, ako sú napríklad IgG a IgA, a vylúčené IgM. Produkcia IgM protilátok sa vyskytuje počas primárnej adaptívnej humorálnej odpovedi a vedie na tvorbu nízko-afinitných protilátok, zatiaľ čo IgG a IgA protilátky sa už podrobili afinitnému dozrievaniu, a sú cennejšie na liečbu alebo prevenciu ochorení.
Experimentálne postupy riedenie séra (100-100000) (skrížene-adsorbovaná) HRP
Enzýmovo spriahnutá imunitná analýza (ELISA). ELISA dosky boli potiahnuté 2-10 ug/ml odlišných antigénov v poťahovacom pufri (uhličitan sodný pH 9.2). Bolo uskutočnené sériové v TBS-BSA. Vysoko špecifická chreňová peroxidáza) označená antiludskou IgG alebo antiludskou IgA sekundárnou protilátkou (Southern Biotech) boli použité podlá doporučenia výrobcu (-2000 x). Komplexy antigén-protilátka boli kvántifikované meraním konverzie substrátu (ABTS) na farebný produkt na základe odčítania OD4o5n[n na automatizovanom ELISA odčítacom zariadení (Wallace Vietor 1420). Titre boli porovnané pre dané riedenie, kde riediaca odpoveď bola lineárna (Tabulka 1) . Približne 100 sér bolo klasifikovaných na základe reaktivity proti mnohým stafylokokovým zložkám a najvyššie (nad 90 percentil) boli vybrané na ďalšiu analýzu identifikácie antigénu.
Dôležité ie, ze bolo preukázané, ze antistafylokokové protilátky zo sér klinicky zdravých jedincov sú veľmi stabilné dávajúce rovnako vysoké ELISA titre proti všetkým stafylokokovým antigénom merané po 3, 6 a 9 mesiacoch (dáta nie sú uvedené). Oproti tomu protilátky proti S. aureus sa pre pacientov po niekoľkých týždňoch po infekcii znižujú a potom miznú (Coloque-Havarro et al, 1998). Ale protilátky od pacientov sú velmi dôležité, pretože sú priamym dôkazom in vivo expresie bakteriálnych antigénov testovaných v ELISA analýzach alebo identifikovaných ako imunogénne počas vyhľadávania podľa predkladaného vynálezu.
Tento komplexný prístup použitý počas charakterizácie protilátky je jedinečný, a viedol na jednoznačnú identifikáciu antistafylokokových hyperimúnnych sér.
Purifikácia protilátok na genomické vyhľadávanie. Päť sér zo skupín pacientov a noninfikovaných jedincov bolo vybraných na základe celkového antistafylokokového titru. Protilátky proti proteínom E. coli bolí odstránené buď inkubáciou teplom inaktivovaného séra s celými bunkami E. coli (DH5a, transformované s pHIEll, kultivované za rovnakých podmienok, ako je používané na bakteriálne zobrazenie) alebo afinitnou chromatografiou s lyzátom E. coli na ribozómové zobrazenie. Vysoko obohatené prípravky IgG zo zbieraného, ochudeného séra boli vytvorené pomocou afinitnej chromatografie s proteínom G podľa inštrukcií výrobcu (UltraLink Immobilizovaný proteín G, Pierce). IgA protilátky boli purifikovaná tiež afinitnou chromatografiou za použitia biotínom-označeného antiľudského IgA (Southern Biotech) imobilizovaného na Strepravidín-agaróze (GIBCO BRL). Účinnosť deplécie a purifikácie bola kontrolovaná pomocou SDS-PAGE, Western blotingu, ELISA, a merania koncentrácie proteínu. Na proteomiku nebola deplécia IgG a IgA prípravkov potrebná, pretože sekundárne činidlo zaistilo špecificitu.
Príklad 2: Tvorba vysoko náhodnej, rámcovo-vybranéj, malofragmentovej, genomickej DNA knižnice Staphylococcus aureus
Experimentálne postupy
Príprava stafylokokovej genomickej DNA. Tento spôsob bol vyvinutý ako modifikácia dvoch skôr publikovaných protokolov (Sohail, 1998, Betley et al. , 1984) pôvodne špecificky prispôsobených pre meticilín rezistentný kmeň Staphylococcus aureus COL za účelom získania genomickej DNA vysokej kvality a vo veľkej mierke. 500 ml BHI (Brain Heart Infusion) média suplementovaného 5 ug/ml tetracyclínu bolo inokulované baktériami zo zamrazenej konzervy a kultivované s prevzdušňovaním a pretrepávaním počas 18 hodín pri 37°. Kultúra bola potom stiahnutá vo dvoch alikvótach, každá po 250 ml, centrifugovaná (1600 g, 15 min) a supernatant bol odstránený. Bakteriálne pelety boli opatrne resuspendované v 26 ml 0.1 mM Tris-HCl, pH 7.6 a opäť centrifugované (1600 g, 15 min) . Pelety boli resuspendované v 20 mi 1 mM Tris-HCl, pH
7.6, 0.1 mM EDTA, a prenesené do sterilných 50 ml polypropylénových skúmaviek. 1 ml 10 mg/ml teplom ošetrenej RNázy a 200 U RNázy Tl sa pridalo do každej skúmavky a roztok bol starostlivo premiešaný. Potom sa pridalo do skúmaviek 250 ul Lysostafínu (10 mg/ml zásobný roztok, čerstvo pripravený v ddH2O) , skúmavky boli dôkladne premiešané inkubované pri 40°C počas 10 min v trepacom vodnom kúpeli kontinuálneho premiešavania. Po pridaní 1 ml 10 % SDS, 40 ul Proteinázy K (25 mg/ml zásobný roztok) a 100 ul Pronázy (10 mg/ml), boli skúmavky opäť invertované niekoľkokrát a inkubované pri 40 °C počas 5 min v trepacom vodnom kúpeli. Potom sa pridalo 3.75 ml 5 M NaCI a 2.5 ml roztoku cetyl tri-metyl-ammónium bromidu (CTAB) (10% w/v, 4% w/v NaCI) a skúmavky boli ďalej inkubované pri 65°C v trepacom vodnom kúpeli počas 10 min. Vzorky boli ochladené teplotu miestnosti a extrahované PhOH/CHCl3/IAA (25:24:1) a CHCl3/IAA (24:1). Vodné fázy boli starostlivo zozbierané a prenesené do novej sterilnej 50-ml skúmavky. Do každej skúmavky sa pridalo 1.5 ml Strataclean™ Resin, skúmavky boli jemne, ale dôkladne premiešané, a inkubované počas jednej minúty pri teplote miestnosti. Vzorky boli centrifugované a vrchné vrstvy obsahujúce DNA boli zbierané do čistých 50mi skúmaviek. DNA bola precipitovaná pri teplote miestnosti pridaním 0.6 objemu Izopropanolu sterilnou Pasteurovou pipetou a odobraného z roztoku prenesená do skúmavky obsahujúcej 80% ľadový etanol. DNA bola získaná centrifugáciou precipitátov (10-12000 g), potom vysušená na vzduchu a rozpustená v ddH2O.
Príprava malých genomických DNA fragmentov. Genornické DNA fragmenty boli za použitia sonikátora mechanicky rozrušené na fragmenty s veľkosťou medzi 150 a 300 bp (Bandeiin Sonoplus UV 2200 sonikátor vybavený BBS zdrojom v tvare šálky, 10 sek. pulzy pri 100 % výstupnom výkone) alebo na fragmenty s veľkosťou medzi 50 a 70 bp podrobením miernej reakcii s DNázou I (Novagen). Bolo pozorované, že sonikácia vedie na oveľa tesnejšiu veľkostnú distribúciu fragmentov, keď bola DNA rozbitá na fragmenty s veľkosťou 150-300 bp. Ale napriek extenzívnej expozícii DNA hydromechanickej strihovej sile ultrazvukovou v^nou, nebolo účinne a indukovanej reprodukovateľné dosiahnuté ďalšie znizenie velkosti fragmentov. Preto boli zíkané fragmenty s veľkosťou 50 až 70 bp miernou reakciou s DNázou I za použitia súpravy Novagen's shotgun cleavage kit. Bolo pripravené riedenie 1:20 riedenie DNázy I poskytnuté v kite a natrávenie bolo uskutočnené za prítomnosti MnCl2 v 60 ul objemu pri 20°C počas 5 mín, aby sa zaistilo dvojvláknové štiepenie enzýmom. Reakcie boli zastavené 2 ul 0.5 M EDTA a účinnosť fragmentácie bola hodnotená na 2% TAE agarózovom géli. Táto liečba vedia na celkovú fragmentáciu genomickej DNA do 50-70 bp fragmentov. Fragmenty boli potom dvojmo hrubo zakončené za použitia T4 DNA Polymerázy za prítomnosti 100 uM každého DTP, aby sa zaistilo účinné premytie koncov. Fragmenty boli použité okamžite v ligačných reakciách alebo zamrazené pri -20°C na ďalšie použitie.
Opis vektorov. Vektor pMAL4.1 bol skonštruovaný na kostre pEHl (Hashemzadeh-Bonehi et al . , 1998) s génom rezistencie pre kanamycín. Tento vektor navyše nesie gén pre b-laktamázu (bla) klonovaný do mnohopočetného klonovacieho miesta. Pred bla génom je umiestnená vedúca peptidová sekvencia opa na zaistenie účinnej sekrécie cez cytoplazmatickú membránu. Sma I reštrikčné miesto slúži pre inzertnú knižnicu. Miesto Sma I hraničí hore s miestom Fsel a dole s miestom Notl, ktoré bolo použité na získanie vybraných fragmentov. Tri reštrikčné miesta sú vložené za ompA vedúcu sekvenciu takým spôsobom, že gén bla je prepísaný v -1 čítacom rámci, čo vedie na stop kodón 15 bp za miestom Notl. +1 bp inzercia reštauruje bla ORF, takže je produkovaný b-laktamázový proteín s následným získaním rezistencie na ampicilín.
Vektor pMAL4.31 bol skonštruovaný na kostre pASK-IBA (Skerra, 1994) s génom pre b-laktamázu zamenením za gén rezistencie pre kanamycín. Navyše nesie gén pre b-laktamázu (bla) klonovaný do mnohopočetného klonovacieho miesta. Sekvenciu kódujúcu zrelú b-laktamázu predchádza vedúca peptidová sekvencia opa umožňujúca účinnú sekréciu cez cytoplazmatickú membránu. Ďalej nasleduje ompA sekvencia vedúca peptidovú sekvenciu kódujúcu prvých 12 aminokyselín (dištančná sekvencia) zrelej b-laktamázy, aby sa vylúčila fúzia sekvencií okamžite za vedúcim peptidázovým štiepiacim miestom, pretože napríklad nahromadenie pozitívne nabitých aminokyselín v tejto oblasti by znížilo alebo zrušilo translokáciu cez cytoplazmatickú membránu (Kajava et al. , 2000). Smal reštrikčné miesto slúži na inzertnú knižnicu. Smal miesto hraničí hore s Fsel miestom a dole s Notl miestom, ktoré boli použité na získanie vybraných fragmentov. Tri reštrikčné miesta sú vložené za sekvenciu kódujúcu 12 amínokyselinovú dištančnú sekvenciu takým spôsobom, že gén bla je prepisovaný v -1 čítacom rámci, čo vedie na stop kodón 15 bp za miestom Notl. +1 bp inzercia reštauruje bla ORF, takže je produkovaný b-laktamázový proteín s následným získaním rezistencie na ampiciiín.
Vektor pMAL9.1 bol skonštruovaný klonovaním génu lamB do mnohopočetného klonovacieho miesta pEHl. Nasledovne bola do lamB vložená sekvencia za aminokyselinu 154, obsahujúca reštrikčné miesta Fsel, Smal a Nôti. Odčítací rámec pre túto inzerciu bol zvolený spôsobom, že prenos rámcovo vybraných DNA fregmentov excitovaných natrávením s Fsel a Nôti z plazmidov pMAL4.1 alebo PMAL4.31 na plazmid pMAL9.1 vedie na získanie kontinuálneho odčítacieho rámca lamB a zodpovedajúceho inzertu.
Vektor pHIEll bcl skonštruovaný klonovaním génu fhuA do mnohopočetného klonovacieho miesta pEHl. Potom bola do fhuA vložená sekvencia za aminokyselinu 405 obsahujúca reštrikčné miesto Fsel, Xbal a Notll. Odčítací rámec pre túto inzerciu bol zvolený spôsobom, že prenos rámcovo vybraných DNA fregmentov excitovaných natrávením s Fsel a Nôti z plazmidov pMAL4.1 alebo PMAL4.31 na plazmid pMAL9.1 viedol na získanie kontinuálneho čítacieho rámca fhuA a zodpovedajúceho inzertu.
Klonovanie a vyhodnotenie knižnice pre rámcový výber. Genomické DNA fragmenty S. aureus boli ligované na Smal miesto buď vektoru pMAL4.1 alebo pMAL4.31. Rekombinantná DNA bola elektroporovaná do DH1OB elektrokompetentných buniek E. coli (GIBCO BRL) a transformanty boli umiestnené na LB-agar suplementovaný kanamycínom (50 ug/ml) a ampícilínom (50 ug/ml) . Misky boli inkubované cez noc pri 37°C a kolónie sa zbierali pre DNA extrakciu vo veľkej mierke. Reprezentatívna miska bola uskladnená a na zber kolónií pre PCR analýzu kolónií a sekvencií vo veľkej mierke. Jednoduchá PCR analýza kolónií bola použitá na iniciálne určenie hrubej veľkosti distribúcie fragmentov, rovnako tak ako inzertnej účinnosti. Zo sekvenčných údajov bola vyhodnotená presná veľkosť fragmentov, intaktnosť spojenia v mieste inzercie, rovnako tak ako presnosť rámcového výberu (pravidlo 3n+l).
Klonovanie a vyhodnotenie knižnice na zobrazenie bakteriálneho povrchu. Genomické DNA fragmenty boli excidované z pMAL4.1 alebo pMA.L4.31 vektoru obsahujúceho knižnicu S. aureus s reštrikčnými enzýmami Fsel a Nôti. Celá populácia fregmentov bola potom prenesená do plazmidov pMAL9.1 (LamB) alebo pHIEll (FhuA), ktoré boli natrávené pomocou Fsel a Nôti. Za použitia týchto dvoch reštrikčných enzýmov, ktoré rezpoznávajú 8 bp GC bohatú sekvenciu, je v každom z piatformových vektorov udržaný cdčiťací rámec, ktorý bol vybraný v pMAL4.1 alebo pMAL4.31 vektore. Plazmidová knižnica bola potom elektroporáciou transformovaná do E. coli DH5a buniek. Bunky boli umiestnené na veľké LB-agarové misky suplementované 50 ug/ml kanamycínu a kultivované cez noc pri 37°C pri hustote vedúcej na zreteľne viditeľné jednotlivé kolónie. Bunky boli potom stiahnuté z povrchu týchto misek, premyté čerstvým LB médiom a uskladnené v alikvótach na vyhľadávanie knižníc pri -80°C.
Výsledky
Knižnice pre rámcový výber. Dve knižnice (LSA50/6 a LSA250/1) boli vytvorené v pMAL4.1 vektore s veľkosťami približne 50 a 250 bp. Pre obidve knižnice bol získaný celkový počet klonov po rámcovom výbere 1-2 x 106 za použitia približne 1 ug pMAL4.1 plazmidovej DNA a 50 ng fragmentovej genomickej DNA S. aureus. Na posúdenie náhodnosti LSA50/6 knižnice, bolo sekvenovaných 672 náhodne zvolených klonov. Bioinformačná analýza preukázala, že z týchto klonov ani jeden nebol prítomný viac ako jedenkrát. Ďalej bolo preukázané, že 90% klonov malo velkosť 19 až 70 bp s priemernou veľkosťou 25 bp (Obrázok 2) . Všetkých 672 sekvencií sledovalo pravidlo 3n+l, čo preukázalo, ze všetky klony boli správne rámcovo vybrané.
Bakteriálne povrchové zobrazovacie knižnice. Zobrazenie peptidov na povrchu E. coli vyžadovalo na zobrazenie plazmidov pMAL9.1 (LamB) alebo pHIEll (FhuA) prenos inzertov z LSA50/6 knižnice z rámcového selekčného vektoru pMAL4.1. Genomické fragmenty DNA boli excitované pomocou Fsel a Nôti reštrikcia a iigácia 5ng inzertov s 0,1 ug plazmidovej DNA viedla na vznik 2-5x 10s klonov. Klony boli stiahnuté z LB misek a zamrazené bez ďalšej amplifikácie.
Príklad 3: Identifikácia vysoko imunogénnych peptidových sekvencií zo S. aureus za použitia genomických knižníc zobrazených na bakteriálnom povrchu a (Ľudského séra
Experimentálne postupy
MACS vyhľadávanie. Približne 2.5 x 10® buniek z danej knižnice bolo kultivovaných v 5 ml LB-média suplementovaného s 50 ug/ml kanamycínu počas 2 h pri 37°C. Expresia bola indukovaná pridaním 1 mM IPTG počas 30 min. Bunky boli dvakrát premyté čerstvým LB médiom a približne 2 x 107 buniek bolo resuspendovaných v 100 ul LB média a prenesených do skúmavky Eppendorf.
ug of biotinylovaného ľudského séra sa pridalo k bunkám a suspenzia sa inkubovala cez noc pri 4°C s jemným premiešavaním. Pridalo sa 900 ul LB média, suspenzia sa premiešala a nasledovne centrifúgovala 10 min pri 6000 ot./min pri 4°C. Bunky boli jedenkrát premyté s 1 ml LB a potom resuspendované v 10.0 ul LB média. Pridalo sa 10 ul MACS mikroguličiek pripojených na streptavidin (Miltenyi Biotech, Nemecko) a inkubácia pokračovala 20 min pri 4°C. Potom sa pridalo 900 ul LB média a MACS mikroguličková bunková suspenzia bola nanesená na ekvilibrovanú MS kolónu (Miltenyi Biotech, Nemecko), ktorá bola fixovaná na magnet. (MS kolóny boli ekvilibrované premytím jedenkrát 1 ml 70% EtOH a dvakrát 2 ml LB média.)
Kolóna bola potom premytá trikrát 3 ml LB média. Elúcia bola uskutočnená odstránením magnetu a premytím 2 ml LB média. Po premytí kolóny 3 ml LB média, boli 2 ml eluátu nanesené druhý krát na rovnakú kolónu a premývací a elučný postup bol zopakovaný. Nanesenie, premytie a elúcia sa uskutočnili tretí krát, čo viedlo na finálny eluát 2 ml.
Druhé kolo vyhľadávania bolo uskutočnené nasledovne. Bunky z finálneho eluátu boli zbierané centrifugáciou a resuspendované v 1 ml LB média suplementovaného s 5 0 ug/ml kanamycínu. Kultúra bola inkubovaná pri 37 °C 90 min a potom indukovaná 1 mM IPTG počas 3 0 min. Bunky boli nasledovne zbierané, premyté jedenkrát 1 ml LB média a suspendované v 10 ul LB média. Pretože objem bol znížený, bol pridaný 1 ug ľudského, biotinylovaného séra a suspenzia bola inkubovaná cez noc pri 4°C s jemným premiešavaním. Všetky ďalšie kroky boli presne rovnaké ako v prvom výberovom kole. Bunky vybrané po dvoch kolách selekcie boli umiestnené na LB-agarové misky suplementované 50 ug/ml kanamycínu a kultivované cez noc pri 37°C.
Vyhodnotenie vybraných klonov sekvenáciou a Western blotovou analýzou. Vybrané klony boli kultivované cez noc pri
37°C v 3 ml LB média suplementovaného 50 ug/ml kanamycínu, aby bola pripravená plazmidová DNA za použitia štandardných postupov. Sekvenácia bola uskutočnená v MWG (Nemecko) alebo v o -u rľ tu. JL S lxbK .
Pre Western blotovú analýzu bolo separovaných približne 10 až 20 ug celkového bunkového proteínu pomocou 10% SDS-PAGE a blotovaných na Hybond C membránu (Amersham Pharmacia Biotech, Anglie). LamB alebo FhuA fúzne proteíny boli detegované za použitia ľudského séra ako primárne protilátky pri riedení 1:5000 a antiľudské IgG protilátky pripojené k HRP pri riedení 1:5000 ako sekundárne protilátky. Detekcia bola uskutočnená za použitia ECL detekčného kitu (Amersham Pharmacia Biotech, England). Alternatívne boli použité na detekciu fúznych proteínov ako primárne protilátky králičej anti-FhuA alebo myšacej anti-LamB protilátky v kombinácii s príslušnými sekundárnymi protilátkami pripojenými k HRP.
Výsledky
Vyhľadávanie bakteriálnych povrchových zobrazovacích knižníc magneticky aktivovaným bunkovým sortovaním (MACS) za použitia biotinylovaného ľudského séra. Knižnice LSA50/6 v pMAL9.1 a LSA250/1 v pHlEll boli vyhľadávané zbieraným biotinylovaným ľudským sérom pacientov (pozri Príklad 1, Príprava protilátok z ľudského séra). Selekčný postup bol uskutočnený, ako je opísané v kapitole Experimentálne postupy. Ako kontrolný materiál boli použité zbierané ľudské séra detí, ktoré neboli velmi pravdepodobne infikované baktériou S. aureus. Podľa opísaných podmienok bolo rutinne vybraných 10 až 50 krát viacej buniek od pacientov v porovnaní s detským sérom (Obrázok 3) . Na vyhodnotenie účinnosti vyhľadávania bolo náhodne zvolených približne 100 vybraných klonov a podrobených analýze Western blotom s rovnakým zbieraným sérom pacienta. Táto analýza odhalila, že 30 až 50% vybraných klonov preukázalo reaktivitu s protilátkami prítomnými v sére pacienta, zatial čo kontrolný kmeň exprimujúci LamB alebo FhuA bez S. aureus špecifického inzertu s rovnakým sérom nereagoval. PCR analýza kolónií preukázala, že všetky vybrané klony obsahovali inzert v očakávanom veľkostnom rozmedzí.
Následná sekvenácia väčšieho počtu náhodne odobraných klonov (500 až 800 na vyhľadávanie) vedia na identifikáciu génu a zodpovedajúcu peptidovú alebo proteínovú sekvenciu, ktorá bola špecificky rozpoznávaná ľudským sérom pacienta použitým na vyhľadávanie. Frekvencia, s ktorou je špecifický kloň vybraný, odráža aspoň čiastočne nadbytok a/alebo afinitu špecifickej protilátky v sére použitom na selekciu a rozpoznávanie epitopu prezentovaného týmto klonom. V tomto ohľade je nápadné, že niektoré klony (ORF2264, ORF1951, ORF0222, lipáza a IsaA) boli odobrané až 90 krát, čo ukazuje na ich vysoko imunogénne vlastnosti. Všetky klony, ktoré sú prezentované v tabulke 2 boli verifikované Western blotovou analýzou za použitiu extraktov z celých buniek z jednotlivých klonov, aby bola preukázaná indikovaná reaktivita so zbieraným ludským sérom použitom pri vyhľadávaní.
Ďalej stojí za povšimnutie, že väčšina génov identifikovaných bakteriálnym povrchovým zobrazovacím vyhľadávaním kóduje proteíny, ktoré sú buď pripevnené k povrchu S. aureus a/alebo sú sekrétované. Toto je v zhode s očakávanou úlohou povrchu proteínov pripevnených k povrchu alebo sekrétovaných proteínov na virulenciu S. aureus.
Posúdenie reaktivity vysoko imunogénnych peptidových sekvencii s rôznymi ľudskými sérami. Nasledovne bolo použitých až 30 rôznych ľudských sér pacientov na vyhodnotenie prítomnosti protilátok proti vybraným imunogénnym peptidovýrn sekvenciám, ktoré boli objavené pri vyhľadávaní podľa predkladaného vynálezu. Na elimináciu možnej skríženej reaktivity s proteínmi exprimovanými E. coli, boli všetky séra preadsorbované s celkovým bunkovým lyzátom buniek E. coli DHa exprimujúcich FhuA proteín.
Táto analýza je sumarizovaná v tabulke 2 a ako príklad uvedená na Obrázku 4 a indikuje validitu predkladaného vyhľadávania. Ďalej ukazuje, že už vybrané krátke epitopy môžu viesť na produkciu protilátok pre velký počet pacientov (ORF1618, ORF1632, IsaA, Empbp, Proteín A) . Tie peptidové sekvencie, ktoré nie sú rozpoznávané väčším súborom pacientskych sér môžu byť stále časťou vysoko imunogénneho proteínu, ale rekombinantný proteín samotný môže byť testovaný z tohto dôvodu pre každý jednotlivý prípad.
Príklad 4: Identifikácia vysoko imunogénnych peptidových sekvencií z genomických fregmentov S. aureus za použitia ribozómového zobrazenia a ľudského séra
Experimentálne postupy
Ribozómové zobrazovacie vyhľadávanie: 2,4 ng genomickej knižnice z S. aureus LSA250/1 v pMAL4.1 (opísané vyššie) bolo amplifikovaných pomocou PCR pomocou oligo ICC277 a ICC202, aby táto knižnica mohla byť použitá na ribozómové zobrazenie. Oligo ICC277 (CGAATAATACGACTCACTATAGGGAGACCACAACGGTTTCCCACTAGTAATAATTTTGTTT AACTTTAAGAAGGAGATATATCCATGCAGaCCTTGGCCGGCCTCCC) a ICC202 (GGCCCACCCGTGAAGGTGAGCCGGCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGG) hybridizuj ú 5' a 3' Fse 1-Not I inzertné miesto plazmidu pMAL4.1. ICC277 zavádza T7 fágový RNA polymerázový promotér, palindromickú sekvenciu vedúcu k štruktúre stonkovej kľučky na úrovni RNA, ribozómovom väzbovom mieste (RBS) a translačnom štarte génu 10 T7 fága zahŕňajúce ATG štartovací kodón. Oligo ICC202 hybridizuje v nukleotidovej pozícii 668 E-laktamázového otvoreného čítacieho rámca a tiež zavádza štruktúru stonkovej slučky na 3' konci výslednej RNA. PCR bolo uskutočnené s vysoko presným PCR kitom (Roche Diagnostic) 25 cyklov pri 50°C hybridizačnej teplote a inak štandardných podmienkach.
Výsledná PCR knižnica bola použitá v 5 po sebe idúcich kolách výberu a amplifikácia ribozómovým zobrazením podobne, ako bolo skôr opísané (Hanes et al. , 1997), ale s modifikáciami, ako je opísané nižšie.
Jedno kolo ribozómového zobrazenia obsahovalo nasledujúce kroky: in vitro transkripcia 2 ug PCR produktu s RiboMax kitom (Promega) viedlo na vznik cca. 50 ug RNA. In vitro translácia bola uskutočňovaná 9 minút pri 37°C v 22 ul objemu s 4.4 ul Premix Z (250 mM TRIS-acetát pH 7.5, 1.75 mM každej aminokyseliny, 10 mM ATP, 2.5 mM GTP, 5 mM cAMP, 150 mM acetylfosfátu, 2.5 mg/ml E. coli tRNA, 0.1 mg/ml folínovej kyseliny, 7.5 % PEG 8000, 200 mM glutamátu draselného, 13.8 mM Mg(Ac)2, 8 ul S30 extrakt (x mg/ml) a zhruba 2 ug in vitro transkribovanej RNA z poolu. Bol pripravený extrakt S30, ako je opísané v publikácii Chen et al, 1983. Ďalej bola prenesená vzorka do ľadovo vychladenej skúmavky obsahujúcej 35.2 ul 10 % milk-WBT (TRIS-acetát pH 7.5, 150 mM NaCl, 50 mM Mg(Ac)2, 0.1 % Tween-20, 10 % mliečny prášok) a 52.8 ul WBTH (ako vyššie plus 2.5 mg/ml heparínu). Nasledovne bola uskutočnená imunoprecipitácia pridaním 10 ug purifikovaných IgG, inkubácia 90 minút na ľade, s nasledovným pridaním 30 ul guličiek MAGmol Protein G (Miltenyi Biotec, 90 minút na ľade). Vzorka bola aplikovaná na napred ekvilibrovanú kolónu (Miltenyi Biotec), ktorá bola premytá 5 krát s ľadovým WBT pufrom. Ďalej bolo na kolónu nanesených 20 ul EB20 elučného pufru (50 mM TRISacetát, 150 mM NaCl, 20 mM EDTA, 50 ug/ml S. cerevisiae RNA) a bola uskutočnená inkubácia 5 minút pri 4°C. Elúcia bola dokončená pridaním 2 x 50 ul EB20. mRNA z elučnej vzorky bola purifikovaná vysoko čistým RNA izolačným kitom (Roche Diagnostics) . Následná reverzná transcripcia bola uskutočnená kitom Superscript II reverzná transkriptáza (Roche Diagnostics) podľa inštrukcií výrobcu s 60 pmol oligo ICC202 1 hodina pri 50°C v 50 ul objeme. 5 ul tejto zmesi bolo použité na nasledujúcu PCR reakciu s primérmi ICC202 a ICC277, ako je opísané vyššie.
Tri kolá ribozómového zobrazenia boli uskutočnené a výsledný vybraný PCR pool bol nasledovne klonovaný do plazmidu pHIEll (opísané výše) štiepením s reštrikčnými endonucleázami Nôti a Fsel.
Vyhodnotenie vybraných klonov sekvenácií a ELISA analýzou peptidov: Vybrané klony boli kultivované cez noc pri 37°C v 3 ml LB média suplementovaného 50 ug/ml kanamycínu, aby bola pripravená plazmidová DNA za použitia štandardných postupov. Sekvenácia bola uskutočnená v MWG (Nemecko) alebo v Ústave na Genomický Výskum (TIGR; Rockville, MD, USA). Peptidy zodpovedajúce inzertom boli syntetizované a potiahnuté v 10 mM NaHC03 pH 9.3 pri koncentrácii 10 ug/ml (50 ul) do 96jamkových mikrotitracných doštičiek (Nunc). Po blokovaní 1% BSA v PBS pri 37°C, a riedeniach uvedených sér 1:200 a 1:1000 boli nariedené v 1% BSA/PBS a aplikované do jamiek. Po premytí PBS/0.1 % Tween-20, boli pridané biotínom-označené antiľudské IgG sekundárne protilátky (SBA) a tieto boli detegované následným pridaním streptavidínu spriahnutého s chrenovou peroxidázou podľa štandardných postupov.
Výsledky
Na vyhľadávanie bola použitá 250-bp genomická knižnica (LSA250/1), ako je opísané vyššie. Na výber antigénnych peptidov boli použité purifikované IgG od neinfikovaných dospelých, ale s vysokým titrom proti S. aureus, ako je opísané vyššie.
Tri kolá ribozómového zobrazovacieho výberu a amplifikácia bola uskutočnená podľa Experimentálnych postupov a zakončená klonovaním a sekvenovaním výsledného PCR poolu.
Sekvenčné analýzy veľkého počtu náhodne odobraných klonov (700) viedli na identifikáciu génu a zodpovedajúceho peptidu alebo proteínovej sekvencie, ktoré boli špecificky rozpoznávané sérom s vysokým titrom používaným na vyhľadávanie. Frekvencia, s ktorou bol vybraný špecifický kloň odráža aspoň čiastočne nadbytok a/alebo afinitu špecifickej protilátky v sére používanom na výber a rozpoznávanie epitopu prezentovaného týmto klonom. Zaujímavé je, že niektoré klony (ORF) boli odoberané až 50 krát, čo ukazuje na ich vysoko imunogénne vlastnosti. Tabulka 2 ukazuje názov ORF, Sekv. ID č. a počet, koľkokrát bol identifikovaný vo vyhľadávaní podľa vynálezu.
Celý rad imunoselektovaných ORF peptidov zodpovedajúcich identifikovanej imunogénnej oblasti bol syntetizovaný a testovaný v peptidových ELISA analýzach na ich reaktivitu voči zbieranému séru a bola tiež identifikovaná pomocou celého radu ďalších sér od pacientov, ktorí mali infekciu baktériou S. aureus. Dva príklady v grafoch na obrázku 5 ukazujú hodnoty peptidov z aureolyainu a Pls. Nie sú len hyperimunnitne reaktívne proti zbieranému séru s vysokým titrom, ale tiež proti celému radu jednotlivých sér pacientov. Všetky syntetizované peptidy zodpovedajúce vybraným imunogénnym oblastiam vykazovali reaktivitu proti zbieranému séru s vysokým titrom a Tabuľka 2 sumarizuje počet, koľkokrát peptidy reagovali s jednotlivými sérami pacientov podobne, ako je opísané vyššie.
Navyše je nápadné, že pre tie ORF, ktoré boli tiež identifikované bakteriálnym povrchovým zobrazením opísaným vyššie, bola skutočná imunogénna oblasť ORF veľmi často identická alebo prekrývajúca sa s ORF identifikovaným ribozómovým zobrazením. Toto porovnanie môže byť zrejmé v tabuike 2.
Príklad 5: Identifikácia vysoko imunogénnych antigénov zo S. aureus za použitia Serologickej Analýzy Proteómu.
Experimentálne postupy
Príprava povrchových bielkovín zo S. aureus obsahujúca vysoko imunogénne antigény. Kmene S. aureus COL (Shafer a Iandolo, 1979) a agr- (Rescei et al . , 1986) boli uskladnené ako glycerolové konzervy pri -80°C alebo na BHI (DIFCO) miskách pri 4°C. Jednotlivé klony boli použité na inokuláciu kultivácií cez noc v buď BHI (štandardné podmienky) alebo RPMI 1640 (GibcoBRL), kde posledné médium bolo zbavené železa (záťažové podmienky), reakciou o/n s imínodioctovou kyselinou (Sigma) . Čerstvé médium bolo inokulované v riedení 1:100 ďalší deň a baktérie boli kultivované do O.D. 600 , medzi 0.3 a 0.7. Baktérie boli stiahnuté centrifugáciou a premyté ľadovým PBS. Povrchové proteíny boli pripravené reakciou s lysostafínom za izotonických podmienok (Lim et al. 1998). Jednoducho povedané, bolo ~3xl09 baktérií (O.D.60o = 1 zodpovedá zhruba 5xlO7 baktériám) resuspendovaných v 1 ml tráviaceho pufru obsahujúceho 35% rafinózy (Aldrich Chemical Company), proteázových inhibítorov (Roche) a 5 jednotiek lysostafínu (Sigma). Po inkubácii pri 37°C 30 min, boli protoplasty starostlivo sedimentované nízkorýchlostnou centrifugáciou. Tento postup uvoľňuje povrchové proteíny kovalentne pripojené na pentaglycínový mostík peptidoglykánovej bunkovej steny do supernatantu (Crossley, 1997). Bunkové povrchové proteíny boli buď precipitované metanolom/chlóroformom (Wessel, 1984) alebo koncentrované v centrifugačných filtračných skúmavkách (Millípore). Proteínové vzorky boli zmrazené a uskladnené pri -80°C alebo rozpustené vo vzorkovom pufri okamžite použité na izoelektrickú fokusáciu (IEF) (Pasguali et al. 1997) .
Serologická analýza proteómu povrchových bielkovín zo S. aureus. Vzorky boli získané za) S. aureus/agr kultivovaného za záťažových podmienok, b) S. aureus/COL kultivovaného za štandardných podmienok a c) S. aureus/COL kultivovaného za záťažových podmienok. Nanesenie na 17 cm pásiky obsahujúce imobilizované pH gradienty (pH 4-7, BioRad) bolo uskutočnené za použitia postupu so znovunabobtnaním v géli (Pasquali et Gély na blotting boli nanesené 100-800 ug preparatívne gély 400-1,000 ug proteínu.
Izoelektrická fokusácia a SDS-PAGE (9-16% gradientové gély) boli uskutočnené, ako je opísané (Pasquali et al. , 1997) . Na
Western blotting boli proteíny prenesené na PVDF-membrány (BioRad) polosuchým blotom. Účinnosť prenosu bola kontrolovaná farbením amidočerňou. Po blokovaní (PBS/0.1% Tween 20/10% suché mlieko, 4°C 16 h), boli bloty inkubované dve hodiny so sérom (1:2,500-1:100,000 v blokovacom roztoku, pozri Tabuľka al., 1997) proteínu,
3). Po premytí bola špecifická väzba sérového IgG vizualizovaná konjugátom kozieho-antiľudského-IgG/peroxidázy (1:25000, Southern Biotech) ako sekundárnej protilátky a vyvinutím s chemiluminiscenčným substrátom (ECL“';, Amershara) . Reprezentatívny výsledok je uvedený na Obrázku 6. Membrány boli odvrstvené reakciou s 2% β-ΜΕ/Laemmliho pufrom 30 min pri 50-65°C, okamžite podrobené reakcii s odlišným sérom, a vyvinuté, ako je opísané vyššie. Tento postup bol opakovaný až päťkrát. Signály prítomné u sér pacientov a/alebo zdravých kontrolných darcov krvi, ale nie u detských zbieraných sér, boli nanesené na Coomassie (BioRad) zafarbené preparatívnymi gélmi (príklad uvedený na Obrázku 7). Výsledky týchto serologických proteómových analýz povrchových bielkovín zo S. aureus sú sumárizované v tabuľke 3.
Sekvenácia proteínových spotov pomocou peptid-fingerprint MALDI-TOF-MS a tandemového MS/MS. Kusy gélu boli premyté alternatívne trikrát 10 ul tráviaceho pufru (10 mM NH4HCO3/CAN, 1:1) . Potom boli kusy gélu zvraštené pomocou 10 ul ACN a znovu nabobtnané 2 ul proteázového roztoku (0.05 ug/ul trypsínu, Promega, Madison, USA) . Natrávenie bolo uskutočňované 10-12 h pri 37°C. Pre MALDI-TOF-MS boli peptidy extrahované z kusov gélu 10 ul tráviaceho pufru. Supernatant bol koncentrovaný pomocou ZipTip™ (Millipore, Bedford, USA), peptidy boli eluované na MALDI terčík 0.5 ul extrakčného pufru (0.1% TFA/CAN, 1:1) a sa pridalo 0.5 ul matrixového roztoku (HCCA v ACN/0.1% TFA, 1:1). MALDI-TOF-MS bola uskutočnená za použitia zariadenia REFLEX III (Bruker Daltonik, Brémy, Nemecko) vybavenom iónovým zdrojom SC0UT384. Akceleračné napätie bolo nastavené na 25 kV, a odrazové napätie na 2 8,7 kV. Hmotové rozmedzie bolo nastavené na 700 Da to 4000 Da. Akvizícia dát bola uskutočnená na zariadení SUN Ultra za použitia softwaru XACQ, verzia 4.0. Poanalytické spracovanie dát bolo uskutočnené za použitia softwaru XMASS, verzia 4.02 (Bruker Daltonik, Brémy, Nemecko). Výsledky sú sumarizované v tabuľkách 3 a 4.
Príklad 6: Charakterizácia vysoko imunogénnych proteínov zo S.
aureus
Antigény identifikované odlišnými vyhľadávacími spôsobmi pomocou prípravkových foriem IgG a IgA napred vybraných sér sú ďalej charakterizované nasledujúcimi spôsobmi:
1. Proteíny sú purifikované, najprednostnejšie ako rekombinantné proteíny exprimované v E. coli alebo v Gram+ expresnom systéme alebo v in vitro translačnom systéme a hodnotené na antigenicitu sérií ľudských sér. Proteíny sú modifikované na základe bioinformačnej analýzy: N-terminálne sekvencie reprezentujúce signálny peptid sú odstránené, Cterminálne oblasti smerom dole od kotvy bunkovej steny sú tiež odstránené, a sú vložené extra aminokyseliny ako značky na zjednodušenie purifikácie (ako sú napríklad Strep-taglI, Histag, atď.). Veľký počet sér je potom použitý v ELISA analýzach na posúdenie frakcie ľudského séra obsahujúceho špecifické protilátky proti danému proteínu (pozri Obr. 9 ako príklad). Jeden z vybraných antigénov je 895 aminokyselín dlhý proteín, ktorý bol nazvaný LPXTGV (pozri Tabuľky 2 a 4) , pretože obsahuje Gram+ sekvenciu LPXTG kotviacu bunkovú stenu. Bolo preukázané, že táto sekvencia slúži ako štiepiace miesto pre sortázu, trans-peptidázu, ktorá kovalentne viaže proteíny obsahujúce LPXTG motív k peptidoglykánovej bunkovej stene. LPXTGV je tiež vybavený typickým signálnym peptidom (Obr. 8). Dáta z ELISA za použitia tohto proteínu ako Strep-označeného rekombinantného proteínu demonštrujú, že tento proteín je vysoko imunogénny (vysoké titre relatívne k iným rekombinantným proteínom) vo vysokom percente sér (Obr. 9)
Dôležité je, že pacienti akútnou infekciou S. aureus produkujú signifikanene viacej týchto anti-LPXTGV protilátok, ako zdraví normálni jedinci, čo naznačuje, že proteín je exprimovaný počas in vivo infekcie. Celkové ELISA titre jednotlivých antigénnych proteínov sú porovnané, a tie, ktoré indukujú najvyššie protilátkové hladiny (vysoko imunogénne) vo väčšine jedincov (proteín je exprimovaný väčšinou kmeňov in vivo), sú preferované. Pretože antigénna špecificita a kvalita (trieda, subtyp, funkčnosť, nefunkčnosť) protilátok proti S. aureus produkovaných u jednotlivých pacientov sa môžu líšiť v závislosti na mieste infekcie, bola špeciálna pozornosť venovaná sprievodným chronickým ochoreniam (napríklad diabetes) a chronickým stavom (napríklad intravaskulárne zariadenie) a imunitnej odpovedi jedinca s ohľadom na rozdiely detegované medzi odlišnými skupinami pacientov, pretože boli dostupné lekárske správy ku každému séru. Navyše každé sérum pacienta je sprevádzané patogénnym kmeňom izolovaným od pacienta v čase odberu séra.
2. Špecifické protilátky sú purifikované na funkčnú charakterizáciu. Čistota a integrita rekombinantných proteínov je kontrolovaná (napríklad detekciou N-terminálne Strep-značky vo Western blotovej analýze v porovnaní so striebornatením na SDS-PAGE). Antigény sú imobilizované prostredníctvom značiek, aby sa vytvorila afinitná matrica a použité na purifikáciu špecifických protilátok z vysoko reaktívnych sér. Pri použití ako príklad strep-označenej sekvencie LPXTGV ako zachycujúceho antigénu, bolo purifikovaných 20 ug protilátky zo 125 mg IgG. Na základe ELISA dát bol získaný čistý prípravok, nemajúci napríklad anti-LTA a anti-peptidoglykánovú (ktoré sú dominantné u nefrakciovaného IgG) aktivitu. Protilátky sú potom použité na testovanie lokalizácie na bunkovom povrchu metódou FACS a fluorescenčnou mikroskopiou (Obr. 10).
určiť, či sa gény Staphylococcus aureus
3. Výskyt génu v klinických izolátoch
Ideálny vakcínový antigén by mal byť antigén, ktorý je prítomný vo všetkých, alebo veľkej väčšine kmeňov cieľového organizmu, na ktorý je vakcína namierená. Aby bolo možné kódujúce identifikované antigény vyskytujú v kmeňoch S. aureus ubikvitérne, bolo uskutočnené PCR na celom rade nezávislých izolátov S. aureus s primérmi špecifickými pre gén záujmu. Izoláty S. aureus boli získané od pacientov s rôznymi infekciami spôsobenými S. aureus. Navyše bolo odobraných a analyzovaných tiež niekoľko nazálnych izolátov od zdravých nosičov a niekoľko laboratórnych kmeňov. Kmene boli typizované analýzou polymorfizmu dĺžky reštrikčných fregmentov (restriction fragment length polymorphism (RFLP)) génov spa a coa (Goh et al. 1992, Frenay et al. , 1994, van den Bergh et al. 1999). Z týchto výsledkov bolo identifikovaných 30 odlišných kmeňov - 24 izolátov od pacientov, 3 nosné izoláty a 3 laboratórne kmene. Na určenie génovej distribúcie vybraných antigénov bola genomická DNA týchto 30 kmeňov podrobená PCR s génovo špecifickými primérmi, ktoré hraničili s vybraným epitopom (ORF1361: Sekv. ID č. 187 a 188; 0RF2268: Sekv. ID č. 193 a 194; ORF1951: Sekv. ID č. 195 a 196; ORF1632: Sekv. ID č. 181 a 182; ORF0766: Sekv. ID č. 183 a 184; ORF0576: Sekv. ID č. 185 a 186; ORF0222: Sekv. ID č. 189 a 190; ORF0360:
Sekv. ID č. 191 a 192). PCR produkty boli analyzované gélovou elektroforézou, aby bol identifikovaný produkt správnej predikovanej veľkosti. ORF 1361, 2268, 1951, 1632, 0766 a 0222 sú prítomné v 100% testovaných kmeňov a ORF0576 v 97%. Ale ORF0360 sa vyskytol len v 71% kmeňoch. ORF 1361, 2268, 1951,
1632, 0766, 0576 a 0222 sa teda ubikvitérne vyskytovali medzi izobátmi S. aureus.
Tieto antigény (alebo ich antigénne fragmenty, obzvlášť identifikované fragmenty) sú obzvlášť prednostné na použitie vo vakcinačnom projekte proti S. aureus.
4. Identifikácia najčastejšie sa vyskytujúcich pomocných epitopov HLA-triedy Ilv ORF vybraných antigénoch
ORF zodpovedajúci antigénom identifikovaných na základe rozpoznania protilátkami v ľudskom sére, tiež najpravdepodobnejšie obsahujú lineárne epitopy T lymfocytov. Obzvlášť prekvapivým zistením v priebehu vynálezu bolo, že dokonca zdraví neinfikovaní, nekolonizovaní jedinci vykazujú extrémne vysoké titre protilátok (> 100000 pre niektoré antigény, pozri Príklad 5) , ktoré sú stabilné >1 rok (pozri Príklad 1), čo naznačuje existenciu pamäte závislej na T lymfocytoch sprostredkovanej CD4+ pomocnými T lymfocytmi. Molekulárna definícia zodpovedajúcich epitopov HLA triedy II je použitá na návrh syntetických antistafylokokových vakcín, ktoré môžu indukovať imunologickú pamäť. V tomto scenári poskytujú pomocné epitopy odvodené od stafylokokových antigénov kognátnu pomoc B lymfocytárne odpovede proti týmto antigénom alebo ich fragmentom. Navyše je možné použiť tieto pomocné epitopy na indukciu pamäte k T-nezávislým antigénom, ako sú napríklad karbohydráty (konjugátové vakcíny). Na druhej strane môžu byť incracelulárne sa vyskytujúce stafylokoky eliminované CD8+ cytotoxickými T lymfocytmi, ktoré rozpoznávajú epitopy obmedzené na HLA triedu I.
Epitopy T lymfocytov môžu byť predikované rôznymi algoritmami verejných domén:
http;//bimas.dert.nih.aov/molbio/hla bind/ (Parker et al. 1994), http://134.2.96.221/scripts/MHCServer.dl1/home.htm (Rammensee et al. 1999), http://mvpage.ihostcom/usinet.hamme76/ (Sturniolo et al. 1999) . Posledne uvedený predikčný algoritmus ponúka možnosť identifikovať často sa vyskytujúce pomocné epitopy, to je peptidy, ktoré sa viažu na niekoľko molekúl HLA triedy II. Aby bolo možné identifikevať často sa vyskytujúce pomocné epitopy stafylokokových antigénov, boli analyzované za použitia TEPITOPE programu http://mypage.ihost.com/usi-net.hamme76/ (Sturniolo et al. 1999) ORF zodpovedajúce Sekv. ID 64 (isaA), Sekv. ID 114 (P0V2) , Sekv. ID 89 (QRF0222) , Sekv. ID 70 (LPXTGIV), Sekv. ID 56 (LPXTGV), Sekv. ID 142 (LPXTGVI), Sekv. ID 81 (ORF3200) , Sekv. ID 74 (ORF1951) , Sekv. ID 94 (Empbp) , Sekv. ID 83 (autolysin) a Sekv. ID 58 (ORF2498). Analýza bola uskutočnená pre 25 prevalentných DR-alel a peptidy boli vybrané, pokial boli predikované ako a) silné väzbové látky (1% prah) pre aspoň 10/25 alel alebo b) stredné väzbové látky (3% prah) pre aspoň 17/25 alel.
Boly vybrané (a sú nárokované) nasledujúce peptidy obsahujúce jeden alebo niekoľko často sa vyskytujúcich pomocných epitopov:
Sekv. ID 56 : poz. 6-40, 583-598, 620-646, 871-896
Sekv. ID 58: žiadny peptid nesplňuje výberové kritériá
Sekv. ID 64 : žiadny peptid nesplňuje výberové kritériá
Sekv. ID 70 : poz. 24-53
Sekv. ID 74 : poz. 240-260
Sekv. ID 81 : poz. 1660-1682, 1746-1790
Sekv. ID 83 : poz . 1-29, 680-709, 878-902
Sekv. ID 89: poz . 96-136
Sekv ID : 94 : poz . 1-29, 226-269, 275-326
Sekv. ID 114: ροζ. 23-47, 107-156
Sekv. ID 142: poz. 24-53 cytokínov T lymfocytov (ELIspot, in vitro
Zodpovídajúce peptidy alebo ich fragmenty (napríklad prekrývajúce sa 15-méry) môžu byť syntetizované a testované pre ich schopnosť viazať sa na rôzne HLA molekuly ín vitro. Ich imunogenicita môže byť testovaná posúdením prolyferácie sprostredkovanej peptidom (antigénom) (Brdu alebo 3H-tymidín inkorporácie) alebo sekrécie intracelulárne farbenie cytokínov) (Mayer et al. 1996, Schmittel et al . 2000, Sester et al . 2000). V tomto ohľade bude zaujímavé určiť kvantitatívne a kvalitatívne rozdiely v odpovedi T lymfocytov k stafylokokovým antigénom alebo vybraným často sa vyskytujúcim peptidom alebo ich fragmentom v populáciách pacientov s odlišnou stafylokokovou infekciou, alebo u kolonizovaných versus zdravých jedincov ani neinfikovaných v poslednej dobe ani nekolonizovaných. Navyše je očakavaná korelácia medzi titrami protilátok a množstvom a kvalitou odpovedi T lymfocytov pozorovanej v týchto populáciách. Alternatívne imunogenicita predikovaných peptidov testovaná transgénnych myšiach (Sonderstrup et al. 1999).
Podobné prístupy môžu byť použité na identifikáciu epitopov stafylokokových antigénov obmedzených na HLA triedu I .
môže byť na HLASyntetické peptidy reprezentujúce jeden alebo viacej často sa vyskytujúcich T pomocných epitopov z S.aureus
Boli syntetizované čiastočne sa prekrývajúce peptidy rozprestierajúce sa cez uvedené oblasti zo Sekv ID 56 (LPXTGV), Sekv. ID 70 (LPXTGIV), Sekv. ID 74 (ORFlhoml), Sekv. ID 81 (EM_BP) , Sekv. ID 83 (Autolysín) , Sekv. ID 89 (0RFlhom2) , Sekv. ID 94 (EMPBP) , Sekv. ID 114 (P0V2) a Sekv. ID 142 (LPXTGVI). Sekvencie jednotlivých peptidov sú uvedené v tabuľke 5. Všetky peptidy boli syntetizované za použitia Fmoc reakcie, purifikovanej pomocou HPLC a analyzovanej hmotnostnou spektrometriou. Lyofilizované peptidy boli rozpustené v DMSO a uskladnené pri -20°C pri koncentrácii 5-10 mM.
Väzba syntetických peptidov reprezentujúcich často sa vyskytujúce T pomocné epitopy HLA molekúl in vitro
Väzba peptidov na HLA molekuly povrch antigén prezentujúcich buniek je predpokladom na aktiváciu T lymfocytov. Väzba bola posudzovaná in vitro dvoma nezávislými biochemickými analýzami za použitia rekombinantných rozpustných verzií molekúl HLA triedy II. Jedna analýza meria kompetitívne nahradenie označeného referenčného peptidu závislé na koncentrácii testovanými peptidmi. Druhá analýza je založená na tvorbe SDS-stabilných komplexov po väzbe vysoko- a stredne-afinitných ligandov. Súhrn výsledkov získaných dvoma analýzami je uvedený v tabuľke 5.
Rozpustné HLA molekuly (DRA1*0101/DRB1*0101 a DRA1* 0101/DRB1* 0401) boli exprimované v bunkách SC-2 a purifikované, ako je opísané v publikácii Aichinger et al. , 1997. Na kompetitívnu analýzu (Hammer et al. 1995) boli použité HLA molekuly inedzi 50 a 200 ng/jamku. Na DRBl*0101 bol použitý biotinylovaný indikátorový peptid HA (PKYVKQNTLKLAT, Valli et al. 1993) v koncentrácii 0.008 uM. Pro DRBl*0401 bol použitý biotinylovaný indikátorový peptid UD4 (YPKFVKQNTLKAA, Valli et al. 1993) v koncentrácii medzi 0.03 a 0.06 uM. Testované peptidy boli použité v sérii riedení od 0.02 nM do 200 uM. Molekuly, indikátory a testované peptidy boli inkubované cez noc pri 37°C, pH 7. Komplexy HLA:peptid získané po inkubácii so sériou riedení testovaných a referenčných peptidov (známe vysoko-afinitné väzbové látky HA a UD4 boli použité ako pozitívna kontrola) boli zachytené v ELISA doštičkách potiahnutých protilátkou L243, o ktorej je známe, že rozpoznáva konformačný epitop vytvorený len správne asociovanými heterodimérmi. Inkorporovaný biotín bol meraný štandardnou kolorimetrickou detekciou za použitia konjugátu streptavidín-alkalickej fosfatázy (Dáko) s NBT/BCIP tabletami (Sigma) ako substrát a automatizovaného odčítania OD na odčítacom zariadení Vietor (Wallac).
Odpoveď T lymfocytov proti často sa vyskytujúcim T pomocným epitopom posudzovaných analýzou IFNg ELIspot
Po antigénnej stimulácii T lymfocytmi začínajú proliferovať a sekretovať cytokíny, ako sú napríklad interferón gamma (IFNg). Ľudské T lymfocyty špecificky rozpoznávajúce epitopy antigénov S.aureus boli detegované pomocou IFNg-ELIspot (Schmittel et al. 2000). PBMC od zdravých jedincov so silnou anti-S. aureus IgG odpoveďou boli izolované z 50-100 ml žilnej krvi pomocou ficoll denzitnej gradientovej centrifugácie a použité po zamrazení a rozmrazení. Bunky boli umiestnené v množstve 200,000/jamku do 96-jamkových doštičiek. Peptidy boli pridané ako zmesi zodpovedajúce na jednotlivé antigény, v obidvoch prípadoch pri koncentrácii 10 ug/ml. Concavalín (Amersham) a PPD (purifikovaný proteínový derivát tuberkulínu, Statens Sérum Inštitúte) slúžili v analýze ako pozitívne kontroly, médium na analýzu bez ktoréhokoľvek peptidu ako negatívna kontrola. Po inkubácii cez noc v Multi Screen 96-jamkových filtračných doštičkách (Millipore) potiahnutých s antiludskou IFNg monoklonálnou protilátkou B140 (Bender Med Systems) bol vyvinutý ELIspot za použitia biotinylovanej antiľudskej IFNg monoklonálnej protilátky B308BT2 (Bender Med Systems), a substrátov Streptavidín-alkalickej fosfatázy (DÁKO) a BCIP/NBT alkalickej fosfatázy (SIGMA).
Spoty boli počítané za použitia automatického čítacieho zariadenia doštičiek (Bioreader 2000, BIO-SYS). Spots spočítané v jamkách s bunkami stimulovanými len médiom na analýzu (negatívna kontrola, všeobecne pod 10 spotov/ 100000 buniek) boli považované za pozadie a odčítané od počtu spotov v jamkách s peptidmi.
Tabulka 5: Často sa vyskytujúce T pomocné epitopy obsiahnuté v antigénoch S.aureus
Aminokyselinové sekvencie antigénov S.aureus obsahujúce často sa vyskytujúce T pomocné epitopy Väzba D IFNg ELIspot 2)
Sekv. ID 56 (LPXTGV): poz. 6-40 p6-28 >PKLRSFYSIRKSTLGVASVI7ST// p24-40 >VIVSTLFLISQHQAQA// + 44; 80;8; 95; 112
Sekv. ID 56 (LPXTGV): poz. 620-646 P620-646 >FPYIPDKAVYNAIVKWVANIGYEGQ// +
Sekv. ID 56 (LPXTGV): poz. 871-896 P871- 8 9 6 >QSWWGLYALLGMLALFIPKFRKESK// -
Sekv. ID 70 (LPXTGIV): poz. 24-53 p24- 53 >YSIRKFTVGTASILIGSLMYLGTQQEAEA// nd 34;14;0; 57; 16
Sekv. ID 74 (ORFlhoml): poz. 240-260 p240-260 >MNYGYGPGWTSRTISASQA// + 47;50;0; 85; 92
Sekv. ID 81 (EM_BP): poz. 1660-1682 P1660-1682 >NEIVLETIRDINNAHTLQQVEA// nd 2;14;5; 77 ;26
Sekv. ID 81 (EM_BP): poz. 1746-1790 P1746-1773 >LHMRHFSNNFGNVIKNAIGWGISGLLA// P1753 -1779 >NNFGNVIKNAIGWGISGLLASFWFFI// P177’-1789 >FFIAKRRRKEDEE/ nd nd nd
Sekv. ID 83 (Autolysín) poz. 1-29 pl -2 9: >MAKKFNYKLPSMVALTLVG3AVTAHQVQA// nd 6 ; 3 5 ; 7 ; 60; 49
Sekv. ID 83 (Autolysin) poz. 878-902 P878-902: >NGLSMVPWGTKNQVILTGNNIAQG/ nd
Sekv. ID 89 (0RFlhom2) : poz. 96-136 P96-121 >GESLNIIASRYGVSVDQLMAMÍNOKYSELINY NNLRG// P117-136 >NNLRGYLIMPNQTIjQIPNG// - 0 ; 3 5 ; 0 ; 29, -104
Sekv. ID 94 (EMPBP): poz. 1-29 p4-29 : >KLLVLTMSTIJATQIMNSNHAKASV// +
Sekv. ID 94 (EMPBP): poz. 226-269 0226-251 >IKINHFCWPQINSFKVIPPYGHNS// 0254-270 >MHVPSFQNNTTATHQN// + 2 6 ; 2 8 ; 1 6; 4 3; 97
Sekv. ID 94 (EMPBP): poz. 275-326 0275-299 >YDYKYFYSYKWKGVKKYFSFSQS// P2 84 - 3 0 5 >YKWKGVKKYFSFSQSNGYKIG// p306-326 >PSLNIKNVNYQYAVPSYSPT// + + +
Sekv. ID 114 (POV2): poz. 23-47 023-47 >AGGIFYNQTNQQLLVLCDGMGGHK// 4 9 ; 2 0 ; 4 ; 77;2 5
Sekv. ID 114 (P0V2): poz. 107-156 P107-124 >ALVFEKSWIANVGDSRA/ P126-146 >RAYVINSRQIEQITSDHSFVN// 0142-158 >SFVNHLVLTGQITPEE// nd nd
Sekv. ID 142 (LPXTGVI): poz. 1-42 06-3 0 >KEFKSFYSIRKSSLGVASVAISTL// D18-42 >SSLGVASVAISTLLLLMSNGEAQA// + + nd 0 ; 4 1 ; 2 0 ; 8 8 ; 10 9
Sekv. ID 142 (LPXTGVI): poz. 209-244 p20 9 - 2 3 3 > IKLVSYDTVKDYAYIRFSVSNGTKA// 0218-244 >KDYAYIRFSVSNGTKAVKIVSSTHFNN// + +
Sekv. ID 142 (LPXTGVI): poz. 395-428 0395-418 >FMVEGQRVRTISTYAINNTRCTIF// 0416-428 >TIFRYVEGKSLYE// -
Sekv. ID 142 (LPXTGVI): pos. 623-647 P623-647 >MTLPLMALLALSSIVAFVLPRKRKN //
väzba k solubilným molekulám DRAl*0101/DRBl*0401 bola určená za použitia kompetitivnej analýzy ( + , ++: väzba, žiadna kompetícia do 200 uM testovaného peptidu; nd: neuskutočnené) výsledky od 5 zdravých jedincov so silnou anti-S.aureus IgG odpoveďou. Dáta sú reprezentované ako spoty/200000 buniek (hodnoty pozadia sú odčítané) 5; Antigény môžu byť injikované myšiam - a protilátky proti týmto proteínom môžu byť merané.
6> Protektívne kapacity protilátok indukovaných antigénmi prostredníctvom vakcinácie môžu byť posúdené na zvieracích modeloch.
5. aj 6. sú spôsoby dobre dostupné osobe pohybujúcej sa v odbore.
Príklad 7: Aplikácia
A) Účinná vakcína ponúka veľký potenciál pre pacientov všeobecne čakajúcich na elektívny chirurgický výkon, a obzvlášť pacientov, ktorým má byť aplikované endovaskulárne zariadenie. Pacienti trpiaci chronickým ochorením so zníženou imunitnou odpoveďou alebo podstupujúci kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu budú mať pravdepodobne prospech z vakcíny so S. aureus v dôsledku imunogénnych antigénov reaktívnych so sérom podľa predkladaného vynálezu. Identifikácia relevantných antigénov pomôže generovať účinnú pasívnu immunizáciu (liečba humanizovanými monoklonáInými protilátkami), ktoré môžu nahradiť pre človeka podávanie imunoglobulínov so všetkými nebezpečnými vedľajšími účinkami. Preto účinná vakcína ponúka veľký potenciál pre pacientov všeobecne čakajúcich na elektívny chirurgický výkon, a obzvlášť pacientov, ktorým má byť aplikované endovaskulárne zariadenie. S. aureus môže spôsobiť veľa rôznych ochorení.
1. Sepsie, bakteriémie
2. Bakteriémie hemodialyzovaných pacientov, sepsie . Pacienti na peritoneálnej dialýze - peritonitis . Pacienti s endovaskulárnymi zariadeniami (chirurgia srdca, atď.) - endokarditis, bacteriémie, sepsie
5. Ortopedickí pacienti s protézami - septická artritis 6 . Preventívne vakcinácie všeobecnej populácie aureus, táto otázka ale Účinná humorálna odpoveď
B) Pasívne a aktívne vakcinácie so zvláštnou pozornosťou k T lymfocytom s nasledujúcim: Cielom je indukovať silnú T pomocnú odpoveď počas vakcinácie, aby bola dosiahnutá účinná humorálna odpoveď a tiež imunologická pamäť. Doposial neexistuje dôkaz, že T lymfocyty hrajú dôležitú úlohu na zbavenie sa infekcie spôsobenej S nebola doposial dostatočne riešená proti proteínovým antigénom musí zahŕňať pomoc T lymfocytov a je nutná na rozvoj pamäte. Naivné CD4+ lymfocyty sa môžu diferencovať na Thl alebo Th2 lymfocyty. Pretože prirodzená imunologická odpoveď (cytokíny) ovplyvní toto rozhodnutie, mala by byť úloha T lymfocytov počas akútnej, ťažkej infekcie relatívne odlišná v porovnaní s imunizáciou zdravých jedincov subjednotkovými vakcínami neobsahujúcimi zložky, ktoré narušujú imunitnú odpoveď počas prirodzeného priebehu infekcie. Následky indukcie Thl alebo Th2 odpovedí sú výrazné. Thl lymfocyty vedú na bunkovo sprostredkovanú imunitu, zatial čo Th2 lymfocyty poskytujú humorálnu imunitu.
C) Preventívne a terapeutické vakcíny Preventívne: aktívna vakcinácia/pasívna imunizácia skupín ludí s vysokým rizikom pred infekciou
Terapeutické: pasívna vakcinácia už chorých,
Aktívna vakcinácia na odstránenie nazálneho nosičstva
Špecifické príklady použitia
Eliminácia MRSA nosičstva a prevencia kolonizácie zdravotníckeho personálu
Frekvencia nosičstva S. aureus v nosnej dutine ludí mimo nemocnice je v rozmedzí 10 až 40%. Pacienti a personál v nemocnici majú vyšší výskyt nosičstva. Výskyt je obzvlášť vysoký u pacientov podstupujúcich hemodialýzu a u diabetikov, narkomanov a pacientov s celým radom dermatologických chorôb. Pacienti s najvyšším rizikom MRSA infekcie sú pacienti hospitalizovaní vo veľkých nemocniciach terciárnej starostlivosti, obzvlášť starí a imunokompromitovaní pacienti, pacienti na jednotkách intenzívnej starostlivosti, pacienti s popáleninami, pacienti s chirurgickými ranami a pacienti s intravenóznymi katétrami.
Výsledky z ELIS/i analýz naznačujú, že existuje silná IgA odpoveď na S. aureus, ktorá nie je zrejmá alebo známa z literatúry. Pretože predominantnou slizničnou imunitnou odpoveďou je produkcia IgA s neutralizačnou aktivitou, je jasné, že stafylokokové epitopy a antigény identifikované s vysoko čistými IgA prípravkami vedú na účinnú slizničnú vakcínu.
• Jasná indikácia: Ohrozenie každého v oddeleniach, kde sa uskutočňujú operácie (obzvl. ortopédie, traumatológie, všeobecnej chirurgie) • Dobre definovaná populácia na vakcinácie (lekári a zdravotné sestry) • Zdravotní pracovníci identifikovaní ako intranazálni nosiči epidemického kmeňa S. aureus sú v súčasnosti liečení mupirocínom a rifampicínom, až do eliminácie baktérie. Tento spôsob nie je niekedy účinný a je náročný na čas.
• Dostupný zvierací model: Existujú zvieracie modely na intranazálne nosičstvo.
Tabuľka 1: ELISA titre sér od neinfikovaných jedincov proti mnohým stafylokokovým proteínom
£ t 8· 2 3Γ,. ΓΠ —tL Cl οχ
§ j —=Ľ Οχ -Ά- —vľ : 'O i i; ( 1
M c£ sL -tí, í V) LJ 1 _;
JL i Ifí -ct v. t i -20. r-< t j o ¥
u g ti · dL Ľ 1 *4
cs . —W-1 í ,-SQ. i 1 i rj J i _XQ s 1 :
8' ! ..tf^ 1 i —BX S S —SO- : I t
s.· - •i J 1 J i -JO. t . i —m
s i J t t J i 1 cc. i } ·—< i •i i
ú • l i i ,.2ΰ J f i 1 1 r; ) i
§ J J i i —EX í * í t CCl í t i bí 1 i í ao ! i O S J
í ! t • í -CL í I : V*»
n ? · r-H O i ~sL i i i : vň r so
t í OO t s í
. 'h 2 - i • í —d- í ví á S n
J τι ci. *• « • • « -,n ,.\Q j —3t- L.
a ►M P ca >> fá. r< * ♦ ♦ « « —< *O vf n j ij i
i rs m . g. —ÍCL -iCL M -C6- o „d W cn < v-> \O i- rn. rr-“ oo O\ EX o —CL ΓΜ
é· JS r; °x SSL i
j jcL i
íä ,CŽ •X ί Q —sa.
jL -d t t
t g -JtfL «Ä- n : S i L
: tt t : t ví
g m 2 -ti -¾. í - i • « • « « «
o JL Ί r-* «iCL 1 J J «sa. í··.’ i i 4 □
JL i : SĹ } J 'Ί —J t ί
š uJ j 1 -fiQ- n
Ϊ Le. 1 i —Ä. 27
1 i í «ícl i TM j 1 í
s ^4 Q ! --ΤΠ ! 1 i «0 i 60 —Ο
e 1 1 VŇ r; k'J i *í J t ί :
i i -JG- j1 s 1 I M J i rf i
J J t 60 1 j «iQ. i
Jj x? n -3L J ÄL ’.ľl VO «n
1 L a a At CL J3. Ό «CL t*· -UX 60 «CL ŽL O -CL —Oj cs «JCX <n -Ä. ML-©d ΚΊ m VO -ΧΏ , r* . jn . 90 -C14 o, —d. o .. ΛΤ
Hladiny antistafylokokových protilátok boli merané jednotlivo štandardnou ELISA analýzou s celkovým lyzátom pripraveným zo S. aureus kultivovaným v BHI médií (BHI) proti lipoteichoovej kyseline (LTA) , peptidoglykánu (PG) , 13 rekombinantným proteínom, reprezentujúcich proteíny bunkového povrchu a sekrétovanými proteínmi, ako sú napríklad aglutinujúci faktor A a B (ClfA, ClfB) , Fibronektín viažúci proteín (FnBPA), SD-repeat proteíny (sdrC, sdrE), proteíny analogické proteínom MHC triedy II (map-w), Elastín viažúci proteín (EBP), enoláza (ktorá bola opísaná, že je imunogénna a lokalizovaná na bunkovom povrchu), lipoproteíny transportujúce železo (LP309, LP342), sortáza (srtA), koaguláza (coa), extracelulárny fibrinogén viažúci proteín (fib). Ako antigény boli tiež zahrnuté dva krátke syntetické peptidy reprezentujúce 2 z piatich imunodominantných D repetitívnych domén z FnBPA (E1+D3) . Jednotlivé séra boli klasifikované na základe IgG titru a získalo sa skóre z 1-9. Skóre 1 označuje najvyšší titer séra a skóre 8 alebo 9 označuje séra, ktoré boli 8. alebo 9. medzi všetkými sérami testovanými pre daný antigén. Toto viedlo na analýzy horného 20. percentilu sér (89/40). Päť najlepších sér znamená najhyperreaktívnejšie v zmysle, že antistafylokokové protilátky boli vybrané na základe čísla skóre 1-8. **** znamená, že protilátková reaktivita proti konkrétnemu antigénu bola výnimočne vysoká (>2x ELISA jednotiek relatívne k 2. naj reaktívnej šiemu séru) .
Tabulka 2a: Imunogénne proteíny identifikované bakteriálnym povrchovým a ribozómovým zobrazením: S. aureus
Bakteriálne povrchové zobrazenie: A, LSA250/1 knižnica vo fhuA so sérom pacienta 1 (655) ; B, LSA50/6 knižnica v lamB so sérom pacienta 1 (484); C, LSA250/1 knižnica v fhuA s IC sérom 1 (571) ; E, LSA50/6 knižnica v lamB s IC sérom 2 (454) ; F,
LSA50/6 knižnica v lamB so sérom pacienta PI (1105) ; G, LSA50/6 knižnica v lamb s 1C sérom 1 (471); H, LSA250/1 knižnica v fhuA so sérom pacienta 1 (IgA, 708).
Ribozómové zobrazenie: D, LSA250/1 knižnica s 1C sérom (1686).
*, identifikovaná 18 krát eliminovaná z vyhľadávania dlhších ako 5 sekvencií programom identická neprítomný
ANTIGENIC sekvencia v
(Kolaskar prítomná databáze z 33 vyhľadávaní; C. **, predikcia aminokyselín bola a Tongaonkar, dvakrát v ORF; (nesekvenovaný bola preto antigénnych uskutočnená 1990) ; #, ##, kloň TIGRom)
S. aureus ar.t igénr.y proteín staré číslo ORF Zdanlivá funkcia {Podlá homológie) predíkované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhladanie Miesto identifikovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (poži tívny/celkový) Sekv. 1Ľ č , : : DNA -Prot’
SaA0003 ORF2963 P repC 5-20,37-44,5259, 87-94, 1 16-132 C: 3 amínokyseliny 112-189 C:GSBYM94012 189) :26/30 17 1, 172
S a A 0 0 0 3 ORF2967 P repC 7-19,46-57, 8591, 110117,125-133, 140-149, 156163, 198204,236- 251, 269-275, 283290, 318323, 347-363 C: 18 Aminokyseliny 9-42 aminokyseliny 158-174 C:GSBYI53(942): 1/1 150, 158
0093 ORF1879 SdrC 23-51,75-80, 90-99, 101-107, 151-157, 173180, 186-205, 215-226, 239-263, 269274, 284-304, 317-323, 3293o6, 340-347, 360-366, 372-379, 391397, 399-406, 413-425, 4 3 04o6, 444-455, 499-505, 5z.0-529, 553568, 586-592, 600-617, 631639, 664-678, 695-701, 891-903, 906912, 926-940 A:1,D:5, C:1,F:6, G : 2 aminokyseliny 98-182 amínokyseliny 684-764 aminokyseliny 836-870 A:GSBXL70(98182) : 9/30 D : n . d . C:GSBZA73(815870):3/16 3 4,86
0095 ORF1881 SdrE 25-45,72-77, 147-155, 198211, 217-223, 232208, 246-261, 266-278, 281294, 299-304, 332-340, 353-360, 367380, 384-396, 404-409, 418429, 434-440, 448-460, 465-476, 493509, 517-523, 531-540, 543555, 561-566, 576-582, 584-591, 603617, 633-643, 647-652, 668674, 677-683, 696-704 , C:12,E:2 aminokyseliny 147-192 C:GSBYH31(147192):2/14 EGSBZA27 í 144 162)53/41 14 5, 153
716-728. 744752, 755-761, 789-796, 809815, 826-840, 554-862, 887-903, 918924, 1110-1116, 1125-1131, 1145-1159
0123 ORF1909 neznáma 9-28,43-48,5675, 109-126, 128-141, 143162, 164-195, 197-216, 234242,244-251 B:3,E:7, G:1 aminokyseliny 168-181 B:GSBXF80(168181) -.5/27 E:GSBZC17(168181)05/41 35,87
0160 ORF1941 neznáma 4-10, 20-42, 50-86, 88-98, 102-171, 176182, 189-221, 223-244, 246268,276-284, 296-329 A: 1 aminokyseliny 112-188 A:GSBX007(112188) :5/30 36, 88
0222 ORF1988 homológia s 0RF1 1-9, 13-24, 2634, 37-43, 4551, 59-73, 9096, 99-113, 160-173, 178184, 218-228, 233-238, 255262 A: 52, C: 18* . H: 19 aminokyseliny 45-105 aminokyseliny 103-166 aminokyseliny 66-153 A:GSBXM63(6595) : 1/1 A:GSBXM82(103-166): 14/29 A:GSBXK44-bmd3{651S3):47/51 37, 69
0308 ORF2077 Komplement, neznáma 13-27,42-63, 107-191, 198215, 218-225,233-250 A:6, B:2, C:47, E: 35 Komplement bp 474-367 A:GSBXK03(bp473 -367):28/69 B:GSBXD29(bp465 -431):10/27 38 , 90
S. aureus antigénny protein staré čislo ORF Zdaníivá funkcia (Podľa homológie) predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identifikovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/celkovy Sekv . ID č . : (DNA +ProĽ)
0317 ORF2088 preprotein translokáza seca sub j ednotka 16-29, 6477, 87-93, 95-101, 127143, 150161, 204221, 225230, 236249, 263269, 281309, 311325, 337343, 411418, 421432, 435448, 461467, 474480, 483489, 508516, 542550, 580589, 602611, 630636, 658672, 688705, 717723, 738746, 775786, 800805, 812821, 828-834 A: 1 Aminokyseliny 1-19 A:GSBXP37(1-19): 6/29 39, 91
0337 ORF2I10 Hypotetický protein 26-53,95123, 164176, 189-199 D: 12 aminokyseliny 8-48 D : n . d 40, 92
0358 ORF2132 Aglutinačný faktor A 8-35, 41-48, 59-66, 8793, 139-144, 156 -163, 198-209, 215-229, 236244, 246273, 276283, 285326 , 328-342,349355,362370.372384, 396402,405-415, 423-42S, 432-452, 458-465, 471-477, 484494, 502515, 540547, 554- C:1, D:2, E: 1 aminokyseliny 706-809 D : n . d 41, 93
559, 869-875, 893-898, 907-924
0360 ORF2135 Empbp extracelulárny matrix a plazmatický väzbový proteín 7-13, 15-23, 26-33, 6881, 84-90, 106-117, 129-137, 140-159, 165172, 177230, 234240, 258278, 295-319 A:46, 8:21, C:11,E:2, F:18,G:7, H: 12 aminokyseliny 22- 56 aminokyseliny 23- 99 aminokyseliny 97-115 aminokyseli ny 233-250 aminokyseliny 245-265 A:GSBXK24(23-55): 1/1 B:GSBXB43(39-54): 58/71 AK3SBXK02bmdl (22-99) : 59/59 B:GSBXD82-bdbl9 (97-115):1/1 F:SALAL03(233250):15/41
0453 ORF2227 Coma operon proteín 2 17-25, 2755, 84-90, 95-101, 115121 C:3 aminokyseliny 55-101 C:GSBYG07(55101): 1/1 146, 154
0569 ORF1640 V8 proteáza 5-32, 66-72, 87-98, 104112, 116124, 128137, 162168, 174183, 248-254, 261-266, 289-303, 312-331 A:1,F:1 amínokyseliny 174-249 A:GSBXS51(174249): 11/30 32,84
S. staré Zdanlivá predikované Č . Miesto Reaktivita Sekv. ID
aureus číslo ORF funkcia imunogénne ak** vybra- ident if i - séra č . :
antigénny (Podía ných kovanej s relevan- (DNA
proteín homológie) klonov imunogén- tnou +Prot!
na nej oblasťou
ORF a oblasti (pozitívny
vyhla- /
danie celkový)
0576 ORFI633 autolysín, 4-19, 57- 70, 79-88, A: 21, Amínokyse A:GSBXN93( 31, 83
Autolysín adheze 126-132, 144-159, B:46, liny 6-66 6-66):5/16
161-167, 180-198, C: 55, amínokyse CiGSBYHOS(
210-212, 233-240, E: 5, liny 65- 45-
243-255, 276-286, F:85, 124 144) :7/8
293-304, 309-323, H: 19 amínokyse A:GSBXK66-
332-346, 357-366, liny 579- Bmdl8(65-
374-391, 394-406, 592 124) .
4Ξ0-456, 466- 473, amínokyse 16/30
4'9-487, 498-505, liny 590- B :GSBXB89
517-519, 521-530, 604 (108-123):
532-540, 555-565, 1/1
571-581, 600-611, B:GSBXB02(
619-625, 634-642, S90-603):
650-656, 658-665, 39/71
675-682, 690- 699, F:SALAM15(
724-733, 740-771, 579-S92) :
7 ~ 4 - 7 8 4 , 791-797, 25/41
3 C S - 8 1 5 , 821-828,
532-838, 876-881,
3 93 -906, 922-929,
9:8-943, 948-953,
959-976, 1002-1008.
lu!5-1035, 1056-
10 69, 1105-1116,
1124-1135, 1144-
116 1, 1173-1181,
1136-1191 1206-
1 ľ; 15 , 1235-1242 1225-1230,
0657 ORF EFXTGVI 9-33, 56- 62, 75-84, A:2,B:2 amínokyse B:OSBXE07- 1, 142
neznáme proteín 99-105, 122-127, 7, liny 527- Mbl(527-
163-180, 186- F: 15 544 542):11/71
192,206-228, F:SALAX70(
233-240, 254-262, 526-544) :
2 n 5 - 2 8 3 , 289-296, 11/41
<2-330, 348-355,
416-424, 426-438,
441-452, 484-491,
54 1 -549, 563-569,
5^8-584, 624-641
0749 ORF1462 Karbamoyl 6-23, 31- 38, 42-49, C: 2 amínokyse C:GSBYK17( 144, 152
fosfát 61-77, 83 -90, liny 630- 630-
syntéza S j -1 0 8 , 110-119, 700 700):5/9
140-147, 149-155,
159-171, 180-185,
1S9-209, 228-234,
245-262, 264-275,
280-302, 304-330,
343-360, 391-409,
432-437, 454-463,
467-474, 478-485,
515-528, 532-539,
563-567, 569-581,
6=5-592, 605-612,
627-635, 639-656,
6 R 1 - 6 8 2 , 700-714,
731-747, 754-770,
775-791, 797-834,
833-848, 872-891,
927-933, 935-942,
948-968, 976-986,
1060-1007 1537 , 1029-
944 ORF1414 Yf ix '-33 , 40-46, 51-59, D:4 amínokyse D: n. d. 30,82
61-77, 84-104, 112- liny 483-
118, 124-187, 194- 511
2 4 8, 252-296, 308 -
125, 327-361, 367-
393, 396-437, 452-
479, 484-520, 535-
545, 558-574, 582-
614, 627-633, 556-
663, 671-678, 698-
704, 713-722, 725-
742, 744-755, 770-
784, 786-800, 816-
b22. 827-837
1050 ORF1307 neznáma 49-72,76-83,95 -105, A:1,H: amínokyse A:GSBXM26( 28,80
135- 146, 148-164, 45 liny 57- 57-
183- 205 128 128) :7/30
S. aureus antigénny proteín staré číslo ORF Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identifi kovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv . ID Č . : (DNA + Prot)
1209 ORF300 b hemN ncmológ 12-36,43-50,58-65, 73 -73 ,50-87,108139,147-153,159172 ,190-203, 211-216,224-232, 234 -246,256-261, 273-279,286-293, 299-306,340-346, 354 - 366 B:7, F:8 amínokyse liny 167181 B :GSBX376 (167 -179) : 25/71 F:SALBC54(169 -183) : 18/41 54, 106
1344 ORF02I 2 NifS proteín hornológ 8 -16,22-35,4958,70-77,101121, 123 - 132,147 161, 163-192,203209,216-234,238249,268-274, 280 -293,298313,328-333,339345,355-361,372-381 A: 11 amínokyse liny 3494 AK3SBXX59bmd21(34-94): 6/29 5,141
1356 ORF019 7 Hypotet i cká proteáza 28-55,82-100,105111,125-131, 137 -143 D: 12 Amínokyse liny 1-49 D: nd . 4 , 57
1361 ORF019 0 LPXTOV proteín 5-39,111-117,125132,134-141, 167-191,196202,214-232,236241,244 -249,292297,319-328, 336-341,365380,385-391,407416,420-4229,435441,452-461, 477-488,491498,518-532,545556,569-576,581587,595-602, 604-609,617640,643-651,702715,723-731,786793,805-811, 826-839,874-889 A:1,B:23, E:3,F:31 amínokyse liny 3749 amínokyse liny 6377 amínokyse liny 274334 B:GSBXF81(3749): 1/1 B.-GSBXD45bdb4(62-77): 12/70 A:GSEXL77(274 -334)5/30 F:SALAP81(627 7) .-10/41 3, 56
1371 ORF017 5 YtpT, kcnzervo vaný hypoteti cký proteín 37 -42,57-62,121135, 139-145, 183-190,204212,220-227,242248,278-288,29530,304-309, 335-341,396404,412-433,443449,497-503,505513,539-545, 552 -558,601617,629-649,702711,736-745,793804,814-829, 843 -858,864885 .889-895,905913,919-929,937943,957-965, 970-986,9901030,1038-1049, 1063-1072,10801091,1093-1116, C : 3 , E : 2 , G:1 amínokyse liny 624684 amínokyse liny 891905 C:GSBYG95(624 -684) : 7/22 E:GSBZB45(891 -905) : 10/41 143,151
1126-1136,11451157, 1163-1171, 117 /-1183,11891196,1211-1218, 1225-1235,12421256,1261-1269
1491 ORF005 3 homológ Cmp väzbového faktoru 1 12-29,34-40,6371,101-110,114122,130-138,140195,197-209, 215-229,239253,255-274 A:7,C:2, E:7,F:4 amínokyse liny 3994 A:GSEXM13(3994):10/29 F:SALAY30 C 3953) :4/41 2, 55
1616 0RF118 0 homológ leukocid inu F 16-24,32-39,4349,64-71,93-99, 126-141,144156,210-218,226233,265-273,276-284 A: 10 amínokyse liny 158220 A:GSEXK06(158 -220) :8/29 27,79
1618 0RF117 8 LukM homológ 5-24,88-94,102113, 132-143, 163-173,216224,254-269,273278 .305-313,321327,334-341 A:13, B:3 C:36, E:4, F:12,G:2, H: 10 amínokyse liny 3161 amínokyse liny 5874 A:GSBXK60(3161):20/29 B:GSBXB48(5874):49/71 F:SALlAY41 (5874) :30/41 26,78
S. aureus antigénny proteín staré číslo ORF Zdanlivá funkcia (Podlá homológie ) Preuikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadaní e Miesto identifik ovanej imunogénne j oblasti Reaktivít a séra s relevar. tncu oblasťou (pozitívn y/celkový ) Sekv. ID č . : (DNA tProU
1632 ORFII63 SdrH homológ 7-35,54-59,247-261, 263-272,302-320, 330-339,368-374,382411 B:6,E:11, F:34 amínokyse liny 105119 amínokyse liny 126143 amínokyse liny 168186 E :C-SBXG5 3 <1681Θ6) : 39/71 F:SALAP07 (105119 : 11/41 25,77
1763 ORFI024 neznáma 5-32,35-48,55-76 C:3 komplemen t bp 237-1 7 0 C:GSBYI3C (98 amínokyse liny );1 n 24,76
1845 ORF0942 Hyaluroná t lyáza 10-26,31-44,6066,99-104,146153,163-169,197205,216-223, 226-238,241 -258,271230,295315,346-351,371385,396-407, 440 -446,452-457,460466,492510,537-543,546551,565-582, 590-595,635-650,672678,686701,705-712,714 721,725-731, 762-768,800-805 D:5, F:2 Amínokyse liny 208224 amínokyse 1iny 672 727 D : n . d . 23,75
1951 ORF0831 homológia s 0RF1 5-22,42-50,7481,139-145,167178,220-230,246253,255-264 A:223, B-56, C:167, E : 43 , F: 100, G : 13 , H:102 amínokyse liny 137237 amínokyse liny 250267 B:GSBXCC7 (18 0190) : 1/1 A:GSBXK29 (177195) : 15/29 B:GSBXD43 (250267) : 10/71 F:SALAM13 (178191) : 20/41 22,74
1955 ORFQ826 homológia s ORF1 4 9,15-26,65-76,108115, 119-128,144-153 A: 1, B:3, E:1,F:8 amínokyse liny 3852 amínokyse liny 66114 AGSBXR10(6 6-114): 5/30 F:SALAM67 (37-52): 16/41 21,73
2031 ORF0749 neznáma 10-26,31-43,4658,61-66,69-79, 85-92, 100-115, 120126, 128-135, 149-155,167-173,178187,189Ι96Ϊ202 - 222,225 231,233-240, 245-251,257-263,271292,314- B:2, F:2 amínokyse liny 597 4 B:G3BXC01 (59-71): 11/26 20,72
322,325-334,339-345
2 08 6 ORF0691 igG 6-20,53-63,83- A:1,B:8, amínokyse A:GSBXS55 19 ,71
Sbi väzbový 90,135-146,195- E:24, F3, liny 208- (208-
proteín 208,244-259,263- G: 137 287 287) :
314,319-327, amínokyse 38/46
337 -349,353-362,365- liny 261- B:GSBXB34
374,380- 276 (299-
390,397-405,407-415 amínokyse 314) :
liny 286- 11/71
314 F:SALAX32 (261276) : 21/41
S. aureus antigénny protein staré číslo ORF Zdanlivá funkcia (Podľa homológ ie ) Pr^dxkované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadaní e y. i e s t o identifik ovanej imunogénn ej oblasti Reaktivita séra s relevantn ou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot)
2180 ORF0594 LPXTGIV protein 11-20,26-47,6975,84-92,102' 1C9,119-136,139147, 160-170, 178-185,190196,208-215,225233,245-250,265272,277-284, 300-306,3463i f, 373-379,384390,429-435,471431,502-507, 536-561,663683,791-816,905910,919-933,977985.. 1001-1010, 1052-1057,107010 7'/,1082-1087, 1094-1112 A:3,C:3, E : 6 , F : 2 , H:6 amínokyse liny 493587 amínokyse liny 633715 amínokyse liny 704760 amínokyse liny 760832 (aminokys ei iny 832887) A:GSBXS61(4 93-555): I/I A:GSBXL64(4 96-585): 1/1 A:GSBXS92 (760-841) . 1/1· A:bmd4(704760) : 16/30· (A:bnd4(830 885) : 16/30) F:SALBC43(5 19533) .-4/41 18,70
2184 ORF0590 FnbpB 5-12,18-37,104124, 139-145, 154-166,175181, 185-190,19315.-, 203-209,235244,268-274, 278-292,299307,309-320,356364,375-384,390404,430-440, 450-461,488495,505-511,527535,551-556,567577,587-593, 599-609,624631,651-656,665671,714-726,754766,799-804, 818-825,827833,841-847,855861,876-893,895903,927-940 A:2,C:4, G:9 amínokyse liny 701777 amínokyse liny 783822 A:GSBXM62 (702-777): 28/28 A:GSBXR22 (783-855): 1/1 17,69
2186 ORF058S Fnbp 8 -29,96 ;05,11412 1, 123 - 129, 141-147,151165,171-183,198206,222-232,253265,267-277, 294-300,302312,332-338,362368,377-383,396402,410-416, 451-459,473489,497-503,537543,549-559,581600,§23-629, 643-649,6556C6,680-687,694700,707-712,721727,770-782,810822,874-881, 883869,897-903, 911917,925-931, 933939,946-963,965973,997-1010 A:4,C:4, D:5,E:2 amínokyse liny 7 10-787 amínokyse liny 855975 amínokyse liny 916983 C:GSBYN05 (710-787) : 19/25 D .· n . d . A:GSBXP01 (916-983) : 17/30 16,68
2224 ORF0551 neznáma 49-96,62-68,8389,92-98,109115,124-131,142159,161-167, 169-175,17718b, 196-224,230243,246-252 B:2 amínokyse liny 3446 B:GSBXD89 (34-46): 1/1 15,67
S. staré Zdanlivá .r edikované č . Miesto Reakt ivi ta Sekv.
aureus číslo funkcia ununogénne ak** vybranýc ident i f ik séra ID č . :
antigénny proteín ORF (Podľa homológie) h klonov na ORF a vyhľadan ie ovanej imunogénn ej oblasti s relevant nou oblasťou (pozitívny /celkový) (DNA +Prot)
2254 ORF05I9 Konzervovaný hypotetický proteín L -- -22, 32-40,52-58, 61, 81-93,111-117, 1 24 - 138,151-190,1932 14,224 -244,253-277, 237-295,307-324,326332,348-355,357552,384-394,397434,437-460,4894 96.503-510,516322,528-539,541247,552-558,563-573, 229-595,602-624,6262 32,651-667,673 529,694-706,712-739, “56-790 D: 3 aminokyse liny 403462 D . n . d . 14 , 66
2264 ORF0509 ORF 1; homológia so zdanlivým sekrétovaným prekurzorom antigénu zo S. epidermidis 2-31,47-55,99-104, 233-139,156272,214-224,240-247 A: 131, 8:51, C:13, E:43, F:78,G:2 H : 17 Aminokyse liny 7-87 aminokyse liny 133242 A:GSBXP22 (H5-196! : 1/1 AiGSBXKOSbmdl 6 (178-218) : 6/29 B:GSBXE24bdb20(167Í78):1/1 F;SALAQ91( 173-184) : 15/41 13,65
2268 ORF0503 IsaA, možná adhézia/ agregácia 7-19,26-45,60-68,94230,111-119, 126-137, 143-148,169-181, 217-228 A:7,B:65 C3,E:2, F: 53 aminokyse liny 67-1 16 aminokyse liny 98184 aminokyse liny 182225 A:GSBXK88( 67-116): 1/1 A:GSBXN19( 98-184 ) : 22/29 A:GSBXN3 2. ( 182-225): 34/71 B:GSBXB71( 196-209) : 16/29 F:SALAL22( 196-210): 16/41 12,64
2344 ORF0426 Aglutinačný faktor B 4-10,17-45,120127, 135-141,168130,187-208,216224,244-254,256254,290-312,322-330, 356-366,374-384,391414,421-428,430437,442-449,455-461, 464-479,483-492,501312,548-555,8623 58,871-876,891-904 D:9,E:1, F:3,H:4 aminokyse liny 706762 aminokyse liny 810852 D : n, d . 11,63
2351 ORFO4I8 aureolysín 13-29,46-56.63-74,83135,107-114,138145,170-184,186-193, 216-221,242-248,2772=9,303-311,346350,379-389,422-428, 446-453,459-469,479439,496-501 A:l, C:6 aminokyse 1iny 83156 A:GSBX046 (83-156) : 14/29 10,62
s. staré Zdanlivá Predikované č. Miesto Reaktivita Sekv.
aureus číslo funkcia imunogénne ak** vybranýc identifiko séra ID Č.:
antigénny proteín ORF (Podľa homológie) h klonov na ORF a vyhladan ie vanej imunogénne j oblasti s relevantno u oblasťou (pozitivny/c e1kový) (DNA +Prot)
2359 ORF040 9 ISSP, prekurzor zdanlivého imunogénne ho sekrétovan ého proteínu 4-29,92-99,119-130, 228-236,264-269,271280,311-317,321-331, 341-353,357-363,366372,377-384,390-396, 409-415,440-448, 458470,504-520,544-563, 568 -581,584-592,594603,610-616 B:4,F:ll amínokysel iny 168184 amínokysel iny 206220 amínokysel iny 297309 B:GSBXDO1 (168-184): 1/1 B:GSBXD62 (205-220) : 1/1 B:GSBXC17 (297-309): 6/27 F: SALAL04 (205-220): 9/41 9,61
2328 ORF039 8 SrpA 18-23,42-55,69-77,8598,129-135,182-188, 214-220,229-235, 242-248,251-258,281292,309-316,333343,348-354,361-367, 393-407,441-447,481488,493-505,510-515, 517-527,530-335, 540-549,564-583,593599,608-621,636-645, 656-670,674-687, 697-708,726-734,755750,765-772,785792,798-815,819-S24, 825-838,846-852,889904,907-913,932-939, 956-964,982-1000, 1008-1015,10171024,1028-1034, 1059-1065,10781084,1122-1129, 1134-1143,11801186,1188-1194, 1205-1215,12241230,1276-1283, 1333-1339,13771382,1415-1421, 1148-1459, 1.4671472,1537-1545, 1556-1566,16471654,1666-1675, 1683-1689,17221737,1740-1754 , 1756-1762,17641773,1775-1783, 1800-1809,18111819,1839-1851, 1859-1866,18761882,1930-1939, 1947-1954,19781985,1999-2007, 2015-2029,20802086,2094-2100, 2112-2118,21962205,2232-2243 C:1,D:7, F:4,H:11 amínokysel iny 198258 amínokysel iny 646727 amínokysel iny 846857 amínokysel iny 21042206 C:GSBYI73 (646727): 2/9 F:SALA033 (846-857): 10/41 D : n . d . 8,60
2466 ORF030 2 YycH proteín 16-38,71-77,87-94, 105-112,124-144,158164,169-177,180-186, 194-204,221-228,236245,250-267,336-343, 363-378,385-394,406412,423-440,443-449 0 : 14 amínokysel iny 401494 D : n . d . 7, 59
24 7 0 ORF029 9 Konzervova ný hypotetick ý proteín 4-9,17-41,50-56,6369,82-87,108-115,145151,207-214,244-249, 284-290,308-316,323338,348-358,361-378, 410-419,445-451, 512522,527-533,540-546, 553-558,561-575,601608,632-644,656-667, 701-713,727-733, 766-780 C: 3 amínokysel iny 414455 C:GSBYH60(41 4 -455) :28/31 169, 170
S. aureus ant rgénny pro? eín staré číslo ORF Zdanlivá funkcia {Podlá homológie) Predikované imunogénne ak** č. vybraných klonov na ORF a vyhladani e Miesto identifik ovanej imunogénn ej oblasti Reaktivita séra s relevant nou oblasťou (pozitívny /celkový) Sekv. ID č. : (DNA +Prot)
2493 ORF0267 Konzervovaný hypoteticky proteín 33-43,45-51,57-63, 65-72,80-96,99110, 123-129,161171,173-179,185191,193-200,208224,227-246,252258,294-308,321329,344-352,691707 D: 12 amínokyse liny 358411 amínokyse liny 588606 D:17/21 6,58
2548 ORF2711 IgG väzbový proteín 4-16,24-57,6573,85-91,95-102, 125-132,146152.156-163,184190,204-210,214221,242-252, 262-268,272279,300-311,320337,433-440,472480,505-523 A:55, B:54, C:35, F:59, 0:56, H:38 amínokyse liny 1-48 amínokyse liny 47143 amínokyse liny 219285 amínokyse liny 345424 A:GSBXK68( 1-73) : 21/30 A:GSBXK41( 47-135): 1/1 A:GSBXN38( 219-285): 19/30 A:GSBXL1 1 (322-375) :10/30 B:GSBXB22( 406-418): 37/71 F:SALAM17( 406-418): 29/41 53, 105
2577 ORF2683 Hypotetický proteín 4-21,49-56,6574,95-112,202208,214-235 C:6 amínokyse liny 99171 C:GSBYL5S( 99-171): 1/1 149, 157
2642 ORF2614 neznáma 34-58,63-69,7486,92-101,130-138, 142-150,158-191, 199-207,210-221, 234-249,252-271 C:1,E:1 Amínokyse liny 5-48 C:bhe3(548) : 25/30 52,104
2664 ORF2593 Konzervovaný hypotetický proteín 7-37,56-71,74150,155-162,183203,211-222,224234,242-272 0:35 amínokyse liny 77128 D:n.d. 51, 103
2670 ORF2588 Transportér hexózy 18-28,36-49,5662,67-84,86-95, 102-153,180195,198-218,254280,284-296,301325,327-348, 353-390,397402,407-414,431455 D: 16 amínokyse liny 328394 D:n.d. 50,102
2680 ORF2S77 Koaguláza 4-18,25-31,3540,53-69,89-102, 147-154,159165,185-202,215223,284-289,315322,350-363, 384-392,447453,473-479,517523,544-550,572577,598-604, 617-623 C:26, G:4, K: amínokyse liny 438516 amínokyse liny 505570 amínokyse liny 569S 19 C:GSBYH16( 438-516): 3/5 CK5SBYG24{ 505-570): 1/7 C-.GSBYL82 ( 569-619): 2/7 148, 156
2740 ORF2515 Hypotetický proteín 5-44,47-55,6268,70-78,93-100, 128-151,166171,176-308 D:4 amínokyse liny 1-59 D : n . d , 49, 101
2746 ORF2507 homológia s ORF1 5-12, 15-20,43-49, 94-106,110-116, 119-128,153-163, 175-180,185-191, 198-209,244-252, 254-264,266-273, 280-288,290-297 A: 1,H:13 amínokyse liny 63126 A:GSBXO40 í 66-123): 8/29 48, 100
2797 ORF2470 neznáma 10-27,37-56,6499,106-119,121136,139-145,148178,190-216, 225-249,251-276, 292-297,312-321, 332-399,403-458 B:3, E:2, F: 13, H:3 amínokyse liny 183200 amínokyse liny 349363 B:GSBXE85 í 183-200): 11/27 F:SALAQ47( 183-200): 8/41 47 , 99
ak**
s.
aureus antigénny proteín staré číslo
ORF
Zdanlivá funkcia (Podlá homológie)
Predikované imunogénne
č.
vybranýc h
klonov na
ORF a vyhladan ie
2798
ORF2469
Lipáza (geh)
12-35,93-99,166179,217-227,239243,269-276,288294,296-320,322327,334-339,344356,362-371,375384,404-411,433438,443-448,455464,480-486,497503,516-525,535541,561-570,579585,603-622,633-641
2815
ORF24S1
Konzervova ný hypotetick ý proteín
5-32,34-49
2914
ORF23S1 metC
2960
ORF2298 zdaníivý Exotoxín
2963
ORF2295 zdanlivý Exotoxín
3002
ORF1704 homológia s ORF1
39-44,46-80,92-98 ,
105-113,118-123,
133-165,176-208,
226-238,240-255,
279-285,298-330,
338-345,350-357,
365-372,397-402,
409-415,465-473,
488-515.517-535,
542-550,554-590,
593-601,603-620,
627-653,660 - 665, 674-687,698-718, 726-739_
13-36,40-49,111118,134-140,159164,173-183,208220.232- 241,245254,262-271,280286,295-301,303310,319-324,332339_
13-28,40-46,69-75,
86-92,114-120,126137,155-172,182193,199-206,213221.232- 238,243253,270-276,284-290
4-21,28-40,45-52,
59-71,92-107,123137,159-174,190202,220-229,232241,282-296,302308,312-331
Miesto identifiko vanej imunogénne j oblasti
A:41, amínokysel
B:42,C:3 iny 48-135 amínokysel
F:35.G:1 iny 128172
H:ll amínokysel iny 201258
D:21
A:1,C:14
F:2
C:101,
E:2,H:58
C:3,E3,
G:1
A:2,C:1,
H:4
Amínokysel iny 1-43 amínokysel iny 386402
Amínokysel iny 1-85 amínokysel iny 54-121 amínokysel iny 103195 amínokysel iny 22-100
Reaktivita séra s relevant nou oblasťou (pozitívny /celkový)
C:GSBYG01( 48-136): 2/6
AX3SBXM31Bmdl2(128188) : 11/30 B:GSBXE16( 165-177): 10/30
A:GSBXN20( 201-258): 8/30
F:SALAW05(
165-177) 13/41 D : n . d .
A:GSBXM18( 386-402): 17/29
C:GSBYG32 ( 1-85):6/7 CK3SBYG61bhe2(54121) :26/30 CK3SBYN80( 103-195): 13/17_
C:GSBYJ58( 22-100): 9/15
Sekv. ID č.:
(DNA +Prot)
46,98
45, 97
44,96
Amínokysel A:GSBXL06( 33,85 iny 21-118 21-118) :
50/52
s. aureus antigénny proteín staré číslo ORF Zdanlivá funkcia (Podía homológie) Predikované imunogénne ak** č . vybraných klonov na ORF a vyhľadaní e Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevant ľlOU oblasťou (pozitívny /celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot}
3200 ORF 1331 zdanlivý 6-15,22-32,58-73, A:ll, amínokysel A:GSBXL07( 29, 81
extracelul 82-88,97-109,120- B:ll, iny 5-134 5-134):
árny 131,134-140,151- C:36 5/28
matrix 163,179-185,219-
väzbový 230,242-255,271-
proteín 277,288-293,305319,345-356,368381,397-406,408420,427-437,448454,473-482,498505,529-535,550563,573-580,582590,600-605,618627,677-685,718725,729-735,744 759,773-784,789794,820-837,902908,916-921,929935,949-955,10011008,1026-1032, 1074-1083,1088 1094,1108-1117, 1137-1142,11591177,1183-1194, 1214-1220,12361252,1261-1269, 1289-1294,13111329,1336-1341, 1406-1413 14191432,1437-1457, 1464-1503,15191525,1531-1537, 1539-1557,15601567,1611-1618, 1620-1629,16971704,1712-1719, 1726-1736,17811786, 1797-1817, 1848-1854,18791890,1919-1925, 1946-;1953,19741979
Tabuľka 2b: Ďalšie imunogénne proteíny identifikované bakteriálnym povrchovým a ribozómovým zobrazením: S. aureus
Bakteriálne povrchové zobrazení: A, LSA250/1 knižnica v fhuA so sérom pacienta 1 (655) ; B, LSA50/6 knižnica v lamB so sérom pacienta 1 (484); C, LSA250/1 knižnica v fhuA s 1C sérom 1 (571); E, LSA50/6 knižnica v lamB s 1C sérom 2 (454); F, LSA50/6 knižnica v lamB so sérom pacienta Pi (1105); G, LSA50/6 knižnica v lamb s 1C sérom 1 (471) ; H, LSA250/1 knižnica v fhuA so sérom pacienta 1 (IgA, 708) . Ribozómové zobrazenie: D, LSA250/1 knižnica s 1C sérom (1686). **, predikcia antigénnych sekvencií dlhších ako 5 aminokyselín bola uskutočnená programom ANTIGENIC (Kolaskar a Tongaonkar, 1990). ORI-’, otvorený čítací rámec; CRF, čítací rámec na komplementárnom vlákne; ARF, alternatívny čítací rámec.
S. aureus antigénny c protein Zdanlivá funkcia (Podlá homológie) predikované imunogénne ak* * Č . vybraných klonov na ORF a vyhladanie Miesto identifikovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (poži tívny/celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot)
ARF0280 Zdanlivý protein 7-14 F:6 aminokyseliny 25-43 SALAMS9(25-43): 1/1 401,402
CRF0145 Zdanlivý protein 18-28,3137,40- F:5 aminokyseliny 81-90 SAiAZ40(8 1-90) 2/12 403,404
CRF0250 Zdanlivý protein 4-24,2646,49-86 G:8 aminokyseliny 60-76 SALAJ87(60-76): n. d . 365, 378
CRFQ308 Zdaníivý protein 40-46 A:6, B·. 2, C:47, E:35 aminokyseliny 5-38 A ·. GSBXK03C7 - 3 6 ) B:GSFXD29(10-20 10/27 :28/69 ) : 391,392
CRF0337 Neznáma 4-17 D : 3 Aminokyseliny 1-20 D : n . d . 4 69; 486
CRF0497 Zdanlivý protein 4-28,31-37, 58-64 B:13,F:5 aminokyseliny 18-34 GSBXF31(19-34): 1/7 366,379
CRF0538 Neznáma 4-20 D-.7 Aminokyseliny 1-11 D n . d . 47 0 ; 487
CRF0750 Zdanlivý protein 4-11, 1824,35-40 0:44 aminokyseliny 25-39 SALAG92 (26-39) : n . d . 367,380
CRF1145 Neznáma 4-57 D- . 28 aminokyseliny 16-32 D : n . d . 4 64 ; 481
CRF1247 Zdaníivý protein 4-25,27-56 F:6 aminokyseliny 36-46 SAIAR23(36-46): ad. 368,381
CRF1256 Zdanlivý protein 19-25, 3837, 55-74, 0:5 aminokyseliny 54-67 SALAG65 (54-67) : n. d. 369,382
CRF136 Neznáma 8-15; 1824; 27-38 D : 5 Aminokyseliny 5-33 D:n.d. 471; 488
CRF1763 Zdanlivý protein 4-9,2341,43- 03 Aminokyseliny 1-22 C:GSBY130(1-22) :1/1 407,408
CRF1783 Neznáma 8-161 D- . 5 aminokyseliny 76-127 D : n . d . 465; 482
CRF1845 Neznáma 4-28; 20-36 D : 272 Aminokyseliny 1-17 D:n.d. 472 ; 489
CEF1861 Neznáma 6-11; 1334; 36-50 D:8 Aminokyseliny 4-27 D:n.d. 466 ; 483
CRF1928 Zdanlivý protein 4-9, 17-30 F:9 aminokyseliny 13-22 SALAR41(13-22): n. d. 370,383
CRF2004 Zdanlivý protein 18-38 F: 13 aminokyseliny 16-32 SALAM75(16-32): n. d 371,384
CRF2155 Zdanlivý protein 4-15, 30-58 F: 9 aminokyseliny 54 -66 SALAQ54(54-66): 1/12 372,385
CRF2180 Zdaníivý protein 4-61, 6572, 79-95, E : 13 aminokyseliny 86-99 GSB2E08(86-99): n. d. 373 , 366
CRF2207 Neznáma 4-13 D:3 aminokyseliny 17-39 D : n . ó . 47 3 ; 490
CRF2305 Zdanlivý protein 4-9,2233,44-60 0.5 aminokyseliny 80-116 GSBYL75(80-116) : n . d . 374, 387
CRF2341 Zdaníivý protein 4-23,3044,49-70 F: 8 aminokyseliny 46-55 SALAW31 ¢46-55) : n . d . 375,388
CRF2349 Zdaníivý protein 4-32, 3946, 62-69, B:10,F:4 aminokyseliny 46-67 GSBXC92(52-67): 2/11 376 , 389
S. aureus antigénny c proteín Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhladani e Miesto identifikovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č. : (DNA +Prot)
CRF2356 Neznáma 4-18 D:3 Aminokyseliny 3-18 D: n. d. 475; 492
CRF2452 Neznáma 4-31 D: 9 amínokyseliny 7-21 D ·. n. d. 476; 493
CRF2498 Zdanlivý proteín 4-29,31-41 0:8 Aminokyseliny 2-15 SALAF3 0 (315): n.d 377, 390
CRF2S53 Neznáma 4-35; 37-42 D:4 Aminokyseliny 1-20 D: n. d. 4 74; 491
CRF2578 Neznáma 5-25; 30-39 D:ll Aminokyseliny 9-30 D: n. d. 467; 484
CRF2664 Neznáma 11-21 D: 17 Amínokyseliny 1-14 D : n . d . 477 ; 494
CRF2729 Zdanlivý proteín 10-41, 50-57 F:3 aminokyseliny 40-56 SALAQ25(4056) : 1/1 405,406
CRF2863/1 Neznáma 4-43 D:78 aminokyseliny 17-40 D:n.d. 478 ; 495
CRF286 3/2 Neznáma 4-46 D:78 amínokyseliny 44-49 D: n. d. 479; 496
CRFAOO2 Neznáma 17-39;52-59 D:3 aminokyseliny 38-55 D: n. d. 4 63; 480
CRFNl Neznáma 5-20; 37-44; 5259; 87-94; 116-132 D:4 amínokyseliny 94-116 D: n . d . 468 ; 485
0RFO188 UDP-N-acetyld— manosamín transferáza, zdanlivá 1 1-13, 43-6, 5897, 100-118, 120148, 152-171, 195203,207-214, 220227,233-244 B:4,F29 aminokyseliny 197-210 SALAM14(198209): n.d. 397,398
ORF0254 Multiliekový efluxný transportér 4-33,35-56,66-99, 109-124, 136-144, 151-180, 188-198, 201 236, 238-244, 250-260, 266-290, 294-306, 342-377 D:3 aminokyseliny 155-175 D:n.d. 297,325
ORF0307 Konzervovaný hypotetický proteín 4-23, 25-67, 76107, 109-148 D:3 Amí nokys eli ny 9-44 D :n . d . 298,326
ORF04S2 Konzervovaný hypotetický proteín 4-35, 41-47, 5575, 77-89, 98-1 13, 1 16-140, 144179, 194-215, 232254, 260-273, 280288, 290-302, 315323, 330-369, 372385, 413-432 D:5 aminokyseliny 105-122 D:n.d. 299, 327
ORF0456 Na+/H+ Antiporter 4-81 D:66 Aminokyseliny 1-21 D:n.d. 300, 328
ORF0556 Fe(III)dicitr át väzbový proteín 5-23, 50-74, 9299, 107-122, 126142, 152-159, 172179, 188-196, 211218, 271-282 D: 10 aminokyseliny 1-18 D : n . d . 301,329
ORF0629 Hypotetický Proteín 9-44, 63-69, 7582, 86-106, 108146, 153-161, 166178, 185-192, 233239, 258-266, 302| 307 D:313 aminokyseliny 13 - 37 D:n.d. 302, 330
S. aureus ant igénny c proteín Zdaníivá funkcia (Podľa homológie) predikovaué imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identifikovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (poži tivny/ celkový) Sekv. IDÚ.: (DNA +Prot)
ORF0637 GTPväzbový proteín Typ A 10-19, 22-32, 95-105, 1 12-1 19, 121133, 140-154, 162174, 186-200,207224, 238-247, 2 54266, 274-280, 288294, 296-305, 343351, 358-364, 366373. 382-393, 403413, 415-422,440-447, 499-507, 565- 575, 578-588 F:3 aminokyseliny 107-119 F;SALAX70(107119) ·. 10/41 393, 395
ORF0713 Konzervov aný hypotetic ký transmemb ránový proteín, Zdaníivý 22-51,53-71,80-85,9399, 105112, 123-146, 151157, 165-222, 226-236,247-270,290296,301324, 33 0-348, 362382, 384-391, 396-461, 463-482, 490-515 D;3 amínokyseli ny 487-513 D : n . d . 303,331
ORF0788 proteín bunkového delenia 104-111, 158-171, 186-197, 204209, 230 247, 253259, 269-277, 290-314, 330-340, 347-367, 378-388 D:4 aminokyseliny 152 -178 D : n . d . 304,332
ORF0797 Konzervov aný hypotetic ký proteín 1 1-40, 56-75, 83102, 1 12-1 17, 129147, 154-168, 174191, 196-270, 280-344, 354-377, 380-429, 431450, 458-483, 502520, 525-532, 595-602, 662-669, 675-686, 696702,704-71 1,720 735,739-748, 750-756, 770-779, 793-800, 513822,834-862 D: 12 aminokyseliny 196 -218 D ; n . d . 305,333
ORF0836 proteín bunkového delenia 34-91, 100-119, 126143, 147-185, 187-197, 319-335, 349-355, 363395, 397-412, 414422, 424-‘x40, 458-465, 467-475, 490-505, 507529, 531-542, 548553, 577-589, 614-632, 640-649, 685-704, 730741,744-751,780-786 D: 5 aminokyseliny 26-56 D : n . d . 306, 334
ORF1318 Aminokyse 1 inová permeáza 1 1-21, 25-32, 34-54, 81-88. 93-99, 105-117. 122-145, 148-174, 187193, 203-218, 226260, 265-298, 306-318, 325-381, D:8 Aminokyseliny 127-152 D : n . d 307, 335
100
393-359, 402421,426-448
ORF1321 Pyuvátkin áza 4-1 1, 50-67, 89-95, 103-1C9, 1 12135, 139-147, 158170, 185-204, 213-219, 229-242, 248-277, 294300, 316-323, 330335, 339-379, 390-402, 408-422, 431-439, 446457, 469-474, 484500, 506-513, 517-530, 538-546, 548-561 E:6 aminokyseliny 420-432 E:GSBZE16 Í420432) :5/41 197,216
101
S. aureus antigénny c protein Zdaníivá funkcia (Pudla homológie' predikované imunogénne ak* * č . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto ider.t i f i ková nej imunogénnej oblastí Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pez i t í vny / celkový; Sekv. ID Č . :
ORrl388 LPXTO 11 31,66-51,103-111, D: 3 amínokvselin D .· n , d . 315,336
met iv 175-182, 205-212, 218- y 5 0 c - 5 2 3
kotvy 226, 242-247, 260 -269,
bunkové 279-288, 304-313, 329-
kotvy 334, 355-360, 378 -387,
390-395, 407-435, 468-
486, 51C-516, 535 -547,
574-581, 604-615, 635-
646, 653-659, 689 730-737, 802-812, -696,
879-891, 893-906, 922 -
931, 954-964, 997-
1009, 1031-1042, 1069-
1096,1107-1120, 1123-
1130,1149-1162, 1176-
1184,1192-1207, 12 C 9 -
1215,1253-1259, 1265-
1275,1282-1295, 1304-
1310,1345-1361, 1382-
1388,1394-1400, 1412-
1430,3457-1462, 14 8 9 -
15C7,1509-1515, 1535-
1540,1571-1591, 1619-
1626,1635-1641, 1647-
1655,1695-1701, 1726-
1748,1750-1757, 1767-
1783,1802-1807, 1309-
1822,1844-1875, 1883-
1889,1922-1929, 1 9 3 1 -
1936,1951-1967, 1978-
1989,1999-2008, 2023-
2042,2056-2083, 2136,2161-2177 2 101 -
0RF14C2 3,4- 18-23, 32-37, 54-63, E-3 aminokyselín E:GSBZB68(121 198,217
dihydroxy 65-74, 83-92, 107 -114, y 121-137 -137) : 7/41
2- 123-139, 144-155, 157-
butanón- 164, 191-198,232-
}-£ osfác 240,247-272,
syntáza 264-290, 295-301, 3 03-
309, 311-321, 341,367-376 328-
ORF1473 hemolysin 4-36, 39-47, 57-65, F:1 aminokyselín F:EALAP7S(245 199,218
II (LukD- 75-82, 108-114, y 245-256 -256):6/41
Leukotoxí 119-126, 135-143, 1 89- \
n) 195,234244, 250-257, 266 311-316 -272,
ORF1523 Regulátor 13-27, 29-44, 46-66, D:3 aminokyselín D: n . d 309,337
vychytáva 68-81, 97-115, y 120-135
nia železa 138-145
ORF1707 Vnútorný 4-23, 57-77, 89-103, 1 F:1 aminokyselín F:SALBC82(1C4 200,219
membránov 19-125, 132-172, 179- y 104-118 -118) : 7/41
Ý 197, 210-254, 256 -265,
protein, 60 kDa 281-287
ORFI754 amiB 5-10, 16-24, 62-69, D : 3 aminokyselín D : n . d . 310,338
77-96, 100-115,117- y 293-312
126, 137-156, 165 -183,
202-211, 215-225, 229-
241, 250-260, 267 -273 ,
290-300, 302-308, 320-
333, 336-342, 348 375-382,384-389 - 356 ,
102
S. aureus antigénny c proteín Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) predíkované imunogénne ak** č. vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prct)
ORFI783 Mip proteín í f ratB) 5-29,45-52,70-76, 81- 87, 155-170,192-197, 206213,215-220, 225231, 249-258,273-279, 281-287,300-306, 313-319, 323-332,335-341, 344351,360-382,407-431,443448,459-468, 475-496,513520, 522-537,543-550, 556-565, 567-573,580-585, 593-615, 619-631,633-642, 670-686, 688-698,759-766,768782,799-808, 842-848,868877, 879-917, 945950,979-988, 996-1002, 1025-1036, 1065-1084, 1101-1107, 1113-1119, 1125-1142, 1163-1169, 1183-1189, 1213-1219, 1289-1301, 13C7-1315, 1331-1342, 1369-1378, 1385-1391, 1410-1419, 1421-1427, 1433-1447, 1468-1475, 1487-1494, 1518-1529, 1564-1570, 1592-1609, 1675-1681, 1686-1693, 1714-1725, 1740-1747, 1767-1774, 1793-1B07, 1824-1841,1920-1937, 1953-1958, 1972-1978, 1980-1986,1997-1011, 2048-2066, 2161-2166, 2219-2224, 2252-2257, 2292-2298, 2375-2380, 2394-2399, 2435-2440, 2449-2468 F: 2 amínokysel iny 850860 F:SALAQ36(£50 -860) : 8/4 1 201,220
ORF1848 Map-ND2C proteín 4-27,42-66,70-76,102 107, 113-1X8,133-138 E:5 amínokysel iny 75-90 E:GSBZB15(7590):6/41 202, 221
ORF1891 ribozómál ny proteín L2(iplB) 31-39,48-54,61-67,7583,90-98,103-119,123145,160-167,169-176, 182193,195-206,267-273 F:4 amínokysel iny 239257 F:SALAV36(239 -257):19/41 203,222
ORF2011 Zdanlivý liekový transport ér 5-27,79-85,105-110, 138165,183-202,204-225,233259, 272-292, 298-320,327-336,338345,363-376,383-398, 400422,425-470,489-495, 506518,536-544, 549-554,562568,584-598,603-623 D:5 amínokysel iny 205224 D : n . d. 311,339
ORE2027 zdanlivá laktáza permeáza, 10-33,38-71,73-103, 11312 5,132-147,154-163, 170216,222-248, 250-269,271-278,287335,337-355,360-374, 384408,425-442,453-465,468476,478-501, 508-529 E:2 amínokysel iny 422436 E-.GSBZFS8 (422 -436):6/41 204,223
ORF208 7 Hemolysín II (Zdanlivý ) 8-27,52-59,73-80,9099,104-110,117-124, 131140,189-209,217232,265-279,287-293, 299306 D:3 amínokysel iny 126 147 D : n . d . 312,340
103
S. aureus antigénny c proteín Zdanlivá funkcia (Podlá homológie ) Predikované imunogénne ak* * č . vybraných klenov na CRF a vyniadanie Miesi c ideu i i fiko vane; imunogénne j oblasti Reaktivita : séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový; Sekv. ID (DNA +Prot)
ORF2090 preLukS 8-26,75-62,118-126, 136-142,163-177,182189,205-215,221-236, 239-248,265-274 F : 2 amínokysel iny 270284 F:SALAQ77(270284 ) :23/41 205, 224
ORF2092 Hemolysín 11 ípreLUKF) 5-22 , 30-47,58-65,7581,87-92,99-105,107113,119-125,189-195, 217 -223,234 -244,250257,266-272 F:3 amiínokysei iny 238253 F : SAU1QS7 (237252): 10/41. 206,225
ORF21O7 Proteín rezistenc ia proti mnohým liekom (Zdanlivý 10-28,30-43,50-75,80113,116-125, 136-167, Ϊ70-191,197-245,253329,345-367,375-396 D: 9 amínokysel my 54104 n : n . d . 313,341
ORF2192 Transkrip čný regulátor z GntR rodiny, Zdanlivý 20-31,46-52,55-69,7479,89-97,106-113,120128,141-171, 188-214 D: 3 amínokysel my 15-35 C . n - d. 314, 342
ORF2305 Amínoysel inová permeáza 25-79,91-103,105-127, 132-149,156-175,185221,231-249,267-293, 307-329,336-343,346359,362-405,415-442, 4 4 6 - 4 6 8 D: 53 arnlnikysel my 363393 D : n . d . 315,343
ORF2324 Ci trátový transport ér 10-77,85-96,99-109, 111-138,144-155,167176,178-205,225-238, 241-247,258-280,282294,304-309,313-327, 333 -383,386-402, 405-422,429-453 D: 7 amínokysel iny 37-83 C : n. d . 316,344
ORF2422 Proteín z rodiny aniónovýc h transport érov 7-26,28-34,36-53,5573,75-81,87-100,108117,121-138,150-160, 175-181,184-195,202215,221-247,265-271, 274-314,324-337,341412,414-423,425-40,447462,464-469 D: 16 amínokysel my 275295 D : n . d . 317,345
ORF2553 SirA 5-22,54-78,97-103,113123,130-148,166-171, 173-180,192-201,254261,266-272,310-322 D: 3 amínokysel inyl-22 D : n . d , 318, 346
ORF2S55 orni tín cyklodeam ináza 20-35,37-50,96-102, 109-120,123-137,141150,165-182.206-224, 237-256,267-273,277291,300-305,313-324. E:2 amínokysel iny 32-48 B:GSBZB37(3248 ) :11/4 1 207,226
ORF2558 Efluxný proteín pre mnoho liekov, Zdaní ivý 11-63,79-129,136-191, 209-231,237-250,254276,282-306,311-345, 352-373,376-397 D: 8 amínokysel iny 84 -100 C : n . d . 319,347
ORF2S10 CapSM 4-30,34-40,75-85,8998,104-118,124-139,148160,167-178 D: 13 amínokysel iny 114141 D : ľl . d . 320, 348
104
ORF2613 CapSP (UDP-Nacetylglu kózamín 2epimeráza ) 4-9,17-24,32-38,44-54, 68-82,89-95,101-120, 124-131,136-142,145157,174-181,184-191, 196-204,215-224,228236,243-250,259-266, 274-281,293-301,314319,325-331,355-367, 373-378 B:3,F:11 amínokysel iny 321341 F:SALA'J2 7 (3 2 Ξ 337):5/41 208, 227
105
S. aureus antigénny c proteín Zdaníivé funkcia (Podľa homológie) Predikované imunogénne ak * * vybraných klonov na ORF a vyhľadaní e X i e s t o ident fiko vanej imunogénne j oblasti Reaktivi ta séra s relevantno u oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID č . : í DNA +Prct;
ORF2628 Hypotet i ck ý proteín 9-15,28-38,44-62,69-85, 98 -104,111- 136,139-149, 177-186,195-217,224236,241-257,260-278, 283-290,292-373, 395408,411-443,465-472, 475-496,503-520,552559,569-559,593-599, 607-613,615-636,648654,659-687,689-696, 721-733,738-759,783789,795-801,811-823, 827-836,839-851,867875,877-883,890-595, 900-908,912-931,937551,961-992,994-1002, 1005-1011,1016-1060, 1062-1074,1088-1096, 1101-1123,1137-1153, 1169-1192,1210-1220, 1228 -1239,1242-1251, 1268-1275,1299-1311, 1322-1330,1338-1361, 1378-1384,1393-1412, 1419-1425,1439-1459, 1469-1482,1489-1495, 1502 - 1519, 1527-1544, 1546-1555,1600-1607, 1609-1617,1624-1657, 1667-1691,1705-1723, 1727-1742,1749-1770, 1773-1787,1804-1813, 1829-1837,1846-1852, 1854-1864,1869-1879, 1881-1896,1900-1509, 1922-1927,1929-1935, 1942-1962,1972-2005, 2009-2029,2031-2038, 2055-2076,2101-2114, 2117-2124,2147-2178, 2188-2202,2209-2217, 2224-2230,2255-2266, 2271-2280,2282-2302, 2307-2316,2319-2324, 2379-2387 F ; S aminokysel iny 6 947ca aninokysel my 7 908 00 aminokysel iny 12881305 F;SALBD8 2 (12 88 - 1 303) : 9/41 209,228
ORF2644 PTS systém, sacharózašpecí f ícký IIBC komponent 8-15,24-30,49-68,80-93, 102-107,126-147,149168,170-180,185-193, 241-305,307-339,346355,358-372,382390,392-415,418425,427-433,435444,450-472 F:4 aminokysel iny 106159 F:SALAW60(10 É-125) :3/41 210,229
ORF2654 Oligopepti dový ABC transporté r, Zdaní ivý 5-61,72-84,87-99,104109,124-145,158-170,1 80-186,190-216,223264,270-275,296-335, 355-372 D : 5 amrnokysel iny 18 2209 D : n . d , 321,349
ORF2662 maltózový ABC transporté Zdanli v ý 4-21,71-79,99-105,110121,143-161,199-205, 219-235,244-258,265270,285-251,300-333, 310-318,322-328,346351,355-361,409-415 F : 1 amrnokysel iny 3 06323 F L. SALSCOS (30 6-323; :2/41 211,230
106
S. aureus antigénny c proteín Zdanlivá funkcia (Podlá homológie) Predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov r.a ORF a vyhladenie Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID č . : (DNA + Prot)
ORF2710 sorbitol dehydrogen áza 4-12,19-40,61-111, 117-138,140-IS3,161180, 182-207,226-235, 237-249,253-264,267 274, 277-292,311-323 B : 2 , F: 4 amínokysel iny 24 4257 F:SALAX93(249256) .· 6/41 212,231
ORF2742 Hypotetick ý proteín 4-41,49-56,61-67,7582,88-104,114-125, 129-145,151-165, 171178,187-221,224-230, 238-250,252-275, 277 304, 306-385 D: 188, H:4 amínokysel iny 303323 D:n.d. 322,350
ORF2780 brnQ 4-29,41-63,74-95,97103,107-139,193-209, 220-248,250-270,273299,301-326,328-355, 366-397,399-428 Q:3 amínokysel iny 26-40 D:n.d. 323,351
ORF2806 Fágu príbuzný proteín 10-17,23-29,31-37, 54-59,74-91,102-115, 127-137,145-152,158165,178-186,188-196, 203-210,221-227,232237 F:3 Amínokysel iny 104115 F:SALBC34;1/1 213,232
ORF2900 Konzervova ný hypotetick ý proteín 4-27,34-43,62-73,8190,103-116,125-136, 180-205,213-218,227235,238-243,251-259, 261-269,275-280,284294,297-308,312-342, 355-380,394-408,433458,470-510,514-536, 542-567 D:24 amínokysel iny 360376 D-.n.d. 324,352
ORF2931 konzervova ný hypotetick ý proteín 4-19,43-54,56-62, 8490,96-102,127-135, 157-164, 181-187 E:6 amínokysel iny 22-37 E:GSBZA13(2237):7/41 214, 233
ORF2958 Exotoxin 2 7-19,26-39,44-53, 5869,82-88,91-107. 129141,149-155,165178,188-194 F:1 amínokysel iny 154168 F:SALBBS9(154168):4/4l 215,234
ORF2970 Povrchový proteín, Zdanlivý 9-23,38-43,55-60,5978,93-101,103-112, 132-148,167-193,201208,216-229,300-312, 327-352,364-369,374383,390-396,402-410, 419-426,463-475,482491 H: 5 amínokysel inyl- 70 H:GSBYU66: n. d. 399,400
Tabuľka 2c: Imunogénne proteíny identifikované bakteriálnym povrchovým a ribozómovým zobrazením: S. epidermidis.
Bakteriálne povrchové zobrazenie: A, LSE150 knižnica vo fhuA so sérom pacienta 2 (957) ; B, LSE70 knižnica v lamB so sérom pacienta (1420) ; C, LSE70 knižnica v lamB so sérom pacienta 1 (551) .
107
Ribozómové zobrazenie: D, LSE150 v pMAL4.31 s P2 (123 5) ·. **, predikcia antigénnych sekvencii dlhších ako 5 aminokyselín bola uskutočnená programom ANTIGENIC (Kolaskar a Tongaonkar, 1990). ORF, open čítací rámec; ARF, alternatívny čítací rámec; CRF, čítací rámec na komplementárnom vlákne. ORF, otvorený čítací rámec; CRF, čítací rámec na komplementárnom vlákne.
S . epidermidis antigénny proteín Zdanlivé funkcia (Podlá homológie ) Predikované imunogénne ak* * Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadaní e Miesto identifikova nej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkcvý) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot;
ARFO172 Katióny transport ujúca ATPáza, EI -E2 rodina 4-34, 37-43 D:6 aminokyselín y 3-32 D: nd 497, 546
ARF0183 Kondenzuj úci enzým, Zdanlivý, Príbuzný s FabH 4-22,24-49 D:4 amínokysel' n y 1-52 0 nd 4 9 0, -'4 9
ARF245S NADH dehydroge. náza, Zdanlivá 4-29 D:3 aminokyselín y 1-22 D: nd 499, 550
CRFOCOI Neznáma 4-14, 16-26 D:3 aminokyselín y 5-21 D: nd 500,551
CRF0002 Neznáma 4 -13 , 15-23,36-62 D:5 aminokyselín y 21-70 D: nd 501, 552
CRF0003 Neznáma 4-12, 14-28 D:3 amínokyselin y 4-31 D: nd 502,553
CRF0004 Neznáma 5-15,35-71,66-94 D;4 aminokyselín y 31-72 D:nd 503,554
CRFOOOS Neznáma 8-26, 26-34 D: 3 aminokyselín y :9-33 D: nd 504,555
CRFOOQ6 Neznáma 4-11,15-28 D: 3 aminokyselín y 10-22 D:nd 505, 556
CRF0007 Neznáma 4-19, 30-36 D: 3 aminokyselín y 7-44 D: nd 5 06, 557
CRFOOO8 Neznáma 10-48 D:4 aminokyselín y 9-44 0: nd 5 07, 558
CRF0C09 Neznáma 41883 D:3 aminokyselín y 5-14 D: nd 5C8 , 5 59
CRFQ192 Zdanlivý proteín 4-23,25-6S C : 4 amínokyselin y 15-34 C:GSBBM10(1534) : n.d. 445, 446
108
S. epíderrr.idi s antigénny proteín Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) Predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot)
CRF0275 Zdaníivý proteín 4-40,49-65 B:5 amínokysel iny 35-68 B:SELAK28(3568): n.d. 447, 448
CRF0622 Zdanlivý proteín 4-12, 17-57, 62-70, 7584, 86-100 C:4 amínokysel iny 75-99 C:GSBBR74(7699): n.d. 449, 450
CRF0879 Zdanlivý proteín 4-14,38-44 A:3,B:10 amínokysel iny 9-40 B:SELAC39(10 40):n.d. 451, 452
CRF1004 Zdaníivý proteín 4-40 A:3,B:5 amínokysel iny 29-65 B:SELAI63(3563): n.d. 453, 454
CRF2248 Zdanlivý proteín 4-10, 15-40, 53-64, 7491 C:30 Amínokysel iny 74-111 C:GSBBN64(1635): n.d 455, 456
CRF2307 Zdanlivý proteín 4-19,35-41,80-89 A: 19 amínokysel iny 41-87 A:SEFAL47(4187):n,d. 457, 458
CRF2309 Zdaníivý proteín 15-21 B:6 amínokysel iny 4-16 B:SELAL02(416) : n.d. 459, 460
CRF2409 Zdanlivý proteín 6-25 B: 6 amínokysel iny 2-24 B:SELAB48(524):n.d 461, 462
ORF0005 hypotetický proteín 13-27,33-67,73-99,114129,132-158,167-190, 193-234,237-267,269-299, 316-330,339-351,359-332, 384-423 D:3 amínokysel iny 105128 D:nd 509, 560
ORF0008 Streptokoko vý hemaglutiní n 9-14,16-24,26-32,41-50, 71-79,90-96,177-184, 232-237,271-278,293-301, 322-330,332-339,349-354, 375-386,390-396,403-409, 453-459, 466-472, 478486, 504-509, 518-525, 530-541, 546-552, 573586, 595-600, 603-622, 643-660,668-673,675-681, 691-697,699-711,713-726, 732-749,753-759,798-807, 814-826,631-841,846-852, 871-878,897-904,921-930, 997-1003,1026-1031, 1033-1039,1050-1057, 1069-1075, 1097-1103, 1105-1111, 1134-1139, 1141-1147, 1168-1175, 1177-1183, 1205-1211, 1213-1219, 1231-1237, 1241-1247, 1267-1273, 1304-130S, 1311-1317, 1329-1335, 1339-1345, 1347-1353, 1382-1389, 1401-1407, 1411-1417, 1447-1453, 1455-1461, 1483-1485, 1491-1497, 1527-1533, 1545-1551, 1556-1561, 1581-1587, 1591-1597, 1627-1638, 1661-1667, 1684-1689, 1691-1697, 1708-1715, 1719-1725, 1765-1771, 1813-182C, 1823-1830, 1835-1856 B:2 amínokysel iny 895926 B:SELAF79(895 -926): 7/12 239, 268
109
s. epider~ud 1 s antigénny proteín Zdanlivá funkcia (Podlá homclógie) Predikované imunogénne ak** č . vybraných klonov na ORF a vyhľadaní e Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reakt:vita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový Sekv Č . : (DNA + Pro ID :)
ORF0035 extracelulá rny prekurzor elastázy 6-25,29-35,39-45,64-71, 02-88 , 96-102, 107- 113, 119-131,170-176,186192,196-202,215-220, 243-248,302-312,345360,362-371,378-384, 458-470,478-489,495504 C: 6 amínokysel iny 136155 C:GS3BN08(13616 5) : 1/1 353 , 359
GRF0055 hypotetický proteín 6-18,31-37,42-49,5167,73-85,87-93,102109.119-126,150-157, 170-179;185-191,204214,217-223,237-248 , 269-275,278-316,320340,359-365 D: 5 amínokysel iny 218265 0 : nd 510, 561
ORF01C1 hypotetický proteín 4-10,15-27,67-94,123129, 167-173,179-184, 187 - 198,217-222,225235,238-246 D : 18 amínokysel iny 26-109 D: nd 511, 562
CRF121 transportér C4dikarboxylá tu, anaeróbny, Zdanlivý 4-20,24-62,73-86,89106,110-122,131-164, 169-193,204-213,219236,252-2S9,263-281, 296-306,318-324.328352,356-397,410-429 D:S amínokysel iny 3 23379 □: nd 512, 563
ORF0143 amínokyseli nová permeáza 25-79,91-103,105-127, 132 -150,1.57-174,184206,208-219,231-249, 267-294,310-329,336343,346-4C5,417-468 D:35 amínokysel iny 2 47 339 D: na 513 , 564
ORF0162 Imunodomina ntný antigén 4-27,35-45,52-68,8389,113-119,133-150.158166,171-176,198-204, 219-230 A:ll, B : 11 ; C:153 amínokysel iny 90-227 B:SELAA19(100 118): 1/1 B:SEEAE24(170190): 11/12 240 , 269
ORF02CG capa proteín, Zdanlivý 10-17,27-53,81-86,98105,126-135,170-176, 182-188,203-217,223232,246-252,254-269, 274-280.308-314 D: 9 amínokysel iny 11-53 D: nd 514 , 565
ORF0207 Ribokináza (rbsK) 5-11,15-23,47-55,82-90, 98-103,108-114,126-132, 134-156, 161-186,191197,210-224,228-235, 239-248,258-264,275-290 B : 10 amínokysel iny 20-45 B:SELAQ30 (2045) : 12/12 241, 270
ORF0283 LrgB 7 -26,34-56, .68-119,127146,149-180,182-189, 193-200,211-230 D : 4 amínokysel iny 112 149 D: nd 515, 566
110
s. epidermidis antigénny protein Zdanlivá funkcia (Podlá homológie) Predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identifikovan ej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantno u oblasťou (pozitívny/ celkovýj Sekv. ID Č . : í DNA j-Prot)
ORF0304 Herpesvirus saimiri ORF73 homológ, Zdanlivý 8-16,30-36,83-106,116122,135-143,152165,177-188,216-225 D:8 aminokyseliny 69-117 D : nd 516,567
ORF0340 nitrátový transportér 7-21,24-93,101-124,126139,141-156,163-179, 187-199,202-242,244261, 267-308, 313-322, 340-353,355-376 D:5 aminokyseliny 238-309 D: nd 517,595
ORF0346 hypotetický protein 8-27,65-73,87-93,95-105 D:8 aminokyseliny 1-29 D : nd 518,568
ORF0355 konzervovan ý hypotetický protein 5-30,37-43,57-66,85-94, 103-111, 118-125 C:5 aminokyseliny 63-86 C:OSBBL39(63 -86):1/1 354,360
ORF0356 konzervovan Ý hypotetický protein 4-14,21-53,60-146,161173,175-162,190-198. 200-211 D:5 aminokyseliny 51-91 D: nd 519,569
ORF04Q6 hypotetický protein 12-32,35-63,68-102,106137,139-145,154-168, 173-185,203-222,230259, 357-364, 366-374 D: 19 aminokyseliny 1-48, aminokyseliny 69-102 D:nd 520,570
ORF0425 amínokyseli nová permeáza 40-58,75-86,93*110,117144,150-173,199-19,229260,264-300,317-323, 329-356,360-374,377390,392-398,408-424, 427-452 D:3 aminokyseliny 401-440 D : nd 521,571
ORF0442 Sce3 prekurzor 7-22,42-48,55-66,83-90, 109-118,136-141 C:38 aminokyseliny 60-102 C:GSBBK60(65 -84) : 1/1 355,361
ORF0448 SsaA prekurzor 6-25,39-47,120-125,127135,140-148,157-168, 200-208,210-220,236243,245-254 C: 170 aminokyseliny 15-208 C:GSBB15S(81 -105): 1/1 C:GSBBL13(16 7-184): 1/1 C:GSBBL25(22 -45):1/1 356,362
ORF0503 Ribozómálny protein L2 31-39,48-54,61-67,7583,90-98,103-115,123145,160-167,169-176, 182-193,195-206,267-273 A:1,B:3 aminokyseliny 212-273 B: SELAA 47(238-259): 12/12 242,271
ORF0551 Konzervovan ý hypotetický protein 5-25,29-36,45-53,62-67, 73-82,84-91,99-105,121142,161-177,187-193, 203-224,242-251,266271,278-285 A:16,B:9 aminokyseliny 162-213 B:SELAL12(16 4-197): 8/12 243,272
ORF0556 hypotetický protein 4-24,30-41,43-68,82-90, 107-114,123-143,155-168 D: 3 aminokyseliny 1-26 D: nd 522,596
111
£ . Zdaníivá Predikované č . Miesto Reakt ivi ta Sekv. id
epidermiais funkcia imunogénne ak** vybraných ident i f ikovanej séra Č . :
antigénny (Podlá klonov na imunogénnej s relevant (DMA
protein homológie) ORF a vyhľadanie oblasti obi esťou 'oozitívnv / Celkový; +Prot)
ORF0623 Fumble, Zdaníivý 10-17, 32 -38,55-72,7764,88-95,126-134,152160,176-185,190203,208-214,217 225,233-252,257-262 A: 10, E:12;C:1 amínokysel my 95-150 3:S3LAB6 6 í 55-128): 3/12 244,273
ORF0740 Hypotetick ý protein 18-24,47-61,69-83, 90-96,125-132,140163,171-188,222-249, 281-296,305-315,322330,335-351,354-368, 390-397,411-422,424431,451-469,479-485, 501-507,517-524,539550,560-568,588-599, 619-627,662-673,676689,735-742,744-749, 780-786,797-814,821827,839-847,857-863, 866-876,902-911,919924, 967- 982, 10051015,1020-1C26,10621070,1078-1090,11251131,1145-1150,11641182,1208-1213,12151234,1239-1251,12561270,1298-1303,13161325,1339-1349,13621369,1373-1384,14181427,1440-1448,14681475,1523-1532,15361542,1566-1573,15751593,1603-1619,16261636,1657-1667,16791687,1692-1703,17111718,1740-1746,17491757,1760-1769,18151849,1884-1890,19051914,1919-1925,19371947,1955-1963,19701978,2003-2032,20752089,2117-2124,21332140,2146-2151,21612167,2173-2179,21842196,2204-2220,22442254,2259-2264,22852296,2300-2318,23282334,2347-2354,23812388,2396-2408,24192446,2461-2486,24932500,2506-2516,25332540,2555-2567,25762592,2599-2606,26152639,2647-2655 B : 3 amínokyseliny 1093 1114 B:£SLAB23( 10 971114} 7/12 245,274
ORF07S7 hypotetick ý protein 13-20,22-28,33-40, 60-76,79-86,90-102, 112-122,129-147,157170, 17S -165,188-193, 200-205,218-228,234 240,243-250,265-273, 285-291,310-316,330348,361-380,399-405, 427-446,453-464. C: 6 aminokyseliny 260-264 C:GS3BN01 (260-284): 1/1 357,363
112
S . epidermidi s ant igénny proteín Zdanlivá funkcia (Podlá homológie) Predikované imunogénne ak** č, vybraných klonov na ORF a vyhladanie Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevantnou oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot)
ORF09I2 DNA mismatch repair proteín 9-16,28-39,47-56,6976,1C4-121,124-130, 137-144,185-195,199214, 238-243, 293-307, 317-337,351-370,335390,411-428,472-488, 498-516,518-525,528535,538-545,553-559, 563-568,579-588,592607,615-622,632-638, 641-648,658-674,676705,709-720,727-739, 742-750,753-760,768773,783-788.311-819, 827-038 A:25 amínokysel iny 242304 SEFAT31(242290) n.d. 441, 442
ORF0923 GTPväzbový proteín 4-10,18-27,42-55,6462,77-92,114-126,132157,186-196,206-217, 236-243,257-280,287300,306-312,321-328, 338-351,360-367,371382,385-399 B: 13 Amínokysel iny 144163 B:SELAT55 ί151 -163):8/12 246,275
ORF0979 Konzervova ný hypotetick ý proteín 4-28,44-51,53-84,68107,113-92 A:9,B:18 Amínokysel iny 12-51 B:SELAH01(2649):5/12 247,276
ORF0982 sodno/alan inový symportér (alsT) 13-21,24-50,73-84,91118,126-133,142-149, 156-175,189-249,251273,294-332,339-347, 358-381,393-413,425448,458-463 D-3 Amínokysel iny 277305 D: nd 523,572
ORF1230 Signálna peptidáza I 6-33,44-59,61-69,7482,92-98,133-146,163175 D: 14 Amínokysel iny 1-53 D: nd 524,573
ORF1232 Exonacleáz a RexA 4-12,16-32,36-48,5065,97-127,136-142,144165,176-190,196-202, 211-222,231-238,245251,268-274,280-286, 305-316,334-356,363376,395-402,410-417, 426-440,443-449,474486,499-508,510-525, 540-549,568-576,603617,624-639,646-661, 672-678,688-703,706717,727-734,743-755, 767-773,783-797,806814,830-839,853-859, 863-871,877-895,899918,935-948,976-990, 998-1007,1020-1030, 1050-1062,1070-107'', 1111-Í125,1137-1149, 1153-1160,1195-1211 B: 6 Amínokysel iny 188219 B:SELAA13(188 -216) :n.d. 443,444
ORF1284 Permeáza PerM, zdaníivá 10-60,72-96,103-109, 127-133,146-177,182189,196-271,277-289, 301-319,323-344,347354 D: 27 Amínokysel iny 55-106 D: nd 525,574
113
S . Zdanlivá Predikované imunogénne č . Miesto Reaktivita Sekv . ID
epidermidis antigénny trctein funkcia (Podľa homológie) ak* * vybraných klonov na ORF a vyhladan i e identifikovan ej imunogénnej oblasti séra s relevant poži 11 vny c^lkcvv' Č . : (EMA +Prot)
ORF13I9 2 oxoglutarát dekarboxylá za (menD) 9-31,36-45,59-67,71-81, 86-94,96-107,111-122, 127-140,153-168,180211,218-224,226-251, 256-270,272-289,299305,310-323,334-341, 345-353,358-364,369379,384-390,396-410, 417-423,429-442,454 464,470-477,497-505, 540-554 E : 5 ; C 1 amínokyseliny 400-413 E : SELAF54( 404-413): 11/12 2 4 8, 277
ORF1326 autolysín AtlE (lytD) 6-25,40-46,75-81,150155,200-205,237-243, 288-295,297-306,308320,341-347,356-363, 384-391,417-429,440452,465-473,481-514, 540-546,554-560,565577,585-590,602-609, 611-617,625-624,636643,661 668,676- 684, 716-724,734-742,747754,766-773,775-781, 785-798,800-807,825832,840-857,859-879, 886-892,917-923,950956,972-978,987-1002, 1028-1035,1049-1065, 1071-1099,1111-1124, 1150-1172,1185-1190, 1196-1207,1234-1241, 1261-1271,1276-1281, 1311-1320,1325-1332 B ; 7 ; C 5 aminokyseliny 12821298 E : SBLADzG ( 1 z 8 2 1298) : 10/12 t — t 245, 278
ORF1333 chinol oxidáza polypeptid i v (ec 1.9.3.-) (chinol oxidáza amínokyseli ny 3 - 600, podj ednotka qoxd) 4-27,33-55,66-88 D: 4 amínokyseliny 3-93 D ·. nd 526 , 575
ORF13S6 hypotetický proteín 9-36,44-67,74-97,99149,161-181,189-198, 211-224,245-253,267273,285-290,303-324, 342-394,396-427 D: 32 aminokyseliny 54-95 D: nd 527 , 597
ORF1373 dihydrolipo amid acetyltrans ferá za 33-39,42-78,103-109, 126-136,184-191,225232,253-279,287-294, 306-315,329-334,362379,381-404,425-430 A:3,B:1 aminokyseliny 124-188 A:SEFAP57( 124 -188) : 2/12 250 , 279
ORF1381 hypotetický proteín 21-45,62-67,74-106,108142,154-160,230-236, 245 -2 51,2 98 -305 D : 5 aminokyseliny 7-44 E : nd 528 , 576
114
S. epidermidis antigénny protein Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) Predikované imunogénne ak** Č . vybraných klonov na CRF a vyhľadanie Miesto identifiko vane j imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevantr.o u oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. DNA *?rot) ID
ORF1420 Muts2 protein. Zdanlivý 8-32,34-41,46-55,7076,81-89,97-115,140148,153-159,165-171, 175-188,207-239,256276,280-289,297-319, 321-335,341-347,352360,364-371,384-411, 420-440,449-460,495502,505-516,560-566, 573-588,598-605,607614,616-624,674-694, 702-717 B-7 amínokysel iny 58 1608 B:SELA!<4 0 '58 1-604) : 9/12 251, 2S0
ORF1443 Protein bunkového delenia (divIB) 61-66,111-117,148-155, 173-182,194-224,263293,297-303,313-321, 334-343,345-356,375381,384-395,408-429, 448-454 D:4 amínokysel iny 175229 D:nd 529, 577
DRFI500 Proteín bunkového delenia FtsY 100-107,154-167,182193,200-206,223-231, 233-243,249-257,265273,298-310,326-336, 343-362,370-384 A:2,B:3 amínokysel iny 77-182 ô:SELAP37 (139-162): 9/12 252, 281
ORF1665 amínoyselin ový ABC transportér permeázový protein 4-25,44-55,66-76,82-90, 93-99,104-109,176-209, 227-242,276-283,287328,331-345.347-376, 400-407,409-416,418438,441-474 D: 5 amínokysel iny 1-52 D :nd 530, 578
ORF1707 Zdanlivý na Povrchu hostiteľské j bunky exponovaný lipoproteín 12-31,40-69,129-137, 140-151,163-171,195202,213-218 D:4 amínokysel iny 20-76 D: nd 531, 598
ORF1786 D-3Fosfoglycer át dehydrogená za, zdanlivá 4-10,16-32,45-55,66· 78,87-95,103-115,118124,135-150,154-161, 166-174,182-193,197207,225-231,252-261, 266-304,310-315,339347,351-359,387-402, 411-423,429-436,439450,454-464,498-505, 508-515 D; 5 amínokysel iny 400442 D; nd 532, 579
ORF1849 yhjN protein 8-51,53-69,73-79,85132,139-146,148-167, 179-205,212-224,231257,264-293,298-304, 309-317,322-351 D:5 amínokysel iny 254301 D: nd 533, 5S0
115
S . Zdaníivá Predikované imunogénne č . Miesto Reaktivi t a Sekv. ID
epidermidis funkcia ak* * vybraných identifiko séra Č . :
antigénny (Podlá klonov na vanej s relevantnou (DNA
proteín homológie) ORF a vyhľadanie imunogénne 3 oblasti oblasťou (poži tívny/ celkový) - Prot)
ORF1877 proteínexpcrt membránový proteín SecD í secD1) 6-19,26-39,41-51,59-67, 72-85,91-98,104-111, 120-126,147-153,158164,171-178,199-209, 211 -218,233-249,251257,269-329,362-368, 370-385,352-420,424432,454-485,506-523, 534-539,550-556,563573,576-596,603-642, 644-651,655-666,685704,706-733,747-753 D : 7 amínokysel iny 3674 0 9 D nd 534 , 581
ORF1S12 neznámy konzervovan ý proteín (konzervova ný) 23-35,37-70,75-84,90112,129-135,137-151, 155-180,183-209,211217,219-225,230-248, 250 -269,274 -284,289320,325-353,357-37u, 374 -380,364-359,401411 , D : 4 amínokysel iny 131187 C: nd 535, 582
ORF2015 Trehalóza6fos fát hydroláza 8-17,30-54,82-89,94103,157-166,178-183, 196-204,212-219,222227,282-289,297-307, 345-364,380-393,399405,434-439,443-449, 453-475,486-492,498507,512-535,538-548 A3,B:8 amínokysel iny 465498 E;SELAH62(465 -498): 5/12 253 , 282
ORF2018 Glukóza-6— fosfát 1-DH 4-16,21-27,39-51,6069,76-83,97-118,126132,159-167,171-177, 192-204,226-240,247259,281-286,294-305, 314 -320,330-338,353361,367-372,382-392, 401-413,427-434,441447,457-463 R-17 amínokysel iny 250287 B . SELAII 9 {2 5C -279): 3/12 254, 283
ORF2040 LysM doména proteín proteín 51-56,98-108,128-135, 138-144,152-158,177192,217-222,232-251, 283-305,406-431,433-439 D:23 amínokysel iny 259331 D : nd 536 , 583
ORF2098 PUB príbuzný proteín 13-18,36-43,45-50,7379,95-100,111-126,133139 A:60 amínokysel iny 1-57 A:SEFAQ50{1557): 5/12 255, 284
ORF2139 Proteín z rodiny sodnosulfátových sympcrtérov , Zdanlivý 7-12,22-97,105-112,121128,13C-14S,152-164, 159-189,192-203,211230,238-246,260-281, 304-309,313-325,327357,367 -386, 398 -4 44, 447-476,491-512 D:41 amínokysel my 42-113 Ľ: nd 537 , 584
116
S. epidermidi s antigénny proteín Zdaníivá funkcia (Podľa homológie) Predikované imunogénne ak* * č. vybraných kionov na ORF a vyhladenie Mieste identifikovan ej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevant r o u oblasťou (poži tívny / celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +?rot)
ORF2172 SceB prekurzor (lytE) 4-23,28-34,30-43,45-51, 53-71,85-96,98-112,118126,167-174,179-185, 219-228,234-239,256263 A:438, B:40, D:4 aminokyseliny 6-215 B:SELAHS3( 188-209): 2/12 256, 285
ORF2200 zinkový ABC transportér permeázový proteín, Zdanlivý 4-31,33-40,48-64,66-82, 92-114,118-133,137159,173-246,248-266 D: 19 aminokyseliny 62-225 D; nd 538, 585
ORF224B membránový proteín, MmpL rodina, Zdanlivý 4-11,17-34,72-78,127137,178-227,229-255, 262-334,352-380,397405,413-419,447-454, 462-467,478-490,503505,517-553,560-563 , 571-576,532-609,623 629,631-654,659-710 , 741-746,762-767,771 777,788-793,856-867 D:17 aminokyseliny 1 - 59 , aminokyseliny 159-225, aminokyseliny 634-674 D : nd 539, 586
ORF2260 Neznámy konzervoaný proteín medzi ďalšími 5-10,18-29,31-37,66178,196-204,206-213 B:4 aminokyseliny 123-142 B:SELAG77( 123-142): 12/12 257, 286
ORF2282 konzervovan ý hypotetický protein 16-22,41-50,52-64,6674,89-95,107-114,123130,135-159,167-181, 193-199,223-231,249264,279-289 A:4 aminokyseliny 51-97 A:SEFAR8 8( 51-97): 3/12 258, 287
0RF2376 DivTC homológ, Zdanlivý 27-56,102-107,111-116 D:7 amínokyseliny 15-58 D: nd 540, 587
ORF2439 Membránovo viazaná lytická mureín transglykos idáza D, zdanlivá 4-9,11-26,36-56,59-73, 83-100,116-130,148163,179-193,264-270, 277-287,311-321 A:459, B:2,D:53 amínokyseliny 10-217 Ξ:SELAC31( 75-129): 12/12 259, 288
ORF2493 konzervovan ý hypotetický protein 4 -29,37-77,80-119 D: 6 aminokyseliny 69-113 Ľ: nd 541, 588
ORF2535 ATPväzbovému kazetovému transportér u podobný protein, Zdanlivý 5-28,71-81,101-107,128135,146-52,178-188,209214,224-233,279-294, 300-306,318-325,342347,351-357 D:8 aminokyseliny 1-65 D: nd 542, 589
117 epidermidis antigénny protein
Zdaníivá funkcia í Podľa homológie) katióny transportuj úca
ATPáza, ElΞ2 rodina, zdanlivá
ORF2635
ORF2669
ORF2671
ORF2673
ORF2694
ORF2695
ORF2719
ORF2728
Predikované ak* * ímunooenne ô - 31,3 4- 80, 125-132, 14 3153, 198, 262, 304 , 371, 450, 525, 587,
159-165, 200-206, 264-273, 318-325, 404-416, 480-488, 539-544, 600-631 ,
176-135 215-242 281-289,292 327-336,347 422-429,432 503-508 551-562 645-670
193144 1774Hypotetícxý croteín
Hypotetický protein
Hypotetický protein
Hypotetický protein
Hypotetický protein
Hypotetický protein dvoj zložkov ý senzor histidín kináza, zdaníivá akumuláciou asociovaný protein vycraných klenov na vvhladanis
Miesto identifikovanej imunogénnej oblasti amínokyseliny 61-105
4-10,17-24,26-42,61-71, 90-96,102-111,117-125, 158-164,173-182,193-201, 241-255,268-283,289-298, 305-319,340-353,360-376, 384-390,394-406
4-21,35-42,55-90,99-105, 120-125,148-155,175-185, 190-196,205-210,217-225
4-23,43-49,73-84,93-96, 107-113,156-163,179190,197-204,208-218,225231,248-255
4-20,65-71,99-105,148155,171-182,190-196,204210,221-226,240-246
4-26,93-98,121-132,156163,179-192,198-204,212220,225-238
4-26,43113,156204,212254
50,93-98,107163,179-190,198216,225-231,2475-52,60-71,75-84,91-109, 127-135,141-156,163-177, 185-193,201-214,222-243, 256-262,270-279,287-293, 298-303,321-328,334-354, 390-404,411-418,427-435, 438-448,453-479,481-498, 503-509
4-13,36141,164242,250337,362427,459555,587652,675753,761853,96244, ' 172 , 269 , 369, 469, 597, 683, 780, 968 ,
6-66, 122204-214,235291-299,331377-396,419505-524,547618-625,633715-727,
603 -811, i 0 C 6 - 10 2 C
740= 42: .B:2
A:14,B:
A:44, E : 14
A: 19, E:30
A: 265,
B:448; C:4, D:9 aminokyseliny
139-169 aminokyseliny
22-81 amínokyseliny 23-68 amínokyseliny 23-68 aminokyseliny
25-82 amínokyseliny 22-78 aminokyseliny
123-132 aminokyseliny
803-1001
Reaktivita séra s relevant nou oblasťou (pozitívny /
celkový)
B:SELAB6X1 38 -163) : 7/12
B:SELAE27( 22-51) : 5/12
B:SELAD21( 36-61): 5/12
B:SELAE25 ( 23-54): 2/12
B:SELAB26( 27-60) : 5/12
A:SEFAH77(
22-66) : 6/12
B:SELAA62 ¢123-132) : 6/12
B:SELAA10 (850-878): 11/12
Sekv . č. : (DNA +Prct)
543 , 590
260 , 289
261, 290
262,
291
263,
292
264,
293
265 , 294
266,
295
267,
296
S. epidermidis ar.c igénny proteín Zdanlivá funkcia (Podlá homológie) Predikovar.é imonogénne ak“ č. vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Miesto identítikovan ej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevant nou oblasťou (pozitívny / celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot)
CRF2740 prekurzor lipázy 4-21,190-200,218-228, 233-241,243-261,276297,303-312,316-325, 346-352,381-387,436442,457-462,495-505, 518-532,543-557,574-593 C:3 aminokyseliny 110-177 C:GSBBL80 (170-177): 1/1 358, 364
ORF2764 Oligopeptid ový ABC transportér permeázový proteín, Zdaníivý 14-36,62-131,137-147, 149-162,164-174,181207,212-222,248-268, 279-285 D:4 amínokyseliny 6-41 D: nd 544 , 591
ORF2767 neznámy konzervovan ý proteín medzi ďalšími 7-20,22-35.40-50,52- 61, 63-92,94-101,103-126, 129-155,161-178,192198,200-208,210-229, 232-241,246-273,279332,338-359,365-383 D-.4 amínokyseliny 276-316 D: nd 545, 592
ORF2809 Proteín z rodiny sodnosulfát ových symportérov 4-29,37-53,56-82,87100,108-117,121-138, 150-160,175-180,189195,202-214,220-247, 269-315,324-337,341355,361-412,414-423, 425-440,447-467 D:9 aminokyseliny 266-317, amínokys e1i ny 357-401 D: nd 546, 593
ORF28SI Zdaníivý transmembrá nový efluxný proteín 7-13,20-32,37-90,93103,107-126,129-155, 159-173,178-189,195221,234-247,249-255, 268-303,308-379 D:ll aminokyseliny 137-185 D : nd 547, 594
119
Tabulka 2d: Imunogénne proteíny identifikované bakteriálnym povrchovým a ribozómovým zobrazením: S. aureus (nová anotácia)
Bakteriálne povrchové zobrazenie: A, LSA250/1 knižnica vo fhuA so sérom pacienta 1 - (655) ; B, LSA50/6 knižnica v lamB so sérom pacienta 1 (484) ; C, LSA250/1 knižnica vo fhuA s 1C sérom 1 (571) ; E, LSA50/6 knižnica v lamB s 1C sérom 2 (454) ; F, LSA50/6 knižnica v lamB so sérom pacienta Pi (1105); G, LSA50/6 knižnica v lamb s 1C sérom 1 (471) . Ribozómové zobrazenie: D, LSA250/1 knižnica s 1C sérom (1686) . **, predikcia antigénnych sekvencií dlhších ako 5 aminokyselín bola uskutočnená programom ANTIGENIC (Kolaskar a Tongaonkar, 1990); #, identické sekvencie prítomné dvakrát v ORF.
S. aureus antigénny protein Staré Číslo ORF Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) Predikované imunogénne ak** C . vybraných klonov na ORF a vyhľadanie Mieste ídentifikovan ej imunogénnej oblasti Reaktivít a séra s relevan tnou obiasťou (pozitívn y/ celkový) Sekv. 12 C · : (DNA +Prot)
SaA0003 0RF2967 & ORF2963 nepC 7-19,46-57,8591,110-117,125133,140-149, 156-163,198204,236-251, 269-275,283290,318-323, 347-363 B:3, C:14; F: 29 aminokyseliny 9-42 aminokyseliny 156-241 aminokyseliny 300-3 14 aminokyseliny 343-420 C:GSBYI53 ! 9 - 42) : 1/1 CUGS3YG3S (156-415 : 1/1 C:GSBYM94 (343-20) : 26/30 394 , 396
CRF0123 ORF1909 -18 aminokysel in v oblasti N-konca neznáma 4-10,25-30,3857,91-108,110123,125-144, 146-177,179198,216-224, 226-233 B:3,E:7, G : 1 aminokyseliny 145-163 B:GSBXFS0 (150-63): 5/27 E -.GSBZC17 (150-63) : 25/41 409 , 410
CRF0160 ORF1941 -16 aminokysel in v oblasti N- konca neznáma 4-26,34-70,7282,86-155,160166,173-205, 207-228,230252,260-268, 280-313 A: 1 aminokyseliny 96-172 A:GSBX007 (96-172) : 5/30 411, 412
ORF0657 ORF neznámy LPXTGVI protein 9-33,56-62,7584,99-105,122127,163-180, 1Θ6-192,206228,233-240, 254-262,275283,289-296, 322-330,345355,416-424, 426-438,441452,484-491, 541-549,563569,578-534, 624-641 A:2,B:27, F;15 aminokyseliny 526-544 B:GSBXE07 -bdbl (52754 2) : 11/71 F:SALAX70 (526544):H/41 413 , 414
CRF1050 ORF1307 -4 aminokysel iny v oblasti N-konca neznáma 45-56,72-79,91101,131-142, 144-160,179-201 A : 1 , H : 4 5 aminokyseliny 53 - 124 A:GSBXM26 (53-124): 7/30 415, 416
120
ORF1344 ORF02I21C amínokysel ín v oblasti N-konca NifS proteín homológ 13-26,40-49,6168,92-112,114123,138-152, 154-133,194200,217-225, 229-240,259265,271-284, 289-309,319324,330-336, 346-352,363-372 A:ll aminokyseliny 24-84 A:GSSXK59 bmd21(2484) ; 6/29 417, 418
121
S. aureus antigénny proteín Staré číslo ORF Zdaníiv a funkcia (Podía homológ ie) Predikované imunogénne ak** vybraných k1on ov n a ORF a vyhľadaní e Miesto identi f iko vane j imunogénne j oblastí Reakt ivita séra s relevantnou oblasťou ''pozitívny/ celkový) Sekv. ID č . : (DNA •kprct)
ORF1632 ORF1163 SdrH 4-31,50-55,243-257,259- 3 : 6 , E : 1 1 , amínokysel 5:GSBXG53 <164 419,
-4 homológ 268,298-316,326-335, F : 34 iny 101- -182) :39/71 420
amínoky 364-370,378-407 115 F:SAĽAP07(101
seliny amínokysel -115) :11/41
v ohlas iny 115-
tí N- 139
konca amínokysel iny 158186
ORF2180 ORFOS94 LPXTGIV 9-17,24-45,67-73,62-90, A:3,C:3, amínokysel A:GSBXS61 421,
2 proteín 100-107,117-134,137- E:6, F:2 , iny 451- (4S1- 555) : 1/1 422
amínoky 145,158-168,176-183, H : 6 587 AiGSBXL64 (4 54
seliny 188-194,206-213,223- amínokysel -585): 1/1
v ohlas 231,243-246,263-270, iny 63 3 - A:GSBXS92(758
ti N- 275-282,298-304,344- 715 -841):1/1
konca 355,371-377,382-368, amínokysel A:bmd4(702-
427-433,469-479,500- my 702- 757):16/30''
505,534-559,597-607 , 757 (A:bmd4(830-
662-687,790- 8 15,918 - amínokysel 865):16/30)''
943,1032-1037,1046- my 7 5 8 - F:SALBC43(519
1060, 1104 -1112, 1128 - 830 -533) :4/41
1137,1179-1184,1197- ί amínokyse
1204,1209-1214, 1221- liny 830-
1239 885)
ORF2184 GRF0590 FnbpB 10-29,96-116,131-137, A:2, G4, amínokysel A:GSBXM62(694 423,
-8 146-158,167-173,177- G:9 iny 694- -769) :28/28 424
amínoky 182,185-191,195-201, 769 A:GSBXR22(774
selín 227-236,260-266,270- amínokysel -847) : 1/1
v oblas 284,291-299,301-312, iny 774-
ti N- 348-356,367-376,382- 847
konca 396,422-432,442-453, 480-487,497-503,519527,543-548,559-565, 579-585,591-601,616623, 643 -648,657-663, 706-718,746-758,791796,810-817,819-825, 833-639,847 853,868885,887-895,919-932
ORF2470 ORF0299 Konzerv 4-27,36-42,49-55,68-73, C: 3 amínokysel C:GSBYH60(400 425,
-14 ovaný 94-101,131-137,193-200, iny 400- -441) :28/31 426
amínoky hypotet 230-235,270-276,294- 441
selín ický 302, 309-324,334-344,
v oblas proteín 347-364,396-405,431-
ti N- 437,498-508,513-519,
konca 526-532,539-544,547561,587-594,618-630, 642-653,687-699,713719,752-766
122
ORF2498 ORF0267 ORF Konzerv ovaný 8-19,21-44,63-76,86-92, 281-286,303-322,327- D:12,F:6 amínokysel iny 358- D: 17/21 r:SALAT38(895 427, 428
pribi. hypotet 338,344-354,364-373, 411 -909':8/41
O ický 379-394,405-412,453- amínokysel
580 proteín 460,501-506,512-518, iny 588-
aminoky 526-542,560-570,577- 606
selín 583,585-604,622-630, amínokysel
dlhší v 645-673,677-691,702- iny 895-
oblasti 715,727-741,748-753, 909
N- 770-785,783-756,851-
konca; 858,863-865,876-881,
plus 898-913,917-924,379-
ďalšie 986,991-997,1004-
zmeny 1009,1026-1041,10451052,1107-1114,11191125,1132-1137,11541169,1173-1192,11981204,1240-1254,12671274,1290-1298,16121627
123
S. aureus ant igénny proteín Staré číslo OR? Zdanlivá funkcia Fodla homológie) Predikované imunogénne ak** Č . vybraných klenov na ORF a vyhladani e Miesto ident i f ikovanej imunogénnej oblasti Reaktivita séra s relevantr.o u oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot;
ORF254S ORF2711 - 12 amínoky selín v oblasti Ν'konca IgG väzbový proteín 4-37,44-53,65-71, 75-82,105-112, 126-132,136-143, 164-170,184-190, 194-201,222-232, 242-248,252-259, 280-291, 300-317, 413-420,452-460, 485-503 A:55, B: 54 , C: 35 , F:59, G : 56 , H:3S amínokyseliny 1 123 aminokyseliny 207-273 aminokyseliny 310-410 A.-GSBXK6S (173) :21/30 A-.GS3XK41 (35 - 123) :1/1 A:GSBXN38(20 7-273) : 19/30 A:GSBXL.il (31 0-363) : 10/30 B:GSBXB22(39 4-406) :37/71 F:SALAM17(39 4 -406) -.29/41 429 , 430
ORF2746 ORF2SQ7 -3 amínoky seliny v ofclas ti Nkonca homológia s ORF1 4-9, 12-17,40-46, 91-103, 106-113, 116-125,150-160, 172-177,182-188, 195-206,241-261, 263-270,277-285, 287-294 A:1,H:13 aminokyseliny 63-126 A-.GSBX040 (66 -123):8/29 431, 432
ORF27S7 ORF2470 - 24 amínoky selín v oblas ti Nkcr.ca neznáma 13-32,40-75,8285,97-112,115121,124-154,166192,201-225,227 252,268-273,288297,308-375,379434 B:3, E:2, F:13,H:3 aminokyseliny 159-176 aminokyseliny 325-339 B:GSBXE85(15 9-176! : 11/?F:SABAQ4 7.15 9-176):8/41 433, < 3 c
ORF2960 ORF2298 - 5 amínoky selín v oblas ti Nkonca Zdanlivý Exotoxin 8-31,35-44,106113,129- 135,154 159,168-178,203215,227-236,240249,257-266,275281,290-296,298305,314-319,327334 C:101, E:2,H:58 aminokyseliny 180 aminokyseliny 48-121 aminokyseliny 98-190 C:GSBYG32(180) : :6/7 C:GSBYG61bhe2(48116):26/30 C:GSBYN80(98 -190): 13/17 435, 436
ORF2963 ORF2295 -5 amínoky selín v oblasti Nkonca Zdanlivý Exotoxin 8-23,35-41,64-70, 81-87,109-115, 121-132,150-167, 177-188,194-201, 208-216,227-233, 238-248,265-271, 279-285 C:3,E:3, G:1 aminokyseliny 17-95 C:GSBYJ58(17 -95):9/15 437 , 438
124
S. aureus antigénny proteín Staré číslo ORF Zdanlivé funkcia (Podlá homológi e) Predíkované imunogénne ak* * Č. vybranýc h klonov na ORF a Miesto identifiko vanej imunogénne j oblasti Reaktivita séra s relevantno u oblasťou (pozitívny/ celkový) Sekv. ID Č . : (DNA +Prot)
ORF3200 ORF13 Zdanlivý 8-32,45-52,92-103,154- A: 11, amínokysel A:GSBXL07(85 439,
31 extracel 155,162-168,207-214, B:ll, iny 8543- 43- 440
+ 8506 ulárny 232-248,274-280,297- C:36, 8601 8601):6/28
amino matrix 303,343-349,362-375, H : 32 amínokysel
kysel viažuci 425-442,477-487,493- iny 8461-
in proteín 498,505-512,522-533, S475
v obi 543-550,558-564,568-
asti 574,580-600,618-630,
N- 647-652,658-672,692-
konca 705,71Í-727,765-771, 789-798,812-836,847858,870-898,903-910, 1005-1015,1018-1025, 1028-1036,1058-1069, 1075-1080,1095-1109, 1111-1117,1119-1133, 1166-1172,1183-1194, 1200-1205,1215-1222, 1248-1254,1274-1280, 1307-1317,1334-1340, 1381-1391,1414-1420, 1429-1439,1445-1467, 1476-1495,1499-1505, 1519-1528,1538-1550, 1557-1562,1572-1583, 1593-1599,1654-1662, 1668-1692,1701-1707, 1718-1724,1738-1746, 1757-1783,1786-1793, 1806-1812,1815-1829, 1838-1848,1853-1860, 1875-1881,1887-1893, 1899-1908,1933-1940, 1952-1961,1964-1970, 1977-1983,1990-1996, 2011-2018,2025-2038, 2086-2101,2103-2117, 2177-2191,2195-2213, 2220-2225,2237-2249, 2273-2279,2298-2305, 2319-2327,2349-2354, 2375-2381,2391-2398, 2426-2433,2436-2444, 2449-2454,2463-2469, 2493-2499,2574-2589, 2593 - 2599,2605-2611, 2615-2624,2670-2684, 2687-2698,2720-2727, 2734-2754,2762-2774, 2846-2866,2903-2923, 2950-2956,2985-2998, 3011-3031,3057-3064, 3102-3117,3137-3143, 3186-3195,3211-3219, 3255-3270,3290-3300, 3327-3334,3337-3343, 3390 - 3396,3412 - 3419, 3439-3446,3465-3470, 3492-3500,3504-35.10, 3565 - 3573,3642 - 3650, 3691-3698,3766-3775, 3777-3788,3822-3828, 3837-3847,3859-3864, 3865-3879,3895-3902, 3943-3951,3963-3971, 3991-3997,4018-4030,
125
4054-4060,4074-4099, 4123-4129,4147-4153, 4195-4201,4250-425S, 4262-4267,4270-4277, 4303-4310,4321-4330, 4343 - 4352,4396-4408, 4446-4451,4471-4481, 4503-4509,45164534,4596-4604,46384658,4698-4710,47194732,4776-4783,48254833,4851-4862,48824888,4894-4909,49374942,5047-5054,50945100,5102-5112,51205125,5146-5153,51555164,5203-5214,52265236,5278-5284,53155321,5328-5342,53485359,5410-5420,54545466,5481-5489,55225538,5597-5602,56075614,5623-5629,56505665,5707-5719,57345742,5772-5778,57855790,5833-5645,58575863,5899-5904,59085921,5959-5971,59815989,6010-6017,60346043,6058-6064,61126120,6154-6169,62106217,6231-6240,62616268,6288-6294,63186324,6340-6349,63586369,6402-6407,64336438,6483-6493,65136519,6527-6546,65616574,6599-6608,66106616,6662-6673,66966705,6729-6743,67696775,6792-6801,68196628,6840-6846,68606870,6915-6928,69666972,7021-7028,70327047,7096-7101,71097117,7138-7149,71577162,7201-7206,72387253,7263-7294,72967302,7344-7365,73677376,7389-7404,74137433,7475-7482,74937500,7535-7549,75967608,7646-7651,76617678,7722-7731,77417754,7764-7769,77767782,7791-7806,78257837,7862-7875.78917897,7922-7931,79747981,7999-8005,80398045,8049-8065,80706075,8099-8112,81198125,8151-8158,81698181,8226-8232,82588264,8291-8299,63018310,8325-8335,83758389,8394-8400,84058412,8421-8435,84788485,8512-6521,85288538,8564-8579,85878594,8603-8615,86268637,8640-8646,86578672,8684-8651,87258736, 8748- 8761 , 8777126
8783,8794-8799,88108825,8851-8862,88748887,8903-6912,89148926,8933-8943,89548960,8979-8988,90049011,9035-9041,90569069,9077-9086,90889096,9106-9111,91249133,9183-9191,92249231,9235-9241,92509265,9279-9290,92959300,9326-9343,94089414,9422-9427,94359441,9455-9461,95079517,9532-9538,95809589,9594-9600,96149623,9643-9648,96659683,9688-9700,97209726,9742-9758,97679775,9795-9800,98179835,9842-9847,99129919,9925-9938,99439963,9970-10009,1002510031,10037-10043, 10045-10063,1006610073,10117-10124, 10126-10136,1020310210,10218-10225, 10232-10242,102S710292,10303-10323, 10352-10360,1038510396,10425-10431, 10452-10459,10480-10485
127
Tabuľka 3. Serologická proteómová analýza povrchových proteínov S. aureus za použitia ľudského séra
a) S. aureus/agr záťažové podmienky
Spot ID/séra IC40 1 :20000 IC35, N26, C4 1:50000 každý Detský pool C2 ,5,6,10,12 1:10,000 N22 1:10000 IC40 1:50000
PCK2 + 4- - +
PCK4 4- 4-4-4- - 4-4-4*
PCK5 - (+) - +
PCK6 4- 4- 4-
Spot ID/sér IC35,40 1:50,000 N22 1:10000 P-pool (F6,18,25,28, Detský pool C2,5,6,10,12 1 :10000
29) 1 :50000
PAC1 4-4- + 4- -
PAC 2 4-4- 4-4-4- -
PAC 3 - 4- -
PAC5 - 4- -k
Spot P-pool Dieťa 14 IC pool/IgG IC pool /IgA
ID/séra (P6,18,25,28, 1 :10000 (N26,IC34,35)1 (N26, IC34,35)
29) 1:50000 :30000 každý 1:30000 každý
každý
PACH -Í- + - + 4- 4-4-
PAC 12 4- + - 4-4- 4- 4-
PAC 13 - - - 4-4-
PAC 14 - - 4- 4-
PAC 15 - - 4- 4- 4- 4-4-4-
PAC 16 4- - 4- 4-
PAC 17 -f- - 4- 4-
PAC 18 + 4- - -
PAC 19 - 4-4- 4-4-
PAC 2 0 4- 4- - - -
POV3 1 4-4-4- - - -
POV32 T - - -
POV3 3 + - - -
POV34 4- - - -
POV3 5 - - -
128
POV3 6 + - - -
POV3 7 + + - - -
POV3 8 + + - - -
POV3 9 + + + - - -
POV4 0 + + + - - -
b) S. aureus/COL „štandardné podmienky
Spot IC pool IC35 P18 P25 Pl P29 Dieťa 18
ID/séra (N26,IC34 , 35) 1:20000 1:10000 1 : 10000 1:5000 1:2500 1:10000
POV2 + + + + + + +++ + + + + + + - -
POV3.1 + + + + + + + + + ++ + + + + - -
P0V3.2 + + + + + + + + + + + + + + + - -
P0V4 + + + + - - - - -
POV7 - - + + + - - - -
POVIO - -H- (+) (+) - ( + ) -
P0V12 - - - - - + + + -
POVI 3 + + + + + +++ + + + + + + + -
POV14 + + + + + +++ + + + + + + -
POVI 5 - + (+) - -
c) S. aureus/COL 'stress podmienky
Spot (D/séra P-pool (P6,18,25,28, 29) 1:50000 IC34+IC35 1:20000 každý P18 1:10000 P2 9 1:10000 Infant 14 1:10000
POVI 6 - + + + - - -
POVI 7 - + + + ( + ) - -
POVI 8 + + + - -
POVI 9 (+) - +++ - -
POV21 - - + - -
POV2 3 - + - - -
POV2 4 - + - - -
POV2 5 + - - - -
129
Tabuľka 4. Antigény S. aureus identifikované pomocou MALDITOF-MS sekvenovania (ORF hrubo vyznačené boli tiež identifikované bakteriálnym povrchovým zobrazením)
Predikcia antigénnych oblastí vybraných antigénov identifikovaných seroiogickou proteómovou analýzou za použitia ľudského séra
spot ID S. aureus proteín Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) Sekv Prot ID í DNA, ) Zdanlivá lokalizácia
(ORF skratka) č. /
PCK2 ORF0599 Glycinamid-ribosylsyntáza 107, 108 Cytoplazma
PCK5 ORF0484 yitu konzervovaný hypot. proteín (yitU) 109, 110 cytoplazma
PCK6 ORF2309 mqo S membránou-asociovaná malátchinonoxidáza 111, 112 periférna membrána
POV2 ORF0766 auxl proteínová fosfatáza podielejúca sa na meticilínovej rezistencii 113 , 114 transmembráno vo
POV4,17 PAC14,19 ORF0078 Tu EF- C-terminálna časť 44 kDa proteínu podobného elongačnému faktoru Tu 115,1ÍS cytoplazma/ sekrétovaný
POV5 11 ORF0782 reduktáza 3-ketoacyl-acyl nosičového proteínu (fabG) 117,118 cytoplazma
POV7 ORF0317SecA proteínový transport cez membránu SecA 39,91 cytoplazma
POVIO ORF1252yrzC hypotetický BACSU 11.9 kD proteín (upf0074 (rff2) rodina) 119,120 cytoplazma
POVI 2 ORF0621 pdhB Dihydrolipoamidačetyl transferáza (pdhB) 121,122 cytoplazma
POVI 4 ORF0072 rpoB Na DNA-namierená RNA polyméráty B 125, 126 cytoplazma
POVI 5 ORF0077 G EF- 85 kD vitronektín viažuci proteín 127, 128 cytoplazma
POVI 8 nenalezen YLY1 Všobecný stresový proteín YLY1 129, 13 0 cytoplazma
POV3 0 11 ORF0069 RL7 ribozómálny proteín L7 131, 132 cytoplazma
POV21 ORF0103 yckG pravdepodobná hexulóza-6fosfátsyntáza (yckG) -33 , 1!1 cytoplazma
,POV24 ORF0419 yurX konzervovaný hypotetický proteín (yurX) 137, cytoplazma
130
spot ID S. aureus proteín (ORF č./ skratka) Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) Sekv č . : Prot ID (DNA, Zdaníivá lokalizácia
POV2 5 ORF2441 gidA Proteín inhibujúci glukózou bunkové delenie (gidA] 139, 140 cytoplazma
PAC1 ORF1490 prsA prekurzor proteín export proteínu prsníka (prsA) 173, 174 Periplazma
PAC2 ORF1931 ModA periplazmatický molybdat viažuci proteín (ModA) 175, 176 povrch
PAC3 ORF2053 Na ťažkých kovoch závislý transkripčný aktivátor, Zdanlivý regulátor efluxnej pumpy rezistenice pre mnoho liekov pmrA 177, 178 cytoplazma
PAC5 ORF2233 ydaP pyruvátoxidáza (ydaP) 179,180 cytoplazma
PACH ORF1361 LPXTGV, extracelulárny matrixbdg. 3,56 povrch
PAC 12 ORF1244 alaS alanyl-tRNA syntetéza 159, 160 cytoplazma
PAC13 ORF0835 ymfA Enzým zpracovávajúci RNA/ATPbdg. 161,162 cytoplazma
PAC 15 ORF1124 bfmBB lipoamid acyltransferázová zložka dehydrogenázového komplexu vetvených alfa-keto kyselín 163, 164 cytoplazma
PAC 16 ORF0340 GAPDH glyceraldehyd-3- fosfát dehydrogenáza 165, 166 cytoplazma
PAC 17 not found ContígBS 5'-metyltioadenosín nukleosidáza/Sadenosylhomocysteín nudeosidáza cytoplazma
PAC2 0 ORF2711 75% identita s ORF2715 podobnému hypotetickým proteinom 167, 168 neznáma
POV31 ORF0659 29 kDa povrchový proteín 236, 238 povrch
POV32 ORF0659 29 kDa povrchový proteín 236, 238 povrch
POV33 ORF0659 29 kDa povrchový proteín 236, 238 povrch
POV34 ORF0659 29 kDa povrchový proteín 236, 238 povrch
POV3 5 ORFOS59 29 kDa povrchový proteín 236, 238 povrch
POV3 6 ORF00661 LPXTG-motív domény proteínu ukotvujúceho bunkovú stenu 235, 237 povrch
POV3 7 ORF0659 29 kDa povrchový proteín 23 6, 238 povrch
131
spot ID S. aureus proteín (ORF č./ skratka) Zdanlivá funkcia (Podľa homciógie) Sekv. ID č . : ! DNA, Prot) Zdaníivá lokalizácia
POV3 8 CRF0659 29 kla povrchový proteín 236, 238 povrch
PO V 3 9 ORF0657 LPXT3-ukotvený povrchový proteín 1,142 povrch
POV4 0 neidentifik cvaný
Sekv. ID Č . : (Proteín) spot ID S. aureus. ORF č . / skratka Zdanlivá lokalizácia Zdanlivé antigénne povrchové oblasti (Antigénny balíček)
112 PCK6 ORF2309 mgo peri f érna membrána 61-75, 82-87, 97-104, 113-123, 128133, 203-216, 224-229, 236-246, 251-258, 271-286, 288-294, 301-310, 316-329, 337-346, 348-371, 394-406, 418-435, 440-452
114 P0V2 ORF766 au::i transmerrbrán ový 30-37, 44-55, 83-91, 101-118, 121128, 136-149, 175-183, 185-193, 206-212, 222-229, 235-242
116 POV4 ORF078 EFTu Cytoplazma/' sekrétovaný 28-38, 76-91, 102-109, 118-141, 146-153, 155-161, 165-179, 186-202,215-221, 234-249, 262-269, 276-282, 289-302, 306-314, 321-326, 338-345, 360-369, 385-391
176 PAC2 ORF1931 MOČA Periplazma 29-44, 74-83, 105-113, 119-125, 130-148, 155-175, 182-190, 198-211, 238-245
174 PAC1 ORF1490 prsA Periplazma 5-24, 38-44, 100-106, 1 18-130, 144-154, 204-210, 218-223, 228-243, 257-264, 266-286, 292-299
16 8 PAC 2 0 ORF2711 ne zľiäľTiä 7-14, 21-30, 34-50, 52-63, 65-72, 77-84, 109-124, 129-152, 158-163, 175-190, 193-216,219-234
spot ID GI č. Alebo TIGR č. S. aureus proteín (ORF č . /skratka) Zdanlivá funkcia (Podľa homológie) Sekv. ID Č . : (DNA, Prot)
PCK2 TIGR1280 ORF059S Gľycinamid-ribosylsyntáza 107, 108
132
PCK4 7672793 ORF2268 IsaA možná adhézia/agregácia 12, 64
PCK5 TIGR6209 ORF0484 yitl) konzervovaný hypot. protein (yitU) 109,110
PCK6 TIGR6182 ORF2309 S membránou-asociovaná malátchinonoxidáza 111,112
P0V2 6434044 ORF0766 auxl proteínová fosfatáza podieľajúca sa na meticilínovej rezistencii 113,114
P0V3.1 7672993 ORF2268 IsaA možné adhézia/agregácia 12, 64
POV3.2 7672993 ORF2268 IsaA možná adhézia/agregácia 12,64
P0V4 TIGR8079 ORF0078 EFTu C-termináina časť 44 kDa proteínu podobného elongačnému faktoru Tu 115,116
POV5 x' TIGR8091 ORF0782 reduktáza 3-ketoacyl-acyl nosičového proteínu (fabG) 117,118
P0V7 2500720 ORF0317SecA proteínový transport cez membránu SecA 39,91
POV1C TIGR8C97 ORF1252yrzC hypotetický BACSU 11.9 kD protein (upf0074(rff2) rodina) 119,120
POVI 2 2499415 ORF0621 pdhB dihydrolipoamid acetyltrar.sferáza (pdhB) 121,122
POVI 3 7470965 ORF0094 SdrD fibrinogén-bdg. (LPXTG) protein homológ (SdrD) 123, 124
P0V14 1350849 ORF0072 rpoB Na DNA-namierená RNA polyméráza B 125, 126
POVI 5 6920067 ORF0077 EF-G 85 kD vitronektín väzbový protein 127, 128
POVI 7 TIGR8079 ORF0078 C-terminálna časť 44 kDa proteínu podobného elongačnému faktoru Tu 115,116
POVI 8 3025223 nenalezen Všeobecný stresový protein YLY1 129, 130
POV30 11 350771 ORF0069 RL7 ribozómálny protein L7 131,132
POV21 ORF0103 pravdepodobná hexulóza-6-fosfát syntáza (yckG) 133,134
POV23 ORF0182 lipoproteín (S.epidermis) 135, 136
11 identifikované z celkového lyzátu zo S. aureus 8325-4 spakultivovaného za štandardných podmienok. Séroreaktivita s 1/1 sérom pacienta a 2/4 normálnym sérom, ale nie s detským sérom (C5) .
133
Referencie
Aichinger G., Karlsson L., Jackson M.R., Vestberg M., Vaughau J.H., Teyton L., Lechler R.I. a Peterson P A. Major Histocompatibility Complex class II-dependent unfolding, transport a degradaticn of endogenous proteíny. J. Biol. Chem., sv. 272, 1997, str. 29127-29136
Ausubel, P.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D. D., Seidman, J.G., Smith, J.A. a Struhl, K. Eds. (1994) . Current protocols in molecular biology. John Wiley & Sons, Inc.
Betley, M.J., Lofdahl, S., Kreiswirth, B.N., Bergdoll, M.S
Novick, R.P. (1984) . Staphylococcal enterotoxin gene is associated with variable genetic element. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:5179-5183.
Bruggemann M, Neuberger MS (1996) Imunol. Today 17:391-397
Bumie, J.P., Matthews, R.C., Carter, T., Beaulieu, E., Donohoe, M., Chapman, C., Williamson, P. a Hodgetts, S.J. (2000) . Identification of imunodominant ABC transportér in methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Infect. Immun. 68:32.00-3209.
Chen, H.Z. a Zubay, G. (1983). Metods Enzymol. 101:674-690.
Coloque-Navarro, P., Sóderquist, B., Hplmberg, H., Blomqvist, L., Olcen, P., and Mollby, R.(1998) Antibody response in Staphylococcus aureus septicaemia - a prospective study. J. Med. Microbiol. 47, 217-25.
Crossley, K.B. a Archer G.L., eds. (1997). The Staphylococci in Human Disease. Churchill Livingston Inc.
134
Flock, J.I. (1999) . Extracellular-matrix-binding proteins as targets for the prevention of Staphylococcus aureus infections. Molecular Medicíne Today 5.: 532-537.
Forrer, P., Jung, S. a Pluckthun using phage display to select enzymatic activity in proteins.
A. (1999) . Beyond binding: for structure, folding and Curr. Opin. Struct. Biol.
9:514-520 .
Foster, to je a Hook, M. (1998) . Surface proteín adhesins of Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 6:484-488.
Frenay, H. M. E., Theelen, J. P. G., Schouls, L. M., Vandenbroucke-Grauls, C. M. J. E., Vernoef, J., van Leeuwen, W. J., a Mooi, F. R. (1994) . Discrimination of epidémie and nonepidemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus on the basis of protein A gene polymorphism. J. Clin. Microbiol. 32:846-847 .
Georgiou, G., Stathopoulos, C., Daugherty, P.S., Nayak, A. R., Iv-erson, B.L. a Curtiss III, R. (1997). Display of heterologous proteins on the surface of microorganisms: From the sereening of combinatorial libraries to live recombinant vaccines. Náture Biotechnology 15:29-34.
Goh, S.H., Byrne, S. K., Zhang, J. L., a Chow, A. W. (1992). Molecular typing of Staphylococcus aureus on the basis of coagu-lase gene polymorphisms. J. Clin. Microbiol. 30:16421645 .
Graziano et al. (1995) J. Immunol. 155:4996-5002
Hammer et al. J. Exp. Med (1995) 181: 1847-1855
135
Hanes, J. a Pluckthun, A. (1997) . In vitro selection and evolution of functional proteins by using ribosome display. PNAS 94:4937-4942.
Hashemzadeh-Bonehi, L., Mehraein-Ghomi, F., Mitsopoulos, C., Jacob, J.P. , Hennessey, E.S. a Broome-Smith, J.K. (1998) . Importance of using lac rather than ara promoter vectors for modulating the levels of toxic gene products in Escherichia
coli. Mol. Microbiol. 30 : 676-678.
Hrvniewicz, 16 . , W. (1999) . Epidemiology of MRSA. Infection 27:313-
Immler, D. , Gremm, D. , Kirsch, D., Spengler, E., Presek, P . ,
Never, H.E . (1998). ElectropLoresis 19:1015-1023.
Kajava, A.V. , Zolov, S.N., Kalinin, A.E. a Nesmeyanova, M.A. (2000). The net chargé of the first 18 residues of the mature secuence affects proteín translocation across the cytoplasmic membráne of Gram-negative bacteria. J. Bacteriol. 182:21632169 .
Kluytmans, J., van Belkum, A. a Verbrugh, H. (1997) . Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, a associated risks. Clin. Microbiol. Rev. 10:505520 .
Kolaskar, A.S. a Tongaonkar, B.C. (1990) . A semi-empirical metód for prediction of antigenic determinants on proteín antigens. FEBS Lett. 276:172-174.
Lim, Y., Shin, S.H., Jang, I.Y., Rhee, J.H. a Kim, I.S. (1998) . Human transferring-binding proteín of Staphylococcus aureus is immunogenic in vivo and has an epitope in common with human transferring receptor. FEMS Microbiol. Letters 166:225-230.
136
Hecker, M., Thiede, A. a response during sepsis methicillin resistant
Med. Microbiol. 29:145Lorenz, U., Ohlsen, K., Karch, H., Hacker, J. (2 0 00) . Human antibody against targets expressed by Staphylococcus aureus. FEMS Immunol.
Mamo, W., Jonsson, P. a Muller, H.P. (1995). Opsonization of Staphylococcus aureus with a fibronectin-binding protein antise-rum induces protection in mice. Microb. Pathog. 19:49McGuiness BT et al. (1996) Náture Biotech. 14:1149.
Modun, B., Evans, R.W., Joannou, C.L. a Williams, P. (1998) . Receptor-mediated recognition and uptake of iron from human transferring by Staphylococcus aureus and Staphylococcus epider-midis. Infect. Immun. 66:3591-3596.
Nilsson, I., Patti, J.M., Bremell, T., Hook, M. a Tarkowski, A. (1998). Vaccination with a Recombinant Fragment of Collagen Adhe-sin provides Protection against Staphylococcus aureusmediated Septic Death. J. Clin. Invest. 101:2640-2649.
Parker, K. C., M. A. Bednarek, a J. E. Coligan (1994) . Scheme for ranking potential HLA-A2 binding peptides based on independent binding of individual peptide side-chains. J. Immunol. 152:163.
Pasquali, C., Fialka, I. & Huber, L.A. (1997) . Electrophoresis 18:2573-2581.
Phillips-Quagliata, J.M., Patel, S., Han, J.K., Arakelov, S., Rao, T.D., shulman, M.J., Fazel, S., Corley, R.B., Everett, M., Klein, M.H., Underdown, B.J. a Corthesy, B. (2000) . The IgA/IgM receptor expressed on a murine B celí lymphoma is polv-Ig receptor. J. Immunol. 165:2544-2555.
137
Rammensee, Hans-Georg, Jutta Bachmann, Niels Nikolaus Emmerich, Oskar Alexander Bachor, Štefan Stevanovic (1999) SYFPEITHI: database for MHC ligands and peptide motifs. Immunogenetics 50: 213-219
Recsei P., Kreiswirth, B., O'Reilly, M., Schlievert, P., Gruss, A. a Novick, R.P. (1986). Regulation of exoproteín gene expression in Staphylococcus aureus by agr. Mol. Gen. Genet. 202:58-61.
Rodí, D.J. and Makowski, L. (1999). Phage-display technology— finding a needle in a vast molecular haystack. Curr. Opin. Bio-technol. 10:87-93.
Schaffitzel et al . , Ribosome display: an in vitro metód for selection and evolution of antibodies from libraries; Journal of Immunological Metods 231, 119-135 (1999).
Sanchez-Campillo, M., Bini, L., Comanducci, M., Raggiaschi, R., Marzocchi, B., Pallini, V. a Ratti, G. (1999}. Electrophoresis 20:2269-2279.
Schmittel A, Keilholz U, Thiel E, Scheibenbogen C. (2000) Quantification of tumor-specific T lymphocytes with the ELISPOT assay. J Immunother 23(3):289-95.
Sester M, Sester U, Kohler H, Schneider T, Demi L, Wagner R, Mueller-Lantzsch N, Pees HW, Meyerhans A. (2000) Rapid whole blood analysis of vírus-specific CD4 and CDS T celí responses in persistent HIV infection. AIDS 14(17):2653-60.
Shafer, W.M. a Iandolo, J.J. (1979) . Genetics of staphylococcal enterotoxin B in methicillin-resistant isolates of Staphylococcus aureus. Infect. Immun. 25:902-911.
138
Shibuya, A., Sakamoto, N., Shimizu, Y., Shibuya, K., Osawa M., Hiroyama, T. , Eyre, H.J., Sutherland, G.R., Endo, Y., Fujita, T., Miyabayashi, T., Sakano, S, Tsuji, T., Nakayama, E,, Phillips, J.H., Lanier, L.L. a Nakauchi, H. (2000). Fca/g receptor mediates endocytosis of IgM-coated tnicrobes. Náture Immunology 1:441-446.
Skerra, A. (1994) . Use of the tetracycline promoter for the tightly regulated production of a murine antibody fragment in Escherichia coli. Gene 151:131-135.
Sohail, M. (1998). A simple and rapid metód for preparing genomic DNA from Gram-positive bacteria. Mol. Biotech. 10:191193 .
Senderstrup G, Cope AP, Patel S, Congia M, Hain N, Halí FC, Parry SL, Fugger LH, Michie S, McDevitt HO (1999) . HLA class II transgenic mice: models of the human CD4+ T-cell imtnune response. Im-munol Rev 172:335-43.
Sturniolo, T. et al. , E Bono, J Ding, L Raddrizzani, 0. Tuereci, U Sahin, M Braxenthaler, F Gallazzi, MP Protti, F Sinigaglia, a J Hammer (1999) . Generation of tissue-specific and promiscuous HLA ligand databases using DNA chips and virtual HLA class II matrices. Náture Biotechnology 17: 555562 .
Valli et al. J . Clin. Invest. (1993) 91: 616-62.
VandenBergh M. F. Q. , Yzerman E . P. F., van Belkum, A.,
Boelens, H. A . M. , Sijmons, M. , a Verbrugh, H. A. (1999) .
Follow-up of Staphylococcus aureus nasal carriage after 8
years: redining the persistent carrier state. J. Clin.
Microbiol. 37:3133-3140.
Wessel, D. a Fluegge, U.I. (1984). Anál. Biochem. 138:141-143.
139
PATE
N T O V É

Claims (1)

  1. NÁROKY tr km- o'ó
    1. Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom z patogénu, nádoru, alergénu alebo tkaniva alebo hostiteľa náchylného k autoimunite, kde zmienené antigény sú upravené na použitie vo vakcíne pre daný typ zvieraťa alebo pre človeka, kde tento spôsob je charakterizovaný nasledujúcimi krokmi:
    • poskytnutie prípravku s protilátkou zo zbieranej plazmy zmieneného daného typu zvieraťa alebo zo zbieranej plazmy človeka alebo jednotlivých sér s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, nádoru, alergénu alebo tkanivu alebo hostiteľovi náchylnému k autoimunite, • poskytnutie aspoň jednej expresnej špecifického patogénu, nádoru, alergénu hostiteľa náchylného k autoimunite, knižnice zmieneného alebo tkaniva alebo • vyhľadávanie zmienenej aspoň jednej expresnej knižnice zmieneným prípravkom s protilátkou, • identifikácia antigénov, ktoré sa viažu v zmienenom spôsobe vyhľadávania na protilátky v zmienenom prípravku s protilátkou, • vyhľadávanie identifikovaných antigénov jednotlivými prípravkami s protilátkami z jednotlivých sér od jedincov s protilátkami proti zmienenému, špecifickému patogénu, nádoru, alergénu alebo tkanivu alebo hostiteľovi náchylnému k autoimunite, • identifikácia časti antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom zmienených identifikovaných antigénov, a tieto antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sa viažu na relevantné časti
    140 zmienených jednotlivých prípravkov protilátkami zo zmienených jednotlivých sér, a • voliteľne izoláciu zmienených antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom a produkciu zmienených antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom chemickými alebo rekombinantnými spôsobmi.
    2. Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie prakticky celého súboru antigénov špecifického patogénu reagujúcich s hyperimúnnym sérom, kde zmienené antigény sú upravené na použitie vo vakcíne pre daný typ zvieraťa alebo pre človeka, kde tento spôsob je charakterizovaný nasledujúcimi krokmi:
    • poskytnutie prípravku s protilátkou zo zbieranej plazmy zmieneného daného typu zvieraťa alebo zo zbieranej plazmy človeka alebo jednotlivých sér s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, • poskytnutie zmienených aspoň troch expresných knižníc zmieneného špecifického patogénu, • vyhľadávanie identifikovaných antigénov jednotlivými prípravkami s protilátkami z jednotlivých sér od jedincov s protilátkami proti zmienenému špecifickému patogénu, • identifikácie časti antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom zmienených identifikovaných antigénov, kde tieto antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sa viažu na relevantné časti zmienených jednotlivých prípravkov protilátky zo zmienených jednotlivých sér, • opakovanie zmienených vyhľadávacích a identifikačných krokov aspoň jedenkrát, • porovnanie identifikovaných antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom identifikovaných v opakovaných vyhľadávacích a identifikačných krokoch s antigénmi
    141 hyperímúnnym sérom reaktívnymi s hyperímúnnym sérom identifikovanými iniciálnych vyhľadávaš!ch a identifikačných krokoch, • ďalšie opakovanie zmienených vyhiadávacích a identifikačných krokov, pokiaľ aspoň 5 % antigénov reaktívnych s hyperímúnnym sércm bolo identifikovaných v opakovaných vyhiadávacích a identifikačných krokoch až do tej doby, ako je identifikované v ďalšom opakovanom kroku menej ako 5 % antigénov reaktívnych s hyperímúnnym sérom len na získanie úplného súboru antigénov reaktívnych s hyperímúnnym sérom špecifického patogénu, a • volitelne izolácie zmienených antigénov reaktívnych s hyperímúnnym sérom a produkciu zmienených antigénov reaktívnych s hyperímúnnym sérom chemickými alebo rekombinantnými spôsobmi.
    3. Spôsob podía patentového nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je vybraná aspoň jedna zo zmienených expresných knižníc z ribozomálnej zobrazovacej knižnice, bakteriálnej povrchovej knižnice a proteómu.
    4. Spôsob podía patentového nároku 2, vyznačuj ú ci sa tým, že aspoň tri rôzne expresné knižnice sú aspoň ribozomálna zobrazovacia knižnica, bakteriálna povrchová knižnica a proteóm.
    5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 4,vyznačujúci sa tým, že zmienená zbieraná plazma je ľudská zbieraná plazma odobraná od jedincov, ktorí mali alebo majú infekciu zmieneným patogénom.
    . Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 5 , v y z n a č u j ú c i sa tým, že zmienené
    142 expresné knižnice sú genomické expresné knižnice zmieneného patogénu.
    7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že zmienené expresné knižnice sú úplné genomické expresné knižnice, prednostne s nadbytkom aspoň 2x, prednostnej šie aspoň 5x, obzvlášť aspoň lOx.
    8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa kroky vyhľadávania aspoň ribozomálnej zobrazovacej knižnice, bakteriálnej povrchovej zobrazovacej knižnice a proteómu zmieneným prípravkom protilátky a identifikáciu antigénov, ktoré sa viažu v aspoň dvoch zmienených vyhľadávaniach, prednostne, ktoré sa viažu na všetky protilátky v zmienenom prípravku protilátky.
    9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že zmienený patogén je vybraný zo skupiny bakteriálnych, vírusových, fungálnych a protozoálnych patogénov.
    10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že zmienený patogén je vybraný zo skupiny obsahujúcej vírus ľudskej imunodeficiencie, vírus hepatitídy A, vírus hepatitídy B, vírus hepatitídy C, vírus Rousovho sarkómu, vírus EpsteinBarrovej, vírus chrípky, rotavírus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Bacillus
    143 anthracis, Vibrio cholerae, Borrelia burgdorferi, Flasmodium. sp., Aspergillus sp. Alebo Candida albicans.
    11. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 10,vyznačujúci sa tým, že aspoň jedna zo zmienených expresných knižníc je ribozomálna zobrazovacia knižnica alebo bakteriálna povrchová zobrazovacia knižnica a zmienené antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sú produkované expresiou kódujúcich sekvencií zmienených antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom obsiahnutých v zmienenej knižnici.
    12. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že zmienená produkované antigény reaktívne s hyperimúnnym sérom sú skompletované do farmaceutického prípravku, voliteľne pridaním farmaceutický prijateľného nosiča a/alebo excipientnej látky.
    13. Spôsob podľa patentového nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zmienený farmaceutický prípravok je vakcína.
    14. Spôsob podlá patentového nároku 12 alebo 13, vy značujúci sa tým, že zmienený farmaceutický prijateľný nosič a/alebo excipientná látka je imunostimulačná zlúčenina.
    15. Spôsob podľa patentového nároku 14, vyznačujúci sa tým, že zmienená immunostimulačná zlúčenina je vybraná zo skupiny polykationických látok, obzvlášť polykationických peptidov, imunostimulačných deoxynukleotídov, alúmn, Freundovho úplného adjuvans, Freundovho neúplného
    144 adjuvans, neuroaktívnych zlúčenín, obzvlášť ľudského rastového hormónu, alebo ich kombinácií.
    16. Spôsob podľa ktoréhokolvek z patentových nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa tým, že zmienené jednotlivé prípravky protilátok sú získané od pacientov s akútnou infekciou zmieneným patogénom, obzvlášť od pacientov s titrom protilátok k zmienenému patogénu, ktorý je vyšší ako u 80%, prednostne vyšší ako u 90%, obzvlášť vyšší ako u 95% testovaných sér ľudského pacienta alebo nosiča.
    17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že aspoň 10, prednostne aspoň 30, obzvlášť aspoň 50 jednotlivých prípravkov protilátok je použitých na identifikáciu zmienených antigénov reaktívnych s hyperimúnnym sérom.
    18. Spôsob podľa ktoréhokolvek zo zmienených patentových nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že zmienená relevantná časť zmienených jednotlivých prípravkov protilátok zo zmienených jednotlivých sér je aspoň 10, prednostne aspoň 30, obzvlášť aspoň 50 jednotlivých prípravkov protilátok, a/alebo aspoň 20%, prednostne aspoň 30%, obzvlášť aspoň 40 % všetkých jednotlivých prípravkov protilátok použitých v zmienenom vyhľadávaní.
    19. Spôsob podľa ktoréhokolvek z patentových nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že zmienené jednotlivé séra sú vybrané podľa IgA titru proti lyzátu, zložkám bunkovej steny alebo rekombínantným proteínom zmieneného patogénu, kde tento titer je vyšší ako 4000 U, obzvlášť vyšší ako 6000 U, a/alebo
    145
    Pcdľa IgG titru, ktorý je vyšší ako 10000 U, prednostne vyšší ako 12000 U.
    1S. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že zmienený patogén je Stafylokokový patogén, obzvlášť Staphylococcus aureus, a/alebo Staphylococcus epidermidis.
    21. Antigén reaktívny hyperimúnnym sérom vybraný zo skupiny obsahujúcej sekvencie uvedené v ktorejkoľvek
    tabuliek 2a, 2b, 2c, 2d, 3, 4 a 5, ob zvlášť vybraný zo skupiny obsahuj úcej Sekv . ID č . 56, 57, 59, 60, 67, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 85, 87, 88, 89, 90, 92, 95, 96, 97, 99, 100 , 101, , 102, 103, 104, 106, 108, 110, 12 .2, 114,
    116
    118, 120, 122, 126, 128, 130, 132, 134, 138, 140, 142,
    151, 152, 154, 155 a ich hyperimúnne fragmenty.
    ktorý je patentových
    22. Antigén reaktívny s hyperimúnnym sérom možné získať spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20, a ktorý je vybraný zo skupiny obsahujúcej sekvencie uvedené v ktorejkoľvek z tabuliek 2a, 2b, 2c, 2d, 3,
    4 a 5, obzvlášť vybraný zo skupiny obsahujúcej Sekv. ID Č. 56, 57, 59, 60, 67, .70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 , 85, 87, 88, , 89, 90, 92, 95, 96, 97, 99, 100 , 101, 102 , 103 , 104, 106, 108, 110 , 112, 114, 116, 118, 120 , 122, 126 , 128 , . 130, 132, 134, 138 , 140, 142, 151, 152, 154 , 155 a ich
    hyperimúnne fragmenty.
    23. Použitie anticrénu reaktívneho hyperimúnnym sérom
    vybraného zo skupiny obsahuj úce j sekvencie uvedené V ktorejkoľvek z tabuliek 2a, 2b, 2c, 2d, 3, 4 a 5, obzvlášť vybraného zo skupiny obsahujúcej Sekv . ID č . 55 , 56, 57, 58 , 59, 60, 62, 66, 67, 70, 71, 72, 73 , 74 , 7 5 , 76 , 77, 78, 79,
    146
    83, 84, 85, 87, 88, 89, 90, 92 , 94/95, 96, 97, 99, 102 , 103, 104, 106, 108, 110, 112, 114, 116, 118, 126 , 128, 130, 132, 134, 138, 140, 142, 151, 152,
    100, 101 120, 122
    154, 155, 158 a ich hyperimúnne fragmenty na výrobu farmaceutického prípravku, obzvlášť na výrobu vakcíny proti stafylokokovéj infekcii alebo kolonizácii obzvlášť proti Staphylococcus aureus alebo Staphylococcus epidermidis.
    aminokyseliny' oblasti a 1 imunogénne imunogénnejj oblasťou z
    24. Hyperimúnny fragment antigénu reaktívneho s hyperimúnnym sérom vybraný zo skupiny obsahujúcej peptidy obsahujúce aminokyselinové sekvencie v stĺpcoch predikované , Umiestnenie identifikovanej Sérová reaktivita s relevantnou tabuliek 2a, 2b, 2c a 2d a aminokyselinové sekvencie v stĺpcoch Zdanlivé antigénne povrchové oblasti z tabuliek 4 a 5, obzvlášť peptidy obsahujúce aminokyseliny č. aminokyseliny 12-29, 34-40, 63-71, 101-110, 114-122, 130-138,
    140-195, 197-209, 215-229, 239-253, 255-274 a 39-94 zo Sekv.
    ID č. 55, aminokyseliny 5-39, 111-117, 125-132, 134-141, 167-191, 196202, 214-232, 236-241, 244-249, 292-297, 319-328, 336-341,
    365-380, 385-391, 407-416, 420-429, 435-441, 452-461, 477-488,
    491-498, 518-532, 545-556, 569-576, 581-587, 595-602, 604-609,
    617-640, 643-651, 702-715, 723-731, 786-793, 805-811, 826-839,
    874-889, 37-49-, 63-77 a 274-334, zo Sekv. ID č.56, aminokyseliny 28-55, 82-100, 105-111, 125-131, 137-143, 1-49, zo Sekv. ID č. 57, aminokyseliny 33-43, 45-51, 57-63, 65-72, 80-96, 99-110, 123129, 161-171, 173-179, 185-191, 193-200, 208-224, 227-246,
    252-258, 294-308, C 321-329, 344-352, 691-707, 358-411 a 588606, zo Sekv. ID č. 58, aminokyseliny 16-38, 71-77, 87-94, 105-112, 124-144, 158-164,
    169-177, 180-186, 194-204, 221-228, 236-245, 250-267, 336-343,
    147
    363-378, ID č. 59, 385-394, 406-412, 423-440, 443-449, 401 -494, zo Sekv. aminokyseliny 18- 23, 42-55, 69-77, 65-98, 129-136, 182 -188, 214-220, 229-235, 242-248, 251-258, 281-292, 309-316, 3 3 3 -343 , 348-354, 361367, 393-407, 441-447, 481-488, 493-505, 510 -515, 517-527, 530-535, 540-549, 564-583, 593-599, 608-621, 636 -645, 656-670, 674-687, 697-708, 726-734, 755-760, 765-772, 785 -792 , 798-815, 819-824, 826-838, 846-852, 889-904, 907-913, 932 - 939, 956-964, 982-1000 , 1008-1015, 1017- 1024, 1028-1034, 1059- 1065 ,
    1078-1084, 1122-1129, 1134-1143, 1180-1186, 1188-1194, 12051215, 1224-1230, 1276-1283, 1333-1339, 1377-1382, 1415-1421, 1448-1459, 1467-1472, 1537-1545, 1556-1566, 1647-1654, 16661675, 1683-1689, 1722-1737, 1740-1754, 1756-1762, 1764-1773, 1775-1783, 1800-1809, 1811-1819, 1839-1851, 1859-1866, 18761882, 1930-1939, 1947-1954, 1978-1985, 1999-2007, 2015-2025, 2080-2086, 2094-2100, 2112-2118, 2196-2205, 2232-2243, 198258, 646-727 a 2104-2206, zo Sekv. ID č. 60, aminokyseliny 10-29, 46-56, 63-74, 83-105, 107-114, 138-145, 170-184, 186-193, 216-221, 242-248, 277-289, 303-311, 346-360, 379-389, 422-428, 446-453, 459-469, 479-489, 496-501, 83-156, zo Sekv. ID č. 62, aminokyseliny 14-22, 32-40, 52-58, 61-77, 81-93, 111-117, 124138, 151-190, 193-214, 224-244, 253-277, 287-295, 307-324, 326-332, 348-355, 357-362, 384-394, 397-434, 437-460, 489-496, 503-510, 516-522, 528-539, 541-547, 552-558, 563-573, 589-595, 602-624, 626-632, 651-667, 673-689, 694-706, 712-739, 756-790, 403-462, zo Sekv. ID č. 66, aminokyseliny 49-56, 62-68, 83-89, 92-98, 10.9-115, 124-131, 142-159, 161-167, 169-175, 177-188, 196-224, 230-243, 246-252, 34-46, zo Sekv. ID č. 67, aminokyseliny 11-20, 26-47, 69-75, 84-92, 102-109, 119-136, 139-147, 160-170, 178-185, 190-196, 208-215, 225-233, 245-250,
    148
    265-272, 277-284, 300-306, 346-357, 373-379, 384-390, 429-435, 471-481, 502-507, 536-561,.563-688, 791-816, 905-910, 919-933, 977-985, 1001-1010, 1052-1057, 1070-1077, 1082-1087, 10941112, 493-587, 633-715 a 704-760, zo Sekv. ID č.70, aminokyseliny 6-20, 53-63, 83-90, 135-146, 195-208, 244-259, 263-314, 319-327, 337-349, 353-362, 365-374, 380-390, 397-405, 407-415, 208-287 a 286-314, zo Sekv. ID č. 71, aminokyseliny 10-26, 31-43, 46-58, 61-66, 69-79, 85-92, 100115, 120-126, 128-135, 14.9-155, 167-173, 178-187, 189-196,
    202-222, 225-231, 233-240, 245-251, 257-263, 271-292, 314-322, 325-334, 339-345, 59-74, zo Sekv. ID č. 72, aminokyseliny 4-9 , 15-26, 65-76, 108-115, 119-128, 144-153, 38-52 a 66-114, zo Sekv. ID č. 73, aminokyseliny 5-22, 42-50, 74-81, 139-145, 167-178, 220-230, 246-253, 255-264, 137-237 a 250-267 , zo Sekv. ID č. 74, aminokyseliny 10- 26, 31-44, , 60-66, 99-104, 146-153, 163-169, 197-205, 216-223, 226-238, 241-258, 271-280, 295-315, 346-351, 371-385, 396-407, 440-446, 452-457, 460-466, 492-510, 537-543, 546-551, 565-582, 590-595, 635-650, 672-678, 686-701, 705-712, 714-721, 725-731, 762-768, 800-805 , 672-727, zo Sekv. ID č.
    75,
    aminokyseliny 5-32, 35-48, 55-76, zo Sekv. ID č. 76, aminokyseliny 7-35, 54-59, 247-261, 263-272, 302-320, 330-339, 368-374, 382- 411, 126-143 a. 168-186, zo Sekv . ID č. 77, amínokyseliny 5-24 , 88-94, 102-113, 132-143, 163-173, 216-224, 254-269, 273-: 278, 305-313, 321-327, 334-341, 31-61 a 58-74, zo
    Sekv. ID č. 78, aminokyseliny 16-24, 32-39, 43-49, 64-71, 93-99, 126-141, 144156, 210-218, 226-233, 265-273, 276-284, 158-220, zo Sekv. ID
    č. 79, aminokyseliny 49-72, 76-83, 95-105, 135-146, 148-164, 183-205,
    57-128, zo Sekv. ID č. 80,
    149 aminokyseliny 6-15, 22-32, 58-73, 82-88, 97-109, 120-131, 134-
    305-319, 345-356, 368-381, 397-406, 408-420, 427-437, 448 -454, 473-482, 498-505, 529-535, 550-563, 573-580, 582-590, 6C0 -605, 618-627, 677-685, 718-725, 729-735, 744-759, 773-784, 789 - 794, 820-837 , 902 - 908, 916-921, 929-935, 949-955, 1001-1008, 1026- 1032, 1074-1083, 1088-1094 , 1108-1117, 1137 -1142, 1159- 1177 , 1183-1194, 1214-1220, 1236 -1252, 1261-1269, 1289-1294, 1311- 1329, 1336-1341, 1406-1413, 1419-1432, 1437 -1457, 1464- 1503 , 1519-1525, 1531-1537, 1539 -1557, 1560-1567, 1611-1618, 1620- 1629, 1697-1704, 1712-1719, 1726-1736, 1781 -1786, 1797- 1817, 1848-1854, 1879-1890, 1919 -1925, 1946-1953, 1974-1979, 5 až 134, zo Sekv. ID č . 81, aminokyseliny 6-33, 40-46, 51-59, 61-77, 84-104, 112- 118 , 124- 187, 194-248, 252-296, 308-325, 327-361, 367-393, 396 -437 , 452-479, 484-520 , 535-545, 558-574, 582-614, 627-633, 656 -663 , 671-678, 698-704 , 713-722, 725-742, 744-755, 770-784, 786 - 800 , 816-822, 827-837 , 483 -511, zo Sekv. ID č. 82, aminokyseliny 4-19, 57-70, 79-88, 126-132, 144-159, 161 -167 , 180-198, 200-212 , 233-240, 248-255, 276-286, 298-304, 309 -323 , 332-346, 357-366 , 374-391, 394-406, 450-456, 466-473, 479 -487 , 498-505, 507-519, 521-530, 532-540, 555-565, 571-581, 60 0 -611, 619-625, 634-642 , 650-656, 658-665, 676-682, 690-699, 724 -733 , 740-771, 774-784, 791-797, 808-815; 821-828, 832-838, 876 -881, 893-906, 922-929, 938-943, 948-953, 969-976, 1002-1008, 1015-
    1035, 1056-1069, 1105-1116, 1124-1135, 1144-1151, 1173-1181, 1186-1191, 1206-1215, 1225-1230, 1235-1242, 6-66, 65-124 a 590-604, zo Sekv. ID č. 83, aminokyseliny 5-32, 66-72, 87-98, 104-112, 116-124, 128-137, 162-168, 174-183, 248-254, 261-266, 289-303, 312-331, 174-249, zo Sekv. ID č. 84,
    150 aminokyseliny 4-21, 28-40, 45-52, 59-71, 92-107, 123-137, 159174, 190-202, 220-229, 232-241, 282-296, 302-308, 312-331, 21118, zo Sekv. ID č. 85, aminokyseliny 9-28, 43-48, 56-75, 109-126, 128-141, 143-162,
    164-195, 197-216, 234-242, 244-251, 168-181, zo Sekv. ID č.
    87, aminokyseliny 4-10, 20-42, 50-86, 88-98, 102-171, 176-182,
    189-221, 223-244, 246-268, 276-284, 296-329, 112-188, zo Sekv. ID č. 88, aminokyseliny 4-9, 13-24, 26-34, 37-43, 45-51, 59-73, 90-96,
    99-113, 160-173, 178-184, 218-228, 233-238, 255-262, 45-105,
    103-166 a 66-153, zo Sekv. ID č. 89, aminokyseliny 13-27, 42-63, 107-191, 198-215, 218-225, 233250, 474-367, zo Sekv. ID č. 90;
    aminokyseliny 26-53, 95-123,. 164-176, 189-199, 8*-48, zo Sekv. ID č. 92, aminokyseliny 7-13, 15-23, 26-33, 68-81, 84-90, 106-117, 129137, 140-159, 165-172, 177-230, 234-240, 258-278, 295-319, 2256, 23-99, 97-115, 233-250 a 245-265, zo Sekv. ID č. 94, aminokyseliny 13-36, 40-49, 111-118, 134-140, 159-164, 173183, 208-220, 232-241, 245-254, 262-271, 280-286, 295-301,
    303-310, 319-324, 332-339, 1-85, 54-121 a 103-185, zo Sekv. ID č. 95, aminokyseliny 39-44, 46-80, 92-98, 105-113, 118-123, 133-165,
    176-208, 226-238, 240-255, 279-285, 298-330, 338-345, 350-357,
    365-372, 397-402, 409-415, 465-473, 488-515, 517-535, 542-550,
    554-590, 593-601, 603-620, 627-653, 660-665, 674-687, 698-718,
    726-739, 386-402, zo Sekv. ID č. 96, aminokyseliny 5-32, 34-49, 1-43, zo Sekv. ID č. 97, aminokyseliny 10-27, 37-56, 64-99, 106-119, 121-136, 139-145,
    148-178, 190-216, 225-249, 251-276, 292-297, 312-321, 332-399,
    403-458, 183-200, zo Sekv. ID č. 99,
    151 aminokyseliny 5-12, 15-20, 43-49, 94-106, 11C-116, 119-128,
    153-163, 175-180, 185-191, 198-209, 244-252, 254-264, 266-273,
    280-288, 290-297, 63-126, zo Sekv. ID č. 10C, aminokyseliny 5-44, 47-55, 62-68, 70-78, 93-100, 128-151, 166171, 176-308, 1-59, zo Sekv. ID č. 101, aminokyseliny 18-28, 36-49, 56-62, 67-84, 86-95, 102-153,
    180r-195, 198-218, 254-280, 284-296, 301-325, 327-348, 353 390, 397-402, 407-414, 431-455, 328-394, zo Sekv. ID č. 102, aminokyseliny 7-37, 56-71, 74-150, 155-162, 183-203, 211-222,
    224-234, 242-272, 77-128, zo Sekv. ID č. 103, aminokyseliny 34-58, 63-69, 74-86, 92-101, 130-138, 142-150,
    158-191, 199-207, 210-221, 234-249, 252-271, 5-48, zo Sekv. ID
    č. 104, aminokyseliny 12-36, 43-50, 58-65, 73-78, 80-87, 108-139, 147153, 159-172, 190-203, 211-216, 224-232, 234-246, 256-261, 273-279, 286-293, 299-306, 340-346, 354-366, 167-181, zo Sekv. ID č. 106, aminokyseliny 61-75, 82-87 224-229, 236-246, 251-258, 337-346, 348-371, 394-406 112 ,
    97-104, 271-286,
    418-435
    113-123, 288-294, , 440-452
    128-133, 203-216, 301-310, 316-329,
    ZO Sekv. ID č.
    aminokyseliny 30-37, 44-55, 83-91,.101-118, 121-128, 136-149, 175-183, 185-193, 206-212, 222-229, 235-242 zo Sekv. ID č. 114, aminokyseliny 28-38, 76-91, 102-109, 118-141, 146-153, 155161, 165-179, 186-202, 215-221, 234-249, 262-269, 276-282, 289-302, 306-314, 321-326, 338-345, 360-369, 385-391 zo Sekv. ID č. 116, aminokyseliny 9-33, 56-62,75-84, 186-192, 206-228, 233-240, 254-262 348-355, 416-424, 426-438, 441-452 563-569, 578-584, 624-641, 527-544
    99-105,
    275-283, 484-491, zo Sekv.
    122-127, 289-296, 522-528,
    ID č. 142
    163-180
    322-330
    541-549
    152 aminokyseliny 37-42, 57-62, 121-135, 139-145, 183-190, 204212, 220-227, 242-248, 278-288, 295-303, 304-309, 335-341,
    396-404, 412-433, 443-449, 497-503, 505-513, 539-545, 552-558,
    601-617, 629-649, 702-711, 736-745, 793-804, 814-829, 843-858,
    864-885, 889-895, 905-913, 919-929, 937-943, 957-965, 970-986,
    990-1030, 1038-1049, 1063-1072, 1080-1091, 1093-1116, 112 61136, 1145-1157, 1163-1171, 1177-1183, 1189-1196, 1211-1218,
    1225-1235, 1242-1256, 1261-1269, 624-684, zo Sekv. ID č. 151, aminokyseliny 8-23, 31-38, 42-49, 61-77, 83-90, 99-108, 110119, 140-147, 149-155, 159-171, 180-185, 189-209, 228-234,
    245-262, 264-275, 280-302, 304-330, 343-360, 391-409, 432-437,
    454-463, 467-474, 478-485, 515-528, 532-539, 553-567, 569-581,
    586-592, 605-612, 627-635, 639-656, 671-682, 700-714, 731-747,
    754-770, 775-791, 797-834, 838-848, 872-891, 927-933, 935-942,
    948-968, 976-986, 1000-100'?, 1029-1037, 630-700, zo Sekv. ID
    č. 152, aminokyseliny 17-25, 27-55, 84-90, 95-101, 115-121, 55-101, zo Sekv. ID č. 154, aminokyseliny 13-28, 40-46, 69-75, 86-92, 114-120, 126-137,
    155- 172, 182-193, 199-206, 213-221, 232-238, 243-253, 270-276, 284-290, 22-100, zo Sekv. ID č. 155, a aminokyseliny 7-19, 46-57, 85-91, 110-117, 125-133, 140-149,
    156- 163, 198-204, 236-251, 269-275, 283-290, 318-323, 347-363, 9-42 a 158-174, zo Sekv. ID č. 158, aminokyseliny 7-14, 21-30, 34-50, 52-63, 65-72, 77-84, 109124, 129-152, 158-163, 175-190, 193-216, 219-234 zo Sekv. ID
    č. 168, aminokyseliny 5-24, 38-44, 100-106, 118-130, 144-154, 204-210, 218-223, 228-243, 257-264, 266-286, 292-299 zo Sekv. ID. č.
    174 , aminokyseliny 29-44, 74-83, 105-113, 119-125, 130-148, 155175, 182-190, 198-211, 238-245 zo Sekv. ID č. 176, a
    153 fragmenty, ako je uvedené v Tabuľkách 2 a 4 a fragmenty obsahujúce aspoň 6, prednostne viac ako 8, obzvlášť viac ako 10 aminokyselín zmienených sekvencií.
    25. Pomocné epitopy antigénu alebo fragmentu, ako je definované v ktoromkoľvek z patentových nárokov 21 až 24, obzvlášť peptidov obsahujúcich fragmenty vybrané z peptidov uvedených v stĺpci Zdanlivé antigénne povrchové oblasti v Tabuľkách 4 a 5, a zo skupiny aminokyselín 6-40, 583-598, 620646 a 871-896 zo Sekv. ID. č. 56, aminokyselín 24-53 zo Sekv. ID č. 70, aminokyselín 240-260 zo Sekv. ID č. 74, aminokyselín 1660-1682 a 1746-1790 zo Sekv. ID č. 81, aminokyselín 1-29, 680-709, a 878-902 zo Sekv. ID č. 83, aminokyselín 96-136 zo Sekv. ID č. 89, aminokyselín 1-29, 226-269 a 275-326 zo Sekv. ID č. 94, aminokyselín 23-47 a 107-156 zo Sekv. ID č. 114 a aminokyselín 24-53 zo Sekv. ID č. 142 a ich fragmenty, ktoré sú epitopy T lymfocytov.
    26. Vakcína obsahujúca antigén reaktívny s hyperimúnnym sérom alebo jeho fragment, ako je definované v ktoromkoľvek z patentových nárokov 21 až 25.
    27. Vakcína podľa patentového nároku 26, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje imunostimulačnú látku, prednostne vybranú zo skupiny obsahujúcej polykationické polyméry, obzvlášť polykationické peptidy, imunostimulačné deoxynukleotidy (ODN), neuroaktívne zlúčeniny, obzvlášť ľudský rastový hormón, alumn, Freundovo úplné alebo neúplné adjuvans alebo ich kombinácie.
    28. Prípravok obsahujúci protilátky proti aspoň jednému antigénu alebo jeho fragmentu, ako je definované v ktoromkoľvek z patentových nárokov 21 až 25.
    154
    29. Prípravok podľa patentového nároku 28, vy zn a čujúci sa tým, že zmienené protilátky sú monoklonálne protilátky.
    30. Spôsob produkce prípravku podľa patentového nároku 29, charakterizovaný nasledujúcimi krokmi:
    • iniciáciou imunitnej odpovedi živočícha, ktorým nie je človek, podaním stafylokokového antigénu alebo jeho fragmentu, ako je definované vyššie, zmienenému živočíchovi, • vybraním sleziny alebo buniek sleziny zo zmieneného ž ivočícha, • produkciou hybridomových buniek zo zmienenej sleziny alebo slezinových buniek, • výberom klonovaných hybridomových buniek špecifických pre zmienený antigén, a • produkciou prípravku protilátky kultiváciou zmienených klonovaných hybridomových buniek a voliteľne použitím ďalších purifikačných krokov.
    31. Spôsob podľa patentového nároku 29, vy zn a čujúci sa tým, že zmienené vybranie sleziny alebo slezinových buniek je prednostne spojené s usmrtením živočícha.
    32. Spôsob produkcie prípravku podľa patentového nároku 28 charakterizovaný nasledujúcimi krokmi:
    • iniciáciou imunitnej odpovedi živočícha, ktorým nie je človek, podaním stafylokokového antigénu alebo jeho fragmentu, ako je definované vyššie, zmienenému živočíchovi, • vybranie telnej tekutiny obsahujúcej protilátku zo zmieneného zvieraťa, a
    155 • produkciu prípravku protilátky použitím ďalších puri fíkačných krokov na purifikáciu zmienenej telnej tekutiny obsahujúcej procilátku.
    33. Použitie prípravku podľa pacentového nároku 30 na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu stafylokokovej infekcie alebo kolonizácie obzvlášť proti Staphylococcus aureus alebo Staphylococcus epidermidis.
    34. Vyhladávací spôsob posudzujúci následky funkčnej inhibície aspoň jedného antigénu alebo jeho fragmentu, ako je definované v ktoromkoľvek z patentových nárokov 21 až 25.
    156
    Zoznam sekvencií
    Intercell Biomedizinische Forschungs- und Entwicklungs AG Cistem Biotechnologies GmbH R 39035
    Priority: Austrian Patent Application No. A 130/2001 of 26.01.2001
    Seq.ID Nos. 1-598
    Organisms: S.aureus; S.epidermidis
    1. atgaacaaacagcaaaaagaatttaaatcattttattcaattagaaagtcatcactaggc Bttgcatctgtagcaattagtocacttttattattaatgtcaaatggcgaagcacaagca gcagctgaigaaacaggtffgtacaaatacaBaagcacaaccaaaaactffaagcactCgca agtccaacaacaaeatctBaaaaagctccagaaaetaaaccagtagctaatgctgtctca g t&tctaataaagaagt tga srgcccc tac ttctga aaca aaÄgsagc taaagaagt taaa gaagttaaagcccctaaggaaacaaaagaagttAnaccagcagcaAaagccactnacaat acatatcctattttgaatcággaacttagagaagcgattaaaaaccctgccataaaagac aaagaccataccscaccaaactctcfftcc&attgattttgaaatgaaaaagaaagatgffn ectcaacagttttatcattatgcaagttctgttaaacctgctagagttattttcactgat tcaaaAocagaaattgaattaggattacaatcaggtcaattttggagaeaaťttgaagtt tatga&ggtgacaaaaapttgccaatbaaattaetatc&tacgatactgttaaagattat gcetacattcgcttctctgtatcaaaepgaacaaaagctgttaaanttgttagttcaaca cacttcaataacaaagaagaaaaataogattacacattaatggaattcgcacaaccaatt taeaacagtgcagataaaCtcaaaactgaagaagattaCaaagctg&aaaattattagcg ccata taaaaaagcgaaaacac tag eaagacaag 11 ta tgaa t taaa taaaa t tca-a sra t a&acttcctgaaaaattaaagsctgaBta'caagaagaaattagaggatacaaagaaa^ct ttagatgageaagtgaaatcarctatfcactBaattccaaaatgtacaacceacaaatjaa aa&atgactga tttacaagatacaaaatatgt tgtt tatgaaagtgttgagaataacgaa tctatgatggatacttttgttaaacaccctattaaaacapgtatgcfct&acggcaaaaaa tatatggtcatggaaactactaatgacgattactggaaagatttcatggttgaaggtcaa cgtgttaB&actataagcaaagatgctaaaaataatactagaacaaetattttcccatat gttgaaffgtaaaactctatatgatgctatcgttaaagttcacgta&aaacgattgattat gatggaeaataccafcgteag&atcgttgataaagaageatttacaaaageeaataccsat aaatctaacaaaaaagaacaacaagataactcagctaagaaggaagctactccagctacg ectag'caaaccaaeaccatcacctg ttgaaaaagaatcacaaaaacaagacagccaaaáa gatgacaAtaaAOaattaccaagtgttgaaaaaeaaaatgacscatctAsrtgagtcazsrt BaaggcgtaacgcttgctacaaaaccaactaaAogtgaagtagaatcaagtAgtaCi'Jict ccaactaaggtagtatctacgact caaaatgttgcaaaaccaacaactggttcatcaAaa acaacaaaagatgttgttcaaa’ttcagcaggttctagcgaagcaaaagatagtectcca ttacaaaaagcaaacattaaAcacacaBatgatggacacaetcaaagccaaaacaataaa aatacacaagaaaataa&gcaaaatcattaccacaaactggtgaagaatcaaataaagat atgacattaccattaatggcattftttagctttaagtagcatcgttgcattcgtattACct agaaaacgtaaaaactaa 2. atgageaatatagaghatctaaatccojgagattcagttgatcactttttcttagtgcat aaagctacacagggtgbaacagcacaaBgtaaagattatatgacattacatttgcaagat aaaagtggtgaaAttgaagcgaaaetttggacggctacaaaaaacgatatagcaacaatc aagcctgaagaaattgtacatgttaaaggtgacatcataaactatcgcggaaataaacag atgaaagtc&accaaattagactagcgacaaccgaAgatcaactaaaaacagaacaattt gtagatgjtgcacctttatcaccggcagaaatacaAgaagagattcctcattatttBCta gatattgaaaatgctaatttacaaogtatcacacgtcatttatt.ffaaaaaa'catääägaa cgattefcacacafcatccaffctgctagetcbcatcatGataaetStpcgaBtgBC ttaagc 1 fcafccatštattaacgatgttacgtattgcaaaAtcaatttBtgacatttatccattgtt* aac&aaagtttgbtatatagtggtattattttgcatgatatcgg-taaagttagagaattg agtggtcctgttgcgacgtcgtatacagtcgaaggtaacttattaggacacatcccBatt gcgagbgatcaagtagttgaagcagctcgtgaattgaacattgaaggagaagaaatCAtg ttBttaagacatatgattttatctcatcatggtaagttašagtatggttctccaaaactp ceatacttAaaagaagcagaaattttatgctatatcgataatatcgatgctagaatgaat atgtttgaaaaggcatataaaaaaactgacaagsgtcagtttacagataaaatatttggt cttgaaaatcgtagattctacaatcctgaatcactcgat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 2 3. atgaacaaacatcacccaaaattaaggtctttctattctattagaaaatcaactctaggc gttgcatcggtcattgtcagLacactatttttaattacttctcaacatcaagcacaagca gcagaaaatacaaatacttcagataaaatctcggaaaatcaaaataataatgcaactaca actcagccacctaaggatacoaatcaaacacaacctgctacgcaaccagcaaacactgcg aaaaactatcctgcagcggatgaatcacttaaagatgcaattaaagatcctgcattagaa aataaagaacatgatataggtccaagagaacaagtcaatttccagttattagataaaaac aatgaaacgcagtactatcactttttcagcatcaaagatccagcagatgtgtattacact aaaaagaaagcagaag t tgaa t tagaca tcaa tac tgct tcaaca tggaagaagt fc tgaa gtctafcgaaaacaatcaaaaattgccagtgagacttgtatcatatagtcctgtaccagaa gaccatgcctatattcgattcccagfcttcagatggcacacaagaattgaaaattgtttct tcgactcaaattgatgatggagaagaaacaaattatgattatactaaattagtatttgct aaacctatttataacgatccttcacttgtaaaatcagatacaaatgatgcagtagtaacg aatgatcaatcaagttcagtcgoaagtaatcaaacaaacacgaatacatctaatcaaaat acatcaacgafcc '.acaatgctaataatcaaccgcaggcaacgaccaatatgagtc L-acct gcacaaccaaaafccgtcaaogaatgcagatcfiagcgtcaagccaaccagctcatgaaaca aattctaatggtaatactaacgataaaacgaatgagtcaagtaatcagtcggatgttaat caacagtatccaccagcagatgaatcactacaagatgcaattaaaaacccggctatcatc gataaagaacatacagctgataattggcgaccaattgattttcaaatgaaaaatgataaa ggtgaaagacagttctatcattatgctagtacfcgCtgaaccagcaactgCcatttttaca aaaacaggaccaataaCtgaattaggtttaaagacaccttcaacatggaagaaatttgaa gtttatgaaggtgacaaaaagttaccagtcgaattagcatcatatgattctgataaagat tatgcctatattcgtttcccagtatctaatggtacgagagaagttaaaattgtgtcatct atfcgaatatggtgagoacatccatgaagactatgattatacgctaatggtctttgcacag cctattactaataacccagacgactatgtggatgaagaaacatacaatttacaaaaatta ttagctccgtatcacaaagctaaaacgfctagaaagacaagtttatgaattagaaaaatta caagagaaattgccagaaaaatataaggcggaatataaaaagaaattagatca.iactaga gtagagttagctgatcaagttaaatcígcagtgacggaafcttgaaaatgttacacctaca aatgatcaattaacagatttacatjgaagcgcattttgttgtttttgaaagtgaagaaaat agtgagtcagttatggacggctttgttgaacatccattctatacagcaactttaaatggt caaaaatatgtagtgatgaaaacaaoggatgacagttactggaaagatttaattgtagaa ggta.-iacgtg-tcactactgtttctaaagatcctaaaaataattctagaacgctgattttc ccatatatacctgacaaagcagtttacaatgcgafctgttaaagtcgttgtggcaaacatt ggttatgaaggtcaafcatcatgtcagaattat&aat.caggatatcaatacaaaagatgat gatacatcacaaaataacacgagtgaaccgctaaatgtacaaacaggacaagaaggtaag gttgctgatacagatgtagcegaaaatagcagcacfcgcaacaaatcctaaagatgcgtct gataaagcagatgtgatagaaccagagtctgacgtggttaaagatgctgataataatatt gataaagatgtgcaacatgatgttgatcatttatccgatatgtcggataataatcacttc gataaatatgatttaaaagaaatggatactcaaattgccaaagatactgatagaaatgtg gataaagatgccgataatagcgttggtatgfccatctaafcgtcgatactgataaagactct aataaaaataaagacaaagtcatacagctgaatcatattgccgataaaaataatcatact ggaaaagcagcaaagcttgacgtagtgaaacaaaattataataatacagacaaagttact gacaaaaaaacaactgaacatctgccgagtgafcattcataaaactgtagataaaacagtg aaaacaaaagaaaaagccggcacaccafccgaaagaaaacaaacttagtcaatctaaaatg ctaccaaaaactggagaaacaacttcaagccaatcatggtggggcttatatgcgttatta
    4. Atgtcagattttaatcataoagatcattctacaacaaaccatagccaaacacctagatac Agaagacctaaatttccatggtttaaaacagtcatcgttgcattgattgctggaattatt Ggtgcacttctagtacttggtataggcaaagtattaaatagtacaatttxaaataaagat Ggttcaactgttcagacaacaaataataaaggtggcaatcaattagacggtcaaagcaag Aaattcggtaccgttcatgaaatgataaaatctgtctcccctacaattgttggagttatt Aacatgcaaaaagcatcaagtgtagacgacttattaaaaggcaaatcatctaaaccatct Gaagctggagtaggttcaggtgttatctatcaaata^acaacaattcagcttatatcgtt Acaaacaatcatgttattgatggcgcaaatgaaattagagtccaattacataataaaaaa Caagtfcaaagcgaaattagttggtaaagacg-cagtaactgatatfcgctgtacttaaaatt Gaaaatacaaaaggtattaaagcgattcaatttgccaaotcttcaaaagtacaaactggc Gatagcgtattcgcaatgggtaacecattj.ggattacaatttgctaactctgtaacatct Ggtatcatttcagcaagcgaacgtacgatfcgacgcfcgagacaactggtgg;' iatacaaaa GCtagcgttcttcaaacagatgctgctatfcaacccaggtaactcaggtggcgcattagta Gatattaatggtaatttagttggtattaactcaatgaaaattgctgcgacacaagttgaa Ggtatcgggtttgctattccaagfcaatgaagttaaagtaacaattgaacaacttgtaaaa Cafcggtaaaattgaccgcccttcgattggtattggtttaattaatttgaaagatattcct Gaagaagagcgcgagcaacttcatactgatagagaagacggtatttatgtcgccaaagct Gatagtgatattgatcttaaaaaaggtgatattattacagaaattgatggcaacaaaatt Aaagatgatgttgatttaagaagctatttatatgaaaataaaaaacctggtgaatcagtc ActgttaccgttatccgtgatggtaaaacaaaagaagttEaagtgaaattaaaacaacaa Aaagaacaaccaaaacgtcaaagccgatcagaacgtcaatcacctggccaaggcgataga gatttctttaga 5. ttťzatgattaatgaaagagaagtgtttattttgatôtatc tagataatgcggcamcgacg aaagcatttgaagaagtgttagatacttatttaaaagtaaatcaatcaatgtattataat ccgaatagtccgcataaagctggtttgcaggcaťatcaattactacaacaagcaaaaacc caaattaatgcaatgattaattcaaaaacaaatzatgatgttgtattcactagtggtgca actgaatccaataatcttgctttaaaaggtôttgcctatcgtaaatttgatacagcgaag gaaataattacatccgtgttagagcatccgtccgtattacaggttgtaagatatttggaa gcacacgaaggatttaáagttaaatatgttgatgtaaagaaagatggcagtattaactta gaacacttcaaagaaťtaatgtcagacaaagtcggtttagtaacatgtatgtatgtaaat aatgtuac tggacaaatacagcctattccacaaatggctaaagttataaaaaattatcc t aaggcacattttcatgtagatgcggttcaagcattcggcaaaatttcaatcgatctcaat aacatagatagtattagtttaagtggacacaagtttaatggtttaaaaggacaaggcgtc ttacttgtaaatcacattcaaaatgttgaaccaactgtccatggtggtggtcaagaatat ggcgttagaagtggaacagttaatttgccaaatgatattgcaatggttaaagcgatgaag atagctaatgaaaactttgaagcattgaatgcatttgttactgagttaaataatgacgtc cgtcaatttttaaataaatatcatggagtttatattaattcttcaacttcôggttcacca ttcgttttaaatattagttttcctggcgtaaaaggtgaagtattagtta tgctttttca aaatatgacattatgatatctacgacaagtgcttgttcatctaaacgtaataaattaaat gaagtattggctgcaatgggattatcagacaaatctattgaaggtagtataagattatca tttggggctactacaactaaagaagatatagcgaggtttaaagaaatatttatcatcatt tatgaggaaattaaggagttgctaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    6. gtgaaccaacaacaggagaaaacaacaacaacgccaacaacaattaatccattaacggga gaaaaagtaggcgaaggtgaaccaacaacagaagtaacaaaagaaccagtagatgaaatc acacaattcggtggagaagaagtaccacaaggtcataaagatgagttcgatccaaactta ccaattgaeggtacagaagaagtaceaggtaaaccaggcatcaagaatcctgaaacaggt gaagtagtaacacctccggttgacgatgtcacaaaacatggtccaaaagcaggcgaacca gaggttactaaagaagaaataccattcgagaaaaaacgtgagttcaatccagacttaaaa ccaggtgaagagaaagtaacgcaagaaggacaaactggagagaaaacaacaacaacgcca acaacaattaatccattaacgggagaaaaagtaggegaaggfcgaaccaaeaácagaagta acaaaagaaccagtagatgaaatcacacaattcggtggagaagaagtaocacaaggtcat aaagatgagttcgatccaaacttaccaattgacggtacagaagaagtacoaggtaaacca ggcatcaagaatcctgaaacaggtgaagtagtaacaccaccagtágacgatgtcacaaaa catggtccaaaagcaggcgaaccagaggttactaaagaagaaattccatatgaaactaaa cgcgtattagatccaacaatggaaccaggtagtcctgataaagtagctcaaaaaggtgaa aatggtgaaaaaacaacaacaacaccaactacaattaatccattaacgggagaaaaagta ggcgaaggcgaaccaacaacggaagtaacgaaagaaccaatagacgaaattgttaactat gcacctgaaattattcctcatggtacacgtgaagaaattgatccaaacttaccagaaggt gaaactaaagttatcccaggtaaagatggcttgaaagatcctgaaactggagaaatcatt gaagaaccacaagatgaagtaatcatccatggtgctaaagatgattcacratgcggacagc gattcagacgcagatagcgattctgatgcagacagcgactcagacgcagatagcgactct gatgcggacagcgattcagacagcgatagcgattcagattcagatagcgactctgatgcg gacagcgattcagacgcagaCagcgattcagattcagatagtgactctgatgcggacagc gacc.agacgcagatagcgactctgatgcggacagcgactcagacgcagatagcgattct gattcagacagcgactcagacgcsgatagcgactcagattcagacagcgattcagacgca gatagcgactcagacgcagatagcgattcagacgcagatagogactcagacgcagatagc gattcagattcagatagcgactctgatgcggacagcgatagcgaetcagattcagacagc. gactcagacgcagstagcgattcagacagcgattcagacgcagatagcgactctgatgcg gacagcgactcagacgcagatagcgactcagacgrcagatagcgaCtcagattcagacagc gactcagattcagacagcgatagcga ttcagattcagacagagac tcagacgcagatagc gactcagacgcagatagcgactcagattcagacagcgattcagacgcagatagčgottca gattcagatagtgactctgatgcggacagcgattcagacgcagatagcgactcagattca gacgcagatagcgattctgattcagacagcgoctcagacgcagatagcgactctgatgcg gacagcgactcagacgcagatagcgattctgatgcagacagcgactcagacagcgatagc gattctgattcagacagcgattcagacgcagatagcgactctgatgcggacagcgattca gacgcagatagagatcataatgacaaaacagataaaccaaataataaagagttaccagat actggtaatgatgctcaaaataatggcacattatttggttcactattcgctgcgcttgga ggattattcttagttggcagacgtcgtaaaaacaaaaataatgaagaaaaa 7. gtgaag-tcattgaagacggtgattgggatgaataataaggagcatattaaatčtgtcatt ttagcactactcgtcttgatgagagtcgtattgacatatatggtatggaacttttctcct gatattgcaaatgtcgacaatacagatagtaagaagagtgaaacgaaacctttaacgaca cctatgacagccaaaatggatacaactattacgccatttcagattattcattcgaaaaat gatcatccagaaggaacgattgcgacggtatctaatgtgaataaactgacgaaacctttg aaaaataaagaagtgaagtccgtggaacatgttcgtcgtgatcataacttgatgattcct gatttgaacagtgattttatattattcgattttacgtatgatttaccgttatcaacatat cttggtcaagtactgaacatgaatgcgaaagtaccaaatcatttcaatttcaatcgtttg gtcatagatcatgatgctgatgataatatcgrtgctttatgctataagcaaag-itcgccac gattacgtasaattaacaactacaacgaaaaatgatcattttttagatgcattagcagca gtgaaaaaagatatgcaaccatacacagatatcatcacaaacaaagatacaattgatcgt acgacgcatgtttttgcaccaagtaaacctgaaaagttaaaaacatatcgcatggtattt aacacgattagtgttgagaaaatgaatgctatactatttgacgactcaaccatcgttcgt agttcaaagagtggtgttacaacctacaacaaťaatacaggtgtcgcaaactataacgat aaaaatgaaaaatatcattataaaaacctgtcčgaagatgasgcgagttccagcaaaatg gaagaaaegattccaggaacctttgattttattaatggtcatggtggtttcttaaacgaa gactttagattgtttagtacgaataatcagtcaggcgagttaacatatcaacgtttcctt aatggCtatccaacgtttaataaagaaggttcíaatcaaattoaagtcacttggggtgaa aaaggcgtctttgactatcgtcgttcgttattacgcaccgacgctgttttaaatagtgag gataataaatcgttgccgaaattagagtctgtaogttcaagcctagcgaacaatagtgat attaattttgaaaaagtaacaaacatcgctatcggttacgaaatgcaggataattcagat cataatcacattgaagtgcagattaacagtgsactcgtaccgcgttggtatgtagaatat gatggcgaatggtatgtttataacgatgggaggcttgaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 4 8. atgag taaaagacagaaagcatttcatgacagcttagcaaacgaaaaaacaagagtaaga ctttataaatctggaaaaaattgggtaaaatccggaattaaagaaatagaaatgttcaaa attatggggctaccatttattagtcatagtttagtgagtcaagataatcaaagcattagt aaaaaaatgacgggatacggactgaaaactacggcggttattggtggtgcattcacggta aatatgttgcatgaccagcaagcttttgcggcttctgatgcaccattaacttctgaatta aacacacaaagtgaaacagtaggtaatcaaaactcaacgacaatcgaagcatcaacatca acagccgattccacaagtgtaacgaaaaatagtagttcggtacaaacatcaaatag taacacagtctcaagtgaaaagtctgaaaaggtcacttcgacaactaatagtacaagcaatcaa caagagaaattgacatctacatcagaatcaacatcctcaaagaatactacatcaagttct gatactaaatctgtagcttcaacttcaagtacagaacaaccaattaatacatcaacaaat caaagtactgcatcaaataacacttcacaaagcacaacgccatcttcggtcaacttaaac aasactagcacaacgtcaactagcaccgcaccagtaaaacttcgaactttcagtcgctta gctatgtcaacatttgcgtcagcagcgacgacaaccgcagtaactgctaatacaattaca gttaacaaagataacttaaaacaatatatgacaacgtcaggtaatgctaccta tgatcaa agtaccggtattgtgacgttaacacággatgcatacagccaaaaaggtgctattacatta ggaacacgtattgactctaataagagttttcatttttctggaaaagtaaatttaggtaac aaatatgaagggcatggaaatggtggagatggtatcggttttgccttttcaccaggtgta ttaggtgaaacagggttaaacggtgccgcagtaggtattggtggcttaagtaacgcattt ggcttcaaattggatacgtatcacaatacatctaaaccaaattcagctgcaaaggcgaat gctgacccatctaatgtagctggtggaggtgcgtttggtgcatttgtaacaacagatagt tatggtgttgcgacaacgtatacatcaagttcaacagctgataatgctgcgaagttaaat gttcaacctacaaataacacgttccaagattttgatattaactataatggtgatacaaag gttatgactgtcaaatatgcaggtcaaacatggacacgtaatat ttcagattggattgcg aaaagtggtacgaccaacttttcattatcaatgacagcctcaacaggtggcgcgacaaat ttacaacaagtacaatttggaacattcgaatatacagagtctgctgttacacaagtgaga tacgttgatgtaacaacaggtaaagatattattccaccaaaaacatattcaggaaatgtt gatcaagtcgtgacaatcgataatcagcaatctgcôttgactgctaaaggatataactac acgtccgtcgatagttcatatgcgtcaacttataacgatacaaataaaactgtaasaatg acgaatgctggacaatcagtgacatattattttactgatgtaaaagcaccaactgtaact gtaggcaatcaaaccatagaagtgggtaaaacaatgaatcctattgtattgactacaacg gataatggtactgggactgtgacaaatacagttacaggattaccaagcggattaa -1 tac gatagtgcaacgaattcaatcattgggacaccaacaaaaattggtcaatcaacag tgaca gtĽgtgtctactgaccaagcaaataacaaatcgacgacaacttttacaataaatgttgtg gatacgacagcaccaacagtgacaccaataggagatcaatcatcagaagtgtattcacca atatccccgattaaaattgctacgcaayataacagtggaaatgcggtgacgasĽacagtg actggattgccatccggactaacatttgatagtäcaaataatactattagtggtacacca acaaacattggtacaagtactatatcaatcgtttctacagatgcgagoggtaaoaaaacg acgacaacttttaaatatgaagtaacaagaaatagcatgagtgattccgtatcaacatca ggaajtacacaacaatctcaaagtgtgtcaacaagtaaagctgactcacaaagtgcatca acgagtacatcaggatcgattgtggtatctacatcagctagtacctcgaaatcgacaagt gtaagcctatctgattctgtgagtgcatctaagtcattaagcacatctgaaagtaatagt gtatcaagctcaacaagcacaagtttagtgaattcacaaagtgtatcatcaagcatgtcg gattcagctagtaaatcaacatcattaagcgattctatttcaaactctagcagtactgaa aaatccgaaagtctatcaacaagtacatctgattcattgcgtacatcaacatcactcagt gactcattaagtatgagtacatcaggaagcttgtctaagtcacaaagcttatcaacgagt atatcagggtcgtctagtacatcagcatcattaagtgacagtacatcgaatgcaattagt acatcaacatcattgagcgagtcagctagcacctcggactctatcagtatttc<--aatagc atagccaactctcaaagtgcgtcaacaagcaaatcagattcacaaagtacatcaatatca ttaagtacaagtgattcaaaatcgatgagtacatcagaatcattgagcgattcgacgagc acaagí ggttctgtttctggatcactaagcatagcagcatcacaaagtgtctcaacaagt acatcagactcgatgagtacttcagagatagta agtgactctatcagtacaagtgggtea ttatctscatcagacagtaaatcaatgtccgtaajtagttcaatgagcacgtctcagtca ggtagtecatcagaatcattaagtgattcacaaagtacatctgattctgatagtaagtca ttafccäc'aaagl.äcfcagtcaatcaggttcaacaagtacatcaacgtcgacaagtgcttca 1 gtacgĽacttcggaatcacaaagtacgtctggttcaatgagtgcaagtcaatccgattea atgsgcatatčaacgtcgtttagtgattcaacgagtgatagcaaatcagcatcaactgca tcaagtgaitcaatatcacaaagtgcttctacgagcacatctggttcggtaagtacttcg acatcgttaagtacaagtaattcagaacgtacatcaacatctatgagtgattccacaagc . ttaagtacatcagagtctgattcaataagtgaatcaacgtcaacgagcgactctataagt gaagcaatatctgcttcagagagcacgtttatatcattaagtgaatcaaatagtactagc gattc,' jaatcacaaagtgcatctgcctttttaagtgaátcattaagtgaaagtacgtct gaat.? ?.catcagagtcagtgagtagttcgacaagtgagagtacgtcattatcagacagt acatc ;aatctggtagcacátcaacatcattaagtaattcaacaagtggtagtacgtce attti, ?v?.catcgacaagtatcagtgaatcaacgtcaacgtttaagagcgagagtgtttca ac.ľ - :--tgagtatgtcaacgagtacaagtttgtctgactctacaagtttgtcaacatca .gattccacaagtgatagtaagtctgattcattaagtacatcaatgtcgacaagt gactcč! tcagtacaagtaaatctgaccccattagtacatccacatcattaagtggttct acaag-tgaaagtaaatccgattcaacatcf'. itgagcataagtatgtctc.uitcaacatca ggaagtacaagtacgtcaacgagtacaagt ctgtctgactcaacgagtacatcattgtca ctaagtgcctcaatgaatcaaagcggagta ;;actcaaactcagcaagccaaagtgcctca aactcaacaagtacaagcacgagcgaatccgattcacaaagcacatcatcatatacaagt cagtcaacaagccaaagtgaatccacatcgacatcaacgtcactaagcgattcaacaagt atatctaaaagtacgagtcaatcaggttcggtaagcacatcagcgtcattaagtggttca gagagtgaatctgattcacaaagtatctcaacaagtgcaagtgagtcaacatcagaaagt gcgtcaacatcactcagtgactcaacaagtacaagtaactcaggatcagcaagtacgtca acatcgctcagtaactc '.gcaagcgcaagtgaatccgatttgtcgtcaacatc 11 taagt gattcaacatctgcgtcaatgcaaagcagtgaatccgattcacaaagcacatcagcatca ttaagtgattcgctaagtacatcaacttcaaaccgcatgtcgaccattgcaagtLtatct acatcggtaagtacatcagagtctggchcaacatcagaaagtacaagtgaatccgattca acatcaacatcattaagcgattcacaaagcacatcaagaagtacaagtgcatcaggatca gcaagtacatcaacatcaacaagtgactctcgtagtacatcagcttcaactagtacttcg atgcgtacaagtactagtgattcacaaagtatgtcgctttcgacaagtacatcaacaagt atgagtgattcaacgtcattatetgatagtgttagtgattcaacatcagactcaacaagt gcgagtacatctggttcgatgagtgtgtctatatcgttaagtgattcgacaagtacatca acatcggctagtgaagtaatgagcgcaagcatatctgct tcacaaagtatgtcagaatct gtaaatgattcagaaagtgťaagtgaatctaattctgaaagtgactctaaatcgatgagt ggctcaacaagtgtcagtgattctggctcattgagcgtctcaacgtcattaagaaaatca gaaagtgtaagcgagtcaagttcattgagttgctcacaatcgaCgagcgattcagtaagc acaagcgattcgtcatcattaagtgtatcgacgtcacťaagaagttcagaaagcgtgagt gaatctgattcattaagtgattcaaaatcaacaagtggt tcgacttcaacaagtacatct ggttcattgagtacctcaacatcattaagtggttcagaaagcgtaagcgagtctacctcg ctaagcgattcaatafccaatgagtgattctactagtacaagtgactccgactcattaagt ggatcaatatctttaagtggttccacaagtcttagcacttcggattcactaagtgattca
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546 aaatcattgagtagctcgcaaagtatgagtggatcagaatcaacgtcaačaagtgtgagc gattcgcagtcaagctcaacaagtaatagtcaatttgactctatgagcatcagtgcatca gaaagcgactcaatgtctacaagtgattcgtctagcatcagtggatcaaattcaacgagt acatcactttcaacatctgactcaatgagcggaagcgtatcagtttcaacatcgacaagt ttaagtgactcaatatcaggttcaacaagtgtaagtgactcgagctcaacaagcacatct acatcattaagtgattcaatgtcacaaagccagtcaacaagtacaagtgcatctggttcc ttaagtacatcgatatcaacatcaatgtcaatgagtgctagtacatcgtcatcacaaagc acatcggtgtcgacatcattatcaacatcagacagtatcagtgattctacttcaataagt atcagtggttcacaaägtacagtagaatcagaatctacaagtgattcaacttctatcagt gactcagaatcattgagtacatcagattcagactcgacatcgacaagtacatcggactca acaagtggttcaacttcaacaagcatatctgaatcattaagtacgtctggttcaggttca acgagcgtatctgactcaacatcaatgagtgaatctaattcatcgagtgtttcaatgtca caagacaaatccgactcaacatcaattagtgactcagaatcagtgtcaacaagcacatca acgtcattgagcacatccgattcgacaagcacatccgaatcactgagtacatctatgtct ggctcacaaagcatttctgactcaacatcaacaagtatgtccggctcaacaagtacatct gaatctaactcaatgcatccgtcagactcaatgagtatgcatcatactcacagcacgagc acatctcgcttatcaagtgaagcaacaacgagcacgagtgaatctcagtctacattaagt gcaacatctgaagtgactaaacataatggcacaccagcacaaagtgaaaaaagattgcca gatacaggtgactcaataaaacaaaatggattactaggtggcgttatgacattattagtt ggtttaggtttaatgaagagaäágaaaaagaaagatgaaaatgatcaagatgattctcaa ££5
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 6 10.
    atgcctaaaaataaaattttaatttatttgctatcaactacgctcgtattacctacttta gtttcacctaccgct ta tgctga tacacctcaaaaagatactacagctaagacaacatc t catgattcaaaaaaatctaatgacgatgaaacttctaaggatactacaagtaaagatatt gataaagcagacaaaaataatacaagtaaccaagacaataacgacaaaaaatttaaaac t atagacgacagcacttcagacíctaacaatatcattgattttatttataagaatttacca caaaccaatataaaccaat tgctaaccaaaaa taaatacgatga taattactcat t aac a actttaatccaaaacttattcaatttaaattcggatatttctgattacgaacaacctcgc aatggcgaaaagtcaacáaatgattcgaataaaaacagtgacaatagcatcaaaaatgac actgatacgcaatcatctaaacaagataaagcagacaatcaaaaagcacctaaatcaaac aatacaaaaccaagtacatctaataagcaaccaaattcgccaaagccaacacaacctaat caatcaaatagtcaaccagcaagtgacgataaagcaaatcaaaaatcttcatcgaaagat aatcaatcaatgtcagattcggctttagactctattttggatcaatacagtgaagatgca aagaaaacacaaaaagattatgcatctcaatctaaaaaagacaaaaatgaaaaatctaat acaaagaatccacagttaccaacacaagatgaattgaaacataaatctaaacctgctcaa tcattcaataacgatgttaatcaaaaggatacacgtgcaacatcattattcgaaacagat cctagtatatctaacaatgatgatagcggacaatttaacgttgttgactcaaaagataca cgtcaatttgtcaaatcaattgctaaagatgcacatcgcattggtcaagataacgatatt tatgcgtctgtcatgattgcccaagcaatcttagaatctgactcaggtcgtagtgcttta gctaagtcaccaaaccataattťattcggtatcaaaggtgcttttgaagggaattctgtt ccttttaacacattagaagctgatggtaatcaattgtatagtattaatgctggattccga aaatatccaagcacgaaagaatcactaaaagattactctjaccttattaaaaatggtatt gatggcaatcgaacaatttataaaccaacatggaaatcggaagccgattcttataaagat gcaacatcacactťatctaaaacatatgctacagatccaaactatgctaagaaattaaac agtattattaaacactatcaattaactcagtttgacgatgaacgcatgccagatttagat aaatatgaacgttctatcaaggattatgatgattcatcagatgaattcaaacctttccgt gaggiatctgatagtatgccatatccacatggccaatgtacttggtacgtatatfiaccgt atgaaacaatttggtacatctatctcaggtgatttaggtgatgcacataattggaataat cgagctcaataccgtgattatcaagcaagtcatacaccaaaacgtcatgctgctgttgta tttgaggctggacaatttggtgcagatcaacattacggtcatgtagcatttgttgaaaaa gttaacagtgatggttctatcgttatttcagaatccaatgttaaaggattaggtatcatt tc tc a tagaacta tcaacgcagctgccgctgacgaat ta tcata tattacaggtaaa gtgaggaaattttcaagatatgcatttacaagtatggcagcattaaccttgttgagcact ttatcaccagcagcattagcgattgattcaaaaaataaaccagctaattctgatattaaa tttgaggtgactcaaaagagtgatgcggtcaaagcattaaaagaattgcctaaatccgaa aatgtaaaaaatatttatcaagattacgctgttactgatgtaaaaactgataaaaaagga tttacgcattatacattgcaaccgagtgttgatggtgttcatgcacctgacaaagaagtg aaagtacacgcagacaaatcaggaaaagtcgttttaatcaatggggatactgatgcgaag aaagtaaagccaacgaataaagtgacattaagtaaagatgacgcagccgacaaagcattt aaage&gttaagattgataagaataaagcgaaaaatcttaaagataaagtcäť.-aaagaa aacaaagttgaaatcgatggtgacagtaataaatacgtttataatgttgagttaattaca grtgacaccagaaatttcacattggaaagttaaaattgatgctcaaactggcgaaatttta gaaaaaatgaac t tagttaaagaagctgcagaaactggtaaaggaaaaggtg t act tggc gatacaaaagatatcaatatcaatagtattgacggtggatttagcctagaagatttaacg catcaaggtaaattatcagcatttagctttaatgatcaaacaggtcaagcaaeattgatt actaatgaagatgaaaacttcgtaaaagatgaĽcaacgtgctggcgtagaCgcaaattat tacgctaaacaaacatatgattattacaaagae.icatttggtcgtgaatcatatgacaac caaggťagtccaattgtttcattaacgcatgttí.ataactacggtggtcaagataacaga aataatgccgcatggatcggtgacaaaatgatctatggtgatgsrtgatggtcjcacattc acaagtttatcgggtgcaaatgacgtagtagcaeaegaattaacacacggtgtgacacaa ffagacagcgaacttagaatataagga.ccagtca„f.’cgctctaaatgaaagcttttcagat gtttttggataetttgtagatgacgaggatt tctcaatgggtgaagatgtctacacacct ggaaaagigggagacgctttacgcagcatgtcaaacccagaacaatttggtcaaccagct catatgaaagactatgtattcactgaaaaagataatggtggcgtacatacgaattccgga attccaaataaagcagcttataacgtgattcaagcaatagggaaatctaaatcagaacaa atttactaccgagcattaacggaatacttaacaagtaattcaaacttcaaagattgtaaa gatgcattatoccaagcggctaaagatttatatgacgagcaaacagctgaacaggtgtat gaagcatggaatgaagtaggcgtggag
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    11. ttgaaaaaaagaattgattatttgtcgaataagcagaataagtattcgattagacgtttt acagtaggtaccacatcagtaatagtaggggcaactatactatttgggataggcaatcat caagcacaagcttcagaacaatcgaacgatacaacgcaatcttcgaaaaataatgcaagt gcagattccgaaaaaaacaatatgatagaaacacctcaattaaatacaacggctaatgat acatctgatattagtgcaaacacaaacagtgcgaatgtagatagcacaacaasaccaatg tctacacaaacgagcaataccactacaacagagccagcttcaacaaataaaacacctcaa ccgacggcaattaaaaatcaagcaaetgctgcaaaaatgcaagatcaaactgttcctcaa gaagcaaattctcaagtagataataaaacaacgaatgatgctaatagcatagcaacaaao agtgagcttaaaaattctcaaacattagatttaccacaatcatcaccacaaacgattt.ee aatgcgcaaggaactagtaaaccaagtgttagaacgagagctgtacgtagtttagctgtt gctgaaccggtagtaaatgcfcgctgatgctaaaggtacaaatgtaaatgataaagttacg gcaagtaatttcaagttagaaaagactacatttgaccctaatcaaagtggtaacacattt atggcggcaaattttacagtgacagataaagtgaaatcaggggattattttacagcgaag ttaccagatagtttaactggtaatggagacgtggattattctaattcaaataatacgatg ccaattgcagacattaaaagtacgaatggcgatgttgtagctaaagcaacatatgatatc ttgactaagacgtatacatttgtctttacagattatgtaaataataaagaaaatattaac ggacaattttcattacctttatttacagaccgagcaaaggcacctaaatcaggaacatat gatgcgaatattaatattgcggatgaaatgtttaataataaaattacttataactatagt tcgccaattgcaggaattgataaaccaaatggcgcgaacatttcttctcaaattattggt gtagatacagcttcaggtcaaaacacatacaagcaaacagtatttgttaaccctaagcaa cgagttttaggtaatacgtgggtgtatattaaaggctaccaagataaaatcgaagaaagt agcggtaaagtaagtgctacagatacaaaactgagaatttttgaagtgaatgatacatct aaattatcagatagctactatgcagatccaaatgactctaaccttaaagaagtaacagac caatttaaaaatagaatctattatgagcatccaaatgtagctagtattaaatttggtgat attactaaaacatatgtagtattagtacaagggcattacgacaatacagjtaagaact;a aaaac tcagg ttattcaagaaaatgttg atcctg t.j acaaatagagac tacagtatt t i c ggttggaataatgagaatgttgtacgttatggtgjíggaagtgctgatsgtgnttcagca gtaaatccgaaagacccaactccagggc cgccgc ccgacccagaaccaagtccagaccca gaaccagaaccaacgccagatccagaaccaagtccagacccagaaccggaaccaagccca gacccggatccggattcggattcagacagtgactcaggctcagacagcgactcaggttca gatagcgactcagaatcagatagcgatt.cggattcagacagtgattcagattcagacagc gactcagaatcagatagcgattcagaatcagatagcgactcagattcagatagcgattca gattcagatagcgattcagattcagatagcgattcggattcagacagtgattcagattca gacagcgactcagaatcagatagcgactcagaatcagatagtgagtcagattcagacagt gactcggactcagacagtgattcagactcagatagcgattcagactcagatagcgattca gattcagacagcgactcagattcagacagcgactcagactcagatagcgactcagactca gacagcgactcagattcagatagcgattcagactcagacagcgactcagactcagacagc gactcagactcagátagcgactcagattcagatagcgattcagactcagacagcgactca gattcagatagcgattcggactcagacagcgattcagattcagacagcgactcagactcg gatagcgattcagattcagatagcgattcggattcagacagtgattcagattcagacagc gactcagactcggatagcgactcagactcagacagcgattcagactcagatagcgactca gactcggatagcgactcggattcagatagcgactcagactcagatagtgactccgattca agagttacaccaccaaataatgaacagaaagcaccatcaaatcctaaaggtgaagtaaac cattctaataaggtátcaaaacaacacaaaactgatgctttaccagaaacaggagataag agcgaaaacacaaatgcaactttatttggtgcaatgatggcattattaggatcattacta ttgtttagaaaacgcaagcaagatcataaagaaaaagcg 12. atgaaaaagracaattatggcatcatcattagcagtggcattaggtgtaacaggttacgca gcaggtacaggacatcaagcacacgctgctgaagtaaacgttgatcaagcacacttagtt gacttagcgcataatcaccaagatcaattaaatgcagctccaatcaaagatggtgcatat gacatccactttgtaaaagatggttcccaatataacttcacttcaaatggtectacatgg tcatggagctatgaagcagctaatggtcaaactgctggtttctcaaacgttgcaggtgca gactacactacttcatacaaccaaggttcaaatgtacaatcagtaagctacaatgcacaa tcaagtaactcaaacgttgaagctgtttcagctccaacttaccataactacagcacttca actacttcaagttcagtgagattaagcaatggtaatactgcaggtgctactggttcaica gcagctcaaatcatggctcaacgtactegtgtttcagcttctacatgggctgcaatcat c gctcgtgaatcaaatggtcaagtaaatgcttacaacccatcaggtgcttcaggtttactc caaactatgccaggttggggtccaacaaacactgttgaceaacaaatcaacgcagctgtt aaagcatacaaagcacaaggtttaggtgcttggggattc 13. ttgggaggatatttaattatgaaaaaaatcgttaeagctacaatcgctacagcaggactt gccactatcgcatttgcaggacatgatgcacaaTccgcagaacaaaataacaatggatat aattctaatgacgctcaatcatacagctatacceatacaattgatgcacaaggtaattat cattacacttggacaggaaatcggaatccaag ccaattaacgcaaaacaacacatactac tacaacaactacaatacttatagttataacaatgcatcttacaataactactataatcat tcatatcaatacaataactatacaaacnatagtcaaacagcaacaaataactattatact ggtggttcaggtgcaagttatagcacaacaagtaataatgttcatgtgáctacaactgca gcgccaccttcaaatggtcgttcaatttctaatggttatgcatcaggaagtaacttatat acttcaggacaatgtacttattatgtatttgatcgtgttggtgggaaaattggttcaaca tggggtaacgcaagtaattgggctaacgcagctgcatcatctggctatacagtgaacaat acaccaaaagttggtgctatcatgcaaacaacacaaggctattacggtcatgttgcttac gtcgaaggcgttaacagcaacggttctgttcgtgtttcagaaatgaactatggacatggt gctggtgtggttacgtctcgtacaatttcagcaaaccaagcaggttcatataatttcatt cat
    WO 02/059148
    PCT/E PO 2/00546
    14 . gtggctaatacgaaaaaaacaacattagatatcactggtatgacttgtgccgcatgttca aatcgtatcgaaaagaaaccgaataaacttgatgacgttaatgcccaagtgaatttaact acagagaaagcaactgttgagtataaccctgatcaacatgatgtccaagaatttattaat acgattcaacatttaggttacggtgtcgctgtagaaactgtcgaattagacattacaggt atgactĽgtgctgcatgctcaagccgtattgaaaaagtgttaaataaaatggacggcgtt caaaatgcaacgatcaatttaacaacagagcaagctaaagttgactattatcctgaagaa acagatgctgataaacttgtcactcgcattcaaaaattaggttatgacgcgtctattaaa gataacaataaagatcaaacgtcacgcaaagctgaagcgctacaacataaattgattaag cttatcatatcagcagtattatctttaccactattaatgttaatgtttgtacatcttttc aatatgcatataccagcactatttacgaatccatggttccaatttattttagctacacct gtacaatttattattggatggcaattttatgtaggtgcttataaaaacttaagaaatggt ggcgccaatatggatgtacttgttgctgttggtacaagtgcagcatatttttacagtatc tatgaaatggttcgttggctaaatggctcaacaacgcaaccgcatttatactttgaaaca agcgccgtactaattaccttaatcttattcggtaagtatttagaagctagagcgaagtcfc caaacaaccaatgcgcttggcgaattattaagtttacaagctaaagaagcacgcatttta aaagatggtaatgaagtgatgattcctctaaaťgaagtacatgttggagatacacttatc gt taaaccaggtgaaaagatacctgttgatggcaaaattattaaaggtatg ~ztgccatc gacgaatctatgttaacaggtgaatctatccctgttgagaagaatgttgatgatactgta aLtggttcaacgatgaacaaaaacggtactattactatgacagcaacaaaagctygcggg gacaccgcgttggcaaatattattaaagttgtcgaagaagctcaaagttctaa·: '3ccg a t tcaacgattggcagatattatttctggttatttcgttcctatcgttgttgg'.accgca ccattaacatttatcgtgtggatCactttagttacaccaggtacatttgaaccr.gcactt gttgcgassatttccgttctcgtcattgcttgtccatgcgcattgggacttgctacacca acttctaítátggtaggtactggtcgcgctgctgaaaatggtattttatttaaaggtggc gagtttgutgaacgcacacatcaaattgataccatcgttttagataagacgggtaccatt acaaatggtcgtccagtcgtgacagattatcatggtgacaatcaaacgctacaactactt gctactgctgaaaaagattctgoacacccattggcagaagccattgtcaattatgčaaaa gaaaagcaattaatattaactgagacaacaacatttauagcagtacctggccatggtact gaagcaaugattgatcatcaccatatattggtcggtfcaccgtaaattaatggct-acaat gatattagcttgcctaagcatatttctgatgatttaacacattatgaacgagat-gtaaa actgctatgctcattgctgttaattattcattaactggtatcatcgcagtggcagatact gtcaaagatcatgccaeagatgctataaaaccattgcatgatatgggcattgaagttffcc atgt taactggcgataataaaaacactgctc.iagccattgcaaaacaagtaggcatagat actgttattgcagatattttaccagaagaa&aagctgcacaaattgcgaaactacagcaa caaggtaagaaggctgcgatggttggtgacogtgtaaatgatgcacctgcattagttaaa gctgatatcggtatcgccattggtacaggtacagaagttgccattgaagcagctgatatt actattcttggtggcgacttgatgcttattccCaaagccatttatgcaagtaaagcaacc attogtaatattcgtcaaaatctattttgggcíifctcí.: jotataatattgccggtiitccct atagctgcattgggcttacttgcgccatgggtcgctggtgctgcaatggcactaagttca gtaagtgttgtcacaaacgcacttagattgaaaaagatgcgattagaaccacgccgtaaa gatgcc 15. atgtttgattcaattagagagactatagattatgocgtagaaaataatatgtcatťigcg gatatcatggttaaagaagaaatggaattaagcggtaaatcacgtgatgaagtgcgagcg caaatgaaacaaaatttagatgtcatgcgagacgcagtaatcáaagggacgacaggtgat S’STOTttgaaagtgtaacgggctacactggtcatgatgctgctaaactacgtgattataat gaaacaca.icatgctttgtctggetatgaaatgattgacgcagtcaaaggtgccattgca acaaatcTagt.oaatgctgcgatgggtattatctgtgcaacgccaaoagctggttcctcg ggtacceátcccggtgcactttttaaattagaaaaaacacatgatfctaacagaagagcaa atgattgatttcttattcacttcagcattgtttgggcgtgtcgtagcaaacaatgcaagt gtagctc.gtgcaacaggtggctgccaagctgaagttggttcagcatctgcaatggccgca gctgcagcagtagctatattcggaggatcaccagaagcatccgggcacgctatggcatta ’ gcgataagtaatttattaggtttagtttgtgatccagtagccggacttg-ttgaaattcct tgcgttatgagaaatgcaattggttcgggta&cgctttaatttcagcagatttagcatta gcaggtattgaaagtagaatccctgttgatgaagttattgaagcaatggataaggttggt cgtaaccttcctgcatcattacgtgaaactggattgggtggactagcaggaacaccaact ggcgaagcaaftaaacgtaaaatccttggcacagctgaagatatggttaaaaataat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    16.
    gtgaaaaacaatcttaggtacggcattagaaaacataaattgggagcagcatcagtattc Ľtaggaacaatgatcgttgttgggatgggacaagacaaagaagctgcagcatcagaacaa aagacaactacagtagaagaaaatgggaattcagctactgataataaaacaagtgaaaca caaacaactgcaactaacgttaatcatatagaagaaactcaatcatataacgcaacagta acagaacaaccgtcaaacgcaacacaagtaacaactgaags.agcaccaaaagcagtacaa gcaccacaaactgcacaaccagcaaatatagaaacagttaaagaagaggtagttaaggaa gaagcgaaacctcaagttaaggaaaoaacacaatctcaagacaatagcggagatcaaaga caagtagatttaacacctaaaaaggctacacaaaatcaagtcgcagaaacacaagttgaa gtggcacagccaagaacggcatcagaaagtaagccacgtgtgacaagatcagcagatgta gcggaagctaaggaagctagtaacgcgaaagtggaaacgggtacagatgtaacaagtaaa gttacagtagaaattggttctattgaggggcataacaatacaaataaagtagaacctcat gcaggacaacgagcggtactaaaatataagttgaaatttgagaatggtttacatcaaggt gactactttgactttactttatcaaataatgtaaatacgcatggcgtatcaactgctaga aaagtaccagaaattaaaaatggttcagtcgtaatggcgacaggtgaagttttagaaggt ggaaagattagatatacatttacaaatgatactgaagataaggttgatgtaačggctgaa ctagaaattaatttatttattgatcctaaaactgtacaaactaatggaaatcaaactata acttcaacactaaatgaagaacaaacttcaaaggaattagatgttaaatataaagatggt attgggaattattatgccaatttaaatggatcgattgagacatttaataaagcgaataat agattttcgcatgttgcatttatteaacctaataatggtaaaacgacaagtgtgactgtt actggaactttaatgaaaggtagtaatcagaatggaaatcaaccaaaagttaggatattt gaata c ttgggtaataatgaagacatagcgaagagtgtatatgcaaatacgacagatact tctaaacttaaagaagtcacaagtaatatgagtgggaatttgaatttacaaaataatgga agctatccattgaatatagaaaatctagataaaacttatgttg-ttcactatgatggagag tattt.aaatggtactgatgaagttgattttagaacacaaatggtaggacatccagagcaa ctttataagtattattatgatagaggatataccttaacttgggataatggtttagtttta tacagíaataaagcgaacggaaatgggaaaaatggtccgatta.ttcaaaataataaattt gaatataaagaagatacaattaaagaaactcttacaggtcaatatgataagaatttagta actactgttgaagaggaatatgattcatcaactcttgacattgattaccacacagctata gatgg-tggaggtgga ta tgt tga tggataca ttgaaaca a tagaagaaacgga t tca tca geta ttgatategat taccatac tgctgtggatagcgaag caggtcacgttgg aggatac actgagtcctctgaggaatcaaatccaattgactttgaagaatctacacatgaaaattca aaacatcat -jctgatgttgttgaatatgaagaagatacasacccaggtggtggtcaggtt actactgagcctaacttagttgaatttgacgaagagtctacaaaaggtattgtaactgcc gcagtgagcgatcatacaacagttgaagatacgaaagaatatacaactgaaagtaatctg attgaattagcggatgaattacctgaagagcatggtcaagcacaaggaccagtcgaggaa attactgaaascaatcatcatatttctcattctggtttaggaactgaaaatggtcacggg aattatgaegcgattgaagaaatcgaagaaaatagccacgttgatattaagagtgaatta ggttatgaaggtggccaaaatagcggtaaccagtcattcgaggaagacacagaagaagac aaacctaaatatgaacaaggtggcaatatcgtagatatcgattttgatagtgtacctcaa attcatggtcaaaataaaggtaatcagtca t tcgaggaagatacagaaaaagacaaacct aagtatgancatggcggtaacatcattgatatcgacttcgacagtgtgccacatattcac ggattcaataagcacactgaaattattgaagaagatacaaataaagataaaccaagttat caattcggtggacacaatagtgttgactttgaagaagatacacttccaaaagtaagcggc caaaatgaaggtcaacaaacgattgaagaagatacaacacctccaatcgtgccaccaacg ccaccgacaacagaagtaccaagtgagccggaaacaccaacgccaccaacaccagaagta ccaagtgagccggaaacaccaacaccaccgacaccagaagtgccgagtgagccagaaact ccaacaccgccaacaccagaggtaccagctgaacctggtaaaccagtaccacctgccaaa gaagaacctaaaaagccttctaaaccagtggaacaaggtaaagtagtaacacctgttatt gaaatcaatgaaaaggttaaagcagtggcaccaactaaaaaaceacaatctaagaaatct gaactacctgaaacaggtggagaagaatcaacaaacaaaggtatgttgttcggcggatta ttcagcattctaggtttagcattattacgcagaaataaaaagaatcacaaagca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 10 17.
    ttgcatttaagggagaatattatagtgaaaagcaatcttagatacggcataagaaaacac aaattgggagcggcctcagtattcttaggaacaatgatcgttgttggaatgggacaagaa aaagaagctgcagcatcggaacaaaacaatactacagtagaggaaagtgggagttcagct actgaaagtaaagcaagcgaaacacaaacaactacaaataacgttaaCacaatagatgaa acacaatcatacagcgcgacatcaactgagcaaccatcacaatcaacacaagtaacaaca gaagaagcaccgaaaactgtgcaagcaccaaaagtagaaacttcgcgagttgatttgcca tcggaaaaagttgctgataaggaaactacaggaactcaagttgacatagctcaaccaagt aacgtctcagaaattaaaccaagaatgaaaagatcaactgacgťtacagcagttgcacag aaagaagtagtggaagaaactaaagcgacaggtacagatgtaacaaataaagtggaaaca gaagaaggtagtgaaattgtaggacataaacaagatacgaatgttgtaaatcctcataac gcagaaagagtaaccttgaaatataaatggaaatttggagaaggaattaaggcgggagat tattťtgatttcacattaagcgataatgttgaaactcatggtatctcaacactgcgtaaa gttccggagataaaaagtacagatggtcaagttatggcgacaggagaaataattggagaa agaaaagttagatatacgtttaaagaatatgtacaagaaaagaaagatttaactgctgaa ttatctttaaatctatttattgatcctacaacagtgacgcaaaaaggtaaccaaaatgtt gaagttaaattgggtgagactacggttagcaaaatatttaatattcaatatttaggtgga gttagagataattggggagtaacagctaatggtcgaattgatactttaaataaagCagat ggcaaatttagtcattttgcgtacatgsaacctaacaaccagtcgttaagc tctgtgaca gtaactggtcaagtaactaaaggaaataaaccaggggttaataatccaacagttaaggta tafcaaacacattggtccagacgatttagctgaaagcgtatatgcaaagcttgatgatgtc agcaaatttgaagatgtgactgí.taatatgagtttagattttgatactaatggtggttat tctttaaactttaataatttagaccaaagtaaaaattatgtaataaaatatgaagggtat tatgattcaaatgotagcaacttagaatttcaaacacacctttttggatattataactat tattatacaagtaatttaacttggaaaaatggcgttgcattttactctaataacgctcaa ggcgacggcaaagataaactaaaggaacctattatagaacatagtactcctatcgaactt gaatttaaatcagagccgccagtggagaagcatgaattgactggtacaatcgaagaaagt aatgattctaagccaattgattttgaať&tcatacagctgttgaaggtgcagaaggtcat gcagaaggfcaccattgaaactgaagaagattctatfccatgtagactttgaagaatcgaca catgaaaattcaaaacatcatgctgatgttgttgaatatgaagaagatacaaacccaggt gsrtggtcaggttactactgagtctaacctagttgaatttgacgaagattctacaaaaggt attgtaactggtgctgttagcgatcatacaacaattgaagatacgaaagaafcatacgact gaaagtaatctgattgaacCagtagatgaactacctgaagaacatggtcaagcgcaagga ccaatcgaggaaattactgaaaacaatcatcatattcctcattctggtttaggaactgaa aatggtcacggtaattatggcartgattgaagaaatcgaagaaaatagccacgtggatatt aagagtgaattaggttacgaaggtggccaaaatagcggtaatcagtcatttgaggaagac acagaagaagataaaccgaaatatgaacaaggtgggaatatcgtagatatcgaťttcgat agtgtacctcaaattcatggtcaaaataatggtaaccaatcattcgaagaagacacagag aaagacaaacctaagtatgaacaaggtggtaatatcattgatatcgacttcgacagtgtg ccacatattcacggattcaataagcacactgaaattattgaagaagatacaaataaagat aaaccaaattafccaattcggtggacacaatagtgttgactttgaagaagatacacttcca caagtz agtggtcataatgaaggtcaacaaacgattgaagaagatacaacacctccaatc gtgccaccaacgccaccgacaccagaagtaccaagcgagccggaaacaccaacaccaccg acaccagaagtaccaagcgagccggaaacaccaacaccgccaacgccagaggtaccaact gaacctggtaaaccaataccacctgctaaagaagaacctaaaaaaccttctaaaccagtg gaacaaggtaaagtagtaacacctgttattgaaatcaatgaaaaggttaaagcagtggta ccaactaaaaaagcacaatctaagaaatctgaactacctgaaacaggtggagaagaatca acaaacaacggcatgttgttcggcggattatttagcattttaggtttagcgttattacgc agaaataaaaagaatcacaaagca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    1 18' atgcaaatgagagataagaaaggaccggtaaataaaagagtagattttctatcaaataaa ttgaataaatattcaataagaaaatttacagttggaacagcatctattttaattggctca ctaatgtatttgggaactcaacaagaggcagaagcagctgaaaacaatattgagaatcca actacattaaaagafcaatgtccaatcaaaagaagtgaagattgaagaagtaacaaacaaa gacactgcaccacagggtgtagaagctaaatctgaagtaacttcaaacaaagacacaatc gaacatgaaccatcagtaaaagctgaagatatatcaaaaaaggaggatacaccaaaagaa gtagctgatgttgctgaagttcagccgaaatcgtcagtcactcataacgcagagacacct aaggttagaaaagctcgttctgttgatgaaggctcttttgatattacaagagattctaaa aatgtagttgaatctaccccaattacaattcaaggtaaagaacattttgaaggttacgga agtgttgatatacaaaaaaaaccaacagatttaggggtatcagaggtaaccaggtttaat gttggtaatgaaagtaatggtttgataggagctttacaattaaaaaataaaatagatttt agtaaggatttcaattttaaagttagagtggcaaataaccatcaatcaaataccacaggt gctgatggttgggggttcttatttagtaaaggaaatgcagaagaatatttaactaatggt ggaatccttggggataaaggtctggtaaattcaggcggatttaaaattgatactggatac atttatacaagttccatggacaaaactgaaaagcaagctggacaaggttatagaggatac ggagcttttgtgaaaaatgacagttctggtaattcacaaatggttggagaaaatattgat aaatcaaaaactaattttttaaactatgcggacaattcaactaatacatcagatggaaag tttcafcgggcaacgtttaaatgatgtcatcttaacttatgctgcttcaactggtaaaatg agagcagaatatgctggtaaaacttgggagacttcaataacagatttaggtttatctaaa aatcaggcatataatttcttaattacatctagtcaaagatggggccttaatcaagggata aatgcaaatggctggatgagaactgacttgaaaggttcagagtttacttttacaccagaa gcgccaaaaacaataacagaattagaaaaaaaagttgaagagattccattcaagaaagaa cgtaaatttaatcčggatttagcaccagggacagaaaaagtaacaagagaaggacaaaaa ggtgag'aagacaataac-gacaccaacactaaaaaatccattaactggagtaattľ·. ttagt aaagg t·; liiccaaaasaagagattacaaaagatccgattaatgaattaacagaa ľ ÄCgga cctgaaacaatagcgccaggtcatcgagacgaatttgatccgaagttaccaaca ;agag aaagaggaagttccaggtaaaccaggaattaagaatccagaaacaggagacgtag ttaga ccgccggtcgatagcgtaacaaaatatggacctgtaaaaggagactcgattgtagaaaaa gaagarattccattcragaaagaacgtaaatttaatccggatttagcaccagggacagaa aaagtaacaagagaaggacaaaaagg-tgagaagacaataacgacgccaacactaaaaaat ccattaactggagaaattattagtaaaggtgaatcgaaagaagaaatcacaaaagatccg attaatgaattaacagaatacggaccagaaacgataaeaccaggtcatcgagacgaattt gatccgaagttaccaacajgagagaaagaggaagttccaggtaaaccaggaetfcaagaat ccagačiacaggagacgtagttagaccaccggtcgatagcgtaacaaaatatggacctgta aaaggagactcgattgtagaaaaagaagaaattccattcaagaaagaacgtaaatttäat cctgat-tagcaccagggacagaaaaagtaacaagagaaggacaaaaaggtgagaagaca ataacgacgccaacactaaaaaatccattaactggagaaattattagtaaaggrtgaatcg aaagaagaaatcacaaaagatccgattaatgaattaacagaatacggaccagaaacgata acaccaggtcatcgagacgaatttgatccgaagttaccaacaggagagaaagaggaagtt ccaggtaaaccaggaattaagaatccagaaacaggagatgtagttagaccaccggtcgat agcgtaacaaaatätggacctgtaaaaggagactcgattgtagaaaaagaagaaattcca ttcg igaaagaacgtaaatttaatcctgatttagcaccagggacagaaaaagtaacaaga gaaggacaaaaaggtgagaagacaataacgacgccaacactaaaaaatccattaactgga gaaattattagtaaaggtgaatcgaaagaagaaatcacaaaagatccagttaatgaatta acagaattcggtggcgagaaaataccgcaaggtcataaagatatctttgatccaaactta ccaacagatcaaacggaaaaagtaccaggtaaaccaggaatcaagaatccagacacagga aaagtgatcgaagagccagtggatgatstgattaaacacggaccaaaaacgggtacacca gaaacaaaaacagtagagatacogtttgaaacaaaacgtgagtttaatccaaaattacaa cctggtgaagagcgagtgaaicaagnasgacaaceaggaagtaagacaatcacaacacca atcacagtgaacccattaacaggtgaat.aagttggcgagggtcaac-aacagaagagatc acaaaacaacGagtagataagattgtagagttcggtggagagaaaccaaaagatccaaaa ggacctgaaaacccagagaagccgagcagaccaactcatccaagtggcccagtaaatcct aacaatccaggattatcgaaagacagagcaaaaccaaatggcccagttcattcaatggat aaaaatgataaagttaaaaaatctaaaattgctaaagaatcagtagctaatcaagagaaa aaacgagcagaattaccaaaaacaggtttagaaagcacgcaaaaaggtttgatotttagt agYataattggaattgotggattaatgttattggctcgtagaagaaagaat - 19. atgaaňaataaatotatctcgaagttgctagttggggcagcaacaattacgttagctaca atgacttcaaatggggíiagcaaaagcgagtgaaaacacgcaacaaacttcaactaagcac caaacaactcaaaacaactacgtaacagatcaacaaaaagctttttatcaagtattacat ctaaaaggtatcacagaagaacaacgtíiaccaatscatcaaaacattacgcgaacaccca gaacgtgcacaagaagtattctctgaatcacttsaagacagcaagaacccagaccgacgt Sttgcacaacaaaacgctttttacaatgttcttaaaaatgataacttaactgaacaagaa aaaaataattacattgcacaaattaaagaaaaccetgatagaagccaacaagtttgggta gaatcagtacaatcttctaaagctaaagaacgtcaaaatattgaaaatgcggataaagca attaaagatttccaagataacaaagcaccacacgataaatcagcagcatatgaagctaac tcaaaattacetaaagatttacgtgataaaaacaaccgctttgtagaaaaagtttcaatt saaaaagcaatcgttcgtcatgatgagcgtgtgaaatcagcaaatgatgcaatctcaaaa rtaaatgaaaaagattcaattgaaaacagacgtttagcacaacgtgaagttaacaaagca cccatggatgtaaaagagcatttacagaaacaattagaegcattagttgctcaaaaagat gctgaaaagaaagtggcgccaaaagttgaggctcctcaaattcaatcaccacaaattgaa oaacc taaagtagaa tcaccaaaac t tgaagtccctcaaattcaatcaccaaaagt tgag gttcctcaatctaaattattaggtCactaccaatcattaaaagattcatttaaotatggt tacaagtatttaacagatacttataaaagctataaagaaaaatatgatacagcaaagtac tactataatacgtactataaatacaaaggtgcgattgatcaaacagtattaacagtacta ggtagtggttctaaatcttacatccaaccattgaaagttgatgataaaaacggctactta gctaaaecatatgcacaagtaagaaactatgtaactgagtcaatcaatactggtaaagta ttatatactttctaccaaaacccaacattagtaaaaacagctattaaagctcaagaaact gcatcatcaatcaaaaatacattaagtaatttattatcattctggaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    20 . atggccgtattttcaaaagagaaaaagagaggatgtatcgttgtgatagaaacatttaaa gcgtttgtaattgataaagatgagagtggtaaagtgacaccaactttcaaacaattatcg cctactgatttacctaaaggagatgtgctgattaaagtacattactctggtataaattat aaagatgctttagcgactcaagaccataatgcagtcgtaaaatcgtatcctatgattcca ggaatagatttagctggaacaattcttgaatccgaagcaccaggctttgaaaaaggagaa caagtaattgtaacgagttatgacctaggtgtcagccattatggcggttttagtgaatat gcgcgtgtaaaatcagaatggattatcaagcttcctgatactttaacattagaagaatca atgatatatggcacagctggttatactgccggtttagcaattgaaagacttgaaaaagtt ggaatgaatattgaagatggtcctgtactcgttcgcggtgcttcaggtggtgtcggtact ttagcagtactcatgcttaatgaacttggttaĽaaagttatcgcaagtacaggtaaacaa gatgttagcgatcaattacttgaacttggtgccaaagaagttatcgatcgacttcctgtt gaagatgatcataaaaagccactcgcatcatcaacttggcaagcttgtgtagaccctgtt ggtggcgaaggtattaattatgttaca.-'.agcgtttaaatcatagtgggtcaattgcagct attggtatgactgccggtaatacttatactaattctgtattccctcacattttaagaggt gtaaac&ttttaggaattgactcggtatttactgctatgaaattaagacagcgcgtttgg cgtcgtctcgcaaaagatttaatgcctgaaaatttacatgagatcaagcaagttattaca titgatgaacttccagaacaacttaacaaagtaattaaacatgaaaataaagggcgcatt rxtatcgatttcggtgtagataaa 21. atgaaaaaattagtaacagcaactacgttaacagcaggaatcggcacagcattagtaggt caagcatatcatgcagatgctgctgaaaattatacaaatfcacaacaactataactacaac acgactcaaactacaacgactacgacaactacgacaactacatcatcaatttcacattct ggtaacttatacactgcaggacaatgtacttggtatgtátatgataaagttggcggagaa atcggttctacttgggc aatgctaataattgggctgctgctgcacaaggtgctggatto acagtaaatcatacaccctctaaaggcgctatcctacaatcttctgaaggaccatttggt cacgttgcatatgtagaaagtgtaaacagtgatggttcagttacaatttcagaaatgaat tatagtggcggacctttctcagtaagttctagaactatttctgcaagtgaagcaggtaac tacaactacatccatatt 22. atgaagaaaatcgctacágctactatcgcaactgcaggattcgctacaatcgcaactgca tcaggaaatcaagctcatgcttctgagcaagataactacggttataatccaaacgaccca acatcatatagctatacttacactattgatgcacaaggtaactaccattacacatgga-.a ggtaactggcatccaagtcaattaaaccaagataatggctactacagctattactactac aatggtr.acaat;.actataacaattacaacaacggttatagctacaataactacagccgt tacaacaactactcaaataataatcaatcaeataactacaataactataa tagttacaac acaaacagctaccgtactggtggtttaggtgcaagctacagcacttcaagcaacaacgct caagtaactacaactatggctccatcatcaaatggccgttcaatctcaagtggttatact tcaggacgtaacttatacacttctggtcaatgtacatactacgtatttgatcgtgtaggt ggtaaaatcggttcaacttggggeaatgcaagtaactgggctaacgcagctgca&gaget ggttacacagtgaacaatacaccaaaagctggtgcaattatgcaaacaactcaaggtgca tacggtcacgttgcatacgttgaaagtgttaacagcaatggťtcagtaagagtttcagaa atgaactatggttatggcccaggtgttgtaacttcacgtacaatctcagctagccaagct gc r.ggttataacttcattcac 23. atgtcaatgacatatagaataaagaaatggcaaaaattatccaccattacgttattaatg gctggtgtgattactttgaatggtggtgaattcagaagtgttgataaacatcaáatcgct gtggctgatacgaatsrttcaaacgccagattatgaaaaattgaggaacacatggctggac gttaactatggttatgataagtatgatgagaataatccagatatgaagaagaagtttgat, gctacagagaaagaggcgacgaatttactcaaggaa.:i.tgaaaactgaaagtggtaggaaa tacttgtc-gtcaggagcggaaacccttgaaactaattcttctcatatgactcgtacctat cgtaatatrgagaaaatcgcagaagcgatgaggaatcctaaaaccactttaaatactgac gaaaataagaagaaagtgaaagatgcccttgagtggctgcataaaaatgcatatggaaaa gaaccagataaaaaagtaaaagaattaagtgagaattttactaaaacaactggcaagaat aecaacttaaattggtgggattatgaaattggaacacctaaatcattaacaaatacgctt atattgctgaatgatcaattttcaaatgaagaaaagaaaaaattcactgcccctattaaa act t rcgccccagatagtgacaaaatattatcttctgtaggaaaagctgaacttgcta:-.a ggergaaatctagtagacatttctaaggtgaaacttttagaatgtattatcgaagaagat aaagatatgatgaaaaagtctatagattcatttaataaagtcttcactwacgttcaagat tctgccactggtaaagaacgtaatggattttataaagatggctcttacattgatcatcaa gacgfctccatacactggtgcttatggcgttgtactcttagaggggatttctcaaatgatg ccgatgataaaagaaacaccttttaatgataaaacccaaaatgatacaaccttaaagcca tggattgacgacggatttatgccactcatttataaaggtgaaatgatggatttatcacga ggtagagctatcagtcgtgáaáatgaaacCagtcactcagcatctgcaacagcaatgaaa tcattgttgagattaagtgatgccatggatgattca.acaaaagctaagtate.a3a ».gatt gtcaaatcttcagtagagtcagattcaagttataaacaaaatgattatttaaattcatat tcggacatagataaaatgaagtctttaatgacagataacagtatttctaaäaacggatta acacaacaacttaaaatatataatgacatggatcgtgtcacctatcataacaaagactta gactttgcatttggtttaagtatgacgtcgaaaaacgtagcacgctatgaaagtatcaac ggagagaatttaaaaggttggcacactggtgctggaatgtcttatttatataacagcgat gtcaaacactatcatgataacttctgggtgacagccgatatgaaacgttratcaggtaca acaactttagacaatgaaatattaaaagatacggatgataaaaagtcgaytiiaaactttt gttggcggaacaaaagttgatgaccaacatgctagtatcggaatggattttcaaaatcag gacaaaactttaactgccaaaaaatcatatttcatattaaacgataaaattgtcttctta ggaactggčattaaaagtactgattcatcaaagaatccagttacaacgattcaaaatcgc aaagcgaatgggtatacgttatatacagacgataaacaaaca;iccaattctgataatcag gaaaacaattcagtctttttagagtccacagataccaaaaagaacatcggttatcatttt ttaaacaaaccgaaaataactgtaaaaaaagaaagtcatactggtaagtggaaagaaata aataaaagtcaaaaggatacacaaaaaactgatgagtattatgaagtaactcaaaagcat tcSaattctgacaataaatatggatatgtgttgtatccaggcttatctaaagatgtcttt aa; caaaaaaagatgaagtaactgtcgttaagcaagaagatgacttccacgttgtgaaa garaatgaatcggtttgggctggtgttaattatagtaatagcactcaaacttttgacatt aacaacactaaagtcgaagttaaagccaaaggtatgtttatacttaaaaagaaagatgat aacacttatgaatgtagcttctataatcctgaatctacaaattccgcttcagatattgaa tctaaaatttcaatgaccggttactctattacaaacaaaaatacgtcgacttctaatgaa tccggcgtgcactttgaattaactaaa' 24 . gtgaatgatttgaagcaatttctatatattgcgttagtatgtggtgtgatagcaggtctt ggtgctttcttacatataccgcagtatccgagcatgacaattccacgtatagtagctatt ttaggaattatcagtgctatgttgacttttaaagacaagcaaatcagcgcctcattaaag tttagcgcattgttaattaatgtgctgccattatgcggtacctttgtagcttcaaat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    25. gtgtctcgtgaaatgtcatatcattggtttaagaaaatgttactttcaacaagtatttta attttaagtagtagtagtttagggcttgcaacgcacacagttgaagcaaaggataactta aatggagaaaaaccaactactaatttgaatcataatataacttcaccatcagtaaatagt gaaatgaataataatgagactgggacacc tcacgaatcaaatcaaacgggtaatgaagga acaggttcgaatagtcgtgatgctaatcctga’ttcgaataatgtgaagccagactcaaac aaccaaaacccaagtacagattcaaaaccagacccaaataaccaaaacccaagtccgaat cctaaaccagatccagataacccgaaaccaaaaccggatccaaaaccagacccagataaa ccaaagccaaatccggatccaaaaccagatccagataacccgaaaccaaatccagatcca aaaccagacccagataaaccaaagccaaatccggatccaaaaccagatccagataaacca aagccaaatccgaatccaáaaccagaccctaataagccaaatcctaacccgtcaccagat cccgatcaacctggggattccaatcattctggtggctcgaaaaatggggggacatggaac ccaaatgcttcagatggatctaatcaaggtcaatggcaaccaaatgggaatcaaggaaac tcacaaaatcctactggtaatgattttgtatcccaacgatttttagccttggcaaatggg gctcacaagtataatccgtatattttaaatcaaattaataagttgggcaaagattatgga gaagttactgatgaagacatttataatattattcgaaaacaaaatttcagcggaaatgca tatttaaatggattacaacagcaatcgaattactttagattcčaatatttcaatccattg aaatcagaaaggtactatcgtaatttagatgaacaagtactcgcattaattactggtgaa attggatcaatgccagatttgaaaaagcccgaagataagccggattcaaaacaacgctca tttgaaccgcatgaaaaagacgattttacagtagttaaaaaacaagaagataataagaaa agtgcgtcaactgcatatagtaaaagttggctagcaatcgtatgttctatgatggtggta ttttcaatcatgctattcttatttgtaaagcgaaataaaaagaaaaataaaaacgaatca cagcgacga 26. atgaaaaataaaaaacgtgttttaatagcgtcatcattatcatgtgcaattttattgtta tcagcagcaacgactcaagcaaattcagctcataaagactctcaagaccaaaataagaaa gaacAtgttgataagtcteaacaaaaagacaaacgtaatgttactaataaagataaaaat tcaacagcaccggatgatattgggaaaaacggtaaaatcacaaaacgaactgaaacagta tatgatgagaaaacaaatatactccaaaatttacaattcgactttatcgatgatccaact tatgacaagaatgtattacttgttaaaaaacaaggctcaattcattcaaatttaaagttt gaatctcataaagaagaaaaaaattcaaattggttaaagtatccaagtgagtaccatgta gattttcaagtaaaaagaaatcgtaaaactgaaatattagaccaattgccgaaaaataaa atttcaactgcaaaagtagacagcacattttcatatagctcaggtggtaaattcgattca acaaaaggtattggacgaacttcatcaaatagctactccaaaacgattagttataatcag caau.attatgacacaattgccagcggtaaaaataataactggcatgtacactggtcagtt attgcgaatgacttgaagcatggtggagaagtgaaaaatagaaatgatgaattattattc tatagaaatacgagaattgctactgtagaaaaccctgaactaagctttgcttcaaaatat agatacccagcattagtaagaagtggctttaatccagaattCttaacttatttatctaat gaaaagtcaaatgagaaaacgcaatttgaagtaacatacacacgaaatcaagatattttg aaaaacagacctggaatacattatgcacctccaattttagaaaaaaataaagatggtcaa agattaattgtcacttatgaagttgattggaaaaataaaacagttaaagtcgttgataaa tattctgatgacaataaaccttataaagaagga 27. atgtatacacgtacagctacaacaagtgat&gtcaaaaaaatattactcaaagcttacaa tttaatttcttaactgaacctaattatgataaagaaacagtatttattaaagcaaaaggt acaattggtagtggtttgagaattttagacccaaatggttattggaatagtacattaaga tggcctggatcttattcagtttcaattcaaaatgttgatgacaacaacaatacaaatgtg actgactttgcaccaaaaaatcaggatjaatcaagagaagttaaatatacgtatggttat aaaacaggtggagafcttttcgattaatcgtggaggcttaactiggaaatattacaaaagag agtaattattcagagacgattagttatcaacaaccatcatatcgtacattacttgatcaa tctacgtcacataaaggtgtaggttggaaagtagaagcacatttgataaataatatggga catgaccatacgagacaattaactaatgatagtgataatagaactaaaagtgaaattttt · tctttaacacgaaatggaaatttatgggcgaaagataatttcacacctaaagacaaaatg cctgtaactgtgtctgaagggtttaatccagaatttttagctgttatgtcacatgataaa aaagacaaaggtaaatcacaatttgttgttcattataaaagatcaatggatgagtttaaa atagattggaatcgccatggtttctggggctattggtctggtgraaaaccatgtagataaa aaagaagaaaaattatcagcattatatgaagttgattggaagacacataatgtgaagttt gtaaaagtacttaatgataatgaaaagaaa 28. gtggtgaaatttatgaattatccaaatgsrtaaaccatatcgtaaaaatagtgctatagac ggagggaaaaagaccgctgcctttagtaatattgagtatggtggacgtggtatgtcactt gaaaaagatatcgaacattoaaatacsttttaccttaaaagcgacattgcagttattcac aaaaagcctacgccagtacaaatagttaatgtcaactatcctaagcggagtaaagctgtg at taacgaagct tat tttcg tacacc t teaacaactga 11 acaadggcgt ttatcaaggt tattatattgattttgaagcaaaggaaactaaaaacaagacgtcctttcctttaaataat attcatgaccatcaagtcgaacatatgaaaaatgcatatcaacaaaaaggtattgtgttt ttaatgattcgttttaaaacgotagatgaagtttatcttttaccctattcaaáattcgaa gtattttggaagagatataaagataatautaaaragtctataacagttgatgaaatacga aaaaatggttaccatattccttatcagtatcaaccaagattagactatctaaaagcagtt gataagttgatattagatgaaagtgaggaccgcgta
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 14 2 9. gtgaatacaacgaaagcagcattacatggtgatgtgaagttacaaaatgataaagatcat gctaagcaaacggttagtcaattagcacatctaaacaatgcacaaaaacatatggaagat acgttaattgatagtgaaacaacCagaacagcagttaagcaagatttgactgaagcacaa gcattagatcaacttatggatgcattacaacaaagtattgctgacaaagaĽgcaacacgt gcgagcagtgcatatgtcaatgcagaaccgaataaaaaacaatcctatgatgaagcagtt caaaatgctgagtctatcattgcaggattaaataatccaactatcaataaaggtaatgta tcaagtgcgac tcaagcagtaatatcatctaaaaatgcattagatggtgttgaacgatta gctcaagataagcaaactgctggaaattctctaaatcatttagatcaattaacaccagct caacaacaagcgctagaaaatcaaattaataatgcaacaactcgtggcgaagtagcacaa aaattaactgaagcacaagcacttaaccaagcaatggaagctttacgtaatagcattcaa gatcaacagcô ? acggaagcgggtagcaagtttatcaatgaagataaaccacaaaaagat gcttaccaagcagcagttcaaaatgcaaaagatttaattaatcaaactaacaatccaacg cttgataaagcacaagttgaacaattgacacaagctgttaaccaagctaaagataaccta cacggtgatcaaaaacttgcagacgataaacaacatgcggttactgatttaaatcaatta aatggtttgaataatccgcaacgtcaagcacttgaaagccaaataaacaacgcagcaact cgtggcgaagtagcacaaaaattagctgaagcaaaagcgcttgatcaagcaatgcaagca ttacgtaatagtattcaagatcaacaacaaacagaatctggtagcaagtttatcaatgaa gataaaccgcaaaaagatgcttaccaagcagcagttcaaaatgcaaaagatttaattaac caaacaggtaatccaacactcgacaaatcacaagtagaacaattgacacaagcagtaaca actgcaaaagataatctacatggtgatcaaaaacttgctcgtgatcaacaacaagcagta acaactgtaaat.gcattgccaaacttaaatcatgcacaacaacaagcattaactgatgct acaaatgcagcgcctacaagaacagaggttgcacaacatgttcaaactgctactgaactt gatcacgcgatggaaacattgaaaaataaagttgatcaagtgaatacagataaggctcaa ccaaattacactgaagcgtcaactgataaaaaagaagcagtagatcaagcgttacaágct gcagaaagcattacagatccaactaatggttcaaatgcgaataaagacgctgtagaccaa gtattaactaagcttcaagaaaaagaaaatgagttaaatggtaatgagagagtcgctgaa gctaaaacacaagcgaaacaaactattgaccaattaacacatttaaatgctgatcsaatt gcaactgctaaacaaaacattgatcaagcgacgaaacttcaaccaattgctgaattagta gatcaagcaacgcaattgaatcaatctatggatcaattacaacaagcagttaatgaacat gctaacgttgagcaaactgtagattacacacaagcagattcagataaacaaaatgcttat aaacaagctattgctgatgctgaaaatgtattgaaacaaaatgcgaataagcaacaagtg gatcaagcacttcaaaatattttaaatgcaaaacaagcattaaatggtgatgaacgtgta gcacttgctaaaacaaatggtaaacatgacatcgaccaattgaatgcattaaaoaatgct caacaagatggatttaaaggtcgcatcgafccaatcaaacgatttaaatcaaatccaacaa attgtagatgaggctaaggcacttaatcgtgcaatggatcaattgtcacaagaaatcact gacaatgaaggacgcacgaaaggtagcacgaactatgtcaatgca ,-atacacaagtcaaa caagtatatgatgaaacggttgataaagcgaaacaagcacttgataaatcgactggtcaa aacttaactgcaaaacaagttatcaaattaaatgatgcagtcactgcagctaagaaagca ttaaatggtgaagaaagacttaataatcgtaaagctgaagcattacaaagattggatcaa ttaacacatctaaacaatgctcaaagacaattagcaatccaacaaattaatca tgctgaa acgctaaataaagcatctcgagcaattaatagragcaactaaattagataatgcaatgggt gcagtacaaoaatatattgacgaacagcaccttggtgttatcagcagcacaaattacatc aatgcagatgacaatttgaaagcaaattatgataatgcaattgcgaatgcagcacatgag ttagataaagtgcaaggtaatgcaattgcaaaagctgaagcagagcaattgeaacaaaat attatcgatgctcaaaatgcattaaatggagaccaaaaccttgcaaatgccaaagataaa gcaaatgcgtttgttaattcgttaaatggattaaatcaacagcaacaagatcttgcacat aaagcaattaacaatgccgatactgtatcagatgtaacagatattgttaataatcaaatt gacttaaatgatgcaatggaaacattgaaacatttagttgacaatgaaattccaaatgca gagcaaactgtcaattaccaaaacgctgacgataatgctaaiacaaacttcgatgatgcc aaacgtctagcaaatacattgctaaatagtgataacacaaatgtgaatgatatcaatggc gcaatccaagcagtcaatgatgcaatccataatcttaatggcgatcaacgactacaagat gctaäagacaaggcaattcaatctattaatcaagctttagctaataagctaaaacaastc gaagcttcaaatgcgacggatcaagacaagcttattgcgaaaaataaagcagaag aattg gcaaacagcatcatcaacaacattaataaagcaacaagtaatcaggctgtatctee agtt caaacagcaggcaaccacgcgattgaacaagtgcatgccaatgaa ataccaaas - aaaa attgatgccaataaagacgttgataagcaagttcaagcattaattgacgaaatt '.ega aatccaaatctaacagataaggaaaaacaagcacttaaagatcgtattaatcaa .actt caacaaggtcataacggcattaacaatgegatgactaaagaagaaattgaacaag ;caaa gcacaacttgcgcaagca ttacaagacatcaaag-ŕ? ttagtgaaagctaaagaas -itgcg aaacaagatgttgataaacaagttcaagctttaategacgaaatcgatcaaaatccaaat ctaacagataaggaaa-acaagcacttaaagatcgtattaatcaaatacttcaacaaggt catarcgacattancaatgcgatgacaaaagaagcaattgaacaagcaaaagaacgttta gegcaagcattgcaagacatcaaagatttagtgaaagctaaagaagatgcgaaaaatgat attgataaacgtgtacaagctttaattgacgaaatcgatcaaaatccaaatctaacagat aaggaaaaacaagcacttaaagatcgaattaatcaaatacttcaacaaggtcataacgac attaacaatgogctgactaaagaagaaattgagcaggcaaaagcacaacttgcacaagca ttgcaagacatcaaagatttagcgaaagctaaagaagatgcgaaaaatgcaataaaagcc ttagctaatgcgaagcgtgatcaaatcaattcaaatccagatttaacacctgagcaaaaa gcaaaagcgctcaaagaaattgacgaagctgaaaaacgagcactacaaaacgttgagaat gc tcaaactatagatcaattaaa tcgaggat taaacttaggtt tagatgacattag aaat acacatgtatgggaggttgatgaacaacctgctgtaaatgaaatttttgaagcaacacct gagcaaatcctagttaatggtgaactcattgtacatcgtgatgacatcattacagaacaa gaeattcttgcacacataaacttaattgatcagctttcagcagaagtcatcgatacaoca tcaactgcaacgatttctgatagcttaacagcaaaagttgaagttacattgcttgatgga tcaaaagtgattgttaatgttcctgtaaaagttgtagaaaaagaattgtcagtagtcaaa caacaggcaattgaatcaatcgaaaatgcggcacaacaaaagattaatgaaatcaataat agtgtgacattaacactggaacaaaaagaagctgcaatfegcagaagttaataagct taaa caacaagcaattgatcatgttaacaatgcacctgatgttcattcagttgaagaaattcaa caacaagaacaagcgcatattgaacaatttaatccagaacaattCacgattgaacaagca aaatcaaatgcaattaaatcgattgaagatgcaattcaacatatgattgatgaaatcaaa gctcgtactgatcCaacagataaagagaagcaagaagccattgctaagttaaatcaatCa aaagaacaagcaattcaagcgattcaacgtgcgcaaagcatcgatgaaataagtgagcaa ttggaacaatttaaagctcaaatgaaagcagctaatccaacagcaaaagaactagctaaa cgcaagcaagaagetattagtagaattaaagacttttcaaatgaaaaaataaatagtatt cgaaatagtgaaattggcacagctgatgaaaaacaagcagcaatgaatcaaattaacgaa attgtgcttgaaacaattagagatattaataatgcgcatacattacagcaagttgaggct gcattgaacaatggtattgctcgaatttcagcagtacaaattgtaacatctgatcgtgct aaacaatcgtcaagtactggaaatgaatctaatagccatttaacaattggttatggaact gcaaatcatccatttaacagttcgactattggacataaaaagaaacttgatgaagatgat gacattgatccacttcatatgcgtcactttagtaataatttcggtaatgttattaaaaac gctatcggtg tggtgggtatctctggtttactagctagtttctggítcttcattgccaaa cgtcgtcgtaaagaagatgaagaggaagaattagaaataagagataataataaagattca ataaaagagactttagacgatacaaaacatttaccacttttatttgcgaaacgtcgcaga
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 15 aaagaagatgaagaagatgttactgttgaagaaaaagattcgctaaataatggcgagtca ctcgataaagttaaacatacgccgttcttcttaccaaaacgtcgtcgtaaagaagatgaa gaagatgtggaagttacaaatgaaaacacagatgaaaaagtgttgaaagataacgaacat tcaccactcttattcgcaaaacgacgcaaagataaagaggaagatgttgaaacaacaact agtattgaatctaaagatgaggacgttcctttattatĽggctaaaaagaaaaatcaaaaa gataaccaatccaaagacaaaaagtcagcatcaaaaaatacttctaaaaaggtagcagct aaaaagaagaaaaagaaagctaagaaaaataaaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 16 30. I atgaatcaggaagttaaaaacaaaatattttcaatcttaaaaattacgtttgctacagct ttatttatttttgtagcaatcacattgtatcgggagttatctggtattaactttaaagat acgttggttgaatttagtaagattaaccgtatgtccttagtgttactatttattggtggt ggggcatcgcttgttattctatcaatgtatgatgtgattttatctagagctttaaaaatg gatatatccttaggcaaagttttaagagtaagttatatcatcaatgcattgaatgcgatt gtaggtttcggtggctttattggtgcaggcgttagagcaatggtttataaaaactatacg catgataaaaagaaattagttcactttatatccttaatacttatttcaatgttgacaggt ttaagcttattatcattgctaattgtattccatgttttcgatgcatctttaatcttagat aagattacatgggtaagatgggtattatatgtagtgtcatttttcttaccattattcatt atttattcaatggttagaccacccgataaaaacaatcgttttgtaggattgtactgcact ttagtgtcgtgtgttgaatggttagcagctgcagttgtattatatttctgtggtgtaatc gttgacgctcatgtatcattcatgtcctttattgcaatatttatcattgctgcattatca ggtttagtcagctttattcctggtggtttcggcgctttcgatttagttgtattactagga tttaaaactttaggtgtccctgaggaaaaagtattattaatgctacttctatatcgtttt gcgtactattttgtaccggtaattattgeattaattttatcatcatttgaatttggtaca tcagctaagaagtacattgagggatctaaatactttattcctgctaaagatgttacgtca tttttaatgtcttatcaaaaggatattattgctaaaattccatcattatcaĽtagcaatt ttagtattctttacaagtatgatcttttttgtaaataacttaacgattgtttacgatgct ttatatgatggaaatcacttaacgtattatattctattggcaattcatactagtgcttgt ttattacttttactgaatgtagttggtatttataagcaaagtagacgtgccattatcttt gctatgatttcaattttattaatcacagtggcgacattcttcacttacgcttcatatatt ttaataacatggttagctattatttttgttctgcttattgtagctttccgtagagcacgt aggttgaaacgcccagtaagaatgagaaatatagttgcaatgcttttattcagtttattt attttatatgttaaccatatatttattgctggaacgttatatgcattagatatttatacg attgaaatgcatacatctgtattgcgctattacttctggcttacgattttaatcatcgct atcatcataggtatgattgcatggttgtttgattatcaatttagcaaagtacgtatttct tctaaaattgaagattgcgaggagattattaatcagtacggcggtaattatttgagtcac ttgatatatagtggtgacaagcagtttttcactaatgaaaataaaacagcatttttaatg tatcgttataaagcaagttcattagtggttcttggagatccgttaggtgatgaaaatgcc tttgatgaattgttagaagcattctataattacgctgagtatttaggctacgatgttata ttctatcaagttacagatcaacacatgcctttatatcataatttcggtarccaatttttc aaattaggtgaagaagcaattattgatttaacgcaattttcaacttcaggtaaaaaacgc cgtggatttagagcgactctaaataaattcgatgaacttaatatttcgttcgaaattatt gaaccaccgttttcaactgaatttataaatgaacttcaacatgtaagtgatttatggcta gataatcgtcajgaaatgcatttctctgttggtgaatttaatgaagaatacttatctaaa gcgccaattggtgtaatgcgaaatgaagaaaatgaagtaattgcattttgtagtttaatg ccaacatactttaatgatgccatttcagtcgatttaattagatggttgccagagttagat ttaccattaatggatggtctatacttgcatatgttactttggagtaaagaacaaggttat acaaaatttaatatgggtatggcaacgttatcgaacgttggtcaattgcattattcatat ttaagagaacgacttgcaggccgtgtctttgaacatttcaacggtctatatcgtttccaa ggattacgtcgttataaatctaaatataatccgaattgggaaccacgctttttagtttat cgtaaagataattcgctttgggaatcactttctaaagtaatgcgtgtaatacgtcacaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    31. atggttgcattaacgcttgtaggttcagcagtcactgcacatcaagttcaagcagctgag acgacacaagratcaaactactaataaaaacgttttagatagtaataaagttaaagcaact actgaacaagcaaaagctgaggtaaaaaatccaacgcaaaacatttctggcactcaagta tatcaagaccctgctattgtccaaccaaaaacagoaaataacaaaacaggcaatgotcaa gtaagtcaaaaagttgatactgcacaagtaaatggtgacactcgtgctaatcaatcagcg actacaaataatacgcagcctgttgcaaagtcaacaagcactacagcacctaaaactaac actaatgttacaaatgctggttatagtttagtcgatgatgaagatgataattcagaaaat caaattaatccagaattaattaaatcagctgctaaacctgcagctcttgaaacgcaatat aaaaccgcagcacctaaagctgcaactacatcagcacctaaagctaaaactgaagcgaca cctaaagtaactacttttagcgcttcagcacaaccaagatcagttgctgcaacačcaaaa acgagtttgccaaaatataaaccacaagtaaactcttcaattaacgattacattcgtaaa aataacttaaaagcacctaaaattgaagaagattatacatcttacttccctaaatacgca taccgtaacggcgtaggtcgtcctgaaggíatcgtagttcatgatacagctaatgatcgt tcgacgataaatggtgaaattagttatatgaaaaataactatcaaaacgcattcgtacat gcatttgttgatggggatcgtataatcgaaacagcaccaacggattacttatcttggggt gtcggtgcagtcggtaaccctagattcatcaatgttgaaatcgtacacacacacgactat gcttcatttgcacgttcaatgaataactatgctgactatgcagctacacaattacaaťat tatggtttaaaaccagacagtgctgagtatgatggaaatggtacagtatggactcactac gctgtaagtaaatatttaggtggtactgaccatgccgatccacatggatatttaagaagt cataattatagttatgatcaattatatgacttaattaatgaaaaatatttaataaaaatg ggtaaagtggcgccatggggtacgcaatctacaactacccctactacaccatcaaaacca acaacaccgtcgaaaccatcaactggtaaattaacagttgctgcaaacaatggtgtcgca caaatcaaaccaacaaatagtggtttatatactactgtatacgacaaaactggtaaagca actaaígaagttcaaaaaacatttgctgtatctaaaacagctacattaggtaatcaaaaa ttctatcttgttcaagattacaattctggtaataaatttggttgggttaaagaaggcgat gtggt t cacaacacagctaaatcacctgtaaatgtaaat csatcatattca itcaaacct ggtacgaaactttatacagtaccttggggtacatctaaacaagttgctggtagtgtgtct ggctctggaaaccaaacatttaaggcttcaaagcaacaacaaattgataaatcaatttat ttatatggctctgtgaatggtaaatctggttgggtaagtaaagcatatttagttgatact gctaaacctacgcctacaccaacacctae.gccatcaacacctacaacaaataataaatta acagtttcatcattaaacggtgttgctcaaattaatgctaaaaacaatggcttattcact acagtttatgacaaaactggtaagccaacgaaagaagttcaaaaaacatttgctgtaaea aaagaagcaagttcaggtggaaacaaattctacttagttaeagaóCacaabagtccaact ttaattggttgggttaaacaaggtgacgttatttataacaatgcaaaatcacctgtaaat gtaatgcaaacatatacagtaaaaccaggcactaaattatattcagtaccttggggcact tataaacaagaagctggtgcagtttctggtacaggtaaccaaacttttaaagcgactaag caacaacaaattgataaatctatctatttatttggaactgtaaatggtaaabztggctgg gtaagtaaagcatatttagctgtaoctgctgcacctaaaaaagoagtagcacäaccaaaa acagctgtaaaagcttatactgttactasaccacaaacgaetcaaacagttagcaagatt gctcaagttaaaccaaacaacactggtattcgtgcttctgtttatgaaaaaacagcgaaa aacgg-tgcgaaatatgcagaccgtacgttctatgtaacaaaagagcgt í c tcatggtaa t gaaacgtatgtattattaaacaatacaagccataacatcccattaggttggttcaatgta aaagacttaaatgttcaaaacttaggcaaagaagttaaaacgactcaaaaatatactgtt aataaatcaaataacggcttatcaatggttccttggggtactaaaaaccaagtcatttta acaggcaataacattgctcaaggtacatttaatgcaacgaaacaagtatctgtaggcaaa' gatgtttatttatacggtactattaataaccgcactggttgggtaaatgcaaaagattta actgeaccaactgctgtgaaaccaactacatcagctgccaaagattataactaeacttat gtaattaaaaatgrgtaatggttattactatgtaaoaccaaattctgatacagctaaatac tcattaaaasrcatttaatgaacaaccattcgcagttgttaaagaacaagtcattaatgga caaacttggtactatggtaaattatctaacggtaaattagcatggattaaatcaactgat ttagctaaagaattaattaagtataatcnaacaggtatggcattaaaccaagttgctcaa atacaagctggtttacaatntaaaccac.uigtacaacgtgtaccaggtaagtggacaggt gctaactttaatgatgttaagcatgcaa!:ggatacgaagcgtttagctcaagatccagca ttaaaatatcaattcttacgcttagaccaaccacaaaatotttctattgataaaattaat caattcttaaaaggtaaaggtgtattagaaaaccaaggtgctgcatttaacaaagctgct caaatgtatggcattaatgaagtttatcttatctcacatgccctattagaaacaggtaac ggtacttctcaattagcgaaaggtgcagatgtagtgaacaacaaagttgtaacfcaactca aacaogaaataccata- cgtatttggtattgotgcatatgataacgatcctttaogtgaa gg tattaaatatgctaaacaagctggttgggacacagtatcaaaagcaatcs ttggtggt gctaaattcatcggcaactcatatgtaaaagctggtcaaaatacactttacaaaatgaáa tggaatcctgcacatccaggaacacaccaatatgctacagatgtagattgggctaacacc aatgctaaaatcatcaaaggctactatgataaaattggcgaagtcggcaaatacttcgac atcccacaatataaa 32, atgaaaggtaaatttttaaaogttagttctttattcgttgcaactttgacaacagcgaca cttgtgagttctccagcagcaaacgcgttatcttcaaaggctatggacaatcatccacaa caaacgcagtcäagcaaacagcaaacacctaagattcaaaaaggcggtaaccttaaacca ttagaacaacgtgaacacgcaaatgttatattaccaaataacgatcgtcaccaaatcaoa gatacaacgaatggtcattatgcacecgtaacttatattcaagttgaagcacctactggt acatttattgcttccggtgtagttgtaggtaaagatactcttttaacraataaacacgtc gtagatgctacgcacggtgatcctcatgctttaaaagcattcccttctgcaattaaccaa gacaattatccaaatggtggttteactgctgaacaaatcactaaatattcagacgaaggt gatttagcaatagttaaattctcccctaatgagcaacacaaacatattggtgaagtagtt aaaccagcaacaatgagtaataatgctgacactcaagttaaccaaaatattactgtaaca ggatatcctggtgataaacctgtagcaacaatgtgggaaagtaaaggaaaaatcacttac ctcaaaggcgaagctatgcaatatgatttaagtacaactggtggtaattcaggttcacct gtatttaatgaaaaaaatgaagtgatcggaattcattgggncggtgtaccaaatgaattt aatggtgcggtatttattaatgaaaafcgtacgcaacttcttaaaacaaaatattgaagat atccattttgccacgatgaccaacctaataacccagataatcctgataaccotaacaatc ctgataaccctaacaacccagatgaaccaaataaccctgacaaccctaacaaccctgata atccagacaatggcgatamcaataattcagacaatccagatgcagcfctaat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    33 . gtgcaaaaaaaagtaattgcagctattattgggacaagcgcgattagcgctgttgcggca actcaagcaaatgcggctacaactcacacagtaaaaccgggtgaatcagtgtgggcaatt tcaaataagtatgggatttcgattgctaaattaaagĽcattaaacaatttaacatctaat ctaattttcccaaaccaagtactaaaagtatctggctcaagtaattctacgagtaatagt agccgtccatcaacgaactcaggtggcggatcatactacacagtacaagcaggcgactca ttatcattaatcgcatcaaaatatggtacaacttaccaaaacattatgcgacttaatggt ttaaataatttctttatttatccaggtcaaaaattaaaagtatcaggtactgctagctca agtaacgctgcgagcaatagtagccgtccatcaacgaactcaggtggcggatcatactat acagtacaagčaggtgactcattgtcattaattgcatcaaaatatggtacaacttatcaa aaaattatgagcttaaatggcttaaataatttctttatatatccgggtcaaaaattgaaa gtaactggtaatgcatctacgaactcaggatctgcaacaacgacaaatagaggttacaat acaccagtattcagtcaccaaaacttatatacatggggtcaatgtacatatcatgtattt aatcgtcgtgctgaaattggtaaaggtattagtacttattggtggaatgctaataactgg gataacgcagcggcagcagatggttacactatcgacaatagacctactgtaggttctatc gctcaaacagatgtaggttactatggtcatgttatgtttgtagaacgtgtaaataacgat ggtagtattttagtttcagaaatgaactattcagctgcaccaggtattttaacttacaga acgg t accagc t taccaag taaa taat ta taga ta ta t tcac 34. atgaataataaaaagacagcaacsaatagaaaaggcatgataccaaatcgattaaacaaa ttttcgataagaaagtattctgtaggtaotgcttcaattttagtagggacaacattgatt tttgggttaagtggtcatgaagctaaagcggcagaacatacgaatggagaattaaatcaa tcaaaaaatgaaacgacagccccŕaagtgagaataaaacaactaaaaaagttgatagtcgt caaccaaaagacaatacgcaaactgcaactgcagatcagcctaaagtgacaatgagtgat agtgcaacagttaaagaaactagtagtaacatgcaatcaccacaaaacgctacagctaat caatcfcactacaaaaactagcaatgtaacaacaaatgataaatcatcaactacatatagt aatgaaactgataaaagtaatttaacacaagcaaaagatgtttcaactacacctaaaaca acgactattaaaccaagaactttaaatcgcatggcag‘-gaatactgttgcagctccacaa caaggaacaaatgttaatgataaagtacatttttcaaatattgacattgcgattgataaa ggacatgttaatcagactactggtaaaactgaattttgggcaacttcaagtgatgtttta aaattaaaagcaaattacacaatcgatgattctgttaaagagggcgatacatttactttt aaatatggtcaatatttccgtccaggatcagtaŕ.jattaccttcacaaactcaaaattta tataatgcccaaggtaatattattgcaaaaggtacttatgatagtacaacaaacaceaca aca tatacttttacgaact atgtagatcaatatacaaat gt tagäggtagctttgaacaa gttgcatttgcgaaacgtaaaaatgcaacaactgataaaacagcttataaaatggaagta actttaggtaatgatacatatagcgaagaaatcattgtcgattatggtaataaaaaagca caaccgcttatttcaagtacaaactatattaacaatgaagatttatcgcgtaatatgact gcatatgtaaatcaacctaaaaatacatatactaaacaaacgtttgttactaatttaact ggatataaatttaatccaaatgcaaaaaacttcaaaatttacgaagtgacagatcaaaat caatttgtggatagtttcacccctgatacttcaaaacttaaagatgttactgatcaattc gatgttatttatagtaatgataataaaacagctacagtcgatttaatgaaaggccaaaca agcagcaataaacaatacatcattcaacaagttgcttatccagataatagttcaacagat aatggaaaaattgattatactttagacactgacaaaactaaatatagttggtcaaatagt tattcaaatgtgaatggctcatcaactgctaatggcgaccaaaagaaatataatctaggt gactatgtatgggaagatacaaataaagatggtaaacaagatgccaatgaaaaagggatt aaaggtgtttatgtcattcttaaagatagrtaacggtaaagaattagatcgtacgacaaca gatgaaaatggtaaatatcagttcactggtttaagcaatggaacttatagtgtagagttt tcaacaccagccggttatacaccgacaactgcaaatgtaggtacagatgatgctgtegat tctgatggactaactacaacagg-tgtcattaaagacgctgacaacatgacattagatagt. ggattctacaaaacaccaaaatatagtttaggtgattatgtttggtacgacagtaataaa gatggtaaacaagattcgactgaaaaaggaattaaaggtgttaaagttactttgcaaaac gaaaaaggcgaagtaattggtacaactgaaacagatgaaaatggtaaataccgctttgat aatttagatagtggtaaatacaaagttatctttgaaaaacctgctggcttaactcaaaca ggtacaaatacaactgaagatgataaagatgccgatggtggcgaagttgatgtaacaatt acggatcatgatgatttcacačttgataatggctactacgaagaagaaacatcagatagc gactcegattctgacagcgattcagactcagatagcgactcagattcagatagcgactca gattcagacagcgattcagacagcgactcagactcagatagcgattcagattcagacagc gactcagactcagacagcgattcagactcggatagcgactcagactcagatagcgactca gattcggatagcgactcagactcagatagcgattcagattcagatagcgattcggactca gacagtgattcagattcagactcagatagcgactcagattctgacagcgattcagactca gacagcgactcagactcagacagtgattcagattcagacagcgactcagattcagatagc gactcagactcagatagcgactcagactcagatagcgactcagactcggatagcgattca gattcagacagcgactcagattcagatagcgattcggactcagacaacgactcagattca gatagcgattcagattcagatgcaggtaaacatactccggctaaaccaatgagtacggtt aaagatcagcataaaacagctaaagcattaccagaaacaggtagtgaaaataataattca aataatggcacattattcggtggattattcgcggcattaggatcattattgttattcggt cgtcgtaaaaaacaaaataaa 35. atggacataaattcagoagaatacaaacaagaggtacttatcaaagacgttgtcatgctt gctgctcgcatactattagaatctggtgcagaaggtacgcgtgtagaagataccatgaca cgtattgcaaaaaaacttggttacagtgaaagtaacagctttgttacaaacactgtcatc c, gtttacgttacattcggaatcgtttcctagaatatttagaattacctctcgagataca aaettaataaaa&tttctcaagctaataaaatttcgcgtcaaattacaaacaatgaaatt tctttagccgaagcaaaaacgcaacttgaaaaaatatatgttgctaagcgtgacagcagt cttccctttaaaggttttgctgcagcaatgattgcaatgagtttcttatatttacaaggt ggtagattgattgatgttttaactgcgatattagcaggtagtctaggatacctagtcact gagattttagatcgtaagttacacgcacagtttatcccagaattcattggttcattagtt attggcattatcgccgttattggacatacacttattccaacaggtgačttggcaactatt atcattgcggcagtcatgcctattgttcctggtgtattaataacaaacgcaatacaagat ttatttggtggacacatgttgatgttcacaacgaaatcattagaagcattggttactgcg tttgccatcggtgctggcgttggtagcgtattaattttagta
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    36. gtgattgctataatgaatgtaattatcgatgaaagaaaagagaatgctatgacatttaat aaagtattattgagctggatagtcatattgattataacaactagcatatatctattttgg cagttgggcgatatcaatgatgtatttaaccagtctattttaatcaatgttagattaccg agattattagaagcattgttgacaggtatgatattaactgttgcaggccttatatttoaa acagttttaaataatgcattggcagatagctttacattaggattggcaagcggcgctaca tttggttcaggattagcattatttttaggtttaacaacgttatggattcctgtattttca ataacatttagtttgataacattaataactgtattagtcattacgtcggtattgagccaa ggctatccagttagaatcttaatattaagtggtttaatgattggtgcgttattcaattca cttctatattttttgattttattaaaacctcgcaaattaaatacaattgccaattatctg tttggtggttttggtgatgcagaatactcaaatgtatctataatagcaatcacatttatc attgčattgtttggtatatttatcattcttaatcaactaaagttattgcaattaggagaa ctaaaaagtcagtcactaggcttaaatgttcaattgattacatatatcgcgttatgtata gcttctatgataacggcgataaatgtcgcatatgttggcatcattggattcattggtatg gtgataccgcaactcattagaaaatggcagtggaaacaatcattaggaagacaattggct ttaaatattgtaactggaggacaaataatggttatggcagattttattggtagccatata ttgtcaccagtacaaataccggcaagtattatcattgcattaattggtataccagtgtta ttttacatgctaatatetcagtcgaaacggttacac . 37. ttgaaaaaattagcatttgcaataacagcaacatctggtgcagctgcatttttaacgcat catgatgcacaagcttctacacaacatacagtacaatctggtgaatcattatggagtatt gctcaaaaatacaacacttcagtagagagtattaaacaaaataaccaattagataacaac ttggtattccctggtcaagttatctcagtaggtggaagtgatgcacaaaatacgtcaaac acttctccacaagctggttcagcatcatctcatactgtacaagctggtgaatcattaaat atcattgctagcagatatggtgtttcagttgatcaattaatggcagccaataacttacgt ggttatttaattatgcctaaccaaacattacaaattcctaatggtggatcaggtggtaca acaccaacagctacaacaggtagcaatggcaatgcatcatctCttaatcaccaaaatcta tacactgctggtcaatgtacatggtacgtatttgaccgtcgtgctcaagctggtagtcca attagcacacattggtoagacgctaagtattgggctggtaacgcagctaatgatggttac caagtaaacaacacaccatcagttggttcaattatgcaaagcacaoctggtccatatggt catgttgcttatgttgaacgtgtcaatggtgatggtagtatcttgatttctgaaatgaat tacaoatatggtccatacaatatgaactaccgtacaattccagcttcagaagtttctagc tatgcattcatccat 38. atgccagattcaatcacaattatagatgaaaacaaagtgattgatgtcgtattaattgca ggtagaattttacttgaatcaggtgctgaaacatatcgagttgaagatacaatgaaccgt atcgcacatagttatggtcttcataatacatatagttttgtcagtCcaactgcaattatt 111 tca t taaacgatcgaacaagtacaaga t taat tcgtgtacaagagcgtacaacaga t ttagagaaaatcgctttaacgaatagtctttcacgtaaaatatcaaataaagaactcaca attgatgaagctaaatctgaatttattcatttacagcatgcatcattacaatattctttt ttaacgaatttctttgcagctgccattgcatgtggcttcttcctatttatgtttggtggt gtcgcatcagattgttggattgcagtcattgctggcggatccgcatttttaacattcagc tttgtgcaacgctatatacaaattaaatttttctcagagtttgttgcagccgctgtggtc atatccattgcagccacatttactaaattaggcattgcaaccaatcaagafcatcattact atagccagrtgtcatgcčacttgtccctggtatattaattaccaatgccattcgagattta t tagcgggtgaattacttgcaggtatgtc tcgcggtgttgaagc tgcattaacagcattc gcaatcggtgctggtgtcgcaatcgttttattaatcatt 39. atgggatttttatcaaaaattcttgatggcaataataaagaaattaaacisttaggtaaa cttgctgataaagtaatcgctttagaagaaaaaacggcaattttaactgatgaagaaatt . cgtaataaaacgaaacaattccaaacagaattagctgacattgataatgtcaaaaagcaa aatgattatttagataaaattttaccagaagcatatgcacttgttagagaaggctctaaa cgrtgtattcaatatgacaccatataaagttcaaattatgggtggtattgcaattcataaa ggtgatategctgagatgagaaeaggtgaaggtaaaacattaacagcgacaatgccaaca tacttaaatgcattagctggtagaggtgttoacgttattacagtcaatgaatacttatca agtgttcaaagtgaagaaatggctgagttatataacttcttaggtttgactgtcggatta aacttaaacagtaagacgacagaagaaa aacgtgaagcatacgcacaagacattacttac agtactaataatgagctaggttttgattacttacgagataacatggigaattattctgaa gatagagtaatgcgtccattacattttgcaatcattgatgaggttgactcaattttaatc gacgaggcacgtacgccattaattatttctggtgaagctgaaaagtcaacgtcactttat acacaagcaaatgrtttttgcgaaaatgttaaaacaggacgaagattfiľaaatacgatgaa aaaacgaa? jctgtacatttaacagaacaaggtgcggataaagctf;. <?gtatgtteaaa gttgaaaac.ttatatgatgtacôaaatgttgatgttattagtcate aacacagcttta cgtgcgcacgttacattaeaacgtgacgťagactatatggttgttgatggcgaagtatta attgtcgatcaatttacaggacgtacaatgccaggccgtcgtttctcggaaggtttacac caagctattgaagcgaaggaaggcgttcaaatteaaaatgaatctaaaactatggcgtct attacattccaaaactatttcagaatgtacaataaacttgcgggtatgacaggtacagct aaaactgaagaagaagaatttagaaatatttataacatgacagtaactcaaattccgaca aataaacctgtgcaacgtaacgataagtctgatttaatttacattagccaaaaaggtaaa tttgatgcagtagtagaagatgttgttgaaaaacacaaggcagggcaaccagtgctatta ggtactgttgcagttgagacttctgaatatatttcaaatttacttaaaaaacgtggtatc cgtcatgatgtgttaaatgcgaaaaatcatgaacgtgaagctgaaattgttgcaggcgct ggacaaaaaggtgccgttactattgccactaacatggctggtcgtggtacagatatcaaa ttaggtgaaggcgtagaggaattaggcggtttagcagtaataggtacagagcgacatgaa· tc tcg t og tattgatgaccagt tacgtggtcg t tctggacgtcaaggtgataaaggggat agtcgcttctatttatcattacaagatgaattaatgattcgttttggttctgaacgttta cagaaaatgatgagccgactaggtttacatgactctacaccaattgaatcaaaaátggta fccaagagct gtagaatcagcacaaaaacgtgtagaaggtaataacttcgacgcgcgtaaa cgtatcttagaatacgatgaagtattacgtaaacaacgtgaaattatctataacgaaaga aaĽagtattattgatgaagaagacagct.ctcaagttgtagatgcaatgctacgttcaacg ttacaacgtagtatcaattactatattaatacagcagatgacgagcctgaatatcaacca ttcatcgactacattaatgacatcttcttacaagaaggtgacattacagaggatgatatc aaaggtaaagatgctgaagatattttcgaagtcgtttgggctaagattgaagcagcatat caaagtcaaaaagatatcttagaagaacaaatgaatgagtttgagcgtatgattttactt cgttctattgatagccattggactgatcatatcgacacaatggatcaattacgtcaaggt attcacttacgttcttatgcacaacaaaatccattacgtgactatcaaaatgaaggtcat gaattatttgatatcatgatgcaaaatattgaagaagatacttgtaaattcattttaaaa tctgtagtacaagttgaagataatattgaacgtgaaaaaacaacagagtttggtgaagcg aagcacgtttcagctgaagatggtaaagaaaaagtgaaaccgaaaccaatcgttaaaggc gatcaagttggtcgtaacgatgattgtecatgtggtagtggtaaáaaattcaaaaattgc catggaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    40. gtgagggagagtatgtcgaatcaaaattaegactacaataaaaatgaagatggaagtaag aagaaaatgagtacaacagcgaaagtagfctagcattgcgacggtattgctattactcgga ggattagtatfctgcaatttttgcatatgtagatcattcgaataaagctaaagaacgtatg ttgaacgaacaaaagcaggaacaaaaagaaaagcgtcaaaaagaaaatgcagaaaaagag agaaagaaaaagcaacaagaggaaaaagagcagaatgagc tagattcacaagcaaaccaa tatcagcaattgccacagcagaatcaatatcaatatgtgccacctcagcaacaagcacct acaaagcaacgfccctgcta&agäŕgagaatgatgataaagcatcaaaggatgagtcgaaa gataaggatgacaaagcatctcaagataaatcagatgataatcagaacaaaactgatgat aa taaacaaccagctcagcctaaaccacagccgcaacaaccaacaccaaagccaaataat aatcaacaaaacaatcaatcaaatcagcaagcaaaaccacaagcaccacaacaaaatagc caatcaacaacaaataaacaaaataatgctaatgataag 41. Q atgaatatgaagaaaaaagaaaaacacgcaattcggaaaaaatcgattggcgtggcttca gtgcĽtgtaggtacgttaatcggttttggactactcagcagtaaagaagcagatgcaagť gaaaatagtgttacgcaatctcatagcgcaagtaacgaaagcaaaagtaatgattcaagt agcgttagtgctgcacctaaaacagacgacacaaacgtgagtgatactaaaacatcgtca aacactaataatggcgaaacgagtgtggcgcaaaatccagcacaacaggaaacgacacaa tcatcatcaacaaatgcaactacggaagaaacgccggtaactggtgaagctactactacg acaacgaatcaagctaatacaccggcaacaactcaatcaagcaatacaaatgcggaggaa ttagtgaatcaaacaagtaatgaaacgacttctaatgatactaatacagtatcatctgta aavtcacctcaaaattctacaaatgcggaaaatgtttcaacaacgcaagatacttcaact gaagcaacaccttcaaacaatgaatcagctccacagagtacagatgcaagtaataaagat gtagttaatcaagcggttaatacaagtgcgcctagaatgagagcatttagtttagcggca gtagctgcagaegcaccggcagctggcacagatattacgaatcagttgacgaatgtgaca gttggtattgactctggtacgactgtgtatccgcaccaagcaggttaígtcaaactgaat tatggtttttcagtgcctaattctgctgttaaaggtgacacattcaa <ataactgtacct aaagaattaaacttaaatggtgtaacttcaactgctaaagtgccacci.attatggctgga gatcaagtattggcaaatggtgtaatcgacagtgatggtaatgttatttatacatttaca gactatgtaaatactaaagatgatgtaaa'.gcaactttgaccatgcccgcttatattgac cctgaaaatgttaaaaagacaggtaatgtgacattggctactggcataggtagtacaaca gcaaacaíiaacagtattagtagattatgaaaaatatggtaagttttataacttatctatt aaaggtacaattgaccaaatcgataaaacr'iataatacgtatcgtcagacaatttatgtc aatccaagtggagataacgttategcgccg ,-ttttaacaggtaatttaaaaccaaatacg gatagtaatgcattaatagatcagcaaaatacaagtatCaaagtatataaagtaga; aat gcagctgatttatctgaaagttactttgtgaatccagaaaactctgaggatgtcactaat agtgtgaatattacattcccaaatccaaatcaatataaagtagagtttaatacgcctgat gatcaaattacaacaccgtatatagtagttgttaatggtcatattgatccgaatagcaaa ggtgatttagctttacgttcaactttatatgggtataactcgaatataatttggcgctet atgtcatgggacaacyaagtagcatttaataacggatcaggttctggtgacggtatcgať aaaccagttgttcct vaacaacctgatgagcctggtgaaattgaaccaattccagaggat tcagattctgacccaygttcagattctggcagcgattctaattcagatagcggttcagat tcgggtagtgattctacatcagatagtggttcagattcagcgagtgattcagattcagca agtgattcagactcagcgagtgattcagattcagcaagcgattccgactcagcgagcgat tccgactcagacaatgactcggattcagatagcgattctgactcagacagtgactcagat tccgacagtgactcagattcagatagcgattctgactcagacagtgactcagattcagat agcgattcagattcagatagcgattcagattccgacagtgattccgactcagacagcgat tctgactccgacagtgattccgacfccagacagcgattcagattccgacagtgattccgac tcagatagcgattc. -actcagatagcgactcagattcagacagcgattcagattcagac agcgattcagattce;íatagcgattcagattccgacagtgactcagattccgacagtgac tcggattcagatagcgattcagattccgacagtgactcagattccgacactgactcagac tcagacagtgattcggattcagcgagtgattcggattcagatagtgattccgactccgac agtgactcggattcagatagrcgactcagactcggatagcgactcggattcagatagcgat tcggactcagatagcgattcagaatcagacagcgattcagaatcagacagcgattcagat tcagacagcgactcagacagtgactcagattcagatagtgactcggattcagcgagtgat tcagactcaggtagtgactccgattcatcaagtgattccgactcagaaagtgattcaaat agcgattccgagtcaggttctaacaataatgtagttccgcc c aattcacctaaaaatggt aeťaatgcttctaataaaaatgaggctaaagatagtaaaga iccettaccagatacaggt tctgaagatgaagcaaatacgtcactaatttggggattatt>gcatcaataggttcatta ctacttttcagaagae;'.aaaagaaaataaagata.5.gaaa 42. atgaattcaaatcacgctaaagcatcagtgacag.’gagtgttgacaaaaaatttgt.agtt ccagaatc&ggaattaataaaattattccagcttaagatgaatttaagaattcgccaaaa gtaaatgttagc&atttaactgacaataaaaact. t č gtagcttctgaagataaattgaat aagattgcaga ftcatcggcagctagtaaaattg. gataaaaactttgtcgCaccagaa tcaaagttč.;gaaacattgtgccagagtacaaaga;atcaataatcgcgtgaatgtagca acaaacaatccagcttcacaacaagttgataagcattttgttgctaaaggcccagaagta aatagatttattacgcaaaacaaagtaaaccaccacttcattactacgcaaacccactac aagaaagttattacttcataceaatcaacacatgtacataaacatgtaaatcatgcaaag gattctattaataaacactttattgttaaaccat.cagaatcgcctagatatacacatcca tctcaacctttaatcatcaagcatcattttgcacttcctggatatcacgcgcataaattt gttacaccagggcacgctagcattaaaattaatcacttttgtgttgtgccacaaataaat agtttcaaggtaattccaccatatggtcacaattcacatcgtatgcatgtaccaagtttc caaaataacacaacagcaacacatcaaaatgctaaagtaaataaagcatatgactataaa tacttctattcttataaagtagttaaaggtgtgaagaaatatttctcattttcacaatca aatggttataaaattgggaaaccatcattaaatatcaaaaatgtaaattatcaatatgct gttccaagttatagccctacacactacgttcctgaatttaagggtagcttaccagcacca cgagta
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    43. tťggagca tacaattatgaaaatgagaacaattgctaaaaccagtttagcactagggctt ttaacaacaggcgcaattacagtaacgacgcaatcggtcaaagcagaaaaaatacaatca actaaagttgacaaagtaccaacgcttaaagcagagcgattagcaatgataaacataaca gcaggtgcaaattcagcgacaacacaagcagctaacacaagacaagaacgcacgcctaaa ctcgaaaaggcaccaaatactaatgaggaaaaaacctcagcttccaaaatagaaaaaata tcacaacctaaacaagaagagcagaaaacgcttaatatatcagcaacgccagcgcctaaa caagaacaatcacaaacgacaaccgaatccacaacgccgaaaactaaagtgacaacacct ccatcaacaaacacgccacaaccaatgcaatctactaaatcagacacaccacaatctcca accataasacaagcacaaacagatatgactcctaaaťatgaagatttaagagcgtattat acaaaaccgagttttgaatttgaaaagcagtttggatttatgctcaaaccatggacgacg gttaggtttatgaatgttattccaaataggtteatctataaaatagetttagtfcggaaaa gatgagaaaaaatataaagatggaccttacgataatatcgatgtatttatcgtttfcagaa gacaataaatatcaattgaaaaaatattctgtcggtggcatcacgaagactaatagtaaa aaagttaatcacaaagtagaattaagcattactaaaaaagataatcaaggtatgatttca cgcgatgtttcagaatacatgattactaaggaagagatttccttgaaagagcttgatttt aaattgagaaaacaacttatígaaaaacataatctttacggtaacatgggttcaggaaca atcgttat taaaatgaaaaacggtgggaa atatacgtttgaattacacaaaaaactgcaa gagcatcgtatggcaggcactaatattgataacattgaagtg&atataaaa 44. atgacaacaattaaaacatc. =cttaggattcccaagattaggtagaaaaagagaatgg aaaaaagccatcgaaagttaLtgggcaaagaagatttctaaagaagaattagatcaaaca ttaactgatctácataáagaajatttattattacaaaagtactatcacttagatagcatc ccagttggtgatttctctttatatgaccatatattagatacgtcattattattcaacaťc atccctgaacgtttccaaggaagaactattgatgatgatttattatttgatattgctcgc ggtaataaagaccatgttgcaagtgcacttataaaatggtttaacactaactatcaf ac atcgtacctgaatgggacaatgttgagcctaaagtgagtcgcaatgtattattaga·: ;?c tttaaatatgcccaaĽctttaaacgttaacgctcaccctgtcattgttggtccgattact tttgttaaafctatcaaaaggcggtcaccaaacttttgaagaaaaagttaaaacgctatta ccactttataaagaagtgtttgaatcattaattgatgcaggtgctgagtacattcaagtt gatgagccaatcttagttacagacgacagcgaaagctaťgaaaatattacacgtgaagct tatgactatttcgaaaaagctggtgttgctaaaaaattagtcattcaaacatactttgaa cgtgcacatcttaaattcttaagttctttacctgttggtggtataggtttagactttgtc catgataatggctataaccttaaacaaattgaagctggagattttgataaatcaaaaaca ttatacgctggaattattgatggtcgtaatgtatgggcaagtgacattgaagctaaaaaa gtcttaatcgataaattgttagcacacactaatgaacttgtcattcasccatcatcttca ttattacatgttccagtatctttagatgatgaaacattagatacaagtgttggagaaggc ttaagctttgcaactgaaaaattagacgaattagatgcattgcgtcgcctatttaatcaa aacgatagtgttaaatatgataaattaaaagcacgttatgagcgtttccaaaatcaatca ttcaaaaacttagattatgatttcgaaagcgtgcgtacttcaagacaatcaccattcgcg caacgtattgaaoaacaacaaaaacgtttgaacttaccggatttaccaacaacaactatt ggatcattcccacaaagccgagaagttcgaaaataccgtgcagattggaagaacaaacgc attacagacgaagcatatgaaacattcttaaaaaatgaaattgctcgatggattaaaatt caagaagacattggcttagatgtattagttcacggtgaätttgaacgtaatgacatggtt gaattcttcggagaaaaattacaaggttfccttagtaaciaaattcggttgggtgcaatca tatggťtcacgtgccgtaaaaccaccaatcatttatggtgatgtaaaatggacagcgcct tcaac tgt tgatgaaacagtttatgcacíiaagctt aacagataaaccagttaaaggtatg ttaactggacctgtaacaattctaaactggtcattcgaacgtgttgatttaccacgtaaa fltegttcaagatcaaattgctttagcaatcaacgaagaagtattagcacttgaagctgca ggaatcaaagttatccaagttgacgaacctgcattacgtgaaggcttaccattacgctct gaatatcacgaacaatatcttaaagatgctgttttatcatttaaacttgčaacgtcttca gttcgtgatgaaactcaaatccatacacatatgtgttattctcaattcggtcaaatcatt catgctattcatgacttagatgctgatgttatttcaattgaaacatcfccgtagccatggt gatttaattaaagactttgaágatattaattatgatttaggtattggtctaggtgtatat gatattcatagtccacgtattccaacaaaagaagaaattactacagcaatcaatcgttca ctacaacaaatcgaccgctcattattctgggtaaaccctgactgtggtttaaaaacgcga aaagaagaagaagttaaagatgeattgactgtgcttgtgaatgctgttaaagctaaacgc caagaa 45. atgagcgacacatataaaagctacctagtagcagtactatgcttcacagtcttagcaatt gtacttatgccgtttctatacc-_eactacagcatggtcaattgcgggattcgcaagtatc gcaacattcatattttataas >.atactcttatgaagaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    46. atgttaagaggacaagaagaaagaaagtatagtattagaaagtattcaataggcgtggtg tcagtgttagcggctacaatgtttgttgtgtcatcacatgaagcacaagcctcggaaaaa acatcaactaatgcagcggcacaaaaagaaacactaaatcaaccgggagaacaagggaat gcgataacgtcacatcaaatgcagtcaggaaagcaattagacgatatgcataaagagaat ggtaaaagtggaacagtgacagaaggtaaagatacgcttcaatcatcgaagcatcaatca acacaaaatagtaaaacaatcagaacgcaaaatgataatcaagtaaagcaagattctgaa cgacaaggttctaaacagtcacaccaaaataatgcgactaataatactgaacgtcaaaat gatcaggttcaaaatacccatcatgctgaacgtaatggatcacaatcgacaacgtcacaa tcgaatgatgttgataaatcacaaccatccattccggcacaaaaggtaatacccaatcat gataaagcagcaccaacttcaactacacccccgtctaatgataaaactgcacctaaatca acaaaagcacaaga tgcaaccacggacaaaca tccaaatcaacaaga tacaca tcaacct gcgcatcaaatcatagatgcaaagcaagatgatactgttcgccaaagtgaacagaaacca caagttggcgatttaagtaaacatatcgatggtcaaaattccccagagaaaccgacagat aaaaatactgataataaacaactaatcaaagatgcgcttcaagcgcctaaaacacgttcg actacaaatg.:agcagcagatgctaaaaaggttcgaccacttaaagcgaatcaagtacaa ccacttaacaaatatccagttgtttttgtacatggatttttaggattagtaggcgataat gcacctgctttatatccaaattattggggtggaaataaatttaaagttatcgaagaattg agaaagcaaggctataatgtacatcaagcaagtgtaagtgcatttggtagtaactatgat cgcgctgtagaactttattattacattaaaggtggtcgcgtagattatggcgcagcacat gcagctaaatacggacatgagc.gctatggtaac-acttataaaggaatcatgcctaattgg gaacctggtaaaaaggtacatcttgtagggcatagtatgggtggtcaaacaattcgttta atggaagagtttctaagaaatggtaaca&agaagaaattgcctatcataaagcgcatggt ggagaaatatcaccattattcactggtggtcataacaatatggttgcatcaatcacaaca ttagcaacaccacataatggttcacaagcagctgataagtttggaaatacagaagctgtt agaaaaatcatgttcgctttaaatcgatttatgggtascnagtattcgaatatcgattta ggattaacgcaatggggctttaaaca-attaccaaatgagägttacattgactatataaaa cgcgttagtaaaagcaaaatttygacatcagacgacaatgctgcctatgatttaacgtta gatggeĽctgcaaaattgaacaacatgacaagtatgaatcctaatattacgtatacgact tatacaggtgtatcatctcatactggtccattaggttatgaaaatcctgattt aggtaca tttttcttaatggctacaacgagtagaattattggtcatgatgcaagagaagaacggcgt aaaaatgatggtgtcgtaccagtgatttcgtcattacatccgtccaatcaaccattcgLt aatgttacgaatgatgaacctgccacacgcagaggtatctcgcaagttaaaccaatcata. caaggatgggat 47. e·jattcatctcattaaggggs ,/atgcatcatacagttttgtgtattcatttaaacaaa goggttgctttaatgaatcaatť .cattctaatgcacaacaaccaagtgcatggcgtttt tttgtctatagtttagtgggcatictatgtttctttattccttttacgattaatggtaac aacactattttcgtcgatcatgrttcatctagccattcgctcaatcataggtccacttatg ccctatgttgcactgattatgattttaattggtacagcgttaccaatagtgagacgtact tttatgacttcaatcacaaacttggtcattacattatttaaagttgcaggtgcaatgatc ggtataatgtatgtatttaaaatcggtccatcaatactatttaaagctaactatg-gtccg tttttgtttgaaaaattaatgatgccattaagtatcttaattccagtaggtgcaattgcg ctttctttattagtgggctatggcttattagaatttgtcggtgtttatatggagcctatt atgagacctatttttaaaacaccaggaaaatccgctgtcgatgcagtggcttcgtttgtc ggcagttattccttoggattatcgattactaatcgtgtctataagcaagggatgtacaac aaacgagaagccacgattattgccactggcttttcaacagtttcagcaacttttatgatt atcgttgctaaaactttaggattaatgccgcattggaatttatacttttggataacttta gtcatcacatttgtcgtgactgcaattactgcatggctaccgccaatcagcaatgaatca acagaatattataacggacaagaagg-agaacaagaagttgctattgaaggaagcagactg' aaaactgcatatgcagaggcgatgaaacaaaatgcattaacaccatctctcgtgaagaac gtttgggacaatttgaaagacggtttagaaatgactgttggtattttaccttctatatta tcgattggttttttaggactgattgtagcgaactatacaccattcáttgattggcttggc tatatcttctatccatttatttacattttcccaattgctgatcaggctttactagcaaaa gcgtcagcgatttctattgtagagatgtttctaccatctttgttagtaactaaagctgca atcagtactaaatttgtcgtcggigtagtaagcgtatcagccattatctttttctcagca ttagtgccatgtatactagcaactgaaattaaaatacctgtctggaaactcatcatcatt tcgtttttacgcgtggcgttgtcgctattaatcaccatccccgtcgctttacttattttt gca 48. atggttattatgaagaaaacaattttactgacgatgacaactcttactttatttagtatg tcgcctaactcggctcaagcatatacgaatgatagcaaaacattagaagaagcaaagaaa gcacacccaaacgcacagttcaaagtgaataaagačaccggcgcgtatacttatacatat gacaaaaacaacacgccaaacaacaatcatčaaaaccagicacgtacaaacgacaatcat ca.»<:acgcaaatcaacgtgatc’.t;aacaaciVitcagtac;attcttcattaagtggtcag tae'cgcacattaatgacgc&artgattcacacacaccggct'.'aaaegteaccaagcaat cct '/tgacaccagcaataecgaatgtcgaas'acaatgacgatgaattaaataacgctttt tcaaaagataacaaagggcttattacaggcutcgat ttagacgaattgtatgacgaatta caaatcgccgaatttaatgacaaagcaaagňccgctgacggtaaacctttagcattaggt aacggtaaaatcattgatcagcctcttatcacsagtaagaacaacttatatactgctgga caatgtacatggtatgtctttgataaacgtgccaaagatgcacacacgattagtacattt tgggjagatgctaaaaactgggcaggccaagct tcaagcaatggcttcaaagtagataga cacccaacacgaggatcaattt tacaaacagtaaatggtccatttggtcatgtagcctac gtt'j.i laaagttaatattgatggaagtattctaatttcagaaatgaactggattggtgaa tata:: vtttcatc.-agaaccatctctgcttcagaagtttcatcatataattacatccat 49. ttggaggtatcg'tcaatgaagcctt&tatacAdcttgttgtgttcaagcaatgs'ttacaa tacatcttgctcgtaacaaccattgtcatcgcactcgtacttattggtatcggttaccgt gtagcacatgacaacttcaai: j.taccgattaccattcaagatttagaccaaaccactgca tcaaaatcattcgfccaataa·: : ttaaacaatctgactatgtaactattaaaaaagtcgat gaagatgaaagctatattga;· ratgatgttaccaaaaaggaagctattttaagtatgcaa attcctaaaggt ttctctcae *.aattaaaag -gaaccgtttaaaagaaacgatacagtta tatggtagagatgactttataggtggtattgctgtagaaattgttagtagttcattatat gagcagcaaattcctaacattatttatgaacaccttgaggatatgaaacagcatcaatcc atcgatgctatcaacaagtcctatcafcaaacatacacctgaatctaaaatcaaatttgtg tcgcttactaaacaagcacaacactctatttcaattagcttaatctttgcggtgatttta tttgttagcgcfcgttcaagfcagfcacttcattatcgtttaaaccaacaagcagca ttgcaa cgattatcacaa tatcatttaagccgtttcaaactatatagtacttafcgtaatgacacat acgattttgttafctgfctggtacfcattggcagttagtctatatttgtctcaaccactcagc ttaatattttacttaaaatcactgttacttatattgatttatgagataggtatcgtcttt atcttattccatattca&acaataagtcatcgattattcatgacatttatatatgcactt gctatgggtatcgtatacttgattattttcatg
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    50. atgattgaggtgacagagatgaacttttttgatatccataagattccgaacaaaggcatt ccattatcggtacaacgtaaattatggcttagaaacttcatgcaagctttcttcgtagtg ttctttgtttatatggctatgtatttaattcgaaacaactttaaggcggcacaaccgttt ttaaaagaggaaattggattatctacattagaacttggttatatcggattagcatttagt atcacgtacggtttaggaaaaacattacttggatattttgtcgatggacgtaacacaaaa cgtattatctcgttcttacttatcttatctgcgattacagttttaattatgggatttgtt ttaagttactttggttctgtaatgggattattaattgtactttggggacttaacggggtg ttccaatcagttggtggacctgcaagttattcaacgatttcaagatgggcgccaagaacg aaacgtggccgatacttaggattctggaatacatcacataatatcggtggtgccatagca ggtggtgttgcactttggggtgctaatgtattcttccatggaaatgttatagggatgttc attttcccatcggtgattgcattacttattggtatcgcaacattatttatcggaaaagat gatccggaagaattaggatggaatcgtgctgaagaaatttgggaagagccggtcgataaa gaaaatattgattctcaaggtatgacgaaatgggagatctttaaaaaatatatcctggga aatcctgttatatggattctatgtgtttcaaacgtctttgtatacattgtacgaatcggt ahtgataactgggcaccgttatatgtgtcagagcatttacactttagtaaaggcgatgca gttaatacgatattctactttgaaattggtgcattagttgcaagtttattatggggctac gtatcagacttattaaaaggtcgtcgtgcaattgtagctattggctgtatgtttatgatt acatttgttgtcttattctacacaaatgctacaagtgtcatgatggttaacatttcattg tttgcattaggtgcgttaatctttggtccgcaa t tat taattggtgtatcattgacrggt tttgttcctaaaaatgccatcagtgtagcaaacg-jaatgacaggttcattcgcgtat :ta ttcggtgactcaatggcgaaagttggtttggcggccattgctgatccaacacgtaac;gt ttaaacatctttggatatacattaagtggatggacagatgttttcatcgtcttctatgtt gcattattcctaggcatgattctattaggaatcgttgctttctatgaagaaaagaaaatt agaagtttaaaaatt 51. atgacaaagaagaaaaacatattaaaagcaatcggíatttacagttttatagcgatc tg tttgtcatcattttatatccactactgtggacatttggcatttcccttaatccagg: cg aacttgtatggtgccaaaatgataccagacaatgcáacatttaaaaattatgcatt<.:.ta ctattcgatgacagtagtcaatacctgacttggtataaaaatacgcttatcgtagc.jzct gcaaatgcactgtttagtgtgatatttgtcacgttaacagcatatgctttttctagatat cgctttgttggtcgtaaatacgggctgattacatttttgattttacaaatgttccctgta ttaatggcaatggtcgoaatctatattttgctaaatacaattggattattagattcttta tttggactaacactggtatatattggtggatcaataccgatgaatgcctttttagtgaaa ggttacttcgatacgattccaaaagaacttgatgaatctgccaaaattgatggtgcaggg catatgcgtattttcttacaaattatgcttccattagctaagccgattttagcagttgtt gctttgttcaattttatggggccatttatggactttatattacctaaaatactattaaga agtcctgaaaaattcacattagcagttggattgttcaactttattaatgataagtatgca aataatttcacagtgtttgcagcaggggcaattatgattgcagtacctatagcaatcgta ttcttgttcttgcaacgctatttagtatcaggtttaacaacaggtgcgacaaaaggt 52. gtgatggaaaatagtacgaccgaagcgcgtaatgaagcgacgatgcatcttgatgaaatg actgtggaagaggctttaattacgatgaataaagaagatcagcaagtcccgttagcagtt cgaaaggcaataccacaattgacaaaagtaattaaaaaaacaattgcacagtataaaaag ggtggacgattgatttatatcggtgcaggtacaagtggaagsrttggsrtgtcttagatgca gcggagtgtgtacctacattcaatactgaccctcatgaaattataggtattattgccggt ggacaacatgctatgačgatggctgtagaaggtgcggaagatcacaaaaaattagcggaa gaagatttgaaaaatatagatttaacatcaaaagatgtcgttataggaattgccgcgagt ggcaaaacgccatatgttataggcggtttaacatttgctaacacaatcggtgctacaaca gtatctatttcatgcaatgaacatgcagttataagtgaaattgcgcagtatccagtagaa gttaaagttggtccagaagtattaactggttcaacacgtttaaagtctggtacagcacaa aagttaattttaaatatgatttcaaccatcacaatggttggtgtcggaaaagtttacgat aacctcatgattgatgttaaagcaaccaatcaaaaactgatcgaccgttcagtgcgtatt attcaagaaatatgtgctatcacatatgatgaagcaatggcgttatátcaggtatctgag catgatgtgaaagttgcgacagttatgggtatgtgtggcatttctaaggaagaagcaaca agaoggttattaaacaatggtgacattgttaaacgagcaatcagagatacacaacct 53. ttgcaatacataattcgttatattatgatgactttacaaatacatacagggggtattaat ttgaaaaagaaaaacatttattcaattcgtaaactaggtgtaggtattgcatctgtäact ttaggtacattacttatatctggtggcgtaacacctgctgcaaatgctgcgcaacacgat gaagctcaacaaaatgctttttatcaagtcttaaatatgcctaacttaaatgctgatcaa cgcaatggttttatccanagccttaáagatgatccaagccaaagtgctaacgttttaggt gaagctcsiaaacttaatgactctcaagctccaaaagctgatgcgcaacaaaataacttc aacaaagatcaacaaagcgccttctacgaaatcttgaacatgcctaacttaaacgiagcg caacgtaa TggcttcattcaaagtctcaaagacgaccoaagccaaasrcactaacgttCta ggtgaagctaaaaaattaaacgaatctcaagcaccgaaagctgataacaatttcaacaaa gaacaacaaaatgctttctatgaaatcttgaatatgcctaacttaaacgaagaacaacgc aatggtttcatccaaagcttaaaagatgacccaagccaaagtgctaacctattgtcagaa gctaaaaagttaaatgaatctcaagcaccgaaagcggataacaaattcaacaaagaacaa . ca?aatgctttctatgaaatcttacatttacctaacttaaacgaagaacaacgcaatggt tt aatccai·. ®gcc taaaagatgacccaagcc s aagcgctaacc ttttagcagaagctaaa aagctaaatgatgctcaagcaccaaaagctg?caacaaattcaacaaagaacáacaaaat gctttctatgaaattttacatttacctaactt aactgaagaacaacgtaacggcttcatc caaagccttaaagacgatccttcagtgagcaaagaaattttagcagaagctaaaaagcta aacgatgctcaogcaccaaaagaggaagacaataacaagcctggcaaagaagacaataac aagcctggca..agaagacaacaacaagcctggtaaagaagacaacaacaagcctggcaaa gaagacggcaacaagcctggtaaagaagacaacaaaaaacctggŕtaaagaagatggcaac aagcctggtaaagaagacaacaaaaaacctggtaaagaagacggcaacaagcctggcaaa gaagatggccacaaacctggtaaagaagatggtaacggagtacatgtcgttaaacctggt gatacagtaŕ.atgacattgqaaaagcaaacggcactactgctgacaaaattgctgcagat aacaaattagctgataaaaacatgatcaaacctggtcaagaacttgttgttgataagaag caaccagcaaaccatgcagatgctaacaaagctcaagcattaccagaaa<;tggtgaagaa aatccattcatcggtacaactgtatttggtggattatcattagccttaggtgcagcgtta t tagctggacgtcgtcgcgaacta
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    54 . ttggataaaaagtctgagaagcggggcattaaaatgacggtaaaaagtgcatatatac a t attccattttgtgtaagaatatgtacatattgtgatttcaataaatattttatacagaat caacctgtagatgagtacttagatgcactaatcacagaaatgtctacagcaaaatatagg atcttaaagaccatgtatgtaggtggcggcacaccaacggccctttctattaatcagttg gaaagattacttaaagcaatacgtgatacgtttacaatcacaggcgagtatacatttgaa gcaaatcctgatgagttaactaaagagaaagtccaactattagagaaatatggagtaaaa aggatttcaatgggcgttcaaacattcaagccggagttattgtctgttttaggtagaacg cacaatactgaagatatttacacttcggtgttaaatgctaaaaacgcaggtattaaatca atcagtttagatttaatgtatcatttaccgaaäcagacgattgaagattttgaacaaagt t tagatctagctttagatatggatattcaacatatttcgagttacggcttaatacttgaa cctaaaacccaattttataatatgtatagaaaaggcttgc tcaaacttcctaatgaggat ttaggtgctgacatgtatcagttgctgatgtctaagatagaacaatctcctttccatcaa tacgaaatatctaattttgcattagatggccatgaatcagaacataataaggtttactgg tttaatgaggaatattatggatttggagcaggtgcaagtggttatgtagatggtgtgcgt tatacgaatatcaatccagtgaatcattatatcaaagctataaataaagaaagtaaagca attttagtatcaaataaaccttctttgactgagagaatggaagaagaaatgtttcttggg ttgcgtttaaatgaaggtgtgagtagtagtaggttcaaaaagaagtttgaccaatctatt gaaagtgtctttggtcaaacaataaataatttaaaagagaaggaattaattgtagaaaag aacgatgtgattgcacttacaaatagagggaaagtcataggtaatgaggtttttgaagct ttcctaataaatgat 55. MRNIENLNPGDSVDHFFLWXATQGVTACGKDYMTLHLQDKSGEIEAKFWTATKNDMATI KPEEXVHVKGĎXINYRGNKO-íKVNQIRIiATTEDQLKTEQFVDGAPLSPAETQEEISHYLL DIENANLQRITKHLLKKYCľ ·ΡΎΤΥΡΑΑΞ3?^ΗΝί'ΑΞα53ΥΗνΧΤΜ5ΚΙΑΚ3ΙΟΟΙΥΡ55 NKSLLYSOIXLHDIGKVRELSGPVATSYTVEGMULGHISXASDEWEAAREUJIEGEEIM LLRHMILSHHGKLSYGSPKLPYX,KEAEILCYXDNIDARMNMFEKAYKXTOKGQFTDKIFG LEMRRFYNPESLD 56. WrKHJrPXLRSFYSISZSTLGVASVrVSTLFLXTSQHQACJAÄEíriJTSDKISENQNNNATT TQPPXaTOCTaPATQiÄNTAXNYPAADESLKDAIKDPALENKEiiDIGPREQVNFQLUDKN NETQYYHFFSIKDPADVYYTKKKAEVELDINTASTWKKFEVYENNQKLPVRLVSYSPVÍ’E DHAYIRFPVSDGTQELKXVSSTQIDDGEETNYDYTXLVFAKPIYNDPSĽVKSDTI.mAWT NDQSSSTOSNQTWrOTSNQNTSTINNÄNt^PQATCMSQPAQPKSSTNM>QASSQFAHET NSriGbTľOTKTľESSNQSDVTiQQYPPADESI/iaAržmAIIDKmiTADtJWRPIDFQ-ÍROK GERQFYHYASTVEPATVIFTRTGPIIRLGLK.TASTCia'REVYSGDKKLPVELVSYDSDKO yayirfpvsngtrevkivssieygenihedydytlwvfaqpi™npddyvdeetyie.ckl iapyhkäktlerqvyeleklqeklpekykaeyrkkldqtrveladqvksavtefenvtpt NDQIiTOLQEAíiFWFESEBNSESVMIX5FVEHPFYTATIJíGQKYVVWCHKDDSYWXDI.IVE GKRVTTVSiSPKÍttlSRTLIFPYIPDKAVYNAXVKWVANIGYEGQYHVRIINQDrNTKDD DTSQNNTSEPLIJ’/QTGQEGKVADTDVAENSSTATNPKDASDKADVIEPESDWXDADMNX DKDVQEEVDHLSDMSDNNHFDKYDLKEMOTQIAXDTDSNVDKDADNSTOMSSNVDTDKDS NKNKDKVXQLNHIADKNNETGKAAKLDWKQNYNNTDXVTDKKTTEHLPSDIHKTVDKTV KTKEKAGTPSKENKLSQSKMLPKTGETTS SQSWWGLYALLGMXALFIPKFRKESK 57. MsdfnlitdhsttnhsgtpryrrpkfpwfktvivaliagiigallvlgigkvjLnstilnkd GstvgttnnkggngldgqskkfgtvhetaiksvsptlvgviiĽaqkassvddllkgksskps Eagvg^gviytiinnnsayivtiinhviäganeirvQlhákktivkaJcLvgkdavtdiavlki EntkgíkaigfansskvgtgdsvfanigxiplglqfanEvtEgiisasertidaettggntk Vsvlqtdaaíni>giisggalvdiiigiilvgiiisndciaatgvegigfalp3aevkvtieglvk Hgkidrpsigiglinlkdipeeereglhtdredgiyvakadsdiälkkgdiiteidskki KddvdlrEylyenkkpgesvtvtvirdgktkevkvJ'.lkqqkeqpkrgsrEenispgggdr dffr 58. VNQQQERmCTPTTINPX/rGEXVGEGEPTTEVTKEPVDSrTQFGGSEVPQGHKDEFDPNL· PIDGTESVPGXPGIKNPETGEWTPPVDDVTKHGPKAGEPEVTKESIPFEKKRE FNPDGK PGEílWTQEGeTGEXTTTTPTTXKPbTGEKVGEGEPT7r7ZrK5P’áľ.5ITQFGGEEVPCGH KDEPDPNLPXDGTESVPGKPOIXNPETGEWrPPTODVTKHGPKAGEPEVTKEEIPYETX KVĽDPTMEPGSPDKVAQXGENGEKTT'rrPTTINPI.TGEKVGEGEPTrEVTKEiPIDEXAOT APEXIPHOTFRSXDPNXZPEGETKVXPGKDGUCDPETGSIIEEPCJDEVIIHGAKDDSDADS DSDADS3SDAOSDSDADSGSDADSDSDSDSDSDSDSDSDADJDSDADSD5DSDSDSDADS DSnADSDSBADSDSDADroSDSDSDSDADSDSDSDSDSDADSľíSDADSDSDADSDSDADS DSDSPSDSPADSDSDSDSDSDSDADSDSOSDSDACSnSQADSDSDADSDSDADSDSDSDS DSDSDSDSDSDSDRDSDADSPSDADSDSDSDSDSnADSDSĽGDSDSDADSDSDADSDSDS DADSDSDSPGDSDADSDSDADSDSGADSDSDADSDSDSDSDSDSDSDSDADSDSDAl'SDS DÄDRDHNDXXOXPNNXELPDTGtEAQNNGTIiFGSJJFAALGGLFúVGRRÄKSKNNESY. 59. MKSIJCrVIGWOneKXKSVILÄliVĽMSVVLTYl£VWNFSPDIA;r.-3HTDSKKSETKPI,TT PMrAKMDTTITPFQXXHSKNDEPEGTIATVSNVlJKLTKPLKNK;.'..'SVEHVRRDHNXKXP DUJSDFXUDFTYDLPXSTYXXXQVXJWNAKVPíJnFNFNRLVXDRDADDNIVXiYAISKXŕ’.-: DYVKLTTTTKNDHFLDAIAAVKjajMQPYTDIITNXDTIDRTTír/FAPSKPEKLKTYR-’;,·:· NTISVEKMNArLFDDSTIVRSSKSGVTTYNNNTGVANYNDKÍHKYHY;m5SEDEAS3S£<íf EETIPGXFDFINGHGGFLNEDFRUSTNNQSGELTYQRFLNGYPTFK- ...GSNQXQVTWG2 · KGVFDYRRSLLRTDVVLNSEr;t.'KSLPKI,ESVRSSIANNSDINFEKVTNIAIGYEMQDNSD HNHIEVQINSELVPRWYVEYX· ľ EWYVYNDGRLE
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    60. MSKRQKAFHDSLANEKTRVRLYKSGKNWVKSGIKEIEMFKIMGLPFISKSLVSQDNQSIS KXMTGYGLKTTAVIGGAFTVNMLHIXX5AFAASDAPI.TSELNTQSETVGNQNSTTIEASTS TADSTSVTKNSSSVQTSNSDTVSSEXSEKVTSTTNSTSNQQEKLTSTSSSTSSKNTTSSS DTKSVASTSSTEQPXNTSTNQSTASNNTSQSTTPSSVNLNKTSTTSTSTAPVKLRTFSRL AWSTFASAATTTAVTAOTUXVNKDNLXQYKTTSGNATYDQSTGIVTLTQDAYSQKGAXTL GTRIDSNXSFHFSGKVNLGNXYEGHGNGGDGIGFAFSPGVLGETGĽNGAAVG1GGLSNAF GFKLDTYHNTSXPNSAÄXANADPSNVAGGGAFGAFVTTOSYGVATTYTSSSTADNAÄKLN VQPTNNTFQDFDINYNGDTKVMTVKYAGQTWTRNXSĽWIAKSGTTNFSLSHTASTGGATN LQQVQFGTFEYTESAVTQVRYVDVTTGKDIIPPXTYSGNVXXJWTIDNQQSALTAXGYNY TSVDSSYASTYNDTNXTVKMTNAGQSVTYYTTDVXAPTVTVGNQTIE'/GKTMNPIVI.TTT DNGTGTVrOTVTGLPSGLSYDSATNSIIGTPTKIGQSTVTWSTDQA.'tt,T<STTTFTINVV DTTAPTVTPIGDQSSEVYSPISPIXIATQDNSGNAVTNTVTGLPSGLTFDSTNNTISGTP TNIGTSTISIVSTDASGMXTTTTFKYEVTRNSMSDSVSTSGSTQQSQSVSTSKADSQSAS TSTSGSIWSTSASTSKSTSVSLSDSVSASKSLSTSESNSVSSSTSTSLVNSQSVSSSMS DSASKSTSLSDSISNSSSTEKSESLSTSTSDSLRTSTSLSDSLSMSTSGSLSKSQSLSTS ISGSSSTSASL.SDS'rSNrAISTSTStSEEASTSDSISISNSIANSQSASTSKSDSQSTSIS LSTSDSKSMSTSESL>SDSTSTSGSVSGSX>SIAASQSVSTSTSDSMSTSErVSDSISTSGS LSASDSXSMSVSSSMSTSQSGSTSESI.SDSQSTSDSDSKSI£QSTSQSGSTSTSTSTSAS | VRTSESQSTSGSMSASQSDSMSXSTSFSDSTSDSKSASTASSESrSQSASTSTSGSVSTS TSLSTSNSEKTSTSMSDSTSLSTSESDSISESTSTSDSISEAISASESTFISLSESNSTS Ο5Ε505Α3ΑΕΕεΕ2Ι.£Ε2Τ5Ε5Τ2ΕΕν£'3ΕΤ3Ε3Τ2Ε5Ο5Τ2Ε5εΕΤ3Τ5Ε5Ν2Τ3σ5Τ3 ISTSTSISESTSTFXSESVSTSLSMSTSTSLSDSTSLSTSLSDSTSDSKSDSLSTSMSTS DSISTSKSDSISTSTSLSGSTSESKSDSTSMSISKSQSTSGSTSTSTSTSLSDSTSTSLS LSASMNQSGVDSNSASQSASNSTSTSTSESDSQSTSSYrSOSTSQSESTSTSTSLSDSTS ISESTSQSeSVSTSASLSGSESF.SDSQSISTS»SBSTSESASrSliSDSTSTSNSGSASTS Tí; Í3JSASASS3DLSSTSLSE£XSA3M;)SSESDSQSTSASLSDSI.STSTSSRMSTXA3LS TE'/STSESGSTSESTSESDSTSTSLSDEQS-ľSRSTSASGSASTSTSTSDSRSTSASTSTS MR-fSTSDSQSMSLSTSTSTSMSDSTSLSDS'/SDSTSDSTSASTSGSMSVSXSLSDSTSTS TSÄSEVMSAFISDSQSMSESVNOSESVSESNSESDSKSMSGSTEVSDSGSLSVSTSLRKS ESVSESSSLSCSQSMSDSVSTSDSSSLSVSTSLRSSESVSEŠDSLSDSXSTSGSTSTSTS GSI.STSTSI3GSESVSESTSLSDSISMSI>STSTSDSDSLSGSISLSGSTSbSTSDSLSDS ' KSLSSSQSMSGSESTSTSVSDSQSSSTSNSQFDSMSISASESDSMSTSDSSSISGSNSTS TSX.STSDSMSGSV3VSTSTSLSDSISGSTSVSDSSSTSTSTSJXSDSMSQSCSX STSASGS DSTSISTSMSMSASTSSSQSTSVSTSLSTSDSISDSTSISISGSQSTVESESTSDSTSIS DSESLSTSDSDSTSTSTSDSTSGSTSTSISESLSTSGSGSTSVSDSTSMSESNSSSVSMS QDKSDSTSISDSESVSTSTSTSLSTSDCTSTSESLSTSMSGSQSISDSTSTSMSGSTSTS ESNSMHPSDSMSMHHTHSTSTSRLSSEA.TTSTSESQSTLSATSEVTXHNGTPAQSSKRI.P ΌΊ^οεικς^ζτβ<ιν«τοτ.νΰΏΰΐ^ίκιχχΏΕΐπιΰοοεοίί 61. MPKNKILrYĽLSTTLVLPTLVSPTAYADTPQXDWAKTTSHDSXKSNDDETSKDTTSKDI DKADKNNTSNQDNNDKKFKTIDDSTSDSBNIIDPIYKNLPQTNIlíQLI,TXNKYDDNYSI/r . TLIQNLFNLilSDISDYEQPRNGEKSTNDSÍÍKNSDESXKNDTDTQSSKQDKAnNQEAPKSN NTKPSTSNKQPNSPKPTQPSQSNSQPASDDKANQKSSSKDNQSMSDSAXJ3SIĽDQYSEDA KKTQXDYASQSKKDKNEKSOTKNPQLPTQDEIJCHRSOAQSFNNDVNQKDTRATSLFETD PSISNNDDSGQEMWDSKDTRQFVKSIAKDAHRXGQĽÍJDIYASVIIXAQAIĽESDSGRSAI» AXSPNHNLPGIXGAFEGhTSVPFNTU2ÄDGlJQLYSXNAGFRKYTSTKESLKDYSDI)IKNGI K2®TIYXFTWXSEADSYKDATSHI>SXTYATDFNYÄXKIJJSIIXHYQI/rQFDDERlíPDLD KYERSIKDYDDSSDEFKPFREVSDEaiPYPRGQCrWYVYNRMKQFGTSXSGDrÄEAHSWIlN ' RAQYRDYQVSHTPKRHÄA’.’VEEAGQFGADQHYGHVAF/EKVNSIXSSIVXSESNVÄabGII εΗΚΤΓΝΑΑΑΑΕΕΜΥΧΤΟΧ 62. MRKFSSYAFTSMAALTriSTLSPAALAIDSKNKPANSDIKFEVTQKSDAVKAUCBLPKSE ' NVKWXYQDYAVTIWKTĽCTYÍFTHYYEQPETOGVHAPDKEVTVHADKSGKVVLINGDTDAK KVXPHíKVTLSKDDAADKAí'XA.VKIDXNKAKNLXDKVIKEKKVEIDGDSHXYVYIíVELIT VTPEISHWKVKXDAQTGEILEKMNL’YÍXAAETGKGZGVLGDTiOXÍTINSXDGGFSLEDLT EQGXI>SAFSFí©GFGQATLITNEDEyFVXDEQRAGVDANYYAXQTYDYYKDTFORESYraJ QGSPXVSLTHVKNYGGCDNRlttlAAWIGDIMIYGDGDGRTFTSLSGAiroVVAHSLTHGVTQ ETA2rt.EYKDQSGALNES?3DVFGYFVDOEDFLHGEDVYTPGKEGDALRSMSNP3QPGÍ}PA HMXDYVFrEKDKGGVHrNSGIP(IKAAYNVIQÄIGKSKSBQIYYRAr.TEYI,TSIÍSNF5axnC DA X. YQAÄKDLYX'EQTAEQVYEAWNEVGVB 63. EXrUUDYLSNKGNKYSIRPETVGVrjvn/GATIbFGIGNHQAQAÍEQSNDTTQííKNNAS ADSEKtOIMIETPQUnTANaTSDISAíraNSANVDSTTKPMSTQTSíJTTTTEPASTNETPQ PTAIKNQATAAKMQDQTVPQEANSQVEOTCTTNDÄSSIATNSELKíTSQTWLP'JSSPQTIS NAOGTSKPSVRTRAVRSXAVAEFyVNAADÄKGTNVNDKWASNFKúEXTTFDPí-IQSGNTF MAAOTTVTDKVKSGDYFTAKÚPDSLTGNGDVDYSNSÍCITIÍPXADIKSTNGDVVAKATYDI LTKTYTFVETDYVNNKENINGQFSLPĽFTDRAKAPKSGTYDAimECADEMFfMJľlTYNYS SPIAGrDKPNGASISSQIIGVDrASGQOTYKQTVFVNPXQRVLGOTWVYIKGYQDKIEES SGKVSATOTKIJCIFEVNDTSXLSDSYYADPNDSNLKEVTDQFKNRIYYEHFNVASIXFGD ITKTYWLVEGHYDOTGKNĽKTQVIQESIVDPWNRDYSIFGWÍOJENWRYGGGSADGDSA VNPKDPTPGPPVDPEPSPDPEP3PTPDPEPSPDPEPEPSPDPDPDSDSDSDSGSDSDSGS DSDSESDSDSDSDSDSDSDSDSESDSDŠESDSDSDSDSESDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS DSDSESDSDSESDSESDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSľ- SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS DSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS3SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS DSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS RVTPPNNEOKAPSNPXGEVNHSHKVSXQHKTDALPETGDKSENTNATLFGAMMALLGSLL· LFRKRKQDHKEKA 64. MXKTIMASSIAVALXXVTGYAAGTGHQAHAAEVNVDQAHLVDbAHNHQDQLNAAPIKDGAY DIHFVKJXSFQYNrrSI.’<3TTWS»SYEAANGQTAGFSNVňGADYTTSYNQGSNVQSVSym.Q SSNSNVEAVSAPTYKíríSTSTTSSS’,7.!,SNGNTAGATGSSAAQIKAQRTGVSASTWAÄII ARESNGQVNÄYNPSGASGXFQTMPGP.'ímOTVDQQDJAAVXAYKAQGLGAWGF 65. ΜσσΥΕΙΜΚΚίνΤΑΤΙΑΤΑαίΑτίΑίΆβΗΌΑΟΑλΕΟΝΝΝσϊΝεΝηΑΟεΎδΥΤΥΤΙΟΑΟΟΝΥ HYTWTGNWl^SQLrQNín’yYYí^nfOTYSYIWASYWYYNHSYQYTttíYTNI'ISCiTATNNYYT GGSGASYSTTSííWHVTTTAAPSSNGRSJSNGYASGSNLYTSGQCTYYv’r'PRVGGKIGST W3NA SNVíANAAASSG YTVNNT ŕKVGAIMQTTQG YYGHVAYVEGVNSNGS VKVS EMNYGHG ÄGWTS ?.TI SANQAGS YNFIH
    WO 02/059148
    PCT/EPO 2/00546
    66 . MANTKKTTLDITGMTCAACSNRIEKKLNKLDDVNAQVNLTTEKATVEYNPDQHDVQEF IN TIQHLGYGVAVEľrVELDITGMTCAACSSRIEKVLNKMDGVQNATVNLTTEQAKVDYYPEE TDADKLVTRIQKtGYDAS IKDNNKDQTSRKAEALQHKLIKLIIS AVLSLPLUÍLMFVHLF NMHIP ALFTNPWFQFI LA T PVQFIIGWQF YVGAYKNLRNGG ANMDVLVAVGTS AAYF Y SI YEKVRWLNGSTTQPHLYFETSAVLITLILFGKYLEARAXSQTTNALGELLSLQAKEARIL KDGNEVKIPLNaVHVGDTLIVKPGEKIPVDGKIIKGMTAIDESMLTGESIFVEKlJVDDTV IGSTMNKNGTITMTATKVGGDTALANXXXWEEAQSSKÄPXQRLADXISGYFVPIWGIA LLTFIVWITLVTPGTFEPALVASISVLVIACPCALGLATPTSIMVGTGRAAENGILFKGG EFVERTHQIDTIVLDKTGTITNGRPVVTDľHGDNQTLQI.LATAEKDSEKPIAEÄlVNYAK EKQLILTETTTFKAVPGHGXEATIDHHHXLVGNRKLMADNDISLPKEISDDLTHYERDGK TAMLIAVNYSLTGIIAVADTVKDHAKDAIKQLHDMGIEVAKLTGDNKNTAQAIAXQVGID TVIADILPEEKAAQIAKLQQQGKKVAMVGDGVNDAPAĽVKADIGIAIGTGTEVAIEAADI TILGGDLMLIPKAIYASKATIRNIRQNLFWAFGYNIAGIPIAALGLLAPWVAGAAMALSS VS WTNALRLXKMRLE PRRKDA 67. KFDSXRETIDYAVENNMSFADIMVKEEMELSGKSRDEVRAQMKQNLDVMRDAVIKGTTGD gvesvtoytghdaäklrdyhethhalsgyemidavxgaiatnevnaamgiicatptagss GTIPGALFKLEKTK3LTEEQMIDFLFTSALFGRWANNASVAGATGGCQAEVGSASAMAA AAAVAXFGGSPEASGHAMALAISHLLGLVCDPVAGLVSIPCVMRNAlGSGHAimSADLÄL AGIESRXPVDEVIEAMDK'ZGRNLPASLRETGLGGLAGTPTGEAIKRKIFGTAEDMVKNN 68. MKNNLF.YGXRKHKLGAASVTLGTMIWGMGQDKEAAASEQKTTTVEENGNSATL:«TSET QTTATNVNHIEETQSYNATVTEQPSNA TQVTTEEAPKAVQAPQTAQPANXETVK EEWKE EAKPQVKETTQSQDNSGDQRQVDLTP:«ATQNQVAETQVEVAQFRTASESKPR’.TRSADV AEAKEASNAKVETGTDVTSKVTVEIG £ IEGHNNTNXVEPHAGQRA.VLKYXLKFENGLHQG DYFDFTLSNNVNTHGVSTARKVPEIKNXSWMATGEVLEGGKIRYTFTNDIEDKVDVTAE LEINLFIDPKTVQTNGNÍJTITSTLNEEQTSKELDVKYKDGXGNyYANLNGSIETFNKANN RFSHXrAFIKPNNGKTTSVTVTGTLMKG.3NQNGNQPKVRXFEYLGNNEDIAXSVYANTTDT SKFKEVTS’NMSGNLNLQNNGSYSLNIENXDKTYWHYDGEYLNGTDEVDFRTQK’ZGHPEQ LYKYYYDRGYTLTWDNGLVLYSNXANGNGKNGPIIQNNXFEYKEDTIKETLTGQYDKNLV TTVEEEYDSSTLDIDYHTAXDGGGGYVDGYIETXEETDSSAIDIDYHTAVDSEAGHVGGY TESSEESNPIDFEESTHENSKHHADWEYESDTNPGGGCVTTESNLVEFDEESTKGIVTG AVSDHTTVEDTKSXTTESNLIELVDEr.PEEHGQAQGPVEEITENNHHISHSGEOTEi:aHG NYDVIEEIEENSHVDIKSEIGYEGGQNSGNQSFEEDTEEDKPKYEQGGNrVDIDFDS'VPQ IHGQNKGNQSFEEDTEKDKPKYSHGGNIIDIDFDSVPHIHGFNKHTEIIEEDTNKDKPSY QFGGHNSVDFEEDTLPKVSGQNSGQQTIEEDTTPPIVPPTPPTPEVPSEPETPTPPTPEV PSEPETPTPPTPEVPSEPETPTPPTPEVPAEPGKPVPPAKSEPKKPSKPVĽCGKWTPVX EXNEKVK.AVAPTKKPQSXKSELPETGGEESTNKGMLFGGLFSILGLALLRRÍ.TCKNHKA 69. LKLRENIIVKSNLRYGXRKHKLGAASVFLGTMIVVGMGQEKEAAASEQNNTTVEESGSSA TESKASETQTTTNNVNTIDETQSYSATSTEQPSQSTQVTTEEAPKTVQAPKVETSRVDLP SEKVÄDKETTGTQVDIAQPSNVSEIKPRMKRSTDVTAVAEKEWEETXATGTDVTNKVEV EEGSEXVGHKQDTNWTIPKNAERVTLKYKWKFGEGIXAGDYFDFTLSĽNVETHGISTLRK VPEIKSTDGQVMATGEIIGERKVRYTFKEYVQEKKDLTAELSĽiLFIDPTTVTQKGNQNV EVKLGETTVSKIFNIQYLGGVRDNWGVTANGRIDTUCWDGE'GHFAYMKPNÍiC6T,SSVT vrGQVTKSNKKSvNtiPTVKVYKHXGSDDiAESVYAXLDDvsE;EDVTD®íSLDF3TNGGY St2XF72XLX)QSKírfraCYEGYYOSHASNL,EF0£'HLFGYYNYYy’r5N7JTWÍGKr;..\i-YS£7'IAQ GDGKrKLKEPXIEHSTPIELEFKSEPPVEKHELTGľlEESNDSKPXDFEYHTAVŕKAEGH AEGTXETEBDSIHVDFEESTEENSZHHAIWVEYEEDTNPGGGQVTTESNĽVEFDEDSTKG IVTGAVSDKTTrEDTKEYTTE£NLXELVDSLPEE5-:GQAQGPIEEXTENNHHIíniSGLGTE NGHGNYGVISEIEENSHVDIKSELGYEGGQNSGNQSFEEDTE2DKPKYEQGGNTVDIDFD SVPQIHGQNNGNQSFEEDTEKDKPKYSQGGNIIDIDFDSVPHIHGFJBCHTEXIESDTNKD KPN7.'QFGG3NS,/DFEEDTLPQVSGHNSGQQTIEEDTTPPIVPPTPPTPEVPSEFETPTPP TPEVPSEPETPTPPTPEVPTEPGKPXPPAXSEPKKPSKFVEQGKWTPVTEXNEKVKAW PTKXÄQSKKSELPETGGEÉSTONGKLFGGLFSILGLALLFRXCatKHKA 70. MQMRDKKGPVNKRVr>FLSNKLNKYSIRXETVGTASILIGSIAIYLGTQQEAEAA'ŕ.NNIENP TTLKDNVQSKEVKI,XEVTNKDTAPQ''.'V2AKSEVTSí;KDÍ'IE!ÍEPSVKAE3ISK-SDTFXS VADVA2VQPXSSVTi:DÍAETPKVR?:.LRSW3EGSFDITRDSXNVVESTPITIQGKE:i'-’ESYG SVDIQKXPTDLGVSEVTRFNVGNESNGLiaALQLXNKIDFfcTXDFNFKVRVANNäVNXTG ADGWGFLFSKGNAEEYLTNCGILGDKGLVNSGGFK'.ľ.TGYIYTSSKDKTEKQAX'G'.I.GY GAFVXSroSSGŇSQWGENIDKSKTNFLNYADNSX:: TX3XFHGQRLNDVILTYVASTGKM RA2YAGKTW3TSITDLGLSKNQAYNFLXTSSQRWÍ- ' · IGIXANGWKRTDLKGEEFTFTPE APKTITXLEKKVEEI PFKKERKFNPELAPGTEKVT?J:3<2KGEKTITTPTLKNPLTGVXIS ‘ KGEPKE3XTKĽPINELTEYGPETlÄJ>GHRDEFDPKLi'TGSSGÍEVPGKEGIKNPSTC?DWR PPVDSVTKYGPVKGDSIVEKEEXPFKKERXFNPDLAPJTSK’.’TREGQKGEXTITTPTLKN PLT3EIISKí;ESKEEITKDPXNELTEYGPETITPG!£RDEFEPKLPTGEKEXľ,TGKPGIKN PETGDWRPFVDSVTKYGFVXGDSIVEíľEEIPFXXERKFNFDLKFGTBKVTEEGQKGEKT ITKTLKNPLTGEIISKGESKEEITKDPINELTEYGPETITPGHRDEFDPKI/PTGEKEEV PGKPGXXNPETGDWRPPVDSVTKYGFVKGDSIVEKEEIPFEXERKFNPDLAPGTEKVTR EGQKGEKTITTPTLKNPLTGEIISKGESKEEITXDPVNELTEFGGEKXPQGHKDIFDPNL PTDQTEKVPGKPGIKNPDTGKVXEEPVDDVIKHGPKTGTPETXTVSXPFETKREFNPXLQ PG3ERVKQ3GQPGSKTXTTPITVNPLTGEKVGEGQPTEEXTKQPVDKIVEFGGEKPKDPK GEENPEKPSRPTHPSGPVNPNlíPGLSKDRAKPNGPVIiSMDKNDÍCZKKSXIAKESVANQEK KRAELPKTGLESTQKGLIFSSIIGIAGLKLLARRRKN 71. MI3KYISKLLVGAATITLATMISNGEAKASENTQQTSTKHQTTQNNYVTDQQKAFYQVLH LXGrTEEQRNQYIKTLREHPERAQEVFSESLKDSKNPDRRVAQQNAFYNVLTX.’DNLTEQE knnyiaqikenpdrsqqvwvesvqsskakerqnienadkaikdfqdnkaphd:' saayean SKLPKDLRDKNNRFVEKVSIEKATVRHDERVKSANDAISKLNEKDSIENRRXAQREVNKA PMDVKEKLQKQLDALVAQKDAEKKVAPKVEAPQIQSPQIEKPKVESPKVEVPQIQSPKVE VPQSKLLGYYQSLKDSFNYGYKYLTDTYKSYKEKYDTAKYYYNTYYKYKGAIDQTVLTVL GSGSKSYIQPLKVDDKNGYLAKSYAQVRNYVTESINTGKVLYTFYQNPTLVKTAIKAQET ASSIKNTLSNLLSFWK 72 . MAVFSKEKKRGCIWIETFKAFVIDKDESGKVTPTFKQLSPTDLPKGDVLIr’ZHYSGINY KDALATQDKNAWXSYPMIPGIDIAGTIVESEAPGFEKGEQVIVTSYDLGVS HYGGFSEY ARVKSEWIIKLPDTLTLEESMIYGTÄGYTAGLAIERLEKVGMNIEDGPVLVRGASGGVGT .’AVIKLNŕľlzSYKvTZASTGXQDVSDCXJjEMZUEyiDRL.P’.'EDDHKKPUASST'^QAOTDPV GGEGINYVTKRLNHSGSIAVTGMTAGNTYTNSVFPHILRGVNILGIDSVFTAMKLRQRVW RRIAKDIAIPENLHEIKQVITFDELPEQLNKVIKHENKGRIVIDFGVDK 73 . MKKLVTATTLTAGIGTALVGQAYHADAAENYTNYNNYNYNTTQTTTTTTTTTTTSSISHS GNLYTAGQCTWYVYDKVGGEIGSTWGNANNWAAAAQGAGFTVNHTPSKGAILQSSEGPFG kvayvesvnsdgsvtisemnysggpfsvssrtisaseagnynyihi
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    74. MKKI ATATIATAGFATIAX ASGNQAHASEQDNYGYNPNDPTSYSYTYTIDAQGNYHYTWK GNWHPSQLNQDNGYYSYVYYt-JGYNNYNNYNNGYSYNNYSRYNNYSÍRJNQSYNYNNYNSYN TNSYRTGGLGASYSTSSNN7QVTTTMÄPSSNGRSISSGYTSGRNI.YTSGQCTYYVFDRVG GKIGSTWGNASNWANAAAPAGYTVNNTPKAGAIMQTTQGAYGHVAYVESVNSNGSVRVSE MNYGYGPGWTSRTISASQAAGYNFIK 75. MSMTYRIKKWQKLSTITLXXAGVITLNGGEFRSVDKHQIAVADTNVQTPDYEKLRNTWLD VNYGYDKYDEKNPDMKKKPDATEKEATOLLKEKKTESGFJCYLWSGAETLETNSSHMTRTY rniekiaeamrnpkttlntdenkkxvkdalewlhknaygkepdkkvkelsenftkttgkn ΤΝΕΝνΛη-ΙΥΕΙΟΤΡΚεΕΤΚΤΕΙΕΕΝΟΟΓΕΝΕΕΚΚΚΡΤΑΡΙΚΤΓΑΡηΞΟΚΙΕδΕνσΚΑΕίΛΑΚ GGNLVDISKVKLLECIIEEDKDMMKKSIDSFNKVFTXVQDSATGKERNGFYKDGSYIDHQ DVPYTGAYGVVLLEGISQXKPMIKETPFNDKTQNDTTľ.KSWIDDGFMFLIYKGEMMDESR GPJUSRENETSKSAEATWQ-ÍSLLRLSDAMDESTKAKYKRIVRSSVESDSSYKQtroYLNSY SDIDKMKSLMTDMSrSKNGLTQQLKIYKDMDRVTYHNKDLDFAreLSMT’SKNVARYESlN GEtrLKGWHTGAGXSYLYNSDVKHYHDNrWTADMKRr.SGTTTLDI'reiLKDTDDKKSSKTF . VGGTKVDDQHASIGMDFENQDKTLTAKKSYFILNDKIVFLGTGIKSTDSSKNPVTTIENR KANGYTLYTDDKQTTNSĽNQENNSVFLESTDTKKNIGYHFLNKPKITVKKESHTGKWKEX NKSQKDTQKTDEYYEVTC’C-iSNSDNKYGYVLYPGLSKDVFKTKKDEVTV'.T.QEDDFHWX DNESVWAGVNYSNSTQTFDINNTKVEVKAKGMFILKKKDDNTYECSFYJiPESTNSASDIE SKISMTGYSITNKNTSTSNESGVHFELTK 76. MNDLKQFLYIALVCG^/I AGLOÄPLHIPQYPSMTIPRIVMLGIIS AMLTFKDKQľ SASLK FSALLINVLPLCGTFVASN 77. VSREMSYHWFKKMLLSTSILXLSSSSLGXATHTVEAKDNLNGEKPTTNLn'NITSPSVNS EMNNNETGTPHESNQTGNSGTGSNSRnANPDSNNVKPDSNNQNPSTDSKPSPNNQNPSPN PKPDPDNPXPKPDPXPDPDXPKPNPDPKPDPDNPKPNPDPKFDPDKPKPííPDPKPDPDKP KPNIWPXPDPNKPNPNPSPDPDQPGDSNHSGGSÍCNGGTWHPNASDGSNQG-'ift'aPNGMQGN SQNPTGNDFVSQRFXjAIANGAYKYNFYILNQINKLGFJ3YGEVTDEDIYNXXRKQNF3GNA YLNGLQQQSNYFRFQYFNPLKSERYYRHLDEÍJVLALITGEIGSMPDLXXPEDKPDSKQRS FEPHEKDDFTWKXQEDNXKSASTAYSKSWIíAIVCSMMWFSIMLFLFVKRNXKKNKNES QRR 78. MKMCKRVX.IASSI^CAirilL^AAXTQANSAHKDSQDQNKKEHVDKSQQKDKRNVTÍOC7iSI STAPDDIGKNGKXTKRTETVYEERINILCNLQFDFIDDPTYDKNVXjLVKK<X3SIHSNLKF ESHKISKNSNWLKYTSEYHVDFCVXRNRKrEILDQLPKNKISTAKVDSTFSYSSGGKFDS TKGIGF.X'SSNSYSXTISYNMAVDTXASGKNNNWHVHWSj/IANDLKYGGEVKNÍXXCIELLF YRNTRXATVENPELSFASRYRYPALVRSGFNPEFLTYLSNEKSNEKTQFEVTYTRNQGIL· KNRPGIf.YAPPrLEKKXDGQElIVTYEVDWKNKTVKWDKYSDDNKPYXEG 79. MYTRTAT-rSDSCKXXXTQSLQFNFLTEPNYIJKETVFIXAXGTIGSGLRILDPNGYWNSTLR WPGSYSVSXQHVDDl©ttTINVTDFAPKNQDESREVKYTYGYKrGGDFSINRGGl.TGÍÍITKS SNYSETISY(X3PSYRTLLDQSTSHXGVGWKVEAHLXNíJMGHDHTRQX,TODSnNRTKSEIF SLTRNGNLWAKDNFTPXDXKPVTVSECTIIPEFLAVMSHDKXDKGKSQFWHYICRSMDEFK IDWNRHGFWGYWSGENHVDKKEEXLSALYEVDWXTKNVKFVKVIÍiDNEKK 80. WKFHNYFNGKFYRXNSAIDGGnCTAAFSNIEYGGRGHSLEKDIEHSNTFYLKSDIAVIH KKPTPVQXVNVKYPKRSKAVXKEAYFRTPSTrDYNGVYQGYYIDFEÍXETKNKTSFPĽNN IHDHQVEEKKNAYQQKGIVFUlXRFKrLDEVYIJlFYSKFEVFWKRYKDNXKXSXTVDEIR KNGYHIPYQYQPRLDYLKAVDXLILDESEDRV 81. VNTTKAAXlÍGrJVKLQNDKDHAKQTVSQnAHLNNAQKHyEDTLIDSETTRTAVKQOLTEAQ ALDQLMDÄLQQSXADKDATRASSAYVNAEPNXKQSYDEAVQNAESIIAGINNPTIXKaKV ssatqavxssknaldgveriaqdkcjtagnslnhldqltpaqqqai^nqinnattrgevaq XLTEAQALNQAMEALRNSIQDQQCJTBAGSKFINEDKPQKnAYCJAAVtJMAXDLINQTNNPT U?KAQVEQLTQAVNQAKDKLHGDQKIADDKQHAVTDL»JQLNGIJEr?QRQALESQINNAAT RGEVAQKLAEAKALDQAMQALRNSIQDQQQTESGSKFINEDKPeKnAYQAAVQNAKDLIN QTGa?FTIXJKSQVB(JI®QAVTTAKI3NIÄ<roQiaARI)Q<;^ÄVTrWAIiI>tIIKHAQQQALTDA INAAPTRTEVAQHVQTATEIDHAiíEmKliKVDQVNl-DKAQPXíYTEASTDKKEAVDQALCA AESITDPraGSNMlKDAVDQVLTKLQEKEílEIiKaNEEVAEAXTCAXQTIDQLTHUlKDQI ATAKQNIDQATKLQPXAELVDQATQLNQSiOQIXXJAVNEKANVSaTTOYTQADSDXQNAY ΚΏΑΙΑΠΑΕΝνΏΚ0ΝΑΝΚ00νθζ!Αΐχ»ίΧΕΚΑΧαΑΕΝΟϋΕΚνΑΧΛΚΤΝΘΚΗΏΙΙ>0Χ1ΙΑηεΑ QQDGFKGRIDQSNDXUQIQQIVDEAKALNRAMDQLSQEITDKEGRXKGSXIIYVNADTQVX QVYDETVDKAXQAI.DKSTGQNLTARQVIKr,NEAVTAAJ'KAINGEEREKf!RKAEAIX!RI.DQ XOTIWNAQ!lQLAIQQIiraAETIÍ3aSRAi:CXATXXJ3KAMGAVCQYIDECKLGVISS™yX NÄDDNLKAMnMIAXANAAHSLDKVQGNAXAXAEAEOLITatniDACA'ÄUWQISLASAXDK ÄNAFVNSU5GLNQCQQDIAEKAIM®I>TVSI}VTDIWiQIDIiNDA!'í£TLKHI,VraiEIPNA EQTVNYQNADDNAlTrNFDDAKRXANTLENSDfJTNVKEXNGAIQÄ'VNDÄ.IKNLNGCÍ’RLQD AKDKAIQ5INQALAIQKLKEXEASNATDQDKLIAKNX.A2EIANSII1®XKKATSNQAVSQV QTAGNHAXEQVKANEIPKAXIDANKIWIiKC3VQALIDSIDRNPNI.TDKEI;QäLKDRXNQIL· QQGIINVXnjAMTTCEEIEQAXAQI^QAMDIKDLVKAXEDAKQDVDKQVQALIDEIĽIQNPN LTOKEXCt^OTIOlWII4XXSHXDXXNA«TKEAlE0ARERIAQALQDIKDI,VKAKEnAia®D IDKRVC’.LIDEIDQNPNLTDKEKQALKDRXNQILQQGHNDINNALTKEEIEQAKAQIAQA I^DIXXWXAXEDAXNAXXAIANÄXRDQXNSNPDI,TP£QXAKAIjKEIDEAEKRAX^2NVX3tf AOTIDQUíRGr2aX3LDDIROTHVWEVDEQPAVNEIFE.\TpEQILVNGELIVHRDDIITEQ DIXAHnmiDQI^AEVIĽrlRSTATISOSLTAXVEWLĽrXJSKVIVNVPVXVVEKELSVVX QQAIESIENAAQQXINEIiaiSVTLTIXQKEAAIAEVNKLKQQAIDHVNNÄPDVHSVEBIQ QGSQAHIEQFNPEQFTIEQAKSNAIKSIEOAIQKMXDEIKARTDATDKEKQEAIAKLNQL KEQAIQAIQRAQSIDEISEQnEQFKAQMKAANPTAXELAKRKQEAISRIKDFSNEXINSI. RNSEIGArEXQAAMNQXNEIVI.ETIRDrí®JAHTLQQ-/EAALOT';GIARISAVQIVTSDPA KQSSSTGJÍESNSHLTIGYGTANHPFNSSTIGHKXKLDEDDDIDFI.HMRHFSNNFGNVIKN AIGVVGISGLIASFWFFIAXRRRKEDEEEELEIRDNNKDSIKETLDDTKHLPLLFAKRRR KEDEEDVTVEEroSIJ®K3ESLDKVKHTPFFX,PKRRXKEDEEDVEVTNEOTDEKVLKDNEH SPLLFAKRRKDKEEDVETTľSIESKDEDVPLLLAKXXNQKDNQSKDKKSASÍWTSKKVAA KKXKKKAKKNKK
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    82. . ] ΚΝ^Ενκ^ΐΡ8:ι,κιΤΓΜΑΤΗΐ?νΜτηγκΕηεοΐΝτκινήνΈΓ5Κΐ;<ίυ·ΐΞί.'Ληΐ'ΐσο gaslvilsííydvii.sralkmdislgkvlrvsyiinalnaivgfggfigagvramvyknyt hdkkklvhfislilismltclsllsllivfhvfdaslildkitwvrwvlwvsfflpľfi xysmvrppdknnrfvglyctx,\;scvewiaaavvlyfcgvivdahvsfmsfiaifiiaax.s GLVSFIPGGFGAFDLWLLGFKTLGVPEEKVLLMbLLYRFAYYFVPVTIAbXLSSFEFGT SAKKYIEGSKYFIPAKDVTSFLMSYQKDIIAKIPSLSLAILVFFTSMIFFVNNLTIVYDA LYDGNHLTYYILLAIHTSACDLI.LDNVVGIYKQSRRAIIFAiSISILI,ITVATFFTYASYI ηίΓΜΙΛΙΙίνΐ,Ι.ίνΑΓ'Κί-νΧΡ.ΒΚΚΡνΡΓνν.ϊνΑΗί,Ι,ΕδβϊΊΙ,ΥνΚΗΙΓΙΑΟΤηΥΜ.ηΐ-ΓΤ lEMHTSVLRYYFWLTILIIAIIIGMIAWDFDYQFSKVRXSSKIEDCEEirNQYGGNYLSH LIYSGDKQFFTNENKTAFLMYRYXASSLVVLGDPLGDENAFDELDEAFYNYAEYLGYDVI FYQVTDQHMPLYHNFGNQFFXLGEEAIIDLTQFSTSGKKRRGFRATLNKFDELNISFEII ΕΡΡΡ.'?ΤΕΡΙΝΕΓΰ!ίν8ηΏΜηϋΝΚ0Ε!<ΗΡ.ςνΏΕ:-ΎίΒΕΥΕ5ΚΑΡΐσ7ΜΡ-''ίΕΕΝΕ'.7ΙΑΡΟ5ίΜ PTYFNDAISVDLIRWLPELDLPLMDGLYLHMLLWSKEQGYTKFNMGMA.TLSNVGQLHYSY LRERLAGRVFBHFNGLYRFQGLRRYKSKYNPNWEPRFLVYRKDSSĽWESLSKVMRVIKHK 83. HVALTĽVGSAVTAHQVQAAETTQDQTTNKNVF.DSIWVKATTEQAKAEVKNPrQNISGTQV YQDPAIVQPKTANNXTGNAQVSQKVDTAQVNGDTRANQSATTNNTQPVAXSTSTTAPKTN TNVTNAGYSLVDDEDDNSENQINPELIKSAAKPAALETQYKTAAPKAATTSAPKAKTEkT PKVTTFSASAQPRSVAATPKTSLPKYXPQVNSSINDYIRKNNLXAPKIEEDYTSYFPKYA YRNGVGRPEGXľWHDTAtJDRSTINGEISYMKNNYQNAFVHAPVDGDRXIETAPTDYLSWG VGAVGNPRFINVEÍVHTÍIDYASFARSMNNYADYAATQLQYYGLKPDSAEYDGNGTVWTHY AVSKYLGGTDKADPHGYLRFHNYSYDQLYDLIN3KYL1KNGKVAPWGTQSTTTPTTPSKP TTPSKPSTGKLTVAANNG'/AQIKPTNSCLYTTVYDKTGKATNEVQKTFAVSKTATLGNQK FYLVQDYNSGNKFGWVKEGDWYNrAKSPVNVHQSYSIKPGTKLYTVPI'íGTSKQVAGSVS GSGNQTFKASXQQQIDXSIYLYGEVNGKSGWVSKAYLVDTAXPTPTPTPKPSTPTTKiXL TVSSLNGVAQXNAXNNGLFTTVYDKTGKPTKEVQKTFAVTKEASIXGGNXFYLVKDYN:3PT LIGWKQGDVIYXMAKSPVNVMQTyTVTÍPGTRLYSVPWOTYXQEAGÄVSGTSNQTFyATK QQQIDKSIYLFGTVTJSKSGWVSKAYIiAVPAAPKKÄVAQPKrAVXAYTVTXPQTTQTVSKI AQVKPNI.’rGIRASVfi-:XTA}a:GA:<YAD:-rFYVTj:E?AHrajE'rm,r7®.,TSKNľIľPLG>.77'JV KDLNVQNLGKEVXTTQXYTVNKSNNGLSMVPWGTJGÍQVILTGNIIIAQGTFNATKQVSVGX DVYLYGTINNRTGWVNAKDLTAX^TäVKPTTSAAKDYÍJYTYVIKNGNGYYYVTPNFD'TAKY SLXAENSQPFAWKEQVINGQTWYYGKLSNGKLAWIKSTDLÄKELIKYNQTGMAIííQVAQ IQAGLCYKPCVQP.VPGKWTGANFNDVKZÄKDTKRIAQDPALKYQFLRLIXJPQNXSIDKIN QFLKGKG'.'LENCjGAAFNXAAQx.'YGix-re'vYDisHALLETCNGTSQLíXGArrwíWK'vVrKS FTTRYHĺVFGIAAYDíropSREGIKYAXOA.G'nOTVSKArVGGAyFIGNSYVKAGQKrrLYKHR wnpahpgthgyatdvdwaninaxxikgyydkxgevgkyfdipqyk 84. HXGKFLKVSSLFVATLTTATLVSSPAANALSSKAMDNHPQQTQSSKQQTPKIQKGGNLKP LEQREHANVXLPNNDRKQrroTTXXľHYAPVTYIQVEAPTGTFIASGVWGKDTLI.TNKHV VDATHGDPHAXJCAFPSAINQDNYPNGGFTAEQITKYSDEGDLAíVKFSFNEQHKHIGEW KPATMSNNADTQVMiNITVTGYPGDKFVATMWESKGKXTYLKGEAMQYDLSTTGGNSGSP VFNEKfcViGIiíWXG'/PNQWGAWIlISr'ZS’n’LKQNIEEIHFATKTNLITQlrl.ITLTi: LITrTOOXNOITLTTLTTLIXQTMA.IXIICZrX5MQL.N 85. lK}KKVIAÄIIGTSAISA.VÍATQÄNAMTirľVK?GESVWAISNKYGISIAXLKSLNNDrSN ' LX? PNQVLKVSGSSNSTSNSSRPSTNSGGGS Y’rrVQAGDSLSLIÄSKYGTTYQNIMRLNG WYFFIYPGQKI^VSOTASSSllAASXXSSRPSTNSGGesyYTVQAGDSLSLIASKYGTTYQ KXRSrJKLNNFFIYPGQKLKVTSJASTNSGSATTTNRGYNTPVFSHQNLYTWGQCTYIÍVF XRRAEIGKGISTYWWNHINWDIIAAAADGYTIDNRPTTOSIAQTDVGYYGHVKFVER.'VŇND GSrLVSEMNYSAAPGILTYRTVPAYQVNTnrRYIH 86. MNNFXTATNRKGIÍIPNRLNKFSIRXYSVOTASILVGTTLIFGLSGHEAKÄAEHTNGELNQ SKr-TľTAPSENKTTÍXKVDSRQLKDNTQTATADQPKVXMSDSArVKBTSSNMQSPQNATAN QOTKTSNVTTOTXSSTTYSKSTDKSmTQAXDVSTTPKTTTXKPHTLNRMAVNTVÄAPQ QGTNWIGKVHFfflrXDIAIDKGH'kSQTTGKTEFWATSSIJVLKLKANYTIDDSVKEGDTFTF XYGQYFRPGSVRL.PSQTQNLYNAQGNIIAXGIYD£>TTNTTTYTFTNYVI3QYTNVRGSFEQ VAFAXRXNATTDKTAYKMEVTLGNDTYSEEIIVDYGNKKAQPLISSOTIYXNNEDLSRNMr AYVXWPXNTYTKQTFVmTGY'XFNPNAKNFKIYEVTDQNQFVDSFTPDTSKLKDVľOQF DVľYS?CTKTATVDLMKGQTSSNRQYIIQQVAYPDNSSTDNGKIDYTLDTDKTKYSWSNS YS.r.ľ.’GSSTANGDQKKYNLGDYVSíEDTNXXXHtQnA’JEXGIKGVYVXLKDSNGKELDRTTT DE '.-íYQFTGLSNGTYSVEFSTPAGYTPTTANVGTDDAVDSDGLrTTGVXKDADNMTLDS Gí’YKTPKYSLGiDYWYDSNXIXjKQDSTEKGIKGVKVTLQNEKGSVIfflTETDENGXYRŕ'D NI,3SGXYXVIFEKPAGLTQTGTSTTEDDKDADGGF7DVTITCK3DFTLDNGYYESErSDS DSDSDS3SDSDSDSDSDSDSDSBSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS DSDSDSDSDSDSDSDSDDDSDSIGDiiDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDŠXSDSDSDSDSDS DSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSLSDSDSDSDSDSDNDSDSDSDSDFCAGKHTPAKPMSTV KDQHXTAXALPETGSENNNSNNGTLFGGLFAALGSLLLFGRRXXCÍrí 87. íroiNSEEYXQEVLlraVVKLÄARIIiBSGAEGTKVEDraTRIAXXLGYSESNSF.TOTVI QFTLHSESFPRIFRITSRDTNLIKISQANKISRQTCTNBISLAEAKTQLEKIYVAKRDSS LPFKGFAÄAMXAMSFLYLQGGRLIDVLTAILACSLGYLVTBILDRKLKAQFIPEFIGSLV XGIIAVIGOTLIPTGDLATXIXAAVMPIVPGVLX7VAI QDLFQG»nJíFTTKSLE ALVTA PGIGäGVGSVLTLiV 88.'· νΖΑΙ!ίΝ’ΖΙΙΒΕί<ΧΕ:νΜΤΠΠ<ν[,Ι.5ΜΧνΐΙ.ΙΙΤΤεΐΥ3~Α·9ΙΛ3ησ’ΖΡΝι35ΙΜΓΑ.··ΚηΡ ΡΙΖ.ΕΜ.Ι,ΤΟίαΐ.ΤνΑΰΙ,ΙΡζ^νίΛίίΆΙΛΰεΡΤΏΒτ^.ΖαλνΡαΞαίΛΙ^Ί^Ι.'ΐΤΙΜΙΡνΡΞ ITFSLITLITCLVITSVIjSQGYTVRILILSGLMXGALFNSLLYFLILLKPRKLNTIANYL FCKFGDAEYEir/SIIAXTFIXA.Lŕ'GIFIILÍOt.Kf.LQLGSLKSQSLGIWQLITYIALCX ASKITAINVAYVGIIGFIGMVXPQLIRKWQVrKQSLGRQIADNrVTGGQXMVMADFIGSHI LSPVQIPASXIIÄLIGXPVLFYMLISQSKRLH 89 . MKKLAFAITATSeAAAPLTHHDAQASTQHPVQSGESLWSIAQKYNTSVESIXCNNQLDNN LVFPGQVISVGGSDAQNTSNTSPQAGSASSHTVQAGESLNIIASRYGVSVDQLMAANNXjR GYLIMPNQTLQIPNGGSGGTTPTATTGSNGNASSFNHQNLYTAGQCTWYVFDRRAQAGSP ISTWSriAPWAGrVAMASYQVK.rrPV/GSIMQS'rpGPyOHVAYVP.S.VNGDGSII.rSEMf! YTYGPYNMNYRTIPASEVSSYAFIH 90. MPDSXTIIDENKVIDWLIAGRILLESGAETYRVEDTMNPJIAHSYGLHOT YSFVSSTAII FSLNDRTSTRLIRVQERTTDLEKIALTNSLSRXISNKELTIDEAKSEFIHLQHASLQYSF LTNFFAAAlACGFFLFMFGGVASDCWXAVIAGGSAFLTFSFVQRYIQIKFFSEFVAAAW ISIAATFTKLGIATNODIITrASVMPLVPGILITNAIRDLLAGELLAGMSRGVEAALTAF AIGAGVÄIVLLII · [
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    91. MGFLSKILDGNNKEIKQLGKLADKVIALEEKTAXIľrDEEIRNXTKQFQTELADIDNVKKQ ndyldkxlpeayalvregskrvfnmtpykvqimggiaihkgdiaemrtgegktltatmpt Υυ-ΙΜ,ΑσΡ.σΛίνίΤνΝΕΥΌΟενΟεΕΕΜΓΐΒΥΝΡΕΟΙ,Τ/ΟηΝΜ-ΙΞΚτΤΕΕΚΚΕΛΥλΟΜΤΥ STNNELGFDYLRDNMVNYSEDRVKRPI.HFAIIDEVDSILIDEARTPX,IISGEAEKSTSLY TQANVFAXMLKQDEDYKYDEKTKAVKCTEQGADKAERMFKVENLYDVQNVDVISHINTAL rahvtlqrdvdymwdgevlivdqftgrtmpgrrfseglhqaieakegvqiqnesktmas ITFQNYFRMYNKLAGMTGTAKTEEEEFRNXYNMTVTQIPTNKPVQRNDKSDI*IYXSQKGK fdawedwekhkagqpvllgtvavetseyisnllkkrgirhdvlnaknhereaeivaga gqkgavtiatnmagrgtdiklgegveelgglavigterhesrriddqlrgrsgrqgdkgd SRFYLSI>QDELMIRFGSERLQKMMSRLGX.DDSTPIESKMVSRAVESAQKRVEGNNFDARK RILEYDEVLRKQREIIYNERNSIIDEEDSSQWDAMLRSTLQRSINYYINTADDEPEYQP FIDYINDIFLQEGDITEDDIKGKDAEDIFEWWAKXEAAYQSQKDILEEQMNEFERMILL RSIDSHWTDHIDTMDQLRQGIKI.RSYAQQNPLRaYQN’EGHELFDXMMQNIEEiyrCKFILK SWQVEDNIEREKTTEFGEAKHVSAEDGKEKVKPKPIVKGDQVGRNDDCPCGSGKKFKNC HGK 92. KRESMSNQNYDYNKNEDGSKKKMSTTAKWSIATVLLLLGGLVFAIFAYVDHSNKAKERM LNEQKQEQXSKRQKENAEKERXKKQQEEKEQNELDSQAÍ1QYQQI.PQQNQYQYVFPQQQAP TKQRPAKEENDDKÄSKDESKDKDDKASQDKSDDNQKKTDDNKQPAQPKPQPQQPTPKPNN NQQNNQSNQQAKPQAPQQNSQSTTNKQNNANDK 93. MNlKKKEKRAXRKKSIGVASVLVGTLIGFGOLSSKEADÄSENSVTQSDSASNESKSNriSS SVSAAPKTDDTNVSDTXTSSNTNNGETSVAQNPAQQETTQSSSTNÄTTEETPVTGEATTT TTNQAirľPATTQSSNTNAEELVNQTSNETTSNDraTVSSVNSPQNSTNAENVSTTQDTST EATPSKNESAPQSTDASHKDWNQAVNTSAPRMRAFSXAÄVAADAPAAGTDITNQLTNTO VGIDSGTTVYPHQAGYVKLNYGFSVPNSAVKGDTFXITVPKELNLNGVTSTAKVPPIMAG ΐΧϊ'.ΤΙΑΝσ/ΧΕΕΙΧΤΝνΧΥτΕΓΟΥνΝΤΚΟΟνΚΑΤΕΤΜΡΑΥίηΡΕΝ'/ΚΚΊΌΧΑΓΙΑ'ΙΌΙβΞΤΤ ANKTVLVDYEKYGKFYNLSIKCTIDQIDKTNKTYRQTIYVNPSGDNVIAP'TLTGÍXLKPNT DSHÄliIDQQNTSIXVYKTONAADIiSESXFVNPENFEDVIlJSVNITFPNPNQYKVEFWrPD DQITTPYrVWNGHXDPNSKGDLALRSTLyGYNSNIIWRSMSWDMEVAFNMGSGSGDGID KPWPEQP0EPGEIEPXPEDS3SDPGSDSGSDSNSDSGSDSGSDSTSDSG3DSASDSDSA SDSDSASaSDSASDSD£ASDS0SDNDSDS3SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS2SDSDSDSD SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSOSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSD SDSDSDSDSDSDSDSaSDSDSDSOSDSDSDSDSDEDSDSDSDSDSDSASDSDSDSDSDSD SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDE0SDSEÔDSDSE30SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSASD SDSGSnSDSSSDSD/ESDSNSDSESGSNNXVlTPNSPKNGTNASNKXEAXDSíľSPLPDTG SEDEimSLIWeLLkSIGSLLLFRRXKWgDiaC 94. MNSNHAXASVTES-v'DKKFWPESGINKIIPAYDEFXNSEKVNVSNLTDNKNFVASEDKLN KIADSSAASXIVDXHFWPESKLGNIVPEYKEXNNRVNVA'n«,'PASQQVDKHFVAKGPEV NFFITQkTWKHHFITTQTHYXKVITSYKSTHVilKHVNHAKriSINKHFIVXPSESPRYTHP · SQSX.I XKHHFAVPGYHAHKFOTPGHASIXXNHFCWPQXNSFKVX PPYGHNSHRMHVPSF QNNTTATHQKAKVNKAYDYKYFYSYKWKGVKKYFSFSQSNGYKIGKPSLNIKNVNYQYA νρεΥΕΡΤΚΥνΡΕΚΚσΕΟΡΑΡΕν 95. UEHTIMKMRTIAXTSIiALGLliTTGAITVTľQSVKAEKIQSTKVrKVPTLKAERLAMINIT AGANSATTGAANTRQERTPKLEKAPNTKEEKTSASKIEKISQPKQESQETLNISATPAPK QEQSQTTTESTTPKTKVTTPPETOTPQPMQSTKSDTPQSPTIXQAQTOtfrPKYEDLRAYY TKPSFEFEKQFGFMLKPWTIVRFMínnPNRFrYKXALVGKDEKKYKDGPYDNIDVFIVLE DNKYQLXKYSVGGITK'rNSKKVNHKVELSXTKKĽNQGMISRDVSEYHXTKEEISIiKELDF KLPXQLIEKHNI.YGKMGSGTIVIKMKNGGKYTFELHKKLQEERMAGTIJIIJNIEVNIK 96. MTTTXTSNXXGFPRLGKKREWKKAXESYWAKKXSKEEOOCTLTDLHKENmjQKYYHLDSI pvGDFSiiYDSxusTSLXiFiixxpEiiFQGitTXODDijLFDXARGNXDHVASAXJKHFmiiYHY IVPEWIMraPKVSraJVIiDRmAQSIJIlViaHPVrVGPITFVXLSKGOHQrFEEKVRrLI. PLYKEVFBSLXQAGAEYXQ'TDEPILVTDDSESYENITREAYDYFEKAGVAKKI.’VIQTYFE RRHLKFLSSLPVGGieLDFVlíDNGYNLKQIEAeDFDXSlCTLYAGIIZiGRXlVWíSDISAXK VICTXĽIAHnÄVXQPSSSUätVPVSXiDDBILOTSVGEGLSFATEXIJJEUMiIÄRIJSQ NDSVKTOKLXAH.YERFQSQSFKNĽDTOFESVRrSRQSPFAQSXEQQQKRĽNX.PDLPT'rri GSFPQSREVRKYRADWKNKRITDEAYETFLKNEIARWXKIQEDIGU7VLVHG3FERNDMV EFFGEKLQGFLVTKFGWVQSYGSRAVKPPIXYGDVKWTAPLTVDETVYAQSLTDKFVKGM LTGP’.VXYIWSFERVDLPRXVVQDQIALAINEEVIALEAAGIKVIQVDEPAIÄEGI.PLRS EYKSQYVOAVLSFKLATSSVRDETQIHTKMCYSQFGQIIHAIHDLDA3VISXETSRSHG DLIXDFEĽ>rKYDI.GIGLGVYDIHSPRIPTXEEITTAIi:RSLQOIDRSI,FWVNPDCGLKTR KEEEVKDALTVLVNAVKAKRQE 97. MSOTYKEYLVAVI.CTTVIj?, XVLMPFLYFTTAWSIAGFAS IA.TFIFYXEYFYEE 98. MLRGQEERKYSIRKYSIGWSVIAATMFWSSHEAQASEKTSTOAAAQKETIiNQPGEQGN AITSHQMQSGKQLDDMHKENGKSGTVTEGXDTLQSSKHQSTQNSXTIRTQNDNQVXQDSE RQGSKQSHQNNATNíírERQHDQVQNTHHAERNGSQSTrSQSNDVDKSQPSIPAQKVIPNH DKAAPTSTrPPSNDKTAPESTKAODATTDKHPNQQDTHQPAHQIIDAXQDDTVRQSEQKP QVGDLSXHIDGQNSPEKPTDX3WDNKQLIKDAI,QAPKTRS7ľTNAAAnAKKVRPLKANCÍVQ PLNKYPVVFVIIGFLGLVGDNAPALYPNYWGGNKFKVIEELRXQGYNVHQASVS AFGSNYD RAVELYYYIXGGRVDYGAAHAAKYG1ÍERYGKTYXGIMPNWEPGKKVHLVGHSMGGQTIRL MEEFLRNGNXEEXAYBXäHGGEXSPLFTGGKNNMVASXTTIaATPHNGSQAADXFGNTEAV · RKIMFALNRFNGNXYSNXDLGLTQWGFKQLPNESYIDYXKRVSKSKIWTSDDNAAYDLTL DGSAKIUNlfrSMITPNITYTTYTCVSSHTGPLGYENPDLGTFFXJIATTSRIIGHDAREEWR XNDGWPVISSUÍPSNQPFVNVINDEPÄTRRGIWQVKPIIQGWD 99. MIHLIKGXMJffiTVLCIHXNXGVALMNQYHSNAQQPSAWRFFVYSLVGILCFFIPFTINGN NTIFVDHVHXAIRSIIGPLNPYVALXMILIGTALPIVRRTFMTSITNLVITLFKVAGAMI GIMYVFKXGPSILFXANYGPrLFEXLMMPLSILIPVGAIALSLLVGYGLLEFVGVYMEPI MRPIFXTPGKSAVDAVASFVaSYSLGLLITNRVYKCXSíYNKREATIIATGFSTVSATFMI IVAKTLGLMPHWNLYFWITLVITFWTAITÁWLPPISNESTEYYNGQEGEQEVAIEGSRL KTAYAEAMXQIÍALTPSLVKNVWDNLKDGXJSMTVGILPSIXÄIGFLGLIVÄNYTPFIDWLG YXFYPFIYIFrlADQALXAKASAISIVENFLPSLLVTKAAMSTKFWGWSVSAIIFFSA LVPCILATEIKIPVWKLIIIWFLRVALSLLITIPVAIJ.IFG 100. MVIMKKTXLLTMTTLTLFSMSPNSAQAYTNDSKTLEEAKKAHPHAQFKVNKDTGAYTYTY DKNNTPN;C7HQNQSRTNDNHQHANQXDLNNNQYHSSLSGQYTHINDAIDSHTPPC2TSPSN PĽťPAIPNVEDNDDELNNAFSKDNKGI»ITGIDU3ELY3ELQIAEFNDKAKTADGKPLALG NGKIIDQPLITSKNNLYTAGQCTWYVFDKRAKDGHTISTFWGDAKNWAGQASSNGFKVDR HPTRGSILQTVNGPFGHVAYVEKVNIDGSILISEMNWIGEYIVSSRTISASEVSSYNYIH
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    1 101. MEVSSHKPYIQI.VVFKQWLQYILLVTTIVIALVLIGIGYRVAHDNFKIPITIQDLDQTrA sksfvnkikqsdyvtxkkvdedesyieddvtkkeailsmqipkgfsqklkenrlketiql YGRDDFIGGIAVEIVSSSIZfEQQIPNIIYEHLEDMKQHQSIDAINXSYHKHTPESKIKFV SLTKQAQHSISISAIFAVILFVSAVQVVLHYRUJQQAALQRLSQYHLSRFXLYSTYVMTK TILLLLVLIJiVSLYLSQPLSLIFYLKSLLLILIYEIGIVFILFHIQTISHRLFMTFIYAL AMGIVYLIIFM . . 102. MIEVTEMNFFDIHKIPNKGXPDSVQRKLWLHNFMQAFFWFFVYMAMYLIRNNFKAAQPF LKEEIGLSTLELGYIGLAFSITYGLGKTLLGYFVDGRirrKRIISFLLILSAITVLIMGFV LSYFGSVWGLLIVLWGLNGVFQSVGGPASYSTISRWAPRTKRGRYLGFHNTSHNIGGAIA GGVALWGANVFFKGNVIGMFIFPSVIALLIGXATLFrGKDDPEELGWNRAEEXWEEPVDK EtUDSQGMTKWFIFKXYi:U3NPVIWILCVSNVFVYIVRIGIDNWAPI.YVSEHI,HFSKGDA VNTIFYFEIGALVASLLWGYVSDLLXGRRAIVAIGCMFMITFVVLFYTKATSVMMVNISL FAIÄMAFGPQLUGWSLTGFVPKNAISVANGOTGSFAYLFGDSMAKVGLAAIADPTRNG IMIFGYTLSGWTDVFIVFYVALFLGMILLGIVAFYEEKKIRSLKI 103. MTKKKNIIiKAIGlYSFXAMMFVIILYPIiWTFGISmPGTNLYGÄXMIPDIJATFKtTYAFIi LFDDSSQYLTWYXOTĽn/ASANALFSVIFVTLTÄYAFSRYRFVGRKYGLITFLILQMFPV LMAMVAIYII>I<NTIGIi1jDSljFGI»TI,VYIGGSIPMNAFIiVKGYFDTIPKELDESAKIDGAG KX.tir'IjQT.XuPLAFPXL.AWAIíFlíFKGPÍ-imi.PKXLLRSPEKFTLAVGLF'.’íFINDKYA K-'ľVFAAGAIMIA’JPIAXVFLFLQRYLVSGLTPGA'rKG 104. M: ·..ľiSXTEARNEATKHLDEMTVEEALITMNKEDQQVPLAVRKAIPQLTKVIKKTIAQYKK GGŕAIYIGÄGTSGRLCVL-DAÄECVPTFNTDPHEIIGIIAGGQHAMTMAVEGAEDHKKIAE EDLfCTlDLTSKDWIGIAASGKTPYVIGGLTPANTIGATTVSISaffiHAVISEIAQypVE VXVGPEVLTGSTRLKSCTAaKLILNKISTITNVGVGKVYDNLMWVKATNQKLIDRS-TRl IQEICÄITYDEAMALYQVSEHDVKVATVMGMCGISKEEATRRLLNNGDIVKRAIRDRQP 105. IQYIIRYDJMTLQlHTGGINLKKKNIYSIRKLGVeXASVTLeTIilSGGVTPAMilAÄQKD KAQQNAFYQVĽNlíSNĽNADQRNGFIQSLKDDPSQSANVLGEAQKLITOSQAPKADAQQNNF I.7aXX}SAFYEII»MPMXNEAQRNGriQSLKDDPSQSTMVlX3EAKKĽNESQAPXAI«WFSK cGQNAFYEILNMPNLNEEQRNGFIQSbKDDPSQSANI.LSEAXXĽNESQAFíCÄDNKFNKEQ CííAFYEIU-XPNIACTQRIJGFXQSLKDDPSQSANLIAEÄXXIWAQAFKAbNKFNXFQQtJ AíYEILKLPNL.TESQRNGFIQSLKDDPSVSKEILAEAKKLNDAQAPKEEEKNKPGK£I!Ktl XX-GEEDNNKPGKEGNFfKPGKEDGNKPGKEDNXKPGKEDGNKPGKEDNXKPGKEDGNKPGX ECX9NXPGKEIX!NGVHWXPGDTTOIDXAKANGTTADKÍAADNKLADK1®!IKPGQEUWDKX QPANHADANKAQALPETGEENPFIGTTVFGGLSLALGAALLAGRRREL 106. KDKKSElaMSIKirrVaSÄriHlPPCVRXCTYCDFNKYPKMJPVDEYinAUTEMSTAXyR II/KTMYVGGGTPTAIjSINQLERIiIiKAXRDTFTITGEYTFEANPDEL,TKEKVQLLEEYGVK fUSMCTQTFKPSLLrA'LGRTHOTEDIYTSVLNAKGAGIKSISLDĽíYHLPKaTIEPFECS υΛΑίοκοιοΗΐδεγσι,χΐίΕΡΚΓΟΡΥΚΜΥκχσϋκίρκΕπιχϊΑηΜΥςϋΐΐΒίσΕοερρΗΟ YEISKFAUlGHESPJlíHVYWílIEEYYGS'GAGASGYVDGVRY'INIHFVlCIYIKADKESXA ILVSN^SLTERMEEEHFLGÚRLNEGVSSSRFiCKKFDQSIESVFGQTINNLKEKEGn'EK WVIALTIIRGICVIGNEVFEAFAIND 107. atgaatgtattagtaattggtgctggtggacgagaacatgcacttgcatataaacttaat caatcgaatctagttaaacaagtgtttsrtcattccaggfcaatgaggcaatgacacctata gctgMgtacacactgaaatttcagaacctgatcatcaagcgatactagattttgctaaa cggcaaaatgttg'attgggtagttataggtccagaaeagccgctaattgatggattagca gacattttacgagcgantggtttcaaagtgtttggtccaaataagcaagcagctcaaatc gaaggctcaaaattatttgctaaäaagataatggaaaaatataatattccaactgctgat tataaagaagttgagcgaaaaaa>gatgctttaacatatattgaaaactgtgaattgccc gttgttgtcaagoaagaigggttagctgctgggaaaggcgttattattgcagatactatt gaagcagccagaagtgctattgagattatgtatggtgatgaagaagaaggtactgttgta tttgaaacgtttttagaaggtgaagagttctcgctastgacatttgttaatggtgaetta gcagtacctttcgactgtattgcacaagatcataaacgcgcatttgatcatgatgaagga ccaaatactsgtggtatgggggcttattgtccagtaccacatattagtgacgatjtttta aaacttac.taatgaaacaattgcacaac-'cattgcaaaggcaatgcttaatgaaggttat caattcttcggbgtattatacattggtgctattttaactaaagatggtccaaaagtaata gaatttaatgcccgttttggtgatcctgaagctcaagtattattaagtcgcatggaaagt gatttaatgcagcatattattgatttagatgaa-gaaaacgtactgaattcaaatggaaa aatgaatctattgtaggggtcatgttggcatc : aaaggatatcc tgatgcatatgaaaaa gggcataaagtaagtggctttgatttaaatc, »?-actattttgt.tagtggattaaagaag • caaggtgatacctttgttacttcaggtggtcs igttatacttgccatcggaaaaggtgac aatgtacaagatgcacagcgagacgcatacaaaaaagtatcacaaatacaaagtgaccat ttattctatcgtcatgacattgcgaataaagcactacaacttaaa 108. MNVLVICAGGREHArAYXUJQSNĽVKQVIVXPaJEAMTPIAEVHTEISEPDHQAILDFAK RCrr/DWWIGPEQPMDGLADlLRTb.’GFKVFGrtKQAAQTEGSKrFAiCKXMEKYÍHPTAD YKV/ERKKDALTYISNCELPVWKKIXJLAAGXG'mADTlEAARSAIEIHYGDEEEGTVV FETFIjEGEEFSLMTŕ'VNGDLAVPFDCIAQDKRRAFDHDEGPNTGGMGAYCPVPHXS.DDVIj KLTrETIAQPIAKAJÍLNEGYQFFGVLYIGAILTKDGPKVIEFNAAFGGtEAQVLr.gRMES plmqhiidldegkrtefxkknesivgvmIiAskgypdayexghkvsgfdijíenyfvsgijíx QGDTFV’rSGGRVXLAXGKGDNVQDAQRDÄYKKVSQIQSDHLFYEHDIANFAbQLK . 109. atgcaaccacatttaatatgtctagacttagacggaacattattaaacgataacaaagaa atttcatcatatactaaacaagtattaaatgaattacaacaacgtggacaccaaattatg attgcgactggcaga/- cttatcgtgcaagtcaaatgtattatcatgaattaaatttaacg acaccaattgttaatcttaatggcgcfctacgtacatcaccctaaagataaaaacttcaaa acttgccatgaaattttagatttaggcatcgcacaaaacattattcaaggattacaacaa tatcaagtatcgaatattatagcagaagtgaaagattatgttttcattaacaatcatgat ccaagattatttgaaggtttttcaatgggtaatccaagsattcaaactggtaatttactt gtccacttgaaagaatcccctacctcaattttaattgaagccgaagaaagtaaaatacct gaaatcaaaaatatgcttactcatttttatgccgatcatafctgagcatcgacgctggggc gcaccattccctgtcattgaaattgfcaaaacttggtattaataaagcaagaggcattgag caagttagacaatttttaaatattgaccgaaataatattattgcattcggtgatgaagat aatgatattgaaatgattgagtacgcgcgtcacggtgttgctatggaaaatggtttgcaa gaacttaaagatgtagcgaacaatattacattcaacaataatgaagatggcattggtcga cacttgaatgatttctttaatttaaatattagatattactgt 110. MQPHLICbDLDGTLIiNDh^EISSYTKQVLNELQQRGHQIMIATGRPYKA.SQt'íYYHELI'ILT TPIVNFNGAYVHHPKDKNFKTCHEXLDLX3IAQNHQGLQQYQVSNIIAEVKDYVFINNKD PRLFEGFSWGNPRIQTGNLĽVHLKESPTSILIEAEESKIPEIKMÍI/THFYADHIEHRRWG APFPVIEIVKLGINKARGIEQVR.QFLNrDRNNIIAFGDEDNDIEMIEYARHGVAMENGLQ ELKDVANNITFNNNEDGIGRYLNDFFNLNIRYYC
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    111. gtgaaaccaatggctaagtctaatágtaaagacatcgttttaattggagccggtgtactt agcacaacatttggttcaatgttaaaagaaattgagccagactggaatatccacgtttac gaacgcttggatcgtcctgcaatcgaaagttcaaacgaaagaaataatgctggtacgggt catgcagcattatgtgagttgaactacacagttttacaacctgatggttctatcgacatc gaaaaagcgaaagtgattaacgaagagtttgagatttcaaaacaattctggggtcactta gtgaaaagcggtagcatcgagaacccaagagaatttatcaatccattaccacacatcagt. tatgttagaggtaaaaacaatgttaaattcttaaaagatcgttacgaagcgatgaaagct ttccctatgttcgataatatcgaatatactgaagacatcgaagtaatgaaaaaatggatt ccattgatgatgaaaggccgtgaagataaccctggtatcatggcggcaagtaaaattgac gaaggtacagatgtaaacttcggtgaattaacacgtaaaatggctaaaagcattgaagca catccaaatgctacagtgcaatttaaccatgaagttgttgattttgaacaattatcaaat ggtcaatgggaagttactgttaaaaatcgcctaactggtgagaaattcaaacaagtaact gactacgtattcatcggtgctggcggtggagcaattccattattacaaaaaacaggtatc cctgaaagtaaacatttgggtggattccctatcagtggtcaattcttagcttgtacaaac ccacaagttattgaacaacacgatgccaaagtttatggtaaagagccacctggtacacca čcaatgactgtacctcatttagatacgcgttacattgatggtcaaagaacattattattt ggaccatttgctaatgttggacctaaattcttgaaaaatggttctaacttagatttattc aagtctgttaaaacatacaacattacaactttattagcagcagcagttaaaaacttacct ttaattaaatactcatttgaccaagtaattatgacaaaagaaggttgtatgaaccactta cgtactttctatccagaagcacgtaatgaagattggcaattatacactgctggtaaacgt gtacaa;’-.tatcaaagatacacctgaacacggtaaaggattcatccaattcggtacagaa gtggt t.actcacaagaccacactgtaattgcattattaggtgaatcaccaggggcttca acttcagcttcagttgcgttagaagtattagaacg;-aacttccctgaatacaaaactgaa tgggicafccĽaaaattaagaaaatgattccatcatn.í’ggtgaatcattaattgaagacgaa aaattaatgagaaaaatccgtaaacaaacttcaaniigacttč gaattaggttactacgaa aac 112. MKPt4ÄKSNSKDXVLIGaGVX^TTFGSMI«EIEPD«inĹHVXEPiDRPAIESSNBRIJíOW3Te HAALCELNYTVMJPDGSIDIEKÍAAnNEEFElEKQFWGHLVKSGSIENPREFINPLPHIS YVRGI-rMVKFLXDRYEAMKAFPKFDNIEYTEDIEVMKXWIPLMMKGREDNPGIMAASKID EGTDVNFGEL/TRKíAKSIEAHí'NArVQFUHEWDFEQLSNGQWEVTVKNRLTGEKFKCJVT DYVFIGAGGGAIPLLQK.TGIPESKHIjGQFPISGQFIACTNPQVXEQKĽIAKVYGKEPPGTP PMTVPHLDTRŕlDGQRTLLFGPFWWGPKFLKNGSNLDLFKSVXTYNITTLIAAA’.TCNLP likysfdqvimtkegcmjjhlrtfypeaktedwqlytagkrvqvikdtpehskgfiqfgte WlíSQDHTVIAriGESPGASTSVSVALEVUSRNFPEYKTEWAPKIKKMIPSYGESLIEDE KLXRKIRKQTSKDLELGYYEN 113. atgctagaggcacaattttttactgatactg; ’.caacatagagataagaatgaagatgcg ggtggtattttttataatcaaactaatcaacaacttttagttctgtgtgatggtatgggt ggccataaagcaggagaagttgcaagtaaatttgttacagatgagttgaaatcccgtttt gaagcggaaaatcttatagaacaacatcaagctgaaaattggttgcgtaataatataaaa gatataaattttcagrttatatcactatgcacaagaaaatgcagaatataaaggtatgggt acaacatgtgtttgtgčacttgtttttgaaaaatcagttgtgatagcaaatgtcggtgat tctagagcctatgttattaatagtcgacaaattgaacaaattactagtgatcactcattt gttaatcatcttgttttaacgggtcaaattacgccggaagaagcatttacacatocacaa cgtaatattattacgaaggtgatgggcacagataaacgtgt gagtccagatttgtttatt aagcgattaaatttttatgattatttattattaaattcagatggattaactgattatgtt aaagacaatgaaattaagcgtttgttagtaaaagaaggtacaatagaagatcatggtgat caattaatgcaattggcattagataäccattcgaaagataaogttactttcatactcgcg gctattgaaggtgataaagta 114. matdtghrdkndaggyntnvcdgmgglxkagvasJcvtdksranhanwninkdnyhyanŕ.yJc gnigttcvcavkswaavgdarayvnsrtBdhsvnlivtgtathxntkvBigtďtacvsáLť-ay dynsdgtdyvkdnkrvkgtdhgdinadnhskdiivtaagdkv *. 115. atggcaaaagaaaaattcgatcgttctajiagaacatgccaatatcggtactatcggtcac gttgaccatggtaaaacaacattaacagcagcaatcgctactgtattagcaaaaaatggt gactcagttgcacaatcatatgacatgattgacaacgctccagaagaaaaagaacgtggt atcacaatcaatacttctcacattgagtaccaaactgacaaacgtcactacgctcacgtt gactgcccaggacacgctgactacgttaaaaacatgatcactggtgctgctcaaatggac . ggcggtatcttegtagtatctgctgctgacggtccaatgccacaaactcgtgaacac* tt cttttatcacgtaacgttggtgtaccagcattagtagtattcttaaacaaagttgacatg gttgacgatgaagaattattagaattagtagaaatggaagttcgtgacttattaagcgaa tatgacttcocaggtgacgatgtacctgtaatcgctggttcagcattaaaagctttagaa ggcgatgctcaatacgaagaaaaaatcttagaattaatggaagctgtagatacttacatt ccaactccagaacgtgattctgacaaaccattcatgatgccagttgaggacgtattctca atcactggtcgtggtactgttgctacaggccgtgttgaacgtggtcaaatcaaagttggt gaagaagttgaaatqatcggtttacatgacäcatctaaaacaactgttacaggtgttgaa atgttccgtaaattattagactacgctg&agctggtgacaacattggtgcattattacgt ggtgttgctcgtgaagacgttacaacgtggtcaagtattagctgctcctggttcaattaca ccacataotgaattcaaagcagaagtatacgtattatcaaaagacgaaggtggacgtcac actccattcttctcaaactatcgtccacaattctatttccgtactactgacgtaactggt gttgttcacttaccagaaggtactgaaatggtaatgcctggtgataacgttgaaatgaca gtagaattaatcgctccaatcgcgattgaagacggtactcgtttctcaatccgtgaaggt ggacgtactgtaggatcaggcgttgttactgaaatcattaaa 116. MAKFKFDRSKEHAÍ.’IGTIGHVDKGKTTLTAAXA'TVLAKKSDSVAQSYDMIDNAPEEXERG ITINTSHIEYQTDXRHYAHVDCPGKADYVKNMITGAÄQMDGGILWSAAĎGPMPQTREKI LI^RNVGVPALVVFIJWVDMVDDEELLELVEMEVRDLLSEYDFPGDDVPVIAGSALKALE GDAQYEEKILELMEAVDTYIPTPERDSDKPFMMPVEDVFSITGRGTVATGRVERGQIKVG Eíľ^EIIGLHOTSKTTVTGVEMFRKLLDYAEAGDNIGALLRG'/AREEIQRGQVLAAPGSIT PHTEFKAEVYVLSKDEGGRHTPFFSNYRPQFYFRTTDVTGVVHLPEGTEMVMPGDNVEMT VELIAPIAIDEGTRFSIREGGRTVGSGWTEITE
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    117. atgactaagagtgctttagtaacaggtgcatcaagaggaattggacgtagtattgcgtta caattagcagaagaaggatataatgtagcagtaaactatgcaggcagcaaagagaaagct gaagcagtagtcgaagaaatcaaagctaaaggtgttgaaagttttgcgattcaageaaat gttgccgatgcatgaaaatgactaagagtgctttagtaacaggtgcatcaagaggaattg gacgtagtattgcgttacaattagcagaagaaggatataatgtagcagtaaactatgcag gcagcaaagagaaagctgaagcagtagtcgaagaaatcaaagctaaaggtgttgaaagtt ttgcgattcaagcaaatgtCgccgatgctgatgaagttaaagcaatgattaaagaagtag ttagccaatttggttctttagatgttttagtaaataatgcaggtattactcgcgataatt tattaatgcgtatgaaagaacaagagtgggatgatgttattgacacaaacttaaaaggtg tatttaactgtatccaaaaagcaacaccacaaatgttaagacaacgtagtggtgctatca tcaatttatcaagtgttgttggagcagtaggtaatccgggacaagcaaactatgttgcaa caaaagcaggtgttattggtttaactaaatctgcggcgcgtgaattagcatctcgtggta tcactgtaaatgcagttgcacctggttttattgtttctgatatgacagatgctttaagtg a-;gagcttaaagaacaaatgttgactcaaattccgttagcacgttttgg“caagacacag atattgctaatacagtagcgttcttagcatcagacaaagcaaaatatattacaggtcaaä caatccatgtaaatggtggaatgtacatg 118. MTKSALVTCASRGIGr.SIŕJjQlASEG'ZiWAVWYAGSKEKAEŕ.WEEIKAKGVESrAHaM; VADADEWAXIKV.VSQ-GSUlVLVtWAGXTFrMjLFÄYKEQSWDDVIDTŕrí.XGVFNCIQ KATPQMLRQRSGAIINLS SWG AVGNPGQANYVATKAGVIGLTKSAARELAS RG ITVNAV APGFrVSDMTDALSDEĽKEQMLTQXPIARFGQDTDXAMTVÄriASDKÄKYXTGQTIHVNG GMYM 119. atgaaaatttctactaaagggagatatggacttacattgatgatttctcttgctaaaaaa gaggggcaaggatgtatatcattaaagtcáattgctgaagaaaataatttgastgattta tatttagaacagcttgtaggtccCttaagaaatgcggggttaattcgaagtgtacgcggt gctaaaggtggataccaattaagagtgccagcggaagaaatctcagcacgggatattata agactgttagaaggtccaattacatttgttgaaagtattgaatcagaaccacctgcgcaa aaacaactatggattcgcatgagagatgcagtgagagatgttttagataňtacaacattg aaatatttíi gcggaatatgtagatacaa·; tgaagatttagacrioatacatgttttatatt 120. KLKXSTKGR.YGLTIMXELAKKHGEGPTSLKSIAQratn.SEHYLEQLVSPLRNAGXVXSIR GAYGGYVLGSEPnMTAGDIIRVl.EGPISLTÄCWraiRSX.?9VSSGFASGWL· 121. gtggcatttgaatttagattacccgatatcggggaaggtaíccacgaaggtgaaattgta aaatggtttgttaaagctggagatactattgaagaagacgatgtsttagctgaggtacaa aacgataaatcagtagtagaaatcccatcaccagtatctggtactgtagaagaagttatg gtagaagaaggtacagtagctgtagttggtgacgttattgttaaaatcgatgcacctgat gcagaagatatgcaatttaaaggtcatgatgatgattcatcatctaaagaagaacctgcg aaagaggaagcgccagcagagcaagcacctgtagctactcaaactgaagaag-tagatgaa aacagaactgttaaagcaatgccttcagtacgtaaatacgcacgtgaaaaaggtgttaac attaaagcagtttctggatctggtaaaaatggtcgtattacaaaagiagatgtag&cgca tacttaaatggtggfcgcaccaacagettcaaatgaatcagctgettcagctacaagtgaa gaagttgctgaaactcctgcagcacctgcagcagtaacattagaaggcgacttcccagaa ac.iactgaaaaaatccctgctatgcgtagagcaattgcgaangcaatggttaactctaag cäzactgcacctcatgtaacattaatggatgaaattgatgttcaagcattatgggatcac cgtaagaaatttaaagaaatcgcagctgaacaaggtactaagttaacattcttaccttat gttgttaaagcacttgtttctgcattgaaaaaatacccagcacttaacacttcättcaat gaag aagctggtgaaatcgttcataa icat tac tggaata tcggtat tgcagc »gacact gatagaggattattagtacctgttgttaaacatgctqategľaagtctatttt.ccaaatfc tcagatgaaattaatgaattagctgttaaagcacgtgatggtaaattaacagccgatgaa atgaaaggtgctacatgcacaatcagtaatatcggttcagctggtggacaatggttcact ccagttatcaatcacccagaagtagcaatcttaggaattggccgtattgctcaaaaacct atcgttaaagatggagaaattgttgcagcaccagtattagcattatcattaagctttgac cacagacaaattgatggtgcaactggccaaaatgcaatgaatcacattaaacgtttatta aataatccagaattattattaatggagggg · 122. ΕΑΡΕΡΗΧ,ΡΌΙΟΕΟΧΗΕαΕΓνΚΜΡνΚΑΘΌΤΙΕΕΜΤΛΑΕνζΙΝΌΚώ’ννΕΙΡΒ'ρνδΟΤνΕενΜ VEEGTVÄVVGDVIVKIDAI’DÄEEMOFKGHnDDSSSKEEPÄKEEÄPÄEQAPVÄTQTEE'.’DE NR'ľVKAMPSVRKYAREKGVNIKAVSGSGKNGRITKEDVDAYIlJGGAPXASNESAASATSE EVA^TPAAPAÄVTLEGDFPETTEKXPAMRRAIAKÄMVNSXHTAPHVTUOEIDVCAĽWIW RKKEXSXAAEQGTKLTPLPWVXALVS ALKKYPALNTSFUEEAGEIVHKHYWNIGIAADT DRGLLVPVVKHADRKSIFQISDEINELAVKAJ'IGKLTAEEMKCSATCTISNIGSAGGQWFT PVINHPEVAILGIGRIAQKprVKDGEIVAAFVLALSLSFDHRQIDGATGCNAMNHIKRLL·
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 33 123.
    atgctaaacagagaaaataaaácggcaataacaaggaaaggcatggtatccaatcgatta aataaattttcgattagaaagtacacagtgggaacagcatcaattttagtaggtacaaca ttaatttttggtctggggaaccaagaagcaaaggctgcagaaagtactaataaagaattg aacgaagcgacaacttcagcaagcgataatcaatcgagtgataaagfctgatatgcagcaa ctaaatcaagaagacaatactaaaaatgataatcaaaaagaaatggtatcatctcaaggt aatgaaacgacttcaaatgggaataaattaatagaaaaagaaagtgtacaatctaccact ggaaataaagttgaagtttcaactgccaaatcagatgagcaagctteaccaaaatctacg aatgaagatttaaacactaaacaaactataagtaatcaagaagcgttacaacctgatttg caagagaataaatcagtggtaäatgttcaaccaactaatgaggaaaacaaaaaggtagat gccaaaactgaatcaaotacattaaatgttaaaagtgatgctatcaagagtaatgatgaa actcttgttgataacaatagtaattcaaataatgaaaataatgcagatatcattttgcca aaaagtacagcacctaaacgtttgaatacaagaatgcgtatagcagcagtacagccatca tcaacagaggctaaaaatgttaatgatttaa tcacatcaaatacaacattaactgtcgtt gatgcagataaaaacaataaaatcgtaccagcccaagattatttatcattaaaatcacaa attacagttgatgacaaagttaaatcaggtgattatttcacaattaaatactcagataca gtacaagtatatggattgaatccggaagatattaaaaatattggtgatattaaagatcca aataatggtgaaacaattgcgactgcaaaacatgatactgcaaataatttaattacatat acatttacagattatgttgatcgatttaattctgtacaaatgggaattaattattcaatt tatatggatgctgatacaattcctgttagtaaaaacgatgttgagtttaatgttacgata ggtaatactacaacaaaaacaactgctaacattcaatatccagattatgttgtaaatgag aaaaattcaattggatcagcgttcactgaaacagtttcačatgttggaaataaagaaaat ccagggtactataaacaaacgatttatgtaaatccatcggaaaattctttaacaaatgcc aaactaaaagttcaagcttaccactcaagttatcctaataatatcgggcaaataaataaa gatgtaacagatataaaaatatatcaagttcctaaaggttatacattaaataaaggatac gatgtga atactaaagagcttacagatgtaacaaa tcaatacttgcagaa aa ttacatat ggcgacaacaatagcgctgttattgattttggaaatgcagattctgcttatgttgtaatg gttaatacaaaattccaatatacaaatagcgaaagcccaacacttgttcaaatggctact ttatcttcaacaggtaataaatccgtttctactggcaatgctttaggatttactaataac caaagtggcggagctggtcaagaagtatataaaattggtaactacgtatgggaagatact aataaaaacggtgttcaagaattaggagaaaaaggcgttggcaatgtaactgtaactgta tttgataataatacaaatacaaaagtaggagaagcagttactaaagaagatgggtcatac ttgattccaaacttacctaatggagattaccgtgtagaattttcaaacttaccaaaaggt tatgaagtaaccccttcaaaacaaggtaataacgaagaattagattcaaacggcttatct tcagttattacagttaatggcaaagataacttatctgcagacttaggtatttacaaacct aaatacaacttaggtgactatgtctgggaagatacaaataaaaatggtatccaagaccaa gatgaaaaaggtatatctggcgtaacggtaacattaaaagatgaaaacggtaacgtgtta aaaacagttacaacagacgctgatggcaaatataaatttactgatttagatsatggtaat tataaagttgaatttactacaccagaaggctatacaccgactacagtaacatctggtagq gacattgaaaaagactctaatggtttaacaacaacaggtgttattaatggtgctgataac atgacattagatagtggattctacaaaacaccaaaatataatťtaggraattatgtatgg gaagatacaaataaagatggtaagcaggattcaactgaaaaaggtattecaggcgtaaca gttacattgaaaaatgaaaacggtgaagttttacaaacaactaaaacagataaagatggt aaatatcaatttactggattagaaaatggaacttataaagttgaattcgaaacaccatca ggttacacaccaacacaagtaggttcaggaactgatgaaggtatagattcaaatggtaca tcaacaacaggtgtcattaaagataaagataacgatactattgactctggtttctacaaa ccgacttacaacttaggtgactatgtatgggaagatacaaataaaaacggtgttcaagat aaagatgaaaagggcatttcaggtgtaacagttacgttaaaagatgaaaacgacaaagtt ttaaaaacagttacaacagatgaaaatggtaaatatcaattcactgatttaaacaatgga aettataaagttgaattcgagacaccatcaggttatacaccaacttcagtaacttctgga aatgatactgaaaaagattctaatggtttaacaacaacaggtgtcatta '.agatgcagat aacatgacattagacagtggtttctataaaacaccaaaatatagtttaggtgattatgtt tggtacgacagtaataaagacggcaaacaagattcaactgaaaaaggtatcaaagatgtt aaagttactttattaaatgaaaaaggcgaagtaattggaacaactaaaacagatgaeaat ggtaaaĽactgctttgataatttagatagcggtaaatacaaagttatttttgaaaagcct gctggcttaacacaaacaggtacaaatacaactgaagatgataaagatgcagatggtggc gaagttgacgtaacaattacggatcatgatgatttcacacttgataatggctactacgaa gaagaaacatcagatagcgactcagattcggacagcgactcagattcagacagagactca gacLcagatagtgattcagactcggatagcgattcagattcagacagcgattcagattca gatagcgattcagattcagacagagactcagatagtgattcagactcagatagcgacíca gattcagacagcgactcagattcagacagcg ictcagactcagatagtgattcagactca gatagcgactcagattcagacagcgactcae-ctcagacagcgactcagaétcagatagt gactcagattcagatagcgactcagatt.'ggxcagcgattcagactcagatagcgactca gattcagatagcgattcggactcagatag-cgactcagattcagatagrgattcagactca gatagcgactcagattcagacagcgactcagattcggatagcgactcagattcagacagc gactcagactcggatagtgattcagactcagatagcgactcagactcagatagcgattca gattcagatagcgactcagactcagacagcgattcagactcagacagcgactcagactca gatgcaggtaagcacacacctgttaaaccaÄtgagtactactaáagaccatcacaataaa gcaaaagcattaccagaaacaggtaatgaaaatagcggctcaaataacgcaacgttattt ggcggattattcgcagcattaggatcattattgttattcggtcgtcgtaaaaaacaaaat aaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    124 . ΜυΛΪΕ?ΐ:<ΤΑΙΤΡΛσ!Τ/3ΗΚ11·.Τν3ΙΚΚΥ'Γ,ΌΤ?Α2ΙΕνθΤΤΓ,ΐΓθΓ/3ΝζΊΕΜΛΑΕ3Τί:Γν5 NSAVľS/iSDNQSSDKVDMQOU'lQEľĽN’TKKľjKQKEX'ySSQGNETTSNGMKLISKESVQST? GNKVEVSTAXSDEQASPKSTNEDLNTKQTISNQEALQPDLQENKSWNVQPTNEENKKVD aktesttlnvxsdaiksndbtlvdnnsnsnnennadiilpxstapkriotrmriaavqps STEAKNVNDblTSNTTLTWDADKNNKIVPAQDYLSLKSQl'IVDDKVKSGDYP'TIKYSDT VQVYGLNPEDIKNIGDrKDPNNGETIATAKHDTANNLITYTFTDYVDRFNSVCMGIlfYSI YMDADTIPVSKNDVEFNVTIGNTTTKTTANIOYPDYWNEKNSIGSAFTETVSHVGNKEN PGYYXQTIYVNPSSNSbTNAKUWQAYHSSYPNMIGQINKDVTDIKlYQVPKGYTbNKGY DVNTKEUrCVTtUQmíiílTYGDWSÁVIOFGKADSAYWimfrKFQmiSESPTLVQMÄT LS£TGNKSVSTGNAI.GFTNN(3SGGAGQEVYKIGNYVWEOTNyAKlVQELGEKGVGNVTVTV FDNimiTKVGEAVrKEDSSYLIRttPMGDySVSPSlttPKGYEVTPSXQGNNEELDSNGbS SVITVNGKDNLSADIjGIYKPKYNLGDYVWEDTNKNGIQDQDEKGISGVTVTLKDENGNVL KTVTTOAIJGXYXFTDLDNGNYXVBíTTPEGYTPTTVTSGSDIEKDSNGLTTTGVINGAQN 1Γ7'Εη50ΡΥΧΤΡΚΥΜ.σΚΓΓΛίΕΟΤΓΠΦΟί(!2ϋΞΤΞ:<βΙΕσντντΙ4<ΝΕΝΟΕ'νΌ3ΤΤΚΤ5ΚΙΖ; KYQFTGLPaQGTYKVEFETPSGYTPTQVGSGTSEGIDSHGTSTTGVIXDXDnDTIDSGFYK PTYí'/7DYVWEOTWKKCP?QDKDEKGISG'',’,IVríJíEEjVOfCVLKIVrTL;:-','GyYQFTEľ2F'íG TYX'.rEFETPSGYTPTSVTSGNDTEKDSSGbTTTGVIKDADNMPĽDSG?YKTPXYSLGDYV tnTR’JXDGKQDSTEXSIXDVXVTLLSIEKGEVIGTTKTDElIGXYCFDKLDSGK'YKVIFEKP AGUľQTGTNTTEDDKDADGGEVDVTITDHDDFTLDNGYYEEETSDSDSDSDSrSDSDRDS DSDSDSBSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDRDSDSDSDSDSDSDSDSDSDS3SDSDSDSDSOS DSDSOSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDAGKKT PVXPMSTTroHHNXAXALPETCl^SaSí^TLFGGLFAAlXlSUJLFGRRXKCNK 125. ttggcaggtcaagttgtccaatatggaagacatcgtaaacgtagaaactacgcgagaatt tcagaagtattagoattaccaaacttaatagaaattcaaactaaatcttacgagtggttc ctaagagaaggtteaatcgaaatgtttaffagacatttctccaaf.tgaagattttactggt aatt tgtca t tagagt t tgtggattaccgtttaggágaaccaaaatatgatt tsgaagaa tctaaaaaccgtgacgctacttatgctgcacctcttcgtgtaaaagtgcgtctaatcatt aaagaaacaggagaagttaaagaacaagaagtctttatgggtgatttcccattaatgact gatacaggtaogttcgttatcaatggtgcagaacgtgtaatcgtatctcaattagttcgt tcaccatccgtttatttcaatgaaaaaatcgacaaaaatggtcgtgaaaactatgatgca acaattattccaaaccgtggtgcatggttagaatatgaaacagatgctaasgatgttgta tacgtacgtattgatagaacacgtaaactaccattaacagtattgttacgtgcattaggt ttctcaagcgaccaagaaattgttgaccttttaggtgaciiatgaatatttacgtaatact ttagagaaagacggcactgaaaacactgaacaagcgttattagaaatctatgaacgĽtta cgtccaggtgaaccaccaactgttgaaaatgctaaaagtctattgtattcacgttccttt gatccaaaacgctatgacttagcaa-.-gtgggtcgttataaaacaaacaaaaaattacat ttaaaacatcgt ttatttaatcaaaaattagótgagccaattgtaaatactgaaactggt gaaattgtagttgaagaaggtaeagtgcttgatcgtcgtaaaatcgacgaaatcatggat gtacttgaatcaaatgcaaäcagcgaagtgtttgaattgcatggtagcgttatagacgog ccagtagaaattcaatcaattaaagtatatgttcctaacgatgatgaaggtcgtacgaca actgtaattggtaatgctttccctgactcagaagttaaatgcattacaccagcagatatc attgcttcaatgagttacttctttaacttattaagcggtattggatataca<;atgatatt gaccattteggtaaccgtcgtttacgttctgtaggtgaattactacaaaacciattccgt atcggtttatcaagaatggaaagagttgtacgtgaaagaatgt.caattcaaqatactgag tctatcacacctcaacaattaattaatattcgacctgttattscatctattäaagaattc tttggtagctctcaatCatcacaattcatggaccaagcaaac-.s ttagctgagttaacg cataaacgtcgtctatcagcattaggacctggtggtttsaca .'gtgaacgtgctcaaatg gaagtacgtgacgttcactactctcactatggccgtatgtgtecaattgaaacacctgag ggaccaaacattggattgattaactcattatcaagttatgcacgtgtaaatgaattcggc tttattgaaacaccatatcgtaaagttgatttagatacacatgctatcactgatcaaatt gactatttaacagctgacgaagaagatagctatgttgtagcacaagcaaactctaaatta gatgaaaatggtcgtttcatggatgatgaagttgtatgtcgtttccgtggĽaacaataca gttatggctaaagaaaaaatggafctatAV.jgatgfcaecgccgaagcaagttgtttcagca gcgacagcatgtattccattcttagaaaatgatgactcaaaccgtgcattgatgggtgcg aacatgcaacgtcaagcagtgcctttgatgaatccagaagcaccatttgttggtacaggt atggaacacgttgcagcacgtgattctggcgcggctattacagctaagcaca.gaggtcgc gttgaacátgttgaatcbaatgaaattcttgttcgtcgtctagttgaagagaacggcgtt gagcatgaaggtgaattagatcgctatocättag-taaatttaaacgtscaaactcaggt acatgttacaaccaacgtccaatcgttg-..igttggagatgttgttgagtatas,f:gagatt ttagcagatggaccatctatggaattaggéigaaat ggcattaggtagEaacgtagtagtt ggtctcatgactcgggaeíjgttacaactatgaggatgccgttatcatgagtgaaacactt gtgaoagatgacgtgtatacttctatteatattgaagagtst .'Aätcagaa.gtae;,tgat actaagttaggacctgaagaaatcaca cagat&ttcctaBigtttctgaaagtgcactt aagaacttagacgatcgtggtatcgtt tatatfcggtgcagajjtaaaagatggagatatt ttagttggtaaagtaacgcctaaaggtgKaactgagttaactgccgaagaaagattgtta catgcaatctttggtgaaaaagcacgtgaagttagagatactttattacgtgtacctgac ggcgctggcggtatcgttcttgatgtaaaagtattcaatcgtcaagaaggrcgacgataca ttatcacctggtgtaaaccaattagtacgtgtatatatcgttcaaaaacgtaaaattcat gttggtgataagatgtgtggtcgacatggtaacaaaggtgtcatttctaagattgttcct gaagaagatatgccttacttaccagatggacgtccgatcgatatcatgttaaatcctctt ggtgtaccatctcgtatgaacatcggacaagtattagagctacazľttaggtatggctgct aaaaatcttggtattcacgttgcatcaccagtatttgacggtgcaaacgatgacgatgta tggtcaacaattg.aagaagctggtatggctcgtgatggtaaaactgtactttatgatgga cgtacaggtgaaccattcgataaccgtatttcagtaggtgtaatgtacatgttgaaactt gcgcacatggttgatgataaattacatgcgcgttcaacaggaccatattcactcgtcnca caaeaaccacttggcggtaaagcgcaattcggtggacaacgttttggtgagatggagsta tgggcacttgaagcatatggtgctgcatacacattacaagaaatcttaacttacaaltcc gatgatacagtaggacgtgtgaaaacatacgaggctattgttaaaggtgaaaacatctct agaccaagtgttccagaatcattccgagtattgatgaaagaattácaaagtttaggttta gatgtaaaagttatggatgagcaaga-Äatgaaatcgaaatgacagacgttgatgacgat gatgttgtagaacgcaaagCagatttacaacaaaatgatgctcctgaaacacaaaaagaa rjttactgat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    126. MAGQWQYGRHRKRRNYARISEVLELPNLIEIQTKSYEWFLREGLIEMFRDISPIEDFTG nlslefvdyrlgepkydléesknrdatyaaplrvkvrliiketgevkeqevfkgdfplmt DTGTFVINGAERVIVSQLVrP.SPSVrYF7reKIDKNGÍ<ENYn?.TIIPNS.GAWLEYETDAKn-ZV yvridrtrklpltvllralgfssdqeivdllgdneylrntlekdgtenteqalleiyerl RPGEPPTVENAKSLLYSRFFDPKRYDLASVGRYKTNKKLHLKHRLFNQKJSAEPIVNTETG EIWEEGTVLDRRKIDEIMDVLESNANSEVFELHGSVIDEPVEIQSIKVYVPNDDEGRTT TVIGNÁFPDSEVKCITPADXIASMSYFFNLLSGIGYTDDIDHLGNRRLRSVGELLQNQFR IGLSRHERWRERMSIQDTESITPQQLINIRPVIASIXEFFGSSQLSQFMDQANPLAELT HKRRLSALGPGGLTRERAQMEVRXJVHYSHYGRMCPIETPEGPNIGLINSLSSYARVNEFG FIETPYRKVDLDTHAITDQIDYLTADEEDSYWAQANSKLDENGRFMDDEWCRFRGNNT' VMAKEKMDYMDVSPKQWSAATACIPFLENDDSNRALMGANMQRQAVPLMNPEAPFVGTG MEHVAARDSGAAITAXHRGRVEHVESNEILVRRLVEENGVEHEGELDRYPLAKFKRSNSG TCYNQRPIVÄVGDVVEYNEILADGPSMELGEMALGRNVVVGFMTODGYNYEDAVIMSERL VKDDVYTSIHIEEYESRRQRDTKLGPEEITRDIPNVSESALKMLDDRGXVYXGAE7KDGD ILVGKVTPKGVTELTAEERLLKAIFGEKASEVRDTSLRVPHGAGGIVLDVKVFNREEGDD TLSPGVNQLVRVYlVQKRKÍHVGDKMCGRKGNKGVISKIVPESDMPYLPDGRPIDIÍírOT LGVPSRMNIGQVLELHLGÍÍAAXÍJLGIHVAV'PVFDGANDDOVWSTIEEAGMARDGKTVSYD GRTGE?FDt«ISVGVMYMLKLAHFr/DDKjJÄRSTGPYSbVTQQPLGGKAQFGO?r:F’..EME VWALEAYGAAYTLQEILTYXSDD3'VGRVKrYEAlVKGENISRPSVPESPKVIiM?.?..LQSIjG LDVKVMDECDNEIEMTDVDDDDWERKVDLQQK3APETQKSY 127. atgcttagggcatcgccatatctatcgtatttatccagtaatataaactggaaggagaaa aaatacatggctagagaattttcattagaaaaaactcgtaatatcggtatcatggctcac attgatgctggtaaancgactacgactgaacgtattctttattacactggccgtatccac aaaattggtgaaacacacgaaggtgcttcacaaatggaccggatggagcaagaacaagac cgtggtattactatcacatctgctgcaacaacagcagcttgggaaggtcaccgts:..?.aac attatcgatacacctggacacgtagacttcactgtagaag ttgaacgttca ttacg - i ca cttgacggagcagttacagtacttgatgcacaatcaggtgttgaacctca&iictgaa?ca gtttggcgtcaggctacaacttatggtgttccacgtatcgtatttgtaaacaaaatggac aaattaggtgctaacttcgaatactctgtaagtacattacatgatcgtttacaagctaac gctgctccaatccaattaccaattggtgcggaagacgaattcgaagcaatcattgactta , gttgaaatgaaatgtttcaaatatacaaatgatttaggtactgaaattgaagaaattgaa attcctgaagaccacttagatagagctgaagaagctcgtgctagcttaatcgaagcagtt gcagaaactagcgacgaattaatggaaaaatatcttggtgacgaagaaatttcagtttct gaattaaaagaagctatccgccaagctactactaacgtagaattctacccagtactttgt ggtacagctttcaaaaacaaaggtgttcaattaatgcttgacgctgtaattgattactta ccttcaccactagacgttaaaccaattattggtcaccgtgctagcaaccctgaagaagaa gtaatcgcgaaagcagacgattcagctgaattcgctgcattagcgttcaaagrttatgact gacccttatgttggtaaattaacattcttccgtgtgtattcaggtacaatgacatctggt tcatacgttaagaactctactaaaggtaaacgtgaacgtgtaggtcgtttattacaaatg. cacgctaactcacgtcaagaaatcgatactgtatactctggagatatcgctgctgcggta ggtcttaaagatacaggtactggtgatactttatgtggtgagaaaaatgacattatcttg gaatcaatggaattcccagagccagttatteacttatcagtagísgccaaaatctaaagct gaccaagataaaatgactcaagctttagttaaattacaagaagaagacccaacattccat gcacacactgacgaagaaactggacaagttatcatcggtggtatgggtgagcttcactta gacatcttagtagaccgtatgaagaaagaattcaacgttgaatgtaacgtaggrtgctcca atggtttcatatcgtgaaacattcaaatcatctgcacaagttcaaggtaaattctctcgt caatctggtggtcgtggtcaatacggtgatgttcacattgaattcacaccaaacgaaaca ' ggcgcaggtttcgaattcgaaaacgcfcatcgttggtggtgfrcgttcctcgtgaatacatt ccatcagtagaagctggtcttaaagatgctatggaaaatgg‘.:gttttagcaggttatcct ttaattgatgttaaagctaaattatatgatggttcataccat .atgtcgattcatctgaa atggccttcaaaattgctgcatcattagcacttaaagaagctsctaaaaaatgtgatcct gtaatcttagaaccaatgatgaaagtaactattgaaatgcctgaagagtacatgggtgat atcatgggtgacgtaacaCctcgtcgtggacgtgttgatggtatggaacctcgtggtaat gcacaagttgttaatgcttatgtaccactttcagaaatgttcggttatgcaacatcacta cgttcaaacactcaaggtcgcggtacttaoactatgtacttcgatcactatgctgaagtt ccaaaatcaatcgctgaagatattatcaagaaaaataaaggtgaa 128. MARSFSLEKTRNIGIMAHXDAGKTTTTERILYYTGRIHKIGETHEGASQMDWMEQEQDRG ITlTSAATŤAAWEGHHVOTIXYrPGKVDFTVEVERSLRVLDGAVTVLDAQSGVEPQ'TETW RCC.VtrYGVPRIVFVL'XMDKLGANFEYSVSTLHDRLGANAAPIQLPIGAEDEFEAIIDLVE MKCFKY72WLGTEXKEIEIPBDHLDRAEEARASLI£AVAETSDELifEKYLGEKEI SV SSL KEAXRQATTNVEFYPVLCGTAFKNKGVQIÄLOÄVIDYLPSPLIJVKpriGSRASrfPľ-ESVI WADDSAEFAAXAFKVWroFyyGKLTFFB.VYSOTMrSGSYViajSWGKRERVGRX-C3^HA NSRQEXDTVYSGDIAAAVGLKDTGTGDTLCGEKNDXILESMEFPEPVIHLSVEPKSKADQ DKCTQALVKLQEEDPTFHAHTDEETGQVIIGGMGELHLDILVE'RMKKEFÍlVECE-.-GS.íMV SYRETFKSSAQVQGKFSRQSGGRGQYGDVHIBFTPNETGAGFEFENAIVGGWPF-EYI PS veaglkdamengvlagyplidvkaklydgsyhdvdssemafkiaaslaleeaakkcdpvi LEPMMKVTIEMPEEYMGDXMGDVTSRRGK'ZĎGMEPRGNAQWNAYVPLSEMFGYATSLRS NTQGRGTYTMYFDHYAEVPKSIAEDIIKKNKGE 129. atgactaaaaaagtagcaattattctagcaaacgaatttgaagatatagaatattcaagc cctaaagaggcattagagaatgeaggctttaatactgtagtgattggagatactgcaant agtgaagttgttggtaaacacggtgaaaaagttactgtcgatgtaggcattgcagaagct aaaccagaagattatgatgcattattaattcctggaggattttcaccagatcatttacgt ggagatacagaaggtcgatatggcacatttgctaaatactttactaaaaatgatgtacca acatttgccatttgtcatgggccacaaatactaatagatacagacgatttaaaaggtcgt acgttaacagcagtattaaatgtacgcaaagatttatcaaatgcaggcgcacatgtagtt gatgagtcagtagttgtagacaacaatattgtaacaagtcgagtaccag-.ucgatttagat gattttaatcgagaaatcgttaaacaattacaa 130. MTKXVAIILANEFEDIEYSSPKEALENAGFNTWIGDTANSEVVGKHGEKVTVDVGIAEA KPEDYDALLIPGGFSPDHLRGDTEGRYGTFAKYFTKNDVPTFAICHGPQILIDTDDLKGR TLTAVLNVRKDLSNAGAHWDESWVDmrVŤSRVPDDLDDFNRErVKQLQ 131. atggctaatcatgaacaaatcattgaagcgattaaagaaatgtcagtattagaattaaac gacttagtaaaagcaactgaagaagaatttggtgtaactgcagctgctccagtagcagta gcaggtgcagctggtggcgctgacgctgcagcagaBaaaactgaatttgacgttgagtta acttcagctggttcatctaaaatcaaagttgttaaagctgttaaagaagcaactggttta ggattaaaagatgctaaagaattagtagacggagctcctaaagtaatcaaagaagcttta cctaaagaagaagctgaaaaacttaaagaacaattagaagaagttggagctactgtagaa ttaaaa 132. MANHEQIlÉAIKEMSVLEXJroLVKAIEEEFGVTAAAPVAVAGAAGGADAAAEKTEFDVEL TSAGSSKIKWKAVKEATGLGLKDAKELVDGAPXVIKEALPXEEAEKLKEQLEEVGATVE LK
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    133. gtggaattacaattagcaattgatttattaaacaaagaagacgcggctgagttagcaaat aaagtaaaagattatgtagatatcgtagaaatcggtacgccaatcatttacaaegaaggt ttaccagcagttaaacatatggcagacaacattagtaatgtaaaagtattagcagacatg aaäattatggatgcagctgattatgaagttagccaagcaattaaatttggcgcggatgta attacaatactaggtgttgcagaagatgcatcaattaaagcagctattgaage&gctcat aaaaataataaacaattactagttgatatgattgctgttcaagatttagaaae'icgtgca aaagaactagatgaaatgggtgctgattatattgcagtacacactggttatgatttacaa gcagaagggcaatcaccattagaaagtttaagaaccgttaaatctgttattaaaaattct aaagttgcagtagcaggtggaattasaccagatacaattaaagatattgtcgctgaaagt cctgatcttgttattgttggtggcgeaatcgcaaatgcagatgatccagtagaagctgca aaacaatqtcgccctocaatcgaaggtaag 134. MELQLAXDLLNXEDAAELANKVKDYVDIVEIGTPIXYNEGLPAVKBMADNISNVKVLÄDK KIMDAADYEVSQAXKFGADVITILGVAEDASIKAAIEEAHKNNKQLLVDMIAVQDX.EKRA XEI27EMGADY7AVHTGYOXQAEGQSPLES£J<TVKSVIKNSKVAVAGGIKPDTIKDIVAES PDLVIVGGGIANADDPVEAAKQCRAAIEGK 135. atgaaaaaattagtacctttattattagccttattacttctagttgctgcatgtggtact ggtggtaaacaaagcagtgataagtcaaatggcaaattaaaagtagtaacgacgaattca attttatatgatatggctaaaaatgttggtggagacaacgtcgatattcatagtattgta cctgttggtcaagatcctcatgaaíôtgaégf-tsaacctaaagatattaaaaagttaact gacgctgacgttattťtatacaacggattaaattĽagagactggtaacggttggtttgaa aaagccttagaacaggctggtaaatcattň&aagataaaaaagttatcgcagtafccaaaa gatgttaaacctaťctatttaaacggtgaagaaggcaacaaagataaacaagatccacac gcatggttaagtttagataacggtactaaatacgtaaaaacaattcaacaaacatttatc gataacgaceaaaaÄcataaagcagattatgaaaagcaaggtaacaaatacactgctcaa ttggaaaaactaaataatgacagtaaagacaaatttaatgacattccaaaagaacaacgt gccatgattacaagtgaaggtgccttcaagtaettctca.aacaatacggtattacacca ggttatatttgggaaattaacactgaaaô.acaaggtacacctgaacaaatgagacaagct attgag-ttiľ.gtta&aaagcacaaattaafiäeacttattagtagaaacaagtgttgataag aaagcaatggaaagtttatctgaagaaacgaagaaagatatctttggtgaagtgíacaca gattc&atcggtaaagaaggcactaaaggtsactcttactacaaaatgatgaaatcaaat attgaaactgtacacggaagcatgaaa 136. MfGCLVPl.IJlALLLLVAACGTGGKQSSXKŕ.'IiGKU'.VVTX’gSILYBM'lCNVGGXlKTOIHXr.' Ρνβ0ϋΡΗΕΥΕνΐαΡΚΜ3αα,ΤΙ)ληνΐΒΏ«3υ«,ΕΚ3Ν(«ΕΕΚΑ1Ε0ΑαΚ3Ιι1®ΚΚνΧΑν3Κ DVKPIYIjNGEEGNKDKQDPHAWLSWÍKíIKYVKTIQQTFIDNIjXKKKADYEKQGl.’KYIAQ LEK13NKDSKDKŕWIPKEi3R7.MirS3GAFKYySKQYGITPGYIWEINTEKQGTPEOMHQA IEFVXKHXXÄHLLVETSTOXKAMESI>SBETXKX· ÍFGEVCTDSIGXECTKGDSYY1QMKSN IETVHGSMK 137. atgacaactgatattttgaacatttctgaagaacaacttgttgattattctaaagcccac aatgaaccttcttggatgacagaattacgtaaaaaagctttgaaattaacagaaacttta gaaatgccaaaacctgataaaacaaaattaagaaaaigggattttgattcttttaaacaa cacgatgtaaaaggtgatgtttatcaatctttatcacaattacctgagtcagtaagagaa attattgacgtagatcattctaaaaacttagtaattcaacataataati-cgattgcgtac acacaagttgatgataatgcatcgaaagatggcgttatcgttgaaggtttagcagacgct cttatgaaccatagtgatttasrtacaaaagtactttatgôaagatgcagtaaeagtagat gaacatcgtatcacagcgctacacac;Tgcattagttaatggtggcgtatttgtttatgtt cc taaaaatgt agttgtagaaca tcc agtacaatacgt tgtgt tgcacgacgacgaaaat gc&agcttttataaccatgttatcatcgttactgaagaaagcgccgaagtcacatatgtt ga.iaattacttatcaaatgcatctggtgaaggaaatcaattaaatattatttctgaagtg attgctggtgcaaattcaaatatcacatatggctcagtggactatatggataaaggcttt acaggtcatatcattcgacgtsgtattactgaagcggatgcctcaattaattgggcacta ggtttaatgaatgagggtsgccaaattattgataatacaacaaatttatttggtgatcgt tcaacaagttcacttaaatcagtagttgtaggtacaggcgaacaaaaaattaatctaaca tctaaaatcgtacaatatggtaaagaaacagatggttatatecttaaacatggtgttatg aaagaacatgcatcgtctgtatttaatggtatcggct&cattaagcatggtggaactaaa tcaattgctaatcaggaatcacgtgtattaatgttatctgaacatgctcgtggtgacgcg aatcctattttattaattgatgaagatgatgtacaagctggtcatgctgcatcagtaggt cgtgttgatccagafccaaccctactatttaatgagtcgtggtatttctca&agagaagcg gaacgtcttgttatacatggtttcttagatccagtagtacgtgaattacctatcgaagac gttaaa-gtcaattgagagaagtJ'-attgaacgcaaagtttotaaa 138. lT.vroiLKISEEGI..VDYSKAKlCPS7('rrELRKKALKLTETLEKPKPDKTXLRKWDFDSFKQ EOVXGDVYgSLS';LPES7rRSIIDraôSron,VI2Í2WriAYTQTODNASKEiGVrVEGXADA LMNHSIJLV5KYF1£KDSVTVDEHRXTAX15TAIiVHGGVFVYVPXN'.’VVEHPVQYVVX>HDDEN ASFYNKVI rVTESSAEVTYVENYLaí.'ASGEGNQIíTr ISEVIAGASSMITYGSTOYMDKGF TGHIXRSGITEADASINWAiGIMNEGSQIIDNTTNLFGDRSTSSLKSWVGTGEQKINLT SKIVQYGKSTDGYllXlíGVMKESASS'/FltaiGYIKaaQTKSIMIQSSRVUiLSSHARGDA NPIlrlIIEDDVGAGŕLAÄSrVGRVDPDQMrYLMSRGISQREASRLVIHaPIlDPVVRELPIED VKSQLREVIERKVSK
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    ľ 139. gtggttcaagaatatgatgtaatcgttatagg tgcgggacatgcaggtgtagaagcaggt ttagcatctgcaagacgtggtgctaaaacattaatgctaacaataaatttagataatatt gcatttatgccatgtaacccatctgtaggtggaccagctaaaggtatcgttgttcgtgaa attgatgctttaggtggacaaatggcaaaaacaatcgataaaacacacattcaaatgaga atgttaaatacaggtaaaggacctgc tgtaagagcactaagagcgcaagcagataaagta ctttatcaacaagaaatgaaacgcgtgattgaagatgaagaaaatttgcatataatgcaa ggtatggtagacgaacttattatagaagataatgaagttaaaggtgtacgtacaaatatt ggtacagagtatttatctaaagcagtaattattacaacgggaacatttttacgtggtgaa atcattttaggtaatatgaagtattcaagtggaccaaatcaccaattaccatcaatcaca ttatcagacaatttaagagaacttggttttgatattgttcgttttaaaacaggtacacca ccgcgtgtaaattcaaaaacaattgactattcgaagactgaaatacaaccaggtgacgat gtaggtcgtgcattcagctttgaaacaacagaatatatattagatcaattgccatgttgg ctaacgtatactaatgctgasacacacaaagttatcgatgataatttacatctatctgca atgtattcagggatgattaaaggaaccgggccacgttattgcccttcaattgaagataaa tttgttcgatttaatgataagccgcgacatcaacttttcttagagcctgaaggtcgtaat acaaatgaagtatatgtgcaaggattgtctacaagtcttcctgaacatgtgcaacgtcaa atgttagagacgataccaggtcttgaaaaagcagatatgatgcgtgccggctacgcaatt gaatatgatgcgattgtgccaacgcagttatggcctacacttgaaacgaaaatgattaa a aacttatatactgcaggtcaaattaatggtacatctggttatgaagaagcagcaggacaa ggattgatggcaggtattaacgctgcaggtaaagtgttaaacacaggcgaaaagatatta agtcgttcagatgcatatattggtgtcttaatcgatgatcttgtaactaaaggtactaat gaaccttatcgtttactaacatcacgtgcagaatatcgtttgttactacgtcatgataat gctgatttgsgattgacggatatgggatatgaacttggtatgatttctgaagaaagatat gcacgttttaatgaaaaacgtcagcaaattgatgcggaaattaagcgtttatcagaratt cgtattaaaccaaacgaacatacgcaagccattattgaacňflcatggtggttct ..-gctta aaagatggtattttagccatcgatttattr rgcagacc tga^atgacttacgatataatt ttagaacttttagaagaagaacatcaattgaatgcagargtcgaagaacaagtagaaata caaacaaaatatgaaggttatatcaataaa tcactac. acaagttgagaaagttaagcgt atggaagagaagaaaattccagaagacttagattatagtaagattgatagtttggcgact gaagcgcgagaaaaattatcagaagtaaaacctttaaatattgcacaagcttctagaata tcaggggtaaatccagcagacatatctatattattgatttacttagaacaaggtaaactc caaagggtgagtgac 140. MVQEYDVXVIGAGHAGVEAGLASABRGAKTLMLTINLDNIAFKPCNPSVGGPAKGIWRE XDALGGQMAKTXDKľrHXQMEMLNTGKGPAVRALEAQADKVLYQQEMKRVXEDEENLHIMQ GMVDELI IEDNEVKGVRTNIGTEYLSKAVIITTGTFĽRGBI ILGNMKYSSGPNHQLPSIT LSDNLRELGFDXVKFKTGTPPRVKSKTIDYSKTEXQPGDDVGRAFSFETTEYILDQLPCW LTYTNAETKKVIDDNLHLSÄlíYSGMIKGTGPRYCPSIEDKFVRFNDKFRHQLFLEPEGRN TNEVYVQGI>STSLPEHVQRQ!iLETIPGLE!<ÄDMMRAGYAXEYDAIVPTQLW?TLETKlíIK NLYTAGQXNGTSGYEEAAGQGLMAGINAAG KVLNTGEKILSRSDAYIGVLIDDLVTKGTN EPYRLLTSRAEYRIiLRHDNADLRLTDMGYELGMI SEERYARFKEKRQQIDASIKHX.SDX RIKPNEHTQAIIEQHGGSPJLKDGIIAIDLLRRPEMTYDII'.ELLEEEHQLNADVEEG'TEI QTKYEGYINKSLQQVEKVCTXEEKKIPEDLDYSKIDSLATEAREKLSEVKPLNIAQASRI SGVCTADISILLIYLEQGKLQR.VS:; 141. LMXNEREVFILIYLDKAÄXTKÄFE~ .’DTYLKVNQSMYYOTNSPHKAGLQANQILQQAICr QlUAMXNSKTNYDVVFTSGAími: ALXGIAYRKFDTÄKEIITSVLEHPSVLEVVRYLE AHEGFKVKYVDVKKIXSSIOTiEč-.·.:..; r.KSDKVGnVTCMYVNNVTGQIQPIPQMAKVIKNY]? KAHFHVDÄVQÄFGKISHDLNNXDS ’ EDSGHKFNGLXGOGVLLtyNHIQNVEPTVHGGGQEY GVRSGTVNLPNDIAMV/AMKIAMEírí’EÄLNAFVrELNfSJVRQFLNKYHGVYINSSTSGSP . F.rCTSFPGVKGEVLVXAFSKYDIM 1SYTSACSSKRS GUEVLAAMGLSDKSIEGSXPrS FGATTTKEDIASFXEIFXIXYEEIEEľJLK 142. i«<KQQKEFKSFYSIÍíXSSLGVASVAr:STLLI.LMSNGEAQAAAEETGGTNTEAQPKTEAVA SPTPTSEKAPET-KPWÍAVSVSNKEVEAPrSETKEAKEVKEVKAPKETKEVKPAAKAlW TYPXIÄQELRBÁIKCTAIKDKDHSAPNSRPIDFEMKXXDGTQQFYHYASSVKPARVin® SKPEXELGLQSGQFWRKFEVYSGDKKLPIKGVSYDTVKDYAYIRFSVSNGTKAVKIVSST . HFNNKEEKYDYTLMEFA.QPXYNSADKFKTE3DYKAEKLLAPYKKAKTLERQVYELNKIQD klpbklkaeykkkledtkxaldeqvksaitsfqnvqptnejcmtdlqdtkyvvyesveics: SMWTFVKCTIKXGMLNGXKYMVMETTNDDYWKDFMVEGQRVRTISKDAKUNTRTIIFPY VEGKTLYDAIVKVHVKŤIDYDGQYHVRIVDKEAFTKANTDKSNKKEQQDNSAiaCEATPAT PSKPTPSFVEKESQKQDSQKDDNXQLPSVEXENDASSESGKGVTLATKP'ľKGEVESSSTT PTKVVSTTQNVAKPTTGSSKTTKD'/VQrSAGSSEAKDSAPIXJEANIKHTŤOGHTQSQNNK NTQENKAKSLPCJTGEESNKDMTLPLMALLALSSIVAFVLPRX'KN
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    - 38 143. 1 atgagctggtttgataaattattcggcgaagataatgattcaaatgatgacttgattcat agaaagaaaaaaagacgtcaagaatcacaaaatatagataacgatcatgactcattacfg ccfccaaaataatgatatttatagtcgtccgaggggaaaattccgttctcctatgagcgta gcttatgaaaatgaaaatgttgaacaatctgcagatactatttcagatgaaaaagaacaa taccatcgagactatcgcaaacaaagccacgattctcgttcacaaaaacgacatcgccgt agaagaaatcaaacaactgaagaacaaaattatagtgaacaacgtgggaattctaaaata tcacagcaaagtataaaatataaagatcattcacattaccatacgaataagccaggtaca tatgtttctgcaattaatggtattgagaaggaaacgcacaagccaaaaacacataatatg tattctaataatacaaatcatcgtgctaaagattcaactccagattatcacaaagaaagt ttcaagacttcagaggtaccgtcagctatttttggcacaatgaaacctaaaaagttagaa aatggtcgtatccctgtaagtaaaccttcagaaaaagttgagtcagataaacaaaaatat gataaatatgtagctaagacgcaaacgtctcaaaataaacaattagaacaagaaaaacaa aatgatagtgttgtcaaacaaggaactgcatctaaatcarctgatgaaaatgtatcatca acaacaaaatcaatgcctaattattcaaaagttgataafcactatcaaaattgaaaatatt tatgcttcacaaattgttgaagaaattagacgtgaacgagaacgtaaagtgcttcaaaag cgtegatttaaaaaagcgttgcaacaaaaccgtgaagaacataaaaacgaagagcaagat gcaatacaacgigcaattgatgaaatgtatgctaaacaagcggaacgetatgttggtgat agttcattaaatgatgaCagtgacttaacagataatagtacagatgctagtcagCttcat acaaatggca“. agagaatgaaactgtatcaaatgatgaaaataaacaagcgtcaatacaa aatgaagacactaatgacactcatgtagatgaaagtccatacaat.tatgaggaagttagt ttgaatc.3>'tatcgacaacaaaacaattgtcagafcgatgaagttaccgtttcgaatgta acgtctca.natcaatcagcactacaacataacgttgaagtaaatgalaaagatgaacta aaaaatcaatccagattaattgctgattcagaagaágatggagcaacgaataaagaagaa tattcaggaagtcaaatcgatgatgcagaattttatgaattaaatgatacagaagtagat gaggatactacttcaaatatcgaagataatacčaatagaaacgcgtctgaaatgcatgta gacgctectaaaŕicgcaagagtacgcagtaactgaatctcaagtaaataatatcg-'.taaa acggttgataatgaaattgaattagcaccgcgtcataaaaaagatgaccaaa'caaactta agtgtcaactcattgaaaacgaatgatgtgaatgatsatcatgttgtggaagattcK sgc atgaatgaaatagaaaagaataacgcagaaattacagaaaatgtgcaaaacgaagcagct gaaagtgaaoaaaatgtcgaagagaaaactattgaaaacfftaaatccaaagaaacagaet gaaaaggtttcaactttaagtaaaagaccatttaatgttgtcatgacgccatctgataaa aagcgcatgatggatcgtaaaaajcattcaaaagtcaatgtgcctgaattaaagcetgta caaagtaagcaagctgtgagtgaaagaatgcctgcgagtcaagccacaccatcatcaaga tctgattcacaagagtcaaatacaaatgcatataaaacaaataatatgacatcaaacaat gttgagaacaatcaacttattggtcatgcagaaacag aaatgattatcaaaatsj-'äa caatattcagagcagaaaccttctgttgattcaactcaaacggaaatatttgaagaaagt caagatgataatcaattggaaaatgagcaagttgatcaatcaacttcgtcttcagtttca gaagtaagcgacataactgaagaaagcgaagaaacaacacatccaaacaatactagtgga caacaagataatgatgatcaacaaaaaeatttacagtcatcattttcaaataaaaatgaa gatacagctaatgaaaatagacctcggacgaaccaacaagatgttgcaacaaatcaagct gtacaaasatctaagccgatgattcgtaaaggcccaaatattaaattgccaagtgtttca ttactagaagaaccacaagttattgagtcggacgaggactggattacagataaaaagaaa gaactgaatgacgcattattttactttaatgtacctgcagaagtacaagatgtaactgaa ggtccaagtgttacaagatttgaattatcagttgaaaaaggtgttaaagtttcaagaatt acggcattaca.’igatgacattaaaa tgg cattggcagcgaaagatattcgtatagaagcg cctattceaggaactagtcgtgttgg ta t tgaagttccgaaccaaaatccaacgacagtc aacttacgttctattattgaatctccaagttttaaaaatgctgaatctaaattaacagtt gcgatggggtatagaattaataatgaaccattacttatggatattgctaaaacgccacac gcactaattgcaggtgcaactggatcagggaaatcaätttgtatcaatagtattttgatg tctttacťatataaaaatcatcctgaggaattaagittattacttatcgatccaaaaatg gttgaattagctccttataatggtttgccacatttagttgcaccggtaattacagatgtc aaagcagctacacagagtttaaaatgggccgtagaagaaatgga.'.cgacgttataagtta tttgcacattaccatgtacgtaatataacagcat ctaacaaaaaagcaccatatgatgaa agaatgccaaaaattgtcattgtaattgatgagttggctgatttaatgatgatggctccg caagaagttgaacagtctattgctagaattgctcaaaaagcgagagcatgtggtattcat atgtc?.g-tagctacgcaaagaccatctgtcaatgtaattacaggtttaattaaagccaac ataccaacaagaattgcatttatggtatcatcaagtgtagattcgagaacgatattagac agtggtggagcagaacgcttgttaggatatggcgatatgttatatcttggtagcggtatg aataaaccgattagagttcaaggtecatttgtttctgatgacgaaattgatgatgttgtt gattttatcaaacaacaaagagaaccggactatctatttgaagaaaaagaattgttgaaa aaaacacaaacacaatcacaagatgaattatttgatgatgtttgtgcatttatggttaat gaaggacatatttcaacatcattaatccaaagacatttccaaattggctataatagagca gcaagaattatcgatcaattagagcaactcggttatgtttcgagtgctaatggttcaaaa __ccaagggatgtttatgttacggaagcagatttaaataaagaa_
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    - 39 144.
    atgcctaaacgtaatgatatcaaaacaattttagtaatagggtctgggccaattatcata ggtcaagcagctgaatttgattatgctggaacacaagcatgtctagctttaaaagaagag ggatatcgagttattcttgtaaattcaaatccagcgacaatcatgactgataaggaaatt gcggataaagtatatatcgaaccgttaactcaťgattttatagcgcgaattatacgtaaa gagcaacctgacgctttacttccaactttaggtggtcaaacaggtttaaacatggcgatt caactacacgaaagtggtgtgcttcaagataataacgtccaattattaggaactgagcta acatcaattcaacaagcagaagaccgtgaaatgtttagaacattaatgaatgatttaaac gttcctgtaccagagagtgacattgtaaatacagtagagcaagcctttaaattcaaagag caagtgggatacccgctaattgttagaccggcatttacgatgggtggtaccggaggcggt atttgtcataatgatgaagaattacatgaaatcgtctcaaatggtcttcattatagtcca gcaacgcaatgtttattagaaaaatctatcgcaggttttaaagaaatcgaatacgaagta atgcgtgataaaaacgataatgccatcgttgtatgtaacatggaaaatattgatccagtt ggtattcatacaggcgattcaattgttgtggctcctagtcaaacattatcagatgttgag tatcaaatgttacgtgatgtttcattaaaagttattcgagctttaggtatcgaaggtggt tgtaatgttcaattagcattagatccccattcattcgattattatattatagaagtaaat ccgcgtgtatcacgttcatcagcgttagcttcaaaagcaacaggatatcctattgcaaaa ttagctgctaaaatcgcggttggtctaacattagatgaaatgttaaatccaattacagga acatcttatgcagcgtttgaaccaactttagactatgtgatttcaaaaataccaagattt cctttfcgataaatttgaaaaaggagaacgagagcttggoacacaaatgaaagcáacaggt gaagttatcjccattggtcgaacttacgaagaatcattgttaaaagcaattcgatcactt gagtatggtvtgcatcacttaggattaccaaatggtgaaagcttcgatcttgattatatt aaagaacg: Ytttcacaccaagatgatgaacgattatttttcatcggcgaagcaattaga agaggcaci\cattagaagaaattcataatatgactcagattgattacttcttcttacac aagttccaaaacattattgatattgagcatcaattaaaagagcatcaaggtgatttagaa tatctcaaatatgcaaaagattatggatttafftgataaaacaatagcgcatcgccttaat atgacggaagaagaagtatí-. tcaattgcgtatggaaaatgatattaaacctgttcacaag atggttgatacttgcgcagcr-gaatttgaatcttcaacaccatattattatggtacatac gaaactgaaaatgaatccai-agttactgacaaagaaaaaatcttagtattaggcCctgga ccaattcgaatcggccaaggtgtagaatttgactatgcgacagttcatgccgtttgggca attcaaaaagcagggtacgaagcgataattgtgaataacaatccagaaacagtttcaaca gacttctcaatttctgacaaattatactttgaacctttaactgaagaagatgtgatgaat atcattaatttagaaaaacctaaaggtgtcgttgtacaatttggaggacaaacagcgatt aatttagcagacaaattggctaaacatggtgttaaaatacttggtacctcactagaaaat ctaaatcgtgctgaagatagaaaagaatttgaagcactattaagaaaaattaacgtgcca cagccacaagggaaaacagctacatcacctgaggaagcattagcgaatgctgcagaaatc ggatatccggttgtagtaagaccttcttatgtattaggtggtcgcgcaatggaaattgta gacaatgacaaagagttagaaaactatatgacccaggctgtaaaagcgagtccggaacat ccggtactagtcgatagatatttaactggtaaagaaactgaagttgatgcgatttgtgat ggagaaacggtcattattccaggaatcatggaacatattgaacgtgctggtgtgcatagt ggtgactcaatcgetgtatatccaccacaaactttgacagaagacgagttagcaacactt gaggactatactataaaattagctaaaggtttaaacatcattggcttaatcaacattcaa ttcgttatagctcacgatggtgtgtatgttttagaagtaaatccacgttctagtagaacg gtaccattcttaagtaaaattactgatattccaatggcacaattagctatgcgagcaatc attggggaaaaactaacagatatgggttatcaagaaggggttcaaccatatgctgagggt gtctttgtgaaagcaccagtatttagttttaataaattgaaaaatgttgatattacttta ggacctgaaatgaagtcaacaggtgaagtgatggggaaagatactacattagaaaaggcg ttattcaaagggttaacaggtagtggcgttgaagttaaagatcacggtacagtattaatg accgtcagcgacaaagataaagaggaagttgttaaattggcacaacgcttaaatgaagtt ggctataaaattttagcaacgtctggaacagctaataaattagctgagtatgacatacct gcagaagtagtaggcaaaattggtggcgaaaatgatttattaacacgtattcaaaatggt gatgttcaaatcgttataaatacaatgactaaaggtaaagaagtagaaagggatggcttc caaattagacgtactacagttgaaaatggtattccatgtttgacatctttagatacagct aatgccttaacgaatgtaattgaaagtatgacatttacaatgcgtcaaatg
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    145. atgattaacagggataataaaaaggcaataacaaaaaagggtatgatttcaaatcgctta aacaaattttcgattagaaagtatactgtaggaactgcatcgattttagtaggtacgaca ttgatttttggtctagggaaccaagaagctaaagctgctgaaaacactagtacagaaaat gcaaaacaagatgatgcaacgactagtgataataaagaagtagtgtcggaaactgaaaat aattcgacaacagaaaataattcaacaaatccaattaagaaagaaacaaatactgattca caaccagaagctaaaaaagaatcaacttcatcaagtactcaaaaacagcaaaataacgtt acagctacaactgaaactaagcctcaaaacattgaaaaagaaaatgttaaaccttcaact gataaaactgcgacagaagatacatctgttattttagaagagaagaaagcaccaaataat acaaataacgatgtaactacaaaaccatctacaagtgaaccatctacaagtgaaattcaa acaaaaccaactacacctcaagaatctacaaatattgaaaattcacaaccgoaaccaacg ccttcaaaagtagacaatcaagttacagatgcaactaatccaaaagaaccagtaaatgtg tcaaaagaagaacttaaaaaaaatcctsasaaattaaaagaattggttagaaatgatagc aatacagatcattcaactaaaccagttgctacagctccaacaagtgttgcaccaaaacgt gtaaacgcaaaaatgcgctttgcagttgcacaaccagcagcagttgcttcaaacaatgta aafcgatttaattaaagtgacgaagcaaacaatcaaagttggcgatggtaaagataatgtg gcagcagcgcatgacggtaaagatattgaatatgatacagagtttacaattgacaataaa gtcaaaaaaggcgatacaatgacgattaattatgataagaatgtaattccttcggattta acagataaaaatgatcctatcgatattactgatccatcaggagaggtcattgctaaagga acatttgataaagcaactaagcaaatcacatatacatttacagactatgtagataaatat gaagatataaaatcacgcttaactctatattcgtatattgataaäaaa^cagttccaaat gagacaagtttgaatttaacatttgctacagcaggtaaagaaacaagccaaaatgtcact gttgattatcaagatccaatggtccatggtgattcaaacattcaatctatctttacaaaa ttasatgaagataagoaaactattgaacaacaaatttatgttaaoccattgaaaaaatca gcaaccaacactaaagtígatatagctggtagtcaagtagatgattatggaaatattaaa ctaggaaatggtagcaccattattgaccaaaatacagaaataaaggtttataaagttaac tctgatcaacaafctgcctcaaagtaatagaatctaigattttagtcaatacgaagatgta acaagtcaatttgataataaaaaatcatttagtaataatgtagcaacattggattttggt ‘gatattaattcagcctatattatcaaagttgttagtaaatatacacctacatcagatggc gaactagatattgcccaaggtactagtatgagaacaactgataaatatggttattataat tatgcaggatattcaaacttcatcgtaacttctaatgacactggcggtggcgacggtact gttaaacctgaagaaaagttatacaaaattggtgactatgtatgggaagacgttgataaa gacggtgttcaaggtacagattcaa-äagaaaaaccaatggcaaacgttttagttacatta acttacccggacggtactčcaaaateagtaagaacagatgctaatggtcattatgaattc ggtggtttgaaagacggagaaacttatacagttaaattcgaaacgccaactggatatctt ccaacaaaagtaaatggaacaactsatggtgaaaaagacfccaaatggtagttcggttaot gttaaaattaatggtaaagatgatatgtctttagatactggtttttacaaagaacctaaa tacaacttaggtgactatgtatgggaagatactaataaagatggtatccaagatgcaaat gagccaggaatcaaagatgttaaggttacattaaaagatagtactggaaaagttattggt acaactacttactgatgcctcgggtaaatataaatttacagatttagataafcggtaactat acagtagaatttgaaacaccagcaggttacacgccaacggttaaaaatactacagctgat gataaagattctaatggtttaacaacaacaggtgtcattaaagatgcagataatatgsca ttagacag gggtttctataaaacaccaaaii tacagtttaggtgattatgtttggtacgac agtaataMgacggcaaacaagattcaactgaaaaaggtatcaaagatgtgacagttaca fctgcaa . -gaaaaaggcgaagtaattggaacaactaaaacagatgaaaatggtaaatat cgtttcga taatttagatagcggtaaatacaaagttatttttgaaaagcctgctggctta acacaaaca jttacaaatacaactgaagatgataaagatgcagatggtggcgaagttg .-.c gtaacaattacggatcatgatgatttcacactt&'ataácggatacttcgaagaagataca tcagacagcgattcagactcagatagtgactcagacagcgactcagactcagacagegac tcagactcagacagtgattcagattcagacagcgactcagattcagatagcgactcagat ' tcggacagcgattcagactcagatagcgactcagattcagatagcgattcagactcagac agcgactcagattcagafcagcgattcggactcagacagcgattcagactcagatagcgac tcagactcagacagcgactcagafctcagatagcgattcggactcagatagcgactcagat tcagacagcgattcagactcagatagcgactcagattcagacagcg attcagactcagat egcgactcagactcagacagtgattcagattcagacagcgactcagactcagatagcgac tcagattcggacagcgactcagactcagatagcgactcagactcagacagtgattčag-c agcgattcagactcggatgcaggaaaacatacacctgttaaaccaatgagtactactaas gaccatcacaataaagcaaaagcattaccagaaacaggtagtgaaaataacggctcaaat aacgcaacgttatttggtgg.'íttatttgcagcattacgttcattattgttattcggtcgt cgcaaaaaacaaaacaaa 146. atgactcatttattagagacatttgagatgtcaatagatcaccaggaagatggtttagtt g-ttatttctatgcctgttactgataaagtaaaacaaccatttggatatttacatggtggg gcttcgattgctttaggtcaaacagcatgttcattaggatctgctaatttaettgataca accaaatttattccatteggtttagagar.gaatgctaaccatattcattctgctaaagat ggtcgtgttactgcgacagctgaaattattcategaggtaagtcgacacatgtatgggat ataaaaattaagaatgacaaagaacaatfcaattacagttatgcgtggtacagttgc tatt aaacctttaaaa 147. atggagcatacaactatgaaaataac r-.cgattgctaaaacaagtttagcactaggcctt ttaacaacaggtgtaatcacaacgac.acgcaagoagcaaacgcgacaacaccatcttcc actaaagtggaagcaccacaatcaacaccgccctcaactaaaatagaagcaccgcaatca aaaccaaacgcgacaacaccgccctcaactaaagtagaagcaccgcaacaaacagcaaat gcgacaacaccgccttcaactaaagtgacaacacctccatcaacaaacacgccacaacca atgcaatctactaaatcagacacaccacaatcgccaaccacaaaacaagtaccaacagea ataaatcctaaatttaaagatttaagagcgfcattatacgaaaccaagtttagaatttaaa aa tgagattggtattattttaaaaaaatggacgacaataagatttatgaatgttgtccca gattattteatatataaaattgctttagttggtaaagatgataaaaaatatggtgaagga gtacataggaatgtcgatgtatttgtcgttttagaagaaaataattacaatctggaaaaa tattctgtcggtggtatcacaaagagtaatagtaaaaaagrttgatcacaaagoaggagta agaattactaaggaagataataaaggtacaatctctcatgafcgtctcagaattcaagatt actaaagaacagatttccttgaaagaacttgattttaaattgagaaaacaacttattgaa aaaaataatctgtacggtaacgttggttcaggtaaaafcfcgttattaaaatgaaaaacggt ggaaagtacacgtttgaattgcacaaaaaattacaagaaaatcgcatggcagatgtcatt aatagtgaacaaattaaaaacatcgaagtgaatttgaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    148. atgaaaaagcaaataatttcgctaggcgcattagcagttgcatctagcttatttacatgg gataacaaagcagatgcgatagtaacaaapgattatagtgggaaatcacaagttaatgct gggagtaaaaatgggacattaatagatagcagatatttaaattcagctctatattatttg gaagactatataatttatgctataggattaactaataaatatgaatatggagataatatt tataaagaagctaaagataggttgttggaaaaggtattaagggaagatcaatatcttttg gagagaaagaaatctcaatatgaagattataaacaatggtatgcaaattataaaaaagaa aatcctcgtacagatttaaaaatggctaattttcataaatataatttagaagaactttcg atgaaagaatacaatgaactacaggatgcattaaagagagcactggatgattttcacaga gaagttaaagatattaagga·.. aagaattcagacttgaaaacttttaatgcagcagaagaa gataaagcaactaaggaagtaiacgatctcgtatctgaaattgatacattagttgtatca tattatggtgataaggattatggggagcacgcgaaagagttacgagcaaaactcgactta atccttggagatacagacaatccacataaaattacaaatgaacgtattasaaaagaaatg ·' attgatgacttaaattcaattattgatgatttctttatggaaactaaacaaaatagaccg aaatctataacgaaatataatcctacaacacataactataaaacaaatagtgataataaa cctaattttgataaattagttgaagaaacgaaaaaagcagttaaagaagcagatgattct tggaaaaagaaaactgtcaaaaaatacggagaaactgaaacaaaatcgccagtagtaaaa gaagagaagaaagttgaagaacctcaagcacctaaagttgataaccaacaagaggttaaa actacggctggtaaagctgaagaaacaacacaaccagttgcacaaccattagttaaaatt ccacagggcacaattacaggtgaaattgtaaaaggtccggaatatccaacgatggaaaat aaaacggtacaaggtgaaatcgttcaaggtcccgattttctaacaatggaacaaagcggc ccatcattaagcaataattatacaaacccaccgttaacgaaccctattttagaaggtctt gaaggtagctcatctaaacttgaaataaaaccacaaggtactgaatcaacgttaaaaggt actcaaggagaatcaagtgatattgaagttaaacctcaagcaactgaaacaacagaagct tčtcaatatggtccgagaccgcaatttnacaaaac; .ctaaatatgttaaatatagagat gctggtacaggtatccgtgaatacaacgatggaa-·.,ttggatatgaagcgagaccaaga ttcaataagccatcagaaacaaatgcatataacgca-· caacacatgcaaatggtcaagta tcatacggagctcgtccgacatacaagiiagcceagcgaaacgaatgcatacaatgtaaca acacatgcaaacggccaagtatcatacggagctcgtccgacacaaaacaagccaagcaaa acaaacgcatataacgtaacaacacatggaaacggccaagtatcatatggcgctcgccca acacaaaacaagccaagcaaaacaaatgcatacaacgtaacaacacatgcaaacggtcaa gtgtcatacggagctcgcccgacatacaagaagccaagtaaaacaaatgcatacaatgta «caacacatgcagatggtactgcgacatatgggcctagagtaácaaaa 149. atgaaaaaattagcaacagtaggttctttaattgtaacaagcactttagtattctcaagt atgccttttcaaaatgcgcatgccgacacaacttcaatgaatgtgtcgaataaacaaagc caaaatgtacaaaatcatcgtccttatggcggagtagtaccacaaggaatgacgcaagca caacatactgaattagagaaagctttaccccaattaagcgctggcagtaatatgcaagac tataatatgaaattgtatgatgcgacgcaaaaťattgctgataaatacaatgtgataatt acaactaatgtaggggtatttaaaccacatgcťgttagagatatgaatggccatgcgtta cctttaacaaaagatggcaatttttatcaaacgaatgtagatgcaaatggtgttaatcat ggtggtagtgaaatggtgcaaaataaaacaggtcatatgagrtcaacaaggccatatgaat cagaacacacacatgaaccaacagccacacatgcaacaaggtcatatgcaatcatcaaac catcaaatgatgagtccaaaagcaaatatgcattcatcaaatcatcaaa · gaaccaaagt aaoaaaaaagttttaccagctgctggtgaaagtatgacatcaagtatt·;.: tactgcaagt attgccgcactactattagrtátctgggttattcttagcatttagacgacyttcaacaaat aaa 150. gtgcttaggagtgatttttatatgtcttattccattgttagagtttcaa,»gttaaatct ggaacaaatacaacgggcatacaaaaacatgttcaaagagaaaataataattatgaaaat gaagatatagaccatagtaaaacttacttaaattatgatttggtaaatgctaataaacag aattttaataacttgattgatgaaaaaatcgaacagaattatacaggcaaaagaaaaatt agaacagacgcgattaaacacattgatggtttaattacatcagacaatgatttctttgat aatcaaacgccagaagatacaaúgcagttttttgaatatgctaaagagtttttagaacaa gaatacggtaaagataatttattatatgcaacagttcacatggacgaaaaaacaccacat atgcattatggcgttgttccaataactgatgatggtcgtttaagtgctaaagaag-tgta ggtaataaaaasgctttaacagcgtttcaagatagatttaatgagcatgttaaacaacga ggatatgatttagaacgtgggcaatcaagacáagtaacaaatgctaaacatgagcaaata agtcagtataaacaaaaaacagaatatcataagcaagaatatgaacgtgagagccaaaaa acagaccatataaagcaaaagaacgataaattaatgcaagagtaccaaaaatcgttaaat acgc.ttaaaaagcctataaatgttccgra-.gagcaagaaactgaaaaagcaggtggttta . tttagcaaagaaatacaagaaactggažaigttgtaataagccaaaaagatttcaatgaa tttcagaaacagata.aaagctgctcaasat:_tttcggaagattacgagcatataaagtct ggtagagccttagatgataaagataaggaaŕitacgagagaaagatgatttattaaataaa gcagttgagcgtattgaaaacgcagacgataittttaaccaactttacgaaaatgcaaag ccacttaaagagaatatagaaatagcgttaaagcttťtaaaaatcttactaaaagagtta gaacgagttttaggaagaaatacctttgcggaaagagttaataagttaacagaagatgaa cctatggoa 151. MSX'FDKLFGEDNDSNDDLIHF_-t<‘CRRCE3QOTDM)HDSELPQNNDIYSRPRGXFRFPMSV AYENENVEQSADTISDEKEQYÍÍRBYRXQSHDSRSQKRKRRRRNQTTEEQNYSEQRGNSKI SQQSYXYKDHSHYHTNKPGTYYSAINGIEKETHKPKTHNMYSÍJNTNHRAYPSTPDYíiKES FKTSEVPSAIFGIMKPKKLEK-GRIPVSKPSEKVESDKQKYDKYVAXTQTSQNKQLEQEXQ NDSWXQGTASKSSDENVSSTGKSMPNYSKVDNriiaENIYASQlVEEIRRERERKVIXJK RKFKKALQQKREEHKNZEQDAIQRAIDEMYAXQAERYVGDSSĽNDDSDL,TDNSTDASQEH TNGIEMETVSNDENKQASIQNEDTNDTHVDESPYNYESVSLNQVSTTKQLSDDEVTVSNV TSQHQSALQHNVEWTDKDELKNQSRLIADSEEDGATNKEEYSGSQIDDAEFYELNDTEVD EDTTSNTEDNTNRNASEMKVUAPKTQEYAVTESQVNNIDKTVTRíEIEIAPRHKICDDQTNL SVNSLKTNDVNDNHWEDSSMNEIEKNNAEITENVQNEAAESSQNVEEKTIENVNPKXCyr EKVSTLSKRPFWWMTPSEKKRlíííDRKKHSKVNVPELKPVQSKQAVSERMPASQATPSSR SDSQESimiAYKTNNMTSNNVENNQLIGHAETENDYQNAQQYSEQKPSVDSTQTEIFEES QDDNQLENEOVDQSTSSSVSEVSDITEESEETTHPNNTSGQQDNDDQQKDLQSSFSNXNE IZTANEíntPRTNQQDVATNQAVQTSKPMIRKGPNIKLPSVSLLEEPQVIESDEDWITDKKK EIxNCAr.FYFNVPAEVQDVTEGPS'v'TRFEr.S’/EKGVRVSRITALQDDIKHALAAXDIRIEA PIPGTSRVGIEVPNQNPTTVNLRSIIEEPSFKNAESKLTVAMGYRINNEPLLMľlIAKTPH ALIAGATGSGKSVCINSILMSLLYKNHPEELRLLLIDPXMVE1APYNGLPHLVAPVITDV KAATQSLKWAVEEMERRYKLFAHYHVRNITAFNKKAPYDERMPKIVIVIDELADLMMMAP QEVEQSIARIAQKARACGIHMLVATQRPSWVľrGLIKANIPTRIAFMVSSS'.'DSRTILD SGGÄERLLGYGDMLYEGSGMNKPIRVQGTFVSDDEXDDWDFIKQQREPDYLFEEKELLK KTQTQSQDELFDDVCAFMVNEGHISTSLIQRHFQIGYNRAARIIDQLEQLGYVSSANGSK PRDVYVTEADLNKE
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    152. MPKRNDIKTILVIGSGPI11GQMEFDYAGTQXCLÄLKEEGYKVII.VNSNPATIMTDKEI ADKVY'EPLTHDFlARIIRKEQPDALLPTLGGQTGLNMAIQbHESGVLQDNNVQLLGTEL TSIOQAEDREMFRTlUNDLNVPVPESDrVNTVEQAFKFKEQVGYPbXVRPAFTMGGTGGG ICHľ'JDEELHEIVSNGLHYSPc'.'ľDCLI.FKSľ AGFKSIE'.'írC'tRDKNDÍĽiľWCf'ÍXKNIDPV GIHTGDSIVVAPSQTLSDVEYQKERDVSLKVIRALGIEGGCNVQLALtlPHSFDYYIIEVN PRVSRSSAIASKATGYPIAKbAAKIAVGLTLDEMLNPITGTSYAAFEPTLDYVISKIPRF PFDKFEKGERELG'rQMKATGEVMAIGRTYEESLLKAIRSLEYGVHHLGLPNGESFDLDYI KERISHQDDERLFFIGEAIRRGTTLEE1HNMTQIDYFFI,HKFQNIIDIEHQLKEHQGDLE ylkyakdygfsdktiahrfnmteeevyqlfmendikpvykmvdtcaaefesstpyyygty etenesivtdkekilvlgsgpirigqgvefdyatvravwaiqkagyeaiivnnnpetvst DFSISDKLYFEPLTEEDVÍClIINLEKPKGVWQFGOQTAINLADKIAXHGVKXLeTSISÍ} LNRAEDRKEFEAUjRKINVPQPQGKTATS PEEALAHAAEI G YPWVRPSYVLGGRAMErv DNDKELENYMTQAVKAS PEHPVLVDRYLTGKEIEVBAICDGETVIIPGIMEHIERAGVHS GDSIAVYPPQTLTEDELATLEDYTIKLAKGLiniGIiINIQFVIAHDGVYVĽEVNPRSSRT VPFLSKITDI PMAQLAMRAI IGEKLTDMGYQEGVQP YAEGVFVKAPVFSFNXLKNVDXTL GPEMKSTGEVMGKDTTLEKALFKGLTGSGVETODHGTVLMTVSDKDKESWKXAQRJĽNEV GYKILATSGTANKLAEYDIPAEWGKIGGENDLLTRXQNGDVQIVINTMTXGKEVERDGF QXRRTTVENGIPCLTSbDTANALTNVIESOTFTKRQfí 153. MINRENKKAXTKKCTISNRbNKFSIPXyTVGTASILVGTTLIFGLGNQEAKAAENTSTEN AKQDnATTSDNKEWSETENMSTTENNSTNPXKKETNTDSQPEAKKEST 3 S STQKQQNNV TATl..-ľKPGNIEKENVKPSTDKTATEDTSVILEEKKAPNNTNNEVTTK?SPSSPSTSEIQ TKPriPGESTNIENSQPQPTPSKVDNQVTDATNPKEPVNVSKEEbKKNPEKbKEbVRNDS NTDKSTKPVATAPTSVAPKRVNAKMRFAVAQEAAVASNNVNDblKVTKQTXWGDGKDNV AAAtíDGKDIEYDTEFTIDNKVKKGETKTINYDKNVlPSDLTDKWPIDITDPSGEVIAXG TFDKATKQITYTFmYTOXYEDIKSRLTLYSYIDKKWPbETSLNLTFATAGKETSCNVT VDyQDPMVHGDSNIQSIFTKUJEDKQTlEQQIYWľLKKSATtJTKVDIAGSQVDDYGNlK LGNGSTIXDQNTEXKWKVNSDQQLPQSNRIYDFSQYEDVrSQFDNKKSFSKÍVP.TbDFS DINSAYIIíľWSKYTPTSDGELDIAQGTSYRTTEKYGYYNYAGYSNFIVTS-'-W'OGGMT VKPEEaa,YK.XGDYVWEDVDKDGVQGTDSKEKPMANVLVTI7rYPDGTTKSVRTDANGHYEF GGr.XDGET'rLVKFETPTGYbPTKVNGmtíEKDENGSSVTVKIMGKDDYSLDPGFYKEPK YNLGDYWČ-3TNXDGIQDANEPGIKDVKVTLKDSTGKVIGTTTTDASGKYKFTDLDNGNY TVEFETP.,. -~rPT',rCNlTAEDKĽSNGLTT'rGVIKDADÍWTLDRGFYKTPKYSLZ»Y,.’P,,’r'a SRKDGXQDSTEKGIKaVTVTbQREKGBVXOTTKTDENGKYRFnNLDSGKYKVIFEKPAGb TQTVTOTTEDDKDADQGEWDVriTDHDDFTLUNGYFEEDTSDSDSDSDSDSDSDSDSEGD sdsdsdsesdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdsdedsd SDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSDSESDSD SOSDSDSDSDSDSDSDSESDSDSDSDAGKHTFVXPMSTXTOHHNKAKALPETGSEI'EjGSN KATLPGGbFAAbGSLLLFGFŕXKQNK 154. tfrHLbETFEMSIDHQEDGLWXSMPVTDKVKOPPGYĹHGGASrALGETACSLGSANblĎT TKFIPbGLFVKaNHXľHSAKDGRVTATAEIXHRGKSTHVWDIXIKNDKE2LITVMaGTVAI KPLK 155. MEHTTMKITTXAKTSLALGLLTrGVITTTTQAANA'rTPSSTK’/EAPOOTPP.S LEAPQS KPíaTTPPSTKVEAPQQTANATTPPSTKVTTPPSrNTPQPMCSTKSDTPQS 'QVPTE XNXXFKDLpjvYYTKPSbEFKNEIGIXLi'KWTTIRFKNVVPDYFirKIALU. XKYGEG VRUXWDVFWI^ENtJYNLEKYSVGGlTKSllSKKVDHKAGVRrTKEDíJKGTlSHLVSEFKI TXEQISLKELDFKLRKQLIEKNtJLYGNVGSGKIVIKMKNGGJaíTFELHXXLQEKPKADVI NSEQIKNTEVNUC 156. KkKQIISLGALAVASSbFTWDNKADAIVTFnYSGKSQVNAGSKNGTĽXDSRYLNSŕrYYb EDYnYAIGLTOKYEYGDÍíIYKSÄKDRLLľ:XVLREDQYLI,ERXXSQnOTKQWYÄNYXXE NPRTQLKMANFHKYNLEBLSMKEYNBLQDAbKRALDDFHREVKDIKDKN'SDIX.TFKAAZE DKATXEVYDLVSSIDTLVVSYYGDXDYGEHAXSLRAKLDLILGDTjDtlPŕíKITNERIKKEJÍ JTODLNS XIDDFFMETKQNRPXS ITK’rt.'PTTKNYKTNSDNKPNFDKLVEEPKKAVKEADDS *.rKKÄTVKKYGETETXSPWKEEKKVEEPQAPXVPlíQQEVKrTAGKÄEETTQFVAQ?LVKI ?CGTIIGSrVKGPBXPIMENinVOeBrVQGPDFX,lKS(>SGPSL£aiNrtNP?I.'ľlIPXI.EGL· EGSSSKLEIKPQOTBSTUtaTQeESSDXEVXPaÄrETTSASQYGPRPQFliKľPXYVKYRD A.lWIXREYNDGTFGYEAIXPRFNXPSJľrilAYNVTTHAKGQVSYGARPrYKYPSETIUuKVT TKAWGQVSYGASPT®JKPSKTNAYKVTTHGNG2VSYGARPTQNKPSKWäYWTTKANG<2 VSYSARPTťXKPSKTMAYNVTrHAXXGTATYGFRVrK ' ’ 157. 3äKKIATVGSUVTSTLVFSSMPFQKA'ÍADTTSMMVSHKQS<ÍNVQNIíiĽPYGGWPQG«TQA QYTEIäKALPQLSAGSSJMQDYIWKLYDATQNIADKYMVIXTTNVQVFKPHAVREKSGKAL· PLTXDGNFYQTNVDANGVNHGGSSMVQNKTGHMSQCGHHNQNTHMNQQPHMCXJGKlíQSSN HQMSíSPKANMHSSNHQKNQSSKKVLPAAGESMrSSILTASIAAIiĽVSGLFLAFRRRSTKK 158. . VUXSDFYMSYSIVRVSKVXS<?INTTeiQKHVOREN}iSJYENEDIDfÍ.SKTYLNTOLVtlÄNKQ NSYNLIEaKIEQNYTGXRXIRTDAXKHIEGLITSDNDFFDKQTPEECKQFFEYAXEFLEQ EYGKDNLLyAOTHMDEKTPHlíHYGWPITDDGRIiSAKEVVGNKXALTAFQDRFXfSKVKQR GYDLERGC’SRQVTNAKHEQISQYKQKTEYHKQEYERESQKTDHIKQKNDKLMQEYQKSLN TLKKPXNVPYEQETEKVGGLFSKEIQETGNWISQKDFNEFQKQIKAAQDISEDYEYIKS GKAIJ3DKDKEIRÍXDDLIJÍKAV3RIENADDNFMCLYENAKPLKENIEIALKLLXILLKEL ERVLGKITFAERVNKbTEDEPMA
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 43 159.
    160.
    161.
    atgatgaaaaagttaaaagcgagtgaaattagacaaaaatatctagatttctttgttgaa aaaggacatatggttgaaccttctgcaccattagtgccaattgatgatgatacattatta tggattaattcaggtgtagcaacattaaagaaatattttgatggacgtgaaacacctaaa aagccaagaattgtaaactčtcaaaaagctattcgtacaaatgatattgaaaaVgttggt ttcacagcgcgtcaccatacattctttgaaatgttaggtaacttctcaattggtgattat tttaaacaagaagcgattgaatttgcttgggaatttttaacgagtgataaatggatgggt atggagccagataaattgtacgttacgattcatccggaagatatggaagcatacaacatt tggcataaagatattgggcttgaagaaagtcgtattattcgcattgaaggtaacttctgg gatv tggtgaagggccttcaggaccgaacactgagattttctatgatcgcggagaagca tatggacaagacgatccggcagaagaaatgtatccaggtggagaaaatgaacgctatctt gaagtatggaacttagtatttagtgaattcaatcataataaagatcatagttacacacca ttacctaataaaaatattgatactggcatggggcttgagcgtatggcctcagtttetcaa aatgtacgtactaactatgaaacagatttatttatgcctataatgaatgaaatcgaaaaa gtatcaggtaaacaatatttagtaaacaacgaacaagatgtggcatttaaagtaattgct gaccacattcgtacgattgcatttgcaatttctgatggtgcattacctgccaatgaaggt agagggtatgtattacgtcgattgttacgtcgtgccgttcgttttagtcaaacgttagga atcaatgagccatttatgtacaaacttgttgatattgttgcagacattatggaaccatat tatccaaatgttaaggaaaaagcagatttcattaagcgtgttataaagtctgaagaagaa cgattccatgaaacattagaagatggtttagcgattttaaatgaattaattaaaaaagct aaagcgacaa.caaatgaaattaatgggaaagatgcatttaaattgtatgatacgtaeggg ttcccaattgaattaactgaagaaatagcagtgcaagcaggattgaaagttgatatgaca acattcgagtcagaaatgcaacaacaacgtgatcgtgcacgtcaagcacgtcaaaattct caatcaatgcaagttcaaagtgaagtattgaaaaatattacatcvgcaagtacttttgtt ggt;tatgatactgcgacagctcaaacaa;actaacacacttgatatacaatggtgaagaa gtttcacaagttgaagcgggtgaaacagtatacttcatgfctaacggaaacaccattttat gcaatcagtggtggacaagttgcggatacaggtattgtttataatgocaattttgaaatt gctgttagtgaagtaaccaaagcaccaaatggtcaaaacttgcataaaggagtagtacaa tttggccaagtaaatgttggcgctacagtgtctgctgaagtgaaccaaaatgatcgacgt gacattcaaaagaaccatagtgcaacacatttattacatgcagcgttgaaatcagtactg ggtgatcatgttaaccaagctggttcactagtagaagcagatcgttfcacgttttgatttc tctcattttggtccaatgactaatgatgaaattgatcaagttgaacgcttagtaaatgaa gaaatttggaaaggtattgacgttaacattcaagaaatggatattgcttcagctaaagaa atgggcgcaatggcattattcggtgaaaaatatggtgatgttgtgcgtgtagtaaatatg gcaccattttcaattgaattatgtggtggtattcatgtcegcaatacttctgaaattggc ttattcaaaatagtaagtgagtcaggtacaggagctggtgtgcgtcgtattgaagcatta acaggtaaagcagctttcttatattCagaagatattcaagagaaatttaatacgatgaaa tcacagctgaaagtgaaatctgatgatcaagtagtcgataagttaacacaattacaagat gaagaaaaagcattattaaaacaattagagcaacgtgacaaagaaatcacatcacttaaa atgg?taatattgaagatcaagttgaagaaatcaatggctataaagtattggttactgaa gtggatgtaccaaatgcgaaagcaattcgctcgacaatggacgattttaaatctaaacta caagatacaattatcattcttgcaagtaatgttgatgataaagtatcgatggttgcaact gtccctaaatctttaacaaataacgttaaagccggtgatcttatcaaacaaatggcacca atcgttggtggtaaaggtggcggtcgtccagatatggctcaaggtggcggtacacaacct gaaaatacctcaaaatcattaagctttattaaagattacattaaaaateea_
    MMKXLKASEIRQKYUDFFVEKGHMVEPSAPLVPIDDOTLĽWINSGVATLKKYFDGRETPK KPRIVNSQKAlRTNDIENVGPrARHHTFFE3fljGNFSIGDYFKQEAIEFAWEFLTSDRWMG MEPDKLYVTIHPEiaíEAYHIWHKDIGLEESRIIRIEGNFWDIGEGPSGPKTEIFYDRGEA YGQDDPAKEMYPGGENERYI^VWÍUVFSEFNHNKDHSYTPLPNKNIDTGMGLERMASVSQ NVR-mYETDLFMPIliNSXEKVSGKQYLVNNEQDVM’KVIADHIRTIAI'AISDGAIiPÄNEG RGYVLRSLliRRAVRPSQTLGIlIEPFMYKLVDIVADIMEPYYPNVKEKADFIKRVIKSEEE RFHEniEDGLAXLNELIKKAKATTNEINGKDAFKLYDTYGFPIELTEElAVQAGLKVOMT TPESSÍQQQRDRARQARQNS<2SMQVQSEVLKNITSASTFVGYDTATAQTTLTHLiy::GEE VSQVEAGETVYFm.TETPFYAISQGQVADTGIVYNDNFEIAVSEVTKAPNGQULH?;CWQ FGQVNVGATVSAEVNQNDREDIQKNHSAaBLLHAALKSVLGDHVNQAGSLVEADF; F.FDF SHFGPimiDEIDQVERLVNEEIKKGIDVNIQaiDIASAKEMGAMALFGEKYGDW-.VVNM APFSIELCGGIHVWJTSEÍGLFXIVSBSGTGAGVK<IEÄLTGKÄAFLYLEDIQEF’7ľ'rMK SQLKVKSDDQWDKLTQLQSEEKALLKQLEQRDKEITSLKMGNIEDQVEEINGY·. 7: ΛΤΕ νηνΡ1»ΚΑΙΚ5ΤΜ3ϋΡΚ5ΚΙΧ2Ι3ΤΙΙΙΙΑ£Ννυηκν5κνλΤνΡΚ5Ι.ΏΙΝνΚΑθηΓΐ:·.'.!1ΑΡ iyGGKGGGRPEMAgGGGTQPEWISKSLSFrKDYIKML___ atgaatagtgagtttatatatggacgggtaacaaatttaggaggtaagattttgagttta ataaagaaaaagaataaagatattcgcattataccattaggcggtgttggcgaaattgct aaaaatatgtaeatcgttgaagtagacgatgaaatgtttatgttagatgctggacttatg tttccagaagacgaaatgctaggtattgatattgttataccagacatttcatacgtactt gaaaataaagataaattgaagggtaeattccttacacacggacatgagcacgcgattggt gcagtgagttaegttttagaacaactagatgcaccagtatatggatctaaattgacaata gcgttaattaaagaaaatatgaaagcccgtaatattgataaaaaagttcgctactataca gttaataafcgattcaattatgagattcaaaaacgtgaatattagtttctttaatacgaca cacag-tattcctgatagtttaggtgtttgtattcacacttcatatggtgccattgtgtat acaggtgaatttaagtttgaccaaagtttacatggacattatgcaccagatattaaacgt atggcagagattggtgaagaaggcgtatttgtcttaatcagtgattctÄCtgaggcagag aaacctggataCaatactccggaaaAtgtgattgaacafccatatgtatgatgcttttgca aaagtgcgaggtcgcttgatagtttcatgttatgcttcgaactttatacgtattcagcaa gttttaaatattgctagcaagctaaatcgtaaagtgtcatttttaggaagatcacttgaa agttcatttaatattgctcgtaaaatggggtatttcgacsttcctaaagatttgctaatt cctataacagaagttgataattatcctaaaaatgaagtgataattatagctactggtatg caaggagaacctgtagaagccttaagtcaaatggcgcaaca t aagcataaaattatgaat atcgaagaaggcgattctgtatttttagcaattacggcttctgctaatatggaagtcátc attgcgaatacattaaatgagcttgtacgtgctggcgcacatattattccaaataacaaa aagattcatgcttcaagtcatggttgcatggaagaattaaaaatgatgattaatattatg aaacctgaatactttattcctgtacaaggtgaatttaaaatgcagatagcacatgcgaag ctagcagctgaagcaggtgttgcaccagaaaagattttccttgtggaaaaaggagatgtc attaattacaacggtaaagatatgatattaaatgaaaaggtaaattcaggaaatatttta atagatggcattggtattggggatgtaggaaatatcgtgttgagagaccgtcatctttta gcagaagatggtatctttattgctgttgtaacgttagatcctaaaaatagacgtatagct gcgggacctgaaattcaatctcgtgggtttgtatatgtacgtgaaagtgaagacttatta cgtgaagcagaagagaaagtacgtgaaatagtagaggctggtttacaagaaaaacgcata gaatggtctgaaattaaacaaaatatgcgtgatcaaattagtaaactattattcgaaagt acaaaacgtcgtcctatgattattccagtaatttctgaaatt
    WO 02/059148
    PCT/EPO 2/00546
    162. mnsefiygrvtnixxsxilslikxknkdiriiplggvgeíaknmyivevddemfmldaglm FPEDSMMIDIVIPDISYVLENXDKLKGIFLTHGHEHAIGAVSYVLEQLDAPVYGSXLTI ΑΙΙΧΕΝΜΚΑΗΝΙΟΚΚνΗΥΥΤνΝΝΏδΙΜΚΡΚΝνΝΙδΡΕΝΤΤΗδΙΡΟδΒΟνΟΙΗΤεΥΟΑίνΥ tgefkfdqslhghyapdikrmaeigeegvfvlisdsteaekpgyntpekviehhmydafa ΚνκσΕΙ,ίνδΟΥΑδΝΡΙΚΙΟΟνΠΝΙΑΒΚωΚΚνδΡΙβΚδΒΕδδΕΝΙΑΚΚΜσΥΕϋΙΡΧΡΙ,υΐ PITEVDNYPKNEVIIIATGMQGEPVEALSQMAQHKHXIMNIEEGDSVFIAITASANMEVI IANTUJEI,VRAGAHIIPNŇKKIHASSHGCMEELKMMINIMKPErYFIPVQGEFíMi3IAHAK LAAEAGVAFBKIFLVEXGDVINYNGKDMILNEKVNSGNIIiIDeiGIGDVGNIVLRDRHLIi AEDGIFIAWTLDPKNRRIAAGPEIQSRGFVYVRESEDbLREAEEKVREIVEAGLQEKRI EWSEIKQNMRDQrSKLLFESTKRRPMIIPVISEI 163. atggaaataacaatgcctaagttagctgagagtgttcatgaaggcaccattgaacaatgg ttagtttctgttggtgatcatattgatgaatatgaaccattatgtgaagttattacagat aaagtgacagctgaagtcccttccacgetatcaggaacaattacagaaattttagttgaa gcggggcagacagtagcCattgatacaattatctgtaaaattgaaactgctgatgaaaag acaaatgaaacaactgaagagatacaagcaaaagtggatgagcaKactcagaaatctact aaaaaagctagtgcaacagtggaacagacatctactgctaaacaaaatcaaccacgtaat aatggtcgcttttcacctgttgtatttaaactcgcttcagagcatgacattgatttatca caagttgtaggtagtggatttgaaggtcgtgtaactaagaaggatataatgtcagttatt gaaaatggtggtaccacagctcaatctgacaaacaagttcaaacaaaatcaacatcagta gatacatcaagtaaccaatcatctgaagacaatagtgaaaacagcacaataccagtaaat ggtgtgcgtaaagcaattgcgcaaaatatggttaatagtgtaacagagattccacatgca tggaCgatgattgaagtagatgctacaaaCctt gcgaaaacgagaaatcattataaaaac agctttaaaaataaagaaggatataatcta.v'gttctttgctttctttgtaaaagctgta gcagatgctttaaaagcatBtcctttattacatagtagctggcaaggaaatgaaattgtc ttacataaagacattaatotttcaattgctgttgctgatgaaaataaattatacgtacct gtgattaagcatgcagacgaaaagtcaatc&aaggtatagctagagaaattaatacttta gcaacgaaagcgcgtaataagcaastgacagctgaagatatgcagggcggtacatttacg gtaaataatactggtacatttggttcagtatcatcaatgggtattataaatcatccacaa gcagcgattt tacaagtagaatcaa tcgt taaaaagccagtagtaattaatgatatgatt gcaattcgtaacatggttaatttatgtatttcaattgatcatcgtattttagatggttta caaacaggtaaatttatgaatcatattaaacagcgtatcgaacagtatactttagaaaat acaaatacata; 164. MEITMPKlÁSESVHEGTIEQWLVSVGDHIDEYEPIXlEVITDKVTÄEVPSTISGTľrEILVE AGQTVAlDTIICľKIETAEEKTNETTEEIQAKVDEHTQKSTKKASATVEQTSTAKQNQPKN NGRFSPWFKLASEHDrDLSQWGSGFEGRVTSKDjQÍSVIENGGTTAQSDKQVQTKSTSV OTSSNQSSEIWSENSTIlZVíKVRKAlÄQNírZNSVTBIPHAWMMIEVIATOILVIÍTIÍNHYKIÍ δΕΚΙΙΚϊσΥϊΠ^ΤΕΡΑΚί^^νΆΠΑΒΧΑΥΡβΕΝΕΕνίΟΟΝΕίνΐΗΚΟΙΝΙΕΙΑνΑΓ'ΕϊΙΚΙ,ΥνΡ VIKHAOEASIKGIARErOTLA'rKARlíKQLTAEDKQGGTFTVNNTGTFGSVSSKGIINHPQ ΑΑΙΙ42>Φ3ΐνΚΚΡ^ΝΙ)ΜΑ3ΈΝΜνΐαθΙ8ΙΟΚΚΙ3ΐηβη0ΤΟ!αΡ11ΝΗΙΚ0ΚΙΕ0ΤΓηΕΝ ΤΝΙΎ 165. 166. 167. atggaggacaacatgatttatgcaggtattttagcagjaggtattggttcgagaatgggg aacgtgccattaccaaaacaatttttagatattgataataaaccgattttaatccataca attgagaagttcattttagtgogtgaatttaatgčij-attattatcgcaacgccagcacag tggatttcccatacacaggatettttaaaaaaatataacattacagafccaacgtgtcaaa gtagttgcaggtggtacggatcgaaatgaaacaattatgaacattatcgaccatattcgc aatgtaaatggaattaataatgatgatgtgattgtaactcatgatgccgtaagaccattt ttaactcaacgtattattaaagagaacattgaagtagcagcaaaatatggtgcagtagat acagtcattgaagcaattgatacgattgtaatgtctaaagataaacagaacatácacagt atccetgtaaggaatgaaatgtatcaaggccaaacaccacaatcatttaatattaaatta ttacaagatagttatcgcgccttaagtagtgaacaaaaagaaatcttatcagatgcatgt aaastcattgtcgaatctggacatgcagttaaattggtacgtggagaactatacaacatt aaagtgacaacaccgtatgatttaaaagtagcaaatgccattattcaaggtgatattgcc gatgat 168. MEDHMIYAGIIAC-lIGSRMGNVPLPKQFLDrDNXPHiIHTIEKFILVSEFNEIIIATPAQ WISHTQDIIJCK'/NITOQKVKWAGGTDRIJETIKNIIDHIRSVNGINNDDVIVTKDA'VRPF DTQRIIKBíIEVAAKYGAVDTVIEAIDTrVMSKDKQNIHSIPVRNEMYQGQTPQSFNTXL LQDSYRALSSEQKEII^DACKirVESGHAVKLVRGELYNIKVTTPYDGKVANAIIÍlGDIA DD
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    169. atgataatatattggtgtatgacagttaatggagggaacgaaatgaaagctttattactt aaaacaagtgtatggctcgttttgctttttagtgtaatgggattatggcaagtctcgaac gcggctgagcagcatacaccaatgaaagcacatgcagtaacaacgatagacaaagcaaca acagataagcaacaagtaccgccaacaaaggaagcggctcatcattctggcaaagaagcg gcaaccaacgtatcagcatcagcgcagggaacagctgatgatacaaacagcaaagtaaca tccaacgcaccatctaacaaaccatctacagtagtttcaacaaaagtaaacgaaacacgc gacgtagatacacaacaagcctcaacacaaaaaccaactcacacagcaacgttcaaatta tcaaatgctaaaacagcatcactttcaccacgaatgtttgctgctaatgcaccacaaaca acaacacataaaatattacatacaaatgatatccatggccgactagccgaagaaaaaggg ' cgtgtcatcggtatggctaaattaaaaacagtaaaagaacaagaaaagcctgatttaatg ttagacgcaggagacgccttccaaggtttaccactttcaaaccagtctaaaggtgaagaa atggctaaagcaatgaatgcagtaggttatgatgctatggcagtcggtaaccatgaattt gáctttggatacgatcagttgaaaaagttagagggtatgttagacttcccgatgctaagt actaacgtttataaagatggaaaacgcgcgtttaagccttcaacgattgtaacaaaaaat ggtattcgttatggaattattggtgtaacgacaccagaaacaaagacgaaaacaagacct gaa;.gcattaaaggcgttgaatttagagatccattacaaagtgtgacagcggaaatgatg cgti.tttataaagacgtagatacatttgttgttatatcacatttaggaattgatccttca acacaagaaacatggcgtggtgattacttagtgaaacaattaagtcaaaatccacaattg aagaaacgtattacagttattgatggtcattcacatacagtacttcaaaatggtcaaatt tataacaatgatgcattggcacaaacaggtacagcacttgcgaatatcggtaagattaca tttaattatcgcaatggagaggtatcgaatattaaaccgtcattgattaatgttaaagac gttgaaaatgtaacaccgaacaaagcattagctgaacaaatt&atcaagctgatcaaaca tttagagcacaaactgcagaggtaattattccaaacaataccattgatttcaaaggagaa agagatgacgttagaacgcgtgaaacaaatttaggaaacgcgattgcagatgctstggaa gcgtatggcgttaagaatttctctaaaaagactgactttgccgtgacaaatggt;gaggt atCcgtgcctctatcgcaaaaggtaaggtgacacgotatgatttaatctcagtaLtacca tttggaaatacgattgcgcaaattgatgtaaaaggttcagacgtctggacggctttcgaa catagtttaggcgcaccaacaacacaaaaggacggtaagacagtgttaacagcgaatggc ggtttactacatatctcťgattcaatccgtgtttactatgatataaataaaccgtctggc aaacgaattaatgctattcaaattttaaataaagagacaggtaagtttgaaaatattgat ttaiaacgtgtatatcacgtaacgatgaatgacttcacagcatcaggtggcgacggatat agtatgttcggtggtcctagagaagaaggtattĽcattagatcaagtactagcaagttat ttaaaaacagctaacttagctaagtatgatacffč-cagaaccacaacgtatgttattaggt aaaccagcagtaagtgaacaaccagctaaaggacaacaaggtagcaaaggtagtaagtct ggtaaagatacacaaccaattggtgacgacaaagtgatggatccagcgaaaaaaccagct ccaggtaaagttgtattgttgctagcgcatagaggaactgttagtagcggtacagaaggt tctggccgcacaatagaaggagctactgtatcaagcaagagtgggaaacaattggctaga atgtcagtgcctaaaggtagcgcgcatgagaaacagttaccaaaaactggaactaatcaa agttcaagcccagaagcgatgtttgtattattagcaggtataggtttaatcgcgactgta cgacgtagaaaagc tagc 170. ΜΙΧΥ7Κ24ΤνΝΟΘ4Ε34ΧΑΙΛΕΚΤδν>Π,νΐΛΡ5ν>ΐαΧΜ0νδΝΑΑΕ0ΗΤΡΜΧΑΗΑνΤΤΐηΚΑΤ TDKQQVPPTKEAAHHSGKEAATNVSASAmTrADOTNSKVTENAPSíIKPSTWSTKVNETR DVDTQQASTQKPTHTATFKLSlÄKFASI.SyKMFAANAPQmHKILHTNDIHGRIAEEKG KVIGMAXIÄTVXEQEKPDIAíWAGDAFGXĽPLSAtiSXGEEMÄXAMNAVGYDAÍÍft.VGKHEF DFGYDQLKKDEGMLDFPMLSTNVYXDGKAAFKPSTIVTKNGIRYGIIGVTTPETKTKTRP EGIKGVEFRDPLQSVTAEKMRIYKDVDTTV/ISHLGIDPSTQETWRGDYLVKCLSQNPQL KXRITVIDGHSHTVLQNGQryNNCÄLACTGTALANIGXITFNYRNQEVSNIXPSLINVKD VENVTPOTGaAEQIlKlAíXnľFRACTAEVXIPiOTroFKGESOTVRTRETNLGHAIADMíE AYGr/KNFSKXTOFAVTNGGGXRASIAXGKVTRYDLISViPFGUTXAQIDVKGSDVOTAFE KSLGAPTTQKDGKTVI.TAHGGLLHISDS IRVYYDXNXPSGO.IIIAXQILNKETGXFSNID LKRVYHVTMNDFTASGGDGYSMFGGPP.EEGISLDQVLASYIKTANIAKYDTTEPQRMLLG XP.WSEQPAXGQQGSKGSKSGXETQFI 3DDKVMDPÄKKPAPGKWLLIAHRGTVS SGTEG SG:':-XEGATVSSRSGK3XARMSVPKGSAH2KQLPKrGTÍÍQSSSPEAMFVLLAGIGLIATV FRP.XAS 171. atgcaagagtaccaaaaatcgttaaatacgcttaaaaagectataaatgttccgtatgag caagaaactgaaaaagtaggtggtttatttagcaaagaaatacaagaaactggaaatgtt gtaataagccaaaaagatttcaatgaatttcagaaacagataaaagctgctcaagatatt tcggaagattacgagtatataaagt'.ctggtagagccttagatgataaagataaggaaata cgagagaäagacgatttactaaataaagcagttgagcgtattgaaaacgcagacgataat tttaaccaactttacgaaaatgcaaagccacttaaagagaatatagaaatagcgttaaag cttttaaaaatcttactaaaagagttagaacgagttttaggaagaaatacctttgcggaa' agagttaataagttaacagaagaťgaaccaaaactaaarggtttagcaggaaacttagat aaaaaaatgaatccagaattatattcagaacaggaacagcaacaagaacaacaaaagaat caaaaa cgaga tagaggtatgcactta 172. MQEYQKSLNTLKXPINVPYEQETEXVGGLFSKEIQETGNWXSQKDFNEFQKQIKAAQDI SSnYEimxSCTAWDKDKEIREXOQLLNl'X'/ERIENADDNK-.ULYHNAKPLXSNIElALX LLKILI.KELERVLGRNTFAERVNKLTEDEPXLŕíGLAGNLDKXMNPEr,YSEQEQQQEQQXN QKRDRGMHL 173. atgaagatgataaacaaattaatcgttccggtaacagctagtgctttattattaggcgct tgtggcgctagtgccacagactctaaagaaaatacattaatttčttctaaagctggagac gtaacagttgcagatacaatgaaaaaaatcggtaaagatcaaattgcaaatgcatcattt actgaaatgttaaataaaattttagctgataaatataaaaataaagttaatgataagaag attgacgaacaaattgaaaaaatgcaaaagcaatacggcggtaaagataaatttgaaaag gcccttcaacagcaaggtttaacagccgataaatataaagaaaatttacgtactgctgct tatcataaagaattactatcagataaaattaaaatctctgattctgaaattaaagaagac agcaagaaagcttcacacattttaattaaagttaaatctaagaaaagcgacaaagaaggc ttagatgataaagaagcgaaacaaaaagctgaagaaattcaaaaagaagtttcaaaagat ccaagtaaatttggtgaaatcgctaaaaaagaatcaatggatactggttcagctaaaaaa gatggcgaattaggttatgttcttaaagsacaaactgataaagattttgaaaaagcacta tttaagcttaaagatggtgaagtatcagaggttgttaaatcaagctttggatatcatatt attaaagctgataaaccaacagacttťaacagtgaaaaacaaagcctgaaagaaaaatta gtcgatcagaaagtacaaaaaaatccaaaattattgactgatgcatacaaagatctatta aaagaatacgatgttgactttaaagatcgtgatattaaatcagttgtcgaagataaaatc ttaaaccctgaaaaacttaaacaaggtggcgcacaaggcggacaatccggcatgagccaa 174. MKMINXLIVPVrASALI,LGACGASATDSKEOTLISSKAGDVTVADTOKKIGKDQIANASF TjEMLNKIIADKYXNKVNDKKIDEQIEXMQKQYGGKDKFEKALQQQGI/rÁDKYKENLRTAA YHXELLSDXXXXSDS EI KEDSKKASHI LI KVKSKKSDKEGLDDKEAKQKAEEIQKEVSKD PSXFGEIAKXESMDTGSAKKDGELGYVLKGQTDXDFEKALFKLKDGEVSEWKSSFGYHr IKADKPTDFNSEKQSLKEKLVDQKVQKNPKLLTDAYXDbLKEYDVDFKDRDIKSWBDKI LNPEKLXQGGAQGGQSGMSQ
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    175. atgcttttagtattagctggttgctctaattctaacgataataatgaaagtaaaaaagat gacgcagacaatggtaagaaacaagagattcaagttgcagcggcagcaagtttaacagat gtaaccaagaaattagcttcagaatttaaaaaagagcataaaaatgctgatattaaattt aactatggtggatcaggggcattaagasaacaaattgaatcaggcgcacctgttgacgta tttatgtctgcaaatactaaagatgtagatgcattaaaagacaagaateaagcgcatgat acatataaatatgcgaaaaatagtctagtattaattggtgataaagattcaaattacact tcagtaaaagacttaaaagacaatgataaattagcattaggtgaagtgaaaactgtacca gcaggaaaatatgcgaaacagtatttagataacaataacttatttaaagaagtcgaaagt aaaatcgtttatgctaaagatgtaaaacaagtattaaattatgttgaaaagggtaatgcg a&acaaggttttgtgtataaaactgacttatataaacaaaataaaaaaattgatactgta aaagtaattaaagaagtagaacttaagaagccaatcacatacgaagctggtgctacatca gaíagtaaattagcaaaagagtggatggaattcttaaaatcagataaagctaaagaaata c ta aagaataccactttgcagca 176 . KLLVIAGCSNSNDNNESKKDDADNGKKQEIQVAAAASLTDVTKKLASEF KKEHKNADIKF NYGGSGALRKQIESGAPVDVFMSANTKDTOALKDKNKAHDTYKYAKNSLVLIGDKDSNYT SVKDLKDNDKIALGEVKTVPAGKYAXQYLDNNNLFKEVESKIVYAKDVKQVLNyVEKGNA KQGFVYKTDLYXQJJKKIDTVKVIKEVELKKPXTYEAGATSDSKLAKEWMEFĽKSDKAKEI LKSYHFAA 177 . ttggcatacacatacactttaaaagatattattgaaattacaggtgtaactaaaagaact ttacattattacgacgaaataggattattagttccagataaaaatgataaaaattatcgc gtttataaacagcaagacttagaaaaattacaaaagatcttaatactcaagtcttttgat tttgatatcgcta -.aataaaacaatacatttc'gtatgataatgaacaattgcgaaagtta ttatcagagcaaataagcaagttagataaaaagatttctgacttacaattaattagacgc tctgtatgtgaatttattaaaggactctctctaatagataccagcattttaaacaagaca ctacagtcacaatatgataaogaagcatctataaaatatggtcatacgaaagcatatcaa tcatttattagacgtaaagacagcttacaatcgcaggatatcagacataaattgacaact atcttcaataaatttaatcatatgtctttgagtcattatccaatccaagattgtagtgat ctcgtatttgagtggaaggcatttatgaacactatcgctgattttgatgatgaaacatta tgctgtattgctaaaacatatgaagatgatacgcgtttcaaagattactttaattcatat gataatcaaaatttagcatcatacatttcagaagctgttaattattt tttgagcaatgtg aataagagceacaatttt 178 . K\YTYrLWIlEI7GVTKKTLHYYDElGL>LVPI?ľ’l'3KiíYRV ΥΚΟΟΟΌΣΣΚΧΧ^ΚΙΕΙΙιΚΞΓΕ FDIAXXKQyiSyLMÍEQLRKLI^eQISKWKKlSDLOLIKKSVCEFlKCSLSLľJZrSXLNKT L-QSQYDKEASiKYGľTrKAYQSFiiuiicDSLQscoiRHKL'rTiľFišíKíiíKMSLEHYpiQixľSD LVFSWKAFMNTIADFDDETLCCIAKTYEDDTRFICDyFKSYDíOíEASYISEAVNyFriSNV’ NKSDNF 175. atggcsaaaataaaagcaaatgaagcattagttaaagcattacaagcatgggatatagat cacttgtatggtattccaggagactcaatcgacgcagtagtcgaťagtttacgtacagtg o'iagatcaatttaaattttatcatgtacgtcatgaagaagtagcaagcttagcggctgct g jttacacaaaattaactggtaaaatcggtgtggcaí, taagtatcggtggccctggttta attcatttattaaatggtatgtatgaigccaaaatggataatgtaccgcaattaatatta tctggacaaacgaatagtacagcacttggaacgaaagcattccaagaaacaaatttacaa aaattatgtgaagátgtagccgtttataatcaccaaattgaaaaaggtgacaatgtgttt gaaatcgttaacgaagcaattcgtacggcatatgaacaaaaaggtgtagctgttgttatt tgtcctaacgacttattaactgaaaaaattaaagatacaacgaataaaccagtf.gataca tcaagaccaacagtagtatcaccaaaatataaagacatcaaaaaagcggttaaactaatt aataaaas'taaaaagcctgtcatgttaattggtgtaggtgcgaaacatgcgaaagatgag ccacgtgaatttattgaaatggctaaaattcctgtcattcattcattaccagctaaaaca atcttgccggatgatcatccatatagtatcggtaacttagg-taaaatcggtaccaaaaca tcttatcaaacaatgcaggaagcggatttattaattatggttggtac aaactatccatat gtgjattacttacctaagaaaaatattaaagccattcaaattgacacaaatcctaaaaat atcgsacatcgtttcaatattaatgtaggaattgttgjagatagtaaaattgcgttgcat cagttaactgsaaatattaaacatgttgctgcaagaccattcttaaacaaaacgttagaa cgtaaagcggtttgggatí· ratggatggaaca agate aaaataataatagtaaaceatta cgtccagaacgattaatg,;.’itcaatcaataaatttattaaagatgatgcagtgatttca gcagatgtaggtacagcaa·: gtttggtcaactcgaiacttaaaccttggtgtaaataac a.’sgttcatcatttcaagttgjttaggtacaatgggttgcggtcttccaggtgcaattgca tcaaaaattgcatatccaaíi’Lagacaagccatcgcaattgctggtgacggtgcattccaa atggtaatgcaagacttcgctacagcagtacaatatgatttacctttaaccgtatttgta cttaacaacaaacagttagcatfctattaaatatgsäcaacaagcagctggrtgaattagaa tatgcagttgatttttctgatatggatcatgcaa-iatttgctgasgcagcaggtggtaaa ggttatacaattaagagtgctagcgaagtagaľgctatagtcgaagaggcattagcacaa gatgtaccaacgattgtagatgtatatgttgŕ -xctaatgctgcgccattaccaggtaaa attgtaaatgasgaagcgcttggttatggta.u.tgggcatttagatcaattactgaagat aaacatttagatttagatcaaaCtccaccaatttcagtggcagcaaaacgtttctta ISO. MAXIJCAIíEALVXALOAWDIIXII.YGIPGDSItlAWDSLRTVRDQFKFyHVHHEEVASXAAÄ ΟΪΤΐα.ΤΕ:<ΐθνΑΙι8Ι®3Ρσΐ4ΐΗΙ.ΙΚΟΜΥΟΑΚΗΕΝνΡΟϋΙΙ^βΟΤΝ3ΤΑ1Χ3ΤΚΑΓΟΕΤ1Π<3 KLCEDVl. YNHQIE2í3DNVFEIVNEAIRTAYEQKGVAWXCPMDliTEKIKDTX5JKPVDT SRPWSPKYXDIKAÄVKLINKSXKPVíMGVGAKHAKDELEEFIEMAXIPVIHSLPAKT ILPĽDHPYSIGNLGKXGTKT3YQTMQEADLLIMVGTNYPYVDYLPKKNIKAIQXDTNPKN IGfrajY.-nWGWGDSKXAUíQLTíanKXT/ACTPf UÄTKEMAVl'OKWHErjDK.'ÍX'ÍSKPL RPERLKASINKFIKDDAVISADVGTATVWSTRYLNLGVNNXFIISSWLGTMGCGLPGAIA ΕΚΙΑΥ?ΝΚΰΑη\ΙΑΟΙΧΑί72!·ίνΜςθΓΑΤΑν(3ΥΌΕΡ1τνϊΛ2·,7ίΚ(31ΑΓΓ;<Υό(ΧΑΑ02ηΕ YAVDFSDMDHAXFAEAAGGKGYTIKSASEVDAIVEEALAQDVPTITOVYVDPNAAPLPGK IVNEEALGYGKWAFRSITEDKHLDLDQIPPXSVAAKRFL 181. gtagtagtttagggcttgcaacgcac 182. · caccatcatagaacatacaattgctagc 183. ctgatactcgacaacatagaga 184. aagtaacgttatctttcgaatggt 185. atttctggcactcaagtatatcaagac 186 . tggcttaggtgttggtgtaggc 187 . ataatgcaactacaactcagcc 188 . ttgatcgttgatgL.attttgatta.gat 189. ctacaataactacagccgttaca 190. gtgaatgaagt tataaccagcag 191. cacgctaaagcatcagtgacaga 192. agcattttgatgtgttgctgttg tgtt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    193. gaatccccaagcacctaaac 194 . gtaaacgttgatcaagcacact 195. tttgcaataacagcaacatctggtgcag 196. gaaacttctgaagctggaattgtacgg 197. atgagaaaaactaaaattgtatgtacaattggaccagcttcagaatcagaagaaatgatt gagaaattaatcaatgctggtatgaacgttgcacgattaaacttttcacatggtagtcat gaagagcataaaggtagaattgatacaattcgtaaagtagctaaaagattagacaaaatt gtagcaattttattagatacaaaaggtccagaaattcgtacgcataatatgaaagacggt atcattgaacttgaacgtggcaacgaagttattgttagcatgaatgaagttgaaggaaca ccĽgaaaagttctcagtaacatatgaaaacttaattaacgatgttcaagtaggttcatac attttacttgatgatggcttaattgaattacaagttaaagatattgaccatgctaaaaaa gaagttaaatgtgatattttaaactctggtgagcttaaaaacaaaaaaggtgttaactta cctggcgtaagagtaagtttacctggtattacagaaaaagatgctgaagatatccgtttc ggtattaaagaaaatgttgacttcattgcagcaagtttcgtacgtcgtcctagtgatgtt ttagaaattcgcgaaattttagaagaacaaaaagctaacatttcagtattccctaaaatt gaaaaccaagaaggtattgataatattgcggaaattcttgaagtgtctgatggtttaatg gttgcacgtggtgacatgggtgttgaaattccacctgaaaaagtaccaatggttcaaaaa gatt taa tcagacaatgtaacaaattaggtaaaccagt tat tacagctacacaaatgtta gattctatgcaacgtaacccacgtgctacacgtgcagaagctagtgacgttgccaacgca atctatgctggtacagatgcagtaatgttatctggtgaaactgctgctggtttatatcct gaagaagct'gttaaaacaatgagaaatattgctgtatcagctgaagcagcccaagattac aaaaag-ttattgtcagatcgtactaaattagttgaaacttcattagtgäatgctatcggt atttcggttgcacatacagctttaaacttaaatgttaaagcaattgtagctgctactgaa agtggttcaacggcacgt&'catctceaaatatcgtccacattcagacattattgcggtg actccaagtgaagaaactgcacgtcaacgttcaattgtttggggagttcaacctgtagtt aaaaaaggacgtaagagtacagatgcattgttaaacaatgcagttgcaacagctgttgaa actggtagagtatctaatggtgatttaatcattattactgctggtgtaccaactggtgaa actggaactactaatstgatgaaaatccacctagttggtgacgaaattgctaatggtcaa ggtattggacgtggatcagttgttggtactacgttagttgctgaaactgttaaagattta gaaggtaaagatttatctgacaaagttatcgttactaactcaatcgatgaaacgtttgta ccttatgtagaaaaagctttaggcttaattacagaagaaaatggtattacatcaccaagt gcaattgttggtttagaaaaaggtattccaacagttgtaggtgtagaaaaagctgttaaa aacataagcaataacatgttagttacgattgatgctgctcaaggtaaaatctttgaagga tatgcaaacgtacta 198. atgcaattcgataatattgacagtgctttaatggctttaaaaaatggagaaccaattatt gtagtaga;gatgagaatcgtgaaaatgaaggtgatttagtagcggttactgaatggatg aacgat.?.;.caccattaatťttatggcgaaagaagcaaggggattaatatgcgcaccagtg tctaaac:rattgcacaacgtttggatttggtacaaatggttgatgataactccgacatc tttggta c gcaa 11 tacagtgagtattgatcatgtagatacaacaacaggaattagtgct tatgaacgtacattgactgccaaaaagctcattgatcctagtagtgaagctaaagatttt aatcgtcctggtcatttatttccattagtagcacaagataaaggcgtattagctagaaat ggacacacagaagcggctgttgatttagctaaacttactggtgceragcccgctggtgtc atttgtgagattatgaatgatgacggcacgatggcgaaaggacaagatttacaaaagttt aaagaaaaacatcaattaaagatgattacgattgatgatttaattgaatatcgtaaaaaa ttagaaccagaaattgaatttaaggcaaaagtgaaaatgcctacagatttcggaacattt gatatgtatggttttaaagcgacatacacagatgaagagatagttgtactgacaaaaggt gcaattcgacaacatgaaaatgtacgcttacattctgcgtgccttacaggcgatattttc catagtcaacgttgtgattgtggtgctcaacttgaatcgtctatgaagtatatcaatgaa catggtggcatgattatttatctacctcaagaaggtcgtggcataggattgttaaacaaa ttacgcgcatatgaattaattgagcaaggatatgatacagtaactgcaaatttagcatta ggttttgatgaagatttgcgagattatcatattgctgcacagattttaaaatattttaac atcgaacatatcaatttattaagtaataatecaagtaaatttgagggattaaaacaatat ggcattgatattgcagaaagaattgaagttatcgtaccagaaacggtacataatcatgat tatatcgaaacgaaaaaáataaaaatgggtcatttaata 199. i atgaaaatgaaaaaattagtcaaatcatcagttgcttcatcaattgcactgcttttgcta tcgaatacagttgatgcagctcaacatatcacacctgtaagcgagaaaaaagtagatgac aaaatcac c ttataca.?.aacaacagcaacatctgataatgataaattgaatatttctcaa attttaacg-cttaatttcattaaggataaaagttatgacaaacatacgttagtacttaag gcagcc'K iaacattaattcaggttataaaaagcctaatcceíaagattacaattactca cagttt.· cggggcggtaagtataatgtttcggttagttcagaatcaaatgatgctgta eatgtt.tr igactatgcacctaaaaateaaaatgaagaattccaagttcaacaaacatta ggttattcttatggcggagatattaatatatctaatggcttatcaggtggattaaatgsa tcaaaatcattttcagaaacgataaattataaacaagaaagttacagaactacgattgat agaaaaacaaatcataaatcaattggctggggtgttgaggcgcacaaaattatgaataat ggttggggaccatatggtagagatagttatgacccaacatatggtaatgaactgttttta Sjcggtagacaaagtagttcaaatgctggtcaaaatttcttgccaacacatcaaatgcct ttattggcgcgtggtaactttaacccagaatttataagcgtactttctcataaacaaaat gatacaaaaaaatctaaaatcaaagtaacttaccaaagagaaatgga tagatatactaat caatggaatcgactacactgggttggtaataactacaaaaatcaaaatacagtaacgttt acatctacttatgaagttgactggcaaaaccatactgttaaattaatcggtacggattct aaagaaactaatcc tggagta 200. Atgaagaaaaaagcgttactaccattatttttaggtattatggtctttttggctggttgt Gactattctaaacctgaaaaacgtagtgggtttttctacaatacattcgtagatccaatg Aaaaatgtattggattggttgggaaataacttattaaacgacaattatggtttagctatt Attatccttgcattggtaattcgtattattttattaccáttcatgttgtcaaactataaa Aatagtcatatgatgcgtcaaaaaatgaaagttgcaaagccagaagttgaaaaaattcaa Gaaaaagtgaaacgtgcgcgtacacaagaagaaaaaatggctgcaaaccaagaattaatg Caagtatataaaaagtatgacatgaacccgattaagagtatgttgggttgtttaccaatg Ctaatccaattaccaatcatcatgggattatactttgtacttaaagaccaacttgtagat Ggtttgtttaaatatccacacttcttatggttcgatttaggacgtcctgatatttggatt Acaattattgccggtgttttatactttatccaagcatatgtatcaagtaaaacgatgcca Gacgaácaacgtcaaatgggttacatgatgatggtcatttcaccaattatgattatctgg Atttcattaagctcagcatcagcacttggtttgtactggtcagtcagtgcggcgttcctt Gtagttcaaacacactttgcgaacatttattatgaaaaagtcgctaaaaaagaagtacaa Cctttcattgaagcgtatgaaagagagcacaacggcggcagcaataaaaaaggcaaaaac acacaagttgtgtctaaaaágaaaaagaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    -'ίδιοι.
    atgaatttattcagacaacaaaaatttagtatcagaaaatttaatgtcggtattttttca gctttaattgccactgttactfcttatatctactaacccgacaacaffcgtctgcagcagag caaaatcagcctgcacaaaatcaaccagcacaaccagctgatgccaatacacagccfcaac gcaaatgctggtgctcaagctaatcctacagcacagccagctgcacctgccaaccaagga caaccagcagtacaaccagcaaaccaaggtggacaggctaatccagcaggaggagcagca caaccaaatacacaaccagctggacaaggtaatcaagctgatccgaataacgctgcacaa gcacaacctggaaatcaagcaacaccggcaaaccaagcaggtcaaggaaataaccaagca acacctaa taataatgcaacaccggcaaatcaaacacagccagcgaatgctccagcagca gcgcaaccagcagcácctgtagcagcaaacgcacaaactcaagatccaaatgctagcaat actggtgaaggcagtattaatacgacattaacatttgatgatcctgccatatcaacagat gagaatagacaggatccaactgtaactgttacagataaagtaaatggttattcattaatt aaeaacggtaagattggtttcgttaactcí-igaattaagacgaagcgatatgtttgataag aataaccctcaaaactatcaagctaaagc -saacgtggctgcattaggtcgtgtgaatgca aatgattctacagatcatggtaactttaacggtatttcaaaaactgtaaatgcaaaacca gattcagaattaattattaactttactactatgcaaacgaatagtaagcaaggtgcaaca aatttegttattaaagatgctaagaaaaatactgaattagcaactgtaaatgttgcfcaag íctggtactgcacatttatttaaagtaccaactgatgctgatcgtttagatttacaattt attcctgacaatacagcagttgctgatgcttcaagaattacaacaaataaagatggt tat aaatactattcattcattgataatgtaggtctattctcaggatcacatttatatgteaaa aatagagatttagcaccgaaagcaactaacaai äaagaatatactattaatactgaas tc ggtaacaatggtaattttggtgcttcattaaaagcagatcaatttaaatatgaagta.: ca ttaccacaaggtgtaacttacgttaataattcattaactacaacattccctaatggtaat gaagacagtacagtattgaaaaatatgactgttaattatgatcaaaatgcaa.i'aaagtt acatttacaagceaaggtgtgacaicggcacgtggtacacacactaaagaagttttattc ccagataaatctttaaaattatc; ľ.ataaagttaatgttgcgaatatcgatacncctaaa aatattgattttaatgaaaaattc.icatatcgtactgcttcagatgttgtaatCaataaĽ gcgcaaccagaagttacactaactgcagatccattttcagtagcggttgaaatgaacaaa gatgcgttgcaacaacaagtaa'.ctcacaagctgataatagtcattacacaacagcatca attgcagaatacaataaactta scaacaagcagatactattttaaatga-agatgcgaat catgttaaaactgcaaatcgtgc ’ tctcaagcggatattgatggtttagt i.actaaatta caagctgcattaattgataatcaagcagcaattgctgaattagatactaaagctcaagaa aaggttacagcagcacaacaaagtaaaaaagttacgcaagatgaagtcgc.-igcacttgta accaaaattaacaatgataaaaataatgceatcgcagaaattaataaacaaactacagca caaggtgtcacaactgaaaaagataatggtatcgcagtgttagaacaagatgcgattaca ccaacagttaaacctcaagccaaacaagatattatccaagcagttacaactcgtaaacaa ca.-iattaaaaagtcaaatgcatcattacaagatgaaaaagatgtagcaaatgataaaatt ggtaaaat tgaaacaaaggcattaaagata ttgatgcagcaacaacaaatgcacaagta gaagccattaaaacaaaagcaatcaatgatattaatcaaactacacctgctacaacagct aaagcagcagctcttgaagaatttgacgaagttgttcaagcacaaattgatcaagcacct ttaaatcctgatacaacaaatgaagaagtagcggaagctattgaacgtattaatgcagct aaagtttctggtgttaaagcaattgaascgacaacgactgcacaagatttagaaagagtt aaaaacgaagaaatctcaaaaattgaaaatattactgžctctacgcaaacaaaaatgcat gcctataatgaagttaaacaagctgcaacagctagaaaagctcaaaatgctacagtttca aatgcaacaaatgaagaagtagcagaagctgatgcagcagtagatgcagctcaaaagcaa ggtttacatgacatccaagttgttaaatcaaaacaggaagttgctgatacaaaatcaaaa gtattagataaaatcaatgcaattcaaacacaagcaaaagttaaacctgcagctgatacg gaagtagaaaacgcatataatacacgtaaacaagaaattcaaaatagcaaťjcttcaact acagaagaaaaacaagctgcatatacagaattagatactaaaaagcaagaagcaagaaca aatcttgatgctgcaaatacaaacagtgatgtaacaacagctaaagacaatagtattgct gcaattaatcaagttcaagctgccacaactaagaaatcggatgcaaaagcggaaatc'jct caaaaagcaagtgaacgtaaaacagcaa t tgaagcaatgaatgat tcgac ·. .ictgaagaa caacaagcagcgaaagacaaagtggatcaagcagtagttactgcaaacgctgatatagat aatgctgcagcaaacaatgatgtggataatgcaaaaactacaaatgaagctacaategca gccattacacctgatgcaaatgttaaaccagcagcaaaacaagcaattgcagatačŕtgta caagctcaagaaacagcaattgatggaaataacggctcaacaactgaagaaaaaj'.agct gctaaacaacaagttcaaactgaaaaaacaacagctgatgccgcaatagatgcagcacat acaaatgcggaagttgaagcggctaaaaaagcagcaattgctaaaattgaagcgattcag ccagcaacaacaactaaagataatgcgaaagaagcaattgctacgaaagcgaatgaacgt aaaacagcaatcgctcaaacgcaogacattactgctgaagaaattgcagcggctaatgcg gacgtagataatgctgtgacacaagcaaatagcaacattgaagctgctŕatag tcaa.’.at gatgtagaccaagcgaaaacgacaggtgaaaatagtattgatcaagtaacac caacagtt aataaaaaagcaactgcacsrtaatgaaatcacagcaattttaaataacaaattgcaagag attcaagctacgccagatgcaacagatgaagaaaoacaagcagctgatgctgaagcaaat actgaaaatggtaaagcaaatcaagccatttcagcagcaactactaacgcacaagttgst gaagctaaagcaaatgcagaagcagcgattaatgcggtaacaccaaaagttgtgaagaaa caagcggctaaagatgaaattgatcaattacaagcaacgcaaacaaatgttatcaataat gatcagaacgctacaacagaagaaaaagaagcagctattcaacaattagcaacagcagtt acagacgcgaaaaataatattacagctgcaactgatgataätggtgtagatcaggcgaaa gacgctggaaagaattcaattcaaagcacgcaaccagcaacagcggttaaatcaaatgct aaaaatgatgttgatcaagctgtgacaactcaaaatcaagcaattgataatacaactggt gctacaactgaagogaaaaatgcagcaaaagatttagtttĽaaaagctaaagaaaaagcg tatcaagatatcttaaatgcacaaacaactaatgatgttacgcaaattaaagatcaagca gttgctgatattcaaggtattactgcagatacaacaatť.aagatgttgcgaaagatgaa ttagcaacaaaagcaaacgaacaaaaagcgcttattgcacaaactgcagatgcgactact gaagaaaaagaacaagcaaatcaacaagtagacgcacasttaacacaággtaatcaaaat attgaaaatgcacagtcaatcgatgatgtaaacactgc?.aaagataatgcaattcaagca attgacccaattcaagcatcaacagatgttaaaacgaatgcaagagcggaattgctaact gaaatgcaaaataaaataactgaaatacttaataataatgagactactaatgaagaaaaa ggtaacgatattggaccagttagagcagcatatgaagaaggtttaaataatattaatgca gcaactactacaggtgatgtaactactgctaaagatacagcagtacaaaaagttcaacaa cttcatgcaaatcctgttaagaaaccagcaggtaaaaaagaattagatcaagctgcagct gataagaaaacacaaatagaacaaacaccaaatgcatcacaacaagaaattaatgatgca aaacaagaagttgatactgaattaaatcaagcgaaaacaaatgtcgatcaatcatcaaca aatgaatatgttgataatgcagttaaagaaggaaaagctaaaattaatgcagttaaaaca tttagtgagtacaaaaaagatgctttagctaaaattgaagatgcatataatgctaaagta aacgaagcggataactctaacgcatcgacttcaagtgaaattgctgaagcgaaacaaaaa cttgctgaattaaaacaaactgcggatcaaaatgttaatcaagctacttctacagatgac attgaagttcaaattcataatgacttagataatattaacgattacacaattccaacaggt aaaaaagaatcagctacaacagatttatatgcttatgcagatcagaagaaaaataatatt
    Lcagctgacactaatgcaacacaagatgaaaagcaacaagcaattaagcaagttgaccaa aatgttcaaactgcattagaaagcattaataatggtgtggataatggtgacgttgatgat gcattaacacaaggtaaagcagcaattgatgctattcaagtagatgctactgttaaacct aaagcgaaccaagctattgaagttaaagcagaagatacgaaagaatctattgatcaaagt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 49 gaccagttaactgctgaagaaaaaactgaagcattagcaatgattaaacaaattacagat caagctaaacaaggtattactgatgcaacaacaactgctgaagttgaaaaagcgaaagct caaggacttgaagcatttgataacattcaaatcgactcaacagaaaaacaaaaagctatc gaagaattagaaactgcactagaccagattgaagcaggtgtaaatgtcaacgctgatgct acaactgaagaaaaagaagcgtttacgaatgctttagaagacattttatcaaaagcaact gaagatatttctgatcaaactacaaatgcagaaatcgctactgtcaaaaatagtgcgctt gaacaacttaaagcacaacgtattaatcctgaagttaagaaaaatgctttggaagcaatc agagaagtggttaacaagcaaatagaaataattaaaaatgcagatgoagatgcatcggcg aaagaaattgcacgtacggatttaggtagatatCttgacagatttgctgataaattagat aaaacacaaacaaatgcagaagttgctgaattacaaaatgtaacgatacctgcaattgaa gcgattgtgcctcagaatgatccagatgctaatgatactaataatggtatagataataat gatgcaacagcaaattcaaatgctaatgcaacaccagaaäatactggacaacctaacgta tctgagacgacagctaatggcaaagcagacgcttctccgacaacaccaaataatagtgat gcegcaacaggtgaaacaacagcaacatcagcaactgatgatgcaaatgataaaccgčaa gctsataacaattctagtgtagatgcatcaacaaacagtccgacaatggataacgatgta actagtaaaccagaagtagaatcaactaataacggcacaactgataaacctgtaacagaa actgataatgcaacgccagcagaaagcacaacaaataacaatagtacaactacagcaaca aacgagaatgcaccaacaggatcaacagcaacggctccaacaactgcgagcacagaagca gcatcatctgctgatagcaaagataatgcatčtgtaaatgattcaaaacaaaatgctgaa gtaaataatagtgctgaatctcaatcaactaatgacaaggttgcacaaccaaaatctgaa aata^agctaaggcagaaaaagatggtagtgattcaacaaatcaaagtatggttgaatca acaactgaaacattgccttcagcagacataacagaaccaaatgtaccttctaatacrtca aaagataaagaagaaagtacgacaaatcaaactgatgcaggacaacttaagtctga’act aacgttgcatctaacgaagcagataaatcgccaagcaaagctgatactgaagtttcgsat aaaccatcaacatctgcatcttctgaagcaaaagaaaaaatgacttcaactaatct:;igc caaaaagatgatacggcaacagcagatactaatgatacgcaaaaatcagttggttc. ; ;t gcaaacaataaagctacgcaaaacgacggtgccaatgcatctceagctacagtttciaat ggaagcaatagtgctaatcaagatatgcttaatgtaactaacactgacgaccaccaagct aagacaaaatcagctcaacaaggaaaagttaataaagctaaacaacaagctaaaacttta ccagatactggtatgtcacataatgacgatttaccatatgctgaattagctctaggtgca ggtatggcattcttaattagaagattcactaagaaagaccaaeaaactgaagaa
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    1 202 . atgaaactaaaatcatttgttactgccactttagcattgggattattatcaacggtcgga gctgcattaccgagtcacgaagcatctgcagatagtaataacggctataaagaaatgact gtggatggttatcacactgttzccttacacaatttcagtagatggtattactgcattacat cgaacttactttatcttcccagaaaataaaaatgttctttatcaagaaattgacagtaaa gtaaaaaatgaattagcttctcaacgtggtgttacaacagaaaaaattaataatgcccaa acagcaacttatacgcttactttgaatgatggtaataaaaaagtagtgaatctaaagaaa aatgacgacgctaaaaattcaattgatccaagtacaatcaaacagatacaaattgtagtt aaa 203. atggctattaaaaagtataagccaataacaaatggtcgtcgtaatatgacttcgttagat ttcgcagaaatcacgaaaactacacctgaaaagtcattattaaaaccgctaccgaaaaaa gcgggacgtaacaaccaaggtaaattgactgtaagacaccatggtggtggacacaaacgt caataccgtgttatcgatttcaaacgtaacaaagatggtatcaatgcaaaagttgattct attcaatatgatccaaaccgctcagcaaacatcgctttagttgtatatgcagacggtgaa aaacgatatatcattgctcctaaaggattagaagtaggtcaaatcgttgaaagtggtgct gaagctgacatcaaagttggtaacgcattaccattacaaaacattccagttggtacagta gtacacaacatcgagcttaaacctggtaaaggtggacaaatcgctcgttcagctggtgca agtgc tcaagtacttggtaaagaaggtaaatacgtattaatcagattaagatctggtgaa gttcgtatgatcttatctacttgccgtgctacaatcggtcaagttggtaacctacaacac gaattagttaacgttggtaaagccggacgttcaagatggaaaggtatccgtccaacagtt cgtggttctgtaatgaaccctaacgatcacccacacggtggtggtgaaggtcgtgctcct atcggtagaccatctecaatgtcaccatggggtaaacctacgcttggtaagaaaactcgt cgtggtaaaaaatcatcagacaaacttatcgttcgtggacgtasgaaaaaa 204. atgttagtaaatacgtttaacccatttgataatttattattatcgtctttaattgcagca ataccgattgtactgtttttactatgtttaactgtttttaaaatgaaaggtatttatgca gctattacaacacttgttgtaacattactaattgcaataccatttttcaaattgccagtt ggtatcgcttctggtgcagtagtcgaaggtttcttccaaggtaCcattccgattggctat atcgttatgatggcagtattgttatacaaaattactgttgaatctggacaatttttaaca attcaagatagtattacaaatatttcacaagaccaacgtattcaagttttacttattgga ' tttgcattcaacgcatttttagaaggtgcagcaggatttggtgtaccaattgcaatttgt gcacttttattaacacaattaggatttaatccattaaaagctgcgatgttatgtttagtc gcaaatgcagcgtctggtgcttttggtgcgattgjtatccctgtaggtgttgtagaaacg ttgaaattacctggagatgttscagtattaggtgcttctcaatcagcaactttaacattg gcaatcataaatttc&ttattccattcttacttatctttattattgatggttttagaggt gttaaagaaacattaccagcaattttagtagtttcaatcacttatacacttactcaagga fctattaactgtattcagtggacctgaattagcagatattattccaccgttattaacaatg ttagcattagcagtattttctaaaaaattccaaccaaaacacatttatcgtgttaataaa gatgaagaaattgaacctgcaaaagcacatfcctgcaaaagcagtattacatgcatggagc ccattcattgtattaacagrtcattgtaatgatttggagtgcgccattctttaaaaactta ttcttaccaaatggtgctttatcatcattagtatttaaattcaacttacctggaacaatc agcgaagttacgcataaaccattagtattgactttaaatattattggacaaacaggtaca gctattttatfcaact&ttattattacaattttaatgtctaaaaaggttaactttaaagat gcaggtagattattcggcgttacatttaaagagttgtggttaccagttcttacaatttgt ttcatcttagcaatttctaaaatcacaacttatggtggtttaagtgcagcaatgggtcaa ggtattgctaaagcaggtaatgtcttcccagttctatcaccaattttaggttggataggt gtgtttatgacaggatcagttgtaaataacaactcattatttgcaccaattcaagcttct gttgcacaacaaattggaacaagtggttcacttcttgtatctgctaatacagttggtggt gtagcggcaaaattgatttcaccacaatcaattgcaattgcaactgcagcagtaaaacaa gttggtaaggaatcagaattattaaa-.atgacattgaaatacagtgtatfftttamata ttcatctgtatttggactttcatcttgLcattatta 205. atgcttaaaaataaaatattaactacaactttatctgtgagcttacttgcccctettgcc aatccg-ttattagaaaatgctaaagctgctaacgatactgaagacatcggtaaaggaagc gata tagaaattatcaaaaggacagaagataaaacaagtaataaatggggcgtgactca a aatattcaatttgattttgtaaaggataaaaaatataacaaagatgctttgatattaaag atgcaaggattcattagctctagaacaacatattacaactataaaaaaactaatcatgtt aaagctatgcgatggccattccaatataatattggtttaaaaacaaatgataaatatgtt tctttaattaattatttacctaaaaataaaattgaatctacaaacgtgagtcagatatta ggatacaatatcggtggtaatttccaatcagccccatcactcggtggtaatgcatcattt nactattctaaatcgattagctatacacaacaaaattatgtaagtgaagtagaacaacaa aactcaaaaagtgttttatggggcgtcaaagcgaattcattcgccactgaatcaggtcaa aaatcagcctttgatagcgatttat.ttgtaggctacaaacctcatagtaaagatcctag-a. gattatttcgttccagacagtgagttaccacctcttgtacaaagtggatttaacccttca tttatcgccacagtatctcatgaaaaaggttcaagcgatacaagcgaatttgaaattact tacggaagaaacatggatgtcactcatgccattasaagatcaacgcattatggcaacagt tatttagacggacacagagtccataatgcatttgtaaatagaaactatactgtgaaatac gaggtcaattggaagactcatgaaatcaaggtgaaaggacagaat 205. atgaaaatgaataaattagtcasatcatccgttgctacatctatggcattattattactt fcctggtactgctaatgctgaaggtaaaataacaccagtcagcgtaaaaaaagtcgatgac aaagttactttatacaaaacaaeagccacagcagattctgataaatttaaaatttcacag attttaacatttaatttcatcaaagataaaagttatgataaagatactttagtacttaaa gctactgggaatattaactcaggctttgtgaaacctaatcctaatgactatgacttttca aaattatattsgggagctaaatacaatgtatctataagctcacaatctaatgattcagta aacg-tcgttgattatgcaccaaaaaatcaaaatgaagagtttcaagttcaaaatacttta ggctatacatttggtggtgac* ctagtatctctaatggtttatctggtggacttaatgca aatacagctttttctgaaacaattaattataaacaagaaagttacagaacaacattaagt cgcaacacaaattataaaaatgttggctggggagtt.gaagcacataaaattatgaataat ggttggggaccttatggaagagatagcttccacccaacatatggtaatgaac tcttctta gctggcagacaaagcagtgcatacgctggccaaaacttcatagcgcaacaccaaatgcca ttattatctagaagtaacttcaatccagaatttttaagcgtactatcacacagacaagat ggcgctaaaaaatctaaaattacagtaacttatcaacgtgaaatggatttataccaaatt cgttggaatggcttctactgggcaggcgcaaattataaaaactttaaaactagaacattt aaatcaacatatgaaattgattgggaaaatcacaaagtgaaattgttagatacaaaagaa actgaaaacaataaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546 “51 -
    207. atgaatagagagatgttgtatttaaatagatcagatattgaacaagcgggaggtaatcat tcacaagtttatgtggacgcattaacagaagcattaacagcccatgcgcacaatgatttt gtacaaccgcttaagccgtatttaagacaggatcctgaaaatggacacatcgcagatcga attattgcaatgccaagtcatatcggtggtgaacacgcaatttcaggtattaagtggata ggtagtaagcacgacaatccatcgaaacgtaatatggagcgtgcaagtggcgtcattatt ttgaatgatccagaaacgaattatccaattgcagttatggaagcaagtttaattagtagt atgcgtactgcagcagtttcagtgattgcagcaaagcatttggctaaaaaaggatttaaa gacttaacaatcattggatgcgggctaatcggagacaagcaattacaaagtatgttagag caattcgatcatattgaacgcgtgtttgtttacgatcaattctctgaagcatgtgcacgc tttgttgatagatggcaacaacagcgtccggaaattaattttattgcgacagaaaatgct aaagaagcagtatcaaatggtgaagtagtcattacatgtaccgtaacggatcaaccatac attgaatatgattggttacaaaagggtgcatttattagcaacatttctatcatggatgtg cataaagaagtctttattaaagctgacaaagtcgtagtagatgactggtcacaatgtaat egagaaaagaaaactattaaccaattggtgttagaaggtaaattcagcaaagaagctctt catgctgaactaggacaacttgtgacaggtgacataccaggacgtgaagacgatgatgag atcatattachtaatccgatgggtatggctatcgaagatatttcaagtgcttattttatt tatcaacaggcacaacaacaaaatattgggacaacattgaacctatafc 208. atgaaaaaaattatggttattttcggtacgagacccgaagcaataaaaatggcaccatta gtaaaagaaattgatcataatgggaactttgaagcgaacattgtgattacagcacaacat agagatatgttagatagtgtgttaagtatatttca'tattcaagctgatcatgatttaaat attatgcaagatcaacaaacattagcaggccttacggcgaatgcacttgctaaacttgat agcatcattaatgaggaacaaccggatatgattttagtacatggtgatactacaacgact tttgtaggaagtttggcagcattttatcatcaaattccggtcggacatgtagaagctgga c ttcgaacaca tcagaaatactcaccat t tcc tgaagagt taaatcgagtcatggtaagt aatattgctsaattgaattttgcgccaacagt* ttgcagctaaaaatttactttttgaa aacaaagacaaagagcgtatctttattactggs catacagttattgacgcattgtcaaca acagttcaaaatgattttgtttcaacgattattaataaacataaaggcaagaaagttgtt ttactaacagcgcatcgtcgtgaaaatactggggaaccgatgcatcagatttttaaagca gtaagagatttggcagatgaatataaagatgttgtctťcatttatccaatgcatcgtaat ccaaaggtaagagcgattgccgaaaaatatttatctgggagaaatcggattgaattaatt gagccattagatgcgattgagttccataattttacaaatcaatcgtacctegtgctgaca gattctggtggtattcaagaggaggctcctacatttggaaaacctgtgttggtattaagg aatcatacagagcgtcccgaaggcgttgaggcgggaacatcgagagtaattggcacagat tatgacaatattsrttcgaaatgtgaaacaattgattgaggatgatgaagcgtatcaacgt atgagtcaagcgaataatccatatggtgatggacaagcatcaegacgtatttgtgaagca atagaatattattttggattgcgcacagacaagccggatgaattcgtacctttacgtcac aaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 52 209.
    atgattatgggtaatttgagatttcaacaggaatattttcgtatatacaaaaataataca gaatcaacgacacaccgtaatgcgtattgggttaaactcgctaaaaatgttgaagctact aaaatgatgtatgcattatcgacaattgtgcaacaacatgcatctataagacattttttt gatgttactaccgatgacaatttaacaatgatacttcatgaatttctgccttttattgag ataaaacaagttccatcttcttccgcaaactatgatttagaagctttttttaagcaagaa teaagtacttaccattttaatgattcacctttattcaaagttaaattgtttcagttcgct gatgctgcatatatactattagattttcatgtgtccattttcgatgatagtcaaattgat atttttcttgatgatttatgcaatgcatatcgtggcaatactgttattaacaatactcga cagcatgcacatataaatagaaatgatgataaagacaatcaagatgcatcgcatatagca ttagactcaaactattttcggttagagaataactctgacatccatattgatagttatttt ccaattčägcatccatttgaacaagctttatatcaaacgĽatttgattgatgatatgaca tcaatagatatggcatcgttggctgttagtgtgtatttagctaatcatataatgagtcaa caacatgatgtcacattaggtatacatgtaccatcacatttaccaaatgatttacacgga aatattgtgccgttaacgttaacaatcgatgcaaaagatgtatgtcaacgttttacaaca gattttaataaatgtgtgttgcaaaatatgtcgcaattacagtgcgcgaagtcttcgctt tcactagagactatttttcattgttatcatcatatgatgtcttgttgtaatgatgttatt gaggatgtacatcaaatacatgatgcacatacatctttagcggatattgaaatttttcea catcaacacgggttcaaaattatatataacagtgcagcatatgatttgctctcaatcgag acgctgagtgacttagttcgaaatatttatttgcaaattactgaagaaaatggaaataaa cgaacaactgtagatgaacttaatttgatgacagaacgtgatattcaattatatgacgat atcaatttaagtttgcctgagatagatgatgcgcaaacagttgttaccttatttgagcaa caagttgaagcaacgccgaatcatgtcgctgtgcaatttgacggagtgtttataacatat caaacattgaatgcacgcgcgaatgatttagcacaccgtttgagaaaccagtatggtgtt gaacctaatgatcgtgtcgctgtcatagctgaaaaaagtattgagatgataatagcgatg ataggtgtgttgaaagctggtggggcttacgtgccaattgatccgaactatc-'aagtgat cgtcaggafftacattttaaaagatgtaacgcctaaagttgtaataacatacc.iägcttta tatgaaaatggtaaacaaaatattaatcacattgatttgaataagatagcgtggaaaaat attgataatctttctaaatgtaacacgttagaagatcatgcttatgttatttacacgtcg gggacaactggtaaccctaaagggacactaattccgcaccgaggtattgctcgcttggtc catcaaaatcattatgtaccattaaatgaagagacgacgattttgttatcaggaactata gcctttgatgctgcaacatttgaaatatatggtgcattgcccaatggtggaaagctgatt gttgctaaaaaagaacaattattaaatccaatagcggtagc · caattaatcaatgaaaat gacgttaatactatgtggttaacctcctcattatttaatcavattgctagtgaacgaata gaagtattggtatcgttaaagtatttattaattggtggagaogtattgaatgctaagtgg gtggatttgcttaatcaaaaaccgaagcatcctcaaattattaatggttatggaccaact gaoaatacaacatttacaacgacgtataatatacctaacaaagttccaaatcgtattcct attggtaaaccgattctgggtactcatgtttatatcatgcaaggcgagcgtcggtgtggc gttggtattcctggagaattatgtacaagtggctttgggttagctgcaggttatttaaat cagccagaattgacagcagataaatttatcaaagattcaaatataaatcagctgatgtat agaagtggtgatatcgttcgtttgttacccgatsgcaacatagattatttatatcgaaag gacaaacaagttaagattcgagggtttaggattgagttgtcagaggttgagcatgcgctc gagcgtatacaaggtattaataaagcagttgttattgttcaaaatcatgatcaagatcag tatatcgttgcttattatgaagcgatgcatacattatcacataataagattaaatcacaa ttacgtatgaccttaccggagtacatgataccagttantttcatgcatattgagcaaatt cctattactattaatgggaaattagataagaaggcattgcctatcatggactatgtcgat acggatgcctatgtagcaccgagtacagataccgaacacttgctatgccaaatttttgca gatattttacatgtgaatcaagtaggtattcatgataatttctttgaattaggtggccat tcattaaaagcaacgttagtggtgaatcggatagcggcatctactgggaaacgattacaa attggtgatttattacaaaagccaactgtatttgsactagcacaagcgattgctaaggtt caagaacaaaactatgaagtgattccagaaactatagttaaagatgattatgtgctgagc tctgcacaaaagcgtatgtatttattatggaaatcaaaccataaagatacggtgtataac gtaccfctttttatggcggttatcatcagaacttaatg-tagctcaattgcgacaagcagtg cagcgtttgatagcgcgacatgagattttecgaacacaatatattgttgtagatgatgag gttcgacaacgtattgtggcagafcgttercagttgactttgaagaagttaacacgcatttt acggatgaacaagaaatcatgcgccaatttgtagcaccttttaatttggaaaagccaagt caaattagagtgagatacattagaagtcccttacatgcatacctctttatagatacgcat caUatcattaatgacggtatgagtaatatacaattaatgaatgatcttaacgcactttat caacataaattattgttaccacttaaattgcaatataaagactatagtgagtggatgtcg catcgtgatatgacgaaacatagacaatattggttatctcaattcaaagatgaagtacct attttaagcttaccgacagactatgttagaccaaatattaaaacgacaaatggagcaatg atgtcatttacaatgaatcaacaaatgagacagctacttcaaaagtatgtagaaaagcat caaattactgattttatgttctttatgagtgtggtcatgacgttgttaagtagatatgct cgaaaagatgatgttgttgtcggtagtgtgatgagtgcgcgtatgcataaaggcacggag caaatgctaggcatgtttgctaatacgttggtatätagagggcaaccgtcacctgataaa atfftggacacagtttttacaagaggttaaggaaatgagtttggaggcatacgagcatcaa gaatacccattcgaatgtttagtaaatgactfcagatcaatcacatgatgcctcacggaat ccattatttgatgtcatgttagtactacaaaacaatgaaacgaatcatgetcattttggg catagtaaattaacacacattcaacccaaatcagtgacggcgaaatttgatttatctttc atcattgaagaagatcgcgatgactatacaatcaatatcgagtataataccgatttatat cactcagaaacagttcgtcacatgggtaatcaatgtatgattatgattgattatcttttg aagcatcaagatacactacaaatttgtgatataccaaacggcacggaggaacttctaaat tgggtcaatacgcatgttaacgatcgaatgcttaatgtcccgggaaataaatctatcata agttactttaatgaagttgtctcacgacaaggtaatcatgttgcgctagtcatgaatgat ttgacaatgacgtatgaaacattacgcaactatgtggatgccattgcgcacatgctccta tcaaatggtgtgggcaatggtcaacgggttgccttgtttacagaacgtagttttgaaatg attgcggcgatgttggcgacagttaaagtaggtgcatcttatatacctatcgatattgat tttccgaataaacgacaaggtgcaattttggaggatgctaaagtaactgcagtcatgtct tacggcgttgaaattgaaacgacattaccagtcattcaattggaaaatgctaaaggcttt gttgaatcaaaggaaaatgaacaatatgatgatttacatggcaatcaacttgaaaacaca gcgatgttagataatgagatgtatgcfca tetacacatctg-gtacgaccgggatgcctaaa ggggttgccatacgacaacgaaatttgttgaatttagtgcatgcatggtcaactgaattg caattaggcgacaatgaagtatttttgcaacatgcaaatattgtttttgatgcatcagtt atggagatttattgttgtttgttaaatggtcatacgcttgtgattccagatagagaggaa cgtgttaatccagaacagttacaacaactcattaataagcatcgtgtgacggttgcgtcg attccgttacagatgtgtagtgttatggaagacttttatattgaaaagttgattacaggc ggggcaactagtacggcatcctttgttaaatatattgagaagcattgtggcacgtatttc aatgcctatggaccatctgagtcaacagtcatcacatcgtartggtcacatcattgtggt gatttgatacctgagacgattccaattggcaaacccttatctaacatccaagtgtatatt atgtcagatggtttgttatgcggtattggtatgccaggcgagttgtgtattgcaggtgat agtttagcgaCaggatatattaatcgtccagaattaatggctgataaatggcaaaataat ccatttggtaaäggaaagttgtatcatagtggtgatttagcacgttatacatctgatggt caaattgaatttttaggaagaatagataaacaagtgaaagttaacgggtaccgtattgaa cttgatgaaattgaaaatgcaatattagctattcgtggtatatctgattgtgttgtaaca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 53 gtaagtcactttgatacgcatg'atatattgaatgcttattatgccggagagcaacaagtg gaacaggatttgaagcaatatttaaatgatcagctgcctaagtatatgattcctaagact ataacgcatatcgattgtatgccattaaccacgaatgacaaggtggatactacgcgtttg ccaaatccatcacctatacaacagtctaataaagtgtatagcgaaccctctaatgaaacU gagcagacatttgttgatgtatttggagaggtattgaaacaaaatgatgtcggtgttgac gatgatttctttgaacttggtggtaactcattagaggcgatgttagttgtctcgcattta aaacgatttggccatcatatttcaatgcagacattataccaatataaaaccgtgcgacag attgttaattatatgtaccaaaatcaacaatcattagttgcattaccggataatctttcg gaattacaaaagattgttatgtctcgttataacttgggtattttagaggatagtctaagt catcgacctctaggaaatacactattgactggcgcgacaggttttttaggtgcttatctg attgaagtactacaaggatacagtcatcgcatttattgtttcatacgtgctgataatgag gaaatagcatggtataagttgatgacgaatttaaatgattatttttcagaagagacggtt gaaataatgttatcaaacattgaagtcattgttggtgatttcgagtgtatggatgatgtt gttttaccagaaaacatggatacgattattcatgcaggtgctcgtacagatcactttggt gaCgatgatgaatttgaaaa&gtaaatgttcaaggtactgttgatgtcatacgtttggca caacaacatcatgcaaggttaatatatgtgtctacgataagtgtgggaacttattttgat atagacacagaagatgtgacattttcagaagcggatgtctataaagggcaactactaaca tcaccatatacacggagcaaattttatagtgaattaaaagtattagaagctgtaaataat ggcttagatggtcggattgtacgtgttggtaatttgacgaatccttacaatggaagatgg catatgagaaatataaagactaaccgtttttcaatggtaatgaatgatttgttacaactg gattgtatcggggttagcatggctgaaatgcctgtagafcttttcttttgtggatacgact gcaagacaaattgtcgcattagcacaggtcaaeacaccacaaatcatttaccatgtgcta tcacctaataaaatgccggtgaaatctttgttagaatgcgttaagcgcaaagaaattgaa ctcgtcagcgatgaatcatttaatgaaattttacagaaacaagacatgtacgaaacgatt ggattaactagtgttgaccgtgaacaaca.actagcaatgatagatacaacattaacatta aaaataatgaatcacatcagtgaaaaatggccaacgataactaacaattggctgcatcat tgggcacaatatatcaaaacaatattcaataag
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    210. j atgaccaaagaacaacaacttgcagaacgaattattgctgcagt&ggtggtstggataat atagatagtgtcatgaacťgtatgacacgtgtgcgtattaaagtattagatgagaataaa gtagatgaccaagaactaaggcatattgatggtgtcatgggtgttatacacgatgaacgc attcaagttgtggttggacctggtacagtcaataaagtggctaatcatatggcggaatta agCggtgttoaactaggtgacccaataccacaccatcacaatgatagtgaaaaaatggac tataaatcatatgcagctcataaagcaaaggcgaataaggaagcgcataaagcaaaacaa aagaatggtaagttgaataaagtattgaaatcaattgccaatatctttataccgttgatt cctgcatttattggagctggattaattggtggtattgcagcagtactgagtaacttaatg gtggcaggctatatttcaggtgcttggattacgcaacttataacagtatttaatgtcatt aaagacggtatgttagcatacttagctattttcactggtattaatgcggctaaagaattt ggtgcgacaccaggacttggtggcgtgattggtggtacaacgttattaacgggtattgct ggtaaaaatattttáatgaatgtcttcactggagaaccattgcaacctggacaaggtggg atfcattggcgttaťttttgccgtttggattttaagtattgtcgaaaagagattacataaa attgtgccaaatgcgattgatattattgtaacgccgacCaetgcaCtgctgattgtagga ctattaactatctttatctttatgccattagcaggttttgtttcagacagtttaatttca gtagttaacggaattattagtattggtggcgtatttagtggatttatcaítggtgcaagc ttcctaccgttagttatgttagggcttcatcatatttttacgccaattcatatagaaatg aCtaaccaatcaggtgctacttacttattgccaattgcagcgotcgctggtgctggacaa gtaggtgccgcattagcactttgggtaagatgtaaacgcaacacaacattacgtaafact ttaaaaggtgcattgccagttggtttcctaggtatcggagaaccattaatctatggtgtg actttgccafcfcagg'tcgacctttcttaactgcttgtattggtggtggtattggtggcgct gCaataggťggaattggacatattggtgccaaagcaataggcccaagtggtgtgtcacfca ttaccatt. aatc tcagataatetgtatttagg ttatattgc aggattacttgctgcgtat gctggtggattcgtttgtacatatttatttggaacgacaaaggcgatgcgacagacagat tcgttgggtgat 211. atgtctaaaatttfcaaaatgtatcacgttagccgtggtaar-jttattaatcgtaactgca tgtggccctaatcgttcgaaagaagatattgť. aaagcatígaataaagataattctaaa gacaagcctaaccaacttacgatgtgggtggatggcgacaagcaaatggcgttttataaa aaaattacggatcaatatactaaaaaaaocggcatcaaagtaaagcttgtaaatattggt caaaatgatcaacfcagaaaa fcatttcgctagacgctcctgcaggaa laggtccagatatc tttttcttagcacatgataatactggaagtgcctatctacaaggcttagctgctgaaatc aaattatcaaaagatgagttgaaaggtttcaataagcaagcacttaaagcgatgaattat gacaataagcaacfcagcattgccagctatcgfctgaaacaaccgcacttttttataataaa aaattagtgaaaaatgcaccgcaaacgttagaagaagttgaagctaatgctgcciaacta actgatagtaaaaagaaacaatacggtatgttatttgatgctaaaaatttctattttaat tatccgtttttattcggcaatgatgattatattttcaagaaaaatggcagtgaatatgat attcatcagctaggactaaattcaaaacatgtcgtcaagaatgiľtgaacgattacaaaaa tggtacg-acaaagggtatcttcctaaggcagr -.acacatgatgtcatgattggtcttttt aaagaaggaaaagtaggacaatttgtcactggiccgtggaacattaatgaatatcaagaa acgtttggtaaagatttaggagtaacaacatcacctacagatggtggcaaacctatg'aaa ccatttctaggtgtacgtggttgsrtatttatctgaatatagtaaacafcaagtatí.gggct aaagatttaatgctgtataCcactagtaaagatacattacaaaaatatacagatgaaatg ascgaaattactggacgtgttgacgtgaaatcatctaatccaaatttacaagtgtttgaa aagcaagcacgtcatgctgaaccgatgcctaatattcctgaaatgcgacaagtttgggaa · ccgatgggcaatgcaagcatatttatttc.?. \atggtaagaatcctaaacaagcgttagat g.igcgacgaatgatataacgcaaaatatta s gattcctcatccatcacaaaatgataag eaaggagat 212. gcgaaagcattg&aattatatggcgtggaag atttacggtatgaggataatgaaaagcca gtcattgaaagtgcgaatgacgttattattaaagtacgagcgactggcatatgtggttca gacacgtcacgataeaaaaaaatggggccatacattaaaggeatgccatttggtcatgaa ttttcaggtgtagtagatgccafctggaagtgatgttacgcatírttaatgtgggcs’icaaa gtgacaggttgcccagcaataccttgttatcaatgcgagtattgtXtaaaaggtgaGtat gcacgatgtgaaaagttattcgtcattggctcatatgaaectggatcgttcgcggaa*at gtcaaattgccagcgcaaaatgttttaaaggttccagacaa tgttga c acattgaagca gcaatggt-tgagccatcagccgttgttgcgcatgggttttataaatcgagtatacaacct ggtatgactgttgcagtaatggggtgtggcagtataggtttgttagctattcaatgggca cgaatatttggtgctgcacatatcatcgctatagatatagatgcgcat.’ actagatatc gcaacatcattgggcgcacatcaaacaatcaattcaaaagaagaaaatcttgagaaattc atcgaaaatcattacgccaatcaaatcgatttagcĽa^agaatcatcaggtgctaaagtt acgattggtcaaatattgacgctacctaaaaaaggtggcgaggtggtattactcggaata ccatatgatgatattgagattgatcgogttcattttgaaae'.'.attctgcgfcf ncgagttg acagtatgtggctcttggaactgtttgtccagtaattttccgggcoaagagtggacggca accttacattatatgaagacgaaagatattaatgtaaagcctattatttctcasttttta ccgttagaaaaaggcccggagac.itttgataaattagttaacaagaaagaacjatttgat aaagtcatgttcacgatttat 213. atgce.agcattacaaacatttaattttaaagagctaccagtaagaacagtô jaaattgaa aacgaaccttattttgtaggaaaagatattgctgagattCtaggatatgcaagatcagac aatgccattagaaatcafcgtfcgatagcgaggacaagctgacgcaccaatttagfcscatca. ggtcaaaacagaa&fcatgatcattatcaacgaatCÄggattatacagtctaatcitcgafc gcttctaaacaaagcaaaaacgaaaaaatcagagaaaccgctcggaaattcaa.čicgÄtgg gtaacatcagatgtcctaccagctattcgcaaacacggtatatacgcaacagac.äŕ.tgta attgaacaaacattaaaagatccagactacatcattacagtgttgaccgagtataageaa gaaaaagagcaaaacttacttttacaacaagaaatcggagaactaaaacccaaagcagac tkťgtagatgaaatcttaaagtcaactggcacattagccacaactcaaatcgcggcagac th-'ggtatatcagcacaaaagttaaacaaactactacacgaagctagactacaacgaaaa gtaaataaacagtgggtgctttactcagaacacatgcgcaagagttacacagaatcagac acťatagcaattgtacgctctgacggtagacaagacacagttttacaaactagatggaca caaaaaggcagattgaaaatacatgaaatcatgactg>’attcggttatgaagctaattfca gggggagcg 214. aCgaaattaaaatcattagcagtgttatcaatgtcagcggtggtgcttacCgcťitgtggc aatgatacĽcceaaagatgaaacaaaatcaacagagtcaaatactaaCcaagacacCaat acaacaaaagatgttattgctttaaaagatgttaaaacaagcccagaagatgctgtgaaa aaagctgaagaaacttacaaaggccaaaagttgaaaggaatttcatt:tgaaaattctaat ggtgaatgggctcataaactgacgcaacaaaaatctggtgaagagtcagaagtactfcgtt gctgataaaaataaaaaagtgatťaacaaaaagactgaaaaagaagatacaatgaatgaa aatgataactttaaatatagcgatgctatagattacaaaaaagccattaaagaaggacaa aaagaatttgatggtgatatC.aaagaatggtcacttgaaaaagaLgatggcaaacttgtc tacaatatcgatttgaaaaaaggtaataaaaaacaagaagttactgttgatgctaagaac ggtaaagtattaaagagtgagcaagatcac
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    1' 215. atgaaaatgaaaaatattgcaaaaataagtttgttattaggaatattagcaacaggtgta aacactacaacggaaaaaccagttcatgccgaaaagaaacctattgtaataagtgaaaat agcaaaaaattaaaagcttaCtataa‘,'.caacctagtattgaatataaaaatgtgacč-.ggt tatatcagtttcattcaaccaagtaciaaatttatgaatatcatagatggtaattc tgtt aataatattgctttaattggcaaagataagcaacattatcatacgggtgtacatcgtaat cttaataĽattttacgttaatgaggataagagatttgaaggtgcaaagtactctattggg ggtatcacgagtgcaaacgataaagct’.gtcgacctaatagcagaagcaagagttattaaa gaagatcatactggtgaatatgattatgactttttcccatttaaaatagataaagaagcg atgtcattgaaagagattgattttaaattaagaaaataccttattgataattatggtctt tacggtgaaatgagtacaggaaaaattacagtcaaaaagaaatactatggaaagtataca tttgaattggataaaaagttacaagaagaccgtatgtccgatgttatcaatgtcacagat attgatagaattgaaatcaaagttataaaagca 216. mrktkivctigpaseseeniieklinagnu|varlnfshgsheehkgridtÍrkvakrldki vailldtkgpeirthnrakdgiielergnevivEmnevegtpekfsvtyenlindvqvgsy illddglielqvkdidhakkevkcdilnsgelknkkgvnlpgvrvslpgitekdaedirf gikenvdfiaasfvripsdvleixeileeqkanisvfpkienqegidniaeilevsdglm vargčtagveippekvpnivqkdlirqcnklgkpvitatqniidsmqmpratraeasdvana · iydgtdavmlsgetaaglypeeavktmmiavsaeaaqdykkllsdrtklvetslvnaig isvahtalnlnvkaivaatesgstartiskyrphsdiiavtpseetarqcsivwgvqpvv kkgrkEtdallnnavatavetgrvsngdliiitagvptgetgttrunmkihlvgdeiaagq gigrgsvygttlvaetvkdlegkdlsdkvivtxisidetfvpyvekalgliteengitsps aivglekgiptwgveka vkni snnmlvtidaaqrki fegyanvl 217. mqfdnidsalroalkngepiiwddenrenegdlvavtewinndntinfinakearglicapv skäiaqrldlvqmvddnsdifgtqf tvsldhvdtttgisayartltakklidpsseakdf nrpghlfplvaqäkgvlamghteaavdlakltgakpagviceímnddgtmakgqdlqkŕ kekhqlkmitiddlieyrkklepeiefkakvknptäfgtfdmygfkatytdeeiwltkg airqhenvrlhsaclCgdiflisqrcdcgaqlessjakyinehggmiylpqegrgÍglliik lrayelleqgydtvtaňlalgfdedlrdyhiaaqilkyfciehinllsnnpskfeglkqy gidiaerievivpetvhnhdymetkkikmghli 218. mkmkklvkssvassiallllsntväaaqhitpvsekkvddkitlykttatsdndklnisq il tfnf ikdksydkdtlvlkaagninsgykkpnpkäynysqfywggkynvsvssesndav nwdyapknqneefqvqqtlgysyggdini snglsgglngsks f se tinykqesyrttid rktnhksigwgveahkimnngwgpygrdsydptygnelf lggrqsssnagqnflpthqmp llargnfnpefisvlshkqnďtkkskikvtyqremdrytnqwnrlhwvgnnyknqntvtf ts tyevdwqnhtvkl i gtďske tnpgv 219. mkkkallplflgimvflagcdyskpekrsgf fyntŕvdpmknvldwlgnnllndnyglai iilvlviriillpfmlsnyknshinmrqknjcvakpevekiqekvkrartqeekmaanqelitt qvykkydnnpiksmlgclpmliqlpiijnglyfvlkdqlvdglfkyphflwfdlgrpdiwi tiiagvlyfiqayvssktmpdeqrqmgyjacuhvispimiiwislssasalglywsvsaafl wqthfaniyyekvakkevqpfieayerehnggsnkkgkntqwskkkkk 220. mnlfrqqkfsirkfnvgifsaliatvtfistnpttasaaeqnqpaqnqpaqpadantqpn anagaqanptaqpaapanqgqpavqpanqggqanpaggaaqpntqpagqgnqadpnaaaq aqpgnqatpanqagqgnaqatpnnnatpanqtqpanapaaaqpaapvaanaqtqdpnasn tgegsinttltfddpaistdenrqdptvtvtdkvngYSlinngkigfvnselrrsdmfdk nnpqnyqakgnvaalgrvnandstdhgnfngisktvnvkpdseliinfttnqtnškqgat nlvikdakkntelatvnvaktgtahlfkvptdadrldlqíipdntavada c rittnkdgy kyysfidnvglfsgshlyvknrdlapkatnnkeytinteignngnfgaslxadqfkyevt lpqgvtyvunsltttfpngnedstvlknmtvnydqnankvtftsggvttargthtkevlŕ pdks lkl sykvnvanidtpknidfnekl tyr tasdwinnaqpevtl tadp f εvavemnk äalqqqvnsqvänshyttasiaeynklkqqaatilnedanhvktahrasqadidglvtkl qtalidBqaaiaeldtkaqekvtaaqqskkvtqdevaalvtkinnäknnaiaeinkqtta 1 qgvttekdagiavleqdvitptvkpqakqdiiqavttrkqqikksnaslqdekdvanäki gkietkaikäidaAttnaqveaiktkaindinqttpattakaaaleefdewqaqidqap lnpdttneevaeaierinaakvsgvkaieatttaqdlervkneeiskienitdstqtkmd aynevkqaatarkaqnatvsnatneevaeadaavdaaqkqglhdiqwkskqevačtksk vldkinaiqtqakvkpaadtevenayBtrkqeiqnsnastteekqaayteldtkkqeart nldaantnsdvttakdnsiaainqyqaattkksdakasdaqkaserktaieamndsttee qqaakdkvdqavvtariaaidnaaann<ivänakttBea.',.í.aaitpdaavkpaa<qaiadkv qaqetaidgnngstte'ekaaakqqvqtekttadaaií .:· 'hť.aeveaakkaalakieaiq patttkdnakeaiatkanerktaiaqtqditaeeiaaar.advdnavtqfinsni eaansqn dvdqakttgensidqvtptvnkkatarneitailanklqeÍqatpdatdeekqaadae.-n tengkanqaisaattnaqvdeakanaeaainavtpkwkkqaakdeidqlqatqfnvi.-,ii dqnatteekeaaiqqlatavtdaknnitaatddngvdqakdagknsiqstgpatavks;ia kndvdqavttqnqaidnttsatteeknaakdlvlkakekayqdilnaqt tridvtqikdqa vadiqgitadttikdvakdé'latkaneqkaliaqtaäatteekeqanqqvdaqltqgnqn ienaqsiddvntakdnaiqaidpiqastdvktcar «llteraqnkiteilnnnettneek gndigpvraayeeglnninaatttgdvttakdtayqkvqqlhanpvkkpagkkeldqaaa dkktqieqtpnasqqeindakqevdtelnqaktnvdqsstneyvdnavkegkakinavkt fseykkdalakiedaynakvneadnsnastsseiaeakqklaelkqtadqnvnqatskdd ievqihnäldnindytiptgkkesattdlyayadqkknnisadtnatqdekqqaikqvdq nvqtalesinngvdagdvddaltqgkaaidaiqvdatvkpkanqaievkaedtkesidqs dqltaeektealamikqitdqakqgi tdatttaevekakaqgleafdniqidstekqkai eeletaldqieagvnvnadatteekeaftnaledilskatedisdqttnaeiatvknsal eqlkaqrinpevkkr.aleairewnkgieiiknadadasakeiarĽdlgryfärfadkld ktqtnaevaelqr.vtipaieaivpqndpdandtnngidnndatansnanatpentgqpnv settangkadaspttpnnsdaatgettatsatddandkpqannnssvdastnsptmdndv tskpevestnngttdkpvtetdnatpaesttnnnstttatnenaptgstatapttastea assadskdnasvndskqnaevnnsaesqstndkvaqpksenkakaekdgsdstnqsmves ttetlpsaditepnvpsntskdkeesttnqtdagqlksetnvasneadkspskadtevsn kpstsasseakekmtstnlsqkddtatadtndtqksvgsaannkatqndganaspatvsn gsnsanqdmlnvtntddhqaktksaqqgkvnkakqqaktlpdtgmshnddlpyaelalga gmaflirrftkkdqqtee 221. mklksfvtatlalgllstvgaalpsheasadsrmgykemtvdgyhtvpytisvdgita.lh rtyfifpenknvlyqeidskvknelasqrgvttekinnaqtatytltlndgnkkwnlkk nddaknsidpstikqiqiwk 222. maikkykpitngrmmtsldf aeitkttpeksllkplpkkagmnqgkltvrhhggghkr qyrvidfkmkdginakvdsiqydpnrsanialwyadgekryiiapkglevgqivesga eadikvgnalplqnipvgtwhnielkpgkggqiarsagasaqvlgkegkyvlirlrsge yrmilstcratigqvgnlqhelvnvgkagrsrwkgirptvrgsvmnpndhphgggegrap igrpspmspwgkp t lgkktrrgkks sdkl ivrgrkkk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    223. mlvntfnpidnlllESliaaipivlf llcltvf kmkgiyaaittlwtlliaipffklpv giasgawegf fqgiipigyiwunavllyki tvesgqf 1 tiqdsitnisqdqriqvllig fafnaflegaag£gvpiaicallltqlg£nplkaamlclvanaasga£gaigipvgwet Iklpgdvsvlgvsqsatltlaiinfiipfllifiidgfrgvketlpailwsitytltqg 11 tvf EgpeladiipplltmlalavfEkkfqpkhiyrvnkdeeiepakahsakavlhaws pfivltvivmiwsapf fknlflpngalsslvfkfnlpgtisevthkplvltlniigqtgt ailltiiitilmskkvnfkdagrlfgvtfkelwlpvlticfilaiskittygglsaamgq giakagnvfpvlspilgwigvfmtgswnrmslfapiqasvaqqigtsgsllvsantvgg vaaklispqsiaiataavkqvgkesellkmtlkysvcllif iciwtfilsll 224. mlknkiltttlsvsllaplanpllenakaandtedigkgsdieiikrtedktsnkwgvtq niqfdfvkdkkynkdaliikniqgfissrttyynykktnhvkamrwpfqynigiktnákyv slinylpknkiestnvsqilgyniggnfqsapslggngs fnysksisytqqnyvseveqq nsksvlwgvkansfatesgqksafčsdl fvgykphskdprdyfvpdselpplvqsgfnps f iatvshekgssdtsefeitygmrodvthaikrs thygnsyldghrvhnafvnmytvky evnwktheikvkgqn 225. mkranklvkssvatsmallllsgtaaaegkitpvsvkkvddkvtlykttatadsdkfkiEq iltfnfikdksydkdtlvlkatgninsgfvkpnpndydfsklywgakynvsissqsndsv nwtíyapknqn.eefqvqntlgytfggdisisnglsgglngntafsetinykqesyrttls m tnyknvgwgveahkimnngwgpygrds fhp tygnel f1agrqs s ayagqn f i aqhqmp llsrsnfnpeflsvlshrqdgakkskitvtyqremdlyqirwngfyvaganyknfktrtf kstyeidwenhkvklldtketennk 226. mnreailylnrsdieqaggnhsqvyvdal teal tahahndfvqplkpylrqdpenghiadr iiampshiggehaisgikwigskhdnpskmroerasgviilndpetnypiavineasliss mrtaavsviaakhlakkgfkdl tiigcgligdkqlqsmleqfdhi ervfvydqf e · acar f vdrwqqqrpeinf iatenakeavsngewitctvtúqpyieydwlqkgaf isni e imdv hkevfikadkvwddwsqcnrekktinqlvlegkfekealhaelgqlvtgčlpcrredäde iillnpmgmaiedissayf iyqqaqqqnigttlnly 227. mkkimvifgtrpeaikmaplvkeidhngnfeanivitaqhrdnildsvlsifdiqadhdln imqdqqtlagltanalakldsiineeqpdniilvhgdttttfvgslaafyhqipvghveag lrthqkyspfpeelnxvmvsniaelnfaptviaaknllfenkdkerifitgntvidalst tvqndŕvstiirkhkgkkvylltahrrenigepinliqifkavTdladeykdwfiypmhrn pkvraiaekylsg-mrieliepldaiefhnf tnqsylvltdsggiqeeaptfgkpvlvlr nhterpegveagtsrvigtdydnivravkqlieddeayqrmsqannpygdgqasrricea ieyyfglrtdkpdefvplrhk 228. mimgnlrfqqeyf riyknntestthmaywvklaknveatknmyalstivqqhasirhf f d-.-ttddnltmilheflpfieikgvps.-sanydleaffkqels tyhfndsplfkvklfqfa daayi lldfhvsi fdds qidi f lddl cnayxgntvinn trqhahinmddkdnqdashi a Idsnyfrlennsdihidsyfpikhpf eqalyqtyliddmtsictoaslavsvylanhimsq qhdvtlgihvpshlpndlhgnivpltltidakdvcqrf ttdfnkcvlqnmsqlqcakssl s le ti fhcyhhiransccndvi edvh qihdah ts ladi ei fphqhgfkiiyns aaydllsi e tlsdlvmiylqiteengnkrttvdelnlmterdiqlyddiíilslpeiddaqtwtlfeq qveatpnhvavqfdgvfityqtlnarandlahrlmqygvepndrvaviaeksieniiiani igvlkäggai.'-zpidpnypsdrqeyilkdvtpkwityqalyengkqr.inMdlnkiawkn idnlskcntledhayviytsgttgnpkgtliphrgivrlvhqhhyvplneettillsgti afdaatfeiygallnggklivakkeqllnpiaveqlineadvatsiwltsslťnqiaseri evlvslkýlliggevlnakwvdilsqkpkhpqiingygptenttftttynipnkvpnrip igkpilgthvyimqgerrcgvsipgelctsgfglaagylnqpeltadkfikdsninqlw rsgdivrllpdgnidylyrkdkqvkirgfrielsevehaleriqginkawivqchdqdq yívayyeamhtl shnkiksqlmtlpeymip vnfmhieqipi tin gkldkkalpimdyvd tdayvapstdtehllcqifadilhvnqvgihdr.f felgghslkatlwnrieastgkrlq igdllqkptvfelaqaiakvqeqnyevipetivkddyvíssaqknnyllwksnhkdtvyn vpf Iwrlsselnvaqlrqavqrliarheilrtqyiwddevrqrivadvavdfeevnthf tdeqeimrqfvapfnlekpsqirvryirsplhaylfidťhhiinä-jmsniqlmQdlnaly qhklllplklqykdysewmshrdmtkhrqywlsqfkdevpilsiptayvrpnikttr.gam· msf tmnqqmrqllqkyvekfcqítdfmf fmswmtllsryarkddwv'ssvnsaícnhkgte qmlgmfantlvyrgqpspdkwtqflqevkemsleayehqeypf eclvndldqshdasm plfdvmlvlqnnetnhahfghsklthiqpksvtakfdlsf iieedrddytinieyntdly hse tvrhmgnqanimidyilkhqdtlqicdipngrteellnwvnthvc'írmlnvpgnksii syf nQwsrqgnhvalvcindltmtyeflrr.yvdaiahinller.gvgr.' .rvalftersfem laamlatvkvgasyipididfpnkrqgailedakvtavmsygveiec.Ipviglenakgf veskeneqyddlhgnqlentamldnemyaiytssrttgmpkgvairqmllnlvhawstel qlgdr.evf lq: anivfäasvroeiyccllnghtlvipäreervnpeqlqqlinkhrvtvas iplqmcsvmedŕyieklitggetstasfvkyiekhcgtyfnaygpsestvitsywshhcg dlipetipigk-,'lsniqvyinsd.gllcgigmpgelcia:;dslaigyinrpelc:idkwqnr. pfgkgklyhsgdlarytsdgqieílgridkqvkvngyrieldeier.ailairyisdcwt vshfdthdilnayyvgeqqveqdlkgylndqlpkýmipkti thidosipl-ttnikvdttrl pnpspiqqsnkvysepsneieqtfv.ivfgevlkqndvgvdddf í elggnsleaml wshl krfghhismqtlyqyktvxqivnynyqnqqslvalpdr.lselqkivnisrynlgiledsls hrplgntlltgatgflgaylievlqgyshriycfiradneeiawyklmtnlndyfseetv eimlsnievivgdf eanddwlperándtiihagartdhfgdddefekvnvqgtvdvirla qqjhharliyvstisvgtyfdidtedvtfseadvykgqlltspytrskfyselkvleavnn gldgrivrvgnl tnpyngrwhmmiktnr f smvmnčllqldcigvsniaempvdfs £vdtt arqivalaqvntpqiiyhvlspnJanpvksllecvkrkeielvsdesfneilqkqdroyeti gltsvdreqqlamidttltlkimnhisekwptitnnwlyhwaqyiktifnk 229. mtkeqqlaeriiaavggmdnidsvrancintrvrikvldenkvddqelrhidgvingvÍhder iqvwgpgtvnkvanhmael sgvklgdpiphhhndsekmdyksyaadkakankeahkakq kngklnkvlksiani fiplipafigagliggiaavlsnlmvagyisgawitqlitvfnvi kdgmlaylaif tginaakefgatpglggviggttlltgisgknilmnyf Ľgeplqpgqgg iigvifavwilsivekrlhkivpnaidiivtptiallivglltififmplagfvsdslvs wngiisiggvfsgfiigasflplvmlglhhiftpihieminqsgatyllpiaaraagagq vgaalalwvrckrnttlmtlkgalpvgflgigepliygvtlplgrpfltacigggigga viggighigakaigpsgvsllplisdnmylgyiagllaayaggfvctylfgttkainrqtä llgd
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    230. mskilkcitlawmllivtacgpnrskedidkalnkdnskdkpnqltmwvdgdkqmafyk . kitdqytkktgikvklvnigqndqlenisldapagkgpdifflahdntgsaylqglaaei klskdelkgfnkqalkaainydnkqlalpaivettalfynkklvknapqtleeveanaakl tdskkkqygmlfdaknfyfnypflfgnddyifkkngseydihqlglnskhwknaerlqk wydkgylpkaathdvmiglfkegkvgqfvtgpwnineyqetfgkdlgvttlptdggkpmk p f lgvrgwylseyskhkywakdlmlyitskďtlqkytdetnseitgrvdvkssnpnlkvfe kqarhaepmpnipemrqvwepmgnasi í isngknpkqaldeatndi tqnikilhpsqndk kgd 231. vkalklygvedlryednekpviesandviikvratgicgsdtsrykkmgpyikgmpfghe fsgwdaigsdvthvnvgdkvtgcpaipcyqceyclkgeyarcekl fvigsyepgsfaey vklpaqnvl kvpdnvdyi eaamvepsawahg fyksniqpgmtvavmgcgs igll ai qwa rifgaahiiaididahkldiatslgahqtinskeenlekfienhyanqidlaiessgakv tigqiltlpkkggewllgipyddieidrvhfekilmeltvcgswnclssnfpgkewta tlhymk tkdinvkpii shflpl ekgpe t f dkl vnkkerŕdkvmf tiy 232. mqalqtfnfkelpvrtveienepyfvgkdiaeilgyarsdnaimhvdsedklthqfsas gqnmmiiinesglyslifdaskqsknekiretarkfkrwvtsdvlpairkhgiyatdnv ieqtlkdpdyiitvlteykkekeqnlllqqeigelkpkadyvdeilkstgtlattqiaad ygisaqklnkllhearlqrkvnkqwvlysehmgksytesdtiaivrsdgredtvlqtrwt qkgrlkiheimtefgye:.nlgga 233. mklkslavlsmsawlcacgndtpkdetks tesntnqdtnttkdvialkdvktspedavk· kaeetykgqklkgisíensngewaykvtqqksgeesevlvadkakkvinkktekedtmne ndnfkysdaidykkai ksgqkefdgdikewslekddgklvynidlkkgnkkqevtvdakn gkvlkseqdh 234. mkmkniakisll' giiatgvntttekpvhaekkpivisenskklkayynqpsievkcivtg yisfiqpsikfmr.iid3nsvnnialigkdkqhyhtgvhxnlnifyvnedkrfesakysig gitsandkavdliaeajrvikedhtgeydydfípfkidkeamslkeidfklrkylidäygl ygemstgkitvkkkyygkytfeldkklqedrmsdvinvtdidrieikvika 235. Ttgaaaaatattttaaaagtttttaatacaacgattttagcgttaattatcatcatcgcg Acattcagtaattctgcaaatgccgcagatagcggtactttgaatcatgaggtttacaaa Tacaataccaatgacacgtcaattgctaatgactattttaataaaccggcaaagtacatt ‘ Aagaaaaatggtaaattgtatgttcaaataactgtcaaccacagtcattggattac tgga , Atgagtatcgaaggacataaagaaaatattottagtaaaaacactgccaaagatgaacgc Acttctgaatttgaagtaagtaagrttgaacggtaaaatagatggaaaaattgacgtttat Atcgatgaaaaagtaaatggaaagccattcaaatatgaccatcattacaacattacatat Aaatttaatggaccaactgatgtageaggtgctaatgcaccaggtaaagatgataaaň.at Tccgcttcaggtagtgacaaaggatctgatggaacgactactggtcaaagtgaatctaat Agttcgaataaagacaaagtagaaaatccacaaacaaatgctggtacacctgcatatata Tatacaataccagttgcatccttagcattattaatcgcaatcacattgtttgttagaaaa aaatctaaaggcaatgtggaa 236. atgacaaaacattatttaaacagtaagtatcaatcagaacaacgttcatcagctatgaaa aagattacaatgggtacagcatctatcattttaggttcecttgtatacataggcgcagae agccaacaagtcaatgcggcaacagaagctacgaacgcacctaataatcaáagcacacaa gtttctcaagcaacatcacaacoaattaatttccaagtgcaaaaagatggctcttcagag aagtcacacatggatgactatatgcaacaccčtggtaaagteattaaacaaaataataaa tattatttccaaaccgtg-ttaaacaatgcatcattctggaaagaatacaaattttacaat gcaaacaatcaagaattagcaacaactgttgttaacgataataaaaaagcggatactaga acaatcaatgttgcagttgaacctggatataagagcttaactactaaagtacatattgtc gtgccacaaattaattacaatcatagatatactacgcatttggaatttgaaaaegcaatt cctacattagctgacgcagcaaaaccaaacaatgttaaaccggttcaaecaaaaccaget caacctaaaacacctactgagcaaactaaaccagttcaacctaaagttgaaaaagttaaa cctactgtaactacaacaagcaaagttgaagacaatcactctactaaagttgtaagtact gacacaacaaaagatcaaactaaaacacaaactgctcatacagttaaaacagcacaaact gctcaagaacaaaataaagttcaaacacctgttaaagatgttgcaacegcgaaatctgaa agcaacaatcaagctgtaagtgataataaatcacaacaaactaacaaagttacaaaac.it aacgnaacgcctaaacaagcatctaaagctaaagaattaccaaaaactggtttaacttca gttgataactttattagcacagttgccttcgcaacacttgcccttttaggttcattatct tta ftacttttcaaaagaaaagaatctaia 237. Ľk.-ikvfnttilalíiiietfsnsanaadsgtlnyevykyntadtsiandyfnkpakyi Kkr.gklyvql tvnhshwitgmsieghkeniiskntakdertsefevsklngkidgkidvy Idekvngkpf kydhaynitykfngpcdvaganapgkddknsasgsdkgsdgtttgqsesn ssnkdkvenpqtnagtpayiytipvasl al liaitlfvrkkskgnve 238. mtkhylnskyqseqrs samkki trag tas ii Igs lvyigadeqqvnaateatnapnnqs tq vsqatsqpinfqvqkdgssekshmtädymqh;?skvikqnnkyyfqtvlnnasfwkeykfyn annqelattwndnkkadtrtinvavepgyksl ttkvhiwpqinynhxytthlefekai ptladaakpnnvkpvqpkpaqpktpteqtkpvqpkvekvkptvtttskvednhstkwst dttkdqtktqtahtvktaqtaqeqnkvqtpvkdvataksesnnqavsdnksqqtnkvtkh netpkqaskakelpktgltsvdnfistvafatlallgslslllfkrkesk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 58 239.
    atgacaaagaaagaaaaggattataaaaaaagtcttgagcaacaaaaaacacgggtaaaa ,tätacaagtcaggaaaaagctgggtaaaagcaagtattaatgaaatagaattgttaaaa acaatggggctaccatttttaagtaaaaacgaaatacaagaaaatgtgactgaaaagacg aaaggtcataaattaaaaaaaagtgcagctaaaacaacagccctagttggtggagcattt acatttaatatgttgaataatcatcaagcatttgctgcctcagaaacaccaatcacctct gíiaatttcatccaatagtgasacagtagccaatcaaaattcaactacgattaagaactca caaaaagaaacagtcaattctacaagtttggaatctaaccattctaatagtacaaataag caaatgtcttcagaagttacaaatacagctcaatccagtgaaaaagctggaattagtcaa caaagtagtgaaacatcaaatcaatcatctaagttaaatacatatgcctccacagaccat gtagagagtacaactattaacaatgataatactgcacaacaagatcaaaataagtcttcg aatgtaacctctaagtcaacacaatcaaacacgtcatcctcagaaaagaacattagctcc aatttaacccagtcaatcgaaacaaaagcaaccgattcattagcgactagtgaagcasgt actagtacaaatcaaatatctaatctgacatcaacatctacttcgaatcaatcgagtcct actccctttgcaaatttaagaacatttagtagatttactgttttgaatacgatggcagca ccaacaacaacatcaacgacaacaacttcaagtctgacatctaattctgttgtggtgaac aašgataactttaatgaacatatgaatctatctggatctgcgacgtatgatcctaaaaca ggtáttgctaccttaacgccagacgcatatagtcaaaagggtgccatatctttaaacact cgaĽtagattcaaaccgtagcttccgttttataggtaaagttaaccttggtaatagatat gaaggttattctcctgatggtgtagcaggtggagatggcattggctttgcattttcacca ggccctttaggacagataggtaaagaaggggctgccgttggaataggcggtttgaataat gcctttggttttaaattggatacgtatcataacacatcaactcctagatctpatgctaaa gcaaa.vcagatccacgtaatgttggtggtggtggtgcttttggtgccttcgtaagtaca gatagaaatggtatggctaccactgaggaatcaactgcggctaaattaa&igtacaacct actgacaattcattccaagattttgtcattgactataatggtgatacaaa.igtgatgaca gtgacgtacgctggacaaacctttacgagaaatcttacagattggataaaaaacagtggg ggtacgacgttttctctatctatgactgcctcaactggtggcgcaaaaaatttacaacaa gttcaatttggaacattcgogtatacagaatcagctgttgctaaagtacgc·atgtagat gcaaatactggtaaggatattatcccgcctaaaaccattgcaggtgaagt';.;; acgggact gt.íaatatagataaacaattgaacaattttaaaaatttaggttacagtt: tgtgggga ,;a gatgccttaaangcaccaaattatacagaaacgtcaggtacacctacacizaaattaact eactcaagccaaacggtgatttataaattcaaagatgttcaaggtcctcaaattagtgtt gatagtcaaaztAgagaagttggaaagaccattaatccaattacaattactacaactgac aatagtaaagacgtattaactacaactgtgacaggtctaccttcagggttatcttttgat caaacgactaasacaattattggcacgccaagtgaagtaggaactacaaítgtgacagtt aatactactgazgctactgggaacgtaacatctaagcaatttacaataacgattcaagat acaatcagccctgttgtaaatgtgacgccaagtcaagcatcagaggttttcacgccgatt aatccaattac'gataactgctacagataatagtjccaaagtggtaacgeatacagtaact ggattgccacaaggacttaaatttgatgcatctácgaattcaattgttggaactccaact caaataggaacaaatacaatcacgattgagtcaacggatgcgagtggaaataaaactacg actajaattaattatgaagtaacgagaaatagcgcaagtgactctacttecactagcata gta£;Atagtgtttce?.caagtataagtaatagtacatcgctaagtsatastgtaa3ii,7;-g agted-atcattatcaacaiaaagaatcaacaagtaagagtctctcaggttcgttaagtgcg tcaacgtcgaatagtgcatcaataaaagcgagtgaatcagcäagcacaagtaagaagtta tcagaatcagcgagtacgtcgatgtctgatagcgcatcaataaaagcgagcgaatcagca a g tacaagtaagaagttatcagaatc agcgagtacgtcaacgtctga tagcgea tcaata aaag. -íagcgaatcagcaogtacaagtaagaagttatcagaatcagcgagtacgtcgatg ter tagc.)tatcaataaaagcgagcgaatcagc8agtacaagtaagaagttatcagaa t c.· --_’agtu.?gtcgacgtctgatagcgcatcaacccaagcaagcgaatc;‘.t-;-;aagtaca agta. aaagttatcagaatcaacgagtacgtcgacttcagatagtgcatca:;catcaacg agtp -agtgactcaacaagtgaaagtacatcgttaagtgactcgacaagtgcgagtctt tcä. .atcg'ň.caagtacatcaacatccgacagtgcgtccacatcaacgagtcagagtgac tca-'-ccagtacaagtacgtcattgagtgagtcgacaagcacaagtctttcagaatcaacg agta/gtcaacatcagatagtgcgtcaacgtcagcaagtgtgagtgactc c aa t a 7 cgca agcuegtcattaagagaatcgacaagtacgagtctttcagactcaacaagtacatcjaca •tctfficagtgcgtcaacatcaacgagcgagagcgactccgatagcgcaagtacaľ_cgttg ogtggctoatcaagtacaagcgtttcagattcaacaagogcgtcaacatcagat.-.gtgca tcaacgtcaacgagcataagtgactcaaacagtacaagtacgťcattaagtgaa:cgaca
    B'/taccagtctttcagaatcaacgagtacg-tctacatcc/ Acagtgcatccacancaatg agtstaagcgactcaaat&gtgccagc.atatctttaagtsagtcgacaagcacaas:gtt tcagattca&caagtacatcgacatcagaaagtgcatceacgtcaacgaacgagagtgae tccaatagcgcaagtacgtcattaagceagtcgacaagcaeaagcgtttcagattčvca agcacatcgacatcagacagtgcgľcaacatcaacgagcgtaagtgattccaatafmcca agtacgtcattgagtgagtcgacaagcacaagcatctcagattcaacaagcacgtcc;; .a tcagacagtgcgtcaacatcaacaagtgtgagtgagtcaagcagtacaagtaagaagcta t -asaatcagcgagtacgtcgatgtctgatagsgcatctgcatcaacgagtgaatcaäč-c i·- . ’/acaagtacgtcattaagtggctcgacaagtacgagtctttcaggatcaacgagtaca tcy>icttcagaaagtgcgtcaacatc3acgagcgtaagtgactccaatagcgcaagtaeg tcňttaagtgaatcgacaagtacgagtctttcagactcaacgagtacatcgacatcagat ag-Lacgtctgcatcaacaagtgagagtgactca&acagtacaagcacatccatgagtgaa tcattaagcacaagcgtttcagattcaacaagtacgtcaacgtcagacagtgcatcaacg .toaacaagtgtsagtgactccaatascgcaagtacgtcattaagtgattcaacaagtaca agcatttcagactcaacgagtgcgtcá'acatcagatagtgcgtcagagtcagcaagcgagg agcgaatcaacaagtgaaagtacatcggtaagtgaatcatcaagtacaagcgtttcagat tcaacaagtacatcgacatcagaaagtgcatcaacgtcaacaagcgagagtgaatcaaca agtgaaagtacatcggtaagtgaatcatcaagtacaagcgtttcagatteaacaagtaca tcgacatcagaaagtgcatcaacgtcaacaagcgagagtgaatcaacaagtgaaagtacg tcattaasrtggatcatcaagtacaagcg^ttcagattcaacaagtacgtcaacgtcagaa agtgcatcaacgtcaacgagtgtgagc/actcaaatagtacaagtacgtcattaagtgaa tcgacaagtacgagtctttcaaactcaacaagtacgtcaacatcagacagtgcatcaacg tcaacgagtgtgagcgactccaatagcgcaagtacatcgttgagtggctcattaagcaca aacgtttcagattcaacaagcacatcgacatcagacagtgcttcaacgtcaacaagcgag agtgactcgaacagtgcaagcacatcgctaagtggatcattaagtacaagcatttcagac tcaacgagtacgtcgacatcagacagtgcgtccacatccacatcagaaagtgcatccaca tcaacgagtgtgagtgagtcagacagtgaaagtacatccatgagtgtgagtgactcgaat agtacaagtacatcaLtgagtgactcgacaagtacgagcgtttcagactcaacaagaaca tcaacatccg&íagtgcatctacatcaaagagtgtaagtgagtcaaacagcgccagtaca tcggtaagtggc tcaacaagtacaagca etccagattca tcaagcacgtccaca tcaatg agtacatctgoaactttcacttctcaatctcctataaatagtgaaagtčaatttattggt gatagcttgtctgaagatacaatcgtgactcaatcaaaaaatacgaatatgcttaataaa actggaaaagattatgatttacaagaacaaagaggttatactgattcagaacaacacaat
    Igaaacacaaagtaatcaagctgataatcactcaaacaacctcgatttacttcatcaaaat cgtttacaagataaagtcgttaaacaaccgactaaaggagaagatggagttgtaagcaac ggttttatagtagcagtagcaatagtattggctatcttcggtttggcaaaaaaatctosa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    240. atgaaaaaaacagttatcgcttctacattagcagtatctttaggaattgcaggttacggt ttatcaggacatgaagcacacgcttcagaaactacaaacgttgataaagcacacttagta gatttagcacaacataatcctgaagaattaaatgctaaaccagttcaagctggtgcttac gatattcatttcgtagacaatggataccaatacaacttcacttcaaatggttctgaacgg tcatggagctacgctgtagctggttcagatgctgattacacagaatcatcatcaaaccaa gaagtaagtgcaaatacacaatctagtaacacaaatgtacaagctgtttcagctccaact tcttcagaaagtcgtagctacagcacatcaactaettcatactcagcaccaagecataac tacagctcecacagtagttcagtaagattatcaaatggtaatactgctggttctgtaggt tcatatgctgctgctcaaatggctgcacgtactggtgtatctgcttcaacatgggaacac atcattgc tagagaatcaaatggtcaattacatgcacgtaatgcttcaggtgctgctgga ttattccaaactatgccaggttggggttoaactggttcagtaaatgatcaaatcaatgcc gc ttataaagca tataaagcacaaggt L tatc tgc ttggggtatg t 241. atgaataaaaataaagtgattgtaattggatcaacaaatgtagataaatttcttaatgtt aaaaggtttccaaaacccggtgagacattacatattaatcaagctcaaaaggagtttggt Sgffggcaagggagccaatcaagccatagcagctagtagattagcagcagatacaacattt atcagtaaagttggtaaagatggcaatgccaactttatattggaagatttcaaaaasgca ggtattcatacacaatatattttaacttcagaaagtgaagaaactgggcaagcatttatc actgttgatgaagcaggacaaaatacgattcttgtttacggtggtgcgaatatgacatta agtgcaactgatgttgagatgagtgtggatgcgtttattggtgcagactttgttgtagcg cagcttgaagttccatttgaggcgatagaacaagcattiaaaattgctcgtaaacaáaat atcactactgtattaaatcctgcaccggcaattgaattgcctaagtcactttcaga;.:t.ta actgatataattattccaaacgaaacggaagcagaattattaacaggtatttcaatcaat aatgaaagtgatatgaaagaaacagcaacatattttctcgatttaggtatatctgcagta ttaattactttaggggagcaaggcacgtattgtgcatatcaagaacaatacaaaatoatt cctgcgtgtaatgtaaaagcaatagatacgacagcagcaggagatacatttatag” get tttttaagtgagttaaataaagatttgagcaatttagaatcggctattcgacttgc<.aat caagcgtcgtctctaacggtacaacgaaaaggagcacaagcttctataccaacacgtaaa gaagtagaggcagaatataat 242. atggctcttaaaaaatataagccaattacaaatggtcgtcgtaatatgactactttagat ttcgctgaaatcacaaaaacaacacctgaaaagtcattattacaaccgctaccgaaaaga gcgggacgcaataaccaaggtaaattgactgttcgccatcatggtggtggacacaaacgt caataccgtgttatcgattttaaacgtaacaaagatggaatcattgctaaagttgattca attcaatatgatccaaaccgttcagcaaacattgcattgctagtttatgctgatggtgaa aaaagatatatcatcgcacctaaaggattacaagtaggtcaaactgtcgaaagtggtgct gaggcagatatcaaagttggtaatgctttaccattacaaaatattccagttgggacagta attcataacatcgagttaaaacctggtaaaggtggacaacttgctcgttctgctggtgct agctctcaaatattaggtaaagaaggtaaatatgtattaatcagattaagatcťggtgaa gtacgtatgattttatctacatgtcgtgcaacaattggtcaagttggcaacttacaacat gaattagtaaatgttggtaaagcaggacgctctagatggaaaggcgttcgcccaactgta cgtggttctgtaatgaaccctaatgatcacccacacggtggtggtgaaggtcgtgctcca atcggtagaccatctccaatgtcaccatggggtaaacctacgettggtaagaaaactcgt cgtggtaaaaaatcttctgacaaacttatcgttcgtggacgtaagaaaaaa 243. atgaagtcaaaattcacaattctattatttacaatcttttctacaäcagtattagttttg gt tattatttataacaaaactcaatcccaatcatacatttcgactcactattctaataat aaaataaaaacaacagcaacactttttttacatggttatggtggtagcgaacgctcagaa acgtttatggtcaaacäagcgttaaataaaaatgtaaccaatgaggtgataaccgctaga gtgagtagtgaaggaaaagtatattttgataaaaaattaagtgaagatgcagcaaaccct attgtc&aagtagaatttaaagataataaaaatggaaattttaaagaaaatgcttattgg attaaagaagttctatcacaactaaaaagtcaatttggaattcaacaatttaattctgta ggacattcaatggggaacatgtcatttgctttttacatgaaaaattatggggacgatcga catttgccacaacttaaaaaggaagttaatatagcgggagtttataacgggattttgaat atgaatgagaacgtgaatgoaattatcgttgata-sacaggggaaaccaagtagaatgaat gccgcatatcggcaattgttatcactgcataagatttattgtggtaaggaaatagaagtt ttaaatatctacggagatttagaagatggctcacactcagatggacgtgtgtc&aatagc tcttctcaatcgcttcaatatttactaagaggtagcactaagtcttatcaagaaatgaaa tttaaaggtgcaaaggcacaacatagtcaattacatgagaataaagatgttgcaaatgaa atcatacaattcttatgggaaact 244. ι atgaagattggaattgatgccggagggactttaattaaaattgtacaagagcatgacaat cgtaga_tattacagaactgaatta.acaacta.atatccaaaaagtcatagattggcrt aac aatgaa’gaaatogaaacattaaagcttacaggtggaaatgctggagtaatagcagatcaa attcatcattcccctgaaatatttgtagagttcgatgcatcatcaaaaggtttagaaatt ttattggatgaacaaggtcatcaaattgaacattacatttttgctaatgtaggtacaggt acttctttccactattttgatggaaaagaccagcaacgtgttggaggtgtaggtaccgga ggcgggatgatacaaggtttaggctatttattgtccaatataacagattataaagaatta acgaatttagctcaaaatggagatcgtgatgccattgatttaaaagtaaaacatatttat aaagatactgaaccaccaattcctggagatttaacagcagcaaattttggaaatgtatta catcacttagataatcagtttacatcagctaacaaacttgcctctgcaattggcgtcgtt ggtgaagttataacaactatggctattacattagcacgtgaatataagactaagcacgtt gtatatatcggttcatcatttaataacaatcaattactacgtgaagttgttgaaaattac actgttctaagaggatttaaaccgtactatattgagaatggtgctttttcaggcgcttta ggagcactttacctc
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 60 245.
    atgactttaaataaccattttgcatatacatttgaggagagacctaccccaaaattatgg ctttgtaaaecagatggaactagaattgaaagaattgcagattettcaaaacttggtgga acattcaaattcactaatgtgaacactttacattttgatttgccattgcaagtatttagt gaagatactaagcaaattgaaagaaataaagfcagttgatttagtaaaaaataaatactta aetgattafcagatataacggatatagagatatctttgtaattgatgatattaaaaaatct gctaatgactctgattttattacattaaatttagactcaagagcgtctgaattaaalaag aaagctgcaaatgaaat tgaatta ttaggt tctacta tccctcaaatgatgaacaaaatc ttatcagtttatgctccactatggaaacttggacatgttgatggaaaaattattgatgtt aaacgtgagttaactggttctaatacaactgttaacgctcttattgataatatttgttct ctttttgacgcagttgctatttataacaacattaetagaacaataagctictatcataaa gacaatgttggtactaatcgtggtttaagagttagggaaaatagttattiaaaatcattt gaagatcaatttgtatcaaaggatatcgttactagattatatccatttggtcaaagtggt ttaacaattcaaagtgttaacccagctggctcttcttatattgaagacttctcttatttc atgtcaccattcaaacgtgataataacagaaatgtattacaacatagtgattatatgtct gatgaattatgtcacgctttgttagattatcaagagttttatgctagtaagaaggatcaa gctggtgaattatctaaacaatatagtgcaattcttaaagagcattcacaagaagacttc agattaaatcaattaagtgctacacttcaacgactaaatgagcgtgttgaattagttaaa cctaaatcagaatatattgacttaggaacaaaggttaagaatttcaaaatcactgtacct aaatcatcatattatttaatcatgattagaaatgatggtagtttcactagaattaaattc aataataaacagtatgatattccaagtggtgagtggttgtatatcaaacttas-.aactggt aagtttaatgaegctactaagtttgagaaacaattsgaataccctcttgaaatattaagt gcaaacgctaatttaagagtggtatatactcgttcttctgaaggagattatgaagaagaa ga tactaagacaa tcgaagaaaaatacaact tagaa aaatataaaa 111 tagtaaaagat caagaaaaagtagtcgcttcaatcgaaagacgattaaaagcttttgaagaccaaaaagca agtgtaatacgttcaatgaatgcaaagaatttcttatctgaaaaactttataatgsacgt gagttatatgtttttgagtctgtttggacggaagaaaatcatacagacgctcaagaatta tatgatgacgctgtaaaacaaatgaaggaacaaaagaaaatcaatagaacgattacagtt gatttagttaacttcattcaatcgcttgaccataaagatgattgggataaattaaatgtt ggagataaagttgttttccaaaacaaaatcttcaatactaaaatcaaagcctatatcact gaaatgcaattagatttccaaactaatcaagtaaaaattactattagtgatatttttgat tacaaagatttagacacaatcatcgctgaaaaattagcccaaactacctctacttcttct caagttgatttccataaacaacaaattagagagcaaaccggaagaattacagatatgact cgtcttatcgaaggtgagtgggacgcaaataaaaagcgtgtgatggctggtaatgaaaca gttgatattggttcacatggtgttaaagtcatttcaaaagagaaccctaacgaattcgta atcatggttggtggcgtaattgctatgactcgtgataacggtgaaacatttaaaactggt attacaccagaaggtatcaatgctgaaatgcttatcggtaagatgatcgttggtgaaact ttaacttttgaaaatgagtctggtacagttaaattcgacaaagatggactttatgttaac tctaaaaacttccatttagtttcaaatgatggagaagaagactacttcgataaattaaaa cgtgaaatgtctgaaaacgctaaacaacaaacagacagaatgttagaagagtataaaaaa gaagtttcacaaactatttctgaagctactgacgttagaaacattgttgataatgcagca gatattcttcaagcagcttttgctgatggagttatcacagatgttgaaaaacgtttgatt tctgaaactcttgctcaacttgaaaaagaaaatagagaattcgaagataaaattaactta gctttaaaccacccttacatcactgaggaagatactattgagttaaataattctatcgtt gaatatagctcaatgtatgaaacacttgttatttctattaatgaaagtgttagtgacaag atgatcacacctcaagagtctgaagaaattaatcaaaatattataaacttcagagaagag etcaaagacatcttatcattagtagaagaaattattg; .cgaactaaaaatgctcaacta caagctactttagaagaagcaaaagattatacaacaagagttcgtgaeg&tattaaagat gaattaaaa.gacttaaataattcatttaaafcctttaaatagtacagttgaagagtcatta caagataatatttttgacgctgctgaattí.gaagctattaaaacagttgtattagtaact aaatcagaatatcaagatattacaaatasatattcttcaatgtctgcaaatacagattta aaatcgguaagtaaottagatttaacaaastcttataaaactttagatactagctttaat gactttgttaaatatattgacgaaatgacaatggatagaattgcagatgagactgagaaa gttaattaca».aaagaaa tatgatactttacaaaagaacttatcagattatatgcaaa?. a tatgataactgtnttttggaaatatctaaaaagtattctaatgacgcagcagataaac!,.; ttaggtgacttcacagctattgctactgaattacaaaatgatttccaagatgttaaagac aattgggctgaattcaagcaaactactcttgagtcatttaaagatggtatogtí.actga j gcagaaaaagctcgactaagagtacaattagatatgcttgatcgtgaaagcatggatatt gaagaacgafcataaaagcttacttgctaaccaataiactaatactgatattaaaaatcgc ttsactgcttcacgttctccttacttatcagttcatgctagtttaagaaaagtaattgaa caaataattcctgacggaaaagttgatgaaagtgaaaaaacattagctaataattcactt aatacatacaacacaccattaactgcttattctaaaacaattcaagaagctctaaataca ttatcacaaaccatctcttctgatgtagcaagtaaaaaagttgaagaattcaatggtgta ataactacaatttcttcagacgttgatacaatcaagaaacaaagagatggtgcagcaatc acttattattatagcggtgtacctacattatctaacgatccagctaaaagttggí.cgact aatgatttaaaagacttacatattaaagatatgtatttagacactaaatctggtL: tgca tatactttcactaaatctggtactagttattcttggaaaccacttactgaccaagctatt gttagctcattgaaacaagcaaaaaatgcacaagacacagcggacaataaacgtacngtt tttgta&ctcaacctattcctccttatgatcaaggagatatgtggactcaaggttcacaa gc-..jatatttatgtctgtggaacttcgagagctactggctcattcgtaagtagcgacCgg gttaaagcgagcaaatacactgacgatacagtagctaaacaggcagcaaaagatttagaa gattataaasrtcaaaatgactaaag'acttcaaagatttaaatgacggtgtatctactttt aaaactgaagtggttaaagatttcaaagatggaattgtaactgaagctgagaaaactaca ttacgtgttcaattagatatcttagatagagaaagtcaacatatcgaagaaagatataat agtatctttaacagtcaatatgcagatactcaagttaaaacttctatttctaacgčacgc tctacttatastaactctcttactaagttaagaaacactattcaaaccgtgastgaagat ggeaaagtaacscctactcjagaaaactactgctaatcaaactttaaccgcatfi taataat gctttaacgagttattcagctgctatccaagaagcattaaatagcatgtcaaaagtaatt gc tcaaaaagaagc tac t agtcaagtaaatcaa t tcaatgaagttatcaaaaatataaat acaaatattactgatattca aaaacaagttgatggtgcaattgaaactttctattacagt ggagtaccaacacttactaatatccccgcttcgtattggacaactgctagtaaacgtgaa gctcatttaggtgatttatatttagacactgctactggtgttgcttatcgtttcttaaaa aaaggaacaacttcccctacttactattggtctccaatttctgatcaaattattacagac gca ttgaatagagcaaaaacagctcaagacaccgccgatggaaaaagaagagtttttgta aacacacctgttccaccatacgacactggtgacatgtggacgcaaggagctagtggtgac atcttagtttgtaaaacacctaaagctaaaggtggtatttactcaataagcgactgggta aaagctagtaagtatacagatgatacagtagcaaacagtgctgttcaacaattaaatgaa tacaaacgcactaataatc ttgatatcgcagacctaaagagaaaaactagcgacttcgft a aaaacagttgtaaatgcatttgacgatagagtcattagtatttccgagtcttcatctatt aaaggaeaacttgctctacttaatcacgaaaaagatagattaactagacaatacgaaaat ataatcagaaattctaatcttgttggagcaga.aaaaactaaattatctactgčatattca aatataaatactaagcttagtgatttaagtacaactattaatagtgcaattgttgataat aaaattgttgacgctgaaagtaaatctgtaacttcaaaatttgaattgtataaagcttca gttaatgaatatcaaatcgcttttgataatgctctaaactcaattattagagaaatcgct
    WO 02/059148
    PCT/EP02/0Ó546
    - 61 tcttcccaagctaaagatagattagatgaatggaaacgtacagaatttagtacagactca gacggtatfcattgaaagagtagctggtgctaagtttgactcaaaatggactgatacctgg agaaatacagttaacccagctattcaacaagtgagtaatataacatatggaagtgaaaac ctattacttaatagcgaaagtcgaagtgacggtgctaataccacgactcactcttttata agatactacctgacacgccctttagaaacagggaaaacttatactttaaaagctagtgtt ttaacaactgatgaaagacaaagtggacaaattagtgtttatccatactcccctaacgga gcaagagagacagtaaa tattaaagacggtaaaattacttatacatttactgcacaaact gaaagtacacaatttct tatttataaagacgtggctggtcaatctgatgtagacttaaat gtaacaatcgagaaggctattttagtcgaaggaaataaagttacagggtggtotccagca ccagaggagacttcttcťgctttacgagattataatactcgtatctcctcagcagaaaca ttcattgagaaaaacaaagaaaagatttctcaaattgctactaaatctgatgttgacgct tcacttagtaaagtagctacttatgaaactcaatataatgtttctagcggaactaactat caaattcctcttcaagaatacaatggttcattctttaccgacaactaeacttatgaagtt gtagctaaaaataactctttaagttctaacaacgtagcaactgctatattcgtaagtaaa ggttcaaacaatggttatgaattggttgaattagacaacatgtctaaaactggtgctaac cctagatttgttttagacagtaaaggtagaccttctatctctactttctcccctcäatct actactcaagatatttcagttatttacactaaatatttaggtagtgcttcagcaatcsat acaactaaatcattgattgagcaaactgctagttctattgaattacaagttaagaaEj-tt actgctgagactgaatacaacaacatattattaaattcagacttctcttctggctgggaa ggttggataaatgttgatcctcagtatagtattgttgataaaaatacttttggtatcact cttcctgacgcaatcactaataaaaataagaaatataatacagttaaaatgacatacaat aaaaatacaaattacccttctgtattttctaattttatttctgttggaaaaggtcaagag gtagctattsFgtgaacatttaacactaacttgttatgcctatatcccttcttcatctaaa g'gtaaattaactggtaacatatatattgaattcgctggttactatgaaasagacca a tcaaacccaatgattgctagacatgaaatattacctaaagattttgaatataataaa.ug ttcagaatgacagctagtactgctattccttctactaac tctgagggtaaaaaaateaat tatattagagcttgtttacghtatgacggtaaaaatcaaagcgtaaataatagtgcta ta ttctattatgcgttacctcaattagagcgtggatcaaaaccaaccgagtggtcgttatca agacttgacgtatttagcactgaacaattggcagctaagattgccttaaacccagagagt gtggatattatcgcaagaaatattgatttcaatactgactcaatgaagatttataattct aacggtacattaaacafcttctggagatactttaacaattagtaacaacaatagttctaat gaagtaattataaatccaaaaggttttacacttaaaaaagatggtgtagttaagtttaaa aatggactagacacaagcgattatagtgtccaagcttatgaaccacagtttagttcatgg aataatattaaagctactgatcccgctgctaagagtaagtataattacattcgacatatt gagccggggatgaatggttattacactataaatactggtgtttacaattttgcagtacaa cacaaacaactattagaggtaaataatacaaaaaatgcgagagttaacaggtatacatat ctttacaacaaaaggtatttaaaaatacaaatgtctgcttqttctcgaggtaaaagtaag ctttatataatattcaagacaa&aactggagatactacactccatcaagaaatagttagt tctagttcaatggtatacccagatataacaattgaettacaggctaaat.tagstta.tccg cctaacaatttgccagacttttttgaattacaagctggtattgcctatggagaaaataat tctattgatggtttctttagaattagacgtatggcaatgacagatacaccaaatgcggag gtt
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    246. atgtataacgtgacacagcatgcgacttataaaacaaaaaataaacgagaaactgctgta ctaatcggtgtacatgctcaaacggatcgicaatttaattttgaatctactatggaacag ctcgatgctttatcacaaacttgccaacttaatgttaaaggacaaatcactcaaaatsga gagcaatttgaccataaatattatgttggaaaaggaaaaatcgatgaaataaaatct ttc atagaattccatgatatagatgttgtcgta iccaacgatgaattaacgacggcacagtct aaaacgttaaatgataatttgggcattaaa;.: tcatcgatagaacccaattaattttagag atattcgcgttgcgagcgagaagtagagagggaaagctacaagtagaacttgcacaactc gattatttgttaccaagactacatggtcatggtaaaagcctgtctcgtcttggtagtggc ataggaacaagaggcccaggtgaaacaaaattagaaatggatcgtcgccatattagasca cgtatgaatgagattaaacatcaattaaaaacggtcgtggatcatcgggaaagatataga aataaacgLgaacaaaatcaagtttttcaaatcgctttagttggttatacaaatgcagga aaatcgtcatggtttaatgttttagctaatgaggagacctatgaaaaaaatattttgttt gcaacatcagatcccaaaacacgacaaatacaagtgaatgaaggatttaatttaattatt tctgataccgtaggatttattcagaaattaccaacgacattggtggctgcgtttaaatct acactagaagaagctaaaggtgcagacgtacttatgcatgtcgtcgatgcaagtcattcg gaataccgtactcaaattgacactgtaaatcaaattattaatgatttagatatggaccat attccacačsgtagttatttttaataaaaaagacttatgtaacgaacagatggatgtacct gtatctaaatctgcgcatgtttttgtatctagtcgtgatgaaaatgataaacaaaaggtg aaaaatttagtaattcaagaaataaaaaatagtctcagcccatacgaagaaattgtagat agtgctgatgcagatagattatattttcttaaacaacacacgcttgttactgaattaata tttgacgaaacacaagcatcttatcgtatcaaaggatttaaaaaatta 247. atgatgatcatcgtcatgttaatcttgagttatctgattggtgcattcccaagcgggtta attattggtBaattattttttaaaaaagatataagacaatacggtagtggaaatactgga gcaactaacagttttcgtgtCcttggaagoccagctggatttatagttacgtttttagat attttcaagggatttattacagtcttttttccactatggttcccagttcatgcggatggt gttataagcaccttctttacaaatggtttaatagtaggattgtttgcaatacťcggtcac gtgtatccaatatatctgaaatttaatggcggaaaagcagtagctaccagtgcaggagtt gtattaggtgtcaatcctattttacttcttatcttggcaattatcttttttagtgtatta ' aaaatctttaaatatgtttctttatcaagtatcattgcagcaattagttgtgtgattggt tcaatcatcattcatgattatattttacttgctgttagcggaattgtttcaatcatatta ataattcgacacaaatctaatatagttagaatttttaaaggagaagaacctaaaattaaa tggatg 248. atgatgaatcatagtgaagctttaactgaacaagtattttcatttgcttcagagctttat gcttatggtgtaagagaagtagtaattagtccaggttcacgttcaacaccattagcactt gttttcgaagcacatccaaatattaaaacatggattcaccctgatgagcgaagtgctgca ttttttgctttaggtcttattaaaggtagcgaaaaacctgtagcaattctctgtacatct ggaacagccgctgcgaactacacacccgctatagctgaaagtcaaatt.ijtcgtttgcct ctcgttgttttaacgagcg-acagaccgcatgaactgcgcagf.gtgggtgcacctcaagca atcaatcaggtaaatatgtttagtoattatgtgaactttcŕJatttgatttgccgattgct gatggaagtgaacatacaattgatacaattaattatcaaatgcaaattgcaagtcaatat ttatatggaccacaccgaggaccgattcattttaatttaccatttagagaaccactaaca ccagatttagatcgtgtcgatttattaacatctgtaactaaaacgttacctcattatcag aaatcgatttcggtagatgatataaaagacatattacaagaaaaaaatggtctcatcatt gtcggagatatgcaacaccaagctgttgatcaaatattaacgtattcaactatatatgat ctgccaatcttagc&gatccccttagtcagcttcgtaaagagaaacatcctaatgtfcata accacttatgatttattgtatcgagcaggattaaatttagaagtagactatgtcatacgt gtaggtaagccagttatttctaaaaaattaaatcaatggttgaagaaaaccgatgcgtat caaattattgtgcagaataatgatcaaattgatgtatttccgacaccacctcatatatct tatgagatttcagcaaatgattttttccgttcattaatggaagaaccacttgttgaacga aaaaaatggttacagcaatggcaatcacttgaacaacaagcacgcattgíŕiataagtgat tacttaaagcatgcgacagatgaagcggcatatgtagggagtttaattcasaaacttaca aaagaagatacattatttgttggaaatagtatgccaattagagatgtcgataatttactg tttgatagtgaggcatctgtatacgctaatcggggtgccaatggaatagacggagtagtt tcaactgcgctaggtatggcggcacataagaatgtgacattgcttattggtgatttatct ttttatcatgacatgaacggtttattaatggccaaattaaatgaacttcatattaacatt gtattagttaataacaacggaggaggtatcttttcatatttacctcaaaaacgatcggct acaaaatattttgagcgattatttgjaacaccaacaggcttaaactttgaatatactgca ctgttatatgattttacatttaagcgctttgataatttgactgactttaaatatgctgaa ttatctaaaatgggttctcacatgtatgaagttataaccaatagagacgaaaatfctgcac caacaccsaaatttatatcagaaattgagtgagattgttaatgttacatta
    •i
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    249.
    250.
    -63atggcgaaaaaattcaattacaaattaccgtctatggttgctttaacgttatttggcaca gcttttactgcacatcaagcaaatgctgccgaacaaccacagaatcagtctaatcataaa aatgtattagatgatcaaactgccctcaaacaagcagaaaaagctaaaagcgaagttaca caatcaactacaaatgtatctggtacacaaacatatcaagaccctacccaagttcaacct aaacaagacacacaaagtactacatatgatgcatcattagatgaaatgagtacttataat gaaatttcatcaaatcaaaagcaacaatctttatcaacagatgatgcgaatcaaaatcaa acgaattctgttacaaaaaatcaacaagaagaaacaaatgatttgacacaagaagataaa acatccactgatacaaatcaattacaggagacacaatctgtagcaaaagaaaatgagaaa gatttaggagctaacgcaaataatgaacaacaagacaagaagatgactgcaagtcaacct tccgaaaatcaagcaattgaaactcaaactgcttctaatgataatgaaagccaacaaaaa ag tcagcaagtaacttc tgaacaaaatgaaac tgc tacacc taaagtatcaaa tacaaac gcatctggttataattttgattacgatgatgaagacgatgatagctcaacagaccattta gagcctatctcattaaacaatgtgaatgctacatctaaacaaactacttcatataaatat aaagaaccagctcaacgtgtaacaactaatactgtaaaaaaagaaacggcatctaatcaa gcgaccatagatacaaagcaattcaccccatttagtgcaactgctcaaccgagaacagtt tattccgtatctagtcaaaaaacatcatcattaccgaaatatacaccaaaggttaattct tcaataaataactatattcgtaaaaagaatatgaaagcaccaagaattgaagaagattat acgtcatatttccctaaatatggctatagaaacggtgtgggacgtcctgaaggtatcgtt gttcatgatactgcaaatgataactcaacaatcgatggcgagattgctttcatgaaacgt aattacacaaatgcattcgtacacgcatttgttgatggcaatagsattatagaaacagct ccgacagattacttatcttggggtgcaggtccatatggaaatcaacgttttatcaatgtt gaaatcgtccatacacatgattatgattcatttgcacgttcaatgaacaactacgctgat tatgctgcaacgcaattgcaatattataatttaaaacctgatagcgctgaaascgatgga agaggaacagtttggacacatgccgctatctctaacttcttaggajgtactgatcacgct gaccctcaccaatatttaagaag^-cacaattatagctatgcagačic.tatatgacttaatt tatgaaaaatatttaatta3äacgd?.gcaagtagcaccttggggc<?.caacatctacaaaa ccgtcacaaccttctaaaccatcaggaggaactaataataagttaactgtgtctgctaat cgtggtgttgctcaaattaaaccaacaaataatggcttatatacaactgtttatgacagt aaaggtcataagactgatcaagtacaaaaaactctacccgttactaaaactgcaacatta ggaaataacaaattctatttagttgaagactacaacagcggtaaaaaatacggttgggtt aaacaaggtgatgttgtttataacactgctaaggcaccagtaaaagtgaatcaaacatat aatgttaaagcagggtcäacactttacacagttccttggggtacaccaaaacaagttgct agcaaagtatctggtactggaaatcaaacatttaaagcaactaaacagcaacaaactgat aaagcaacgtatctttatggtaeagtgaatggtaaatctggttggattagtaaatattac ttnactacagcatctaaacctagcaatccaactaaaccttcaacaaacaaccaattaaca gtgactaacaatagtggtgttgctcaaatcaatgcaaaaaatagtggcttatatactaca gtttatgacactaaaggaaagacaacaaatcaaatccaacgtacattgtcagtgacgaaa gctgccacacttggtgataaaaaattctatettgttggtgattataatactggtacaaat tatggttgggtaaaacaagatgaggtcatttacaacacagctaaatcacctgtaaaaatc aatcaaacatacaacgtcaaacctggtgttaaattacacacagtaccttggggcacatat aatcaagtggctggaacagtttcaggtaaaggcgatcaaacttttaaagcaactaaacaa caacaaattgataaagcaacatatctttatggtacagtgaacggtaaatcťsgttggatt agtaaatactatttaactgcaccatcaaaagttcaagctttgtctactcaatcaacacca gcacctaaacaagrtaaaaccatctacacaaactgtaaatcaaattgctcaagtgaaagct aataattctggaataagagoatctgtatatga-aaaacagccaaaagtggtacgaaatac gctaaccgtacattccttatcaataa&caacgtactcaaggtaataacacgtatgtacta cttcaagatggaacaagtaatactccattaggatgggtaaacattaatgatgtgacaact caaaatatcggaaaacaaactcagtctataggtaaatattcagtaaaacctacaaataat ggtctatattctattgcttggggtactaaaaaccaacaattactagcacctaatacgcta gctaatcaagcatttaatgcttccaaagctgtttacgttggtaaagatttatatctatac ggtačagtcaataacagaacaggatggattgctgctaaggatttaatccaaaacágtact gacgctcaatcaacaccatataactatacttttgttatca'ataatagtaaaagttatttc tatatggatccaacaaaagcaaaccgatattctttaaaaccatattatgaacaaacittc acagtcattaagcaaaaaaatattaatggcgttaaatggtactatggtcaacttttagac ggtaaatatgtttggataaaatcaactgaettagttaagg:'.aaaattaaatatgcatat actggaatgactttaaataacgcgataaatatccaatctcgtcttaaatataaaccacaa gtacaaaatgagcctttgaaatggtcaaatgctaattatagtcaaattaaaaatgctatg gatacaaagcgtttagctaňtgattcatccttaaaataccaattcttacgtttagatcäa ccacaatacttgtcagcacaagctctcaataaattattaaaaggcaaaggtgtacttgaa aaccaaggcgctgcatttagccaagctgcacgtaagtatggtctaaatgaaatttatctt atctcacatgctttagtagaaacaggtaatggsacttcacaacttgctaaaggtggagat gtttcaaaaggtaaattcacaactaaaacaggtcacaaataccataatgtctttggaatt ggtgcatttgacaataatgcacttgtagatggtatcaaatacgctaaaaatgctggatgg acttctgtctctaaagcaattattggtggcgctaaattcattggaaattcatacgcgaaa gcaggacaaaatacgctatataaaatgcgttggaatcctgcaaaccctggtacgcatcaa tatgcaactgatattaattgggcaaatgtcaacgcacaagtatta'aaacaattttatgat aaaattggtgaagtcggtaagtacttcgaaattccaacatacaaa_ gtggcatttgaatttagattacccgatatcggggaaggtatccacgaaggtgaaattgtt aaatggtttattaaagccgrgcgat&caattgaagaagatgatgtattagcagaagttcaa aatgataaatctgtagtagaaattccttctccagtaagtggtactgttgaagaagtgtta gtagatgaaggaacagtggcagtagtaggagatgtcatcgttaaaattgatgcacctgat gcagaagaaatgcaatttaaaggtcatggcgatgatgaggattctaagaaagaagaaaaa gaacaagaatcaccagtgcaagaagaagcttcatcaactcaatgacaagaaaagacagaa gtagatgaaagtaaaactgttaaagcgatgccgtcagtgcgtaagtatgcacgtgaaaat ggtgtcaa ta t taaagc tgtaaa tggttc tggtaaaaatggacgaatcacaaaagaagac atcgatgcatacttaaatggtggtagttccgaagaaggttcaaacactagcgcagcatct gaatcaacttctagtgatgtcgttaatgcttctgcaacacaagcattaccagaaggcgac ttccctgaaactacagaaaaaatacctgcaatgcgcaaagcaattgctaaagcaatggtt aattctaaacacactgcacctcatgttacattaatggatgaaattgatgtgcaagaatta tgggatcaccgtaagaaatttaaagaaattgctgctgaacaaggtacaaaacttactttc ttaccatatgttgttaaagcattagtttctgcacttaaaaaacatccagcacttaatact tctttc satgaagaagctggagaggttgtacacaaacattactggaatattggtattgct gcagat*cggataaaggattattagtaccagtagttaaacatgccgatcgtaaatcaata ttcgaaatttctgatgaaattaatgaactagctgtaaaagcacgtgatggtaaattaact tcagaagaaatgaaaggtgcaacatgcacaattagtaatatcggt tccgctggtggacaa tggttcactccagttatcaatcacccagaagtagctatcttaggaattggccgtatcgct caaaaacctatcgttaaagatggagaaattgtagctgcaccagtgttagctttatcatta agctttgaccatagacaaatcgatggtgctactggacaaaatgctatgaatcacattaaa cgcttattaaataatccagaattattattaatggagggg
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 64 251.
    252.
    253.
    atgaatgaaacagacgaaatttcacaaatctataacaagcatcgattaccaagtttaagt ggtctagcaaaagtgtctccacttgttcatagggccagcataggaggcgttttaaatgtg gcagaattaaacagaattaaacgcctagttcaagtgcaaaatcaatttaaaacattttac aatcaaatgctagaagaagatgaagaggttaagtatcctatactgcatgataaaatgaat catctaccgatacttacagatttatttaaagaaattaatgaaacatgtgatgcacacgat ttatttgacca tgcaagttatactttacaaagtattagaagtaaaatttcaagaacaaac caacgaattcgtcaaaatttagatagaatagtgaaaaatcaagggaatcaaaaaaaacta tctgatgcaattgtaacagtaagaaatgatcgcaatgttattccggtgaaagctgaatat agacaagatttcaatggtattgttcatgatcaatcggcatcaggacaaacactatatatt gaaccgaattctgttgtagaaatgaataatcaaatcagtcgtttgcgtaatgatgaagca gttgaacgtgaacgtatattgictgaattgacgggatttgtttcggcggaagctgacgca ttacscattgctgaatcggttatgggtcaaattgattttttaattgccaaagctcgttat gcgcgcactataaaagggacaaaacctacatttaaagaggatcgaactatatatfctacct -aatgcatttcaccctttattagacaaagatactgttgtagcaaatacaattgaatttatt gacgatgtagaaacčgtcataattactggaccaa.'.cacgggtggtaagacggttacttta aaaacactaggattgataattgtcatggcacaatcaggattgttaattcctacactggat ggaagtcaattaagtatctttgaaaatgtatattgtgatattggagataaacaatctata gaacaatcattatcaacattttcatctcacatgaaaaatatagtagaa? tattacaagat gcagatcaaaatagtctcattttatttgatgaactaggcgcaggtac&gatccaagtgaa ggtgcggcactcgcaatgagtatcttagattatgtacgccgtttagggtctttagttatg gcaacaacacattaccctgaattaaaagcttatagttataatcgtgaaggtgtcatgaat gcaagcgttgaatttgacgttgaaacactgagcccgacttat&aattattaatgggtgtt ccagggagat.ctaatgcctttgatatatcgaaaeäiacttggtct&agtctcaacatcatt aataaagctaogacaatgatagggacagacgagcaagagatcaatgccatgattgaatca ttagaacaaaattcaaaacgtgttgatcaacaacgtatagaattasatcgacttgtgagg gaagcacagcaaacccacgatgctttgtctaaac aataccaacagtatcaaaattatgag acatc.ittg»tggatgaagctaaagaaaaagcta.'.tcagcgtgtgaaatctgcgactaaa gaagcggacgaaattcttaaagaacttagaaatctaagagatcataagggcgctgaggta aaagaacatgaattaattgataaaaagaaacaacttgatgatcaatatgaggtaaaatca attaagcaacatgttcaaaagaanaagtatgatacyattcatactggagatgaagtgaaa gttctatcttacggtcaaaaaggtgaagtgcttgaacttgtaggtgacgaagaagcagtt gtacaaatgggaatcattaaaatgaaattacctattgaagatttagaaaaaacgaaaaag aaaaaagaaaaacctacaaaaatggtaacaagacaaaatagacaaactattaaaacagaa ctagatttaagaggatatcgttacgaagaagctttaaatgaattagatcaatatcttgat caggcggttttaagcaattacgaacaagtttatattattcatggtaaaggtacgggggca cttcaaaaaggtgctcaacaacatttgaaaaaacataaaagcgttagacaatttagggga ggtatgcctagtgaaggtggatttggtgtcactgtggcagaactcaag _ atgagtttttttaaacgtctgaaagataaattttctagtaaaaatgaagatgatattcaa aaagacctggatsaatctgtagattcaaatg-ttaacagtgattcagattcaatggatccg aatgattctgatgaacaagttaaacccaaaaagaaacctaaaaaattaagtgaagctgat tttgacgaagatggcttgatatcgattyaagattttgaagaaatagaagctcaaaaaatt ggageaaaattcaaggcoggtttggaaaaatcacgtcaaaaettccaagaacagttaaat aatttaattgctcgatatagaaaagttgacgaagatttcttcgaagctctggaagaaatg cttattactgcggacgttggttttaatactgttatg&aattaactgatgagctacgtaca gaagcacaaagacgtaatatacaagaaac <gaagactcaagagaggttatagttgagaag attgtagaaatctatcatcaagaggacgatcattctg lagcaatgaatattgaagatgga cgtttaaatgtcatactgatggttggtgtgaatggtgccggcaaaacaacaacaattggt aaattagcttategttatcaacaagaaggtaaaaasgtaatgttagctgctggtgatact tttsgagctggagcaattcaacaattaaacgtctggggagaacgtgttggcgttgaagtt gtgagtcaaaacgaaggttctgaccctgcagcagtagtatatgatgcgattaatgcagca aaaaataaagacgtagatattttaatttgtgacactgcaggacgcttgcaaaataaatct aatttaatgcaagagttagataaaatgaaacgtgtgattaatcgagcaatacctgatgcc ccccatgaagctttattatgcttagatgcaacaactggtcaaaatgcactttcacaagca cgttcattteaggaagttacaaatfftctcaggtatagttttaactaaattagacggtact gctaaaggggytattgtattagcaattcgaaatgagttacacattccagttaaatatgtt ggtttaggtgaaaaaatffgatgacttacaaccgtttafftcctgaoagctatgtatatgga ttatttgctgatatgatagaacf-aaatgaagatattcct. gaagaaatctctagaaattca tccgttgaatctgaagaaggtaac__ atgaaaagaaattggtggaaagaagcagttgcatatcaagtatatccacgaagttttaat gacagtaatggagatggaataggtgatctacctggattaattgaaaaattagattatcta gaaaatttaggaatagatgccatttggttaagcccaatgtatccatcaccaaacgatgat aatggatatgatattagtg-.ctacaaaggcattatgagtgaatttggtaeaatgaacgat tttgatcaattgttatcaa:. -atacatcaaagagggatgaaattaatattagacttagtg gttaatcacac,i-.cagatgaacaccettggtttattgaatcaaaatctagtaaaacaaat gcaaaaagagaccggtatatttgggcagatcctaaaccggatggatctgaacctaataac tgggaaagtatccttaatggttcaacttgggagtttyicgaatcgactaagcaatactat ttccatttatttagcaaaaagcagccagatttaaattgggaaaatccagatgtaagacaa gctgtgtttgaaatgatgaattggtggtttgaaaaaggtattgacggatttagagttgat gccattactcatattaaaaagaattttgaagcaggŕ.gatctacctgtacctgatggcaaa aaatttgctccagcatttgatgtagatatgjatcagccaggaatacaagaatggctccaa gaaatgaaagataaatcgttaagtcggtatc-acattatgactgtaggcgaggctaatggt gttactcctaatgatgctgaagaatgggtaggagaagaaaatgggaaatttaatatgata ttccagtttgaacatcttggtttatggagtactggcgatacgaaattcgatgttaaatcc tataaacaagtcttaaatcgttggcaaaagcaactagaaaatgtaggttggaatgcttta tttatcgaaaaccatgatcaaccacgtcgtgtttcaacctggggtgatgataaaaattat tggtatgaatcagcaactagtcacgctactgcctactttttacaacaggycacacctttt atttaccaaggtcaagaaataggtatgactaattatccatttgaaagcattgaaagtttc aacgatgtcgcagtgaaaactgaatatcaaatagtcaaaaaagaaggtggagatgtcaat caattactagataaatataaaatggaaaaccgagacaatgcaaggactccaatgcaatgg aataattctatcaatgctggattcactactggtaagccatggtttcatgtaaaccctaac tatacagaaattaatgttaaacaacaactaaatgataagttttcgatactttcttattat aaagcgttaattcaac taaaaaaatctgat t cgat t tacacctacggtaagt t taa ta tg gtcgatgctgaaaataagcaggtttttgcatatacacgcacatttaaaaacaatactgta ttaattgtagccaatctcacaaatgaagtatcagaactaaacctaccttttgaattagat atttcatctgtagatataaaattgcataattatcacttaaatgatataaatttagaccat attaaaccttatgaatcattcgtcgttgaaata
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    254 . ttgag tcatagaaagctatttccttctatattccatttatatcaaca'agacaatttagat gaacatattgctattattggtataggacgtcgcgattataataacgaacaatttcgcgac caagttaaagcgtcaattcaaacttatgttaaagatacagatagaattgatgagtttatg acgcatgttttttatcataaaactgacgtgagtgacaaagaaagttatcagtcattactt caatttagtgagcgactagattcagaatttgctttaggtgggaatcgtctgttttactta gcgatggcaccacaattttttggagtgatctcagattaccttaaatcttctggtcttact caaactacaggatttaaacgcttagttatagagaaaccatttggcagtgatcttaaatct gctgaatcattaaataatcaaataagacgttcgtttaaagaagaagaaatttatcggata gatcactatcttggcaaagatatggtgcaaaätatagaagttttgcgattcgcaaacgcg atgttĽgaacctttatggaataataaatacatttcaaatattcaagttacatcatcagaa gta t taggtg tcgaaga tcgtggtggctactatgaatc tag tgg tgcac t taaagacatg gtacaaaatcacatgctacagatggttgctttacttgcaatggaagcaccgataagtttg aatagtgaagatatacgtgcagaaaaagtcaaagtacttaaatctcttagacaattaaaa ccagaagaagttaaaaagaatttcgtgcgtggtcaatatgatcaaggcaatatagatggt aaacaggttaagtcatatcgagaagaagatcgcgtagcaaaggattcggttacaccgaca tttgtatcgggtaaattaacaattgataactttagatgggctggagttcctfctctacatt agaacgggtaaacgtatge satcaaaaacgatacaagtcgtagtagaatttaaagaag Ľa cctatgaatttatattatcaaactgacaatttactagattctaatttgctagtcattaat attcaaccaaatgaaggaatttcattgcattCaaatgctaaaaagaacattcaaggaatt gafcactgagccagtgcaattatcatacgcaatgagtgctcaagataaaatgaatacagtt gatgcaĽatgaaaacttattgbtcgattgtcttaaaggtgatgcgactaattttacacat tgggaagaattaaaatctacttggaaatctgtagatgcaatccaagatcaatggacaatg gttgaaccatgtttccctaactatgaagcgggtacgaatggacctcttgaaagtgatctt ttatfcaagtcgtgatggaaatcattggtgggatgatatccac 255. a ťga t taaaaaaaacaaagaagaactgaatgac ··· tggagta tc tagtcactcaagaaaat gštactgaacctccgtttcaaaacgagtattgs^atcactttgaaaaaggaatttacgtt g*zaaattgtccggcaaaccattatttacttcagaggataaatttgaatctaattgcggt tggccaagtttctccaaagcattaaatgatgatgaaatcgtagaactfcgttgataaatca tttggtatgattagaactgaagttcgatcagaaaaagcaaatagtcacttggggcatgtt tttaatgacggacctaaagaaaaaggtggtttaagatactgtattaactctgctgcgatt cagtttaĽaccttatgataaactagaagagttaggatatggagacttaattaaacatttt aaaaaat 256. ttgaaaaagttagcctttgcaattacagccgcttcaggcgcagcagcagttcíatcacat catgatgctgaagcttctacacaacataaggttcaatctggagaatccttat jgactatt gcacaacaatacaatacttcagtagaaagcattaagcagaataataatcttagcaacaat atggtattcccaggacaagttattaatgtaggtggaagtgcttcacaaaatactagttca aacacttcttcaagttcagcatcttcacatactgtagtagcaggtgaatcattaaacatc atagctaataaatatggtgtttcagttgatgcattaatgcaagcaaatcatctaaatggt tatttaattatgcctaaccaaatattaactatccctaatggtggttctggttcaggatca ggtggtacagcaachcaaactagcggtaattatacttcaccttcattcaaccatcaaaac ttatacactgaaggtcaatgcacatggtatgtgttcgacaaacgttcacaagctggtaaa cctatcagtacttactggtctgatgcaaaatactgggcgtcaaatgcagcgaatgatggt tatcaagttgataatactccatctgttggtgcaattaĽgcaaagtacacctggaccatat ggtcatgtagcatacgttgaacgtattaatggtgatggtagtattttaatttcagaaatg aattatgcaaatggtccatacaatatgaactatcgtactatcccagcttcagaagtatct ccatatgcatttatccactaa 257. atggcacgtattgctacaaaattgggctatcctgaaagcaatagtttcgtgartaatact gtaatĽtga&tttgtťttacataacgaagcatatcctcggttatataggattaaaactcga gatacgaacttaataaaaatttctcaagctaatgaaatctcacgtcaaattacaaatggc acgatgacgcttgaagaagctaagtatcaattagaggaaatatatgttgctaaaagagat agcagtctacccttcaaaggaattgccgcagcaattatcgctacgagcttcctctatcta cagggaggtčgtctggttgatatcatcacagctgtattagctggaacgattggatactta gtagtagaaatattagatcgaaagctacaogcacaatttattccagaatttataggttct tĽggtaataggtattatttctgtaattggacatgcatttgttcctagcggagatttaget acaattatcattgccgcggtcatgcctattgtacctggagrtactCactacaaatgctatt caagatttattcggaggacatatgttaatgtttacaacaaaatctttagaagctttagtt actgcctttggtatagscgctcgĽgtaagttcaatattaattttagtc 258. atgacagaatttgacítatcoactagagaggy-.cgttggaaacatttcggttctgttgao cctgtcaaaggtacgaaaccaactactaaaaaĽgaaatgaccgatttacaaagcactcac aaaaatttcttatttgaaatagaggaagtaggcattaaaaatttaacttatccagtttta attgatcagtatcaaacagctggtttatttagttĽttcaacgagtttaaataaaaatgaa aaaggcattaatatgagtcgcatattagaaagegttgaaaaacaĽtatgataatggcatt gaacttgaatttaacacactacatcaa ΐ Ľgttgcgtacgctac ; -gataagatgaatcaa aatgctgcaggtgttgatgtgtoaggtaaatggttcĽĽtgatcgĽcatagtcctgttaca catattaaagctgtaggtcatgcagaĽgteacttatggtttagctattgaaaatcatacc gttacacgtaaagaattaactattcaagccaaagtaacaacactatgtccttgctcaaaa gaaattagtgaatattctgcacataatcaacgtggtatcgttacagttaaagcatattta gataaaaataatgacgtcatcgatgattazaaaaataaaattttagacgctatggaagcc aacgctagttctatcttatatccaatcttaaaacgtcctgatgaaaaacgagtaacagaa cgtgcttatgaaaacceacgatttgttgaagatttaattcgactaattgcagcagactta gttgaatttgattc-attgaagggttcgatattgaatgtcgtaatgaagagtctatccac cagoatgatgct t ti: ocacgtctgaaatatcgcaaa 259. gtgcaaaaaa.&at^'ľúbťtactgccattattggaacaactgcccttagcgcattggcatca actcatgcacaagcĽv ,-aacaacgcatacagtaaaaagtggagaatctgtatggtcaatt tctcacaaatatggg i~tagtattgctaaattaaaatcacttaatggattgacttccaat ttaatattccctaatcaagtattgaaagtatcaggctcatcttcaagagcaacgtcaaca aatagtggcacagtttafcacagttaaagctggagattcattatcttctattgctgcaaaa tacggtacaacttatcaaaaaatc&tgcaacttaatgggttaaataactatcttattttc cctggacaaaagttgaaagtttctggtaaagcgacgagttccagtcgtgcaaaagctagt gggrtctagtggtcgtactgcaacatatactgttaagtatggagactcactatctgcaatt gctagtaaatatgggacaacgtatcaaaaaattatgcaattaaatggattaaotaatttc tttatctatcctggacagaagttaaaagtgcctggaggtagttcĽagtagctcatcttct aataatactagatcaaacggĽggctattattcaccaacttttaaccatcaaaacttgtat acttggggacaatgcacatgjcacgtatttaatagacgtgctgaaataggaáaaggtatc agtacatactggtggaatgcaaataattgggacaatgcatcagctgctgatggatatact attgattategtcctacagtaggctcaattgcacaaactgacgctggttactatggtcac gtagcgtttgtagagcgcgtgaatagcgatggaagtattttagtttcagaaatgaactgg agtgcagctcctggaaatatgacatatagaacaattccagcttatcaagtgagaaattac aaatttattcatt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    260. gtgaccaaaaaagcttttatttcttattctagaacaagtgatgaacatĽtaaatagagtt gtgagaataggagaaagtttgagagttgatcatggaattgatgttaCtttagatgtatgg gattgcac tgagggagatgacttgaatttttttatggagtctatggttaatgacgagacg atagattttgttattatattaagcgattttcagtattttaatagagctaatgatagagaa ggaggagttggaaaagaaagcacaataattacttctcaaatttatgataagcaaaaagat agtaagtttatacctgtctttttagatattctggataatggaaaaccatcattaccaact ttttgtaatactagattcgctattgatatgacagaca tcgaattagatatagagaaaata gaagagattgcaagaaaaatacacgataaacctttattcgaaaaaccaagacttggtaaa gtaccagattataaccaaaatcaaaatgagttaaagaaagcaataaaaaaattaacttta tctaaaagttataatgaaacgagaaattttgaagaagctttagacattatttataaaact ttagaaaatatagaaaatagcgtagaggaatataataaagatgatttaatgactttaaaa gaggtttttgatacttggaaagaatttattacgtatgcgctaaacaatgataacttttat tttagggaattaatcatagagcattataatagg tgcttaaagcttacggaagaagaattt gaaaatccaatgactaggatttttaattatttttcatttcttatactagtaagtgaatct · tcatcttcaggagcaaatgaatttttgaaagatttattgaatgctaaatttcattttagt egaagagaagcaaattattatatattaagtttatatccccaggtgttatccaagaaatat tcatataatactaatgtcaaaaaaatgttagccgaaatgtactttgaagggaaggagtta aaaaaggttcaagatgcagatgtaattttatatacagaaagt-cttatgaaaaaagatatt catagtgta catgaaacgtggcatggggttctgttgtatagtagatggcctatgcttgag caacaaactattaatattttaataaataaatttcgtE-’taaaaaatatctagatcaattt gactttttatttggaagttcacaaagagaagtatttc . aaactatgataagattaaatcc acacaagaaatacctactatttttaattttattgataaagaagaaattggcagctat 261. atycactatctaaagaaagtaactatatacafcaagtttattaattttgg-Cgagtggttgt ggagacagcaaagaaacggaaatcaaacaaaactttaataaaatgttaaatgtgtatcca actaaaaatctagaagacttttatgataaagagggttatcgtgatgaagagtttgataag ga'jgacaaaggaacatggattattagatctgaaacgacaaaacagccaaaaggtaagatt o:.gicttcaaaaggtatggtgttacatatgaatagaaatactagaagtacaactggttat tacgttattaggaaaatttctgaagataataaaagtgaaattgatcatgaagaaaagaaa tatcctataaagatggtaaataacaagataattccaactcaaaaaattaatgacaataaa ttgaagaltgaaatagaaaactttaagttctttgtacaatacggaagctttaaaaattca gatgattataaagaaggggatattgaatacaatcctaatgcaccaaattattccgcacaa tatcatttaagtaatgatgactataatattaaacaattaagaaaaagatatgatattaaa acgaaaaaaactcctagattattaatgagaggcgctggagatccaaaaggatcttctgta ggttataaaaatcttgaatttacatttgttaagaataatgaggaaaatatttattttacc gatagtattaattttaatccaagcaagggtaaatcattg 262. gígaaacattcgaaaaagttacttttatgcatcagttttttattaataacgttttttatt ggtggatgtggatttatgaataaagacgatggtaaagaaacggaaatcaaacaaaacttt aataaaatgttaaacgtgtatcccactaaaaatctagaaaacttttatgataaagagggc tatcgagatgaagagtttgataaggatgacaaaggaacatggatagttcattctaaaatg gttattgaaccaaaaggcaaaaacatggaatctagagggatggttctctttatcaatcgc aatactagaacatcaaaaggctattttatagtcaatgaaatagaaäaggatagaaaagga agacccattaataataaaaagaaatatcctgtaaaaatgaaaaataataaaattattcca accaaaccaatatctaatgataaattaaaaaaagaaattgaaaačtttaaattttttgta caatatggcaattttaaagatattaaaaattataaagatggtgacatttcatacaatcct aatgtacctagttattctgcaaaatatcaattgagtaataatga . cataacgtacaacaa ttaagaaaaagatatgacatcccaactaaaas.-igtacctaaact.?. ttgttgaaaggrtgat · ggggatttaaaaggttcatccgtaggttctaacaatctagaatttacttttatagaaaat aaagaagagaatatctattttacagRttctgtactatttagccctagcgaggataatgaa tca 263. atgcgttatctcaagaaagtaacgatatacataagtttattaattttggtaagtggttgt ggaaacggtaaagaaacggaaatcaaacaaaactttaataaaatgttagacatgtatccg act?.aaaatctagaagacttttatgataaagaaggctatcgagatgaagagtttgataaa aag gaCaaagggacatggatagttggatcta’cäľ.gacaattgaaccaaaaggcaagtac atggaatctngaggtatgtttctatatattea tcgcaatactagsacaactaaaggttat tattatgtgaggaaaacaacagatgacagtaaaggtagactaaaagatgatgaaaagaga tatcctgtaaaaatggaacacaataaaattattccaacgaagccaatacctaatgacaaa ctaaaaaas.gaaatagaaaacttcaaattttttgtacaatatggagattttaaaaactta aaggattataaagatggtgacatttcatacaatcctaatgtacctagttattctgcaaaa tatcaattgagtaataatgactat&atgtaaaacaattacgaaaaagatatgatattccc accaaccaagcccctaaattattgttaaaaggagátggtgacttaaaaggctcatctata ggttccaaaagtttagaatttacttttatagaaaataaagaagagaatatctttttttca gatggtgtacaatttactcctagcgaggatastgagtc.i 264. atgaaacattcaagcaaaataatagtatttg’taagtttcttaattttaacgatttttatt ggaggatgtggttttataaataaagaagacagcaaagsagctgaaatcaaacaaaacttt aataaaacgttaagtatgtatccí!actaaaaatctaga.agacttttatgataafigágggc tatcgtgatgaagagtttgacaaagatgacaaagggacatggattattaattctaaaatg attgttgaaccgaaaggggaagagatggaagcaagagggatggttttacgtataaataga aatacgagaacagctaaaggtaactttattataaaacgaataacagaaaataataaagga atacctgatgttaaagacaaaaaatatccagtaaaaatggaacacaataaaattattcca acaaaacaaattaaagataaaaaattaaaaaaagaaattgagaacttcaaattttttgta caatatggaaattttaaaaacttaaaggattataaagacggagagatatcttacaatcct aatgtgccaagttactcagcgcaatatcaattgaacaattatgataataatgttaaacaa ctaagaaaaagatatgatattcccacgaatcaagctcctaaattattattgaaaggtaca ggagatttaeaaggatcctctgtaggttataaacatcttgaátttacttttgtagaaaat «aaaaggif-aa tatttattttactgacagtataaactttaacccgagtagggggaat 265. atĽcgttč’.ťctcaagaäagtaactatatacataagtttattaattttaacgatttttatt ggc.ggatgtggttttataaataaagaagatagcaaagaaacggaaatcaaacaaaacttt aaťaagatgttaaacgtgtatcctactaaaaatctagaagacttttatgataaagaaggX tttcgagatgaagaatttgataaaggagataaaggaacttggattattaggtctgaaatg acaaaacagccaaaaggtaaaattatgacctcaagaggtatggttctctatatcaatcgt aacacfcagaacagccaaagggtattttttaatagatgagataaaagatgataatagtggt agaccgatagagaatgaaaagaaatacccfcgtaaaaatgaaccataataagatctttcca acaaagccaatatctgatgataaattaaaaaaagaaattgaaaacttcaaatttbttgta caatatggagattttaaaaacttaaaggattataaagacggagagatatcttacaatcct aacgtfccctagttactcagcgcaatatcaattgaacaataatgataataatgttaaacaa ttaagaaaaagatatgat&ttccaaccaatcaagcccctaaattattgttaaaaggggat ggcgacttaaaaggatcatctgtaggttctaaaaatttagaatttacttttgtagaaaat aaagaagagaatatattttttacagatgcagtacaattcactcctagcgaggatgatgaa tca
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    266.
    267..
    -67atgaagacctataagccgtaccgacatcaattaaggcgttcgctatttgcctcaacgatt ttcccagtatttatggtgatgattattggtttaataagcttttatgetatttatatatgg gtcgaacatcgcaccattcatcagcatacctatcaaactcaaaccgaattacaacgtatc gacaaaca111 tcatacgt t tgt tacgcagcaacaaaaacaatggcgtcatgt tga 11 ta tcacatccaactgatatcacaaagatgaaacgccaactattaaaacaagtccatcaacaa cctgcgatattgtattacgatttaaaaggttcttcacaatctttcacaaacaattatgaa caattagacacaacaaagatgtatttaatatcaaaatatcgaattgattttaaagacgat acttatatccttaaaatatatatgtcaagcacaccactacttaaaaacattaagaaaaat agtggacaatctgcactcattgttgattcatatgatactgttttatatacaaatgacgac ega ttetetatcggtcaaaaatatcaaccaccacagtttgggtttatgaacgagtctt ta . aaactcaattctcatcatgcgcatcttattatatataaagatattcatgaaaccattgaa gatggaattgcattactagttgtcatgggtgttgttcttattctgcttgttatttttgga tatataagcgctgatagaatggcaaagcgccaatctgaagatattgaagcgattgtccga aaaattgatgatgctaaaaatcgacatcttggtagttacgaäccgttaaaaaaacatagt gagttagaggaaataaataattatatctatgacttgtttgaatcaaatgagcaattaata caatctattgaacagaccgaacgtcgtttacgtgatatacaattaaaagaaattgagcga caatttcaaccccatttcttattcaatacgatgcaaacgatacaatatttaattcctctt tcacccaaagtagcacaaacagteatacaacaactatcacaaatgctacgttattctcta cgcacagcatcgcacacagtcaaattagcagaagaattaagctacattcagcagtatgtt gctatacaaaatatccgcttcgatgatatgatacagčtttacatcgatgctcctgaagat gtacaacatcaaacaattggtaagatgatgcttcaaccactcgtagaaaatgccatcaag catggtcgtggtágtgaacctttaaagataacaattcgtatcagacttacgaagcgcaaa ttac® íattctggttcatgataatggcatcggtatgtctccatcacatttagaacgcgtg cgcc’sscacttcatcacgatgtctttí-atacgac.scacctaggtttaaatcatttaco-; aa t ag igccatcattcaa tatggaaca t a tgcacg t ·: tgcaeattttctcaagaagccat caagggaeattaatgtgttaccaaataccacttgtc_ gtggatgatgtgacaaaatatggtccagttgatggagatccgattacgtcaacggaagaa attccgtttgataaaaaacgcgaatttgatccaaacttagcgccaggtacagagaaagtc gttcaaaaaggtgaaccaggaaaaaaaacaattacaacaccaacaactaagaacccatta acaggagaaaaagttggcgaaggtgaacc aacagaaaaaataacaaaacaaccag tggat gagatcgttcattatggtggcgaagaaatcaagacaggccataaggatgaatttgatecg aacgcaccgaaaggtagtcaaacaacgcaaccaggtaagccaggagttaaaaatcctgat acaggcgaagtagtcacaccaccagtggatgatgtgacaaaatatggtccagttgatgga gatcctättacgtcaacggaagaaattccgtttgataaaaaacgcgaatttgatccaaac ttagcgccaggtacagagaaagtcgttcaaaaaggtgaaccaggaacaaaaacaattaca acgcc. .caactaagaacccattaacaggggaaaaagttggtgaaggtgaaccaacagaa aaaataŕ.caaaacaaccagtggatgagatcgt tcattatggtggcgaagaaatcaagcca ggccataaggatgaatttgatccaaacgcaccgaaaggtagccaagaggacgttccaggt aaaccaggagttaaaaatcctgatacaggcgaagtagtcaeaccaccagtggatgatgtg acaaaatatggtccagttgatggagatycgattacgtcaacggaagaaattccgtttgat aaaaaacgcgaatttgatccaaacttagcgccaggtacagagaaagtcgttcaaaaaggt gaaccaggaacaaaaacaattacaacaccaacaactaagaacccattaacaggggaaaaa gttggcgaaggtgaaccaacagaaaaaataacaaaacaaccagtagatgaaatcacagaa tatggtggcgaagaaatcaagccaggccataaggatgaatttgatccgaaegcaccgaaa ggfcagccaagaggacgttccaggtaaaccaggagttaaaaatcetgatacaggegaagta gtcacaccaccagtggatgatgtgacaaaatatggtccagttgatggagatccgattacg tcaacggaagaaattccgtttgataaaaaacgcgaatttgatccaaacttagcgccaggt acagagaaagtcgttcaaaaaggtgaaccaggaacaaaaacaattacaacaccaacaact aagaacccattaacaggagaaaaagttggcgaaggtgaaccíacagaaaaaataacaaaa caaccag tggatgagatcgttcattatggtggcgaagaaatcaagacaggcc a taaggat gaattt gltccgaacgcaccgaaaggtagtcaaacaacgcaaccacgtaagccaggagtt aaaaa* /etgatacaggcgaagtagtcacaccaccagtggatgatstgacaaaatatggt ccagtrgat ggajatccgattacgtcaacggaagaaattccgtttgataaaaaacgcgaa tttga;-=aaacttagcgccaggtacagagaaagtcgttcaaaaaggtgaaccaggaaca aaaacaattacaacgccaacaactaagaacccattaacaggggaaaaagttggtgaaggt gaacca,;cagaaaaaataacáaaacaaccagtggatgasatcgttcattatggtggcgaa gaaatcaagccaggccataaggatgaatttgatccaaacgcaccgaaaggtagccaagag gacgttccaggtaaaccaggagttaaaaatcctgata eaggegaagtagtcacaecacca gtgga tgatgtgacaaaatatggtccagttgatggagattcgattacgtcaacggaagsa attccgtttgataaaaaacgcgaatttgatccaaacttagcgccaggtacagagaaa/cc gttcaaaaaggtgaaccaggaacaaaaacaattacč . sgccaacaactaagaacccatua acaggagaaaaagttggcgaaggtgaaccaacaga£~-.aaataacaaaacaaccagtggat gagattgttcattatggtggtgaacaaataccacaaggtcataaagatgaatttgatcca aatgcacctgtagatagtaaaactgaagt.tccaggtaaaccaggagttaaaaatcctgat acaggtgaagt tgt taccccaccagtgga tga tgtgacaaaatatggtccagttga tgga gattcgattacgteaaeggaagaaattccgtttgataaaaaacgcgaatttgatccaaac ttagcgccaggtacagagaaagtcgttcaaaaaggtgaaccaggaacaaaaacaattaca acgccaacaactaagaacccattaacaggagaaaaagttggcgaaggtaaatcaacagaa aaagtcactaaac&acctgttgacgaaattgttgagtatggtccaacaaaagcagaacca ggtaaaccagcggaaccaggtaaaccagcggaaccaggtaaaecagcggaaccaggtacg ccagcagaaccaggtaaaccagcggaaccaggtacgccagcagaaccaggtaaaccagcg gaaccaggtaaaccagcggaaccaggtaaaccagcggaaccaggtaaaccagcggaacca ggtacgccagcagaaecaggtacgccagcagaaccaggtaaaccagcggaaccaggtacg ccagcagaaccaggtaaaccagcggaaccaggtacgccag.cagaaccaggtaaaccagcg gaatcaggtaaaccactggaaccaggtacgccagcacaatcaggtgcaccagaacaacca aatagatcaatgcattcaacagataataaaaatcaattacctgatacaggtgaaaatcgt caagctaatgagggaactttagtcggatctctattagcaattgtcggatcattgttcata tttggtcgtcgtaaaaaaggtaatgaaaaat
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    268. mtkkekdykksleqqktrvkiyksgkswvkasineÍellktmglpf lskneiqenvtekt kghklkksaakttalvggaf tfnmlnnhqafaasetpitseissnsetvanqnsttikns qketvnstslesnhsnstnkqmssevtntaqssekagisqqssetsnqssklntyastdh vesttinxidntaqqdqr.kssnvtBksĽqsntssseknisBnltqsietkatdslatsear tstnqisnltststsnqssptsfanlrtfsrf tvlntmaaptttsttttssltsnsvyvn kdnfnehmnlsgsatydpktgiatltpdaysqkgaislntrldsnrsfrfigkvnlgnry egyspdgvaggdgigfafspgplgqigkegaavgigglnnafgfkldtyhntstprsdak akadpmvggggafga fvstdmgmatteestaaklnvqptdnsfqdfvidyngdtkvmt vtyagqtf trpltdwiknsggttfslsmtastggaknlqqvqfgtfeytesavakvryvd antgkdiippktiagevdgtvnidkqlnnfknlgysyvgtdalkapnytetsgtptlklt nssqtviykfkdvqgpqisvdsqtrevgktinpititttdjiskdvltttytglpsglsfd qttntiigtpsevgtttvtvnetdatgnvtskqftitiqdtispwnvtpsqasevftpi npititatdnsgkwthtvtglpqglkfdastnsivgtptqigtnti tiestdasguktt tkinyevtrnsasdststsivnsvstsisnstslEdsvkasqslstkestskslsgslsa s tsnsasikasesas t skklsesas tsmsdsasikasesas tskklsesas tEtsdsasi kas esas tskkl sesas tsmsdsvs ikasesas tskklsesas ts tsdsas tqasesas t skklsestststsdsaststsesdstsestslsdstsaslsestststsdsaststsesd snststslseststslsestststsdsastsasvEdsnsastslreststslsdststEt sdsaststsesdsdsastslsgsss tsvsästsastsesaststsisdsr.ststslsest stslsestststsdsastsmsvsdsnsasislseststsvsdstststsesaststsesd snsastslseststsvsdstststsdsaststsvsdsnsastslseststsisdststst sds aststsvsesss tskklsesas tsmsdsasastsesnststslsgststslsgstst stsesaststsvsdsnsastslseststslsdstststsdstsastsesdsnststsinse slstsvsdstststsdsaststsvsdsnsastslEdststsisdstsastsdsasesase sestsestsvsessstsvsdstststsesaststsesestsestsvsessstsvsdstst EtsesaststseseEtEeBtfjlEgBEstsvsdstEtstsesaststsvsd.jnststslse ststslsnstststsdsaststsvsdsnsastslsgslstnvsdstststsdsaststse sdsnsastslsgslstsisdstststsdsaststsesaststsvsesdsestsmsvsdsn ststslsdststsvsdstrtstsdsastsksvsesnsas tsvsgststsisdssststsm stsetf tsqspinEesqfigdslsedtivtqstaitiHulnktgkdydlqeqrgytdseqhii etqsr.qadnhsnr.ldllhqnrlqdkwkqptkgedgwsngfivavaivlaifglakksr kddddqdqsk 269. mkktvi astlavs lgi agygl eglieahasettnvdkahl vdlaqhnpeelnakpvqagay dlhfvdngygynftsngsewswsyavagsdadytesssnqevsantgssntnvqavsapt ssesrsyststtsysapshnysshsssvxisngntagsvgsyaaaqraaartgvsastweh iiaresnqqlhamR r; gaaglf qtmpgwgstgsvndqinaaykaykaqglsawpm 270. mnknkvi vigstnvdkflnvkrfpkpgetlhinqaqkef gggkganqaiaasrlaadttf iskvgkdgnanfiledfkkagihtqyiltseseetgqafifcvdeagqntilvygganatl s atdvemsvdaf igadfwaqlevp f eaieqafkiarkqoi t tvlnpapaielpksl lei tdiiipneteaelltgisinnesdmketatyfldlgisavlitlgeqgtycayqeqyteni pacnvkaidttaagdtfigaflsehukdlsnlesairlanqassltvqrkgaqasiptrk eveaeyn 271. malkkykpitngrrnmttldfaeitkttpeksllqplpkragmnqgkltvrhhggghkr qyrvidfkmkdgiiakvdsiqydpnrsaniallvyadgekxyiiapkplqvgqtvesga eadikvgr,'.lplqaipvgtv i hnielkpgkggqlarsagasšqvlgkegkyvlirlrsge vmil6tcratigqvgnlqhelvnví;i.agrsrwkgvrptvrgsvninpndhphgggegrap igrpspmspwgkptlgkktrrgkkssdklivrgrkkk 272. mkskftillf tifsttvlvlviiyrktqsqsyisthyEnnkikttatlflhgyggserse tfmvkqalnknvtnevitaxvssegkvyfdkkleedaanpivkvefkdakngnfkenayw ikevlsqlksqfgiqqfnfvghsragnmsfafymknygddrhlpqlkkevniagvyngiln mnenvneiivdkqg3q?srnuaayrql 1slhkiycgkeievlniygdl edgshsdgrvsns ssqslqyllrgstksyqemkfkgakaqhsqlhenkdvaneiiqflwet 273. jnkiyidaggtlikivqehdnrryyrtelttniqkvidwlnneeietlkltggnagviadq ihhspeifvefäasskgleilldeqghqiehyiŕanvgtgtsfhyfdgkdqqrvggvgtg ggmiqglgyllsnitdykeltnlaqngdrdaidlkvkhiykdteppipgdltaanfgnvl hhldnqftsanklasaigwgevittmaitlareyktkhvvyigssfnnnqllreweny tvlrgfkpyyieng’.f sgalgalyl
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    274. mtlnnhfaytEeerptpklwlckpdgtrieriadEsklggtfkf CnvntlhEdlplqvEs edtkqiemkwdlvknkylidyryngyrdifviddikksandsdŕitlnldsraselnk kaaneiellgstipqnronkilsvyaplwklghvdgkiidvkreltgsnttvnalidnics lEdavaiynninrtisEyhkdnvgtnrglrvrensylksEedqfvskdivtrlypEgqsg ltiqsvnpagssyiedŕsyfmspfkrdnnmvlqhsdymsdelchalldyqefyaskkdq agelskqysailkehsqedf rlnqlsatlqrlnervelvkpkseyidlgtkvknfkitvp kssyylimimdgsf trikfnnkqydipsgewlyiklktgkfndatkfekqleypleils ananlrwytrssegdyeeedtktieekynlekykilvkdqekwasierrlkaEedqka svirsmnaknflseklynerelyvfesvwteenhtdaqelyddavkqnikeqkkinrtitv dlvnEiqsldhkddwdklnvgdkwfqnkifntkikayitemqldfqtnqvkitisdiEd ykdidti iaeklaqtts tssqvôf hkqqireqtgri tdmtrl i egewdankkrvmagne t vdigshgvkviskenpnefvimvggviamtrdngetfktgitpeginaeniligkmivget ltfenesgtvkfdkdglyvnsknfhlvsndgeedyfdklkremsenakqqtdrmleeykk evsqtiseatdvmivdnaadilqaafadgvitdvekrlxsetlaqlekenrefedkinl alnhpyiteedtxelnnsxveyBsaryetlvisxnesvsdkraxtpqeEeeinqnixnfree ikdilslveei ž ertknaqlqatleeakdyttrvrddikdelkdlnnsEkslnstveesl qdni f daae 1 e <·. i kt wl vtkseyqdi tnrys sms aa tdlks e skldl tksyktldts En dfvkyidemtmáriadetekvnykkkydtlqknlsdyinkkyäncxleiskkysnäaadkv lgdEtaxatelqndfqdvkdnwaeEkqttlesfkdgivteaekarlrvqldmldresmdi eeryksllanqytntdíknrl tasrspylsvhaslrkvxeqiiadgkvdesektlannsl ntynttl taysktxqealntlsqiissd/askkveefngvittxssdvdtxkkqrdgavi tyyysgvptlsndpakswttndlkdlhxkdmyldtksgyaytftksgtsyswkpltďqvi vsslkqaknaqdtadnkrrvfvtqpippydqgdmwtqgsqgdiyvcgtsratgsfvssdw vkaskytddtvakqaakdledy>-vknttkd£kdlndgvsvfktewkdfkdgivteaektr lrvqldi Idresqdieeryns i f nsqyadtqvktsi sr.ars tynnsi cklratiqtvied gkvtptekttanqtltaynnaltsysaaiqealnsmskviaqkeatsqynqfneviknin tnitdiqkqvdgaietfyysgvptltnipasywttaskreahlgdlyldtatgvayrflk kgttsptyyvspisčqii tdalnraktaqdtadgkrrvEvntpvppydtgdmwtqgasgd xlvcktpkakggiysxsčtwvkaskytddtvansavqqlneykrtnnldxadlkrktsdfe ktwnafddrvxsisésssikgqlallnhekdrltxqyenximsnlvgaektklstays nintklsdls ttinsaivdnkivdaesksvtskf elykasvneyqiafdnalnsiireia ssqakdrldewkrtefstdsdgiiexvagakfdskwtdcwrotvnpaxqqvsnitygsen lllnsesrsdsanttthsfxryyltrpletgktytlkasvlttderqsgqisvypyspng aretvnikdgki tytf taqtestqf liykdvagqsdvdlnvtiekailvegnkvtgwspa peetssalrdyntrissaetfieknkekisqiatksdvdaslskvatyetqynvssgtny qiplqeyngsfftdnytyewaknnslssnavataifvskgsnngyelveldnmsktgan prfvldskgrpsistŕspqsttqdisviytkylgsasalnttksiieqtassielqvkkl taeteynnillnsdfssgwegwinvdpqyslvdktttŕgitlpdaxtnkckkyntvkmtyn kntnypsvfsnfisvgkgqevaigehltltcyayipssskgkltgniyiefagryyekdqk snpmiarheilpkdfeynkwfrmtastaxpstnsegkkxnyiraclxydgknqsvnnsäi fyyalpql ergskptews 1 srldvfs teqlaaki alnpe svdiiaroidfntdsmkiyns ngtlnisgdtltisnnnssneviinpkgftlkkdgwkíkngldtsdysvqayepqfssw nnikatdpaakskynyirhiepgmngyytintgvynfavqhkqllervnntknarvnryty lyhkrylkiqmsassrgksklyiifktktgďttlhqeivssssmvypditidlqaklgyp prmlpdf f el qagi aygenns idgf f rirxsuun td tpnaev 275. mynvtqhatyktknkretaví i gvhaqtdrqfnf es tmeeldal sqtcqlnvkgql tqnr eqíčiÄyyvgkgkideiksfiefhdÍďw-vtndelttaqsktlndnlgikiiäŕtqlile ifairarsregklqvelaqldyllprlhghgkslsrlgggigtrgpgetklemdrrhirt xinnexkhqlktwdhrerymkreqnqvfqiarvgytnagks6w£nvlaneetyeknilf atldpktrqiqvnegfnllisdtvgfiqklpttlvaafkstleeakgadvlnhwdáshs eyrtqidtvnqiindlänuaiipqwifnkkaícneqmdvpVsksahvfvssrdendkqkv kňlviqeiknslspyeeivdsadadrlyf lkqhtlvtelifdetqasyrikgfkkl 276. msiiivmlilsyligafpsgiixgklffkkdÍrqygsgntgatasfivlgipagfivtfld ifkgfitvffplwfpvhadgvistfftnglivglfailghvypiylkfnggkavatsatrv vlgvnpilllilaiiffsvlkifkyvslssiiaaiscvigsiiihdyillavsgivsiil i irhksnivri fkg&epkikwia 277. iranahsealteqvísíaselyaygvrewispgsrstplalvfeahpixiktwihpäersaa ffalglikgsekpvailctsgtaaahytpaiaesqisrlplwltsdrphelrsvgapqa inqvňmf snyvnfqidlpiadgsehtidtinyqmqiasqylygphrgpihEnlpfreplt pdidrvdlltsvtktlphyqksisvddikiilqekngliivgdmqkqavdqiltystiyd lpi ladpleqlckekhpnvi ttydllyr a glnlevdyvi rvgkp viskklnqwlkktday qi ivqnndqldvfp tpphisyeisand í f rslmeeplverkkwlqqwqslegqariei sd ylkhatdeaayvg ϊ liqkl tkedtl f vgnsmpirdvdnllf dseas vyanrgangidgw s tal gmaahknvt i 1 i gdl s fyhdmngl lmaklnelhini vlvnnngggi f sy lpqkr s a tkyferlfgtptglr.f eytallydftfkrfdnltdfkyaelskmgshmyevitr.rdenlh qhqnlyqklseivnvtl 278. makkfnyklpsnrval tl f gta f tahqanaaeqpqnqsnhknvlddqtalkqaekaks evt qsttnvsgtqtyqdptqvqpkqdtqsttydasldemstyneissnqkqqslstddanqnq tnsvtknqqeetndltqedkts tdtnqlqetqsvakenekdlgaaanneqqdkkmtasqp senqaietqtasndnesqqksqqvtseqnetatpkvsntnasgynfdyddedddsstdhl epislnnvna.tskqttsykykepaqrvttntvkketasnqatidtkqftpfsataqprtv ysvssqktsslpkytpkvnssinnyirkknmkaprieedytsyfpkygymgvgrpegxv vhdtanänstidgeiafmkmytnafvhafvägnriietaptdylswgagpygnqrfinv eivhthdydsfarsmnnyadyaatqlqyynlkpdsaendgrgtvwthaaisnflggtdha dphqylrshnysyaelyďliyekyliktkqvapwgttstkpsqpskpsggtnnkltvsan rgvaqikptnnglyttvydskghktdqvqktlsvtktatlgnnkfylvedynsgkkygw kqgdwyntakapvkvnqtynvkagstlytvpwgtpkqvaskvsgtgnqtfkatkqqqid katylygtvngksgwiskyylttaskpsnptkpstnnqltvtnnsgvaqinaknsglytt vyčt'x-kttnqiqrtlsvtkaatlgdkkfyivgdyntgtnygwvkqdeviyntakspvkx nqtyr. -kpgvklhtvpwgtynqvagtvsgkgdqtfkatkqqqidkatylygtvngksBwi skyyl . ?.pskvqalstqstpapkqvkpstqtvnqiaqvkannsgirasvydktaksgtky anrtfiinkqrtqgnntyvllqdgtsntplgwvnindvttqnigkqtqsigkysvkptnn glysiawgtkngqllapntlanqafnaskavyvgkdlylygtvnnrtgwiaakdliqnst daqstpynytfvinnsksyfymdptkanryslkpyyeqtf tvikqkningvkwyygqlld gkyvwikstdlvkekikyaytgmtlnnainiqsrlkykpqvqneplkwsnanysqiknam dtkrlandšslkyqflrldqpqylsaqalnkllkgkgvlenqgaafsqaarkyglneiyl ishalvetgngtsqlakggdvskgkf ttktghkyhnvfgigafdnnalvdgikyakňagw tsvskaiiggakfignsyvkagqntlykmrwnpanpgthqyatdinwanvnaqvlkqfyd kigevgkyfeiptyk
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    279 . vafefrlpdigegihegeivkwf ikagdtieeddvlaevqndksvveipspvsgtveevl vdeg tvawgdvivkidapdaeemqfkghgddedskkeekeqespvqeeasstqsqekte vdesktvkarcpsvrkyarengvnikavngsgkngritkedidaylnggsseegsntsaäs es tssdwnasatqalpegdfpettekxpamrkaiakamvnskhtaphvtlmäeidvqel· ^dhrkkfkeiaaeqgtkltxlpyvvkalvsalkkypalntsfneeagevvhkhywnigia adtdkgllvpwkhadrksifeisdeínelavkardgkltseenkgatctisr-.igsaggq v/f tpvinhpevailgigriaqkpivkdgeivaapvlalslsfdhrqidgatgqnaiunlu.k ľllrmpelllmeg 230. mnetdeiEqiynkhrlpslsglakvsplvhrasiggvlnvaelnrikrlvqvqnqfktEy namleedeevkypilhdkmnhlpiltdlfkeinetcdalidlfdhasytlqsirskisrtn qTrirqnldrivknqgnqkklsdaivtvmdmvipvkaeyrqdfngivhdqsasgqtlyi epnswemnnqÍBrlmdeavererilteltg£vsaeadalliaesvmgqidflÍakary artikgtkptfkedrtiylpnafhplldkdtwantiefiddvetviitgpntggktvtl ktlgliivroaqsglliptldgsqlsifenvycdigdeqsieqslstfsslimkniveilqd adqnslilfdelgagĽdpsegaalamsildyvrrlgslvK.atthypelkaysynregvmn asvefdvetlsptykllmgvpgr snafdiskklglslniinkaktmigtdeqeir.anies leqnskrvdqgrieldrlvTeaqqthdalBkqyqqyqnyetelmdeakekanqrvksatk eadeilkelmlrdhkgaevkehelidkkkqiddqyevksikqhvqkkkydtÍhtgdevk vlsygqkgevlelvgdeeawqmgiitaiklpi.edlektkkkkekptkinvtrqnrqtikte Idlrgyryeealneldqyldqavlsnyeqvyi ihgkgtgalqkgvqqhlkkhksvrqfrg gmpseggfgvtvaelk 281. ms£ fkrlkdkf sskneddiqkdldesvdsnvxi- :sdsndpndsdeqvkpkkkpkklsead fdedglisiedfeeieaqkigakfkagleksrqxifqeqlnnliaryrkvdedf feaieem litadvgfntvmkltdelrteaqrniiqetedlrevivekiveiyhqeddhsíiaiuiÍedg rlnvilinvgvngvgktttÍgklayryqqegkkvmlaagdtfragaigqlnwgervgvev vsqnegsdpaawydainaaknkdvdilicdtagrlqpjcsnlmqeldkmkrvinraipda pheallclčattgqnalsqarsf kevtnvsgi vl tkldgtakggivlai melhipvkyv glgekmddlqpfBpesyvyglfadmieqnedippeismssveseegn 282. mkmwwkeavayqvyprsfndsngdgigdlpgliekldyle-ulgidviwlspmypspndd ngydisdykgims efgtmndfdql 1 ssiiqrgmkl ildl wríhtsdehpwf iesks sktn akrdwyiwadpkpdgsepnnwesifngstvcidestkgyyíhifskkqpdinweľipdvrq avfenunnwwfekgidgfrvdai thikknfeagdlpvpdgkkfapafdvťtaanqpgiqewlq emkdkslsrydiintvgeangvtpndaeewvgeengkfnmifqfehlglwB tgdtkfdvks ykqvlnxwqkqlenvgwnalfienliäqprrvstwgddknywyesatshatayf Iqqgtpf iyggqeigmtnypfesiesfndvavkteyqivkkeggdvnqlldkykmenrdnar tpmqw nnsinagfttgkpwfhvnpnyteinvkqqlndkfsilsyykaliqlkksdliytyskfam vSaenkqvfaytrtfknntvlivanltnevselnlpfeldissvdiklhnyhlndinldh ikpyesfwei 283. lshrkl fpsifhlyqqduldelii aiigigrrdynneqfrdqvkasi qtyvkdtdride fm thvfyhktdvsdkesyqsllqfserlčLsefalggnrlfylaroapqf fgvisdyikssglt qttfffkrlviekpfgsdlksaeslrmqirrsfkeeeíyridhylgkdravqiiievlrfaiia mfeplwnr.kyisniqvtssevIgvedrggyyessgalkdravqnhmlqravällaraeapiEl nsediraekvkvlkslrqlkpeevkknfvrgqydqgnidgkqvksyreedrvakdsvtpt fvsgkltidnfrvagvpŕyirtgknnksktiqwvefkevpmnlyyetdnlldsallvin iqpnegÍElhlnakkniqgidtepvqlsyamsaqdkmntvdayenllfdclkgdatr..fth veelkstwkfvdaiqdqwtmvepcfpnyeagtngplesdlllsrdgnhwwddih 284. mikknkeelndmeylvtqengteppfqneywnhfekgiyvdklsgkplf tsedkíesncg wpsfskalnddeivelvdksfgmírtevrBekanshlghvfndgpkekgglrycinsaai qfipydkleelgygdlikhfkk 285. lkklafaitaasgaaavlshhdaeastqtkvqsgeslwtiaqqyntsvesikqnE. isnn ’ ovfpgqvinvggsasqntssntssssasshtwageslniiankygvsvdalinqar.klng ylimpnqiltipnggsgsgsggtatqtsgnytsps&ihqnlytegqctwyvfdkrsqagk · piBtywsdakywasnaandgyqvdntpsvgaimqstpgpyghvayveringdgsiliseni nyangpynmnyrtipasevsEyafih 286. maxiatklgypesnEfvtntvieívihneayprlyriktrdtnlikisqaneisrqítng tmtleeakyqleeiyvakrdsslpfksdaaaiiotsflylqggxlvdiitavlagtigyl weildrklhaqfitefigslvigiisvighafvpsgdlatiiiaavmpivpgvlitnai qdl f gghmliaf t tks 1 eal vtaf gi gagvss i li 1 v 287. mtefdlstregrwkhfgsvdpvkgtkpttkaemtdlqsthknflfeieevgiknltypvl idqyqtaglfsfstslnknekgiEmsrilesvekhydngielefntlhqllrtlqdkmnq naagvdvsgkwffdryspvthikavghadvtyglaienhtvtrkeltiqakvttlcpcBk eíseysahnqrgivcvkayldknnäviddyknkildameanassilypilkrpdekrvte rayenprfvedlirliaadlvefdwiegfdiecmeesihqhdafarlkyrk 288. vqkkyitaiigttalsalaBthaqaatthtvksgesvwsishkygisiaklkslngltBn lifpnqvlkvsgsssratstnsgtvytvkagdslssiaakygttyqkireqlngLnnylif pgqklkvBgkatsssrakasgssgrtatytvkygdslsaiaskygttyqkimqlngltnf fiypgqklkvpggssssBssnptrsnggyysptfnhqnlytwggctwhvfnrraeigkgi e tywwnannwdnasaadgytidyrptvgsiaqtdagyyghvafvervnsdgsí lvsemnw saapgnmtyrtipayqvmykfih 289. vtkkafisysrtsdehlnrwrigeslrvdhgidvildvwdctegddlnffmesravndet idfviilsdfqyfnrančreggvgkestiitsqiydkqkdskfipvfldildngkpslpt fcntrfaidmtdieldiekieeiarkihdkplfekprlgkvpdynqnqnelkkaikkltl sksynetmf eealdiiyktleniensveeynkddlmtlkevfdtwkef ityalnndnfy freliiehynrclklteeefenpmtrifnyfsflilvseslssganeflkdllnakfhfs rreanyyilslypqvlskkysyntnvkkmlaemyfegkelkkvqdadvilyteslmkkdi hsvyetwhgvllysrwpmleqqtinilinkfrskkyldqfdflfgssqrevfenydkiks tqeiptifnfidkeeigsy 290. mhylkkvtiyisllilvsqcgdsketeikqnfnkmlnvypC.knledfydkegyxdeefdk ddkgtwiirsenit.kqpkgkimtskginvlhjnnmtrsttsfyyvirkisednkseiddeekk ypikmvnnkiiptqkindnklkneienfkffvqygsfknsdóykegdxeynpnapnysaq yhlsxiddynikqlrkxydiktkktprllmrgagdpkgssvgyknlef tfvkxineeniyf t dsinfnpskgks1 291. vkhskklllcisf llitf figgcgfmnkddgketeikqnfnkmlnvyptknlenfyčkeg yrdeefdkddkgtwivhsknrviepkgknmesrginvlf inmtrtskgyfivneiekdrkg rpinnkkkypvkmknr.kiiptkpisndklkkeienfkf fvqygnfkdiknykdgdisynp nvpsysakyqlsnneynvqglrkxydiptkkvpklllkgdgdlkgssvgsknleftfien keeniyf tdsvl f sp s edne s
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    292. mxylkkvtiyiEllilVEgcgngketeikqnfnkmldmyptknledfydkegyrdeefdk kdkgtwivgstratiepkgkymesrgmflyinmtrttkgyyyvrkttddskgrlkddekr ypvkmehnkiiptkpipndklkkeienfkf fvqygdfknlkdykdgdisynpnvpsysak yqlsnndynvkqlrkrydip tnqapklllkgdgdlkgssigskslef tfienkeenif f s dgvqftpsedses 293. mkhsskiivfvsfliltifiggcgfinkedskeaeikqnfnktlsmyptknledfydkeg yrdeefdkddkgtwiinskmivepkgeemeargmvlrinmtrtakgnfiikritennkg ipdvkdkkypvkmehnkiiptkqikdkklkkeienEkffvqygnfknlkdykdgeisynp nvpsysaqyqlnnydnnvkqlrkrydiptnqapklllkgtgdlkgssvgykhlef tfven kkeniyf tdsinfnpsrgn 294. mrylkkvtiyiElliltifiggcgfinkedsketeikqjifnkmlnvyptknledfydkeg frdeefdkgdkgtwiirsemtkqpkgkimtsrgmvlyinmtrtakgyflideikddnsg rpienekkypvkmnhnkifptkpisddklkkeienfkffvqygdfknlkdykdgeisynp nvpEysaqyqlnnndnnvkqlrkrydiptnqapklllkgdgdlkgssvgsknlef tfven keenifftdavqftpseddes 295. niktykpyrhqlrrslfastifpvfnivmiigliBEyaiyiwvehrtihqhtyqtgtelqri dkhfhtfvtqqqkqwrhvdl shptdi tkmkrql Ikqvhqqpn i lyydlkgssqs f tnnye qldttkmyliskyridfkddtyilkiymsstpllknikknsgqsalivdsydtvlytndd rfsigqkyqppqfgfmneslklnshhahliiykaihetiedgiallwmgwlillvifg yisadrinakrqsedieaivrkiddaknrhlgsyeplkkhseleeinnyiydlfesneqli qsieqterrlrdiqlkeierqfqphflfntreqtiqyliplspkvaqtviqqlsqmliysl rtashtvklaeelsyiqqyvaiqnirf ddmiqlyidapedyqhqti gkranlqplvenaik hgrgseplki tir irl tkrklhilvhdngigmspshl ervrqslh). : vídtthlglnhlh nraiiqygtyarlhi f srshqgtlmcyqiplv 296. vddvtkygpvdgdpitsteeipfdkkrefdpnlapgtekwqkgepgPktittpttknpl tgekvgegeptekltkqpvdeivhyggeeiktghkdefdpnapkgsqttqpgkpgvknpd tgewtppvddvtkygpvdgdpitsteeipfdkkrefdpnlapgtekwqkgepgtktit tpttknpltgekvgegeptekitkqpvdeivhyggeeikpghkdefdpnapkgsqedvpg kpgvknpdtgewtppvddvtkygpvdgdxitsteeipfdkkrefdpnlapgtekwqkg epgtkti ttpttknp 1 tgekvgegep teki tkqpvdei teyg geeikpghkdef dpnapk gsqedvpgkpgvknpdtgewtppvddvtkygpvdgdpi ts teeipídkkref dpnlapg tekwqkgepgtktittpttknpltgekvgegeptekitkqpvdeivhyggaeiktghkd efdpnapkgsqttqpgkpgvknpdtgewtppvddvtkygpvdgdpitsteeipfdkkre fdpnlapgtekwqkgepgtktittpttknpltgekvgegeptekitkqpvdeivhygge eikpghkdefdpnapkgsqedvpgkpgvknpdtgewtppvddvtkygpvdgdsitstee ipfdkkrefdpalapgtekwqkgepgtktittpttknpltgekvgegeptekitkqpvd eivhyggeqipqghkdefdpnapvdsktevpgkpgvknpdtgewtppvddvtkygpvdg dsitsteeipfdkkrefdpnlapgtekwqkgepgtktittpttkcpltg kvgegkste kvtkqpvdeiveygptkaepgkpaepgkpaepgkpaepgtpaepgkpaepqtpaepgkpa epgkpaepgkpaepgkpaepgtpaepgtpaepgkpaepgtpaepgkpaepgtpaepgkpa esgkpvepgtpaqsgapeqpnrsinhstänknqlpdtgenrqanegtlvgsllaivaslfi fgrrkkgnek 297. atgaataaacagatttttgtcttatattttaatattttcttgatttttttaggtatcggt ttagtaataccagtcttgcctgtttatttaaaagatttgggattaactggtagtgattta ggattactagttgctgcttttgcgttatctcaaatgattatatcgccgtttggtggtacg ctagctgacaaattagggaagaaattaattatatgtataggattaattttgttttcagtg tcagaatttatgtttgcagttggccacaattttteggtattgatgttatcgagagtgatt ggrtggtatgagtgctggtatggtaatgcctggtgtgacaggtttaatagctgacatttca ccaagccatcaaaaagcaaaaaactttggctaoatgtcagcgattatcaattctggattc attttaggaccagggattggtggátttatggcagaagtttcacatcgtatgccattttac tttgcaggagcattaggtattctagcatttataatgtcaattgtattgattcacgatccg aaaaagtctacgacaagtggtttccaaaagttagagccacaattgctaacgaaaattaac tggaaagtgtttattacaccagttattfctaacacttgtattatcgtttggtttatctgca tttgaaacattgtattcactatacacagctgacaaggtaaattattcacctaaagatatt tcgattgctattacgggtggcggtatatttgqgccacttttccaaatctatttcttcgat aaatttatgaagtatttctcagagttaacatttatagcttggtcattattatattcagtt gttgxcttaatattattagtttttgctaatgactattggtcaataatgttaatcagttct gttgtcttcataggttttgatatgatacgaccagccattacaaattatttttctačiatt gctggagaaaggcaaggctttgcaggcggattgaactcgacattcactagtatgggtaat ttcataggtccittaatcgcaggtgcgttatttgatgtacacattgaagcaccaatttat atggctataggtgtttcattagcagrgtgttgttattgttttaattgaaaagcaacataga gcaaaattgaaagaacaaaatatg 2S8. atgctattttatttatttcattttacaatcagctttatatcaacagtacttttctctatc attttcaatgcacccaaacgcctcttagtagcatgtggatttg’-gggtgccattgcätgg acgatttaccaattaacggtagatttagagtttggaa&agttggcgcttcatťtttggga agc ttaat tt taggc t taatgagtcatac tatgagtcgcagatataaacgaccggtaat t atattcatagtgccaggcattataccattagtacctggtggtgcagcttatcaagcgact cgttttttagtatcaaatgattatacaagtgctgtaaatacatttttagaagttacactg atttcaggtgcgattgctttcggtatattagtttctgaaattctatattacctatacaca cgtatcaaacaactgtatggtaaaatcaaaggtaagacatataaaaaatcttacaacatg . aataaťagagtt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    299. atgataaatgcagtagtaatagcagtaattttaatgattatgctatgtttatgtcgatta aacgtagttataagcttatttatcagtgcgctagttggtggcttaatttcaggcatgagc attgaaaaagttataaatgtatttgggaaaaatataíícgatggtgctgaggtagcatta agctatgctttattaggtggatttgcagcattaatttcatacagtggtatcacagactat ttagtaggaaaaattataaatgcaattcacgctgaaaatagtcgatggtcaagagttaaa gtcaaagtgacaataatcattgcattattagctatgagtatcatgagtcaaaacttaatt cctgtacatattgcattcattccaattgtcatcccaccattgttaagtctgtttaatgac ttaaaaatagatagacgtttaatcggtttgattatcggttttggtttatgtttcccgtat gtgttattaccatatggattcggtcaaattttccagcaaattattcaaagtggctttgca aaggcaaatcacccaattgagtttaatatgatttggaaagcaatgcttattccttcaatg gggtatattgttggcttacctatcggtttatatgtatatcgtaaaccacgtgaatatgaa acacgtaaaatttcagatagtgacaatgttacagagttaaaaccatatatcttaatagta acaattgtagcaatactagctacacttttagtacaaacattĽacagattcaatgattttt ggtgcactggcaggggtactcgtattctttatttcacgtgcatataattggtatgaatta gatgctaí;gtttgttgaaggtattaaa.?ttatggcttatattggtgtagttattttaaca gcaaatggatttgctggtgtaatgaatgctactggtgatatagatgaattagttaaaact ttaacaagtattactggfcgataataaattatttagcattatcatgatgtatgtgataggt ttaattgtcactttaggtattggatcatcatttgcaacaattcctattatcgcatcatta ttcattccttttggagcgtcaattggactagatacaatggcattaatcgcattgattgga acagcgagtgcattaggtgactcaggttcgcctgcaagtgattcaacattaggaccaact gcgggattaaatgttgatggccaacatgatcatatacgtgatacatgtgtaccaaacttc ttgttttataatattcctttaatgattttcggtactattgctgctatggtacta 300. atgaatcataatgttattatcgttattgcattaatcatagttgtcatttctatgttagct atgctcattcgcgttgtgctaggcccatcacttgccgatcgtgttgtcgcattagatgcg attggtcttcaattaatggcagttatagcattattcagtattttattaaatattaaatac atgattgtcgttattatgatgattggtatattagcttttttaggtactgcagtattctct aaatttatggacaaaggtaaggtgattgaacatgatcaaaatcatactgat 301. gtgaataggaatatcgttaaactagttgtgttcatgctaattttagttgtagcagtagcg ggttgtggtcaaaaagatactgaagagaaaactgaaatgacgacaataaaagatgaatta ggaactgaaaaaattaagaaaaatcctaaacgtgttgttgtattagaatatagttttgct gattatttagcagcattagatatgaaacctgttggtattgcagatgatggcagcactaaa a&tataacaaagtcagtaagagataagattggggcatatgaatcggttggatctagaccg csaccgaatatsgaagtgataagtaaattaaaaccggatttgatcattgcagatgttagc acacataagaaaatcaaatcagaattgagcaaaattgctccgacaatcatgttagttagc ggr.acgggagattataatgcaaatattgaagcatttaaaacagtcgctaaagcagtaggc aaa~agaaagaaggcgagaagcgtctggaaaagcatgataaaatattagcggagattaga oagaEaattgaacagagtacgttaaaatctgcatttgcattcggtatctcaagagcaggt atgtttattaataatgaagatacatttatgggacaattcttaattaaaatgggtattcaa cctgr.agtcacaaaagacaaaactacgcatgttggtgaacgcaagggtggtccttatata tattcaaataatgaagaacttgccaatatcaatccaaaagttatgattttagccactgac ggaa:.aacggacaaaaatagaacgaaattcattgatcctgcagtttggaaatcattaaaa gctgtgaaagataacaaagtttatgacgttgaccgaaataagtggttgaaatcaaggggg atta tcgcaagtgaaagtatggcagaagatttagaaaaaattgcagaaaaagcaaaa 302. atg ictggsgaacaatttactcaaattaaacgtccagtaagtagattaactgaaaaagtt ctaj-gttggttatgttgggtgafcgttattagtgcttactgtcattacgatgtttatagca cttgtttcattcagtaataacacatcgattgctaatcttgaaaatacattaaacaataat gcatttatccagcaattattagctggaaatggctataatacaacacaatttgtaatatgg ttacaaaatggtatatgggctattatcgtttactttattfftttgtttcttgatttcattt ttagctctcatatctatgaatataagaatcttgtcaggtttcttattcttaatatcagca attgtaacgattcctttagttttacttatcgttactttaatcattccgatattattcttt attattgr-äatgatgctatttataagaaaagataaagttgaaati-gttgcgccaoaatat tatgaagagtataacggaccgatttatgattatcgtcaacctgtgtatgagcgcccccaa ccgaaagatgattattatgatgtgcctaaatatgaaaaagaattggatsaatcaa£t£ct gtatatgatcaagaacaggaaagagataaatatgatcaatttcctaaacgtgcagtt-aa agtgaatataatcatgatgagcgcactgaggaacaaccatcagtattatccagacagict aaataeaaacaaaaaagtactgaagaactaggtactgaagatgatggttartatgcagaa cctgaagttgatccaaaagaatt:saaagcacaacaaaagcgagaaaaagctgaaatcaaa gctaajaaaaaagaaaaacgtaaagcttataaccaacgaatgaaagaacgtaggaaaaat caacct-.agcgcagttôgtcaacgccgaatgaatettgaagagcgacgccaaatttacaac aatgacatttctgaagaacgcaattcaagtgaagttaaggacaaaaaagagcaagaa 303. gtggaaaatacaattaatgaaagtgaaaagaaaaaacgatttaaattaaaaatgccaggt gcattcatgattttattcattttaacgcttgttgcagttatagcaacatgggttattcct gctggtccatattctaaactttcttacgaaccttcatcccaagaaccaaagatagttaac cctcataaccaagtgaaaaaggttccgggtacgcaacaggaactagacaaaatgggggct aaaav taagattgaacaatttaaatcaggtgcaattaataagccggcatcaattccgaat actt-tgaaagattaaagcaacatccagctggaccagaacaaataacaagtagcatggtt gaaggtacgatagaagcggtcgatatcatggtattcattcttgtactagggggacttatt ggcgtagttcaagccagtggttcttttgaatcgggattgttagctttaacgaagaaaaca aaagggcatgaatttatgctaattgtgtttgtatcaatactaatgattatcggcgggaca ttatgtggtattgaagaagaagctgtagcattttatccgattttagtccctatatttata gcgttaggatacgattctatcgtttcagttggtgccatattccttgccagctctgtcggt agtacattttcaactattaacccgttctcggttgtaattgcctctaatgccgctggtaca acttttacggatggcttgtattggagaataggtgcttgtattgtcggtgcgatttttgtt attagttatttatattggtactgtaaaaaaattaaaaacgatcctaaagcgtcatattct tatgaagacaaagatgcttttgaacagcaatggtctgtattaaaagatgacgatagtgcc cattttactttgcgtaagaagataatccttacattatttgtactaccatttccaattatg gtatggggagttatgacgcaaggttggtggttcccagttatggcttcagcatttttaata tttacaattataataatgtttattgctgggacaggtaaatctggattgggagaaaaagga actgtagatgcatttgtcaatggtgcatcaagtttagtaggtgtatctttaattattggt ttagctcgaggtattaatttagtgttgaatgaaggtatgatttcagatacaatcttacac ttttcatcatctttagttcaacatatgagtggaccattatttatcatcgtattactattt attttcttctgtttaggttttatcgtgccatcatcttctggcttagcggtattatcaatg cctotctttgcaccactagctgatacagtaggtataccaagattcgtcatcgttacgaca tatcaatttggtcaatatgcgatgttattcttagcgccgactggacttgttatggccaca ctacaaatgttaaacatgcgatattcacattggttccgatttgtatggccggtagttgct tttgtattgattttcggtggcggagtactaattacgcaagtactaatttattca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    304 .
    305.
    -73atgagcttttttaaacgcttaaaagataag tttgcaacaaataaagaaaatgaagaagtt aaatccttaacagaagaacaaggtcaagacaaattagaagatacacattctgaaggttca acgcaggacgcaaatgatttagcagaaaatgctgaagtgaaaaagaagccacgcaagttg agtgaagcggattttgatgacgatggcttaatatcaattgaagattttgaagaaattgaa gctcaaaaaatgggtgctaaatttaaagcaggactcgaaaaatctcgtcaaaatttccaa gaacaattaaataatttgatagcgagatatcgtaaagtagatgaagacttttttgaagct ttagaagaaatgttaatcactgcagacgtcggttttaatacagtgatgacgttaac tgaa gaattacgtatggaagcacaacgacgtaatattcaagatactgaagatttgcgtgaagtc attgttgaaaaaatcgtagagatttaccatcaagaagatgataattcagaagctatgaac ttagaagatggtcgtttaaatgtcattttaatggttggtgtgaatggtgttggtaaaaca acaacaattggaaaattagcttaccgatataaaatggaaggtaaaaaagtaatgttagct gcgggcgatacttttagagcgggtgctattgatcaattgaaagtttggggcgaacgtgtt ggtgtagacgtaattagccaaagtgaaggttctgatccagctgctgttatgtatgatgcg attaatgccgctaaaaacaaaggtgttgatattttaatctgtgataccgctggacgttta caaaataaaacaaatctaatgcaagaattagaaaaagttaagcgtgtaattaatcgagca gtgccagatgcgcctcatgaagcattactatgtttagatgctacaactggtcagaatgcg ttgtcacaagctagaaactttaaagaagtaacaaatgttacaggtattgtattaacgaaa ttagatggtacagccaaaggtggtatcgtattagccattcgtaatgaattgcacatccca gttaaatatgtaggtttaggtgagcaattagatgacttacaaccatttaaccctgaaagt tatgtctacggcttattcgctgatatgattgaacaaaatgaagaaataacaacagttgaa aatgatcaaattgtaacagaagaaaaggacgataatcatgggtcaaaa_ gtgttaaaaaagťggctaaattcaaacgtcaaacaattctttgttataactttcattagt gtaatattaacgcttatttxattttctactcatatctatgattatattgtgaatggtact gtttttagcggggctggagatggattccgtcaaatgatgccatttcaaatgtatttgtat gaacatctacgtagtttttctagtttatatgatgcatcgtttggattaggtggcgattat atgaaaggactatcatattattattcgctgtcacctttaatgtggctaaattttctattc attaaaacaggagaaacggttggtatatttaatccgacgacaatacatttttggccgaca aaccaacttattatggctatgatacgagctatcataacatttgtcgtgaccttctactta tttaaaatattacactttaaacgcteagcaaatatgatcgctacgattttatacggcatg tcaactgtcgttatatactttaattttacttggtcattttatggaaatttattatattta ttgccattatcgattcttggtttggaaagatattttcaacaacgcaaaatcggtattttc attgttgcgatagcctcaacactacttagcaatttttatttcagttattatcaagctatt attataggttgctactatttatatcgactcattttcacttacaaatatgacattgtctct agaacacaaaaattaatttgcgtcatatctgctacagttttgagtgtgttatcaagtgca tttggtttattcactggcatttctgcgtttttggaaaatgacagaaagcaaaatcccaat gttgatataccgtttttgacaccacttgattatcattattttttctttagcgatggattt tatattacgatttcaattcttactatcgttgcatfcattgtcattcaaactgtatcgtttt tacttťtatagacttttcgcaatagtaacatggatattatttataggttcattatcacag tatttcgacagtgcttttaatggtttttcatttccagaaaggcgttgggtgtatatctta gcactatcatcaagtgctctttgcggattgtttattcaacatttatcaacattaäatatg aaatattatttaatcagaacaatacccgtatgcatcatcgcaatactttatgtattacca tcaccgacacacccacttgcacttatagtaggrtattatcctgctaatagtgcttgccgtt attttaaaatttagCttatggcgttataaaaaattaaccgttgcaatattagtattaatc gttatgattcaacaaatcgtcattttagataacaacaaaaacatggcaatcaaaccttat caacaatcattatcaacgttgaaacaacatgattáccatagtaactatgtaaaccagctt ataaaaaagataaatcc-aaatgcaacaggctcatttaatcgcattgattatatgtcagac tatgcattaaattcaccatťtatatatcattataatggcatttcattatattctagtatt fcttaatggágaeattttaaaatattatgacaagacactccaaattaatatgccaatcgat aaaaacagcacttatagattacttggcaatcgtcaaaatttactatcactttggaatgtt aatgatcgaattagagtgaatcatgatgacaacttaccatatggatttaaaattaagtct gaacacäaagacaataaagttcgttg-attcattctaaaaataccatccattatccaagt gcacatattacaaataaggtcttttccaataaagaattaaaatctccattagataaagaa caagcaatgttgcaagggattgtttctaacaatattaaagatgttaatacacattttaaa gccaataaaaátttactatcagattcaacaattaaattaaatagtgcagcctggcaatct cctacaaaacatttattacaagttaaacaaaataatggtggtctaactgtacagttgcca aaatcagtttctaatcaatttaaagatttgtattttgaaatggatttagaattactttcg ccggataaagctcatgatgttaaagtgajitgaatatacacaagÄaagaaataaactcact tataa.5tatcgacgcgttgtaacacccs '. aacgatacgcattaaagctccagatajaatt agattatcattgcctaaaggtaagtatcgagtaaatttaaaagggatatacggcgaagat tataccacgcttaaagacgcttcaaattcattagaagctgtcaaagttagtaagacaaag catggttatactattactaaaaataaaaattcatctgggtatattgttttgccaacagca tataatcaaggtatgaaagcgacatcaggtgatcaaagtcttaaagttgaacaagtaaat ggtgttatgaccggcattaaagcacctaaaaatataacaaagattcaattgagctatacc ccaccatactattatttacttataacaattactatatttggcattatatgtagtattatt ttcacgagatgggcaagacaaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 74 306.
    307.
    gtgcgtcaat tggcacaagcaaaaaagaaatcgacagctaagaaaaaaacaacatcaaaa aaaagaacaaattcgaggaaaaagaagaatgataatccgatacgttatgtcatagctatt ttagtagttgtattaatggtgttgggtgttttccaattaggaataataggtcgtctaatt gacagcttctttaattatttatttgggtacagtagatatttaacatatattttagtactc ttagcaactggttttattacatactctaaacgtattcctaaaactagacgaacggctggt tcgattgtat tgcaaattgcattgctatttgtatcacagttagtLtttcattt taatagt ggtatcaaagctgaaagagaacctgtactttcttatgtgtatcagtcataccaacacagt catttcccaaattttggtggcggtgtattaggcttttatttattagagttaagcgtacct ttaatttcattatttggtgtatgtattattactattttattattatgctcaagtgttatt ttattaacaaaccatcaacatcgtgaagttgcaaaagttgcactggaaaatataaaagct tggtttggttcatttaatgaaaaaatgtcggaaagaaaccaagaaaaacaatCgaagcgt gaagaaaaagcaagac ttaaagaay aacaaaaggc acgtcaa aatgaacagccacaaa ta aaagatgtgagtgattttacggaagtgcctcaaga, agagatattccaatttatgggcat actgaaaatgaaagtaaaagccagagtcaaccaagtcgaaaaaaacgagtgtttgatgca gagaatagttcgaataacatcgtaaatcatcatcaagcagatcagcaagaacaattaaca gaacaaactcataacagtgttgaaagtgaaaacactattgaagaagctggtgaagttacg aatgtatcgtatgttgttccaccgttaactttacttaatcaacctgcaaaacaaaaagca acatctaaagctgaagtgcaacgtaaaggacaagtactagagaatacattaaaagatttt ggggtaaatgcaaaagtgacacaaattaaaattggtcctgcagtaactcaatatgaaatt caaccagctcaaggggttaaagtgagtaaaattgtaaacttgcataatgatattgcatta gctttagcagcaaaagatgttagaatcgaagcgccaatacctggtcgttctgcagtaggt attgaagtgccaaatgagaaaatttcattagtttcactaaaagaagttttagatgaaaaa ttcccgtctaataataaactagaagttggattaggaagagatatatcaggtgatccaatt actgttccactaaatgaaatgccacacttattggtggcaggatcgacgggtagtggtaaa tctgtttgtataaatggtattattacaagtattttattaaatgctaagccgcatgaagtt aaacttatgttaatcgatccgaaaatggttgaactaaatgttťataacggaattccacac ttattaattccggttgttacaaatcctcataaagctgctcaagctttagaaaaaattgca gctgagatggaaagacgttatgatttattccaacattcatcaactagaaacattaaaggt tataacgaattaatccgtaagcaaaatcaagaattagatgagaagcaaccagaattacct tatatcgttgttattgtagatgagcttgcagatttaatgatggtagctggtaaagaagtt gaaaatgcgattca;-cgtattacacaaatggcacgtgcagcaggtatacatttaattgta gcgacacaaagaccttctgtggatgtaattacaggtatcattaaaaataatattccatct agaat r gcttttgctgtgagttctcaaacagattcaagaactattattggtactggcggc gcag.· . lagttacttggtaaaágtgacatgttatacgttggaaatggtgactcatcacaa acac;, :..ittcaaggggcgtttttaagtgaccaagaggtgcaagatgttgtaaat.tatgta gtagi.acaacaacaggcaaattatgtaaaagaaatggaaccagatgcaccagtggataaa tcggaaatgaaaagtgaagatgctttatatgatgaagcgtatttgtttgttgttgaacaa caaaciggcaagrtacatcattgttacaacgccaatttagaattggttataatagagcatct aggttgatggatgatttagaacgcaatcaggtaatcggtccacaaaaaggaagcaagcct agacaagttttaatagatcttaataatgacgaqgtg_ atggctgaaaaattacaaagggaactgagcaatcgccacatacaattaattgcaattggc ggtgcaattggtacaggettattcttaggtgctggtcaaacgattgcattaaccggccct tcaattctattaacatacatcattataggatttatgttatttatgtttatgcgaggttta ggagaaatcattatacagaatactgaatctaaatctttcgcagatgtaaccaatacatat attgggccttttgcaggatttgttaccggatggacatactggttctgttggattattaca ggtatggctgaagtaacggctgtggca<;aatatgttagcttttggttcccagaaattcca aactggataagtgcactattttgtgtaetgttattaatgtcattcaacctacttagcgca agacttttcggagaattagaattttggttctctatcattaaaatagcgacaattattggt ttaatagtagttggtttcgtcotgattct.; tttgcatttaaaactcaattcgggcatgcc agtttcacaaatctatatgaacacggcatattcgctaaaggtgcttctggattctttatg tctttccaaatggcactattcteatttgtaggaattgaaatgattggtgttacagctggg gaaacaaaagatccagttaaaacaattccaaaagcaattaacagtgtacccattagaatt ttaatattttacgttggggcgttagcggttatcatgtctattatcccttggcagcaagtt gatcctgataacagtccattcgtaaaatt&ttcgcattgatcggaattccytttgctgcg ggcttgattaattttgtagtattaaccgctgctgcttcatcatgtaacagtggtatattc tcaaatagccgtatgcttttcggtttatcaagtcaacaacaagcacctccgaacttttct aagacgaataaatatggcgttccacatgttgcaatctttgcttcatcagcattatfcactt gtggcagcattactaaactatattttcccagatgcgacaaaagtatttacgtatgtgact accatctctacč»g-tgttatttttagttgtatggggtctgattatcattgcatatatcaat tatagtcgtaaaaacccagatctacataaaaatgctacgtacaaactattaggtggcaas tatatgggctactf.aatatttgtattcttcatttttgtgttcgggttattatttattaat gttgatacaagacgtgcaatttattttattccgatttggtttatacttttagcatttatg tacttaagatotaaacgtatógctgctaaatcaaataaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 75 308.
    atgaatttgttaaagaaaaataaatatagtattaggaagtataaageaggcatattctct actttaatcggaacagttttattactttcaaacccaaatggtgcacaagccttaactacg gataataatgtacaaagcgatactaatcaagcaacacctgtaaattcacaagataaagat gttgctaataatagaggtttagcaaatagtgcgcagaatacacctaatcaatctgcaaca accaatcaagcaacgaatcaagcattggttaatcataataatggtagtatagtaaatcaa gctacgccaacatcagtgcaatcaagtacgccttcagcacaaaacaataatcatacagat ggcaatacaacagcaactgagacagtgtcaaacgctaataataatgatgtagtgtcgaat aataccgcattaaatgtaccaactaaaacaaatgaaaatggttcaggaggacatctaact ttaaaggaaattcaagaagatgttcgtcattcttcaaataaaccagagctagttgcaatt gctgaaccagcatctaatagaccgaaaaagagaagtagacgtgcggcaccggcagatcct aatgcaactccagcagatccagcggctgcagcggtaggaaacggtggtgaaccagttgca attacagcgccatatacgccaacaactgatcctaatgccaataatgcaggacaaaatgca cctaacgaagtgctgtcatttgatgacaatggtattagaccaágtaccaaccgttctgtg ccaacagtaaacgttgttaataacttgccgggcttcacactaatcaatggtggcaaagta ggggtgtttagtcatgcaatggtaagaacgagcatgtttgattcaggagataataagaac tatcaagcacaaggaaatgtaattgcattaggtcgtatacatggaactgatacgaatgac catggcgattttaatggtatcgagaaagcattaacagtaaatccgaattctgaattaatc tttgaatttaatacaatgactactaaasacggtcaaggcgcaacaaatgttattatcaaa aatgctgatactaatgatacgattgctgaaaagactgttgaaggcggtccaactttgcgt ttatttaaagtacctgataatgtgagaaatctcaaaattcaatttgtacctaaaaatgac gcaataacagatgcgcgtggcatttatcaactaaaagatggttacaaatactatagcttt gttgactctatcggacttcattctgggtcacatgtttttgttgaaagacgaacaatggat ccaacagčaacaaataataaagagtttactgtaacaacatcattaaagaataatggtaat tctggcgcttctctagatacaaacgactttgtatatcaagttcaattacctgaaggtgtt gaatacgtgaacaattcattgactaaagattttccaagtaacaattcaggcgttgatgtt aatgatatgaatgttacatatgatgcagcaaatcgtgtgataacaattaaaagtactgga ggaggtacagcaaactctccggcacgacttatgcctgataaaatactcgatttaagatat aaattacgtgtaaataatgtgccgacaccaagaacagtaacatttaacgagácattaacg tataaaacatatacacaagatttcattaattcagctgcagaaagtcatactgtaagtaca aatccatatactatcgatatcatcatgaataaagatgcattacaagccgaagttgacaga cgtaťtcaacaagctgattatacatttgcgtcattagatatctttaatggtctgaaacga cgcgcacaaacg&ttttagatgaaaatcgtaacaatgtaccattaaataaaagagtttct caagcatatattgattcattaactaatcaaatgcaacatacgttaattcgaagtgttgat gctgaaaatgcagttaataaaaoagttgaccaaatggaagatttagttaatcaaaatgat gaattgacagatgaagaaaaacaagcagcaatacaagttatcgaggaacataaaaatgaa ataattggtaatattggtgaccaaacgactgatgatggcgttactagaatcaaagatcaa ggtata;? jaccttaagtggggatactgcaacaccggttgttaaaccaaatgctaaaaaa gcaatacs'cgataaagcaacgaaacaaagggaaattatcaatgcaacaccagatgttact gaagacgagattcaagatgcactaaatcaattagctacggatgaaacagatgctattgat aatgttacgaatgctactacaaatgctgacgttgaaacagctaaaaataatggcatcaat actattggagcagttgttcctcaagtaactcataaaaaagctgcaagagatgcaattaac caagcaacagcaacgaaaagacaacaaataaatagtaatagagaagčaactcaggaagag aaaaatgcagcattgaacgaattaactcaagcaaccaaccatgctttagaacaaatcaat caagcaacaacaaatgctgatgttgataacgccaaaggagatgg-tctaaatgccattaat ccaattgctčctgtaactgttgttaagcaagctgcaagggatcccgtatcacatgatgca caacaacatatcgcagagatcaatgctaatcctgatgcgacteaagaagaaagacaagca gcaattgacaaagtgaatgctgctgtaactgcagcaaacacaaacattttaaacgctaat accaatgctgatgttgaacaagtaaagacaaatgcgattcaaggaatacaagcaattaca ccagctacaaaagtaaaaacagatgcaaaaaatgccatcgataaaagtgcggaaacgcaa cataatacgatatttaataataatgatgcgacgctcgaagaacaacaagcagcacaacaa ttacttgatcaagctgtagccacagcgaagcaaaatattaatgcagcagátacgaatcaa gaagttgcacaagcaaaagatcagggcacacaaaatatagtagrtgattcaaccggcaaca caagttaaaacggatactcgcaatgttgtaaatgataaagcgcgagaggcgataacaaat · atcaatgctacaactggcgcgactcgagaagagaaacaagaagcgataaatcgtgtcaat acacttaaaaatagagcattaactgatattggtgtgacgtctactactgcgatggtceat agtatta ragacgatgcagtcaatcaaatcggegcagttcaaccgcatgtaacgaagaaa caaactg-cacaggtgtattaaatgatfctagcaactgctaaaaagcaagaaattaatcaa aacacaar-.gcaacaactgaagaaaagcaagtggctttaaatcaagtgcatcaagagtta gcaacggc.áíittaataatataaatcaagctgatacaaatgcggaagtagatcaagcgcaa caattaggtacaaaagcaattaatgcgattcagccaaatattgttaaaaaacctgcagca ttagcacaaatcaatcagcattataatgctaaattagctgaaatcaaícctacaccagat gcaacgaatgatgagaaaaatgctgcgatcaatactttaaatcaagacagacaacaagct attgaaagtattaaacaagctaacacaaatgcagaagtagaccaagctgcgacagtagca gagaataatatcgstgctgttcaagttgatgtagtaaaaaaacaagcagcgcgagataaa atcactgctgaagtggcgaagcgtattgaagcggttaaacaaacacctaatgcaactgac gaagaaaagcaggctgctgttaatcaaatcaatcaacttaaagatcaagcaattaatcaa attaatcaaaaccaaacaaatgatcaggtagacacaactacaaatcaagcggtaaatgct atagataatgttgaagctgaagtagtaattaaaccaaaggcaattgcagatattgaaaaa gctgttaaagaaaagcaacagcaaattgataatagtcttgattcaacagataatgagaaa gaagttgcttcacaagcattagctaaagaaaaagaaaaagcacttgcagctattgaccaa gctcaaacgaatagtcaggtgaatcaagcagcaacaaatggtgtatcagcgattaaaatt attcaacctgaaaeaaaagttaaaccagctgcacgtgaaaaaatcaatcaaaaagcgaat gaattacgtgctaagattaatcaggataaagaagcaacagcagaagaaagacaagtagca ctagataaaatcaatgaatttgtaaatcaagccatgacagatattacgaataatagaaca aatcaacaagttgatgatacaacaagtcaagcgcttgatagcattgctttagtgacgcct gaccatactgttagagcagctgctagagatgcagttaagcaacaatatgaagctaaaaag cgcgaaattgagcaagcggaacatgcgactgatgaagaaaaacaagttgctttaaatcaa ttagcgaataatgaaaaacgtgcattacaaaacatcgatcaagcaatagcgaataatgat gtgaaacgtgttgaaacaaatggcattgctacactaaaaggtgtacaacctcatattgta attaagcctgaagcacaacaagcaataaaagcaagtgcagaaaatcaagtagaatcaata aaagatacaccacatgcaacagttgatgaattagatgaagcgaatcaattaattagcgac acectcaaacaagcgcaacaagaaatagaaaatacaaatcaagatgctgctgttactgat gttagaaatcaaacaatcaaggcaatagagcaaataaaacctaaagtaagacgtaaacga gctgcgctĽgatagcattgaagaaaataataaaaatcaactcgatgcaatccgaaatacg ttggatactactcaagatgaaagagatgttgctattgatactttaaataaaattgtaaat acaattaaaaatgacattgcacaaaacaaaacgaatgcagaagtggatcgaactgagact gatggcaacgacaacatcaaagtgattttacctaaagttcaagttaoaccagcagcgcgt caa tctgt tggtgtaaaagccgaagctcaaaatgcactaatcgatcaaagcgatttatca actgaagaagaaagactagctgctaaacatttagtagaacaagcacttaatcaggctate gatcagatcaatcatgcagataagactgcccaagttaatcaagatagtataaatgctcaa aatattatttcaaaaattaaaccagcgacaacagttaaagcaacagcattacaacaaatt caaaatatčgctacaaataaaattaattcaattaaagcaaataacgaagcgacagatgaa gaacaaaatattgcaatagcacaagttgaaaaagagttaattaaagctaaacaacaaatt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 76 gctagtgcagtgactaapccagatgtggcatatttattgcatgatgagaaaaacgaaatt cgtgaaatcgaacctgttattaacagaaaggcgtctgctcgagaacaattgacaacatta ttcaacgataaaaaacaagcaattgaagcgaatattcaagcaacggtagaagaaagaaat agtatattagcacagttacaaaatatttatgacactgctattggacaaattgatcaagat cgtagcaatgcacaagttgataaaacagcatcattaaatctacaaacaatacatgattta gatgtacatcctattaaaaagccagatgctgaaaaaacgattaatgatgatcttgcacgc gtcactgctttagtgcaaaattatcgaaaagtaagtaatcgtaataaggctgatgcatta aaagctataactgctttaaaattacaaatggatgaagaat taaaaacagcacgcactaat gctgatgttgatgcagttttaaaacgatttaatgttgcat taagcgatatagaagcagta attactgaaaaagaaaatagcttactgcgaattgataacattgctcaacaaacaĽatgcg aaattcaaagcgatcgcaacaccagaacaattagctaaagtaaaagtattaattgatcaa tatgttgcagatggcaatagaatgattgatgaagatgcgacattaaatgacatcaaacaa cacacgcaattcattgttgatgaaattttagcaattaaattaccagctgaagcgacgaaa gtatcaccaaaagaaattcagccagctccaaaagtttgtacgcctattaaaaaagaagag acacatgaatcgcgcaaagttgaaaaagaacttccaaatacaggttctgaaggaatggat ttaccattgaaagaatttgcactgattacaggtgcggctttgttagctagaagacgtact aaaaacgaaaaagaatca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    309. atgagtgttgaaatagaatcaattgaacatgaactagaagaatcaattgcatcattgcga caagcaggcgtaagaattacacctcaaagacaagcaatattacgttatttaatttcttca catactcatcčaacagctgatgaaatttatcaagcactttcacctgattttccaaatata agtgttgcgacaatatataataacttaagagtgtttaaagatattggaattgtaaaagaa ttaacatatggagactcatcaagtcgattcgactttaatacacataatcattatcatatt atatgtgaacaatgtggtaagattgttgattttcaatatccacagttaaatgaaattgaa agattagctcagcatatgactgactttgacgtaacacatcatcgaatggaaatttatgga gtttgtaaagaatgccaagataaa 310. atgagtgaaaaacaacaaattctcgattatatagaaacaaataaatatagttatatcgaa atcagtcatagaattcatgaacgtcctgaacttggtaatgaagaaatatttgcgtctcga actttaatagatcgtttgaaagagcatgattttgaaattgaaaccgagattgctgggcat gcaactgggtttatagcgacatatgattcaggacttgacgggccagctataggtttttta gcagaatacgatgctttgccaggattgggtcatgcttgtggtcataatatcattggaact gcaagtgttcttggtgcaattggtttgaagcaagtgattgaccaaattggtggtaaagta gtcgtccttggatgtccagctgaagaaggtggggaaaatggtagcgctaaagcttcttat gtcaaggctggtgtgottgatcaaatagacattgccttaatgattcatccgggaaatgaa acttataaaacgattgatactttggcagtggatgttttagatgttaaattttacggaaaa agtgctcatgcctctgaaaatgcagatgaagcgttaaatgcattagacgcĽatgattagt tattttaatggtgtagcacaactacgacaacatattaaaaaagatcaacgtgtgcacggt gtgattttagatggcgggaaagcagctaatattattccagactatacacatgctcgtttt tatactagagcaatgacgcgtaaagáattggatatattaacagaaaaagtaaatcaaatc gcacgtggagctgcgatacagactggttgtgattatgaatttggtcgaattcaaaacggt gtgaatgaattcattaaaacgccgaaattagatgatttatttgctaaataegctgaagaa gttggtgaagcagttactgatgatgattttggttatggctc;acgsatace.gggaacgta agtcatgttgtgccaacaatacatcctcatattaaaataggatcacgtaatctagtagga catacgcatagatttagagaagcggctgcgagtgtacatggtgatgaagcattaattaaa ggcgctaaaataatggcgttgatggggttagagttaattacaaatcaagacgtttatcaa gacattattgaagagcatgcgcatttgaaagggaatgggaag 311. atgactacgaccttcattattagctacattattttagcgctcattattgttggggttatc aatttatttttaataagatcaagaaaaaaaggcaaacgccaacaaaaggaacaacaattt acgacacgtcaatcaaatcaatctaaatttaaacccagtgatttagacaaaacaactgat caatcgacacaacgtatgacgcatgaagagttgcgtgttgacaatcaagatgatcatagc caagttagtctaaatggttacacaaaggggtctgagaaagatcaagaagcattcactaat aataaggratgaggaagcagttgctgctaaaaatcctgaatcagaagaatataaagtgaat gaaaaa&taaaaaaagaacataaaaactttatttttggtgaaggtgtttcacgcggtaaa atattagcggcattattattcggtatgtttattgcgattttaaaccaaacattattasat gttgctttaccaaaaattaatacggaatttaatatttctgcgtcaacagggcaatggttg atgacgggattcatgttagtaaacggtattttaataccaattacggcgtatctatttaat aaatattcatatcgaaaattatttttagttgcgttagtactctttacaattggttcatta atctgtgcgatttcaatgaatttcccaatcatgatggttggacgtgtattacaagccatt ggtgcaggtgtactaatgccattaggttcaattgttottattacaatttatccacctgaa caacgtggtgctgccatgggtacaatgggtatcgcaatgattttagcacctgcaattggt ccaacattatcaggttatattgtacaaaattaccattggaatgtgatsrttttacggtatg ttcatta tcgggafcfcatcgctattttaattggttttgtatggtttaagttatatcaatat acaacaÄaccctaaagctgatatcccaggtatcatttttagtacgattggttttggtgct ttgttacatggtttctcagaagctggcaacaaaggttggggttcagtagagatagaaaca atgtttgcgattggtattatctttattattctattcsrttattagagaattaagaatgaaa tcaccaatgttgaatttagaagtattgaaattcccaacatttacattaacaacaattatt aatatgg-ttgtaatgttaagtttatatggt.ggtatgattttattacc;atttatttacaa aatttacgcggattctcagcattagattcccgattgttattattacctggttctctaatt atgggtctactaggaccatttgcaggtaaattgttagatactattggtttaaaaccatta gctatctttggtattgctgtaatgacttatgcaacatgggaattaactaaattaaatatg gatacaccatatatgacaatcatgggtatctatgtacttcgttcatttggtatggcattt ataa.tgatgccoatggtaactgcagctattaatecgttaccgggacgacttgcct.ct.cat ggtaatgctttcttaaatacgatgcgtcaattagcaggctctataggtacagcaatctta gtťactgíaatgacaacacaaactacacaacacttatcagcttttggggaagagttagit aaaac; ;1atcctgttgtacaagatcŕ.tatgcgtp=at,tagcatcacaatatggcggac.ša gaaga: í_-aatgassgtffttactacaatttgtaaaraaactagcaacggttgaaggt att aatgat ratttatagttgcaacgatatttagcatcatcgccttaa tt.ttatgtttattt ttacaas jtaatas aaaagcaaaagctacagctcaaaagttagatgcavataatagtatc aatcat .; *a 312. atgattj'.aaaataaaatattaacagcaactttagcagttggtctaatagcccctttagcc aatccacttatagaaatttctaaagcagaaaataa jatagaagatatcggccaaggtgca gaaatcatcaaaagaacacaagacattactagcaaacgattagctataactcaaaacatt caatttgattttgtaaaagataaaaaatataacaaagatgccctagttgttaagatgcaa ggcttcattagcíctagaacaacatattcagacttaaaaaaatatccatatattaaaaga atgatatggccacttcaatataatatcagtttgaaaacgaaagactctaatgttgattta attaattatcttcctaaaaataaaattgattcagcagatgttagtcagaaattaggctat aatatcggcggaaacttccaatcagcgccatcaatcggaggcagtggctcattcaactac tctaaaacaattagttataatcaaaaaaactatgttactgaagtagaaagtcagaactct aaaggtgttaaatggggagtgaaagcaaattcattcgttacaccgaatggtcaagtatct gcatatgatcaatacttatttgcacaagacccaactggtccagcagcacgagactatttc gtcccagataatcaactacctcctttaattcaaagťggctttaatccatcatttattaca acattgtcacacgaaagaggtaaaggtgataaaagcgagtttgaaatcacttacggcaga aacatggatgctacatatgcttacgtgacaagacatcgtttagccgttgatagaaaacat gdtgcttttaaaaaccgaaacgttacagttaaatatgaagtgaactggaaaacacatgaa gtaaaaattaaaagcatcacacctaag
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 78 313. atgcaatcaacgaaaaccaaaacgaagcatttttcatttttattgctaattacgttaggc gtcatgaccgcttttggcccactaactatagatatgtacgtaccatcattacctaaagtg caaggtgattttggttctactacatcagaaattcaattaacattatcattcacaatgatt
    ggtcttgcactaggccaatttatctttggacctttatccgatgcttttggtcgcaaacgg attgc tgtatccattttgatcattttcattttggtatcaggtttgtctatgtttgttgat caattgccattattcttaactttacgatttattcaaggtttaactggtggtggcgtcatc gtgattgcaaaagcctctgctggtgataaatttagtggcaacgcactcgctaaattttta gcatctttaatggtagttaatggcatcatcactattcttgcaccattagccggtggatta gctttatccgtagcaacatggcgttctattttcacaattttaactattgtggcactcatc áttttaattggcgtcgcttctcaattacctaaaacatctaaagatgaattaaagcaggtg aattttagtagcgtcattaaagattttggaagtcttttgaaaaaaccagcatttattatt ccaatgctattacaaggtttaacttatgtaatgctatttagttattcatctgcatcgcca tttattactcaaaaattgtataatatgacaccccaacaatttagtatcatgtttgctgtt aacggtgtaggtttaatcattgťcagtcaagtcgttgctttattagtagaaaaattacat cgccacatattattaatcattttaactattatacaagtggtaggtgttgctttaattatc ctgacacttacattccatttaccactttgggtcttactcatcgcattcttctcaaatgtg tgtcctgtgacgtcaattggaccgcttggtttcacaafcggct.íLggaagaacsaacaggť ggcagtggtaacgcatcaagtttacttggcttattccaatttatcttaggtggcgctgtt gcaccattagttggcttaaaaggcgaatttaatacatcaccatatatgatta* tatcttc att ’i.cagccattctattagtcagtctacaaatcatttactttaaaatgattaaaaagcaa cať.tcgca 314. atgatgtatggatatccagagaaatggttggaaggtatgacaactggagaaggtatcgcg gcagaattacgcttaggcattgtgaatggtcacatagctgaaggtacgttactcactcaa aatcaaatggcaaagcaatttaatgtgagtcgttcgccaattcgagatgcatttaa :.ta ttgcaacaaaatcaaatcatccaattagaaagaatgggtgcacatgtgttgccgtf. sgg gaacaagaaaagaa.'. jaaatgtatgatttgcgactgatgLtagagtcatttgcattttca agagttaaaaatcôi-gagcgactacctatcgtaaaagaiatgaagaaacaacttgaaatg atgaaagtggcagtaaaatttgaggatgcagaatcatttacijaagcatgacttegaattt catgaaacattaatcaaagcatctaatcatcaatatttaaactcattttggagtcattta aaaccagtaatgatggcsctcgttttaacatccatgcgac'ľicgtatgcaacajaacccg caagattttgaacgcatacatcataatcatcaagtgttta·.. .gatgcagtggaacaatac gacagtcaaattttgaaagaagcgtttcatttaaatttcg.·. gatgttggtaaagatatt gaaggattttggttgaat 315. atgggaagttttttcaataaaatagcacgaaaagaggatccggctatctatcaaaataaa gatggtcatttaaagcgtacacttcgggtgcgtgatttcttagctttaggtgtaggaaca attgtatcgacatctatctttacgctacctggcatCgttgctgcagaacatgcaggaccg gccgttgcgttateattcttactcgctgccattgttgctggtttagttgcatttacttat gcagaaatggctgccgctatgccatttgcaggttcagcctattcttgggtcaatgtatta tttggtgaattttttggatgggttgccggttsggctctattagctgaatattttatcgcc gtagcctttgttgcatcaggattctcagcgaatttacgcggacttgtgaaaccaattggc atcgaattacctgcagcattatcaaatccatttggť.caaatggcggttttatcgatatt attgctgctatcgttattttattaactgcattattactatcaccrtggtatgtcggaagca gctcgtatg'gaaaatattttagttattttaaaagtattagctattattttatttgtcatc gtaggtttaac.jgcaataaatgttagtaactatg: gccatttattccagaacacaaagta actgctacaggcgactttggtggatggcaaggcatatatgctggtgtttcaatgattttc ttagcgtatatcggtttcgattctatcgcagcaaactcagcagaagcacttgatcctcaa aagacaatgcctagaggtattcttggttctttaagcgttgetatcgtattatttafctgct gtagcacttgtgttagttggťatgttccattactcacaatacgcaaacaatgctgaacct gttggttgggctttacgtcaaagtggtcatggtgttgtagcagctattgrttcaagctatc t -tgttatcggtatgtttacagcattaattggtatgatgttagcaggctcacgtttactt t ttcatttggacgtgacggcttattaccttcatggttaagccacttaaacgacaaacat t. acctaatcgcgcactagttatacttactattattggtgttttaattggttctatgttc c .sttcgcatttttagcacaattaatttcagcaggtacacttgttgcatttatgttcgtt t \ttagcaatgtatcgtttgagaaagcgtgaaggtaaagatctaccaattcctgcattt a -ttacctttatatcctgtgttaccagcaattacatttgttttagtattgctagtattc t. jggaCtaggattcgaagcgaaattatacactttaatteggtttattgttggtatcatc cí.atatttaagttatggacttagacattctaagaaaaatgacgtagctgaataccaccca ccaaaa 316. atgaatagtgatáatatgtggttaacagcaatggggctcattattactatttcaattgta ggtttactcattgccaaaaagataaatccagttgtaggtatgacaatcataccttgctta ggggcaatgattttaggatatagtgtgacagatttggttggattttttgctaaagggtta gatcaagtcäitcaacgttgttať.tatgtttatctttgccattattttctttggcatcatg aacgatagtggtttattcaagccgcttgtcaaacgcttaatattaatgacacgapgcaat gtcgtcattgtctgtgcaatgacagctttaattggcacaatascccaattagatgsggcc ggtgcggtaacatttttgctttctattcctgcattahtacctttatataaagcgttaaat atgaataaatatttattgattttactattagcatta.igcgcggcgattaťgaacatggta ccttggggaggtccaatggctcgtgtagctgcagtgttaaaagccaaaar ·. ctcaatgaa ttatggtatggattaatacctattcaaataataggtttcattcttgttacgttgtttgcg gťitatcttggatttaaagaacagaaacgtatcaaaaadgcaatagagagäaatgaatta cc caaacacaagatatagatgtacataaattagttgaagtatatgaacgagatcaagat gtcaggtttcctgtaaaaggacgtgcaagaacaaa · tcatggataaaatgggtgaataca gctttaactttagctgttattctatcgatgttaa^ Matattgcgccacctgaatttgca ttcatgataggtgtttcgťtggcacttgttattaattttaaatcagtggatgaacaaatg gaacgattaagagcgcatgcgccgaatgcattaatgatggctgcagtgattattgcagca gg ĽatgttttLaggtgtactaaatgaaaccggtatgcttaaagcgattgcgaccaattta atcaaagtgattcctgcagaagtaggaccatacttgcatattattgtaggtttacttggc gtaccattagatttactaactagcacagacgcttattattttgctgtgttaccgattgtc gaacaaacagcagggcaatttggtgtaccgtctgtatcaacagcttattcaatggtcata gggaa tattataggtacatttgtcagcccattttcaccagccttatggttggcaattggť ttagcagaggcaaacatgggcacgtatattaagtatgcattcttttggf. tttggggattc gctatcgttatgttagtaattgcaatgttgatgggcattgtgacgatt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    317. atgga?..=.acacggttaaatatcgtaagtttatactecctatcgttgtaggtctccttatt tgggcc ttacaccttttaaaccggatgctgtggatccaacagcatggtatatgttcgca atattcgccgcgacaatcattgcttgtattacacaaccgatgccaattggggccgtctct ataattggatttacaatcatggtactcgttggcattgttgacatgaaaacggctgtcgct ggttttggtaataatagcatttggttaattgctatggcatttttcatttcgagaggattt gtgaaaacaggtcttggtagacgtatcgcacttcatttcgtcaaattatttggtaaaaaa acattaggattagcatattctatcgtcggtgtagatttaattctagcgcctgctacacca agtaataccgcgcgtgctggtggaatcatgttcccaattatcaaatcactttctgaatca tttggttcgaaaccgaaagacggätcagcacgcaaaatgggtgcatttcttgttttcaca gaattccaaggtaatttaattactgcggctatgtttttaactgcaatggccggtaacccc cttgcacaaaatttagcatctagcacatctaatgttcacattacatggatgaattggttť ctagctgctttagttcctggacttgtttccttaattgttgtaccttttattatttataaa atttatccaccaactgttaaagaaacaccaaatgctaagagttgggctgaaaatgaatta gcgactatgggtaaaatcgctttagctgaaaaatttatgattggtatttttgtcgttgcg ttaacactatggattgtcggaagtttcattcatattgatgcaactttaacggcctttatt gcgctagcattgttattattgacaggcgtcttaacatggcaagacattttaaacgaaaca ggtgcttggaacacattagtafcggttctcagtattagtgttaatggccgaccaattaaac aagcttggatttattccttggttaagtaaatccattgctacaagtcttggtggcttaagc tggcctatagtcctggtcattttaatattgttctacttctattcacattacttatttgca agttctacagcacatatcagtgcgatgtatgcagcattactaggcgttgccatcgcagcc ggtgcaccaccattattcagtgcactaatgttaggtttcttcggtaacctattagcttca acaacaeactatagtagtggtccagcgccgáttctattctcfctcaggttacgtgactcaa aaacgttggtggacaatgaacttaatattaggtttcgtctactttattatctggattggt ttaggatcact ttggatgaa agtaa t tggta t attt 318. atgaataaagtaattaaaatgcttgttgtxacgcttgctttcctacttgttttagcagga tgtagtgggaattcaaataaacaatcatctgataacaaagataaggaaacaacttcaatt aaacatgcaatgggtacaactgaaattaaagggaaaccaaagcgtgttgttacgctatat caaggtgccactgacgtcgctgtatctttaggtgttaaacctgtaggtgctgtagaatca tggacacaaaaaccgaaattcgaatacataaaaaatgatttaaaagatactaagattgta ggtcaagaacctgcacctaacttagaggaaatctctaaattaaaaccggacttaattgtc gcgtcaaaagttagaaatgaaaaagtttácgatcaattatctaaaatcgcaccaacagtt tctactgatacagttttcaaattcaaagatacaactaagttaatggggaaagctttaggg aaagaaaaagaagctgaagatttacttaaaaagtacgatgataaagtagctgcattccaa aaagatgcaaaagcaaagtataaagatgcatggccattgaaagcttcagttgttaacttc cgtgctgatcatacaagaatttatgctggtggatatgctggtgaaatcttaaatgattta ggattcaaacgtaataaagacttacaaaaacaagttgataatggtaaagatattatccaá cttacatctaaagaaagcattccattaatgaacgctgatcatatttttgtagtaaaatca gatccaaatgcgaaagatgctgcattagttaaaaagactgaaagcgaatggacttcaagt aaagagtggaaaaatttagacgcagttaaaaacaaccaagtetctgatgatttagatgaa atcacttggaacttagctggcggatataaatcttcattaaaacttattgacgatttatat gaaaagttaaatattgaaaaacaatcaaaa 319. atgattaatcagtctatafcggcgcagtaactttcgcattttatggctcagtcagtttata gcgattgccggactgacagtacttgtgccattattgccaatttatatggcatcactacaa aatctatcagtcgtagaaatacag t tgtggagtggtatagcgat tgctgc tccagctgta a;gacgatgatagcttcgccgatacgggggaagctaggtgataagatc«'jccgnaaatgg acggtgttaagagcgttacttggtttggcggtatgcttatttttaatgg.j attgtgtacg acaccattacagtttgtacttgtgaggtt’.ttgcagggactatttggtg jtgttgttgat gcatcaagtgcgtttgcgagtgcagaggc ccagctgaagatcgtggaaaggtattagga agactgcaAagttcagtcagcgcagggtc'.cttgtggggccattaattggcggtgttaca gcttcgatattaggttttagtgcgutactgafcgagtattgccgttattacttttattgtc tgtattttcggtgcattaaaattgáttgaaacgacacatatgcceaaatcacaaacacca. aatattaataaaggtattcgccgttcatttcaatgtctattatgcacacaacaaacatgt cgatttattatcgttggcgttttagcaaactttgctatgtatggcatgctaactgcatta tcaccacttgcttcatcagtgaatcatacagcgatagatgaccgtagtgtgattggattt , ttacagtccgcattttggacggcttcgatattaagcgcgcctttatggggacgctttaat gataaatcatatgttaaatcagtatatatatttgccacgattgcatgtggttgtagtgcg atactgcaacgtttagcgacgaatatagagtttttaatggctgcaagsatacttcaagga ttaacatatágtgcattgattcaaagtsrtcatgtttgttgtcgtgaacgcgtgtcatcaa caacttaaaggcacatttgttggaacgacgaacagtatgttagttgttggtcaaattatt ggcagtcttagtggcgctgccattacaagttatactacaccagctactacgtttatcgtt atgggcgtagtatttgcagtaagtagtttatttttaatttcttcaaccatcactaatcaa atcaacgatcacacattaatgaaattatgggagttgaaacaaaaaagtgcaaaa 320. atgaagcgattattcgatgtagtgagttcaatatatggtttagtagttttaagtccgatt ctgttaattacagcattaetaattaaaatggaatcacctggaccagccattttcaaacaa aaaagaccgacgattäataatgaattgtttaatatttatasgtttagatcaafcgaaaa-a gacacacctaatgttgcaactgatttaatggattcaacatcgtatataacaaagacaggg aaggtcattccrtaagacctctattgatgaattgccacaattat tgaatgttttaaaagga gaaatgtcaattgtaggtcctagaccagcgctttataatcaatacgaattaatcgaaaaa cgtacaaaagcgaacgtgcatacgattagaccaggtgtgacasgactagctcaagtgatg gggagagatgatatcactgatgatcaaaaagtagcgtatgatcattattacttaacacat caatctatgatgcttgatatgtatatcatatataaaacaattaaaaatatcgttacttca gaaggtgtgcatcac
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    321. atggcacaacttaattcaaagatagcttccttaaaôttattcgcaagttacgccatagca acttatattttagttatattaacgagtgcattaaatctttttaaaggttatgtggccgat acgttctatattgctgaaacattgctaatcgttttaaccatcattttaattattatttta acaacggaacaaacatggaagcatcatgacctatggcgacgtatcgtcgaagtgttgtta ttgttgatgacattaacaggca-egtatttacattattaatgtttgtaagtattagacgt taccaacgtacategcaaatae&tagttataacgggtgggaatcgtttatacgaaaaact actagacatcgtattgccattatcgggttacttattttagtctacatgctgacattatca attgtgtcacaatttacatttgatacgacattggctactaaaaatcagttcaatgcactg ttacatggaccgagtctagcctatccgtttggtactgatgatttcggtagagacttattt acacgcgtagttgtaggaacgaagctgacattttcaatttcaattatttcagtagttatt gcagttatttttggtgtgttactaggcactatcgcaggttattttaatcatattgataat ttaataatgcgaattttagatgtagtgtttgcaattccatcattattgttagcggtggca attattgcatcatttggagcaagtattccaaatttaattattgctttaagtatcggtaat ataccatcatttgcacggacaatgcgtgccagtgttttagaaattaaacgcatggaatat gtagatgeagcacgtatcactggtgaaaacacttggaatatcatatggcgttatatttta ccgaatgcgattgcgcctatguttgtacgtttttcattaaatataggtgtggttgtatta acaacaagtagtttaagtttcctaggacttggtgttgcacctgatgtagctgaatggggc aacattttacgtaccggtagtaactacttggaaacgcacagtaatttagctattgtacct ggtgtttgtattatgttcgtcgttttagcatttaattttataggtgatgcagtgcgtgat gcactagatccaagaattcat 322. atgaaaacaatacatttgtttcgcatctaccactcttttttattgaaaaagtggcatttg attatctatttactatttatattagcggcactccttattacattaacgacaatccaacat crtaacagaagatgacaatcattttaatataggtgtcgtagataaagatcaatcaagtgaa acgaa a t taa tc ttaaactctat tggt aaagggag taacc taggaaaaaacgtgagcatt aaagcatatgatgataagcaagcacatactttgttaaaaaaacataaacttcaaugctat tttgtttttgataaaggtatgaccaaggcattttataaacaaggcgaactaccaaíttca gtatatacatatgatcaacaatccatgaaaagtgtcgtgctatctcagctaacagattct gtttaccaacgtcttatgcgatcaa.sgggtggca tcttagcttttcaagacttageaecg aaagcatcacattctgacagtatca igttatgactgatttgctgattagaggattaaac cgttcaggtgcatttaacttagaaccgattcatttatacgatacgggcagttattatgca attacaggatttttaacaacggtatteatctttgcactatotttatttacagxtttgaaa atgaatcaagatactgtattgaaagcgcgattgaaaatgtttcatttttctaaagagcgt ttattaatcattcgtacgttgattaca.tggttttatactatgttatggagtatcgtt.ggt gtagtttggattgtgttcagtattccgaatatctttgaattatataattggccaacgtta gccattcatttaagctattatgttacctttfctaatactgtggttattactcatcgaactt ttaacaacaggcttgttgaatagtattagtaaagtcatattagctattgtcatcctggtg ttatctggtttaacaatacctacgatttttttacaacatatagcaaatggtgttttcaat attcaaccgttcgcagttgtaacaaatcaattgttagaaattattttaaacaactacatt ttEcaactgcaccctagtttctatcttagcttcatcgcacttttgataattaatttagct gtattggtttggaggtatcgtcaa 323. ttí caaaaacaagttattatitcgggcctcatgttattttcactattttttggagccgga aatttaatattcccgcccnt,'cttggccatacagcgggtcaaaatatgtggattggtatg ctaggctttgcccttacaggcatattactcccctttattactgttattgttgttgcattt tatgatgaaggtgttgaaagtgtaggcaatcgtatacatccatggttcgggtttattttt gctgtcgtgatttacatgtctatcggagcattttacggtattccacgtgctgcaaatgtc gcgtacgaaattggtacaagacacattttacctgtgcataaccaatggactttaattata ttcgcagcaatcttttttgccatcgtttactggattagtttaaatccatcgaaaatcgtt gataattta jfftaaattattaacaccgttattactattaatggtcgctctattaagtatt gctgtcattttcaaccctgaa:ctgcactaagtgcacctaaggataaatatataacacat cctttcatttcaggaagtttggaaggctattttacaatggatcttgttgctgcgttagct ttttccgtagtcattgtcaatggctataagtttaaaggcctcacagatcgcatgaaaatt ttaaa.-iatgtctgcttttcaggtcttattgcagccatattacttggaatgatttacttt gcacttgcatacgttggggcatcaacagctccaggaaactttaaagatggtacagatata ttgacgtacaactcattacgattatttggttcgttcggtaacctcgtatttggaatgacg gttatccttgeatgcctaacaacatgtataggactcgtcaatgcttgcgccacatttact aagaaacacgtacotaagttttcttat&aaatattcgcacttattttctctatcataggg ttcttatttacaacacttggtttagaaatgattttaaaaattgctgtcccattattgact ttaatatatcccgtgtcgattgcacttgtrctcatatcatttgctaacatgtttagcaca ttcagattcagttgggcctatcgactcgcaactgttattacattgattatttcaatttta caaatactaaatagtttcaacttattacacggtgttattttgaaatcgtttatgatgtta cctttagcagatatcgatttagcttggcttgtaccattcatgctctttgctattatcggt ttcataatcgatgtatttatacgccgtccgaaacaagcgacaact 324. gtgaaacattatttgactaaatttgtagcaatgctaataactgctgctatggtgtgtagc tttggcttactgaaaagtcaggcagcagaacaacaaagtattagtgatgtatatagtgtg ataacggatgcgaaatctgcactttctaataattcgatatcgaatgacaataagcagaaa gcaattgagcaagtggtaagtgcagttaagaaattatcgcttgaagataatagtgaaagt aatgctgtcaaatcagatgtgagaaagcttgaagatgcaaaagcgaatgataatcaaaaa gatacactttcgcaattaacgaagtcattaattgcttatgaagagaaattggctagtaaa gatgcgggttctaaaattaaactattgcaacagcaagtcgatgctaaagatgctgcgatg acaaaagcgattaaagataaaaataaaccggaattagaatctttgaacaatagtttgaat cagatttggacaagtaatgaaacagtgattcgcaattatgacgcaaatcaatatggacaa attcaagtcgcattattacaacttagaattgcaattcataagtcaccattagatacggca aaagtgtcacatgcttggacaacttttaaatcaaatattgateatgťcgataaaaaaagt aatacgtctgcaaatgatcaataccatgtatcacaattaaatgatgcgttagagaaggcg attaaagctatcgacgacaatcaattgtcggatgctgatgctgcgettacacattttata gaaacttggccgtatgttgaaggtcaaattcaaactaaagacggtgctttgtatacgaaa attgaagataaaataccatattatcaaagtgtattagacgaacataataaagcacatgtg aaagatggtttagtagatttaaataaccaaattaaagaggttgttggccatagttatagc ttcgtcgatgtgatgattatctttttacgtgaagggctagaagtgttgttaattgtaatg acattgactaccatgacgcgtaatgtaaaagataagaaagggactgcaagtgtgattggt ggtgcaattgccggacttgt jctgagtattatcttagcaattacgtttgtagaaacttta gggaatagtggcattcttcgcgaaagtatggaagcgggattaggtatcgttgcggtcata ttaatgtttatcgttggtgtttggatgcacaaacgttcaaatgcaaaacgttggaatgac atgattaaaaatatgta tgctaatgcgattagtaatggtaatttggtattgttagcgacg attggtttaatatctgtgttgcgtgaaggtgtcgaggttatcattttctatatggggatg ataggtgagctagcgaccaaagattttattattggtattgctttagctatcgttatttta atcatctttgcattattatttagatttafcagttaaattaatacctattttctatatattt agagtgttgtcgatctttatttttattatgggattcaaaatgcttggcgtaagtattcaa aagttacaattattaggtgcgatgccaagacatgttattgaaggattcccaacgattaac tggttgggcttttatccaagttatgaaccattgatagcacaaggtgcttatattatggta gttgctatcttaatctttaaatttaaaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    325. mnkqifvlyfnifliflgiglvipvlpvylkdlgltgsdlgllvaafalsqreiispfggt ladklgkkliiciglilfsvseŕmfavghnfsvlmlsrviggnisagmvmpgvtgliadis pshqkaknfgymsaiinsgf ilgpgiggfmaevshrmpŕyfagalgilaf irasivlihdp kksttsgfqklepqlltkinwkvfitpviltlvlsfglsafetlyslytadkvnyspkdi siaitgggifgalfqiyf fdkfmkyfseltf iawsllyswvlillvf andywsimlisf wíigfdiiiiipaitnyfsniagerqgfagglnstftsmgnfigpliagalfävhieapiy maigvslagwivliekqhraklkegnm 326. mlfylfhf tÍBfÍEtvlfEÍifnapkrllvacgfvgaiawtiyqltvdlefgkvgasflg s 1i lglrash tmsrrykrpvi i f ivpgi iplvpggaayqat rf 1 vsndy ts avn tf 1 evtl isgaiafgilvseilyylytrikqlygkikgktykksynmnnrv 327. minawiavilmimlclcrlnwislfisalvgglisgmsiekvinvfgknivdgaeval syallggfaalisysgitdylvgkiinaihaensrwsrvkvkvtiiiallamsimsqnli pvhiafipivippllslfndlkidrrligliigfglcfpyvllpygfgqifqqiiqsgfa kanhpiefnmiwkamlipsmgyivglliglyvyrkpreyetrkisdsdnvtelkpyiliv .tivailatflvqtf tdsmifgalagvlvfflsraynwyeldakfvegikimayigwilt angfagvmnatgdidelvktltsitgdnklfsiinsnyviglivtlgigssfatipiiasl fipfgasigldtmalialigtasalgdsgspasdstlgptaglnvdgqhdhirätcvpnf ’ 1fyniplmi fgtiaamvl 328. mnhnviivialiiwismlamlirwlgpsladrwaldaiglqlmavialfsillniky raiwimmigilaflgtavfskfradkgkviehdqnhtd 329. mnraivklwfmlilwavagcgqkdteekterattikdelgtekikknpkrvwleysfa dylaaldrokpvgiaddgstknitksvrdkigayesvgsrpqpnjnevisklkpdliiaävs rhkkikselskiaptimlvsgtjiynanieafktvakavgkekegekrlekhdkilaeir kkieqstlksaf afgisragmi: nnedtfragqflikmgiqpevtkčktthvgerkggpyi ylnneelaninpk.vmilatdgk.iäknrtkfiäpavwkslkavkdxtt-.^'ävdrnkwlksrg iiaEesmaedlekiaekak 330. mtgeqftqikrpvsrltekvlgwlcwvmllvltvitrofialvsfsnntsianlentlnnn BfiqqllagngynttqfviwlqngiwaiivyfivclliEflaliEranirilsgflflisa ivtiplvllivtli'tilffiičL-ranlfirkdk'.'emvapqyyeeyngpiydyrepvyexpq pkddyydvpkyeke) iksntvydqeqerdkydqfpkraveseynbderteeepsvlsrqa kykqksteelgiedáiyyaepevdpkelkaqqkrekaeikakkkekrkaynqxmkerrkn qpsavsqrrmnfeerrqiynndiseemssevkdkkeqe 331. roentinesekkkrfklkmpgafmilfiltwaviatwvipagaysklsyepssqelkivn phnqvkkvpgtqqel dkmgvkiki eq f ksgainkpvs ipntyerlkqhpagpeqi ts smv egtieavdimvfílvlggligvvqasgsfesgllaltkktkgheônlivfvsilmiiggt lcgieeeavafypilvpifialgydsivsvgaiflassvgstfstinpfswiaEnaasrt tf tdglywrigacivgaifvisylywyckkikndpkasysyedkdafeqqvsvlkdddsa hftlrkkiiltlfvlpfpimvwgvmtqgwwfpvTOasafliftiiimfiagtgksglgekg tvdafvngasElvgvsliiglarginlvlnegmisdtilhfssšlvqhmsgplfiivllf if fclgfivpssEglavlsmpiíapladtvgiprfvivttyqfgqyaralflaptglvmat lqmlnrôryshwfrfvwpwafvlifgggvlitqvliys 332. ros f fkrlkdkfatnkeneevkslteeqgqdkledthsegstqdandlaenaevkkkprkl seadfdddglisiecfeeieaqkrogakf kagleksrqnfqeqlnaliaryrkvdedffea leemlitadvgfntvntlteelrnieaqrrníqdtedlrevivekiveiyhqaddnseanm ledgrlnvilmvgvngvgktttigklayrykmegkkvmlaagdtfragäidqlkvwgerv gvdvisqsegsdpaavmydainaaknkgvdilicdtagrlqoktalmqelekvkrvinra vpdapheallcldattgqnalsqarofkevtnvtgivltkldgtakggivlairnelhip vkyvgl geqlddlqp fnpesyvygl f admi eqneeittvendqivteekddnhgsk 333. mlkkwlnsnvkqf fvitf isviltlilf sthiydyivngtvfsgagdgfrqmmpfqmyly ehlrs fsslydas f glggdymkglsyyyslsplrowlnf 1 fikigetvgi fnpttihfwpt nqlimamiraiitfwtfylfkilhfkrsanmiatily'jTAstwiyfnf twsfygnllyl lplsilgleryfqqrkígifivaialtlfsnfyfsyyqaliigqyylyrliftykydivs rtqklicvisatvlsvlssvfglftgisaflendrkqnpnvdipfltpldyhyfffsdgf yitisiltivallsfklyrfyfyrlfaivtwilfigslsqyfdsafngfsfperrwvyil alsssalcglfiqhlstlnmkyylirtiinrciiailyvllspthplalivgiillivlav ilkfslwrykkltvailvlivmiqqiviidnnknmaikpyqqslstlkqhd’/hsnyvnql ikkinqnatgsfnridymsdyaln.·;.-- í iyhyr.gislyssifngdilkyydktlqir3-.pid knstyrllgnr<piHslwnvndrir’.Thddnlpygfkiksehkdnkvrwihskntihyps ahi tnkvf snkelkspl dkeqaral qc-i v:nuxi kdvnthfkanknllsds ti kl nsa3wqs ptkhllqvkqpmggltvqlpksvsncťkdlyfemdlellspdkahdvkvneytqernklt ykyrrwtpvtirikapdrirlslpkgkyrvnlkgiygedyttlkdasnsleavkvsktk hgytitknknssgyivlptaynqgrôkatsgdgslkveqvngvmtgikapkni tkiqlsyt ppyyyllititiťgiicsiif trvarcrk 334. mrqlaqakkkstakkkttskkrtnsrkkkndnpiryviailvwlinvlgvfqlgiigrli dsffnylfgysryltyilvllatgf ityEkripktrrtagsivlqiallfvsqlvfhfns gikaerepvlsyvyqsyqhshŕpnfgggvlgfyllelsvplislfgvciitilllcssvi lltnhqhrevakvaleaikawfgsfnekwsemqekqlkreekarlkeeqkarqneqpqi kdvsdftavpqerdipiyghteneskEqEgpsrkkrvfdaenssnnivnhhqadqqeqlt eqthnsvesentieeagevtnvsywppltllnqpakqkatskaevqrkgqvlentlkdf gvnakvtqikigpavtqyeiqpaqgvkvskivnlhndialalaakdvrieapipgrsavg ievpnekislvslkevldekfpsnnklevglgrdisgdpitvplnemphllvagstgsgk svcingiitsillnakphevklmlidpkmvelnvyngiphllipyvtnphkaaqalekiv aemerrydlfqhsstmikgynelirkqnqeldekqpelpyiwivdeladlmmvagkev enaiqritqmaraagihlivatqrpsvdvitgiiknnipsriafavssqtdsrtiigtgg aekllgkgdmlyvgngdssqtriqgaf lsdqevqdwnyweqgqanyvkemepdapvdk semksedalydeaylfweqqkastsllqrqfrigynrasrlmddlernqvigpqkgskp . rqvlidlnndev 335. maeklqrelsnrhiqliaiggaigtgl flgagqtialtgpsill tyiiigfmlfmfmrgl geiiiqntefksf advtntyigpfagfvtgwtywfcwiitgmaevtavakyvsfwfpeip nwisalfcvlllmsfnllsarlfgelefwfsiikiatiigliwgfvmilfafktqfgha Eftnlyehgifakgasgffmsfqraalfsfvgiemigvtagetkdpvktipkainsvpiri lifyvgalavimsiipwqqvdpdnspfvklfaligipfaaglinfwltaaasscr.sgif snsrmlfglssqqqappnfsktnkygvphvaifassalllvaallnyifpdatkvftyvt tistvlflwwgliiiayinysrknpdlhknatykllggkymgylifvffifvfgllfin vd trraiyf ipiwf i 11 a frayl rykriaaksnk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    336. mnllkknkysirkykvgif stligtvlllsnpngaqal ttdnnvqsdtr.qatpvnsqdkd vannrglansaqntpnqsattnqatnqalvnhnngsivnqatptsvqsstpsaqjínrihtd gnttatetvsnannndwsnntalnvptktnengsgghl tlkeiqedvrhssnkpelvai aepasnrpkkrsrraapadpnatpadpaaaavgnggepvai tapytpttdpnannagqr.a pnevlsfddngirpstnrsvptvnwnnlpgftlinggkvgvfshamvrtsn;Edsgdrikn yqaqgnvialgrihgtdtndhgdfngiekaltvnpas e i i fe fntmttkngqga tnviik nadtndtiaektveggptlrlfkvpdnvrplkiqfvpkndaitdargiyq-kdgykyysf vdsiglhsgshvfverrtrr.dptatnnkef tvttslknngnsgasldtndfvyqvqlpegv eyvnnsltkdfpsnnsgvdvndmnvtydaanrvitikstgggtar.sparlmpdkildlry klrvnnvptprtvtfnetl tyktytqdf insaaeshtvs tnpytidiiimkdalqaevdr riqqadytfasldifnglkrraqtildenmnvplnkrvsqayidsltnqmqhtlirsvd aenavnkkvdqmedlvnqndeltdeekqaaiqvieehkneiignigdqttddgvtríkdq giqtlsgdtatpwkpnakkairdkatkqreiinatpdvtedeiqdalnqlatdetdaid nvtnattnadvetaknngintigawpqvthkkaardainqatatkrqqins.nreatqee knaalnel tqatnhaleqinqattnadvdnakgdglnainpiapvtwkqaardavshda qqhiaeinanpdatqeerqaaidkvnaavtaantiilnantnadveqvktnaiqgiqait patkvktdaknaidksaetqhntifrmndatleeqqaaqqlldqavatakqninaadtnq evaqakdqgtqniwiqpatqvktdtmwndkareaitninattgatreekqeainrvn tlknraltdigvtsttamvr.sirddavnqigavqphvtkkqtatgvlndlatakkqeinq ntnatteekqvalnqvdqelatáinninqadtnaevdqaqqlgtkainaiqpnivkkpaa laqinqhynaklaeinatpdatndeknaaintlnqdrqqaiesikqantnaevdqaatva ennidavqvd’/vkkqaardkitaevakrieavkqtpnatdeekqaavnqinqlkdqainq inqnqtndqvdtttnqavnaidnveaewikpkaiadiekavkekqqqidnsldstdnek evasqalakekekalaaidqaqtnsqvnqaatngvsaikiiqpetkvkpaaxekinqkan elrakinqdkeataeerqvaldkinefvnqamtditnnrtnqqvddttsqaldsialvtp dhivraaardavkqqyeakkreieqaehatdeekqvalnqlannekralqnidqaiannd vkxvetagiatlkgvqphivikpeaqqaikasaer.gvesikdtphatvdeldeaiiqlisd tlkqaqqeientnqdaavtdvmqtikaieqikpkvrrkraaldsieennknqldaimt ldttqderdvaidtlnkivntikndiaqnktnaevdrtetdgndnikvilpkvqvkpaar qsvgvkaeaqnalidqsdlBteeerlaakhlveqalnqaidqinhadktaqvnqdsinaq nii skikpattvkatalqqiqniatnkinlikanneatdeeqniai aqvekelikakqqi asavtnadvayllhdekneireiepvinrkasareqlttlíndkkqaÍeaniqatveern silaqlqniydtaigqidqdrsnaqvdktaslnlqtihdldvhpikkpdaektinddlar vtalvqnyrkvsnmkadalkaitalklqmdeelktartnadvdavlkrfnvalsdieav itekensllridniaqqtyakfkaiatpeqlakvkvlidqyvadgnrinidedatlndikq htqfivdeilaiklpaeatkvspkeiqpapkvctpikkeethesrkvekelpntgsegmd lplkefalitgaallarrrtknekes 337. iusveiesieheleesiaslrqagvritpqrqailxyliBshthptadeiyqalspdfpni Evatiynnlrvfkdigivkeltygdsssrfdfnthnhyhiiceqcgkivdfqypqlneie rlaqhmtdfdvtharineiygvckecq..-- 338. jnsekgqiläyietnkysyieishriherpelgneeifasrtlidrlkehdfeieteiagh atgfiatydsgldgpaigflaeydalpglghacghniigtasvlgaiglkqvidqiggkv •wlgcpaeeggengsak ssyvkagvidqiňí almihpgnetyktidtlavd-.'ldvkfysk sahasenadealnaldä.-rd.syfngvaqlrqhikkdqrvhgvildggkaaniipdytharf ytraatrkeldiltekvnqiargaaiqtgcäyefgriqngvnefiktpklddlfakyaee vgeavidddfgygstdtgnvshwptihphikigBmlvghthrfreaaasvhgdealik gakimalmglelitnqdvyqdiieehahlkgngk · 339. rotttfiisyiilallivgvinlf lirsrkkgkrqqkeqqfttrqsnqskfkasdldkttd qstqrmtheelrvdnqddhEqvslngytkgsekdqeaf tnnkdeeavaaknpeseeykvn ekikkehknfifgegvsrgkilaallfgmfiailnqtllnvalpkintefniBastgqwl jntgfialvngillpi taylfnkysyrkl rival vlf ti gslicaisranfpiranvgrvlqai gagvlmplgsiviitiyppekrgaaragtingiamilapaigptlsgyiv’giiyhwnvnifygin fiigiiailigfwfklyqyttnpkadipgiífstigfgallygfseagnkgwgEVdÍet nfaigiifiilfvirelrmkBpailnlevlkfptftlttlininvvmlBlyggmillpiylq r.lrgf saldsgllllpgslimgllgpfagklldtiglkplaifgiavjntyatweltklnm títpymtiirgiyvlrsígxaaíinirepĽivtaainalpgrlaslignaŕlntmrqlagsigtail vf'attqttqhlsafgeeldktnpwqdhmrelasqyggqeganikvllqfvnklatvegi ndňfivatifsiialilclflqsľikk&katagkldadnsinhe 340. miknkiltatlavgliaplanpfieisk&enkiedigqgaeiikrtqditBkrlaitqni qfdfvkdkkynkdalwtonqgfissrttysdlkkypyikrmiwpfqynislktkdsnvdl inylpknkidsadvsqklgyniggnfqsapBiggsgsfnysktisynqknyvtevesqnB k ykí/gvkanfi fvtpngqvsaydqyl f aqdptgpaardy fvpdr-qlppliqsgfnps f it tl shergkgdksefei tygxmadatyayvtrhrlavdrkhdafteimvtvkyevnwkthe vkiksitpk 341. mqstktktkhfeflllitlgvmtafgpl tidmyvpslpkvqgdŕgsttseiqltlsf tmi glalgqfifgplsdafgrkriavsiliifilvsglBmfvdqlplfltlrfiqgltgggvi viakasagdkfsgnalakflaslmwngiitilaplagglalsvatwrsiftiltivali ilígvasqlpktskdelkqvnfssvikäfgsllkkpafiípmliqgltyvmlfsyssasp fitqklynratpqqfsimfavngvgliivsqwallveklhrhilliiltiiqwgvalii Itltfhlplvrvlliafflnvcpvtsigplgftmaaeertggsgnassllglfqfilggav aplvglkge fn t spymii i fitaillvslqi iyfkmi kkqhva 342. znraygypekwlegrctfcgegiaaelrlgivnghiaegtlltenqraakgfnvsrspirdafkl lqqnqliqlemgahvlpfgeqekkenr/dlrlmlesfafsxvknqerlpivkemkkqlem rakvavkfedaesf tkhdfefhetlikasnhqylnefwshikpvinmalvltsinrqrmqqnp qdferihhnhqvf idaveqydsgilkeafhlnfddvgkdiegfwln 343. mgsf fnkiarkedpaiyqnkdghlkrtlrvrdflalgvgtivstsiftlpgivaaehagp avalsfllaaivaglvaf tyaemaaampfagsayswvnvlfgeffgwagwallaeyfia vafvasgfsanlrglvkpigielpaalBnpfgtnggfidiiaaivilltalllsrgmsea armanilvilkvlaiilfvivgl tainvsnyvpf ipehkvtatgdfggwqgiyagvsrrLif layigfdsiaansaealdpqktmprgilgslsvaivlfiavalvlvgmfhysqyannaep vgwalrqsghgwaaivqaisvigmf taligmmlagsrl lys fgrdcllpswlshlndkh lpnralviltiigvligsmfpfaflaqlisagtlvafmfvslamyrďrkregkdlpipaf klplypvlpaitfvlvllvfwglgfeaklytliwfivgiilylsyglrhskkndvaeyhp pk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    344. mnsdnmwltvmgliiiisivglliakkinpwgmtiipclgamilgysvtdlvgf fakgl dqvinwimfifaiiffgirandsglfkplvkrlilmtrgnwivcamtaligtiaqldga gavtfllsipallplykalnmnkyllilllalsaaimnnivpwggpmarvaavlkaksvne lwygl ipiqiigfi 1 vmlfavylg fkeqkri kkai emelpqtqdidvhkl vevyer dqd vrfpvkgrartkswikwvntaltlavilsmliniappefafmigvslalvinfksvdeqm erlrahapnaltnmaavíiaagwflgvlnetgrolkaiatnlikvipaevgpylhiivgllg vpldlltstdayyfavlpiveqtagqfgvpsvstaysmvigniigtfvspfspalwlaig laeamr.gtyikyaf fwiwgfaivralviamlmgivti 345. mentvkyrkfilpiwglliwaltpfkpdavdptawynifaifvatiiacitqpmpigavs iigftimvlvgivdmktavagfgnnsÍwliainaf fisrgfvktglgrrialhfvklfgkk tlglaysivgvdlilapatpsntaraggimfpiikslsesfgskpkdgsarkmgaflvft efqgalitaamfltaroagnplaqnlasstsnvhitwmnwflaalvpglvsliwpfiiyk iypptvke tpnakswaenelatmgkialaekfmigi fwaltlwivgsf ihidatl tafi alalllltgvltwqdilnetgawntlvwfsvlvlmadqlnklgfipwlsksiatslggls Wpivlvililfyfyshylfasstahisamyaallgvaiaagapplfsalnilgffgiillas tthyssgpapilfssgyvtqkrwwtmnlilgfvyfiiwiglgslwmkvigif 346. mnkvikmiwtlafllvlagcssr.snkqssdnkdkettsikha.'ngtteikgkpkrwtly qgatdvavslgvkpvgaveswtqkpkfeyikndlkdtkivgqepapnleeisklkpdliv askvmekvydqlskiaptvstdtvfkfkdttklmgkalgkekeaedllkkyddkvaafq kdakakykdawplkaswnfradhtriyaggyageilndlgfkmkälqkqvdngkdiiq ltskesiplmnadhifwksdpnakdaalvkktesewtsskewknldavknnqvsddlde itwnlaggyksslkliddlyeklniekqsk 347. mir.qsiwrsnfrilwlsqfiaiagltvlvpllpiymaslqnlsweiqlwsgiaiaápav ttmiaspiwgklgdkisrkwmvlrallglavclflmalcttplqfvlvrllqglfggwd assafasaeapaedrgkvlgrlqssvsagslvgpliggvtasilgfsallmsiavitfiv cifgalklietthmpksqtpainkgirxsfqcllctqqtcrfiivgvlanfaniygaltal splassvnhtaiddrsvigflqsafwtasilsaplwgrfndksyvksvyifatiacgcea ilqgľatnieflmaarilqgltysaliqsvmfwvnachqqlkgtfvgttnsinlvvgqii gs 1 sgaai tsyttpattf ivmgwf avsslf lies ti tnqindhtlmklwelkqksak 348. Bikrlfdwssiyglwlspillitallíkmespgpaifkqkrptinnelfniykfrsir.ki dtpnvatdlmdstsyitktgkvirktsidelpqllnvlkgemsivgprpalynqyeliek rtkanvhtiipgvtglaqvmgrdditddqkvaydhyylthqsTOnldmyiiyktiknivts egvhh 349. maqlnskiaslklfasyaiatyilviltsalnlfkgyvadtfyiaetllivltiiliiil t teqtwkhhdlwrr ivevl 1llmtl tgnvftllmfvs i rryqrtsqihsyngwes firkt trhriaiigllilvymltlsivsqftfdttlatknqfnallhgpslaypfgtddfgrdlf trvwgtkltfsisiiswiavifgvllgtiagyfnhidnlirôrildvvfaipslllava iiasfgasipaliialsignipsfartmrasvleikrmeyvdaaritgentwniiwryil pnaiapndvrfslnigvwlttsslsflglgvapdvaewgnilrtgsnylethsnlaivp gvcimfwlafnfigdavxdaldprih 350. mktihlŕriyhsfllkkwyliiyllfilaallitlttiqhvteddnhfnigwdkdqsse • tklilnsigkgsnlgknvsikayddkqahtllkkhklqgyŕvfdkgmtkafykqgelpis vytydqqsäkswlsqltdsvyqrlmrsinggllafqdlapkaslisdsinvjntdllitgln rsgafnlepihlydtgsyyaitgílttvfifalslŕtvlkmnqdtvlkarlkrafhfsker lliirtlitwfytmlwsivgwwivfsipnlfelynwptlafhlsyyvtflilwllliel lttgllnsiskvilaivilvlsgltiptiflqhiangvfniqpfawtnqlleiilnnyi lelhpsfylsfíalliinlavlvwryrq 351. mkkqvilsglmlfslf fgagnlifppmlghtagqnjnwigmlgfaltgillpfitviwaf ydegvesvgnrihpwfgfifawiymsigafygipraanvayeigtrhiipvhnqwtlii faaiffaivywislnpskivdnlgklltpllllravallsiavifnpesalsapkdkyith pťisgslegyf tmdlvaalafswivagykfkgltdrmkilkyvcfsgliaaillginiyf alayvjastapgnfkdgtdiltynslrífgsfgnlvfgmtvilaclttciglvnacatft kkhvpkísykifalifsiigflfttlglemilkiavplltliypvsialvlisfanrafst frfswayxlatvitliisilqilnsfňllhgvilksfmlpladidlawlvpfnilfaiiy fiidvfirrpkqatt 352. mkhyl€kfvamlitaainvcsfgllksqaaeqqsisdvysvitdaksalsnnsisndnkq:<·. ai eqwEavkklelednseenavksávrkledakandnqkd.tl sqltksliayeaklask dagski kl 1 qqqvdakda am tkal kdknkael es lnns lnqiw tsne tvimyd anqygq ievallqlriaíhkspldtakvshawttfksnidhvdkksntsaňdqyhvsqlndaleka ikaiddnqlsdadaalthfiettypyvegqiqtkdgalytkiedkipyyqsvldehnkahv kdglvdlnnqikewghsysfvdvmiiflreglevllivmtlttmtmvkdkkgtasvig gaiaglvlsiilaitfvetlgnsgilresmeaglgivavilsifivsrvwinhkxsnakiwnd jniknmyanaisngnlvllatiglisvlregveviifymgmigelatkdfiigialaivil iifallfŕfivkllpifyifrvlsififimgfkmlgvsiqklqllganiprhviegfptin vlgfypsyepliaqgayimwailifkfkk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    353 . atgaagaatttttctaaattcgcacttacaagtattgccgcattaactgtggca sgtcct ttagtcaatacggaggttgacgctaaggataaagtatcagcaactcaaaacatcgatgcg aaagtaacccaagaatctcaagcaactaacgcattgaaagagttaccaaaatc tgaaaat ataaaaaagcattacaaagattataaggtcactgataotgaaaaagataacaaaggattt acgcattacacattgcaaccgaaagtgggcaacacgtatgcaccagacaaagaagtaaaa gttcatacgaataaagagggtaaggtagttcttgtcaatggtgatactgatgctaagaaa gttcaacctacgaataaggtagcgataagtaaagaaagtgccacagataaagctttcgaa gcaataaaaattgaccgtcaaaaagctaaaaacttaaaaagtgatgtcatcaaaaccaat aaagttgagattgaĽggagaaaaaaataaatatgtttataacatagaaattattacaact tcaccaaaaatctctcattggaatgtgaaaattgacgctgaaactggtcaagtggttgat aaa t taaata tga tcaaagaagcagctactacaggtacaggtaaaggtg tactaggtgac acgaaacaaattaatattaatagtgtcagcggtggttatacactacaagatttaactcaa caagctacactttcagcttacaattacga.tgcgaatactggtcaagcttacttaatgcaa gataí.j jataaaaattttgttgatgatgaacaacgtgcaggtgtagatgcaaattattat gctaaagaaacgtatgactattataaaaatactttcggccgagaatcatatgataatcaa ggtagcccaattatttcaatcgcacatgtaaataacttccaaggtcaagataacagaaac aatgcagcttggattggtgataaaatgatttacggtgacggtgatggacgtacatttaca gcgttgtctggtgcgaatgatgttgttgcacatgaaattacacatggtgtaacacagcaa actgctaatcttgtttaccgttctcaatcaggtgcattaaatgaaagtttttcagatgta tttggttacttcattgatgatgaagatttcttaatgggtgaagatgtttacacacctggt gtaggcggagatgccttaagaagtatgtctaatccagagcgttttggacaaccatctcat atgaatgattttgtttatacaaattctgacaacggaggcgtacatacgaattcaggtatt ccgaacaaagcagcttacaacacaattcgtagtattggtaaacaacgttctgaacaaatt tattatagagcgttaactgtttatttaacttcaaattctgatttccaagatgccaaagca tcattacaacaagcagcatttgatttatatggcgacggtattgctcaacaagtaggtcaa gcatgggacagtgttggcgtg 354. atgtctaaacatagtgctacgttagttattatgtttttaataactttattgcctattttt caatatcaagcttctgcacatgcgactttagaaaaatcascaccacaacagcaaggggtt attaaagacaaaccagaagcaatcaagttagagtttaatgaacctgtgaacaccaaatac tcgagtgtgaccttatttgatgataaaggtaaaaagattaaagaocttaaaccaataaca actggatggtctcagacagttgtattttcatctgagcaaattgttaatggcacgaatact attgaatggcatacggtatctgcggatggacatgaagtcggagatacgtttgaattttca gttggaaaagtgaggctaaagatg 355. atgaaaaaaatcaaaácaatctcgacattggtagctggacttggtatagcatttctaggt cacacaacacatgcagatgcggctgaaaataacaatcaacaacaaagtacatataactat agtacaactgaagtatcattttctaattcaggaaatttatatacttctggccaatgtact tggtatgtttatgataaaactggtggaaaaatcggatcaacatgggggaatgcaa.?.cagc tgggcaactgcagctcaagcagcaggattcactgtaaataatacacctgaagaaggtgca atfcatgcaatcatctgaaggtgctttcggacatgttgctttcgttgaaagtgtcaatB.it gatggttctattactgtatcagaaatgaactatgatggtggtccattcgctataagcaca cgaacaatctctgccagtgaagcaagttcatataattacatccacctgaat 356. atgaaaaaaatcgctacagctacaattgcaactgcaggaatcgctactttcgcatttgca caccatgacgcacaagcagcagascaaaataatgatgggtacaatccaaacgacccttat tcatatagctacacttacacaatcgatgctgaaggtaactaecactacacttggaaaggt aactggagtccagatcg-tgtnaatacttcatataactntaataattataataictacaac tactatggttacaataactatagcaactacaataactacagtaattacaacaattacaac aactatcaatcaaacaacacgcaatcacaaagaacaactcaaccgactggtggtttaggc gcaagctattcaacatcaagtasrtaatgttcacgttacaacaacttctgcgccatcatca aacggtgtatctttatcaaacgctcgctcagcatctggtaacttatacacttcaggtcaa tgtacatattatgtatttgacagagtaggtggcaaaatcggttcaacgtggggtaacgca aacaactgggcaaacgctgcagcacgttctggttacacagtaaacaattcacctgctaaa ggtgcaatcttacaaacgtcacaaggtgcatacggacacgtagcatacgttgaaggtgta aacagcaatggttcaatcagagtttcagaaatgaactacggtcacggtgcaggtgttgtc acttcacgtacaatctctgcgagtcaagctgcttcatataactatattcac 357. ttggaagataaaaaagctccagtaaatgaagactttttaaattacatcaaaaactatgcc ffatgtaagaaacatacctctttcaagacgtaagatggcctcgttgtttcacacttctaaa actgcaattgatgatgtctcacaagaaaaactaaatacttggttacgaaaacctgataag ttttacgtgaatattatcgagctttcgaaagacttatattacaagtctggtgaatatcgt agcttacttaattactttattgatatggctcgtttctattatgtgattgatccattgttt agcagcgatagtaagatgagcaaggagaaagtcaaaaaagacctctctaaaatatcttta caacttaataaaatgaatttaaaacatgagttagctaaaatttacaaaacatgtgtactt gaagatattttctttggttatgaaatcgaagataaagacaattacttcatgttaaaactt gatcca .igtattgtaaattagtĽggtatctctgacgggatgtatacatatgctttcaac ctgrtcc cattttgacggtaatttagatttattaaeaacattcccagaagagtttcaaaga gcatatttagaacgctctattgataagcaagctgacttaaattggtttattccagacttc actaaatcagttgttttcaaaattaatgaagacgatcctactattttacctccattttct acaatgtttgaacccctattagatttoaacgattataaaaagcttaaaáaagctggagct aaaattaataactacatgttattacatcaaaaagtgccaatgcatgataatgcaaataaa gattatcaagctgata’cttcgcaatctcagctgaggcaatggactacttcagcgagtta gttaacgaaaacttaccagatgaaattggttctatcgtttcccctatggaagttaaccct attaaattagatagagatgataaaactgataaggtacttgaagctactagagatgtttat aacgcttctggtgtttcttcatttatctttaicaatgataaaaactctactggtggttta acttactcagttcgtaaagatgagttattcgtaattaatttctaccgacaagttgagaga tggt taaatcgtaaaa tcagätatggcan tatcgtagccaaaaatcaatggagaat ttct ctattaaatgtaactggaatgagtgaagatacttacttagagcaattaactaagtctggt acattcggtttctcagttagaggacgtactgctgcattacatggtttagattaccataca ttatctcaaagtttagaattagaaaacaatatcttagatttagatactaatttaatacct cttgctagttctcatactggtggtttaaatactgctgttgaacaaacaaaaggaaaaata gaagactctggtggcagacctactaaagaaactaaagacttgtctgatagcggacaagca aatcgtgactctagtaattctgagacaaaatctttacaaggtggtgacactaataatgaa
    WO 02/059148
    PCTZEP02/00546
    358. gtgggagtcgtgtcaatcattactgggattacaatattrgtcagtggtcagcatgctcaa . gctgctgaaatgacacaatcatcatcagattctaacgaacagtcacaacaaacagaacaa gttgaacacaaagaagatacaactcacttatcttacgaattgaatcaagagggtgagaca gcgagccaatcaaagactagtcaagagaatcaatctgatggcaatgtacaaaaaaagagt aatcaaatacaacaagattcaacacaaacgtcaccattaaatgaccaaaaacaaacttca atggaacaacaatcaaaagacaatcatgttaccccaaattcacgtcaggatacatatcca eaaggccaaaatcaagatgataaaggcaaaeaacagtttaaagataatcaacactcacaa acagaacatcaacctaatactcaaaaccaaaataatgatcaagattcatcagataaaaag caacacccatctgatcaaactcaagactcatcttcaaaaggaacacaacctaaacaatca cagtctatagaagatagagataaaacagtaaaacaaccatcttctaaagtacacaaaata ggtaacacaaaaactgataaaacagttaaaacaaatcaaaaaaagcaaacatcattaact tcaccacgcgttgtgaaatcaaaacaaactaaacatatcaatcaacttactgcgcaagct caatataaaaatcaatatccagtcgtgtttgtacatggatttgtaggtttagtcggtgaa gatgcattcagcatgtacccaaattattggggtggtactaaatataacgtgaaacaagaa cttacaaaattaggttaccgagttcacgaagccaatgtaggggcatttagcagcaattat gaccgtgctgttgaactgtattattatattaaaggtggaagagtagattatggtgcagca catgctgcaaaatatggtcacaagcgttatggcagaacatatgaaggeatcatgcctgat tgggaaccaggtaaaaagatacatcttgttggacatagtatgggtggccaaacgatacgc ttgatggaacattttttaagaaatggaaatcaagsagaaatagattatcaacgtcaacat ggtggtacggtatccgatttatttaaaggtggacaagataatatggtgtctacgattact acattaggaacgcctcataatggcacacctgctgcagataaactagggtcgactaaattt attaaagatacaattaatagaattggaaaaattggtggaactaaagegctcgatttagaa ctoggtttttctcaatggggcttccaacagcaacctaatgaatcatatgctgaatatgca aaacgtatagcgaa tagtaaag11 tgggagac tgaaga tcaggc tgtaaatgatttaaca actgctggagcagaaaagttaaaccaaatgacgacattgaatcctaatatcgtctataca tcatatacaggtgctgcaacacatactggaccattaggcaatgaagtgccgaatattaga caattcccactattcgatttaaoaagtcgtgtgataggrtggagatgataataaaaatgtc egagtaaatgatggcatagtacctgtgtcttcttcactacatccaagtgatgaagcattt aagaaggtaggtatgatgaacctagcaactgacaagggtatctggcaagtgagacccgta caatatgattgggatcatctagatttagtcggcttagatactactgattataagcgaact ggagaagaattaggtcaattctatatgagtatgataaataatatgctgaangtcgaagag ttagatggtattacacgtaag 359. Bfcif skfaltsiaaltvasplvntevdakdlcvsatqnidakvtqesqatiialkelpksea ikkliykdykvtdtekdnkgf thytlqpkvgntyapdkevkvhtnkegkwrvngdtdakk vqptr.kvaiskesatdkafeaikidrqkakalksdvikt»kveidgeknkyvynieiitt spkisawjivkidaetgqvvdklninikeaattgtgkgvlgdtkqiniiiEVsggytlqdl tg qgtlsayxsydantgqaylmqdkdknfvädeqragvdanyyaketydyytatfgresydnq gspiisiahvrjafqgqdnmnaawigdkmiygägdgrtftalsgaadvvaiieitligvtqq taňlvyrEqsgalnesf sdvfgyfiddedflmgedvytpgvggďalrsmEr.perfgqpsh naidfvytasdňggvbtnsgipnkaayntlrsigkqr'seqiyyraltvyltsasdfqdaka 6lqqaa£älygdgiaqqvgqawdsvgv 360. mskbsatlvimflitllpifqyqasahatlekstpqq<igvikakpeaiklef.-iepvn.tky ssvtlfddkgkkikdlkpittgwsgcwŕ sseqivngtntiewhtvsadghevgdtfefs vgkvrlkm 361. n’kkiktistlvaglgiaflghtthr.aa.eannqqqstynysttevsfsnEgalytsgqct vyvydktggkigstwgnansvataa.aagf tvnntpeegalmqssegafgbvafvesvim dgsi tvsenjn.ydggp£aÍBtrtieaseasEynyihlii 362. mkkiatatiatagiatfafalúidagaaeqnndgynpnčfciysyEytytidaegnybytwkg KwspdrvEtsynynnyimynyygyiwyEnyimyEnyrinyniiyqsnntqsqrttqptffglff asystsssnvh'ztttsapssagvBlEnaxEasgnlytsgqctyyv£drvggkigstwgn.a nawaĽaaarsgytvnnspakgailqtEqgayghvayvegvnsngsirvsenniygbgagvv tsrtisa sqaasynyih 363. ledkkapvnedflnyiknyadvmiplerxkmaslfhtsktaiddvsqeklbtwlrkpdk fyvniielEkdlyyksgeyrellnyfidniarfyyviäplfBsdskinskekvkkdlEkiEl qlnkmalkbelakiyktcvledif ŕgyeiedkdnyfmlkldpkycklvgisdgniytyafn. lsyfdgnldllktfpeefqraylersidkqadlnwfipdftkswfkineddptilppfs tmfeplldlndykklkkagak±nnyjtdlhqkvpB)hd«ankdyqada.£&ieaeaĽsdy£s®l vaenlpdeigsivspoievnpikldrddktdkvleatrdvynasgvssfifnndkzistggl tysvrkdel fvinfýxqvervlnrkirygaivaknqwr isllnvtgmsedtyl eqltks g tfgfsvxgriaalhgldyhtlEgslelermildldtnliplasshtgglr.taveqt V. g ki edsggrptketkdledsgqanrdssnsetksleggdtime 364. vgwsiitgi ti£vsgqhaqaaeratqsssdsneqsqqte<ivehkedtthlsyelnqeget asqsktsqenqsdgnvqkksnqiqqdstqtsplndqkqtsmeqqskdnhvtpnsrqdtyp kggnqddkgkqqfkdnqbsqtehgpntqnqnndqdssdkkqhpsdqtqdssskgtqpkqs qsiedrdktvkqpESkvhkigntktdkťzktnqkkqtsltsprwkskqtkhinqltaqa qyknqyp wfvhg fvglvgedaf smypnywggtkynvkqel tklgyrvheanvga f e sny dravelyyyikggr’dygaahaakyghkíygr'tyegijnpdwepgkkihlvghsmgggti r lmehflmgnqeeiäyqrqyggtvsdlfkggqdnjnvstittlgtphngtpaadklgstkf ikdcinrigkiggtkaldlelgfEqwgfkqqpnesyaeyakrianskvwetedqavndlt tagaeklnqmttlnpnivytsytgaathtgpigiievpnirqfplfdltsrviggddaknv rvndgivpvssslhpsdeafkkvgmmnlatdkgiwqvrpvqydwdhldlvgldttdykrt geelgqfymsmiiminlkveeldgltrk 365. tcaataaggtgctttctaaagaatttttctccccatgtccaatctataaataaatctttg gttaaaaattgcgacacaaccattctcattcgattatgcataaaaccagtttgtgtcaat tccattattgctgcatcaatgattggaaatcctgtttgcccttcgcaccatgcattaaaa tccgcttcattttgcgaccattttatctgtcgatatttaggtttgaaagcttggtatgag gtttcaggatactgtgtcattaacacataa 366. ctgttgcaccatttggtccttttgcacctaagtcaattgatacttgcccagttgccatat caggaattaacattggtacgaaaaatggactcacacgtcttgggcctttatccattaatt gtttatgtgcaatttcaaatgtttccataccaccgataccagaaccaatccatacaccga ttcgatctgcagtattttcat 367 . gatgcacctttaggtctaatacctggtgttacttttaaaaatgatgtacctaacttttca gtcaacatacgactttcaagaggtgaacaaacaacgccatctaaaccagctgcatttgct aacttqgcataa 368. tacatcaaaccactatgtttacccattttcttaccatcaagtgttatcatatcacccggt tgtgcaggtaaatattgtgataaaaatgttttaaagtttttttcgccgataaaacaaatg cctgtagaatcttttttcttagcagtaacaagtccttgttcttcagcaattcgacgcact tcactcttttcqatgtcgccaattgggaacatcacttttgaaagttgttgt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    369 . cgtttcgcatcttcatcatattctaataatggccaatctgtcacccataagaagtttaat tttgtttcatcgattaaacctaattctttagctsatttgacacgtaatgcacctaaactt tgtgcaacgacatttggtttgtctgcaacaaacčG.tactaagtcaccagcttcagcacca gttaatgtaagtaatgtttcaacattttctgtttcaaagaaacgtccaattggacctgtc aaaccatcttccacaactttaacccacgctaatcctttagcacca 370. cgtcaacgtcctgtccatgtgtttccaaaaaataataatccacatgggcaatataatcat caatatcaacatcactacgtaacgctagcaaatgctttt 371. atgaatgaagcatctaatttaatcttaaccatgccaaatgaatccaaagccgcaactaaa atagcaaagattaagccgccaatcactggtgctggtatacaaatacgttttaaaaaatta accr 372. attctatcagccgcattatccacaccggcattattaaacaacacatcgattcttccaaac tgttcctttatgtcagacacaaagtctaccacttgttgttcgcttgcattatccacatta tacgccttcgcattgtcaccattacttttaattttatcgacagtctccgataccgcttca gctatgtctaccgccaatacatacgcaccttat 373. cctggcgctattgtttcaggtccgtattctgttaattcattaatcggatcttttgtaatc tcttcttttggttcacctttactaataattactccagttaatggattttttagtgttggt gtcgttattgtcttctcacctttttgtccttctcttgttactfctttctgtccctggtgct aaatccggattaaatttacgttctttcttgaatggaatctcttcaacttttttttctaat tctgttattgtttttggcgcttctggtgtaaaagtaaactctgaacctttcaagtcagtt ctcatccagccatttgcatttatccct 374. ttactaacatttattgctgttaaacctacga: .acaaataaaataatagctaatactttt aaaataactaaaatattttccatacgagctgcitccgacataccacgtgatagtaacaat gcagttaataaaataacgatagcagcaataatatcgataaaaccgccatttgtaccaaat ggatttgataatgctgcaggtaattcgatgccaattggtttcacaagtccgcgtaaattc gctgagaatcctgatgcaacaaaggctacggcgataaaatattcagctaatagagcccaa ccggcaacccatccaaaaaattcaccaaataatacattgacccaagaa 375. gatgtgttgaaactgagttcaattaaattatatgtttttattatacactttttgacatat tttttaaatttaagaatgcgaagatttttaacatttctgatgctagctttctttttcatc tttcacatgcttaataaaatcaaagccaggtcgccctttagccaatgcttccatcacatc ataccaatccgaaccgacttgttgatatatattttgcaa 376. tctatcattgtaaatactgtatctaagtgcataaaagttcgactagttggaatttcaatt gctactacttttttaaacgtcgcctgcggattttcaaaaatacgtcgcgctaacttttca atagcttgtgcagatgtacgttctgaaacgcctatagccaagacatccttagataaaaca agttcatcgccgccttcaatattgaatgggcaatctcgatctaaccagattggaatattc gcatctttaaatctagga 377. gaagtcttggccattcccttgagtaaacatgaagccccagccatctgctcctgttgtatt accttggttgttgtttgctaccggaacagtaattgtaaagtctttattaaaatctatttt. atcattatattctaa. 378. sircflknfsphvqsinkslvkncdttilixlcikpvcvnsiiaasmignpvcpshli tik sas f cdhf icrylglkawyevsgycvint 379. llhhlvllhlfeqlilaqlpyqel tl vrkmdshvlglyplivyvqfqmfpyhryqpqsihr fdlqyfh 380. daOlglipgvtfkndvpnfsvnirlsrgeqttpskpaafanla 381. yikplclpiflpssviispgcagkycdknvlkffspikqnipvésfflavtspcssairrt slfsmspignitfescc 3 82. rfasssysnngqsvthkkfnfvssikpr.slanltmapklcattfglEatnitkspasap vnvari vs tf svskkrp igp vkp s s t tl thanplap 383. rqrpvkvfpkrmaphgqynhc^qľ-hyvtlaaaf 384. ntneasnliltmpneskaatkiakikppitgagiqirfkklt 385. ilsaalstpallnntsilpncsfmsdtksttccslalstlyafalsplllilEtvsdtas anstantyapy 386. pgaivsgpyEvnsligsfvissfgsplliitpvngf fsvgwivfspfcpslvtfsvpga ksglnlrsfIngiss t f f ensvívf gasgvkvnsep fksvl i qpfafip 337. Utfiavkptmtnkiiantfki tkifsiraasdiprdsnnavnkitiaaiisikppfvpn gfdnaagnsmpigftsprkfaenpdatkataiky^anraqpathpkrspnntltqe 388. dvlklEsiklyvfiihfltyflrtlnnrrfltflnilafffifqmlnkikarspfEqcfhhi ipirtdlliyilq 389. Eiivntvskcikvrlvgisiattf lnvacgfEkirranfsiacadvrsetpiaktsldkt sssppoilngqsrsnqigifaslnlg 390. evlaiplEkheapaicsccitlvwcywnsnckvfikiyfiiif 391. cgttgcacaaagc^gaatgttaaaaatgcggatccgccagcaatgactgcaatccaacaa tctgatgcgacaccaccaaacataaataggaagaagccacatgcaatggcagctgcaaag aaattcgttaaaaaagaatattgtaatgatgcatgctgtaaa 392. rctklnvknadppamtaiqqsdatppninrkkphsBiaaakkfvkkeycndacck
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    393. atgactaataaaagagaagatgtccgcaatatagcaattattgctcacgttgaccatggt aaaacaactttagtagatgagttgtcaaaacaatctggtatattcagagaaaatgaacat gtcgatgaacgtgcaatggactctaacgatatcga'aagagagcgtggaattacgattcta gccaaaaatacggctgttgattataaaggcacacgtattaatattttggatacaccagga catgcagactttggtggagaagtagaacgtattatgaaaatggttgatggggttgtctta gtagtagatgcgtatgaaggtacaatgcctcaaacacgttttgtacttaaaaaagcgcta gaacaaaacctgaaacctgttgttgttgttaataaaattgataaaccatcagcacgtcca gagggtgttgtagatgaagttttagatttatttatťgaattagaagcaaacgatgaacaa ttagaattccctgttgtttatgcttcagqagtaaatggtacagctágcttagatcctgaa aagcaagatgataatttacaatcattatatgaaacaattattgattatgtaccagctcca attgataacagtgatgagccattacaattccaagtagcattgttggactacaafcgattat gttggacgtattggtattggtcgtgtattcagaggtaaaatgcgtgtcggagataatgta tcactaattaaattagacggtacagtgaaaaacttccgtgtaactaaaatctttggttac tttggattaaaacgtttagaaattgaagaagcacaagctggagaitcaattgctgtttca ggtatggaagacattaatgttggtgaaactgtaacaccacatgaccstcaagaagcattg ccagttctacgtattgatgagcctactcttgaaatgacatttaaagttaacaattctcca tttgctggccgtgaaggtgactttígtaacagcacgtcaaattcaagaacgtttaaatcaa caattagaaacagatgtatctttgaaagtttctaacacagattctccagatacatgggta gttgctggtcgcggtgaattgcatttatcaatccttattgaaaatatgcgtcgtgaaggt tatgsattacaagtttcaaaaccäeaagtaattattaaagaaatagatggtgtaatgcgt gaaccatttgaacgtgtgcaatgtgaagtgccacaagaaaatgcaggtgctgttattgaa tcattaggtgcacgtaaaggtgaaatggttgatatgactacaacťgataatggacttaca cgtttaatctttaatgtaccggctcgtggt ŕ-tgaetggttatacgactgaatttatgtca atgacaagaggttacggtattattaacca: < .-atttgaagaatttagaccacgtattaaa gcacaaattggcggtcgtcgtaatggtgc.:.c :aatttcaatgsatcaaggttctgcaagt acttatgccattttgggacttgaagatagaggtgtaaacttcatggaacctggtactgaa gtttatgaaggtatgattgttggtgaacataatcgtgaaaatgatttaactgttaacatc actaaaacaaaacatcaaactaacgtacgttctgcaacgaaagaccaaacacaaacaatg aatagaccgcgtattctaacattggaagaagcgttacaattcattaatgatgatgaactt gttgtggttacaccagaaagtatacgtttaagaaagaaaattttaaacaaaaatgttcgt gaaaaagaagcaaagcgtatcaaacaaatgatgcaagaaaacgaa 394. gtgcttaggagtgatttttatatgtcttattccactgttagagtttcaaaagttaaatct ggaacaaatacaacgggcatacaaaaacatgttcuaagagaaaataataattatgaaaat gaagatatagaccatagtaaaacttacttaaattatgatttggtaaatgctaataaacag aattttaataacttgattgatgaaaaaatcgaacagaattatacaggcaaaagaaaaatt agaacagacgcgattaaacacattgatggtttaattacatcagacaatgattcctttgat aatcaaacgccagaagatacaaagcagttttttgaatatgctaaagagtttttagaacaa gaatacggtaaagataatttattatatgcaacagttcacatggacgaaaaaaeaccacat atgcattatggcgttgttccaataactsratgatggtcgtttaagtgctaaagaagttgta ggtaataaaaaagctttaacagcgtttcaagatagatttaatgagcatgttaaacaacga ggatatgatttagaacgtgggcaatcaagacaagtaacaaatgctaaacatgagcaaata · agtcagtataaacaaaaaacagaatatcataagcaagaatatgaacgtgagagccoaaaa acagaccatataaagc,*?.aagaacgataaattaatgcaagagtaccaaaaatcgttaaat acgcttaaaaagcctat.aaat 3 ttccgtatgagcaagaaactgaaaaagtaggtggttta tttagcaaagaaatacasgaäí.ctggaaa.tgttgtaataogccaaaaagatttcaatgaa tttcagaaacagataaaagctgctcaagatatttcggaagättacgagtatataaagtct ggtagagccttagatg-ataaagataaggaaatacgagagaaagatgatttattaaataaa gcagttgagcgtattgaaaacgcayacgataattttaaccaactttacgaaaatgcaaag ccacttaaagagaatatagaaaUagcgttaaagcttttaaaaatcttactaaaagagtta gaacgagttttaggaagaaatacGtttgcggaaagagttaataagttaacagaagatgaa ccaaaacttaatggtttagcaggaaacttagataaaaaaatgaatccagaattatatcca gaacaggaacagcaacaacaacaacaaaagaatcaaaaacgagatagaggtatgcactta 395. Bitnkracivmiaiiahvdhgkttlvdellkq3gifreneb.v!::araadsn<iierergxtíl akntavdykgtrinildtpghadfggeverimkmvdgwlwdayegtBpqtxfvlkkal egnlkpvwvnkidkpsarpeg'wdevldlfieleandeqlefpwyasa-vngtasiape kgddnlgslyetilčbn.'papiänsdeplgftfvalldyndyvsri gigrvfrskmrvgdiv slikldgtvknfrvtkifgyfgXkrleieeaqagdliavsgcedinvgetvtphčhqtzal pvlrideptlemtfkvr..aspfagregdfvtar<iiqr:rlaqqlst>ívslkvmtdspdtwv va-grgelclEilienDĽcregyelqvskpc/íiikeičgvocepfarvqcevpgenagavie sl garkgeraváatttdr.gl trli fnvpar gmigyt tefrosmtrc/giirihtf eef rprik ogiggrrcgalisr.čggsastyallglečxgvafir.>.r jtevyeí,~.ivgeh;irendltviii tktkhqtnvrsatkdqtgtmnxpriltleealqfiEädelvwtresirlrkkilnknvr ekeakrikqmniqene 396. Vr.»AD8^MSYSIVRVSKVKSGTimX3IQFjr/QPrbK,V2NrmXDHSX3'YLKTOLVNAiKQ NF/IlLIDKaEQNYTGKRKIRTDAIKHirCblTSDNDFŤWQTPEDTKQFFEYAKEFLEQ ElGKDtmLYATVibIDEKTPHMHYGVVPITt\X3IlLSAÍt“WGNKKALTAFCl'RFNEn-7KQR * ’ ΟΥΟΕΕΚΟΰΞΚΟνΤΝΑΚΚΕΟΙΞΟΥΚΟΚΤΕΥη/ΟΕΥΕΡίΤΟΚτηΗΙΚΟΚΝηΚΙΤ'ΟεΥΟΓίΙΝ TLKKPINVPYEQETEKVGGLFSKEXQETGNVVISQKĽ'FNEFQKQIKAAQDISEDYEYIXS GRAimDKDKEIREKDDUjNXAVERIENADDNFNQLYENÄXPIjKENIEIAIiKLLKILLKEI, ERVLGROTFÍ^KV3SKLTEDEPKLNGLAGNLDKKMNPELYSEQEQQQE(3QKNOKíU)ReMHI> 397. atgactgttgaagaaagatccaatacagccaaagttgacattttaggggtcgattttgat aatacaacaatgttgcaaatggttgaaaatattaaaaccttttttgcaaatcaatcaacg aňtaatctttttatagtaacagccaaccctgaaatagtgaattacgcgacgscacatcaa ; .gtatttagagttaataaatcaaccgagctatattgttgctgatgggacagragtagtc a.ragcttcgcatcgtttaaagcaacctctagcgcatcgtatacctggtattgagttgatg gatgaatgtttgaaaattgctcatgtaaatcatcaaaaagtatttttgctaggggcaact aatgaagttgtagaagcggcacaatatgcattgcaacaaagatatccaaacatatcgttt gcacatcatcacggttatattgatttagaagatgagacagtagtgaaacgaattaaactg tttaaacctgattacatatttgtaggtatgggattccctaaacaagaagaatggattatg acíicatgaaaaccaattcgaacctacagtgatgatgggcjtaggtggttctcttgaagta 11 '..cc i .-gggctaaaaagagagcgccttatatctttagn iaattaaacettgaatggata catäcisjcattaatagattggaaacgtattggtagaĽtaŕ-agagtattccaatatttatg tataaaatagccaaagcaaaaagaaaaataaaaaacgcgaaa 398. mtveersntakvdilgvdfdnttralqmveniktf fanqstnnlfivtanpeivnyatthq aylelinqasyivadgtgwkashrlkqplahripgielmdeclkiahvnhqkvfllgat r.eweaaqyalqqrypnisf ahhhgyidledetwkriklfkpdyifvgmgfpkqeewim thenqfestvmmgvggslevfagakkrapyi frklniewiyralidwkrigrlksipifm yki akakrkikkak
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    ] 399. I 1 í atgagtgaaaattttaagttacgtaaaatgaaagtcggtttagtatctgttgcaattaca atgttatatattatgacaaacggacaagcagaagcatctgaaaatcaaaacgctttaatc tctaatataaatgtagacaatcaggaaaaacagaataatgtaaatcaagctgttcagcct caaaataatactaatgaaacatcaaaagtaccggctaattttgtcaaattgaatgatatt aaaccaggtgatacttctatacaaggaacaactttaccaaatcaatttatactattaaCt attgataaaaaagatgtgagctcagttgaagattctgacagcagctttgttatgtctgat aaagatgggaatttt&agtatgacttaaatggtcgcaaaattgttcataatcaagaaatt gaagtgtcttcatcagatccctatttaggtgacgatgaagaagatgaagaagtagaagaa acttcaactgaagaagttggtgctgaggaagaaagtacagaagctaaagctacatataca acaccgcgatatgaaaaagcgtatgaaataccgaaagaacagctaaaagaaaaagatgga catcaccaagtttttatcgaacctattactgaaggttcaggtattattaaaggccatacc tctgtaaaacgtaangfc tgctctatctattaataataaatttattaactttgagacaaat gctaatggtcigtccaaataaagaagaagcgaaatctggatcagaaggaatctggatgcct attgatgaeaaaggatactttaattttgäcttcaaaacgaaacgtttegatgatttagag ttaaagaaaaatgatgagatctcattaacatttgcacctgatgacgaagatcaggcattg aagtcattaattttcaaaactaaggtaacgagtttagaagatattgataaagcagaeact asatatgaccatactaaagtggaaaaagtaaaagtattgaaagatgttaaagaagattta catgtagatgaaatttacggaagcttatatcatacagaaaaaggtaaaggta·. tcttgat aaagaaggtactaaagtaattaaaggtaagactai-attcgcaaatgcagttgŕgaaggta gactctgaactaggtgaaggtcciagaattccctgôittgcaagtcgatgreaaaggtgaa ttcagctttgatgtagatcatgctggatttagattacaaaatggagaaacactôäacttc acagtagttgatcctattacaggtgaattattaagtggaaattttgtttctaaaaacata gatatttatgaatctcc tgaagaaaaagcagatcgtgagtttgatgaaagaatggaaaac acacctgcatatcataaattacatggtgataaaattgtcggctacgatactaacggattc ccgattacctggttttatccattaggtgaaasjaaagttgaacgtaaggcaccaaaatta gaaaaa 400. Btsenfkít'tolOQ.’gIvsvčlitnúyiJntngqacŕ.sangnaliKnijivdnqekgimvnQavqp grmtnetskvpanfvklndikPgdtsiggtt-pngfillticUckdvssvedsdssfvniEd kdgnfkydlog rkivhnqeievsssdpylgddeedeeveeťBteevgaeeesteakatyt tpryekayeipkeqlkekdghljqvf iepitegsgi ikghtsvkgkvalsiankf infetn anggpnkeeaksgsegiwapiddkgy£nfd£ktkrfddlelkkiiaeÍEltfapddedeal ksl i fktkvt sledí dkae tkydhtkvekvkvlkdvkedlhvde iygs lyhtekgkgild kegtkvikgktkfanawkväselgegqefpdlqvdxkgefs£dvdhag£rlqngetl.nf t wdp 1 tgel 1. sgn £ vskn idiyespeekadre f derroentpayhklhgdkivgyd tng f pitwfyplgekkverkapklek 401. gtctatatgctatcaagtaccaggtttattgttaggtggtacaacaattgtaataagtcc actaatatcattaatgaaagatcaagtggatcaattaaaagcgatgggaattcaagctgc ttttttaaa 402. vynlBstrfívrwyancnkstuiinerssgsiksdgnsscffk 403. tttasatataaaaaaaacagaaaaatacctagtattatgatgcaacaaattaaaattact atactatattcatatttaacgataaataaatgggaataccttcttaacataacaccaáat aagaccgtacttcctgccactggccaaaaagaattgattttagctgtcttcacaatgttt aaagtttcaaaatctttttcgctgattttgacgtacttttttggaatcagccaattaatc attgggaaaaagagtgctaaccatgtacttactaaatcaatcatcaaatattcatctttg tatttgafcaattctatatttgggattcttattaatattttcagtttcacaaagcaatgtc tccacttcttttcaattggttttatat 404. fkykknrkipsiirar.qqiki tilysyltinkweyllni tpr.k_vlpatgqkelilavft_e£ kvsksfsliltyffgisqlligkksanhvltksiikyssi·, i iilylgfllifsvstispy EtEfglvly 405. ggaatgôaaatgatttcgatttccgatgaaatcaattgtttaatttgttgcaattgtgta gggtta; gttcttttatttcttctgctaagtatattttttggatttccatttcttct?. ac actg tacictaagacatcaotaaagcgtagtaagtttttay ttacagctaggtcga ta: cza cg<. 406. girúcaieisdeiiicliccncvglcsf issakyifvisissntvakfcsikrgkf Ivtarsirx 407. tttgaa-jctacaaaggtaccgcataatggcagcacattaattaacaatgcgctaaacttt aatgaggcgctgatttgcttgtctttaaaagtcaacatagcactgataattcctaaaata gctactatacytggaattgtcatgctcggátactgcggtatatgtaagaaagcaccaaga cctgctatr.acaccacatactaacgcaatatatagaaattgcttcaaatcatLcactcct aaattgttôttacactattacaca 408. featkvph:,;;stlinnaln£nfialiclslkvnlaliipkiatirgivmlgycsicxkapr paitpht aaiyrocfksf tpklllíiyyt 409. atgctcľtgctcgcatactattagaatctggtgcagaaggtacgcgtgtagaagatacc atgaca.-jtattgcaaaaaaacttggttacagtgaa.’igtaacagctttgttacaaacact gtcatc agtttacgttacattcggaatcgtttccW-gaatatttagaattacctctcga gatacaaacttaataaaaatttctcaagctaataaaatttcgcgtcaaattacaaacaat gaaat-tctttagccgaagcaaaaacycaacttgaaaaaatatatgttgctaagcgtgae agcagtcttccctttaaaggttttgctgcagcaatgattgcaatgagtttcttatattta caaggtggtagattgattgatgttttaactgcgatattagcaggtagtctaggataccta gtcactgagattttagatcgtoagfctacacgcacagtttatcccagíiattcattggttca ttagttattgggattatcgccgttôttg'gacatacacttattccaacagsegacttggca actattatcattgcggcagtcatgectattgttcctggtgtattaataacaaacgcaata caagatttatttggtggacacatgttgatgttcacaacgaaatcattagaagcattggtt actgcgtttggcatcggtgctggcgttggtagcgtattaattttagta 4X0. jnlaerillesgaegtrvedtiutriafcklgysesnsŕv'tntv.iQf fclbsesfpxifri tsr dtnlikisqankisrqitnneislaeaktqlekiyvakrdsslpfkgf aaaaiams flyl qggrlidvltailagslgylvteildrklhaqfipefigslvigiiavightliptgdla tiiiaavnipivpgvlitnaiqdlfgghmlmfttkslealvtafgigagvgsvlilv
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    411. atgacatttaataaagtattattgagctggatagtcatattgattataacaactagcata tatctattttggcagttgggcgatatcaatgatgtatttaaccagtctattttaatcaat gttagattaccgagattattagaagcattgttgacaggtatgatattaactgttgcaggc cttatatttcaaacagttttaaataatgcattggcagatagctttacattaggattggca agcggcgctacatttggttcaggattagcattatttttaggtttaacaacgttatggatt cctgtattttcaataacatttagtttgataacattaataactgtattagtcattacgtcg gtaccgagccaaggctatccagttagaatcttaatattaagtggtttaatgattggtgcg ttattcaattcacttctatattttttgattttattaaaacctcgcaaattaaatacaatt gccaattatctgtttggtggttttggtgatgcagaatactcaaatgtatctataatagca atcacatttatcattgcattgtttggtatatttatcattcttaatcaactaaagttattg caattaggagaactaaaaagtcagtcactaggcttaaatgttcaattgattacatatatc gcgtLatgtatagcttctatgataacggcgataaatgtcgcatatgttggcatcattgga ttcattggtatggtgataccgcaactcattagaaaatggcagtggaaacaatcattagga agacaattggctttaaatattgtaactggaggacaaataatggttatggcagattttatt ggtagccatatattgtcaccagtacaaataccggcaagtattatcattgcattaattggt ataecagtgttattttacatgctaatatctcagtcgaaacggttacac 412. mttakvll'Bwiviliittsiylfwqlgdindvf .-.qsi-linvrlprllealltgniil tvag lifqtvlnnaladsftlglasgatfgsglalflglttlwipvfsitfslitlitvlvits vlsqgypvrililsglmigalfnsllyflillkprklntianylfggfgdaeyBnvsiia itfiialfgifiilnqlkllqlgelksqslglnvqlityialciasmitainvayvgiig figmvipqlirkwqwkqslgrqlalnivtggqimvmadfigshilspvqipasiiialig ipvlfymllsqskrlh 413. atgaacaaacagcaaaaagaatttaaatcatĽttattcaattagaaagtcatcactaggc gťiycatctgtagcaattagtacacttttattattaatgtcaaategcgaagcacaasea geagctgaagaaacaggtggtacaaatacagaagcacaaccaaaa.’ecgaagcagttgca agtccaacaacaacatctgaaaa:- jctccagaaactaaaccagtaoctaatgctgeetca gtatctaataaagaagttgaggcccctacttctgaaacaaaagaagctaaagaagtcaaa g3.agttaaagcccctaaggaaacaaaagaagttaaaccagcagcaaaagccactaacaat acatatcetattttgaatcaggaacttagagaagcgattaaaaaccctgcaataaaagac aaagatcatagcgcaccaaactctcgtccaattgattttgaaatgaaaaagaaagatgga actcaacagttttatcattatgcaagttctgttaaacctgctagagttattttcactgat ’tcaaaaccagaaattgaattaggattacaatcaggtcaattttggagaaaatttgaagtt tatgaaggtgacaaaaagttgccaattaaattagtatcatacgatactgttaaagattat gcttacattcgcttctctgtatcaaacggaacaaaagctgttaaaattgttagttcaaca cacttcaxt»acaaagaagaaaaatacgattacacattaatggaattcgcacaaccaatt tataacagcgcagataaattcaaaactgaagaagattataaagctgaaaaattattagcg ccatat aaaaaagcgaaaacactagaaagacaagcttatgaattaaataaaat tcaagat aaact Leetgaaaaattaaaggctgagtacaaga agaaattagaggatacaaagaaagct ttagatgagcaagtgaaatcagctattactgaattccaaaatgtacaaccaacaaatgaa aaaatgactgatttacaagatacaaaatatgttgtttatgaaagtgttgagaataacgaa tctatgatggatacttttgttaaacaccctattaaaacaggtatgcttaacggcaaaaaa tatatggtcatggaaaceactaatgacgattactggaaagatttcatggttgaaggtcaa cgtgttagaactataageaaagatgctaaaaataatactagaacaattattttcccatat gttgaaggtaaaactctetatgatgctatcgttaaagttcacgtaaaaacgattgattat gatggacaafcaccatgtcagaatcgttgataaagaagcatttacaaaagccaataccgat aaatctaacaaaaaagaacaacasgataactcagctaagaaggaagctactccagctacg cctagcaaaccaacaccatcacctgttgaaaaagaatcacaaaaacaagacagccaaaaa gatgacaataaacaattaccaagtgttgaaaaagaaaatgacgcatctagtgagtcaggt aaagacaaaacgcctgctacaaaaccaactaaaggtgaagtagaatcáagtagtacaact ccaactaaggtagtatctacgactcaaaatgttgcaaaaccaacaactgcttcatcaaaa acaacaaaagatgttgttcaascttcagcaggttctagcgaagcaaaagatagtgctcca ttacaaaaagcaaacattaa□aacacaaatgatggacacactcaaagccaaaacaataaa aatacacaagaaaataaagcaaaatcattaccacaaactggtgaagaatcaaataaagat atgacattaccattaatggcattattagctttaagtagcatcgttgcattcgtattacct agaaaacgtaaaaac 414. KKQQKEFKSPYSIRKSSLGVAS'/AISTbLLLMSNGEAQAAASETGGTltPEAQPKTEAVA ·' <*TTSEKAPETK?VANAVSVSNKEVEÄPTSETKEAKSVKEVXA?XETí'JEVKPAAKATí®í XIKQELREAIKKPAXKDÍtrKSAPNSRPIOTEKKKKDGTQQFYEYASSVKPARVIFTD S>:PEIELGLQSGQFWRKFEViEGDKKLPXXLVSYDTVKI3YAYIRPSVSSCTKA3raVSST ΗΓΉΝΚΕΕΚ^ΓΠΜΕΡΑΟΡΧΙ^δΑΕΚΕΧΤΒΕηΥΚΑΕ^ΙΛΡΥΚΚΑΧΤΕΕΕΟνΤΕΙΪΠαΟη KLPEítJGC^r-ςXlα3EDTWdJ.-FCW.SAI7Er¢WQPTKJ:<l·Π'DIX37ΓKYVV·ítSVE^Ϊ^Έ S>M3TTVKH?rKTGbOK3KiCŕlíWFTľTKDOTWXSFPWEGeKVRTISXIiASIOTrRTIIF?Y VZGKTI»YĽ)ArVXVKVXTIDYDGQY.i7RIVDKEAí’TKAXITDK£NKK£QQDNSAKXEA'ľPAT Ρ;;ΧΡΤΡ£ΡνΕΚΕ30Κ0η£ΟΚηηΚ7.ίίΒΡ5νΕΚΕΝΠΑ33Ε8ΟΚηκΤΡΑΤΚΡΤΚαΕνΕ333ΤΤ PUCWSTTQNVAKPTTASSKTTKDWQTSAGSSBAKDSAI’LQKÄIJIENTNDGHTQSQNNK NTQENXÄXSLPQTGESSÍIKDtm-PIl'íAiLALSSrVÄFVLPRXRXN 415. atcaattatccaaatggtaaaccatatcgtaaaaatagtgctatagacggagggaaaaag accgctgcctttagtaatattgagtatggtggacgtggtatgtcacttgaaaaagatatc gaacattcaaatacgttttatcttaaaagcgacattgcagttattcaeaaaaagcctacg ccagtacaaatagttaatgrtcaactatcctaagcggagtaaagctgtgattaacgaagct tattttcgtacaccttcaacaactgattacaacggcgtttatcaaggttattatattgat tttgaagcaaaggaaactaaaaacaagacgtcctttcctttaaataatattcatgaccat caagtcgaacatatgaaaaatgcatatcaacaaaaaggtattgtgtttttaatgattcgt tttaaaacgctagatgaagtttatcttttaccctattcaaaattcgaagtattttggaag agatataaagataatattaaaragtctataacagttgatgaaatacgaaaaaatggttac catattccttatcagtatcaaccaagattagactatctaaaagcagttgataagttgata ttagatgaaagtgaggaccgcgta 416. mnypngkpyrknsaidggkktaafsnieyggrgmslekdiehsntfylksdiavihkkpt pvqivnvnypkí-skavineayfrtpsttdyngvyqgyyidfeaketknktsfplnnihdh qvehmknayqqkgivflrairfktldevyllpyskf evfwkrykdnikxsitvdeirkngy hipyqyqprldylkavdklildesedrv
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    417. ttgatatatctagataatgcggcaacgacgaaagcatttgaagaagtgttagatacttat ttaaaagtaaatcaatcaatgtattataatccgaatagtccgcataaagc fcggtttgcag gcaaatcaattactacaacaagcaaaaacccaaattaatgcaatgattaattcaaaaaca aattatgatgttgtattcactagtggtgcaactgaatccaataatcttgctttaaaaggt attgcctatcgtaaatttgatacagcgaaggaaa taattacatccgtgttagagcatccg tccgtattagaggttgtaagatatttggaagcacacgaaggatttaaagttaaatatgtt gatgtaaagaaagatggcagtattaacttagaocacttcaaagaattaatgtcagacaaa gtcggtttagtaacatgtatgtatgtaaataatgtaactggacaaatacagcctattcca caaatggctaaagttataaaaaattatcctaaggcacattttcatgtagatgcggttcaa gcattcggcaaaatttcaatggatctcaataacatagatagtattagtttaagtggacac aagtttaatggtttaaaaggacaaggcgtcttacttgtaaatcacattcaaaatgttgaa ccaactgtccatggtggtggtcaagaatatggcgtfcagaagtggaacagttaatttgcca aatgatattgcaatggttaaagcgatgaagatagctaatgaaaactttgaagcattgaat gcatttgttactgagttaaataatgacgtccgtcaatttctaaataaatatcatggagtt tatattaattcttcaacttcaggttcaccattcgttttaaatattagttttcc Ľggcgta aaaggtgaagtattagttaatgctttttcaaaatatgacattatgatatctacgacaagt gcttgttcatctaaacgtaataaattaaatgaagfcattggctgcaatgggattatcagac <-;.jatctattgaaggtagtataagattatcatttggggctactacaactaaagaagaCata gcgaggtttaaagaaatatttatcatcatttatgaggaaattaaggagttgctaaaa 418. liyldnaattkaf eevldtylkvnqsmyynpnEphkaglqanqllqqaktqinaminskt nydwf tsgateennlalkgiayrkfdtakeíitsvlehpsvlewryleahegŕkvkyv dvkkdgsinl ehfkelmsdkvglvtcmyvnnvtgqigpipqmakviknypkahfhvdavq afgkisroainnidsislsghkfnglkgqgvllvnhiqnveptvhgggqeygvrsgtvnlp ndiamvkamkiananfealnafvtelnndvrqflnkyhgvyir.sstsgspfvlniEfpgv kgevlvnafskydimisttEacEEkmklnevlaainglsdksiegsirlsfgatttkeäi arfkeifíiiyeeikellk 419. atgtcatatcattggtttaagaaaatgttactttca-icaagtattttaattttaagtagt agtagtttagggcttgcaacgcacacagttgaagcaaaggataacttaaatggagaaaaa ccaactactaatttgaatcatsatataacttcaccatcagtaaatagtgaaatgaataat aatgagactgggacacctcacgaatcaaatcaaacgggtaatgaaggaacaggttcgaat agtcgcgatgctaatcctgattcgaataatgtgaagccagactcaaacaaccaaaaccca agtacagattcaaaaccagacccaaataaccaaaacccaagtccgaatcctaaaccagat ccagataacccgaaaccaaaaccggatccaaaaccagacccagataaaceaaagcceaat ccggatccaaaaccagatccagataacccgaaaccaaatccagatccaaaaccagaceca gataaaccaaagccaaatccggatccaaaaccagatccagataaaccaaagccäšatccg aatccaaaaccagaccctaataagccaaatcctaacccgtcaccagatcccgatcaecct ' . ggggattccaatcattctggtggctcgaaaaatggggggacatggaacccaaatgcttca gatggatctaatcaaggtcaatggcaaccaaatgggaatcaaggaaactcacaaaatcct actggtaatgattttgtatcccaacgatttttagccttggcaaatggggcttacaagtat aatccgtatattttaaatcaaattaataagttgggcaaagattatggagaagttactgat gaagacatttataatattattcgaaaacaaaatttcagcggaaatgcatatttaaatcga ttacaacagcaatcgaattactttaga'ttccaatatttcaatccattgaaatcagaaagg tactatcgtaatttagatgaacaagtactcgcattaattactggtgaaattggatcaatg ccagatttgaaaaagcccgaagatäagccggsttcaaaacaacgctcatttgaaccgcat gaaaaagacgattttacagtngttaaaaaaceagaagataataagaaaagtgcghcaact gcatatagtaaaagttggctagcaattgtatgttctatgatggtggtattttcaatcatg ctattcttatttgtaaagcgaaataaaaagaaa.iataaaaacgaatcacagcqacqa 420. msyliwfkkmllEtEililESEElglathtveaV inlngekpttnlnhnitspsvnsen'nn netgtpkesnqtgnegtgsnsrdanpdsnnvk.. dsnnqnpstdskpdpnnqnpspnpkpd pdr.pkpkpdpJqpdpdkpkpnpdpkpdpdnpJqjtipdpkpdpdkpkpnpäpkpdpákptar.p npkpdpnkp.-.pnpspdpdqpgdEnhEggsknggtwnpnasdgsnqgqwqpngnqgnsgnp tgndfvscp.-flalangaykynpyilnqinklgkdygevtdediyniirkqnfEgnaylng. lqqqsnyfrfqyfnplkšeryymldeqvlalitgeissnipdlkkpedktdskqrsfeph ekddf twkkqedokksastayskswlaivcsmmvvfEinilflf vkmkkľccknesqrr
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    421. atgagaga taagaaaggaccggtaaataaaagagtagattttctatcaaataaattgaat aaatattcaataagaaaatttacagttggaacagcatctattttaattggctcactaatg tatttgggaactcaacaagaggcagaagcagctgaaaacaatattgagaatccaactaca ttaaaagataatgtccaatcaaaagaagtgaagattgaagaagtaacaaacaaagacact gcaccacagggtgtagaagctaaatctgaagtaacttcaaacaaagacacaatcgaacat gaaccatcagtäaa&gctgaagatatatcaaaaaaggaggatacaccaaaagaagtagct gatgttgctgaagttcagccgaaatcgtcagtcactcataacgcagagacacctaaggtt agaaaagctcgttctgttgatgaaggctcttttgatattacaagagattctaaaaatgta gttgaatctaccccaattacaattcaaggtaaagaacattttgaaggttacggaagtgtt gatatacaaaaaaaaccaacagatttaggggtatcagaggtaaccaggtttaatgttggt aatgaaagtaatggtttgataggagctttacaattaaaaaataaaatagattttagtaag gatttcaattttaaagttagagtggcaaataaccatcaatcaaataccacaggtgctgat ggttgggggttcttatttagtaaaggaaatgcagaagaatatttaactaatggtggaatc cttggggataaaggtctggtaaattcaggcggatttaaaattgatactggatacatttat acaagttccatggacaaaactgaaaagcaagctggacaaggttatag&ggatacggagct tttgtgaaaaatgacagttctggtaattcacaaatggttggagaaaatattgataaatca aaaactaattttttaaactatgeggacaattcaactaatacatcagatggaaagtttcat gggcaacgtttaaatgatgtcatcttaacttatgttgcttcaactggtaaaatgagagca gaatatgctggtaaaacttgggagacttcaataacagatttaggtttatctaaaaatcag gcatataatttcttaattacatctagvaaagatggggccttaatcaagggataaatgca äatggctggatgagaactgacttgaaa'gttcagagtttacttttacaccagaagcgcca aaaacaataacagaattagaaaaaaaáettgaagagattccattcaagaaagaacgtaaa tttaatccggatttagcaccagggacacaaaaagtaacaagagaaggacaaaaaggtgag aagacaataacgacaccaacactaaaaratccattaactggagtaattattagtaaaggt saaecaaaagaag*g&t&aeaaaagatdcgattaatgaattaacaga;tacggacctgaa acaatagcgccagstcatcgagacgaatttgatccgaagttaccaacaggagagaaagag gaagttccaggtaaaccaggaattaagaatccagaaacaggagacgtagttagaccaccg gtcgatagcgtaaca&aatatggacctgtaaaaggagactcgattgtagaaaaagaagag attccattcgagaaagaacgtaaatttaatccggatttagcaccagggacagaaaaagta acaagagaaggacaaoaaggtgagaagacaataacgacaccaacactaaaaaatccatta actggagtaattattagtaaaggtgaaccaaaagaagaaatcacaaaagatccgattaat gaafctaacagaatacggaccagaaacgataacaccaggtcatcgagacgaatttgatccg aagttaccaaoaggagagaaagaggaagttccaggtaaaccaggaattaagaatccagaa acaggagacgtagttagaccaccggtcgatagcgtaacaaaatatggacctgtaaaagga gactcgattgtagaaaaagaagaaattccattcaagaaagaacgtaaatttaatccggat ttagcaccagggacagaaaaagtaacaagagaaggacaaaaaggtgagaagacaataacg acgccaacactaaaaaatccattaactggagaaattattagsaaaggtgaatcgaaagaa gaaatcacaaaagatccgattaatgaattaacagaatacggaccagaaacgataacacca ggtcatcgagacgaatttgatccgaagttaccaacaggagagaaagaggaagttccaggt aaaccaggaattaagaatccagaaacaggagacgtagttagaccaccggtcgatagcgta acaaaatatggacctgtaaaaggagactegattgtagaaaaagaagaaattccattcaag aaagaacgtaaatttaatcctgatttagcaccagggacagaaaaagtaacaagagaagga caaaaaggtgagaagacaataacgacgccaacactaaaaaatccattaactggagaaatt attagtaaaggtgaatcgaaagaagaaatcacaaaagatccgattaatgaatfcaacagaa tacggaccágaaacgataacacc&ggtcatcgagacgaatttgatccgaagttaccaaca ggagagaaagaggaagttccaggtaaaccaggaattaagaatccagaaacaggagatgta gttagaccaccggtcgatagcgtaacaaaatatggacctgtaaaaggagactcgattgta gaaaaagaagaaattccattcgagaaagaacgtaaatttaatcctgatttagcaccaggg acagaaaaagtaacaagagaaggacaaaaaggtgagaagacaataacgacgccaacaota aaaaatccattaactggagaaattattagtaaaggtgaatcgaaagaagaaatc&caaaa gatccagttaatgaattaacagaattcggtggcgagaaaataccgcaaggtcataaagat atctttgatccaaacttaccaacagatcaaacggaaaaagtaccaggtaaaccaggaatc aagaatccagacacaggaaaagtgatcgaagagccagtggatgatgtgattaaacacgga ccaaaaacgggtacaccagaaacaaaaacagtagagataccgtttgaaacaaaacgtgag tttaatccaaaattacaacctggtgaagagcgagtgaaacaagaaggacaaccaggaagt aagacaatcacaacaccaatcacagtgaacccattaacaggtgaaaaagttggcgagggt caaccaacagaagágatcacaaaacaaccagtagataagattgtagagttcggtggagag aaaccaaaagat.ccaaaaggaccfcgaaaacccagagaagccgagcagaccaactcatcca agtggcccagtaaatcctaacaatccag'gattatcgaaagacagagcaaaaccaaatggc ccagLtcattcaatggataaaaatgataaagttaaaaaatctaaaattgctaaagaatca gdegc taatcaagagaaaaaacgagcagaattaccaaaaacaggtttagaaägcacgcaa aaaggLttgatctttagtagtataattggaattgctggattaafcgttattggctcgtnga agaaagaat 422. jnrdkkgpvnkrvdflsnklakysirkftvgtasillgslraylgtqqeaeaaônnieiiptt lkdnvqskevkieevtnkdtapqgveaksevtenkdtiehepsvkaediskkedtpkeva dvaeyqpkssvthnae tpkvrkarsvdegs f di trds knwes tpi ti qgkebf egyg sv diqkkptdlgvsevtrfnvgnesngligalqlknkidfskdfnfkvrvannhqsnttgad gvgflfskgnaeeyltnggilgdkglvnsggfkidtgyiytssmdktekqagqgyrgyga fvkndssgnsqKvgenidksktnflnyadnstntsdgkfhgqrlndviltyvastgkmra eyagktvetsitdlglsknqayaflitssqrwglnqginangwmrtdlkgseEtftpeap kti telekkveeipfkkerkf npdlapg t ekvtregqkgekti ttp tlknpl tgvi i skg epkeeitkdpinelteygpetiapghrdeŕdpklptgekeevpgkpgiknpetgdwxpp vdsvtkygpvkgdsivekeeipfekerkfnpdlapgtekvtregqkgektittp tlknpl tgviiskgepkeeitkdpir.elteygpetitpghrdefdpkiptgekeevpgkpgiknpe tgdwrppvdsvtkygpvkgdsivekeeipfkkerkfnpdlapgtekvtregqkgektit tptlknpltgeiiskgeskeeitkdpinelteygpetitpghrdefdpklptgekeevpg kpgiknpetgdwrppvdsvtkygpvkgdsivekeeipfkkerkfnpdlapgtekvtreg qkgektittptlknpltgeiiskgeskeeitkdpinelteygpetitpghrdefdpklpt gekeevpgkpgiknpetgdwrppvdsvtkygpvkgdsivekeeipfekerkfnpdlapg tekvtregqkgektittptlknpltgeiiskgeskeeitkdpvnel tefggekipqghkd ifdpnlptäqtekvpgkpgiknpdtgkvieepvddvikhgpktgtpetktveipfetkre fnpklqpgeervkqegqpgsktittpitvnpltgekvgegqpteeitkqpvdkivefgge kpkdpkgpenpekpsrpthpsgpvnpnnpglskdrakpngpvhsmdkndkvkkskiakes vanqekkraelpktglestqkglifssiigiaglnillarrrkn
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    423 .
    424.
    -92gtgaaaagcaatcttagatacggcataagaaaacacaaattgggagcggcctcagta :.tc ttaggaacaatgatcgttgttggaatgggacaagaaaaagaagctgcagcatcggaacaa aacaatactacagtagaggaaagtgggagttcagctactgaaagtaaagcaagcgaaaca caaacaactacaaataacgttaatacaatagatgaaacacaatcatacagcgcgacatca actgagcaaccatcacaatcaacacaagtaacaacagaagaagcaccgaaaactgtgcaa gcaccaaaagtagaaactfccgcgagttgatttgccatcggaaaaagttgctgataaggaa actacaggaactcaagttgacatagctcaaccaagtaacgtctcagaaattaaaccaaga atgaaaagatcaactgacgttacagcagttgcagagaaagaagtagtggaagaaactaaa gcgacaggtacagatgtaacaaataEagtggaagtagaagaaggtagtgaaattgtagga cataaacaagatacgaatgfctgtaaa tcctcataacgcagaaacagtaaccttgaaatat aaatggaaatttggagaaggaattaaggcgggagattattttgatttcacattaagcgat aatgttgaaactcatggtatctcaacacfcgcgtaaagttccggagataaaaagtacagat ggtcaagttatggcgacaggagaaataattggagaaagaaaagttagatatacgtttaaa gaatatgtacaagaaaagaaagatttaactgctgaattatctttaaatctatttattgat cctacaacagtgacgcaaaaaggtaaccaaastgttgaagttaaattgggtgagactacg gttagcaaaatatttaatattcaatatttaggtggagttagagataattggggagtaaca gctaatggtcgaattgatacfcfctaaataaagtagatgggaaatttagtcattttgcgtac atgaaacctaacaaccagtcgttaagctctgtgacagtaactggtcaagtaactaíííigga aat&aaccagcggttaataatccaacagttaaggtatafcaaacacattggttcagacgat ttasctgaaegcgtatatgcaaagctts‘igatgtcagcaaatttgaagátgtgactgát aatatgagtttagattttgatactaatggtggttattctctaaacttt-ítaatttagac caaagtaaaaattatgtaataaaatatgaagggtattatgattcaaattagcaactta gaatttceaacacaccttettggatattataactattattatacaagt...itttaacttgg aaaaatggcgttgcattttactctaataacgctcaaggcgacggcaaagataaactaaag gaacctattatagaacatagtactcctatcgaacttgaatttaaatcagagccgccagtg gagaagcatgaattgactggtacaatcgaagaaagtaatgattctaagccaattgatttt saacatcatacagctgttgaaggtscagaagstcatgcagaagcfcaccattsaaactgaa gaagattctattcatgtagactttgaacaatc'jacacatgaaa. t tcaaaaoatcatgct gatgttgttgaatatgaagaagataca --.cccaggtggtggtcaggttactactgagtct aacctagttgaatttgacgaagattcts xaaaaggtattgtaacfcggtgctgttagcgat catacaacaattgaagatacgaa:.ľaatatacgactga,-.:gtaatctgattgaactagta gatgaactacctgäagaacatggtciiagcgcaaggaccaatcgaggaaattactgaaaac aatcatcatatttctcattctggtttaggaactgaaaatggtcacggtaattatggcgtg attgaagaaatcgaagaaaatagccacgtggatattaagagtgaattaggttacgaaggt ggccaaaatagcggtaatcagtca tttgaggaagacacagaagaagataaaecgäaatat gaacaaggtggcaatatcgtagatatcgatttcxatastgtacctcaaattcatggtcaa aatiatggtaaccaatcattcgaagaagatac : ,'sgaaagacaaacctaagtatgaacaa· ggtggtaatatcattgatatcgacttcgacagtjtgccacatattcacggattcaataag cacactgaaattattgaagaagatacaaataaagataaaccaaattatcaattcggfcgga cacaatagtgttgactttgaagaagatacacttccacaagtaagtggtcataatgaaggt caacaaacgattgaagaagatacaacacctccaatcgtgccaccaacgccaccgacacca gaagtaccaagcgagccggaaacaccaacaccaccgacaccagaagtaccaagcgagccg gaaacaccaacaccgccaacgccagaggtaccaactgaacctggtaaaccaataccacct gctaaagaagaacctaaaaaaccttctaaaccagtgíaacaaggtaaagtagtaacccct gttattgaaatcaatgaaaaggttaaagcagtggtaccaactaaaaaagcacaatccaag aaatctgaactacctgaaacaggtggagaagaatcaacaaacaacggcatgttgttcggc ggattatttagcattttaggtttagcgttattacgcagaaataaaaagaatcacaaegca vksnlrygirkhklgaasvflgtmiwgmgqekcaaaseqnnttveesgssateíkasat qtttnnvntidetqsysatsteqpsqstqvtteeapktvqapkvetsrvdlpsekvacäke ttgtcjvdiaqpsnvssikprmkrstdvtÄVaekeweetkatgtd.vtiikvevôegseívg hkcdtnwnplmaexvtlkykwkfgegikagdyfdf tlsdnvethgi.stlrkvpeiks :d gc[vmatgeiigerkvrytfkeyvqekkdltaelBlr.lfidpttvtgkgnqavevklgett vski fniqylggvrdnwgvtangridtliikvdgkfEtifaynikpnnqslssvtvtgqvtkg nkpgvxínptvkvykhigsddlaesvyaklí'. ivskfedvtdnaisldídtnggyslntrmld qsknyvikyegyydsnasnlefqthlfgy.,-.-./yytsnltwkni-vafyBimaqgdgkdklk epiiehstpielefkseppvekheltgtl. sndskpidfeyhtavegaeghaegtiete edsihvdfeesthenskhhadweyeedtc„gggqvttesnlvefdeďs tkgivtgavsd hfctiedfckeyttesnlielvdelpeehgqaqgpieei ténnhhishsglgtenghsnygv. ieeieenshvdikselgyeggqnsgnqEfeedteedkpkyeqggtiivdičfdsýpgiligq nngnqsfeedtekdkpkyeqggniididfdsvphihgfnkhteiieedtrxíkpriyqfgg hn6vdfeedtlpqvsghnegqqtieedttppivpptpptpevp6epetptppr.pevpsep etptpptpevptepgkpippakeepkkpskpveqgkvvtpvieinekvkawp tkkaqsk JcselpetggeestnngiidfjglfsilglallrrnWaťUca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    425. atgaaagctttattacttaaaacaagtgtatggctcgttttgctttttagtgtaatggga ttatggcaagtctcgaacgcggctgagcagcatacaccaatgaaagcacatgcagtaaca acgatagacaaagcaacaacagataagcaacaagtaccgccaacaaaggaagcggctcat cattctggcaaagaagcggcaaccaacgtatcagcatcagcgcagggaacagctgatgat acaaacagcaaagtaacatccaacgcaccatctaacaaaccatctacagtagtttcaaca aaagtaaacgaaacacgcgacgtagatacacaacaagcctcaacacaaaaaccaactcac acagcaacgttcaaattatcaaatgctaaaacagcatcactttcaccacgaatgtttgct gctaatgcaccacaaacaacaacacataaaatattacatacaaatgatatccatggccga ctagccgaagaaaaagggcgtgtcatcggtatggctaaa.ttaaaaacagtaaaagaacaa gaaaagcctgatttaatgttagacgcaggagacgccttccaaggtttaccactttcaaac cagtctaaaggtgaagaaatggctaaagcaatgaatgcagtaggttatgatgctatggca gtcggtaaccatgaatttgactttggatacgatcagttgaaaaagttagagggtatgtta gacttcccgatgctaagtactaacgtttataaagatggaaaacgcgcgtttaagccttca acgattgtaacaaaaaatggtattcgttatggaattattggtgtaacgacaccagaaaca aagacgaaaacaagacctgaaggcattaaaggcgttgaatttagagatccattacaaagt gtgacagcggaaatgatgcgtatttatáaagacgtagatacatttgttgttatatcacat ttaggaattgatccttcaacacaagaaacatggcgtggtgattacttagtgaaacaatta agtcaaaatccacaattgaagaaacgtattacagttattgatggtcattcacatacagta cttcaaaatggtcaaatttataacaatgatgcattggcacaaacaggtacagcacttgcg aatatcggtaagattacatttaattatcgcaatggagaggtatcgaatattaaaccgrtca ttgattaatgttaaagacgttgaaaatgtaacaccgaacaaagcattagctgaacaaatt aatcaagctgatcsaacatttagagcacaaactgcagaggtaattattccaaacaatacc attgatttcaaaggagaaagagatgacgttagaacgcgtgaaacaaatttaggaaacgcg attgcagatgctatggaagcgtatggcgttaagaatttctctaaaaagactgacttí ;cc gtgacaaatggtggaggtattcgtgcctctatcgcaaaaggtaaggtgacacgcta’ ;.ít ttaatctcagtattaccatttggaaatacgattgcgcaaattgatgtaaaaggttca/ac gtctggacggctttcgaacatagtttaggcgcaccaacaacacaaaaggacggtaagaca gtgttaacagcgaatggcggtttactacatatctctgattcaatccgtgtttactacgat ataaataaaccgtctggcaaacgaattaatgctattcaaattttaaataaagagacaggt aagtttgaaaatattgatttaaaacgtgtatatcacgtaacgatgaatgacttcacagca tcaggtggcgacggatatagtatgttcggtggtcctagagaagaaggtatttc ittagat caagtactagcaagttatttaaaaacagctaacttagctaagtatgatacgacagaacca caacgtatgttattaggtaaaccagcagtaagtgaacaaccagctaaaggacaacaaggt agcaaaggtagtaagtctggtaaagatacacaaccaattggtgacgacaaagtgatggat ccagcgaaaaaaccagctccaggrtaaagttgtattgttgctagcgcatagaggaactgtt agtagcagtácagaaggttctggtcgcacaatagaaggagctactgtatcaagcaagagt gggaaacaattggctagaatgtcagtgcctaaaggtagcgcgcatgagaaacagttacca aaaactggaactaatcaaagttcaagcccagaagcgatgtttgtattattagcaggtata. ggtttaa tcgcgac tgtacgacgt agaaaagc tagc 426.. mkalllktavwlvl 1 f svmglwqvsnaaeqhtpmkahavttidkattäkqqvpptkeaali hsgkeaatnvsasaqgtaddtjiskvtsnapsnkpstwstkvnetxävdtqqastqkpth tatfklsaaktaslsprof aanapqttthkilhtnďihgrlaeekgrvigmaklktvkeq ekpdlttldagdafqglplsnqskgeemakainnavgyiiainavgnhefdfgydqlkklegml d fpmls tnyykdgkraf kps tivtkngixygii gvt tpe tktktrpegikgve £xxlp lqs vtaenrnriykdvdtfwishlgiäpstqetvrgdylvkqlsqnpqlkkritvidghskcv lqngqiyrmdalaqtgtalanigkí tfnymgevsnikpslínvkdvenvtpnkalaeqi nqaäqtfraqtaeviipnntidfkgerddvx-tretnlgnaiadaweaygvknfskktdfa vtngggirasiakgkvtxydlisvlpfgntiaqidvkgsdvwtafehslgapttqkdgkt vltanggllhÍBds4.rvyydinkpsgkrinaiqilnketgkfenidlkrýyh.vtmndfta sggdgysmfggpreeglsldqvlasylktaalakydttepqnnllgkpávseqpakgqqg skgsksgkdtqpigddkvmdpakkpapgkwlllahrgtvssgtegsgrtiegatvssks gkqlarjnsvpkg6ahekqlpktgtnqssspeamfvllagigliatvrrrkas
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 94 427.
    atgaataaaaattcgaagaagaagctcgattttcttccaaacaagcttaataagtactca attagacgtttcactgtagggacagcttcgattttagtaggagctactttaattttcggt gttgcaaatgatcaagcagaagccgctgagaataacacaactcaaaagcaagatgatagt tcagatgcaagtaaagtaaáaggtaatgttcaaBctattgaacaaCcttctgcaaattca aatgaatctgatattcctgaacaagttgatgtaactaaagatacaactgaacaagcatca acagaagaaaaagcaaatacaactgaacaagcatcaacagaagaaaaagcagatacaact gaacaagcaacaacagaagaagcgccaaaagctgaaggaacagacaaagtagaaacagaa gaagcgccaaa&gctgaagaaacagacaaagcaacaacagaagaagcgccaaaagctgaa gaaacagacaaagcaacagaagaagcacceaaaactgaagaaacagacaaagcaacaaca gaagaagcgccagcagctgaagaaacaagcaäagcagcaacagaagaagcgccaaaagct gaagaaacaagcaaagcagcaacagaagaagcgccaaaagctgaagaaacagaaaaaaca gcaacagaagaagcaccaaaaactgaagaaacagacaaagtagaaacagaagaagcgcca aaagctgaagaaacaagcaaagcagcaacagaafiaagcaccaaaagctgaagaaacaaac aaagtagaaacagaagaagcgccagcagctgaagaaacaaacaaagcsgcaacagaagaa acaccagcagttgaagacacaaatgctaagsgcaattcaaatgctcaaccatcagaaact gagagaactcaagttgtagatacagttgctaaagatttatataaaaaatctgaagttaca gaagcagaaaaagctgaaattgaaaaagtattaccaaaagatatttcaaacttatctaat gaagaaattaaaaaaatagctttaagtgaagtacttaaagaaacagctaacaaagaaaac gcacaaccaagagcaacattccgttcagtsagcagcaatgctagaacaaceaatgttaac tattcagcaacagcattaagagcagctgcacaagacacagttactaaaaa...ggaactggt aactttactgcgcatggagatataatccataaaacttataaagaagaattccctaatgaa ggcacgctaactgcattcaatace.aacttcaatcctaatacaggaactaaaggcgcatta gaatataatgataaaatagattttaataaagactttacaattactgttccagtagcaaac aacaaccaaggtaatacaacaggagcagatggctggggcttcatgtttactcaagggaat ggccaagacttctCaaaccaaggtggtattttaagagacaaaggtatggcaaatgcatct ggttttaaaattgatacggcatataataatgttaatggtaaagtcgataaactcgatgca gataaaacaaacaatctaagtcaaattggcgcagcaaaagtcggttacggtacatttgtt aaaaatggtgcagatggtgtgactaaccaagttggtcaaaatgccctaaatacaaaagat aaacctgtaaataaaataatttatgcagataatacaactaatcatcttgatggtcaactc catggccaaagattaaatgatgtsgtattaaattatgatgcagcaacaagtacaataact gctacatatgcaggaaaaacatagaaagctactacagatgatttaggaattgataaatca caaaaatataaCttcctaattacttcaagtcatutgcaaaatagataCtctaafcggaatt atgagaacaaatcttgaaggtgtaacaattacaacgcctcaagctgatttaattgatgat gtggaagtaacgaaacaaccaattcctcataaaactattcgtgagtttgatccaactcta gaaccaggctcacctgatgttattgtacaaaaaggtgaagatggagagaaaacaacaact acaccaactaaagt’tgaccctgatacaggagatgtagttgaacgtggtgaaccaacaaca gaagttacaaaaaatccagttgacgagattgtacactttacacctgaagaagtaccacaa ggtcataa&gatgagttcgatccaaacttaccaattgacggfcacagaagaagtaccaggt ec accaggcatcaagaatcctgaaacaggtgaagtagtaacacctccggttgacgatgtc aeaaaacatggtccaaaagcaggcgaaccagaggttactaaagaagaaatacca.tcgag aaaaaacgtgagttcaatccagacttaaaaccaggtgaagagaaagtaacgcaagaagga caaactggagageaaacaacaacaacgccaacaacaattaatccattaacgggagaaaaa gt.-:.:~gcg.;aggtgaaccaaeaacagaagtaacaaaaga.sccagtagatgaaatcacacaa ttcggíggagaagaogtaccacaaggtcataaagatgagttcgatccáaacttaccaatt gaaggtacagaagaagtaccaggtaií.-.ccaggcatcaagaatcctgaaaccggtgaagta gtaacacctccgrgttgacgatgtcacaoaacatggtccaaaagcaggcgaaccagaggtt actaaagaagaaataccattcgagaaaaaacgtgagttcaatccagacttaaaaccaggt gaagagaaagtaacgcaagaaggacaaactggagagaaaacaačaacaacgccaacaaca att&stccattaacgggagaaaaagtaggcgaaggtgaaccaacaacagaagtaacaaaa gaaccagtagatgaaatcacacaattcggtggagaagaagtaccacaaggtcataaagat gagttcgatccaaacttaccaattgacggtacagaagaagtaccaggtaaaccaggcatc aagaatcctgaaacaggtgaagtagtaacacctccggttgacgatgtcacasaacatggt ccaaa&gcaagcgaaccagaggttactaaagaagaaataccattcgagaaaaaacgtgag ttčaatccacacttaaaacc aggtgaagagaaagtaacgcaagaaggaca?.’.ctggagag aaaac.í-ací,- caacgccaacaacf.attaatccattaacgggagaaaaagtaggcgaeggt gaaccaacaicagaagtaacaaaagaaccagtagatgaaatcacaceattcggtggagaa gaagtaccacaaggtcataaagat£agttcgatccasacttaccaattgacggtac&ga& gŕ.igtaccaggtaaaccaggcatcaagaatcctgaaacaggtgaagtagtaacaccacca gtagacgatgteacaaaacatggtccaaaagcaggcgaaccagaggttactaaagaagca attccatatgaaactaaacgcgtattagatccaac,'.a tggaaccaggtagtcctgataaa gtagctcaaaaaggtgaaaabggtgaaaaíacaacaacaacaccaactacaatteaCcca ttaacgggagaaaaagtaggcgaaggcgaaccasc.aacggaagta :cgaaagaaccaata gacgaaattgttaaetatgcacctgaaattattc: tcatggtaca _’ítgaagaaattgat ccaaacttaccagaaggtgaaactaaagttatccc3.ggtaaagatg'jcttgaaagatcct gaaactggagaaatcattgaagaaccacaagatg.* :-.gtaatcatccatggtgctaaagat gattcagatgcggacagcgattcagacgcagatagcgattctgatgcagacagcgacťca gacgcegatagcgactctgatgcggacagcgattcasacagcgatagcgattcagattca gatagciactctgatccggacagcgattcagacagcgatagcgattcagacgcagatagc gattctgatgcagacagcgactcagacgcagatagcgactcagattcagacgcagatagc gactca-.-attcagacgcagatagcgactcagattc&gacagcgactcagacgcagacagc gactce. .ttcagacogcgattcagacgcagacagcgactcagacgcagatagcgactca gattcagacagcg,’. tcagacgcagatagcgattcagattcagatagtgactctgatgcg gacagcgactcagacgcagatagcgac-tctgatgcggacagcgactcagacgcagatagc gattctgattcagacagcgattcagacgcagatagcgactcagacgcagatagcgattca gacgcagatagcgactcagacgcagatagcgattcagattcagatagcgactctgatgcg gacagcgatagcgattcagattcagacagcgactcagacgcagatagcgactcagacgca ga ťagcgatagcgattctgatgcagacagcgactcagacgcaga tajcgac tctgatgcg gacggcgactcagacgcagatagcgattctgatgcagacagcgactcagaeagcgatagc gattctgattcagacagcgattcagacgcagatagcgactcagatteagacagcgattca gacgcagatagagatcataatgacaaaacagataaaccaaataataaagagttaccagat actggtaatgatgctcaaaataatggcacattatttggttcactattcgctgcgcttgga ggattattcttagttggcagacgtcgtaaaaacaaaaa taa tgaagaaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    426. mnknskkkldf lpnklnkysirrf tvgtasllvgatli fgvandqaeaaennttqkqdds sdaskvkgnvqtieqssansnesdipeqvdvtkdtteqasteekantteqasteekadfct eqatteeapkaegtdkveteeapkaeetdkatteeapkaeetdkateeapkteetdkatt eeapaaeetskaateeapkaeetskaateeapkaeetektateeapkteetdkveteeap kaeetskaatekapkaeetnkveteeapaaeetnkaateetpavedtnaksnsnaqpset ertqwdtvakdlykksevteaekaeiekvlpkdisnlsneeikkialsevlketanken aqpratfrsvssnarttnvnysatalraaaqdtvtkkgtgnftahgdiihktykeefpne gtltafntnfnpntgtkgaleyndkidfnkdf ti tvpvannnqgnttgadgwgŕmftqgn gqdflr.qggilrdkgmanasgfkidtaynnvngkvdkldadktnnlsqigaakvgygtfv kngadgvtn.qvgqnalntkdkpvnkiiyaänttnhlčgq£hgqrlndwlnydaatstit atyagktwkattddlgidksqkynflitsshmqnrysngimrtnlegvtittpqadlidd vevtkqpiphktireŕdptlepgspdvivqkgedgekttttptkvdpdtgdwergeptt evtknpvdeivhftpeevpqghkdefdpnlpídgteevpgkpgiknpetgewtppvddv tkhgpkagepevtkeeipfekkrefnpdlkpgeekvtqeggtgekttttpttinpltgek vgegepttevtkepvdeitqfggeevpqghkdefdpnlpidgteevpgkpgiknpetgev vtppvddvtkhgpkagepevtkeeipfekkrefnpdlkpgeekvtqegqtgekttttptt inpltgekvgegepttevtkepvdeitqfggeevpqghkdefdpnlpídgteevpgkpgi knpetgewtppvddvtkňgpkagepevtkeeipfekkrefnpdlkpgeekvtqegqtge kttttpttinpl tgekvgegep ttevtkepvdeitqíggeevpqghkďefdpnlpidgte evpgkpgi knpe tge wtpp vddvtkhgpkagepe v tkee ipye tkrvl dp tir.epgspdk vaqkgengekt tttpttinpl tgekvgegepttevtkepideivnyapei ipl· g treeid pnlpegetkvipgkdglkdpetgeiieepqdeviihgakddsdadsdsdaäsdsdadsds dadsdsdadsdsdsdsdsdsdsdsdadsdsdsdsdsdadsdsdadsdsdadsdsdsdads dsisdadsasdsdsdsdadsdsdsdsdsdadsdsdadsdsdsdsdsdadsdEdsdsdsda dsdsdadsdsdadsdsdadsôsdsdsdsdadsdsdadsdsdadsdsdadsdsdsdsdsda dsdsdsdsdsdsdadsdsdadsdsdsdadsdsdadsdsdadgdsdadsdsdadsdsdsds dsdsdsdsdadsdsdsdsdsdadrdhndktdkpnnkelpdtgndaqangtlfgslfaalg glflvgrrrknknneek 429. ttgaaaaagaaaaacatttattcaattcgtaaactaggtgtaggtattgcatctgtaact ttaggtzLcattacttatatctggtggcgtaacacctgctgcaaatgctgcgcaacacgat gaagctcaacaaaatgctttttatcaagtcttaaatatgcctaacttaaatgctgatcaa cgcaatggttttatccaaagccttaaagatgatccaagccaaagtgctaacgttttaggt gaagctcaaaaacttaatgactctcaagctccaaaagctgatgcgcaacaaaataacttc aacaaagatcaacaaagcffccttctatgaaatcttgaacatgcctaactiaaacgaagcg caacgtaacggcttcattcaaagtcttaaagacgacccaagccaaagcactaacgtttta ggtgaagctaaaaaattaaacgaatctcaagcaccgaaagctgataacaatttcaacaaa gaacaacaaaatgctttctatgaaatcttgaatatgcctaacttaaacgaagaacaacgc aatggtttcatccaäagcttaaaagatgacccaagccaaagtgctaacctattgtcagaa gctaaaaagttaaatgaatctcaagcaccgaaagcggataacaaattcaacaaagaacaa caaaatgctttctatgaaatcttacatttacctaacttaaacgaagaacaacgcaatggt ttcatccaaagcctaaaagatgacccaagecaaagcgctaaccttttagcagaagctaaa aagctaaatgatgctcaagcaccaaaagctgacaacaaattcaacaaarsacaacaaaat gctttctatgaaattttacatttacctaacttaactgaagaacaacgtaacggcttcatc caaagccttaaagacgatccttcagtgagcaaagaaattttagcagaagctaaaaagcta aacgatgctcaagcaccaaaagaggaagacaataacaagcctggcaaagaagacaataac aagcctggoaaagaagacaacaacaagcctggtaaagaagacaacaicaagcctggcaaa gaagacggcaacaagcctggtaaagaagacaacaaaaaacctggtaaagaagatggcaac aagcctggtaaagaagacaacaaaaaacc tggtaaagaagacggcaacaagcctggcaaa gaagatggcaacaaacctggtaaagaagatggtaacggagtacatgtcgttaaacctggt gatacagtaaatgacattgcaaaagcaaacggcactactgctgacaaaattgctgcagat aacaaattagctgataaaaacatgatcaaacctggtcaagaacttgttgrttgataagaag caaccagcaaaccatgcagatgctaacaaagctcaagcattaccagaaactggtgaagaa aatccattcatcggtacaactgtatttggtggattatcattagccttaggtgcagcgtta ttagctggacgtcgtcgcgaacta ' 430. lkkkniysirklgvgiasvtlgtllisggvtpaanaaqhdeaqqnafyqvlninpnlaadq ragfiqslkddpsqsanvlgeaqklndsqapkadaqqnn.£nkdqqsa£yeilxms>nlnea qrngf lqs 1 kddpsqs tnvl geakklnesqap kadím fnkeqqr, a fyei Inmpnlneeqr ngfiqslkddpsqsanllseakklaesqapkadr.kfnkeqqnafyeilhlpnlneeqmg fiqslkddpsqsanllaeakklndaqapkadnkfnkeqqnafyeilhlpr.lteeqmgfi qslkddpsvskeilaeakklndaqapkeednnkpgkednnkpgkednnkpgkednhkpgk edgnkpjkednkkpgkedgnkpgkednkkpgkedgnkpgkedgnkpgkec gagvhwkpg dtvndiakangttadkiaa<3nkla<5Jcnmlkpgqelvvdkkgpanhačankaqalpetgee npfigttvfgglslalgaallagrrrel 431. atgaagaaaacaatcttactgacgatgacaactcttactttatttagtatgtcgcctaac tcggctcaagcatatccgaatgatagcaaaacattagaagaagcaaagaaagcacaccca aacgcacagttcaaagcgaataaagacaccggcgcgtatacttatacatatgacaaaaac aacacgccaaacaacaatcatcaaaaccagtcacgtacaaacgacaatcatcaacacgca aatc i ’.cgtgatcttaacaacaatcagtaccattcttcatťaagtggtcagtatacgcac attaargacgcaattgattcacacacaccgcctcaaacgtcaccaagcaatcctttgaca ccagcaataccgaatgtcgaagacaatgacgatgaattaaataacgctttttcaaaagat aacaaagggcttattacaggcatcgatttagacgaattgtatgacgaattacaaatcgcc gaátttaatgacaaagcaaagaccgctgacggtaaacctttagcattaggtaacggtaaa atcattgatcagcctcttatcacaagtaagaacaacttatatactgctggacaatgtaca tggtatgtctttgataaacgtgccaaagatggacacacgattagtacattttggggagat gctaaaaactgggcaggccaagcttcaagcaatggcttcaaagtagatagacacccaaca cgaggatcaattttacaaacagtáaatggtccatttggtcatgtagcctacgttgaaaaa gttaatattgatggaagtattctaatttcagaaatgaactggattggtgaatatatcgtt tcatcaagaáccatctctgcttcagaagtttcatcatatäattacatccat 432. mkkti.ll tmttltlfsTnspnsaqaytndsktleeakk&hpnaqf kvnkdtgaytytydkn ntpnnnhqnqsrtndnhqhanqrdlnnnqyhsslsgqythindaidshtppqtspsnplt paipnvednddelnnafskdnkglitgidldelydelqiaefndkaktadgJcplÄlgngk iidqplitsknnlytagqctwyvfdkrakdghtistfwgdaknwagqassngfkvdrhpt rgsilqtvngpfghvayvekvnidgsilisemnwigeyivssrtisasevssynyih
    WO 02/059148
    PCT/EPO2/00546
    | 433. atgaatcaa tatcattctaatgcacaacaaccaagtgcatggcgtttttttgtctatagt ttagtgggcatactatgtttctttáttccttttacgattaatggtaacaacactattttc gtcgatcatgttcatctagccattcgctcaatcataggtccacttatgccctatgttgca c tgrittatgattttaattggtacagcgttaccaatagtgagacgtacttttatgacttca atcacaaacttggtcattacattatttaaagttgcaggtgcaatgatcggtataatgtat gtatttaaaatcggtccatcaatactatttaaagctaactatggtccgtttttgtttgaa aaattaatgatgccattaagtatcttaattccagtaggtgcaattgcgctttctttatta gtgggctatggcttattagaatttutcggtgtttatatggagcctattatgagacctatt tttaaaacaccaggaaaatccgctgtcgatgcagtggcttcgtttgtcggcagttattcc ttaggattattgattactaatcgtgtctataagcaagggatgtacaacaaacgagaagcc acgattattgcgactggcttttcaacagtttcagcaacttttatgattatcgttgctaaa actttaggattaírtgccgcattggaatttatacttttggataactttagtcatcacattt gtcgtgactgcaattactgcatggctaccgccaatcagcaatgaatcaacagaatattat aacggacaagaaggagaacaagaagctgctattgaaggiagcagactgaaaactgcatat gcagaggcgatgaaacaaaatgcattaacacc : tctc'-cgtgaagaacgtttgggacaat ttgaaagacggtttagaaatgactgttggtatittaccctctatattatcgattggtttt ttaggactgattgtagcgaactatacacc&ttcattgattggcttggctatatcttctát ccatttatttatattttcccaattgc tgatcaggctttactagcaaaaccgtcagcgatt tctattgtagagatgtttctaccatctttgttagtaactaaagctgcaatgagtactaaa tttgtcgtcggtgtagtaagcgtatcagccattatctttttctcagcattagtgccatgc atactagcaactgasattaaaatacctgtctggaaactcatcatcatttggtttttacgc gtggcgttgtcgctatv.’.atcaccatccccgtcgctttacttatttttgga 434. mnqyhsnaqqpsawrf fvyslvgilcf f ipf tingnntí fvdiivhlairsiigplrepyva limiligtalpivrrtfmtsitnlvitlfkvagamigxmyvfkigpsilfkariygpflfe klr.iaplsilipvgaialsllvgygllefvgvymepitnrpifktpgksavdavľísfvgsys lgl lx tnrvykqgar/nkreatii atg f s tvsa tfmiivaktlglmphwnlyfw-i ti vi t f wtaxtawlppisncisteyyngqegeqevaiegsrlktayaeajnkqr.altpslvámwán lkdglemtvgilpsilsigflglivonytpfídwlgyi fypfiyifpiadqallakasai siveroflpsllvtkaantstkfwgwsvsaiif fsalvpcilateikipvwkliiiwflr valsllitipvallifg . 435. atgaaaatgagaacaattgctaaaaccagtttagcactagggcttttaacaacaggcgca attacagtaacgacgcaatcggtcaaagcagaaaaaatacaatcaactaaagttgacaaa gtaccaacgrcttaaagcagagcgattagcaatgataaacataacagcaggtgcaaattca gcgacaacacaagcagctaacacaagacaagaacgcacgcctaaactcgaaaaggcacca aafcactaatgaggaaaaaacctcagctfcceaaaatagaaaaaatatcacaacctaaacaa gaagagcagaaaacgcttaatatatcagcaacgccagcgcctaaacaagaacaatcacaa acgacaaccgaatccacaacgccgaaaactaaagtgacaacacctccatcaacaaacacg ccacaaccaatgcaatc tactaaatcagacacaccacaatctccaaocataaaacaagca caaacagatatgactcctaaatatgaagatttaagagcgtattatacaaaaccgagtttt gaatttgaaaagcagtttggatttatgctcaaaccatggacgacggttaggtttatgaat gttattccaaataggttcatctataaaatagctttagttggaaaagatgagaaaaaatat aaagatggaccttacgataatatcgatgrtatttatcgttttagaagacaataaatatcaa ttgaasaaatsttctgtcggtggcatcacgaagactaatagtaaaaaagttaatcacaaa gtagaattaagcattactaaaaaagataatcaaggtatgatttcacgcgatgtttcagaa tacatgattactaaggaagagatttccttgaaagagcttgattttaaattgagaaaacaa cttattgaaaaacataatctttacggtaacatgggttcaggaacaatcgttattaaaatg aaaaacggtgggaaatatacgtttgaattacacaaaaaactgcaagagcatcgtatggca ggcactaatattgataacattgaagtgaatataaaa 436. núanrtiaktslalgllttgaitvttqsvkaekÍqstkvdkvptlkaerlaiainitagans attqaantrqertpklekapntneektsaskiekisqpx qaegktlnisatpapkqeqsq tttesttpktkvttppstntpqpir.qstksdtpqsptikqaqtdiatpkyedlrayytkpsf efekqfgfalkpwttvr&nnvipnrfiykialvgkdekkykdgpydnidvfivlednkyq liekhnlysnr-gsgtiviknŤcngoky-tfelfckklqehxmagtnidnievnik 437. atgaaaataaccccgattgctaaaacaagtttagcactaggccttttaacaacaggtgta atcacaacgaceacgcaagcagcaaacgcgacaacaccatcttccactaaagtggaagca ccacaatcaacaccgccctcaactaaaatagaagcaccgcaatcaaaoccaaacgcgaca a.~accgccctcaac‘.-ľt.aagtagaagcaccgcaacaaacagcaaatgcgacaacac.cgcct tca .ictaaagtgaca - cacctccatcaacaaacacgccacaaccaatgcaatctactaaa tce.jacacaccacaatcgcca •ccacaaaacaagtaecaacagaaataaatectaaattt e »33 stttaagagcgtattat acgaaacca ag tttagaatttaaaaatgagattggtatt attttaaaaaaatsgacgacaataagatttargaatgttgtcccagattatttcatatat aaaattgrctttagttggtaaagatgataaaaaatatggtgaaggagtacataggaatgtc gatgtatttgtcgttttagaagaaaatéi?.ttacaatctggasaaatattctgtcggtggt atcacaaagagtaatagtaaaaaagttgatcacaaagcaggsgtaagaattactaaggaa gataataaaggtacaatctctcatgatgtttcagaattcaagatcactaaagaacagatt. tccttgaaagaacttgattttaaattgagaaaacaacttattgaaaaaaataatctgtac ggtaacgttggttcaggtaaaattgttattaacatgaaaaacggtggaaagtacacgttt gaattgcacaaaaaactacaagaaaatcgcatggcagatgtcattaatagtgaacaaatt aaaaacatcgaagtg . tttgaaa 438. jnkittiaktslalgllttgvittttqaanattpss tkveapqstppstkieapqskpnat tppstkveapqqtanattppstkvttppstntpqpmqstksdtpqspttkqvpteinpkf kdlrayytkpslefkneigiilkkwttirfmnwpdyfiykialvgkddkkygegvhxr.v dvfwleennynlekysvggitksnskkvdhkagvritkednkgtishdvsefki tkeqi slkeldfklrkqlieknnlygnvgsgkivikmknggkytfelhkklqer.miadvinseqi knievnlk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 97 439.
    gtgaatt -.tcgtgataaaattcaaaagtttagtattcgtaaatatacagttggtacattt tcaacteLcaĽtgcgäcatĽggtatttttaggattcaatacatcacaagcacatgctgct gaaacaaatcaaccagcaagcgtggttaaacagaaacaacaaagtaataatgaacagact gagaatcgagaatctcaagtacaaaattctcaaaattcacaaaatggtcaatcattatct gctactcatgaaaatgagcaaccaaatattagtcaagctaatt.tagtagatcaaaaagta gcgcaatcatctactactaatgatgaacaaccagcatctcaaaatgtaaatacaaagaaa gattcggcaacggctgcgacaacacaaccagataaagaacaaagtaagcataaacaaaac gaaagtcaatctgctaataaaaatggaaacgacaatagagcggctcatgtagaaaatcat gaagcaaatgtagtaacagcfu cagattcatctgataatggtaacgtacaacatgaccga aatgaattacaagcgttttttgatgcaaattatcatgattatcgctttattgaccgtgaa aatgcagattctggcacatttaactatgtaaaaggcatttttgataagattaatacgtta ttaggcagtaatgatccaataaacaataaagacttgcaacttgcatacaaagaattggaa caagctgttgctttaattcgtacaatg'cctcaacgtcaacagactagccgacgttcaaat agaat tcaaacgcgttcggt tgagtcaagagc tgcagagcctagatcagtatcagac tat caaaatgcaaattcatcatattatgttgaaaatgctaatgatggttcgggctatcctgtt ggtacatatatcaatgcttctagtaaaggggcgccatataatttaccaactacaccatgg aatacattgaaggcctctgactcaaaggaaattgctcttatgacagcgaaacaaactgga gacgggtaccaatgggttattaagtttaataaaggacatgctccacatcaaaatatgatc ttttggtttgcattaccagcagaccaagtgccagtaggaagaactgactttgtáacagtt aattcagatggaacaaatgtacaatggagtcatggagcaggagcaggtgcaaataaacca cttcaacaaatgtgggaatatggagtaaatgatcctcatcgttcacatgactttaaaata ag&aatagaagtggccaagtaatatatgactggccaactgtccatatttattctttagaa ga tttatctagagcgag tgattattt ta gtgaagctggagcgacacctgctactaaagct tttggtagacaaaattctgaatatattaatggtcaaaaacctgctgaatcaccgggtgtt cctaaagtttatactttcatcggtcaag;—gatgcaagf-atacaatttcatttaaaaca caasgtccaactgttaataaattgtactatgcagcaggtgggcgtgctttagagtacaat caattatttatgtacagtcaactatacgtcgaatcaacgeaagaccatcaácaacgtctt aatggtttaagacaagtggttaatcgtacatatcgcataggtacaactaaacgtgtagaa gtgagtcaaggaaatgtacaaacgaaaaaggtattagaaagtacaaacctaaatatagat gattttgttgatgatcctttae.gttatgttoagacgccgagtaataaagtgttaggattt tattcgaataatgcaaatactaatgcttttagaccgggtggagcccaacaattaaatgaa tatcaattcagtcaattatttactgatcaaaaattacaagaagcagcaagaäctagaaac ccaataagattaatgattggtttcgactatcctgatgcttatggtaatagtgaaacttta gttcctgttaacttaacggtattacctgaaatocaacataatattaaattctttaaaaat gacgatactcaaaatattgctgaaaaaccattttcaaaacaagctgggcatccagttttc tatgtatatgcaggíaaccaagggaatgcttccgtgaatttaggtggtagcgtaacatct attcaaccattacgca staatttaacaagt&atgagaatfcttacagataaagattggcaa attacaggtattcčjcgtacattacacattgaaaactcgacaaatagacctaataatgcc agagaacgcaatatígaacttgttggtaacttattaccaggggattactttggaacgata cgttttggacgtaaagaacaattattcgaaattcgtgttaaaccacatacaccaacaatt acaacgacagctgagcaattaagaggtacagcattacaaoaagtgcctgttaatatttcg ggaataccgttggatccatcggcattggtttatttagttgccccaacaaatcaaactacg aatggtggtagtgaggcagatcaaataccatctggttatacgatacttgcgactggtaca cctgatggggtgcataatacaattactatacgaccgcaagattatgttfftattcatacca cctgtaggtaaacaaattagagcagtagtttattataataaagtagttgcatctaatatg agtaatgctgttactattttgccagatgncattccaccáacaatcaataatcctgttgga ataaatgccaaatactatcgaggcgacgaagtcaactttacaatgggtgtctctgataga cattctggtataaaaaatacáactattacgacattgccgaatggttggacatcaaattta acaaaagcggataagaataatggctcattatctattacaggtagagtgajrsatgaatcag gcatttaacagtgatattacatttaaagtgtcagcgacagacaatgtcaataatacgaca aatgatagtc'aatctaaacatgtttcaattcatgtaggtaaaattagtgaagatgctcat ccgattgtattaggaaatactgagaaagttgtagtagtcaatccgactgctgtatc: ..-.at gatgaaaagcaaaccataattactgcctttatgaataaaaaccaaaatataagaggi'cat ttagcatcaactgatccagtaactgtcgataataatggtaatgtcacattac.ictaccgt gatggctcatcgacaacgcttgatgctacaaatgtgatgacatacgaaccagttgtgaaa cctgaataccaaactgtcaatgctgctaaaacägcaacggtaacgattgctaaaggacaa tcatttagtattggtgatattaaacaatattttactttaagtaatggacaacctattcca agsggcacattta.'aaätattacatctgatagtactattccaactgcacaagaagttagt caaatgaacgcaggcacgcagttataccatataactgctacaaatgcgtatcataaacat agtga;ľjacttctatattagtttgaaaatcatcsatgtgaaacaaccagaaggcgatcaa cgtg·>tatcgtacatcaacatatgatttaactactgatgaaatctcaaaagtaaaacaa gc.Lr.tcattaatgcaaatagEgatgtaattacgcttgccgaagc*.gatatttcagttaca aatacacctaatggtgctaatgtaagtactattacagtaaatatcaataaaggtcgatta acgaaatcattcgcgtcaaacctagctaatatgaatttcttgcgttgggttaatttccca caagattatacagtgacatggacgaatgcaaaaattgcaaacagaccaacagatggtggt ttatcatggtctgatgaccataaatctttaatttatcgttatgatgctacattaggtact caacttacgacgaatgatattttaacaatgttaaaagcaacaactacagtgcctggattg cgaaataacattactggtaatgaaaaatcacaagcagaagctggcggaagacctaacttt agaacgactggttattcacaatcaaatgcgacaactgatggtcaacgtcaatttacgttg aatggtcaagtgattcaagtgttagacatcatcaacccttcaaacggttatggtgggcaa cctgttacaaattcaaatactcgtgcaaaccatagtaactcaactgttgttaacgtaaac gaaccggcagctaatggtgctggcgcatttacaattgaccacgttgtaaaaagtaattct acacataatgcaagtgatgcagtttataaagcacagttatacttaacgccatatggtcca aaacaatatgttgaacatttaaatcaaaatacaggaaatactactgacgctattaacatt tattttgtaccaagtgacttagtgaatccaacaatttcagtaggtaattacactaatcat caagtgttctcaggtgaaacatttacaaatactattacagcgaatgataactttggtgtg caacctgtaactgtaccaaatacatcacaaattacaggtactgttgataataaccatcaa catgtttctgcaacggcaccaaatgtgacatcagcaactaataagácaatcaatttatta gcaactgatacaagcggcaatacagctacaacttcgttcaatgtaacagtgaaacctttg cgtgataaatatcgagttggtacttcatcaacggctgctaatcctgtgagea. ttgccaat atttcgaataatgcgacagtatcacaagctrfatcaaacgacaattattaattcgttaacg t ttactgaaacagtaccaaatagoagttatg-aagagcaagtgcgsatgasriicactag C aaaacagttagtaatgtcagtcgtactggaaataatgccaatgtcacagtaactgttact tatcaagatggaacaacatcaacagtgactgtacctgtaaagcatgtcattccagaaatc gttgcacattcgcattacactgtacaaggccaagacttcccagcaggtaatggttctagt gcatcagattaetttaagttatctaatggtagtgacattgcagatgcaactattaeatgg gtaagtggacaagcgccaaataaagataatacacgtattggtgaagatataactgtaact gcacatatcttaattgatggcgaaacaacgccgattacgaaaacagcaacatataaagta gtaagaactgtaccgaaacatgtctttgaaacagccagaggtgttttatacccaggtgtt tcagatatgtatgatgcgáaacaatatgttaagccagtaaataattcttggtcgacaaat gcgcaacatatgaatttccaatttgttggaacatatggtcctaacaaagatgttgtaggc atatctactcgtcttattagagtgacatatgataatagacaaacagaagatttaactatt ttatctaaagttaaacctgacccacctagaattgacgcaaactctgtgacatataaagca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 98 ggtcttacaaaccaagaaattaaagttaataacgtattaaataactcgtcagtaaaatta tttaaagcagataatacaccattaaatgtcacaaatattactcatggtagcggttttagt tcggttgtgacagtaagtgacgcgttaccaaatggcggaattaaagcaaaatcttcaatt tcaatgaacaatgtgacgtatacgacgcaagacgaacatggtcaagttgttacagtaaca agaaatgaatctgttgattcôÄätgacagtgcaacagtaacagtgacaccacaattacaa gcaactactgaaggcgctgtatttattaaaggtggcgacggttttgatttcggacacgta gaaagatttattcaaaacccgccacatggggcaacggttgcatggcatgacagtccagat acatggaagaatacagtcggtaacactcataaaactgcggttgtaacattacctaatggt caaggtacgcgtaatgttgaagttccagtcaaagttt; tccagttgctaatgcaaaggcg ccatcacgtgatgtgaaaggtcaaaatttgactaatggaacgga tgcgatgaactacatt acatttgatccaaatacaaacacaaatggtatcactgcagcatgggcaaatagacaacaa ccaaataaccaacaagcaggcgtgcaacatttaaatgtcgatgtcacatatccaggtatt tcagctgctaaacgagttcctgttactgttaatgtatatcaatttgaattccctcsaäct acttatacgacaacggttggaggcactttagcaagtggtacgcaagcatdaggatatgca catatgcaaaatgctactggtttaccaacagatggatttacgtataaatggaaccgtgat actacaggtacaaatgacgeaaactggtcagctatgaataaaccgaatgtggc·.·--aagtc gttaacgcaaaatatgacgtcatctataacggacatacttttgcaacaccttta:;?agcg aaatttgtagtaaasgatgtgcaaccagcgaaaccaactgtgactgaaacagcggcagga gcgattacaattgcacctggagcaaaccaaacagtgaatacacatgccggtaacgtaacg acatacgctgataaattagttattaaacgtaatggtaacgttgtgacgacatttacacgt cgcÄitaatacgastQcatgggtgaaagaagcatctgcagcaactgtagcagstattgct ggaa.toataatggtafctactgttgcagcaggtactttcaaccctgctgatacaattcaa gttgLtgcaacgcaaggaagcggagagacagtgagtgatgagcaacgtagtgatgatttc acagtt gtcgcaccacaaccgaaccaagcgactactaagatttggcaaaatggtcatatt gatatc.icgcctaataatccatcaggacatttaattaatccaactcc.agcaatggatatt gcttacactgaaaaagtgggtaatggtgcagaacatagtaagacaaitaatgttgttcgt ggtcaaaataatcaatgsacaattgegaataagcctgactatgtaacgttagatgcacaa actggtaaagtgacgtccaatgccaatactataaaaccaaattcatcaatcacaattact ccgaaagcaggtacaggtcactcagtaagtagtaatccaagtacattaactgcaccggca gctcatactgtcaacacaactgaaattgtgaaagattatggttcaaatgtaacagcagct gaaattaacaatgcagtfccaagttgctaataaacgtactgcaacgattaaaaatggcaca gcaatgcctactaatttagctggtggtagcacaacgacgattcctgtgacagtaactL ac aatgatggtagtactgaagaagtacaagagtccattttcacaaaagcggataaacgtgag ttaatcacagctaaaaatcatttagatgatccagtaagcactgaaggtaaaaagccaggt acaattacgcagtaeaataatgc&atgcätaatgcgcaacaacaaaecaatactgcgaaa acagaagcacaacaagtgattaataatgagcgtgcaacaccacaacaagtttctgacgca ctaactaaagttcgtgcagcacaaactaagattgatcaagctaaagcattacttcaaaat aaagaagataatagccaattagtaacgtctaaaaataacttacaaagttctgtgaaccaa gtaccatcaactgctggtatgacgcaacaaagtattgataactataatgcgaagaagcgt gaagcagaaactgaaataactgcagctcaacgtgttattgacaatggcgatgcaactgca caacaaatttcagatgaaaa.acatcgr.gtcgataacgcattaacagcattaaacciagcg aaacatgatttaactgcagatacscaCgccttagagcaagcagtgcaacaattgaatcgc acaggtacaacgactggtaagaagccggcaagtattactgcttacaataattcgattcgt gcacttcaaagtgacttaacaagtgctaaaaatag-gctaatgctattattcaáaagcca ataagaacagtacaagaagtgcaatctgcgttaacaaatgtaaatcgtgtcaatgagcga ttaacgeaagcaattaatcaattagtacctttagctgataatagtgctttaaaaactgct aagacgaaacttgatgaagaaatcaataaatcagtaactactgatggtatgacacaatca tcaatccaagcatatgaaaatgctaaacgtgcgggtcaaacagaatcaacaaatgcacaa aatgttattaacaatggtgatgcgactgaccaacaaaf.tgccgc3j3aaaaacaaaagta gaagaaaaatataatagcttaaaacaagcaattgcts gattaactccagacttggcacca ttacaaactgcaaaaactcagttgcaaaatgatattgatcagccaacgagĽJcgactggt atgacaagcgcatc.tattgcagcatttaatgaaaaactttcagcagctagaactaaaact caagaaattgatcgtgtattagcctcacatccagatgttgcgacaatacgtcaaaacg-tg acagcagcgaatgccgctaaatcagcacttgatcaagcacgtaatggcttaacagtcgat aaagcgcctttagaaaatgcgaaaaatcaactacaatatagtattgacacgcaaacaagt acaactggtatgacacaagactctataaatgcatacaatgcgaagttaacagctgcacgt aataagattcaacc-.'iatcaatcaagtattagcaggttcaccgactgtagaacaaattaat acaaatacgtcta·: igcaaatcaagctaaatctgatttaga tcatgcacgtcaagcttta acaccagataaag :; ccgcttcaaactgcgaaaacgcaatc tgaacaaagca ttaatcaa ccaacggataca; „ggtatgacgaccgcttcgttaaatgcgtacaaccaaaaattacaa gcagcgcgtcaaa ttaactgaaattaatcaagtgttgaatggcaacccaactgtccaa aatatcaatgatfi , gtgacaga :3caaaccaagctaa:;gatcaattaaatacagcacgfc caaggtttaacaf -gatagacôgccagcgt-taacaacsctacatggtgcatctaactta aaccaagcacaac&iaataatttcacgca?.caaattaa’;gctgctcaaaatcatgctgcg cttgaaacaat taagtctaacat tacggc .·. t taaata:. t gcgatgacgaaattaaa agac agtgttgcggataataatacaatt&a ttcagatcaaaaV.cacčjctgacgcaacaccí.gct aataaaceagcgtatgataatgcagt taatgcggctaaaggtgtca ttggagaaacgact aatccaacgatggatgttaacacagtgaaccaaaaagcagcatctgttaaatcg?.ccaaa gatgctttagatggtcaacaaaacttacaacgtgogaaaacagaagcaacaaatgcgatt acgcatgcaagtgatttaaaccaagcacaaaagaatgcattaacacaacaagtgaatagt gcacaaaacgtgcaagcag-taaacíatattaaacaaicgactcaaagcttaaatactgce atgacaggtttaaaacgtggcgttgctaatcataaccaagtcgtacaaagtgataattat gtcaacgcagatactaataagaaaaatgattacaacaatgcatacaaccatgcgaatgac attattaatggtaatgcacaacatccagttataacaccaagtgatgttaacaatgcttta tcaaatgtcacaagtaaagaacatgcattgaatggtgaagc taagttaaatgctgcgaaa caagaagcgaatactgcattaggtcatttaaacaatttaaataatgcacaacgtcaaaac ttacaatcgcaaattaatggtgcgcatcaaattgatgcagttaatacaattaagcaaaat gcaacaaaettgaatagtgcaatgggtaacttaagacaagctgttgcagataaagatcaa gtgaaacgtacagaagattatgcggatgcagatacagctaaacaaaatgcatataacagt gcagtttcaagtgccgaaacaatcattaatcaaacaacaaatccáacgatgtctgttgat gatgttaatcgtgcaacttcagctgttacttctaataaaaatgcattaaatggttatgaa aaattagcacaatctaaaacagatgctgcaagagcaattgatgcattaccacatttaaat aatgcacaaaaagcagatgttaaatctaaaattaatgctgcatcaaatattgctggcgta a?, tactgttaaacäacaaggtacagatttaaatacagcgatgggtaacttgcaaggtgca accaatgatgaacaaacgacgcttaatagtcaaaactatcaagahgcgacacctagtaag aaaacagcatacacaaatgcggtacaagctgcgaaagatattttaaataaatcaaatggt caaaataaaacgaaagatcaagttactgaagcgatgaatcaagtgaattctgctaaaaat aacttagatggtacgcgtttattagatcaagcgaagcaaacagcaaaacagcagttaaat aatatgacgcatCtaacaactgcacaaaaaacgaatttaacaaaccaaattaatagtggt actactgtcgctggtgttcaaacggttcaatcaaatgccaatacattagatcaagccatg aat acg ttaagacaaag ta t tgccaacaaagatgcgac taaagcaagtgaagattacg ta gatgctaataatgataagcaaacagcatataacaacgcagtágctgctgctgaaacgatt
    WO 02/059148
    - 99 PCT/EP02/00546 attaatgctaatagtaatccagaaatgaatccaagtacgattacacaaaaagcagagcaa gtgaatagttctaaaacggcacttaacggtgatgaaaacttagctgctgcaaaacaaaat gcgaaaacgtacttaaacacattgacaagtattacagatgctcaaaagaacaatttgatt agtcaaattactagtgcgacaagagtgagtggtgttgatactgtaaaacaaaatgcgcaa catctagaccaagctatggctagcttacagaatggtattaacaaccaatctcaagtgaaa tcatctgagaaatatcgtgatgctgatacaaataaacaacaagagtatgataatgctatt actgcagcgaaagcgattttaaataaatcgacaggtccaaacactgcgcaaaatgcagtt gaagcagcattacaacgtgttaataatgcgaaagatgcattgaatggtgatgcaaaatta a t tgcagctcaaaacgcagcgaaacaacatttaggtactttaacgcatatcactacagct caacgtaatgatttaacaaatcaaatttcacaagctacaaacttagctggtgttgaatct gttaaacaaaatgcgaatagtttagatggtgctatgggtaacttacaaacggctatcaac gataagtcaggaacattagcgagccaaaacttettggatgctgatgagcaaaaacgtaat gcatacaatcaagctgtatcagcagccgaaaccattttaaataaacaaactggaccgaat acagcgaaaacagcagtcgaacaagcacttaataatgttaataatgcgaaacatgcatta aatggtacgcaaaacttaaacaatgcgaaacaagcagcgaetacagcaatcaatggcgca tctgatttaaatcaaaaacaaaaagatgcattaaaagcacaagctaatggtgctcaacgc gtatctaatgcacaagatgtacagcacaatgcgactgaactgaacacggcaatgggcaca ttaaaacatgccatcgcagataagacgaatacgttagcaagcagtaaatatgttaatgcc gatagcactaaacaaaatgcttacacaactaaagttaccaatgctgaacatattattagc ggtacgccaacggttgttacgacaccttcagaagtaacagctgcagctaatcaagtaaae agcgcgáaacaagaattaaatggtgacgaaagattacgtgaagcaaaacaaaacgccaat actgctettgatgcattaacacaattaaatacacctcaaaaagctaaattaaaagaacaa gtgggacaegccaatagattagaagacgtacaaactgttcaaacaaatggacaagcattg aacaatgcaatgaaaggcttaagagatagtattgctaac yaaacaacagtcaaaacaagt caaaactatacagacgcaagtccgaataaccaatcaaca -.ataatagcgctgtgtcaaat gcgaaaggtatcattaatcaaactaacaatccgactatc:, atac tagtgcgattacccaa gctacaacacaagtgaataatgctaaaaatggtttaaacggtgctgaaaacttaagaaat gcacaaaacactgctaagcaaaacttaaatacattatcacacttaacaaataaccaaaaa tctgccatctcatcacaaattgatcgtgcaggtcatgtgagtgaggtaactgctactaaa aatgcagcaactgagttgaatacgcaaatgggtaacttggaacaagctatccatgatcaa aacacagttaaacaaagtgttaaatttactgatgcagataaagctaaacgtgatgcgtat acaaatgcggtaagcagagctgaagcaattctgaataaaacgcaaggtgcaaatacgrtct aaacaagatgttgaagcggctattcaaaatgtttcaagtgctaaaaatgcattgaatggt gatcaaaacgttacaaatgcgaagaatgcagctaaaaatgcattaaataacttaacgtca attaataatgcacaaaaacgtgacttaacaactaaaattgatcaagcaacaactgtagct ggtgttgaagctgtatctaatacgagrtacacaattgaatacagcgatggctaacttgcaa aatggtattaatgataaaacaaatacactagcaagtgaaaactatcatgatgctgattca gataagaaaactgcttatactcaagccgttacgäacgcagaaaatattttaaataaaaat agtcgatcaaatttagacaaaactgccgttgaaaacgcgttgtcacaagttgctaatgcg aaaggtgccctaaatggtaaccataatttagagcaagctaaatcaaatgcaaacactact ataaacggacttcaacatttaacaactgctcaaaaagataaattgaaaoaacaagtgcaa caagcacaaaatgttgcaggtfftagatactgttaaatcaagtgccaacacatcaaatggt gctatgggtaogttaagaaatagcatacaagataacacagctacgaaaaatggccaaaac tatcttgatgctacagaaGgtaacaaaacaaactataacaatgctgttgatagtgctaat ggtgtcattaatgcaacaagcaatccaaatatggatgctaatgcaattaaccaaatcgct acacaagtgacatcaacgaaaaatgcattagatsgtacacataatttaacgeaagcgaaa caaacagcaacaaatgccatcgatggtgctactaacttaaataaagcgcaaaaagatgcg ttaaaagcacaagttacaagtgcgcaacgtgttgcaaatgtaacaagtatccaacaaact gcaaatgaacttaatacagctntgggtcaattacaacatggtattgatgatgaaaatgca acaAaacaaactcaaaaatatcgtgacgctgaacaaagtaagaaa&ctgcttatgatcaa gctgtagc.tgctgcgaaagcaattttaaataaacaaacaggttca aattcagataaagca gcagrttgaccgtgcattacaacaagtaacaagtacgaaagatgcattgaatggtgatjca aaactggcagaagcgaaagcggcagctaaacaaaacttaggcactttaaaccatattacg aatgc&caaegtactgacttagaaggccaaaaeaatcaagcgacgactgttgatggegtt aatactgtaaaaacaaatgccaatacattagacggcgcaatgaatagcttacaaggttca atcaatgataaagatgcgacettaagaaatcaaaattatcttgatgcggatgaatcaaaa cgaaatgcatatacgcaagctgtcacagcggctgaaggcattttaaacaaacaaactggt ggtaacacatctaaagcagacgttgataatgcattaaatgcagttac^agagcgaaagcg gctttaaatggtgctgacaacttaagaiatgcgaaaacttcagcaariaatacga t tgát ggtttacctaacttaacacaattacsaaaágacaacttgaagcatcaagttgaac aac ?g c aaaatgtagcaggtgT.aaatggtgtnaaagataaagg-taatacgt taaatact-r ·. .· · g ggtgcattacgtaca3í,catccaaaatgataatacgacgaaaacaagtcaaaattatctt gatgcatctgacagqaacaaaaataattacaatactgctfftaaataatgcaaatggtgtt attaatgcaacgaacaatccaaatatgcntgctaatgcgattaatggcatggcaaatcaa gtcaatacaacaaaagcagcgttaaatggtgcacaaaacttagctcaagctaaaacaaat gcgacgaacacaattaacaacgcacatgacttaaaccaaaaacaaaaagatgcattsaaa acacaagttaacaatgcacaacgtgtatctgatgcaaataacgttcaacacactgcaact gaattgaacagtgcgatgacagcacttaaagcagctattgctgataaagaaagaacaaaa gcaagcggtaattatgtcaatgctgatcaagjaaaacgtcaagcgtatgattcaaaagtg' actaacgctgaaaatatcattagtggtacačcg^atgcgacattaacagtcaatgacgta aatagtgcggcatcacaagtcaatgcggctaaaacagcattaaatggtgataacaactta cgtgtagcgaaagagcatgccaacaatacaattgacggcttagcacaattgaataatgca caaaaagcaaaattaaaagaacaagttcaaagtgcaactacattagatggtgttcaaact gttaaaaatagttctcaaacgttgaatacagcgatgaaaggcttaagagatagtattgcg aatgaagc aacaattaaagcaggtcaaaactacactgacgcaagtccaaataatcgtaac gagtacgacagtgcagttactgcagcaaáagcaatcattaatcaaacatcgaacccaacg atggaaccaaatactattacgcaagtaacatcacaagtgacaactaaagaacaggcatta aatggtgcgcgaaacttagctcaagctaagacaactgcgaaaaacaacttgaataactta acatcaattaacaatgcacaaaaagatgcgttaacgcgtagcattgatggtgcaacaaca gtagctggtgtáaatcaagaaactgcaaaagcaacasraattaaataacgcaatgcatagt ttacaaaatggtatcaatgatgagacacaaacaaaacaaactcagaaatacctagatgca gagccaagtaagaaatcaccttatgatcaagca'taaatgcagcgaaagcaattttaaca aaagctagtggtcaaaatgtagacaaagcag:. igttgaacaagcattgcaaaatgtgaac agtacgaagacggcgttgaacggtgatgcgaaattaaatgaagctaaagcagctgcgaaa caaacgttaggtacattaacacacattaataatgcacaacgtacagcgttagacaatgaa attacacaagcaacaaatgttgaaggtgttaatacagttaaagccaaagcgcaacaatta gatggtgctatgggtcaattagaaacatcaattcgtgataaagacacgacgttacaaagt caaaattatcaagatgctgatgatgctaaacgaactgcttattctcaagcagtaaatgca gcagcaactattttaaataaaacagctggcggtaatacacctaaagcagatgttgaaaga gcaatgcaagctgttacacaagcaaatactgcattaaacggtattcaaaacttagatcgt gcgaaacaggctgctaacacagcgattacaaatgcttcggacttaaatacaaaacaaaaa gaagcattaaaagcacaagtaacaagtgcaggacgtgtatctgcagcaaatggtgttgaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 100 catactgcgactgaattaaatactgcgatgacagctttaaagcgtgccattgctgataaa gctgagacaaaagc tagtggtaactatgtcaatgctgatgcgaataaacgtcaagcatat gatgaaaaagttacagctgccgaaaatatcgttagtggtacaccaacaccaacgttaaca ccagcagatgttacaaatgcagcaacgcaagtaacgaatgctaagacgcagttaaacggt aatcataatttagaagtagcgaascaaaatgctaacactgcaattgatggtttaacttct ttaaatggtccgcaaaaagcaaaacttasagaacaagtgggtcaagcgacgacgttgcca aatgttcaaactgttcgtgataatgcacaaacattaaacactgcaatgaaaggtctacga gatagcattgcgaatgaagcaacgattaaagcaggtcaaaactacacagatgcaa'tcaa aacaaacaaactgactacaacagtgcagtcactgcagcaaaagcaatcattggtcaáaca actagtccatcaatgaatgcgcaagaaattaateaagcgaaagaccaagtgacagctaaa caacaagcgttaaacggtcaagaaaacttaagaactgcgcaaacaaatgcgaagcaacat ttgaacggcttaagtgacttaactgacgctcaaaaagatgcagtgaaacgtcaaatcgaa ggtgcaacgcatgttaatgaagtaacacaagcacaaaataatgcggatgcattaaataca gctatgacgaacttgaaaaatggtattcaagatcagaatacgattaagcaaggtgttaac ttcactgatgccgacgaagcgaaacgtaatgcatatacaaatgcagtgac;caagctgaa caaattttaaataaagcacaaggtccaaatacttcaaaagacggcgtcgaaactgcgtta gaaaatgtacaacgtgctaaaaacgaattgaacggtaatcaaaatgttgcgaacc. jtaag acaactgcgaaaaatgcattgaataacctaacatcaattaataatgcacaaaaagaagea ttgaaatcacaaattgaaggtgcgacaacagttgcaggtgtvaatcaagtgtctacaacg gcatctgaattaaatacagcaatgagcaacttacaaaatggŕattaatgateiaagcagct acaaaagcagctcagaaatatactgatgcagatagagaaaaacaaactgcatacaatgac gctgtaacagcagctaaaacgttattagataaaacagctggttcaaatgacaataaagca gctgttgaacaagcattacaacgtgtgaatactgctaaaacagcattaaatggtgacgag cgattaaatgaagcgaagaacacagctaaacaacaagtagcgacaatgtcacacttaact gatgctcaaaaagcaaacttaacatcgcaaatcgaaagtggtacgactgttgcaggcgtt caaggtattcaagctaatgccggtac;:.ttagatcaagcaatgaatca.attaagacaá?.gt attgcttctaaagatjcgactäaatciagcgaagattatcaagacgcgaatgcagaĽĽta caaaatgcatacaatgatgcggtaactaatgctgaaggtattattagtgcaacgaaĽaac cctgaaatgaatcctgatacaattaaccaaaaagcgagccaagtgaacagtgcgaagict gcattgaacggtgatgaaaaattagcagcagcaaaaeaaactgcgaaatcagatatcggC cgtttgacagacttgaacaatgcacaacgaactgcggcaaatgctgaagtggŕ.tcaagca ccaaatcttgcagctgtcacagcggctaaaaataaagcaacatcgttaaatacagcgatg ggtaattcgaaacatgcacttgctgaaaaggatsacacgaaacgtagt:gtcaattacaca gatgcggatcaaccaaaacaacaagcgtatgatactgcggttacacaijcagaagcaatt actaatgctaatggcagcaacgcsaatgaaacacaagttcaagcagen-taaaccaattg aatcaagctaaaaatgacttgaatggtgataataaagttgctcaagcaaaagagtcagcg aaacgtgcattagcttcatatagtaacttgaataatgcgcaatcaactgcagcačictagt caaattgacaatgcaacgacagtagcag /cgtaactgctgcacaaaatactgctaatgaa ttaaatacagcaatgggtcaacttcaaaatggtataaatgaccaaaacactgttaaacaa caag-gaactttacagatgctgaccaaggfcaagaaagatgcttacaoaaatgctgttacg aatgctcaaggtattttagataaagcacacggtcaaaatatgacgaaagcacaagttgaa gctgcattaaatcaagtaacgactgctaagaatgctttaaacggtgacgcaaatgtaaga cu3gcaaaatcagatgcgaaagcaaacttaggtacattaacacacti:aaíi::aatgcacaa ač.acaagatttaacatcacaaatcgaaggcgcaacaacagtcaacggtg7 aatggtgtt aaaicgaaagcacaagacttagatggtgcaatgcaacgattacaatcagv:.atagcaaat aaagatcaaactaaagcgagcgaaaattacatcgacgcagatccaactasgaaaacagca tttgataatgctatcacacaagctgaatcttac-.taaataaagatcacjgcgcg&av.í'.a gataägcaagctgttgaacaagcaattcaaagt-gtaaegtetaetgaaa itgctttgaac ggtgacgcgaacttacaacgcgctaaaactgaagctatacaagctatcg ataacttgaca catttgaatacaccacaaaaaacagcattnaaacaacaagtgaäcgctgcgcaacctgta tcaggtgtaactgátctgaaaaatagtgctacatcacttaataatgcgatggatcaäíta asacaagcasttgctgatcatgacacaattgtagctagtggtaattacactaacgcgagt cctsataag.’aaggtgcttatactgatgcatataatgctgcjaaaaacattgtaaacgjt tcscctaatgtgattacaaatgcagcagatgtta!agcagc1.„acacaacgtgttaataat gctgaaacaggtttaaacggtgatacaaacttagcaactg. -’iagcaacaagctaaagat gcattoogtcaaatgacacatttotctgatgcacaaaaac.·. vgtattactggtcaaatt gatagcgcsacacaagtaactggcgtt.caaagtgtgaaage.c.2 jcgcgacaaatcttgat aatgcaatgaatcaacttcgaaatagtattgcgaataaagatgatgtaaaagcgagtcaa ceatatgttgatgcagatagagataaacaaaatgcatacaatacagcagtí Bcaaatgct gaaaatatcattaatgcaacgagtcagccgacacttgatGcatctgcagtaacacaagca getaaťcaagtgagcactaacaaaactgegcttaatggtgcacaaaacttagcgaa’ľana aagcaagaaacgactgctaacatcaaccaattaagtcatttaziataatgctcaaaagcaa gatttaaatacgcaagtgacaaatgcaccaaatattagcacagtaaatcaagtgaaaact aaagctgaacaattagatcaagcaatggaacgtttaatcaacggaatccaagacaaagat caagtgaaacaaagtgttaactttacagatgcsgatccagaaaaiicaaacfigcstacaac aatgcggt.aactgctgctgaaaatattattaatcaagcaaatggtacaaae.-íľg.aäcc.aa tcacaagttgaagcagcactttcaactgtaacaactacgaaacaagcgttg.iatcjigat agaaaagtaacagatgctaaaaacaatgcaaaccaaacattatctacgttagrataactta aacaatgcacaaaaaggtgctgttactgjaaBcatcaatcaagcgcacactgtagctgaa gtaacgcaagccattcaaaccgctcagg.'.actgaatacagcgatgggtaactegaaaaat agcttgaatgataaagacactacacttggcagtcaaaactttgcagatgcagatccagag aagaaaaatgcatacaatgaagcggttcataatgctgaaaatattttaaataaatctaca ggtacgaacgtgcctaaagatcaagttgaagcagctatgaatcaagtgaatgctacaaaa gcagcgcttaatggtactcaaaaccttgaaaaagctaaacaacacgcaaatacagcaatt gacggtttaagccatttaacaaatgcacaaaaagaggcattaaaacaattggtacaacaa tcgactactgttgcagaagcacaaggcaatgagcaaaaagcaaacaatgttgatgcagca atggacaaattacgtcaaagtattgcagataatgcgacaacaaaacaaaaccaaaattat actgatgeaagtcagaataaaaaggatgcgtacaataatgctgtcacaactgcacaaggt attattgatcaaactacaagtccaactt-tagatccgactgttatcaatcaagctgcfcgga caagtaagcaeaactaaaaatgcattaaatggtaatgaaaacctagaggcagcgaaacaa caagcgtcacaatcattaggttcattagataacttaaataatgcgcaaaaacaaacagti actgatcaaattaatggcgcgcatactgttgatgaagcaaatcaaattaagcaaaatgcg caaaacttaaatacagcgatgggtaacttgaaacaagcgatagctgacaaagatgctacg aaagcgacagttaacttcactgatgcagatcaagcaaaacaacaagcatataacactgct gttacaaatgctgaaaatatcatttcaaaagctaatggcggcaatgcaacacaagctgaa gttgaacaagcaatcaaacaagttaatgc tgcaaaacaagcattaaatggtaatgccaac gttcaacatgcaaaagaegaagcaacagcattaattaatagctctaatgaccttaaccaa gcacaaaaagacgcattaaaacaacaagttcaaaatgcaactactgtagctggtgtaaac aatgttaaacaaacagcacaagagttaaacaatgctatgacacaattaaaacaaggcatt gcagataaagaacaaacaaaagctgatggtaactttgtcaatgcagatcctgataagcaa aatgcatataatcaagcagtagcgaaagctgaagcattaattagtgctacgcctgatgtt gtcgttacacctagcgaaattactgcagcgttaaataaagttacgcaagctaaaaatgat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 101 ttaaa tggtaatacaaacttagcaacggcgaaacaaaatgttcaacatgctattgatcaa ttgccaaacttasaccaagcgcaäcgtgatgaatacagcaaacaaatcacgcaagcaaca cttgtaccaaacgtcaatgctattcaacaagcggcgacaacgcttaatgacgcgatgaca caattgaaacaaggtattgcgaataaagcacaaattaaaggtagcgagaactatcacgat gctgatactgacaagcaaacagcatatgataatgcagcaacaaaagcagaagaattgtta aaacaaacaacaaatccaacaatggatccaaatacaattcaacaagcattaactaaagtg aatgacacaaatcaagcacttaacggtaatcaaaaattagctgatgccaaacaagatgct aagacaacacttggtacactagatcatttaaatgatgctcaeäKacaagcgctaacaact caagttgaacaagcaccagatattgcaacagttaataatgttaagcaaaatgctcaaaat ctgaataatgctatgactaacttaaacaatgcattacaagataaaactgagacattaaat agcattaactttaetgatgcagatcaagctaagaaagatgcttatactaatgcggtttca catgcagaaggtattttatctaaagcaaatggcagcaatgcaagtcaaactgaagtggaa caagcgatgcaacgtgtgaacgaagcgaaacaagcattgaatggtaatgacaatgtacaa cgtgcaaaagatgcagcgaaacaagtgattacaaatgcaaatgatttaaatcaagcgcaa aaagatgcattaaaacaacaafftcgatgctgcgcaaaccgttgcaaatgtaaacacgatt aagcaaacagcacaagatttaaatca’agcaatgacacaattgaaacaaggtattgcagat aaagaccaaactaaagcaaatggtaactttgtcaatgctgatactgataagcaaa?.tgct tacaacaatgcggtagcacatgctgaacaaataattagtggtacaccaaatgcaaacgtg gatccacaacaagtggctcaagcgttacaacaagtgaatcaagctaagggtgatttae.;ic ggtaaccataacttacaagttgctaaage-.-aatgcaaatacagccattgatcagttacca aac c Caaatcaaccacaaaaaacagcatz . .'.aagaccaagtgtcgcatgcagaacttgtt acaggtgttaatgctattaagcaaaatí-ccgatgcgttaaataotgcaatgggtacattg aaacaacaaattcaagcgaacagtcaa-.íaccacagtcagttgactttacacaagcggat caagacaaacaacaagcatataacaatscggctaaccaagcgcaacaaatcgcaaatĽgc ataccaacacctgtat c'jäcgcctgatecagtaacacaeg'cagtgacaactatgaama gcgaaagatgc&ttaaacggtgaegaaaaaCtagcacaagcgaaac*affaagcttt£<, ca aatctt gatacgttacgcgatttaaatcaaccacaacgtgatgcattacgtaaccaaucc aatcaagcacaagcgttagctacagttgaacaaactaaacaaaatgcacaaaatgtgaat acagcaatgagtaacttgaaacaaggtattgcaaacaaagatactgtcaaagcaagtgag aactatcatgatgctgatgccgataagcaaacagcatatacaaatgcagtgtctcaagcg ffaaggtattatcaatcaaacgacaaatccaacgcttaacccagatgaaataacacgtgca ttaactcaagtgactgatgctaaaaatggctt<iaacggtsaagctaaattggcaactgaa aagcaaaatgctaaagatgccgtaagtgggatgacgcatctaaacgatgctcaaaaacaa gcattaaaaggtcaaatcgatcaatcgcccgaaattgctacagtgaaccaagttaaacaa acagcaacgagcctagatcaagcaatggateaattatcacaagctattaatgataaagct caa'acattagcggacggtaattacttaaatgcagatcctgacaaacaaaatgcgtataaa caggcag-tagcaaaagctgaagcattattgaataaacaaagtggtactaatgaagtacaa gcacaagttgaaageatoactaatgaagtgaacgcagcgaaacaagcattaaatggcaat gacaatttggcaaatgcaaaacaacaagcaaaacaacaattggcgaacttaacacactta aatgatgcacaaaaacaatcatttgaaagtcaaattacacaagcgccacttgttacagat gtcactacgattaatcaaaaagcacaaacgttagatcatgcgatggaattattaagaaat agtgttgcggataatcaaacgacattagcgtctgaagattatcatgatgcaactgcgcaa agacaaaatgactataaccaagctgtaacagctgctaataatatcattaatcaaactaca tcgcctacgatgaatccagatgatgttaatggtgcaacgacacaagtgaataatacgaaa gttgcattegatggtgatgaaaaccttgcagcagctaaacaacaagcaaacaacagactt ga tcaattagatcatttgaataatgcgcaaaagcaacagttacaatcacaaattacgcaa tcatctgatattgctgcagttaatggtcacaaacaaacagcagaatctttaaatafctgeg atgggtaacttaattaatgcgattgcagatcatcaagccgttgaácaacgtggtaacttc atcaatgctgatactgataaacaaactgcttataatacagcggtaaatgaagcagcagca atg&ttaacaaacaaactggtcaaaatgcgaaccaaacagaagtagaacaagctattact aaagttcaaacaacacttcaagogttaaatggagaccataatttacaagttgctaaaaca·· aatgcgacgcaagcaattgatgctttaacaagcttaaatgatcctcaaaaaacagcatta aaagaccaagttacagctgcaactttagtaactgcagttcatcaaattgaacaaaatgcg aacacgcttaaccsagcaatgcatggtttaagacagagcattcaagataacgcagcaact aaagcaaatagcaaatatatcnacgaagatcaaccagagcaacaaaactatgatcaBgct gttcaagccgcaaataatattatcaatgaacaaactgcaacattagataataatgcgatt aatcaagcagcgacaactgtgaatacaacgaaagcagoattacatggtgatgtgaagtta caaaatgataaagatcatgctacjcaaacggttagtcaattagcacatctaaacaatgca caaaaacatatggaagatacgttaattgatagtgaaacaactagaacagcagttaagcaa gatttgactgaagcacaagcattagatceacttatggatgcattacaacaaagtattgct gacaaagatgcaacacgtgcgagcagtgcatatgtcaatgcagaaccgaataaaaaacaa tcctatgatgaagcagttcaaaatgctgagtctatcattgcaggattaaataatccae c t atcaataaaggtaatgtatcaagtgcgactcaagcagtaatatcatctaaaaatgcatta gatggtgttgaacgattagctcaagataagcaaactgctggaaattctctaaatcattca gatcaattaacaccagctcaacaacaagcgctagaaaatcaaattaataatgcaacaact cgtggcgaagtagcacaaaaattaactgaagcacaagcacttaaccaagcaatggaagct ttacgtaatagcattcaagatcaacagcaaacggaagcgggtagcaagcttatcaatgaa, gataaaccacaaaaagatgcttaccaagcagcagttcaaaatgcaaaagatttaattaať caaactaacaatccaacgcttgataaagcacaagttgaacaattgacacaagctgttaac caagctaaagataacctacacggtgatcaaaaacttgcagacgataaacaacatgcggrtt actgatttaaatcaattaaatggtttgaataatccgcaacgtcaagcacttgaaagccaa ataaacaacgcagcaactcgtggcgaagtagcacaaaaattagctgaagcaaaagcgctt ga tcaagcaa tgcaagcat tacg ta a tagta ttcaaga tcaacaaoaaacagaa tc tgg t agcaagtttatcaatgaagataaaccgcaaaaagatgcttaccaagcagcagttcaaaat gcaaaagatttaattaaccaaacacctaatccaacactcgacaaatcacaagtagaacaa ttgacacaagcagtaacaactgcaaaagatoatctacacggtgatcaaaaacttgctcgt gatcaacaacaagcagtaacaactgtaaatgcattgceaaacttaaatcatgcacaacaa caagcattaactgatgctataaatgcagcgcctacaagaacagaggttgcacaacatgtt caaactgctactgaacttgatcacgcgatggaaacattgaaaaataaagttgatcaagtg aatacagataaggctcaaccaaattacactgaagcgtcaactgataaaaaagaagcagta gatcaagcgttacaagctgcagaaagcattacagatccaactaatggttcaaatgcgaat aaagacgctgtagaccaagtáttaactaagcttcaagaaaaagaaaatgagttaaatggt aatgagagagtcgctgaagctaaaacacaagcgaaacaaactattgaccaattaacacat ttaaa tgctgatceaattgcaactgctaaacaaaacattgatcaagcgacgaaacttcaa ccaattgctgaattactagatcaagcaacgcaattgaatcaatctatggatcaattacaa caagcagttaatgaačatgctaacgttgagcaaactgtagattacacacaagcagattca gataaacaaaatgcttataaacaagctattgctgatgctgaaaatgtattgaaacaaaat gcgaataagcaacaagtggatcaagcacttcaaaatattttaaatgcaaaacaagcatta aatggtgatgaacgtgtagcacttgctaaaacaaatggtaaacatgacatcgaccaattg aatgcattaaacaatgctcaacaagatggatttaaaggtcgcatcgatcaatcaaacgat ttaaatcaaatceaacaaattgtagatgaggctaaggcacttaatcgtgcaatggatcaa ttgtcacaagaaatcactgacaatgaaggacgcacgaaaggtagcacgaactatgtcaat gcagatacacaagtcaaacaagtatatgatgaaacggttgataaagcgaaäcaagcactt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 102 gataaatcgactggtcaaaacttaactgcaaaacaagttatcaaattaaatga tgcagtc actgcagctaagaaagcattaaatggtgaagaaagacttaataatcgtaaagctgaagca ttacaaagattggatcaattaacacatctaaacaatgctcaaagacaattagcaatccaa caaattaataatgctgaaacgctaaataaagcatctcgagcaattaatagagcaactaaa ttagataatgcaatgggtgcagtacaacaatatattgacgaacagcaccttggtgtta'tc agcagcacaaattacatcaatgcagatgacaatttgaaagcaaattafcgataatgcaatt gcgaatgcagcacatgagttagataaagtgcaaggtaatgcaattgcaaaagctgaagca gagcaattcaaacaaaatattatcgatgctcaaaatgcattaaatggagaccaaaacctt gcaaatgccaaagataaagcaaatgcgtttgttaattcgttaaatggattaaatcaacag caacaagatc ttgcacataaagcaattaacaatgccgatactgtatcagatgtaacagat attgttaataatcaaattgactsaaatgatgeaatggaaacattgaaacatttagttgac aatgaaattccaaatgc&gagcauactgtcaattaccaaaacgctgacgataatgctaaa acaaacttcgatgatgccaaacgtccagcaaatacattgctaaatagtgataacacaaat gtgaatgatatcaatggcgcaatccäagcagtcaatgatgcaatccataatcttaatggt gatcaacgactacaagatgctaaa·-- caaggcaattcaatctattaatcaagctttagct aataagctaaaagaaatcgaagcttcaaatgcgacggatcaagacaagcttattgcgaaa aataaagcagaagaattggcaaacôgcatcatcaacaacattaataaagcaacaagtaat caggctgtatctcaagttcaaacagaaggcaaccacgcgattgaacaagtgcatgccaat gaaataccaaaagcaaaaattgatcccaataaagacgttgataagcaagttcaagcatta attgacgaaa r. tgatcgaaatccaaatctaacagataíggaaaaacaagcacttaaagat cgtattaatcí aatacttcaacaaggtcaca.-icggcattaacaatgcgatgactaaagaa gaaattgaacaagccaaagcacaacttgcgcangcattacaagacatcaaagatttagtg aajgctasagaagatgcgaaacaagatgt tgataaacaagttcaagctttaattgacgaa atcgatcaaaatccaaatctaacagataaggaaaaacaagcacttaaagatcgtattaat caaatactccaacaaggtcatarc . a cafetarrcaatgcgatgacaaaagaagcaattgaa caagcaaaagaacgtttagcgcaa;. tgcaagacatcaaagatttagtgaaagctaaa gaagatscgaaaaatgatattgatai'.a.crgtäcaagctttaattgacgeaatcgatcaa aatccaaatctaacagataaggaaaaac; igcacttaaagatcgaattajícaaatactt caacaaggtcataacgacattaacaKtcjcyctgactaaagaagaaaCtgagcaggcaaaa gcacaacttgcacaagcattgcaacasatcaaagatttagtgaaagctaaagaagatgcg aaaaatgcaataaaagccttagctaatgcgaagcgtgatcaaatcaattcaaatccagat ttaacacctgagcaaaaagcaaaagcgctcaaagaaattgacgaagctgaaaaacgagca ctacsaaacgttgagaatgctcaaacfatagatcaattaaatcgaggattaaacttaggt tt;.-jatgacattagaaatacacatgtatgggaggttgatgaacaacctgctgtaaatgaa atttttgaagcaacacctgagcaaatcctagttaatggtgaactcattgtacatcgtgat gacatcattacagaacaagatattcttgcacacataaacttaattgatcagctttcagca caagtcatcgatacaccatcaactgcaacgatttctgatagctfaacagcaaaagttgaa gítacattgcttgatggatcaaaagtgattgttaatgttcctgtaaaagttgtagaaaaa gi.attgtcagtagtcaaacaaca·.. caattgaatcaatcgaaaatgcggcacaacaaaag attaatgaaatcaataatagtgtg ucattaacactggaacaaaaagaagctgcaattgca gaagttaataagcttaaacaacaagcaattgatcatgttaacaatgcacctgatgttcat tcagtta-aagaaattcaacaacaagaacaagcgcatattga?.caatttaatccagaacaa tttacgattgaacaagcaaaatcaaatgcaattaaatcgattgaagatgcaattcaacat atgattgatgaaatcaaagctcgtactgatctaacagataaagagaagcaagaagctatt gctaagttaaatcaattaaaagaacaagcaattcaagcgattcaacgtgcgcaaagcatc gatgaaataagtgagcaattggaacaatttaaagctcaa atgaaagcagctaatccaaca gcaaaagaactagctaaacgc:.agcaagaagctattagtagaattaaagacttttcaaat gaaa&sataaatagtattcgaaatagtgaaattggcacagctgatgaaaaaeaagcagca atgaatcaaattaacgaaattgtgcttgaaacaattagagatattaataatgcgcataca ttacagceagttgaggctgcattgaacaatggtattgctcgaatttcagcagtacaa&tt gtaacatctgatcgtgcta&acaatcgtcaagtaccggaaatgsatctaatagccattta acaattggttatggaactgcasótcatccatttaacagttcgactattggacataaaaag aaacttgatgaagatgatgacactgatccacttcatatgcgtcactttagtaataatttc ggtaatgttattaaaaacgctattggtgtggtgsgtatctctggtttactagctagttte tggttcttcattgccaaacgtcgtcgtaaagaagatgaagaggaagaattagaaataaga gataataataaagattcaataaaagagactttagacgatacaaaacatttaccactttta tttgcgaKacgtcgcagaaaagaagatgaagaagatgttacigttgaagaaaaagattcg ctaaataatggcgagtcactcgataaagttaaacatacgccgttcttcttaccaaaacgt cgtcgtasagaagatgaagaagatgtggaagctacaaatgaaaacacagatgaaaaagtg ttgaaagataacgaacattcaccactcttattcgcaaaacgacgcaaagataaagaggaa gatgttgaaacaacaactagtattgaatctaaagatgaggacgttcctttattsttggct aaaa;’.gaaaaatcaaaaagataaccfifc“ccaaagacaaaaagtcagcatcaaaaaatact tctaaaaaggtagcagctaaaaagaagaaaaagaaagctaagaaaaataaaaaataa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 103 440.
    vnyrdkiqkfsirkytvgtfstviatlvflgfntsqahaaetnqpaswkqkqqsnneqt enresqvqr.sqnsqngqslsatheneqp'nisqanlvdqkvaqss ttndeqpasqnvntWc dsataat'tqpdkeqskhkqnesqsank-.gndnraahvenheanwtasdssdngnvqhdr nelqaffdanyhdyrfidrenadsgtfnyvkgifdkintllgsndpinnkdlqlaykele qavalirtmpqrqqtsrrsnriqtrsvesraaeprsysdyqnanssyyvenandgsgypv gtyir.asskgapynlpttpwntlkasdskeialmtakqtgdgyqwvikfnkghaphqnini .fwfalpadqvpvgrtdfvtvnsdgtnvqwshgagagankplqqmweygvndphrshdfki mrsgqviydwptvhiysledlsrasdyfseagatpatkafgrqnfeyingqkpaespgv pkvytfigqgdasytisfktqgptvnklyyaaggraleynqlfmysqlyvestqdhqqrl nglrqwnrtyrigttkrvevsqgnvqtkkvlestnlniddfvddplsyvktpsr.kvlgf ysnnantnaCrpggaqqlneyqlsqlf tdqklqeaartmpirlmigfdypdaygnsetl vpvnltvlpeiqhnikffknddtqniaekpfskqaghpvfyvyagnqgnasvnlggsvts iqplrinltsnenftdkdwqitgiprtlhienstnrpnnaremielvgnllpgdyfgti rfgrkeqlfeirvkphtptitttaeqlrgtalqkvpvnisgipldpsalvylvaptnqtt nggseadqipsgytilatgtpdgvhntitirpqdywfippvgkqirawyynkwasnni snavtilpddipptinnpyginakyyrgdevnftmgvsdrhsgiknttittlpngwtsal tkadknngslsitgrvsmngafnsditfkvsatänvnnttndsqskhvEihvgkiEedah pivlgntekvwvnptavsndekqsiitafmnkr.qnirgylastdpvtvdnngnvtlhyr dgssttldatiľvntyepwkpeyqtvnaaktatvtiakgqsfsigdikqyftlsngqpip sgtf tnitEdrtiptaqevsqmnagtqlyhitatnayhkdsedfyislkiidvkqpegdq rvyr tEtydlttdeiEkvkqafinanrdvitlaegdiEvtntpnganvstitvninkgrl tksfasnlanmnflrwvnfpqdytvtwtr-.kianrptdgglswsddhksliyrydatlfft qittndiltrolkatttvpglmnitgneksqaeaggrpnfrttsysqsnattdgqrqftl ngqviqvldiinpsngyggv •.'tnsntra.-úisns twnvnepaargagaf tidhwksns thnasdavykaqiyltpygp - -lyváilntpit gnttdainiyfvp sdlvnpt isvgnytnh qvťsgetfttttitaadn£svq3VtYpntsqÍ.i5t';dimhqhvs&tapnvtsatnktinll atätsgntattsfnvtvkplrdkyrvgtsstaar.pvrianisnnacvsqadqttlinslt ftetvpnrEyarasaneitsktvsnvsrtgnnanvtvtvtyqdgttstvtvpvklivipel vahsfcytvqgqdfpagngssasdyfklsngsdiadatitwvsgqapnkdntrigeditvt ahilidgettpitktatykwrtvpkh.v£etargvlypgvsdií(ydakqyvkpvnnswstn aqhmcfqfvgtygpnkdwgiEtrlirvtydnrqtedltilEkvkpčppridansvtyka gltnqeikvnnvlnnssvklfkadiitplnvtnithgsgfsswtvsialpnggikakssi smn3vtyttqdehgqwtvtmesvdsndsatvtvtpqlqattegavfikggdgfdfgh.v erfiqnpphgatvayhdspdtwkntvgnthktawtlpflíJqgtravevpvkvypvanaka psrdvkgqnltngtdasinyitfdpntntngitaavanrgcpnnqqagvqhlnvdvtypgi ε aakrvpvtvnvyqf e'f pqtty tttvggtlasgtqasgyahaqna tg lp tdgf tykwnrd ttgtndanwEajcnkpnvakvrôakydviynghtfatBlpakfvvkdvqpakptvtetaag aitiapganqtvnthagnvttyadklvi.qnignwttf crrontspwkeasaatvagia Srtnngitvaagtfnpaďtiqwatqgsge-tvšdeqrsddf twapqpnqattkiwqnghi ditpnnpEghlinptqamdiaytekvgr.caehEktinwrgqnnqwtiankpdyvtldaq tgkvtfnantikpnssititpkagtghEvssnpEtltapaahtvntteivkdygsnvtaa einnavqvaňkrtatikngtaraptnlaggstttip'.-tvtyndgsteevqesiftkadkre litaknhlddpvstegkkpgtitqynrtanlmaqqqintakteaqqvinneratpqqvsda 1 tkvraaqtkldqakallqnkednEql v tsknnlqSE vnqvps tagmtqqs idnynakkr eaeteitaaqrvidngdataqqisdekhrvdnal talnqákhdltadthaleqavqqlnr tgtttgkkpasitaynnsiralqsdltsaknsanaiiqkpirtvqevqsaltnvnrvner 1 tqainqlvpladnsalktaktkl rfeeinksvttdgmtqsEÍ q ľyenakragqtee tnaq nvfnngdatdqqiaaektkveekynslkqaiagltpdlaplqtaktqlqndiäqptsttg mtsasiaafneklsaartkiqeidrvlashpdvatirqnvtaanaaksaldqamgltvd kapia- aknqlqysidtqtsttgmtqdsinaynakl ta amkiqqinqvlagsptveqin tntEtanqaksdldharqaltpďkaplqtaktqleqsiiiqptdttgmttaslnaynqkiq aarqkl teinqvlngnptvqaindkvteaiiqakdqlntarqgl fcldrqpalttlhgasnl nqaqqnnf tqqinaaqrJaaaletiksni talntamtklkdsvadnntiksdqnytdatpa nkqaydnavnaakgvigettnptmdvntvnqkaasvkstkdaldgqqnlqrakteatnai thasdlnqaqknaltqqvnsaqrvqä.vndíkqttqslntamtglkrgvanhnqwqsdny vnád tnkkndynnaynhandi ingnaqhp vi tpsdvnnal snvtskehalngeakínaak qeantalghlnnlnnaqrqnlqsqingahqidavntikqnatnlnsamgnlrqavadkdq vkrtedyadadtakqnaynEavssaetiinqttnptmEVddvnratsavtsnknalngye klaqskrfdaaraidalphlEnaqkadvkskinaaEniagvntvkqqgtdlntamgnlqga indeqt tlnsqcyqdatpskktaytnavqaakdiinkEngqnktkäavteamngvnsakn nldgtrlldqakqtakqqinamthl ttaqktnl tnqinsgttvagvqtvqsnan tldqam ntlrqsiankdatkasedyvdaandkgtaynnavaaaetiínansnpemnpstitqkaeq vnssktalngdenlaaakqnaktylntltsítdaqknnlisqitsatxvsgvdtvkqnaq hldqamaslqnginnesqykssekyrdadtnkqqeydnai taakadlnkstgpntaqnav eaalqrvnnakdalrgdakliaaqnaakqhlgtlthittaqroditnqisqatnlagves vkqnansldgamgnlqtaindksgtlasqnfldadeqkmaynqavsaaetilnkqtgpn taktaveqalnnvraakhalngtqnlnnakqaaitair.casdlnqkqkdalkaqangaqr vsnaqdvqhnatelntamgtl khai adktntlas skyvnads tkqnayttkvtnaehi i s gtptwttpsevtaaanqvnsakqelngderlreakqnantaidaltqlntpqkaklkeq vgqanrledvqtvqtngqalnnamkglrdsianettvktsqnytdaspnnqstynsavsn akgiinqtnnptadtsaitqattqvnnaknglngaenlmaťpitakqalntlehltnnqk saissqidraghvsevtatknaatelntqmgnleqaihdqntvkqsvkftdadkakrday tnavEraeailnktqgantskqdveaaiqnvssaknalngdqnvtnaknaaknalnnlts innaqkrdl t tkidqa t tvagvea vsnts tqlntaaianlqngindktn tlasenyhdads dkkteytqavtnaenilnknsgsnldktavenalsqvanakgalngnhnleqaksnantt inglqhlttaqkdklkqqvqqaqnvagvdtvkssantlngamgtlrnsiqdntatkngqn yldatemktnyimavdsangvinatsnpnmdanainqiatqytstknaldgthnltqak qtat aidgatnlnkaqkdalkaqvtsaqrvanvtsiqqtanelntamgqlqhgiddena tkqtqkyrdaeqskktaydqavaaakailnkqtgsnsdkaavdralqqvtstkdalngda klaeakaaakqnlgtlnhitnaqrtdlegqnnqattvdgvntvktnantldgamnslqgs indkdatlmqnyldadeskmaytqavtaaegilnkqtggntskadvdnalnavtraka alngadnlmaktsatntidglpnltqlqkdnlkhqveqaqnvagvngvkďkgntlntam galrtsiqndnttktsqnyldasdsnknnyntavnnangvinatnnpnndanaingmanq vnttkaalr.gaqnlaqaktnafcntinnahdlnqkqkdalktqvnnaqrvsdannvqhtat elnsamtal kaaiadkertkasgnyvnadqekrqaydskvtnaeniisgtpnatl tvndv nsaasqvnaaktalngdnnlrvakehanntidglaqlnnaqkaklkeqvqsattldgvqt vknssqtlntamkglrdsianeatikagqnytdaspnnmeydsavtaakaiinqtsnpt mepntitqytsqvttkeqalngarnlaqakttaknnlnnltsinnaqkdaltrsidgatt vagvnqetakatelnnamhslgngindetqtkqtqkyldaepskksaydqavnaakail t kasgqnvdkaaveqalqnvnstktalngdaklneakaaakqtlgtlthinnaqrtaldne itqatnvagvntvkakaqqldgamgqletsirdkdttlgsqnyqdaddakrtaysqavna aatilnktaggntpkadveramqavtqantalngiqnldrakqaantaitnasdlntkqk ealkaqvtsagrvsaangvehtatelntamtalkraiadkaetkasgnyvnadankrqay
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 104 dekvtaaenivsgtptptltpadvtnaa tqvtnaktqlngnhnlevakqnantaidglts lr.gpqkaklkeqvgqattlpnvqtvrdnaqtlntamkglrdsianeatikagqr.ytäasq nkqtdynsavtaakaiigqt tspsmnaqeinqakdqvtakqqalngqenlrtaqmakqh lnglsdltäaqkdavkrqíegathvnevtqaqnnadalntamtnlkngiqdqntikqgvn f tdadeakmaytr.avtqaeqilnkaqgpntskdgvetalenvqraknelngnqnvanak ttaknalnnltsinnaqkealksqiegattvagvnqvsttaselntainsnlqngináeaa tkaaqkytdadrekqtayndavtaaktlldktagsndnkaaveqalqrvntaktaingde rlneakntakqqvatmshl tdaqkanlt sqiesgttvagvqgiqanagtldqamnqlrqs iaskdatkssedyqdanadlqnayndavtnaegiisatnnpemnpdtinqkasqvnsaks alngdeklaaakqtaksdigrltdlnnaqrtaanaevdqapnlaavtaaknkatslntam gnlkhalaekdntkrsvnytčadqpkqqaydtavtqaeai tnangsnanetqvqaalnql nqakndlngdnkvaqakesakralasysnlnnaqstaatsqidnattvagvtaaqntane lntamgqlqngindqntvkqqvnf tdadqgkkdaytnavtnaqgildkahgqnmtkaqye aalnqvttaknalngdanvrqaksdakanl g tl thlnnaqkqdl tsqiegat tvngvngv ktkaqdldgamqrlqsaiankdqtkasenyidadptkktafdnaitqaesylnkdhgank dkqaveqaiqsvtstenalngdanlqrakteaiqaidnlthlntpqktalkqqvnaaqrv sgvtdlknsatslnnamdqlkqaiadhdtivasgnytnaspdkqgaytdaynaalcnivng
    Epnvitnaaävtaatqrvnnaetslngdtnlatakqqakdairqmthlsdaqkqsi tgqí dsatqvtgvqsvkdnatnldr.a--rr.qlmsiankddvkasqpyvdadrdkqnayntavtna eniinatsqptldpsavtqaanqvstnktalngaqnlankkqettaninqlshlnnaqkq dlntqvtnapnis tvnqvktkaeqldqamerlingiqdkdqvkqsvnf tdadpekqtayn navtaaeniinqangtnanqsqveaalstvtttkqalngdrkvtdaknnanqtlstldnl nnaqkgavtgninqahtvaevtqaiqtaqelntamgnlknslndkdttlgsqnfadadtpe kknayneavhnaenilnkstgtnvpkdqveaamnqvnatkaalngtqnlekakqhantai dglshltnaqkealkqlvqqsttvaeaqgneqkannvdaar<lklrqsiaänattkqr.qn.y tdasqnkkdaynnavttaqgiidqttsptldptvinqaagqvE ttknalngnenleaakq
    Q0LSqslgsldňlnnaqkqtvtdgír.<7.-d-.tväeanqikqn.aqalntamgnlkqaiadkdat katvnf tdadqakqqayntavtnaer.iiskaHggnatqaeveqaikgvnaakqalngnan vqhakdeatalinssndlnqa qkdalkqqvqnattvagvnnvkqtaqelnnaatqlkqgi adkRqtkadgnfvnadpdkqnaynqavakaealÍEatpdvwtpEeitaalnkvtqakad lngntnlatakqnvqhaidqlpnlnqaqrdeyskqi tqatlvpnvnaiqqaattlndamt qlkqgi ankaqikgsenyhdadtdkqtaydnavtkaeellkqttnptmďpntiqqal.tkv ndtnqalngnqkladakqdakttlgtldhlndaqkqalttqveqapdiatvnnvkqnaqn lnnamtnlnnalqdktetlnsinftdadqakkdaytnavshaegilskangsn.-isqteve qariqrvneakqalr.;3iidnvqrakdaakqvitiiaiidliiqaqkdalkqqvdaaqt'.-an.vnti kqtsqdlnqamtqlkqgiadkdqtkangnfvnadtdkqnaynnavahaeqiisgcpnanv dpqqva<3alqqvnqakgdlngnhnlqvakdnantaidqlpnlnqpqktalkdí,-.-shaelv tgvnaikqnadalnnamgtlkqqiqansqvpqsvdftqadqdkqqaynnaanqaqqiang iptpvltpdtvt.-javttmiqKkdalngdekiaqakqealanldtlrdlnqpqrdälrnqi ncjaqalatveqtkqnaqnvntanisnlkqgienkdtvkasenyhdadadkqtey unavsqa egiinqttnptlnpdeitraltqvtdaknglngeaklatekqnakdavsginthlndaqkq alkgqi dqspei a tvnqvkqta tsldqamdql sqaindkaqtl adgnylňadpdkqnayk qavakaeallnkqsgtnevqaqyeEitnevnaAkqalngndnlanakqqakqqianlthl jadaqkqsfesqitqaplvtdvttinqkaqtldhamellmsvadnqttlasedyhdataq rqndynqavtaann i inqttsp trrapddvnga t tqvnn tkval dgdenlaaakqqannrl dqldhlnnaqkqqlqsqitqssdiaavnghkqtaeslntamgr.linaiadhqaveqxgnf inadtdkqtayntavneaaaaiinkqtgqnanqteveqai tkvqttlqalngdhnlqrvakt natqaidaltslndí'';ktalkdqvtaatlvtavhqieqHantlnqa®hglrqsiqdní» j t kanskyinedqpeqqr.ydqavqaanniineqtatldnnainqaattvnttkaalhgdvkJ.
    qr.dkdhakqtvEqlahlnnaqkhmedtlidsettrtavkqdlteaqaldqladalqqsia dkdatrassayvnaepnkkqsydeavqnaesiiaglnnptinksnvssatqavissknal dsverl aqdkqtagnslnhldqltpaqqqal enqiimat trgevaqkl te aqalnqamea rasi qdqqqteagskf inedkpqkdayqaavqnakdl inqtnnptl dkaqveql tqavn r- dnlhgdqkladdkqhavtdlnqlnglnnpqrqalesqinnaatrge·. .qklaeakal <. ynqalms i qdqqqtesgskf inedkpqkdayqaavqnakdlinqtgnp tldksqyeq qavttakdnlhgdqklardqqqavttvaalpnlnhaqqqaltdainaaptrtevaqhv q <iteldka.T.e tlknkvdqvntdkaqpnyteas tdkkeavdqalqaaes i ti3p tngsnan kdavdqvitklqekenelngnervaeaktqakqtidqlthlnadqiatakqnidqatklq piaelvdqa tqlnqsmdqlqqavnehanveqtvdytqadsdkqnaykqaiadaenvlkqn ankqqvdqalqniínakqalngdervalaktngkhdidqlnalnnaqqdgfkgridqsnd lnqiqqivdeakalnremdqlsqeitdnegrtkgstnyvnadtqvkqvydetvdkakqal dkstgqnltakqvíklndavtaakkalngeerlnnrkaealqrldqltlilnnaqrqlaiq qinnaetlnkasrainratkldnamgavqqyideqhlgvisstnyinaddnlkanydnai anaaheldkvqgnaiakaeaeqlkqniidaqnalngdqnlaaakdkanaf vn.slngln.qq qqdlahkainnadtvsdvtdiviinqidlndametlXhlvdneipnaeqtvnyqnaddnak tnfddakrlantllnsdntnvndingaiqavndaihnlngdqrlqdakdkaiqsinqala nklkeieasnatdqdkliaknkaeelanEiinninkatsnqavsqvqtagnhaieqvhan eipkakidankdvdkqvqalideidmpnl tdkekqalkdrinqilqqghnginnamtke eieqakaqlaqalqdikdlvkakedakqdvdkqvqalideidqnpnltdkekqalkdrin
    QÍlqqgluaäixnamtkeaieqakerlaqalqdikdlvkakedakndidkrvQaiideidq npnltdkekqalkdrinqilqqghndinnaltkeeieqakaqlaqalqdikdlvkakeda knaikalanakrdqinsnpdltpeqkakalkeideaekralqnvenaqtidqlnrglnlg lddí mthvwevdeqpavneifeatpeqilvngel i vhrddii t eqdilahinlidql sa evidtpstatisdsltakvevtlldgskvivnvpvkwekelswkqqaiesienaaqqk ineinnsvtltleqkeaaiaevnklkqqaidhvnnapdvhsveeiqqqeqahieqfnpeq f tieqaksnaiksiedaiqhmideikartdltdkekqeaiaklnqlkeqaiqaiqraqsi deiseqleqfkaqmkaanptakelakrkqeaisrikdfsnekinsimseigtadekqaa imqineivletirdinnahtlqqveaalnngiarisavqivtsdrakqssstgnesnshl tigygtanhpfnsstighkkkldedddidplhmrhfsnnfgnviknaigwgiEgllasf wffiakrrrkedeeeeleirdnnkdsiketlddtkhlpllfakrrrkedeedvtveekds lnrigesldkvkhtpf flpkrrrkedeedvevtnentdekvlkdnehspllf akrrkdkee dv·: tttsieskaedvplllakkkjiqkdnqskdkksaskntskkvaakkkkkkakfc-.kk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 105 -
    441. atgttctttgatgatgctaaagaagcatcaagagtacttgaaataacattgacgaaaaga gatgctaaaaaagaaaatcctattccgatgtgtggcgtaccatatcattctgctgataat tacattgaaacattgattaataaggggtataaggtcgctatatgtgaacaaatggaagat cca aagcaaacaaaággaa tggttagaagagaagttgtaagaatcatcacaccaggaac t gtĽatggatcaaaatggtatggatgaaaagaaaaataattatattttaagttttatcgaa aatgaagaatttggattatgctattgtgatgtttctacaggagaactcaaag.taactcat ttcaaagatacagcaaccttgcttaatgagattacaaoaattaatcccaatgaaatcgtc ataaagcaagctctatctgaagaattaaaaagacaaatcaacatgataactgagacgatt actgttcgcgaagatatatctgatgaagattatgatatgaatcagttgacacatcagtta atgcatgacacaactcaattattgttagattacattcatcacacacaaaagcgagattta tctcatattgaggaagtaattgaatatgctgcagttgattatatgaagatggattattat gcgaagcgaaatttagagctgacagagagcatacgattaaaatcaaaaaaagggactttg ttatggttaatggatgagacaaaaacaccgatgggtgctagacgtttaaagcagtggatt gatcgtccattaattaataaacaacaaatcaacgacagattaaafcattgttgaagagttt atggaccgttttattgaaagagatacattacgtaatcatttaaatcaagtgtatgacata gaacgactagtaggaagagtgagttatggaaacgtaaatgcaagagatttaatacaactt aagcattctatatccgaaatacctcacattaaagcattactcaatgeattgggtgcacaa actaccacgcaatttaaagaattagaacctttagatgacttgtta-.«aattttagaagaa agtttagttgaagaaccacctatttccatcaaagatggaggatta; ttaaaaatggcttc aacgcgcaacttgatgaatatttagaagcttcaaaaaatggtasaacttggcĽígcagaa ttacaagctaaggaacgtgaacgtacaggtattaagtcattgaaaattagtttíaataaa gtgtttggtta 11ttattgaaattacacgtgca aacttaaa taattt tcaacc t gaagcg tttggctataatcgaaaacaaacattatctaatgctgaacgatttattacggafgaatta aaagaaaaagaagatataatacttggtgctgaagataaagcagtagagttagaatatgaa ttatttgttiaattacgagaaeacattaaaacgtacactgaacgtttacaaaaj.'aagcg aaaatcatttcagaacttgattgcttacaaagttttgctgaaattgctcaaaaatataat tatgtcaaacctacatttagtgatgataaagttttacatttagaaaactcaagacat ,-ct gttgttgagagagtgatggattataatgattatgtacctaargattgccatcttgatíat gaaacgtttatttatctcattacgggacctaatatgtcaggtaagtcaacatatatg ja caagttgctataataagtatcatggctcaaatgggagcacatgtaccatgtgattcä-ca acattacctatatttgatcaaatttttactaggattggtgcagcagatgatcttgtatca ggtaaaagtacatttatggtagaaatgttagaagctcaaaaagctttaacttatjctact gaaaatagtttaattatctttgacgaa&taggaagaggt.:;catccacttatgatggtctt gcgttagcgcaagcgatgattgaatatgttgctcaaactrcccatgctaagacacttttc tcaacacattatcatgaattgacateacttgatcaaatgcttaagtgtttaaaaaatgta catgttgctgcaaacgagtatcaaggtgaactgätatttttgcataaagtcaaagatggc gctgtggatgatagctatggtattcaagtggcaaaatt agcggatttacctaatgaagtC attgatagagcgcaagttatattaaatgcstttgagca.iaaaccttcgtatcaactctct catgagaatactgacaatcaacaaaeggttccgtcgtataacgattttggtcgaacagaa gaagagcaatcagttatagaaacacatacatcaaatcataattatgagcaagcgaccttt gatttatttgatggttacaatcaacaaagtgaagttgaatgtcaaattcgagaattgaat ctatccaatatgacaccattggaagccttaatcaagctgaatgaattaeaaagtcaatta aag 442. mffddakeasrvleitltkrdakkenpipiacgvpyhsadnyietlinkgykvaiceqnied pkqtkgmvrrewriitpgtvmdqngmdekkňnyilsfieaeefglcycdvstgelkvťh. .fkdtatllneittinpneivikqalBeelkrqirunitetitvreďisdedydniaqlthql mhdttql 1 ldyihhtqkrdlshieevieyaavdymkmdyyakmlel tesirlkskkgtl lwlmdetktpmgarrlkqwidxplinkqqindrlniveefjndrfierdtlmhlBqvydi erlvg: - sygnvnardliqlkhsiseiphikallnelgaqtttqfkeleplddllqilee slveei'pisikdgglfkngfnaqldeyleaskngktwlaelqakerertgikslKieĎik vfgyf ieitranlľ.'fqpeafgynrkqtlsr.aerfitdelkekediilgaedkaveleye 1 fvklrehiktyt er 1 qkqakiiseldclqsf oeinqkynyvkptf s dďkvlhlensrhp wervmdyndyvpndchlddetf iylitgpnasgkstytirqvaiisiinaqmgayvpcdsa tip i f dqi ε tr igaaddlvsgks t fatveml eaqkaltya tens Iii fdeigrgts tydgl alaqamieyvaqtshaktlfsthyheltsldqinlkciknvhvaaneyqgelif lhkvkdg avddsygiqvakladlpnevidraqvilnafeqkpsyqlshentdnqqtvpsyndfgrte eeqsviethtsnhnyeqatfälfdgynqqsevecqxrelnlsnmtplealiklnelqsqlk
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 106 -
    443 . atgattccaactaaacctcatgatgtgatttggacagatgcacaatggcaaagtatttat gcgaaaggacaggacatactegttgctgctgcagcaggttccggtaaaacagccgttcta gttgagcgtattatacaacgtatactaagagatgatgtagatgtagatcggttactagtt gtaacatttacgaatttaagcgcacgtgagatgaagcatcgagttgataaacgtatacaa gaagcatcttttaaggatcctaacaatgaacatttaaagaatcagcgaatcaaaattcat caagcacagatttctactttacacagtttctgtttgaaattgattcagcagcattatgat g tattagatatcgatcctcattCtagaacaag tagtgaagcggaaaatatattattatta gaacaaactattgatgatgttttagaacaacactatgataaattagatcctcactttata caattaaccgaacaactatcatcagataggaatgatgatcaatttagaagtattattaag cagttatattttttcagtattgctaatcctcaaccatttgaatggctcaatcaattagcg caaccatacaaagaagaaaataaacagcaacaattaatgcagcttatcaatgatttagca atgatttttatgaaagcaggatatgaggaattacaaaaaagttatgacttattctcaatg atggaaagtgttgataagcagcttgaagttattgaaaccgaacccatgtttattactaaa gctattgaaggtaaagtattaaatacagatgttatcacgcaacatgaatttatgagtcgt tttccggcaataaatagcaagataaaagaagcaaatgaaggcatggaagatgctttaaat gaagcaaaacaacattatgataaatataaatctttagttatgaaagtaaagaatgattat ttttct.--;gaaatgcagaagatttgcaaúgagatatgcaacaactcgcacctcgagtggct tatttagctcaaatagttcaagatgtgattcaatcatttggtgttcaaaaacgaagtcgt aatattttggatttttcagattatgaacattttgcattacgcattcttactaacgaagat ggctcaccttcgcgtatcgctgaaacgdatcgtgaacattttaaagaaatcctagttgat gagtatcaagatactaatagagtgcaagaaaaaatattatcttgtattaaaactggtgaa gaacacgatggtaacttgttcatggttggggatgtgaagcagtctatttataaatttaga caagctgatcctagtttatttattgaaaaatataatcgcttttctagtagtggaaatgaa aatggcttgcqcattgacttatcgcaaaactttcgttcgagacaggaagtgttatctaca accaattacttgttcaaacatatgatggatgaacaagtaggagaaatttcatatgaLgat gcagcgcaattgtattttggtgcaccatatgacgaagtttcacatcctgttcaattacga gcacttgttgaggcaňgttcajaaaatagtgacctaactggaagtgaacaagaagcgaat tacattgtcgaacaagttaaa f atattattaatcatcaaaacgtatacgatatgaaaaca ' ggtcaata;agaaaagcaaca:ataaagatatcgtaattttagagcgaagttttggtcaa gcgcgtaaícttcaacaagcttttaaaaataatgatatcccttttcacgtaaatagtaag gaagggtattttgagcaaactgaagtacgtcttgtgctttcatttttaagaacaatagat aatccacttcaagaeatttatttagtgggattgatgcgttctgtaatatatcaatttact gaagaagaattagctgaaataagagttgtaagccctcatgatgattacttttatcaatct ataaaaaattatatgsttgatgaaaaagctgattctagattggttgacaagttaaatcgt tttattcaggatatacaaaaatatcaaaattatagtcaaagtcaaccggtttaccaatta attgatasattttataatgatcattttgtaattcagtactttagcggtcttattggaggt aaaggtagaagagcaaatctgtatgggctatttaataaagctgttgaatttgaaaattca agtttcagaggtttattccaatttattcgttttattgatgagcttattgaecgtaaaaaa gattt.tggtgaagaaaatgtcgtaggtcctaacgataatgtggttágaatgatgacgatt cscagtagtaaaggattagaatttccatttgtaatttactcaggattatctaaaaaattc aacaaaggtgacctgaatgcaccagttattctaaatcaacaatatggtttaggtatggat tattttgctgtaaataaagatatggcttttccttcacttgcctctgtggcatatagagca ataaatgaaaaagaacttatotcagaayagatgcgtttaatctatgttgcgttgacacga gcaaaagagcaacttattttagttggaagagtcaaagatgaaaagtcgttaattaaatat gaacaattagctgrtttcagacacacatatagcagttaatgaacgccttactgctaccaat ccatttgttctaatttatggtgttttggctaagcatcaatcgccttcattgccaaatgat caaagatttgaaagagatattgatcaattaaattctgaagtgaagccacgtgtatcaata gtgattgatcattatgaggatgtttcaactgaagaagtagtcaatgataatgaaataaga acaatcgaagaattaaaggccataaatactggtaatgaagatgtgaaaattaaaattcat caacagctttcttatyactatccttttaaagttaacacgatgaaaccatctaaacagtcg g-tatcagnc ttaaaae gtcaattagaaactgaagaaegtaatacaaattatgatagagta cgtcaatatcgtattggtgttgcatcatatgaaagacccáagtttcttacccaaacaaaa aaaagaaaagcaaatyaaataggga '.-tttaatgcatacagtcatgcaacacttacctttt agagaacaacgtttaacaaaagacgs’.ttatttcaatatatcgatcgattgattgacaaa čaacttattgatgaagatgcaaaagaggatattagaatagatgagattatgcatttcatt gaíggccctctctatatggaaatagctcaagctgacaatgtttatactgaattacctttt gtggtaaatcsaattaaagttgatggacttacaagtgaagatgaagatgtatccattatt caaggtatgattgatttaatatatgaaagtgacggacaattttactttgttgattacaa.a ac «tgcttttaatagaagaaaaggtatgagrtgatgaagaaatagggaatCBSCtcaaa g, -iatatcagaticaaatgacBtattaccgaaatactttagasaccatacttaaaesa c yvaasgc'jttactfcatattttttca&atttgítacattagaaatagatgat 444. Biiotkphdvdwtda. íwqsiyakgqdilvaaaagsgktavlveriiqrilrddvävdrllv vtftnlEaremkhrvdkriqeaEíkdproehlknqrikihqaqiEtlhsfclkliqqhya. vlíUdpfcírtsseaenillleqtiaav? ?qiiydkldphfielteqlEsdmddqfrsi;k qlyffsianpqpfewlnqlaqpykeerú 'qqlirqliadlajnifmkacyeelqksydlfειη nesvdkqlevieterafittoiegkvir,i.dvitqhefmsrfpainskikeanegmf!(Jad.n eakqhydkykslvinkvkndyŕEXTiaedlqrdaKiqlaprvaylaqivqdviqEfgv'Gcrsr nilčf sdyehf alriltnedgspsriaetyrelifkeilvdeyqdtnrvqekilsc.ktge ehdgnlfBvtd.vkqsiykfrqadpslfiakynrf sssgnesglridlsqr.frsrqevlst tnylfkhOTndeqvgeisydfia-aqlyfgapydevshpvqlralveassensdltgsaqean yiveqvkdiinhqnvydmktgqyrkatykdivilersf gqamlqqafkrmdipflivnsk egyfeqte vrlvlsf Irtidnplqdiylvglinrsviyqfteeelaeirwsphddyfyqs ikr.ymidekadsrlvdklrrf iqdiqkyqnysqsqpvyqlidkfyndhfviqyf sgligg kgrranlyglfnkavefenssfrglfgfirfidelidrkkdfgeenwgpndnwrmnti hsskglefpfviysglskkfnkgdlnapvilnqqyglgntdyfdvnkdmafpslasvayra inekeliseemrliyvalfcrakeqlilvgrvkáekslikyeqlavsdthiavnerltaLn pfvllygvlakhqspslpndqrf erdidqlnsevkprvsividhyedvsteewndr.eir tieelkaintgnedvkikihqqlsydypfkvntmkpskqsvselkrqleteesntr.ydxv rqyrigvasyerpkfl tqtkkrkaneigtlmhtvmqhlpfreqrl tkdelfqyidrlidk qlidedakedirideimhf idgplymeiaqadnvytelpfwnqikvdgltsededvsii qgmidliyesdgqfyfvdyktdafnrrkgmsdeeignqlkekyqiqmtyymtletilkr pvkgylyffkfgtleidd 445. ctgtaccatcaaatcc tgctacaatttctcctgaatctggtacaaatccgataccatcac ccatcatcttttcag.-gaaaactttatcaggtacttcagataacggtattatctcaccat gtccaggtgcgtaaaľ.ttctgtttctacaatatcttccacatgtacaggaC.catctgaca cttcttcatcaattgttgtttcacttggttttg 446. lyhgmvlqfllnlvqiryhhpssfqrklycivlqxtvlehhvqyrkf lflqylphvqcthlt llhqlinilvl
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 107 -
    447. cgcatactttggtcatcactatgcgtaatccacaaaatggcaatccctttatctgctagt ttaaatataatttcttcaattttctttttattatgtgtatctaaagcgctagtagcttcg tccaataataaaacttcaggttcatacatgagttgtctagcgatggtaatacgttgttgc tctcccccagacatgtgctcaatt 448. rilwsslcvihkmaiplsaslniissiffllcvskarvassnnktsgsyinsclamvircc sppdmcsi 449. tcacgtactttacgcgctctactcttaatactccaaacaggcatgatgtgtggtttgtta tggtcatcatctgaaatcataataaaattcttttcacctttgtttgtcaatccgtatact tcgtcatattttgcgacatctttaataaactctctcattcttacatcatctaattcagac atcaactcatcagtcattttaactatatctacaatgtttccttcttcaccattattcaca ttaactaaaactttgtcacctggatcaaagatttcatccatttcatatgttacaaaacgg tcaatatctgctctaatgattttgtcg 450. srtlralllilqtgmmcgllwssseiiikffsplfvnpytssyfatslinslilissnsd inssviltistmfpssplftltktlspgskissisyvtkrsisalmÍls 451. gcaggatttttgactaaagcagtacttaaatcaacttcatctctgtcatcaaacacttct tctacgacttctfctacgtgcaatcactctaaatgaaccttcgtccatatttaattctact cttacatttctggcactscca 452. agfltkavlkstsslssntssttslraitlnepssifnstltflals 453. ' tatttctttataagctttttaattagactaatatcatgctcattgattaccgaaacaatt tcgatttgtccatttttagatataaccgagccattaccaccaatcaaggtatcatccgca aattcacrcaatgactggaagcaagtctctaatgggacgtgctgatgcaaacattacattg 454. yf fisílirliscslitetisicpílditeplppikvssansgjntgskslmgradanitl 455. ttatct tcttctaaagctttaccttcaacgtcaacgtttggcaatictgcacctaaccat ttaggaaggt-accatgaagc tttaccaaagagtttcgtcaatgctggaattaatgtcata cgtacgacgaatgcgtcgaataacacaccgaaacctaatgcgatacccattgacttaatt gcactgtcatcttggsagaecaatgcgatgaatacactgaacataataagtgcagcagct acgataacaggtccactttccttgatacctacacggattgaa 456. lssskalpststfgntaprJilgryhealpksfvnoginvirttnasantpkpnaipidli alsswktnamntlňiisaaatitgplsliptrie 457. tcatcaactgcttgcattaagtctaagattttttgttcgtattcagcatcgccttctaat gcttttaatgcagaaccagcgattacaggtacatcgtcacctgggaagtcatattcgctt aataagtcacgaacttccatttcaactaattctaataattcttcgtcgtctaccatgtca actttgtttaagaatacaactoatgctggtacaccaacgttacgtgataataagatgtgt tcacgagtttgtggcattggaccgtcagcagcagatacaactaagataccgccgtccatt tga 458. sstncikskifcsi’saEpscafnAepaitgtsEpgksyslnksrtsistcsansssstms tlfknttnagtptlrdnkacsrrcgigpsaadttkippsi 459. ttagaaccacccacacgxcgagctttaacttctaatactggcátgatattattaattgct tcttcgaacacttctaatgcatcacgaccactacgttgttcaacaagatcaaatgcagaa v 460. 1 epp trr al t satgmil 1 i as sntsnasrpl rcs trsnae 461. aggaggcgaccgccccasftcaaactgcccgectgacactgtctcccaceacgataagtgg tgcqggttagaaagécaacacagc 462. rrrppqsncppdtvshhdkwcgl esqhs 463. tgtgctattattccccctattgaaggacctaačccttcacctaaagctacaattgatcct ataaaaccaaaggctttgccttgtttttttcttgtaatatttctagctacaaccaccata atcagtgaagggaatgcagcagatcctactccttgtactaacctaccasiaaatcaaaata . aaaaav 464. gccagAcacttctcgttccatttgattcaatacaaacaaattatcttgaacatcttccga agcaccgtcgccagtatcttgcttttcttttgcttgttgtttatgatttattttcgcacg gtcaaattttttcttaactttctcattattaatgatttttgcttttacatggcattcaac cggaaaaggcat&ttttgagctttctcaaa 465. tgtcgtattaatactgccttcaccagtattgctagcatttggatcttgagtttgtgcgtt tgctgctaceggtgctgctggttgcgctgctgctggagc&ttcgctggctgtgtttgatt tgccggtgttgcattattattaggtgttgcttggttatttccttgacctgctte s tttgc WľtgttgcttgatttccacgttgtgcttgtgcagcgttattcggatcagcttRittaec ttgtccagctggttgtgtatctggttgtgctgctcctcetgctggattagcctgtccacc ttggtttgctggttgtac-íctggttgtccttggttggcaggtgcagctggctgtgctgt aggattagcttgagcaccagcatttccgttaggctgtgtattggcatcagctggttgtgc tggttgattttgtgcaggctgatttcgctctgctgcagacgctgttgtcgggttagtaga tataaaagtaacagtggcaat 466. atccaacgtttcaggaataaatgttttcaaaccacttcgaaatggatcgcggtgttgtgc ttgatatactttgtagcgataacgtttacctacacč ccataacgacaatgaaaatcgtc atcgactgtaactacattgttgacataaatatcatcagg 467. cggtataaaggtaaagcaaaatgcatcagcttgcttagaatgattgtcctttttttgáta atagcgttccattgca&tgacggcagaaggatggtttgcB aacaaatgatttgtatattc actttc 468. atgcaagagtaccaaaaatcgttaaatacgcttaaaaagc -tataaatgttccgtatgag caagaaactgaaaaagtaggtggtttatttagcaaagaa< cacaagaaactggaaatgtt gtaataagccaaaaagatttcaatgaatttcagaaacagataaaagctgctcaagatatt tcggaagattacgagtatarxaagtctggtagagccttagatgataaagataaggaaata cgagagaaagatgatttat tú aataaagcagttgagcgtattgaaaacgcagacgataat tttaaccaactttacgaaaatgcaaagccacttaaagagaatatagaaatagcgttaaag cttttaaaaatcttactaaaagagttagaacgagttttaggaagaaatacctttgcggaa agagttaataagttaacagaagatgaaccaaaactaaatggtttagcaggaaacttagat aaaaaaatgaatccagaattatattcagaacaggaacagcaacaagaacaacaaaagaat caaaaacgagatagaggtatgcactta 469. . atgctaactactttcgctgttgtacr-cattttcttctí.acttccatcttcatttt.tatĽg 470. ttgagcatctgcatcattattatcattcatgcgatcatttttgttcacattattaaaaat ggcattcaaaataacaat 471. ttgcctataccaagtactagaagtgcaccaataattccagcaatcaatgcaacgatgact gttttaaaccatggaaatttaggtcttctgtatctaggtgtttggctatggtttgttgta gaa 472. atgcttttgagttacctcataatäctcatcagttttttgtgtatccttttgacttttatt tatttctttccacttaccagtatgactttctttttttacagttattttcggtttgtt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 108 -
    473. atgacttgtgaaaaactggaaaatttcttgaccagtagcaaagccggcaccaacgacaac accaacaaaggcaaatgccacaataatggactcttt 474 . ttgattgtcattagtaacgttattgccattattttgatttttatctgttttgtctgcact atcatcttgttgatcattttcttcggtttctgtctttttatgcgtagatttattttcttg ttcttggttattact 475. atgtgcagaaattgcccagcattcaccagttgtttcattagggatatcatagttaaatgc ttt 476. gtggtatacaacgcaacgtatatjcatcttgtacacgtatttctgattgtcgcgtcgtta atgttgatccttctaaccaatcacgcatacgcgctgccacat 477. gtgacaaatatcacactaaacagtgcafcttgcagatšrctacgataagcgtatttttatac caagtcaggtat 478. ttgtgcagtagtagcttggttactattcttaagcttttgttctgcatctctcaactgttt aagtttttgatecgcatcttgtttacgttgatttgtacgtttatattgattttcagcttt tttaagttctgtattcga 479. ttgccttcttgtttatattgttcaacaagtgctttatgcttagcggactgcttctgtact gcgtcacttgctctttttagttgtgcagtagtagcttggttactattcttaagcttttgt tctgcatctctcaactgttteagtttt 480. caiippiegpnpspkatidpikpkalpcfflviflatttiisegnaadptpctnJpkiki kk 481. aEhfsfhliqykqíilnifrstvasillf fcllfmiyfrtvkf flnfliindfcfymafn rkrhilsflk 482. crintaf tsiasiwilslcvccyrccwlrccwsirwlclicrcciiircclvisltclvc rcclisrlclcsvirislitlsKwlciwlccsEcwislstlvcwlycwlslvgrcEwlcc ri s 1 s tsi cvrlclgi swlcwli ler li llccrrccrvsryksnsgn 483. iqrfrr.kcfqttlkwiavlcliyfvaitftytiittmkividcnyivdiniir 484. rykgkekcisllrmivlf liiaCicrdgrrmvckqmicif tf 485. mqeyqkslntlkkpinvpyeqetekvgglfskeiqetgnwisqkdfnefqkqikaaqdi sedyeyiksgralädkdkeirekddllnkaverienadfkifnqlyenakplkanieinlk llkillkelervlgmtfaervnklteiepklnglagnidkkmnpelyseqeqqqeqqkE. qkrdrgmhl 486. mlttfawliffllpssfll 487. lEÍciiiiihaíiEv:iiikngiqniui 4ε 3. lpipstrEapiipainatmtvlnhgc.lgllylíjvwlwf'we 489. mllsyfiiliEflcilltfiyffpltsatfffysyfrfv 490. mtcekleo f 1 tESkac tndntnkgkchrďiglf 491. livisnviaiilificfvctiilliiffgfclfmrrfiflflvit 492. mcmcpaftscfirdiivkcf' 493. wynatymhl vhvf 1 i vas lml i 11 tnhay alph 494. vtnitlnsaf adatisví lyqvry 495. lcssslvtilkllfcisqlfkflirilftlictfilifsffkfcir 496. lpsclycstsalcladcfctaslalfscawawllflsfcsaslnclEf 497. caagtgctgaaaatgcttcagaacatcctcttgctgatgctatt jttacttatgctaaag ataaaggtcttaatttacttgataatgacacttttaaatcaattccgggacatggtatta aagctacgattcatc? ’icaacaaatccttgtgggcaatcgaaaat 498. aagaggc ttgttatgca gcaacacctgoi *. ttcaacttgccaaagattatcttgctcaac gccctaacgaaaaggttcttgtcattgcí - gtgacacagetcgttatggtattcattctg gtggtgagcctactcaa; gtgccggtgccg ttgc-.a 499. ctgcgcctacgccagttccagctattafcgcacgctsgtattgttaatgctggtggcgtta ttcttacacgcttttctccggtatttaatgacgoca 500. cgtttacgatatďCttcatacatcatt^aactCgcagccacagacgcgttcôagctÄttg acafcgtccaaccJ.ttg'iíLatcttaať?. 501. tcaagcgtttttccta-.biegacttactatcactttttctcgattttcaaatgttggatgc an.-saaacatatcaägDgftícca.ta&taatgaagaaagaaataatagaatggattgtagcc aťaatcgttgcaattgttatcgtcacactLgtgcaaaagtttttatttgcttcttataca cLcaaaggagcatctaatgtcatttatcac 502. agatctgtaccacatattgtcgtcttaactatgcgaar ?atagcgtcagtactgctcgta atagttggcttctctttatccgtaagttgtgca 503. actgccaataatatcatcagcttcataat.tacgctt<?caacatttacaaaacčaaactg atgggatatttctttáacataatcgsatcgaggaatr.agttcatcaggaggtgctgggcg attttgtttatagccatcatacattLcatĽtctgaatgtttct tgccccatatccc&aca aactgctacgtgagtaggttcgatttccttgatagcgctaaa.. :.tatgtcttacaaaacc ttgaataccatttgtaggaattcctttagaattgtacataaac;. gattgtg 504. ttcttttgtagattgactcaactcaactggetcaaatacttgtcegttagaatgctttac * atgtattttatcattttcagtataatgaatcatattgtaagtaccatttgt 505. atttttatatctacatgcgggtgtagtacaacatcagcttccaaggctgaggttttgcca ttaagggttcg.ittcccatcacccgctccattt 506. ctaaagaatatattgaggattgtatttattgctggtttgacagttttcttctctggtcct ggccaaacttattcaaacgcagcatttattgatgaatatattcaaacatttggatggagc cgtacagaagtt 507. aggaattccaatcaaatgtaccaaacatttacagcggatattgtacttatatttatgatt attgtacttggaggacttgtagttcaagttccaatgccaattttagcaggtatcatggtt atggtttctgagacaatctactgtttgcacctgat 508. aatcaacq-actcqaq-qraaacaôtttcctctccccatcacaectcagcctta
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 109 -
    509. atgaaacaatttttaaacatcactcaacgtaaatttatcgaatggttgattatcttatcc atttttatagttagcattcctaataaatggacattaatgatatctatcgctttatcttta ttacttcttaaaagaggggcgctaggtgtcgttcaattaatcatactttatatgctcaga tcgcaaatatacaccccatatgatacacaagagatggcgcattacatagtaagtatgaaa tatatcttgatttatgtaattggagtattttttctatttaaatatgtaaaacattggata agaaatgaaatgatattaagatttatcaagtctactatgattcttatgctactttatatc ataatgagtttagtcgtatctaatgatccgatagaatctattettaaattgcttaacttc tttataccgctaattttgattgttatgtatgttagtttaataaaaaagataaagaatctc atcaactggattaatcaatttatcacgctagtgattgcctttacttttttatttatagtt atagcgccaaaatcatatttaattgatgaggaatcacttagaagtgttttcaaggatgca cattcattcgcagttattcttgctatgggtctagttctatatatggtaacaataatcaaa caacaagattatgatgtattcaatttattattattaaatattggaatgatagagctctat ttatcaaattctcgtcatattttcatatctgttattttatgtctaatgcttctattaccg ttatctcacataaaaaagagaattaaacatcccataattggtgctatgatactaatggca attgctataataaatcaaccatatatttatcatctttttattaaactaatcttaaaaggg aagaatagccaagaggtctttatgccgagtgatatgaatattaaagctattgattatgcg ctaactgagcatccttttttaggaagcggttttggtataccaatgataaaagcgagttca ga&atacaatactttaatgtagcaacgagtaatatcatcttcggtatgattatctfctact ggaataataggacttactttatgtacgatatacatgcttcatatggtacttt.tagttact tttccae tgagtattactattttattatttttaatcactatctttgttaatatggattat attattttatttgattccgtggggctaggtatattgtgttatatattttggggaatatat ttaaaagaaggtatgtatcaatacaacaacggacaatgg 510. atgacaaatcaaaaaactgtgggtctagtcgtcgctccaggtgttactgaacgccttgca gaaaatctcatacaagaaatgcc taaaa tgttatctacacattatgatcatcagcaagaa tggatttttgatttagttacggatccTc ttactggttttgctgaatctgtagatgaaatt tttgggaaagtagccgattatcacg;-./.aagagacaatgggattatgtgatagcaattaca gatttaccgatgtttgcggacaagc. ígtgatggcattagatattaatatggaaaatggt gcagctatattctcatatecggcatttggctggcgtccagttaaaaaacgtttcaagcat gcgatttataatattattcaagaatteaatgaagctgaacaagaaagtcgtaattatgat aataataagcaaatagaaaattcagtaaaaaaacaatttccgctctctaaaatsgataaa gaaacaatatatatgaaagaaacňgactcttatcacttaagatatttatcaagttcacgt tctagaggcatgtttcgccttgtcagtggaatgacctttgcgaataatccattaaatatg atggcaagtttaagtaatatagtagctattgcatttactacaggtgcatttggacttgta tttacaacgatgtggcaaatggcttataacttttcaatgtggcgcttatttggaatttca attattgcgattattggaatgctaatatggataatgatgtcacatgatttatgggagcca gttaataaaagcaaccataagcatattacttggttatacaatcttacaacaataatgaca ttgatttttgccattetaatttattatattattctttatttactattcttaattgctgaa atčgtattattgccatcaggattcttaggtcagcaagttggattgaaaggtcctgcuggc attgatttgtatttaagtattccatggtttgcagrcttcaatttctaeagttgcaggtgca ataggtgctggtttacttaatgatgaactcattaaagaaagcacatatggatatcgtcag cgtgtaagatacgaagaacaacgtcga 511. atgaaattctgccctcattgtggaaatcceataanaaaggaacagtcattttgtaataaa tgtggaaaacatttaaagacatcgacacaaagaaaaagtgaaaatcaaattgaacatátg cgtgaacagcaatcgtatatttctcgtgaggaaagacaacatcatgattcaacattttat aaagaacaaaaacatactggttggctaattgtattatcaattatatttgtcttgttgata gcagcgctattgtatggtgcgtactatgcttacaatcattatattagtgatgagcaaagt caccaaacaacagagtctcagcaatcaaatgaaagtgatcaaaatagggaccaatccact ggtccaageattgatgtttttagtgatgáctttgatcaaggttatatgaagtcagcttca acaagtggatatagaggtgtttataatggaatgacacgtgaagaagttgaagataaattt ggaacatccaatggttctgtagaaagtttgaagtggagttacgaaacatatggtgattta gctgtagcctacgatgataatgaagttgttagcgtaggtgtagcacctaatcatatttca gaagatcaatttttaagtatgtataatgaaccggatgatagaaattcaagccaactcatt tatgatagtaacaaagrataatgacttctctgtgttagctaatgttaaaaatggagatgtt actgtcattgaaaatgtaaatcaaatt 512. atgttattgtttatcatagaaatcataatcatgattctagcgatattattaggattaaga actgctggtgcactgggatgtggcatctttgctatagtagcgcagcttatcatgätattt ggattccagttacctccaggttcagcaccagtgacggcagtgttaatcatattatctatt ggtatagcaggtggtacgttacaagccáctggtggtattgacívtttagtatacattgca tcacgtgtgattgaacgctttccaaaatcaattatatttatagcgccaatgactgtcttt gtctttgtttttggaattggtactgcaaatatagctctttcacttgaacctatcatagcg aaaactgcacaaaaagcacgaattcagcctaaacgcgcattaactgcttcggtacttaca gccaatttagccttactttgtagcccggcagcttctgctacagcttatattatttctgta ttagcagggtatgaaatatcgatgggcaagtatttaagtattgttttacctacagcttta attagtatgttaatgcttagtacattttgtacatttgtaggacgaaaagaacacgtgcgt gatgagtcagaacgtttagttcagatgccagaagtcgaaatcaaaaatgacttttcatta aaagtaaaaataggtgttatctcattcctaĽtatgtgtcatgggtattttaacgtttggc atatttcctaatctcatgccgcaattcaatgtgaatggagatgtagttaaagttgagatg actgaaattgttcagttctttatgtatctcagcgctacaatcaatttattattaataaaa atcaatačttctgatattctgtcatcgaatattacacaatctgcaatgggagcacttttt gcagttcttggcccaggttggttaggtgcaacaatatttaatgctccacataacttaaaa atattgaaaaatgatattgggtcaattattagtgaagtaccttggcttgttatcatactt gtttctgtagttgcaatgattgtcatttctcaaacagctacagcatcaattatggtgccg atagttatgagtttaggtatacctcccatctattttgttgcgatggtacaaacattaaat gtgaatttcgttattccagctcaaccgacactattatttgctgtagaactagatgaaaca ggtagaacaagacctacgagctttatgataccaggattttttgttataacagtatccgtc attacaggatttgttattaaaaccattttaggatat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 110 -
    1 513. atgggaagtttttttaatcggatgactcgaaaagagaatcctactatttatcaaaataaa gatgggcatcttaagcgcacgttacgtgtacgtgactttcttgcactaggtgttggtaca attgtctctacatctatcttcactttaccaggtgttgtcgcggctgagcatgccggacct gctgtggcattatcattcttattagctgccattgttgcaggtcttgtagcctttacttat gcagaaatggcatctacaatgccttttgctggatcagcttattcatggattaatgtactt Ľttggtgaattattcggatgggttgccggttgggcgcttttagcagaatacfcttattgct gttgctttcgttgcttcaggcttttctgctaacttaagaggtcttattgcaccattaggc atttcttticctaaatcattatctaatccatttggaagtaacggtggtgtcattgatatc attgctgctgtagtgattattttaactgcattactattatcacgcggaatgaacgaagcc gctcgtatggaaaacgtattggttatattaaagctgttagccatcattttatttgtgatt gttgggctaactccgattaatttcagtaactatataccatttattccagaacataaggtt actgaaactggcgactttggaggttggeaaggtEtttatgctggagtttcaatgattttc ttagcttatattggttttgactctattgctgctaattcagctgaagcgattaatccacag aagacaatgcctagaggaatCttagggtcactcatagtagcaattgtattgtttgtggcc gtagcacttgttcttgttggcatgttccactactctcaatacgctgataatgcagagcca. .gtaggttgggcattacgagaaagtggtcatggtattattgctgcaattgttcaagcaatt tctgtcatcggtatgttcactgcattaatcggtatgatgcttgcaggttcacgtctatta tattcatttggacgagatggtttactcccttcttggttaagtcaattgaatcacaaacat ttacctaatcgagcacttgtcatacttacaatcattggcgtagttatcggatcaatgttc ccgtttgctttcttagcacaattgatttccgcaggtacccttgttgcattcatgtttgtg tcactagcaatgtatcgattaagaaaacgtgaagggaa&gatttacctaagccagagttt asattacctttatatcctattttgcctgcaattacatttatattagtattgctagtattt tggggactaagttctgaagctaagfctgtatacactgatatggtttattgtaggtataatt att t,j •ľttaatttatggaattagacattccaaaaagaatgatgaagaagcgtatcaagta ccta-ragaa 514. atgacaaaga.i aaaacgrtttatcgcctagtgagtggttgcttaaacaatctaaaagacat aaaaggaaat .fcacactttacacggcaattgtacttttagtagcgttagttctactcata tttgctgtti-.iatcaatacaagtagaacctgtaaaaagtgaeacgagagacaaagatagc attcgtatcarctatttí'.ggtaacgtcactttaaataaacatattcgacaaactaacttg aatgatgtttttaaaggcattcaagatactttagatcatagtgatttttcaacaggttca ttaatagta.iatgattcttcaagaaatcaaaaagataacataaataaaaatattgaaaat atcatgtttciacgcaagcataatgtt.aaaagtgteaacttaatcaacgaatctacggat aatattcaagcgacagcaatgatgagaaaaatagoctcccaagcaggttataatttttta ocaggtaatggttcaaatccaattaatsgtaaaactgtacaacaagacattaaaggtaaa aaaatagctaatgtttcatttaccgatatcgaatctaactatactaactctttaaaaaac acgacgtcaattagtttagatccagctatattttatcctttaataaaaaaattaaaggaa aataatgattacgtcgtagtcaatgtag->ttgggggatacctaatgaacgaaatgtgact acacgtcaaaaagaatatgcacatgcgttagcgaatgctggtgcagatgtcattattggt cataatacagttattcaaaaagttgaaaattataagcgaacgcctattttttatagttta ggtaacacaacgtctgitaacttcttatcaaaaaatcagaaaggaatgattgtacaacaa gactggaaaggttcgcataatcagttccatatcs.caccaattcaatcaaaagatggaaaa atctctaaagataatatgaataaaatggatcatattcgattcaaaaataacattaaagat aaatcaattgatttaaaatctgatcaaaatggaggttatacttttgaatat 515. atgattgaacatttaggaattaatacaccttčíttttgggatattagtatcattaatacca tttgtcatagcgacttatttttataaaaaaa.gaatggtttctttttactagcaccttta ttcgtaagtatggttgcaggtattgcttttttgaaattgacaggaattagctatgagaat tataaaatcggtggcgacattattaatttcttcctagaaccagctacaatatgctttgcg attcc'tttatatcgcaagcgcgaagtattaaaaaaatattggttacaaatatttggtgs t atagctgttggtacaattattgccttgttattaatttatcttgttgcaataacattccaa tttggcaatcaaattatagcatctatgctacctcaagctgcaacgacagcaattgcatta cctgtatctgacggtatcggtggtgtcaaagaattaacctcactcgcagttattttaaat gcagttgtcatttctgctttaggtgctaaaatagttaaattatttaaaatatctaaccct attgccagaggacttgcactagggacaagtggacacactttaggtgtcgcggcagctaaa gaattgggtgagactgaagiatcaatgggaagtattgcagttgtcatcgttggcgttatc gttgtagcagtagttcctatacttgctccaatcttatta 516. atgaaaagaace.gataaatatagagattcatacaaatatgatgaccaatatcaaaatcat cgtaaacgttcagaagaagatatgtatcgacaacatcaagagtcccaacagagagcaaat tcaaa tcgtgcaacacaaagtgaaaatga tagag? 3 tatgaaaatca tcc tga acgt tat ’tacaatggaagagactatcgacgtgagcagcaattggaagaagaaaatgaaaaätcaagc aaaactaaaaaatggctgattgcaatcatagteattttactcattattgtagcíatcttt atcacgcgtgcaattatcaatcataataatgataaagtaagtaatgaccctaa egtttca c·. Aaactataaaaaggaagttgaaaatcaaaacgacgacattaatcgacaagttíattca ffcvaaaagcgatataaaaaitaaaaaggacacccaatcccaaattgataaactacaaaafc cáaattgatcaattaaaacaaaatgaagaaactaatgcggattctaaattcacaaaattt tatcaasací·.- '.aatcgacaaactgaaaaatgcaaataacgctcaacttaataacgaaaat caaagtaaagt taacaacatgcttgaagacatcaatacaaaatttgatagtattaaagct aaactagaaaatatcttgaatggatcaaattcaggaaac 517. atgaacatgaaaaagggtgtttctcagcttacgttacagacattgagtttggtcgcaggc tttatggcatggagtatcatttctccattaatgccatttatttcacaagatgttgatatt tctccaggacaaatatctgtcattttagctattcctgttattttaggttctgtactacgt gtaccatttgggtacttaactaacattgtaggagcgaaatgggtgtttttctggagtttt attgtactattacttccaatttttcttttaggtcaagctcaatcacccggtatgctaatg ttatcaggattctttctaggaattggtggcgcaattttttcagtaggtgttacttcagta cctaaataettttcaaaagacaaagttggtttagcaaatggtatatatggtgtaggtaaC attggtactgcagtttcatcattttgtgccccagtgttagcaggtgcaattggctggcaa aatacagtfccgtagttatttaattattctaagtatat ttgcaattttaatgttttt 11 ta ggagataaaaatgagccgaaagtgaagattcctttgatggctcaagtcaaagacctatct aagaattataagttgtattatttaagtttgtggtattttattacttttggagcttttgtg gcttttgggatttttttaccgaactttctagttgatcattttagtattgataaagtggat gcaggtattcgttceggtatatttatagcactagcgacgttcttaagaccggttggtggt gttataggtgataaatttaatgcagtacaagcgcttatcatcgacttcgtgataatgatt attggtgcgcttatattaagcttatctagtcatattgttctgtttacgataggctgttta gcaattagtatctgtgcaggtataggtaatggtttaatatttaaattagcaccttcatac ttttctaaagaagcaggttcagcgaatggtattgtatccatgatgggaggactaggcggt ttcttcccaccactggtgattacttfctgtaacgagtatcactggttcaagtcatctcgcc ttcttcttcttggctatatttggtgtaattgctcttattacaatgattcatttaaataaa aaagagaaagctattcgtata
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 111 -
    518. atgaaaaataaaaaaggattaggcataggtcttatcacaattatgattatcgtt.tgtatt gtactagtaatcatgatgttcgtgggtggtaagaaagaatcatactacggtattatgaaa gatagcacgactattgataaaatgataaatactaaaaatgaaaaaattgaaaaa&acgta gaateacctaaagatgctaatgtatcagttaaaaaagaagattttgtgatgctctttaaa gatgaaaaaactggaaaaattactaaagttaagaaagttaatcacgatgacgtacctcat ggtttaatgtcaaaaatccatgatatgggtaatatgaaacacggaatg 519. atggctatgtcattactcgtgagtcttgtggtttátatgatgacactcacatctgatata ttagaagatattctatcatttaaattagaagtgataatgcaatttccgtatatattaagc tctatttcactaatcattttgtttatacttttcattttaaaagatatggaaaaaatatgg tactggctcatttcaatagttatgattgctgtgataagtatgtctggacacgtgtggtca caacaagtgccattatggíxaattatcataagaacaattcatcttatagggctáacgtta tggttaggttcactcgtttatctcatttgttatgctattaaagtgaaaattaatcagttg acgagtgtaagacgtatgcttttaaaagttaatatcattgctgtgaCtatgctcgttttt acagggattttaatggctattgatgaaacgaatactttaacactttggaataatgtgagc gcttggtctatttatcttgtcataaaaatcgcaggaattattgctatgatgctattaggt ttctatcaaacgatgcgtgctttgagacaacgacaacaggtccatcgttttgcactgatg actgaattgttaattggtatgatattaattttgcaggtstca 520. atgaaaaactccagattttctgggttccaatgggctatgatggtctttgtatttttcgtt atcacaatggcattgtccgtgatactcagagattttcaagcgactatcggagtgaaacgt tttgtctttagtattaaagatttagctcctttcatagctgcaattgtgtgcatatíagta tťtaagcacagaaaagaacaattagcaggattgaaattctctatcagtttaaaagtgatt gagcgtctacttttagcactcattctaccacttatcrttttaatgattggcttgtttagc tttaatacttatcctgatagtttcatcctattací'.aacttcagatttatcagtatcatta ttaactatattaáttggtcatatttĽa.'?:ggcttrtgrafftggagtttggtttccgttct tacttacaaaataťtcttgaaacaaga itgaacicattttttgcgagtattgtcgttggt cttatttattcagtatttacagctaacacgacíúatcgtgtagaatacgccggataccat ttcttatatacattcatgttttcaatgattattggtgaattaattagagctactaatggt cgtacaatttatattgcaactgcttttcacgcatceatgacttttgctctcgtcttttta tttagtgaagaaacaggcgaccttttctcaatgaaajtcatcgcactttctacaacaatt gtgggtgtttcatttattattattagtctaatcattcgtgctattgtttataaaaegacg aaacaaagtttagacgaagttgatcctaataattatttatctcatattcaagatgaagaa ccaagtcaagaagacgcctctecaacttcaaatcntgatgtatcatctaaagatgaaaca aagcaacaagatattgataatgacaaacatcaatcaaagaaacctaataagagtgacgat gcacttactaettctaattataaagaagacgcctcttcagttaataaigaaacggataca actcacaatgataacattaaagatqattcaacttataccgaagatagacactcatctgtt gtcaacgatgttaaagatgaaattcacgs agttgaagatcataaagccgacacagataaa tcacat 521. atggaaaataatgagtt äcaaaggggatt jaatgcacgtcagatgcagatgattgctctt ggtggaacaattggtgttggtctttttatgggagcaacaagcacaattaagtggacaggt ccatcagttattcttgcatatttaattgctggtatttttttatttttaatcatgagagcc atgggtgaaatgatatatattaatccaaccactggttcttttgcgacgtttgctägtgac tatattcatccagcagc tggctacatgac tgcttggagcaatgtatttcaatgggttgtc gtcggcatgagtgaagtgattgcagtaggagaatatatgaactactggttcccaagcctt cctaattggataccaggagtgatageagttctctttttgatggctgctaacctagtttca gtaaaagcgtttggagagcttgaattttggtttgccttaattaaagttgtaactattgta ttaatgattattgcaggattaggattaattttatttggtataggcaatggagggaatcca atagggatttctaacttatggtcacatggtggatttatgccaaatggattcattggattt ttctttgctttatctattgtgattggatcataccaaggtgttgaattgattggeatctca gcaggtgaaaccaaaaatcctcaaacaaatattgtaaaggcagtcaacggagtgatatgg . agaattttaattttctatattggtgcaatttttgtcattgtatcagtatatccttggaae s caattaggtagtattggtagtccttttgttgcaacgtttgcteaagtrggcattacgttt gctgctggtttaataaactttgtagtcttaacagcagcattgtctggctgtaattcaggt atttttagtgcaagtcgaatgatttatactttggcaaaaaaaggacaaatgcctaaagta tttactaaagtaatgaaaaatggcgtacctttctacactgtaettgcagtatctatggga atattaattggtgctttattaaatgttatacttccattaattattgatggagctgatagt atctttgtatatgtatatagtgcctctattttaccgggantgataccttggtttatgatt ttatttagtcatctaagatttagaaggttacatcctgaaaaggttcacaatcatcctttt aaaatgccgggaggggcaattgccaattatttaacta tcatgtttttactcctagtatta gtcggtatgttacttaacaaagaaactgtagtatcggwgttattggiatcstgttttta acagctgtgacactttattatcttattagatatcacaaaaaggaacgacaaata 522. gtgaaiagacttaagaattttattctcggcttactcaf.gtggctatagttggcttccta ttatttatgtatatagatgatagtcgcattcaaagttatcaagactacttcttacaattt aattggttccaaccactattgattgggcttgcaggattacttatattaatcggacttata ttagtacttagtatttttaaacctacgcatcgcaaacctggactttataaaaactttgat gatggacatatťtacetatcacgtaiagrctgttgaaaaaacaatttacgatacaatcgct aaatatgatcaogttagacaaccaaatgttgtaagtaagctttataacaaaaagaataaa tcatttattgacatcaaagcagatttcttcgtaccaaaccatgttcaagttaagagttta acagagagtatccgtgctgatatcaaaagtaatgttgaacactttactgaaattcctgtt agaaaattagaagttaacgtacgtgatcagaaaaeatctggtccacgtgtattg
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 112 -
    523. ttgcaagattttgataacttaattcctggctggtttaaaacatttgttcaagtcgggaat gacttaatttggtctcaatatcttattggattattattaacagcaggttttttctttaca attagttctaaatttattcaactcagaatgttaccagagatgtttagagcattaactgaa aagccagaaactttaagtagtggtgagaagggtatttcaccatttcaagcttttgcgatt agtgctgggtcaagagtaggaactggaaatattgccggtgttgcaactgctattgttctt ggtggccccggtgcagtcttctggatgtggattattgcttttattggtgcagctagtgca tttatggaagcaacgcttgctcaagtttataaggtacatgacaaagaaggtggattccgt ggcggaccagcctattacataacaaaagggctaaaccaaaaatggcttggaattgtattt gctgttttaattacagttacatttgcttttgtatttaafcactgttcaagcgaatacaatt gctgaatcattaaatacacaatacaatattagcccggtaattactggaatagtacttgca gttattacaggtattatcatctttggtggtgttcgtagcatagctacactatcttcactt attgtgcctattatggctattgtttatataggtatggttttaatcattttattactcaat atagatcaaattgtacctatgattggcactattattaaaagtgcattcggagttcagcag gttactggtggtgctgtaggagctgctattcttcaaggtattaaacgcggtttaĽtctca aacgaagctggtatgggatctgcacctaatgctgctgctacatctgctgtgccccatccc gttaaacaaggtttaattcaatcattaggtgtattctttgacactatgcttgtttgtaca gctacagcaattatgattttattatattctggtttgcaatttggtgatagcgcgcctcaa ggtgtagcagttacgcaatcagcgttgaacgaacatttaggttcagcaggaggtattttc ttaíictgtagcagttaccttatttgcattttcatctgttgtaggtaactattactatgga caatccaatattgaatttttatctaacaataagatgatattatttatttttagatgtttt gcagtacttttagtatttgtaggtgctgttgctaaaacagaaacagtttggagtactgcc gatttatttatgggtcttatggcaatagtaaatatcatatcaattataggtttgtcgaat attgcgtttgcagtgatgaaagattBtcaaagacaccgtaaagaaggtaagagacctgtg tttaaacccgaaaacttagaaataaatttatttggcattgagacttggggacaccatgca aaaatcccaaaaaaa 524. ttg:·. :=.aaagaaattttagagtggattgttgccatagccgttgccattgcacttattgcc ato. ícactaaatttgtcggaaaatcatattctatt.iia.ggtgattcaatggatcctaca tta .aagatggggagcgtgtagtggtaaatattattggctata?. i.ttaggtggcgttgaa aaajgaaatgtcattgtatttcatgctaataaaanagatgattatgttaaaagagttatt ggaactccaggagatagtgrttgaatataaaaatgsitacactctatgttaatggtaaaaag caatcagaaccatacttgaactataatgaaaaacgtaagcaaactgagtatatcacaggt agtttcaaaacaaaaaatttaccaaatgctaatcctcaatctaatgttattcctaaaggt naatatttagttttgggggataaccgtgaggtaagtaaagatagtcgttcattcggttta attyacaaagaccaaattgttggaaasgtatcgctcagatattggcctttcagtgaaCĽt aaatctaactttaatccaaataacactaaaaat 525. atgttcaataaggtttggtttagaacaggaatattttttattatgctgttcatactcatc aaactatttatggaagtgcatgaagtatttgctccaatagctactatcattggttcajtc ttccttccatttttaattagtggatttctcttttacatatgtttaccttttcaaaacata ttagaaaagtggggctttccacgttgggctagtataacaacaatattcataggattaat·.; gctatcatcgctattgtggtatcatttafcagcacctatcattatttccaatattaataac t taattaaacaaacaccatcat t acsaaaaga agccgaacaattaattaatttctcgtta agacaaatggataaattaceagatgatgtcacacatcgtattaataasgcggttaaatcc atgggagatggcgcaacgtctattttatctaattcagtgtcatatattacgtctttcatc tcaactgtacctttattaataatggtgcctttcttcctgatatatatgctaaaagatcat gaaaaatttatcccagcaatcggtaaatttttcoaaggagaacgtaaagtttttgttgta gatttattaaaagacttaaacttcactttaaaatcatatattcaaggtcaagtgacagtt agtatcatcttaggtattattttatatataggttatacgattataggattaccatataca cctttattagtattattcgccggcgtagctaacttaataccatttttaggtccatggtta tcttttgcaccggcagcgatactaggtattattgatggcccttcaacttttatttgggta t g fgtcgtaacattaatcgcacaacaacttgaaggtaacgtgataactcctaacgtaatg ggtaaatcattaagcattcatccattaactattattgttgtcatacttgcagctggagat ttgggtggtttcacactcattcttgttgcagttccattatacgctgtaatc iaaacatta gtgagcaacatttttaaata ccgtcaacgtattgtcgataaagcaaatag tcatgttaaa gat 526. atgaatacaatcgtaaaacatacagtaggttttattgcttctatcgtacc&ícgctttta gcagtttttgtaactctatacactaatatgacattccatgctaaggtaactatcatcfctt ggttttgctttcattcaagctgcccttcaattattaatgttcatgcatttaactga- ;gt aaagafcggacgtttacaatcgttcaaagttatctttgcaattatcattactttagtč.act gttatcggaacataccgggtaatgcaaggcggacactcttctcactta 527. atgtcttttcttaggaaacacaccgaaattatatttagttatateatcggtatcgtttca ctttttacaggtctcattatttttattaacttacctttaatcaaacaatttaaaggtgac aaaaaggttgatacgcatgtgcataacgtatgggaattcctaaatgccttttttgccgag attataaaagtgatgagtaaatttattggtggctttccaattacaagtgccatagtaatc atcgtatttggtattctagtgatgctg-ttaggtcacactttatttagaactattaaatac gattacgacatttcaattttctttttagttattggcattatgtactttatcattacatta ttgctaatgacacaagtgtatigcttttttgctatcgtctttattattcctttt&cagtt catattggttacatagtttataaagatgagttgaaccaagacaatcgaaagaaccattat atgtggattattgtaacttatggaatjagttatcttattacccaaatttcgctatatgga cgtattgacgcaaatgaaattgaatcaattgatattttaagtgtaaatacattcttcatt attatgtggttattaggtcagatggccatatggaatttcttattcctaagacgttcatta ccactcactaaagaagaattaggcgaagaggaacctgaactttcaagaactaataa?ggc aatgtatctaatcaaactaaagttcacttaaaacaactacaaaataagacaaccgagtat gcacgtaagactagaagaagtgttgatttagataaaattagagccaaaagggacaaattt aagcaaaaaattaacagcatagtagatatacaagaggacgatattccaaattggatgaaa aaacctaaatggg-ttaaacc'tatgtatgttcaattgttttgtggtgtaattattctgttt tttgcttttctagaatttaataatagaaacgcattattcttaactggtgaatgggagtta tcacaaacgcaatatgtagttgagtgggtaacattattattgctacttttcattattatt atttatattgcaactacattaacttattaťttaagggataaatattattatttacaactc tttatgggcagtattttattctttaaatttcttacagaatttatcaatattatggtacat ggattattattatcaattttcattacgccaatcttattattaatgcttattgcaatgatt gttgcttattctttacagttgagagaaaaa
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 113 -
    523. atgttaggagágcaatatacacaaattaagcgtccagcaaatcggctaactgaaaaaata ttaggttggtttagttgggtattcttactcatattaactattgtttcaatgtttattgcg ctcgtatcttttagtaatgatacgtcaattgccaatttagaaaacacacttaataataat gaactcgtacaacaaattttagccaataafcgatttaagtacaactcaatttgtgatttgg ttacaaaatggagtttgggcaateattgtttattttattgtttgtttgctcatctcgttt ttagcgttaatttctatgaatataagaattttgtctggtttactttttttaatagctgct atagtcacaattccgcttgtattgttgattgtaactctaatcattcctatcttattcttt atcattgcaatgatgatgtttgctagaagagatagaatagaaacagtgccatcttattat aatgaatatgatcaaccatactatgatgagagaggtttttatgaaccagagtcaagaaat gaacaLggatataatgatgatgtgtatgaacctatgcatactaaaaaggaagatagaaat acaagacgtcaattcaatagaaatgctcagcaacaagattcctataatggtataactgat aatcaacccgatgaagatacatcttccgatcaactttattcagacgaatatgtagataat gaagataaatattctcaatttccaaaaagagcagttgaaagtgaatatgcatctcaacaa actgaagatgaaccaacagtcatgtcaagacaagctaagtacaataaaaaatctaaaaat acggattttgaagatgcgcaacaggaacatatggaaggtaatcaatttgatgacgtagga gttgttgaaccacaaattgatcctaaagaactaaaagcgcaaagaaaaagagaaaaagca gaaatacgtgctaagaaaaaagaaaagagaaaagcatataataaacgtatgaaagaacga agaaaaaéccagccaagtgctgttaaccaacgacgtatgaattatgaagaacgtcgacaa atyatta;;iäatgaacaagaagatacagataataacCtaaatcaacaggaagattcaaaa aaagaaaa.. 529. atggaagtraataaaaatcaacctaataatgagaatatgtcgaataaagacgataataca atccatttgaatgatagtcaaagtaatgaagacttagagctttttagacggaataaaaac gctcgccaacgcagaagacgtcgcatagataaccaaagtaaagaaôaagatgctacgíct acacaatcacagttagaaactaaaccaatggataaatttattgataatcacaagtcgeat aatcaagataaagaaataaaaagtgatttaactgaggataatflrtteatgatgaagat.5 .c aatcaaaaatataataatgataaattaaatgatcgtagtgttcaacaaacaagcgaaacg cgtcaaagtaatäaagacgaagaggaatttccaacteätcatcagagcgaaaaacaaact aaagactctcgtcattctaaaaaacataaattacceagtáaatttacttctaaaaaagaa aaggaaacatttacatcgttcaatagtaatgagaaggtaactcaaattaaaccgcttagt ttagaagaaaaaagagccataagacgtaaaaagcaaaaaagaatccaatatacaattatc acactactcattcttatcattgttctcattttactctátatgtttacaccactaagtaaa atatcaaatgtaaatattaaaggtaataacaacgtaagtacgagtaaaataaagaaagaa cttaacgttacttcacgttcacgaatgtatacttttagtaaaaataaagcgattaggaac tfcaaaacagaatcctttaatcaaagaagttgatattcataaacaattaccaaacacgtta áctgttaacgtgactgagtaccaaattgttggtttagaoaaaaataaagataaatatgtg ccaattatagaagatggtaaag«sttaacacaatacaaagatgaagtttC3catgatgga cctatcattgatgggr.tcaaaggagacaaaaaaacac'jaattataaaagccttatctgaa atgtcacctaaagtgagaaacttsatagcagaggtgagttacgcaccaaccaaaaataaa caaagtcgcataaagatttttaccaaagataatatgcaagtcattggtgacattacaacg attgcagacaaaatgcaaUattatcetcaaatgtcacaatcattaagcagagatgattct ggcgaacttaagacaaatgggtatattgatttatcggttggagcgtcatttattccttat caaggttcatcaactgttcaatcgggtačtgaacaaaatgtaaccaagtcaacacaagaa gaaaatgatgcaaaagaagaacttcaaaatgtgttgaataaaattaataaacaatctaaa gaaaataat 530. atgaagtgtttgttcaaaatgctatcaatcaťaataataatgttaagtactttcacctta ttcatcagtccgagtacatatgeaaatgaagatgaaaattggactaaaataaaaaatcga ggagaactaagagttggattgtcagctgattatgcacctttagaatttgaaaagacgata ca;ggtaaaactgaatatgcgggtgtagatatagaattagctaaaaagattgcgaaagat BK-CEtctaaagctaaaaattgtaaacatgcaatttgatagctfcattaggtgcacttaag accggtaaaatcgatattattatctccggtatgacaacaactcccgaacgaaaaaaasaa gtgjattttacaaaaccttacatgattacaaataatsrtgatgatgattaaaaaagatgat gca^aacgttatcaaaacatcaaagattttgaaggcaaaaaaattgctgcgcaaaaaggg acagafccaagaaaaaattgcacaaactgagattgaagatagtaaaatttcttcactcaat .ngattacctgaagctatattatctttaaaaagtggaaaagtagcaggtgtagttgttgaa aaaocägtaggtgaggcatatttaaaacaaaattcagaactaacattttcaaagattaaa tttaatgaagaaaagaaacaaacatgtacagctgttcctaagaactctcctgtactttta gataagctaaatcaaacgattgataatgta.ôaagaaaaaaatttaattgatcaatacatg acaaaagc.ľ.3ccgaagatatgcaagatga.g5aaattttatttctäaatatggcagbttt ttcaťcäôaggaattaaaaatactatttcgatttcattagtaggtgtggtattggggtct attttaggctcttttatagctttabtaaaaataagtaaaattagaccattacaatngata gcaagtatatacatagaattttt&ôgaggtpactcctatgcttgtgcaagtg-ttt.attgta tcttttgggactactgcagccttgsggttagatatttcagctttaf.íttgtggíábtatt gcgcttgttataaattctt-.'igcctacattgccgagattattagagetggtattaatgct gtagacaaacgacaaactg'-.agctgctagaagtttaggattgaattatagacagactatg caatcagts'jctatgccacaggcaattaagaaaattttacctgcattaggtaatgaattt gtaaccttgattaaagaatcgtctatagtttccacaattggagtgagtgaaatcatgttt aatgcacaagttgtacaagggatatcttttgatcctttcacaccattgttagttgcagea ttactatatttcttacttacatttgcacttacacgtgttatgaattttattgaágggaga atgagtgccagtgat 531. atgc&acaagaaacgacaecatggtacaaacaagaatggtttatagttttatcactttta ttcatttttccactaggtttatttctcatgtggaaatttagcaagtggocatctattgca agaacaatcattactgttgcaatttcagttatcgtattagcaagcattacctattatggt aatctacaaatgattgtaccagcaacatcaaattcaaataacgaaactaaagaaactaca gagaaíaatgtaaatgataaagacgagcgaaatcataaaactgcagtagaagaaacaaaa actaattatgactccaccaaagaaaatactaaagaacctggaaaagaaaatgaatctgca acacgattggagaactctgcgcttgaaaaggcaaagtcatattatgatgattttcacatg tctaaactaggaatttatgatattttaacatctgaatatggagaaaaatttgataaagaa gatgcacaatatgctatagatcatctagaggctgattatgaaaagaatgcacttgagaaa gcaaaatcatatgccaaagatatgcatatgtctaatgactcaatttacgatcttttggtg tctaactacggtgaaaaatttacagaatcagaagcaaaatatgctattgagcatttggat aat
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    532.
    533.
    534.
    114 atgagtcataagatattagtatcagacccaatttctgaggatggtttacaaagtatttta aaacatccagaatttgacgtagatatacaaacagatttatctgaaaatgatttagtaaat atgatttcaacttatgatgctcttatcgtacgaagtcaaacccaagtaacagagcgaatt attaatgctgcaacaaatttgaaggtcattgcaagagctggtgtaggtgtggataať.tt aatatagaagcagcgactttaaaaggtattttagtaattaatgctcetgatggtaataca atttctgctacagaacattcagti.gctatgttgcttgcaatggcacgaaatattccfccaa gcôcaccaatctttacgtaacaaagaatggaatcgtaaagcatttagaggggttga&ctt tatggcaaaaccttaggtgttatcggtgctggtaggattggtttgggcgtcgctaaacgt gcgcagagtttcggtatgaaaattfctagcgttcgatccttatttaacagaagataaagcg aagtcattagatattcaaattgcaactgttgatgaaattgcegaaaaatccgactttgta acagttcacacaccattaacacctaaaactcgaggaattgttggttcatctttctttaac aaagctaaacaaaacttacaaatcataaatgttcccagagggggtattatagatgaaact gcacttattgaagcattagataataacttaatagatcgtgcagctattgacgtatttgaa catgaacctcctactgattcccctctcattcaacatgatč.aaattattgtcecaccacat cttggcgcctctactgtagaagcgcaagagaaggttgcagtctctgtatctg. :gaaata attgaaattctaactaaagggaatgttgagcatgcťgtgaatgctccaaaaatjgattta agcaaagttgataaaacaactcaangctttataggtttaagtacaactattggrgagttt gctattcagcttctg,. stggtgctccgagtgaaattaaagttaaatatgctggtgactta gcgc-.aaatgacactňgtttaattacaagaa:'aittataacgaacatcttgaaagas‘;5.t ttagc taatgaagtcaa';.attattaatgcatté.<icaatacttaaccaacaaggtgtc' :g tataatatagaaaaacaaaagaaacattctggc fcttagtagttacattgagctagaacaa gttaatgatcaagacaaaatcaaaattggcgcaacggtattcgcaggttttggcccaaga atagtacgtat ftiatg&ttactcacttgattttaaacctaaccaatatcaattagta&ca tgtcataaagataaacccggtatagtaggacaaacaggca&cctattgggaagtcacgattaatattgcgtcaatgactttaggacgtaaccatgctgscggagatgctttaatgť.c.
    ctttctattgatcaacaagcaagtgaggaagttataaaaattttaaatgeíaacaagcgga ttcaacaaaattattagcactaagttaacaatt______ ttga.i.gcggaattttattaataatttaatcatattattaat,cgctattatsrttaagtctg ttattaaaaatgttacatgtgattttgccatttatgtttgcľ'.ccaatattagcggcgcta ttatgtgtaaaagtattaaaattaaaaatacgatggccattttggttgagtcaaattggt ttaatactacttggagttcaaattggctctaccttcacacaacaagtgattaaagacata agtaaaaattggctaactatcgtttttgtcactatcctactaattttattagctttgata attgcattcttttttaagaoaattgcacaagtaaatttagaaactgcaattttaajtgtt ataccaggtgcgctaagccaaatgttagtgatggcagaagaaaataagaaagcaač.: sta ttagttgtgagtttaacacagacatcacgtgtaatatttgttgttattttagt.?~cactt atttcgtatttttttcaggataaccatcatgaaatgaatcatactacaatggaa. '.accc acact t tc tcagacttt aaatatatggcaaataatcatcttattctcaatggtg;aatc atctatataggaatgtcaaaaattt-icttccccacta.aacaattactagcacgcrit.jata gttttaattatatggaatatgacaacacatttaacattttcactagatcattggttgtta gccacagcgcaacttatttatatgatacgtattggattacagattgccaacttaatgagt gatttaaagggaagaattgcaatagcaatagcctttcaaaatataatgctcatagtcaca acgtttataatgataataggaatacatttgattactaatgaatccatcaatgaattgttt ttaggagcagcaccaggaggtatgagtcaaatagttttagtggctatggctactggagct gatgtagcgatgatttcaagctatcacattttc agaatattttttatattatttgtcatt gcgccactaattggttattttattaatgttaaatt.aaataataaa__ gtgaagaaaacgagtagaataattgcattcatactcctcatagctct actattcacagga atgggtatgacgtataagaatgtagttaaaaatgttaatttaggtctagatttgcaaggt ggttttgaagtcctcttccaagtagatcctttaaataaayg-agataaaafc tgafcaaaaaa gcacttcaagctacatctcaaacattagaaaatcgtgtaaatgttctaggtgtatcEgaa ccgaaaatacaaatcgaagatccaaatcgaattcgtgtacaattagcagctatcaaggat caagcacaagcgcctaaattattatcgacaca.igctaatttaacaattagagatgctcTaa gatcatgttttaatgtctggttcagacattaaacaaggctctgctaaacaagaatttäa.i caa jaaactaatcaaccaacagttacatttaaarjtaaaaagtaaagataaatttaagEaa gtiactgaaaagatttctaaaaaacgtgacaatgtcatggtagtttggttagatttoi :.£·. aaeggcgatagttacäagaaagaagctaaaaagcaacaag'aaggtaaaaagcctaaKi.i c atf.tctgcagcgagtgtagaccaacctattaattctagtagtgttgaaatttcaggtg ;c ttcaatgggaaaaaaggtgttgaaeaagcgaaac?-aatagctgagttattaaatgccggc tcattaccagttgatttaaaagaaatttactctaactctgttggtgcacaatttggtcaa gatgctcttgataagaccatgtttgcatcaattgtaggtatagcattaatttatttattt atgcttggtttctatcgtttgcctggtttagttgcaatcattgccttaaccacttatatt tatttaactttagtcgcattcaatttcatatcaggtgtaCtaactctacctggattggcg gcattagttttaygtgxaggcatggctgtcgatgccaatatcataatgtatgaacgtatt aaagatgaactaagaattggacgcacgcttaaacaagcgtattcaaaagcaaataaa; g t tcattcttaactatatttgattccaacttaacaactgtcatcgctgcagctgtgcttttc ttctttggagaaagttcagtcaaaggcttcgcaaccatgttactcttaggtattttaatg atatttgtaaccgcagtattcttatcsagags'gttgttatcattactggtatottcaaac ttctt.taaaaaacaatactggttatttggtgttaagaagaaggatagacatgatatti-.ä.t gaaggtaaagatgtacatgatttaaaaacatcatatgaaaggttaaactttgttaaavta gctaagccacttatttcacttagtattttaattgtaattattggtttgattatcatttca atatttaaattaaacttaggtattgatttctcatccggaacaagagcagatattcaatct a.3«aatgctataacacaagcacaggttgagaaaactgtaaaatcagttggattggaac-;i gatcaaatacagattaatggtagtggaaataaaaatgccacagttcagtttaaaaa’.it ttatcacgtgaggaagacaataaattaagtgctaaggtgaaatctgaatttggagťaat ccacaaattaataccc'tttcacctctcataggccaagagctagctaaaaatgctgt :act gcattaatacttgctcctataggcattattatctatgtttcicfcaagatttgaatc :cgt atgggtctatcttctgtacttgcattattacatgacgtattíatcatcattgcaÄ. <- ttt agtttgtttagattagaagtagatttaacatttattgcagcagtattaactatcgť.ggt tattcaatcaatgatacaatcgtaactttcgaccgtgttcgíigaaaatctgcataa2gtt aasgtaattacgcatactgatcaaattgatgatátagtcaaccgctctattagaca.; act atgacacgttctattaatacagtgttgactgtagttgtagttgtagctgcaatattaata ttaggtgcaccaacaatatttaatttctctttagcattactaattggattattatctggt gtatí.ctcgtcaattttcattgctgtaccattatggggcatgcttaagaaacgacagttt aaaaagacaaaaaataataaattagtagtacacaaagagaagaaatccaacgatgaaaaa atcttagtt
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 115 -
    535. atgggggaaaatacaaaacaagatttcaatcaaaaaggacaaaattttaaattcacaaaa aaacatagacgattattatatggttcagtttttttaatggctacatcagctattggtcca gcatttctgactcaaactgcagtgttCactgeacaattttatgctagttttgcatttgca atattaac ttctattattatagatataggcgctcaaataaatatttggagaatattagtg gtaactggattacgtggacaagaaatatctaataaagtattacctggacttggtactatt atctccaLactaattgcatttggtggtctcgcatttaacataggtaatattgctggtgca ggtttaggtttaaatgcaa tgtttggtcttgatgtaaaatggggtgctgcaataacagct atttttgcgatacttatctttgttagtagaagtggtcagaaaataatggatgttattagt atgattctaggtatcgtaatgattttagtagtcgcttatgtcatggttgtttcaaaĽccc ccttatggagatgcattagtacatacatttgcacctgaacatcctttcaaacttatatta cctataattacattagttggtggtacagtagggggttatattacttttgcaggtgcacat agaattctagattctggtataaaaggtaagtcataccttcctttcgtaaatcgatctgct gtagcaggtattttaacaactggtgtcatgcgcaccttattgtttttagctgtactaggt gttgttgtaactggcgttacgcttagttcagaaaatccaccagcatcagttttccaacat gcattaggtcctataggtaaaaatatttt tggcgtagtaatatttgcagcagcaatgtcc tcagtaattggttctgcatatacaagcgcaacatttttaaaaacactacacaaatcgtta ctcaataaaaataatcttatcgttattacatttattgtaatttcaacttttgtťttctta tttattggtaaaccggtgagtttacttataatagctggtgcgattaatggttggattcta ccastcacattaggtgcaattctcattgcaagtaggaaaaaatctatcgttggtaattac caacacccaacatggatgcttgtttttggtattatagccgtaattgtcacaataatgact ggtatcttttcattacaagatttagcaagtctttggaaaggt 536. gtgtctaataataattttaaagatgatttcgaaaagaatcgtcaatctattaatccagac g iacatcaaacagaattaaaagaagatgataaaacč. jatgaaaataaaaaagaagctgac rctcaaaacagtttatctaatäactcaaatcaacae ttcctccgagaaatgcccaacga cgaaaaagacgcagagagac: ;caaccaatcaaagc aacaacaagacgacaaacatcaa aaaaatagtgacgctaaaac . acagaaggttcattagatgaccgttatgacgaagcacag ttacagcaacaacatgataaatcgcaacaacaaaataaaactgaaaaacaatcacaagat aatagaatgaaagatggaaaagatgcagctattgrtaaatggaacaccegagtcacca aa cataaatcaaaatcaacacaaaatagacccggccctaaagctcaacaacaaaagcgte.a.a tcagaaagtacgcaatcaaaaccgtcaacaaacaaagataaaaaagcagctacaggtcct ggaatagctggtgcagctggtgttgctggtgcagcagaaacatccaaacgtcatcataat aaaaaagataaacaagattctaaacactcaaaccatgagaatgacgaaaaatctgttaaa aatgatgaccaaaagcaatctaaaaaaggcaaaaaagcagcagtcggtgctggcgcagct gcaggagttggtgcggctggtgttgcgcatcataataatcaaaataaacatcataatgag gaaaaaaättctaatcaaaacaatcagtacaatgaccaaCcagaa:;gtaagaaaaaaggt ggtttc&tgaaaatcttgttaccacttatagcagccattcttattccaggtgcaatagca atattcggtggtatggctctaaataatcacaacgatagtaaaagtgatgaccaaaaaata gcgaatcaaagtaagaaagacccagataaaaaagatggtgcgcaatccgaagataacaaa gacaaaaaatctgatagtaacaaagacaaaaaatctgattctgataagaacgcagatgat gactctgataatagttcctcaaatcctaacgctacttcaactaataataacgataatgta gčcaataataactcaaattatecaaaccaaaatcaacaagataatgcaaaccaaaatagc aataatcascaggcaactcaaggtcaacaatcacatacagtatacggtcaagaaaactta tatcgtatcgccatacaatattatggagaaggaactcaagctaacgtagataaaattaaa cgtgcgaatggattaagcagtaataatactcataátggtcaaacattagttattcctcaa 537. . atggctaaaggggaccaatatcaagctcatactgaaaaatatcatgataaaaagtctaaa aaaagrttatáaacctgtgtggattatcattagttttattattttaattacaatcttgtta ttacccacaccagcaggattacctgtaatggctaaagcagcactagctattttagctttc gctgtagttatgtgggttacagaagcagttacttatccagtttctgcaacattaatttta ggattaatgatacttttactaggtttaagtccagttcaagatttatccgaaaaacttgga aaccctaaaagtggcgacataatactaaaaggtagcgatattttaggaacgaataacgcg cttagtcacgcttttagtggtttttcaacctcagccgtagcacttgtagctgcagcatta tttttagcagtagctatgcaggaaaccaatttacataaacgacttgcattacttgtgcta tcaattgttggaaataaaactagaaatatagtcattggtgctattttaghatctattgtt ctagcattctttgtaccatcagctacagcacgtgctggtgcagttgtcccaaiattactg ggaatgattgctgcatttaatgtgagtaaggatagtagacttgcttcattattaattatt actgctgtacaagcagtttcgatatggaatataggtattaaaacegctgcagcacaaaat attgtagccatcaattttattaaceaaantttaggacatgatgtatcatggggagagtgg tttttatatgctgcgcc'gtggtcaatcattatgtctatagctctttattttataatgatt aagtttatgccacctgaaca tgatgcaattgaaggtggaaaaga gttaattaaaaacgaa cttaataaattaggaccagtcagtcatagagaatggcgactaattgtgatttcagtgctt ttattattcttctggtcgactgagaaagtattgcatccgattgattcagcttcgattaca ccagctgctctacgtattatactaatgccaaagattggtgttattacttggaaaggtgtt g aaa n gaagattcc ttgggggacga ttatagtatttggtgt aggaatc tcac t tgg t aat giatt icttaaaacaggagccgctcaatggttaagtgatcaaacatttggtttgatgggt cttae-»catttaccgatcatagcaactat tgcgttaattaccttatttaatatattaata catttaggttttgcaagtgcaacgagcttagcctctgcgttaatacctgtgtttatttct ttgacttcaacgctaaatttaggtgatcatgctattggttttgtattaatacaacaattt gtgattagttttggtttcctactacctgtcagtgcaccacaaaatatgcttgcatatggt accgggacttttaccgtaaaggattttttaaagacaggtatacctttaacgatagtaggt tatattttagttatcgtatttagtttgacgtattggaaatggcttggtttagtg 538. atgttagatttcattaacc «tttgcttagttatcaatttttaaatcgtgcattaatcaca tctattttagttgggattgi atgtggaacgatgggtagcattattgttttacgtggtctt' tctttaatgggtgacgccacgagtcahgctgttttaccaggtgttgctttatctttctta tttaatattccaatgtt;tatcggggcacttgtaacgggaatgcttgcaagtttgtttatt ggt-.ctattacttcaaacagtaaaacaaaaccagatgctgcaataggaataagtttcact gcattcctagcatctggcgtcataattattagtttaatcaatagtacaacagatttatat cacattttatttggcaatttattagcaattacacatcaatcattttggacaacaattgtc atcactgtactggttattttacttattattatcttttatagacctttaatgatttcaaca . tttgatgcaacttttagtcgtatgagcgggctgaacacaacattaattcac tactttgtc atgttattactcgcacttgtaactgttgcgagcatacaaacagttggaattatccttgta gttgctttactaatcactccagcttctacaccttttttaatcagtaaacaactttatgcc atgatggtaattgcaagcataatcagcgtgataagttcgattatcggtctatattttagt tatatatataatattccaagtggagcaactattgtaatctgtacctttatga tttatatt gtaacgctatcaattactagaattaaaaataaacaaaaaaggagcgctttaacg
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 116 -
    539. ttggcaaagctattatacaaactaggaaaatttatagctaagaacaaatggctaagtgtt ataggatggcttgttatactaggtgttattatcacgccattaatgataaactcaccgaag tttgacagtgacatcactatgaacggccttaagtcattagacacaaacgataaaatcagt aaagaatttcato: jgacagtgagaaagcctcgatgaaaatagtcttccattctaataag aatgatggactcaataataaagatacgaagaaagatattgaagatgctttagacaatatc agacaaaatgatgattatatccaaaatatctctaatccatatgacagtggacaagttaat gatgaaggcgatactgctafccgctascgtaagttatgtagttecäcaaactggatfcaaaa gattcttctaaacatatcatcgacaaagaattaaaagatgtaactgacaaccataatgtg caaattgaaaaaactcaaggtggcgctatgaattccgaacctggtggtacatcagaaatt gtcggtatcatcgtagcattcgtaatcťtacttattacctttggttcacttatcgcagct ggtatgccaattattagtgcaatcatcggtttaggttcaagtgttggtatcatcgcatta ttaacatatatctttgatattccaaacttcactcttacactagctgtaatgataggttta gctgttggtattgactactcactctttattctatttagatttaaagaacttaagaaaaaa ggtgtcgatactgtagaagctattgcaacagcagtgggtacagcaggcagtgctgtaattcgctggtcitacagttatgattgctgtttgtggtttatcacttgtaggaatcgactce ttagcggttatgggattcgcttcagcgattagtgtgttatttgcagtattagcagcatla acactattacc-gccctaatcagtatcttccataaaagtattaaaattaaagaiaaacca actaaaag taaagaccctaaagatcattcttgggcaaaatttattgttggta agccagtt etcgctgttattgtaagtttaattattttaattttagctgctataccagtcagtggcatg cgtttaggtattccagatgatagtttaaaaccaactguctcatcagaatacaaagcctat aaattaatctcagataattttggcgaaggttataacg jacaaattgtcatgttagtaaat acaaaagatggtggaagtaaaagcactatcgaacgtgatttaaataatatgcgtagtgat ttagaagacattgata?.tgttgatacagtttcaaaag tacaactaac tgacaacaacaat ta.gcattattcacaa tcattcctgaaaaaggaccg .·. ctcacagtcaacagaaaatcta gt .utatgatttacgtgattatcatagccaaacgcaa;, raaaatatgactatggcactgaa atttcaggacaaagtgttattaacatcgatatgtcagaaaaactaaacaacgctattcca gtatttgcaggcgctattgttgtattagcattcttcttattaatgattgtgttccgttcg atcttagttccattaaaagcagtactaggctttatcctttcattaatggctacattaggt ttcacaacattagt.cattcaacatggctttatgggt.agcttatttggtattgí'.aaacaca ggaccattacttscattccttccagtaatcacaartggattgttattcggac',.tgccatc gactacgagctcttcttaatgacacgtgtacatgaagaatacagtaagactegcgataat gatcattcaatccgtgtaggtatcaaagaaagtggacctgttatcgtagctgctgcactt attatgttcagtgtattcatcgcattcgtcttccaagatgacagtgcaattE.‘:gtcaatg ggtatcgcattaggtttcggtgtgttattcgacgcattcgtcgtacgtatgacattaatt ccagcattgacgaaäctctttggtaaagctxcatggtaccttcctaaatggttacgtgca gtattgccaaacgttgacgttgaaggtaaagctttagaagaagataatcatcacgacaea tcttctgaa&aaggtcatgtcaacgataaaaatagtgaatactctagacaagaccaagat aactatgtttatcaaaatgacaaacgtaactaccatcgcaattataatgacsaagcttat aaccgttctgtgcatttaaataatcatcatgaccagcatcatcgccaacatcaatatgat aatcaacgtgatgatatcgactatgaatcactttatactcaagatggcgaccac.actcat catgatgaacgtaattataatgatcgacactatcaagacaattacgatagaaa tgatgat tatccrtcacaacaatcatgatcatcaaaatgataaccatgattatcatgattcuaatttt gataaaacaacaaacttatacaaagaattaaetgatagcaatattgatcaagä t gtatca ttcaaagcattaatgttatacgctcgtgaaaacaacaaaggtgtttacgatac tataac cgatcatctcaacatcgtcctgatgacgaacttcgagac 540. atgaataaaaaagtagaacatatcggt&accaatatacgtcacaagaaaataagaaasaa caacgacaaaaaatgaaaatgcgtgttgtacgtagacgcattgctttattcggaggcatt cttttagcgattatcctcattctacttgtattgcttgtcattcaaagacataataacgat caagatgcagttgaaaggaaagagaaagaaactgagtttcaaaaacaacaagatgaacaa at tgctttaaaagcgaaacttaataatttaaatgataaagactatatcgagaaaatagcg agagacgattattatttaagtaataaaggtgaagtcatttttagattacctgatgat.',.a aa,.itcctctcagtc.?. sagactt taaacgaaaaaggcaat 541. atgaagatacgtttťccatttattatcttagcaatactatccaccatcggcttagtactt gttttagcaaaatafccaacaggcccacacacaatcaactataacgaaccttatacagta ctcatagccattacgacaatagttataatggctttacc agcactcatattaggtatattt aatcatcttgcatg-cgaatcatatcggcgatattac x · ataagtgcactgatgatgtgg gggtttttagtaateattagcttaattatgggacaa'.ttgtcattatgcttatggcttcc ttaacgatacttgcattacttgttagttctattgtcacactttcagtgcacccatctact tcagataaaataaat 542. atgaataagaaactattgtggagcatcattggtattgtaattattgtcgtattaatcatt gctgcttttatattaaaacaagttaatggttcaggtagtaaagatagtaatgcttacgat acatataca.jtaagaaaagaaacacctattagtttagaaggcaaagcgtctccagaatct gtgaaaacttataacaataatcaatctgtgggtaacttcttaagtgtttcagtacaagat ggtcaaacagttaaacaaggtgaacgtatcatcaattatgatacaaatgggaataaacgc caacaactattgaacaaagtgaatcaagcacaatctcaagttaatgatgattatcaaaaa gtaaatcaaagtcctaacaatcatcaattacaagttaaattgactcaagatcaaagtgct ttaaatgaagctcacc.igtcattgtcacaatatgacagacaactcaatgacagcatgaat gcatcatttgat 35- raattaacattaaaaatccttcagatgtaggcgaagggcaacct attttgcaattaattt ?ttcaaatcetcaaatte?cgcaactattacagagtttgatatt a.’.taaaattaa3gaii=;gcgatgaagtaaatgtcactctaaatagcacaggtaaaaaagga aaaggcaaaattcttaaaatagatgaacttcctacaagctatgatacaagtgacgatagt acagcaccatcggcacaagcaggggcacaaggtgatagtgaagaaggaactgaaatgacg acatctaatcctacaattaatcagccaacaggtggtaaaagtggcgaaacatcaaaatat aaagttatcattggtgatttagatatacccgtgagatcaggcttctctatggatgctaaa atccctcttaaaactaaaaagctaccaaataacgtgttaacaaaagataataacgtattt gtcgttgataaaaataataaagttcacaaacgtgaaattaaaactgaacgtaataatggt gaaatcattgtgaaaaaaggattgaaatctggcgataaagtccttaaaagtccaaaaggt aatttaaatgatggagaaaaagtagaggtgtcatca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    543.
    544.
    545.
    - 117 atggctgaaactactaaaatatttgaatcacatttggtcaaacaggctctaaaagacagt gtattgaagctctatcctgtttatatgattaaaaatccgattatgtttgttgtagaagtg ggcatgctgcttgccttaggattaaccč.tttatccgga.tttatttcaccaagaaagtgta tcacggccatatgtgttcagtatctttatcatattattactgacacttgtctttgcgaac ttctctgaagcattagctgaaggtcgcggtaaagcacaagccaacgctttacgccaaaca caaactgaaatgaaggcacgtcgtattaaacaagacggcagttatgaaatgattgacgct agtgacctgaaaaaaggacatatcgfcacgtgtcgcgacaggtgaacaaatcccaaatgac ggtaaagtčattaagggcctcgcaacagtggatgaatctgcgattacaggtgaatctgca cctgtaatcaaagaaagcggtggagatttcgataatgtaattggaggaacttctgtagct tcagactggttagaagttgagattacttcagaaccaggtcattcatttttagataaaatg attggtttggttgaaggggctacaagaaagaaaacacctaatgaaattgcgttatttact ttattgatgacattaacgattatcttcttggtcgttattttaacgatgtatccattggcg aaattcctgaatttcaatttatccattgcgatgctgattgctttggctgtgtgtttaatt ccaacaaccattgggggattattatcggctatagggattgcagggatggatcgtgtgaca cagtttaatatcttggctaaaagcggacgttctgtagagacttgtggtgatgtgaatgtc ttgattttagataaaacaggtaccattacctacggcaaccgtatggcagatgcgtttatt ccggtgaaatcatcaagctttgaacgtttagttaaagcggcctatgaaagttctatcgca gatgacacaccagacggacgtagtattgtgaaattagcttataaacaacatatcgactta ccgsaagaggtcgcagaatatattccgtttactgctgaaacacgtatgagcggtgtgaaa tttaegacacgtgíagtatataaaggt&’caccgaatag-tatggttaagcgtgtgaaagaa gc?. B.gggacatattccagttgatttagacgctcttgtcaaaggggtgtctaaaaaaggt ggcacaccgctggttgtgcttgaagataatgagattttaggtgttatttatttgaaagat gtcattaaegatggactcgtagaacgtttccgtgaattacgtgagatggggattgaaacg gtgatgtgtacaggagataacgaattgacagctgcgEcaatagcgaaagaagcgggtgtg gatcgctttgtggcagagtgtaaacccgiägataaaatcaatgtgattagagaagaacaa gcgaaaggtcatattgttgcgatgacgggt-jacggtacgaatgacgcgccagctttagca gaagctaatgtaggtttggcaatgaactcaggaaccatgagtgccaaagaagcggcgaat ttaattgatttagattctaatccaaccaaac-gatggaagtcgttctaattgggaaacaa ttattaatgacacgtggctcactcactacatttagtattgcgaatgacattgcgaaatac tttgcgattttaccagccatgtttatggcggctatgcctgcgatgaatcatttgaatatt atgcatctgcattcacctgaatcagcagtattatctgcgttaatctttsatgcgttgatt attgtat tattgattccgattgcgatgaaaggcgtgaaatttaaaggtgcctcaacgcaa accatattgatgaaaaatatgttagtttacggcttaggcggtatgatcgtgccatttatc ggcattaagctcattgatctcatcatccaactctttgtc,_ atgattgtgttacgtcgtctavttcäi. atagaggtgccatatttgcfcatagctattaCt acaatctacgtagtgcttggagtttta-ctcctttaattacattctatgaaccgaatcac attgatacagcaaataaatttgctggtataagttggrtctcactggttgggaacagaccat ttaggtc-gagatgtat-taacacggataatatacgccataagacctagtttgttatatgta tttgicgcattgattatCtccgttgtgataggagcgatacttgggtttatttcasjttat ttcccÄggttatatcgatgcaataattargcgtatatgcgatgtgatgttagcttttcca agctatgtggtcacattggcattgattaugttgtttggcatgggtgtagaaaatattatt attgcatttatattgactcgatgggcgccrgttttgtcgcgtgattcgaaccagtgtaatg caatatattgaagctgatcatgtaaaatttgccaaagtaattggtatgaatgatttaaca atcatfccgcaaacatattttgccactaacctttactgacatagcgattattgctagtagt tcgatgtgttcaatgatattacaaatgtcaggattcteattccttggattaggtgttaag gcacctacagccgaatgg-jgg&tgatgcttaatgaagcacgaaaagtaatgttcacacat cc tgg aatga tgatgac u aca ggtgtggo tatcgtcataattgtgatggcgrtt caact 11 ttatcagatgctttaeaaatggcgattg, tcctcgtatgtccgctaaagaaaaacgactg gctctgaagaaaggtgtgaaagcacgtgž.cactgct_ atgaaaggtgccatgtcttggccttt ttt aagattatatattttaacättgatgtttttt agtgcgaatgccatacfecaatgttttcatacctctaagaggacatgacttgggggcgacg aatactgtaattggar.ttstí'itgggagcttatatgctaacggcaatgctatgtcgcccc tgggctggtcaaattattgcccgtattggtccgattaaagtattgcgtattatattattg attaatgctatggcactgstattatatgggtttacaggacttgaaggttatttgattgca cgtatcatgoaaggtgtgtgt&cggcattcttctcaatgtctttacaattgggtattata gatgctttacctgagaaatatcgttcagaaggtgtatctctctattcattattttcaacg attcccä-.atttattaggaccattaáttsrcagttgggatttggcacgtggaaaatatgtcc ata t ctsctattgttatgatttttatcgcagtaacaacaaccttatttggttatagaact Bct';ctgcaaatacacaaaaagaggE.5tcaccaÄaagacgaagtctCyCCttttaa :yca atgactgtatatgcccáattttttaaaaataaagcactcttctgcag tggtatg a*., itg atcttgtcatctarcgtgtttgjtgcgatgagtacttttataccattatatacggtcagg gaaggtttcgcgaatgcaggtattttcctcacaattcaagccattacagtagtgatagct agattttatttacgtaagtatg-taccatctgatggtttatggcatcaccgttttat£atg attgtcttaacgttactgatggttgcttcagtcatCgtagcttttggaccacatatagtg agtatatttgtatatataagtgcaatctttatcggaataacacaagcgctcgtttatcct acattg’acaacgtatttaagttttgtcttaccaaagataggacgtaatatgttattagga ttgtttatagcatgtgcagatttagggatttcactaggaggtgtgctaatggggccaata tcagatacggtaggatttaaatggatgtatattttatgcgctttattggttactattgea atgacactaagtaaaattagacaaagacaaagtgtttcaaaagcctca
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    118 -
    546. gtgggaagtactgttaaatatcgtaagtttattctacctattgtcgttggtttaattatc tgggcattgacgcctattaaaccagatgccttaaatgatcaagcttggtttatgtttgct atttttgtgtcaaccatcattgcttgtattacccaacctatgactataggtgcagtatca atcattggttttacaatcatgattttggttggaattgttgatacaaaaactgccgttcaa ggct tcggtaatagtagtatttggcttattgcaatggcctttttcatttcaagaggattt gtaaaaacagggctaggtcgacgtattgctctgcaattcgttaaattatttggaaagaaa acgcttggtttggcttattcacttgttggtgttgatcttatcttagctcctgctacgcca agtaatacagcacgtgctggtggtattatgtttccaatcattaagtccttgtcagagtca tttggttcatcgccgagagatggttctgagagaaasatgggtgcgtttttaatctttact gagttccaaggtaatttaattacttcagctatgtttttaacagctatggccggtaaccct atagcgcaaagtttagctgaaaaaacggoacacgttcaaattacatggatgaattggttt gt tgctgctattetacccggattgatttctctcatcgttgtccctttcattatttataaa ttatacccaccaactgttaaagaaacgcctaacgctaaaaaatgggctactgaacaacta g.;agaaatgggacatatgtcta:agccgaaaaattgatggttggtatctttatcat;:gca t tggetttgtgggtattaggaa jctfccattaatgttgatgccacgctcactgcatttatt cctttagcattgttactattaacaggtgtattagcgtggtcagatattttaaatgaaaca cccgcatggaatacactcgtttggttctcagttcttgtattaatggcagaacaattaaac ac.gttaggctttatcccatggttčňgcaaactcattgctcaaggtttaaatggctttagt tggcctatcgttttagttttflctcatcttgttttatttctactcacattatttattcgca agtgcaacagcacatgtcagcgccafcgtacgccgcgttactcggtgttgcagtcgcttcg cgtgcaccgccattattcagtgcattaatgttagggttctttggtaacttactggcatca ačaacacactacagtagtggaccagcgcccatattatacgcagctggctatgtí-.acacaa aagcgctggtggactatgaatattgĽacttggtatagtctattttattatttcqattggt gtaggttcactatggatgaaactcafcaggtatgatg 547. atgaaagataataaaatgttgttcattatttttatgataggaacatttacagtaggaatg gctgaatatgtagtgacaggattacttacacaaatcgctgacgatatgaaggtttctatt Vcgagtgcaggtttattaattagtgtttatgcfcattagtgttgcattgatagggccttta atgcgaatcataacattgaaagttcacgcccaccgtctgttaccgattttagtagcgatt tttataataagtaatttagtgggaatgttagcaccgaattttaatgtattgttattatca acactcatgtctgcggcaatgcatgGgccattcttcggtgtgtgtatgagtgttgctgcg acagtcgcacctcctgctaaaaaaacacaggccattgcacttgttcaggcaggtttaačt at:.gctgtaatgttaggtgtaccattcggatcatctttaggtggctrtgcaaattffgaga gttgtttttjatttatgattgtgttggcaatcattactatgttaggaatgattaaattt gttccaaatgbttctttaagtgcagaagcaaatattagcaaagaattaacagtgtttaag aatccacacattttaattgtgattgcaattattgtgtttggttactctggtgrtgtttact acttatacatttatggagccaatgatacgagatttttctccacttaaaattgtaggttta actgtttgcttetttatgtttggtctaggcegtgtgatagggaatttaattactggtaat gtaccggaagat:saattaocaaaaaatttei;accttacatttcttttactňtttgtaaca atcatactatttgttactgttattcaaaattcaatattagcattaatcatttgcttctta ttcggttttggtacaettggtacaaccccgctacttaatagcaaaattatcttaagegga aaagaagčaccacfctcttgcaagtacgttagcagcttctattttcaatgttgctaatttt cttggtgcaataattggatctatattattatcaatagggttaccttacattcaaattact ttgatatctggtggaattatagtgttgggcatgcttettaatcttgttaatcaacfcttat gaaaagaaacatatcacatttaatgaatattca 548. qvltaslqnilUmllllmlkikvliylimtllaqfrdmvlklrfinnkslwaier. 549. krlvmqqhlqfr.lpkiill.naltkrf lsllvtqlvmvf ilwsllkvpvqlq 550. Irlrqfqllctlvllm;valflhaflrylmtk . 551. rlrytsyiiklaatdafk3.1tcptigrili 552. ssvfairltitfsrfsnvgckkhik^aiimkkeiiewivaiivaivivtlvcikflfasyt vkaasaviyh 553. rsvphiwltmriiasvllvi·, Eslsvsca 554. tanaiisfiitltniyktklingyífniielmkfirrcwailfiaiillfisecf lphipt r.cyvsrfdfldsaknmsyktltticmsfrivhlčliv 555. 556. f f crl tqlnwlkyl svnnlyxnvf t-.i t' ·? imnhi ve tie i f is tcgcs t teawkaevlp1 rvrfp rpap f 557. lknilrivflagltvffsgpggtyscaafideyiqtfgwsrtev 558. msnqir.yqtftadivlifroiivlgglvvqvpmpilagimvmvsetiyclhi 559. nqrleetissphhssal 5 ;o. mkqflnítqrkf.iewliilsifivsipnkwtlnd.sialsllllkrgalgvvqliilymlr sqiytpydtqer.ifihyivsrr.kyiliyvigvfflfkyvkhwimemilrf ikstjnilnillyi ' imsiwsndpiesilklln.f fipl ílivutyveiikkiknlinwinqfitlviaftflfiv iapkcylideeslrsvfxdahsfa vilamglvlymvtiikqqdydvínllllnigmlely lsnsrhifisvilclmlllplshikkrikhpiigajnilmaiaiinqpyiyhlfiklilkg knsqevf.mpsdmnikaiäyaltehpflgsgfgipraikasseiqyfnvatsniifgmiift giigltlctiymltozllvtfpmsitillflitifvnmdyiilfdsvglgilcyifwgiy 1 k vgia'j ‘T'wnagqw 561. muaqktv ; wapgvterlaen 1 iqenpkml s thydhqqewi fdlvtdpl tgfaesvdei ígkvadyhdkrqwdyviaitdlpmfadkq’maldinatengaaifsypaf gwxpvkkrfkh aiyniiqi:ir.eaeqesmydnn'i qien svkkqfplskidketiymketdsyhl ryl sssr srgmfrlvssaitfarxplummasisr.ivaiafttgafglvfttiBwgjnaynfsniwrlfgis iiaiigrlivimmshdiwepvpkynhkhitwlynlttimtlifaiiiyyiilyllfliae ivllpsgflc';qvglkgpagi,iylsipwfaasistvagaigagllndelikestygyrq 562. rvryeegrr mkfcphcgn?: kkeqsfcnkcy khlktstqrksenqiehmreqqsyisreerqhhdstfy keqkhtgwlivisiifvlliaallygÄyyaynhyisdeqshqttesqqsnesdqnrdgst gpsi<lvfsddťdqgyIΓksastεgyrgvyacπntΓeeve<3kfgtsngsvesl·kwεyetyg<31 avayddnews’zgvapnhisedqflsmynepddmssqliydsnkdndfsvlanvkngdv tvienvnqi 563. mllfiieiiimilaillglrtagalgcgifaivaqlimifgfqlppgsapvtavliilsi gi.-ggtlqatggidylvyiasrviei-fpksiif iapmivfvfvfgigtanialslepiia ktagkariqpkraltasvltanlallcspaasatayiisvlagyeismgkylsivlptal isriLmLstfctfvgrkehvrdeserlvqmpeveikndfslkvkigvisf llcvmgiltfg ifpnlmpqfnvngdwkvemteivqf fmylsatinlllikintsdilssnitqsamg-.lf avlgpgwlga.tifnaphnlkilkndigsiisevpwlviilvswamivisqtatasimvp ivmslgippiyfvanrvqtlnvnfvipaqptllfaveldetgrtrptsfmipgf fvitvsv itgťviktilgy
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    564. - 119 mgsffnnntrkenptiyqnkäghlkrtlrvrdflalgvgtivstsiftlpgwaaehagp avalsfllaaivaglvaf tyaemastmpfagsayswinvlfgelfgwvagwallaeyf ia vafvasgfsanlrgliaplgislpkslsnpfgsnggvidiiaawiiltalllsrgmnea armenvlvilkvlaiilfvivgltainf snyipfipehkvtetgdfggwqgiyagvsmi f layigfdsiaansaeainpqktmprgilgslivaivlfvavalvlvgmfhysqyaďnaep vgvalresghgiiaaivqaisvigmftaligmmlagsrllys fgrdgllpswlsqlnhkh lpnralviltiigwigsmfpfaflaqlisagtlvafmfvslamyrírkregkdlpkpef klplypilpaitfilvllvfwglsfeaklytliwfivgiiiyliygirhskkndeeayqv pre 565. mtkkkrlspsewllkqskrhkrkntlytaivllvalvllifavksiqvepvksdtrdkds iritylgnvtlnkhirqtnlndvfkgiqdtldhsdfstgslivndfsmqkininknien imflrkhnvksvnlinesmdniqatamntrkidsqagynf ltgngsnpinsktvqqdikgk kianvsf tdiesnytnslkr.ttsisldpaifyplikklkenndyvwnvdwgipneravt trqkeyahalanagadviighntviqkvenykrtpifyslgnttsdnflskaqkgmivqq dwkgshnqfhitpiqskdgkiskdnmnkmdhirfknnikdksidlksdqnggytfey 566. miehlgintpyfgilvslipfviatyfykktngff llaplfvsmvagiaflkltgisyen ykiggdiinf flepaticfaiplyrkrevlkkywlqifggiavgtiiallliylvaitfq ígnqiiasmlpqaattaialpvsdgiggvkeltslavilnawisalgakivklfkisnp · iarglalgtsghtlgvaaakelgeteesnigsiawivgviwawpilapi.il 567. mkrtdxyrdsykyddqyqnhrkrseedmyrqhqesqqransnratqsendreyenhpery yngrdyrreqqleeenekssktkkwliaiivilliivaifitraiinhnadkvsndpnvs ' qnykkevenqnddí nrqvdsaksdiknkkdtqsqidklqnqidqlkqr.eetnadskf tkf yqnqidklknanraqlnnenqskvnnmledintkfdsikaklenilngsnsgn 568. jnknkkglgígli tí’niivcivlvimmfvcs’kkesyygiwkdsttidjCRinCknekieknv elpkdanvsvkkúc čvml f Xdektgki tk vkkvnhdävphglrnskihdiagniBkhgm 569. 1 mamsllvslwynn.tltsdiledilsfklevimqfpyilssisliilf ilfilkdraekiw ywlisivmiavismsghvwsqqvplwsiiirtihligltlwlgslvylicyaikvkinql tsvrnnllkvniiavimlvf tgilmaidetntltlwnnvsawsiylvikiagiiammllg fyqtmralrqrqqvhrfalmtelligmililqvs 570. ' sťknsrf sgf qwsanmvf vf f vi tmal svilrdf qatigvkrfvf s ikdlapfiaaivci lv fkhrkeqlaglkfsislkviexlllalilpl iilmiglfsfatyadsfillqtsdlsvsl ltilighilmafwefgfrsylqniletrmntf fasíwgliysvftanttygveyagyh flytfmfsmiigeliratngrtiyiatafhasmtfsilvflfseetgdlfsmkviolstti vgvsfiiisliiraivykttkqsldevdpnnylshiqdeepsqedasstsnhdvsskdet kqqdidndkhqskkpnksddalttsnykedassynketdtthndnikdhstytedrhssv vndvkdc ihevediiZ.adtdksh 571. roennelqrglnarqnqmialggtigvglfragatstíkwtgpsvilayliagififlimra mgemiyinpttgsf atfasdyilÍpaagymtawsnvfqwvwgmseviavgeymnywfpsl pnwipgviavlflmaanlvsvkafgefefwfalikwtivlmiiaglgUlfgignggnp igisnlwshggfmpngfigťffalsivigsyqgveligisagetknpqtnivkavngviw rilifyigaifvivsvypwnqlgsigspfvatfakvgitfaaglinfvvltaalsgcnsg ifsasrmiytlakkgqmpkvf tkvmkngvpfytvfavsmgiligallnvilpliidgads ifvyvysasilpgmipwfmilfshlrfrrlhpekvhnhpfkapggaianyltimflllvl vgmllnketwswigivfltavtlyylixÝhkkerqi 572. Iqdfdnlipgwfktfvqvgndliwsqyligllltagffftisskfiqlŕmlpemfralte kpetlssgekgispfqafaisagsrvgtgňiagvataivlggpgavfwnwiiafigaasa fmeatlaqvykvhdkeggfxggpayyitkglnqkwlgivfsnrlltvtfafvfntvqanti aeslntqyaiBpvitgivlavitgiiifggvrsiatlsslivpimaivyigmvliillln idqivpnigtiiksaíg’.qqvtggavgaailqgikrglfsneagmgsapnaaatsavphp vkqgligsígvf fdtmlvctataimillysglqfgdsapqgvavtqssUňehlgsaggif Itvavtlfafsswgnyyygqsnieflsnnkmilfifrcfwllvfvgavaktetvwsta dlfmglmaivniisiiglsniafavmkdyqrqrkegkrpvfkpenleinlfgietwgqha tapkk 573. lkkailewivaiavnialiaiitkfvgksysikgdsmdptlkdgervwniigyklggve kgnvivfhankkddyvkrvigtpgdsveykndtlyvngkkqsepylnynekrkqteyitg sfktknlpnanpqsnvipkgkylvlgdnrevskdšrsfglidkdqivgkvslrywpf sef Jeenfiipsatícr· . · 574. rafnkwírtgi.f fimlfiliklfmevhevfapiatiigsvflpflisgflfyiclpfqni lekwgfprwasittifigliaiiaiwsfiapiiisninnlikqtpslqkeaeqlir fsl rqndklpidvthrinkavksmgdgatsilsnsvsyitsfistvfllimvpí íliymlkdh ekfipaigkf fkgerkvfwdllkdlnftlksyiqgqvtvsiilgiilyigytiiglpyt pllvlf agvanlipf lgpwlsfapaailgiidgps tfiwvcwtliaqqlegnvi tpnvm gkslsihplti i wi 1aaqdlggftl ilvavplyaviktlvsni f kyr qri vdkar. snvkd 575. mntivkhtvgfiasivltllavfvtlytnmtfhakvtiifgfafiqaalqllmfmhlteg kdgrlqsfkvifaiiitlvtvigtywvroqgghsshl 576·. mlgeqytqikrpanrltekilgwfswvflliltivsmfialvsfsndtsianlentlnnn elvqqilanndlsttqfviwlqngvwaiivyfivcllisflalismairilsgllfliaa ivtiplvl livtliipi lf ŕi iarraif arrdrietvpsyyneydqpyydergfyepesm ehgyr.ddvyepmhtkkedmtrrqfnmaqqqdsyngitdnqpdedtssdqlysdeyvda edk;· qfj· •craveseyasqqtedeptvmsrqakynkkskntdfedaqqehmegnqfddvg wepqidpkelkaqrkrekaeirakkkekrkaynkrmkerrknqpsavnqrrranyeerrq minr.eqed cdnnlnqqedskkea 577. meenknqpnnenmsnkddntihlndsqsnedlelfrmknarqrrrrridnqskekdats tqsqletkpmdkfidnhkshnqdkeiksdliednvndeddnqkynndklndrsvqqtset rqsnedeeefltdhqsekqtkdsrhskkhkllskftskkeketftsfnsnekvtqikpls leekrairrkkqkriqytiitlliliivlillymftplskisnvnikgnnnvstskikke lnvtsr srmy t fsknkai ralkqnplikevdihkqlpntl tvnvteyqivgl eknkdkyv piiedgkelteýkdevshdgpii dgfkgdkktriikalsemspkvmliaevsyap tknk qsrikiftkaajľ.qvigdittiadkmqyypqmsqslsrddsgelktngyialsvgas f ipy qgssťvqsqteonvtkstqeendakeelqnvlnkinkqskenn
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    - 120 -
    578. mkclfkmlsiii.inilstf tlf ispstyanedenwtkiknrgel.rvglsadyaplef ekti hgkteyagvdielakkiakdnhlklkivnjnqfdsllgalktgkidiiisgtntttperkke vdftkpymitnnvnunikkddakryqnikdfegkkiaaqkgtdqekiaqteiedskisEln rlpeailBlkEgkvagvwekpvgeaylkqnselĽfskikfneekkqtciavpknspvll dklnqtídnvkeknlidqymtkaaedmqddgnfiskygsf fikgikntilislvgvvlgs ilgsf iallkiskirplqrfiasiyxeflrgtpmlvqvfivf fgttaalgldisalicgti alvir.ssayiaeiiraginavdkgqteaarslglnyrqtir.qswr,pqaikkilpalgnef vtlikeSEÍVBtigvseimfnaqwqgisfdpf tpllvaallyf lltf altrvmnf iegr tr.sasd 579. mshkxlvsipxsedglqsilkhpefdvdiqtdlsendlvnmistydalÍvrsqtqvterx inaatnlkviaragvgvdninieaatlkgilvxnapdgntxsatehsvčírrl lamamipq ahqslmkewnrkafrgvelygktlgvigagriglgvakraqsfgmkilafdpyltedka ksldiqiatvdeiaeksdfvtvhtpltpktrgivgssf fnkakqnlqxinvarggiidet aliealdnnlxdx-aaxdvfehepptdspliqhdkiivtphlgastveaqekvavsvseei iexltkgnvehavnapkmdlskvdkttqsfiglsttxgefaiqlldgapseikvkyagdl aqndtslitrtiitnilkedlgnevniiníXlaxlnqqgvtyniekqkkhsgfEsyielel vndqdkikxgatvfagfgprivrind?ysldfkpnqyqlvtchkdkpgivgqtgnllgshg iniasmtlgmdaggďalmilsidqqaseevikilnetsgfnkiistklti 580. lkmfinnliilliaxmlslllkmlhvilpfmfgpilaallcvkvlklkirwpfwlsqig lillgvqigstftqqvikdiEknwltivfvtillillalxiafffkkiaqvnletailsv ipgxlsqntlvniaeenkkanilwsltqtsrvxfvvxlvplxsyf fqdnhhemnhttmevp tlsjtlnivqiiilfsmvgiiyigmskÍnfptkqllapiivliiwnintthltfBldliwll ataqliyiaíriglqxanlinsdJ.kgriaxaiafqnimlivttfiiniigihlitne.tinelf lgaapggiuBqivl vaita tgadva.tr,issyhifrxf f xlfvxapligyfínvklnr.k. 5S1. vkktsriiaf illiallftgragmtyknwknvnlgldlqggfevlfqydplnkgdkidkk alq tsqtlenrvnvlgvsepkiqiedpnrxrvqlagikdqaqarkllstqanltirdae dhvlasgsdikqgsakqefkqetnqptvtfkvkskdkfkkvtekiEkkrdnvir.wwldf e kgdsykkeakkqqegkkpkfisaasvdqpinsssveisggfngkkgveeakqiaellnag slpvdlkeiysnsvgaqfgqdaldktmfasivgialiylfmlgfyrlpglvaxialttyi yltlvafafisgvltlpglaalvlgvgmavdaniijnyerikdelrigrtlkqayskanks sfltifdsnlttvlaaavlf f fgessvkgfatmlllgilmifvtavflsrgllBllvsEn f fkkqyvl fgvkkkärhdxnegkdvhdlktsyerlnfvklakplislsiliviigliiis xfklnlgidfssgtradiqsknaitqaqvektvksvglepdqxqingsgnknatvqfkkd Isreednklsakvksefgdňpqintvspligqelaknavtalilasigiiiyvslrfewr mglssvlallhdvf iiiaif slfxlevdltf iaavltivgysindtivtfdrvrenlhkv kvithtdqiddivnrsirqtmtrsintvltvwvwailílgaptxfnfslalligllsg vf ssifiavplvgalkkrqfkktknnklwhkekksndekilv 582. mgentkqdfnqkgctfkftkkhrrllygEvflmatEaigpaŕltqtav. ifyasfafa ilisiiidigaqir.-'*TÍlwtglrgqeÍEakvlpglgtiiBÍliafg . ifnigniaga glglxxamfgldvkv. taxtaifailifvsrsgqkimdvismilgivmi.: wayvmvvsnp pygdalvhtfapelpt'klilpiitlvggtvggyitfagahrildsgiksksylpfvnrsa vajilttgvmrtllflavlgwvtgvtlssenppasvfqhalgpigknifgwifaaams svigsaytsatf lktlhksllnkanlivitf ivistfvflfigkpvsllii againgwil pitlgaxliasrkksivgnyqhptwralvfgiiavivtimtgifslqdlaslvkg 583. vsnnnfkddfeknrqsinpdehqtelkeddktaenkkeadsqnslBansnqqff,?maqr rkrrreta tnqBkqqädkhqknsdakttegBldiirydeaqlqqqhdksqqqnkt-skqsqd nrmkdgkť.aai vngtsespehkskstqnrpgpkaqqqkxksestqskpsthkdkkaň tga g i agaagvagaae Uskrhhnkkdkqdskhs nhendeks vknddqkqskkgkkaavga gaa agvgaagvahhnnqhkhhneeknsnqnnqy xdqs e gkkkggfinki llpliaai 1 i lgai a ifggmalnhhndsksddqkianqskkdsdkkdgaqsednkdkksdsakdkksdstífciadd ds čnsssnpnate tnnadnvanansnytnqnqqdaaaqasanqqatqgqqsh tvygqenl yriaiqyygegtqanvčkikranglssnnihngqt1vi pq 584. jnakgäqyqahtekyhdkkskksykpvwiiisfiilitilllptpaglpvmfikitalailaf awmwteavtypvsatlilglmilllgl6pvqdlseklgnpksgdiilk;jsdilgtnna lshafsgfstsavalvaaalf lavaniqetalhkrlallvlBivgnktmivigailvsiv laffvpsataragawpillsr.iiaafavskdsrlaslliitavqavsiwr.igiktaaaqa ivaixxfinqnlghdvswgewf lyaapwsiimsialyfimikfjnppehdaieggkelikke lnklg-'vshrewrlivisvlllťfwstekvlhpidsasitlvalgiilmpkigvitwkgv ekkipwgtiivfgvgislgavilktgaaqvlsdgtfglmglkhlpiiatxalitlfnxli hlgfasatslasalipvf isltstlnlgdliaigfvliqqfvisfgfllpvsapqnmlayg tgtf tvkdf lktgipľr tivgyilvivf sl tywkwlglv. 585. mldfinhllsyqflnralitsilvgivcgtír.gsiivlrglslmgiamshavlpg'valsfl faipmfigalvtgmlaslfigfitsnsktkpdaaigisftaflasgviiislir.sttdly hilfgnllaithqs fwttivitvlvillii i fyrplmistfdatfsrmEglnttlihyfv nlllalvtvasiqtvgiilvvallitpast.;fliskqlyanOTVÍasiisvissÍiglyfs yiynipsgativictfmiyivtlsitrikr.kíjkrsalt 586. lakllyklgkfiaknkwlsvigwlvilgvxxtp Iminspkfdsditmnglksldtadkis XefhqdsakasmkivfhsnkndglnnkdtkkdiedaldnirqnddyiqniBnpydsgqvn degdtai xxvsywpqtglkdsskhx idkelkdvtdnhnvqiektqggamnsepggtsei vgiivafvillitfgsliaagmpilsaiiglgšsvgiialltyifdipnftltlavmigl avgidyslfilfrfkelkkkgvdtveaiacavgtagsavifagltvmiavcglslvgxdf lavmgfasaisvl favlaaltllpalisi thksikikdkp tkskdpkdhswakfivgkpv iavi-vsliilÍlaaipvsgnirlgipddslkptdss.;ykayklisdnfgegyngqivmlvn tkdggskstierdlnrunrsdledidnvdtvskaql tdnnnyalftiipekgpnsqstenl vydlrdyhsqaqekydygteisgqsvxnidmseklnnaipvfagviwlaf fllmivfrs ilvplkavlgfilslmatlgf ttlviqhgfagslŕgientgpllaflpvitigllfglai dyelflmtrvheeysktgdndhsxrvgikesgpvivaaalimf svf iafvfqdčLsaiksm gialgfgvlfdafwxmtlipal tklfgkaswylpkwlgavlpavdvegkaleednhhdt s s ekghvndkns eysrqdkdnyvyqndkmynrnyndedynr s vhlnhhhdqhhrqhqyd nqrddidyeslytqdgdhthhdemyndrhyqdnydmddyrhnnhdhqndnhdyhdsnf dkttnlykeltdsnidqdvlfkalmlyarennkgvydrynrssqhrhddelrd 587 . mnkkvehignqytsqenkkkqrqkmkmxwrrrxalfggillaiilillvllviqrhnnd qdaverkeketefqkqqdeeialkeklnnlndkdyiekiarddyylsnkgevi frlpddk kssqsktsnekgn 588, mkirltfiilailstxglvlvlakyptgphtinynepytvliaxttxvimalpalilgif nhlacriisailqisalmmwgflviislimgqivimltnasltilallvssivtlsvhpst sdkin
    WO 02/059148
    PCT/EP02/00546
    589. - 121 mnkkllwsiigiviiwliiaafilkqvngsgskdsnaydtytvrketpislegkaspes vktynnnqsvgnflsvsvqdgqtvkqgeriÍDyô.tngnkrqqlir.kvnqaqsqvnddyqk vnqspnnhqlqvkltqdqsalneaqqslsqyárqlndsmnasfdgkinikndsdvgegqp ilqlissnpqinati te fdinkikegdevnvtvr.s tgkkgkgki lk i delp tsydtsdds tassaqagaqgdseegtemttsnptinqptggksgetskykviigdldipvrsgfsnidak iplktkklpnnvl ťkdnnvfvvdknnkvhkreikiemngeiivkkglksgdkvlkspkg nlndgekvevss 590. mae t tki f eshlvkqal kdsvlklypvyraiknpimf wevgml 1 algl tíypdl fhqesv srlyvfsifiillltlvfanfsealaegrgkaqanalrqtqterakarrikqdgsyemida sdlkkghivrvatgeqipndgkvikglatvdesaitgesapvikesggdfdnviggtsva sdwleveitsepghs f Idkmiglvegatrkktpneial f tllmti tiif lwiltmypla kflnfnlsiamlialavclipttiggllsaigíagmdrvtqfnilaksgrsvetcgdvnv lildktgtitygnrraadafipvksssferlvkaayessiaddtpegrsivklaykqhidl pqevgeyip f tae trms gvkf t trevykgapnsmvkrvkeagghipvdldalvkgvskkg gtplwledneilgviyikdvikdglverfrelremgietvmctgdneltaatiakeagv drfvaeckpedkinvireeqakghivanitgdgtndapalaeanvglaransgtinsakeaan lidldsnptklmewligkqllmtrgslttfsiandiakyfailpamfraaaraparanhlni rahlhspesavlsalifnaliivlUpiamkgvkfkgastqtilaknmlvyglggmivpfi giklidliiqlfv 591. raivlrrlŕqdrgaifaiaiitiywlgvlaplitfyepnhidtankfagiswshwlgtdh IgrdvltriiyairpsllyvfvalliEVvigailgfisgyfpgyiäaJ.imricdvjnlafp sywtlalitífgmgveniiiafiltrwawfcrvirtsvmqyieadhvkfakvigmndlt ii rkhilpltf tdiaiiasssmcsmilqmsgf sflglgvkaptaewgmmlnearkvrafth pgmmmttgvalviivroafnflsdalqmaidprmsakekrlalkkgvka; dta 592. mkgamswpflrlyiltlmffsanailnvfiplrghdlgatntvigivr.-gaymltainlcrp wagqiiarigpikvlriillinamalvlygftglegyliarimqgvctafŕsmslqlgli äalpekyrsegvslyslfstipnllgpliavgiwhveimsifaivmiíiavtttlfgyrt tfantqkevspkdevlpfcamtvyvqf fknkalfcsgmirailssivfgamstfiplytvr egfanagi f 1 tiqói twiarfylrkyvpsdglwhhr fmmivl tllmvasvivaígphiv sifvyisaif igitqalvyptlttylsfvlpkigmrallglfiacadlgislggvlragpi sdtvgfk&nnyiicallvtiamtlskirqrqsvekas 593. · vgscvkyrkfilpiwgliiwaltpikpdalndqawfmfaifvsriiacitqpmtigavs iigf timilvgivdtktavqgfgnsslvfliejn&ffisxgfvktglgrrielqfvklfgkk tlglayslvgvdlilapatpshtaraggimŕpiikslsesfgssprdgserkmgafľift efqgnlitsamf itamagnpiaqslaektahvqitwranwfvaaiipglisliwpfiiyk lypp tvke tpnakkwa tegle emghras iaeklmvgif iialal wlgsf invdatl taf i alalllltgvla'rfsdilnetgawntlvwfsvlvlmaeqlnklgfipwlskliaqglngfs wpivlvllilfyŕyshylfasatahvsamyaallgvavasgapplfsalmlgffgnllas tthyssgpapilyaagyvtqkrwwtmnivlgivyfiiwigvgslwmklignini 594. rakdnkmlfiifmigtftvgmaeywtglltqiaddmkvsissagllisvyaisvaligpl mriitlkvhahrllpilvaifiisnlvgmlapnfcvlllsrlmsaamhapffgvcmsvaa tvappakktqpialvqagl ti avmlgvpfgsflggfanwrwfgfni viali tmi graikf vpnvslsaeaniskeltvfknphiliviaiivfgysgvfttytfraepminlfspfkival tvclfmfglggvignlitgnvpedkltknlyltflllfvtiilfvtviqnsilaliicfl fgfgtfgttpllnEkiilsgkeapllastlaasifnvanflgaiigsllleislpyiqit líeggiivlgmllnlvnqlyekkhitfceys 595. KA.VKVAINSFGRIGRIAFKRIQEVEGĽEWA.'VNDLTĎiaDMLAHXXjKYDTMQGRPTeEVEV VDGGFRW3KEVKSFSEPDASKLP«KDLKIDWLECTGFYTDKI«AQAHIEAGAKKVLrS KPATGDLKTriFímmQEIJOGSETVVSGASerrNSÚAPVAKVLNnriFGLVEGLMTriEAY TGIX-CTQDAPlIRKGDKRRARAAAENIIPSJSTGAAMIGKVIPBIDGKWGGAQRVF’.'kTG SLTSLTWLEKQDVTVEfJVNEAliKNASNESFGyTEDSrVSSIIWGlfrYGSLFIIATQTIlVM SVGDRQLVXVAAWYDMEMSYTAQLVRTLAYLÄELSK 596. vkrlknfilglllvač.vgfllfniyiddsrÍqsyqdyflqfn'wfqplliglaglliligli lvlsifkpthrkpglyknfddgfciyvsrkavektiydtiakydqvrgpnwsklynkknk sfidikadffvpnhvqvksltesiradiksnvehfťeipvrklevnvrdqktsgprvl 597. msflrkhteiifsyiigivslftgliifinlplikqfkgdkkvdthvhnvweflnaf £ae iÍkvmskfiggfpitsaiviivfgilvmllshtlfrtikydydisifflvigimyf iitl llratqvygffaivflipftvhigyivykdelnqdnrknhyrawiivtygrasylitqislyg ridáneiesidilsvntffiicwllgqmaivnflflrrslpltkeelgeeepelsrtnkg nvsnqtkvhlkqlqnktteyarktrrsvdldkirakrdkf kqkinsivdiqeddipnwmk kpkwkpmyvqlfegviilffaflefcnmalfltgeweleqtqywewvtlllllfiii iyiattltyylrdkyyylqlfmgsilffkfltefinimvhglllsifitpilllniliami vayslqlrek 598. mqqettswykqewfivlsllfifplglf lrawkf skwpsiartiitvaisvivlasityyg nlqmivpatsnsnnetkettennvndkdemhktaveetktnydstkentkepgkenesa trlensalekaksyyddfhmsklgiydiltseygekfdkedaqyaidhleadyeknalek aksyakdmhrasndsiydllvsnygekf teseakyaiehldn
    1/11
SK1049-2003A 2001-01-26 2002-01-21 Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov špecifického patogénu SK10492003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0013001A AT410798B (de) 2001-01-26 2001-01-26 Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
PCT/EP2002/000546 WO2002059148A2 (en) 2001-01-26 2002-01-21 A method for identification, isolation and production of antigens to a specific pathogen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10492003A3 true SK10492003A3 (sk) 2004-07-07

Family

ID=3636418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1049-2003A SK10492003A3 (sk) 2001-01-26 2002-01-21 Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov špecifického patogénu

Country Status (24)

Country Link
US (4) US7968297B2 (sk)
EP (6) EP1355930B1 (sk)
JP (2) JP2004531476A (sk)
KR (4) KR20080107477A (sk)
CN (2) CN101492496A (sk)
AT (2) AT410798B (sk)
AU (3) AU2002247641B8 (sk)
BR (1) BR0207067A (sk)
CA (2) CA2792244A1 (sk)
CZ (1) CZ20032201A3 (sk)
DE (1) DE60207194T2 (sk)
DK (1) DK1355930T3 (sk)
ES (1) ES2252438T3 (sk)
HU (1) HUP0402048A3 (sk)
IL (4) IL157082A0 (sk)
IS (1) IS6895A (sk)
MX (1) MXPA03006702A (sk)
NO (1) NO20033364L (sk)
NZ (4) NZ540764A (sk)
PL (2) PL214482B1 (sk)
RU (1) RU2289817C2 (sk)
SK (1) SK10492003A3 (sk)
WO (1) WO2002059148A2 (sk)
ZA (1) ZA200305764B (sk)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE322288T1 (de) 2001-01-03 2006-04-15 Epitopix Llc Zusammensetzungen zur immunisierung sowie deren verwendung
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
EP2320233A1 (en) 2001-06-15 2011-05-11 Inhibitex, Inc. Cross-reactive monoclonal and polyclonal antibodies which recognize surface proteins from coagulase-negative staphylococci and staphylococcus aureus
GB0200865D0 (en) * 2002-01-16 2002-03-06 Univ Bristol Method
GB2387600A (en) * 2002-04-19 2003-10-22 Pantherix Ltd Pantothenate kinase
AU2003249851A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Intercell Ag Use of molecules which interact with the haptoglobin receptor ligand binding
WO2004078907A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Intercell Ag Streptococcus pyogenes antigens
JP2007523609A (ja) * 2003-03-31 2007-08-23 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 表皮ブドウ球菌抗原
EP2333114A1 (en) 2003-04-15 2011-06-15 Intercell AG S. pneumoniae antigens
JP2007524366A (ja) * 2003-04-22 2007-08-30 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト ピロリ菌抗原
JP2007535894A (ja) 2003-05-07 2007-12-13 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト ストレプトコッカス・アガラクティエ抗原ｉ＋ｉｉ
JP2008500007A (ja) 2003-05-30 2008-01-10 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 腸球菌抗原
WO2005009378A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
CA2532370A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
NZ582566A (en) 2003-09-19 2010-11-26 Epitopix Llc Metal regulated polypeptides and methods of use from campylobacter spp.
EP1725575B1 (en) * 2004-02-18 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
EP1725255A4 (en) * 2004-02-27 2007-07-11 Merck & Co Inc POLYPEPTIDES FOR INDUCING AN IMMUNE RESPONSE PROTECTING AGAINST STAPHYLOCOCCUS AUREUS
JP2005278537A (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規ポリペプチド
JP2008508855A (ja) * 2004-04-27 2008-03-27 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｄ抗原
US7842479B2 (en) 2004-05-21 2010-11-30 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods for altering acetic acid production and enhancing cell death in bacteria
JP2008500043A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 黄色ブドウ球菌に対する感染防御免疫応答を誘導するためのポリペプチド
CN1993141A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 法麦克萨有限公司 诱导针对肺炎链球菌多糖的免疫应答
FR2871159A1 (fr) * 2004-06-08 2005-12-09 Abag Sa Nouvelles proteines permettant, notamment, la mise en evidence in vitro et la prevention des infections a staphylocoques a coagulase negative
FR2871237B1 (fr) * 2004-06-08 2011-03-11 Abag Nouveaux polypeptides pour la mise en evidence in vitro et la prevention des infections staphylococciques sur protheses articulaires et autres materiels etrangers implantes
WO2007018482A2 (en) * 2004-07-06 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
WO2007001361A2 (en) * 2004-09-17 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
EP2305294B1 (en) 2004-09-22 2015-04-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei
EP1802335A2 (en) 2004-10-21 2007-07-04 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Immunogenic compositions of staphylococcus epidermidis polypeptide and polynucleotide antigens
DE602005015605D1 (de) * 2004-10-29 2009-09-03 Intercell Ag Hcv impfstoff für chronische hcv patienten
BRPI0606506A2 (pt) 2005-01-21 2009-06-30 Epitopix Llc polipeptìdeos de yersinia spp. e métodos de uso
US7718182B2 (en) 2005-01-21 2010-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Polypeptides for inducing a protective immune response against Staphylococcus aureus
ES2586125T3 (es) 2005-02-14 2016-10-11 Epitopix, Llc Polipéptidos de Staphylococcus aureus y métodos de uso
CA2602615A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Viventia Biotech Inc. Method and system for identification of antigen
WO2006121664A2 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
US20070003954A1 (en) * 2005-05-12 2007-01-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Protein and antibody profiling using small molecule microarrays
EP1904520A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-02 Bharat Biotech International Limited A vaccine for staphylococcal infections
CA2637598A1 (en) * 2006-01-18 2007-02-14 University Of Chicago Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins
KR101541383B1 (ko) 2006-03-30 2015-08-03 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
GB0610776D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Univ Bath Novel applications for staphylococcus aureus Sbi protein
CN101516905A (zh) * 2006-09-15 2009-08-26 英特塞尔股份公司 疏螺旋体属抗原
US20080102067A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 Cook Mark E Immunogenic composition
EP1923069A1 (en) 2006-11-20 2008-05-21 Intercell AG Peptides protective against S. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto
EP1935984A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 Unilever N.V. Screening method for the identification of a preservative
CA2675992A1 (en) 2007-01-24 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus epidermidis
WO2008115415A2 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Merck & Co., Inc Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus epidermidis
JP2010530229A (ja) * 2007-06-18 2010-09-09 インターセル アーゲー クラミジア属の抗原
WO2009029831A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 University Of Chicago Methods and compositions related to immunizing against staphylococcal lung diseases and conditions
US9181329B2 (en) 2007-08-31 2015-11-10 The University Of Chicago Methods and compositions related to immunizing against Staphylococcal lung diseases and conditions
US20100291630A1 (en) * 2007-10-18 2010-11-18 Andrew Richard Cox Method for producing a foaming agent
CN101458255B (zh) * 2007-12-14 2013-03-06 武汉大学 丙型肝炎病毒包膜抗原夹心法试剂盒及检测方法
US20090196852A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-06 Watkinson D Tobin Compositions and methods for diagnosing and treating immune disorders
WO2009111337A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
WO2009115508A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Intercell Ag Peptides protective against s. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto
WO2009158682A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Watkinson D Tobin Compositions and methods for diagnosing and treating pathogenic disorders
US20100015171A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Statens Serum Institute Vaccines comprising tb 10.4
WO2010014304A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 University Of Chicago Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins
CA2738793A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 University Of Maryland, Baltimore Protective vaccine against staphylococcus aureus biofilms comprising cell wall-associated immunogens
AU2009302582A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 University Of Chicago Compositions and methods related to bacterial Eap, Emp, and/or AdsA proteins
JP2012505645A (ja) * 2008-10-16 2012-03-08 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 消泡剤を含むハイドロフォビン溶液
JP2012509665A (ja) 2008-11-26 2012-04-26 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション スタフィロコッカス・アウレウス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）に対する防御免疫応答を誘導するポリペプチド
WO2010062814A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
SG162687A1 (en) 2008-12-24 2010-07-29 Millipore Corp Caustic stable chromatography ligands
WO2010089340A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Intercell Ag Peptides protective against e. faecalis, methods and uses relating thereto
JP2012521441A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 エピトピックス，リミティド ライアビリティ カンパニー ポリペプチド及びグラム陽性ポリペプチドを含有する免疫化組成物並びにこれらの使用方法
KR101773368B1 (ko) 2009-04-03 2017-08-31 유니버시티 오브 시카고 단백질 Ａ(ＳｐＡ) 변이체와 관련된 조성물 및 방법
SG175092A1 (en) * 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
CA2704702C (en) * 2009-06-02 2018-06-12 Unilever Plc Aerated baked products
AU2010258677B2 (en) 2009-06-10 2016-10-06 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Benzonaphthyridine-containing vaccines
TWI469789B (zh) 2009-06-22 2015-01-21 Wyeth Llc 金黃色葡萄球菌抗原之免疫原性組合物
GB0913681D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
CN102844047B (zh) 2009-09-02 2017-04-05 诺华股份有限公司 含tlr活性调节剂的免疫原性组合物
TWI445708B (zh) 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物
WO2011057148A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
AU2010339921B2 (en) 2009-12-15 2016-08-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof
US8765148B2 (en) 2010-02-19 2014-07-01 Valneva Austria Gmbh 1C31 nanoparticles
EA031379B1 (ru) 2010-03-23 2018-12-28 Новартис Аг Соединения (липопептиды на основе цистеина) и композиции в качестве агонистов tlr2, применяемые для лечения инфекционных, воспалительных, респираторных и других заболеваний
JP2013523818A (ja) 2010-04-05 2013-06-17 ザ・ユニバーシティー・オブ・シカゴ 免疫反応のエンハンサーとしてのプロテインＡ（ＳｐＡ）抗体に関連する組成物および方法
RU2677140C1 (ru) * 2010-05-05 2019-01-15 Нью-Йорк Юниверсити Лейкоцидины staphylococcus aureus, терапевтические композиции и их применение
CN103037885B (zh) 2010-07-02 2015-08-26 芝加哥大学 与蛋白A(SpA)变体相关的组合物和方法
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
EP2593133A4 (en) 2010-07-13 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme STAPHYLOCOCCUS AUREUS SURFACE PROTEIN SA1789 AND PROTECTIVE VACCINE BASED ON IT
JP5793194B2 (ja) 2010-09-09 2015-10-14 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 感染防御ブドウ球菌抗原が関与する方法および組成物
WO2012065034A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Enolase peptide conjugate vaccines against staphylococcus aureus
CN102558316B (zh) * 2010-12-30 2015-07-01 上海雅心生物技术有限公司 高稳定性的具抗体结合能力的重组蛋白a及其生产
US8945588B2 (en) 2011-05-06 2015-02-03 The University Of Chicago Methods and compositions involving protective staphylococcal antigens, such as EBH polypeptides
BR112013032911A2 (pt) 2011-06-19 2017-01-24 Univ New York leucotoxina e/d como um novo agente anti-inflamatório e microbicida
LT3403669T (lt) 2011-06-19 2020-10-12 New York University Staphylococcus aureus infekcijų ir giminingų būklių gydymo bei prevencijos būdai
WO2013066731A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Protective vaccine based on staphylococcus aureus sa2451 protein
PL2817329T3 (pl) 2012-02-20 2019-07-31 Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) Polipeptydy wiążące z c5 ludzkiego dopełniacza
EP2844275B1 (en) 2012-04-26 2020-05-13 University of Chicago Staphylococcal coagulase antigens and methods of their use
US9376487B2 (en) 2012-07-10 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Protective vaccine based on Staphylococcus aureus SA2493 protein
RU2526497C2 (ru) * 2012-10-31 2014-08-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова" Министерства здравоохарнения и социального развития Российской Федерации Способ определения генотипов золотистого стафилококка
AU2013341361A1 (en) * 2012-11-06 2015-06-04 Medimmune, Llc Antibodies to S. aureus surface determinants
US9873733B2 (en) * 2012-12-20 2018-01-23 Morphosys Ag. Anti-staphylococcal antibodies
CN103965336B (zh) * 2013-01-29 2016-08-10 苏州偲聚生物材料有限公司 多肽、包含该多肽的检测器件和检测试剂盒
EP2950819B1 (en) 2013-02-01 2018-03-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
WO2014175690A1 (ko) * 2013-04-25 2014-10-30 (재) 스크립스코리아 항체연구원 자가 절단 카세트를 포함하는 단백질 정제방법 및 이의 용도
MY176200A (en) 2013-08-28 2020-07-24 Affibody Ab Binding polypeptides having a mutated scaffold
KR102446636B1 (ko) * 2013-08-28 2022-09-23 스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘) 인간 보체 c5에 결합하는 안정한 폴리펩티드
CN104558196A (zh) * 2013-10-15 2015-04-29 温州医科大学 基于HBcAg载体的沙眼衣原体主要外膜蛋白表位疫苗及其用途
RU2542396C1 (ru) * 2013-11-06 2015-02-20 Федеральное бюджетное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Способ и набор для ускоренной лабораторной диагностики коклюшной инфекции
WO2015082536A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Evaxion Biotech Aps Proteins and nucleic acids useful in vaccines targeting staphylococcus aureus
CN103694323B (zh) * 2013-12-09 2017-01-18 成都欧林生物科技股份有限公司 金黄色葡萄球菌MntC重组蛋白及其制备方法和应用
US10100093B2 (en) 2013-12-31 2018-10-16 Epitopix Llc Polypeptides and immunizing compositions containing Burkholderia polypeptides and methods of use
CN113694191A (zh) * 2014-06-30 2021-11-26 默多克儿童研究所 螺杆菌治疗剂
CN104569386B (zh) * 2014-12-10 2016-05-11 中国水产科学研究院淡水渔业研究中心 一种罗非鱼源无乳链球菌elisa快速检测试剂盒及其检测方法
WO2016096787A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Enzymatic one-pot reaction for double polypeptide conjugation in a single step using sortase
JP2018517708A (ja) 2015-06-05 2018-07-05 ニューヨーク・ユニバーシティ 抗ブドウ球菌生物学的薬剤のための組成物及び方法
JP6895953B2 (ja) 2015-09-25 2021-06-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ソルターゼａを利用してチオエステルを作製するための方法
WO2017050866A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel soluble sortase a
EP3353314A1 (en) 2015-09-25 2018-08-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Transamidation employing sortase a in deep eutectic solvents
AU2016359722B2 (en) 2015-11-27 2020-09-17 Enantis S.R.O. Thermostable FGF2 polypeptide, use thereof
US10166280B2 (en) 2016-06-08 2019-01-01 Epitopix, Llc Polypeptides and immunizing compositions containing Bacillus polypeptides and methods of use
US10738338B2 (en) 2016-10-18 2020-08-11 The Research Foundation for the State University Method and composition for biocatalytic protein-oligonucleotide conjugation and protein-oligonucleotide conjugate
US10504742B2 (en) * 2017-05-31 2019-12-10 Asm Ip Holding B.V. Method of atomic layer etching using hydrogen plasma
WO2018237010A2 (en) 2017-06-20 2018-12-27 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College VACCINE COMPOSITIONS AGAINST STREPTOCOCCUS AND THEIR METHODS OF USE
EA202091931A1 (ru) 2018-02-12 2020-11-05 Иниммьюн Корпорейшн ЛИГАНДЫ Toll-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
US10905738B2 (en) * 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
RU2689161C1 (ru) * 2018-10-04 2019-05-24 Федеральное бюджетное учреждение науки "Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Способ получения бактериальных антигенов
CN111110838A (zh) * 2019-12-24 2020-05-08 华南师范大学 一种罗非鱼无乳链球菌疫苗及其制备方法
CN111808977B (zh) * 2020-07-23 2023-06-27 清华大学深圳国际研究生院 一种由snp所引起利福平类抗生素耐药的抗性基因的特异性引物的设计方法及检测方法
US11473093B2 (en) 2020-11-04 2022-10-18 Eligo Bioscience Cutibacterium acnes recombinant phages, method of production and uses thereof
KR102281369B1 (ko) * 2021-04-07 2021-07-22 씨제이제일제당 (주) 신규한 디히드로리포일 아세틸기전이효소 변이체 및 이를 이용한 l-발린 생산 방법
KR102306010B1 (ko) * 2021-04-07 2021-09-27 씨제이제일제당 (주) 신규한 분지쇄아미노산 투과효소 변이체 및 이를 이용한 l-발린 생산 방법

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100188323B1 (ko) * 1989-03-09 1999-06-01 이곤 이이 버어그 비타입성 헤모필루스 인플렌자에 대한 백신
US5980908A (en) * 1991-12-05 1999-11-09 Alfa Laval Ab Bacterial cell surface protein with fibronectin, fibrinogen, collagen and laminin binding ability, process for the manufacture of the protein and prophylactic treatment
US5456907A (en) 1992-01-10 1995-10-10 Helene Curtis, Inc. Cysteamine permanent wave composition and method
JPH11514870A (ja) * 1995-10-16 1999-12-21 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 新規な唾液結合タンパク質
US6737248B2 (en) 1996-01-05 2004-05-18 Human Genome Sciences, Inc. Staphylococcus aureus polynucleotides and sequences
CO4600681A1 (es) 1996-02-24 1998-05-08 Boehringer Ingelheim Pharma Composicion farmaceutica para la modulacion inmunitaria
US6380370B1 (en) * 1997-08-14 2002-04-30 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Staphylococcus epidermidis for diagnostics and therapeutics
JP2001526054A (ja) * 1997-12-05 2001-12-18 インターツェル・ビオメディツィーニシェ・フォルシュングス− ウント・エントヴィックルングス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 組合せライブラリーをスクリーニングするための方法および細胞
DE19803453A1 (de) 1998-01-30 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Int Vakzine
EP1073771B1 (en) * 1998-04-30 2004-12-01 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften E.V. New method for the selection of clones of an expression library involving rearraying
CA2331786A1 (en) * 1998-06-25 1999-12-29 Institut Pasteur Exhaustive analysis of viral protein interactions by two-hybrid screens and selection of correctly folded viral interacting polypeptides
US6610836B1 (en) * 1999-01-29 2003-08-26 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid amino acid sequences relating to Klebsiella pneumoniae for diagnostics and therapeutics
AT407643B (de) * 1999-02-01 2001-05-25 Intercell Biomedizinische Forschungs & Entwicklungs Gmbh Verfahren zur selektion und herstellung von vakzin- und diagnostika-präparationen
US6936258B1 (en) * 1999-03-19 2005-08-30 Nabi Biopharmaceuticals Staphylococcus antigen and vaccine
DE60044514D1 (de) * 1999-05-05 2010-07-15 Phylogica Ltd Isolierung von biologischen Modulatoren aus Bibliotheken mit biologisch vielvältigen Genfragmenten
AU778821B2 (en) * 1999-08-06 2004-12-23 Oragenics, Inc. Microbial polynucleotides expressed during infection of a host
AT408721B (de) 1999-10-01 2002-02-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein antigen
CA2404260A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in prokaryotes
CN1309418C (zh) 2000-06-08 2007-04-11 英特塞尔生物医药研究发展股份公司 免疫刺激性寡脱氧核苷酸
GB0014907D0 (en) * 2000-06-20 2000-08-09 Univ Sheffield Antigenic polypeptides
WO2002013857A2 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Intercell Biomedizinische Forschungs- Und Entwicklungs Ag A vaccine which comprises at least one antigen and a cathelididin derived antimicrobial peptide or a derivative thereof
AT410635B (de) 2000-10-18 2003-06-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Vakzin-zusammensetzung
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
AU2002306849A1 (en) 2001-03-21 2002-10-08 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in microorganisms
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
EP2320233A1 (en) 2001-06-15 2011-05-11 Inhibitex, Inc. Cross-reactive monoclonal and polyclonal antibodies which recognize surface proteins from coagulase-negative staphylococci and staphylococcus aureus
CA2453937C (en) 2001-08-02 2013-05-14 University Of Sheffield Antigenic polypeptides
CA2532370A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Polypeptides for inducing a protective immune response against staphylococcus aureus
ATE410798T1 (de) 2005-06-13 2008-10-15 Research In Motion Ltd Elektrischer verbinder und elektrisches system für ein bauteil in einem elektronischen gerät

Also Published As

Publication number Publication date
KR100901915B1 (ko) 2009-06-10
US20050037444A1 (en) 2005-02-17
US20110020402A1 (en) 2011-01-27
WO2002059148A2 (en) 2002-08-01
EP1630172A2 (en) 2006-03-01
AU2007234519A1 (en) 2007-12-13
ES2252438T3 (es) 2006-05-16
ZA200305764B (en) 2004-07-26
PL214482B1 (pl) 2013-08-30
IL186706A0 (en) 2008-02-09
EP1616876A2 (en) 2006-01-18
AU2007234519B2 (en) 2009-11-12
US20130034575A1 (en) 2013-02-07
CA2436057A1 (en) 2002-08-01
CA2436057C (en) 2012-12-18
US8715688B2 (en) 2014-05-06
IL157082A0 (en) 2004-02-08
HUP0402048A2 (hu) 2005-01-28
US7771728B2 (en) 2010-08-10
WO2002059148A3 (en) 2003-07-31
EP2319861A1 (en) 2011-05-11
US20080038287A1 (en) 2008-02-14
JP2004531476A (ja) 2004-10-14
EP1355930B1 (en) 2005-11-09
ATA1302001A (de) 2002-12-15
IL211037A (en) 2013-07-31
NO20033364L (no) 2003-09-24
DE60207194D1 (de) 2005-12-15
US7968297B2 (en) 2011-06-28
AU2002247641B8 (en) 2008-03-13
DK1355930T3 (da) 2006-03-06
EP2322539A2 (en) 2011-05-18
EP1630172A3 (en) 2006-05-03
AU2002247641B2 (en) 2007-08-23
CN101492496A (zh) 2009-07-29
NZ565349A (en) 2009-07-31
RU2289817C2 (ru) 2006-12-20
NZ527440A (en) 2006-02-24
EP2412722A1 (en) 2012-02-01
CZ20032201A3 (en) 2004-03-17
RU2003125967A (ru) 2005-03-10
DE60207194T2 (de) 2006-08-03
JP5053933B2 (ja) 2012-10-24
EP1630172B1 (en) 2015-06-10
WO2002059148A9 (en) 2002-10-31
IL186706A (en) 2010-12-30
KR100851728B1 (ko) 2008-08-11
IL211037A0 (en) 2011-04-28
PL209115B1 (pl) 2011-07-29
IS6895A (is) 2003-07-25
IL211038A0 (en) 2011-04-28
CA2792244A1 (en) 2002-08-01
AU2010200549A1 (en) 2010-03-04
JP2008291035A (ja) 2008-12-04
ATE309268T1 (de) 2005-11-15
PL392964A1 (pl) 2011-01-03
EP2322539A3 (en) 2011-09-07
NO20033364D0 (no) 2003-07-25
KR20080107477A (ko) 2008-12-10
BR0207067A (pt) 2004-06-15
KR20030082574A (ko) 2003-10-22
WO2002059148A8 (en) 2003-01-16
KR20090101973A (ko) 2009-09-29
AT410798B (de) 2003-07-25
CN1649894A (zh) 2005-08-03
KR20080029016A (ko) 2008-04-02
NZ551802A (en) 2008-04-30
EP1616876A3 (en) 2006-04-12
MXPA03006702A (es) 2005-04-08
NZ540764A (en) 2008-03-28
PL367125A1 (en) 2005-02-21
EP1355930A2 (en) 2003-10-29
US8323660B2 (en) 2012-12-04
HUP0402048A3 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10492003A3 (sk) Spôsob identifikácie, izolácie a produkcie antigénov špecifického patogénu
AU2002247641A1 (en) A method for identification, isolation and production of antigens to a specific pathogen
JP2004531476A5 (sk)
AU2006249236B2 (en) A Method for Identification, Isolation and Production of Antigens to a Specific Pathogen
MEINKE et al. Patent 2436057 Summary

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee