SA111320552B1 - معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna - Google Patents

معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna Download PDF

Info

Publication number
SA111320552B1
SA111320552B1 SA111320552A SA111320552A SA111320552B1 SA 111320552 B1 SA111320552 B1 SA 111320552B1 SA 111320552 A SA111320552 A SA 111320552A SA 111320552 A SA111320552 A SA 111320552A SA 111320552 B1 SA111320552 B1 SA 111320552B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
oligonucleotides
oligonucleotide
target
antisense
scna
Prior art date
Application number
SA111320552A
Other languages
English (en)
Inventor
Collard Joseph
Khorkova Shermanolga
Coito Carlos
Hsiao Jane H
De Leon Belinda
Original Assignee
Curna Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Curna Inc filed Critical Curna Inc
Publication of SA111320552B1 publication Critical patent/SA111320552B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2330/00—Production
    • C12N2330/10—Production naturally occurring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Abstract

يختص الاختراع الحالي باوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides التي تعدل التعبير و / او وظيفة قناة الصوديوم Sodium channel, البوابات ذات الجهد الكهربائي voltage-gated, الوحدة الثانوية الفا alpha subunit (SCNA), علي وجه الخصوص باستهداف اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسيس الطبيعية لقناة الصوديوم, البوابات ذات الجهد الكهربائي, الوحدة الثانوية الفا (SCNA). ايضا يختص الاختراع بتعريف هذه اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسيس واستخدامها في الامراض المعالجة والاضطرابات المرتبطة مع التعبير عن قناة الصوديوم, البوابات ذات الجهد الكهربائي, الوحدة الثانوية الفا (SCNA).

Description

Y
‏الوحدة الثانوية‎ ٠ ‏معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي‎
SCNA ‏بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى‎ (SCNA) ‏الفا‎ ‎Treatment of sodium channel, voltage-gated, alpha subunit (SCNA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to SCNA ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع تتضمن تجسيدات الاختراع تعبير تعديل اوليجونيكلوتيدات ‎oligonucleotides‏ و / او وظيفة . ‏و الجزيئيات المرتبطة‎ SCNA يكون تهجين ‎DNA-RNA‏ و ‎RNA-RNA‏ مهمة لمظاهر كثيرة لوظيفة الحمض النووي ‎nucleic‏ ‎acid ©‏ شاملة تضاعف ‎(DNA‏ استتساخ ‎transcription‏ والانتقال. ايضا يكون التهجين ‎Hybridization‏ مركزي بالنسبة إلى تشكيلة من التقنيات إلى اما تكتشف الحمض النووي الخاص ‏او تبدل تعبيره . نيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎Antisense nucleotides‏ سبيل المثال تعبير الجين ‏الممزق بتهجين ‎RNA‏ المستهدف و بذلك تتداخل مع تزاوج ‎(RNA‏ النسخ؛ الانتقال و التضاعف. ‏يمتلك ‎DNA‏ مضاد التحسس الميزة المضافة التي تساعد تهجينات ‎RNA - DNA‏ كمادة اساسية ‎٠‏ الهضم بواسطة ريبونيكليز ‎ribonuclease‏ 11 و نشاطه الذي يوجد في معظم الانواع الخلوية . ‏يمكن ان توزع جزيئيات المضادة لتحسس ‎YAntisense molecules‏ الخلايا ؛ كما في ‎la‏ ‏اوليجوديوكسي نيكلوتيدات ‎(ODN) oligodeoxynucleotides‏ او انه يمكن ان تعبر من الجينات ‏داخلية النشاءة ‎endogenous genes‏ كجزيئيات ‎RNA‏ . لقد وافقت ادارةٍ الاغذية و العقاقير حديثا ‏على العقار المضاد لتحسس ‎antisense drug‏ ؛ ماركة ‎VITRAVENE‏ ( لمعالجة
٠ ‏؛ و مما يظهر ذلك بانه يكون‎ (cytomegalovirus retinitis ‏الفيروس المضخم لخلايا الشبكية‎ . ‏لمضاد التحسس فائدة علاجية‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏يزود هذا الملخص للملخص الحالي لاختراع لكي تشير باختصار إلى طبيعة و المادة الاساسية‎ ‏للاختراع . انه يقدم مع الفهم بانه لن يستخدم لكي يفسر او يحصر مجال او معنى عناصر‎ ٠ ‏الحماية . ض‎ ‏في هذا التمثيل ¢ يزود الاختراع طرق تثبيط فعل النسخة المضادة لتحسس الطبيعية باستخدام‎ ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لاي منطقة لنسخة المضادة لتحسس الطبيعية‎ ‏المناظر حيث يختار جين التحسس‎ sense gene ‏المؤدية إلى الترتيب التصاعدي لجين الحساس‎ ‏و متغايراتها . انه يراد ايضا هنا‎ SCNA ‏سابق الذكر من عضو واحد على الاقل من عائلة جين‎ ٠ ‏؛ ريبوزيمات‎ SIRNA ‏بانه تثبيط النسخة المضادة لتحسس الطبيعية يمكن أن تنجز بواسطة‎ . ‏الجزيئيات الصغيرة و التي تعتبر ضمن مجال الاختراع الحالي‎ ribozymes polynucleotide ‏يزود هذا التمثيل طريقة تعديل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد‎ ‏او الانسجة في الجسم او في المعمل متضمنة تلامس‎ patient cells ‏المريض‎ WA ‏في‎ SCNA antisense oligonucleotide ‏او الانسجة مع اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس‎ SAN ‏الخلايا سابقة‎ ١ oligonucleotide ‏في الطول حيث يكون لاوليجونيكلوتيد‎ nucleotides ‏نيكلوتيد‎ Vo — 0 ‏من‎ ‎0 ‏من تعريف التسلسل على الاقل لاكتمال العكسي لمتعدد نيكلوتيد متضمن‎ 7 5٠ ‏سابق الذكر‎ - ١ ‏و‎ ١١ : ‏لرقم التعريف المتسلسل‎ ١١7 - ١ ‏نيكلوتيد متتالي ضمن نيكلوتيدات‎ © - - ١ 6 ٠64 : ‏لرقم التعريف المتسلسل‎ 717 - ١ ‏؛ و‎ ١7 : ‏لرقم التعريف المتسلسل‎ 70
TIA - ١ 215 : ‏لرقم التعريف المتسلسل‎ ١77 - ١ ‏لرقم التعريف المتسلسل : 16 ؛‎ ٠١80 ٠ ‏لرقم‎ Vet - ١ ‏لرقم التعريف المتسلسل : 18 ؛‎ 871 - ١ ‏؛‎ ١١7 : ‏لرقم التعريف المتسلسل‎ ‏لرقم التعريف‎ 847 - ١ ‏لرقم التعريف المتسلسل : 70 ؛‎ YAY - ١ » 14 : ‏التعريف المتسلسل‎ ‏لرقم التعريف‎ 187 - ١ ‏لرقم التعريف المتسلسل : 77 ؛‎ 7٠0 - ١ ‏؛‎ 7١ : ‏المتسلسل‎ ‎Copal ‏لرقم‎ 476 - ١ 74 : ‏لرقم التعريف المتسلسل‎ 06 - ١ 6 77 : ‏المتسلسل‎
¢ المتسلسل : ‎Yo‏ ؛ ‎١‏ — 185 لرقم التعريف المتسلسل : 76 ‎٠57 - ١‏ لرقم التعريف المتسلسل : ا و ‎١‏ - 94 لرقم التعريف المتسلسل : 78 ؛ و بذلك تعدل وظيفة و / او التعبير متعدد نيكلوتيد ‎SCNA‏ في خلايا المريض او الانسجة في الجسم او المعمل . في التمثيل ؛ يستهدف اوليجونيكلوتيد التسلسل مضاد التحسس الطبيعي لمتعدد نيكلوتيدات ‎SCNA polynucleotides ©‏ ؛ نيكلوتيدات ‎nucleotides‏ المذكورة في ارقام التعريف المتسلسلة ‎Vor‏
‎YA -‏ و اي متغايرات ‎cD‏ ؛ مشابهات ؛ مواد متبادلة ؛ مشتقات ؛ اجزاء و تسلسلات تكميلية لها . تذكر امثلة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎antisense oligonucleotides‏ كارقام التعريف المتسلسلة : 74 - 14 . يزود التمثيل الاخر طريقة تعديل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد ‎SCNA‏ في خلايا
‎٠‏ المريض او الانسجة في الجسم او المعمل متضمنة تلامس الخلايا سابقة الذكر او الانسجة مع اوليجونيكلوتيد مضاد التحسس © - ‎Te‏ نيكلوتيد في الطول حيث يكون لاوليجونيكلوتيد سابق الذكر 00 7 على الاقل من تعريف التسلسل لكي تعكس اكتمال مضاد التحسس لمتعدد نيكلوتيد ‎SONA‏ ؛ و بذلك تعدل فعل و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد ‎SONA‏ في خلايا المريض او الانسجة في الجسم او المعمل .
‎Ve‏ يزود التمثيل الاخر طريقة تعديل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد ‎SCNA‏ في خلايا المريض او الانسجة في الجسم او المعمل متضمنة تلامس الخلايا سابقة الذكر او الانسجة مع اوليجونيكلوتيد المضاد التحسس من © - ‎Tr‏ نيكلوتيد في الطول حيث يكون لاوليجونيكلوتيد سابق الذكر .5 7 على الاقل لتسلسل المكمل إلى نسخة مضادة التحسس الطبيعية ‎SCNA‏ ؛ و بذلك تعدل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد 50178 في خلايا المريض او الانسجة في
‏ف الجسم او في المعمل . في التمثيل ؛ يتضمن التركيب واحد او اكثر من اوليجونيكلوتيدات مضادة لتحسس التي ترتبط بمتعدد نيكلوتيدات 50718 الحساسة و / او المضادة لتحسس حيث تختار متعدد نيكلوتيدات سابقة الذكر من المجموعة المكونة من ‎SONA‏ إلى 5011128 و متغايراتها . في التمثيل المفضل ؛ يختار متعدد نيكلوتيد المستهدف من ‎SCNA‏ .
في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من نيكلوتيدات المعدلة او المستبدلة . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من الروابط المعدلة . في التمثيل الاخر حتي الان ؛ تتضمن نيكلوتيدات المعدلة القواعد المعدلة متضمنة فوسفور اوقيوات ‎phosphorothioate‏ ؛ ميثيل فوسفونات ‎methylphosphonate‏ ؛ احماض نووية البيبتيد ‎-”١ » peptide nucleic acids ©‏ 0 — ميثيل ¢ فلورو - ‎2°-O-methyl, fluoro-‏ او كربون ‎carbon‏ ‏» ميثيلين ‎methylene‏ او جزيئيات حمض نووي مغلق ‎locked nucleic acid (LNA)‏ اخري . من الافضل ؛ تكون نيكلوتيدات المعدلة عبارة عن جزيئيات حمض نووي مقفولة شاملة الفا — حمض نووي مغلق . في التمثيل ؛ تتناول اوليجونيكلوتيدات لمريض بشكل تحت الجلد ‎subcutaneously‏ ؛ بين عضلي ‎intramuscularly | ٠‏ » بين وريدي ‎intravenously‏ او عبر الغشاء البروتيوني ‎٠ intraperitoneally‏ في ‎Jal‏ ؛ تتناول اوليجونيكلوتيدات في التركيب الدوائي . يتضمن مدي المعالجة تتاول المركبات المضادة لتحسس مرة على الاقل بالنسبة لمريض ؛ على اية حال ؛ يمكن ان تعدل هذه المعالجة لكي تشمل جرعات عديدة خلال فترة زمنية . يمكن ان تدمج المعالجة مع واحد او اكثر من الائءنواع الاخري من العلاجات . 06 في التمثيل ؛ تغلف اوليجونيكلوتيدات في الجسم الدهني ‎liposome‏ او الملحق بالجزيء الحامل ‎Fic ) carrier molecule‏ الكوليسترول ‎cholesterol‏ « بيبتيد ‎TAT peptide‏ ) . توصف المظاهر الاخري بالاسفل . شرح مختصر للرسومات الشكل رقم ‎١‏ عبارة عن صورة لنتائج ‎PCR‏ بالوقت الفعلى تعرض تغير الطية بالاضافة ‎Ye‏ الانحراف المعياري ‎SONIA MRNAS‏ .بعد معالجة خلايا 11002 مع اوليجونيكلوتيدات فوسفور اوثيوات ‎phosphorothioate oligonucleotides‏ المدخلة باستخدام ليبوفيكتأمين ‎٠٠٠١ Lipofectamine‏ ¢ بالمقارنة بالتحكم . تعرض نتائج ‎PCR‏ لوقت الفعلى بانه تزيد مستويات ‎SCNIA mRNA‏ في خلايا 116002 بدرجة كبيرة خلال ‎£A‏ ساعة بعد المعالجة مع واحد من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس إلى 30724147 مضاد التحسس ‎SONIA‏ لقد
: اشارات الخطوط إلى ‎١174 - CUR‏ إلى ‎١١7١7 - CUR‏ المناظرة إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 30 - 77 على التوالي . الشكل رقم ؟ عبارة عن صورةٍ لنتائج ‎PCR‏ بالوقت الفعلى تعرض تغير الطية بالاضافة الاتحراف المعياري ‎SCNIA mRNA‏ بعد معالجة ‎HepG2 LDA‏ مع اوليجونيكلوتيدات ‎٠‏ فوسفور اوثيوات المدخلة باستخدام ليبوفيكتامين 700 ؛ بالمقارنة بالتحكم . لقد اشارات الخطوط إلى ‎CUR‏ - 15748 إلى ‎١7١ — CUR‏ المناظرة إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 34 - ‎YY‏ على التوالي . الشكل رقم ‎٠“‏ عبارة عن صورةٍ لنتائج ‎PCR‏ بالوقت الفعلى تعرض تغير الطية بالاضافة الانحراف المعياري ‎SCNIA mRNA‏ بعد ‎dallas‏ خلايا 110002 مع اوليجونيكلوتيدات ‎٠‏ فوسفور اوثيوات المدخلة باستخدام ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١‏ ؛ بالمقارنة بالتحكم . لقد اشارات الخطوط إلى ‎CUR‏ - 1677 إلى ‎١١76 - CUR‏ المناظرة إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : ‎£Y - TA‏ على التوالي . الشكل رقم ؛ يعرض الترتيب التصاعدي المعتمد على الجرعة من ‎mRNA‏ 501118 في الخلايا الليفية ‎fibroblasts‏ للجلد البشري الاولي تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ‎Dravet‏ ‏م ‎syndrome‏ . عته -تنخقطضعن نا ع0 - ‎١/164‏ 5 غلك - .للا تناظر العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 70 ؛ 45 7* و ‎ov‏ على التوالي . الشكل رقم © يعرض الترتيب التصاعدي المعتمد على الجرعة ل ‎SCNIA mRNA‏ في خلايا ‎CUR . SK-N-AS‏ - 1ك ‎١714 - CUR » ١140 — CUR‏ و ‎١7/970 - CUR‏ تناظر العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 70 ؛ 45 ؛ 7* و ‎oY‏ على التوالي . ‎ov.‏ الشكل رقم 1 يعرض الترتيب التصاعدي المعتمد على الجرعة من ‎mRNA‏ 50118 في خلايا ‎١74 - CUR ال١ - CUR « Y4Y1 — CUR . Vero76‏ و ‎١7/70 - CUR‏ تناظر العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة ‎Ve:‏ 45 ؛ #7 و #7 على التوالي . الشكل رقم ‎١‏ يعرض بانه الترتيب التصاعدي ‎SCNTA mRNA‏ لا يسبب بواسطة السمية الغير محددة لاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . الترتيب التصاعدي أ بواسطة ‎CUR‏ - 315
لا ب - الترتيب التصاعدي بواسطة ‎VEY - CUR . 1170 - CUR‏ عبارة عن اوليجونيكلوتيد التحكم المبطل للكيمياء المشابهة . الشكل رقم ‎A‏ يعرض بانه تعبير قنوات ‎SCNBA‏ و ‎SCNOA‏ في الخلايا الليفية البشرية ‎human‏ ‎fibroblasts‏ تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت تكون غير مؤثرة بدرجة كبير بمعالجة مع ‎٠‏ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة مقابل نسخة مضادة لتحسس طبيعية ‎SCNIA‏ . أ — المعالجة مع ‎11/7٠0 — CUR‏ ب - المعالجة مع ‎٠5106 = CUR‏ . الشكل رقم 4 يعرض ثبات اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 501118 . تم معالجة خلايا ‎Vero76‏ كما هو موصوف في المثال رقم ‎١‏ مع دفعتين مختلفتين من ‎١1916 - CUR‏ المحضرة في اغسطس ‎7١٠0‏ و مارس ‎701١‏ . تم ‎٠‏ تخزين اوليجونيكلوتيد المحضرة في اغسطس ‎7٠0٠0‏ كمحلول مائي ‎١‏ ملليمولار عند ؛ درجة مئوية . تم شحن اوليجونيكلوتيد المحضر في مارس ‎70٠١‏ في الشكل المجفد و المختبر بشكل مباشر عند الوصول . الشكل رقم ‎٠١‏ يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 501418 في الخلايا الليفية احمل تغير الاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس ‎٠‏ الطبيعي ‎SCNIA‏ . تم نمو الخلايا الليفية في اطبق وعائية ارقام ‎YE‏ و معالجتها مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي ‎natural antisense‏ ‎SCNIA‏ عند ‎٠١‏ نانومولار( قائمة ج : ‎CUR‏ — 01/46 د : 017 - ‎١‏ لالات 4 ‎CUR:‏ ‎٠1996 -‏ ) و عند ‎٠‏ نانومولار ( ب ) . تم صباغة الخلايا مع ‎SCNIA‏ ( ب - ه ) بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة ‎indirect immunohistochemistr‏ باستخدام مضاد © الحيوي المضاد إلى ‎SONIA‏ ( ابكام لفئة رقم أب ‎14/87١0‏ ) و صباغة / تضخيم المضاد الحيوي الثانوي مع طريقة افيدين ‎avidin‏ / بيوتين ‎biotin‏ ( معامل فيكتور لفئة رقم ‎SP‏ - 0 ؛ معامل فيكتور لفثة رقم ‎1٠١٠ - PK‏ ؛ معامل فيكتور لفئة رقم ‎4٠09 - SK‏ )؛ قائمة - التحكم السلبي + و المضاد الحيوي المضاد لفئران الأرنبي ‎rabbit anti-mouse antibody‏ تم استخدامه كمضاد حيوي اولي ملحق بنفس اجراء الصباغة كما في القوائم ب - ه .
A
‏المعالجة مع‎ SK-N-AS ‏يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 5011018 في خلايا‎ ١١ ‏الشكل رقم‎ ‏تم نمو‎ . SONIA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي‎ ‏نانومولار‎ ٠١ ‏و معالجته مع اوليجونيكلوتيدات عند‎ VE ‏في اطباق وعائية رقم‎ SK-N-AS ‏خلايا‎ ‎١111 - CUR: ‏كحلا م جعته - لالت م‎ —CUR: ‏(ج :عن - نظلا د‎ ) ‏مع 80118 (( ب - و‎ SK-N-AS ‏نانو مولار ) . تم صباغة الخلايا‎ ٠: ‏و عند ( ب‎ ) © ‏بالكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرةٍ باستخدام المضاد الحيوي المضاد 501118 ( اباكام‎ ‏و صباغة / تضخيم الجسم المضاد الثانوي باستخدام طريقة افيدين / بيوتين‎ ) 1487٠0 ‏لفئة أب‎ ‏؛ معامل فيكتور‎ 1٠١١ - PK ‏؛ معامل فيكتور لفئة رقم‎ ٠00١٠ - 87 ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ (
CY ‏؛ كتحكم سلبي ؛ تم استخدام مضاد حيوي مضاد الفئران‎ ) 4٠05 - SK ‏لفئة رقم‎ . ) ‏بنفس اجراء الصباغة كما في القوائم ب - و ( القائمة أ‎ Gale ‏كمضاد حيوي اولي‎ ٠ ‏في الخلايا‎ Vero76 ‏يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 501118 في خلايا‎ VY ‏الشكل رقم‎ 501118 ‏المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي‎ ‏و معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة‎ VE ‏في اطباق وعائية رقم‎ Vero76 LDA ‏تم نمو‎ . - CUR : ‏نانومولار ( ج‎ Yr ‏لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي 501118 عند‎ - 008: ‏ات و :078 - 3117 عرز‎ —CUR— ‏بعت -_ 1340 م‎ a¢ \Yé+ ‏م‎ ‎) ‏ب -و‎ ( SCNIA ‏مع‎ Vero76 ‏و عند نانومولار (ب) . تم صباغة الخلايا‎ ) 4 ‏بالكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام المضاد الحيوي المضاد 5801118 ( اباكام‎ ‏و صباغة / تضخيم الجسم المضاد الثانوي باستخدام طريقة افيدين / بيوتين‎ ) 71487١0 ‏لفئة أب‎ ‏؛ معامل فيكتور‎ 1٠0٠ - PK ‏؛ معامل فيكتور لفئة رقم‎ 700٠ - 87 ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ ( ‏قائمة أ - كتحكم سلبي ؛ تم استخدام مضاد حيوي مضاد الفئران‎ ) 4٠05 - SK ‏لفئة رقم‎ © . ‏لارانب كمضاد حيوي اولي ملحق بنفس اجراء الصباغة كما في القوائم ب - ز‎ ‏يعرض بانه اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية‎ VY ‏الشكل رقم‎ ‏في‎ actin ‏لا ترتب تصاعديا الاكتين‎ 5802018 mRNA ‏الخاصة 801118 التي ترتب تصاعديا‎
YAYA = CUR 150 - CUR) ‏نفس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتححس‎ . Vero76 ‏خلايا‎
; ‎١974 - CUR ٠+‏ ) المستهدفة إلى نسخة مضادة لتحسس طبيعية الخاصة 501118 التي عرضت في الامثلة ارقام © و ‎VY‏ لا ترتب تصاعديا ‎SCNIA mRNA‏ و البروتين تم اختبارها لتأثيرها على التعبير عن بيتا - اكتين ‎mRNA beta-actin‏ في خلايا ‎Vero76‏ . تؤكد البيانات بانه اوليجونيكلوتيد المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 507118 لا ترتب © تصاعديا الجين الغير متعلقة به ‎(Jie‏ الاكتين . دلت الخطوط ‎CUR ¢ 117460 - CUR Jie‏ - ‎YAYA‏ ¢ و ‎١974 — CUR‏ تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 46 ؛ ‏7 و ‎YA‏ على التوالي . الشكل رقم ‎VE‏ يعرض بانه اوليجونيكلوتيد المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 50118 المعروضة لكي ترتب تصاعديا ‎SCNIA mRNA‏ و البروتين لا ترتب تصاعديا ‎٠‏ الامتين في الخلايا الليفية تحمل التغير المرتبط مع اعراض درافيت . اوليجونيكلوتيدات ‎CUR)‏ - ‎١945© - CUR + 7‏ ) المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 50118 التي تم عرضها في الامثلة ارقام ‎١‏ و ‎١‏ لكي ترتب تصاعديا ‎SCNIA mRNA‏ و البروتين تم اختباره لتأثيرها على التعبير عن الاكتين ‎mRNA‏ في الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . تؤكد البيانات لاحقا بانه اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية ‎eo‏ الخاصة ‎SONIA‏ لا ترتب تصاعديا الجين الغير متعلق مثل الاكتين . الخطوط المشارالىها مثل ‎١1916 - CUR‏ و ‎١945 — CUR‏ تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : ‎. ‏و 97 على التوالي‎ ٠٠ ‏يعرض اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ ١١ ‏الشكل رقم‎ ‏و البروتين لا ترب تصاعديا‎ SCNIA mRNA ‏المعروضة لكي ترتب تصاعديا‎ 50118 9450 = CUR) ‏الاكتين في خلايا 927-88 نفس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ve ‏التي تم عرضها‎ ) 078 - CUR » ١7114 - CUR ١117 = CUR ‏اا‎ - CUR ‏و البروتين تم اختبارها لتأثيرها على التعبير‎ 5901118 mRNA ‏تصاعديا‎ cia ‏في الامثلة لكي‎ ‏تؤكد البيانات بانه اوليجونيكلوتيدات المستهدفة‎ . SK-N-AS ‏في خلايا‎ mRNA ‏عن الاكتين‎
Jie ‏لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 501118 لا ترتب تصاعديا الجين الغير متعلق‎
Yo ‏تلك‎ - CUR ‏ياف‎ - CUR ‏40ت‎ — CUR ‏الاكتين . الخطوط اشاراليها مقل‎ : ‏تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة‎ ١8786 - CUR ‏؛‎ ١7614 - CUR . ‏على التوالي‎ TY gov ‏.ل‎ 07 to ‏المعالجة مع‎ SK-N-AS WA ‏في‎ actin protein ‏يعرض صباغة بروتين الاكتين‎ ١١ ‏الشكل رقم‎ ‏تم نمو‎ . SCNIA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضادة التحسس الطبيعية‎ © ٠١ ‏و معالجتها مع اوليجونيكلوتيدات عند‎ YE ‏في اطباق وعائية ارقام‎ SK-N-AS Lda
CUR: ‏لكام : 0178 - الات ه‎ —CUR: ‏ج‎ 10 - CUR: ‏تانومولار زب‎ ‏بالاكتين ( أ - ه ) بواسطة‎ SK-N-AS ‏نانومولار (أ) . تم صباغة خلايا‎ ٠ ‏و عند‎ ) ١19916 - anti-actin ‏الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام مضاد الحيوي مضاد الاكتين‎ ‏و الصباغة / التضخيم للمضاد الحيوي الثانوي‎ ) ١80١٠ ‏اباكام لفئة رقم اب‎ ( antibody ٠ ‏؛ معامل فيكتور لفئة‎ Yoo) - SP ‏باستخدام طريقة افيدين / بيوتين ( معامل فيكتور لفئة رقم‎ . ) 4٠٠5 - SK ‏؛ و معامل فيكتور لفئة رقم‎ 1٠0٠ - 016 ‏رقم‎ ‏المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات‎ Vero76 Wa ‏يعرض صباغة بروتين الاكتين في‎ ١١ ‏الشكل رقم‎ ‏في‎ Vero76 LOA ‏تم نموها‎ . SCNIA ‏المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي‎ ‏و المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد‎ YE ‏اطباق وعائية رقم‎ ١٠ ‏لالاء؛‎ —CUR : ‏ج‎ 1/46 - CUR: ‏نانومولار (ب‎ Yo ‏عند‎ SCNIA ‏التحسس الطبيعي‎ ‏عند نانومولار (أ) . تم‎ ) ٠145 - ‏و - ا07©‎ » 1974 - CUR: ‏ه‎ 1316 — CUR : 3 ‏صباغة خلايا 76076 لاكتين ( ب - و ) الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام‎ ‏و صباغة / تضخيم المضاد الحيوي‎ ) ١80٠ ‏مضاد الحيوي مضاد الاكتين ( اباكام لفئة رقم أب‎ ‏؛ معامل فيكتور‎ Yoo) - SP ‏الثانوية مع طريقة الافيدين / بيوتين ( معامل فيكتور لفئة رقم‎ Ye ‏؛ قائمة أ - كالتحكم سلبي ؛‎ ) 4٠05 - SK ‏؛ معامل فيكتور لفئة رقم‎ 1٠0١٠ - PK ‏لفئة رقم‎ ‏بنفس اجراء الصباغة‎ Gale ‏تم استخدام مضاد حيوي مضدا الفئران لارانب كمضاد حيوي اولي‎ . ‏كما في القوائم ب - ز‎
AR
‏يعرض الترتيب الصتاعدي لبروتين الاكتين في الخلايا الليفية تحمل التغير‎ VA ‏الشكل رقم‎ ‏المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد‎ ‏و المعالجة مع‎ YE ‏التحسس الطبيعي 501018 . تم نمو الخلايا الليفية في الاطباق الوعائية رقم‎ ٠١ ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى المضادة التحسس الطبيعية 801118 عند‎ : ‏لاله‎ —CUR:a¢ ‏نك‎ - CUR: ‏ج‎ « Wir — CUR : ‏نانومولار ( القائمة ب‎ ٠ - ‏لامتين ( أ‎ Wal ‏نانومولار (أ) . تم صباغة‎ ٠ ‏و عند‎ (V4Y1 = CUR ‏و‎ VATA CUR ‏و ) بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام مضاد الحيوي مضاد الاكتين‎ / ‏و صباغة / تضخيم مضاد الحيوي الثانوية مع طريقة الافيدين‎ ) ١80٠ ‏(اباكام لفئة رقم أ ب‎ ‏؛ معامل‎ 1٠0٠ - PK ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ Yoo) - SP ‏بيوتين (معامل فيكتور لفئة رقم‎ . ) 4٠٠١٠ - SK ‏فيكتور لفئة رقم‎ ٠ ‏يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 801118 في الخلايا الليفية تحمل التغير‎ ٠9 ‏الشكل رقم‎ ‏المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد‎ ‏الخلايا الليفهة مع‎ dallas ‏تم‎ . ELISA ‏المقدرة باستخدام الاليزا‎ SONIA ‏التحسس الطبيعي‎ ‏او 80 نانومولار . بعد‎ ٠ ‏عند‎ SONIA ‏اوليجونيكلوتيدات المكملة إلى المضاد التحسس الطبيعي‎ : ‏ساعة ؛ و قبل ان تثبت و‎ YE ‏ساعة ؛ تم نقل الخلايا إلى طبق وعائي رقم 976 لمدة‎ EA ٠ 5011/8 ‏لاشارة‎ OD ‏تم جعل قراءات‎ . actin ELISAs ‏و اكتين الاليزا‎ SONIA ‏تستخدم إلى‎ ‏العادية في‎ SCN1A ‏عادية بالنسبة إلى اشارةٍ الاكتين لنفس الحالة التجريبية . تم استخدام اشارة‎ . ) 7 ٠٠١ ( ‏نانومولار لاوليجونيكلوتيد كخط اساسي‎ ٠ ‏الخلايا المعطية على جرعات مع‎ ‏تناظر إلى العينات‎ ١96 - CUR ‏و‎ ١7/76 - CUR ‏؛‎ 1766 - CUR ‏الخطوط اشارات إلى‎ . ‏على التوالي‎ 7١ gov ‏مع ارقام التعريف المتسلسلة : 45 ؛‎ dalled] Ye ‏المعالجة مع‎ Vero76 ‏في خلايا‎ SCNIA ‏يعرض التريب التصاعدي لبروتين‎ ٠١ ‏الشكل رقم‎ ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي 501118 المقدرة‎ ‏باستخدام الاليزا . تم معالجة خلايا 760076 مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى‎ ‏نانومولار . بعد 7؛ ساعة ؛ تم نقل الخلايا‎ Av ‏او‎ ٠ ‏عند‎ SCNIA ‏مضاد التحسس الطبيعي‎
VY
. ‏و اكتيثإليزا‎ SONTA ‏إلى الطبق الوعائي 476 لمدة 4 ؟ ساعة قبل ان تثبت و تستخدم إلى‎ ‏لاشارة 501118 تم جعلها عادية لاشارة الاكتين لنفس الحالة التجريبية . اشارة‎ OD ‏قراءات‎ ‏نانومولار من اوليجونيكلوتيد تم‎ ٠ ‏العادية في خلايا المعطي على جرعات مع‎ SCNIA ١7/76 - CUR 197546 - CUR ‏الخطوط اشارت إلى‎ . ) 7 ٠٠١0 ( ‏استخدامه كخط اساسي‎ ‏تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام‎ ٠١94© - CUR ‏؛‎ 1974 - CUR « 1116 - CUR + © . ‏8لا و 97 على التوالي‎ Ve cov ‏التعريف المتسلسلة : 46 ؛‎ ‏المعالجة مع‎ SK-N-AS ‏في خلايا‎ SCNIA ‏تعرض الترتيب التصاعدي لبروتين‎ 7١ ‏الشكل رقم‎ ‏المقدرة باستخدام الاليزا . تم‎ SCNTA ‏اوليجونيكلوتيدات المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي‎ ‏مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس‎ SK-N-AS ‏خلايا‎ dallas © ‏ساعة ؛ تم نقل الخلايا إلى الطبق‎ A ‏نانومولار . بعد مرور‎ ٠١ ‏او‎ ٠ ‏عند‎ SONIA ‏الطبيعي‎ ٠ . ‏ساعة ؛ قبل ان تثبت و تستخدم إلى 801118 و اكتين الاليزا‎ YE ‏الوعائي رقم 97 لمدة‎ ‏لاشارة 8011/8 تم جعلها عادية لاشارة الاكتين لنفس الحالة التجريبية . اشارة‎ OD ‏قراءات‎ ‏نانومولار من اوليجونيكلوتيد تم‎ ٠ ‏العادية في خلايا المعطي على جرعات مع‎ 908 ١/١ - CUR 146 - CUR ‏الخطوط اشارت إلى‎ . ) 7 ٠٠١ ( ‏استخدامه كخط اساسي‎ ‏تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة‎ ١945 - CUR « 174 - CUR «Vo . ‏على التوالي‎ AY VA cov (fo ‏لنسخة مضاد التخسس‎ RACE ‏الثانية إلى ؟”‎ PCR ‏يعرض منتجات من دائرة‎ YY ‏الشكل رقم‎ ‏على : أ - هتلع الكلي من خلايا‎ RACE ’Y ‏الطبيعية 801118 30724147 . تم انجاز‎ ¢ HepG2 WA ‏متعدد أ المعزولة من‎ RNA — ‏المضافة ؛ ب‎ adenosine ‏مع ادينوسين‎ 2 ‏ج - على هالع الكلي من خلايا ليفية بشرية اولية تحمل تغير مرتبط مع الاعراض درافيت مع‎ Y. ‏متعدد أ من الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير‎ RNA ‏ادينوسين المضافة ؛ د - على‎ ‏المصبوغ‎ TAE * ١ / ‏هلام الاجاروز‎ 7 ١ ‏المصاحب لاعراض درافيت . الشكل يمثل سالبية‎ ‏يعرض السهم الرابطة المشتركة لخلايا‎ . ) ١٠٠١ 14 ‏؛ فئة رقم‎ GenSeript) GelRed ‏مع‎
ل 2 و الخلايا الليفية للجلد البشري الاولي تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ؛ و : توضح وجود نسخة مضادة لتحسس طبيعية 30724147 في هذه الخلايا . وصف قائمة التسلسل - رقم التعريف المتسلسل ‎١‏ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ‎Homo‏ ‎sapiens sodium channel‏ ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي » النوع ‎١‏ ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCN1A) ٠‏ ؛ متغاير النسخة ‎mRNA ¢ ١‏ ( موافقة ‎NCBI‏ رقم : رقم التعريف المتسلسل : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ¥ ¢ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCN2A)‏ ؛ متغاير النسخة ‎mRNA « ١‏ ) رقم الموافقة ‎NM : NCBI‏ ‎١7٠6097 -‏ ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : ؟ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي » النوع ¥ ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCN3A)‏ ؛ متغاير النسخة ) ¢ ‎mRNA‏ ) ‎٠‏ رقم الموافقة ‎NM : NCBI‏ - 1477 ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : ؛ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ؛ ¢ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCN4A)‏ ¢ متغاير النسخة ‎١‏ ؛ ‎mRNA‏ ( رقم الموافقة ‎٠٠٠١774 - NM : NCBI‏ ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : 0 : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع © ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNSA)‏ ؛ متغاير النسخة ‎mRNA » ١‏ ( رقم الموافقة ‎NM : NCBI‏ - ‎١198055 ve‏ )؛ رقم التعريف المتسلسل : 6 : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع 7 ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCN7A)‏ ؛ متغاير النسخة ‎mRNA ¢ ١‏ ( رقم الموافقة ‎ ) ٠٠79976 - NM : NCBI‏ رقم التعريف المتسلسل : 7 : قناة الصوديوم لاتنسان العاقل ¢ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ‎A‏ ¢ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNBA)‏ ؛ متغاير ‎mRNA « ١ dail‏ ) رقم الموافقة ‎١٠419١ - NM : NCBI‏ ) ؛ رقم التعريف المتسلسل ‎At‏ ‏© :: قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع 4 ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎mRNA « (SCN9A)‏ ( رقم الموافقة ‎٠799/97 - NM : NCBI‏ ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : 4 : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ‎٠١‏ ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎mRNA « (SCN10A)‏ ( رقم الموافقة ‎٠٠1914 - NM : NCBI‏ ) ¢ رقم التعريف المتسلسل : ‎٠١‏ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ‎١١‏ ؛
¥ الوحدة الثانوية الفا ‎mRNA + (SCN11A)‏ ) رقم الموافقة ‎aly ¢ (+Y£)Y4 - NM : NCBI‏ التعريف المتسلسل : ‎١١‏ : الوحدة الثانوية الفا لقناة الصوديوم لانسان العاقل 8017128 ‎cds « mRNA ¢ (SCN12A)‏ الكاملة (رقم الموافقة ‎٠١7/71 AF : NCBI‏ ( ‘ رقم التعريف المتسلسل : ‎VY‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SCNIA‏ الطبيعية ‎BG724147)‏ الممتدة ) ؛ رقم ‎٠‏ التعريف المتسلسل : ‎١“‏ : تسلسل مضاد التحسس 801118 الطبيعية ‎(H5.662210)‏ ؛ رقم التعريف المتسلسل : ‎١4‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(AA383040)‏ ¢ رقم التعريف المتسلسل : 10 : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BC029452)‏ ¢ رقم التعريف المتسلسل : ‎١6‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SCNTA‏ الطبيعية ‎(AA630035)‏ ¢ رقم التعريف المتسلسل : ‎VY‏ : تسلسل مضاد التحسس 5011718 الطبيعية ‎(BES66126)‏ ¢ رقم ‎٠‏ التعريف المتسلسل : ‎VA‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BF673100)‏ ¢ رقم التعريف المتسلسل : 19 : تسلسل مضاد التحسس 801118 الطبيعية ‎(BG181807)‏ ¢ رقم التعريف المتسلسل : ‎Yo‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BG183871)‏ ¢ رقم التعريف المتسلسل : ‎7١‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BG215777)‏ ؛ رقم التعريف المتسلسل : ‎YY‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BG227970)‏ ؛ رقم ‎٠‏ التعريف المتسلسل : 77 : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BM905527)‏ ؛ رقم التعريف المتسلسل : ؛7 : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية ‎(BUI80772)‏ ؛ رقم التعريف المتسلسل : ‎Yo‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SONIA‏ الطبيعية لفئثران 00724147 ‎ExtMouse)‏ ؛ رقم التعريف المتسلسل : +7 : تسلسل مضاد التحسس 507718 الطبيعية لفئران (851ه115.662210:00 ؛ رقم التعريف المتسلسل : ‎YY‏ : تسلسل مضاد التحسس ‎SCNIA‏ ‎٠‏ الطبيعية لفثران ‎(Hs.662210mouseAS2)‏ ؛ رقم التعريف المتسلسل : ‎YA‏ : تسلسل مضاد التحسس 501112 الطبيعية لفثران ‎(Hs.662210mouseAS3)‏ ؛ ارقام التعريف المتسلسلة : 79 - 94 : اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس : ارقام التعريف المتسلسلة : 95 - 11 تكون عبارة عن تكميلات عكسية لاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لارقام التعريف المتسلسلة ‎oA:‏ — 09 على التوالي . * ‎Jui‏ بانه رابطة فوسفو ثيوات ‎phosphothioate bond‏ ¢ + تدل على ‎“I” « LNA‏
‎Jas‏ على م221 و ‎m’‏ تدل على مجموعة الميثيل ممع ‎methyl‏ على ؟” ذرة اوكسجين ‎oxygen atom‏ على جزيء السكر ‎sugar moiety‏ المصمم لذلك لاوليجونيكلوتيد . توصف المظاهر العديدة لاختراع لاحقا مع الاشارة إلى تطبيقات المثال لتوضيح . انه يجب ان © يفهم بانه تذكر التفاصيل الخاص العديدة ؛ العلاقات و الطرق لكي تزود الفهم الكامل لاختراع . سيدرك الشخص ذو المهارة العادية بالمجال ذو العلاقة بسهولة بانه يمكن ان يمارس الاختراع بدون واحد او اكثر من التفاصيل الخاصة او مع الطرق الاخري . لا يحصر الاختراع الحالي بترتيب الافعال او الحوادث كما قد يحدث بعض الافعال في الترتيبات المختلفة و / او المتوافقة مع الافعال الاخري او الحالات . علاوة على ذلك » لا يتطلب توضيح جميع الافعال او ‎٠‏ الحوادث لكي تطبق الاساليب وفقا إلى الاختراع الحالي . جيمع الجينات ؛ اسماء الجين و منتجات الجين المعلنة هنا تراد لكي تناظر المشابهات من اي من الانواع التي تكون التركيبات و الطرق المعلنة هنا قابلة لتطبيق . هكذا و بالتالي ¢ تشمل ‎٠‏ المصطلحات و لكن غير محصورة بذلك الجينات و المنتجات الجينية من البشر و الفئران .انه يفهم بانه عندما يعلن الجين او المنتج الجيني من الانواع الخاصة ؛ يقصد بالكشف الحالي لكي 16 يكون نموذجي فقط ؛ و لا يفسر كحصر ما لم يدل السياق الذي يظهر بشكل واضح . هكذا و بالتالي على سبيل المثال ؛ لجينات المعنلة هنا ؛ و التي في بعض التمثيلات تختص بالحمض النووي في التدييات و تسلسلات حمض الأمينو ‎amino acid sequences‏ تراد لكي تتضمن الجينات المتشابهة و / او المستقيمة و منتجات جينية من الحيوانات الاخري شاملة و لكن غير محصورة بالثدييات الاخري ؛ السمك ؛ البرمائيات» الزواحف والطيور . في التمثيل ؛ تكون © الجينات و تسلسلات الحمض النووي ‎nucleic acid sequences‏ بشرية + التعريفات تكون المصطلحات المستخدمة هنا لغرض وصف التمثيلات الخاصة فقط و لا تراد لحصر الاختراع . كما هو مستخدم هنا ؛ تراد الاشكال الفربية أ و اداة التتكير و ال لكي تشمل الاشكال الجماعية ايضا ما لم يشير النص بشكل واضح إلى طريقة اخري . علاوة على ذلك ؛ لمدي
المصطلحات شاملة ؛ تشمل ؛ ذات ء له ؛ مع او متغايراتها تستخدم في اما الوصف المفصل و / او عناصر الحماية ؛ و تراد هذه المصطلحات لكي تكون شاملة في الاسلوب المشابه يعني مصطلح حوالي او تقريبا ضمن مدي الخطاء المقبول لقيمة الخاصة كما هو محدد بواسطة ‎٠‏ شخص ذو مهارة عادية بالمجال ؛ و التي ستعتمد بشكل ‎a‏ على كيفية قياس القيمة او تحديدها اي تحديدات نظام القياس . على سبيل المثال ؛ يمكن ان يعني حوالي ضمن ‎١‏ او اكثر من ‎١‏ انحراف معياري ؛ لكل ممارسة في المجال . بشكل متبادل ؛ يمكن ان يعني حوالي مدي حتي تصل إلى ‎٠١‏ 7 ؛ و من الافضل حتي تصل إلى ‎٠١‏ 7 ؛ و من الافضل كثيرا حتي تصل إلى © 7 » و لا زال من الافضل كثيرا ان تصل إلى ‎١‏ 7 من القيمة المذكورة . بشكل ‎٠‏ _متبادل ؛ على وجه الخصوص ‎Lad‏ يتعلق بالانظمة الحيوية او العمليات ؛ يمكن ان يعني المصطلح ترتيب المقدار ؛ و من الافضل ضمن الطية - © و من الافضل ‎HIS‏ ضمن الطية - ؟ لقيمة . حيث توصف القيم الخاصة في التطبيق و عناصر الحماية ما لم تذكر طريقة اخري ؛ يعني المصطلح تقريبا ضمن مدي الخطاء المقبول لقيمة الخاصة يجب أن تفترض . كما هو مستخدم هنا ؛ يعني مصطلح ‎mRNA‏ نسخ ‎mRNA‏ المعروفة حاليا لجين المستهدف و ‎٠‏ اي نسخ اخري التي قد تستنتج . يعني بواسطة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎antisense oligonucleotides‏ او المركب المضاد لتحسس جزيء ‎RNA‏ ار ‎DNA‏ التي ترتبط مع ‎RNA‏ ار ‎DNA‏ الاخري ‎RNA)‏ ‏المستهدفة ؛ ‎DNA‏ ) . على سبيل المثال ؛ في ‎Alla‏ انه يكون عبارة عن اوليجونيكلوتيد ‎RNA‏ ‏الذي يرتبط بالمادة المستهدفة ‎RNA‏ الاخري عن طريق تفاعلات ‎RNA-RNA‏ و يبدل نشاط ‎RNA ٠‏ المستهدف . يمكن ان يرتب تصاعديا اوليجونيكلوتيد المضاد التحسس او يرتب ‎Lh‏ ‏تعبير و / او وظيفة متعدد نيكلوتيد الخاص . يعني التعريف لكي يشمل اي جزيء ‎RNA‏ او ‎DNA‏ غريب الذي يكون مفيد من وجهة النظر العلاجية ؛ التشخيصية او الاخري . تشمل هذه الجزيئيات على سبيل المثال جزيئيات ‎RNA‏ او ‎DNA‏ مضاد التحسس » ‎RNA‏ المتداخل ‎RNA « (RNAI)‏ الدقيق ؛ جزيئيات ‎RNA‏ ديكوي ‎siRNA « decoy‏ ؛ ‎RNA ةيميزنالا RNA‏ vy antisense ‏؛ المركبات الاوليجوميرية المضادة لتحسس‎ RNA ‏تحرير العلاج و شادة و ضادة‎ ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس » اوليجونيكلوتيدات تسلسل‎ ¢ oligomeric compounds « alternate splicers ‏؛ مواد التزاوج المتبادلة‎ (EGS) external guide sequence ‏التوجيه الخارجي‎ ‏و المركبات الاوليجوميرية الاخري التي تهجن بجزءِ على‎ probes ‏المسابير‎ ¢ primers ‏البادثات‎ ‏الاقل لحمض النووي المستهدف . في حد ذاته ؛ قد تدخل هذه المركبات في شكل مركبات‎ ٠ ‏فردية الخيط‎ » double-stranded ‏مزدوجة الخيط‎ ¢ single-stranded ‏اوليجوميرية فردية الخيط‎ . ‏بشكل جزئي او دائرية‎ ‏او‎ oligomer ‏في سياق الاختراع الحالي ؛ يشير مصصطلح اوليجونيكلوتيد إلى أوليجومير‎ ‏او حمض ديوكسي ريبونيكليك‎ (RNA) ribonucleic acid ‏بوليمير ر لحمض ريبونيوكليك‎ ‏مصطلح‎ Jody ‏او الانتقالات الوراتية منها . ايا‎ (DNA) deoxyribonucleic ‏نمع‎ ٠ ‏الطبيعية و / او المعدلة‎ monomers ‏اوليجونيكلوتيد الاوليجوميرات الخطية او الدائرية لمونوميرات‎ ‏؛ ريبو نيكلوتيدات‎ deoxyribonucleosides ‏او الروابط ¢ شاملة ديوكسي ريبو نيكلوتيدات‎ peptide ‏الاشكال المستبدلة و الفا انوميرية منها ؛ احماض نووية البيبتيد‎ ribonucleosides ‏فوسفور اوثيوات‎ ¢ (LNA) locked nucleic acids ‏احماض نووية مقفولة‎ » (PNA) nucleic acids ‏و ما شابه . تكون اوليجونيكلوتيدات‎ methylphosphonate ‏؛ ميثيل فوسفونات‎ phosphorothioate ٠ ‏قادرة على الارتباط بشكل محدد بمتعدد نيكلوتيد المستهدف عن طريق النموذج المنتظم لتفاعلات‎ ‏لتزاوج القاعدي » انواع هوجستن‎ Watson-Crick ‏مونومير بمونومير مثل نوع واطسون كريك‎ . ‏او هوجستن العكسي لتزاوج القاعدي او ما شابه‎ Hobgsteen ‏الذي يتكون من المناطق المختلفة . في سياق‎ chimeric ‏قد يكون اوليجونيكلوتيد ممتزج وراثيا‎ ‏تكون المركبات الممتزجة وراثيا عبار عن اوليجونيكلوتيدات التي تحتوي على‎ all ‏الاختراع‎ » ‏؛‎ RNA ‏؛ مناطق‎ DNA ‏اثنين او اكثر من المناطق الممتزجة وراثيا على سبيل المثال مناطق‎ ‏الخ . تصنع كل منطقة كيميائية من وحدة مونومير واحدة على الاقل اي‎ » PNA ‏مناطق‎ ‏نيكلوتيد في حالة مركب اوليجونيكلوتيدات . بشكل نموذجي تتضمن هذه اوليجونيكلوتيدات منطقة‎ . ‏واحدة على الاقل حيث يعدل اوليجونيكلوتيد لكي تبدي واحد او اكثر من الخصائص المطلوبة‎
YA
‏تشمل الخصائص المطلوبة لاوليجونيكلوتيد و لكن غير محصورة بذلك على سبيل المثال لكي‎ cellular ‏و تزيد الامتصاص الخلوي‎ nuclease degradation ‏الانزيم النووي‎ Jad ‏تزيد مقاومة‎ ‏و / او تزيد صلة الارتباط لحمض النووي المستهدف . لذلك قد يكون لمناطق المختلفة‎ uptake ‏من اوليجونيكلوتيد خصائص مختلفة . يمكن ان تتكون اوليجونيكلوتيدات الممتزجة وراثيا‎ ‏طبقا إلى الاختراع الحالي كتراكيب مخلوطة من اثنين او اكثر من‎ chimeric oligonucleotides © ‏اوليجونيكلوتيدات ؛ اوليجونيكلوتيدات المعدلة ¢ اوليجونيكلوتيدات و / او نظائر اوليجونيكلوتيد‎ . ‏كما هو موصوف سابقا‎ ‏يمكن ان تتكون اوليجونيكلوتيد من المناطق التي يمكن ان ترتبط في التسجيل حيث عندما ترتبط‎ ‏الموضعي او المرتبطة عن طريق مواد المباعدة‎ DNA ‏المونوميرات بشكل متتالي كما في‎ ‏تقصد بالمواد المباعدة لكي تشكل رابطة تساهمية ما بين المناطق و لها في الحالات‎ . spacers ٠ ‏قد تحمل مواد المباعدة‎ carbon atoms ‏ذرة كربون‎ ٠٠١ ‏المفضلة طول لا يتجاوز حوالي‎ ‏الوظائف المختلفة ؛ على سبيل المثال ذات الشحنة الموجبة او السالبة ؛ و تحمل خصائص‎ ‏مواد الربط الاخدودية‎ ¢ intercalators ‏ارتباط حمض نووي خاصة ( المواد المدخلة الداخلية‎ ‏؛ الخ ) ؛ على ان تكون محبة‎ fluorophors ‏فلوروفورات‎ ¢ toxins ‏؛ توكسينات‎ groove binders ‏المحتوي على‎ alanine ‏لدهون محفزة التراكيب الثانوية الخاصة مثل على سبيل المثال الانين‎ ٠ ٠ alpha-helices ‏الذي يحفز الفا — اللوالب‎ peptides ‏البيبتيد‎ ‎c mutants ‏؛ المواد المتبادلة‎ Ale ‏جميع اعضاء‎ ALE "SONIA" ‏كما هو مستخدم هنا ؛ يكون‎ ‏؛ الاجزاء و الانواع ؛ و التسلسلات المشفرة و الغير مشفرة ؛ خيوط متعدد‎ alleles ‏الاليلات‎ ‏؛ الخ . بشكل‎ antisense ‏و مضادة لتحسس‎ sense polynucleotide strands ‏نيكلوتيد الحساسة‎ . ‏تكون شاملة لجميع المتغايرات » الاليلات و الاجزاء ؛ الخ‎ SCN2A-SCNI2A « ‏مشابه‎ © ‏؛ البوابات ذات الجهد‎ Sodium channel ‏كما هو مستخدم هنا ؛ تعتبر كلمات قناة الصوديوم‎ 0151872 « FEB3A 1583 ‏م8011‎ « Lill ‏الكهربائي ¢ نوع الاول » الوحدة الثانوية‎ ‏مخ بروتين قناة الصوديوم الاول لالفا الوحدة‎ « SMEI » 8041 « 161.1 ¢ NACI » HBSCI ¢ ‏الوحدة الثانوية‎ WY ‏من النوع الاول‎ Sodium channel protein ‏الثانوية » بروتين قناة الصوديوم‎
بروتين قناة الصوديوم من النوع الاول ‎WY‏ الوحدة الثانوية ؛ و الفا الوحدة الثانوية لقناة الصوديوم لبوابة بالجهد الكهربائي ‎Navl.l Voltage-gated sodium channel‏ ؛ تعتبر متشابهة في المادة العلمية و تستخدم بشكل متبادل في التطبيق الحالي . كما هو مستخدم هنا ؛ يشير مصطلح اوليجونيكلوتيد الخاص او اوليجونيكلوتيد الذي يستهدف إلى اوليجونيكلوتيد ذو التسلسل : ‎١‏ - القادر على تكوين المعقد المستقر مع ‎eda‏ من الجين المستهدف ؛ او ¥ - القادر على تكوين المتضاعف المستقر مع جزءِ من نسخة ‎MRNA‏ لجين المستهدف . يمكن ان يحدد ثبات المعقدات و المتضاعفات بالحسابات النظرية و / او التقديرات داخل المعمل . توصف التقديرات النموذجية لتحديد ثبات معقدات التهجين و المتضاعفات في الامثلة لاحقا . ض ‎٠‏ كما هو مستخدم هنا ؛ يتضمن مصطلح الحمض النووي المستهدف ‎DNA‏ ؛ ‎RNA‏ ( متضمنة ‎premRNA‏ و ‎mRNA‏ ) المنسوخة من ‎DNA‏ هذا و ايضا ‎cDNA‏ المشتق من ‎RNA‏ هذا ‎١‏ و التسلسلات المشفرة و الغير ‎Bide‏ ؛ متعدد نيكلوتيدات الحساسة و المضادة لتحسس . يتداخل تهجين الخاص لمركب الاوليجوميري مع الحمض النووي المستهدف مع الوظيفة العادية لحمض النووي . هذا التعديل لوظيفة الحمض النووي المستهدف بواسطة المركبات و التي تهجن على ‎١٠‏ وجه التحديد و يشارالىها عموما كمضاد لتحسس . تشمل وظائف 0118 لكي تتداخل على سبيل المثال تضاعف و النسخ . وظائف ‎SIRNA‏ تتداخل تشمل جميع الوظائف الحيوية مثل على سبيل المثال انتقال ‎RNA‏ إلى موضع ‎J‏ البروتين » انتقال البروتين من ‎RNA‏ « تزاوج ‎RNA‏ ‏لكي تنتج واحد او اكثر من انواع ‎mRNA‏ و النشاط التحفيزي الذي قد يعشق في او يسهل بواسطة ‎RNA‏ يكون التأثير الكلي لهذا التداخل مع وظيفة الحمض النووي المستهدف عبارة © عن تعديل التعبير ‎gid‏ المشفر او اوليجونيكلوتيدات . تتوسط ‎RNA‏ المتداخلة "نم27" بواسطة جزيئيات ‎RNA‏ مزدوجة الخيط ‎(dsRNA)‏ التي لها تشابه في التسلسل الخاص بتسلسلات الحمض النووي المستهدفة . في تمثيلات محددة طبقا إلى الاختراع الحالي ؛ تكون المواد المتوسطة عبارة عن 0 - ‎Yo‏ نيكلوتيد لمتضاعفات ‎RNA‏ ‏المتداخلة الصغيرة ‎(siRNAs) small interfering‏ . تشتق ‎siRNAs‏ من معالجة ‎dSRNA‏ بواسطة
انزيم ‎dsRNA‏ المعروف مثل ديسير ‎Dicer‏ . تجهز منتجات متضاعفات ‎SIRNA‏ في معقد ‎SIRNA‏ متعدد البروتين ‎multi-protein‏ المسمي ‎RISC‏ ( معقد الايقاف المحفز | 10010660 ‎RNA Silencing Complex‏ ( . بدون الرغبة بالربط باي نظرية خاص ؛ من ثم يعتقد ‎RISC‏ ‏لكي يوجه إلى الحمض النووي المستهدف ( بشكل مناسب ‎(MRNA‏ ؛ حيث يتفاعل متضاعف © 8278:: في طريقة التسلسل الخاصة لكي تتوسط انشطار في الاسلوب التحفيزي . يمكن ان يحضر ‎RNAS‏ المتداخل الصغير الذي يمكن ان يستخدم وفقا إلى الاختراع الحالي و يستخدم وفقا إلى الاجراءات التي تكون مشهورة بالمجال و ستكون مألوفة بالنسبة إلى الصانع ذو المهارة العادية . بشكل مناسب تتضمن ‎RNAs‏ المتداخلة الصغيرة لاستخدام في طرق الاختراع الحالي ما بين حوالي ‎on - ١‏ نيكلوتيد . في الامثلة لتمثيلات الغير محصورة ؛ يمكن ان يتضمن ‎siRNAS ٠‏ حوالي 0 - 0 نيكلوتيد ؛ حوالي © = نيكلوتيد ؛ حوالي ‎7٠ - ٠١‏ نيكلوتيد ؛ حوالي ‎Yo - ١١‏ نيكلوتيد او حوالي ‎7١‏ - © نيكلوتيد . يسهل اختيار اوليجونيكلوتيدات المناسبة باستخدام برامج الكمبيوتر التي تصطف بشكل اوتوماتيكي تسلسلات الحمض النووي و تدل على مناطق تعريف او التشابه . تستخدم هذه البرامج لكي تقارن تسلسلات الحمض النووي المتحصل علدها على سبيل المثال بقاعدة بيانات ‎ve‏ البحث مثل بنك الجينات او بتسلسل منتجات ‎PCR‏ . تسمح مقارنة تسلسلات الحمض النووي من مدي انواع باختيار تسلسلات الحمض النووي التي تعرض درجة مناسبة من التعريف ما بين الانواع . في حالة الجينات التي لم تتسلسل ؛ تنجز البقع الجنوبية لكي تسمح بتحديد درجة التعريف ما بين الجينات في الانواع المستهدفة و الانواع الاخري . بانجاز البقع الجنوبية ‎Southern blots‏ عند درجات متنوعة لشدة كما هو مشهور بالمجال ؛ و انه من المحتمل © الحصول على القياس المناسب لتعريف . تسمح هذه الاجراءات باختيار اوليجونيكلوتيدات التي تبدي درجة عالية من التكامل لتسلسلات الحمض النووي المستهدف في موضوع البحث لكي يتحكم به و درجة منخفضة من التكامل لتسلسلات الحمض النووي المناظرة في الانواع الاخري . سيدرك الشخص الماهر بالمجال بانه يوجد مقدار كبير في اختيار المناطق المناسبة من الجينات لاستخدام في الاختراع الحالي .
Y) 1. « Y49A ‏ء‎ Cech ‏مع النشاط الانزيمي ) كيش‎ RNA ‏الانزيمي جزيء‎ RNA ‏يعني بواسطة‎ ‏تعمل الاحماض النووية الانزيمية‎ . ) ١” — 7١٠١ 1٠ ¢ American.
Med.
Assoc. . ‏المستهدف‎ RNA ‏بالارتباط الاول مع‎ ) ribozymes ‏ريبوزيمات‎ ( Enzymatic nucleic acids ‏يحدث هذا الارتباط من خلال جزء الارتباط المستهدف لحمض النووي الانزيمي التي تحمل على‎ ‏المستهدف . هكذا و بالتالي‎ RNA ‏مقربة قريبة من الجزء الانزيمي لجزيء التي تعمل لكي تشطر‎ © ‏المستهدف‎ RNA ‏و من ثم ترتبط‎ enzymatic nucleic acid ‏؛ تدرك اولا الحمض النووي الانزيمي‎ ‏من خلال تزاوج القاعدة و من ثم الارتباط بالموضع الصحيح ؛ و تعمل بشكل انزيمي لكي تقطع‎ . ‏المستهدف‎ Ribonucleic acid RNA ‏حمض نووي ريبوزي‎ ‏الذي يحاكي مجال الارتباط الطبيعي لربيطة . لذلك يتنافس‎ RNA ‏ديكوي يعني جزيء‎ RNA ‏ديوكي مع المادة المستهدفة لارتباط الطبيعي مع الربيطة الخاصة . على سبيل المثال ؛‎ RNA 00٠ (TAR) HIV trans-activation response ‏انه يعرض بانه التعبير الزائد لاستجابة عبر التنضيط‎ ‏و بذلك تمنعه من‎ HIV tat ‏يمكن ان تعمل مثل ديكوي و ترتبط بشكل مؤثر ببروتين‎ RNA lsh ‏المحدد . سيدرك‎ JU ‏يعني هذا‎ . HIV RNA ‏المشفرة في‎ TAR ‏الارتباط بتسلسلات‎ ‏الماهرون بالمجال بانه هذا فقط يكون عبارة عن مثال واحد و يمكن ان تنشاء التمثيلات الاخري‎ . ‏بسهولة باستخدام التقنيات المعروفة عموما بالمجال‎ ٠ ‏على المونوميرات المرتبطة‎ Jai ‏كما هو مستخدم هنا ؛ مصطلح المونوميرات بشكل نموذجي‎ ‏او نظائره لكي تكون اوليجونيكلوتيدات‎ phosphodiester bonds ‏استر‎ (ALE ‏بروابط فوسفور‎ : ‏من حوالي ؟ - 4 إلى‎ Jie ALB monomeric units ‏المتراوحة في الحجم من وحدات مونوميرية‎ ‏حوالي عدة مئات من الوحدات المونوميرية . تشمل نظائر روابط فوسفو ثنائي استر : فوسفور‎ ‏ميثيل فوسفورنات‎ » phosphorodithioate ‏ثيوات‎ (ALES ‏؛ فوسفورو‎ phosphorothioate ‏اوثيوات‎ ٠ ‏فوسفور اميدات‎ » phosphoroselenoate ‏؛ فوسفورو سيلينوات‎ methylphosphornates . ‏و ما شابه كما هو موصوف بشكل كامل بدرجة اكثر لاحقا‎ phosphoramidate
YY
يغطي مصطلح نيكلوتيد نيكلوتيدات المتكونة طبيعيا بالاضافة إلى نيكلوتيدات المتكونة بشكل غير طبيعي . انه يجب ان يوضح بالنسبة إلى الشخص الماهر بالمجال التي تم اكتشافها نيكلوتيدات المتنوعة التي تم اعتبارها بشكل سابق المتكونة بشكل غير طبيعي بشكل لاحق في الطبيعة . هكذا و بالتإلى ؛ ‎Jedi‏ نيكلوتيدات ليس فقط جزيئيات المحتوية على بيورين ‎purine‏ ‎٠٠‏ وبيريميدين متغايرة الدورات ‎pyrimidine heterocycles‏ المعروفة فقط» و لكن ايضا نظائر متغايرة الحلقة ‎heterocyclic analogues‏ والمماتلات الكيميائية ‎tautomers‏ تكون التمثيلات التوضيحية لاتواع الاخري من نيكلوتيدات عبارة عن الجزيئيات المحتوية على ادنين ‎adenine‏ ؛ جوانين ‎cguanine‏ ثيمين ‎thymine‏ ؛ سيتوسين ‎cytosine‏ و اراسيل ‎uracil‏ ؛ بيورين ‎purine‏ ؛ زانسين ‎Al cxanthine‏ امينو بيورينعصتتتامممنصدنة ¢ ‎A‏ - اكسو - 116 - ميثيل ادنين ‎8-0x0- N6-‏ ¢ 7-deazaguanine, ‏ديازاجوانين‎ - ١ ¢ 7-deazaxanthine, ‏ديازا زانسين‎ — V ‏عصتصعاما رطاعده‎ ٠ (SB - + 7 - ‏ايثانو‎ — IN ¢ IN » N4,N4-ethanocytosin ‏ايثانوسيتوسين‎ — ¢N ¢ © امينو بيورين ‎N6,N6-ethano-2,6- diaminopurine‏ » © - ميثيل سيترسين ‎5-methylcytosine‏ « © - ( المحتوية على ؟ - 1 ذرات كربون ) - الكينيل سيتوسين ‎54(C3-C6)-alkynyleytosine‏ ¢ © - فلورو اراسيل ‎S-fluorouracil‏ ¢ © — برومو اراسيل ‎S-bromouracil‏ ¢ بسيدو ايزوسيتوسين 2-hydroxy-5- ‏هيدروكسي - 0 - ميثيل - 4 - ثلاثي ازولو بيردين‎ - ١ » pseudoisocytosine ٠ ‏و انوسين‎ isoguanin ‏ايزوجوانين‎ ¢ isocytosine ‏ايزو سيتوسين‎ » methyl-4-triazolopyridin ‏و اخرون » براءة‎ Benner yin ‏و نيكلوتيدات المتكون بشكل غير طبيعي الموصوفة في‎ inosine ‏الاختراع الامريكية رقم 04777977 . يقصد بمصطلح نيكلوتيد لكي يغطي كل و جميع هذه‎ ‏الامثلة بالاضافة إلى نظائر و المماثلات الكيميائية . تكون نيكلوتيدات محل الاهتمام الخاص‎ © عبارة عن تلك المحتوية على ادنين ¢ جوانين ؛ ثيمين ¢ سيتوسين و اراسيل ‏ و التي تعتبر مثل نيكلوتيدات المتكونة طبيعيا ‎Led‏ يتعلق بالاستخدام العلاجي و التشخيصي في البشر . تشمل نيكلوتيدات ‎=F‏ ديوكسي الطبيعية ‎natural 2-deoxy‏ و سكريات ‎١‏ - هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏5 كما هو موصوف في كورنبرج ‎Kornberg‏ و باكر ‎Baker‏ ؛ تضاعف ‎DNA‏ ؛ الطبعة الثانية ( فريمان ‎Freeman‏ ؛ سان فرانسيسكو ‎٠١997 » San Francisco‏ ) بالاضافة إلى نظائرها .
Yr / ‏النتظائر بالاشارةٍ إلى نيكلوتيدات تشمل نيكلوتيدات التحضيرية ذات جزيئيات القاعدة المعدلة و‎ ¢ Seheit ‏او جزيئيات السكر المعدلة ( انظر على سبيل المثال الموصوفة عموما بواسطة سكيت‎ ¢« New York ‏نيويورك‎ » John Wiley ‏جون ويلي‎ » Nucleotide Analogs ‏نظائر نيكلوتيد‎ « (YY) Yo « Nucl.
Acid. 6 ( ١1417 ( ¢ Altmann ‏و التمان‎ Freier ‏فرير‎ + ٠ : 8 - ١١7 : ١4 ‏التقنية الحيوية الطبيعية‎ ») ٠٠١٠١١ Toulmé, 11. + 4447 — £474 o ١ — YY: Y€A9 « Biochemica et Biophysica Acta « ( ٠1454 ( « Manoharan M. « Uhlman, E. : 5447 - 4474 : Yo يوونلا ‏؛ بحث الحمض‎ ) 144Y ( Freier S.
M. : — Y+Y : ١ ¢ Drug Discovery & Development ‏اكتشاف العقاقير و تطويرها‎ (Yer) - 149 : ٠١ « Antisense & Nucleic Acid Drug Dev. ( ٠٠٠١ ) Herdewin P. ¢ Y)Y ‏ثتنائي سيكلو ارابينونيكلوسيدات‎ ] ٠ . ١ . ‏-0)؛ © -6 - المرتبطة [ ؟‎ * : (Yye ٠ ‏تشمل هذه النظائر نيكلوتيدات التحضيرية المصممة لكي تحسن‎ . bicycloarabinonucleosides . ‏خصائص الارتباط مثل ثابت المتضاعف او ثلاثي التضاعف ؛ التخصص او ما شابه‎ ‏بشكل‎ complementary strands ‏كما هو مستخدم هنا ؛ يعني التهجين تزاوج الخيوط المتكاملة‎ ‏التزاوج هذه ارتباط‎ Allie ai. oligomeric compounds ‏اساسي لمركبات الاوليجوميرية‎ ‏الهيدروجين ؛ و التي تكون عبارة عن ارتباط هيدروجيني واطسون كريك ؛ هوجستين او‎ ٠ ‏هوجستين العكسية ما بين قواعد نيكلوسيد او نيكلوتيد المتكاملة (نيكلوتيدات ) لخيوط المركبات‎ ‏الاوليجوميرية . على سبيل المثال ؛ تكون ادنين و ثيامين عبارة عن نيكلوتيدات متكاملة التي‎ ‏يمكن ان يحدث التهجين تحت‎ . hydrogen bonds ‏تتزاوج من خلال تكوين روابط الهيدروجين‎ . ‏ظروف متنوعة‎ ‏يكون المركب المضاد لتحسس قابل لتهجين بشكل محدد عند ارتباط المركب بالحمض النووي‎ » / ‏المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية لحمض النووي المستهدف لكي تسبب تعديل الوظيفة و‎ ‏او النشاط و توجد درجة كافية من التكامل لكي تتجنب الارتباط الغير محدد لمركب المضاد‎ ‏لتحسس بتسلسلات الحمض النووي الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يطلب الارتباط‎
Yi ‏الخاص اي تحت الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات في الجسم او المعاملة العلاجية و‎ . ‏تنجز التقديرات في حالة التقديرات في المعمل‎ led ‏تحت الظروف التي‎ ‏كما هو مستخدم هنا ؛ تشير عبارة ظروف التهجين القاسية او الظروف القاسية إلى الظروف‎ ‏التي تحتها سيهجن مركب الاختراع بتسلسل المستهدف ؛ و لكن بالرقم الادني لتسلسلات الاخري‎ ‏تكون الظروف القاسية معتمدة على التسلسل و ستكون مختلفة في الظروف المختلفة و في‎ . ‏سياق الاختراع الحالي ؛ و الظروف القاسية التي تحتها تهجن المركبات الاوليجوميرية بالتسلسل‎ ‏المستهدف تحدد بطبيعة و تركيب المركبات الاوليجوميرية و التقديرات التي فيها تفحص . عموما‎ ١ ‏مولار ) من الاملاح مع‎ ١,19 ‏؛ تتضمن ظروف التهجين القاسية تركيزات منخفضة ( اقل من‎ ionic ‏اي القوة الايونية‎ ) K++ ‏او‎ Na++ (Jia inorganic cations ‏الكاتيونات الغير عضوية‎ ‏درجة مئوية . تحت‎ YO ‏درجة مئوية حتي‎ ٠١ ‏المنخفضة ) ؛ و درجة الحرارة اعلى من‎ strength ٠ ‏؛ معقد التسلسل المستهدف ؛ و وجود مواد‎ oligomeric compound ‏لمركب الاوليجوميري‎ Tm ‏ثنائي‎ » dimethylformamide ‏؛ ثتائي مثيل فورماميد‎ formamide ‏فورماميد‎ Jia ‏مفقدة الخواص‎ detergent sodium ‏او سلفات دودسيل الصوديوم المنتظف‎ dimethyl sulfoxide ‏مثيل سلفوكسيد‎ # ١ ‏لكل‎ 7 ١,١ ‏؛ ينخفض معدل التهجينإلى‎ JU ‏على سبيل‎ . (SDS) dodecyl sulfate ‏التهجين عالية القوة مساوية محلول منظم سترات كلوريد الصوديوم‎ Ala ‏فورماميد . يكون مثال‎ ١5 ‏عند‎ SDS ) ‏وزن / حجم‎ ( 2 ١٠ / (SSC) ١.١ X sodium chloride-sodium citrate buffer . ‏دقيقة‎ ٠١ ‏لمدة‎ Aggie ‏درجة‎ ٠ ‏يشير التكامل كما هو مستخدم هناإلى سعة التزاوج الدقيق ما بين نيكلوتيدين على واحد او اثنين‎ ‏على سبيل المثال في حالة القاعدة النووية عند‎ . oligomeric strands ‏من الخيوط الاوليجوميرية‎ ‏موضع محدد لمركب المضاد لتحسس يكون قادر على الارتباط الهيدروجيني مع القاعدة النووية‎ ٠٠ ‏عند موضع محدد لحمض النووي المستهدف ؛ على ان يكون الحمض النووي‎ nucleobase ‏او جزيء اوليجونيكلوتيد و من ثم موضع‎ RNA « DNA ‏المستهدف سابق الذكر عبارة عن‎ . ‏ارتباط الهيدروجيني ما بين اوليجونيكلوتيد و الحمض النووي المستهدف يعتبر موضع تكميلي‎
Deoxyribonucleic DNA ‏تكون المركب الاوليجوميري وحمض نووي ريبوزي منقوص الاوكسجين‎
Yo ‏او جزيء اوليجونيكلوتيد مكملة لبعضها البعض عندما يحجز عدد كافي‎ RNA ‏الآخر و‎ 0 ‏من المواضع المكملة في كل جزيء بواسطة نيكلوتيدات التي يمكن ان ترتبط بالهيدروجين مع‎ ‏يكون القابل لتهجين على وجه التحديد و المكمل الذي‎ JUL ‏بعضها البعض . هكذا و‎ ‏يستخدم لكي يشيرالى درجة كافية من التزاوج الدقيق او التكامل عن طريق عدد كافي من‎ ‏بحيث يحدث الارتباط المستقر و الخاص ما بين المركب الاوليجوميري‎ nucleotides ‏نيكلوتيدات‎ ٠ . ‏و الحمض النووي المستهدف‎ ‏تكامل لحمض النووي‎ 7 ٠٠١ ‏انه يفهم بالمجال بانه تسلسل المركب الاوليجوميري لا يحتاج‎ ‏المستهدف لكي يكون قابل لتهجين على وجه التحديد . علاوة على ذلك ؛ قد يهجن‎ ‏اوليجونيكلوتيد عن طريق واحد او اكثر من القطاعات بحيث لا تتضمن قطاعات فاصلة او‎ ‏التوافق السيء او التركيب‎ «loop structure ‏التركيب اللولبي‎ Jie ( ‏متجاورة في حالة التهجين‎ ٠ ‏تتضمن المركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع الحالي‎ . (hairpin structure ‏دبوسي الشعر‎
AS ‏على الاقل او حوالي 75 7 على الاقل او حوالي 80 7 على الاقل او حوالي‎ 7 Ve ‏حوالي‎ ‏على الاقل او حوالي 960 7 على الاقل او حوالي 95 7 على الاقل او حوالي 99 7 على‎ ‏الاقل من التسلسل التكميلي لمنطقة المستهدفة ضمن تسلسل الحمض النووي المستهدف الذي‎ ‏نيكلوتيد‎ Ye - ١8 ‏يستهدف . على سبيل المثال ؛ المركب المضاد لتحسس الذي فيه يكون من‎ ١ ' ‏لمركب المضاد لتحسس مكمل لمنطقة المستهدفة و لذلك ستهجن على وجه التحديد و ستمثل‎ ‏من التكامل . في هذا المثال ؛ قد تجمع او تفرق نيكلوتيدات الغير متكاملة الباقية مع‎ 7 ٠ ‏نيكلوتيدات المكملة و لا تحتاج لكي تتصل ببعضها البعض او بالنيكلوتيدات المكملة . في حد‎ ‏نيكلوتيد في الطول ذات ؛ نيكلوتيدات غير‎ VA ‏ذاته ؛ المركب المضاد لتحسس الذي يساوي‎ 7 77,8 ‏متكاملة التي تحيط بمنطقتين لتكامل المكتمل مع الحمض النووي المستهدف سيكون له‎ Ye . ‏تكامل كلي مع حمض نووي مستهدف و هكذا و بالتالي ستقع ضمن مجال الاختراع الحالي‎ ‏يمكن ان تحدد تكامل النسبة المئثوية لمركب المضاد لتحسس مع منطقة الحمض النووي ض‎ ‏ادوات بحث اصطفاف المحلية الاساسية‎ ( BLAST ‏المستهدف بشكل روتيني باستخدام برامج‎ ‏المعروفة بالمجال . يمكن ان‎ PowerBLAST ‏و برامج‎ ) basic local alignment search tools
تحدد النسبة المئوية لتشابه ؛ تعريف التسلسل او التكامل على سبيل المثال ببرنامج جاب ‎Gap‏ ‎program‏ ( مجموعة برمجيات تحليلي تسلسل ويسكونسين ‎Wisconsin Sequence Analysis‏ ‎Package‏ ؛ النسخة ‎A‏ ليونيكس ‎Unix‏ « مجموعة حساب الجينات ‎Genetics Computer Group,‏ » متنزه بحث الجامعة ‎University Research Park‏ « ماديسون ويس ‎Madison Wis‏ ( » باستخدام ‎٠‏ الاوضاع الافتراضية ؛ و التي تستخدم المعادلة الرياضية لسميث ‎Smith‏ و ‎Waterman (basis‏ ‎Appl.
Math.)‏ ف 1 ) تت ل حت ). كما هو مستخدم هنا » يشير المصطلح نقطة الاذابة الحرارية ‎(Tm) Thermal Melting Point‏ درجة الحرارة تحت قوة ايونية معرفة ؛ درجة حموضة ‎pH‏ ¢ تركيز الحمض النووي ‎nucleic acid‏ ‎concentration‏ الذي عنده ‎5٠0‏ # من تكامل اوليجونيكلوتيدات لتسلسل المستهدف تهجن ‎٠‏ بالتسلسل المستهدف عند التوازن . بشكل نموذجي + ستكون الظروف القاسية عبارة عن تلك التي فيها يكون تركيز الملح على الاقل حوالي ‎sa ٠١ - ١,0٠‏ من تركيز ايون الصوديوم ‎Naion‏ ‏( او الاملاح الاخري ) عند درجة حموضة ‎AT - 11, ٠‏ و تكون درجة الحرارة على الاقل حوالي © درجة مثوية لاوليجونيكلوتيدات القصيرة ( مثل ‎٠٠ - ٠١‏ نيكلوتيد ) . ايضا قد تنجز الظروف القاسية مع اضافة العوامل مزيلة لاستقرار مثل فورماميد . ‎LS ٠‏ هو مستخدم هنا ؛ يعني التعديل اما زيادة ( التحفيز ) او يقلل ( التثبيط ) في التعبير عن الجين . مصطلح متغاير عند استخدامه في سياق تسلسل متعدد نيكلوتيد قد تتضمن تسلسل متعدد نيكلوتيد مختص بالجين من النوع البري ‎wild type gene.‏ . ايضا قد يشمل هذا التعريف على سبيل المثال المتغايرات الاليلية ‎allelic‏ » المقترنة » الانواع او متعددة الاشكال . قد يكون ‎ve‏ لمتغاير المقترن تعريف كافي لكي تشيرالى الجزيء ؛ و لكن سيكون لها عموما عدد اكبر او اقل من متعدد نيكلوتيدات نتيجة الاقتران المتبادل لاكسونات ‎exons‏ اثناء معالجة حمض نووي ريبوزي ‎Messenger Ribonucleic acid mRNA Js)‏ . قد تمتلك متعدد بيبتيد ‎polypeptide‏ ‏المناظرة مجالات فعالة اضافية او غياب المجالات . تكون متغايرات الانواع عبارة عن تسلسلات متعدد نيكلوتيد التي قد تتنوع من نوعإلى اخر . لمنفعة الخاصة في الاختراع تكون عبارة عن
بال متغايرات منتجات الجين من النوع البري . قد تنتج المتغايرات من تبديل واحد على الاقل في تسلسل الحمض النووي و قد تؤديإلى ‎mRNAs‏ متبادل او متعدد بيبتيدات التي قد تبدل او لا ‎Jag‏ التركيب او الوظيفة . قد لا يكون لاي جين طبيعي او توليفي مذكور او واحد » او اشكالإلدلية كثيرة . التغيرات المتبادلة الشائعة التي تعطي ارتفاع لمتغايرات تنسب عموما لحذفات ‎٠‏ الطبيعية ؛ الاضافات او الاستبدالات نيكلوتيدات . قد تحدث كل من هذه الانواع لتغيرات فقط او في مزيج مع الاخري ؛ مرة واحدة او اكثر في التسلسل المذكور . عموما سيكون لبيبتيدات الناتجة تعريف حمض امينو ‎amino acid‏ كافي نسبةإلى بعضها البعض . يكون متغاير متعدد الاشكال متنوع في تسلسل متعدد نيكلوتيد لجين الخاص ما بين الافراد لانواع المذكورة . ايضا قد تتضمن المتغايرات متعددة الاشكال متعدد الاشكال لنيكلوتيد الفردي ‎(SNPs,) single nucleotide polymorphisms | ٠‏ او تبادلات القاعدة الفردية التي فيها يتنوع تسلسل متعدد نيكلوتيد بواسطة قاعدة واحدة . قد يكون وجود ‎SNPs‏ عبارة عن دلالة على سبيل المثال : لكثافة محددة مع نزعة لحالة المرض ؛ و التي تكون لديها حساسية مقابل المقاومة . تشمل متعدد نيكلوتيدات القابلة لاشتقاق الاحماض النووية ‎nucleic acids‏ المعرضةإلى التعديل الكيميائي ؛ على سبيل المثال استبدال الهيدروجين ‎hydrogen‏ بمجموعة الالكيل ‎alkyl‏ ؛ الاسيل ‎acyl ٠‏ او الامينو ‎amino‏ . قد تتضمن المشتقات مثل اوليجونيكلوتيدات المشتق الاجزاء المتكونة بشكل غير طبيعي مثل جزيثيات السكر المتبادلة ‎altered sugar moieties‏ او روابط السكر الداخلية ‎inter-sugar linkages‏ . النموذجية ‎Lad‏ بين هذه تكون ‎Ble‏ عن فوسفور اوثيوات ‎phosphorothioate‏ و الانواع المحتوية على الكبريت ‎sulfur‏ الاخري التي تكون معروفة بالمجال . ايضا قد تحتوي الاحماض النووية المشتقة على العلامات شاملة نيكلوتيدات المشعة ‎radionucleotides Y-‏ » الاتزيمات ‎enzymes‏ ¢ العوامل المتألقة ‎fluorescent agents‏ ¢ العوامل المتالقة كيميائيا ‎chemiluminescent agents‏ ¢ العوامل المكونة لالوان ‎chromogenic agents‏ ¢ المواد الاساسية ‎csubstrates‏ العوامل المشتركة ‎cofactors‏ ¢ المثبطات ‎inhibitors‏ ¢ الجزيئيات المغناطسية ‎magnetic particles‏ و ما شابه .
YA
‏يكون متعدد المشتق او البيبتيد يكون عبارة عن ذلك الذي يعدل على سبيل المثال بواسطة‎ ‏المعالجة‎ » pegylation ‏؛ المعالجة بمتعدد ايثيلين جليكول‎ glycosylation ‏المعالجة بالجليكوسيل‎ ‏المعالجة‎ / reduction ‏الاختزال‎ ¢ sulfation ‏المعالجة بالكبريت‎ phosphorylation ‏بالفوسفور‎ ‏او‎ « chemical coupling ‏الاقتران الكيميائي‎ » acylation ‏؛ المعالجة الاسيلية‎ alkylation ‏الالكيلية‎ ‏ايضا قد يعدل المشتق لكي يحتوي على‎ . mild formalin treatment ‏معالجة فورمالين المعتدلة‎ © ‏العلامة القابلة لاكتشاف ؛ اما بشكل مباشر او غير مباشر شاملة و لكن غير محصورة بذلك‎ . enzyme label ‏و العلامة الانزيمية‎ fluorescent ‏المادة المتألقة‎ » radioisotope ‏النظير المشع‎ ‏كما هو مستخدم هنا ؛ يعني مصطلح الحيوان او المريض لكي يشمل على سبيل المثال البشرء‎ ‏الاغنام ؛ الظباء؛ الغزلان؛ الوعول؛ المنك؛ الثدييات؛ القرود ؛ الخيول و الابقار ؛ الخنازير ؛‎ ‏الماعز و الكلاب و القطط و الجرذان و الفئران و الطيور و الدجاج و الزواحف و الاسماك و‎ ٠ ‏الحشرات و العناكب.‎ ‏التي تكون بشكل نموذجي تحت‎ warm blooded mammals ‏تغطي الثدييات الثدييات دافثة الدم‎ ‏العناية الطبية ( مثل البشر و الحيوانات الداجنة) . تشمل الامثلة القطط » الكلاب ؛ الخيول ؛‎ . ‏الابقار و البشر بالاضافةإلى الانسان فقط‎ : ‏تغطي العلاج او المعالجة معالجة الحالة المرضية في الثدييات و تشمل‎ ٠ ‏الخصوص عندما تكون الثدييات‎ day ‏أ - منع الحالة المرضية من الحدوث في الثدييات ؛ على‎ ‏التوزيع لحالة المرضية و لكن لم تشخص حتي الان كما هي ؛‎ A ‏ب - تثبيط الحالة المرضية مثل ايقاف التطوير و / او‎ ‏ان تسبب ارتداد لحالة المرضية حتي تصاالى النقطة النهائية‎ Jie ‏ج - تخفيف الحالة المرضية‎ ‏يقلل الالم او المضايقة‎ Labia ( ‏تشمل العلاج تحسين الاعراض الملازمة لمرض‎ Lag . ‏المطلوبة‎ Y- ‏حيث قد تتأثر او لا تتأثر بشكل مباشر هذا التحسين بتأثير المرض ( مثل السبب ؛ الانتقال‎ ( . ) ‏؛ التعبير ؛ الخ‎ ‏او الاضطرابإلى اي مرض‎ Neurological disease ‏كما هو مستخدم هنا ؛ يشير مرض العصبي‎ ‏يشمل‎ . visual system ‏او النظام البصري‎ / gnervous system ‏او اضطراب لنظام العصبي‎
Ya ‏المرض او الاضطراب العصبي المرض او الاضطرابات التي تتضمن نظام عصبي مركزي‎ ‏؛ و‎ ) cerebellum ‏المخيخ‎ brainstem ‏جذع الدماغ‎ ¢ brain gall ( central nervous system ( cranial nerves ‏شاملة اعصاب في المخ‎ ) peripheral nervous system ‏نظام عصبي محيطي‎ ‏الاجزاء التي يحدد موضعها في كل‎ ( autonomic nervous system (gab) ‏؛ و نظام عصبي لا‎ ‏من النظام العصبي المركزي و المحيطي ) . يشمل المرض او الاضطراب العصبي و لكن غير‎ ٠ ‏؛ التهاب الدماغ و‎ acquired epileptiform aphasia ‏محصورة بذلك الخرس الصرعي المكتسب‎ ‏؛ فقد المايلين حول‎ acute disseminated encephalomyelitis ‏النخاع الشوكي المنتشر الحاد‎ age-related macular ‏تنقس القرنية المرتبط بالسن‎ ¢ adrenoleukodystrophy ‏الخلايا العصبية‎ « agnosia ‏؛ فقد الحس‎ corpus callosum El) ‏؛ نقص نمو الخلايا لجسم‎ degeneration .
Alexander ‏مرض الكستدر‎ ¢ Aicardi syndrome ‏الاعراض المصاحبةإلى مرض ايكاردي‎ ٠ ‏مرض‎ ¢ alternating hemiplegia ‏شلل شقي متتاوب‎ « Alpers’ disease ‏مرض البرس‎ ¢ disease ‏التصلب الجانبي‎ ¢ Vascular dementia ‏التخريف الوعائي‎ ¢ Alzheimer's disease ‏الزهايمر‎ ‏الاعراض الملازمة‎ ¢ anencephaly ‏اللادماغية‎ » amyotrophic lateral sclerosis ‏الضموري‎ ‏نقص الاوكسجين‎ ¢ angiomatosis ‏؛ الورم الوعائي‎ Angelman syndrome ‏مان‎ dail ‏لمرض‎ ‎¢ arachnoid cysts ‏؛ الخراجات العنكبوتية‎ apraxia ‏؛ عسر التناسق‎ aphasia ‏الخرس‎ ¢ anoxia ٠
Anronl-Chiari يراش ‏مرض تشوه انرونل‎ ¢ arachnoiditis ‏التهاب الغشاء العنكبوتي‎
Asperger ‏اسبرجر‎ (aya ¢ arteriovenous malformation ‏تشوه الشرياني‎ » malformation attention deficit ‏اضطراب نقص الاتتياه الزائد‎ ¢ ataxia telegiectasia » syndrome « autonomic dysfunction ‏خلل الوظائف التلقائي‎ ¢ autism ‏التوحد‎ » hyperactivity disorder ‏؛ شلل‎ Behcet's disease ‏مرض بهجت‎ « Batten disease ‏؛ مرض باتن‎ back pain ‏الم الظهر‎ ٠ ‏؛ الاتصال الحميد‎ benign essential blepharospasm ‏؛ التشنج الاساسي الحميد‎ Bell's palsy ‏بيل‎ ‏داخل الجمجمة الحميد‎ pall ‏ارتفاع ضغط‎ « amyotrophy ‏؛ الضمور العضلي‎ benign focal ‏التشنج‎ ¢ Binswanger's disease ‏مرض بينسوانغر‎ ¢ benign intracranial hypertension « Bloch Sulzberger syndrome ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض بلوخ سولزبيرجر‎ blepharospasm r. اصابة الضفيرة العضدية ‎brachial plexus injury‏ ¢ خراج المخ ‎brain abscess;‏ ؛ اصابة المخ ‎brain injury‏ » اورام المخ ‎brain tumors‏ ( شاملة ورم اورمي دبقي ‎glioblastoma multiforme‏ ( + ورم في العمود الفقري ‎spinal tumor‏ » الاعراض الملازمة لمرض براون سيكار ‎Brown‏ ‎Sequard syndrome‏ » مرض كانافان ‎Canavan disease‏ ؛ الاعراض الملازمة لمرض النفق © الرسغي ‎carpal tunnel syndrome‏ ؛ الم الحراق ‎causalgia‏ ؛ الاعراض الملازمة لالم المركزي ‎Jail » central pain syndrome‏ النخاعي الجسري المركزي ‎central pontine myelinolysis‏ « الاضطراب الرأسي ‎cephalic disorder‏ ¢ تمدد الاوعية الدموية الدماغية ‎cerebral aneurysm‏ « تصلب الشرايين الدماغية ‎cerebral arteriosclerosis‏ ؛ ضمور المخ ‎cerebral atrophy‏ ؛ تضخم الدماغ ‎cerebral gigantism‏ ؛ شلل دماغي ‎cerebral palsy‏ « مرض شاركو ماري توث ‎Charcot-‏ chemotherapy-induced ‏المرض العصبي المحفز بالعلاج الكيميائي‎ ¢ Marie-Tooth disease ٠ « Chiari malformation ‏و تشوه شاري‎ » neuropathic pain ‏و الم المرض العصبي‎ neuropathy chronic inflammatory ‏؛ اعتلال الاعصاب المزيل لالتهابات المزمنة‎ chorea Shy ‏رقص‎ ‏؛ الاعراض المصاحبة لالم‎ chronic pain ‏الالم المزمن‎ ¢ demyelinating polyneuropathy
Coffin ‏؛ الاعراض المصاحبة كوفين لوري‎ chronic regional pain syndrome ‏المنطقي المزمن‎ ‎Lowry syndrome Ye‏ ¢ الغيبوبة ‎coma‏ ؛ شاملة ‎Alla‏ الخمول الثابتة ‎vegetative state‏ ؛ شلل الوجه الخلقي المزدوج ‎congenital facial diplegia‏ ؛ تقرن الخلية القاعدية القشرية ‎corticobasal‏ ‎degeneration‏ » شرايين الجمجمة ‎cranial arteritis‏ ¢ تعظم دروز الباكرةٌ ‎craniosynostosis‏ ¢ مرض كروتزفيلدت جاكوب ‎Creutzfeldt-Jakob disease‏ ¢ اضطرابات الصدمة التراكمية ‎cumulative trauma disorders‏ » الاعراض المصاحبة لمرض كوشينغ ‎Cushing's syndrome‏ ¢ ‎Ye‏ مرض الجسم ‎body disease‏ المتضمن لتضخم الخلايا ‎cytomegalic‏ ؛ عدوي الفيروس المضخم للخلايا ‎cytomegalovirus infection‏ ¢ الاعراض المصاحبة لقدم الراقصة و العيوان الراقصة ‎dancing eyes-dancing feet syndrome‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض داندي والكر ‎DandyWalker syndrome‏ «¢ و مرض داوسون ‎Dawson disease‏ ؛ و الاعراض المصاحبة لمرض دي مورسير ‎De Morsier's syndrome‏ » شلال ديجيرين - كلومك ‎Dejerine-Klumke‏
١ ‎palsy‏ ¢ التخريف ‎dementia‏ ؛ التهاب الجلد ‎dermatomyositis‏ ¢ المرض العصبي لمرضي السكر ‎diabetic neuropathy‏ ؛ التصلب المنتشر ‎diffuse sclerosis‏ ¢ خلل الوظائف المستقلة ‎dysautonomia‏ » خلل في الكتابة ‎dysgraphia‏ ¢ عسر القراءة ‎dyslexia‏ » خلل التوتر ‎dystonias‏ ‏؛» الصرع الدماغي الطفلي المبكر ‎early infantile epileptic encephalopathy‏ ¢ الاعراض ‎٠‏ المصاحبة لمرض سيالا الفارغة ‎empty sella syndrome‏ « التهاب الدماغ ‎encephalitis‏ ؛ فتق الدماغ ‎cencephaloceles‏ ورم وعائي مخي ‎encephalotrigeminal ~~ angiomatosis‏ « صرع ‎epilepsy‏ » شلل ‎Erb's palsycay‏ ؛ الورم الاساسي ‎essential tremor‏ ؛ مرض فابري ‎Fabry's‏ ‎disease‏ » الاعراض المصاحبة لمرض وفهر ‎Fahr's syndrome‏ ¢ الاغماء ‎fainting‏ « شقلل تشنجي ‎familial spastic paralysis Mle‏ ¢ نوبات الحمى ‎febrile seizures‏ » الاعراض ‎٠‏ المصاحبة لمرض فيشر ‎Fisher syndrome‏ ؛ ترنح فريدرايخ ‎Friedreich's ataxia‏ ؛ الخرف الجبهي الصدغي ‎fronto-temporal dementia‏ ¢ و الامراض الورمية ‎tauopathies‏ الاخري ؛ مرض جوشر ‎Gaucher's disease‏ ؛ الاعراض المصاحبة لمرض جيرستمان ‎Gerstmann's‏ ‎syndrome‏ ¢ التهاب شرايين الخلية العملاقة ‎giant cell arteritis‏ ¢ مرض احتواء الخلية العملاقة ‎giant cell inclusion disease‏ ¢ حثل المادة البيضاء للخلية الكروية ‎globoid cell‏ ‎¢ Guillain-Barre syndrome ‏الاعراض المصاحبة لمرض غيلان باري‎ ¢ leukodystrophy Yo ‏و مرض‎ ¢HTLV-l-associated myelopathy ١ — HTLV ‏المرض النخاعي المصاحبإلى‎ ‏و الصداع‎ ¢ head injury ‏و اصابة الرأس‎ ¢ Hallervorden-Spatz disease; ‏هالرفوردن — سباتز‎ hereditary spastic ‏؛ الشلل التشنجي الوراثي‎ hemifacial spasm ‏تشنج شق الوجه‎ » headache ‏مرض الاذن‎ « heredopathia atactic polyneuritiformis ‏الترنح الاعتلاظي الوراثي‎ ¢ paraplegia ‏الاعراض المصاحبة‎ ¢ herpes zoster ‏الحلاء النطاقي‎ ¢ herpes zoster oticus ‏النطاقي‎ dally.
HIVassociated dementia HIV ‏التخريف المرتيط مع‎ ¢ Hirayama syndrome ‏لمرض هيراياما‎ ‏لايدز‎ neurological manifestations ‏ايضا المظاهر العصبية‎ ) neuropathy ‏و الاعتلال العصبي‎ ‏و‎ Huntington's disease ‏هنتنغتون‎ (yaya ‏؛‎ holoprosencephalyg ‏؛ اندماج مقدم الدما‎ (AIDS ‏الاخري ؛ و استسقاء الدماغ‎ polyglutamine repeat diseases ‏امراض تكرار متعددة الجلوتامين‎
TY
‎hydranencephaly‏ » موه الرأس ‎hydrocephalus‏ » فرط الكورتيزول ‎hypercortisolism‏ « نقص الاوكسجين ‎hypoxia‏ » التهاب الدماغ والنضخاع نتيجة المناعة ‎immune-mediated‏ ‎encephalomyelitis‏ ؛ احتواء التهاب العضل الجسمي ‎inclusion body myositis‏ ¢ السلس الصباغي ‎incontinentia pigment‏ ¢ مرض تخزين حمض الفيتاتيك الطفلي ‎infantile phytanic‏ ‎acid storage disease ©‏ ¢ المرض ريفسوم الطفتي ‎«infantile refsum disease‏ تشنجات الطفلي ‎infantile spasms‏ ¢ التهابات عضلي ‎inflammatory myopathy‏ ¢ كيس داخل القحف ‎intracranial cyst‏ ¢ ارتفاع ضغط ‎Jala pall‏ الجمجمة ‎intracranial hypertension‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض جوبير ‎Joubert syndrome‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض كيمز — ساير ‎Keams-Sayre syndrome‏ « مرض كيندي ‎Kennedy disease‏ ؛ الاعراض المصاحبة لمرض ‎Klippel Feil ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض كليبل الفيل‎ Kinsboume syndrome ‏كينسيوم‎ ٠
Kugelberg-Welander aly - ‏مرض كجيلبرج‎ » Krabbe disease ‏مرض كرابي‎ ¢ syndrome ‏الاعراض المصاحبة لمرض‎ (Lafora disease ‏مرض لافورا‎ ¢ kuru ‏مرض كور‎ ¢ disease - ‏الاعراض المصاحبة لمرض لاندو‎ ¢ Lambert-Eaton myasthenic syndrome ‏لامبرت ايتون‎ ‏النخاعي الجانبي‎ syndrome ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض‎ Landau-Kleffner syndrome ‏كليفنر‎ ‎lateral medullary | ٠‏ ( ولينبرج ‎Wallenberg‏ ) » صعوبات التعلم ‎leaning disabilities‏ ¢ مرض لي ‎Leigh's disease‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض لينوكس — جاستوات | ‎Lennox-Gustaut‏ ‎syndrome‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ليش — نيهان ‎Lesch-Nyhan syndrome‏ » حثل المادة البيضاء ‎leukodystrophy‏ « عته جسم لوي ‎Lewy body dementia‏ » انعدام التلافيف ‎Lissencephaly‏ » الاعراض المصاحبة لمرض الاتنحباس ‎locked-in syndrome‏ ؛ ‎١‏ مرض لو ‎٠‏ جيهريج ‎Lou Gehrig's disease‏ ) اي مرض عصب التحرك ‎motor neuron disease‏ او التصلب الوحشي الضموري ‎(amyotrophic lateral sclerosis‏ ¢ مرض القرص القطني ‎lumbar disc‏ ‎Julie » disease‏ عصبية لمرض لايم ‎Lyme disease--neurological sequelae‏ « مرض ماتشادو جوسيف ‎Machado-Joseph disease‏ « ضخامة الدماغ ‎macrencephaly‏ « تعرطل الدماغ ‎megalencephaly‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ملكيرسون — روزنتال ‎Melkersson-‏ ry
« meningitis ‏؛ التهاب السحايا‎ Menieres disease ‏مرض مينيريس‎ « Rosenthal syndrome metachromatic ‏حثل المادة البيضاء ؛المتبدل‎ « Menkes disease ‏مرض مينكيس‎ ‏الاعراض‎ » migraine ‏الصداع النصفي‎ ¢ microcephaly ‏صغر الرأس‎ 160160075007 mini- ‏؛ السكتات الدماغية المصغرة‎ Miller Fisher syndrome ‏المصاحبة لمرض ميلر فيشر‎
‎strokes ©‏ ؛ الاعتلالات العضلية الميتوكوندريا ‎mitochondrial myopathies‏ » الاعراض المصاحبة لمرض موبيوس ‎Mobius syndrome‏ « ضمور عضلي احادي الطرف ‎monomelic amyotrophy‏
‏٠؛‏ مرض الخلية العصبية الحركية ‎motor neuron disease‏ « مرض ‎Moyamoya lige Lise‏ ‎disease‏ ¢ مرض فطري متعدد السكرايد ‎mucopolysaccharidoses‏ « تخريف متعدد الاحتشاء ‎milti-infarct dementia‏ ؛ المرض العصبي الحركي متعدد البؤرات ‎multifocal motor‏
‎demyelinating ‏و اضطرابات المزيل‎ multiple sclerosis ‏؛ التصلب المتعدد‎ neuropathy | ٠ ‏الموضعي‎ pall ‏مع نقص ضغط‎ multiple system atrophy ‏و ضمور النظام المتعدد‎ ¢ disorders ‏؛ الوهن العضلي الوبيل‎ muscular dystrophy ‏؛ و حثل العضلات‎ postural hypotension « myelinoclastic diffuse sclerosis ‏التصلب المنتشر لتخاع المتليف‎ ¢« myasthenia gravis
‏رمعية الدماغ ‎myoclonic encephalopathy‏ لاطفال الرضع ‎infants‏ ؛ رمع عضلي ‎myoclonus‏ «
‎¢ narcolepsy ‏الخدار‎ » myotonia congenital ‏تأتر الخلقية‎ » myopathy ‏الاعتلال العضلي‎ ١٠ ‏الاعراض المصاحبة لمرض الخبيث الذهني‎ ¢ neurofibromatosis ‏الورم العصبي الليفي‎ neurological ‏عصبية‎ Julie ¢ ‏المظاهر العصبية للايدز‎ ¢ neuroleptic malignant syndrome ‏موتر العضل العصبي 26070007010018 » الليبوفوسيني سيرويد‎ ¢ lupus ‏من الذثبة‎ sequelae neuronal migration ‏الاضطرابات الانتقال العصبية‎ ¢ neuronal ceroid lipofuscinosis ‏العصبية‎ ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض اوسوليفان‎ Niemann-Pick disease ‏مرض نيمان بيك‎ ¢ disorders © ‏؛ تسلسل خلل‎ occipital neuralgia ‏القذالي العصبي‎ » O'Sullivan-McLeod syndrome ‏ماكليود‎ ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض‎ occult spinal dysraphism sequence ‏الرفاء الشوكي الغامض‎ olivopontocerebellar atrophy ‏ضمور زيتوني جسري مخيخي‎ «Ohtahara syndrome ‏اوهتاهارا‎
‏؛ رمع لعضلة الجفن ‎opsoclonus myoclonus‏ » التهاب العصب البصري ‎optic neuritis‏ «
re
نقص ضغط ‎pall‏ الانتصابي ‎orthostatic hypotension‏ ¢ الاعراض المصاحبة لاستخدام المفرط ‎overuse syndrome‏ » المذل المتنتاظر ‎paresthesia‏ » مرض التدهور العصبي ‎neurodegenerative disease‏ او الاضطراب (مرض باركنتسون ‎Parkinson's disease,‏ و مرض هنتنغتون ‎Huntington's disease‏ و مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ و التصلب الجانبي
‎٠‏ الضموري ‎(ALS) amyotrophic lateral sclerosis‏ ؛ التخريف ‎dementia‏ و التصلب المتعدد و غيرها من الامراض و الاضطرابات المرتبطة مع موت الخلية العصبية ‎neuronal cell death‏ ) «
‏و امراض الابعاد الورمية ‎paramyotonia congenital‏ و داء التشنج العضلي التوتري الخلقي ‎paraneoplastic diseases‏ لهجمات الانتيابية ‎paroxysmal attacks‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض
‏باري رومبيرغغ ‎«Parry Romberg syndrome‏ مرض بليزايوس ميرزباتشر ‎Pelizacus-Merzbacher‏
‎peripheral ‏؛ الاعتلال العصبي المحيطي‎ periodic paralyses ‏القلل الدوري‎ ¢ disease ٠ neuropathic pain ‏و الم الاعصاب‎ painful neuropathy ‏؛ الاعتلال العصبي المؤلم‎ neuropathy
‏» و حالة الخمول الثابتة ‎persistent vegetative state‏ ¢ اضطرابات النمو المنتشرة ‎pervasive‏ ‎developmental disorders‏ ؛ و )3 الفعل العطس الضوثي ‎photic sneeze reflex‏ ؛ و مرض تخزين حمض الفيتاليك ‎phytanic acid storage disease‏ ¢ مرض بيك ‎disease‏ 110165 عصب
‎Ve‏ مقروص ‎pinched nerve‏ » اورام الغدة التخامية ‎pituitary tumors‏ ؛ التهاب العضلات ‎polymyositis‏ ¢ تتخرب الدماغ ‎porencephaly‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ما بعد شال الاطفال ‎post-polio syndrome‏ ؛ الم عصبي ما بعد العلاج ‎postherpetic neuralgia‏ ؛ التهاب الدماغ والتخاع ما بعد العدوي ‎postinfectious encephalomyelitis‏ ¢ نقص ضغط الدم الوضعي ‎postural hypotension‏ ؛ الاعراض المصاحبة لمرض برادر - ويتي ‎Prader- Willi syndrome‏ «
‎« prion diseases ‏الامراض البريونية‎ ¢ primary lateral sclerosis ‏التصلب الجانبي الاولية‎ “٠ ‏؛ مرض المادة البيضاء لدماغ‎ progressive hemifacial atrophy ‏ضمور شق الوجه التقدمي‎ ‏مرض حثل السنجابية‎ ¢ progressive multifocalleukoencephalopathy ‏متعدد البؤءات المتقدم‎ ‏؛ الشلل فوق النووي التقدمي‎ progressive sclerosing poliodystrophy ‏المصلب المتقدم‎ ‏الاعراض‎ » pseudotumor cerebri ‏الورم المخي الكاذب‎ ¢ progressive supranuclear palsy ro المصاحبة لمرض رامزي — هانت ‎Ramsay-Hunt syndrome‏ ( الانواع ‎١‏ و ‎١١‏ ) 5¢ التهاب الدماغ راسموسين ‎Rasmussen's encephalitis‏ « الاعراض المصاحبة لمرض ‎Jin‏ انعكاسي ودي ‎reflex sympathetic dystrophy syndrome‏ » مرض ريفسوم ‎Refsum disease‏ « اضطرابات ‎4S all‏ المتكررة ‎repetitive motion disorders‏ ؛ اصابات الاجهاد المتكررة ‎repetitive stress‏ ‎injuries ©‏ » الاعراض المصاحبة لاقدام بدون راحة ‎restless legs syndrome‏ ¢ المرض النخاعي المرتبط بفيروس القهقري ‎retrovirus-associated myelopathy‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ريت ‎Rett syndrome‏ ؛ الاعراض المصاحبة لمرض راي ‎Reye's syndrome‏ ؛ رقص سانت فيتوس ‎aye ¢ Saint Vitus dance‏ سانتدهوف ‎Sandhoff disease‏ ¢ مرض شيلدر ‎Schilder's disease‏ ¢ « septo-optic dysplasia ‏خلل التنسج الحاجز البصرية‎ ¢ schizencephaly ‏الدماغ‎ (sla dl « shingles ‏القوباء المنطقية‎ ¢ shaken baby syndrome ‏الاعراض المصاحبة لطفل المهزوز‎ ٠ ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض‎ Shy-Drager syndrome ‏الاعراض المصاحبة لمرض شاي دراجر‎ ‏؛ الاعراض المصاحبة‎ sleep apnea ‏؛ توقف التنفس أثناء النوم‎ Sjogren's syndrome ‏شيغرن‎ ‏اصابات الحبل‎ spina bifida ‏؛ المشقوقة‎ spasticity ‏التشنج‎ « Soto's syndrome ‏لمرض سوتو‎ ‏ضمور العضلات‎ ¢ spinal cord tumors ‏؛ اورام النخاع الشوكي‎ spinal cord injury ‏الشوكي‎
Stiff-Person ‏الاعراض المصاحبة لمرض شخصية ستيف‎ ¢ spinal muscular atrophy ‏الشوكي‎ ٠
Sturge-Weber us ‏؛ الاعراض المصاحبة لمرض ستيرج‎ stroke ‏؛ السكتة الدماغية‎ syndrome subacute sclerosing panencephalitis ‏التهاب الدماغ الشامل المصلب دون الحاد‎ » syndrome » التهاب الدماغ تحت القشرية لتصلب الشرايين ‎subcortical arteriosclerotic encephalopathy‏ « رقص سيدنهام ‎Sydenham chorea‏ ¢ الاغماء ‎syncope‏ ¢ تكهف النخاع ‎syringomyelia‏ ؛ خلل ‎ve‏ الحركة المتأخر ‎ctardive dyskinesia‏ مرض تاي ساكس ‎Tay-Sachs disease‏ ؛ التهاب الشرايين المؤقت ‎temporal arteritis‏ ؛ الاعراض المصاحبة لمرض لحبل الشوكي المربوط ‎tethered spinal‏ ‎cord syndrome‏ ؛ مرض تومسن ‎Thomsen disease‏ « الاعراض المصاحبة لمرض المخرج الصدري ‎thoracic outlet syndrome‏ » مرض عرة مؤلمة ‎Tic Douloureux‏ ؛ الشلل تود ‎Todd's‏ ‎paralysis‏ الاعراض المصاحبة لمرض توريت ‎Tourette syndrome‏ ؛ هجوم الاسكيمية العابر
‎transient ischemic attack‏ ¢ الاعتلال الدماغي الاسفنجي انتقالي ‎transmissible spongiform‏ ‎encephalopathies‏ ¢ التهاب النخاع الشوكي المستعرض ‎transverse myelitis‏ ¢ اصابة المخ الجراحية ‎traumatic brain injury‏ ¢ رعاش ‎tremor‏ ¢ التهاب العصب الثالث ‎trigeminal‏ ‎neuralgia‏ ¢ خزل سفلي تشنجي مداري ‎tropical spastic paraparesis‏ ؛ التصلب الحدبي ‎tuberous sclerosis ©‏ ¢ الاوعية الدموية العته ‎Jvascular dementia‏ الخرف متعددة احتشاء ‎dementia‏ مظصنتان ) » الاوعية الدموية ‎vasculitis‏ شاملة التهاب الشرايين المؤقتة ‎temporal‏ ‎arteritis‏ ¢ مرض فون هيبل ‎Von Hippel-Lindau disease said‏ ¢ الاعراض المصاحبة لمرض والتبرغ ‎Wallenberg's syndrome‏ « مرض وردنيج — هوفمان ‎Werdnig-Hoffman disease‏ « الاعراض المصاحبة لمرض وست ‎West syndrome‏ ؛ وثاء عنقي ‎whiplash‏ ¢ الاعراض ‎٠‏ المصاحبة لمرض وليامز ‎Williams syndrome‏ » مرض ويلدون ‎Wildon's disease‏ » الاعراض المصاحبة لمرض زيلويغر ‎Zellweger syndrome‏ و الاضطرابات العصبية ‎neurological‏ ‎(AY) disorders‏ المذكورة هنا .
يشمل المرض او الاضطراب ‎Sle sll‏ القلبي ‎cardiovascular‏ تلك الاضطرابات التي اما تسبب الاسكيمية ‎ischemia‏ او تسبب باعادة الضخ للقلب . تشمل الامثلة و لكن غير محصورة بذلك ‎١‏ تصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ¢ مرض الشريان التاجي ‎coronary artery disease‏ ¢ التهاب عضلة القلب الحبيبية المزمنة ‎granulomatous myocarditis‏ ¢ التهاب عضلة القلب ‎chronic‏ ‎myocarditis‏ ( الغير حبيبية ‎(non-granulomatous‏ ¢ اعتلال عضلة القلب الضخمة الابتدائية ‎primary hypertrophic cardiomyopathy‏ و امراض الشرايين المحيطية ‎peripheral artery‏ ‎(PAD) disease‏ « مرض وعائي خارجي ‎peripheral vascular disease‏ ¢ الجلطات الدموية ‎٠‏ الوريدية ‎venous thromboembolism‏ » الصمة الرئوية ‎pulmonary embolism‏ « السكتة الدماغية ‎stroke‏ و الذبحة الصدرية ‎angina pectoris‏ و احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « تلف نسيج وعائي قلبي ‎cardiovascular tissue damage‏ بسبب توقف القلب ‎cardiac arrest‏ ؛ تلف النسيج الوعائي القلبي بسبب تغير شرايين القلب ‎cardiac bypass‏ ؛ الصدمة القلبية ‎cardiogenic‏ ‎shock‏ ؛ و الظروف المتعلقة بها التي ستعرف بواسطة ‎lg)‏ ذو المهارة العادية بالمجال او التي rv ‏تتضمن على تلف او العجز بالانسجة لقلب او الاوعية الدموية ؛ على وجه التحديد و لكن غير‎ ‏و لكن غير‎ CVS ‏تشمل امراض‎ . SCNA ‏محصورة بذلك تلف النسيج المتعلقو بواسطة تنشيط‎ ‏احتشاء عضلة القلب ؛ تليف‎ cial) ‏محصورة بذلك تصلب الشرايين؛ التهاب عضلة القلب‎ ¢ valvular heart disease ‏الثانوية لامراض القلب الصمامي‎ myocardial fibrosis ‏عضلة القلب‎ ( ‏تليف عضلة القلب دون احتشاء ؛ القلب المتضخم الاولي ؛ و التهاب عضلة القلب المزمنة‎ © . ) ‏غير حبيبية‎ sodium channel ‏امثلة الامراض او الاضطرابات المرتبطة مع تعطل قناة الصوديوم‎ Jodi ‏الوهن‎ « malignant hyperthermia ‏لكن غير مقيدة بذلك « ارتفاع الحرارة الخبيث‎ dysfunction neuropathic ‏؛ الالم المرض العصبي‎ episodic ataxia ‏الترنح العضلي‎ « myasthenia ‏العضلي‎ ‏؛‎ Parkinson's disease ‏مرض الزهايمر و مرض باركينسون‎ ¢ inflammatory ‏و الالتهابي‎ ٠ ‏؛ تشضنج عضلي توتري‎ hyperekplexia ‏الاجفال الانعكاسي الزائد‎ ¢ schizophrenia ‏القصام‎ ‏و‎ hyperkalaemic pall ‏و فرط بوتاسيوم‎ periodic paralysis, ‏مثل الشلل الدوري‎ myotonias ‏و تشنج‎ 02807010018 congenita ‏الهيبوسلفات ؛ و داء التشنج العضلي التوتري العضلي‎ ‏بالاضافةإلى عدم انتظام‎ potassium aggravated myotonia ‏عضلي توتري مهيج بالبوتاسيوم‎ long QT syndrome ‏الطويلة‎ QT ‏مثل اعراض مصاحبةإلى‎ cardiac arrhythmias ‏ضربات القلب‎ ٠ ‏تركيبات متعدد نيكلوتيد و اوليجونيكلوتيد و الجزيئيات‎ nucleic ‏المواد المستهدفة : في هذا التمثيل ؛ تتضمن المواد المستهدفة تسلسلات حمض النووي‎ voltage- ‏البوابات ذات الجهد الكهربائي‎ » Sodium channel ‏قناة الصوديوم‎ acid sequences ‏شاملة و لكن غير محصورة تسلسلات‎ (SCNA) alpha subunit ‏لعتقع » الوحدة الثانوية الفا‎ ٠ ‏تكون‎ . SCNA ‏الحساسة و / او المضادة لتحسس الغير مشفرة و / او المشفرة المرتبطة مع‎ ‏الحساسةإلى الجهد الكهربائي عبارة عن فئة بروتينات عبر الغشاء‎ fon channels (si) ‏قنوات‎ ‏التي تزود اساس لاثارة الخلوية و قدرة ارسال المعلومات عن طريق‎ transmembrane proteins ‏جهود الغشاء المنشاءة لايون . بالاستجابةإلى التغيرات في الجهود الغشائية ؛ تتوسط هذه‎
YA
. cell membrane ‏الجزيئيات تدفق الايون السريع من خلال القنوات الاختيارية في الغشاء الخلوي‎ regenerative ‏في حالة ان تكون كثافة القناة عالية كفاية ؛ نتائج ازالة الاستقطاب التجديدية‎ . action potential ‏و التي تسمح بالجهد الفعلى‎ cdepolarization ‏مسؤولة عن‎ voltage-gated sodium channel ‏تكون قناة الصوديوم ذات بوابة بالجهد الكهربائي‎ ‏توليد و تكاثر الجهود الفعل في معظم خلايا القابلة لاثارة كهربائيا شاملة الخلايا العصبية‎ © ‏يحث النشاط الكهربائي بازالة‎ . muscle ‏و العضلة‎ heart cells ‏الخلايا القلب‎ » neurons ‏ض استقطاب الغشاء و التي تفتح القنوات من خلال الغشاء الذي يكون اختياري بدرجة عالية‎ ‏من ثم توجه الايونات بشكل بين خلوي من خلال القنوات‎ . sodium 100 ‏لايوانات الصوديوم‎ ‏بالرغم من انه تكون‎ . electrochemical gradient ‏المفتوحة بواسطة الميل الكيميائي الكهربائي‎ ‏جهود الفعل المعتمدة بصفة اساسية على الصوديوم في الانسجة المختلفة مشابهة ؛ و الدراسات‎ ٠ ‏الفسيولوجية الكهربائية وضحت بانه تخرج قنوات الصوديوم المتميزة المتعددة بشكل تركيبي و‎ ‏وظيفي ؛ و تم استعمار الجينات العديدة المشفرة لقنوات الصوديوم . ينتمي جين 80818إلى‎ . ‏العائلة الجينية لقنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد الكهربائي‎ ‏قنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد يمكن ان تسمي طبقاإلى الشكل القياسي لتسمية المختصرة في‎ ‏طبقاإلى‎ . TIA - 366 : YA Neuron ‏الخلية العصبية‎ ) 700٠0 ) ‏و اخرون‎ Goldin ‏جولدين‎ ٠ ‏هذا النظام ؛ تجمع قنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد في عائلة واحدة التي منها اشكال المشابهة‎ ‏الثديية التسعة و تم تعريفها و التعبير عنها . تعطي هذه الاشكال المشابهة اسماء .11801 حتي‎ ‏متغايرات التزاوج لاشكال المشابهة المتنوعة تتميز بواسطة استخدام حروف‎ Ling . 59 . ) 11891.18 ‏الصغيرة بعد الارقام ( مثل‎ ‏تلعب قنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد دور مهم في توليد الجهد الكهربائي الفعلى في الخلايا‎ © ‏العصبية و العضلة . تكون الوحدة الثانوية الفا (ه8017) عبارة عن مكون رئيسي للقناة و تسمح‎ ‏بالتوليد الكافي لقناة الفعالة عند التعبير في الخلايا في المعمل . تباعا ؛ تحتاج الوحدات الثانوية‎ ‏و ؟ لوحدة الثانوية الفا لكي تعطي القناة الفعالة . سيكون دور هذه الوحدات الثانوية‎ ١ - ‏بيتا‎ ‎sodium ‏لكي تعدل الخصائص الحركية للقناة ؛ بشكل رئيسي بالتعطيل السريع لتيارات الصوديوم‎ ra
‎currents‏ . يعرض التغير الموجود في الاعراض المصاحبةإلى ‎GEFS‏ على جين 501113 لكي تقلل التبطيل السريع لقنوات الصوديوم بالمقارنة مع 80131 العادي ؛ عنج التعبير المشترك مع
‏الوحدة الثانوية الفا . في التمثيل ؛ تستخدم اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لكي تمنع او تعالج الامراض او ‎٠‏ الاضطرابات المصاحبة مع اعضاء عائلة ‎SCNA‏ . الامراض و الاضطرابات المسببة بواسطة قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا النموذجية ‎(SONA)‏ التي يمكن ان تعالج مع الخلية / الانسجة المتجددة من خلايا الجذع المتحصل ‎Lede‏ باستخدام المركبات المضادة لتحسس تتضمن : المرض او الاضطراب المصاحب لوظيفة الشاذة و / او التعبير ‎SCNA‏ ؛ السرطان ؛ المرض ؛ التشنج ‎convulsion‏ » الالم ( شاملة الالم المزمن ‎chromic pain ٠‏ ) ¢ الاثارة الكهربائية الضعيفة متضمنة عجز قناة الصوديوم ؛ المرض او الاضطراب المصاحب مع ‎jac‏ قناة الصوديوم ‎sodium channel dysfunction‏ ؛ المرض او الاضطراب مع عدم انتظام نشاط الوحدة الثانوية الفا قناة الصوديوم لبوابة ذات جهد كهربائي ( ‎Jie‏ الشلل ‎paralysis‏ ¢ الشلل الدوري فرط بالوتاسيوم بالدم ‎hyperkalemic periodic paralysis‏ « داء التشنج العضلي التوتري الخلقي ‎paramyotonia congenita‏ ؛ توتر عضلي المهتاج ‎٠‏ بالبوتاسيوم » الاعراض المصاحبةإلى © - 7 الطويلة ؛ مرض الصفيحة الطرفية الحركية ‎motor endplate disease‏ ¢ الترنح ‎cataxia‏ الخ ) ؛ و مرض القناة الهضمية ‎gastrointestinal‏ ‎disease‏ “عون نتيجة عجز النظام العصبي المعوي ‎enteric nervous system‏ ( مثل التهاب القولون ‎colitis‏ ¢ التهاب اللفائفي ‎ileitis‏ ؛ و الاعراض المصاحبة لالتهاب الامعاء ‎inflammatory bowel syndrome‏ » الخ ) » المرض او الاضطراب الوعائي القلبي ‎Jia)‏ ارتفاع ‎٠‏ ضغط ‎chypertension pad)‏ فشل القلبي الازبحامي ‎congestive heart failure‏ الخ ) 6 و الامراض او اضطراب القناة التناسلية البولية ‎genitourinary tract‏ متضمنة التعصيب ‎innervation‏ المتجانس ‎sympathetic‏ و الغير متجانس ‎parasympathetic‏ ( مثل تضخم البروستاتا الحميد ‎benign prostrate hyperplasia‏ ¢ العجز ‎(impotence‏ ؛ المرض او الاضطراب المرتبط مع النظام العضلي العصبي ‎Jie ( neuromuscular system‏ الحثل العضلي ‎muscular‏
‎dystrophy‏ ¢ تصلب الانسجة العديدة ‎multiple sclerosis‏ ؛ الصرع ‎cepilepsy‏ مرض التوحد ‎epilepsy‏ ؛ الصداع النصفي ‎migraine‏ ( مثل الصداع النصفي المفلوج ‎hemiplegic migraines‏ المتقطع ‎Sporadic‏ و العائلي ‎familial‏ « الخ ) ؛ رمعية الصرع ‎myoclonic epilepsy‏ الحادة في مرحلة الطفولة ‎SME)‏ او الاعراض المصاحبة لمرض درافيت ) ¢ الصرع العام ‎Generalised‏ ‎epilepsy ©‏ مع نوبة حموضة اضافي ‎(GEFSH) sfebrile seizure‏ الخ ) ؛ و اضطرابات نوبة ‎seizure disorders‏ متعلقة ب ‎SCNA‏ .
ايضا يختص الاختراع الحالي بالتركيب الدوائي متضمن واحد على الاقل من الاوليجونيكلوتيد التي تستهدف النسخة المضادة لتحسس الطبيعية لواحد على الاقل او اثكر من المادة المستهدفة المختارة من المجموعة المكونة من جينات 01718وإنى 501124 او ‎mRNAs‏ او الاشكال ‎٠‏ المشابهة او متغايراتها . ايضا يختص الاختراع الحالي بطريقة معالجة المرض العصبي او الاضطراب متضمن تناول الاوليجونيكلوتيد التي تستهدف نسخة مضادة لتحسس طبيعية لواحد على الاقل او اكثر من المادة المستهدفة المختارة من المجموعة المكونة من ‎MRNA SCNTA‏ ؛
« SCNYA ¢« SCN8SA ‏ب‎ SCN7A SCN6A ةنادهذ‎ ¢ SCN4A ¢ SCN3A « SCN2A ‏او متغايرها . في التمثيل المفضل » تختار الاوليجوات‎ SCN12A ‏و‎ SCN11A » SCN10A ‏سابقة‎ SCNA ‏لكي ترتب تصاعديا التعبير عن منتج التعبير الوظيفي بشكل كامل لعائلة‎ oligos ٠ ‏الذكر . في التمثيل المفضل » اوليجوات الاختراع ترتّب تصاعديا استنساخ و / او انتقال اي‎ ‏للجينات لكي تزود قنوات الصوديوم الوظيفية بشكل كامل‎ SCNXA ‏لعائلة‎ mRNAs ‏واحد من‎ ‏في المريض المحتاجإلى معالجته . في المرضي ذو المرض او الاضطراب المصاحب لنسخة‎ ‏المتغايرة لقناة الصوديوم ذات بوابات الجهد الكهربائي في التمثيل المفضل لتناول او معالجة مع‎ ‏التركيب الدوائي متضمنة الاوليجونيكلوتيد التي تستهدف النسخة المضادة لتحسس الطبيعية لجين‎ ٠ ‏تصاعديا بشكل كامل‎ Citi ‏لهذا الجين‎ MRNA.) ‏الفا لقناة الصوديوم ذات بوابة بقناة الصوديوم‎ ‏منتج التعبير الوظيفي في النسبة التي تكون اكبر من الترتيب التصاعدي لمنتج التعبير المشتق‎ ‏من الشكل المتغاير من الجين . في التمثيل الاخر ؛ يختص الاختراع الحالي بمزيج من‎ ‏التي تستهدف نسخة مضادة لتحسس طبيعية واحدة على‎ oligonucleotides ‏الاوليجونيكلوتيدات‎
ف ّ الاقل لعضوين عائلة ‎SCNXA‏ على الاقل ‎dua‏ يختار # من ‎١١ - ١‏ . على سبيل المثال ؛ في معالجة الاعراض المصاحبةإلى درافيت ؛ قد يستخدم مزيج من الاوليجونيكلوتيدات لكي ترتب ‎Lae Liss‏ منتجات التعبير على سبيل المثال ‎SCNIA‏ و 501198 . في التمثيل الاخر ؛ قد يختار الاوليجونيكلوتيد واحد على الاقل لكي تستهدف نسخة مضادة لتحسس طبيعية لجينين على ‎٠‏ الاقل مختارة من اي واحد من 501118إلى 5014128 . تكون الاوليجونيكلوتيدات المفضلة طبقاإلى الاختراع ما بين حوالي © - ‎Ve‏ نيكلوتيد في الطول و تساوي ‎5٠0‏ 7 على الاقل تكاملإلى 0 - ‎٠١‏ قطاع نيكلوتيد من ‎NAT‏ . تكون ‎NATs‏ المفضلة طبقاإلى اي واحد من جينات ‎SCNA‏ او منتجات نسخها و التي عند استهدافها بواسطة الاوليجونيكلوتيد طبقاإلى الاختراع ؛ تتداخل مع و تعدل تعبير ‎mRNA‏ و / او منتج الاستنساخ من ‎mRNA‏ سابقة الذكر ‎٠‏ . في التمثيل المفضل ؛ ‎(aii‏ تصاعديا الاوليجونيكلوتيدات تعبير البروتين الوظيفي للمادة المستهدفة لكي تعالج او تخفف المرض المرتبط مع ‎SONA‏ . في التمثيل المفضل ؛ لا يرتبط
هذا الترتيب التصاعدي مع سبب او تحفيز المرض ‎Jie‏ السرطان ‎cancer‏ . قد تشمل تبادلات في جين 80118 او تتضمن كثير من او جميع اشكال المتغايرات الجينية شاملة الملحقات ؛ الحذفات ؛ اعادة الترتيبات و / او متغايرات النتقطة في المناطق المشفرة و / ‎Ve‏ او الغير مشفرةٍ للجين . قد تكون الحذفات للجين الكامل او ‎eda‏ من الجين . قد تؤدي تغيرات النقطة في المنطقة المنتظمة للجين ‎Jie SCNA‏ المحف ؛ و تؤديإلى فقط او تقليل تعبير عن ‎mRNA‏ او قد تؤديإلى معالجة غير مناسبة مثل ‎mRNA‏ مؤديةإلى تقليل في ثبات او كفاءة الانتقال . قد تؤدي هذه التبادلات في البشرالى اشكال متنوعة من المرض و يوجد كثير من التشرات التي تصف ارتباط التبادل في جين ‎SCNA‏ مع سبيل المثال داء الصرع ‎epilepsy‏ . قد ‎Ys‏ تكون هذه التبادلات ‎novo”‏ عل“ او قد تتوارث . لا يحصر الاختراع الحالي بمعالجة الامراض المرتبطة مع التبادلات في جين ‎SCNA‏ و ايضا تشمل معالجة المرض المرتبط مع ‎SCNA‏ او الحالة حيث لا يكون لها او لها بشكل ضروري التبادل او التغير في جين ‎SONA‏ . انه يعتقد بانه اي تعديل او ترتيب تصاعدي لمنتجات تعبير عن قناة الصوديوم ذات بوابة بالجهد الكهربائي الوظيفي مع ان ‎Jas‏ التخفيف او معالجة مرض ‎SCNA‏ المصاحب او الحالة في
المريض المحتاجإلى معالجته . ايضا قد يشمل هذا التخفيف الدلائل القابلة للقياس واحدة على
الاقل للتحسين الطبي شاملة نوبات الحمي ؛ نوبات مترددة بدرجة اقل ؛ نوبات خطيرة بدرجة
اقل ؛ تطوير انواع النوبة الاقل ؛ تحسين في تطوير العصبي او اي فائدة معالجة اخري .
في التمثيل ¢ يتناول تعديل ‎SCNA‏ بواسطة واحد او اكثر من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحمس
‎antisense oligonucleotides ©‏ للمريض المحتاجإلدىها لكي تمنع او تعالج اي مرض او اضطراب
‏مرتبط مع التعبير الشاذ ‎SCNA‏ ؛ وظيفة او نشاط بالمقارنة بالتحكم العادي .
‏في التمثيل » تكون اوليجونيكلوتيدات خاصة لمتعدد نيكلوتيدات ‎SCNA‏ و التي تشمل بدون
‎jas‏ بالمناطق الغير مشفرة ‎noncoding regions‏ . تتضمن المواد المستهدفة 80118 متتوعات
‎SCNA‏ ؛ متغايرات ‎SCNA‏ شاملة ‎SNPs‏ ؛ التسلسلات الغير مشفرة ‎SONA‏ »إلىلات ؛ اجزاء و ‎٠‏ ما شابه . من الافضل ؛ يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء ‎RNA‏ مضاد التححس .
‏وفقاإلى تمثيلات الاختراع ؛ لا يحصر جزيء الحمض النووي ‎nucleic acid molecule‏ المستهدف
‏بمتعدد نيكلوتيدات 5078 فقط و لكن تمتد لاي من الاشكال المشابهة ؛ المستقبلات ‎receptors‏
‏» المشابهات ¢ المناطق الغير مشفرة ‎non-coding regions‏ ما شابه ‎SCNA‏ .
‏في التمثيل ؛ تستهدف اوليجونيكلوتيد تسلسل مضاد التحسس الطبيعي ( مضاد التحسس الطبيعي ‎١‏ لمناطق المشفرة و الغير مشفرة ) لمواد المستهدفة 50118 ؛ شاملة بدون حصر المتغايرات ¢
‏الاليلات ؛ المشابهات ¢ المتغايرات ¢ المشتقات ؛ الاجزاء و التسلسلات التكميلية . من الافضل
‏؛ يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء ‎RNA‏ او ‎DNA‏ مضاد التحسس .
‏في التمثيل ؛ ايضا تشمل المركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع الحالي المتغايرات التي فيها
‏توجد قاعدة مختلفة عند واحد او اكثر من مواضع نيكلوتيد في المركب . على سبيل المثال ؛ في ‎٠‏ حالة ان يكون نيكلوتيد الاول عبارة عن ادنين ‎adenine‏ ؛ و قد تنتج المتغايرات التي تحتوي على
‏ثيميدين ‎thymidine‏ » جوانوسين ‎guanosine‏ ؛ سيتيدين ‎cytidine‏ او نيكلوتيدات طبيعية او غير
‏طبيعية اخري عند الموضع الحالي . قد ينجز هذا عند اي من مواضع المركب المضاد لتحسس
‏. من ثم تختار هذه المركبات باستخدام الطرق الموصوفة هنا لكي تحدد قدرتها لكي تثبط التعبير
‏عن الحمض النووي المستهدف .
ال في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ¢ او التكامل ما بين المركب المضاد لتحسس و المادة المستهدفة من حوالي ‎Eon‏ حوالي 60 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ؛ او التكامل من حوالي ‎6١‏ #إلى حوالي ‎LY‏ في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ؛ او التكامل من حوالي ٠لا‏ #إلى حوالي 80 / . © في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ؛ او التكامل من حوالي 80 #إلى حوالي
Lan ‏في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل » او التكامل من حوالي‎ . 2 ٠ ؛ حوالي ‎LAY‏ » حوالي 44 7 » حوالي 46 7 ؛ حوالي 57 7 ؛ حوالي 497 7 » حوالي 58 7 » حوالي 49 م او حوالي ‎٠٠١‏ 7 . يكون المركب مضاد التحسس قابل لتهجين بشكل متخصص عند ارتباط مركب مع الحمض ‎٠‏ النووي المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية لحمض النووي المستهدف لكي تسبب فقد النشاط و توجد درجة كافية لاكتمال لكي تتجنب الارتباط الغير محدد لمركب المضاد لتحسس بتسلسلات الحمض النووي الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يطلب الارتباط الخاص . تشمل هذه الظروف اي الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات داخل الجسم او المعالجة العلاجية و الظروف التي فيها تنجز التقديرات في حالة التقديرات في المعمل . ‎١‏ يكون المركب المضاد لتحسس سواء ‎RNA ¢ DNA‏ ؛ الممتزج جينيا ؛ المستبدل ؛ الخ قابل لتهجين بشكل محدد عند ارتباط مركب جزيء ‎DNA‏ او ‎RNA‏ المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية مع ‎DNA‏ او ‎RNA‏ المستهدف لكي تسبب فقد المنفعة ؛ و توجد درجة كافية لتكامل لكي تتجنب الارتباط الغير متخصص لمركب المضاد لتحسس بالتسلسلات الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يتطلب الارتباط المحدد اي تحت الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات في ‎Sai ‏الجسم او المعاملة العلاجية و في حالة التقديرات في المعمل تحت الظروف التي فيها‎ ٠ . ‏التقديرات‎ ‏في التمثيل ؛ استهداف 5018 شاملة بدون حصر تسلسلات مضادة لتحسس التي تعرف و‎ ‏؛ التهجين ؛ الخ ؛ واحد او اكثر من التسلسلات‎ PCR ‏تتمدد باستخدام على سبيل المثال‎ ‏و ما شابه ؛ و تعدل تعبير او وظيفة‎ YA - ١١ : ‏الموضوعة سابقا كارقام التعريف المتسلسلة‎
‎SCNA‏ . في هذا ‎Jill‏ ؛ يرتب تعبير او وظيفة تصاعديا بالمقارنة بالتحكم . في التمثيل ؛ ترتب تنازليا التعبير او الوظيفة بالمقارنة بالتحكم . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات تسلسلات الحمض النووي الموضوعة سابقا كارقام التعريف المتسلسلة : 9 — 94 شاملة التسلسلات مضادة لتحسس التي تعرف و تتمدد باستخدام ‎٠‏ على سبيل المثال ‎PCR‏ ؛ التهجين ؛ الخ . يمكن ان تتضمن اوليجونيكلوتيدات هذه واحد او اكثر من تنيكلوتيدات المعدلة ؛ الاجزاء الاقصر او الاطول ؛ الروابط المعدلة و ما شابه . امثلة الروابط المعدلة او ترابطات نيكلوتيد الداخلية تتضمن فوسفور اوثيوات ‎phosphorothioate‏ « فوسفورو ثنائي ثيوات ‎phosphorodithioate‏ او ما شابه . في التمثيل ؛ تتضمن نيكلوتيدات مشتقات فوسفورية ‎phosphorus derivative‏ . قد يكون المشتق الفوسفوري ( او مجموعة ‎٠‏ الفوسفات المعدلة(00ع ‎(modified phosphate‏ التي قد تلتحق بالسكر او جزيء المناظر لسكر ‎sugar analog moiety‏ في اوليجونيكلوتيدات المعدلة طبقاإلى الاختراع الحالي عبارة عن احادي فوسفات ‎monophosphate‏ ء ثنائي فوسفات ‎diphosphate‏ ؛ ثلاثي فوسفات ‎triphosphate‏ ¢ الكيل فوسفات ‎alkylphosphate‏ » الكان فوسفات ‎alkanephosphate‏ ¢ فوسفور اوثيوات و ما شابه . تحضير نظائر الفوسفات ‎phosphate analogs‏ الملاحظة سابقا و دمجها في نيكلوتيدات ¢ ‎١‏ نيكلوتيدات معدلة و اوليجونيكلوتيدات بحد ذاتها تكون معروفة ايضا و لا تحتاج وصفها هنا . ايضا يستخدم تخصص و حساسية مضاد التحسس بواسطة ‎ells)‏ الماهرون بالمجال لاستخدامات العلاجية . تم استعمال اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كجزيئيات علاجية في معالجة الحالات المرضية قي الحيوانات و البشر . تم تناول اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بامان و فعالية لبشر و التجارب الطبية العديدة تكون مستمرة حاليا . انه ينشاء هكذا و بالتالي ‎YS‏ بانه يمكن ان تكون اوليجونيكلوتيدات عبارة عن تعديلات علاجية مفيدة التي يمكن ان تركب لكي تكون مفيدة في مدي المعالجة لمعاملة الخلايا ؛ الانسجة و الحيوانات ؛ على وجه التحديد البشر في تمثيلات الاختراع الحالي ؛ مركبات المضادة لتحسس الاوليجوميرية ؛ على وجه الخصوص اوليجونيكلوتيدات ترتبط بجزيئيات الحمض النووي المستهدف و تعدل التعبير و / او وظيفة fo ‏الجزيئيات المشفرة بالجين المستهدف . على سبيل المثال تتضمن وظائف 0118 لكي تتداخل‎ ‏تتداخل تتضمن جميع الوظائف الحيوية مثل على‎ (SIRNA ‏التضاعف و النسخ . وظائف‎
SIRNA ‏تزاوج‎ « RNA ‏لموضع نسخ البروتين ؛ نسخ البروتين من‎ RNA ‏سبيل المثال انتقال‎ ‏و النشاط التحفيزي الذي قد يعشق في او يسهل بواسطة‎ mRNA ‏تنتج واحد او اكثر من انواع‎ . ‏قد ترتب تصاعديا الوظائف او تثبط اعتمادا على الوظائف المطلوبة‎ . RNA © oligomeric ‏تشمل المركبات المضادة لتحسس المركبات الاوليجوميرية المضادة لتحسس‎ ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ¢ اوليجونيكلوتيدات التسلسل الموجه‎ » antisense compounds ‏؛ مواد التزاوج المتبادلة ؛ البادئات ؛ المسابير و‎ (EGS) external guide sequence ‏الخارجي‎ ‏التي تهجن بجزء على الاقل من حمض نووي مستهدف . في حد‎ (AY) ‏المركبات الاوليجوميرية‎ ‏ذاته ؛ قد تدخل هذه المركبات في شكل مركبات احادية الخيط ؛ مزدوجة الخيط ؛ احادية الخيط‎ ٠ ٠ ‏بشكل جزئي او اوليجوميرية دائرية‎ ‏يمكن ان يكون استهداف المركب المضاد لتحسس لجزيء الحمض النووي الخاص في سياق‎ ‏تبداء العملية مع تماثل الحمض‎ sale . ‏الاختراع الحالي عبارة عن عملية متعددة الخطوات‎ ‏النووي المستهدف الذي يعمل لكي يعدل . على سبيل المثال قد يكون الحمض النووي المستهدف‎ ‏المنسوخة من الجين ) الذي يرتبط التعبير مع‎ MRNA ‏هذا عبارة عن جين خلوي ( او‎ 00 ‏الاضطراب الخاص او الحالة المرضية او جزيء الحمض النووي من العامل المعدي . في‎ ‏اليوابات‎ » Sodium channel ‏الاختراع الحالي ؛ يشفر الحمض النووي المستهدف قناة الصوديوم‎ . (SCNA) ‏الوحدة الثانوية الفا‎ ¢ voltage-gated ‏ذات الجهد الكهربائي‎ ‏قطاع او موضع‎ JAY) ‏العملية المستهدفة تحديد منطقة مستهدفة واحدة على‎ Jodi ‏عادة ايضا‎ Yo ‏ضمن الحمض النووي المستهدف لتفاعل المضاد لتحسس لكي يحدث بحيث سيؤديإلى التأثير‎ ‏تعديل التعبير + ضمن سياق الاختراع الحالي ؛ يعرف مصطلح المنطقة كجزء من‎ Jie ‏المطلوب‎ ‏الحمض النووي المستهدف ذو تركيب متماثل واحد على الاقل ؛ وظيفة او خاصية . ضمن‎ ‏مناطق الاحماض النووية المستهدفة تكون عبارة عن قطاعات . تعرف القطاعات كاجزاء اصغر‎
£1 او ثانوية لمناطق ضمن الحمض النووي المستهدف . تعرف المواضع كما هو مستخدم في الاختراع الحالي كمواضع ضمن الحمض النووي المستهدف . في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بالتسلسلات المضادة لتحسس الطبيعية لقناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SONA)‏ و تعدل التعبير © و / او الوظيفة . 80718 ( رقم التعريف المتسلسل : ‎١١ - ١‏ ) . تشمل امثلة التسلسلات المضادة لتحسس ارقام التعريف المتسلسلة : ‎١١‏ - 78 . تشمل امثلة الاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ارقام التعريف المتسلسلة : 9 - 34 . في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواحد او اكثر من قطاعات متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ و ‎٠‏ تعدل التعبير و / او الوظيفة ‎SCNA‏ . تتضمن القطاعات خمسة نيكلوتيدات متتالية على الاقل من متعدد نيكلوتيدات الحساسة او المضادة لتحس ‎SCNA‏ . في التمثيل ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس خاصة لتسلسلات المضادة لتحسس الطبيعية ‎SCNA‏ حيث تعدل ارتباط اوليجونيكلوتيدات التسلسلات المضادة لتحسس الطبيعية ‎SCNA‏ التعبير و / او وظيفة ‎SCNA‏ . ‎: ‏في التمثيل ؛ تتضمن مركبات اوليجونيكلوتيد التسلسلات المذكورة سابقا كارقام تعريف متسلسلة‎ ١
JU ‏؛ تسلسلات المضادة لتحسس التي تعرف و تتمدد ؛ باستخدام على سبيل‎ 46 — 4 ‏؛ التهجين » الخ . يمكن ان تتضمن اوليجونيكلوتيدات هذه واحد او اكثر من نيكلوتيدات‎ PCR ‏المعدلة ؛ الاجزاء الاقصر او الاطول ؛ الروابط المعدلة و ما شابه . تتضمن امثلة الروابط‎ ‏المعدلة او ترابطات نيكلوتيد الداخلية فوسفوراوثيوات ؛ فوسفورو ثنائي ثيوات او ما شابه . في‎ ‎٠‏ التمثيل ؛ تتضمن نيكلوتيدات مشتق الفوسفور . مشتق الفوسفور (او مجموعة الفوسفات المعدلة) التي قد تلتحق بالسكر او جزيء مناظر لسكر في اوليجونيكلوتيدات المعدلة طبقاإلى الاختراع ‎al)‏ قد تكون عبارة عن احادي الفوسفات ؛ ثنائي فوسفات ؛ ثلاثي فوسفات ؛ الكيل فوسفات ؛ الكان فوسفات ؛ فوسفورو ثيوات و ما شابه . تحضير نظائر الفوسفات الملاحظة سابقا و دمجها
في نيكلوتيدات و نيكلوتيدات المعدلة و اوليجونيكلوتيدات سابقا تكون معروفة ايض و ليس من الضروري وصفها هنا .
كما هو معروف بالمجال ؛ بشكل نموذجي يكون كودون بداية الانتقال عبارة عن 0 - ‎AUG‏ ( في جزيئيات ‎mRNA‏ المنسوخة » ©" - ‎ATG‏ في جزيء ‎DNA‏ المناظر ) ¢ و ايضا يشارالى © كودون بداية الانتقال ‎Jie‏ كودون ‎AUG‏ ؛ و كودون البداية ‎start codon‏ او كودون بداية ‎AUG‏ . يكون لمعظم الجينات كودون ابتدائي انتقالي ذو *” - ‎GUG‏ تسلسل ‎١ 0170 - © « RNA‏ 6’ - 10106 او 8 - ‎AUA‏ » 0 - 200 و 70 - 0106 تم عرضها لكي تعمل في الجسم . هكذا و بالتالي يمكن ان تتضمن مص طلحات كودون الابتدائي الانتقالي و كودون البداية تسلسلات كودون كثيرة ‏ حتي من خلال حمض الامينو الابتدائي ‎initiator amino acid‏ في كل ‎٠‏ مثال يكون بشكل نموذجي ‎Ble‏ عن ميثونين ( في حقيقة النواة ‎(eukaryotes‏ او فورميل ميثونين ‎formylmethionine‏ ( في اولية النواة ‎prokaryotes‏ ) . قد يكون لجينات حقيقة النواة و اولية النواة ‎cpl‏ او اكثر من كودونات البداية المتبادلة ‎alternative start codons‏ » اي واحد الذي قد يستخدم بشكل تفضيلي لبداية الانتقال في نوع الخلية الخاص او النسيج او تحت المجموعة الخاصة من الظروف . في سياق الاختراع ؛ يشير كودون البداية او كودون بداية الانتقالإلى ‎٠‏ كودون ‎translation initiation codon‏ او كودونات التي تستخدم في الجسم لكي تبداء انتقال ‎mRNA‏ المنسوخة من جين مشفر قناة الصوديوم ‎gene encoding Sodium channel‏ ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SONA)‏ ؛ بغض النظر عن تسلسلات هذه الكودونات . قد يكون لكودون انتهاء الانتقال ( او كودون التوقف ) لجين واحد من ثلاث تسلسلات اي ©* - ‎UAG =’ « UAA‏ و 70 - ‎UGA‏ ( تسلسلات ‎DNA‏ المناظرة تساوي
) ‏على التوالي‎ TGA - 8 sTAG—"0 » TAA-"0 0 ٠ ‏او‎ mRNA ‏مصطلحات منطقة كودون البداية و منطقة كودون الابتدائي الانتقالي يشيرالى جزء‎ ‏نيكلوتيد متصل في اما اتجه ( اي *” او ©” ) من‎ ٠٠ - YO ‏الجين الذي يتضمن من حوالي‎ ‏كودون الابتدائي الانتقالي . بشكل مشابه ؛ تشير المصطحات منطقة كودون التوقف و منطقة‎ or — Yo ‏هذا او الجين الذي يتضمن من حوالي‎ mRNA ‏من‎ eda ‏كودون نهائية الانتقالإلى‎
نيكلوتيد متصل في اما اتجه ( اي ©؛ او ؟” ) من كودون انتهاء الانتقال . بشكل لاحق + تكون منطقة كودون البداية ( او منطقة كودون ابتدائي انتقالي ) و منطقة كودون التوقف ‎stop codon‏ ‎region‏ ) او منطقة كودون انتهاء الانتقال ) عبارة عن مناطق التي قد تستهدف بشكل مؤثر مع المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع الحالي .
‎٠‏ اطار القراءة المفتوح ‎(ORF) open reading frame‏ او منطقة التشفير ‎coding region‏ التي تكون معروفة في المجال و تشيرالى المنطقة ما بين كودون الابتدائي الانتقالي و الكودون النهائي الانتقالي و ايضا يكون عبارة عن المنطقة التي تستهدف بشكل مؤثر . ضمن سياق الاختراع الحالي ؛ تكون المنطقة المستهدفة عبارة عن المنطقة الجينية البينية متضمنة كودون بداية او نهاية الانتقال لاطار القراءة المفتوح ‎(ORF)‏ لجين.
‎٠‏ المنطقة المستهدفة الاخري تشمل *' - منطقة غير منتقلة (©1178) ؛ و المعروفة بالمجال لكي تشيرالى جزء ‎mRNA‏ في اتجه ©" من كودون بداية الانتقال و هكذا و بالتالي شاملة نيكلوتيدات ما بين موضع الحد الاعلى 570 كودون بداية الانتقال ‎mRNA‏ ( او نيكلوتيدات المناظرة على الجين ) . لا تزال تشمل المنطقة المستهدفة الاخري ‎°F‏ - المنطقة الغير منتقلة ‎(UTR °F)‏ ¢ و المعروفة بالمجال لكي تشيرالى جزء ‎mRNA‏ في اتجه ‎TT‏ من كودون انتهاء الانتقال ؛ و هكذا
‎ve‏ و بالتالي شاملة نيكلوتيدات ما بين كودون انتهاء الانتقال و النهاية ؟” الخاصة ب ‎mRNA‏ ( او نيكلوتيدات المناظرة على الجين ) . يتضمن موضع الحد الاعلى *” الخاص ب ‎mRNA‏ مادة متبقية جوانوسين معالجة بالميثيل ‎N7‏ المرتبطة بالمادة المتبقية 70 - كثير من ‎mRNA‏ عن طريق 70 — 70 - رابطة ‎SOG‏ فوسفات ‎triphosphate linkage‏ . تعتبر منطقة الحد الاعلى 0 من ‎mRNA‏ لكي تشمل التركيب الحد الاعلى ‎Te‏ بالاضافةإلى ‎٠٠‏ نيكلوتيد الاول بجوار موضع
‎٠‏ الحد الاعلى . تكون المنطقة المستهدفة الاخري لاختراع الحالي عبارة عن منطقة الحد الاعلى 70 بالرغم من بعض نسخ ‎mRNA‏ حقيقية النواة تتقل بشكل مباشر ؛ يحتوي الكثير على واحد او اكثر من المناطق ؛ المعروفة كانترونات ‎introns‏ التي تقطع من النسخ قبل نقلها . تعرف المناطق الباقية ( و لذلك المنقولة ) مثل اكسونات و تقترن سوية لكي تكون تسلسل ‎mRNA‏
£9
المتصل . في هذا التمثيل ؛ تكون مواضع الاقتران المستهدفة اي نقاط اتصال الانترون - الاكسون او نقاط اتصال الاكسون — الاتترون ‎intron-exon junctions‏ مفيدة على وجه الخصوص في الحالات حيث يتضمن الاقتران الشاذ في المرض او حيث يتضمن الانتاج المتزايد لمنتج المقترن الخاص في المرض . نقطة الاتصال الدمج الشاذة نتيجة اعادة ترتيب او حذف © تكون عبارة عن التمثيل الاخر لموضع المستهدف . نسخ ‎mRNA‏ المنتجة عن طريق عملية اقتران اثنين ( او اكثر ) ‎mRNAs‏ من مصادر الجين المختلفة تعرف مثل التسخ الاندماج ‎fusion transcripts‏ . يمكن ان تستهدف الانترونات بشكل مؤثر باستخدام المركبات المضادة
لتحسس المستهدفة على سبيل المثال ‎DNA‏ او ‎mRNA‏ الاولي . في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لمناطق المشفرة و / او الغير مشفرة
. ‏ا لمتعدد نيكلوتيد المستهدف و تعدل تعبير و / او وظيفة الجزيء المستهدف‎ ٠ ‏في التميل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بمتعدد نيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ . ‏الطبيعية و تعدل التعبير و / او وظيفة الجزيء المستهدف‎ sense ‏في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بمتعدد نيكلوتيدات الحساسة‎ . ‏و تعدل التعبير و / او وظيفة الجزيء المستهدف‎ polynucleotides
‎١‏ يمكن ان تنتج نسخ ‎RNA‏ البديلة من نفس منطقة الوراثية ‎genomic region‏ من ‎DNA‏ . عموما تعرف النسخ البديلة هذه مثل المتغايرات . بشكل محدد بدرجة اكثر ¢ تكون متغايرات ‎mRNA‏ ‏الاولي عبارة عن النسخ المنتجة من نفس ‎DNA‏ الوراثي التي تختلف عن النسخ الاخري المنتجة من نفس ‎DNA‏ الوراثي اما موضع البداية او التوقف و تحتوي على التسلسل الانتروني او الاكسوني .
‎To‏ عند قطع واحد او اكثر من مناطق الاكسون او الانترون او اجزاء منها اثناء التزاوج ؛ تنتج متغايرات ‎mRNA‏ الاولي متغايرات ‎mRNA‏ اصغر . بشكل لاحق ؛ متغايرات ‎mRNA‏ تعالج متغايرات ‎mRNA‏ الاولية و كل متغاير ‎mRNA‏ اولي فريد يجب ان ينتج دائما متغاير ‎mRNA‏ ‏فريد كنتيجة التزاوج . ايضا تعرف متغايرات ‎mRNA‏ هذه كمتغايرات تزاوج بديلة . في ‎Alla‏ عدم حدوث متغاير ‎MRNA‏ الاولي و من ثم تكون متغاير ‎mRNA‏ الاولي متماثلإلى متغاير ‎mRNA‏
يمكن ان تنتج المتغايرات من خلال استخدام الاشارات البديلة لكي تبداء او توقف النسخ . يمكن ان تمتلك ‎mRNAs‏ الاولي و ‎MRNAS‏ اكثر من كودون بداية واحد او كودون توقف . المتغايرات التي تنشاء من ‎mRNA‏ الاولي و ‎mRNA‏ التي تستخدم كودونات البداية البديلة تكون معروفة ‎Jie‏ متغايرات البداية البديلة الخاصة ب ‎mRNA‏ الاولي او ‎mRNA‏ . تكون تلك النسخ © التي تستخدم كودون توقف البديل معروف كمتغايرات توقف بديلة الخاص ب ‎mRNA‏ الاولي او ‎mRNA‏ . تكون النوع الخاص الاخر لمتغاير التوقف البديل عبارة عن متغاير متعدد أ الذي فيه النسخ العديدة الناتجة من الاختيار البديل لواحد من اشارات التوقف متعددة أ بمكائن النسخ ؛ و بذلك تنتج النسخ التي تنتهي عند مواضع متعددة أ فريدة . ضمن سياق الاختراع ؛ انواع المتغايرات الموصوفة هنا تكون ايضا عبارة عن تمثيلات الاحماض النووية المستهدفة .
‎٠‏ الاماكن المحددة على الحمض النووي المستهدف التي تعرف تهجين مركبات المضادة لتحسس ‎Jie‏ جزءٍ طويل 0 - نيكلوتيد على الاقل لمنطقة المستهدفة التي تستهدف المركب المضاد لتحسس النشط . بينما تذكر التسلسلات الخاصة لقطاعات المستهدفة النموذجية المحددة سابقا هنا ؛ سيدرك الشخص الماهر بالمجال بانه هذه تساعد لكي توضح و توصف التمثيلات الخاصة ضمن مجال
‎٠‏ الاختراع الحالي . تكون القطاعات المستهدفة الاضافية مميزة بسهولة بشخص ذو المهارةٍ العادية بالمجال من منظور الكشف الحالي . تعتبر © - ‎٠١‏ نيكلوتيد قطاعات مستهدفة في الطول متضمنة امتداد © نيكلوتيدات متتالية على الاقل مختارة من ضمن قطاعات المستهدفة المفضلة التوضيحية تعتبر لكي تكون مناسبة لاستهداف ايضا .
‎“٠‏ يمكن ان تشمل القطاعات المستهدفة تسلسلات ‎DNA‏ او ‎RNA‏ التي تتضمن 0 نيكلوتيدات متتالية على الاقل من 70 - طرفية لواحد من قطاعات مستهدفة مفضلة توضيحية (نيكلوتيدات المتبقية على ان تكون امتداد متتالي لنفس ‎DNA‏ او ‎RNA‏ تبداء بشكل مباشر ضد اتجه التيار لطرف المنتهي 0 لقطاع المستهدف و تستمر حتي ‎DNA‏ او ‎RNA‏ تحتوي على حوالي 0 - ‎٠‏ نيكلوتيدات ‎nucleotides‏ ( . بشكل مشابه ؛ تمثل قطاعات مستهدفة مفضلة بتسلسلات
1ت
‎DNA‏ او ‎RNA‏ التي تتضمن 0 نيكلوتيدات متتالية على الاقل من المنتهي ‎TY‏ لواحد من
‏قطاعات مستهدفة مفضلة توضيحية (نيكلوتيدات الباقية على ان تكون عبارة عن الامتداد
‏المتتالي لنفس ‎DNA‏ او ‎RNA‏ تبداء بشكل مباشر في اتجه التيار لطرف المنتهي ”” لقطاع
‏المستهدف و تستمر حتي ‎DNA‏ او ‎RNA‏ تحتوي على حوالي © - ‎٠٠١‏ نيكلوتيدات ) . سيكون ‎oo‏ الشخص الماهر بالمجال المسلح مع القطاعات المستهدفة الموضحة هنا قادر و بدون تجريب
‏غير ضروري لكي تعرف القطاعات المستهدفة المفضلة الاخري .
‏واحد او اكثر من المناطق المستهدفة ؛ القطاعات او المواضع تم تعريفها ؛ و تختار المركبات
‏المضادة لتحسس التي تكون مكملة بشكل كافي لمستهدف اي تهجن بشكل ‎AK‏ و مع تخصص
‏كافي لكي تعطي التأثير المطلوب .
‎. ‏في تمثيلات الاختراع ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات بالخيط المضاد لتحسس لمستهدف الخاص‎ ٠ ‏تكون اوليجونيكلوتيدات عبارة عن © نيكلوتيدات على الاقل في الطول و يمكن ان تحضر حيث‎ ‏تستهدف كل من اوليجونيكلوتيد التسلسلات المتداخلة حيث تحضر اوليجونيكلوتيدات لكي تغطي‎ ‏الطول الكامل لمتعدد نيكلوتيد المستهدف . ايضا يشمل المستهدف المناطق المشفرة بالاضافةإلى‎ . ‏المناطق الغير مشفرة‎
‎vo‏ في التمثيل ¢ انه يفضل لكي تستهدف احماض نووية خاصة بواسطة اوليجونيكلوتيدات مضادة لتحسس . يكون استهداف المركب المضاد لتحسس لحمض النووي الخاص عبارة عن عملية متعددة الخطوات . عادة تبداء العملية مع تعريف تسلسل الحمض النووي الذي يعمل لكي يعدل . على سبيل المثال قد يكون هذا عبارة عن جين خلوي ( او ‎MRNA‏ منسوخ من الجين ) التي يرتبط بالتعبير مع الاضطراب الخاص او الحالة المرضية او متعدد نيكلوتيد ‎al)‏ مشفر مثل
‎. (ncRNA) ‏مشفر‎ yall RNA ‏على سبيل المثال‎ Yo ‏التي تنقلإلى البروتينات‎ (mRNAs) messenger ‏الناقل‎ RNAs - ١ JRNAs ‏ان تصنف‎ (Sa ncRNAs . (ncRNAs) non-protein-coding ‏المشفر الغير بروتيني‎ RNAs - ¥ ‏و‎ proteins ‏وحدات النسخية‎ antisense transcripts ‏الدقيق ؛ و النسخ المضادة لتحسس‎ RNAs ‏تتضمن‎ ‏المحتوية على كثافة عالية لكودونات التوقف و تفتقرالى‎ (TU) Transcriptional Units ‏الاخري‎ oY - ‏كثيرة تظهر لكي تبداء من المواضع الاولية في ؟”‎ neRNAs . ‏اي اطار قراءة مفتوح شامل‎ ‏غالبا تكون‎ . protein-coding loci ‏لمكان المشفر البروتيني‎ ) UTRs ‏المناطق الغير منتقلة ( ؟”‎ ‏نادرة و نصفها على الاقل من 00812788 الذي تم تسلسله بواسطة كونسورتيوم‎ ncRNAs ‏الظاهر لكي تكون غير معالجة بمتعدد ادينيل . يكون لدي باحثون‎ FANTOM consortium ‏الذي يعالج‎ polyadenylated ‏معالجة بمتعدد ايدنيل‎ mRNAs ‏عديدون اسباب واضحة مركزة على‎ ©
RNAS ‏حديثا ؛ انه تم التوضيح بانه قد تكون مجموعة من‎ «cytoplasm ‏و يرسلإلى سيتوبلازم‎ ‏النووي غير معالجة بمتعدد ادينيل كبيرة جدا ؛ و التي ترفع هذه النسخ الكثيرة مما يسمي‎ ncRNAs ‏تكون الالية التي بواسطته قد ينظم‎ . intergenic regions ‏بالمناطق الجينية الداخلية‎ ‏التي تعمل بالتزاوج‎ RNAs . ‏مع النسخ المستهدفة‎ base pairing ‏التعبير الجيني بالتزاوج القاعدي‎ ‎٠‏ القاعدي يمكن ان تجمع ‎RNAS - ١‏ مشفرة سيس ‎cis‏ التي تشفر عند نفس الموضع الجيني ‎genetic location‏ ؛ و لكن على الخيط المقابل الخاص ب ‎RNAs‏ التي تعمل عنده و لذلك تعرض التكامل الممتاز لمستهدف ؛ و 7 - ‎RNAS‏ المشفرةٍ الانتقالية التي تشفر عند الموضع الكروموسومي ‎chromosomal location‏ المميز عن ‎RNAs‏ التي تعمل عنده و عموما لا تبدي احتمالية تزاوج قاعدي ممتاز مع موادها المستهدفة . ‎٠‏ بدون الرغبة بالارتباط بالنظرية ؛ قد يبدل اضطراب متعدد نيكلوتيد المضاد لتحسس بالاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس الموصوفة هنا التعبير ‎RNAs‏ الناقل الحساس المناظر . على اية حال ؛ يمكن ان يكون هذا التنظيم مخالف ( نتائج الاسقاط المضادة لتحسس في ارتفاع ‎RNA‏ الناقل ) او الموافق ( الاسقاط المضاد لتحسس يؤديإلى تقليل ‎RNA‏ الناقل المصاحب ) . في هذه الحالات ؛ يمكن ان تستهدف اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لاجزاء المتداخلة او ‏© الغير متداخلة لنسخة المضادة لتحسس المؤديةإلى الاسقاط او الحجز . يمكن ان يستهدف مضاد التحسس المشفر بالاضافةإلى الغير مشفر في الاسلوب المتماثل و اما تكون الفئة قادرة على تنظيم نسخ الحساسة المناظرة اما في الاسلوب المتوافق او المخالف . الخطط التي تستعمل في تعريف اوليجونيكلوتيدات الجديدة لاستخدام مقابل المستهدف يمكن ان يكون معتمد بصفة اساسية or ‏المضادة لتحسس بواسطة اوليجونيكلوتيدات مضادة لتحسس او اي‎ RNA ‏على اسقاط نسخ‎ . ‏وسائل اخري لتعديل المادة المستهدفة المطلوبة‎ ( ‏في حالة التنظيم المخالف ؛ ينشط اسقاط نسخة مضادة لتحسس التعبير عن الجين‎ : ١ ‏الخطة‎ ‏التحسس ) التقليدي . يجب ان يشفر الجين اللاحق لمادة المستهدفة العقاقيرية المعروفة او‎ ‏شادة‎ Jad ‏بشكل معقول‎ Slag ‏الافتراضية ؛ و من ثم اسقاط الجزءٍ المضاد المضاد لتحسس قد‎ oo ‏ا‎ .enzyme stimulant ‏أو محفز الاتزيم‎ receptor agonist ‏المستقبل‎ ‏التنظيم المخالف ؛ قد يسقط هذا بشكل مصاحب كل من النسخ المضادة‎ Alla ‏الخطة ؟ : في‎ . ) ‏لتحسس او الحساسة و بذلك تنجز الانخفاض التعاوني لتعبير الجيني التقليدي ( الحساس‎ ‏على سبيل المثال في حالة ؛ يستخدم اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس لكي ينجز الاسقاط ؛ و من‎ ‏ثم يمكن ان تستخدم هذه الخطة لكي تستعمل اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس المستهدف لنسخة‎ ٠ ‏الحساسة و اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس الاخر لنسخة المضادة لتحسس المناظرة او‎ ‏بقوة الفردية التي تستهدف بشكل متزامن نسخ التحسس‎ ABLE ‏اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس‎ . antisense transcripts ‏او المضادة لتحسس المتداخلة‎ ‏طبقاإلى الاختراع الحالي ؛ تشمل المركبات المضادة لتحسس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎
SIRNA ‏؛ مركبات‎ (EGS) ‏اوليجونيكلوتيدات تسلسل التوجيه الخارجي‎ ¢ ribozymes ‏ريبوزيمات‎ «Ve ‏و المركيات‎ SIRNA ‏مركبات‎ Jie (RNA) ‏المتداخلة فردية او مزدوجة الخيط‎ RNA ‏مركبات‎ » ‏الاوليجيوميرية الاخري التي تهجن بجزءٍ على الاقل من الحمض النووي المستهدف و تعدل‎ ‏او‎ RNA ‏؛ شبه‎ DNA ‏؛ شبه‎ RNA « DNA ‏وظيفتها . في حد ذاته ؛ انها قد تكون عبارة عن‎ ‏مخاليط منها او قد تكون انتقالات وراثية لواحد او اكثر من هذه . قد تكون هذه المركبات عبارة‎ ‏عن مركبات اوليجوميرية دائرية او دبوسية الشعر فردية الخيط ؛ مزدوجة الخيط و قد تحتوي‎ » ‏على العناصر التركيبية مثل النتؤات الداخلية او الطرفية ؛ التوافق السيء او الحلقات . تحضر‎ ‏المركبات المضادة لتحسس بشكل روتيني بشكل خطي و لكن يمكن ان ترتبط او تحضر بطريقة‎ ‏اخري لكي تكون دائرية و / او متفرعة . يمكن ان تشمل المركبات المضادة لتحسس المنشاءات‎ ‏على سبيل المثال خيطين مهجنين لكي تكون المركب مزدوج الخيط بشكل كامل او جزثي او‎ Jie of
الخيط الفردي مع التكامل الذاتي الكافي لكي تسمح بتهجين و تكوين المركب مزدوج الخيوط
‎double-stranded compound‏ بشكل كامل او ‎(Ais‏ . يمكن ان يرتبط خيطين بشكل داخلي
‏ض مغادرة ؟” او ‎To‏ طرفية او يمكن ان ترتبط لكي تكون التركيب دبوسي الشعر المتصل او الحلقة
‏. قد يحتوي التركيب دبوسي الشعر ‎hairpin structure‏ على التعلدق العلوي على اما ‎ge‏
‎٠‏ المنتهية المنتجة لامتداد صفة فردية الخيط . بشكل اختياري يمكن ان تشمل المركبات مزدوجة
‏الخيط التعلدقات العلوية على النهايات . يمكن ان تشمل التعديلات ‎(AY)‏ المجموعات المقترنة الملتحقة بواحد من الطرفية ؛ مواضع نيكلوتيد المختارة ؛ مواضع السكر او واحد من ‎Leds)‏
‏نيكلوسيد داخلية ‎internucleoside linkages‏ . بشكل بديل ؛ يمكن ان ‎hip‏ خيطين عن طريق
‏جزيء الحمض الغير نووي ‎non-nucleic acid moiety‏ او مجموعة الرابط ‎linker group‏ . عند
‎٠‏ تكوينها من خيط واحد فقط ؛ يمكن ان تأخذ ‎dSRNA‏ شكل الجزيء من نوع دبوسي الشعر ذاتي
‏التكملة التي تضاعف الخلفية على نفسها لكي تكون المتضاعف . هكذا و بالتالي ؛ يمكن ان
‏يكون ‎dSRNAS‏ مزدوجة الخيوط بشكل جزئِي او كامل . يمكن ان ينجز التعديل الخاص لتعبير
‏الجيني بالتعبير الثابت لدبابيس الشعر ‎dSRNA‏ في السلالات الخلوية المتحولة ‎transgenic Li)‏
‎«cell lines‏ على اية حال في بعض التمثيلات ؛ يكون التعبير الجيني او الوظيفة مرتبة
‎٠٠‏ تصاعديا . عند تكوينها من خيطين او خيط فردي الذي تؤخذ شكل خلفية مزدوجة الجزيء من
‏النوع دبوسي الشعر ذاتي التكملة على نفسه لكي تكون المتضاعف ؛ و يكون خيطين ( او
‏المناطق المكونة لمتضاعف لخيط الفردي ) عبارة عن خيوط ‎RNA‏ تكميلية لزوج القاعدي في
‏اسلوب واطسون كريك ‎Watson-Crick fashion‏ .
‏عند ادخالهاإلى النظام ¢ قد تثير مركبات الاختراع عمل واحد او اكثر من الانزيمات او
‎٠‏ البروتينات التركيبية ‎Slstructural proteins‏ تؤثر على انشطار او التعديل الاخر لحمض
‏النووي المستهدف او قد تعمل عن طريق الاليات المعتمدة بصفة اساسية على الاقامة . عموما ؛
‏قد توصف الاحماض النووية ( شاملة اوليجونيكلوتيدات ) مثل - ‎DNA‏ ( اي عموما ذات واحد
‏او اكثر من سكريات ‎=F‏ ديوكسي ‎2-deoxy sugars‏ و عموما قواعد 1 بدلا من لآ ) او مثل
‎RNA‏ ( اي عموما ذات واحد او اكثر من ؟” - هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ -2 او ؟” - سكريات
معدلة ‎2-modified sugars‏ و عموما القواعد ‎U‏ بدلا من 1 ) . يمكن ان تتخذ لوالب الحمض النووي ‎Nucleic acid helices‏ نوع واحد من التركيب © الاشكال أ- و ب- الشائعة كثيرا . انه يعتقد بانه عموما اوليجونيكلوتيدات التي لها التركيب ‎Jie‏ الشكل ب عبارة عن شبه ‎DNA‏ و تلك التي لها التركيب مثل الشكل أ عبارة عن مثل - ‎RNA‏ . في بعض التمثيلات ( الممتزجة جينيا ‎(chimeric ©‏ ؛ قد تحتوي المركب المضاد لتحسس كل من مناطق الشكل أ و ب . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات المطلوبة او المركبات المضادة لتحسس واحد على الاقل من : ‎RNA‏ المضاد لتحسس و ‎DNA‏ المضاد لتحسس ¢ اوليجونيكلوتيدات المضادة ‎Cat‏ ‏الممتزجة جينيا ؛ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس متضمنة الروابط المعدلة ؛ ‎RNA‏ المتداخلة ‎RNA ¢ (RNAI)‏ المتداخلة القصيرة ‎RNA ¢ (siRNA) short interfering RNA‏ المتداخلة ‎٠‏ الدقيقة ‎RNA » (miRNA)‏ المؤقتة الصغيرة ‎RNA (stRNA) small, temporal RNA‏ قصير دبوسي الشعر ) ‎(shRNA) short, hairpin RNA‏ ؛ تنشيط الجين محفز ‎RNA‏ الصغير ‎small‏ ‎RNAs « (RNAa) RNA-induced gene activation‏ التتشيطي الصغير ‎(saRNAs)‏ او مزائج منها . ايضا يمكن ان ينشط ‎dsRNA‏ التعبير الجيني ؛ و الالية التي سميت بتتشيط الجين المحفزالى ‎RNA ٠‏ الصغيرة او ‎RNAa‏ . يحث محفزات جين استهداف ‎dsRNAs‏ تنشيط الاستنساخي الكامن لجينات المصاحبة . تم التوضيح بانه ‎RNA‏ في الخلايا البشرية باستخدام ‎dSRNAS‏ التحضيري ؛ و المسمي بواسطة ‎RNAs‏ التنشيط الصغير ‎(5aRNAS)‏ . انه يكون غير معروف بشكل حالي سواء يحفظ 807828 في الكائنات الحية الاخري . ‎RNA‏ مزدوجة الخيط الصغيرة ‎(dSRNA)‏ مثل ‎RNA‏ المتداخل الصغير ‎(SIRNA)‏ و ‎RNA‏ ‏© الدقيق ‎(miRNA)‏ تم اكتشافها لكي تحث الالية المحفوظة المتطورةٍ المعروفة مثل ‎RNA‏ ‏المتداخل (نهلل8) . تؤدي ‎RNAT‏ دائماإلى ايقاف الجين عن طريق اعادة تشكيل الكروماتين ‎chromatin‏ لكي تقمع بذلك النسخ ؛ التحلل التكميني ‎mRNA degrading complementary‏ ار منع نقل البروتين . على اية حال ؛ في الامثلة الموصوفة بالتفصيل في قطاع الامثلة الذي يلي ‎٠‏ تعرض اوليجونيكلوتيدات لكي تزيد التعبير و / او الوظيفة قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد
الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ و منتجاتها المشفرة . ايضا قد يعمل ‎dsRNAs‏ مثل ‎RNAS‏ تتشيطية صغيرة ‎(saRNA)‏ . بدون الرغبة بالارتباط باي نظرية ؛ بالتسلسلات المستهدفة في محفزات الجين ؛ ستحث ‎saRNAs‏ التعبير الجيني المستهدف في الظاهرة المشارالىها ‎Jae‏ ‏تنشيط استتنساخي المحفزالى ‎(RNA2) dsRNA‏ . © في التمثيل ‎AN)‏ ؛ قد تستعمل القطاعات المستهدفة المفضلة المعرفة هنا في فحص المركبات
الاضافية التي تعدل التعبير متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ . تكون المعدلات عبارة عن تلك المركبات التي تقلل او تزيد التعبير لجزيء الحمض النووي المشفر ‎SCNA‏ و التي تتضمن ‎gia‏ 0 - نيكلوتيد على الاقل الذي يكون تكميلي لقطاع المستهدف المفضل . تتضمن طريقة الفحص خطوات تلامس قطاع
‎٠‏ مستهدف مفضل لجزيء الحمض النووي ‎nucleic acid molecule‏ المشفر لمتعدد نيكلوتيدات الحساسة او المضادة لتحسس الطبيعية ‎eSCNA‏ 2 واحد او اكثر من المعدلات المرشحة و اختيار واحد او اكثر من المعدلات المرشحة التي تقلل او تزيد تعبير متعدد نيكلوتيدات ‎SCNA‏ ‏المشفرة لجزيء الحمض النووي ‎Jia‏ ارقام التعريف المتسلسلة : 49 - 44 . عندما تعرض ‎aly‏ ‏المعدل المرشح او المعدلات تكون قادرة على تعديل ( مثل اما تقليل او زيادة ) التعبير متعدد
‎ve‏ نيكلوتيدات 5018المشفرة لجزيء الحمض النووي و من ثم قد يستعمل المعدل في دراسات الفحص الاخري لوظيفة متعدد نيكلوتيدات ‎SCNA‏ او لاستخدام ‎Jie‏ عامل ‎Jay‏ ؛ تشخيصي او علاجي وفقاإلى الاختراع الحالي . من الافضل ان يعدل تسلسل مضاد التحسس الطبيعي المستهدف وظيفة الجين المستهدف . على سبيل المثال ؛ جين ‎SCNA‏ ( مثل رقم الموافقة ‎NM‏ اتخ1محد ب اا
‎٠‏ الأخصنللتء ‎NM‏ ءا ص للا_تلصلخكلى ‎NM‏ للاخكت ب إلا لكالا ‎Y4YY NM ٠‏ ب ‎NM‏ غاما .ب ‎YL AVYY AF 11 NM‏ ( . في التمقيل ¢ تكون المادة المستهدفة عبارة عن متعدد نيكلوتيد مضاد التحسس لجين ‎SONA‏ . في التمثيل ؛ تستهدف اوليجونيكلوتيد المضادة التحسس تسلسلات الحساسة و / او المضادة لتحسس الطبيعية لمتعدد نيكلوتيدات ‎SCNA‏ ( مثل رقم الموافقة 113 15337 1111 ov لخبت ‎NM‏ حكنت ‎NM‏ كا ‎NM +o‏ لمكب ‎NM‏ الاك
AF ‏تصنت‎ NM ‏كامح‎ NM ¢ ++ Y4YY NM ‏لخدب‎ _NM « ‎go ) ٠١777‏ المتغايرات ؛ الاليلات و الاشكال المشابهة ؛ المشابهات ؛ المواد المتبادلة ؛ ‏المشتقات ؛ الاجزاء و التسلسلات التكميلية . من الافضل يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء ‎٠‏ مضاد لتحسس و تشمل المواد المستهدفة المناطق المشفرة و الغير مشفرة لمتعدد نيكلوتيدات ‎. ‏المضادة لتحسس و / او الحساسة‎ SCNA ‏ايضا قد تدمج القطاعات المستهدفة المفضلة طبقاإلى الاختراع الحالي مع مركبات المضادة ‏لتحسس المكملة الخاصة طبقاإلى الاختراع الحالي لكي تكون اوليجونيكلوتيدات مزدوجة الخيط ‏المستقرة ( المتضاعفة ) . ‎٠‏ تم عرض هذه الجزيئيات اوليجونيكلوتيد مزدوجة الخيوط في المجال لكي تعدل التعبير المستهدف و تنظم الانتقال بالاضافةإلى معالجة ‎RNA‏ عن طريق الالية المضادة لتحسس . علاوة على ذلك ¢ قد تعرض الجزيئيات مزدوجة الخيوط ‎double-stranded moieties‏ التعديلات الكيميائية . على سبيل المثال » تم عرض هذه الجزيئيات مزدوجة الخيط لكي تثبط المادة المستهدفة بالتهجين التقليدي لخيط المضاد لتحسس لمتضاعف المادة المستهدفة و بذلك تحث التحلل ‎. ‏للمادة المستهدفة‎ enzymatic degradation ‏الانزيمي‎ Ve ‏في التمثيل ؛ تستهدف اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ؛‎ ‏مثل على سبيل المثال رقم‎ ( (SONA) ‏البوابات ذات الجهد الكهربائي » الوحدة الثانوية الفا‎ 6 11 ‏ص الت بل "تخت‎ ¢ ++) 170277 NM ‏المرافقة‎ ‎CNM ‏كلاق نا لفكت بلص القت‎ NM Y4A:01 NM « ‎Ye‏ طافتت » ملل 4174 » طم ‎٠١3777‏ )ء و المتغايرات ؛ الاليلات ؛ الاشكال المشابهة ؛ المشابهات ؛ المواد المتبادلة ؛ المشتقات ؛ الاجزاء و تسلسلاتها التكميلية + من الافضل ان يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء مضاد ‎٠ antisense molecule Lund‏ oA ‏فقط و‎ SCNA ‏وفقاإلى تمثيلات الاختراع ؛ لا يحصر جزيء الحمض النووي المستهدف مع‎
SCNA ‏لكن تمتدإلى اي من الاشكال المشابهة ؛ المستقبلات ؛ المشابهات و ما شابه لجزيئيات‎
SCNA ‏في التمثيل ؛ يستهدف اوليجونيكلوتيد تسلسل مضاد التحسس الطبيعي لمتعدد نيكلوتيدات‎ ‏و اي‎ 78 - ١١ : ‏ء على سبيل المثال متعدد نيكلوتيدات المذكورة كارقام التعريف المتسلسلة‎ ٠ . ‏؛ مشابهاتها ؛ المواد المتبادلة ؛ مشتقاتها ؛ الاجزاء و التسلسلات التكميلية‎ alle ‏متغايرات‎ ‎. 4 = 9 : ‏تكون امثلة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مذكورة كارقام التعريف المتسلسلة‎ ‏في هذا التمثيل ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات تكميلية او تربط بتسلسلات الحمض النووي لمضاد‎ ‏؛ شاملة بدون حصر تسلسلات الحساسة و / او المضادة لتحسس الغير‎ SCNA ‏التحسس‎ ‎SCNA ‏تعدل التعبير و / او وظيفة جزيئيات‎ SCNA ‏مثشثفرةٍ المرتبطة مع متعدد نيكلوتيدات‎ ٠ nucleic ‏في هذا التمثيل ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات تكميلية او ترتبط بتسلسلات الحمض النووي‎ ‏؛ كما هو محدد سابقا لارقام التعريف‎ SCNA ‏لمضاد التحسس الطبيعي‎ acid sequences . SCNA ‏و تعدل التعبير و / او وظيفة جزيئيات‎ YA - ١١ : ‏المتسلسلة‎ ‏في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات تسلسلات 0 نيكلوتيدات متتالية على الاقل لارقام‎ ١ . SCNA ‏و تعدل التعبير و / او الوظيفة جزيئيات‎ 54 - VA : ‏التعريف المتسلسلة‎
SCNA ‏؛ شاملة الاعضاء العائلة ¢ المتغايرات‎ SCNA ‏تتضمن المواد المستهدفة لمتعدد نيكلوتيد‎
COU 80118 ‏؛ التسلسلات الغير مشفرة ميثيونين‎ SNPs ‏؛ شاملة‎ SCNA ‏المواد المتبادلة‎ ٠ ‏؛ متغايرات الانواع ؛ الاجزاء و ما شابه . من الافضل يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن‎ SCNA . antisense molecule ‏جزيء مضاد للتحسس‎ Y: ‏التحسس‎ alas RNA ‏في التمثيل ؛ اوليجونيكلوتيد مستهدفة متعدد نيكلوتيدات 50178 يتضمن‎ ‏المتداخل الدقيق‎ RNA « (SIRNA) ‏المتداخل القصير‎ RNA ¢ (RNAI) ‏المتداخل‎ RNA » ¢ (ShRNA) ‏القصير و دبوسي الشعر‎ RNA ‏او‎ (SRNA) ‏الصغير المؤقت‎ RNA « (miRNA) . (saRNA) ‏التتشيطي الصغير‎ RNA ‏او‎ (RNA) ‏الصغير‎ RNA ‏تنشيط الجين المحفزالى‎
في التمثيل ؛ يعدل استهداف متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ‏ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛
الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ مثل ارقام التعريف المتسلسلة : ‎١١ - ١‏ التعبير او الوظيفة لهذه
المواد المستهدفة . في هذا التمثيل ؛ ‎(ii‏ تصاعديا التعبير او الوظيفة كمقارنة بالمتحكم بها .
في التمثيل ¢ ترتب تتازليا التعبير او وظيفة بالمقارنة بالمتحكم بها . في التمثيل الاخر » يؤدي ‎٠‏ المستهدفإلى نسخ المضادة لتحسس الطبيعية ( مثل ارقام التعريف المتسلسلة : ‎١١‏ - 78 )
بالاضافةإلى اي 14875 مستهدفة اخري من متعدد نيكلوتيدات المستهدفة هذهإلى الترتيب
التصاعديالى ‎mRNA‏ المستهدف سابق ‎SA‏ و البروتين المناظر ‎corresponding protein‏ .
في التمثيل ؛ تتضمن المركبات المضادة لتحسس تسلسلات المذكورة كارقام التعريف المتسلسلة :
54-4 . يمكن ان تتضمن هذه اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من نيكلوتيدات المعدلة ؛ ‎٠‏ الاجزاء الاقصر او الاطول ؛ الروابط المعدلة و ما شابه .
في التمثيل ؛ تتضمن ارقام التعريف المتسلسلة : 79 - 4 واحد او اكثر من نيكلوتيدات ‎INA‏
. يعرض الجدول رقم ‎١‏ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎antisense oligonucleotides‏
النموذجية المفيدة في طرق الاختراع .
الجدول رقم ‎١‏ :
ce ID Name 1462 *mU
Seq 37 Fy G*T*G*A*C*T*G*T*A*C*C*A*A*T*T*G*C*T*G*T
“١
Seq 61 Con mG*mU*mG*GmU* AmU*AGGAAMC*TGGmC*AmG*mC*mA
Seq 62 Co + ‏توح ٠ع بع‎ * + ACH AAA+THTH+C
Seq 63 POY +CH+A*CAAATTCAGA+T*+CHA ‏لومي‎ CUR | mOmGrmUATmU*A*GHGmAFA* CHU GF GCF ATG FC AG mU* Gem 1891 U*mU*mG
Seq 65 Fey mU*mG*mG*T*A*mU* A*G*mG*A* A*mC*T*G*G*mC*A*G*C*mA*mG*mU
Seq 66 Cos mG* GF T*A*mU*A*G*G*A* A*mC*T*G*G*mC* A*G*mC* A*GHT*G*T*T*mG
Seq 67 Coe MA*MA*GHmC*G*GHmU* A¥T*A*G* G* A* A*mC*T*G* G*mC*A*G*mC*A*mG
Seq 68 Co GHT*G*GH*CHA*T*A*GH*G*G* A*C*G*G* GF CF A*GH*C*A
Seq 69 Cor mG*mU*mG*G*mC* A*mU* A*G*mG*G*A*mC*G*G*G*mC*A*mG*mC*mA ‏اي‎ CUR | mG'mA*mG CRC A*GHmUP CACY AT ATA mUF TH CF AF GHAR TH CF APmC 9 1916 mC*mC
Seq 71 Co MA* A*mU*G*G*G*A*G*A*A*mC*mU*mU*G* A*G*A*G*mC*mA*mA
Seq 72 CUR- mA mMC*mA*mA*mG*mU*G*G*C* A*T*A*G*G*G*A*C*G*G*mG*mC*mA*mG 9 1918 *mC*mA ‏وي‎ CUR | ‏تسمه‎ GHG mC AMT AP GHP GF APmCF GF GF GPC AG FC 9 1919 mA 7a | CUR. | mAPA*GMUGFGmC AUF AT GP mGH Gr ATmCF GF GHG mC AFG FmC ATG 9 1920 *mU ‏امي‎ CUR. | mA'mATmGrmUMmGGHCHAFTFARGH Gr GP ATC GHG GF CF ATG mC mA m 9 1921 G*mU
CUR-
Seq 76 | or G*T*G*ACTGTGCCCATTG*C*T*G
He G*C*CH*ACTT*GATGAT*CTA*A*A*C
Seq 78 Co G*T*G*GAC* AGGAT*GCAC* AAAGG*A
Seq 79 Fe mG*TGACMU*GTGCCmC* ATTGCTmG
C -
Seq 80 os mG*TGACTGTGCCCATTGCTmG
Seq 81 Co mC*CTCMU*TTCmU*GGCmC* TTGmCHTTmC
Seq 82 FY mG*ACAAMC*CTTGMC* AGCCAMC*TGAMU*GATGmA
Seq 83 Co THGHG*T*A*T* A*G*G*A*A*CFT*G* G*C*A*G*C*A
Seq 84 Con mU*mGH*G*mU* A *mU* A*G*G*A*A*mC*T*G* G*mC* A*mG*mC*mA
>
Seq 85 Coal MC*mC* A*GHTHmCHA*C*A* A* A*mU* T*mC* A*G*A*mU*mC* mA
Seq 86 Con mU*mG*GmU*AmU*AGGAAMC*TGGmC* AmG*mC*mA
CUR- mMA*mG*C*C*A*G*mU*C*A*mC*A*A*A*mU*T*C*A* G*mA*T*C*A*mC*mC*
Seq 87 1933 mC
Seq 88 FI mG*mC*C*A*G*mU*C*A*mC*A*A*A*mU*T*C*mA* mG sea 89 | Sou mG*mCHCHA*GHmU*C*A* mC A*A* A*mU*mU*mC
Sea 90 | ous {GH CHCHARGHmU*C* A*mCH A* A*mA*mU* +T#+C seq 91 | Cop FGHCHCHAFGHHTHCHARHCH AR AR AFTHTHC
Seq 92 Con +G*+C* mC A*G*mU*C*A*mC* A¥mA*+A*+T
Seq 93 | Sous LGHHCHCHARGFTHCHARCHAR HAR FART
CUR- ;
Seq 94 1946 +GHC*C*A*GHT*C*A*+CH+A*+A ‏على‎ Jair ‏؛‎ LNA ‏تدل على‎ + « phosphothioate bond ‏تدل على رابطة فوسفو ثيوات‎ * oxygen ‏على ؟” - ذرة الاوكسجين‎ methyl group ‏تدل على مجموعة الميثيل‎ ‘m’ ‏و‎ RNA ‏المخصص لذلك لاوليجونيكلوتيد . لكي تتجنب الغموض‎ sugar moiety ‏على جزيء السكر‎ atom © : ‏هذا الصيغة‎ LNA ‏يكونإلى‎ + + 3 ٠ . ‏عبارة عن قاعدة مخصصة خاصة‎ B ‏حيث يكون‎ ‏في الخلايا المعالجة مع نسخة مضادة‎ 501118 mRNA ‏الجدول رقم 7 : التعبير النسبي‎ — Avg ٠ ‏الطبيعية الخاصة 50118 المستهدفة لاوليجوتيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ pail)
Std + ‏مقارنة بالتحكم المصابة بواسطة بشكل وهمي‎ SONTA ‏متوسط اختلاف الطية في التعبير‎
+ - الاتحراف المعياري ‎standard deviation‏ ؛ © - الاحتمالية بانه لا تكون العينات المستهدفة مختلفة عن التحكم المصابة بشكل وهمي . ‎N‏ - العدد الكلي للتكرارات . الجدول رقم ‎١‏ :
* _يمكن ان يجري تعديل حمض النووي المستهدف المطلوب بطرق عديدة معروفة بالمجال . على سبيل المثال ؛ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس » ‎SIRNA‏ الخ . تكون جزيئيات الحمض النووي الانزيمية ‎Enzymatic nucleic acid molecules‏ ( مثل ريبوزيمات ‎(ribozymes‏ عبارة عن
‎ETON reper]‏ ا ‎“ve | sid | N | Avesta N |Avg[sta| N |Avg[sta] N [avg[std| N | std | N |‏ ل | | ‎Jiojo2|ali2fos[sfosloafs|‏ |[ اليمج ‎CUR-1624 — |_| | leolaals| [| | Josloofs| | [ |‏ ‎[ssfoalal | [ |‏ | | | | 1 ا ‎CUR-1625 or ora‏ ‎Twfoals| | | |‏ | ا | 1 1 1 ‎creel‏ ‎[sefoafal [ |‏ | | | ا الل ااا ‎wren‏ ‎CUR-1628 — TT [1 | | | © | JosJoa]s| T | |‏ ‎cree] | Jmelts|s| | | | | | Josfoala] | | |‏ ‎I | fsofoals| | [ |‏ | لبأ ل ا |[ ال ‎creo]‏ ‏| [ | [3 01 اتد|بداتهاقدا | 1 1 ‎aol 28 LL‏ انهه ‎Jwoloa[s] [ [ |‏ | | | انايد 1 1[ ‎CUR-1632 — TT‏ ‎I | Twloafa] | [ |‏ |[ [ را لاصو ‎CUR-1633‏ ‎CUR-1634 — 11 | |_| lesleals| | | laefoafal | | |‏ ‎CUR-1635 — 1 [1 [| © [ TsJosfal | [ |‏ ‎CUR-1636 — 1 L [ [ | [wafoafal [ [ |‏ ‎lazfesfal | I [IL [ |‏ | | لل ‎cram‏ ‏| 1 للا ا ا اال 1 1 تا فقا قة افيه 1 [ ل للا ل اللا | | ات ‎crimolosloal‏ ‎CUR-1740 [11] 03] 9‏ ‎I [‏ 11{ ذل[ | ا ‎CUR-1741 elias‏ ‎los] 5 | | | Isslwojwl | [| [I [ | |‏ فباسيعه ‎CUR-1743 Salas | | | fseler|s| | | [TT 1 |‏ ‎Jeslus[el | [| [ [TI [1 |‏ لا | كا يناج ‎Corina‏ ‎Joojoalafaajos| 2a | | [ [LT 1 | |‏ 5 ]16 | 28 اديوه [ [ | ل [ | | | لطداقه ا ايه انما قدا 6 قدا فد تجن ‎[o7]oaf a] | [ |‏ 5 عه اقة | قد ا 5ه 20113 كما 23 | 12 ا .5 150[ ‎CUR1764‏ ‎curizes| 06 | 0a] 5 Jor]or] 3 [sslos[ 6 | | | [TT 1 1 |‏ ‎lwsfos{s| | | [1 [ 1 [ |‏ | | لل 1 ‎cre‏ ‎Tlaofor]s‏ | [ | | | |5 ا ةا قدا ‎5s‏ قفا قدا 3 | 05[ 11 ‎corres‏ ‎T [ | [ |‏ [ | | | [|تاقة مادقا مدا 10 | 07 | 08 اتوي ‎a1 | 25 [67020] w2farfaof2o| | | | [| [1 [ | |‏ | 22.9 | وجيونه ‎wre] | LL | I TT [ T |3003| 5[‏ ‎LL FT | [|‏ | اووس ‎|i1los|s|sajoe[s| | | [aafos[s| | | |‏ ا ‎corms]‏ ‎|12[os{s0] | | |‏ و لدم ام امه امد | 2 أ 11 |24]03| 9 | 06 | 32 فونه
+ جزيئيات الحمض النووي القادرة على تحفيز واحد او اكثر من تشكيلة من التفاعلات ؛ شاملة القدرة لكي تشطر بشكل متكرر جزيئيات الحمض النووي المنفصلة الاخري في الاسلوب المحدد لتسلسل قاعدة نيكلوتيد ‎nucleotide base‏ . يمكن ان تستخدم جزيثئيات الحمض النووي ‎١‏ لانزيمية هذه على سبيل المثال لكي تستهدف بشكل فعلى اي نسخة ‎RNA‏ ‏© بسبب تخصص التسلسل ؛ يتعهد عرض جزيئيات الحمض النووي الانزيمي المنشطر الانتقالي كعوامل علاجية لمرض البشري. يمكن ان تصمم جزيئيات الحمض النووي الانزيمي لكي تنشطر المواد المستهدفة ‎RNA‏ الخاصة ضمن خلفية ‎RNA‏ الخلوي . يجعل حالة الانشطار هذه ‎mRNA‏ غير فعالة و يلغي التعبير البروتيني من ‎RNA‏ . في هذا الاسلوب ؛ يمكن ان يثبط تحضير البروتين المرتبط مع هذه الحالة المرضية بشكل اختياري .
RNA ‏مع نشاط انشطار‎ enzymatic nucleic acids ‏عموما ¢ تعمل الاحماض النووية الانزيمية‎ ٠ ‏المستهدف . يحدث هذا الارتباط من خلال جزء الارتباط المستهدف‎ RNA ‏بالارتباط الاول مع‎ ‏الذي يحمل على مقربة من الجزء الانزيمي‎ enzymatic nucleic acid ‏لحمض النووي الانزيمي‎ ‏المستهدف . هكذا و بالتالي ؛ يدرك اولا الحمض النووي‎ RNA ‏لجزيء الذي يعمل لكي يشطر‎ ‏المستهدف من خلال اقتران القاعدة التكميلية و عند ارتباط‎ RNA ‏الانزيمي و من ثم يرتبط مع‎ ‎١٠‏ بالموضع الصحيح ¢ و يعمل بشكل انزيمي لكي يقطع ‎RNA‏ المستهدف . سيدمر الانشطار الاستراتيجي هذا ‎RNA‏ المستهدف قدرته لكي تحضر بشكل مباشر البروتين المشفر . بعد ان تم ارتباط الحمض النووي الانزيمي و انشطار ‎RNA‏ المستهدف ؛ و انه يدرك بانه ‎RNA‏ تبحث عن المادة المستهدفة الاخري و يمكن ان ترتبط بشكل متكرر و تشطر المواد المستهدفة الجديدة ‏تم استخدام الطرق العديدة ‎Jie‏ خطط الاختيار داخل المعمل ( التطور ‎(evolution‏ ( اورجيل ‎Proc. R. Soc. حا4 ¢ Orgel‏ ¢ لندن ب 7059 ‎(€Y0‏ تم استخدامها لكي تطور العوامل المساعدة لحمض النووي الجديدة القادرة على تحفيز تشكيلة من التفاعلات ‎Jie‏ انشطار و ارتباط روابط فوسفو ‎A‏ استر ‎phosphodiester linkages‏ و روابط الأميد ‎amide linkages‏ .
+6 ستساهم تطوير ريبوزيمات التي تكون مثالية لنشاط الانزيمية بدرجة كبيرة باي خطة التي تستعمل ريبوزيمات انشطار ‎RNA‏ لغرض تنظيم التعبير الجيني ‎gene expression‏ . ريبوزيم ذو الرأس المطرقية ‎hammerhead ribozyme‏ على سبيل المثال تعمل مع معدل تحفيزي ‎catalytic rate‏ ‎(koa)‏ لحوالي ‎١‏ دقيقة / ليتر في وجود التركيزات المشبعة ( ‎٠١‏ ملليمولار ) من العامل ‎oo‏ المشترك لماغنسيوم ثنائي التكافؤ ‎Mg2‏ . تم عرض ريبوزيم ليجاز ‎RNA ligase‏ الصناعي لكي تحفز التفاعل ذاتي التعديل المناظر مع معدل لحوالي ‎٠٠١‏ دقيقة / ليتر . بالاضافة ؛ انه يعرف ‏بانه ريبوزيمات ذات الرأس المطرقة المعدلة المحددة التي لها مادة اساسية ترتبط بالاذرع المصنوع من ‎DNA‏ تحفز انشطار ‎RNA‏ مع معدلات التحويلات المتعددة التي تقترب من ‎٠٠١‏ ‏دقيقة / ليتر . بشكل نهائي ؛ يعطي استبدال المادة المتبقية المحددة ضمن ‎gall‏ المركزي ‎nucleotide analogues ‏مع نظائر نيكلوتيد‎ hammerhead ‏لرأس المطرقة‎ catalytic core ‏التحفيزي‎ ٠ ‏طية في معدل تحفيزي . توضح هذه‎ - ٠١ ‏المحددة ريبوزيمات المعدلة التي تعرض تحسين‎ ‏الاكتشافات بانه يمكن ان يحث ريبوزيمات التحويلات الكيميائية مع المعدلات التحفيزية التي‎ ‏تكون اكبر بشكل كبير من تلك المعروضة في المعمل بواسطة ريبوزيمات ذاتية الانشطار‎ ‏الطبيعية . من ثم انه من المحتمل بانه قد تحسن تراكيب ريبوزيمات ذاتية الانشطار المحددة لكي‎ ‎٠‏ تعطي النشاط التحفيزي الاقصي او بانه يمكن ان تصنع زخارف ‎RNA‏ الجديدة بشكل كامل بانه تعرض معدلات اسرع بشكل كبير لانشطار فوسفو ثنائي استر ‎RNA phosphodiester cleavage‏ ‎RNA ‏لمادة الاساسية‎ Intermolecular cleavage ‏الداخلي‎ jell ‏تم عرض الاتشطار‎ Ys)
VAAY ‏في سنة‎ Ys) ‏الذي يلائم نتموذج رأس المطرقة تم عرضه‎ RNA ‏بواسطة العامل المساعد‎ ‎١97 ( Uhlenbeck, ©. ©( 0٠‏ ) « الطبيعة ؛ ‎YYA‏ : 8436 - 100 ) . تم استعادة العامل المساعد ‎RNA‏ و تفاعله مع جزيئيات ‎RNA‏ المتعددة ؛ و توضح بانه كان تحفيزي بشكل حقيقي ‏تم استخدام ‎RNAs‏ التحفيزية المصممة معتمدة بصفة اساسية على موضوع رأس المطرقة لكي تتشطر التسلسلات المستهدفة الخاصة بانجاز تغيرات الاساسية المناسبة في ‎RNA‏ التحفيزية
لكي تحافظ على تزاوج الاساسي مع التسلسلات المستهدفة . سمح هذا باستخدام ‎RNA‏ التحفيزي
لكي ينشطر التسلسلات المستهدفة الخاصة و يشير بانه ‎RNAs‏ التحفيزية المصممة طبقاإلى
نموذج رأس المطرقة قد تشطر بشكل محتمل ‎RNAs‏ لمادة الاساسية الخاصة في الجسم .
اصبح تداخل ‎RNA‏ (نهللة) عبارة عن ‎shal‏ فعالة لتعديل التعبير الجيني في الثدييات و الخلايا ‎oe‏ التديية ‎mammalian cells‏ . تتطلب هذه الطريقة توزيع ‎RNA‏ المتداخلة الصغيرة ‎(siRNA)‏ اما
‎RNA Jie‏ نفسه او مثل ‎DNA‏ ؛ و باستخدام بلازميد التعبير او الفيروس و التسلسل المشفر
‏الخاص ب ‎RNAS‏ دبوس الشعر الصغير الذي يعالجإلى ‎SIRNAS‏ . يمكن هذا النظام من النقل
‏الفعال ‎siRNAs‏ الاوليإلى السيتوبلازم حيث انها تكون نشطة و تسمح باستخدام المحفزات
‏الخاصة المنظمة و النسيجية لتعبير الجيني .
‎polymer ‏في التمثيل ؛ يتضمن اوليجونيكلوتيد او المركب المضاد لتحسس اوليجومير او بوليمير‎ ٠ ‏ديوكسي ريبونيكوليك‎ aaa ‏و / او‎ (RNA) ribonucleic acid ‏حمض ريبونيكوليك‎ ‏الامتزاج الوراثي ؛ النظير او‎ » mimetic ‏او الانتقال الوراثي‎ (DNA) deoxyribonucleic acid ‏المشابه لها . يشمل هذا المصطلح اوليجونيكلوتيدات المكونة من نيكلوتيدات المتكونة طبيعيا ؛‎ ‏الجزء الرئيسي‎ ( covalent 10460000160906 ‏السكريات و روابط نيكلوسيد الداخلية التساهمية‎
‎backbone ٠‏ ) بالاضافةإلى اوليجونيكلوتيدات ذات الاجزاء المتكونة بشكل غير طبيعي التي تعمل بشكل مشابه . غالبا تطلب اوليجونيكلوتيدات المعدلة هذه او المستبدلة عن طريق الاشكال الموضعية بسبب الخصائص المطلوبة مثل على سبيل المثال الامتصاص الخلوي المحسن ‎enhanced cellular uptake‏ ؛ الصلة المحسنة لحمض النووي المستهدف و الثبات المتزايد في وجود الانزيمات النووية ‎nucleases‏
‎٠‏ طبقاإلى الاختراع الحالي ؛ تشمل اوليجونيكلوتيدات او المركبات المضادة لتحسس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ( مثل ‎DNA « RNA‏ « الانتقال بالوراثة ؛ الممتزج ‎Wis‏ ؛ النظير او المشابه لها ) « ريبوزيمات ؛ التسلسل الموجه الخارجي ‎(EGS)‏ ؛ اوليجونيكلوتيدات ؛
‏مركبات ‎siRNA‏ ؛ المركبات المتداخلة ‎RNA‏ (نهال احادية او مزدوجة الخيوط ‎Jie‏ مركبات ‎aRNA « saran » SIRNA‏ و المركبات الاوليجوميرية الاخري التي تهجن ‎sia‏ على الاقل من wv ‏ء‎ DNA ‏الحمض النووي المستهدف و تعدل وظيفته . في حد ذاته ¢ انه قد تكون عبارة عن‎ ‏او مخاليط منه او قد تكون منتقلة بالوراثة لواحد او اكثر‎ RNA ‏؛ مشابه‎ DNA ‏؛ مشابه‎ RNA ‏من هذه . قد تكون هذه المركبات عبارة عن مركبات اوليجوميرية فردية الخيط ؛ مزدوجة الخيط ؛‎ ‏النتؤات الداخلية او الطرفية ؛‎ Jie ‏دائرية او دبوسة الشعر و قد قد تحتوي على العوامل التركيبية‎ ‏التوافقات السيثة او الحلقات . تحضر المركبات المضادة لتحسس بشكل روتيني بشكل خطي و‎ oe ‏لكن يمكن ان تقترن او تحضر بطريقة اخري لكي تكون دائرية و / او متفرعة . يمكن ان تشمل‎ strands ‏المركبات المضادة لتحسس المنشاءات مثل على سبيل المثال خيطين مهجنين‎ ‏لكي تكون المركب مزدوج الخيوط بشكل كامل او جزئي او الخيط الفردي مع تكامل‎ 0 ‏ذاتي كافي لكي تسمح بالتهجين و التكوين المركب مزدوج الخيوط بشكل كامل او جزئي . يمكن‎ ‏الطرفية او يمكن ان ترتبط لكي تكون التركيب‎ To ‏ان يرتبط خيطين بشكل داخلي تاركة ؟” او‎ ٠ ‏دبوسي الشعر المتصل او الحلقة . قد يحتوي التركيب دبوسي الشعر على المعلق العلوي على‎ ‏اما ©" او ؟” المنتهية المنتجة لامتداد صفة فردية الخيط . بشكل اختياري يمكن ان تشمل‎ ‏المركبات مزدوجة الخيط المعلقات العلوية على الاطراف . يمكن ان تشمل التعديلات الاخري‎ ‏المجموعات المقترنة الملتحقة بواحد من الموضع الطرفي ؛ مواضع نيكلوتيد المختارة ؛ مواضع‎ ‏السكر او واحد من روابط نيكلوسيد الداخلية . بشكل متبادل ؛ يمكن ان يرتبط خيطين عن طريق‎ ٠ ‏جزيء الحمض الغير نووي او مجموعة الرابطة . عندما تتكون فقط من خيط واحد ؛ يمكن ان‎ ‏شكل خلفية مزدوجة لجزيء نوع دبوسي الشعر ذاتي التكملة على نفسها لكي‎ dsRNA ‏تؤخذ‎ ‏تكون متضاعف ؛ يكون خيطين ( او المناطق متضاعفة التكوين للخيط الفردي ) عبارة عن‎
Watson- ‏عن زوج اساسي في اسلوب وطسون - كريك‎ Ble ‏تكميلية التي تكون‎ RNA ‏خيوط‎ ‎. Crick fashion | ٠ ‏عند ادخالهإلى النظام ؛ قد تستخرج المركبات طبقاإلى الاختراع فعل واحد او اكثر من الانزيمات‎ ‏لكي تؤثر على الانشطار او التعديل الاخر لحمض‎ structural proteins ‏او البروتينات التركيبية‎ ‏النووي المستهدف او قد تعمل عن طريق الاليات المعتمدة بصفة اساسيدة على الاقامة . عموما‎ ‏اي عموما‎ ( ) DNA - Jie ( ‏قد توصف الاحماض النووية ( شاملة اوليجونيكلوتيدات ) مثل‎ ¢
TA
- ‏او ( مثل‎ (U ‏ذات واحد او اكثر من ؟ - ديوكسي السكريات ؛ عموما قواعد 1 بدلا من‎ ‏اي عموما ذات واحد او اكثر من ؟” = هيدروكسيل او ؟” = السكريات المعدلة ؛ و‎ ( (RNA ‏عموما القواعد لآ بدلا من 1 ) . يمكن ان تتخذ لوالب الحمض النووي اكثر من نوع واحد‎ ‏لتركيب ؛ و عموما بدرجة اكثر الاشكال أ - و ب - . انه يعتقد بانه ؛ عموما اوليجونيكلوتيدات‎
Jie ‏و تلك التي لها التركيب‎ ) DNA - die) ‏_التي لها تركيب مثل الشكل ب يكون عبارة عن‎ ٠ ‏في بعض التمثيلات (الممتزجة جينيا ) ؛ قد يحتوي‎ . RNA - Jie ‏الشكل أ يكون عبارة عن‎ . ‏المركب المضاد لتحسس على كل من مناطق الشكل أ- و ب-‎ ‏يمكن ان تتضمن المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع الحالي الجزء المضاد لتحسس‎ ) ‏نيكلوستيدات مرتبطة‎ 8٠ ‏نيكلوتيدات ( اي من حوالي إلى حوالي‎ Ar ‏حوالي‎ JO ‏من حوالي‎ . ‏في الطول . يشير هذاإلى طول الخيط المضاد لتحسس او جزءٍ من المركب المضاد لتحسس‎ ٠
Av - # ‏في كلمات اخري ؛ مركب المضاد لتحسس فردي الخيط طبقاإلى الاختراع يتضمن من‎ double-stranded antisense ‏نيكلوتيدات تقريبا ¢ و المركب المضاد لتحسس مزدوج الخيط‎ ‏على سبيل المثال ) تتضمن الخيط المتحسس او‎ dSRNA ‏طبقاإلى الاختراع ( مثل‎ compound ‏مضاد التحسس او جزءٍ من © - حوالي 80 نيكلوتيدات في الطول . سيقدر الشخص الماهر‎
WW + ‏يدرك هذا الاجزاء المضادة لتحنسة مت محف ىو نك‎ ail ‏بالمجال‎ ٠ ‏ليل‎ CTY ‏فا حك‎ ec YE a ‏غلا فالخل الس[ للف كنا ل كن‎
EY ‏ل كك كر كا ما كا الح ناب كا نك نكا اي‎ Fe Ya
OA OY ¢ 01 ‏اح 4 414 يفا لف افا ام ما فم‎ (ET 49 EE
VF ‏مح 4ح لا إل إلى‎ CIY ‏حم نك لكت كت اح كك مت حتت‎ . ‏نيكلوتيد في الطول او اي مدي ضمنها‎ Ar VA CYA ‏فلا 1لا لال‎ VEC ‏في هذا التمثيل ؛ تمتلك المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع الاجزاء المضادة لتحسس‎ ‏نيكلوتيد في الطول . سيقدر الشخص ذو المهارة العادية بالمجال بانه يجسد هذا‎ ٠ = ٠١ ‏من‎ ‎١١7 ‏مخ‎ VE IT ‏اوليجونيكلوتيدات ذات الاجزاء المضاد لتحس ١٠ح أت‎
FY ‏ىى‎ oF ‏كع‎ eYACYY ‏فا حك‎ oe YE ‏نت ل كل تت‎ VA ‏مطل‎
‎CTY (YT Yo YE YY‏ لا ‎(YR‏ نف ‎EY EY cE)‏ لكا $0 ‎SV ¢ $M‏ ‎EA‏ + £9 او ‎٠٠‏ نيكلوتيد في الطول او اي مدي ضمنها . في بعض التمثيلات ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات مساوية ‎١١‏ نيكلوتيد في الطول . في هذا التمثيل ؛ تمتلك المركبات المضادة لتحسس او اوليجونيكلوتيد طبقاإلى الاختراع اجزاء ° مضادة لتحسس من ‎١١‏ او ‎Ve - VF‏ نيكلوتيد في الطول . سيقدر الشخص الماهر بالمجال باته يجسد هذا المركبات المضادة لتحسس ذات الاجزاء المضادة لتحس ‎٠١ ¢ V4 ¢ VY 0 VY‏ ‎MACY Vo‏ كل ناكل لك كح فى كاب فا حك حا ب ‎YA‏ او ‎٠٠‏ نيكلوتيد في الطول او اي مدي ضمنها . في التمثيل ؛ ايضا يشمل المركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع الحالي المتغايرات التي فيها ‎Ve‏ توجد قاعدة مختلفة عند واحد او اكثر من اجزاء نيكلوتيد في المركب . على سبيل المثال ؛ في حالة ان يكون نيكلوتيد الاول عبارة عن ادينوسين ‎adenosine‏ ¢ و قد تنتج المتغايرات التي تحتوي على ثيميدين ‎thymidine‏ ¢ جوانوسين ‎guanosine‏ ¢ او سيتيدين ‎cytidine‏ عند هذا الموضع . قد ينجز هذا عند اي من المواضع لمركبات المضادة لتحسس او 088218 . من ثم تختبر هذه المركبات باستخدام الطرق الموصوفة هنا لكي تحدد قدرتها لكي تثبط تعبير عن الحمض النووي ‎١‏ المستهدف . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل ما بين المركب المضاد لتحسس و المادة المستهدفة من حوالي ‎5٠8‏ #إلى حوالي ‎6١‏ 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل من حوالي ‎Te‏ - 70 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل من حوالي ‎Ve‏ - 80 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون ‎٠‏ المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل من حوالي 860 - 560 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل حوالي 90 7 ؛ حوالي 97 7 ؛ حوالي 44 7 ‎Sone‏ ‏08 7 ؛ حوالي ‎TAT‏ حوالي 99 7# » حوالي 48 7 » حوالي 44 2 او حوالي ‎٠٠١‏ 7 . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مثل على سبيل المثال جزيئيات الحمض النووي المذكورة في ارقام التعريف المتسلسلة : ‎YA‏ - 94 واحد او اكثر من الاستبدالات
ل او التعديلات . في هذا التمثيل ؛ تستبدل نيكلوتيدات مع الاحماض النووي المقفولة ‎locked‏ ‎(LNA) nucleic acids‏ . في التمثيل ¢ اوليجونيكلوتيدات تستهدف واحد او اكثر من مناطق جزيئيات الحمض النووي الحساسة و / او المضاد لتحسس لتسلسلات المشفرة و / او الغير مشفرة المرتبطة مع ‎SCNA‏ ‏0 و التسلسلات المذكورة ‎Jha‏ ارقام التعريف المتسلسلة : ‎١‏ و ‎YA‏ . ايضا تستهدف اوليجونيكلوتيدات لمناطق المتداخلة لارقام التعريف المتسلسلة : ‎١‏ و ‎CYA‏ ‏تكون اوليجونيكلوتيدات المفضلة المحددة طبقاإلى الاختراع الحالي عبارة عن اوليجونيكلوتيدات ممتزجة جينيا . تكون اوليجونيكلوتيدات الممتزجة جينيا او المزائج الجينية ‎chimeras‏ في سياق الاختراع الحالي عبارة عن اوليجونيكلوتيدات التي تحتوي على اثنين او اكثر من المناطق ‎٠‏ المتميزة بشكل كيميائي و كل منها مصنوع من نيكلوتيد واحد على الاقل . بشكل نموذجي تحتوي هذه اوليجونيكلوتيدات على منطقة واحدة على الاقل لنيكلوتيدات المعدلة التي تمنح واحد او اكثر من الخصائص المفيدة ( مثل على سبيل ‎JU‏ مقاومة الانزيم النووي ‎nuclease resistance‏ المتزايدة ؛ الامتصاص المتزايد في الخلايا ؛ صلة الارتباط المتزايدة لمادة المستهدفة ( و المنطقة التي تكون عبارة عن المادة الاساسية لانزيمات القادرة على انشطار تهجينات 8018:0318 او 0 لا:غالة . عن طريق التمثيل « يكون ‎RNase H‏ عبارة عن الانزيم النووي داخلي خلوي ‎cellular endonuclease‏ الذي يشطر خيط ‎RNA‏ لتضاعف ‎RNAIDNA‏ . لذلك يؤدي تنشيط ‎H‏ إلى انشطار المادة المستهدفة ‎RNA‏ ؛ و بذلك تحسن بدرجة كبيرة كفاءة تعديل مضاد التحسس لتعبير الجيني . بشكل لاحق ؛ غالبا يمكن الحصول على النتائج المقارنة مع اوليجونيكلوتيدات اقصر عندما تستخدم اوليجونيكلوتيدات ممتزجة جينيا ؛ مقارنة مع ديوكسي ‎Ye‏ اوليجونيكلوتيدات فوسفور اوثيوات ‎phosphorothioate deoxyoligonucleotides‏ مهجنة مع نفس المنطقة المستهدفة . يمكن ان يكتشف انشطار ‎RNA‏ المستهدف بشكل روتيني بالترحيل الكهربائي ‎gel electrophoresis‏ و في حالة الضرورة تقنيات تهجين الحمض النووي ‎nucleic acid‏ ‎hybridization‏ المصاحب المعروفة بالمجال . في هذا التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيد الممتزج جينيا منطقة واحدة على الاقل معدلة لكي تزيد صلة الارتباط المستهدف ؛ و عادة المنطقة التي
ل تعمل كمادة اساسية خاصة ب ‎RNAse H‏ . بشكل روتيني يحدد ‎Alia‏ اوليجونيكلوتيد بالمستهدف ( في هذه الحالة ؛ 1 المشفرة لحمض النووي ) بقياس ‎Tm‏ لزوج اوليجونيكلوتيد / المادة المستهدفة » و الذي يكون عبارة عن درجة الحرارةٍ التي عندها اوليجونيكلوتيد و المستهدف ينفصل ؛ و يكتشف الانفصال بشكل مقياسي ضوئي طيفي ‎Tm . spectrophotometrically‏ ‎٠‏ الاعلى ؛ و يكون الاكبر عبارة عن صلة اوليجونيكلوتيد للمادة المستهدفة . قد تتكون المركبات المضادة لتحسس الممتزجة جينيا ‎Chimeric antisense compounds‏ طبقاإلى الاختراع كتراكيب مركبة من اثنين او اكثر من اوليجونيكلوتيدات ؛ اوليجونيكلوتيدات معدلة ؛ اوليجونيكلوسيدات و / او الانتقالات الوراثية لاوليجونيكلوتيدات كما هو موصوف سابقا . ايضا تم الاشارةإلى هذه المركبات في المجال كتهجينات ‎hybrids‏ او الجزيئيات الفجوية ‎gapmers‏ . ‎٠‏ _براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير التراكيب المهجنة هذه تتضمن ؛ و لكن غير محصورة بذلك ؛ براءات الاختراع الامريكية ارقام ١7م‏ نف ‎77٠ « 01 £4YAY‏ ‎0LANIYY مضلانلن‎ OFVTTIAVA ¢ oYolvvoe «‏ ( لبمأأمكممف مقت مف 05 + 01507706 و 577 و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . في هذا التمثيل ؛ تتضمن منطقة اوليجونيكلوتيد التي تعدل نيكلوتيد واحد على الاقل معدل عند ‎١‏ الموضع ؟” لسكر ؛ و من الافضل كثيرا ؟"” - 0 - الكيل ‎١ «2-Oalkyl‏ - 0 - الكيل - 0 - الكيل ‎2-O-alkyl-O-alkyl‏ او 7” - فلورو معدل نيكلوتيد ‎2-fluoro-modified nucleotide‏ . في التمثيل الاخر ؛ تعديلات ‎RNA‏ تشمل تعديلات ؟” - فلورو ‎2-fluoro‏ ؛ ؟” - امينو 2 ‎amino‏ و ‎O-methyl Jie — O —’Y‏ 2 على ريبوز ‎ribose‏ بيريميدينات ‎pyrimidines‏ ¢ المواد المتبقية القاعدية ‎basic residues‏ او القاعدة المعكوسة عند الطرف ؟” الخاص ب ‎RNA‏ . تدمج ‎Ye‏ هذه التعديلات بشكل روتيني في اوليجونيكلوتيدات و تم عرض هذه اوليجونيكلوتيدات لكي يكون لها اعلى ‎Tm‏ ( اي صلة الارتباط المادة المستهدفة الاعلى ) من : ؟” - ديوكسي اوليجونيكلوتيدات ‎2'-deoxyoligonucleotides‏ مقابل المادة المستهدفة المذكورة . يكون تأثير هذه الصلة المتزايدة لكي تحسن بدرجة كبيرة تثبيط اوليجونيكلوتيد ‎RNAI‏ لتعبير الجيني + يكون ‎RNAse H‏ عبارة عن الانزيم النووي داخلي خلوي ‎cellular endonuclease‏ الذي يشطر خيط
ل ‎RNA‏ لمتضاعفات ‎DNA : RNA‏ ¢ لذلك تؤدي تنشيط هذا ‎agp)‏ إلى انشطار ‎RNA‏ ‏المستهدف ؛ و هكذا و بالتالي يمكن ان يحسن هذا بدرجة كبيرة كفاءة تثبيط ‎RNA]‏ . يمكن ان يشرح انشطار ‎RNA‏ المستهدف بشكل روتيني بالارتحال الكهربائي الهلامي ‎gel electrophoresis‏ ‎٠‏ في هذا التمثيل ؛ ايضا يعدل اوليجونيكلوتيد الممتزجة جينيا لكي يحسن مقاومة الانزيم النووي ‎٠‏ . تحتوي ‎LOAN‏ على تشكيلة من الانزيمات النووية ‎nucleases‏ الخارجية ‎exo‏ و الداخلية ‎endo‏ ‏التي يمكن ان تحلل الاحماض النووية . تم عرض عدد من تعديلات نيكلوتيد و نيكلوسيد ‎Sl nucleoside‏ تصنع اوليجوتيكلوتيد الذي فيه تدمج مقاومة بدرجة اكثر لهضم ‎ay)‏ النووي عن اوليجواوكسينيكلوتيد موضعي ‎native oligodeoxynucleotide‏ . تقاس مقاومة الانزيم النووي بشكل روتيني بتحضين اوليجونيكلوتيدات مع المستخلصات الخلوية ‎cellular extracts‏ او محاليل ‎Ye‏ الانزيم النووي المعزولة ‎isolated nuclease solutions‏ و قياس مدي اوليجونيكلوتيد السليمة الباقية بمرور الوقت ؛ عادة بالارتحال الكهربائي الهلامي . اوليجونيكلوتيدات التي عدلت لكي تحسن بقاء مقاومة الانزيم النووي سليمة لفترة زمنية اطول من اوليجونيكلوتيدات الغير معدلة . تم توضيح تشكيلة من تعديلات اوليجونيكلوتيد لكي تحسن او تمتح مقاومة الانزيم النووي . اوليجونيكلوتيدات التي تحتوي على تعديل فوسفور اوثيوات واحد على الاقل يفضل بشكل حالي 0 بدرجة اكثر . في بعض الحالات ؛ ‎Lind‏ تكون تعديلات اوليجونيكلوتيد التي تحسن صلة الارتباط المادة المستهدفة بشكل مستقل قادرة على تحسين مقاومة الانزيم النووي . الامثلة المحددة لبعض اوليجونيكلوتيدات المفضلة المصورة لاختراع الحالي تشمل تلك متضمنة الاجزاء الرئيسية المعدلة على سبيل المثال فوسفور اوثيواتات ؛ فوسفو ثلاثي استرات ؛ ميقيل فوسفونات ‎methyl phosphonates‏ « الكيل قصير السلسلة ‎short chain alkyl‏ او روابط سكر ‎٠‏ داخلية سيكلو الكيل ‎cycloalkyl intersugar linkages‏ او روابط سكر داخلية ‎intersugar linkages‏ متغايرة ذرية ‎sheteroatomic‏ متغايرة حلقية ‎heterocyclic‏ قصيرة السلسلة . يكون المفضل كثيرا ‎Ble‏ عن اوليجونيكلوتيدات مع الاجزاء الرئيسية لفوسفوراوثيوات و تلك مع الاجزاء الرئيسية متغايرة الذرة ؛ على وجه الخصوص ‎-NH--O--CH2, CH,-N(CH3)--O--CH2‏ بن 1 المعروفة ‎Jie‏ ميثيلين ‎methylene‏ ( ميثيل ايمينو ‎methylimino‏ ) او الجزء الرئيسي ‎MMI‏ ] ؛
vy
O-N ‏و الاجزاء الرئيسية‎ CH2 -O--N (CH3)--CH2, CH2 -N (CH3)-N (CH3)--CH2 phosphodiester ‏استر‎ ALE ‏؛ حيث تمثل الجزء الرئيسي لفوسفو‎ (CH3)--CH2 -CH2 ‏المعلنة بواسطة‎ amide ‏الموضعي مثل 011--0--0-0 . ايضا تفضل الاجزاء الرئيسية لاميد‎ - 11 : 7/8 Ace. Chem. Res. ) 1998 ( ‏و آخرون‎ De Mesmaeker Same ‏دي‎ ‏ايضا يكون المفضل عبارة عن اوليجونيكلوتيدات ذات تراكيب الجزء الاساسي مورفولينو‎ . TYE ٠ ‏؛ براءة الاختراع الامريكية رقم‎ Weller ‏و ويلر‎ Summerton ‏سمرتون‎ ( morpholino peptide nucleic ‏في التمثيل الاخر ؛ مثل الجزء الاساسي لحمض نووي بيبتيد‎ . ) 7 ‏اساسي‎ era ‏؛ الجزء الاساسي لفوسفو ثنائي استر لاوليجونيكلوتيد يستبدل مع‎ (PNA) acid ‏؛ و نيكلوتيدات على ان ترتبط بشكل مباشر او غير مباشر‎ polyamide backbone ‏متعدد الاميد‎ ‏8ه لجزء الاساسي متعدد الاميد . ايضا قد تتضمن‎ nitrogen atoms ‏بذرات النتروجين الازوتية‎ ٠ . substituted sugar moieties ‏اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من جزيئيات السكر المستبدلة‎ ‏؛ 17 ا‎ 8033 ¢ SH « OH : ‏يتضمن اوليجونيكلوتيدات المفضلة واحد من التالي عند الموضع ؟”‎
O(CH2)n CH3 ‏ار‎ O(CH2)n NH2 « OCH3 O(CH2)n CH3 « OCH3 OCH3 « OCN « ‏ذرات كربون ؛‎ ٠١ - ١ ‏؛ الكيل1واله منخفض محتوي من‎ ٠١ ‏يساوي ١إلى حوالي‎ nn ‏حيث‎ ‎« substituted lower alkyl ‏؛ الكيل المنخفض المستيدل‎ alkoxyalkoxy ‏الكوكسي الكوكسي‎ ٠ 8- -0- « OCF3 « CF3 « CN ¢ Br ‏كلور © ¢ بروم‎ » aralkyl ‏او ارالكيل‎ alkaryl ‏الكاريل‎ ‎« ONO2 « SO2 CH3 « SOCH3 « N-alkenyl ‏الكانيل‎ - N ‏او‎ -S- -0- « ‏الكيل‎ —N Jl ‏؛ سيكلو الكاريل متغاير‎ heterocycloalkyl ‏؛ سيكلو الكيل متغاير‎ NH2 « N3 « NO2 ‏؛ متعدد الكيل امينو‎ aminoalkylamino ‏امينو الكيل امينى‎ ¢ heterocycloalkaryl
RNA cleaving group ‏مجموعة انشطار‎ ¢ substituted silyl ‏سيليل مستبدل‎ ¢ polyalkylamino ٠ ‏تحسين خصائص حركية‎ de gene ‏؛‎ intercalator ‏المدخلة الداخلية‎ sald) ‏المجموعة المذكورة ؛‎ » ‏دوائية لاوليجونيكلوتيد او مجموعة تحسين الخصائص الديناميكية الدوائية لاوليجونيكلوتيد و‎ - ١ ‏المجموعات المستبدلة الاخري ذات الخصائص المشابهة . يشمل التعيدل المفضل‎
Jie ‏؛ ايضا المعروفة‎ CH2 CH2 00113 - 0 = ‏؟”‎ [ 2-methoxyethoxy ‏ميثوكسي ايثوكسي‎ vi
0-7 ¥ - ميثوكسي ايثيل ‎2-methoxyethyl‏ ) [ . تشمل التمثيلات المفضلة الاخري ؟” - ميثوكسي ‎Y ¢ ) 0-013 - ١ ( 2-methoxy‏ - بروبوكسي ‎OCH2 -:١ ( 2- propoxy‏ ‎CH2CH3‏ ) و ؟” - فلورو ‎V) 24fluoro‏ - 27 ) . ايضا قد تنجز التعديلات المشابهة عند المواضع الاخري على اوليجونيكلوتيد ؛ على وجه الخصوص الموضع ؟” لسكر على نيكلوتيد ‎٠‏ طرفي ؟” و الموضع ©” لنيكلوتيد الطرفي 70 ايضا قد تمتلك اوليجونيكلوتيدات الانتقالات الوراثية السكرية ‎sugar mimetics‏ مثل سيكلوبيوتيلات ‎cyclobutyls‏ في موضع مجموعة بنتو
فيوراتوسيل ‎group‏ 06010170051 . ايضا قد يشمل اوليجونيكلوتيدات و بشكل اضافي او متبادل ؛ تعديلات او استبدالات قاعدة نووي ( المشارلدها غالبا في المجال ببساطة كقاعدة ) . كما هو مستخدم هنا ؛ تشمل ‎٠‏ النيكلوتيدات الغير معدلة او الطبيعية الادنين ‎adenine‏ (أ) ‏ جوانين ‎guanine‏ (ج) ¢ ثيمين ‎thymine‏ (ت)ء سيتوسين ‎cytosine‏ (ث) و اراسيل ‎wracil‏ ( و ) . تشمل النيكلوتيدات المعدلة النيكلوتيدات الموجودة فقط بشكل متكرر او عابر في الاحماض النووي الطبيعية ‎natural nucleic‏ ‎acids‏ مثل هيبوزانثين ‎hypoxanthine‏ » 6 — ميثيل ادنين ‎6-methyladenine‏ ¢ © - ميثيونين بيريميدينات ‎5-Me pyrimidines‏ ¢ على وجه الخصوص © - ميثيل سيتوسين ‎5-methylcytosine‏ ‎Lad) ١٠‏ المشاراليه ‎Jie‏ 0 - ميثيل - ‎١‏ - ديوكسي سيتوسين ‎5-methyl-2' deoxycytosine‏ و ‎LaLa‏ غالبا في المجال ‎Me - © Jie‏ - 6 ) ؛ و 0 - هيدروكسي ميثيل سيتوسين -5 ‎HMC « (HMC) hydroxymethyleytosine‏ جليكوسيل ‎HMC glycosyl‏ جنتوبيوسيل 1 بالاضافة النيكلوتيدات التحضيرية مثل ؟ — امينو ادينين ‎١ ¢ 2-aminoadenine‏ - ( ميثيل امينو ) ادنين ‎2-(methylamino)adenine‏ » © — ( ايميدازوليل الكيل ) ادنين -2 ‎١ » (imidazolylalkyl)adenine ٠‏ — ( امينو الكيل امينو ) ادنين ‎(aminoalklyamino)adenine‏ -2 او الكيل ادينينات المتغايرة المستيدلة ‎١ ¢ heterosubstituted alkyladenines‏ - ثيواراسيل -2 ‎١ » thiouracil‏ - ثيوثيمين ‎2-thiothymine‏ ¢ © - برومواراسيل ‎ bromouracil‏ ¢5 0 — هيدروكسي ميثيل اراسيل ‎A ¢ S-hydroxymethyluracil,‏ — ازاجوانين ‎V ¢ 8-azaguanine‏ - دايازاجوانين ‎)N6 » 7-deazaguanine‏ 1 - امينو هكسيل ( ادنين ‎(6-aminohexyl)adenine‏ 116 vo ‏القاعدة العالمية المعروفة بالمجال مثل‎ . 2,6-diaminopurine ‏امينو بيورين‎ (SE - 7 ‏و‎ ‏لكي‎ © - Me - © ‏تم عرض استبدالات‎ . Lae ‏قد تشتمل‎ inosine ‏على سبيل المثال انوسين‎ ‏درجة مثوية ؛ و يفضل بشكل حالي‎ 1,7 = ٠,7 ‏تزيد ثبات تضاعف الحمض النووي بواسطة‎ . base substitutions ‏استبدالات القاعدة‎ ‏يتضمن التعديل الاخر لاوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع الارتباط بشكل كيميائي‎ ٠ ‏لاوليجونيكلوتيد بواحد او اكثر من الجزيئيات او المواد المقترنة التي تحسن النشاط او‎ ‏الامتصاص الخلوي لاوليجونيكلوتيد . تشمل هذه الجزيثيات و لكن غير محصورة بجزيئيات‎ ‏؛ جزيء كوليستريل‎ cholesterol moiety ‏مثل جزيء الكوليسترول‎ lipid moieties ‏الليبيد‎ ‏او‎ dodecandiol ‏مثل دوديكاتديول‎ aliphatic chain ‏السلسلة الاليفاتية‎ ¢ cholesteryl moiety ‏متعدد الامين‎ glycol chain ‏سلسلة جليكول‎ ¢ undecyl residues ‏المواد المتبقية لاتديسيل‎ ٠
Adamantane acetic ‏او حمض اسيتيك ادامانتان‎ polyethylene ‏او متعدد الايثيلين‎ polyamine ‏تعرف اوليجونيكلوتيدات متضمنة الجزيء المحب لدهون و طرق تحضير هذه‎ acid 817756 46 ‏اوليجونيكلوتيدات بالمجال على سبيل المثال براءات الاختزاع الامريكية ارقام‎ . 0f04Y00 و0718٠‎ ‏انه ليس من الضروري لجميع المواضع في اوليجونيكلوتيد المذكور لكي تعدل بانتظام و في‎ ٠٠ ‏الواقع اكثر من واحد من التعديلات سابقة الذكر قد تدمج في اوليجونيكلوتيد فردي او حتي ضمن‎ ‏يشمل الاختراع الحالي اوليجونيكلوتيدات التي تكون‎ Lind . ‏نيكلوسيد واحد ضمن اوليجونيكلوتيد‎ . ‏عبارة عن اوليجونيكلوتيدات الممتزجة جينيا كما هو معرف هنا قبل ذلك‎ ‏مع الجزيء الاخر‎ Jal ‏في التمثيل الاخر ؛ يقترن جزيء الحمض النووي طبقاإلى الاختراع‎ ‏؛ متعدد امين‎ polyether ‏شاملة و لكن غير محصورة بالنيكلوتيدات القاعدية ؛ متعدد ايثير‎ | © « carbohydrates ‏كربوهيدرات‎ » peptides ‏بيبتيدات‎ ¢ polyamides ‏متعدد اميدات‎ ¢ polyamine ‏.سيدرك اولثك‎ polyhydrocarbon compounds ‏او مركبات متعدد هيدروكربون‎ lipid ‏ليبيد‎ ‏الماهرون بالمجال بانه يمكن ان ترتبط هذه الجزيئيات بواحد او اكثر من اي من نيكلوتيدات‎
متضمنة جزيء الحمض النووي عند مواضع عديدة على السكر ¢ القاعدة او مجموعة الفوسفات ‎phosphate group‏ . قد تنجز اوليجونيكلوتيد المستخدمة وفقاإلى الاختراع الحالي بشكل مناسب و بشكل روتيني من خلال التقنية المشهورة لتحضير الطور الصلب . تباع المعدات لهذا التحضير بواسطة البائعون © العديدون شاملة شركة ماركة ابليد بيوسيستمس ‎Applied Biosystems‏ . ايضا قد يستعمل الوسائل الاخري لهذا التحضير : التحضير الفعلى لاوليجونيكلوتيدات تكون ايضا ضمن قدرات شخص ذو مهارة عادية بالمجال . انه يكون مشهور ايضا لكي تستخدم التقنيات المشابهة لكي تحضر اوليجونيكلوتيدات ‎AY]‏ مثل فوسفوراوثيواتات و المشتقات المعالجة بالالكيل ‎alkylated‏ ‏5 . ايضا انه يكون مشهور لكي تستخدم التقنيات المشابهة و الاميدات المعدلة ‎٠‏ المتاحة تجاريا و منتجات الزجاجية متحكمة المسام ‎Jie (CPG) controlled-pore glass‏ بيوتين ‎biotin‏ ¢ فلورسين ‎fluorescein‏ ¢ اكريدين ‎acridine‏ او الاميدات معدلة بسورالين ‎psoralen-‏ ‎modified amidites‏ و / او الزجاج متحكمة المسام ( المتاحة من جلين ريسش ‎Glen Research‏ ¢ سترلينج ‎VA Sterling‏ ) لكي تحضر اوليجونيكلوتيدات المعلمة بشكل متألق ؛ المعالج بالبيوتين او المعدلة الاخري مثل اوليجونيكلوتيدات معدلة الكوليسترول ‎cholesterol-modified‏ ‎oligonucleotides ٠‏ . وفقاإلى الاختراع ¢ استخدام التعديلات مثل استخدام مونوميرات 1118 لكي تحسن الفعالية ¢ التخصص و فترةٍ العمل و توسع طرق التناول لاوليجونيكلوتيدات المكونة من الكيمياء الحالية مثتل ‎ANA « MOE‏ ؛ ‎FANA‏ +05 ؛ الخ . يمكن ان ينجز هذا باستبدال بعض المونوميرات في اوليجونيكلوتيدات الحالية بالمونوميرات ‎LNA‏ . قد يكون لاوليجونيكلوتيد معدلة ‎LNA‏ حجم ‎٠‏ مشابهإلى المركب الاصلي او قد يكون اكبر او من الافضل اصغر . انه يفضل بانه يحتوي اوليجونيكلوتيدات معدلة ‎INA‏ هذه على اقل من حوالي ‎٠١‏ 7 + و من الافضل كثيرا اقل من حوالي 60 7 » و من الافضل كثيرا اقل من ‎٠ Moa‏ 5 7 من المونوميرات 1118 و تلك الاحجام تكون ما بين حوالي 0 - ‎Yo‏ نيكلوتيدات ؛ و من الافضل كثيرا ما بين حوالي ‎١١‏ - ‎٠١‏ نيكلوتيدات .
vy
تتضمن الاجزاء الرئيسية لاوليجونيكلوتيد المعدل المفضل و لكن غير محصورة بذلك فوسفور اوثيواتات ‎phosphorothioates‏ ¢ فوسفور اوثيواتاتإلدوية ‎chiral phosphorothioates‏ ؛ فوسفورو ‎(ALS‏ ثيواتات ‎phosphorodithioates‏ ؛ فوسفوثلاثي استرات 011090110069165 امينو الكيل فوسفو ‎DG‏ استرات ‎aminoalkylphosphotriesters‏ « ميثيل ‎methyl‏ و فوسفوناتات الالكيل
‎alkyl phosphonates ©‏ الاخري متضمنة ‎°F‏ - الكيلين فوسفوناتات ‎3'alkylene phosphonates‏ و فوسفوناتاتإليدوية ‎chiral phosphonates‏ ¢ فوسفيناتات ‎phosphinates‏ ¢ فوسفور اميداتات ‎phosphoramidates‏ متضمنة ؟' - امينو فوسفور اميدات ‎3'-amino phosphoramidate‏ و امينو الكيل فوسفور اميداتات ‎aminoalkylphosphoramidates‏ » و ثيونو فوسفور اميداتات ‎thionophosphoramidates‏ » ثيونو الكيل فوسفوناتات ‎thionoalkylphosphonates‏ » ثيونو الكيل
‎٠‏ فوسفو ثلاتي استرات ‎thionoalkylphosphotriesters‏ و بورون فوسفاتات ‎boranophosphates‏ ذات روابط ‎dale ”# =F‏ نظائر المرتبطة ؟” - #” لهذه و تلك ذات القطبية المعكوسة حيث ترتبط الازواج المتجاورة من وحدات نيكلوسيد ‎nucleoside units‏ مع ؟”-8 "إلى #©*-؟” او ؟7- ‎PY" 0‏ ايضا توجد الاملاح المتنوعة ؛ الاملاح المخلوطة ‎mixed salts‏ و اشكال الحمض الحرة ‎free acid‏
‏10 تتضمن براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير الروابط المحتوية على الفوسفور ‎phosphorus‏ السابق تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام ‎£4T9ATY ¢ YTAVALA‏ ¢ ل ‎£4VAY‏ ¢ اتام 11 الألننمف ‎OYAAAQY‏ ¢ 4 م ‎¢OYATIYT Cc OF YIIYY ¢ OYATIYIVY ¢ OYVYAY Y c oYVYT1e Yq‏ 4 مهم حخحقعأم م لاعف مد ‎0£VTAYO0 ( 0ELTTIVY‏ ¢ تالكأ مف
‎١‏ متأم 4 ‎008YY‏ ( اممف اما حم الاقف 6577711 و 2110 و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . تمتلك الاجزاء الرئيسية لاوليجونيكلوتيد المعدل المفضل التي لا تشمل ذرةٍ الفوسفور ‎phosphorus‏ ‎atom‏ هنا الاجزاء الرئيسية التي تتكون بالالكيل قصير السلسلة او روابط نيكلوسيد الداخلية لسيكلوالكيل ‎cycloalkyl internucleoside | linkages‏ » و الذرة المتغايرة المخلوطة ‎mixed‏
YA
‏او سيكلوالكيل‎ alkyl JS internucleoside linkages ‏او روابط نيكلوسيد الداخلية‎ heteroatom ‏متغايرة‎ internucleoside linkages ‏او واحد او اكثر من روابط نيكلوسيد الداخلية‎ cycloalkyl ‏قصيرة السلسلة . تتضمن هذه تلك ذات‎ heterocyclic ‏او الحلقية المتغايرة‎ heteroatomici ll ‏سكري لنيكلوسيد‎ pha ‏المتكونة في جزءٍ من‎ ( morpholino linkages ‏روابط مورفولينو‎ « sulfide ‏كبريتيد‎ « siloxane backbones ‏؛ و الاجزاء الرئيسية سيلوكسان‎ (nucleoside © ‏و الاجزاء الرئيسية‎ » sulfone backbones ‏و الاجزاء الرئيسية لسلفون‎ sulfoxide ‏سلفوكسيد‎ ‏و الاجزاء الرئيسية لفورماسيتيل‎ » thioformacetyl ‏و ثيوفورماسيتيل‎ formacetyl ‏لفورماسيتيل‎ ‏و الاجزاء الرئيسية‎ » thioformacetyl ‏و ثيوفورما اسيتيل‎ methylene formacetyl ‏ميثينين‎ ‏و الاجزاء‎ sulfamate backbones ‏و الاجزاء الرئيسية لسلفامات‎ alkene ‏المحتوية على الالكين‎ ‏و‎ « methylenehydrazino su) ‏و ميثيلين‎ methyleneimino ‏الرئيسية لميثيلين ايمينو‎ ٠ ‏و الاجزاء الرئيسية لاميد‎ » sulfonamide ‏و سلفوناميد‎ sulfonate ‏الاجزاء الرئيسية لسلفونات‎ ‏؛ الكبريت 8 و‎ O ‏و الاخري ذات اجزاء المكون النتروجين 1 ؛ الاوكسجين‎ amide backbones . ‏المخلوطة‎ CH2 ‏براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير اوليجونيكلوسيدات السابقة تتضمن و لكن‎ 5186444 200111715 0074503 : ‏غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام‎ No ‏4014م لاك ف‎ ( OYTEOTY ‏1ف فلت لام ماف‎ ‏بهم لالالجتغاع م اا نمف قد اح مف‎ AY ‏ادا أ م لالالتتتع م‎ ‏تنكف حم لحم :]ات تث نحم نض كف كا نكف‎ ( 0047+ AT ‏ا ككف احلا لالاخكف و 511/7574 و كل‎ 1١ ‏“لالكم .اخ نحم لاتحم‎ . ‏منها الذي يدمج هنا بالمرجع‎ Ye ‏في الانتقالات الوراثية لاوليجونيكلوتيد المفضل الاخر ؛ كل من السكر و رابطة نيكلوسيد الداخلي‎ . ‏اي الجزء الرئيسي لوحدات نيكلوتيد تستبدل مع المجموعات الجديدة‎ internucleoside linkage ‏تحفظ الوحدات القاعدية لتهجين مع مركب مستهدف لحمض النووي المناسب . يشار المركب‎ ‏هذا ؛ انتقال وراثي لاوليجونيكلوتيد التي تم عرضها لكي‎ oligomeric compound ‏الاوليجوميري‎ va ¢ PNA ‏في مركبات‎ . (PNA) ‏يكون لها خصائص تهجين ممتازةإلى حمض النووي لبيبتيد‎ ‏يستبدل الجزء الرئيسي لسكر لاوليجونيكلوتيد مع الجزء المركزي المحتوي على الاميد على وجه‎ ‏تحفظ القواعد‎ . aminoethylglycine backbone ‏الخصوص الجزء الاساسي لامينو ايثيل جليسين‎ ead ‏النووية و ترتبط بشكل مباشر او غير مباشر بذرات النتروجين الازوتية لجزء الاميد‎ ‏و لكن تكون‎ PNA ‏الاساسي . براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير مركبات‎ ٠ ‏غير محصورة بذلك » براءات الاختراع الامريكية ارقام 807467 9015771 و‎ ‏و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . يمكن ان تكتشف التعليمة الاخري لمركبات‎ + 7 . ٠٠. - 14947 7696 ‏العلوم‎ » ) ١99١ ( ‏و اخرون‎ Nielsen ‏في نيلسن‎ PNA phosphorothioate ‏في تمثيل الاختراع ؛ اوليجونيكلوتيدات مع الاجزاء الرئيسية لفوسفورو ثيوات‎ ‏مع الاجزاء الاساسية لذرةٍ المتغايرة‎ oligonucleosides ‏اوليجونيكلوسيدات‎ 5 backbones ٠
CH2-NH-O-CH2-,-CH2-N (CH3)-0- - ‏على وجه الخصوص‎ heteroatom backbones ‏ميثيل ايمينو ممنصناية”” ) او الجزء الاساسي‎ ( methylene ‏ميثيلين‎ Jie ‏المعروفة‎ -2 -0-N(CH3)-CH2- 5 -CH2N(CH3)-N(CH3) CH2- ٠ - CH2-O-N (CH3)-CH2- ‏سمه‎ ‎Jie ‏الموضعي‎ phosphodiester backbone ‏حيث تمثل الجزء الاساسي لفوسفوثنائي استر‎ CH2- ‏و الاجزاء الاساسية لاميد‎ 0EARTIYY ‏لبراءة الاختراع الامريكية المشارالىها رقم‎ -0-0-0-0112- ٠ ‏المشارالدها سابقا . ايضا يكون المفضل عبارة عن‎ 010 YY £4 ‏لبراءة الاختراع الامريكية رقم‎ ‏اوليجونيكلوتيدات ذات تراكيب الجزءٍ الاساسي لمورفولينو لبراءة الاختراع الامريكية رقم‎ . ‏المشارالدها سابقا‎ 04 . ‏ايضا قد تحتوي اوليجونيكلوتيدات المعدلة على واحد او اكثر من جزيئيات السكر المستبدلة‎ ‏تتضمن اوليجونيكلوتيدات المفضلة واحد من التالي عند الموضع 7 ؛ الهيدروكسيد » الفلور ؛‎ “©
N- ‏او الكينيل‎ -©- , 8 « N-alkenyl ‏او 27 - الكيل + 8 , -©- او 17 - الكانيل‎ -©- , 8 ‏الكانيل‎ » alkyl ‏حيث قد يكون الالكيل‎ » 0 alkyl-O-alkyl ‏الكيل‎ - O— ‏او 0 - الكيل‎ alkynyl ‏مستبدلة او غير مستبدلة‎ CO ‏عبارة عن الكيل محتوي على ©إلى‎ alkynyl ‏و الكينيل‎ alkenyl 0 ‏الخصوص على‎ day ‏يكون المفضل على‎ . CO ‏او الكانيل او الكينيل محتوي على 62إلى‎
Av
« O(CH2)nCH3 « O(CH2)nNH2 « O(CH2)n,0CH3 « (CH2)n OmCH3 ىلإ١‎ em ‏حيث يمكن ان يكون « و‎ O(CH20ON(CH2)nCH3)2 ‏و‎ O(CH2)nONH2 : ‏تتضمن اوليجونيكلوتيدات المفضلة الاخري واحد من التالي عند الموضع ؟”‎ . ٠١ ‏حوالي‎ ‏؛ ارالكيل‎ alkaryl ‏الالكيل المنخفض ؛ الالكيل المنخفض المستبدل ¢ الكاريل‎ ( CO (AIC ‏كلوريد‎ ¢ OCN » 80133 » 811 O-aralkyl ‏او © - ارالكيل‎ O-alkaryl ‏الكاريل‎ — 0 ¢ aralkyl ٠ « NH2 13 ¢« NO2 « ONO2 « SO2CH3 « SOCH3 « OCF3 ¢ CF3 ‏باريوم أن‎ ‘ ‏؛ امينو‎ heterocycloalkaryl ‏سيكلوالكيل اريل متغاير‎ ¢ heterocycloalkyl ‏سيكلوالكيل متغاير‎ ‏سيليل مستبدلة‎ ¢ polyalkylamino sil ‏متعدد الكيل‎ » aminoalkylamino ‏الكيل أمينو‎ ‏؛ و مجموعة انشطار 8218 و المجموعة المذكورة ؛ و المادة المدخلة » و‎ substituted silyl ‏مجموعة تحسين خصائص الحركية الدوائية لاوليجونيكلوتيد او مجموعة تحسين الخصائص‎ ٠ . ‏الديناميكية الدوائية لاوليجونيكلوتيد و المجموعات المستبدلة الاخري ذات الخصائص المشابهة‎ 0 - —=’Y) 2-methoxyethoxy ‏يتضمن التعديل المفضل ؟” - ميثوكسي ايثوكسي‎ 2-0-.2- ) ‏؟* - 0 = ( 7 - ميثوكسي ايثيل‎ (ia ‏المعروفة ايضا‎ - 23 . alkoxyalkoxy group ‏اي مجموعة الكوكسي كركسي‎ (MOE - ١ ‏او‎ methoxyethyl) 2- ‏يتضمن التعديل المفضل الاخر ؟” - ثنائي ميثيل امينو اوكسي ايثوكسي‎ ٠ - ‏؛ و المعروفة مثل ؟”‎ O(CH2)20N(CH3)2 ‏اي مجموعة‎ ¢ dimethylaminooxyethoxy ‏كما هو موصوفة في الامثلة هنا لاحقا و ؟” - ثنائي ميثيل امينو ايوكسي ايثوكسي‎ 8 - ١ ‏ثنائي ميثيل امينو ايتوكسي ايل او‎ - 0 = Je ‏المعروفة ايضا بالمجال‎ (
. 0-CH2-O-CH2-N (CH2)2 - °Y ‏اي‎ ) DMAEOE ‏امينوبروبوكسي‎ - ”7 » ) 0 CH3="Y ( ‏تتضمن التعديلات المفضلة الاخري ؟' - ميثوكسي‎ Yo .)17- ١ ( 2-fluoro ‏فلورو‎ - ١ ‏و‎ ) © CH2CH2CH2NH2 - ١ ( 2"-aminopropoxy ‏التعديلات المشابهة عند المواضع الاخري على اوليجونيكلوتيد ؛ على وجه‎ Ja ‏ايضا قد‎ ‏اوليجونيكلوتيدات‎ - 70 - TY ‏الخصوص الموضع ©” لسكر على نيكلوتيد الطرفي ©” او في‎ ‏قد يكون لاوليجونيكلوتيدات انتقالات وراثية‎ Lind . 70 ‏المرتبطة و الموضع *” لنيكلوتيد الطرفي‎
A
‏في موضع سكر بنتوفورانوسيل‎ cyclobutyl moieties ‏لسكر مثل جزيئيات سيكلو بيوتيل‎ ‏لاختراع الامريكية التمثيلية التي تدررس تحضير تراكيب السكر‎ ١ ‏براءات‎ . pentofuranosyl sugar 4181961 ‏المعدلة هذه تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام‎ ‏للاخطككاام الت م تلات ف‎ c oY¥eq egg ‏مك جف‎ Av ‏سلطالف‎ ‏ولاكع ف‎ 4 ¢ 008IVYYY ‏لمم‎ 737 ( 00TVYAYY ‏)االكدفف‎ ( 00YEVAD ١ ‏و‎ STV ‏كم لانكف الافمك كف متاتتك م الاطمنعمكم بح‎ ¢ 0) eV . ‏و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع‎ OV 0 AY ‏ايضا قد يتضمن اوليجونيكلوتيدات تعديلات او استبدالات القاعدة النووية ( المشارالدها غالبا في‎ ‏المجال ببساطة كقاعدة ). كما هو مستخدم هنا ؛ تتضمن نيكلوتيدات الغير معدلة او الطبيعية‎ ‏و ثيمين قواعد بيريميدين‎ G guanine ‏أ و جواتين‎ purine bases adenine ‏ادنين قواعد بيورين‎ ٠ ‏تتضمن‎ . U uracil ‏ج و اراسيل‎ cytosine ‏و سيتوسين‎ ¢ 1 pyrimidine bases thymine 5- ‏نيكلوتيدات المعدلة نيكلوتيدات الصناعية و الطبيعية الاخري مثل © - ميقيل سيتوسين‎ 5-hydroxymethyl ‏)؛ © - هيدروكسي ميثيل سيتوسين‎ © -- me — © ) methylcytosine 2- ‏امينو ادانين‎ - Y » hypoxanthine ‏هيبوزانسين‎ ¢ xanthine ‏زانسين‎ ¢ cytosine —Y ‏و مشتقات الالكيل الاخري لادينين و جوانين ؛ و‎ 6-methyl ‏ميثيل‎ — ٠ ¢ aminoadenine ٠ ¢ 2-thiouracil ‏ثيواراسيل‎ - ١ » ‏و مشتقات الالكيل الاخري لادنين و جوانين‎ 2-propyl ‏بروبيل‎ ‎5- ‏هالو اراسيل‎ - © ¢ 2-thiocytosine ‏و ¥ — ثيوسيتوسين‎ 2-thiothymine ‏ثيوثيمين‎ - " + ‏و سيتوسين ؛‎ S-propynyl uracil ‏بروبينيل اراسيل‎ — © «cytosine ‏و سيستوسين‎ halouracil 5- ) ‏اراسيل ( اراسيل الكاذب‎ - © » thymine ‏؛ سيتوسين و ثيمين‎ 6-020 uracil ‏ازو اراسيل‎ - 8- ‏امينو‎ - A » 8-halo ‏هالو‎ — A « 4-thiouracil ‏اراسيل‎ ofi — 4 ‏و‎ » uracil (pseudo-uracil), | ٠٠
A ‏و‎ 8-hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ — A « 8-thioalkyl ‏ثيوالكيل‎ — A ‏؛‎ 8-thiol ‏ثيول‎ — A » amino 5-halo ‏هالو‎ — © « guanines ‏الاخري و جوانينات‎ 8-substituted adenines ‏ادينينات المستبدلة‎ - o ‏و‎ 5-trifluoromethyl ‏ثلاثي فلوروميثيل‎ — © ¢ 5-bromo ‏و على وجه الخصوص © - برومو‎ fae - 7 ‏؛ و‎ cytosines ‏الاخري و سيتوسينات‎ S-substituted uracils ‏اراسيل المستبدلة‎ -
AY
8- ‏ازاجوانين‎ - A ‏و‎ » 7-methyladenine ‏ميثيل ادانين‎ — ١ ‏و‎ 7-methylquanine ‏كوانين‎ ‏ديازا‎ - V ‏و‎ 7-deazaguanine ‏؛ و لا - ديازاجواتين‎ 8-azaadenine ‏ازادنين‎ - As azaguanine 3- ‏و ¥ - ديازا ادنين‎ 3-deazaguanine ‏و ¥ - ديازا جوانين‎ 7-deazaadenine ‏ادينين‎ ‎. deazaadenine ‏ايضا ؛ تتضمن نيكلوتيدات تلك المعلنة في براءة الاختراع الامريكية رقم 1897/0068 ؛ و تلك‎ © المعلنة في موسوعة المصغرة لعلوم البوليمير و الهندسة ؛ الصفحات ‎AoA‏ - 859 ؛ كروشويتز ‎Kroschwitz‏ ¢ طبعة 11. ¢ جون ويلي ‎John Wiley‏ و سونس ¢ ‎٠19950‏ ؛ تلك المعلنة بانجليش و اخرون ؛ انجواندل شيمي ‎'Angewandle Chemie‏ ¢ الطبعة الدولية ‏ 1991 + 0 ؛ الصفحة ‎VY‏ و تلك المعلنة بواسطة 7.8 ,ا«غطع0ة8. ؛ الفصل ‎Vo‏ بحث المضاد لتحسس و ‎٠‏ تطبيقات ¢ الصفحات 184 - ‎Lebleu, B. ea. 5.Crooke, 8.1 ¢ ١١7‏ » طبعة ‎CRC‏ ء 17 . يكون المحدد لهذه المعدلات مفيدة على وجه الخصوص (زيادة صلة الارتباط لمركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع . تتضمن هذه 0 - مستبدلة بيريميدينات ‎S-substituted‏ ‎١ » pyrimidines‏ — ازابيريميدينات ‎azapyrimidines‏ -6 و 11 ‎١ > 11 Y=‏ و ‎١‏ — 1 مستبدلة بيورينات ‎substituted purines‏ متضمنة ¥ - امينو بروبيل أدينين ‎2-aminopropyladenine‏ 0 ‎١‏ - بروبينيل اراسيل ‎propynyluracil‏ -5 و © - بروبينيل سيتوسين ‎S-propynylcytosine‏ . تم عرض استبدالات © - ميثيل سيتوسين ‎S-methyleytosine‏ لكي تزيد ثبات تضاعف الحمض النووي بواسطة 1+ - ‎١,7‏ درجة مثوية ( المحررون ‎Crooke, 58.1. + Sanghvi, Y.S.‏ و ‎Lebleu, B.‏ ؛ بحث مضاد لتحسس و التطبيقات ¢ طبعة ‎CRC‏ ؛ بوكا راتون ‎Boca Raton‏ « 1 ؛ الصفحات 77/6 - 77/8 ) و تفضل بشكل ‎Ja‏ استبدالات القاعدة ؛ و حتي على ‎2- ‏وجه الخصوص بدرجة اكثر عند دمجها مع تعديلات ؟” - اوميثوكسي ايثيل سكري‎ ٠ . Omethoxyethyl sugar ‏براءات الاختراع الا مريكية التمثيلية التي تدرس تحضير نيكلوتيدات المعدلة الملاحظة سابقا‎ ‏بالاضافةإلى نيكلوتيدات المعدلة الاخري تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع‎ ‏أ تصحف تتاف‎ 0 VAL YL 31878006 ‏الامريكية ارقام‎
AY
‏ا لمت عام‎ 0£04Y00 ( OLOYIAY ( OEYYYVY ‏امف لتكت اتناف‎ ١ ‏اللكمتكمم الت نكف‎ ( 00AVET] ‏لالالنا قف 0070/1 1044 دفص‎ . ‏و 0181441 كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع‎ 7 ‏يتضمن التعديل الاخر لاوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع الارتباط الكيميائي بالاوليجونيكلوتيد‎ cellular ‏واحد او اكثر من الجزيئيات او المواد المقترنة التي تحسن النشاط ¢ التوزيع الخلوي‎ 0 . ‏او الامتصاص الخلوي لاوليجونيكلوتيد‎ distribution ‏تتضمن هذه الجزيئيات و لكن غير محصورة بذلك جزيئيات الليبيد مل جزيء كوليسترول‎ - 5 — ‏مثل هكسيل‎ thioether ‏فيو ايقير‎ ¢ cholic acid ‏حمض كوليك‎ » cholesterol moiety
Jie ‏السلسلة الاليفاتية‎ ¢ thiocholesterol ‏ثيو كوليسترول‎ ¢ hexyl-S-tritylthiol ‏تيل ثيول‎ (SOG «phospholipid ‏فوسفوليبيد‎ » undecyl ‏او اتديسيل‎ dodecandiol ‏المواد المتبقية لدوديكانديول‎ ٠ ‏امونيوم‎ Jil ‏او ثلاثي‎ di-hexadecyl-rac-glycerol ‏هكساديسيل - راك - جليسرول‎ - J ‏متل‎ ‏ثقخائي - 0 - هكساديسيل - راك - جليسرو = ؟ - 11 - فوسفونات‎ - ١ ‏سلسلة متعدد امين‎ ¢ triethylammonium 1,2-di-O-hexadecyl-rac-glycero-3-H-phosphonate ‏او حمض اسيتيك ادامانتان‎ polyethylene glycol ‏او متعدد ايثيلين جليكول‎ polyamine ‏او جزيء اوكتاديسيل امين‎ palmityl moiety ‏؛ جزيء بالميتيل‎ Adamantane acetic acid ٠ hexylamino-carbonyl- ‏كربونيل - + = اوكسي كوليسترول‎ - gual ‏او هكسيل‎ octadecylamine .t oxycholesterol moiety ‏براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير هذه المواد المقترنة بالاوليجونيكلوتيدات‎ 44520887 48783174 ‏تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام‎ ¢ 00VAVYIY ( 000YOYA ‏فم .الام قم‎ ١7١١ ‏صنلمغلكامب فم فم‎ 2 Y. ‏تناف‎ ¢ OYYAALY ‏الك اف‎ ممكلاملل‎ ¢ OOAWYYY ( ‏اأاض“دعم‎ ‎¢ EOAV EE ‏تنلا تم‎ ¢ OOVAYYIA ‏لنت عمف اس تتفم 2141 كلدم‎
C EAYOYTY ‏فق أل‎ ¢ EVAAVYYY ¢ EVATYYVA ¢ £11V.eYo ‏دمالأام بح‎ ‏تتا كناف‎ co IYATAY ‏ب لتغنكاضص م‎ ¢ £90AIY ‏كمف .دح‎ ¢ £AVIYYO
At ‏تب نكف ماه كت مامت لعزم امف‎ ¢ oY YAAY ‏ف‎ AYAY cOTAIVYY ‏مك لام د داعم‎ ¢ OYAYAVYY ‏ف مانام‎ ‏مذلا نعف لالتكانممف معدلا نمف ممم مم‎ (080) EY ¢ ENVY LY ¢ 004VY14 ( 0090VYT ¢ 0OAYYYY ( 00AOEAY ‏ا امم‎ 47 « 01٠ . ‏الذي يدمج هنا بالمرجع‎ Leia ‏و كل‎ OTAAGE) ‏و‎ #434374 2 00RRAYY © ‏اكتشاف العقار : ايضا يمكن ان تستعمل مركبات الاختراع الحالي في مناطق اكتشاف العقار و‎ ‏الاثبات المستهدف . يفهم الاختراع الحالي استخدام المركبات و القطاعات المستهدفة المفضلة‎ ‏المعرفة هنا في محاولات اكتشاف العقار لكي تستنتج العلاقات التي توجد ما بين متعدد‎ ‏و‎ (SCNA) ‏نيكلوتيدات قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ¢ الوحدة الثانوية الفا‎ ‏الحالة المرضية او الشكل الخارجي او الحالة . تشمل هذه الطرق اكتشاف او تعديل متعدد‎ ٠ ‏متضمنة تلامس العينة ؛ النسيج » الخلية او الكائن مع مركبات الاختراع‎ SONA ais ‏الحالي و تقيس مستوي الحمض النووي او البروتين لمتعدد نيكلوتيدات 507718 و / او النقطة‎ ‏النهائية الظاهرية الشكلية ذات العلاقة او الكيميائية عند فترة زمنية ما بعد المعالجة و بشكل‎ ‏اختياري مقارنة القيمة المقاسة بالعينة الغير معالجة او العينة المعالجة بالمركب الاخر طبقاإلى‎ ‏الاختراع . ايضا يمكن ان تنجز هذه الطرق في التوازي او في مزيج مع التجارب الاخري لكي‎ ١٠ ‏تحدد وظيفة الجينات الغير معروفة لعملية الاثبات المستهدفة او لكي تحدد صحة منتج الجين‎ . ‏الخاص كالمادة المستهدفة لمعالجة او منع المرض الخاص ؛ الحالة او الشكل الخارجي‎ : ‏تقدير الترتيب التصاعدي او تثبيط التعبير عن الجين‎ ‏نقل الحمض النووي الخارجبإلى الخلية المضيفة او الكائن الحي الدقيق يمكن ان يقدر بالاكتشاف‎ ‏المباشر لوجود الحمض النووي في الخلية او الكائن الحي . يمكن ان ينجز هذا الاكتشاف‎ Y. ‏بالطرق العديدة المشهورة بالمجال . على سبيل المثال ؛ يمكن ان يكتشف وجود الحمض النووي‎ ‏او بتقنية تفاعل‎ Southern blot ‏بواسطة البقعة الجنوبية‎ exogenous nucleic acid ‏الخارجي‎ ‏باستخدام البادئات التي تضخم بشكل‎ (PCR) polymerase chain reaction ‏سلسلة البوليمراز‎ ‏خاص تسلسلات النيكلوتيد المصاحبة مع الحمض النووي . ايضا يمكن ان يقاس التعبير عن‎
Ao ‏الاحماض النووي الخارجية باستخدام الطرق التقليدية شاملة التحليل للتعبير عن الجين . على‎ ‏المنتج من الحمض النووي الخارجي و يقدر باستخدام‎ MRNA ‏سبيل المثال ؛» يمكن ان يكتشف‎ . (RT-PCR) reverse transcription PCR ‏لنسخ العكسي‎ PCR ‏و‎ Northern blot ‏البقعة الشمالية‎ ‏من الحمض النووي خارجي النشاءة بقياس النشاط‎ RNA ‏ايضا يمكن ان يكتشف التعبير عن‎ ‏الانزيمي او نشاط البروتين المذكور . على سبيل المثال ؛ يمكن ان يقاس النشاط التعديلي‎ 0 ‏المضاد لتحسيس بشكل غير مباشر كما ينخفض او يزيد في التعبير عن الحمض النووي‎ ‏المؤثر . معتمدة‎ RNA ‏المستهدف كاشارة بانه يكون الحمض النووي خارجي النشاءة منتجإلى‎ ‏بصفة اساسية على حفظ التسلسل ؛ يمكن ان تصمم البادئات و تستخدم لكي تضخم مناطق‎ ‏المستهدفة . بشكل اولي ؛ يمكن ان تستخدم منطقة التشفير المعبر عنها بدرجة‎ cli) ‏التشفير‎ ‏من كل جين لكي تنشاء نموذج جين التحكم ؛ بالرغم من انه يمكن ان يستخدم اي‎ BES ‏عالية‎ ٠ ‏منطقة مشفرة او غير مشفرة . يجمع كل جين تحكم بادخال كل منطقة مشفرة ما بين منطقة‎ ‏مع الجين المذكور في الجزء‎ MRNA ‏تشفير المذكورة واشارة متعددة أ . ستتتج هذه البلازميدات‎ ‏ضد اتجه التيار لجين و المادة المستهدفة نم81 المحتملة في منطقة ؟ - غير مشفرة . سيقدر‎ ‏تأثير اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس الفردية بتعديل الجين المذكور . تشمل الجينات المذكورة‎ acetohydroxyacid “synthase ul ‏المفيدة في طرق الاختراع الحالي سيناز اسيتوهيدروكسي‎ ٠ beta زاديسوتكالج ‏؛ بيتا‎ (AP)alkaline phosphatase | ‏؛ الفوسفاتيز القلوي‎ (AHAS) ‏كلورامفنيكول اسيتيل‎ « (GUS) beta glucoronidase ‏بيتا جلوكورونيداز‎ » (LacZ) galactosidase green ‏البروتين المتألق الاخضر‎ « (CAT) chloramphenicol ‏تراتسفيراز ©ف6:2قص10 اعم‎ ¢ (RFP) red fluorescent protein ‏البروتين المتألق الأحمر‎ » (GFP) fluorescent protein cyan ‏؛ بروتين متألق سيان‎ (YFP) yellow fluorescent protein ‏البروتين المتألق الاصفر‎ ve ¢ (HRP) horseradish peroxidase ‏؛ بيروكسيداز هورسراديش‎ (CFP) fluorescent protein ‏؛ سيناز اوكتوبين‎ (NOS) nopaline synthase ‏سيناز نوفالين‎ ¢ (Luc) luciferase ‏لوسيفيراز‎ ‏و مشتقاته . تكون المعلمات القابلة لاختيار العديدة متاحة التي تمنح‎ (OCS)octopine synthase « chloramphenicol ‏كلورامفيتيكول‎ ¢ bleomycin ‏بلوميسين‎ » ampicillin ‏مقاومةإلى امبيسيلين‎
A
جنتاميسين ‎gentamycin‏ ¢ هيجروميسين ‎hygromycin‏ ¢ كاناميسين ‎kanamycin‏ ¢ لينكوميسين ‎methotrexate us yi sire ¢ lincomycin‏ ¢ فوسفينوثرسين ‎phosphinothricin‏ ؛ بروميسين ‎puromycin‏ و رباعي سيكلين ‎tetracycline‏ . تكون الطرق لكي تحدد تعديل جين المذكور مشهور بالمجال و تشمل و لكن غير محصورة بطرق قياس الفلورو ‎fluorometric‏ ( مثل المجال الطيفي المتألق ‎fluorescence spectroscopy‏ ؛ تصنيف الخلية المنشط المتألق ‎Fluorescence‏ ‎(FACS) Activated Cell Sorting‏ ؛ المجال المجهري المتألق ‎fluorescence microscopy‏ ( « و تحديد المقاومة المضادة الحيوية ‎.antibiotic resistance determination‏ ايضا يمكن ان تكتشف قطاعات الحمض النووي المستهدفة في التقديرات المعتمدة بصفة اساسية على الخلية . تجري التجارب لكي تكتشف 30724147 المضادة لتحسيس ‎SONIA‏ في ‎HepG2 ٠‏ ؛ الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت و ايضا في الخصيات البشرية ‎human Testis‏ .إلى ‎HepG2‏ بالاضافةإلى الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ؛ و تنمو الخلايا و تستخلص ‎RNA‏ من الخصي البشرية و ‎RNA‏ المعزول متعدد أ يشتري و يستخدم . تسمي هذه التجربة ‎RACE‏ ) التضخيم السريعإلى نهايات ‎cDNA‏ ( و البادئات الخاصة لنسخة ‎RNA‏ 30724147 تستخدم . ‏0 منتج ‎PCR‏ المتشابه جدا في ‎RNA‏ معزول متعدد أ من ‎HepG2‏ و ‎RNA‏ معزول متعدد أ نت الخلايا الليفية البشرية الاولية ‎Primary human fibroblasts‏ تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت تم اكتشافها و لكن لم يكتشف هذا المنتج في ‎RNA‏ المعزولة متعددة أ من الخصي البشرية . علاوة على ذلك ؛ بانه منتج ‎POR‏ لم يكتشف ( او بكميات ‎ALE‏ جدا ) في ‎RNA‏ الكلي من ‎HepG2 WA‏ و ‎RNA‏ الكلي من الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل ‏© التغير المصاحب لاعراض درافيت . تقترح النتائج بانه مضاد التحسس الطبيعيإلى 801118 المسمي 30724147 يوجد في خلايا ‎HepG2‏ و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت و لكن ليس في الخصي البشرية . يمكن ان يقدر بروتين 50118 و التعبير عن ‎mRNA‏ باستخدام الطرق المعروفة بالنسبةإلى اولئك الماهرون بالمجال و الموصوفة هنا ايضا . على سبيل المثال » يمكن ان تستخدم تقديرات
AY
‏المناعة مثل الاليزا لكي تقيس مستويات البروتين . تكون معدات تقديرلازا 50778 متاحة تجاريا‎ . ) MN ¢ Minneapolis ‏مينابوليس‎ ( R&D ‏مثلما من انظمة‎ ( ‏او البروتين ) في العينة‎ mRNA ‏على سبيل المثال‎ Jie ( 50148 ‏في التمثيلات » يقدر التعبير‎ ‏مثل الخلايا او الانسجة في الجسم او المعمل ) المعالج باستخدام اوليجونيكلوتيد المضاد لتحمس‎ ‏عينة المقارنة . على سبيل المثال ؛ يمكن ان‎ ASCNA ‏طبقاإلى الاختراع بالمقارنة مع التعبير‎ © ‏يقارن التعبير عن البروتين او الحمض النووي باستخدام الطرق المعروفة بالنسبةإلى اولئك‎ ‏الماهرون بالمجال مع العينة المعالجة بشكل وهمي او الغير معالجة . بشكل متبادل ؛ يمكن ان‎ ‏ينجز المقارنة مع العينة المعالجة باوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس المقارن ( مثل ذلك ذو‎ ‏؛ يمكن‎ SAY) ‏التسلسل المتبادل او المختلف ) اعتمادا على المعلومات المطلوبة . في التمثيل‎ ‏او الحمض النووي في العينة المعالجة‎ SCNA ‏ان يقارن الاختلاف في التعبير عن بروتين‎ ٠ ‏مقابل الغير معالجة مع الاختلاف في التعبير لحمض النووي المختلف ( شاملة اي معيار معتبر‎ ‏في العينة المعالجة مقابل‎ (housekeeping gene ‏مناسب بواسطة الباحث مثل جين المحفوظ‎ . ‏العينة الغير معالجة‎ ‏يمكن ان يعبر عن الاختلافات الملاحظة كما هو مطلوب مثلما في شكل نسبة او جزءٍ لاستخدام‎ ‏او البروتين في العينة المعالجة‎ SCNA mRNA ‏في المقارنة مع التحكم . في التمثيلات ؛ مستوي‎ ١ ‏طبقاإلى الاختراع الحالي تزيد او‎ antisense oligonucleotide ‏مع اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس‎ ‏طية او اكثر نسبةإلى العينة الغير معالجة او‎ - ٠١ ‏طيةإلى حوالي‎ - ٠,76 ‏تنخفض بحوالي‎ ‏العينة المعالجة مع الحمض النووي المتحكم به . في التمثيلات ؛ يزيد او ينخفض مستوي‎ ‏طية على الاقل‎ - ١,7 ‏طية على الاقل ؛ حوالي‎ - ١,705 ‏او البروتين بحوالي‎ SCNA mRNA ‏طية على‎ - ١,1 ‏طية على الاقل ؛ حوالي‎ - ١,8 ‏؛ حوالي 1,4 - طية على الاقل ؛ حوالي‎ ٠ ‏طية على‎ - ١ ‏طية على الاقل ؛ حوالي‎ - VA ‏طية على الاقل ؛ حوالي‎ - ١,١7 ‏الاقل ؛ حوالي‎ ‏الاقل ؛ حوالي 7,5- طية على الاقل ؛ حوالي “* - طية على الاقل ؛ حوالي 7,0 - طية على‎ ‏الاقل ؛ حوالي ؛ - طية على الاقل ؛ حوالي £0 - طية على الاقل ؛ حوالي © - طية على‎ ‏الاقل ¢ حوالي 0,0 - طية على الاقل ؛ حوالي + - طية على الاقل ؛ حوالي 1,8 - طية على‎
AA
‏طية على‎ - A ‏طية على الاقل ؛ حوالي‎ - V0 ‏طية على الاقل ؛ حوالي‎ - ١ ‏الاقل ؛ حوالي‎ ‏طية على الاقل ؛ حوالي 4 - طية على الاقل ؛ حوالي 9,8 - طية على‎ - Ao ‏الاقل ؛ حوالي‎ . ‏طية على الاقل او اكثر‎ - ٠١ ‏الاقل ؛ او حوالي‎ ‏و العلاجات‎ Diagnostics ‏؛ التشخيصات‎ Research Reagents ‏المعدات ؛ كواشف البحث‎
Therapeutics ~~ © ‏يمكن ان تستخدم مركبات الاختراع الحالي لتشخيصات ؛ العلاجات و الوقاية و مثل الكواشف‎ ‏البحثية و مكونات المعدات . علاوة على ذلك ؛ غالبا تستخدم اوليجونيكلوتيدات المضادة‎ ‏لتحسس التي تكون قادرة على تثبيط التعبير عن الجين مع التخصص الرائع بواسطة اولئك ذو‎ ‏المهارة العادية لكي تستنتج وظيفة الجينات الخاصة او تميز ما بين وظيفتين لاعضاء المتنوعة‎ . biological pathway ‏لمسار الحيوي‎ ٠ ‏للاستخدام في المعدات و التشخيصات و في الانظمة الحيوية المتنوعة و مركبات الاختراع‎ ‏الحالي اما فقط او في مزيج مع المركبات الاخري او العلاجات تكون مفيدة كادوات في التحاليل‎ ‏الاختلافية و / او المزائجية لكي تشرح نماذج التعبير لجزءٍ او المكون بالكامل لجينات المعبر‎ . tissues ‏و الانسجة‎ cells WAN ‏عنها ضمن‎ ‏كما هو مستخدم هنا ؛ يعرف مصطلح النظام الحيوي او النظام كاي كائن حي ؛ خلية ؛ مزرعة‎ No ‏او النسيج الذي يعبر عنه او يجعل مؤهل لكي يعبر عن المنتجات جينات‎ cell culture ‏خلوية‎ ‏تشمل هذه و‎ . (SCNA) ‏قناة الصوديوم » البوابات ذات الجهد الكهربائي ¢ الوحدة الثانوية الفا‎ ‏الخلايا ؛‎ ¢ transgenic animals ‏لكن غير محصورة بذلك بالبشر ¢ الحيوانات المتحولة وراقيا‎ ‏الزراعات‎ xenografts ‏؛ الانسجة ؛ التطعيمات المتغايرة‎ cell cultures ‏المزارع الخلوية‎ . ‏و مزائج منها‎ transplants ٠ ‏كما بهذا المثال الغير محصور ؛ تقارن نماذج التعبير ضمن الخلايا او الانسجة المعالجة مع‎ ‏واحد او اكثر من المركبات المضاد لتحسس بخلايا المتحكم بها او الانسجة الغير معالجة مع‎ ‏المركبات المضادة لتحسس و النماذج المنتجة تتحلل لمستويات مختلفة لتعبير عن الجين كما‎ ‏الارتباط بالمرض ؛ ارسال اشارة المسار ؛ تحديد المكان‎ JU ‏انها تحتفظ به ¢ على سبيل‎
Ad ‏مستوي التعبير ؛ الحجم و التركيب او وظيفة الجينات المفحوصة‎ ¢ cellular localization ‏الخلوي‎ ‏يمكن ان تنجز هذه التحاليل على الخلايا المحفزة او الغير محفزة في وجود او غياب المركبات‎ ٠ ‏الاخري التي تؤثر على نماذج التعبير.‎ ¢ ‏او الصفوف الدقيقة‎ DNA ‏تشمل امثلة طرق التحليل للتعبير الجيني المعروفة بالمجال صفوف‎ restriction ‏تضخيم انزيم المحصور‎ ( READS ‏التحليل المتسلسل لتعبير الجيني ) ؛‎ ( SAGE © ‏تحليل التعبير الجيني‎ ( TOGA ‏المهضوم ) ¢ و‎ cDNAs ‏الخاص ب‎ enzyme amplification ‏؛ و تسلسل‎ proteomics ‏تحليل البروتينات‎ ale ‏و‎ protein arrays ‏الكلي ) ¢ صفوف البروتين‎
RNA ‏؛ و بصمة الاصبع‎ (EST) expressed sequence fag ‏علامة التسلسل المعبر عنها‎ subtractive ‏؛ و المستعمرات المطروحة‎ (SuRF) subtractive RNA fingerprintingda g yhel) ‏التهجين الوراثي النسبي‎ 5¢ (DD) differential display ~iaY) ‏و العرض‎ ¢ cloning ٠ ‏المتألق في نفس موضع التهجين‎ ( FISH ‏تقنيات‎ ¢ comparative genomic hybridization ‏ض‎ mass spectrometry LSI ‏و طرق المقياس الطيفي‎ ) fluorescent in situ hybridization . methods ‏تكون مركبات الاختراع مفيدة لبحث و التشخيصات ¢ بسبب ان هذه المركبات تهجن بالاحماض‎ (SONA) ‏النووية المشفرة قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا‎ ٠ ‏على سبيل المثال ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات التي تهجن مع هذه الكفاءة و تحت هذه الظروف كما‎ ‏عن بادئات مؤثرة او المسابر‎ Ble 35150 SONA ‏هو معلن هنا لكي تكون عبارة عن معدلات‎ ‏تحت ظروف تأييد تضخيم او اكتشاف الجين ؛ على التوالي . تكون هذه البادئات او المسابر‎ ‏مفيدة في الطرق المتطلبة لاكتشاف الخاص لجزيئيات الحمض النووي المشفر 80148 و في‎ ‏تضخيم جزيئيات الحمض النووي سابق الذكر لاكتشاف او لاستخدام في الدراسات الاخري‎ TY ‏الخصوص البادئات‎ dag ‏تهجين اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ على‎ . SCNAG ‏الخاصة‎ ‏يمكن ان يكتشف عن طريق‎ SCNA ‏و المسابر طبقاإلى الاختراع مع الحمض النووي المشفرالى‎ ‏الوسائل المعروفة بالمجال . قد تشمل هذه الوسائل اقتران الانزيم بالاوليجونيكلوتيد ؛ و التعلدم‎ a. ‏بموجات المشعة لاوليجونيكلوتيد او اي وسائل اكتشاف مناسبة اخري . ايضا قد تحضر المعدات‎ . ‏في العينة‎ SCNA ‏باستخدام وسائل الاكشتاف هذه لاكتشاف مستوي‎ ‏ايضا تستخدم التخصص و الحساسية لمضاد التحسس بواسطة اولئك الماهرون بالمجال‎
Antisense compounds ‏لاستخدامات العلاجية . تم استعمال المركبات المضادة لتحسس‎ ‏حالات مرضية في الحيوانات ؛ شاملة البشر . تم تناول عقاقير‎ dallas ‏كجزيئيات علاجية في‎ © ‏بسلامة و فعالية بالنسبةإلى‎ Antisense oligonucleotide drugs ‏اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس‎ ‏هكذا و بالتالي انه ينشاء بانه يميكن‎ a ‏البشر و التجارب الطبية العديدة تكون مستمرة بشكل‎ ‏ان تكون المركبات المضادة لتحسس عبارة عن معدلات علاجية مفيدة التي يمكن ان تركب لكي‎ ‏تكون مفيدة في مدي المعالجة لمعالجة الخلايا ؛ الانسجة و الحيوانات ؛ على وجه التحديد البشر‎ . ١ ‏لعمليات العلاجية ؛ يعالج الحيوان و من الافضل البشر المتوقعة ذات المرض او الاضطراب‎ ‏تعالج بتناول المركبات‎ SONA تاديتولكين ‏الذي يمكن معالجته بتعديل التعبير عن متعدد‎ ‏المضادة لتحسس وفقاإلى الاختراع الحالي . على سبيل المثال في هذا التمثيل الغير محصور ؛‎ ‏تتضمن طرق خطوة تناول الحيوانات المحتاجة لمعالجة ؛ و المقدار المؤثر علاجيا من معدل‎ ‏او تعدل‎ SONA ‏طبقاإلى الاختراع الحالي بشكل مؤثر نشاط‎ SONA ‏تعدل معدلات‎ . SCNA ٠ ‏في هذا التمثيل ؛ يثبط نشاط او التعبير عن ميثيونين سلفوكسيد‎ . SCNA ‏التعبير عن بروتين‎ ‏بالمقارنة بالتحكم . من الافضل ان يثبط نشاط او التعبير‎ 7 ٠١ ‏ردكتيز أ في الحيوانات بحوالي‎ ‏بالمقارنة بالمتحكم بها . من الافضل ؛ يثبط النشاط‎ 7 ٠١ ‏في الحيوانات بحوالي‎ SCNA ‏عن‎ ‏او اكثر . هكذا و بالتالي ؛ تعدل المركبات‎ 7 © ٠ ‏في الحيوانات بواسطة‎ SCNA ‏او التعبير عن‎ ‏الاوليجوميرية التعبير عن قناة الصوديوم » البوابات ذات الجهد الكهربائي » الوحدة الثانوية الفا‎ ٠ / 7١ edn ‏على‎ 7 75 oo ‏على الاقل‎ 7 5٠0 » ‏على الاقل‎ 7 ٠١ ‏بواسطة‎ (SCNA) mRNA ‏على الاقل ؛‎ AV 6 ‏على الاقل » 0 7 على الاقل‎ / 5٠0 6 ‏على الاقل ؛ 46 7 على الاقل‎ ‏على الاقل ؛ 85 7 على الاقل ؛ 0 2 على الاقل ؛ 55 7 على‎ 7 880 IBY) ‏على‎ 7 Ve . ‏بالمقارنة بالتحكم‎ 7 ٠٠١ he ‏على الاقل + 99 7 على الاقل‎ TAA ‏الاقل ؛‎
في هذا التمثيل ؛ يزيد النشاط او التعبير عن قناة الصوديوم ‎Sodium channel‏ » البوابات ذات الجهد الكهربائي » الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ و / او في الحيوانات بحوالي ‎٠١‏ 7 بالمقارنة بالتحكم . من الافضل ؛ يزيد نشاط او التعبير عن 50118 في الحيوانات بحوالي ‎7٠0‏ 7 . من الافضل كثيرا ؛ يزيد نشاط او التعبير عن ‎SCNA‏ في الحيوانات بحوالي ‎on‏ 7 او اكثر . هكذا 0 و بالتالي تعدل المركبات الاوليجوميرية تعبير ‎SCNA mRNA‏ بواسطة ‎٠١‏ أ على ‎Coda‏ ‏بواسطة ‎0٠‏ 7 على الاقل ؛ بواسطة ‎Yo‏ 7 على الاقل ؛ بواسطة ‎Fe‏ 7 على الاقل ؛ بواسطة 4 7 على الاقل ؛ بواسطة ‎5٠‏ 7# على الاقل ؛ بواسطة ‎Te‏ 7 على الاقل ؛ بواسطة ‎7١‏ 7 على الاقل ؛ بواسطة ‎VO‏ 7# على الاقل ؛ بواسطة 80 7 على الاقل « بواسطة ‎TAS‏ على الاقل ؛ بواسطة 960 7# على الاقل ؛ بواسطة 740 على الاقل ؛ بواسطة 98 7 على الاقل ؛ ‎٠‏ بواسطة 94 7 على الاقل ؛ او ‎٠٠١‏ 72 بالمقارنة بالتحكم . على سبيل المثال ؛ قد يقاس انخفاض التعبير عن قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي »؛ الوحدة الثانوية الفا . ‎(SCNA)‏ في المصل ‎serum‏ ؛ الدم ‎blood‏ و نسيج الدهن الحيواني ‎adipose tissue‏ ¢ الكبد :© او اي مائع جسمي ‎Ha) body fluid‏ ؛ النسيج او العضو الحيواني . من الافضل ؛ تحتوي الخلايا الموجودة ضمن الموائع سابقة الذكر ؛ الانسجة او ‎٠‏ الاعضاء على ان تتحلل على جزيء الحمض النووي المشفر لبيبتيدات ‎SCNA‏ و / او البروتين ‎SCNA‏ نفسه . يمكن ان تستخدم المركبات طبقاإلى الاختراع في التركيبات الدوائية باضافة المقدار الفعال من المركبإلى المخفف او الحامل المقبول دوائيا المناسب . ايضا قد يكون استخدام المركبات و الطرق طبقاإلى الاختراع مفيدة بشكل وقائي .
Conjugates ‏المواد المقترنة‎ ٠ ‏يتضمن التعديل الاخر لاوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع الارتباط الكيميائي بالاوليجونيكلوتيد‎ ‏من الجزيئيات او المواد المقترنة التي تحسن النشاط ؛ و التوزيع الخلوي او‎ HAS) ‏واحد او‎ ‏الامتصاص الخلوي لاوليجونيكلوتيد . يمكن ان تشمل هذه الجزيئيات او المواد المقترنة‎ ‏مجموعات‎ Jie ‏مجموعات المادة المقترتّة المرتبطة بشكل تساهمي بالمجموعات الفعالة‎
الهيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ الاولية او الثانوية . تشمل مجموعات المادة المقترنة طبقاإلى الاختراع المواد المقتحمة ‎intercalators‏ ¢ الجزيئيات المذكورة ؛ متعدد الامينات ‎polyamines‏ « متعدد الاميدات ‎polyamides‏ ؛ متعدد ايثيلين جليكول ‎polyethylene glycols‏ ¢ متعدد ايتيرات ‎polyethers‏ ¢ مجموعات التي تحسن الخصائص الديناميكية الدوائية لاوليجوميرات و المجموعات ‎٠‏ التي تحسن الخصائص الحركية الدوائية لاوليجوميرات . تشمل مجموعات المادة المقترنة النموذجية الكوليسترولات ‎cholesterols‏ » الليبيدات ‎lipids‏ ¢ فوسفوليبيدات ‎phospholipids‏ « بيوتين ‎biotin‏ ¢ فينازين ‎phenazine‏ ؛ فولات ‎folate‏ « فينانتريدين ‎phenanthridine‏ » انثراكونين ‎anthraquinone‏ ؛ اكريدين ‎acridine‏ ¢ فلورسينات ‎fluoresceins‏ »+ رودامينات ‎rhodamines‏ « كومارينات ‎coumarins‏ و الاصباغ . المجموعات التي تحسن الخصائص الديناميكية الدوائية ‎٠‏ في سياق الاختراع الحالي تشمل المجموعات التي تحسن الامتصاص و تحسن المقاومة لتحلل و / او تهجين التسلسل الخاص القوي مع الحمض النووي المستهدف . المجموعات التي تحنسن الخصائص الحركية الدوائية في سياق الاختراع الحالي تشمل المجموعات التي تحسن الامتصاص ؛ التوزيع » العملية الايضية او افراز مركبات الاختراع الحالي . تعلن مجموعات . المادة المقترنة التمثيلية في تطبيق براءة الاختراع الدولية ‎PCT‏ / براءة الاختراع الامريكية رقم ّ ‎١٠‏ 4143/47 المقدم في ‎YY‏ اكتوبر ‎١997‏ و براءة الاختراع الامريكية رقم ‎TYAVAT‏ التي تم دمجها هنا بالمرجع . تشمل جزيئيات المادة المقترنة و لكن غير محصورة بذلك جزيئيات الليبيد ‎Jie lipid moieties‏ جزيء الكوليسترول ‎cholesterol moiety‏ ¢ حمض كوليك ‎cholic acid‏ ؛ ثيو ايثير ‎thioether‏ مثل هكسيل — © — ثلاثي تيلثيول ‎hexyl-5- tritylthiol‏ ؛ و ثيوكوليسترول ‎thiocholesterol‏ » السلسلة الاليفاتية ‎aliphatic chain‏ مثل دوديكانديول ‎dodecandiol‏ او المواد ‎٠‏ المتبقية لانديسيل ‎undecyl residues‏ ؛ فوسفوليبيد ‎Jie phospholipid‏ ثنائي هكساديسيل - راك - جليسرول ‎di-hexadecyl-rac-glycerol‏ او ثلاشي ايثيل امونيوم ‎Yo)‏ - ثنائي - 0 - هكسا ديسيل - راك — جليسرو - ؟ - ‎H‏ - فوسفونات ‎triethylammonium 1,2-di-O-hexadecyl-rac-‏ ‎glycero-3-Hphosphonate‏ « متعدد الامين ‎polyamine‏ او ‎Ab uli‏ متعدد ايثيلين جليكول ‎polyethylene glycol chain‏ او حمض اسيتيك ادامانتان ‎Adamantane acetic acid‏ « جزيء
بالميتيل ‎palmityl moiety‏ او اوكتاديسيل امين ‎octadecylamine‏ او جزيء هكسيل ‎sisal‏ - كربونيل - اوكسي كوليسترول ‎hexylamino-carbonyl-oxycholesterol moiety‏ . ايضا قد تقترن اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع بالمواد الاساسية العقاقيرية ‎dda Sal)‏ على سبيل المثال ؛ اسبيرين ‎aspirin‏ » وارفارين ‎warfarin‏ ؛ فينيل بيوتازون ‎phenylbutazone‏ » ابوبروفين ‎ibuprofen‏ ‏© )+ سبروفين ‎suprofen‏ ¢ فينبوفين ‎fenbufen‏ ¢ كيتوبروفين ‎ketoprofen‏ « )8( - )+( -
برانوبروفين ‎pranoprofen‏ ؛ كابروفين ‎carprofen‏ ¢ دانسيل ساركوسين ‎dansylsarcosine‏ ¢ حمض 7+ ¥ ¢ © - ثلاثي ايودو بنزويك ‎2,3,5-triiodobenzoic acid‏ ¢ حمض فلوفيناميك ‎flufenamic‏ ‎acid‏ ¢ حمض فولينيك ‎folinic acid‏ ؛ بنزوتياداي زيد ‎benzothiadiazide‏ ؛ كلوروتيازيد ‎chlorothiazide‏ » ثنائي ازبين ‎diazepine‏ ¢ اندو ميثين ‎indomethicin‏ ¢ باربي طارطرات ad ‏؛ المادة المضادة‎ sulfa drug ‏؛ عقار سلفا‎ cephalosporin ‏سيفالوسبورين‎ ¢ barbiturate ٠ . antibiotic ‏و المضاد الحيوي‎ antibacterial ‏المضاد البكتيري‎ ¢ antidiabetic ‏السكر‎ ‏براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير هذه المواد المقترنة بالاوليجونيكلوتيدات‎ ‏تشمل و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام 8751/49 تلفق‎ ‏االاالأاعف‎ ( 000YOYA ‏1106م مح ماقم فم . الامق دمب‎
¢ OVYYAVE0 ¢ OYYAALY ‏اناك ام‎ ( 009Y0AE صفقص/١ ‏ليقف‎ Yo ‏لطم‎ EE ‏تم‎ ALE OOVAVIA ( 00YYEYA ( EAT Y ‏قف‎ EW VY ¢c EAYOYTY ¢ SAY E29) ¢ EVYAAYYY ¢ £VIYYVA ‏لانت‎ Yo 32 ‏هلام‎ ‎cOYYEIYT c 0 IYAIY ‏م‎ AYAY. ¢ £90AIY ¢ £34 E0AY ‏حأ‎ ‎c OYOAO ١ ‏)مام‎ 14 ¢ OY£0 YY ‏كادف اتح كناف انلكف‎
‎٠‏ الافكتكامف نما ااام ‎ OFAYAVY‏ مك انم للضم الالنكأ؟ مف 1م كتعامعم مذملقتق انعم أاالتحككدفم فللا نمم ‎000Y‏ 007 ¢ ‎٠‏ لاحم 1 ل ىلاعم لل معدم ‎0OAVYYV)‏ « ا لأمكممف تح لأاكعمف 47 14347 دمر لفلكاغت. الصيغ
ايضا قد تمزج المركبات طبقاإلى الاختراع + تغلف ¢ تقترن او ترتبط بطريقة اخري مع الجزيئيات الاخري » التراكيب الجزيئية و مخاليط المركبات كما هو مذكور على سبيل المثال ‏ الاجسام الدهنية ‎liposomes‏ ؛ الجزيثئيات المستهدفة لمستقبل ‎receptor-targeted molecules‏ ¢ التركيبات الفموية ‎oral‏ ¢ الشرجية ‎crectal‏ الموضعية او الاخري لمساعدة في امتصاص ء توزيع و / او ‎٠‏ الامتصاص . براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير هذه التركيبات المساعدة بالامتصاص ؛ التوزيع و / او الامتصاص تشمل و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام ‎AAY)‏ )0 ¢ لملفلق قاف ‎VT‏ 1 )06( قم م ‎c 00YIYAY‏ 56 ما ‎YY. ( 00EVAYY‏ امم فلالانئكمه ‏ ناتف ‎Cc SOY EARA‏ ندم التكضنمف ‎OYFOTTIFY ¢ OYTEYYY ¢ OYYVIVe ¢ OYIYALE‏ ¢ 4ص تلقف ناكف مخ ف ‎0£TAA0E‏ ( محا ددعف ‎VOY ( 0OYEYO] ( 0OYVOTA‏ اف .كت مقف ‎50090V07 500A. 0Y0‏ كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . بالرغم من هذا ؛ تحتاج اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لكي تتناول في سياق ناقل الجرائيم لكي تعدل التعبير المستهدف و / او الوظيفة ؛ و تمثيلات الاختراع تختص بمنشاءت ناقل ‎ve‏ الجراثيم التعبيري لتعبير عن اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس متضمنة المحفزات ؛ تسلسلات جين المحفز المهجن ‎hybrid promoter gene‏ و تمتلك نشاط محفز اساسي قوي او نشاط المحفز الذي يمكن ان يحث في الحالة المطلوبة . في التمثيل » تتضمن ممارسة الاختراع تناول واحد على الاقل من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس سابقة الذكر مع نظام توزيع الحمض النووي ‎nucleic acid delivery system‏ المناسب . ‎٠‏ في هذا التمثيل ¢ يشمل النظام ناقل الجراثيم الغير فيروسي ‎non-viral vector‏ المرتبط بشكل عملي بمتعدد نيكلوتيد . تشمل امثلة نواقل الجراثيم الغير فيروسية ‎nonviral vectors‏ هذه اوليجونيكلوتيد فقط ( مثل اي واحد او اكثر من ارقام التعريف المتسلسلة : 349 - 54 ) او في مزيج مع البروتين المناسب ؛ متعدد السكرايد ‎polysaccharide‏ او صيغة الليبيد .
بشكل اضافي تشمل انظمة توزيع الحمض النووي المناسب ناقل الجراثيم الفيروسي ‎viral vector‏ ؛ و بشكل نموذجي التسلسل من واحد على الاقل من فيروس الغدة ‎adenovirus‏ ؛ فيروس المصاحب لفيروس الغدة ‎(AAV) adenovirus-associated virus‏ ؛ فيروس الغدة المعتمد على المساعد ¢ فيروس الخلفي ‎retrovirus‏ او فيروس ملزنة الحم ‎hemagglutinatin virus‏ لمعقد الجسم ‎٠‏ الدهتيإلاباني ‎(HVJ) Japan-liposome‏ . من الافضل ؛ يتضمن ناقل الجراثيم الفيروسي محفز اولي حقيقي النواة ‎eukaryotic promoter‏ قوي مرتبط بشكل عملي بمتعدد نيكلوتيد متل محفز فيروس حمي مضخمة لخاايا ‎(CMV) cytomegalovirus‏ . تشمل نواقل الجراثيم المفضلة بشكل اضافي نواقل الجراثيم الفيروسية ‎viral vectors‏ ¢ بروتينات الدمج ‎fusion proteins‏ المواد المقترنة الكيميائية . تشمل نواقل الجراثيم الفيروسية الخلفية ‎Retroviral 701018 | ٠‏ فيروسات سرطان الدم بفئران مولوني ‎Moloney murine leukemia viruses‏ و فيروسات المعتمدة بصفة اساسية على ‎HIV‏ . يتضمن ناقل الجراثيم الفيروسي المعتمد بصفة اساسية على ‎HIV‏ المفضل هذا ناقلين جراثيم على الاقل حيث تكون جينات ‎gag‏ و 001 من العامل ‎ssl‏ 17 جين ‎env‏ يكون من الفيروس الاخر . يفضل نواقل الجراثيم الفيروسية ‎DNA‏ . تشمل نواقل الجراثيم هذه نواقل الجراثيم بوكس ‎Jie pox vectors‏ اورثوبوكس ‎orthopox‏ ‎٠‏ أو افيبوكس ‎avipox‏ ؛ نواقل الجراثيم لفيروس هربس ‎herpesvirus vectors‏ مثل ناقل جراثيم فيروس ‎١‏ البسيط ‎(HSV) herpes simplex 1 virus (sped‏ ؛ نواقل الجراثيم فيروس الغدة ‎Adenovirus Vectors‏ و نواقل الجراثيم الفيروس المصاحب لغدة ‎Adeno-associated Virus‏ ‎Vectors‏ . تتضمن المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع اي املاح مقبولة دوائيا ؛ استرات او ‎Ye‏ املاحه مثل الاسترات ‎esters‏ او اي مركب اخر الذي عند التتناول لحيوان شاملة البشر تكون قادرة على تزويد ( بشكل مباشر او غير مباشر ) لمادة الايضية النشطة حيويا ‎biologically‏ ‎active metabolite‏ او المادة المتبقية منها . يشير مصطلح الاملاح المقبولة دوائياإلى الاملاح المقبولة فسيولوجيا و دوائيا لمركبات الاختراع اي الاملاح التي تحتفظ بالنشاط الحيوي المطلوب لمركب الاصلي و لا تمنح التأثيرات السامة
الغير مطلوبة . لاوليجونيكلوتيدات ؛ ايضا توصف الامثلة المفضلة لاملاح المقبولة دوائيا و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم 1749870 ؛ و التي تدمج هنا بالمرجع . ايضا يشمل الاختراع الحالي التركيبات و الصيغ الدوائية التي تشمل المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع . قد تتناول التركيبات الدوائية طبقاإلى الاختراع الحالي في عدد من الطرق © معتمدة سواء يطلب المعالجة الموضعية او الجهازية و عند منطقة المعالجة . قد يكون التناول موضعي ( شاملة البصريات ‎ophthalmic‏ و الاغشية المخاطية ‎mucous membranes‏ شاملة ‎asl‏ المهبلي ‎vaginal‏ و الشرجي ‎rectal‏ ) » و الرثوي ‎pulmonary‏ مثلما بالاستتشاق ‎inhalation‏ او نفخ المساحيق او البخاخات ‎aerosols‏ شاملة اداة رذانية ‎nebulizer‏ ¢ داخل القصبة الهوائية ‎intratracheal‏ ¢ داخل الانف ‎intranasal‏ ¢ الجلد ‎epidermal‏ ؛ عبر البشرة ‎transdermal ٠‏ ( ¢ الفموي او الحقن ‎parenteral‏ . يشمل التناول بالحقن الحقن بين الوريد ‎intravenous‏ » بين الشرايين ‎intraarterial‏ » تحت الجلد ‎subcutaneous‏ ¢ بين صفاقي ‎intraperitoneal‏ » او بين عضلي ‎intramuscular‏ او الصب او داخل المخ ‎Jie intracranial‏ التناول داخل الغلاف القرابي ‎intrathecal‏ ¢ او داخل البطين ‎intraventricular‏ . لمعالجة الانسجة في نظام عصبي مركزي ؛ يمكن ان ينجز التناول بالحقن او الصب ‎infusion‏ ‎Ve‏ في المائع الشوكي ‎cerebrospinal fluid‏ . يوصف تناول ‎RNA‏ مضاد التحسس في مائع الشوكي مثلما في براءة الاختراع الامريكية رقم 7008 / 11997/7< ¢ و طرق تبطيء تقدم مرض ‎ALS‏ ‏العائلي المدمجة هنا بالمرجع بالكامل . عند يقصد بانه يتناول اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس طبقاإلى الاختراع الحالي لخلايا في النظام العصبي المركزي ؛ و يمكن ان يكون التناول مع واحد او اكثر من العوامل القادرة على تحفيز ‎Ye‏ الاختراق اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس موضوع البحث عبر حاجز المخ و الدم ‎blood-brain‏ ‎barrier‏ . يمكن ان ينجز الحقن مثلما في القشرة المخية الانفية الداخلية ‎entorhinal cortex‏ قرن امون ‎hippocampus‏ . يوصف توزيع لعوامل العصبية بتناول ناقل جراثيم لفيروس الغدة بالخلايا العصبية ‎motor neuronsisS al)‏ في النسيج العضلي ‎muscle tissue‏ في براءة الاختراع الامريكية رقم 1777671 ؛ نقل جين المتوسط لناقل جراثيم الفيروسي الغديإلى الخلايا العصبية ay ‏و المدمجة هنا بالمرجع . توزيع نواقل الجراثيم‎ ¢ medullary motor neurons ‏الحركية النخاعية‎ ¢ thalamus ‏المهاد‎ ¢ striatum ‏مثل على سبيل المثال المخطط‎ gall ‏مباشرالى‎ JSS vectors ‏و المعروفة بالمجال و‎ substantia nigra ‏المادة الرمادية في المخ‎ ¢ hippocampus ‏قرن امون‎ ‏الموصوفة على سبيل المثال في براءة الاختراع الامريكية رقم 1761577 ؛ نواقل الجرائيم‎ ‏الجينات الغريبةإلى خلايا نظام عصبي مركزي على وجه الخصوص في‎ Jad ‏الفيروسية الغدية‎ ٠ ‏المخ و المدمجة هنا بالمرجع . يمكن ان يكون التناول سريع بالحقن و ينجز خلال فترة زمنية‎ . ‏كسكب بطيء او تناول الصيغ بطيئة الانطلاق‎ ‏يمكن ان ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس موضوع البحث او تقترن مع العوامل‎ Lind ‏التي تزود الخصائص الدوائية او الديناميكية الدوائية المطلوبة . على سبيل المثال ؛‎ ‏اوليجونيكلوتيد مضاد التحسس يمكن ان يقترن باي مادة اساسية معروفة بالمجال لكي تحفز‎ ٠ transferrin ‏الجسم المضاد لمستقبل ترانسفيرين‎ Jie ‏الاختراق او التقل عبر حاجز الدم و المخ‎ ‏و المتناول بالحقن بين وريدي . يمكن ان يرتبط المركب المضاد لتحسس مع ناقل‎ ¢ receptor ‏جراثيم الفيروسي على سبيل المثال التي تجعل مركب المضاد لتحسس مؤثر بدرجة اكثر و / او‎ ‏تزيد نقل المركب المضاد لتحسس عبر حاجز الدم و المخ . ايضا يمكن ان تنجز تدمير حاجز‎ ‏و لكن غير‎ Alls ‏بواسطة دمج السكريات‎ Osmotic blood brain barrier ‏المخ الدموي الاسموزي‎ ٠ galactose ‏جلاكتوز‎ (+) © » xylitol ‏زيليتول‎ « meso erythritol ‏محصورة بذلك ميسو اريتريتول‎ myo- ‏ميو - انوسيتول‎ ¢ dulcitol ‏؛ دولسيتول‎ xylose ‏(+)زيلوس‎ © » lactose ‏لاكتوز‎ (+) © ٠ ‏؛‎ glucose ‏جلوكوز‎ (+) © » mannitol ‏مانيتول‎ (=) © « fructose ‏فركتوز‎ )-( L « inositol ‏مالتوز‎ (+) D « cellobiose ‏سيلوبيوز‎ » arabinose ‏ارابينوز‎ )-( D » arabinose ‏ارابينوز‎ (7) © melibiose ‏ميليبيوس‎ (+) © ¢ thamnose ‏رامنوز‎ (+) L » raffinose ‏رافينوز‎ (+) D » maltose ٠
D « ‏ارابيتول‎ )-( L « arabitol ‏ارابيتول‎ (+) D » adonitol ‏ادونيتول‎ » ribose ‏ريبوس‎ (-)D« ‏ليكوس او احماض‎ )+( L ‏؛‎ lyxose ‏فوكوس ؛ © )=( ليكوس‎ )-( L « fucose ‏فوكوس‎ (+) ¢ lysine ‏؛ ليسين‎ glutamine ‏شاملة و لكن غير محصورة بذلك جلوتامين‎ amino acids ‏الامينو‎ ‎cysteine ‏؛ سيستين‎ aspartic acid ‏حمض اسبارتيك‎ » asparagine ‏اسباراجين‎ ¢ arginine ‏ارجنين‎
؛ حمض جلوتاميك ‎glutamic acid‏ ¢ جليسين ‎glycine‏ ¢ هيستيدين ‎histidine‏ ¢ لوسين ‎leucine‏ ¢ ميثيونين ‎methionine‏ ؛ فينيل الانين ‎phenylalanine‏ ؛ برولين ‎proline‏ ؛ سيرين ‎serine‏ ؛ ثرونين ‎threonine‏ ؛ تيروسين ‎tyrosine‏ » فالين ‎valine‏ و تورين ‎taurine‏ . توصف طرق و مواد تحسين اختراق حاجز المخ و الدم مثل على سبيل المثال في براءة الاختراع الامريكية رقم ‎EAT EY‏ ( ‎٠‏ طريقة توزيع المادة الوراثية عبر حاجز الدم و المخ ) 6 1794570 ؛ مادة المرور من خلال حاجز الدم و المخ و 1477584 ؛ ( انظمة التوزيع بالحقن ) ؛ جميعها مدمجة هنا بالمرجع بالكامل . قد تمزج المركبات المضادة لتحسس موضوع البحث ؛ تغلف » تقترن او ترتبط بطريقة اخري مع الجزيئيات الاخري » التراكيب الجزيئية او مخاليط من المركبات ؛ على سبيل المثال الاجساء ‎٠‏ الدهنية ؛ الجزيئيات مستهدفة المستقبل ¢ الصيغ الفموية ؛ الشرجية ؛ الموضعية او الاخري لمساعدة بالامتصاص ء التوزيع و / او الامتصاص . على سبيل المثال ¢ قد توجد الليبيدات الكاتيونية ‎cationic lipids‏ في الصيغة لكي تسهل امتصاص اوليجونيكلوتيد . يكون هذا التركيب المعروض لكي يسهل امتصاص عبارة عن ‎LIPOFECTIN‏ ( المتاح من ‎GIBCO-BRL‏ ؛ ‎MD « Bethesda lau)‏ ) . ‎٠‏ تعتقد اوليجونيكلوتيدات مع تعديل ‎=F‏ 0 ميثوكسي ايثيل ‎2-0-methoxyethyl‏ واحد على الاقل لكي تكون مفيدة على وجه الخصوص لتناول الفموي . التركيبات و الصيغ الدوائية لتناول الموضعي قد تشمل رقع عبر الجلد ‎transdermal patches‏ ¢ المراهم ‎ointments‏ ؛ المستحضرات ‎lotions‏ ¢ الكريمات ‎creams‏ ؛ الهلامات ‎gels‏ » القطرة ؛ المواد التحميلية ‎suppositories‏ « الرذاذ 85 السوائل و المساحيق . قد تكون الحوامل الدوائية التقليدية ؛ و القواعد ‎ASL‏ ؛ المسحوق ‎٠‏ او الزيتية ¢ المواد المسخنة و ما شابه ضرورية او مطلوبة . الواقيات الجنسية المغلفة ‎Coated‏ ‎condoms‏ و القفازات و ما شابه قد تكون ايضا مفيدة . قد تحضر الصيغ الدوائية طبقاإلى الاختراع الحالي التي قد توجد بشكل ملاثم في شكل الجرعة الوحيدة طبقاإلى التقنيات التقليدية المشهورة بالصناعة الدوائية . تشمل هذه التقنيات خطوة ارتباط في مصاحبة المكونات النشطة مع الحوامل الدوائية او السواغات . عموما ؛ تحضر الصيغ
بالارتباط المنتظم او بشكل مطلق في مصاحبة المكونات النشطة مع الحوامل السائلة او الحوامل
الصلبة المقسمة بدقة او كلاهما و من ثم في حالة الضرورة تشكيل المنتج .
قد تصاغ جميع التركيبات طبقاإلى الاختراع الحالي في اي من اشكال الجرعة المحتملة الكثيرة
مثل و لكن غير محصورة بالاقراص ؛ الكبسولات ؛ الكبسولات الهلامية ‎gel capsules‏ و الشراب ‎٠‏ السائل ؛ الهلام الناعم ؛ المواد التحميلية و الحقن الشرجية ‎Ling . enemas‏ قد تصاغ التركيبات
طبقاإلى الاختراع الحالي كمعلقات في الوسط ‎AL‏ الغير مائي او المخلوط . ايضا قد تحتوي
المعلقات المائية على المواد الاساسية التي تزيد لزوجة المعلق شاملة على سبيل المثال صوديوم
كربوكسي ميثيل سيليلوز ‎csodium ~~ carboxymethylcellulose‏ سوربيتول ‎sorbitol‏ و / او
دكستران ‎dextran‏ . ايضا قد يحتوي المعلق على المثبتات .
‎٠‏ تشمل التركيبات الدوائية طبقاإلى الاختراع الحالي و لكن غير محصورة بذلك ؛ المحاليل ؛ المستحلبات ؛ المواد الرغوية و الصيغ المحتوية على الجسم الدهني ‎liposome‏ . قد تتضمن التركيبات الدوائية و الصيغ طبقاإلى الاختراع الحالي واحد او اكثر من محسنات الاختراق ؛ الحوامل ؛ السواغات او المكونات النشطة او الغير نشطة الاخري . بشكل نموذجي تكون المستحلبات عبارة عن انظمة متغايرة النشاءة لسائل واحد موزع في الشكل
‎١‏ الآخر لقطرات المتجاوزة عادة ‎٠,١‏ ميكروميتر في القطر . قد تحتوي المستحلبات على المكونات الاضافية بالاضافةإلى الاطوار الموزعة و العقار النشط الذي قد يوجد كمحلول اما في الطور المائي ‎aqueous phase‏ » الطور الزيتي ‎oily phase‏ او نفسه كطور منفصل . توجد الاستحلابات الدقيقة كتمثيل طبقاإلى الاختراع الحالي . تكون الاستحلابات و استخداماتها مشهورة بالمجال و توصف ايضا في براءة الاختراع الامريكية رقم 1771/56 .
‎Ys‏ تشمل الصيغ طبقاإلى الاختراع الحالي صيغ الجسم الدهنية . كما هو مستخدم في الاختراع الحالي ؛ يعني مصطلح الجسم الدهني الحويصلة المكونة من الليبيدات الامفيفيليك ‎amphiphilic‏ ‏55 المرتبة في طبقة ثنائية ‎spherical bilayerdys S‏ _او الطبقات الثنائية . تكون الاجسام الدهنية عبارة عن حويصلات احادية الصفيحة او متعددة الصفيحة التي لها الغشاء المتكون من مادة محبة لدهون و المادة المدخلة المائية التي تحتوي على التركيب لكي يوزع . تكون الاجسام
Ve ‏عبارة عن اجسام دهنية مشحونة بشكل موجب التي تعتقد‎ Cationic liposomes ‏الدهنية الكاتيونية‎ ‏المشحونة بشكل سالب لكي تكون المعقد المستقر . الاجسام الدهنية‎ DNA ‏تفاعلها مع جزيئيات‎ ‏بدلا‎ DNA ‏التي تكون حساسةإلى درجة الحموضة او مشحونة بشكل سلبي تعتقد لكي تحاصر‎ ‏من المعقد معه . تم استخدام كل من الاجسام الدهنية الكاتيونية و الغير كاتيونية لكي توزع‎ . ‏الخلايا‎ DNA oo ‏ايضا تشمل الاجسام الدهنية الاجسام الدهنية المستقرة بشكل مجسم ؛ و المصطلح كما هو‎ ‏مستخدم هنا يشيرالى الاجسام الدهنية متضمنة واحد او اكثر من الليبيدات المتخصصة . عند‎ ‏دمجها في الاجسام الدهنية ؛ تؤدي هذه الليبيدات المتخصصقإلى الاجسام الدهنية مع عمر‎ ‏التوزيع المحسن نسبقإلى الافتقارإلى الاجسام الدهنية مثل الليبيدات المتخصصة . تكون امثلة‎
‎٠‏ الاجسام الدهنية المستقرة بشكل تجسيمي عبارة عن تلك التي فيها جزء من جزء الليبيد المكون" لحويصلة لجسم الدهني يتضمن واحد او اكثر من جليكوليبيدات 5 او مشتقاتها مع واحد او اكثر من البوليميرات المحبة ‎Jie hydrophilic polymers lal‏ جزيء جليكول متعدد ايثيلين ‎٠. (PEG) polyethylene glycol‏ ايضا توصف الاجسام الدهنية و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم 17797856 .
‎٠‏ ايضا قد تشمل الصيغ الدوائية و التركيبات طبقاإلى الاختراع ‎Jal‏ خافضات التوتر السطحي ‎surfactants‏ . يكون استخدام خافضات التوتر السطحي في المنتجات العقاقرية ؛ الصيغ و الاستحلابات مشهور بالمجال . ‎Lad‏ يوصف خافضات التوتر السطحي و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم ‎TYAVAT‏ التي تدمج هنا بالمرجع . في هذا التمثيل ؛ يستعمل الاختراع الحالي محسنات الاختراق المتنوعة لكي تؤثر على التوزيع
‎Yo‏ الفعال لاحماض النووية ؛ على ‎dng‏ الخصوص اوليجونيكلوتيدات . بالاضافةإلى مساعدة
‏| بانتشار العقاقير الغير محبة لدهون عبر الاغشية الخلوية ‎cell membranes‏ و محسنات الاختراق ايضا تحسن نفاذية العقاقير المحبة لدهون . قد تصنف محسنات الاختراق كما تنتميإلى واحد من خمسة فئات واسعة اي خافضات التوتر السطحي ¢ الاحماض الدهنية ‎fatty acids‏ ء املاح الصفراء ‎bile salts‏ ¢ عوامل مخلبية ‎chelating agents‏ و غير خافضات التوتر السطحي
١ ‏ايضا تكون محسنات الاختراق و استخداماتها في‎ . non-chelating nonsurfactants ‏الغير مخلبية‎ . ‏براءة الاختراع الامريكية رقم 177977560 التي تدمج هنا بالمرجع‎ ‏سيدرك الشخص الماهر بالمجال بانه تصمم الصيغ بشكل روتيني طبقاإلى استخدامها المراد اي‎ . ‏طريقة التناول‎
0 تشمل الصيغ المفضلة لتناول الموضعي تلك التي ‎Led‏ تكون اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع في مزيج مع عامل التوزيع الموضعي مثل الليبيدات ؛ الاجسام الدهنية ؛ الاحماض الدهنية ؛ استرات الحمض الدهني ‎fatty acid esters‏ ¢ سترويدات ‎steroids‏ ¢ عوامل مخلبية و خافضات التوتر السطحي . تشمل الليبيدات المفضلة و الاجسام الدهنية المتعادلة ( مثل ثنائي اولويل - فوسفاتيديل ‎DOPE dioleoyl-phosphatidyl‏ ايقانول امين ‎ethanolamine‏ ؛ ثتائي ميريستول
‎٠‏ فوسفاتيديل كولين ‎DMPC dimyristoylphosphatidyl choline‏ ؛ ثنائي ستيرولي فوسفاتيديل كولين ‎distearolyphosphatidyl choline‏ ) ؛ و سلبي ( مثل ‎ALE‏ ميريستويل فوسفاتيديل جليسرول ‎DMPG dimyristoylphosphatidyl glycerol‏ ) و كاتيوني ( مثل ‎AU‏ اولويل رباعي ميثيل امينو بروبيل ‎DOTAP dioleoyltetramethylaminopropyl‏ ثنائي اوليل - فوسفاتيديل ايثانول ‎DOTMA dioleoyl-phosphatidyl ethanolamine (jel‏ ) .
‎1o‏ لتناول الموضعي او ‎JAY)‏ قد تغلف اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع ضمن الاجسام الدهنية او قد تكون معقداتها ¢ على وجه الخصوص الاجسام الدهنية الكاتيونية . بشكل متبادل ؛ قد تكون اوليجونيكلوتيدات معقدة بالليبيدات على وجه الخصوص اليبيدات الكاتيونية . الاحماض الدهنية المفضلة و الاسترات » و الاملاح المقبولة دوائيا و استخداماتها توصف ايضا في براءة الاختراع الامريكية رقم 17/7815 .
‏©“ تشمل تركيبات و صيغ التناول الفموي المساحيق او الحبيبات ؛ الجزيئيات الدقيقة ؛ الجزيئيات بحجم النانو ؛ المعلقات او المحاليل في الماء او الوسط الغير مائي » الكبسولات ¢ الكبسولات الهلامية ؛ الاكياس » الاقراص او الاقراص الصغيرة . مواد متخنة ؛ عوامل النكهة ؛ المخففات ؛ المستحلبات ؛ مساعدات التوزيع او المواد الرابطة قد تكون مطلوبة . تكون الصيغ الفموية المفضلة عبارة عن تلك التي فيها تتناول اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع في اقتران مع واحد
٠" ‏او اكثر من محسنات الاختراق ؛ خافضات التوتر السطحي و المواد المخلبية . تشمل خافضات‎ ‏التوتر السطحي المفضلة الاحماض الدهنية و / او الاسترات او املاحها » و احماض المرارة‎ ‏علاط و او املاحها . ايضا توصف احماض المرارة المفضلة / الاملاح و الاحماض‎ acids . ‏الدهنية و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم 1749/8758 و التي تدمج هنا بالمرجع‎ ‏عن مزائج من محسنات الاختراق على سبيل المثال الاحماض الدهنية‎ Ble ‏ايضا يكون المفضلة‎ ٠ ‏الاملاح في مزيج مع الاحماض المرارة / الاملاح . يكون المزيج المفضل على وجه‎ / ‏حمض كابريك‎ © lauric acid ‏لحمض لوريك‎ sodium salt ‏الخصوص عبارة عن ملح الصوديوم‎ ‏تشمل محسنات الاختراق الاخري متعدد اوكسي ايثيلين = 4 - لورايل‎ . UDCA ‏و‎ capric acid ‏اسيتيل ايثهر‎ - ٠١ - ‏و متعدد اوكسي ايثيلين‎ » polyoxyethylene-O-lauryl ether ‏ايثير‎ ‏قد توزع اوليجوتيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع بشكل فموي ؛‎ . polyoxyethylene-20-cetyl ether ٠ ‏او المعقدة لكي تكون‎ sprayed dried particles ‏في شكل حبيبي شاملة الجزيئيات المجففة الرذاذية‎ ‏الجزيئيات الدقيقة او بحجم النانو . ايضا توصف عوامل تعقيد اوليجونيكلوتيد و استخداماتها في‎ . ‏و التي تدمج هنا بالمرجع‎ 17/747٠ ‏براءة الاختراع الامريكية رقم‎ ‏قد تشمل تركيبات و صيغ التناول بالحقن ؛ داخل غلاف القراب او البطين محاليل مائية معقمة‎ ‏؛ المخففات و‎ buffers ‏التي قد تحتوي ايضا على المحاليل المنظمة‎ sterile aqueous solutions ٠ ‏المواد المضافة المناسبة الاخري مثل و لكن غير محصورة بمحسنات الاختراق ؛ مركبات الحامل‎ . ‏و الحوامل المقبولة دوائيا الاخري او السواغات‎ ‏تزود التمثيلات المحددة لاختراع التركيبات الدوائية المحتوية على واحد او اكثر من المركبات‎ ‏الاوليجوميرية و واحد او اكثر من العوامل العلاجية الكيميائية الاخري التي تعمل بالالية الغير‎ ‏مضادة لتحسس . تشمل امثلة هذه العوامل العلاجية الكيميائية و لكن غير محصورة بذلك‎ Yo ‏مثل دانوربسين‎ ¢ cancer chemotherapeutic drugs ‏العقاقير العلاجية الكيميائية لسرطان‎ ‏داكتينوميسين 461100710 » دوكسوربسين‎ daunomycin ‏دانوميسين‎ » daunorubicin ¢ esorubicin ‏اسوربسين‎ ¢ idarubicin ‏ايداربسين‎ ¢ epirubicin ‏ابيروبيسين‎ ¢ doxorubicin ‏سيتوسين‎ + Ifosfamide ‏ايفوسفاميد‎ ¢ mafosfamide ‏مافوسفاميد‎ ¢ bleomycin ‏بلوميسين‎
Vor
ارابيتوسيد ‎cytosine arabinoside‏ ¢ ثتائي كلورو ‎Jl‏ - نيتروس يوري ‎bischloroethyl-‏ ‎nitrosurea‏ ¢ بسلفان ‎busulfan‏ ؛ ميتوميسين © © ‎amitomycin‏ اكتينوميسين ‎actinomycin‏ 00 ميتراميسين ‎mithramycin‏ ¢ بردنيسون ‎prednisone‏ » هيدروكسي بروجستون ‎hydroxyprogesterone‏ ¢ تستوسترون ‎testosterone‏ ¢ تأموكسيفين ‎tamoxifen‏ ¢ داكربازين
« hexamethylmelamine ‏فمكساميثيل ميلامين‎ ¢ procarbazine ‏بروكربازين‎ ¢ dacarbazine © ‏امساكرين‎ » mitoxantrone ‏ميتوكسانترون‎ » pentamethylmelamine ‏ميلادمين‎ Jilin ‏نيتروس يوريا‎ Jo—uSa ‏سيكلو‎ (J fie « chlorambucil ‏كلورامبسيل‎ » amsacrine
« melphalan; ¥lilie ¢ nitrogen mustards ‏مسترادات نتروجيتية‎ cmethyleyclohexylnitrosurea ‏تيوجوانين‎ - 1 » 6-mercaptopurine ‏ميركابتوبيورين‎ — 1 ¢ cyclophosphamide ‏سيكلوفوسفاميد‎
‎٠‏ عسمتصصنعهنط-6»؛ سيتارابين ‎cytarabine‏ ؛ © - ازاسيتيدين ‎azacytidine‏ -5؛ هيدروكسي يوريا ‎hydroxyurea‏ ¢ دياوكسي كوفورميسين ‎deoxycoformycin‏ « ¢ - هيدروكسي بيروكسي سيكلو
‎5-fluorouracil Juul) ‏فلورو‎ — © 4-hydroxyperoxycyclo-phosphoramide ‏فوسفور اميد‎ —
‏| ( © - ل11) » و © — فلوروديوكسكي يوريدين ‎FUR = ©) 5-fluorodeoxyuridine‏ ( ¢ ‎(MTX) methotrexatecslauS sive‏ « كولشيسين ‎colchicine‏ ؛ تاكسول ‎ctaxol‏ فينكريستين ‎vincristine ٠‏ ¢ فينبلاستين ‎vinblastine‏ ¢ أوتوبوسيد ‎(VP — 16) etoposide‏ ثلاثي ميتركسات ‎trimetrexate‏ ¢ ايرينوتيكان ‎irinotecan‏ ¢ توبوتيكان ‎topotecan‏ ¢ جيمسيتابين ‎gemcitabine‏ ¢ تينيبوسيد ‎teniposide‏ ¢ سيسبلاتين ‎cisplatin‏ ¢ و ثناكي ‎Jia}‏ ستيل بسترول ‎diethylstilbestrol‏ ‎(DES)‏ . عند استخدامه مع المركبات الاختراع ؛ قد تستخدم هذه العوامل العلاجية الكيميائية بشكل فردي ( مثل 0 - 217 و اوليجونيكلوتيد )؛ و بشكل لاحق ( مثل 0 - 710 و
‏7 اوليجونيكلوتيد لفترة زمنية ملحقة بواسطة ‎MTX‏ اوليجونيكيتيد ) او في مزيج مع واحد او اكثر من العوامل العلاجية الكيميائية هذه الاخري ‎Jia)‏ © - ©1417 , 717 و اوليجونيكلوتيد او ه -
‎FU‏ و العلاج الاشعاعي ‎radiotherapy‏ و اوليجونيكلوتيد.) .العقاقير المضادة لالتهاب شاملة و
‏لكن غير محصورة بذلك عقاقير مضادة لالتهابأحَبق سترويدية ‎nonsteroidal ~~ anti-‏ ‎inflammatory drugs‏ و سترويدات القشرية ‎fic icosteroids‏ العقاقير المضادة ‎Gilg ul‏ شاملة
و لكن غير محصورة بذلك ريبيفيرين ‎ribivirin‏ ¢ فيدارابين ‎vidarabine‏ ¢ اسيكلوفير ‎acyclovir‏ ¢ و جانسيكلوفير ‎ganciclovir‏ قد تمزج ايضا في تركيبات الاختراع . ايضا تكون مزائج من المركبات المضادة لتحسس و العقاقير الغير مضادة لتحسس الاخري ضمن مجال الاختراع الحالي . قد يستخدم اثنين او اكثر من المركبات المدمجة سوية او بالتوالي .
‎٠‏ في التمثيل ‎LAY‏ ذو علاقة ؛ قد تحتوي تركيبات الاختراع على واحد او اكثر من المركبات المضادة لتحسس ؛ على وجه الخصوص اوليجونيكلوتيدات ؛ المستهدفة لحمض النووي الاول و واحد او اكثر من المركبات المضادة لتحسس الاضافية المستهدفة لمادة المستهدفة للحمض النووي الثاني . على سبيل المثال ؛ قد يكون الهدف الاول عبارة عن تسلسل مضاد تحسس خاص من قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ و قد
‎٠‏ يكون الهدف الثاني عبارة عن منطقة من تسلسل نيكلوتيد اخر . بشكل متبادل ؛ قد تحتوي تركيبات الاختراع على اثنين او اكثر من المركبات المضادة لتحسس المستهدفة للمناطق مختلفة ض لنفس المادة المستهدفة للحمض النووي قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA)‏ . توضح الامثلة العديدة من مركبات المضادة لتحسس هنا و قد تختار الاخري ‎Led‏ بين المركبات المناسبة المعروفة بالمجال . قد يستخدم اثنين او اكثر من المركبات
‎. ‏المدمجة سوية او بالتسلسل‎ ٠ : ‏الجرعة‎ ‏تعتقد صيغة التركيبات العلاجية و تناولها اللاحق ( الجرعة ) لكي تكون ضمن مهارة اولئك‎ ‏الماهرون بالمجال . تكون الجرعة معتمدة على خطورة و استجابة حالة المرض لكي يعالج مع‎ ‏فترة المعالجة المتأخرة عدة ايامإلى عدة اشهر او حتي تؤثر المعالجة او ينجز نقص حالة‎
‎٠‏ المرض . يمكن ان تسحب جداول الجرعة المثالية من قياسات التراكم العقاقيري في جسم المريض . يمكن ان يحدد الاشخاص ذو المهارة العادية بالمجال بسهولة الجرعات المثالية ؛ اساليب الجرعة و معدلات التكرار .قد تتنوع الجرعة المثلي اعتمادا على الفعالية المناسبة لاوليجونيكلوتيدات الفردية ¢ و يمكن ان تقدر عموما معتمدة بصفة اساسية على 20508 الموجود لكي تكون مؤثرة في نماذج الحيوانات في المعمل و الجسم . عموما ؛ تكون الجرعة من ‎٠,١٠‏
Veo ‏ملليجم / كجم من وزن الجسم ؛ و قد تعطي مرة واحدة او اكثر من مرة باليوم‎ ٠٠١ - ‏ميكروجرام‎ ‏سنة . يمكن ان يقدر الاشخاص ذو‎ ٠١ - ‏؛ الاسبوع ؛ الشهر او السنة او حتي مرة كل ؟‎ ‏المهارة العادية بالمجال بسهولة معدلات التكرار لجرعة معتمدة بصفة اساسية على فترات البقاء‎ ‏المقاسة و التركيزات العقار في موائع الجسم او الانسجة . بعد المعالجة الناجحة ؛ انه يكون من‎ ‏المطلوب لكي يكون لها مريض يمر بعلاج الصيانة لكي يمنع تكرار حالة المرض ؛ حيث يتناول‎ ٠ ٠٠١ ‏ميكروجرامإلى‎ ١.0٠ ‏في جرعات الصيانة متراوحة من‎ oligonucleotide ‏اوليجونيكلوتيد‎ ‎. ‏سنة‎ ٠١ ‏مرة كل‎ (Je ‏ملليجم لكل كجم من وزن الجسم ؛ مرة او اكثر يوميا‎ يلاوح ‏على الاقل ؛‎ ١ ‏في التمثيلات ؛ يعالج المريض مع الجرعة العقار التي تساوي حوالي‎ ‏حوالي ؛ على الاقل ؛ حوالي © على الاقل ؛ حوالي +7 على‎ JY) ‏على الاقل ؛ حوالي ؟ على‎ ‏على‎ ٠١ sac ‏على الاقل ؛ حوالي 4 على الاقل‎ A ‏على الاقل ؛ حوالي‎ ١ ‏الاقل ؛ حوالي‎ Ve ٠١ ‏على الاقل ؛ حوالي‎ Yo ‏على الاقل ؛ حوالي‎ ٠١ ‏على الاقل ؛ حوالي‎ ١5 Hoa ‏الاقل‎ ‏على الاقل ؛ حوالي‎ go ‏على الاقل ؛ حوالي‎ 5٠0 ‏على الاقل ؛ حوالي‎ Vo Joa ‏على الاقل‎ ‏على الاقل ؛ حوالي 80 على الاقل ؛‎ Ve ‏على الاقل ؛ حوالي‎ 6١ ‏على الاقل » حوالي‎ ٠ ‏ملليجم / كجم على الاقل من وزن الجسم . توصف‎ ٠٠١ ‏حوالي 0 على الاقل او حوالي‎ ‏الجرعات المحقونة المحددة من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مثلما في براءة الاختراع‎ ٠ ‏المدمجة هنا بالمرجع‎ PTPIB ‏الامريكية رقم 157677884 " التعديل المضاد لتحسس لتعبير‎ . ‏بالكامل‎ ‏بينما تم وصف التمثيلات المتنوعة لاختراع الحالي سابقا » انه يجب ان يفهم بانه تم وجود عن‎ ‏طريق المثال فقط و غير محصورة . يمكن ان تنجز التغيرات المتنوعة لتمثيلات المعلئة وفقاإلى‎ ‏الكشف هنا بدون مغادرة خلاصة او مجال الاختراع . هكذا و بالتالي ؛ لا يجب ان يحصر سعة‎ ٠٠ . ‏و مجال الاختراع الحالي باي من التمثيلات الموصوفة سابقا‎ ‏تدمج جميع الوثائق المذكورة هنا بالمرجع . تدمج جميع المنشورات و وثائق براءة الاختراع‎ ‏المذكورة في هذا التطبيق بالمرجع لجميع الاغراض لنفس المدي كما تم الاشارة لكل تطبيق فردي‎ ‏او وثيقة براءة الاختراع بشكل فردي . بالذكر للمراجع المتنوعة في هذه الوثيقة ؛ لا يعترف‎ ya ‏مقدمي الطلب باي اشارةٍ خاصة في الطريقة السابقة لاختراعهم . توضح تمثيلات التركيبات‎ . ‏المبتكرة و الطرق في الامثلة التالية‎ ‏الامثلة‎ ‏الغير محصورة التالية بتوضيح التمثيلات المختارة لاختراع . انه سيقدر‎ AB ‏بعد ان تساعد‎ ‏بانه تنوعات في نسب و بدائل في العناصر للمكونات المعروضة ستظهر بالنسبةإلى اولئك‎ © . ‏الماهرون بالمجال و تكون ضمن مجال تمثيلات الاختراع الحالي‎
0 المثال رقم ‎١‏ : تصميم اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎antisense oligonucleotides‏ الخاصة لجزيء الحمض النووي المضاد لتحسسإلى قناة الصوديوم ‎nucleic acid molecule antisense‏ « البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ‎(SONA)‏ و / او الخيط الحساس لمتعدد
. SCNA ‏تيكلوتيد‎ ٠ ‏سابقا ؛ يشير مصطلح اوليجونيكلوتيد الخاص او المواد المستهدفة‎ adhe ‏هو‎ Ls ‏القادر على تكوين معقد مستقر مع جزء من‎ - ١ ‏لاوليجونيكلوتيدإلى اوليجونيكلوتيد ذو تسلسل‎ ‏لجين‎ MRNA ‏من نسخ‎ sha ‏الجين المستهدف او ؟ - القادر على تكوين متضاعف مستقر مع‎ ” ©
المستهدف . يسهل اختيار اوليجونيكلوتيدات المناسبة باستخدام برامج الكمبيوتر ( مثل تصميم المضاد التحسس ‎IDT‏ ؛ محلل الاوليجو ‎OligoAnalyzer‏ 177 ) التي تعرف بشكل اوتوماتيكي في كل : تسلسلات ثانوية لتسلسل المذكور 4 - ‎Yo‏ نيكلوتيد التي ستكون تهجينات مع تسلسل متعدد نيكلوتيد المستهدف مع درجة حرارة الاذابة المطلوبة ( عادة ‎5٠‏ - 10 درجة مئوية ) و لن تكون الجزيئيات ثنائية الصيغة الجزيئية الذاتية او التراكيب الثانوية المعقدة الاخري . ‎Yo‏ ايضا يسهل اختيار اوليجونيكلوتيدات المناسبة باستخدام برامج الكمبيوتر التي تصطف بشكل ْ اوتوماتيكي تسلسلات الحمض النووي و تشيرالى مناطق التعريف او التشابه . تستخدم هذه البرامج لكي تقارن تسلسلات الحمض النووي المتحصل ‎Lede‏ على سبيل المثال بالبحث بقاعدة البيانات مثل البنك الجيني ‎GenBank‏ او بتسلسل منتجات ‎PCR‏ . تسمح مقارنة تسلسلات الحمض النووي من مدي الجينات و المناطق الجينية الداخلية ‎intergenic regions‏ لعامل الوراثي
Voy
المذكور باختيار تسلسلات الحمض النووي التي تعرض الدرجة المناسبة من التخصص لجين
محل الاهتمام . تسمح هذه الاجراءات باختيار اوليجونيكلوتيدات التي تبدي درجة عالية من
التكامل لتسلسلات الحمض النووي المستهدف و درجة منخفضة لتكامل تسلسلات الحمض
النووي الاخري في العامل الوراثي المذكور . سيدرك الشخص الماهر بالمجال ‎aly‏ يوجد حرية
. ‏اختيار كبيرة في اختيار المناطق المناسبة لجينات لاستخدام في الاختراع الحالي‎ oe
يكون المركب المضاد لتحسس قابل لتهجين بشكل متخصص عند الارتباط مركب الحمض
النووي المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية لحمض النووي المستهدف لكي تسبب تعديل وظيفة
و / او نشاط و توجد درجة كبيرة من التكامل لكي تتجنب الارتباط الغير متخصص لمركب
المضاد لتحسس بتسلسلات الحمض النووي الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يطلب ‎٠‏ الارتبياط المتخصص اي تحت الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات في الجسم او المعالجة
العلاجية و تحت ظروف التي فيها تنجز التقديرات في حالة التقديرات في المعمل .
يمكن ان تحدد خصائص التهجين لاوليجونيكلوتيدات المطلوبة هنا بواسطة واحد او اكثر من
التقديرات داخل المعمل كما هو معروف بالمجال . على سبيل المثال ؛ يمكن الحصول على "
خصائص اوليجونيكلوتيدات المطلوبة هنا بتحديد قوة الارتباط ما بين مضاد التحسس الطبيعي ‎١‏ المستهدف و جزيئيات العقار المحتملة باستخدام تقدير منحني الاذابة .
يمكن ان يقدر قوة الارتباط ما بين مضاد التحسس الطبيعي المستهدف و جزيء العقار المحتمل
( الجزيء ) باستخدام اي من الطرق المنشاءة لقياس 558 التفاعلات الجزيئية الداخلية » على
سبيل المثال تقدير منحني الاذابة ‎٠ melting curve assay‏
يحدد تقدير منحني الاذابة درجة الحرارة التي عندها يحدث النسخ السريع من الخيط المزدوج ‎Ys‏ لتوافق احادي الخيط لمضاد التحسس الطبيعي / معقد الجزيء . تقبل درجة الحرارة هذه بشكل
واسع كقياس معتمد ‎ile‏ لقوة التفاعل ما بين جزأين .
يمكن ان ينجز تقدير منحني الاذابة باستخدام نسخة ‎cDNA‏ لجزيء ‎RNA‏ مضاد التحسس
الطبيعي الفعلى او نيكلوتيد ‎DNA‏ او ‎RNA‏ التحضيري المناظر بموضع الارتباط بالجزيء . تكون المعدات العديدة المحتوية على جميع الكواشف الضرورية لكي تنجز التقدير الحالي متاحة
YeA ‏تشمل هذه المعدات المحلول‎ . ( MeltDoctor Kit ¢ ‏شركة ابليد بيوسيستمس المحدودة‎ J)
Jie (dsDNA) ‏مزدوج الخيط‎ DNA ‏المنظم المناسب المحتوي على واحد من اصباغ ارتباط‎ dsDNA ‏؛ 5710 ؛ الخ ) . تكون خصائص اصباغ‎ SYBR Green ٠؛‎ ABI HRM ‏اصباغ‎ ‏بحيث انها تبعث غالبا عدم تألق في الشكل الحر ؛ و لكن تكون متألقة بدرجة عالية عند‎ . dsDNA ‏الارتباط مع‎ © ‏تخلط مع‎ corresponding oligonucleotide ‏او اوليجونيكلوتيد المناظر‎ cDNA ‏لكي تنجز تقدير‎ ‏الجزيء في تركيزات معرفة ببروتوكلات الصانع الخاصة . يسخن المخلوطإلى 40 درجة مئوية‎ ‏ببطيءإلى درجة حرارة الغرفة‎ Hi ‏المتكونة سابقا » و من ثم‎ dsDNA. ‏لكي تفصل جميع معقدات‎ ‏لكي‎ DNA ‏بجزيئيات‎ med ‏او درجة الحرارة المنخفضة الاخري المعرفة بصانع المعدات لكي‎ ‎٠‏ ثلدن ‎٠‏ من ثم تسخن المعقدات المتكونة الجديدة ببطيءإلى 0 درجة مثوية مع التجميع المستمر المتزامن لبيانات على مقدار التألق الذي ينتج بالتفاعل . شدة التألق تكون نسبية بشكل عكسي لكميات ‎dSDNA‏ الموجودة في التفاعل . يمكن ان يجمع البيانات باستخدام معدات ‎PCR‏ لوقت الفعلى المتوافقة مع المعدات ( ‎Jie‏ نظام ‎PCR‏ لوقت الفعلى بالاضافةإلى خطوة واحدة ‎ABI’s‏ او معدات ‎lightTyper‏ ؛ تشخيصات روشي ‎Roche Diagnostics‏ ¢ لويس ‎Lewes‏ ؛ بريطانيا ) . ‏10 تشييد ذروات الاذابة بتخطيط المشتق السلبي لتألق فيما يتعلق بدرجة حرارة ( - 4 ( التألق ) / ‎(dT‏ على المحور ‎(y‏ مقابل درجة الحرارة ( المحور ‎(x‏ باستخدام برنامج المناسب ( على سبيل المثال لايت تايبر ‎lightTyper‏ ( روشي ) او منحني فصل ‎SDS‏ ؛ ‎(ABI‏ . تحلل البيانات لكي تعرف درجة حرارة النسخ السريع من معقد ‎dsDNA‏ لجزيئيات الخيط الفردية . تسمي درجة الحرارة هذه ‎Tm‏ و تكون متناسبة بشكل مباشرإلى قوة التفاعل ما بين جزاءين . بشكل نموذجي ؛ ‎. ‏درجة مئوية‎ 5 ٠ ‏سيتجاوز‎ Tm Ye
SCNA polynucleotides ‏تعديل متعدد نيكلوتيدات ميثيونين سلفوكسيد ردكتيز أ‎ : ١ ‏المتال رقم‎ ‏مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ HepG2 WA ‏معالجة‎ ‎| MEM) ‏في وسط النمو‎ ) 80535 - HB ‏الفئة رقم‎ ( ATCC ‏من‎ HepG2 ‏تم نمو خلايا‎ - Ve = ٠١ - MT ‏لفئة رقم 52130024 او ميديا تيك لفئة رقم‎ Hyclone ‏هيكلون‎ ( 85
‎V+ + (CV‏ / من ‎La ) FBS‏ تيك لفئة رقم ‎(CV = ١١ = YOMT‏ + بنسيلين ‎penicillin‏ ‏/ ستربتوميسين ‎Lage ) streptomycin‏ تيك لفئة رقم 0141 - ‎Y‏ ++ - 61 )) عند ‎TY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . في يوم قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا في الطبق عند كثافة ‎٠١ X ١,5‏ © / مل في 1 اطباق وعائية و تحضينها عند ‎TV‏ درجة مئوية و 70 0 ثاني اوكسيد الكربون ,60 . في يوم التجربة ؛ تم تغير البيئة في 6 اطباق وعائية ببيئة نمو جديدة . تم تخفيف جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسيسإلى تركيز ‎٠١‏ ميكرومولار . تم تحضين ؟ ميكروليتر من المحلول الحالي مع 500 ميكروليتر من بيئة ‎OptiMEM‏ ( جيبكو لفثة رقم 21485 - ‎١٠٠‏ ) و 4 ميكروليتر من ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١ Lipofectamine‏ ) انفيتروجين 101008 لفئة رقم ‎١15014‏ ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة ؛ و من ‎Ye‏ ثم استعمالها بطريقة اخري لكل وعاء من ‎١‏ اطباق وعائية مع خلايا ‎HepG2‏ . تم استخدام المخلوط المشابه شاملة ¥ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد لتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور ؟ - ‎YA‏ ساعة من التحضين عند ‎TY‏ درجة مئوية و 0 ‎SUT‏ ‏اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور ‎EA‏ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة ‎Cnt]‏ » تم ازالة البيئة و تم استخلاص ‎RNA‏ من الخلايا باستخدام ‎٠‏ نظام عزل ‎RNA‏ الكلي ‎SV‏ من بروميجاً ‎Promega‏ ( فئة رقم ز ‎7٠١١#‏ ؟) او معدات عزل ‎RNA‏ الكلي ‎RNeasy‏ من كياجين ‎Qiagen‏ ( 458 رقم ‎(VEYA)‏ بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة 100 نانوجرام من ‎JYRNA‏ تفاعل النسخ العكسي المنجز باستخدام معدات ‎Verso‏ ‎cDNA‏ من معدات العلمية الحرارية ( 458 رقم ‎AB1453B‏ ) او معدات النسخ العكسي ‎CDNA‏ ‎lle‏ السعة ( فئة رقم 718817 ) كما هو موصوف في بروتوكول الصانع . تم استخدام ‎cDNA ٠٠‏ من تفاعل النسخ العكسي ‎reverse transcription reaction‏ الحالي لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة ‎PCR‏ الوقت الفعلى باستخدام خليط التعبير الجيني ‎ABI Tagman‏ ( فئة رقم ‎1٠8‏ )( و البادئات / المسابير المصممة بواسطة ‎ABT‏ ( تقدير التعبير الجيني ابليد بيوسيستمس تاكمان ‎Hs00897350_ml ٠+ [500374696 m1 : Taqman‏ او 01 11500897341إلى 50718 البشري ) بواسطة شركة ابليد بيوسيستمس ‎Applied Biosystems‏
١٠ ‏درجة مئوية‎ 5٠ : ‏التالية‎ PCR ‏؛ كاليفورنيا ) . تم استخدام دورة‎ Foster ‏المحدودة ؛ مدينة فوستر‎ ‏ثانية ؛‎ ١١ ‏دقائق » 50 دورة ( 90 درجة مثوية لمدة‎ ٠ ‏لمدة دقيقتين ؛ 40 درجة مئوية لمدة‎ ‏لوقت الفعلى بالاضافةإلى خطوة واحدة‎ PCR ‏درجة مئوية لمدة دقيقة ) باستخدام ماكينة‎ ٠ . ) ‏(ابليد بيوسيستس‎ StepOne Plus Real Time PCR ‏تغير الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس تم حسابه‎ ‏ما بين العينات المعالجة و‎ 18S ‏معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم :026 العادية‎ . ‏المصابة بشكل وهمي‎ ‏في خلايا‎ SONIA mRNA ‏لوقت الفعلى بانه تزيد مستويات‎ POR ‏النتائج : توضح نتائج‎ ‏ساعة بعد معالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسسإلى‎ £A ‏بدرجة كبيرة لمدة‎ 2 ‏الاوليجونيكلوتيدات الاخري‎ . ) 4 + ١ ‏المضادة لتحسس 80724147 ( الشكل رقم‎ SCNIA ٠ ‏لا تخفف مستويات‎ Hs.662210 ‏المصممةإلى 501118 مضاد التحسس 36724147 و‎ (YoY ‏الشكل رقم‎ ( SCNIA ‏المختلفة‎ cell lines ‏في السلالات الخلوية‎ SCNA mRNA ‏رقم ؟ : الترتيب التصاعديالى‎ Jad ‏المستهدفة‎ SONA ‏بواسطة المعالجة مع نسخة مضادة لتحسس الطبيعية الخاصة‎ . ‏لاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ١٠ ‏في المثال رقم 7 ؛ تم فحص اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لنسخة مضادة لتحسس‎ ‏المستهدفة للكيمياء المختلفة في قائمة السلالات الخلوية المتنوعة عند‎ SCNTA ‏الطبيعية الخاصة‎ ‏نانومولار . تنشاء السلالات الخلوية المستخدمة من الاعضاء المختلفة و‎ Yo ‏التركيز النهائي‎ 80118 ‏لا يحصر الترتيب التصاعدي من‎ ashy ‏الانواع الحيوانية المختلفة . تؤكد البيانات لاحقا‎ ‏بروتين من خلال تعديل لوظيفة نسخة المضادة لتحسس الطبيعية الخاصة م8671‎ / mRNA ٠٠ . ‏لا تحصر بالاوليجونيكلوتيد الفردي ؛ النسيج او الانواع و هكذا و بالتالي تمثل الظاهرة العامة‎ ‏المواد و الطرق‎ ‏الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . الخلايا الليفية للجلد‎ ‏تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت 510997 المدخلةإلى المزرعة بواسطة‎ Ag) ‏البشري‎
‏دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في بيئة النمو المكونة من 8140224 ( جيبكو‎ - Yo ‏ميديا تك ؛ الفئة رقم1,27‎ ( FBS ‏من‎ Lye +) 1-7571 ‏؛ فئة رقم‎ 0
UY - 15766 ‏المضاد الحيوي - المضاد الفطريات ( جيبكو ؛ فئة رقم‎ 2 ١ + (CV ١٠ ‏درجة مثوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات‎ TV ‏عند‎ ( ‏لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛‎ Bad 0 + ‏الوعاء في اطباق وعائية رقم‎ fo * ٠١ xX Lyi ‏تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة‎ . ‏درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل‎ TV ‏النمو و تحضينها عند‎ Ady ‏في‎ ‎) ‏فيإلدوم التالي » تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم + مع بيئة نمو جديدة ( 5 مل / الوعاء‎ ‏و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع‎ ( IA « Coralville ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 101 المحدودة ) كورالفيل‎ ٠ ‏فيدبايك 7600 ¢ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع‎ ( Exiqon ‏او اكسيكون‎ ‏تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز‎ . ١ ‏الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم‎ ‏لكي تعطي الجرعة بوعاء‎ . RNAse | DNAse ‏ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من‎ ٠٠ ( 000-3054 ‏واحد ؛ تم تحضين ؟ ميكروليتر من هذا المحلول مع 400 ميكروليتر من بيئة‎ ‏انفيتروجين فئة رقم‎ ) Yoo ‏و ؛ ميكروليتر من ليبوفيكتامين‎ ) ١٠١ - 1948 ‏جيبكو فئة رقم‎ 5 ‏دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ) TTA ‏الوعائي رقم 7 مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من‎ . ‏تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي‎ oligonucleotide solution ‏محلول اوليجونيكلوتيد‎ . ‏عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة‎ VETY - CUR ‏بشكل اضافي ؛ اوليجونيكلوتيد المبطل‎ ‏درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛‎ TY ‏ساعة من التحضين عند‎ NA ‏بعد مرور حوالي‎ ٠ ‏ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة‎ £A ‏تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور‎ ‏الكلي‎ RNA ‏من الخلايا باستخدام نظام عزل‎ RNA ‏لتحسس » تم ازالة البيئة و تم استخلاص‎ ‏بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة 100 نانوجرام من‎ ) ٠٠ ‏من بروميجا )38 رقم ز‎ SV
SuperScript VILO ‏الكلي المنقيإلى تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات‎ RNA
NY
‏كما هو موصوف في مخطط‎ (Yor —VIVoi ‏من انفيتروجين ( فئة رقم‎ cDNA Synthesis ‏من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني‎ cDNA ‏الصانع . تم استخدام‎ ‏فئة رقم‎ ( ABI 1800080 ‏للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني‎ PCR ‏بواسطة‎ ‎» Hs00374696_m1 ‏تقديرات‎ ( ABI ‏و البادئات / المسابير المصممة بواسطة‎ ) ؟؟140٠‎ ‏كانت النتائج المتحصل‎ ٠. ( ‏او 1008973411 ]إلى ه5011 البشرية‎ 11900897350 m1 ‏درجة‎ 5٠ : ‏التالية‎ PCR ‏باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة‎ Lede ١١ ‏دقائق + 586 دورة ( 95 درجة مثوية لمدة‎ ٠ ‏مئوية لمدة دقيقتين ؛ 40 درجة مئوية لمدة‎ ‏(ابليد‎ StepOne Plus Real Time PCR ‏دقيقة ) باستخدام نظام‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ثانية ؛‎ ‏الفئة رقم 4718417 ه ) . تم حساب‎ ( ABI ‏بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة‎ ‏التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ٠ ‏العادية 188 ما‎ dCt ‏لاختلاف في قيم‎ ١ ‏معتمدة بصفة اساسية على‎ antisense oligonucleotides ‏بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز جميع‎ ‏الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة ض‎ . 6 ‏لتحمس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم‎
SK-N- human neuroblastoma cells ‏خلايا الليفة العصبية البشرية‎ : SK-N-AS ‏سلالة خلية‎ Ve ‏ميديا تيك لفئة‎ ( DMEM) ‏تم نموها في بيئة النمو‎ ) 7١١7 = CRL ‏(فئة رقم‎ ATCC ‏من‎ AS + (CV ١٠١ - Yo ‏ميديا تك » الفئة رقم147‎ ( FBS ‏من‎ 2٠+ ) ‏تج‎ - IY - ٠١ ‏رقم‎ ‏احماض الامينو الغير‎ + ) 1 - +o Y= ٠١ MT ‏بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك لفئة رقم‎ ‏درجة‎ VY ‏عند‎ )) 0778.0 SH ‏سيكلون‎ ( (NEAA) Non-Essential Amino Acids ‏اساسية‎ ‏ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحمسس‎ Lo ‏مثويةو‎ ٠ ‏باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلوم التالي ؛» يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع‎ ‏الوعاء في اطباق وعائية رقم +7 في بيئة النمو‎ / 5 Ve x ‏؟‎ Lyi ‏الخلايا بالطبق عند كثافة‎ ‏درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإدوم التالي ؛ تم‎ TY ‏و تحضينها عند‎ ‏تغير البيئة في اطباق وعائية رقم 7 مع بيئة نمو جديدة ( 1,0 مل / الوعاء ) و تم اعطاء‎
٠١
الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 101 المحدودة ( كورالفيل ؛ هآ ) او اكسيكون ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ‎١‏ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ‎٠١‏ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من ‎DNAse‏ /
‎RNAse ©‏ . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ تم تحضين ‎١‏ ميكروليتر من هذا المحلول مع ‎50٠0‏ ‏ميكروليتر من بيئة ‎Opti-MEM‏ ( جيبكو فثة رقم 1948 - ‎١٠‏ ) و ؛ ميكروليتر من ليبوفيكتامين ‎7٠٠0١‏ ( انفيتروجين فئة رقم 11778014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة
‏و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم 6 مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه
‏على ¥ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة
‎٠‏ بشكل وهمي . بشكل اضافي ¢ اوليجونيكلوتيد المبطل ‎١577 - CUR‏ عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي ‎١8‏ ساعة من التحضين عند ‎TV‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور ‎£A‏ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ¢ تم ازالة البيئة و تم استخلاص ‎RNA‏ من الخلايا باستخدام
‏نظام عزل ‎RNA‏ الكلي ‎SV‏ من بروميجا ( فئة رقم ز 00 ‎(FY‏ بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة
‎Ter ٠‏ نانوجرام من ‎RNA‏ الكلي المنقيإلى تفاعل الاستتساخ العكسي المنجز باستخدام معدات ‎SuperScript VILO cDNA Synthesis‏ من انفيتروجين ( فئة رقم ‎(You - 1١754‏ كما هو
‏موصوف في مخطط الصانع . تم استخدام ‎cDNA‏ من تفاعل الاستتساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة ‎PCR‏ للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني 331 ‎Tagman‏ ( فثة رقم 0٠7199؟؟‏ ) و البادئات / المسابير المصممة بواسطة ‎ABI‏ ( تقديرات
‎Hs00374696_m1 | ٠‏ « 1190089735001 او ‎SCN1A JHs00897341 ml‏ البشرية ( . كانت النتائج المتحصل ‎Lode‏ باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة ‎PCR‏ ‏التالية : ‎5٠‏ درجة ‎Badd Aggie‏ دقيقتين ؛ 40 درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ¢ 560 دورة ( 55 درجة مئوية لمدة ‎١١5‏ ثانية ¢ ‎٠١‏ درجة ‎Agha‏ لمدة ‎١‏ دقيقة ) باستخدام نظام ‎StepOne Plus Real‏ ‎Time PCR‏ (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير ‎18S‏ بواسطة ‎ABI‏ ( الفئة رقم
١
7ه ) . تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم :16 العادية 8 ما بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات
. 6 ‏المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم‎ ٠ human neuroblastoma ‏خلايل الليفة العصبية البشرية‎ : YY - CHP cell line ‏سلالة خلوية‎ : ١ ( ‏تم نموها في بيئة التمو‎ ) 777/7 - CRL ‏(فئة رقم‎ ATCC ‏من‎ 7١١ — CHP cells - Av 0- ٠١ ‏و ميديا تيك لفئة رقم‎ ٠٠١7 - ٠١ ‏فئة رقم‎ ATCC) 112 ‏و‎ MEM ‏مخلوط من‎ ‏بنسيلين‎ + (CV ١٠١ - Yo MTA) ‏ميديا تك ؛ الفئة‎ ( FBS ‏من‎ 7 ٠١ + ) ‏على التوالي‎ CV ‏درجة‎ TY ‏عند‎ )) 01 - 7 - Yo MT ‏ميديا تك لفئة رقم‎ ( streptomycin ‏ستربتوميسين‎ / ٠ ‏مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ‏باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقة|إلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ¢ تم اعادة وضع‎ ‏الوعاء في اطباق وعائية رقم 6 في بيئة النمو‎ / © * ٠١ XY ‏الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا‎ ‏درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم‎ TV ‏و تحضينها عند‎ ‏مل / الوعاء ) و تم اعطاء‎ ٠,5 ( ‏نمو جديدة‎ din ‏مع‎ ١ ‏تغير البيئة في اطباق وعائية رقم‎ ١٠ ‏الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات‎ ¢ ‏او اكسيكون( فيدبايك‎ (TA ‏المضادة لتحسس بواسطة شركة 101 المحدودة ( كورالفهل ؛‎ ‏تم تخفيف المحاليل‎ . ١ ‏الدينامارك ). تذكر التسلسلات لجميع الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم‎ / DNAse ‏ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من‎ ٠١ ‏المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز‎ 5060 ‏لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ تم تحضين ؟ ميكروليتر من هذا المحلول مع‎ . RNAse ٠ ‏و ؛ ميكروليتر من‎ ) ١0 - ©1445 ‏جيبكو فئة رقم‎ ( Opti-MEM Ay ‏ميكروليتر من‎ ‏دقيقة‎ 7١ ‏انفيتروجين فئة رقم 11678014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ( ٠٠٠١ ‏ليبوفيكتامين‎ ‏و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم + مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه‎ ‏على ¥ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة‎ yo ‏عند نفس التركيز تم‎ VEY = CUR ‏بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ اوليجونيكلوتيد المبطل‎ ‏درجة مئوية و * // ثاني‎ TY ‏ساعة من التحضين عند‎ VA ‏استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي‎ ‏اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور 4؛ ساعة بعد اضافة‎ ‏من الخلايا باستخدام‎ RNA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة البيئة و تم استخلاص‎ ‏بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة‎ ) ©٠٠١١ ‏من بروميجا ( فئة رقم ز‎ SV ‏الكلي‎ RNA Jie ‏نظام‎ © ‏الكلي المنقيإلى تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات‎ RNA ‏نانوجرام من‎ ٠٠ ‏كما هو‎ ) 70 0- ١١75956 ‏من انفيتروجين ( فئة رقم‎ SuperScript VILO ¢cDNA Synthesis ‏من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي‎ cDNA ‏موصوف في مخطط الصانع . تم استخدام‎
ABI ‏للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني‎ POR ‏تراقب التعبير الجيني بواسطة‎ ‏تقديرات‎ ( ABI ‏فثة رقم ١٠1985؟؟ ) و البادئات / المسابير المصممة بواسطة‎ ) Tagman ٠ ‏البشرية ( . كانت‎ SCN1A JIHs00897341 m1 ‏او‎ Hs00897350_m1 « Hs00374696_ml
PCR ‏باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة‎ Lede ‏النتائج المتحصل‎ ‏دقائق ¢ 50 دورة ( 90 درجة‎ ٠١ ‏التالية :0 درجة مثوية لمدة دقيقتين » 90 درجة مئوية لمدة‎
StepOne Plus Real ‏دقيقة ) باستخدام نظام‎ ١ ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠١ ‏ثانية ؛‎ ٠ ‏مثوية لمدة‎ ‏الفئة رقم‎ ( ABI ‏(ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة‎ Time PCR ١٠ ‏ه ) . تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع‎ 17 ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم 004 العادية‎ ‏ما بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز‎ 5 ‏جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات‎ ‏باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى‎ antisense oligonucleotides ‏المضادة لتحسس‎ ٠ . 1 ‏اطباق وعائية رقم‎ ‏للقرد الاخضر الافريقي‎ embryonic kidney cells ‏الخلايا الكلوية الجنينية‎ : Vero76 ‏سلالة خلية‎ ‏تم نموها في بيئة‎ ) ٠5807 — CRL ‏(فئة رقم‎ ATCC ‏من‎ Vero76 African green monkey © + ) 7 - 1 - ٠١ ‏سيلجرو 07و11‎ ( Dulbecco’s Modified Eagle’s Jaws ( ‏النمو‎
لد
7 من ‎FBS‏ ( ميديا تك ¢ الفئة رقم147 ‎(CV ١٠١ - Yo‏ + بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا
تك لفئة رقم ‎١ MT‏ = 07 - 01 ) عند ‎TY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا ‎٠١‏ ‎[oho‏ الوعاء في ‎T‏ اطباق وعائية في بيئة النمو و تحضينها عند ‎TY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم تغير البيئة في 6 اطباق وعائية مع بيئة نمو جديدة ( ‎١‏ مل [ الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة ‎IDT‏ المحدودة ( كورالفيل ؛ 18 ) او اكسيكون ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع
‎٠‏ الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ‎١‏ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ‎٠٠‏ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من ‎RNAse / DNAse‏ . لكي تعطي الجرعة بوعاء
‏واحد ؛ تم تحضين * ميكروليتر من هذه البيئة مع £00 ميكروليتر من بيئة ‎Opti-MEM‏ ) جيبكو فئة رقم ‎١٠ - 7١9/6‏ ) و 4 ميكروليتر من ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١‏ ( انفيتروجين فئة رقم ‎١48‏ ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق
‎ve‏ الوعائي رقم + مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ تم استخدام اوليجونيكلوتيد المبطل ‎VETY - CUR‏ عند نفس التركيز كمقارنة . بعد مرور ‎YA‏ ‏ساعة من التحضين عند ‎TY‏ درجة مئوية و © ‎BT‏ اوكسيد الكربون ¢ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور ‎EA‏ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ¢ تم ازالة
‎( ‏من بروميجا‎ SV ASU RNA ‏من الخلايا باستخدام نظام عزل‎ RNA ‏البيئة و تم استخلاص‎ - ٠ ‏الكلي المنقيإلى‎ RNA ‏نانوجرام من‎ Tov ‏بعد تعللمات الصانع . تم اضافة‎ ) 7٠١١ ‏رقم ز‎ 48 ‏من‎ SuperScript VILO ¢cDNA Synthesis ‏تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات‎ ‏كما هو موصوف في مخطط الصانع . تم‎ (You - ١١754 ‏فئة رقم‎ ( Invitrogen ‏انفيتروجين‎ ‎PCR ‏من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة‎ cDNA ‏استخدام‎
و للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني ‎ABI Tagman‏ ( فئة رقم ‎4195٠١‏ )و ‎cla‏ و المسابير ‎dead‏ بواسطة ‎ABI‏ ( تقديرات ‎Hs00374696_m1‏ « 11900897350_1 او ‎Hs00897341 ml‏ 80118 البشرية ) . تم استخدام دورة ‎PCR‏ ‏التالية : ‎٠‏ 5 درجة ‎Aggie‏ لمدة دقيقتين » © درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ؛ 560 دورة ( 909 درجة © مثوية ‎١١ sad‏ ثانية ‎٠٠‏ درجة مثوية لمدة ‎١‏ دقيقة ) باستخدام نظام ‎StepOne Plus Real‏ ‎Time PCR‏ (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة ‎ABI‏ ( الفئة رقم 17 ه ) .تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم ‎Ct‏ العادية ما بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز ‎٠‏ جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم + . ‎ADL.‏ خلية 313 : الخلايا الليفية الجنينية ‎embryonic fibroblast cells‏ للفأر ‎3T3‏ من ‎ATCC‏ ‏(فئة رقم ‎١158 = CRL‏ ) تم نموها في بيئة النمو ( ‎Dulbecco’s Modified 568165 Jaws‏ ) سيلجرو ‎٠١ + (CV - ١٠7 = ٠١‏ 7 من مصل ‎gill‏ الجنيني ( سيلجرو 36 - ‎CV - YY‏ ‎٠‏ ) + بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك لفئة رقم ‎١7 - Vo MT‏ - 01 ) عند ‎YY‏ درجة مئوية و © 72 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ‏ تم اعادة وضع ‎LDA)‏ بالطبق عند كثافة تقريبا ‎٠١‏ © / الوعاءإلى اطباق وعائية رقم 1 في بيئة نمو و تحضينها عند ‎TY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم ‎٠‏ تغير البيئة في الاطباق الوعائية رقم > مع بيئة نمو جديدة ( ‎٠,5‏ مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع الاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 107 المحدودة ( كورالفيل ¢ ‎(TA‏ او اكسيكون ‎Exigon‏ ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ‎١‏ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ‎٠١‏ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي
م
من ‎RNAse / DNAse‏ . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ ؟ ميكروليتر من هذا المحلول تم تحضينه مع 500 ميكروليتر من بيئة ‎Opti-MEM‏ ( جيبكو فئة رقم 31485 - 070 ) و ؛ ميكروليتر من ليبوفيكتامين ‎٠00١‏ ( انفيتروجين فئة رقم ‎1١674014‏ ) عند درجة حرارة الغرفة
لمدة ‎٠١‏ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم + مع الخلايا . اشتمل ‎٠‏ المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ الاوليجونيكلوتيد المبطل ‎١577 - CUR‏ عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي ‎١8‏ ساعة من التحضين عند ‎YY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ¢ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور ‎EA‏ ساعة بعد اضافة
ا اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة البيئة و تم استخلادص ‎RNA‏ من الخلايا باستخدام ‎٠‏ نظام عزل ‎RNA‏ الكلي ‎SV‏ من بروميجا ( فئة رقم ز 00 ‎(VY‏ بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة ‎٠‏ ناتوجرام من ‎RNA‏ الكلي المنقيإلى تفاعل الاستتساخ العكسي المنجز باستخدام معدات ‎SuperScript VILO cDNA Synthesis‏ من انفيتروجين ( فئة رقم ‎١١97694‏ - 790 ) كما هو موصوف في مخطط الصانع . تم استخدام ‎cDNA‏ من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة ‎PCR‏ للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني ‎ABIL‏
‎Tagman ٠‏ ( فئة رقم + )£¥1490( و البادشات و المسابير المصممة بواسطة ‎ABI‏ ( تقديرات ‎Hs00897350_m1 « 119003746961‏ او ‎m1‏ 11:00897341إلى ‎SCNIA‏ البشرية ( . كانت النتائج المتحصل ‎Lele‏ باستخدام ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة ‎PCR‏ التالية :
‎٠‏ درجة مئوية لمدة دقيقتين ؛ 16 درجة مثوية لمدة ‎٠١‏ دقائق ؛ 660 دورة ( 40 درجة مئوية
‎StepOne Plus Real Time ‏دقيقة ) باستخدام نظام‎ ١ ‏لمدة‎ Aggie ‏درجة‎ ٠ ‏ثانية ؛‎ ٠ ‏لمدة‎
‏“208 (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة ‎ABI‏ ( الفئة رقم 4714417 ه ) ‎٠‏ تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم ‎ACH‏ العادية 185 ما بين عينات المعالجة
‏و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم » تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛
و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم 6 . سلالة خلية 116002 . خلايا الورم السرطاني الخلوي الكبدي البشري ‎human hepatocellular‏ ‎HepG2 carcinoma cells‏ من ‎ATCC‏ ( فئة رقم ‎HB‏ - 805605 ) نموها في بيئة النمو ‎MEM)‏ ‎EBSS /‏ ( هيكلون 4% رقم ‎٠٠0١74 SH‏ او ميديا تيك لفئة رقم ‎Ze + (CV - ١٠0 - ٠١‏ من ‎Lage ( FBS‏ تك ؛ الفثة رقم141 ‎(CV ١٠١ = YO‏ + بنسيلين / ستربتوميسين ( ‎Lage‏ تك لفئة رقم ‎Yo MT‏ - 07 - 61 )) عند ‎YY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة ‎LAY‏ مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا ؟ ‎X‏ ‎٠١ ٠‏ * 9 / الوعاء في اطباق وعائية رقم + في بيئة النمو و تحضينها عند ‎TV‏ درجة مئوية و 0 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإللوم التالي ؛ تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم 1 مع ‎Ah‏ نمو جديدة )1,0 مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة ‎IDT‏ ‏المحدودة ( كورالفيل ¢ ‎(TA‏ او اكسيكون ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع ‎١‏ الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ‎١‏ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ‎٠٠‏ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من ‎RNAse / DNAse‏ . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ تم تحضين ؟ ميكروليتر من هذا المحلول مع 50860 ميكروليتر من بيئة ‎Opti-MEM‏ ) ‎Sua‏ فئة رقم 19488 - ‎١٠٠١‏ ) و 4 ميكروليتر من ليبوفيكتامين ‎٠٠٠0١‏ ( انفيتروجين فئة رقم ‎١4‏ ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق ‎Ye‏ الوعائي رقم > مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ اوليجونيكلوتيد المبطل ‎١77 - CUR inactive oligonucleotide‏ عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي ‎١8‏ ساعة من التحضين عند ‎VY‏ درجة مثوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور ‎EA‏ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات
المضادة لتحسس + تم ازالة البيئة و تم استخلاص ‎RNA‏ من الخلايا باستخدام نظام ‎RNA Jie‏
‎SV KI‏ من بروميجا ( فئة رقم ز ‎7٠٠١٠‏ ) بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة ‎60١‏ نانوجرام
‏من ‎SIRNA‏ المنقيإلى تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات ‎SuperScript‏
‎Synthesis‏ غلاناء ‎VILO‏ من انفيتروجين ( فئة رقم ‎(You 0- ١١7694‏ كما هو موصوف في
‎oo‏ مخطط الصانع . تم استخدام ‎cDNA‏ من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير
‏الجيني بواسطة ‎PCR‏ للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني ‎ABI Tagman‏ ( فئة رقم
‏19 ؟ ) و البادثات / المسابير المصممة بواسطة ‎ABI‏ ( تقديرات 01 11900374696 ؛
‏1 11900897350 او 1ص 11900897341إلى ‎SCN1A‏ البشرية ( . كانت النتائج المتحصل
‎Lede‏ باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة ‎PCR‏ التالية : ‎٠‏ 5 درجة
‎١١ ‏دورة ( 90 درجة مئوية لمدة‎ 560 GE ٠١ ‏مثوية لمدة دقيقتين ؛ 40 درجة مئوية لمدة‎ ٠
‏ثانية ؛ ‎Tr‏ درجة مثوية لمدة ‎١‏ دقيقة ) باستخدام نظام ‎StepOne Plus Real Time PCR‏ (ابليد
‏بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة ‎ABI‏ ( الفئة رقم 5719419 ه ) . تم حساب
‏التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة
‏بصفة اساسية على الاختلاف في قيم ‎dCt‏ العادية 188 ما بين عينات المعالجة و المصابة
‏0 بشكل وهمي . للطريقة ‎Abad)‏ بنفسإلدوم ؛ تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل ‎Che‏
‏بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم 6 .
‏النتائج : مستويات ‎SCNIA mRNA‏ في السلالات الخلوية المختلفة بعد المعالجة مع
‏الاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مقارنة بالتحكم المصابة بشكل وهمي تعرض بالجدول رقم
‎YY‏ .كما هو مشاهد من البيانات ؛ بعض الاوليجونيكلوتيدات عند استعمالها عند ‎Yo‏ نانومولار
‏كانت نشطة بدرجة عالية عند الترتيب الصتاعدي لمستويات ‎SCNIA mRNA‏ و عرضت
‏الترتيب التصاعدي بصبات في الانواع العديدة ( البشر و القرد الاخضر الافريقي و الفأر ) ؛
‏في السلالات الخلوية المشتقة من انواع العضو / الخلية المختلفة ( الكبد ؛ الكلية ؛ المخ ؛
‎LAY‏ الليفية الجنينة ‎embryonic fibroblasts‏ ) و الخلايا الليفية للجلد الاولي تحمل تغير
١١ ‏الترتيب التصاعدي لبروتين 501118 في خلايا تخمل تغير درافيت يدعم ملائمة‎ . 5018 ‏الطريقة لمعالجة الامراض المرتبطة مع التغيرات في جين /80111 . بعض الاوليجونيكلوتيدات‎ ‏المصممة مقابل تسلسل مضاد التحسس الطبيعي لا تتأثر او فقط تأثر بشكل هامشي على‎ ‏في الجميع او البعض من السلالات الخلوية المختبرة . تكو هذه‎ 801118 mRNA ‏مستويات‎ ‏الاختلافات في الموافقة مع بيانات المادة العلمية التي تدل بانه بارتباط الاوليجونيكلوتيدات قد‎ ٠ ‏يعتمد على التراكيب الثانوية و الثلاثية لتسلسل المادة المستهدفة للاوليجونيكلوتيد . بشكل ملاحظ‎ ‏مستويات 801118 في خلايا المعالجة مع الاوليجونيكلوتيد مع تجانس لتسلسل المضاد‎ ٠ ‏لا تكون مختلفة بدرجة‎ ) ١1767 - CUR) ‏و لكن الكيمياء المشابهة‎ SONIA ‏لتحسس الطبيعي‎ ‏كبيرة عن التحكم المصابة بشكل وهمي التي تؤكد بانه تأثيرات الاوليجونيكلوتيدات المستهدفة لا‎ ‏تعتمد على السمية الغير متخصصة لهذه الجزيئيات . ض‎ ٠
‎JU)‏ رقم © : الاعتماد على الجرعة لترتيب التصاعدي ‎SCNA mRNA‏ في السلالات الخلوية المختلفة بالمعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس
‏الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ ‏في المثال رقم 4 : تم مشاهدة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لكيمياء المختلفة ‎١‏ المستهدفةإلى نسخة مضادة لتحسس طبيعية الخاصة ‎SONA‏ في قائمة السلالات الخلوية المتنوعة عند التركيزات النهائية المتراوحة من 0 - ‎Av‏ نانومولار . السلالات الخلوية المستخدمة المنشاءة من الاعضاء المختفة و انواع الحيواتية المختلفة . تؤكد البيانات لاحقا بانه درجة الترتيب التصاعدي ‎SCNA mRNA‏ من خلال تعديل وظيفة نسخة مضادة لتحسس طبيعية خاصة 80118 يمكن ان تتتوع باستعمال الكميات المتنوعة من الاوليجونيكلوتيدات النشطة
‎.active oligonucleotides ٠ ‏و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير‎ 700 76 ¢ SK-N-AS : ‏المواد و الطرق‎ ‏المصاحب لاعراض درافيت تم معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف‎ ٠٠٠١ Lipofectamine ‏في المثال رقم ¥ مع استثناء تركيزات الاوليجونيكلوتيد و ليبوفيكتامين‎ ‏حيث‎ ٠٠٠١ ‏المستخدمة لكي تعالج كل وعاء . تم ضبط تركيزات اوليجونيكلوتيد و ليبوفيكتامين‎
VY
‏نانومولار و نسبة‎ Av ‏و‎ 56 + 0 0 ٠0 ‏تضمن تركيزات اوليجونيكلوتيد النهائية © ؛‎ ‏حجم‎ ( ١ : ‏ميكرومولار من المحلول المنظم لاوليجونيكلوتيد عند ؟‎ ٠١ ىلإ٠٠٠١ ‏لببوفيكتامين‎ ‎. ) ‏حجم‎ : ‏النتائج : تم تأكيد نتائج تجارب الاستجابةإلى الجرعة بانه اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ‏مضاد التحسس الطبيعي المتخصص 9501118 يمكن ان يحث الترتيب‎ RNA ‏المستهدفة مقابل‎ ٠ ‏؟ ) . في بعض‎ - ١ ‏الشكل رقم‎ ( SCNIA mRNA ‏التصاعدي المعتمد على الجرعةإلى‎ ‏طية ) عند جرعات‎ - 6١ (Blas ‏حتي‎ ( ha ‏الحالات ؛ كان هذا الترتيب التصاعدي كامن‎ ‏اظهرت درجة الترتيب التصاعدي المحفز بواسطة نفس النيكلوتيد‎ . ) © - ١ ‏اعلى ( الشكل رقم‎ ‏في السلالات الخلوية المختلفة لكي تكون مختلفة ؛ على سبيل المثال الترتيب التصاعدي المنجز‎ ‏طية ؛ بينما الترتيب‎ 560 - ٠١ ‏في الخلايا الليفية الاولية عند 660 نانومولار عند مستوي‎ ٠ ‏طية‎ T= ‏بنفس الاوليجونيكلوتيدات عند نفس التركيز مساوي ؟‎ Vero 76 WIA ‏التصاعدي في‎ ‏مقابل الشكل رقم © ) . قد تكون هذه الاختلافات نتيجة كفاءة الاصابة المختلفة‎ ١ ‏الشكل رقم‎ ( ‏لسلالات الخلوية المختلفة و / او مسارات التغذية الرجعية المتنوعة المعبرة بواسطتها . تأثير‎ - CUR ‏معظم الاوليجونيكلوتيدات وصلتإلى سطح مستوي عند حوالي 50 نانومولار مع استثناء‎ ‏في الخلايا الليفية 501118 و جميع الاوليجونيكلوتيدات المختبرة في‎ ١7770 — CUR ‏و‎ ١77614 ٠ ) ‏؟‎ - ١ ‏حيث لم تصلإلى سطح مستوي عند تركيز اعلى مختبر ( الشكل رقم‎ Vero 76 ‏خلايا‎ ‏بواسطة اوليجونيكلوتيدات‎ SCNA mRNA ‏المثال رقم © : تخصص التسلسل لترتيب التصاعدي‎
SCNA ‏المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ ‏في المثال رقم 0 : تم اختبار اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة‎ ©» ‏في التجارب المصممة لكي تؤكد استقلال الترتيب التصاعدي‎ SONA ‏التحسس الطبيعية الخاصة‎ ‏المسبب بواسطة الاوليجونيكلوتيدات من السمية الغير محددة المرتبطة مع كيمياء‎ 9018
SCNIA ‏الاوليجونيكلوتيد المستخدمة . تؤكد البيانات لاحقا بانه درجة الترتيب التصاعدي‎
١ ‏فقط تعتمد‎ SCNTA ‏من خلال تعديل وظيفة نسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ mRNA ٠ ‏على كميات الاوليجونيكلوتيدات النشطة و ليس على المقدار الكلي لجزيئيات الكيمياء المشابهة‎ ‏و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض‎ Vero 76 : ‏المواد و الطرق‎ 7 ‏درافيت تم معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف في المثال رقم‎ ‏مع استثناء تركيزات الاوليجونيكلوتيد المستخدمة لكي تعالج كل وعاء . تم تتاول بالاشتراك‎ © ‏المشابهة و‎ ¢ Le inactive oligonucleotide ‏لاوليجونيكلوتيد النتشط مع اوليجونيكلوتيد المبطل‎ ‏و لا‎ ) ١567 - CUR) ‏لكن مع المادة المستهدفة الغير معروفة في العوامل الوراثية البشرية‎ ‏تؤثر على التعبير الجينات العديدة المختبرة ( البيانات الغير معروضة ) . المقدار الكلي من‎ ‏تم حفظه ثابت بينما نسبة‎ ٠٠٠١ ‏الاوليجونيكلوتيدات بالاضافةإلى مقدار ليبوفيكتامين‎ ‏اوليجونيكلوتيد النشط في المخلوط تم تنوعه . تم ضبط تركيزات الاوليجونيكلوتيد حيث تضمن‎ ٠ ‏نانومولار و تركيز الاوليجونيكلوتيد الكلي‎ 50 Yoo Ve ‏تركيزات الاوليجونيكلوتيد النهائية © ؛‎ . ‏نانومولار‎ fo ) ‏النشطة + الغير نشطة‎ ( ‏كما هو مشاهد من البيانات ( الشكل رقم 7 ) ؛ لا ينتج التأثير المعتمد على الجرعة‎ ‏من السمية الغير‎ SCNITA ‏لاوليجونيكلوتيدات المستهدفة مقابل النسخة مضادة التحسس الطبيعية‎ ‏المعتمدة على‎ 5011/8 mRNA ‏متخصصة بشكل كامن المرتبط مع هذه الجزيئيات . مستويات‎ ١١ . ) 1 ‏جرعة الاوليجونيكلوتيد النشطة المستخدمة لكي تعالجهم ( الشكل رقم‎ ‏بواسطة‎ SCNA mRNA ‏رقم 6 : التخصص المستهدف لترتيب التصاعدي‎ JUS
SCNA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ ‏في المثال رقم 1 : تم اختبار اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة‎ ‏في التجارب المصممة لكي تؤكد تخصص المادة المستهدفة‎ SONA ‏التحسس الطبيعية الخاصة‎ © ‏من‎ SCNIA mRNA ‏اي 801118 . تؤكد البيانات لاحقا بانه تم حصر الترتيب التصاعدي‎ ‏و‎ SCNIA mRNA ‏خلال تعديل وظيفة نسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 801118 مع‎
SCN7A 50184 50194 ‏ذات العلاقة‎ sodium channels ‏لا تؤثر على قنوات الصوديوم‎ . SCN2A ‏و‎ 5013 «
VY
. ضارعال ‏و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب‎ Vero 76 : ‏المواد و الطرق‎
CV ‏درافيت تم معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف في المثال رقم‎ ‏المعزولة كما هو موصوف في المثال رقم ¥ مع استثناء بانه‎ RNA ‏بعد المعالجة ؛ تم تحليل‎ ‏الوقت‎ PCR ‏المستخدمة لكي تجري‎ Tagman gene expression ‏تقديرات التعبير الجيني تاكمان‎ . SCN2A 5 SCN3A « SCN7A ‏مب‎ SCN8A « SCN9A ‏لقنرات‎ mRNA ‏الفعلى المكتشفالى‎ © ¢ SCNTA « SCNSA « SCNOA ‏تم الحصول على تقديرات الوحدات الثانوية الفا من قنوات‎ 11500161567 ‏المحدودة ) فقة رقم 1ص‎ ABI ‏مسن شركة‎ SCN2A ¢« SCN3A ‏على‎ Hs00221379 m1 ‏و‎ Hs00366902_m1 « Hs00161546 m1 « Hs00274075 ml . ‏التوالي‎ ‎٠‏ النتائج . كما هو معروض بالشكل رقم ‎A‏ ؛ المعالجة مع الاوليجونيكلوتيدات ‎CUR‏ - 19176 و ‎CUR‏ — 17770 لا تؤثر بدرجة كبيرة على تعبير عن ‎SCNSA ls‏ و ‎SCNOA‏ في الخلايا الليفية البشرية تحمل تغير ‎Gale‏ المصاحبةإالى مرض درافيت ‎Dravet mutation‏ . كان التعبير عن قنوات 801078 « 801138 و ‎SCN2A‏ غير مقبولة في هذه الخلايا قبل او بعد المعالجة ( البيانات الغير معروضة ) . تؤكد البيانات تخصص تعديل التعبير الجيني باستخدام ‎. ‏المضادة لتحسس الطبيعية للجين المذكور‎ RNA ‏الاوليجونيكلوتيدات الموجهة مقابل‎ ٠ ‏ثبات اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحمس‎ : ١ ‏المثال رقم‎
SONA ‏الطبيعية الخاصة‎ ‏؛ تم اختبار دفعتين من اوايجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة‎ ١ ‏في المثال رقم‎ ‏في التجارب المصممة لكي تفحص ثباتها بعد‎ SCNA ‏مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ ‏© التخزين في المادة المخففة ( ‎١‏ ملليمولار ) ؛ و المحلول ‎Jl‏ عند ؛ درجة مئوية . تعرض البيانات لاحقا بانه يمكن ان تكون الاوليجونيكلوتيدات ثابتة في هذه الحالات لفترات لمدة 1 شهور على الاقل بدون فقط كبير بالنشاط . المواد و الطرق : تم معالجة 76 ‎Vero‏ مع دفعتين مختلفتين من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف في المثال رقم ‎١“‏ . تم تحضير دفعتين في اغسطس ‎7٠١٠0‏ و مارس yro ١ ‏مثل المحلول المائي‎ ٠0٠0 ‏تم تخزين الاوليجونيكلوتيد المحضرة في اغسطس‎ . 0 ‏ملليمولار عند ؛ درجة مئوية . تم شحن الاوليجونيكلوتيد المحضر في مارس 7011 في الشكل‎ . ‏المجفد ضمن ؟ ايام بعد تحضير و المختبر بشكل مباشر عند الوصول‎ ‏النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم 4 ؛ لا يوجد فقد كبير بالنشاط الحيوي بعد 7 شهور‎ . ‏لتخزين الطويل للاوليجونيكلوتيدات في المحلول المائي عند ؛ درجة مئوية‎ ٠ primary ‏في الخلايا الليفية البشرية الاولية‎ SCNA ‏الترتيب التصاعدي لبروتين‎ : A ‏المثال رقم‎ ‏المعالج مع‎ Draver syndrome ‏تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت‎ human fibroblasts
SCNA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ 0146 - CUR ‏كان غرض التجربة الحالية هو ترتب اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ‏طبقاإلى قدرتها لكي ترتب تصاعديا التعبير عن بروتين‎ ١96 CUR ‏و‎ ١/9 - CUR ٠ . ‏في الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت‎ SCNA ‏المواد و الطرق : الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المدخل في مزرعة‎ ( 8-3814 ‏بواسطة دكتور ن. كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في بيئة النمو المكونة من‎ - Yo ‏ميديا تك ؛ الفئة رقم‎ ) FBS ‏من‎ 7 ٠0 + (+01 - 1759١1 ‏؛ فئة رقم‎ Gibco ‏جيبكو‎ ٠ ‏جيبكو ¢ فئة‎ ( Antimycotic-Antibjotic ‏المضاد الحيوي المضاد للفطريات‎ Ly + (CV «Ve ‏درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة‎ TV ‏رقم : 15746 - 67 ) عند‎ ‏الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم‎ / 4 ٠١ X ‏التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا ؛‎ ‏مل / الوعاء ) و تم اعطاء‎ ١ ( ‏الوعاءإلى اطباق وعائية رقم 76 تم تغيرها ببيئة نمو جديدة‎ Yo - CUR ١750 - CUR) ‏الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ‏تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة‎ . ١1916 = CUR ‏و‎ ٠ ‏او اكسيكون ( فيدبايك ؛ دنامارك ) . تذكر التسلسلات‎ (IA ¢ ‏المحدودة ( كورالفيل‎ 7 ‏تم‎ . ١ ‏بالجدول رقم‎ ١916 = CUR ‏و‎ 17/9٠ - CUR » 17460 - CUR ‏لاوليجونيكلوتيدات‎ yy
تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ‎٠١‏ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي
من ‎RNAse / DNAse‏ . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد عند التركيز النهائي ‎٠١‏ نانومولار » و
٠٠١ ‏ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد تم تحضينه مع‎ ٠١ ‏ميكروليتر من‎ ١ ‏و ¥ ميكروليتر من‎ ) ١٠١ = 71985 ‏جيبكو فئة رقم‎ ( Opti-MEM ‏ميكروليتر من بيثة‎
‎٠‏ ليبوفيكتامين ‎٠060٠‏ ( انفيتروجين فئة رقم ‎١71774014‏ ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم ‎VE‏ مع الخلايا . لكي تتجز التركيز النهائي من التركيزات 0 ؛ ‎0٠0‏ 50 و ‎Av‏ نانومولار لاحجام من ‎Yo‏ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد المستخدم تم ضبطه وفقاإلى ذلك . كانت نسبة المحلول المنظم ‎stock‏ ‎solution‏ لاوليجونيكلوتيد ‎٠١‏ ميكرومولارالى ليبوفيكتامين ١٠٠٠إلى ‎١‏ : 7 ( حجم : حجم ) .
‎٠‏ اشتمل المخلوط المشابه على ‎A‏ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide solution‏ و الحجم المناظر من ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١‏ تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور حوالي ‎VA‏ ساعة من التحضين عند ‎dan VV‏ مثوية و ‎Lo‏
‏ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور 8؛ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ء تم ازالة البيئة و تم غسيل الخلايا ¥ مرات مع المحلول
‎calcium ‏بدون كالسيوم‎ Dulbecco’s phosphate-buffered saline ‏الملحي المنظم الفوسفات‎ ٠ ‏من ثم تم تفريغ‎ (CV - ١71 - ١١ ‏ميديا تك فئة رقم‎ ( (PBS) magnesium ‏ماغنسيوم‎
‏5 و تم تثبيت الخلايا في الطبق الوعائي رقم ‎Ye‏ باستخدام ‎0٠٠0‏ ميكروليتر من ‎٠٠١‏ 7 ميثانول ‎methanol‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ‎٠١‏ درجة مئوية . بعد ازالة الميثانول و غسيل مع ‎PBS‏
‏و تم تحضين الخلايا مع ؟ 7# من بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ( فيشر الكيميائي
‎٠‏ لفئة رقم 11 775 = ‎sad ) ٠٠١‏ © دقائق عند ‎YY‏ درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينه مع ‎٠١0‏ ميكروليتر من البومين المصل البقري ‎(BSA) bovine serum albumin‏ ( سيجما لفئة رقم أ - 1747 ) عند ‎٠.١‏ 7 في 035 لمدة ‎7١‏ ‏دقيقة عند ‎YY‏ درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينها مع 00 ميكروليتر من محلول افيدين ( معامل فيكتور لفئة رقم ‎7٠00١٠ - SP‏ ) لمدة
‏و من ثم‎ PBS ‏تم شطف الخلايا باإختصار ثلاث مرات مع‎ . Aude ‏درجة‎ YY ‏دقيقة عند‎ ٠ 3١ ‏لمدة‎ ) ٠٠١٠ - SP ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ ( biotin solution ‏تحضينه مع محلول بيوتين‎ ‏و من ثم تحضينه طوال‎ PBS ‏تم غسيل الخلايا ثلاث مرات مع‎ . Aggie ‏درجة‎ TY ‏دقيقة عند‎ 5017118 ‏ميكروليتر / وعاء من المضاد الحيوي لارانب مقابل‎ ٠٠١0 ‏الليل عند درجة مئوية مع‎ ‏بعد‎ . ١ BSA [PBS ‏في‎ You : ١ ‏البشري ( اباكام لفئة رقم أب 748780 ) المخفف عند‎ ٠ ‏درجة مئوية ؛ تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق‎ TY ‏توازن الطبق لمدة © دقائق عند‎ : ١ ‏المخففإلى‎ eld uh) ‏؛ و من ثم تحضينه مع المضاد الحيوي مضاد‎ PBS ‏مع مع كل‎ ‏درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث‎ YY ‏لمدة © دقائق عند‎ 72 ١١ BSA [PBS ‏في‎ ٠
Vectastain ‏ميكروليتر من كاشف‎ ٠٠٠9 ‏و من ثم تحضينها مع‎ PBS ‏مرات لمدة © دقائق مع‎ ‏دقيقة ؛ و‎ Te ‏لمدة‎ ) 1٠0٠ - PK ‏لمحلول أ + ب ( معامل فيكتور لفئة رقم‎ Elite 806 ٠ 3. ‏درجة مئوية لمدة‎ YY ‏و محلول أ + ب تم تحضيره عند‎ Vectastain Elite ABC ‏كاشف‎ ‎0 ‏دقيقة قبل التحضين مع الخلايا باضافة و الخلط بشكل لاحق مع نقطتين من الكاشف أإلى‎ ‏و من ثم نقطتين من الكاشف ب . تم غسيل الخلايا ؟ مرات لمدة 0 دقائق مع كل ا‎ PBS ‏مل من‎ ‏و من ثم تحضينه مع المحلول المنظم للمادة الاساسية‎ Aggie ‏درجة‎ YY ‏عند‎ PBS ‏من‎ ‎( (DAB) Diaminobenzidine ‏بنزدين‎ sisal ‏لثنائي‎ peroxidase substrate solution ‏لبيروكسيداز‎ ١١ ‏حتي تصبغ الخلايا ؛ و يعاد تشكيل محلول المادة‎ ) 4٠05 - SK ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ ‏مل من مخفف‎ ١ ‏قبل ان تضافإلى الخلايا بالخلط‎ DAB ‏الاساسية لبيروكسيداز‎ . InmPACT™ DAB (pases S ‏ميكروليتر من المادة المركزة‎ ٠١ ‏مع‎ INnmPACT™DAB
PBS ‏ميكروليتر من‎ Yoo ‏و‎ PBS ‏بهذه الفترة الزمنية ؛ تغسل الخلايا باختصار ثلاث مرات مع‎ ‏الاوعية لطبق الوعائي رقم‎ Jah ‏يترك في كل وعاء . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر‎ Ye
Nikon DS-Ril ‏المعكوس المركب مع كاميرا‎ Nikon Eclipse 15100 ‏؛؟ باستخدام مجهر‎
Dell Latitude ‏على شاشة الفحص للابتوب ماركة‎ Nikon Digital-Sight ‏المقترنة مع معدات‎
NIS- ‏تم اخذ صور لاوعية الفردية باستخدام البرنامج المزود مع كاميرا نيكون ¢ و‎ D630 . Elements D 0
YYA pall 501118 ‏النتائج : جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرةإلى البروتين‎ ‏على ان تكون افضل اثنين ( الشكل‎ 1411 — CUR ‏و‎ 17/96 — CUR ‏تصاعديا بكفاءة » و‎ . ) ٠١ ‏رقم‎ المثال رقم 4 : الترتيب التصاعدي لبروتين ‎SCNA‏ في خلايا ‎SK-N-AS‏ المعالجة مع © اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ ‏كان غرض التجربة الحالية هو ترتب اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎Yer - CUR‏ ¢ ‎CUR » 17/14 — CUR‏ - 17/776 » و ‎٠963 CUR‏ طبقاإلى قدرتها لكي ترتّب تصاعديا التعبير عن بروتين ‎SCNIA‏ في الخلايا ‎SK-N-AS‏ . تكون ‎SK-N-AS‏ عبارة عن سلالة خلية الليفة العصبية البشرية ‎.human neuroblastoma cell line‏ ‎٠‏ المواد و الطرق : الخلايا الليفية العصبية البشرية ‎SK-N-AS‏ من ‎ATCC‏ (فئة رقم ‎CRL‏ - 77 ) تم نموها في بيئة النمو ‎Lage ( DMEM)‏ تك لفئة رقم ‎٠١‏ - 17 - 7ح ) + ‎70٠‏ ‏من ‎FBS‏ ( ميديا تك ؛ الفئة ‎(CV ١٠١ - YO MT)‏ + بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك ‎34d‏ رقم ‎٠١ MT‏ - 7 - ]© ) + احماض الامينو الغير اساسية ‎Non-Essential Amino‏ ‎(NEAA) Acids‏ ( سيكلون ‎SH‏ 0777501 )) عند ‎TV‏ درجة مثئوية و 0 ‎SET‏ اوكسيد ‎٠‏ الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم ‎JU‏ ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا 0 ‎٠١ x‏ 4 / الوعاءإلى اطباق وعائية رقم ‎YE‏ تم تغيرها ببيئة نمو و تحضينها عند ‎VV‏ ‏درجة مئوية و © // ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم ‎YE‏ مع بيئة نمو جديدة ( ‎١‏ مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع ‎٠‏ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎CUR)‏ - 6د ‎CUR‏ - كات ‎١709١ = CUR‏ و ‎١1513 = CUR‏ . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة ‎IDT‏ ‏المحدودة ( كورالفيل ؛ ‎(TA‏ او اكسيكون ( فيدبايك ؛ دنامارك ) . تذكر التسلسلات لاوليجونيكلرتيدات ‎CUR‏ — ناخ ‎CUR‏ - لكات ‎CUR‏ - »لال و ‎١11 — CUR‏ بالجدول رقم ‎١‏ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ‎٠١‏ ميكرومولار في
الماء المعقم الخالي من ‎RNAse / DNAse‏ . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد عند التركيز النهائي ‎٠١‏ نانومولار ؛ و ‎١‏ ميكروليتر من ‎Yo‏ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد تم تحضينه مع ‎٠٠09‏ ميكروليتر من بيئة ‎Opti-MEM‏ ( جيبكو فئة رقم ‎٠١ - ١4/0‏ )و > ميكروليتر من ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١‏ ( انفيتروجين فئة رقم ‎١1178460149‏ ) عند درجة حرارة الغرفة © لمدة ‎٠١‏ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم ‎YE‏ مع الخلايا . لكي تنجز التركيز النهائي من التركيزات © » ‎٠١‏ 40 و 80 نانومولار لاحجام من ‎٠١‏ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide stock solution‏ المستخدم تم ضبطه وفقاإلى ذلك . كانت نسبة المحلول المنظم لاوليجونيكلوتيد ‎٠١‏ ميكرومولارالى ليبوفيكتامين ‎١ ىلإ٠ ٠00١٠‏ : 7 ( حجم : حجم ) . اشتمل المخلوط المشابه على ‎A‏ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول ‎٠‏ اوليجونيكلوتيد و الحجم المناظر من ليبوفيكتامين ‎٠00٠‏ تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور حوالي ‎١8‏ ساعة من التحضين عند ‎TY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور 48 ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة البيئة و تم غسيل الخلايا ¥ مرات مع المحلول الملحي المنظم الفوسفات ‎Dulbecco’s phosphate-buffered saline‏ بدون كالسيوم و ماغنسيوم ‎(PBS)‏ ( ميديا .تك فئة رقم ‎(CV = ١731 - ١‏ . من ثم تم تفريغ ‎PBS‏ و تم تثبيت الخلايا في الطبق الوعائي رقم ‎YE‏ باستخدام ‎٠٠١0‏ ميكروليتر من ‎٠٠١‏ 7 ميثانول لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ‎٠١‏ درجة مئوية . بعد ازالة الميثانول و غسيل مع 735 و تم تحضين الخلايا مع ؟ 7 من بيروكسيد الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ( فيشر الكيميائي لفثة رقم 11 79 - ‎sad ) ٠٠١‏ © دقائق عند ‎VY‏ درجة مثوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينه مع ‎٠٠١0‏ ‎٠‏ ميكروليتر من البومين المصل البقري ‎(BSA) bovine serum albumin‏ ( سيجما لفئة رقم - 1149 ) عند ‎0.١‏ 7 في ‎PBS‏ لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ‎YY‏ درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينها مع ‎٠١0‏ ميكروليتر من محلول ‎avidin (pad)‏ ‎solution‏ ( معامل فيكتور لفئة رقم ‎٠٠00١٠ — SP‏ ) لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ‎١‏ ؟ درجة مثوية . تم شطف الخلايا باختصار ثلاث مرات مع ‎PBS‏ ؛ و من ثم تحضينه مع محلول بيوتين ( معامل
YY
‏درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث‎ YY ‏دقيقة عند‎ ١ ‏لمدة‎ ) ٠٠00١٠ - SP ‏فيكتور لفئة رقم‎ ‏ميكروليتر / وعاء‎ 7٠0٠0 ‏و من ثم تحضينه طوال الليل عند ؛ درجة مئوية مع‎ PBS ‏مرات مع‎ ‏المخفف عند‎ ) 74087٠8 ‏البشري ( اباكام لفئة رقم أب‎ SCNTA ‏من المضاد الحيوي لارانب مقابل‎ ‏درجة مئوية ؛ تم‎ YY ‏بعد توازن الطبق لمدة © دقائق عند‎ . 72 ١,١ BSA [PBS ‏في‎ 100:١ ‏؛ و من ثم تحضينه مع المضاد‎ PBS ‏غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع مع كل‎ © ‏دقيقة عند‎ ٠١ ‏لمدة‎ 7 ١.١ BSA [PBS ‏في‎ ٠٠00 : ١ ‏الحيوي مضاد الارانب لماعز المخففإلى‎ ‏و من ثم تحضينها مع‎ PBS ‏ثلاث مرات لمدة © دقائق مع‎ Wal ‏درجة مئوية . تم غسيل‎ ١١ ‏لمحلول أ + ب ( معامل فيكتور لفئة رقم‎ Vectastain Elite ABC ‏ميكروليتر من كاشف‎ ‏و محلول أ +باتم‎ Vectastain Elite ABC ‏دقيقة ؛ و كاشف‎ Ye ‏لمدة‎ ) 1٠٠ - ‏عاط‎ ‏دقيقة قبل التحضين مع الخلايا باضافة و الخلط بشكل‎ Ve ‏؟ درجة مئوية لمدة‎ ١ ‏تحضيرهٍِ عند‎ ٠ ‏و من ثم نقطتين من الكاشف ب . تم غسيل‎ PBS ‏لاحق مع نقطتين من الكاشف أإلى © مل من‎ ‏درجة مئوية و من ثم تحضينه مع‎ 7١ ‏عند‎ PBS ‏؟ مرات لمدة © دقائق مع كل من‎ LDA ‏بنزدين‎ shal ‏لثنائي‎ peroxidase substrate solution ‏المحلول المنظم للمادة الاساسية لبيروكسيداز‎ ‏حتي تصبغ الخلايا ؛ و‎ ) 4٠٠١5 - SK ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ ( (DAB) Diaminobenzidine ‏مل‎ ١ ‏بالخلط‎ LAY ‏قبل ان تضافإلى‎ DAB ‏يعاد تشكيل محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز‎ ١٠
Chromogen ‏ميكروليتر من المادة المركزة كروموجين‎ Vo ‏مع‎ INMPACT™DAB ‏من مخفف‎ ‏بهذه الفترة الزمنية ؛ تغسل الخلايا باختصار ثلاث مرات‎ . InmPACT™ DAB concentrate ‏يترك في كل وعاء . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل‎ PBS ‏ميكروليتر من‎ Yoo ‏مع 735 و‎ ‏المعكوس‎ Nikon Eclipse 15100 ‏باستخدام مجهر‎ YE ‏مباشر داخل الاوعية لطبق الوعائثي رقم‎ ‏على شاشة‎ Nikon Digital-Sight ‏المقترنة مع معدات‎ Nikon DS-Ril ‏المركب مع كاميرا‎ ٠ ‏تم اخذ صور لاوعية الفردية باستخدام البرنامج‎ . Dell Latitude D630 ‏الفحص للابتوب ماركة‎ . NIS-Elements D 3.0 ‏المزود مع كاميرا نيكون ¢ و‎ النتائج : جميع اوليجونيكلوتيد المضادة لتحسس المختبرة للبروتين 501118 المرتب تصاعديا ؛ . ) ١١ ‏على ان تكون افضل اثنين ( الشكل رقم‎ 1770 - CUR ‏و‎ 17/14 - CUR
١١7١ ‏المعالجة مع‎ Vero76 ‏في خلايا‎ SCNA ‏الترتيب التصاعدي لبروتين‎ : ٠١ ‏المثال رقم‎
SCNA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ 066 - CUR ‏كان غرض التجربة الحالية هو ترتب اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحمسس‎ ‏طبقاإلى قدرتها لكي‎ ٠46 — CUR ‏و‎ 1174 - CUR » ١3153 = CUR 1176 - CUR ‏عبارة عن‎ Vero76 ‏تكون‎ . Vero76 ‏في الخلايا‎ SCNIA ‏ترتب تصاعديا التعبير عن بروتين‎ © ٠ ) ‏او القردٍ الاخضر الافريقي‎ vervet ‏فيرفيت‎ ( Cercopithecus aethiops ‏سلالة خلية كلوية‎ ‏الاخضر الافريقي‎ 3,80 embryonic kidney cells ‏المواد و الطرق : الخلايا الكلوية الجنينية‎ ‏تم نموها في بيئة‎ ) ١٠587 = CRL ‏(فئة رقم‎ ATCC ‏من‎ Vero76 Afican green monkey ‏من‎ 2 + (CV - 017 = ٠١ ‏سيلجرو‎ ( Dulbecco’s Modified Eagle's ‏النمو ( وسط‎ ‏بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك لفئة‎ + (CV ١٠١ - Yo ‏تك ؛ الفئة رقم1,1‎ Law ( FBS ٠ ‏درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة‎ YY ‏عند‎ ) 0] - . ١7 - Yo MT ‏رقم‎ ‏الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم‎ / 4 ٠0 x ‏تقريبا ؛‎ AS ‏التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ¢ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند‎
Lo ‏درجة مئوية و‎ VV ‏تم تغيرها ببيئة نمو و تحضينها عند‎ VE ‏الوعاءإلى اطباق وعائية رقم‎ ‏مع‎ VE ‏ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم‎ ٠ ‏مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات‎ ١ ( ‏بيئة نمو جديدة‎ ‏تم صناعة جميع‎ . 1916 - ©1766 17/9. - CUR ¢ 17460 — CUR) ‏المضادة لتحسس‎ ‏او اكسيكون‎ (TA ‏اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 107 المحدودة ( كورالفيل ؛‎
CUR 17540 — CUR ‏فيدبايك ؛ دنامارك ) . تذكر التسلسلات لاوليجونيكلوتيدات‎ ( Exigon ‏تم تخفيف‎ . ١ ‏بالجدول رقم‎ 1460 — CUR ‏و‎ 1974 - CUR » ١916 = CUR ‏الالال‎ - ٠ ‏ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من‎ ٠١ ‏المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز‎ ١ ‏نانومولار ؛ و‎ ٠١0 Aled) ‏لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد عند التركيز‎ . RNAse / DNAse ٠٠١ ‏ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد تم تحضينه مع‎ ٠١ ‏ميكروليتر من‎ ‏و ؟ ميكروليتر من‎ ) ١٠٠١ - 714588 ‏جيبكو فئة رقم‎ ( Opti-MEM Ady ‏ميكروليتر من‎
ليبوفيكتامين ‎٠٠٠١‏ ( انفيتروجين فئة رقم 1117/014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم 74 مع الخلايا . لكي تتجز التركيز النهائي من التركيزات © ؛ ‎٠0‏ © 50 و 80 نانومولار لاحجام من ‎Yo‏ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد المستخدم تم ضبطه وفقاإلى ذلك . كانت نسبة المحلول المنظم ‎٠‏ لاوليجونيكلوتيد ‎٠١‏ ميكرومولارالى ليبوفيكتامين ١٠٠٠إلى ‎١‏ : 7 ( حجم : حجم ) . اشتمل المخلوط المشابه على ‎A‏ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد و الحجم المناظر من ليبوفيكتامين ‎vs‏ تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور حوالي ‎YA‏ ‏ساعة من التحضين عند ‎TY‏ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور ‎EA‏ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة ‎٠‏ البيئة و تم غسيل الخلايا ؟ مرات مع المحلول الملحي المنظم الفوسفات ‎phosphate-buffered‏ ‎Dulbecco’s saline‏ بدون كالسيوم و ماغنسيوم ‎Lage ( (PBS)‏ تك فئة رقم ‎CV - .؟١ - ١١‏ ( من ثم تم تفريغ ‎PBS‏ و تم تثبيت الخلايا ‎Vero76‏ في الطبق الوعائي رقم ؛ ؟ باستخدام 0 ميكروليتر من ‎٠٠١‏ 7 ميثانول ‎methanol‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة عند - ‎٠١‏ درجة مئوية . بعد ازالة الميثانول و غسيل الخلايا مع ‎PBS‏ و تم تحضين الخلايا مع ؟ 7 من بيروكسيد ‎eo‏ الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ ( فيشر الكيميائي لفئة رقم 11 705 - ‎٠٠١‏ ) لمدة 0 دقائق عند ‎YY‏ درجة ‎fe‏ . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينه مع ‎٠00‏ ميكروليتر من البومين المصل البقري ‎(BSA)‏ ( سيجما لفئة رقم أ - 416497 ) عند ‎١‏ 7 في ‎PBS‏ لمدة ‎7١‏ دقيقة عند ‎YY‏ درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينها مع ‎٠٠١‏ ميكروليتر من محلول افيدين ( معامل فيكتور لفئة © رقم 88 - ‎Ye sad (Yoo)‏ دقيقة عند ‎7١‏ درجة مئوية . تم شطف الخلايا بإختصار ثلاث مرات مع ‎PBS‏ ؛ و من ثم تحضينه مع محلول بيوتين ( معامل فيكتور لفئة رقم ‎(Yoo) - SP‏ لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند ‎7١‏ درجة مئوية . تم غسيل ‎WAN‏ ثلاث مرات مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينه طوال الليل عند £ درجة مئوية مع 700 ميكروليتر / وعاء من المضاد الحيوي لارانب مقابل 90718 البشري ( اباكام لفئة رقم أب 7870 ) المخفف عند ‎١‏ : 7*0 في ‎BSA / PBS‏
‎١‏ 7 . بعد توازن الطبق لمدة 0 دقائق عند ‎7١‏ درجة ‎Aggie‏ ؛ تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع مع كل ‎PBS‏ ؛ و من ثم تحضينه مع المضاد الحيوي مضاد الارانب لماعز المخففإلى ‎٠٠١ : ١‏ في ‎١.١ BSA [PBS‏ 72 لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند ‎YY‏ درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع ‎PBS‏ و من ثم تحضينها مع ‎oe‏ ميكروليتر من كاشف ‎Vectastain Elite ABC ©‏ لمحلول ‎ot i‏ ) معامل فيكتور لفئة رقم ‎1٠٠ - PK‏ ( لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة ¢ و كاشضف ‎Vectastain Elite ABC‏ و محلول أ + ب تم تحضيره عند ‎7١‏ درجة مثوية لمدة ‎“٠‏ دقيقة قبل التحضين مع الخلايا بإضافة و الخلط بشكل لاحق مع نقطتين من الكاشف أإلى © مل من ‎PBS‏ و من ثم نقطتين من الكاشف ب . تم غسيل الخلايا ؟ مرات لمدة © دقائق مع كل من ‎PBS‏ عند ‎7١‏ درجة مئوية و من ثم تحضينه مع المحلول المنظم للمادة الاساسية ( (DAB) Diaminobenzidine ‏لثنائي أمينو بنزدين‎ peroxidase substrate solution ‏لبيروكسيداز‎ ٠ ‏حتي تصبغ الخلايا ؛ و يعاد تشكيل محلول المادة‎ ) 4٠٠١5 - SK ‏معامل فيكتور لفئة رقم‎ ‏مل من مخفف‎ ١ ‏قبل ان تضافإلى الخلايا بالخلط‎ DAB ‏الاساسية لبيروكسيداز‎ . InmPACT™ DAB ‏ميكروليتر من المادة المركزة كروموجين‎ Vo ‏مع‎ ImmPACT™DAB
PBS ‏ميكروليتر من‎ ٠090 ‏و‎ PBS ‏باختصار ثلاث مرات مع‎ LOAN ‏بهذه الفترة الزمنية ؛ تغسل‎ يترك في كل وعاء . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر داخل الاوعية لطبق الوعائي رقم ‎Y¢‏ باستخدام مجهر 18100 ‎Nikon Eclipse‏ المعكوس المركب مع كاميرا ‎Nikon DS-Ril‏ المقترنة مع معدات ‎Nikon Digital-Sight‏ على شاشة الفحص للابتوب ماركة ‎Dell Latitude‏ 0 . تم اخذ صور لاوعية الفردية باستخدام البرنامج المزود مع كاميرا نيكون ¢ و ‎NIS-‏ ‎Elements D 0‏ . ¢ ‏النتائج : جميع اوليجونيكلوتيد المضادة لتحسس المختبرة للبروتين 501118 المرتب تصاعديا‎ Yo . ) ١١ ‏تنتج اعلى تريب تصاعدي ( الشكل رقم‎ ١770 - CUR ‏و‎ 1764 - CUR
SCNA ‏اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ : ١١ ‏المثال رقم‎ ‏في خلايا‎ mRNA ‏لا ترتب تصاعديا اكتين‎ SCNA mRNA ‏القوية عند الترتيب التصاعدي‎
Vr antisense ‏كان غرض التجربة الحالي هو فحص سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ‏المستهدفة لنسخة‎ ) ١78 = CUR 1146 — CUR » 1974 - CUR) oligonucleotides 50118 ‏مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 503118 التي تم عرضها لكي ترتب تصاعديا‎ ‏لجينات الغير متعلقة الاخري مثل الاكتين في‎ mRNA ‏و البروتين يكون قادر لكي تنظم‎ mRNA . Vero76 ‏الخلايا االكلية الجنينية للقرد الاخضر‎ ‏للقرد الاخضر الافريقي‎ embryonic kidney cell line ‏المواد و الطرق : السلالة الكلوية الجنينية‎ ‏تم اعطائه على جرعات في نفس الظروف‎ (YOAV - CRL ‏فئة رقم‎ ( ATCC ‏من‎ 6 ‏بالوقت الفعلى كما‎ PCR ‏بواسطة‎ mRNA ‏كما هو موصوف في المثال رقم ؟ . تم تقدير اكتين‎ ‏هو موصوف في المثال رقم ؟ ماعدا انه كانت بادئات الوقت الفعلى / المسابير المصممة‎ ‏توجد البيانات في الشكل رقم‎ . ((Hs99999903 ml ‏مخصصة لاكتين ( الفئة رقم‎ ABI ‏بواسطة‎ ٠ . ‏ء اوليجونيكلوتيد المستهدفة لنسخة مضادة التحسس‎ VY ‏النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم‎ ‏التي‎ ) ٠878 = CUR 1/46 - CUR ‏تح‎ — CUR) SCNIA ‏الطبيعية الخاصة‎ ‏و البروتين في خلايا‎ SCNTA mRNA ‏لكي ترتب تصاعديا‎ ٠١ ‏عرضت في الامثلة ارقام ؟ و‎ ‏تؤكد البيانات‎ . Vero76 ‏في خلايا‎ mRNA ‏تم اختبارها لتأثيرها على تعبير عن اكتين‎ Vero76 ٠ ‏بانه لا ترتب تصاعديا اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس‎ ١١ ‏بالشكل رقم‎ ‏الطبيعية الخاصة 801118 الجين الغير مختص مثل الاكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه‎ . ‏الاوليجونيكلوتيدات خاصة في 501114 المرتب تصاعديا‎
SCNA ‏اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ : VY ‏المثال رقم‎ mRNA ‏و البروتين لا يرتب تصاعديا اكتين‎ SCNA mRNA ‏المعروضة لكي ترتب تصاعديا‎ ٠
Dravet-associated ‏في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت‎ . mutation — CUR) ‏كان غرض التجربة الحالي هو فحص سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ‏التي‎ SONIA ‏المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ ) ١145 - CUR + 7 yro
تم عرضها لكي ترتب تصاعديا ‎SCNIA mRNA‏ و البروتين يكون قادر لكي تنظم ‎mRNA‏
لجينات الغير متعلقة مثل الاكتين ‎actin‏ في الخلايا الليفية للجلد البشري الاولية تحمل التغير
المصاحب لاعراض درافيت 510997 .
المواد و الطرق : الخلايا الليفية للجلد البشري الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت © 21099 المدخلةإلى مزرعة بواسطة دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم اعطاء جرعة في
نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ؟ . تم تقدير اكتين ‎mRNA‏ بواسطة ‎PCR‏
بالوقت الفعلى كما هو موصوف في المثال ‎Vad)‏ ماعدا انه كانت بادئات الوقت الفعلى /
المسابير المصممة بواسطة ‎ABI‏ مخصصة لاكتين ( الفثة رقم ‎ml‏ 11499999903 ) . توجد
البيانات في الشكل رقم ‎١4‏ .
‎٠‏ النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ‎VE‏ ؛ لا ترتب تصاعديا اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNTA‏ الجين الغير مختص مثل الاكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات خاصة في 50111 المرتب تصاعديا . المثال رقم ‎VY‏ : اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ ‏المعروضة لكي ترتب تصاعديا ‎SCNA mRNA‏ و البروتين لا يرتب تصاعديا اكتين ‎mRNA‏
‎. SK-N-AS ‏في خلايا‎ ٠ - CUR) ‏كان غرض التجربة الحالي هو فحص سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس‎ ( ١132 - CUR ¢ ‏الخال لان فا‎ — CUR ¢ YV1¢ — CUR ‏.اخلط‎ ‏التي تم عرضها لكي ترتب‎ SCNIA ‏المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة‎ ‏لجينات الغير متعلقة‎ mRNA ‏و البروتين يكون قادر لكي تنظم‎ 50111 mRNA ‏تصاعديا‎
‎SK-N- human neuroblastoma cells ‏الاخري مثل الاكتين في الخلايا الليفية العصبية البشرية‎ ٠ . AS - CRL ‏رقم‎ 4% ) ATCC ‏من‎ SK-N-AS ‏المواد و الطرق : الخلايا الليفية العصبية البشرية‎ ‏تم اعطاء جرعة في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ؟ . تم تقدير‎ ) 7١ ‏انه كانن‎ hela ¥ ‏بالوقت الفعلى كما هو موصوف في المثال رقم‎ PCR ‏بواسطة‎ mRNA ‏اكتين‎
بادئات الوقت الفعلى/المسابير المصممة بواسطة ‎ABI‏ مخصصة لاكتين( ‎Ad‏ رقم
. ٠١ ‏توجد البيانات في الشكل رقم‎ .) Hs99999903_m1
النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ‎٠١‏ ؛ لا ترتّب تصاعديا اوليجونيكلوتيدات المستهدفة
لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 501118 الجين الغير مختص مثل الاكتين . هكذا و ‎٠‏ بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات خاصة في ‎SCNTA‏ المرتب تصاعديا ‎٠‏
المثال رقم ‎١4‏ : لا يرب تصاعديا البروتين الاكتين في خلايا ‎SK-N-AS‏ المعالجة مع
اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏
كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس
الطبيعية الخاصة 501118 ‎CUR و١0٠١ - 001.6 154 - 0016601156. CUR)‏ — ‎٠‏ 19160 ) و تكون ادرة لكي ترتب تصاعديا بروتين 501118 يكون ايضا قادر لكي ينظم تعبير
البروتين الغير متعلقة ‎Jie‏ الاكتين في خلايا ‎SK-N-AS‏ . يكون 86-17-85 عبارة عن سلالة
خلوية لليفة العصبية البشرية ‎٠‏
المواد و الطرق : الخلايا الليفية العصبية البشرية ‎SK-N-AS‏ من ‎ATCC‏ ( فئة رقم ‎CRL‏ -
‎7١١‏ ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم 9 . تم تثبيت الخلايا و ‎١5‏ صباغتها بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ‎A‏ ؛ ماعدا انه كان الجسم
‏المضاد الاول عبارة عن مضاد الاكتين بالاراتب ‎rabbit anti-actin‏ ( ابكام فئة رقم أب 1801 )
‏المستخدمة عند تخفيف ‎٠٠0 : ١‏ . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر داخل الاوعية لطبقة
‏الوعائي رقم ‎YE‏ باستخدام نفس العملية كما هو موصوف في المثال رقم 4 .
‏النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ‎١١‏ ؛ لا يوجد اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس » المختبرة المرتبة تصاعديا لبروتين الاوكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات
‏خاصة عند بروتين 501118 المرتب تصاعديا ‎٠‏
‏المثال رقم ‎Vo‏ : لا يرتب تصاعديا بروتين الاكتين ‎Actin protein‏ في خلايا 76 ‎Vero‏ المعالجة
‏مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ .
د كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس الخاصة المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎CUR 140 — CUR) SCNIA‏ - ‎1/٠‏ و ‎CUR‏ - 1916 ؛ ‎CUR‏ - 1474 و ‎٠1450 - CUR‏ ) و تكون قادرة على الترتيب التصاعدي لبروتين ‎SCNTA‏ و تكون ايضا قادرة على تنظيم التعبير عن البروتين لجينات الغير ‎٠‏ متعلقة ‎Jie‏ الاكتين في ‎Vero76 WA‏ . يكون ‎Vero76‏ عبارة عن ‎Cercopithecus aethiops‏ ( فرفت ‎vervet‏ او القرد الاخضر الافريقي ) للسلالة الخلوية للكلي . المواد و الطرق : سلالة الخلية الكلوية الجنينية 2,80 الاخضر الافريقي ‎Vero76‏ من ‎ATCC‏ ( فئة رقم ‎١57 -- CRL‏ ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ‎٠١‏ . تم تثبيت الخلايا و صباغتها بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم 0٠؛‏ ‎٠‏ ماعدا انه كان الجسم المضاد الاول عبارة عن مضاد الاكتين بالارانب ( ابكام فئة رقم أب ‎(VAS)‏ المستخدمة عند تخفيف ‎١‏ : 00 . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر ‎Jal‏ ‏الاوعية لطبقة الوعائي رقم ‎YE‏ باستخدام نفس العملية كما هو موصوف في المثال رقم ‎٠١‏ . النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ‎VY‏ ؛ لا يوجد اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة المرتبة تصاعديا لبروتين الاوكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات ‎١‏ خاصة عند بروتين 801118 المرتب تصاعديا . المثال رقم ‎١١‏ : لا يرتب تصاعديا البروتين الاكتين في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ‎antisense oligonucleotides‏ المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ ‏© كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎CUR) SCNIA‏ - ات ‎CUR‏ - كارت ‎CUR ¢ YYY+ = CUR‏ - ‎VATA‏ و ‎CUR‏ — 1417 ) و تكون قادرة على الترتيب التصاعدي لبروتين ‎SCNA‏ و تكون قادرة ايضا على تنظيم التعبير عن البروتين للجينات الغير متعلقة مثل الاكتين في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت .
د
المواد و الطرق : الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المدخلة في المزرعة
بواسطة دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في
المثال رقم ‎A‏ . تم تثبيت الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ‎A‏
ماعدا انه كان الجسم المضاد الاول عبارة عن مضاد الاكتين بالارانب ( اباكام لفئة رقم أ ب ‎١80٠ ©‏ ) المستخدم عن تخفيف ‎0:١1‏ . تم تحليل الصباغة للخلايا بشكل مباشر ‎Jah‏
اوعية للطبق الوعائي رقم ‎YE‏ باستخدام نفس العملية كما هو موصوف بالمثال رقم ‎cA‏
النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ‎VA‏ ؛ لا توجد اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس
المختبرة ‎Ad yall‏ لبروتين الاكتين ‎actin protein‏ المرتب تصاعديا . هكذا و بالتالي تكون هذه
الاوليجونيكلوتيدات خاصة عند بروتين 801718 المرتب تصاعديا .
‎٠‏ المثال رقم ‎VY‏ : تقدير بروتين ‎SONA‏ باستخدام الاليزا في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ . كان غرض التجربة الحالي هو تقدير باستخدام ‎ELISA‏ لمستوي الترتيب التصاعدي لبروتين 9011 نتيجة المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية
‎١‏ الخاصة ‎VY. — CUR + ١746 — CUR) SCNIA‏ و ‎٠١96 = CUR‏ ) في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . المواد و الطرق : الخلايا الليفية ‎Fibroblasts‏ تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المدخلة في المزرعة بواسطة دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ‎A‏ ؛ و لكن فقط تم استخدام تركيزات ‎٠‏ و ‎Av‏ نانومولار من
‎ Y.‏ اوليجونيكلوتيدات لاعطاء الجرعة . من ثم تم عد الخلايا و اعادة وضعها بالطبق في اطباق وعائية رقم 97 . بعد مرور ‎YE‏ ساعة ؛ تم تثبيت الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ‎A‏ و ‎bebe ١١‏ جميع ‎70٠0‏ ميكروليتر من الاحجام تم تقليلهاإلى ‎٠٠١‏ ‏ميكروليتر . تم صباغة الاوعية المكررة مع الاكتين و المضادات الحيوية ‎SONIA‏ كما هو موصوف في المثال رقم ‎hele «A‏ انه تم انجاز جميع التفاعل في ‎٠٠١‏ ميكروليتر من
الاحجام . كان تخفيف المضاد الحيوي مضاد الاكتين ‎١ Antiractin antibody‏ :0000و تخفيف مضاد ‎SCNIA‏ كان ‎You : ١‏ و تخفيف مضاد ‎You : ١ hil‏ بالاضافة ؛ بدلا من محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز لثنائي امينو بنزيدين ‎(DAB)‏ ؛ تم استخدام محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز ‎(TMB) peroxidase substrate solution‏ لرباعي ميثيل بنزيدين ‎tetramethylbenzidine ©‏ (شركة ترمو سينتيفيك ‎Thermo Scientific‏ فئة رقم ن ‎١٠‏ ؟ ) . بعد ان تم تحويل لون المادة الطافية ‎supernatant‏ الازرق ؛ انه تم تحويلهاإلى الطبق الوعائي رقم 57 الجديد ( جرينير بيو ‎Greiner bio‏ وان لفئة رقم ‎1517١‏ ) و ‎١‏ مولار من حمض الكبريتيك تم اضافته . تم قراءة الامتصاص عند + 49 نانوميتر باستخدام المقياس الطيفي الضوئي ‎Multiskan Spectrum spectrophotometer‏ ( شركة ترمو سينتيفيك ) . تم طرح اشارة الخلفية ( ‎٠‏ القراءة في الاوعية المصبوغة مع مضاد الفئران كمضاد حيوي اولي ‎primary antibody‏ ( من جميع قراءات 501118 و الاكتين . تم ‎dea‏ اشارة 501118 عادية لاشارة الاكتين لكل حالة . النتائج : الشكل رقم ‎V4‏ يعرض بانه جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة ‎CUR)‏ ‎CUR « 17746 -‏ - 11090 و ‎CUR‏ = 14153 ) كان فعال عند الترتيب التصاعدي لبروتين ‎SCNIA‏ حتي تصلالى 60 7 . ‎eo‏ المثال رقم ‎VA‏ : تقدير بروتين ‎SCNA‏ باستخدام الاليزا ‎ELISA‏ في خلايا 768076 المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SONA‏ . كان غرض التجربة الحالي هو تقدير باستخدام 177188 لمستوي الترتيب التصاعدي لبروتين ‎SCNIA‏ نتيجة المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎Y4Y¢ — CUR « Y4Y1—CUR 5 ١/0٠. = CUR 17/646 — CUR) SCN1A‏ ‎١545 — CUR + ٠٠‏ ) في الخلايا الليفية البشرية الاولية ‎primary human fibroblasts‏ تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . المواد و الطرق : خلية الكلية الجنينية ‎embryonic kidney cell‏ )3,3 الاخضر الافريقي ‎Vero76‏ ‏تم نموه في نفس الظروف التي وصفت في التجربة ‎٠١‏ و لكن تم استخدام فقط ‎٠‏ و ‎Av‏ ‏نانومولار من تركيزات اوليجونيكلوتيدات لاعطاء الجرعة . من ثم تم عد الخلايا و اعادة وضعها
بالطبق في اطباق وعائية رقم 97 . بعد مرور ‎YE‏ ساعة ¢ تم تثبيت الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ‎A‏ و ‎١١‏ ماعدا جميع 700 ميكروليتر من الاحجام تم تقليلهاإلى ‎٠٠١‏ ميكروليتر . تم صباغة الاوعية المكررة مع الاكتين و المضادات الحيوية 8018 كما هو موصوف في الامثلة ارقام ‎٠١‏ و 0 ماعدا انه تم انجاز جميع التفاعل في ‎٠٠١١ 0‏ ميكروليتر ؛ و كان تخفيف المضاد الحيوي مضاد الاكتين ‎١‏ : 550 ؛ و تخفيف مضاد 5011 كان ‎Yoo : ١‏ و تخفيف مضاد ‎You : ١ yal‏ . بالاضافة ؛ بدلا من محلول المادة لاساسية لبيروكسيداز لثنائي امينو بنزيدين ‎(DAB)‏ ؛ تم استخدام محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز ‎(TMB)‏ لرباعي ميثيل بنزيدين (شركة ثرمو سينتيفيك فئة رقم ن ‎0٠‏ ) . بعد ان تم تحويل لون المادة الطافيةإلى الازرق ¢ انه تم تحويلهاإلى الطبق الوعائي رقم 6 الجديد ( ‎٠‏ جرينير بيو وإن لفئة رقم ‎1917١‏ ) و ‎١‏ مولار من حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ تم اضافته . تم قراءة الامتصاص عند +40 نانوميتر باستخدام المقياس الطيفي الضوئي 1401069180 ‎Spectrum‏ ( شركة ترمو سينتيفيك ) . تم طرح اشارة الخلفية ( القراءة في الاوعية المصبوغة مع مضاد الفئران كمضاد حيوي اولي ) من جميع قراءات 801118 و الاكتين . تم جعل اشارة 8018 عادية لاشارة الاكتين لكل خالة . ‎١‏ النتائج : الشكل رقم ‎Yo‏ يعرض بانه جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة ‎CUR)‏ ‎VV: = CUR 219/46 -‏ و ‎٠145 - CUR » 1174 - CUR 117 - CUR‏ ) كان فعال عند الترتيب التصاعدي لبروتين ‎SONIA‏ حتي تصلإلى ‎٠0‏ 7 . المثال رقم ‎١4‏ : تقدير بروتين 50178 باستخدام الاليزا في خلايا 52-27-85 المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ‎SCNA‏ ‎“٠‏ كان غرض التجربة الحالي هو تقدير مستوي الترتيب التصاعدي لبروتين 501018 نتيجة المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 505118 ‎CUR)‏ - 1460 006 - 100 و ‎١45 - CUR 14 = CUR‏ ) في خلايا ‎SK-‏ ‎N-AS‏ .
٠١ - CRL ‏فئة رقم‎ ( ATCC ‏من‎ SK-N-AS ‏المواد و الطرق : خلايا الليفة العصبية البشرية‎ ‏؛ و لكن فقط تم‎ ٠١ ‏تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم‎ ) 177 ‏نانومولار من اوليجونيكلوتيدات لاعطاء الجرعة . من ثم تم عد‎ To ‏و‎ ٠ ‏استخدام تركيزات‎ ‏ساعة ؛ تم تثبيت‎ TE ‏بعد مرور‎ . AT ‏الخلايا و اعادة وضعها بالطبق في اطباق وعائية رقم‎ ٠٠١ ‏جميع‎ hele 9 ‏الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم‎ ٠ ‏ميكروليتر . تم صباغة الاوعية المكررة مع الاكتين و‎ ٠٠١ ‏ميكروليتر من الاحجام تم تقليلهاإلى‎ ‏؛ ماعدا انه تم انجاز‎ ١7 ‏كما هو موصوف في الامثلة ارقام 9 و‎ SONIA ‏المضادات الحيوية‎ count) ‏ميكروليتر ؛ و كان تخفيف المضاد الحيوي مضاد الاكتين‎ ٠٠١ ‏جميع التفاعل في‎ ‏بالاضافة ؛ بدلا‎ . Yoo : ١ ‏لفثئران‎ alias ‏و تخفيف‎ You : ١ ‏كان‎ SCNIA ‏و تخفيف مضاد‎ ‏؛ تم‎ (DAB) diaminobenzidine ‏من محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز لثنائي امينو بنزيدين‎ ٠ ‏لرباعي ميثيل بنزيدين‎ (TMB) ‏استخدام محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز‎ ‏بعد ان تم تحويل لون المادة‎ (V0) ‏(شركة ترمو سينتيفيك فثئة رقم ن‎ tetramethylbenzidine ‏الطافيةإلى الازرق ؛ انه تم تحويلهاإلى الطبق الوعائي رقم 37 الجديد ( جرينير بيو وان لفئة رقم‎ 49 ٠ ‏مولار من حمض الكبريتيك تم اضافته . تم قراءة الامتصاص عند‎ ١ ‏و‎ ) 19178 . ) ‏شركة ترمو سينتيفيك‎ ( Multiskan Spectrum ‏نانوميتر باستخدام المقياس الطيفي الضوئي‎ ) ‏تم طرح اشارة الخلفية ( القراءة في الاوعية المصبوغة مع مضاد الفئران كمضاد حيوي اولي‎ ‏عادية لإشارة الاكتين لكل حالة‎ SCNTA ‏اشارة‎ Jas ‏من جميع قراءات 50418 و الاكتين . تم‎
CUR) ‏يعرض بانه جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة‎ 7١ ‏النتائج : الشكل رقم‎ ‏كان فعال عند الترتيب‎ (1420 - CUR ‏و‎ 1974 - CUR ‏و‎ 17/90 = CUR ‏.لاا‎ - ٠ . 7 50٠0 ‏تصلإلى‎ Ja SK-N-AS ‏في خلايا‎ SCNIA ‏التصاعدي لبروتين‎ ‏و الخلايا‎ HepG2 ‏اكتشاف مضاد التحسس الطبيعي 30724147 في خلايا‎ : Yo ‏المثال رقم‎ . ‏الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت‎
VEY
‏كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء مضاد التحسس الطبيعي 30724147 يوجد في‎ ‏و‎ human hepatocellular carcinoma ‏لسرطان الخلايا الكبدية البشرية‎ HepG2 ‏سلسلة خلية‎ ‏الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . لكي تنجز هذا ؛ تم‎ . ‏الكلي ) المعزول من كل نوع خلية‎ RNA ‏متعدد أ و‎ RNA) RNA ‏استخدام وعين مختلفين من‎ ‏باستخدام كل من الانواع‎ PCR ‏بعد دورتين متعاقبتين من‎ PCR ‏تم الحصول على منتجات‎ ٠ ‏الخلوية تم تحليلها على الهلام . اكدت تضخيم الروابط بالحجم المشابه باستخدام الباديء العلمي‎ . ‏وجود 30724147 في كل من انواع الخلية‎ 7 : ‏المواد و الطرق‎ ‏او الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب‎ HepG2 ‏الكلي . خلايا‎ RNA ‏عزل‎ ‏سم؟ من دوارق الزراعة تم غسيلها مرتين‎ VO ‏ا لاعراض درافيت عند التقاء 860 7 تم نموها في‎ ٠ « Lonza Rockeland Inc ‏لمرة واحدة (شركة لونزا روكلاند المحدودة‎ PBS 0006111 ‏مع‎ ‎RLT ‏؛ تم اضافة © مل من المحلول المنظم‎ PBS ‏بعد تفريغ‎ . ( ME «¢ Rockeland ‏روكلاند‎ ‏المحدودة ؛ الولايات المتحدة‎ QIAGEN ‏شركة‎ ( b-mercaptoethanol ‏مع 5 - ميركابتو ايثانول‎ ‏الامريكية ؛ فالينسيا ؛ كالفورنيا ) تم اضافتهإلى هذه الخلايا و تم تخزين المادة المتحللة الخلوية‎ microcentrifuge tubes ‏مل من نواتج القسمة في انابيب الطرد المركزي الدقيقة‎ ١ ‏اله في‎ lysate ٠
Wal ‏الكلي من هذه‎ RNA Jie ‏الكلي . تم انجاز‎ 8218 Jie ‏حتي‎ ashe ‏درجة‎ A - ‏عند‎ ‏المحدودة ؛ فالنتيسيا ؛ كالفورنيا ) بعد‎ QIAGEN ‏شركة‎ ( RNeasy ‏باستخدام معدات وسطية‎ ‏لمدة‎ xg 06٠٠ ‏بروتوكول الصانع . باختصار ؛ تم الطردٍ المركزي للمادة المتحللة الخلوية عند‎ ‏دقائق لكي تصفي المادة المتحللة و تفريغ اي كرية . تم الطرد المركزي لمادة المتحللة الخلوية‎ © ‏مل ) عند‎ ١ ‏داخل انابيب طردٍ مركزي دقيق سعة‎ ( QIAshredder ‏المصفي من خلال عواميد‎ Ye . ‏ايثانول‎ 7 ١7١ ‏تم خلط المادة المتحللة المتجانسة الناتجة مع الحجم المتساوي‎ 9 xg VEAL ‏داخل‎ ( RNeasy ‏تم استعمال المادة المتحللة الخلوية المخلوطة مع الايثانول لعواميد الوسطية‎ ‏تم غسيل‎ . xg Four ‏مل ) و الطرد المركزي لمدة © دقائق عند‎ V0 ‏انبوبة مخروطية سعة‎ ‏و من ثم تعريضه لمدة 10 دقيقة على العمود‎ RWI ‏العمود مرة مع ؛ مل من المحلول المنظم‎
Ver ‏في المحلول المنظم‎ RNase ‏الخالي من‎ DNase ‏ميكروليتر من‎ ٠60 ‏مع‎ DNase ‏لهضم بواسطة‎ ‏باضافة ؛ مل من المحلول المنظم 81771 و الطرد المركزي‎ DNase ‏تم توقف هضم‎ . RDD
RNA ‏و ارتباط‎ RPE ‏تم غسيل العمود مرتين مع المحلول المنظم‎ . xg Tove ‏للعمود عند‎ ‏تم‎ . RNAse ‏و‎ DNase ‏ميكروليتر من الماء الخالي من‎ ١5١ ‏الكلي بالمرشح تم تخفيفه مع‎ . ‏درجة مئوية حتي الخطوة القادمة‎ Ar - ‏تخزين 18218 الكلي عند‎ © عزل ‎RNA‏ متعدد أ من ‎RNA‏ الكلي من خلايا ‎HepG2‏ . تم انجاز عزل ‎RNA‏ متعدد أ من ‎RNA‏ الكلي لخلايا ‎HepG2‏ و ‎LAY‏ الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت باستخدام العزل متعدد أ مع معدات الكريات المغناطيسية ‎magnetic beads kit‏ من امبيون ‎Ambion‏ ( ابليد بيوسيستيم ‎Applied Biosystems‏ [ امبيون ‎TX ¢ Austin (ims) ¢ Ambion‏ ( ‎٠‏ بعد بروتوكول الصانع . بشكل اساسي ؛ تم اعادة تعلدق ‎٠٠١‏ ميكروجرام من ‎RNA‏ الكليإلى التركيز النهائي ‎٠٠١‏ ميكروجرام / مل من الماء الخالي من ‎RNAse / DNase‏ و الحجم المساويإلى محلول الارتباط لمرتين تم اضافته . اثناء هذه الفترة ؛ تم وضع ‎٠١‏ ميكروليتر من الكريات المغناطيسية اوليجو ‎(dT)‏ في انبوبة الطرد المركزي الدقيقة ‎microcentrifuge tube‏ » و اكتسابها بوضع هذه الانبوبة على الرف المغناطيسي و تم تفريغ المحلول المنظم للتخزين . تم ‎Vo‏ اضافة ‎٠٠‏ ميكروليتر من محلول الغسيلإلى الكريات و تم ازالة الانبوبة من الرف المغناطيسي و تم تفريغ المحلول الغسيل . عند هذه الفترة الزمنية ؛ تم خلط ‎RNA‏ الكلي من خلايا ‎HepG2‏ في المحلول المنظم لارتباط مرة واحدة مخلوطة مع الكريات المغناطيسية و المسخنة عند ‎7١‏ درجة مثوية لمدة © دقائق ؛ و من ثم تحضينه ‎٠ Baal‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الاثارة اللطيفة . ‎RNA‏ متعدد أ المرتبطة مع الكريات المغناطيسية تم اكتسابه باستخدام الرف ‎٠‏ المغناطيسي لمدة © دقائق . تم تفريغ المادة الطافية . تم غسيل الكريات المغناطيسية اوليجو ‎(dT)‏ مرتين مع المحلول الغسيل ‎١‏ و مرةٍ مع محلول الغسيل ؟ لكي تزيل ‎RNA‏ ‏المرتبطة بشكل غير محدد . تم اكتساب الكريات المغناطيسية مع الرف المغناطيسي و ‎٠١0‏ ‏ميكروليتر من المحلول تخزين ‎RNA‏ الدافيء ( اولي التسخين عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة 0 دقائق ) تم اضافتهإلى الكريات . تم الحصول على الكريات المغناطيسية بالرف المغناطيسي ؛ و
+ تم تخزين المادة الطافية ( التخفيف الاول من ‎RNA‏ متعدد أ ) . من ثم تم اضافة ‎Yoo‏ ‏ميكروليتر الثانية من محلول تخزين ‎RNA‏ الدافيء ) المسخن اوليا عند ‎7١‏ درجة مئوية لمدة ه دقائق )إلى الكريات . تم اضافة التخفيف الثاني من ‎RNA‏ متعدد أإلى التخفيف الأول . عند هذه الفترة الزمنية ؛ تم تريسيب ‎RNA‏ المخفف باستخدام استات الامونيوم © مولار ؛ جليكوجين ‎glycogen ©‏ و ‎72.٠00‏ ايثانول ‎ethanol‏ عند - ‎Yo‏ درجة مئوية طوال الليل . تم الطرد المركزيإلى ‎RNA‏ متعدد أ عند 4856 ‎Te Sad xg‏ دقيقة عند 4 درجة مئوية . تم تفريغ المادة الطافية و تم غسيل كرية ‎RNA‏ ثلاث مرات مع ‎١‏ مل من ايثانول ‎7١‏ 7 ؛ و تم استعادة كرية ‎RNA‏ كل فترة زمنية بالطرد المركزي لمدة ‎٠١‏ دقائق عند 4 درجة مثوية . بشكل نهائي ؛ تم اعادة التعلدق كرية ‎RNA‏ متعددة أ في محلول تخزين ‎RNA‏ المسخنإلى ‎Ve‏ درجة مئوية لكي تذيب ‎RNA‏ ‎٠‏ بطريقة افضل . تم تخزين ‎RNA‏ متعدد أ عند - ‎Av‏ درجة مئوية . اضافة الادينوسينات ‎Vadenosines‏ النهاية ؟” لنسخة ‎RNA . RNA‏ الكلية ( 460 ميكروجرام ) من ‎HepG2 WA‏ او الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت تم خلطها مع وحدتين بوليمراز ‎RNA‏ متعدد أ باستخدان حجم التفاعل النهائي ‎٠٠١‏ ميكروليتر ( امبيون ؛ ابليد بيوسيستمس ¢ ‎ATP . ( TX ¢ St.
Austin‏ المستخدم في تفاعل معالجة بمتعدد ‎٠‏ ادينيل ‎polyadenylation reaction‏ من انفيتروجين ‎Invitrogen‏ . بعد المعالجة بمتعدد ادينيل ؛ تم تنقية ‎RNA‏ باستخدام تقنية الفينول ‎phenol‏ / الكلوروفورم ‎chloroform‏ ملحقة بالتربسيب الجليكوجون ‎glycogen‏ / استات الصوديوم ‎sodium acetate‏ . تم اعادة تعلدق ‎RNA‏ هذا في 50 ميكروليتر من الماء الخالي من ‎RNAse / DNAse‏ و تم استخدامه في تفاعل 388072 ) معدات ‎FirstChoice RLM-RACE‏ من امبيون ؛ ابليد بيوسيستمس ¢ ‎TX ¢ St.
Austin‏ ) . 1 ”” الامتداد من نسخة مضادة لتحسس الطبيعية 30724147 من ‎SCNTA‏ . تم انجاز مجموعتين مختلفتين من 7” التضخيم السريع من تفاعلات نهايات ‎(RACE) cDNA‏ باستخدام معدات ‎FirstChoice RLM-RACE‏ من امبيون ¢ ابليد بيوسيستمس ( ‎(TX ¢ St.
Austin‏ استخدمت مجموعة واحدةإلى ‎RNA‏ متعدد أ و استخدمت الاخري ‎RNA‏ الكلي مع ادينوسين ‎adenosine‏ المضاف واحد ¢ و من ‎HepG2 WIA‏ او الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير
Vio ‏الاولي‎ PCR ‏تم انجاز‎ . PCR ‏المصاحب لاعراض درافيت. تم انجاز دورتين متعاقبتين من‎ 80724147 ‏باستخدام ؟” الباديء الخارجي المزود في المعدات و #” الباديء الخاصإلى‎ ‏).تم‎ ١ GATTCTCCTACAGCAATTGGTA "© ( OPKO CURNA ‏المصمم بواسطة‎ ‏الثانية باستخدام ؟” الباديء الخارجي المزود في المعدات و #” الباديء‎ PCR ‏اجراء دورة‎ ٠ ( OPKO CURNA ‏الخاص المختلف إلى 80724147 المصمم بواسطة‎ © ١ ‏الثانية على‎ POR ‏تم تشغيل منتجات تفاعل‎ . (°F GACATGTAATCACTTTCATCAA . ‏هلام‎ TAE * ١ - ‏اجاروز‎ Z ‏من تجارب ؟”‎ PCR ‏من تفاعلات‎ All ‏يعرض المنتجات من الدورة‎ YY ‏النتائج : الشكل رقم‎ ‏و‎ HepG2 ‏الكلي مع ادينوسين المضافة من خلايا‎ RNA ‏متعدد أ و‎ RNA ‏باستخدام‎ RACE ‏الكلي مع ايدنوسين المضاف من الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل‎ RNA ‏متعدد أ و‎ RNA ٠ ‏متعدد أ من خلايا‎ RNA ‏التغير المصاحب لاعراض درافيت 1 تلاحظ الرابطة المتماتلة في‎ . ‏و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت‎ 2 ‏باستخدام البادئات الخاصةإلى نسخة مضادة التحسس الطبيعية‎ PCR ‏الاستنتاج : تضخيم‎
HepG2 ‏المشتركة في خليتين مختلفتين ( خلايا‎ PCR ‏المنتجة لرابطة‎ SCNIA ‏من‎ 7 ‏الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ) . بالاضافة ؛ تم‎ Wall ‏و‎ ٠ ‏عرض اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفةإلى 30724147 المضاد لتحسس الطبيعي‎ ‏و البروتين في هذه الخلايا كما هو معروض‎ SCNIA mRNA ‏لكي ترتب تصاعديا‎ 50118 ‏تدل هذه البيانات بانه 130724147 يوجد في الحقيقة في هذين‎ . ١٠6 ‏و‎ VV ‏في الامثلة ارقام‎ ‏و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب‎ HepG2 ‏النوعين من خلايا ( خلايا‎ ‏لاعراض درافيت).‎ ٠٠ 36724147 ‏مضاد التحسس الطبيعي‎ SCNA ‏امتداد تسلسل‎ : ١ ‏المثال رقم‎ ‏المضاد لتحسس‎ SCNTA ‏يكون غرض هذه التجربة لكي تمتدإلى التسلسل المعروف من نسخة‎ 80724147 ‏الطبيعي 30724147 بواسطة تسلسل جميع سلسلته . تم الحصول على نسخة‎ ‏تم تحضير مكتبة‎ . Miklos Palkovits ‏الاصلية من الخصي البشرية المجموعة بواسطة‎ RNA
« ( NHGRI ‏عند‎ ( Michael J.
Brownstein ‏بواسطة‎ pBluescriptR ‏في ناقل الجراثيم‎ cDNA ‏بواسطة‎ cDNA ‏تم ترتيب مكتبة‎ . ) RIKEN ‏عند‎ ( Piero Carninci ‏و‎ Shiraki Toshiyuki ‏و تم تسلسل المستعمرات بواسطة شركة انسيت‎ (LLNL ‏او‎ ) IMLA.G.E.
Consortium ‏تكون مستعمرة 130724147 متاحة‎ . 700٠ sila ‏المحدودة في‎ Tncyte Genomics ‏جينوميكس‎
© في ‎Ol‏ بيوسيستمس ‎Open Biosystems‏ ( منتجات اوبن بيوسيستمس ؛ هانتسفيل ‎Huntsville‏ « ‎00٠ (4. (AL‏ ؛ لم يتسلسل الحاق ‎cDNA‏ في مستعمرة 30724147 بشكل كامل . ‎OPKO-CURNA‏ المتحصل ‎Lele‏ من مستعمرة 30724147 و تسلسل الالحاق الكامل . لكي plasmid ‏المحتوية على البلازميد‎ bacterial clone ‏هذا ¢ تك اكتساب المستعمرة البكتيرية‎ jail
مع الحاق 30724147 من اوبن بيوسيستمس و وضعه في الطبق في طبق الاجار لوريا برتاني
‎(LB) Luria Bertani ٠‏ مع الامبيسيلين لكي تعزل المستعمرات الفردية . من ثم تم تضخيم المستعمرات في 0 مل من شوربة لوريا برتاني . من ثم تم عزل البلازيمد المحتوي على الحاق
‏7 من هذه البكتريا و ارسالهاإلى التسلسلإلى تسلسل دافيس ‎Davis‏ ( دافيس » ‎(CA‏ .
‏المادة و الطرق :
‏عزل و تسلسل البلازميد ‎plasmid‏ المحتوي على ‎cDNA‏ من ‎SCNA‏ المضاد لتحسس الطبيعي
‎٠‏ 30724147 . تم شراء تعلدق البكتريا المحتوية على بلازميد 130724147 من اوبن بيوسيستس ( منتجات اوبن بيوسيستمس ؛ فئة رقم 4879817 ) ؛ المخففةإلى ‎Lhe)‏ 100:1 :
‎٠٠١٠١١ 164 1080106 08‏ مرة ؛ و من ثم وضعه في الطبق على طبقا اجار
‏لوريا برتاني ‎BD)‏ ؛ فئة رقم ‎74457٠‏ ) ( فالكون ؛ فئة رقم ‎78٠٠05‏ ) مع ‎٠٠١‏ ميكروجرام /
‏مل من امبيسيلين ‎ampicillin‏ ( كالبيوكيم ‎Calbiochem‏ ¢ فئة رقم ‎١717064‏ ) . بعد مرور ‎١١‏
‎"٠‏ ساعة ؛ تم عزل ‎Yo‏ مستعمرة فردية من البكتريا من الطبق مع ‎٠٠0٠0٠٠١ : ١‏ تخفيف و نموه بشكل منفصل في 0 مل من شوربة لوريا برتاني ( فيشر العلمي ؛ فئة رقم 87 ‎١14776‏ - ؟ )
‏لمدة 0 — ‎YE‏ ساعة . عند هذه الفترة الزمنية ؛ تم تكوير البكتريا و البلازميد ( المحتوي على ‎cDNA‏ من نسخة ‎RNA‏ 30724147 ) تم ‎Lelie‏ باستخدام معدات ‎PureYieldTM Plasmid‏
‎Miniprep System‏ من بروميجا ( بروميجا ؛ فئة رقم أ ‎١١77‏ ) بعد بروتوكول الصانع . تم
و تخفيف ‎DNA‏ المعزولإلى ‎Yoo‏ نانوجرام / مل و ‎١١‏ ميكروليتر من البلازميد من كل مستعمرة تم ارسالها لتسلسلإلى تسلسل دافيس ( دافيس ‎(CA‏ ‏النتائج : التسلسلات المصتحل ‎Lede‏ من تسلسل دافيس تزود 80724147 الممتدة ( رقم التعريف المتسلسل : ‎١١‏ ( . 0 الاستنتاج : الامتداد الناج لتسلسل 30724147 المعروف بواسطة 507 نيكلوتيد ‎nucleotides‏
المساعد كاساس لتصميم اوليجونيكلوتيدات المضادة للتحسس مقابل نسخة مضاد التحسس الطبيعية 50018 30724147 . بالرغم من انه تم توضيح الاختراع و وصفه ‎Lad‏ يتعلق بواحد او اكثر من التطبيقات ؛ البدائل المكافئة و التعديلات ستحدث بالنسبة لشخص الماهر بالمجال عند قراءة و فهم المواصفات و
‎٠‏ الرسوم الملحقة . بالاضافة ؛ بينما تم اعلان الميزة الخاصة لاختراع فيما يتعلق فقط بواحد من التطبيقات المتعددة ؛ قد تدمج هذه الميزة مع واحد او اكثر من الميزات الاخري لتطبيقات الاخري كما هو مطلوب و مفيد لاي تطبيق مذكور او خاص . سيسمح ملخص الكشف لقاريء لكي يتحقق بسرعة من طبيعة الكشف الفني . انه يقدم مع الفهم بانه لن يستخدم لكي يفسر او يحصر مجال او معني عناصر الحماية التالية .
‎yo yr
SEQUENCE LISTING
OPKO CURNA LLC <\).>
TREATMENT OF SODIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, TYPE I, <\Y.> ©
ALPHA SUBUNIT
SCN1A) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL )
ANTISENSE
TRANSCRIPT TO SCNI1A ‏أ‎ ‎SCN1A >١٠١١<
US61/357,774 >٠٠<
YY—e1=Y+ Ye ك>١<‎
Vo 1 <V1.>
PatentIn version 3.5 <)V.> ١ <YY.> 0 ٠ ‏<ااا> كلم‎
DNA > ١<
Homo sapiens >7١ <
د ‎١ <g>‏ ‎aatgtgcagg atgacaagat ggagcaaaca gtgetigtac caccaggacce tgacagcttc 60‏ ‎aacttcttca ccagagaatc tcttgecggcet attgaaagac geattgcaga agaaaaggea 120‏ ‎o‏ ‎aagaatccca aaccagacaa aaaagatgac gacgaaaatg geccaaagec aaatagtgac 180‏ ‎ttggaagctg gaaagaacct tccatttatt tatggagaca ttectecaga gatggtgtea 240‏ ‎gagcecetgg aggacctgga cecctactat atcaataaga aaacttttat agtattgaat 300 ٠‏ ‎aaagggaagg ccatcttecg gttcagtgee acctetgeee tgtacatttt aacteccttc 0‏ ‎aatcctctta ggaaaatage tattaagatt tiggtacatt cattattcag catgetaatt 0‏ ‎Vo‏ ‎atgtgcacta ttttgacaaa ctgtgtgttt atgacaatga gtaaccctce tgattggaca 480‏ ‎aagaatgtag aatacacctt cacaggaata tatacttttg aatcacttat aaaaattatt ~~ 540‏ ‎geaagggeat tetgtttaga agattttact ttecttcggg atccatggaa ctggetegat 600 ٠‏ ‎ttcactgtca ttacatttge gtacgtcaca gagtttgtgg acctgggeaa tgicteggea 660‏ ‎ttgagaacat tcagagtict ccgageattg aagacgattt cagtcattcc aggectgaaa 0‏
م ‎accattgtgg gagccctgat ccagtetgtg aagaagetct cagatgtaat gatcctgact 780‏ ‎gtgttctgte tgagegtatt tgetctaatt gggetgeage tgttcatggg caacctgagg 840‏ ° ‎aataaatgta tacaatggce tcccaccaat gettecttgg aggaacatag tatagaaaag 900‏ ‎aatataactg tgaattataa tggtacactt ataaatgaaa — gtttgactgg 0‏ ‎aagtcatata ttcaagattc aagatatcat tatttcctgg agggttittt agatgeacta 1020 ٠‏ ‎ctatgtggaa atagctetga tgcaggecaa tgtccagagg gatatatgtg tgtgaaaget 1080‏ ‎ggtagaaatc ccaattatgg ctacacaage tttgatacct tcagttggge titttigtcc 0‏ ‎yo‏ ‎ttgtttcgac taatgactca ggacttctgg gaaaatcttt atcaactgac attacgtget 0‏ ‎getgggaaaa cgtacatgat attttttgta ttggteattt tettgggete attctaccta 0‏ ‎ataaatttga tectggetgt ggtggccatg gectacgagg aacagaatca ggecacettg 1320 ٠٠‏ ‎gaagaagcag aacagaaaga ggccgaattt cagcagatga ttgaacaget taaaaagcaa 1380‏ ‎caggaggeag ctcagcagge agcaacggea actgecteag aacattccag agageecagt 0‏ geagcaggea ggetetcaga cageteatct gaagecteta agttgagtte caagagtgct 1500 aaggaaagaa gaaatcggag gaagaaaaga aaacagaaag ageagtctgg tggggaagag 1 560 ° aaagatgagg atgaattcca aaaatctgaa tctgaggaca geatcaggag gaaaggttit 1620 cgctteteca ttgaagggaa cegattgaca tatgaaaaga ‏عا م أمماوع‎ cccacaccag 1680 tctttgtiga geatcegtgg ctecctattt tcaccaagge gaaatageag aacaagectt 1740 | ٠ ttcagcttta gagggegage aaaggatgtg ggatctgaga acgacttcge agatgatgag 1800 cacagcacct ttgaggataa cgagagcecgt agagattect tgtttgtgee ccgacgacac 1860
Vo ggagagagac geaacageaa cctgagteag accagtaggt catcceggat getggeagtg 0 tttccagega atgggaagat geacageact gtggattgea atggtgtggt ttecttggtt 10 ggtggacctt cagttectac atcgectgtt ggacagette tgecagaggt gataatagat 2040 Ye aagccagceta ctgatgacaa tggaacaace actgaaactg aaatgagaaa gagaaggtca 0 agttctttee acgtttccat ggactttcta gaagatectt cccaaaggea acgageaatg 0 agtatagcca geattctaac aaatacagta gaagaacttg aagaatccag 26 2220 ccaccctgtt ggtataaatt ttccaacata ttcttaatct gggactgttc tecatattgg 2280 ttaaaagtga aacatgttgt caacctggtt gtgatggace catttgttga cctggecate 0 accatctgta ttgtcttaaa tactcttttc atggecatgg ageactatee aatgacggac 0 catttcaata atgtgcttac agtaggaaac ttggtittca ctgggatctt tacagcagaa 2460 ٠ atgtttctga aaattattge catggatcct tactattatt tccaagaagg ctggaatatc 2520 tttgacggtt ttattgtgac gettageetg gtagaacttg gactegecaa tgtggaagga 2580
Vo ttatctgtte tcegtteatt tcgattgetg cgagttttca agttggeaaa atctiggeca 0 acgttaaata tgctaataaa gatcatcgge aattcegtgg gggetetggg aaatttaace 2700 ctegtettgg ccatcategt cttcattttt geegtggteg geatgeaget ctttggtaaa 2760 ٠٠ agctacaaag attgtgtctg caagatcgee agtgattgte aactcceacg ctggeacatg 50 aatgacttct tccactectt cetgattgtg ttcegegtge tgtgtgggga gtggatagag 2880
‎VE)‏ ض ‎accatgtggg actgtatgga ggttgetggt caagecatgt gecttactgt cttcatgatg 2940‏ ‎gtcatggtga ttggaaacct agtggtectg aatctcttte tggecttget tetgagetca 3 000‏ ° ‎tttagtgcag acaaccttge agecactgat gatgataatg aaatgaataa tctccaaatt 0‏ ‎gctgtggata ggatgcacaa aggagtaget tatgtgaaaa gaaaaatata tgaatttatt 3120‏ ‎caacagtcct tcatiaggaa acaaaagatt ttagatgaaa ttaaaccact tgatgatcta 3180 ٠‏ ‎aacaacaaga aagacagttg tatgtccaat catacagcag aaattgggaa agatcttgac 0‏ ‎tatcttaaag atgtaaatgg aactacaagt ggtataggaa ctggcageag tgttgaaaaa 0‏ ‎Vo‏ ‎tacattattg atgaaagtga ttacatgtca ttcataaaca accccagtct tactgtgact 3360‏ ‎gtaccaattg ctgtaggaga atctgacttt gaaaatttaa acacggaaga ctttagtagt 3420‏ ‎gaatcggatc tggaagaaag caaagagaaa ctgaatgaaa geagtagetc atcagaaggt 3480 ٠‏ ‎agcactgtgg acatcggege acctgtagaa gaacageccg tagtggaace tgaagaaact 0‏ ‎cttgaaccag aagcttgtit cactgaagge tgtgtacaaa gattcaagtg ttgtcaaatc 0‏
VEY aatgtggaag aaggcagagg aaaacaatgg tggaacctga gaaggacgtg titccgaata 0 gttgaacata actggtttga gaccttcatt gttttcatga ttciccttag tagtggtget 0 ctggcatttg aagatatata tattgatcag cgaaagacga ttaagacgat gttggaatat 3 780 gctgacaagg tittcactta cattttcatt ctggaaatge tictaaaatg ggiggeatat 3840 ggctatcaaa catatttcac caatgectgg tgttggetgg acttcttaat tgtigatgtt 3900 ٠ tcattggtca gtttaacage aaatgecttg ggttactcag aacttggage catcaaatet 3960 ctcaggacac taagagctct gagacctcta agagecttat ctegatitga agggatgagg 0 ١١ gtggttgtga atgecctitt aggageaatt ccatceatea tgaatgtget tetggtttgt 4080 citatattct ggetaatttt cagcatcatg ggegtaaatt tgtttgetgg caaattctac 1 40 cactgtatta acaccacaac tggtgacagg tttgacatcg aagacgtgaa taatcatact 4200 gattgectaa aactaataga aagaaatgag actgetcgat ggaaaaatgt gaaagtaaac 0 tttgataatg taggatttgg gtatctctct ttgettcaag ttgccacatt caaaggatgg 4320
VEY atggatataa tgtatgcage agttgattce agaaatgtgg aactccagee taagtatgaa 4380 gaaagtctgt acatgtatct ttactitgtt attttcatca tctttgggte cticttcace 4440 ° ttgaacctgt ttattggtgt catcatagat aatttcaacc agcagaaaaa gaagtttgga 4500 ggtcaagaca tetttatgac agaagaacag aagaaatact ataatgcaat gaaaaaatta 4560 ggatcgaaaa aaccgcaaaa gectatacct cgaccaggaa acaaatttca aggaatggtc 0 Ve tttgacttcg taaccagaca agtttttgac ataagcatca tgattcteat ctgicttaac 4680 atggtcacaa tgatggtgga aacagatgac cagagtgaat atgtgactac cattttgtca 4740
Vo cgcatcaatc tggtgttcat tgtgctattt actggagagt gtgtactgaa actcatctct 4800 ctacgccatt attattttac cattggatgg aatattittg attttgtggt tgtcattcte 0 tccattgtag gtatgtttct tgecgagetg atagaaaagt atttegtgte cectaccetg 4920 ٠٠ ‏ض‎ ttecgagtga ‏“يناماو‎ taggattgge cgaatectac 2101201680 58 4980 gggatcegea cgetgetett tgetttgatg atgtecctte ctgegttgtt taacategge ‏ذ‎ 040
Vid ctectactct tectagteat gttcatctac gecatetttg ggatgtecaa cttigeetat 5100 gttaagaggg aagttgggat cgatgacatg ttcaactttg agacctttgg caacageatg 0 ° atctgectat tccaaattac aacctetget ggetgggatg gattgetage acccattctc 50 aacagtaagc caccegactg tgaccctaat aaagttaace ctggaagete agttaaggga 0 gactgtggga acccatctgt tggaattite ttttttgtca gttacatcat catatccttc 5340 ٠ ctggttgtgg tgaacatgta categeggte atcetggaga ‏ع‎ tgctactgaa 5400 gaaagtgcag agectctgag tgaggatgac titgagatgt tetatgaggt ttgggagaag 0
Vo tttgatcecg atgeaactea gttcatggaa tttgaaaaat tatctcagtt tgeagetgeg 5520 cttgaaccge cteteaatct gecacaacca aacaaactee agetcattge catggatttg 5580 cccatggtga gtggtgaccg gatecactgt cttgatatct tatttgctit tacaaagegg 5640 ٠ gttctaggag agagtggaga gatggatget ctacgaatac agatggaaga gcgattcatg 5700 gettecaate cttecaaggt ctectatcag ccaatcacta ctactttaaa acgaaaacaa 5760
م ض ‎gaggaagtat ctgctgtcat tattcagegt gettacagac gecacctttt aaagegaact 50‏ ‎gtaaaacaag cttcctttac gtacaataaa aacaaaatca aaggtgggec taatcttctt 5880‏ ° ataaaagaag acatgataat tgacagaata aatgaaaact ctattacaga aaaaactgat 5940 ctgaccatgt ccactgcagc ttgtecacct tectatgace gggtgacaaa gecaattgtg 6000
‎gaaaaacatg agcaagaagg caaagatgaa aaagccaaag ggaaataaat gaaaataaat 6060 ٠‏ ض ‎aaaaataatt gggtgacaaa ttgtttacag cctgtgaagg tgatgtattt ttatcaacag 6120‏ ‎gactccttta ggaggtcaat gecaaactga ctgtttttac acaaatctee ttaaggtcag 6180‏
‎Yo ‎tgcctacaat aagacagtga cccctigtca geaaactgtg actetgtgta aaggggagat 0 gaccttgaca ggaggttact gttctcacta ccagetgaca ctgetgaaga taagatgeac 6300
‎aatggctagt cagactgtag ggaccagttt caaggggtge aaacctgtga tittgggett 6360 ٠ gtttaacatg aaacacttta gtgtagtaat tgtatccact gtttgeattt caactgccac 6420 atttgtcaca tttttatgga atctgttagt ggattcatct ttttgttaat ccatgtgttt 6480 attatatgtg actatttttg taaacgaagt ttctgttgag aaataggcta aggacctcta ‏0م‎ ‎taacaggtat gccacctggg gggtatggea accacatgge cctcecaget acacaaagtc 0 2 gtggtttgca tgagggcatg ctgeacttag agatcatgea tgagaaaaag tcacaagaaa 0 aacaaattct taaatttcac catatttctg ggaggggtaa ttgggtgata agtggagatg 0 ctttgttgat cttgttttge gaaatccage ccctagacca agtagattat ttgtgggtag 6780 ٠ gccagtaaat cttagcaggt gcaaacttea ttcaaatgtt tggagtcata aatgttatgt 0 ttctttttgt tgtattaaaa aaaaaacctg aatagtgaat attgecccte acectccace 0 \o gccagaagac tgaattgacc aaaattacte tttataaatt tetgettttt cetgeacttt 6960 gtttagceat ctteggetet cagecaaggtt gacactgtat atgttaatga aatgetattt 0 attatgtaaa tagtcatttt accctgtggt gecacgtttga gcaaacaaat aatgacctaa 7080 ٠ gcacagtatt tattgcatca aatatgtacc acaagaaatg tagagtgcaa getttacaca 0 ggtaataaaa tgtattctgt accatttata gatagtttgg atgctatcaa tgcatgttta 0 tattaccatg 120181216 tggtttctet cactgeteag aatctcattt atgagaaace 0 atatgtcagt ggtaaagtca aggaaattgt tcaacagatc tcatttattt aagtcattaa ~~ 7320 o gcaatagttt gcageacttt aacagctttt tggttatttt tacattttaa gtggataaca 0 tatggtatat agccagactg tacagacatg tttaaaaaaa cacactgett aacctattaa 0 atatgtgttt agaattttat aagcaaatat aaatactgta aaaagtcact ttattttatt 0 ٠١ 1116886811 atgtacataa atatgaagag gaaattatct tcaggttgat atcacaatca 0 cttttcttac tttctgteca tagtactttt tcatgaaaga aatttgctaa ataagacatg 60
Vo aaaacaagac tgggtagttg tagatttctg ctttttaaat tacatttget aatittagat 7680 tatttcacaa ttttaaggag caaaataggt tcacgattca tatccaaatt atgetttgeca 0 attggaaaag ggtttaaaat tttatttata tttctggtag tacctgeact aactgaattg 7800 ٠ aaggtagtgce ttatgttatt tttgttcttt ttttctgact tcggtttatg ttttcatttc 0 titggagtaa 1201801012 gattgttcta aatagaatgt gggettcata attttttttt 0
VEA ccacaaaaac agagtagtca acttatatag tcaattacat caggacattt tgtgtttctt 7980 acagaagcaa accataggct cctcttttcc ttaaaactac ttagataaac tgtattcgtg 0 ! ° aactgcatgc tggaaaatgc tactattatg ctaaataatg ctaaccaaca tttaaaatgt 8100 gcaaaactaa taaagattac attttitatt tta 8133 ١
Y >'١٠<
ANY >" ١<
DNA ‏؟>‎ ١<
Homo sapiens <Y\Y>
Yo
Y <¢eve> ggctgcttca gacatatgte tgtgtgtacg ctgtgaaggt gtttctette acagttecce 60 geectetagt ggtagttaca ataatgecat tttgtagtce ctgtacagga aatgectett 0 ‏ف‎ ‎cttacttcag ttaccagaat ccttttacag gaagttaggt gtggtctitg aaggagaatt 0 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaga tttttttttt tttaaageat gatggaattt 0 tagetgeagt cttettggtg ccagettatc aatcccaaac tetgggtgta aaagattcta 0 cagggcactt tcttatgcaa ggagctaaac agtgattaaa ggagcaggat gaaaagatgg 0 cacagtcagt getggtaccg ccaggacctg acagetteeg ctictttace agggaatcce 420 © tigetgetat tgaacaacge attgcagaag agaaagctaa gagacccaaa caggaacgca 480 aggatgagga tgatgaaaat ggeccaaage caaacagtga cttggaagea ggaaaatctc 0 ٠١ ticcatttat ttatggagac attcctccag agatggtgte 2812060018 gaggatetgg 600 2000012018 tatcaataag aaaacgttta tagtattgaa taaagggaaa ‏عتعاعتممعع‎ 0 gattcagtgc cacccctgec ctttacattt taactccett caaccctatt agaaaattag 720 Yo ctattaagat tttggtacat tctttattca atatgctcat tatgtgcacg attcttacca 0 actgtgtatt tatgaccatg agtaacccte cagactggac —_— gagtatacct 0
Y. ttacaggaat ttatactttt gaatcactta ttaaaatact tgcaaggggc ttttgtttag 0 aagatttcac atttttacgg gatccatgga attggttgga tttcacagic attacttttg 0
Vou catatgtgac agagtttgtg gacctgggea atgtctcage gttgagaaca ttcagagttc 0 tccgageatt gaaaacaatt tcagtcatte caggectgaa gaccattgtg ggggecetga 1080 tecagteagt gaagaagett tetgatgtea tgatctigac tgtgtictgt ctaagcgtgt 1140 © ttgegetaat aggattgeag tigttcatgg geaacctacg aaataaatgt ttgecaatgge 0 ctccagataa ttcttccttt gaaataaata tcacttectt ctttaacaat teattggatg 0
Ys ggaatggtac tactttcaat aggacagtga geatatttaa ctgggatgaa tatattgagg 1 320 ataaaagtca cttttatttt ttagaggggc aaaatgatge tetgetttgt ggecaacaget 10 ‏ض‎ cagatgcagg ccagtgtcct gaaggataca tetgtgtgaa ggetggtaga aaccccaact 1440 ٠١ atggctacac gagctttgac acctttagtt gggecttttt gtecttattt cgtctcatga 0 ctcaagactt ctgggaaaac ctttatcaac tgacactacg tgetgetggg aaaacgtaca 0
Ye tgatattttt tgtgctggte attttcttgg getcattcta tctaataaat ttgatettgg 1620 ctgtggtgge catggectat gaggaacaga atcaggecac attggaagag getgaacaga 1680
Vo) 2882880188 atticageag atgetcgaac agttgaaaaa geaacaagaa gaagetcagg 0 cggeagetge agecgeatct getgaatcaa gagacttcag tggtactggt gggataggag 10 ttitticaga gagticttca gtageatcta agttgagete caaaagtgaa aaagagctga 1860 © aaaacagaag aaagaaaaag aaacagaaag aacagtctgg agaagaagag aaaaatgaca 1920 gagtccgaaa atcggaatct gaagacagea taagaagaaa aggtttcegt ttttcettgg 1980 ١ aaggaagtag getgacatat gaaaagagat titcttctec acaccagtec ttactgageca 0 tecgtggete cettttetet ccaagacgea acagtagggce gagccttttc agettcagag 2100 glegageaaa ggacattgge tetgagaatg actttgetga tgatgageac agcacctttg 2160 ٠ aggacaatga cagccgaaga gactetetgt tegtgeegea cagacatgga ‏ا‎ 2220 acagcaatgt cagccaggee ageegtgect ceagggtget ceccatectg cccatgaatg 2280
Y. ggaagatgea tagegetgtg gactgeaatg gtgtggtete cctggtegge ggcecticta 0 cceteacate tgetgggeag ctectaccag agggeacaac tactgaaaca gaaataagaa 2400
YoY agagacggtc cagttcttat catgtttcca tggatttatt ggaagatcct acatcaagge 0 aaagagcaat gagtatagcc agtattttga ccaacaccat ggaagaactt gaagaatcca 0 gacagaaatg cccaccatge tggtataaat ttgctaatat gtgtttgatt tgggactgtt 2580 © gtaaaccatg gttaaaggtg aaacaccttg tcaacctggt tgtaatggac ccatttgttg 0 3601280021 caccatctge attgtettaa atacactctt catggetatg gageactate 0 1 ccatgacgga geagttcage agtgtactgt ctgttggaaa cctggtcttc acagggatet 2760 tcacagcaga aatgtttctc aagataattg ccatggatce atattattac tttcaagaag 2820 getggaatat ttttgatggt titattgtga gecttagttt aatggaactt ggtttggecaa 2880 ٠١ atgtggaagg attgtcagtt ctccgateat tecggetget cegagttttc aagttggecaa 0 aatcttggee aactctaaat atgctaatta agatcattgg caattetgtg ggggctetag 0
Y. gaaacctcac cttggtattg gccatcatcg tetteattt tgctgtggte ggeatgecage 30 tctttggtaa gagctacaaa gaatgtgtet geaagatttc caatgattgt gaactcccac 0 yor getggeacat geatgacttt ttccactect tectgategt gttcegegtg ctgtgtggag 3180 agtggataga gaccatgtgg gactgtatgg aggtcgetgg ccaaaccatg tgecttactg 0 tcttcatgat ggtcatggtg attggaaatc tagtggttct gaacctctte ttggecttge 3300 © ttttgagttc cttcagttct gacaatcttg ctgecactga tgatgataac gaaatgaata 0 atctccagat tgctgtggga aggatgcaga aaggaatega ttttgttaaa agaaaaatac 10 ١ gtgaatttat tcagaaagec tttgttagga agcagaaagc tttagatgaa attaaaccge 0 ttgaagatct aaataataaa aaagacagct gtatttccaa ccataccace atagaaatag 0 gcaaagacct caattatctc aaagacggaa atggaactac tagtggcata ggecagcagtg 3600 ١٠ —— tgtcgtggat gaaagtgatt acatgtcatt tataaacaac cctagectca 0 ctgtgacagt accaattget gttggagaat ctgacttiga aaatttaaat actgaagaat 3720 ‏ف‎ ‎tcagcagega gtcagatatg gaggaaagea aagagaagcet aaatgcaact agttcatctg 0 aaggcagceac ggttgatatt ggagcteccg ccgagggaga acagectgag gttgaacctg 0 aggaatccct tgaacctgaa gectgtttta cagaagactg tgtacggaag ttcaagtgtt 0 gtcagataag catagaagaa ggcaaaggga aactctggte gaatttgagg aaaacatget 3960 ataagatagt ggagcacaat tggttcgaaa ccttcattgt cttcatgatt ctgctgagca 4020 ٠ gtgggoctct ggectttgaa gatatataca ttgagecageg aaaaaccatt aagaccatgt 0 tagaatatgc tgacaaggtt ttcacttaca tattcattct ggaaatgcetg ctaaagtggg 4140 ١ ttgcatatgg ttttcaagtg tattttacca atgectggtg ctggetagac ttectgattg 40 ttgatgtctc actggttage ttaactgcaa atgecttggg ttactcagaa cttggtgeca 0 : tcaaatccct cagaacacta agagcetctga ggecactgag agetttgtec cggtttgaag 4320 ٠٠ gaatgagggt tgttgtaaat getcttitag gagecattee atctatcatg aatgtacttc 0 tggtttgtct gatcttttgg ctaatattca gtatcatggg agtgaatcte tttgetggea 0 . 0 agttttacca ttgtattaat tacaccactg gagagatgtt tgatgtaage gtggtcaaca 0 actacagtga gtgcaaagct ctcattgaga gcaatcaaac tgecaggtgg aaaaatgtga 0
Yoo aagtaaactt tgataacgta ggacttggat atctgtctct acttcaagta gccacgttta 0 agggatggat ggatattatg tatgcagetg ttgattcacg aaatgtagaa ttacaaccca 4680 agtatgaaga caacctgtac staat attttgtcat ctttattatt tttggttcat 4740 ٠ tetttacctt gaatcttttc attggtgtca tcatagataa cttcaaccaa cagaaaaaga 4800 agtttggagg tcaagacatt tttatgacag aagaacagaa gaaatactac aatgcaatga 4860
Yo aaaaactggg ttcaaagaaa ccacaaaaac ccatacctcg acctgetaac aaattccaag 0 gaatggtctt tgattttgta accaaacaag tctttgatat cagcatcatg atcctcatct 0 gecttaacat ggtcaccatg atggtggaaa ccgatgacca gagtcaagaa atgacaaaca 5040 ١٠ ttctgtactg gattaatctg gtgtttattg ttctgttcac tggagaatgt gtgctgaaac 5*0 tgatctetet tegttactac tatttcacta ttggatggaa tatttttgat tttgtggtgg 5160
Y. tcattctete cattgtagga atgtttctgg ctgaactgat agaaaagtat tttgtgtcce 0 ctaccctgtt ccgagtgate cgtettgeca ggattggeeg aatcctacgt ctgatcaaag 0
: you gagcaaaggg ss ctgctetttg ctttgatgat gteccttcet gegttgttta 0 acatcggect ccttcttttc ctggtcatgt tcatctacge catetttggg atgtccaatt 5400 ttgcctatgt taagagggaa gttgggatcg atgacatgtt caactttgag acctttggea 5460 © acagcatgat ctgectgttc caaattacaa cctetgetgg ctgggatgga ttgetagcac 0 ctattcttaa tagtggacct ccagactgtg accctgacaa agatcaccet ggaagetcag 0 ١ ttaaaggaga ctgtgggaac ccatctgttg ggattttctt tittgtcagt tacatcatca 0 tatccttcet ggttgtggtg aacatgtaca tegeggtcat cctggagaac ttcagtgttg 10 ctactgaaga aagtgcagag cctctgagtg aggatgactt tgagatgtte tatgaggttt 5760 ٠١ gggagaagtt tgatccegat gecgacceagt ttatagagtt tgccaaactt tetgattttg 0 cagatgccect ggatcecteet cttctcatag caaaacccaa caaagtccag cteattgeca 0
Yo tggatctgee catggtgagt ggtgaccgga tecactgtet tgacatctta ttgetttta 0 caaagegtgt tttgggtgag agtggagaga tggatgcect tcgaatacag atggaagage 0 voy gattcatggce atcaaacccce tccaaagtct cttatgagece cattacgace acgttgaaac 0 gcaaacaaga ggaggtgtct getattatta tccagaggge ttacagacge tacctcttga 6120 agcaaaaagt taaaaaggta tcaagtatat acaagaaaga caaaggcaaa gaatgtgatg 6180 © gaacacccat caaagaagat actctcattg ataaactgaa tgagaattca actccagaga 0 aaaccgatat gacgccttce accacgtcte caccctegta tgatagtgte accaaaccag 0 i 0 aaaaagaaaa atttgaaaaa gacaaatcag aaaaggaaga caaagggaaa gatatcaggg 6360 aaagtaaaaa gtaaaaagaa accaagaatt ttccattttg tgatcaattg tttacagcce 0 gtgatggtga tgtgtttgtg tcaacaggac tcccacagga ggtctatgee aaactgactg 6480 ٠ tttttacaaa tgtatactta aggtcagtge ctataacaag acagagacct ctggtcagca 6540 aactggaact cagtaaactg gagaaatagt atcgatggga ggtttctatt ttcacaacca 6600
Yo gctgacactg ctgaagagea gaggegtaat ggctactcag acgataggaa ccaatttaaa 0 858555855325285 aagttaaatt tttatgtaaa ttcaacatgt gacacttgat aatagtaatt 6720
٠١8 gtcaccagtg tttatgtttt aactgccaca cetgecatat ttttacaaaa cgtgtgetgt 6780 gaatttatca cttttctttt taattcacag gttgtttact attatatgtg actatttttg 0 taaatgggtt totgtttgge gagagggatt aaagggaggg aattctacat ttetctattg 6900 ه٠‎ tattgtataa ctggatatat tttaaatgga ggcatgctgce aattctcatt cacacataaa 0 aaaatcacat cacaaaaggg aagagtttac ttcttgtttc aggatgtttt tagatttttg 7020 : ve aggtgcttaa atagctattc gtatttttaa ggtgtctcat ccagaaaaaa tttaatgtge 0 ctgtaaatgt tccatagaat cacaagcatt aaagagttgt tttattttta cataacccat 7140 taaatgtaca tgtatatatg tatatatgta tatgtgcgtg tatatacata tatatgtata 7200 ٠ cacacatgca cacacagaga tatacacata ccattacatt gtcattcaca gtcccagecag 0 catgactatc acatttttga taagtgtcct ttggeataaa ataaaaatat cctatcagtc 0
Y. ctttctaaga agcctgaatt gaccaaaaaa catccecace accactttat aaagttgatt 0 ctgctttate ctgcagtatt gtttagecat cttctgetet tggtaaggtt gacatagtat 0 atgtcaattt aaaaaataaa 221012011 gtaaatagta attttaccca gtggtgcatg 0 tttgagcaaa caaaaatgat gatttaagca cactacttat tgcatcaaat atgtaccaca 7560 gtaagtatag tttgcaagct ttcaacaggt aatatgatgt aattggttcc attatagttt 7620 ٠ gaagctgtca ctgetgeatg tttatcttge ctatgetget gtatcttatt ccttccactg 60 ttcagaagtc taatatggga agccatatat cagtggtaaa gtgaagcaaa ttgttctacc 7740 "١ aagacctcat tcttcatgtc attaagcaat aggttgcage aaacaaggaa gageticttg 7800 ctitttattc ttccaacctt aattgaacac tcaatgatga aaagcccgac tgtacaaaca 80 tgttgcaage tgcttaaate tgtttaaaat atatggttag agttttctaa gaaaatataa 7920 ٠ atactgtaaa aagttcattt tattttattt ttcagccttt tgtacgtaaa atgagaaatt 7980 aaaagtatct tcaggtggat gtcacagtca ctattgttag tttctgttce tageactttt 8040 ‏فل‎ ‏ض‎ aaattgaagc acttcacaaa ataagaagca aggactagga tgcagtgtag gtttetgett 8100 ttttattagt actgtaaact tgcacacatt tcaatgtgaa acaaatctca aactgagttc 0
Yi. aatgtttatt tgctttcaat agtaatgect tatcattgaa agaggettaa agaaaaaaaa 0 aatcagctga tactcttgge attgettgaa tccaatgttt ccacctagte tttttattca 0 gtaatcatca gtcttttcca atgtttgttt acacagatag atcttattga cccatatgge 8340 © actagaactg tatcagatat aatatgggat cocagettit tttectctce cacaaaacca 0 ggtagtgaag ttatattacc agttacagca aaatactttg tgtttcacaa gcaacaataa 8460 ١ atgtagatic tttatactga agctattgac ttgtagtgtg ttggtgaaat gcatgcagga 8520 aaatgetgtt accataaaga acggtaaacc acattacaat caagccaaaa gaataaaggt 8580 ttegettttg tttttgtatt taattgttgt ctttgttict atctttgaaa tgecatttaa 8640 ٠ aggtagattt ctatcatgta aaaataatct atctgaaaaa caaatgtaaa gaacacacat 8700 taattactat aattcatctt tcaatttttt catggaatgg aagttaatta agaagagtgt 8760
Ye attggataac tactttaata ttggccaaaa agctagatat ggeatcaggt agactagtgg 0 aaagttacaa aaattaataa aaaattgact aacattttaa aaaaaaaaaa aaaaaa 8876
7 >؟٠٠<‎ ٠١ >"١ا١ا<‎
DNA <Y\Y>
Homo sapiens > ١< © ١ <¢v> accatagagt gaatctcaga acaggaagcg gaggcataag cagagaggat tctggaaagg 60 tetetttgtt ttettatcca cagagaaaga aagaaaaaaa attgtaacta atttgtaaac 120 ٠ ctctgtggtc anaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagctgaaca getgecagagg aagacacgtt 10 ataccctaac catcttggat getgggcttt gttatgetgt aattcataag getetgtttt 0
Vo atcagagatt atggagcaag aaaactgaag ccaagccaca tcaaggtitg acagggatga 060 gatacctgtc aaggaticat agtagagtgg cttactggga aaggagcaaa gaatctettc 0 tagggatatt gtaagaataa atgagataat tcacagaagg gacctggage tittccggaa 420 ٠ aaaggtgctg tgactatcta aggtaattcg tatgcaagaa getacacgta attaaatgtg 0 caggatgaaa agatggcaca ggcactgttg gtaccceccag gacctgaaag cttecgectt 0 yy tttactagag aatctcttge tgetatcgaa aaacgtgetg cagaagagaa ageccaagaag 0 cccaaaaagg aacaagataa tgatgatgag aacaaaccaa agccaaatag tgacttggaa 0 ° gcetggaaaga accttecatt tatttatgga gacattccte cagagatggt gtcagageece 0 ctggaggacc tggatcccta ctatatcaat aagaaaactt ttatagtaat gaataaagga 0 aaggcaattt tccgattcag tgecacctct gecttgtata ttttaactce actaaaccct 840 ٠ ‏ض‎ gttaggaaaa ttgctatcaa 250111126818 cattctttat tcagcatget tatcatgtge | 900 actattttga ccaactgtgt atttatgacc ttgagcaacc ctcctgactg gacaaagaat 0
Vo gtagagtaca cattcactgg aatctatacc tttgagtcac ttataaaaat cttggcaaga 0 gggttttgct tagaagattt tacgtttctt cgtgatccat ggaactgget ggatttcagt 10 gtcattgtga tggeatatgt gacagagttt gtggacctgg geaatgtete agegttgaga 1140 ٠ acattcagag ttctccgage _— atttcagtca ttccaggttt aaagaccatt 1200 51555252206 tgatccagtc ggtaaagaag ctttctgatg tgatgatect gactgtgtte 0 tgtctgagceg tgtttgetct cattgggetg cagetgttea tgggeaatet gaggaataaa 1320 tgtttgcagt ggcecccaag cgattetget tttgaaacca acaccacttc ctactttaat 1380 ° ggcacaatgg attcaaatgg gacatttgtt aatgtaacaa tgagcacatt taactggaag 0 gattacattg gagatgacag tcacttttat gttttggatg ggcaaaaaga ccctttactc 10 tgtggaaatg getcagatge aggecagtgt ccagaaggat acatetgtgt gaaggetggt 1560 ٠ cgaaacccca actatggeta cacaagcttt gacaccttta getgggcttt cetgtctcta 10 tttcgactca tgactcaaga ctactgggaa aatctttacc agttgacatt acgtgetget 0
Vo gggaaaacat acatgatatt ttttgtectg gteattttct tgggcetcatt ttatttggtg 1740 aatttgatcc — ggcecatggcec tatgaggage agaatcagge caccttggaa 1800 gaagcagaac aaaaagaggc cgaatttcag cagatgetcg aacagcttaa aaagcaacag 1860 ٠ gaagaagctc aggcagttge ggeagceatca getgettcaa gagatttcag tggaataggt 1920 gggttaggag agetgttgga aagttctica gaagceatcaa agttgagttc caaaagtget 1980
RY aaagaatgga ggaaccgaag gaagaaaaga agacagagag agcaccttga aggaaacaac 20 aaaggagaga gagacagctt tcccaaatce gaatctgaag acagegtcaa aagaagcage 2100 ° ttecttttct ccatggatgg aaacagactg accagtgaca aaaaattctg ctecectcat 2160 cagtctctcet tgagtateeg tggcetecectg ttttceccaa gacgeaatag caaaacaage 0 attttcagtt tcagaggtcg ggcaaaggat gttggatctg aaaatgactt tgctgatgat 2280 ٠ gaacacagca catttgaaga cagcgaaagc aggagagact cactgtttgt gccgecacaga 0 catggagagc gacgcaacag taacgttagt caggecagta tgtcatccag gatggtgcca 0
Vo gggcttccag caaatgggaa gatgcacagce actgtggatt geaatggtgt ggtttecttg 0 gtgggtggac cttcagetet aacgtcacct actggacaac ttceccecaga gggeaccace 2520 acagaaacgg aagtcagaaa gagaaggtta agctcttacc agatttcaat ggagatgetg 2580 ٠ gaggattcet ctggaaggea aagagecegtg ageatageca geattetgac caacacaatg 0 gaagaacttg aagaatctag acagaaatgt ccgecatget ggtatagatt tgccaatgtg 0
Vie ttcttgatct gggactgcetg tgatgcatgg ttaaaagtaa nn gaatttaatt 2760 gttatggatc catttgttga tcttgccatc actatttgea ttgtcttaaa tacectettt 2820 ° atggccatgg agcactacce catgactgag caattcagta gtgtgttgac tgtaggaaac 0 ctggtcttta ctgggatttt cacagcagaa atggttctca agatcattge catggatcet 0 tattactatt tccaagaagg ctggaatatc tttgatggaa ttattgtcag cctcagttta 3000 ٠ atggagcttg gtctgtcaaa tgtggaggga ttgtetgtac tgegatcatt cagactgett 3060 agagttttca agttggcaaa atcctggece acactaaata tgctaattaa gatcattgge 0
Vo aattctgtgg gggctetagg aaacctcace ttggtgttgg ceatcategt ctteattttt 3180 getgtggtcg geatgeaget ctttggtaag agetacaaag aatgtgtctg caagatcaat 3240 gatgactgta cgetcecacg gtggeacatg aacgacttct tecactectt cetgattgtg 3300 ٠ ttcegegtge tgtgtggaga gtggatagag accatgtgge actgtatgga ggtegetgge 3360 caaaccatgt gecttattgt tttcatgttg gtcatggtca ttggaaacct tgtggttetg 0
286010172 tggecttatt gitgagttca tttagctcag acaaccttge tgetactgat 3480 gatgacaatg aaatgaataa tctgcagatt gcagtaggaa gaatgcaaaa gggaattgat 0 o tatgtgaaaa ataagatgcg ggagtgtttc caaaaagcect tttttagaaa gecaaaagtt 3600 atagaaatcc atgaaggcaa taagatagac agetgeatgt ccaataatac tggaattgaa 0 ataagcaaag agcttaatta tcttagagat gggaatggaa ccaccagtgg tgtaggtact 3720 ٠ ggaagcagtg ttgaaaaata cgtaatcgat gaaaatgatt atatgtcatt cataaacaac 0 cccagectea cegtecacagt gecaattget gttggagagt ctgactttga aaacttaaat 0
Yo actgaagagt tcagcagtga gtcagaacta gaagaaagca aagagaaatt aaatgcaacc 0 agctcatctg aaggaageac agttgatgtt gttctaccce gagaaggtga acaagetgaa 0 actgaacccg aagaagacct taaaccggaa gettgtttta ctgaaggatg tattaaaaag 4020 ٠٠ tttccatict gtcaagtaag tacagaagaa ggcaaaggga agatetggtg gaatcttcga 0 aaaacctgct acagtattgt tgageacaac tggtttgaga ctttcattgt gttcatgate 0 yay ctictcagta gtggtgcatt ggcctitgaa gatatataca ttgaacageg aaagactatc 0 aaaaccatgc tagaatatgc tgacaaagtc tttacctata tattcattct ggaaatgett 4260 ° ctcaaatggg ttgcttatgg atttcaaaca tatttcacta atgectggtg ctggetagat 0 ttcttgatcg ttgatgtttc tttggttage ctggtageea atgetettgg ctactcagaa 0 ctcggtgcca tcaaatcatt acggacatta agagctttaa gacctctaag agecttatcc 4440 ٠ cggtttgaag gecatgagggt ggttgtgaat getetigttg gageaattce ctctatcatg 0 aatgtgetgt tggtetgtet catettctgg ttgatcttta geatcatggg tgtgaatttg 0
Vo tttgctggea agttctacea ctgtgttaac atgacaacgg gtaacatgtt tgacattagt 0 gatgttaaca atttgagtga ctgtcaggct cttggcaage aageteggtg gaaaaacgtg 0 aaagtaaact ttgataatgt tggegetggce tatcttgeac tgettcaagt ggecacattt 4740 ve aaaggctgga tggatattat gtatgecagcet gttgattcac gagatgttaa acttcagect 0 gtatatgaag aaaatctgta catgtattta tactttgtca tctttatcat ctttgggtca 0
محا ‎tgaatctatt cattggtgte atcatagata acttcaacca gcagaaaaag 420‏ 1101162016 ‎aagtttggag gtcaagacat ctttatgaca gaggaacaga aaaaatatta caatgcaatg 0‏ ‎o‏ ‎aagaaacttg gatccaagaa acctcagaaa cccatacctc gecccagcaaa caaattccaa 50‏ ‎ggaatggtct ttgattttgt aaccagacaa gtctttgata tcagcatcat gatcctcatc 50‏ ‎tgectcaaca tggtcaccat gatggtggaa acggatgace agggcaaata catgacecta 0 Ve‏ ‎gttttgtcce ggatcaacct agtgttcatt gttctgttca ctggagaatt tgtgetgaag 0‏ ‎ctegtetecce tecagacacta ctacttcact ataggetgga acatctttga ctttgtggte 0‏ ‎Vo‏ ‎gtgattctct ccattgtagg tatgtttctg getgagatga tagaaaagta ttttgtgtce 530‏ ‎cctaccttgt tccgagtgat cegtettgee aggattggee gaatectacg tetgatcaaa 0‏ ‎ggagcaaagg ggatccgeac getgetettt getttgatga tgteccttee tgegttgttt 5460 ٠‏ ‎aacatcggcec teetgetett cetggteatg tttatctatg ccatctttgg gatgtccaac 0‏ ‎tttgectatg ttaaaaagga agetggaatt gatgacatgt tcaactttga gacctttgge 0‏ aacagcatga tctgettgtt ccaaattaca acctetgetg getgggatgg attgetageca 0 cctattctta atagtgeace accegactgt gaccctgaca caattcacce tggeagetca 0 ° gttaagggag actgtgggaa cccatctgtt gggattttet ttittgtcag ttacatcatc 0 atatccttee tggttgtggt gaacatgtac atcgeggtea tectggagaa cttcagtgtt 5820 gctactgaag aaagtgcaga geccctgagt gaggatgact ttgagatgtt ctatgaggtt 5880 ٠ tgggaaaagt ttgatcccga tgegaccceag tttatagagt tetctaaact ctetgatttt 5940 85082012606 tggatectee tettetcata gecaaaaccca acaaagteca gettattgee 0
Ve atggatctge ccatggtecag tggtgacegg atccactgte ttgatatttt atttgeettt )0 acaaagcgtg ttttgggtga gagtggagag atggatgecc ticgaataca gatggaagac 0 aggtttatgg catcaaaccc ctccaaagte tettatgage ctattacaac cactttgaaa 6180 ٠ cgtaaacaag aggaggtgtc tgcegetate aticagegta atttcagatg ttatctttta 0 aagcaaaggt taaaaaatat atcaagtaac tataacaaag aggcaattaa agggaggatt 0
VW. gacttaccta taaaacaaga catgattatt gacaaactaa atgggaactc cactccagaa 0 aaaacagatg ggagttccte taccacctct cetecttect atgatagtgt aacaaaacca 0 o gacaaggaaa agtttgagaa agacaaacca gaaaaagaaa gcaaaggaaa agaggtcaga 6480 gaaaatcaaa agtaaaaaga aacaaagaat tatctttgtg atcaattgtt tacagectat 6540 gaaggtaaag tatatgtgtc aactggactt caagaggagg tccatgccaa actgactgtt 6600 ٠ ttaacaaata ctcatagtca gtgectatac aagacagtga agtgacctct ctgtcactge 0 aactctgtga agcagggtat caacattgac aagaggttge tgtttttatt accagetgac 6720 yo actgctgagg agaaacccaa tggetaccta gactataggg atagttgtge aaagtgaaca 0 ttgtaactac accaaacacc tttagtacag tccttgeate cattctattt ttaacttcca 6840 tatctgecat atttttacaa aatttgttct agtgeatttc catggtcece aattcatagt 6900 ٠ ttattcataa tgctatgtca ctatttttgt aaatgaggtt tacgttgaag aaacagtata 6960 caagaaccct gtctctcaaa tgatcagaca aaggtgtttt gccagagaga taaaattttt 7020
١7١ gctcaaaace agaaaaagaa ttgtaatgge tacagtttca gttacttcca ttttctagat 0 ggctttaatt ttgaaagtat tttagtctgt tatgtttgtt tctatctgaa cagttatgtg 0 o cctgtaaagt ctectetaat atttaaagga ttatttttat gcaaagtatt ctgtttcage 0 aagtgcaaat tttattctaa gtttcagagc tctatattta atttaggtca aatgcetttcc 0 aaaaagtaat ctaataaatc cattctagaa aaatatatct aaagtattge tttagaatag 7320 ٠ ttgttceact ttetgetgea gtattgettt gecatcttet getctcagea aagetgatag 0 tctatgtcaa ttaaataccce tatgttatgt aaatagttat tttatcetgt ggtgcatgtt 0 yo tgggcaaata tatatatagce ctgataaaca acttctatta aatcaaatat gtaccacagt 7500 gtatgtgtct tttgcaagcet tccaacaggg atgtatcetg tatcattcat taaacatagt 0 ttaaaggcta tcactaatge atgttaatat tgectatget getctatttt actcaatcca 7620 ٠ ticttcacaa gtcttggtta aagaatgtca catattggtg atagaatgaa ttcaacctge 0 tetgtecatt atgtcaagea gaataatttg aagctattta caaacacctt tacttttgca 0
ل ‎cttttaattc aacatgagta tcatatggta tctctctaga tttcaaggaa acacactgga 7800‏ ‎tactgcctac tgacaaaacc tattcttcat attttgctaa aaatatgtct aaaacttgtt 7860‏ 2 ‎taaatataaa taatgtaaaa atataatcaa ctttatttgt cagcattttg tacataagaa 0‏ ‎aattattttc aggttgatga catcacaatt tattttactt tatgcttttg cttttgattt 7980‏ ‎ttaatcacaa ttccaaactt ttgaatccat aagatttttc aatggataat ttcctaaaat 8040 ٠‏ ‎aaaagttaga taatgggttt tatggatttc tttgttataa tatattttct accattccaa 0‏ ‎taggagatac attggtcaaa cactcaaacc tagatcattt tctaccaact atggttgect 8160‏ ‎\o‏ ‎caatataacc ttttattcat agatgttttt ttttattcaa cttttgtagt atttacgtat 8220‏ ‎geagactagt cttatttttt taattcctge tgcactaaag ctattacaaa tataacatgg 0‏ ‎actttgttct ttttagccat gaacaaagtg gcaaagttgt geaattacct aacatgatat 8340 ٠‏ ‎aaatttttgt tttttgcaca aaccaaaagt ttaatgttaa ttctttttac aaaactattt 8400‏ ‎actgtagtgt attgaagaac tgcatgcagg gaattgcetat tgctaaaaag aatggtgage 0‏
ل ‎tacgtcatta ttgagccaaa agaataaatt tcatttttta ttgcatttca cttattggee 0‏ ‎tetggggttt titgtttttg ttttttgetg ttggcagttt aaaatatata taattaataa 0‏ ° ‎aacctgtgcet tgatctgaca tttgtataca taaaagttta catgaatttt acaacaaact 8640‏ ‎agtgcatgat tcaccaagca gtactacaga acaaaggcaa attaaaagcea getttgtgaa 0‏ ‎cttttatgtg tgcaaaggat caagttcaca tgticcaact ttcaggtttg ataataatag 8760 ٠‏ ‎tagtaaccac ctacaatagc tttcaatttc aattaactcc cttggcetata agcatctaaa 8820‏ ‎ctcatcttct ttcaatataa ttgatgcetat ctcctaatta cttggtggct aataaatgtt 8880‏ ‎١‏ ‎acattctttg ttacttaaat gcattatata aactcctatg tatacataag gtattaatga 8940‏ ‎tatagttatt gagaatttat attaactttt ttttcaagaa cccttggatt tatgtgaggt 9000‏ ‎caaaaccaaa ctcttattct cagtggaaaa ctccagttgt aatgcatatt tttaaagaca 9060 ٠‏ ‎atttggatct aaatatgtat ttcataattc tcccataata aattatataa ggtggctaat 0‏ ‎tggaaaaaaa aaaaaaaaaa a 9141‏
¢ <YV.> ‏قفألا‎ <YV)>
DNA <Y\)Y> oo
Homo sapiens <Y)YV> >. ccagceaccce ggggcetgege 201526322016 ceccaggecac ccaccaccct tetggtetet 60 3 ٠ gagcccagga tgegaggatg gecagaccat ctetgtgeac cetggtgect ctgggeeetg 0 agtgcettgeg ceccttcace cgggagtcac tggeagecat agaacagegg geggtggage 0 aggaggcceg getgcagegg aataageaga tggagattga ggageccgaa cggaagecac 0 Vo gaagtgactt ggaggctggc aagaacctac ccatgatcta cggagaccce ccgeeggagg 0 tcatcggceat ccceetggag gacctggate cctactacag caataagaag accttcatcg 0 7 ٠ tactcaacaa gggcaaggec 2101100801 tetcegecac acctgetete tacctgetga 0 geeccettcag cgtagtcagg cgeggggeca tcaaggtget catceatgeg ctgttcagca 0
١6 tgttcatcat gatcaccatc ttgaccaact gegtattcat gaccatgagt gaccegecte 540 cctggtccaa gaatgtggag tacaccttca cagggatcta cacctttgag tcectcatca 600 agatactgge ccgaggcttc tgtgtcgacg acttcacatt cctecgggac cectggaact 660 © ggctggactt cagtgtcate atgatggegt acctgacaga gtttgtggac ttgggeaaca 720 tetcagecct gaggacctte cgggtgetge gggeectcaa aaccatcacg gtcatcccag 0 و١‎ ggctgaagac gatcgtgggg geectgatee agtcggtgaa aaagetgteg gatgtgatga | 0 tceteactgt cttctgeetg agegtetttg cgetggtagg actgeagete ttecatgggaa 0 acctgaggea gaagtgtgtg cgetggeeee cgecgttcaa cgacaccaac accacgtggt 0 Yo acagcaatga cacgtggtac ggcaatgaca catggtatgg caatgagatg tggtacggca 1020 atgactcatg gtatgccaac gacacgtgga acagccatge aagetgggec accaacgata 0
Ya cctttgattg ggacgectac atcagtgatg aagggaactt ctacttectg gagggetcca 0 acgatgecct getetgtggg aacageagtg atgetgggea ctgeectgag ggttatgagt 0 geatcaagac cgggeggaac cccaactatg getacaccag ctatgacacc ttcagetggg 0 cettettgge tetettecge cteatgacac aggactattg ggagaaccte ttccagetga 0 cccttcgage agetggeaag acctacatga tettcttcgt ggteatcate ttectggget 1380 © ctttctacct catcaatctg atcetggeeg tggtggcecat ggeatatgee gageagaatg 0 aggecaccet ggeegaggat aaggagaaag aggaggagtt tcagcagatg cttgagaagt 0
Yo tcaaaaagca ccaggaggag ctggagaagg ccaaggecge ccaagetetg gaaggtgggg 0 aggcagatgg ggacccagee catggeaaag actgcaatgg cagectggac acatcgcaag 0 gggagaaggg ageccegagg cagageagea geggagacag cggeatctce gacgecatgg 1680 Ve aagaactgga agaggceccac caaaagtgec caccatggtg gtacaagtge geccacaaag 0 tgctcatatg gaactgetge geceegtgge tgaagttcaa gaacatcate cacctgatcg 1800 ‏ف‎ ‎tcatggacce gttcgtggac ctgggeatca ccatctgeat cgtgetcaac accctettca 10 tggccatgga acattacccce atgacggage actttgacaa cgtgetcact gtgggeaace 1920
ف ‎tggtcttcac aggeatcttc acagcagaga tggttctgaa getgattgee atggacceet 0‏ ‎acgagtattt ccagcagggt tggaatatct tcgacagcat catcgtcace ctcagectgg 2040‏ ‎tagagctagg cctggecaac gtacagggac tgtetgtget acgetectte cgtetgetge 2100 ©‏ ‎gggtcticaa getggecaag tegtggecaa cgetgaacat getcatcaag atcattggea 2160‏ ‎attcagtggg ggcgetgggt aacctgacge tggtgetgge tatcategtg ttcatetteg 0‏ ‎١‏ ‎cegtggtggg catgeagetg tttggcaaga getacaagga gtgegtgtge aagattgeet 2280‏ ‎tggactgcaa cetgeegege tggeacatge atgatttctt ccactectte cteatcgtet 0‏ ‎tecegeatect gtgeggggag tggatcgaga ccatgtggga ctgeatggag gtggecggee 2400 Ve‏ ‎aagccatgtg cctecacegte ticcteatgg teatggtcat cggeaatett gtggtectga 0‏ ‎acctgttect ggetetgetg ctgagcetect tcagegeega cagtetggea gecteggatg 0‏ ‎Y.‏ ‎aggatggega gatgaacaac ctgcagattg ccatcgggeg catcaagttg ggeatcgget 0‏ ‎tftgecaagge cttecteetg gggetgetge atggeaagat cetgagecce aaggacatca 0‏ tgctcagect cggggagget gacggggecg gggaggcetgg agaggegggg gagactgeee 0 ccgaggatga gaagaaggag ccgecegagg aggacctgaa gaaggacaat cacatectga 0 accacatggg cctggetgac ggecccecat ccagectega getggaccac cttaacttca 2820 © tcaacaacce ctacctgace atacaggtge ccategecte cgaggagtee gacctggaga 0 tgcecaccga ggaggaaacce gacacttict cagagectga ggatageaag aagecgecge ١0 ٠١ agcctetcta tgatgggaac tegteegtet gecageacage tgactacaag cecccecgagg 0 aggaccctga ggageaggea gaggagaace ccgagggega geagectgag gagtgettca ١0 ctgaggceetg cgtgcagege tggecctgee tetacgtgga catcteeccag ggeegtggga 3120 ٠ agaagtggtg gactctgege agggectget tcaagattgt cgageacaac tggttcgaga 0 ccttcattgt cttcatgatc ctgetcagea gtggggctet ggecttegag gacatctaca 10 ٠١ ttgagcageg gegagteatt cgeaccatce tagaatatge cgacaaggte ttcacctaca 0 tettcatcat ggagatgetg ctcaaatggg tggectacgg ctttaaggtg tacttcacca 0 acgcetggtg ctggctegac ttecteateg tggatgtete catcatcage ttggtggeca 3420 actggetggg ctactcggag ctgggacccea tcaaatcect geggacactg cgggeectge 0 gteceetgag ggeactgtee cgattcgagg geatgagggt ggtggtgaac geectectag 3540 © gegeeatece ctecatcatg aatgtgetge ttgtetgeet catcttetgg ctgatcttca 0 gcatcatggg tgtcaacctg tttgecggea agttctacta ctgeatcaac accaccacct 0 ٠١ ctgagaggtt cgacatctce gaggtcaaca acaagtctga gtgegagage ctcatgecaca 0 caggccaggt ccgetggete aatgtcaagg tcaactacga caacgtgggt ctgggetace 3780 : teteectect geaggtggec accttcaagg gttggatgga catcatgtat gcageegtgg 3840 ١ cteconean gaaggaggag cagccgeagt acgaggtgaa cctctacatg tacctctact 3900 ftgtcatctt catcatcttt ggetecttct tcaccetcaa ccetettcatt ggegtcatca 3960
Ys ttgacaactt caaccagcag aagaagaagt taggggggaa agacatcttt atgacggagg 0 aacagaagaa atactataac gccatgaaga agcttggetc caagaagecet cagaagccaa 0
‎YA.‏ ض ‎ttccceggee ccagaacaag atccagggea tggtgtatga cetegtgacg aageaggeet 70‏ ‎tcgacatcac catcatgatc ctcatctgee tcaacatggt caccatgatg gtggagacag 0‏ ٠ه‏ 4260 ‎acaaccagag ccagctcaag gtggacatee tgtacaacat caacatgate ticatcatca‏ ‎tcttcacagg ggagtgegtg ctcaagatge tegecetgeg ccagtactac ttcaccgttg 0‏ ‎getggaacat ctttgactte gtggtegtea tectgtecat tgtgggectt geectetetg 0‏ ‎١‏ ‎acctgatcca gaagtacttc gtgtcaccca cgetgtteeg tgtgatecge ctggegegga 0‏ ‎ttgggegtgt cetgeggetg atccgegggg ccaagggeat ceggacgetg ctgttcgece 0‏ ‎tcatgatgtc getgectgee ctettcaaca teggecetect cetettectg gteatgttca 4360 ٠‏ ‎tctactecat cticggeatg tccaactttg cctacgtcaa gaaggagtcg ggeatcgatg 0‏ ‎atatgttcaa cttcgagacc ttcggeaaca geatcatetg cetgttcgag atcaccacgt 0‏ . ‎cggecggetg ggacgggcte ctcaacceca tectcaacag cgggececca gactgtgace 0‏ ‎ccaacctgga gaaccegggce accagtgtca agggtgactg cggeaaccee tecatcggea 0‏
YA tetgettctt ctgeagetat atcatcatct cettecteat cgtggteaac atgtacatcg 0 ccatcatcct ggagaacttc aatgtggeca cagaggagag cagegagece cttggtgaag 0 atgactttga gatgttctac gagacatggg agaagttcga ccccgacgee acccagitca 4980 © tegectacag cegectetea gacttegtgg acaccetgea ggaaccgetg aggattgeca 10 agcccaacaa gatcaagete atcacactgg acttgeccat ggtgecaggg gacaagatce 0
Ye actgcetgga catectettt gecctgacca aagaggtect gggtgactet ggggaaatgg 0 acgccctcaa geagaccatg gaggagaagt tcatggeage caacccctee aaggtgtect 5220 acgagcccat caccaccacc ctcaagagga agcacgagga ggtgtgegece atcaagatee 5280 Vo agagggccta ccgeeggeac ctgetacage getceatgaa geaggeatee tacatgtace 0 gceacageea cgacggeage ggggatgacg ceectgagaa ggaggggctg cttgecaaca 0
Ye ccatgagcaa gatgtatgge cacgagaatg ggaacageag ctcgecaage ccggaggaga 0 agggegagge aggggacgee ggacceacta tggggetgat geecatcage cectcagaca 0
YAY ctgectggec teeegeecet ceccecaggge agactgtgeg cecaggtgte aaggagtete 5580 ttgtctagca ggeageatcg gggtggececa ctgagtcteg geatagtcee cagagetece 5640 cegtggtgec tgeacacaga gtgagggagg agggctttga atctgggact gtgeetgget 5700 © cectgatggg ggacaggatt tggecacact ggggetgaca cececaggeceg agegeetgeg 0 ttcccagace atgggaaatg ggaattgege tcaggggcte catgetgggt ctgaggeece 5820 ٠١ tgcctecaag atttaacctg caagttgete tgaccteete tgggeectgt cgecectect 10 tttggectgg gggaggteag aacattcgaa tetetgeece teacttgagg aggagetgge 0 ctgcggtgga gggatcagtt gecececate accagagtet taagggtcac tggectetce 6000 Ye ccaggaagtg getcagacce ctecageccca geccagacaa agatgtetta acctecaggga 0 gtgcagacac ctaaccccag ggeactgeea geccacceee tttgactetg gggtgeaget 6120 ‏ف‎ ‎tcacccacca ggeeagetca ggaattcect ggaaaaggga aatgtgactg gttcagaaat 6180 agctcetcaa agectcaaaa cetgattgge cactggatee tgetgetttg ggetgggatg 0
VAY gtgactcctg aaacctette ctaggecacg tecaggteeg tagetceect ggetggetee 6300 taggggaaga gecagaaggaa ggatgecact tgggaatgaa ttgtectttt ctaggaagea 6360 cgggggagtg agacaggetg ggtectgeca getggatege tgeacatgge ctgageatee 6420 © agacctgage gggagtcagg gacctgetge tecagtaagaa gattetegee 01166011 6480 ctecctgect cactecteeg tgageaccac cagggeteca ggagectcat ccagectcag 6540 . ٠١ 2281016001 tetcatetee 022060081 0101110108 01160086 101016602 6600 aaagtgatcc taagaatgta cagttgaget caggttagat atttcgacce tggggegtge 6660 agcagggaag gcccaactgg ttcaggetca accttecaac ttectgtgge ctgaagaage 6720 Vo acttctgetg catcgetgtt ctgggeatgg cagggecagg cctetgetgg ctcaggagga 6780 ggggtoagag acctgetcag gegtegetgg atttatteac tigtgtgtgt acctgtgget 6840
Y. gtgtgtetge ttgtatgett ttataggect gtgtgtatag ctgtgtgtgt gttcaagtge 0 gtgactgtat gtgtgtgtgt gaaccactgt gtactggage ctgeattatg cacgtgtetg 6960
كم ‎ggtatctttg tatatatgtg tatatatgtg tgecctggac tgtitcaagg tecatggagt 7020‏ ‎acggctggtg tgtcatactg tgecaggeetg teectgggag tgttecegtg ceigggagag 7080‏ ‎tggacctgtg ctgtgagtgt gtggatgegt gtgaacgeat gtggtaaggt gtgtactcag 7140 ©‏ ‎ggcattctgt tggectaagt geetcttett tttettettg tttctcatga aaagittgat 0‏ ‎taaaattcag gaagcagcaa aaccttcaaa acaagacatg tatgtgtgct tgagtgtgtg 7260‏ ‎Ya‏ ‎aacacgtgtg tgtgtgtgca catctacatg ccatgectat gggecagagt tgtetttatt 7320‏ ‎gtccaccatg cteteteace tgeteecagt cotgectgaa cagecctcete 101680166 0‏ ‎ctetecteec ctteetgttt ctegttgtea cacccatgge cteageectg cteectgect 7440 ٠‏ ‎cctgectatg tetcetetat ggaaggagge ctecactect tecatctett cettcagaag 0‏ ‎tttcgtetaa tgggggcagt ctececttee tggeacattg ccectetgee ttgecetect 7560‏ ‎Yo‏ ‎gggeectggg ctggeacage cectggagee teagaaatet gtttgattgg atattctect 7620‏ ‎cggactgtgt geaggttgea gaggaagagt agatgageeg ggtecggect ctecctgeet 0‏
ده ‎gtggccccte cectgeagac ggatgeecat tectgeetgg tecagtgggg aacaggtece 0‏ ‎acgccaggee ageaggeggg ctecttigta cagttettac aataaaccct cettggtgee 0‏ ‎tetgg 7805 ©‏ ‎١٠١<‏ أ > 0 <> لدم ‎DNA <Y\YY> ٠‏ ‎Homo sapiens <YV)V>‏ ‎<g>‏ 0 ‎agacggcgge ggegeeegta ggatgecaggg atcgetecce cggggecget gageetgege 60‏ ‎Vo‏ ‎ceagtgcece gageecegeg cegagecgag tecgegeeaa geageageeg cecaceeecgg 0‏ ‎ggceeggeeg ggggaccage agettececa caggeaacgt gaggagagec tgtgeecaga 0‏ ‎agcaggatga gaagatggca aacttcctat tacctcgggg caccagcage ttcegeaggt 240 | ٠‏ ‎tcacacggga gtcectggea gecatcgaga agegeatgge agagaageaa geeegegget 0‏ ‎caaccacctt gecaggagage cgagagggec tgeecgagga ggaggetece cggecccage 0‏
حم ‎tggacctgea ggectecaaa 38250186688 atetctatgg 001606 caagagctca 0‏ ‎teggagagee cctggaggac ctggaccect tetatageac ccaaaagact ttcategtac 480‏ © ‎tgaataaagg caagaccatc ttceggttca gtgecaccaa cgccttgtat gtectcagte 540‏ ‎ccttecacee catccggaga geggetgtga agattetggt teactcgete ttcaacatge 600‏ ‎tcatcatgtg caccatccte accaactgeg tgttcatgge ccageacgac cctecaccct 660 0٠‏ ‎ggaccaagta tgtcgagtac accttcaccg ccatttacac ctttgagtct ciggtcaaga 720‏ ‎ttetggeteg aggettetge ctgeacgegt teactttect tegggaceca tggaactgge 0‏ ‎Vo‏ ‎tggactttag tgtgattatc atggcataca caactgaatt tgtggacctg ggeaatgtct ~~ 840‏ ‎cagecttacg cacctteega gtectecggg cectgaaaac tatatcagte atttcagggc 900‏ ‎tgaagaccat cgtgggggce ctgatccagt ctgtgaagaa getggetgat gtgatggtee 90 ٠٠‏ ‎tcacagtett ctgecteage gtetttgeee teatcggect geagetette atgggeaace 0‏ ‎١ taaggcacaa gtgegtgege aacttcacag cgetcaacgg caccaacggc tecgtggagg 0‏
YAY ccgacggcett ggtetgggaa teectggace tttacctcag tgatccagaa aattacctge 1140 tcaagaacgg cacctetgat gtgttactgt gtgggaacag ctetgacget gggacatgte 0 ° cggagggcta ccggtgecta aaggeaggeg agaaccecga ccacggetac accagetteg 1260 attcctttge ctgggecttt cttgeactet tecgectgat gacgeaggac tgetgggage 0 gectetatea geagacecte aggtecgeag ggaagatcta catgatctte tteatgettg 1380 ٠ tcatcttect ggggtectte tacctggtga acctgatect ggeegtggte geaatggeet 10 atgaggagca aaaccaagec accatcgetg agaccgagga gaaggaaaag cgettecagg 0
Vo aggccatgga aatgctcaag aaagaacacg aggecctcac catcaggggt gtggataccg 0 tgtccegtag ctecttggag atgteccctt tggecccagt aaacagecat gagagaagaa 0 gcaagaggag aaaacggatg tcttcaggaa ctgaggagtg tggggaggac aggetceecca 1680 ٠ agtctgactc agaagatggt cccagagceaa tgaatcatcet cagecteace cgtggectca 1740 geaggacttc tatgaageca cgttccagec gegggageat tttcacettt cgeaggegag 0
هها ‎acctgggttc tgaagcagat tttgcagatg atgaaaacag cacagegggg gagagegaga 1 860‏ ‎gecaceacac atcactgetg gtgecetgge ceetgegeeg gaccagtgee cagggacage 0‏ ‎o‏ ‎ccagtcecgg aacctegget cetggecacg cectecatgg caaaaagaac ageactgtgg 0‏ ‎actgcaatgg ggtggtctca ttactggggg caggegacce agaggecaca tececaggaa 2040‏ ‎gecaccteet cegeectgtg atgetagage accegecaga cacgaccacg ccatcggagg 2100 ٠‏ ‎agccaggegg gecccagatg ctgacctece aggeteegtg tgtagatgge ttegaggage 0‏ ‎caggagcacg gecagegggee ctcagegeag tcagegtect caccagegea ctggaagagt 2220‏ ‎Vo‏ ‎tagaggagtc tcgeccacaag tgtccaccat getggaaccg tetegeccag cgetacctga 2280‏ ‎tctgggagtg ctgeecgetg tggatgteca tcaagecaggg agtgaagttg gtggtcatgg 0‏ ‎acccgtttac tgacctcacc atcactatgt geatcgtact caacacacte ttcatggege 2400 Ye‏ ‎tggagcacta caacatgaca agtgaattcg aggagatgct gecaggtegga aacctggtct 0‏ ‎tcacagggat tttcacagca gagatgacct tcaagatcat tgecctegac cectactact 2520‏
فم ‎acttccaaca gggcetggaac atcttcgaca 20301031621 catcettage 026 2580‏ ‎tgggectgte cogeatgage aacttgtegg tgetgegete cttcegectg ctgegggtet 0‏ ‎o‏ ‎tcaagetgge caaatcatgg cccacceetga acacacteat caagatcate gggaactcag 2700‏ ‎tggggacact ggggaacctg acactggtge tagecatcat cgtgtteate tttgetgtgg 0‏ ‎tgggcatgea getctttgge aagaactact cggagetgag ggacagegac tcaggeetge 2820 ٠‏ ‎tgectegetg geacatgatg gacttettte atgecttect catcatctte cgeatectet 2880‏ ‎gtggagagtg gatcgagace atgtgggact geatggaggt gtcggggeag teattatgee 0‏ ‎Vo‏ ‎tgetggtctt cttgettgtt atggteattg geaaccttgt ggtectgaat ctettectgg 3000‏ ‎cettgetget cagetectte agtgeagaca acctcacage cectgatgag gacagagaga 3060‏ ‎tgaacaacct ccagetggee ctggeecgea tecagagggg cetgegettt gtcaagegga 3120 ٠‏ ‎ccacctggga tttetgetgt ggteteetge ggeageggee tcagaageee geageeettg 1 80‏ ‎ccgeccaggg ccagetgece agetgeattg ccacceccta cteceegeca cecccagaga 3240‏
Va. cggagaaggt gecteecace cgeaaggaaa cacggtttga ggaaggegag caaccaggee 0 agggeaccce cggggateca gageeegtgt gtgtgeccat cgetgtggee gagteagaca 0 ° cagatgacca agaagaagat gaggagaaca gectgggeac ggaggaggag tccagcaage 0 agcaggaatc ccagcectgtg tceggtggee cagaggeccc tecggattce aggaccigga 3480 gecaggtgte agegactgee tectetgagg cegaggecag tgeatctcag geegactgge 3540 ٠ ggcageagtg gaaageggaa cocccaggece cagggtgegg tgagacecea gaggacagtt 0 geicegaggg cageacagea gacatgacca acaccgetga getcetggag cagatecctg 0
\o acctcggeca ggatgtcaag gacccagagg actgettcac tgaaggetgt gtceggeget 3720 gtecetgetg tgeggtggac accacacagg ccecagggaa ggtetggtgg cggttgegea 3780 agacctgeta ccacatcgtg gageacaget ggttcgagac attcatcatc ttcatgatce 3840 ٠ tactcagcag tggagegetg gecttegagg acatctacct agaggagegg aagaccatca 30 aggttctgct tgagtatgee gacaagatgt tcacatatgt cttcgtgetg gagatgetge 0 tcaagtgggt ggcctacgge ttcaagaagt acttcaccaa tgeetggtge tggetegact 0 tectcategt agacgtctct ctggteagee tggtggecaa cacceetggge tttgecgaga 0 2 tgggceccat caagteactg cggacgetge gtgeacteeg tectetgaga getetgtcac 0 gatttgaggg catgagggtg gtggtcaatg cectggtggg cgecateceg tecatcatga 0 acgtcetect cgtetgeete atettetgge teatcttcag catcatggge gtgaacctet 4260 ٠ ttgcggggaa gtttgggage tgcatcaace agacagaggg agacttgect ttgaactaca 0 ccatcgtgaa caacaagage cagtgtgagt cettgaactt gaccggagaa tigtactgga 0
Vo ccaaggtgaa agtcaacttt gacaacgtgg gggccgggta cetggeectt ctgeaggtgg 0 caacatttaa aggctggatg gacattatgt atgcagetgt ggactccagg gggtatgaag 0 agcagcctca gtgggaatac aacctctaca tgtacatcta ttttgtcatt ttcatcatct 4560 ٠ ttgggtettt cttcaccetg aacctcttta ttggtgtcat cattgacaac ttcaaccaac 0 agaagaaaaa gttagggggc caggacatct tcatgacaga ggagcagaag aagtactaca 0
١ atgccatgaa gaagetggge tccaagaage cccagaagec catcecacgg ceectgaaca 0 agtaccaggg cttcatattc gacattgtga ccaagcagge ctttgacgtc accatcatgt 0 ° ttctgatetg cttgaatatg gtgaccatga tggtggagac agatgaccaa agtcctgaga 4860 aaatcaacat cttggecaag atcaacctge tetttgtgge catcticaca ggegagtgta 0 ttgtcaagcet ggetgecetg cgecactact acttcaccaa cagetggaat atcttcgact 4980 ٠ tegtggttgt catectetee atcgtgggea ctgtgetcte ggacatcate cagaagtact 5040 tetteteeee gacgetcette cgagteatee gectggeceg aataggeege atectcagac 0
Vo tgatccgagg ggccaagggg atccgeacge tgetetttge ccteatgatg tecetgeetg 0 ccetettcaa categggetg ctgetettee tegteatgtt catctactee atetttggea 00 tggccaactt cgettatgte aagtgggagg ctggeatcga cgacatgttc aacttccaga 5280 ٠ ccttcgecaa cageatgetg tgectettee agatcaccac gteggeegge tgggatggee 50 tccteagecece catectcaac ‏ا‎ cctactgega ccccactetg cccaacagca 1*0
Vay atggcteteg gggggactge gggageccag cegtgggeat cetcttette accacctaca 0 tcatcatctc cttectcate gtggtcaaca tgtacattge catcatcetg gagaacttca 0 ° gegtggecac ggaggagage accgagecce tgagtgagga cgacttegat atgttctatg 5580 agatctggga gaaatttgac ccagaggeca cteagtttat tgagtattcg gtectgtetg 0 actttgcega tgecctgtet gageeactee gtatcgecaa geccaaccag ataageetca 5700 ٠ tcaacatgga cctgeccatg gtgagtgggg accgeatcecea ttgeatggac attetetttg 0 ccttcaccaa aagggtectg ggggagtetg gggagatgga cgeectgaag atccagatgg 50
Vo aggagaagtt catggcagcee aacccatcca agatctecta cgageccate accaccacac 0 tccggegeaa geacgaagag gtgteggeca tggttatcca gagagectte cgeaggeace 5940 tgetgeaacg ctetttgaag catgectect tectetteeg tcageaggeg ggeageggee 6000 ٠ tctccgaaga ggatgecect gagegagagg gecteatege ctacgigatg agtgagaact 6060 tctecegace cettggeeca cectecaget 01681016 ctecacttee ttcccaceet 6120
4" ض ‎cctatgacag tgtcactaga gecaccageg ataacctcea ggtgeggggg tetgactaca 6180‏ ‎gccacagtga agatctecgee gacttececee cttetcegga cagggaccgt gagtecateg 6240‏ ° ‎tgtgagccte ggectggetg gecaggacac actgaaaage agectttttc accatggecaa 0‏ ‎acctaaatgc agtcagtcac aaaccagect ggggcecttee tggetttggg agtaagaaat 0‏ ‎gggcctcage ccegeggatc aaccaggeag agttetgtgg cgeegegtgg acagecggag 6420 ٠‏ cagttggect gtgcttggag gectcagata gacctgtgac ctggtetggt caggeaatge 0 cctgeggcete tggaaageaa cttcatecca getgetgagg cgaaatataa aactgagact 6540
Vo gtatatgttg tgaatgggct ttcataaatt tattatattt gatatttttt tacttgagca 6600 aagaactaag gatttttcca tggacatggg cagcaattca cgetgtctet tettaacect 0 gaacaagagt gtctatggag cagceggaag tetgttctca aageagaagt ggaatccagt 6720 Ye gtggctecea caggtcettca ctgececaggg gtegaatggg gteccectee cacttgacet 0 gagatgctgg gagggcigaa A cacaagcaca cacacacagt cctcacacac 6840
Yao ggaggccaga cacaggeegt gggacecagg cteccagect aagggagaca ggectttcee 10 tgeeggeece ccaaggatgg ggttettgte cacggggete actetggeee cctattgtet )0 ° ccaaggtecc attttccecce tgtgtttica cgeaggteat attgtcagte ctacaaaaat 7020 aaaaggcttc cagaggagag tggcctgggt cecagggetg geectaggea ctgatagttg 0 ccttttette cecteetgta agagtattaa caaaaccaaa ggacacaagg gtgecaageee 7140 ٠ - cattcacgge ctggeatgea gettgtectt geteetggaa cetggeagge cetgeecage 0 cagccatcgg aagagagggc tgagecatgg gggtttgggg ctaagaagit caccageect 7260 yo gagecatgge ggeeccteag cetgectgaa gagaggaaac tggegatete ccagggetet 0 ctggaccata cgeggaggag ttttetgtgt ggtetecage tectetccag acacagagac 0 - atgggagtgg ggageggage ttggeectge geectgtgea ggganaggga tggicaggee 7440 | ٠ cagttctegt geecttagag gggaatgaac catggeacct ttgagagagg gggeactgtg 0 gtcaggecca gectetetgg ctecagecegg gateetgatg geacccacac agaggaccte 0 van tttggggcaa gatccaggtg gteccatagg tetigtgaaa aggetttttc agggaaaaat 7620 attttactag tccaatcace cccaggacct cttcagetge tgacaatcct atttagcata 7680 ° tgcaaatctt ttaacataga gaactgtcac cctgaggtaa cagggtcaac tggegaagee 7740 tgagcaggea ggggettgge tgececatte cageteteee atggageece tecaceggge 7800 geatgcetee caggecacct cagtetcace tgeeggetet gggetggetg ctcctaacct 7860 ٠ acctegeega getgteggag ggctggacat ttgtggeagt getgaagggg gcattgeegg 0 cgagtaaagt attatgtttc ttcttgtcac cceagttece ttggtggeaa ccecagacee 7980 ١١ aacccatgee cctgacagat ctagttetct teteetgtgt teectttgag tecagtgtgg 8040 gacacggttt aactgtccca gegacattic tccaagtgga aatectattt ttgtagatet 8100 ccatgctttg ctctcaagge ttggagaggt atgtgeecct cetgggtgct cacegeetge 1 60 ٠ tacacaggca ggaatgeggt tgggaggcag gtegggctge cageccaget ggeeggaagg 8220 agactgtggt ttttgtgtet gtggacagee cgggagettt gagacaggtg cetggggetg 0 vay getgeagacg gtgtggttgg gggteggage tgagetagac ceaaccetta gettttagee 0 tggctgteac ctitttaatt tccagaactg cacaatgace agcaggaggg aaggacagac 0 2 atcaagtgce agatgttgtc tgaactaatc gageacttct caccaaactt catgtataaa 40 taaaatacat atttttaaaa caaaccaata aatggcttac atga 8504 ١ 1 >؟٠<‎
YIAT ‏؟>‎ ١<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens ><
Vo 1 < ¢ ‏دي‎ ‎22210122 accatgtgaa tgecaacatg gecaggtcat tagagetgag ggaaaactag 60 tgcccaaaga tatgaaaaga gtgtggatct tetggagaag tgetgttgtt caacaggtac 0
Y. aaaattggaa atgttggctt caccagaacc taagggectt gttcecttea ctaaagagte 0 ttitgaactt ataaaacagc atattgctaa aacacataat gaagaccatg aagaagaaga 0 cttaaagcea actcctgatt tggaagttgg caaaaagett ccatttattt atggaaacct 0 ttctcaagga atggtgtcag agcccttgga agatgtggac ccatattact acaagaaaaa 360 aaatactttc atagtattaa ataaaaatag aacaatcttc agattcaatg cggcttccat 420 © cttgtgtaca ttgtctectt tcaattgtat tagaagaaca actatcaagg ttttggtaca 0 tecettttte caactgttta ttctaattag tgtectgatt gattgegtat teatgtcect | 0 ١ gactaatttg ccaaaatgga gaccagtatt agagaatact ttgettggaa titacacatt 0 tgaaatactt gtaaaactct ttgcaagagg tgtctgggea ggatcatttt cettectegg 0 tgatccatgg aactggcteg atttcagegt aactgtgttt gaggttatta taagatactc 720 ٠ acctetggac ttcattccaa cgettcaaac tgeaagaact ttgagaattt taaaaattat 0 tcctttaaat caaggtetga aatcccttgt aggggtectg atccactget tgaageaget | 0
Y » tattggtgtc attatcctaa ctetgttttt tectgageata ttttctctaa ttgggatggg 90 getettcatg ggcaacttga aacataaatg ttttcgatgg ceccaagaga atgaaaatga 0 aaccctgeac aacagaactg gaaacccata ttatattcga gaaacagaaa acttttatta 0 tttggaagga gaaagatatg cictectttg tggeaacagg acagatgetg gteagtgtee 0 tgaaggatat gtgtgtgtaa aagetggeat aaatcctgat caaggcttea caaattitga 1140 © cagttttgge tgggecttat ttgcectatt teggttaatg getcaggatt acectgaagt 0 actttatcac cagatacttt atgcttctgg gaaggtctac atgatatttt tigtggtggt 1260 ١ aagttttttg ttitcctttt ‏عم عع1فا21‎ tttgttctta ggeatacttg ccatggecta 0 tgaagaagaa aagcagagag ttggtgaaat atctaagaag attgaaccaa sattcasca 1380 gactggaaaa gaacttcaag aaggaaatga aacagatgag gecaagacca tacaaataga 1440 ٠ aatgaagaaa aggtcaccaa tttccacaga cacatcattg gatgtgttgg aagatgetac 0 tctcagacat aaggaagaac ttgaaaaatc caagaagata tgeccattat actggtataa 0 ‏ف‎ ‎gtttgctaaa actttcttga tetggaattg ttcteectgt tggttaaaat tgaaagagtt 1١0 tgtccatagg attataatgg caccatttac tgatcttttc cttatcatat geataatttt 1680
Yo. aaacgtatgt tttctgacct tggagceatta tccaatgagt aaacaaacta acactcttct 1740 caacattgga aacctggttt tcattggaat tttcacagca gaaatgatit ttaaaataat 0 tgcaatgeat ccatatgggt atttccaagt aggttggaac atttttgata geatgatagt 1860 © gttccatggt ttaatagaac tttgtctage aaatgttgea ggaatggcete ttcttcgatt 1920 attcaggatg ttaagaattt tcaagttggg aaagtattgg ccaacattcc agattiigat 1980 ١ gtggtetctt agtaactcat gggtggeect gaaagacttg gteetgttgt ‏1م2016‎ 2040 catcttcttt tetgetgeat teggeatgaa getgtttggt aagaattatg aagaatttgt 1 00 ctgecacata gacaaagact gtcaacteec acgetggeac atgeatgact ttttecacte 2160 ١٠ cttcctgaat gtgttcegaa ttctetgtgg agagtgggta gagaccttgt gggactgtat 2220 ggaggttgca ggecaatect ggtgtattec 12-16 taattggaaa 2280 ١ tttactggta ctttacctgt ttctggeatt ggtgagetea titagttcat gcaaggatgt 0 aacagctgaa gagaataatg aagcaaaaaa tctccagett geagtggeaa gaattaaaaa 2400
Yo aggaataaac tatgtgcttc ttaaaatact atgcaaaaca caaaatgtcec caaaggacac 0 aatggaccat gtaaatgagg tatatgttaa agaagatatt tctgaccata cectttctga 2520 attgagcaac acccaagatt ttctcaaaga taaggaaaaa agcagtggea cagagaaaaa 2580 © cgctactgaa aatgagagcc aatcacttat ccccagtect agtgtctcag aaactgtace 0 aattgcttca ggagaatctg atatagaaaa tctggataat aaggagattc agagtaagtc 0 ١ tggtgatgga ggcagcaaag agaaaataaa gcaatctage teatctgaat geagtactgt 2760 tgatattgct atctctgaag aagaagaaat gtictatgga ggtgaaagat caaageatct 2820 gaaaaatggt tgcagacgeg gatcttcact tggtcaaatc agtggageat ccaagaaagg 2880 ٠ aaaaatctgg cagaacatca ggaaaacctg ctgcaagatt gtagagaaca attggtttaa 2940 gtgttttatt gggcttgtta ctctgetcag cactggeact ctggettttg aagatatata 0
Ye. tatggatcag agaaagacaa ttaaaatttt attagaatat gctgacatga tetttactta 0 tatcttcatt ctggaaatge ttctaaaatg gatggcatat ggttttaagg cctatttcte 0 taatggctgg tacaggetgg 20125285 tgttattgtg ttttgtctta gettaatagg 0 caaaactcgg gaagaactaa aacctcttat ttccatgaaa ttcettcgge cectcagagt 0 tetatctcaa tttgaaagaa tgaaggtggt tgtgagagcet ttgatcaaaa caaccttace 3300 © cactttgaat gtgtttcttg tctgectgat gatctggcetg atttttagta tcatgggagt 10 agacttattt gctggcagat tctatgaatg cattgaccca acaagtggag aaaggtttcc . 3420 ١ ttcatctgaa gtcatgaata agagtcggtg tgaaagectt ctgtttaacg aatccatget 3480 atgggaaaat gcaaaaatga actttgataa tgttggaaat ggtttecttt ctctgettca 3540 agtagcaaca tttaatggat ggatcactat tatgaattca gcaattgatt ctgttgetgt 3600 ٠ taatatacag cctcattttg aagtcaacat ctacatgtat tgttacttta tcaactttat 0 tatatttgga gtatttctce ctctgagtat getgattact gttattattg ataatttcaa 0
Ye caagcataaa ataaagctgg gaggctcaaa tatctttata acggttaaac agagaaaaca 3780 gtaccgcagg ctgaagaage taatgtatga ggattctcaa agaccagtac ctcgeccatt 0 aaacaagctc caaggattca tetttgatgt ggtaacaage caagctttta atgtcattgt 0 tatggttctt atatgtttcc aagcaatage catgatgata gacactgatg ttcagagtct 0 acaaatgtce attgetctet actggattaa ctcaattttt gttatgetat atactatgga 4020 © atgtatactg aagctcatcg ctttcegttg tttttatttc accattgegt ggaacatttt 4080 tgattttatg gtggttattt tctccatcac aggactatgt ctgectatga cagtaggatc 40 1 ctaccttgtg cctectteac ttgtgeaact gatacttete tcacggatea ttcacatget 0 gegtettgga aaaggaccaa aggtgtttca taatctgatg cttectttga tgetgtecet 0 cccageatta ttgaacatca ttcttctcat cttectggte atgttcatct atgeegtatt 4320 ٠١ tggaatgtat aattttgect atgttaaaaa agaagetgga attaatgatg tgtctaattt 4380 tgaaaccttt ggcaacagta tgctctgtct ttttcaagtt gcaatatttg ctggttggga 0 ‏ف‎ tgggatgett gatgcaattt tcaacagtaa atggtctgac tgtgatcctg ataaaattaa 0 ccetgggact caagttagag gagattgtgg gaaccectet gttgggattt titattttgt 0 vit cagttatatc ctcatatcat ggctgatcat tgtaaatatg tacattgttg ttgtcatgga 0 gittttaaat attgcticta agaagaaaaa caagaccttg agtgaagatg attttaggaa 0 attctttcag gtatggaaaa ggtttgatcee tgataggace cagtacatag actctagcaa 4740 © getttcagat titgeagetg ctettgatee tectetttte atggeaaaac caaacaaggg 0 ccagcteatt getttggace tececatgge tgttggggac agaattcatt gectcgatat 0 ١ 130-12-1 tttacaaaga gagttatggg tcaagatgtg aggatggaga aagttgtttc 0 agaaatagaa tcagggtitt tgttagccaa cccttttaag atcacatglg agccaattac 0 gactactttg aaacgaaaac aagaggcagt ttcagcaacc atcattcaac gtgettataa 5040 Ve aaattaccge ttgaggcgaa atgacaaaaa tacatcagat attcatatga tagatggtga 5100 cagagatgtt catgctacta aagaaggtgc ctattttgac aaagctaagg aaaagtcacc 0 ‏ص‎ ‎1311683326 cagatctaat 266801200 acctctittc atatttcttc acatatctga 0 aaaatgttga aagcctaage caggaataaa agaaaagtag agataataat cagttctita 0
م ‎caaccgatgg taattaagct tgtattcaca agacttcatg ccaaattcac tttttageat 5340‏ ‎tatatctaac aaatcaagag aatccttaat attgctgeag tgagtttaaa gtgggttaaa 0‏ ‎gtggecattt gacaatctca tatttgtttt ctctacatgg cttatatgat gtgtgecttc 5460 ©‏ ‎tagggaatga agggaagtgg tgatagagat cagcagcage aggggctttc tittatattt 0‏ ‎tatgtataat ttaatgggct ttaagtcacc actattaaga cttacaaata agcaaatact 0‏ ‎Yo‏ ‎ttcctgatgt gggatggtga aatgetaatg gecattaaat cataaacttg cctagacaaa 0‏ ‎agccaattgg aagaagggag agageagtte tttagaaagt gectttgaga tcaacctcag 0‏ ‎agattcttgg getgattaaa actgcatttg aaaaagattg gttgaagetc tgtgtttatt 5760 ٠‏ ‎tttgtatgtt cttgttttea tttggaactg ggaatgaata ggatttcatt gtgetcaage 0‏ ‎tcetggttte tcatetetgg atagtttcac ctaagetctg getcttaage aggacagatt 0‏ ف ‎cgtaaaacaa gaagcataaa ggagaggtat agectttttt 10 ttttcatttt 0‏ ‎cttctcattt acacctattt ttttaaaaag tatacattta ctaaaatgat gtaataaata 0‏
You acatgttaat agactcaagc tttaccttat gaaattgatg tatttttacc agttatttct 6060 aatgtaacat tgaatatata agatctgaca aatgtatgtt taaacatgaa ttagaagagt 0 tgagaactac cattatgtat agggattctc atagtgtctt ggeecttaat tggaaagttg 6180 © tggcaacttt aaagtacttt ttactgtatg ttataattct ttataactta gagagagaca 0 atggtcactc aaactatgag aactatgaat taggagataa aagtttaaat ttgttgttgt 6300 ١ tttataacag tatgtacaag ttagttttce cttatatatt tacgttttca agttttttaa 0 tctcatcata tacatccata ctctataaaa tgttttatat tcaaagaact gtaaaatect 7 ‏0م‎ ‎aaacattagt tttcactatt gaaattgttt tttaaagata ggcataaata gttgtcctta 6480 ٠ gacttattca tacaaatata gtcatttact tctatgtagt ttgagattct gagagttatt 0 ccaactttat gaagattgat ttcaatgtge ctgctaagtc ctaaaagatt cagaaagaaa 0
Ya atttatatat tattgattta aatatcatcc tttaaatatg ttgtataaca ttcaatatag 6660 tttatgtatc agtgattgta ttttattctg aatgcatgat ctcaagectt aactactata 0
0 atctttttct geccctcaga aattgaataa cctaaccaag atgectttag 668126001 6780 aagtaaatgt aatttcagat ttcagggttt tttttttttc ctctctaagt gttecttcec 6840 tttettetee tgetetecat catgttatgg agaccagtga ggaaccagtg ttaacttggt 6900 © gacaatgtga cagctggtgc tttatctaag cteegtttte tatttcttgg gaatgettta 6960 ttgtggaaac tgcttcagat acttaaattg aatcataact tgettctgta aatigegtaa 10 ١ agacaacaaa ctgattttag tttgaaaagt ttatctttta cttgtaaacc ttgttigcca 10 gitaccttce gaaagetgtg taaagagtta tttttaacaa agtcttaaca atatatgtta 0 ctttttagat actatagaaa ataataaata taacctgtaa accaca 7186 ٠
VY <YY.> ‏اللا‎ # ><
DNA > ١ < ‏ص‎ ‎Homo sapiens > < ‏<..ء)> لا‎ gagcegctcea agatggegee caccgeagte cegeeegecg 0100122556 2008 60
ل ‎tccggecgeg ceteeeggge ceegegttag ggecgecget gecteecteg cegeegeege 120‏ ‎tgecagetga cetgtectgg acgeageata actaacgaag ctgetgeagg atgagaagat 0‏ © ‎ggcagegegg ctgettgeac caccaggecc tgatagttic aagectttca ccectgagte 240‏ ‎actggcaaac attgagaggc geattgctga gagcaagcetc aagaaaccac caaaggecga 300‏ ‎tggcagtcat cgggaggacg atgaggacag caageccaag ccaaacageg acctggaage 360 ٠‏ ‎agggaagagt ttgcctttca tetacgggga catcccccaa ggectggttg cagtteeect 420‏ ‎ggaggacttt gacccatact atttgacgca gaaaaccttt gtagtattaa acagagggaa 0‏ ‎١‏ ‎aactctcttc agatttagtg ccacgectge cttgtacatt ttaagtcctt ttaacctgat 0‏ ‎aagaagaata gctattaaaa ttttgataca ttcagtattt agcatgatca ttatgtgcac 0‏ ‎tattttgacc aactgtgtat tcatgacttt tagtaaccct cctgactggt cgaagaatgt 660 +٠٠‏ ‎ggagtacacg ttcacaggga tttatacatt tgaatcacta gtgaaaatca ttgcaagagg 7/0‏ ‎tttctgcata gatggcttta cctttttacg ggacccatgg aactggttag atttcagtgt 0‏ catcatgatg 2221212128 cagagtttgt aaacctagge aatgtttcag ctctacgcac ١ 0 tttcagggta ctgagggcett tgaaaactat ttcggtaatc ccaggectga agacaattgt 90 ° gggtgccctg attcagtetg tgaagaaact gtcagatgtg atgatcctga cagtgttctg 960 cctgagtgtt tttgecettga tcggactgea getgttcatg gggaaccttc gaaacaagtg 0 tgttgtgtgg cccataaact tcaacgagag ctatcttgaa aatggcacca aaggetttga 1080 ٠ ttgggaagag tatatcaaca ataaaacaaa tttctacaca gttectggea tgetggaace 10 tttactctgt gggaacagtt ctgatgetgg geaatgecca gagggatace agtgtatgaa 1200 ١ agcaggaagg aaccccaact atggttacac aagttttgac acttttaget gggecttctt 1260 ggcattattt cgecttatga cccaggacta ttgggaaaac ttgtatcaat tgactttacg 20 agcagcecggg aaaacataca tgatcttctt cgtettggte atcttigtgg gttetttcta 1380 ٠٠ tetggtgaac ttgatcttgg ctgtggtgoe catggettat gaagaacaga atcaggcaac 1440 actggaggag gcagaacaaa aagaggctga atttaaagca atgttggage aacttaagaa 1500
Yh. geaacaggaa gaggeacagg ctgetgegat ggecacttca geaggaactg tetcagaaga 0 tgecatagag gaagaaggte aagaaggagg gggcteecct cggagcetett ctgaaatcte 0 oe taaactcage tcaaagagtg caaaggaaag acgtaacagg agaaagaaga ggaagcaaaa 0 ggaactetet gaaggagagg agaaagggga tcccgagaag gigtttaagt cagagtcaga 0 agatggcatg agaaggaagg cctttcgget gecagacaac agaataggga ggaaattttc 0 ٠١ catcatgaat cagtcactge 188021602 22260122606 ttecteteee gccacaacag 1860 caagagcagc atcttcagtt tcaggggace tgggcggttc cgagacccgg geteccgagaa 10
Vo tgagttcgeg gatgacgage acagcacggt ggaggagage gaggoccgee gggactecct 1980 0116216666 atcegggece gegagegeeg gageagetac agcggcetaca geggetacag 0
Ccagggeage cgeteetege geatetteee cagectgegg cgeagegtga agegeaacag 2100 ٠ cacggtggac tgcaacggeg tggtgteect categgegge cecggeteee acatcggegg 2160 gegtetectg ccagaggeta caactgaggt ggaaattaag aagaaaggece ctggatctct 2220
111220166 atggaccaat tagectecta cgggeggaag gacagaatca acagtataat 0 gagtgttgtt acaaatacac tagtagaaga actggaagag tctcagagaa agtgeeegee 0 o atgctggtat aaatttgeca acactttect catctgggag tgecaccect actggataaa 0 actgaaagag attgtgaact tgatagttat ggaccctttt gtggatttag ccatcaccat 0 ctgeategte ctgaatacac tgtttatgge aatggageac catcctatga caccacaatt 2520 ٠ tgaacatgtc ttggetgtag gaaatctggt tttcactgga attttcacag cggaaatgtt 0 cctgaagctc atagccatgg atcectacta ttatttccaa gaaggttgga acatttttga 2640
Yo cggatttatt gictcectea gtttaatgga actgagtcta geagacgtgg aggggcttte 0 agtgetgega tetttcegat tgetcegagt cttcaaattg gecaaatect ggeeccacect 2760 gaacatgcta atcaagatta ttggaaattc agtgggtgee ctgggeaacc tgacactggt 2820 ٠ getggecatt attgtettca tetttgecgt ggtggggatg caactctitg gaaaaageta 0
Caaagagtgt gtctgcaaga tcaaccagga ctgtgaactc cctcgetgge atatgecatga 0
7,7 01111160681 160100108 121011162 agtgttgtge ‏مععاعدعع55‎ ttgagaccat 3000 gtgggactgce atggaagtgg caggecaggc catgtgecte attgtcttta tgatggtcat 0 © ggtgattgge aacttggtgg tgctgaacct gtttetggec ttgeteetga getecttcag 0 tgcagacaac ctggctgeca cagatgacga tggggaaatg aacaacctee agatctcagt 3180 gatcegtatc aagaagggtg tggectggac caaactaaag gtgeacgect tcatgcagge 3240 ٠ ccactttaag cagegtgagg ctgatgaggt gaagectetg gatgagttgt atgaaaagaa 0 geccaactgt atcgecaate acaccggtge agacatccac cggaatggtg acttccagaa 0
Vo gaatggeaat ggcacaacca geggeattgg cageagegtg gagaagtaca teattgatga 0 ggaccacatg tccttcatca acaaccecaa cttgactgta cgggtaccea ttgetgtggg 0 cgagtetgac tttgagaacc tcaacacaga ggatgttage agegagtcgg atectgaagg 3540 ٠ cagcaaagat aaactagatg acaccagctc ctctgaagga agcaccattg atatcaaacc 0 agaagtagaa gaggtecctg tggaacagee tgaggaatac ttggatccag atgectgett 00
YY cacagaaggt tgtgtccage ggttcaagtg ctgecaggte aacatcgagg aagggetagg 3720 caagtcttgg tggatectge ggaaaacctg cttecteate gtggageaca actggtttga 3780 ° gaccttcatc atcttcatga ttetgetgag cagtggegece ctggecttcg aggacatcta 0 cattgagcag agaaagacca tccgeaccat cctggaatat getgacaaag tettcaceta 0 tatcttcatc ctggagatgt tgctcaagtg gacagectat ggcttegtea agttcttcac 3960 ٠ caatgectgg tgtiggetgg acttecteat tgtggetgte tetttagtea gecttatage 0 taatgecctg ggetactegg aactaggtge cataaagtee cttaggacce taagagcettt 0
Yo ‏ض‎ gagacccita agagecttat cacgatttga agggatgagg gtgetggtea atgecttggt 0 8886500316 ccetecatea tgaatgtget getggtgtgt cteatettet ggetgatttt 0 cagcatcatg ggagttaact tgtttgcggg aaagtaccac tactgettta atgagacttc 4260 ٠ tgaaatccga tttgaaattg aagatgtcaa caataaaact gaatgtgaaa agcettatgga +0 ggegaacaat acagagatca gatggaagaa cgtgaagatc aactttgaca atgttgggge 0
Ye aggatacctg 2600110112 aagtagcaac cttcaaagge tggatggaca tcatgtatge 0 agctgtagat tcccggaage ctgatgagea gectaagtat gaggacaata tetacatgta 4500 ° catctatttt gtcatcttca teatcttcgg ctecttcttc accetgaace tgttcattgg 0 tgtcatcatt gataacttca atcaacaaaa gaaaaagttc ggaggtcagg acatcttcat 0 gaccgaagaa cagaagaagt actacaatgc catgaaaaag ctgggetcaa agaagccaca 4680 ٠ gaaacctatt cccegecect tgaacaaaat ccaaggaate gtetttgatt ttgtcactca 0 gcaagccttt gacattgtta tcatgatgct catctgectt aacatggtga caatgatggt 0 yo ggagacagac actcaaagca agcagatgga gaacatcctc tactggatta acctggtgtt 0 tgttatctte ttcacctgtg agtgtgtget caaaatgttt gegttgagge actactactt 0 caccattgge tggaacatct tegacttegt ggtagtcate ctetceattg tgggaatgtt 4980 ٠ cctggeagat ataattgaga aatactttgt ticcccaace ctattcegag teatecgatt 0 ggeceegtatt gggegeatet tgegtetgat caaaggegee aaagggatte gtaccetget 5100
Yio ctttgectta atgatgtect tgectgeect gttcaacate ggecttetge tettectggt 0 0818116816 tictccattt ttgggatgtce caattttgea tatgtgaage acgaggetgg 0 ° tatcgatgac atgttcaact ttgagacatt tggcaacage atgatctgee tgtttcaaat 0 cacaacctea getggtiggg atggeetget getgeecate ctaaacegee cecctgactg 0 cagcctagat aaggaacace cagggagtgg ctttaaggga gattgtggga accectcagt 5400 ٠ gggcatctic tictttgtaa getacatcat catctcttte ctaattgteg tgaacatgta 0 cattgccate atcetggaga acttcagtgt agecacagag gaaagtgcag accctetgag 0 yo tgaggatgac tttgagacct tctatgagat ctgggagaag ttcgaccceg atgecaccca 0 gttcattgag tactgtaage tggeagactt tgeagatgee ttggageate ctctecgagt 0 geceaageee aataccattg ageteatege tatggatetg ccaatggtga geggggatcg 5700 ٠ 0816080186 ttggacatcec ttittgectt caccaagegg gtectgggag atagcgggga 5760 gttggacatc ctgeggeage agatggaaga geggttegtg geatccaate cttccaaagt 5820
اف ‎gicttacgag ccaatcacaa ccacactgeg 120603282 gaggaggtat ctgeagtggt 0‏ ‎cctgeagegt gectaceggg gacatttgge aaggegggge tteatctgea aaaagacaac 50‏ ‎o‏ ‎tictaataag ctggagaatg gaggeacaca ccgggagaaa aaagagagea ccecatctac )0‏ ‎agecteccte cegtectatg acagtgtaac taaacctgaa aaggagaaac agcageggge 6060‏ ‎agaggaagga agaagggaaa gagccaaaag acaaaaagag gtcagagaat ccaagtgtta 6120 ٠‏ ‎gaggagaaca aaaattcagt attatacaga tctaaaactc gcaagtgaaa gattgtttac 6180‏ ‎aaacttcctg aatattatca atgcagaaca getgtggaga ctctaacctg aagatctata 0‏ ‎Vo‏ ‎ccaaacgtcg tetgettace acgtaacaca getgeatcett gageagtgac ctgecaaggg 0‏ ‎caaaggacce cgetcectag acttacagat tttetaatge ttgggeaggt ggttactgea 6360‏ ‎tgticcacat cagtcaatge aacttaggac aaaactaacc agatacagaa acagaagaga 6420 ٠‏ ‎ggetgeeggg accagceatat ttecgttgea gecaaatgga tittattttt teattttatt 0‏ ‎gattctcaga agcagaaage atcactttaa aagttegttt gttcatgcaa actatatttg 0‏ cattcttaca ttagttaage taagcagcaa aaagaaaaca cacacacaca ctcacattta 0 geccatgtca tttaattgte agtttetttg acataaageg catcttetee acatgggett )0 ° cacgtggttt ggagatgget gogogaaaac aatcaggttt cttcaggetg aggaggactt 0 getcaggeceg attccaaaca ttgtgetegt tecaatgegta gaaatgattt geatgatgge 0 atgecgtgat cagaagtcat geatgagatc catacaccac aggacactac taatctagtc 6840 ٠ ccttgeactg ggteagectt tggacaggac ceageectge accgtteact gtatttggag 6900 aaaatggtaa gagttccata ccggcetacaa ttetttgagt tettaaaagt ccttcataca 0
Vo ccttctgggt agggaaacaa ccaactaatt gactaacace accaacaaca aaaaacaaac 0
Cccaatccaac aagcagatgg atcegttgeg tgtatatgtt taacagacat ctetaacata 0 cagcceattgt tgeacatttt geaagatgaa ctatttaatg ctgetetgtg tecagtacat 7140 ٠ gggggagact ttgatcceaa atggettgta ctatttatgt cactgtaaaa ccaaatccta 0 gggctaaaaa aaaaa 7215
أ ‎A <YY.>‏ ‎>7١١<‏ 9771 ‎DNA <Y\)Y> oo‏ ‎Homo sapiens <Y\Y>‏ ‎A <g>‏ ‎cggggctgct acctecacgg gegegeectg gecaggagggg cgcagtetge ttgcaggegg 60‏ ‎١‏ ‎tegecagege tecageggeg getgteggct ttecaattee gecagetegg ctgaggetgg 0‏ ‎getagectgg gtgecagtgg ctgetagegg caggegtece ctgageaaca ggageecaga 0‏ ‎gaaaaagaag cagceectgag agagegeegg ggaaggagag gecegegece tetectggag 240 ٠‏ ‎ccagattctg caggtgeact gggtgggeat gatcggeggg ctaggttgea agectettat 0‏ ‎gtgaggagcet gaagaggaat taaaatatac aggatgaaaa gatggcaatg ttgcctccce 30‏ ف ‎caggacctca 5280111216 catttcacaa 300821011 tgeccteatt gaacaacgca 0‏ ‎tigctgaaag aaaatcaaag gaacccaaag aagaaaagaa agatgatgat gaagaagccc 0‏
1,4 caaagccaag cagtgacttg 52820128508 aacagetgec cttcatctat ggggacatte 0 ctececggeat ggtgteagag cecetggagg acttggacec ctactatgea gacaaaaaga 600 ctttcatagt attgaacaaa gggaaaacaa tcttccgttt caatgecaca cetgetttat 660 ٠ atatgctttc tectttcagt cetctaagaa gaatatctat taagatttta gtacactect 0 tattcagcat gctcatcatg tgeactattc tgacaaactg catatttatg accatgaata 0 "١ acccaccgga ctggaccaaa aatgtcgagt acacttttac ‏لمدعتطاعة المتمتمدعع1‎ 0 cacttgtaaa aatccttgea agaggcttet gtgtaggaga attcactttt cticgtgace 0 cgtggaactg getggatttt gtegteattg tttttgegta tttaacagaa tttgtaaacc 960 ٠١ taggcaatgt ttcagetett cgaactttca gagtattgag agetttgaaa actatttctg 1020 taatcccagg cctgaagaca attgtagggg ctttgatcca gicagtgaag aagctttctg 1080 7 atgtcatgat cctgactgtg ttetgtetga gtgtgtttge actaattgga ctacagetgt 10 tcatgggaaa cctgaageat aaatgttttc gaaattcact tgaaaataat gaaacattag 1200
YY. aaagcataat gaatacccta gagagtgaag aagactttag aaaatatttt tattacttgg 0 aaggatccaa agatgctcte ctttgtggtt tcagcacaga ttcaggteag tgtecagagg 0 ggtacacctg tgtgaaaatt ggeagaaace ctgattatgg ctacacgage tttgacactt 1380 ه٠‎ tcagetggge cttettagec ttgtttagge taatgaccea agattactgg gaaaaccttt 0 accaacagac getgegtget getggeaaaa cctacatgat cttetttgte gtagtgattt 0 ٠١ tectgggctc ctittatcta ataaacttga tectggetgt ggttgecatg geatatgaag 0 aacagaacca ggcaaacatt gaagaagcta aacagaaaga attagaattt caacagatgt 1620 tagaccgtct taaaaaagag caagaagaag ctgaggcaat tgcageggea geggetgaat 1680 ٠ atacaagtat taggagaagc agaattatgg gectctcaga gagttcttct gaaacatcca 0 aactgagetc taaaagtget aaagaaagaa gaaacagaag aaagaasaag aatcaaaaga 1800
Y. agctctccag tggagaggaa aagggagatg ctgagaaatt gtcgaaatca gaatcagagg 1860 acagcatcag aagaaaaagt ttccaccttg gtgtcgaagg geataggega geacatgaaa 0 agaggtigtc tacccceaat cagteaccac tcageatteg tggetecttg ttttetgcaa 0 ggcgaageag cagaacaagt ctttttagtt tcaaaggcag aggaagagat ataggatctg 2040 agactgaatt tgccgatgat gagcacagea tttttggaga caatgagage agaagggget 2100 © cactgtttgt gececacaga ccccaggage gacgeageag taacatcage caagecagta 0 ggteeecace aatgetgeeg gtgaacggga aaatgeacag tgetgtggac tgeaacggtg 0 ٠١ 182510126601 ggttgatgga cgetcagece 1812012666 caatggacag ctictgecag 0 agggeacgac caatcaaata cacaagaaaa ggcegttgtag ttectatetc ctttcagagg 0 atatgctgaa tgatcccaac ctcagacaga gagcaatgag tagagcaage atattaacaa 2400 ٠ 2620131888 agaacttgaa gagtccagac aaaaatgtce accttggtgg tacagatttg 0
Cacacaaatt cttgatctgg aattgetcte catattggat aaaattcaaa aagtgtatct 0 ‏ف‎ ‎attttattgt aatggatcet 118122816 ttgcaattac catttgeata gtittaaaca 0 caftatitat ggctatggaa caccacccaa tgactgagga attcaaaaat gtacttgeta 2640
YYY taggaaattt ggtctttact ggaatctttg cagetgaaat ggtattaaaa ctgattgceca 0 tggatccata tgagtatttc caagtagget ggaatatttt tgacagectt attgtgactt 0 taagtttagt ggagctcttt ctagcagatg tggaaggatt gtcagttctg cgatcattca 2820 © gactgctecg agtcttcaag ttggeaaaat cctggecaac attgaacatg ctgattaaga 0 tcatiggtaa ctcagtaggg getctaggta acctcacctt agtgttggee atcategtet 2940 ١ teatttttge tgtggtcgge atgeagctet ttggtaagag ctacaaagaa tgtgtctgeca 0 agatcaatga tgactgtacg ctcccacggt ggeacatgaa cgacttette cactecttee 3060 tgattgtgtt ccgegtgetg tgtggagagt ggatagagac catgtgggac tgtatggagg 3120 ‏د‎ ‎tegetggtea agcetatgtge cttattgtit acatgatggt catggtcatt ggaaacctgg 0 tggtcctaaa cctatttetg gecttattat tgagetcatt tagttcagac tttacag 3240 ١ caattgaaga agaccctgat 2620108002 tccagattge agtgactaga attaaaaagg 0 gaataaatta tgtgaaacaa accttacgtg aatttattct aaaagcattt tccaaaaage 0
77 ض ‎caaagatttc cagggagata agacaagcag aagatctgaa tactaagaag gaaaactata 3420‏ ‎tttctaacca tacacttget gaaatgagca aaggtcacaa tttcctcaag gaaaaagata 0‏ ‎aaatcagtgg ttttggaage agegtggaca aacacttgat ggaagacagt gatggtcaat 3540 ©‏ ‎catttattca caatcccage ctcacagtga cagtgecaat tgeacetggg gaatcegatt 0‏ ‎tggaaaatat gaatgctgag gaacttagea gtgattcgga tagtgaatac agcaaagtga 0‏ ‎١‏ ‎gattaaaccg 5163320122 tcagagtgea geacagttga taacectttg cetggagaag 0‏ ‎gagaagaagce agaggctgaa cctatgaatt ccgatgagee agaggectgt ttcacagatg 0‏ ‎gttgtgtacg gaggttctca tgctgecaag ttaacataga gtcagggaaa ggaaaaatct 3840 Vo‏ ‎ggtggaacat caggaaaace tgetacaaga ttgttgaaca cagttggttt gaaagettca 0‏ ‎ttgtcetcat gatcctgete ageagtggtg cectggcettt tgaagatatt tatattgaaa 0‏ ف ‎ggaaaaagac cattaagatt atcctggagt atgcagacaa gatcttcact tacatcttca 0‏ ‎tictggaaat gcttctaaaa tggatageat atggttataa aacatatttc accaatgect 0‏ ggtgttgget 52811162018 attgttgatg ttctttggt tactttagtg gcaaacactc 4140 ttggctactc agatcttgge cccattaaat cecttcggac actgagagct ttaagaccte 0 taagagcctt atctagattt gaaggaatga gggtegttgt gaatgeacte ataggagcaa 4260 ه٠‎ 110116021 catgaatgtg ctacttgtgt gtettatatt ctggetgata ttcageatca 0 tgggagtaaa titgtttgct ggcaagttct atgagtgtat taacaccaca gatgggtcac 0
Ya ggtttcctge aagtcaagtt ccaaatcgtt ccgaatgttt tgeccttatg aatgttagte 0 aaaatgtgcg atggaaaaac ctgaaagtga actttgataa tgtcggactt ggttacctat 0 ctetgettca agttgeaact tttaagggat ggacgattat tatgtatgea geagtggatt 4560 ٠ ctgttaatgt agacaagcag cccaaatatg aatatagect ctacatgtat atttattttg 0 tegtctttat catctttggg tcattcttca ctttgaactt gttcattggt gtcatcatag 0
Ye ataatttcaa ccaacagaaa aagaagcttg gaggtcaaga catctttatg acagaagaac 0 agaagaaata ctataatgea atgaaaaagc tggggtccaa gaagecacaa aagecaattc 0
Yvo ctcgaccagg gaacaaaatc caaggatgta tatttgacct agtgacaaat caagectttg 0 atattagtat catggttctt atctgtctca acatggtaac catgatggta gaaaaggagg 0 gtcaaagtca acatatgact gaagttttat attggataaa tgtggttttt ataatccttt 4980 © tcactggaga atgtgtgeta aaactgatct cectcagaca ctactactte actgtaggat ) 0 ggaatatttt tgattttgtg gttgteatta tetccattgt aggtatgttt ctagetgatt 0 6" tgattgaaac gtattttgtg tcecctacee tgttcegagt gatecgtett gccaggattg 0 gecgaatcct acgtetagte aaaggageaa aggggateeg cacgetgete tttgetttga 10 tgatgtecet tectgegttg tttaacateg gectectget cttectggte atgtteatct 5280 Ye 26800681611 tggaatgtce aactttgect atgttaaaaa ggaagatgga attaatgaca 0 tgticaatit tgagaccttt ggcaacagta tgatttgect gttccaaatt acaacctetg 0 ‏ف‎ ‎ctggetggga tggattgeta geacctatte ttaacagtaa gecaccegac tgtgacccaa 0 aaaaagtica tcctggaagt tcagttgaag gagactgtgg taacccatct gttggaatat 0 tctactttgt tagttatatc atcatatcct tcetggttgt ggtgaacatg tacattgecag 0 tcatactgga gaattttagt gttgccactg aagaaagtac tgaacctctg agtgaggatg 0 actttgagat gttctatgag gtttgggaga agtttgatce cgatgegace cagtttatag 5700 ٠ agttctctaa actctctgat ‏ا‎ ceetggatec tectcttete atagcaaaac ‏هه‎ ‎ccaacaaagt ccagcteatt gecatggate tgeccatggt tagtggtgac cggatecatt 0 ١ gtcttgacat cttatttget tttacaaage gtgttttggg tgagagtgge gagatggatt 0 ctettcgttc acagatggaa gaaaggttca tgtctgeaaa tecttccaaa gtgtectatg 5940 aacccatcac aaccacacta aaacggaaac aagaggatgt gtetgetact gteattcage 6000 Ye gtgcettatag acgttaccge ttaaggcaaa atgtcaaaaa tatatcaagt atatacataa )0 aagatggaga cagagatgat gatttactca ataaaaaaga tatggctttt gataatgtta 6120 ٠ atgagaactc aagtccagaa aaaacagatg ccacttcate caccacctct ccaccttcat 6180 atgatagtgt aacaaagcca gacaaagaga aatatgaaca agacagaaca gaaaaggaag 6240
بالل ‎acaaagggaa agacagcaag gaaagcaaaa aatagagctt catttttgat atattgttta 0‏ ‎cagcetgtga aagtgattta tttgtgttaa taaaactctt ttgaggaagt ctatgccaaa 0‏ ٠ه‏ 6420 ‎atccttttta tcaaaatatt ctcgaaggca gtgcagteac taactctgat ttcctaagaa‏ ‎aggtgggcag cattagcaga tggttatttt tgcactgatg attctttaag aatcgtaaga 6480‏ ‎gaactctgta ggaattattg attatagcat acaaaagtga ttcagttttt tggtttttaa 0‏ ‎y‏ ‎taaatcagaa gaccatgtag aaaactttta catctgectt gtcatctttt cacaggattg 0‏ ‎taattagtct tgtttcccat gtaaataaac aacacacgca tacagaaaaa tctattattt 6660‏ ‎atctattatt tggaaatcaa caaaagtatt tgeettgget ttgcaatgaa atgettgata 6720 ٠‏ ‎gaagtaatgg acattagtta tgaatgttta gttaaaatgc attattaggg agettgactt 6780‏ ‎tttatcaatg tacagaggtt attctatatt ttgaggtgct taaatttatt ctacattgca 6840‏ ‎Y.‏ ‎tcagaaccaa tttatatgtg cctataaaat gccatgggat taaaaatata tgtaggetat 0‏ ‎tcatttctac aaatgttttt cattcatctt gactcacatg ccaacaagga taagacttac 0‏
YYA ctttagagta ttgtgtttca tagectttct tctttcatat ccctttttgt tcatagaata 0 accacagaac ttgaaaaatt attctaagta catattacac tcctcaaaaa aaacaaagat 0 aactgagaaa aaagttattg acagaagttc tatttgctat tatttacata gectaacatt 7140 © tgactgtgct geccaaaata ctgataatag tetettaaac tettttgtea aattttectg 0 ctttettatg cagtattgtt tagtcatect ttegetgtaa geaaagttga tgaaatcett 0 ١ cctgatatge agttagttgt ttgaccacgg tacatacttg agcagataat aacttgggea 0 cagtatttat tgcatcactt gtatacaatc ccgtgtttgg caagctttca aatcatgtaa 0 tatgacagac tttacacaga tatgtgttta gtatgaataa aaaagcattg aaatagggat 7440 ٠١ tcttgecaac ttgetetett gecaccaact tactttecta aattatggaa gtaatetttt 0 ttggatatac ttcaatgtat acaatgagga agatgtcacc ttctccttaa aattctatga 0
Y. tgtgaaatat attttgcetc aatcaacaca gtaccatggg cttctaattt atcaagcaca 0 tattcatttt gcattagctg tagacatcta gttttttgaa aacacctatt aatagtaatt 0 tgaaaagaaa taaccataat gctttttttc gtgagtttat ttcaggaata tgagatcttt 0 ctictataaa gttattcatg cacaggcaaa aattgagcta cacaggtaga atgtagtttt 7800 acttagaaga titttgtggg aggttttgaa gcaaatatat aaaacaactt tcactaattt 7860 © gctticcata tttaaaaaat aataaattac atttatataa taaatgttta aagcacatat 0 ttittgttgt tetggcaatt taaaaagaaa gaggatttaa acgtacctat agaaacaaag 0 ١ atttatggtt aaagaatgag atcagaagtc tagaatgttt ttaaattgtg atatatttta 0 caacatccgt tattactttg agacatttgt cctaatctac gtataaaact caatctaggg 0 ctaaagatte tttataccat cttaggttca ttcatcttag getatttgaa ccacttttta 8160 ٠٠ atttaatatg aaagacacca tgcagtgttt tccgagacta catagatcat tttatcacat 0 acctaccaag cctgttggaa ataggttttg ataatttaag tagggaccta tacaaaatat 0
Y. attacattta tcagattttt aaatacattc aattaagaat ttaacatcac cttaaatttg 0 aattcaatct accgttattt caaactcaca aatataactg cattatgaat acttacataa 8400
YY. tgtagtaaga caagatgttt gacaggttcg tgtgtaattt tctattaatg tttttacatt 8460 gecttgtttt tatgtaaaat aaaaaatatg ggcaactggt ttgttaacaa cacaatttct 0 tcttageatt tcaaaaatat atataaagtt gtictttttc ctatttcatg aactatgttt 8580 © ttttttaaaa taacatggtt aagttttata tatatttacg tttgtttcag gaatgtctac 0 ttgtgacttt ttatcaatta aaaataatat ttggaagaaa gagcttatta agtataaget 0 ١ tgaagtaaaa 1102060101 ctttccatgt agattactgt ttgtactgat ggtttcacce 0 ttcagaaggc actgtcatat taatatttaa attttataat cgetgaactt attacaccca 8820 acaatacaga aaggcagtta cactgaagaa cttaacttag aataaaatgg aagcaaacag 8880 Ve gitttctaaa aactttttta agtgaccagg tetegetetg tcacccagge tagagtgeaa 0 tggcatgatc atagctctet geagectcaa ctetgggete aageaaccet cetgeetcag 0 ١ ccteccaagt agetaagact acaggtacat gecaccatge ctggetaata tttaaatttt 0 tgtagataag gggtettget atgttgecea ggetagtcte aaactectgg cttcaagtgt 9120
Yr tectactgte atgacctgee aacatgetgg ggttacagge atgagecace atgeccccaaa 0 caggtttgaa cacaaatctt tcggatgaaa attagagaac ctaattttag ctttttgata 0 gttacctagt ttgcaaaaga tttgggtoac ttgtgagctg tttttaaatg ctgattgttg 9300 © aacatcacaa cccaaaatac ttagcatgat tttatagagt tttgatagcet ttattaaaaa 9360 gagtgaaaat aaaatgcata tgtaaataaa gcagttctaa atagctattt cagagaaatg 0 ١ ttaatagaag tgctgaaaga agggccaact aaattaggat ggecagggaa ttggectggg 0 tttaggacct atgtatgaag gccaccaatt ttttaaaaat atctgtggtt tattatgtta 9540 ttatcttctt gaggaaaaca atcaagaatt geticatgaa aataaataaa tagccatgaa 9600 Vo tatcataaag ctgtttacat aggattcttt acaaatttca tagatctatg aatgctcaaa 0 atgtttgagt ttgccataaa ttatattgta gttatattgt agttatactt gagactgaca 9720 ٠١ cattgtaata taatctaaga ataaaagtta tacaaaataa aaaaaaaaaa a 9771 1 <YY.>
YYY
‏لاه‎ ><
DNA <Y\Y>
Homo sapiens >< q < 0 a> 2 2188881166 ccattggate cctcgaaact aacaacttee gtegctttac tccggagtea 60 ctggtggaga tagagaagca aattgctgee aagcagggaa caaagaaage cagagagaag 0 catagggagce agaaggacca agaagagaag cctcggeece agetggactt gaaagecetge 180 ٠١ 2266280186 ccaagttcta tggtgagete ccageagaac tgategggga gecectggag 10 gatctagatc cgttctacag cacacacegg acatttatgg tgctgaacaa agggaggace 300 ١١ 2116060685 ttagtgecac tegggecctg tggetattea gtectttcaa cetgatcaga 0 agaacggcca tcaaagtgtc tgtccacteg tggttcagtt tatttattac ggteactatt 0 ttggttaatt gtgtgtgcat gacccgaact gaccticcag agaaaattga atatgtctte 480 ٠ actgtcattt acacctttga agccttgata aagatactgg caagaggatt ttgtctaaat 0 gagttcacgt acctgagaga tccttggaac tggetggatt ttagegteat tacectggea 0 tatgttggca cagcaataga tcteegtggg atctcaggece tgeggacatt cagagttctt 0 agagcattaa aaacagtttc tgtgatccea ggectgaagg teattgtggg ggecctgatt 720 ° cactcagtga agaaactggc tgatgtgacc atcctcacca tettetgect aagtgttttt 0 gecttggtgg ggetgeaact cticaaggge aacctcaaaa ataaatgtgt caagaatgac 0 atggctgtca atgagacaac caactactca tctcacagaa aaccagatat ctacataaat 900 ٠ aagcgaggea cttetgaccee cttactgtgt ggeaatggat ctgactcagg ccactgeecct 0 gatggttata tctgecttaa aacttctgac aacceggatt ttaactacac cagetttgat 0 ١ teetttgett gggettteet cteactgtte cgecteatga cacaggatte ctgggaacge 0 ctctaccage agaccctgag gacttctggg aaatctata tgatcttttt tgtgctcgta 1140 atcttcetgg gatctticta cctggtcaac ttgatcttgg ctgtagtcac catggegtat 1200 ٠ gaggagceaga accaggeaac cactgatgaa attgaagcaa aggagaagaa gttccaggag 0 geectegaga tgetecggaa ggageaggag gtgetageag cactagggat tgacacaace 0
YY tetetceact cccacaatgg atcaccttta acctccaaaa atgecagtga gagaaggeat 1380 agaataaagc caagagtgtc agagggctce acagaagaca acaaatcace ccgetetgat 1440 ‏م‎ ccttacaacc agegeaggat gtettttcta ggeetcgect ctggaaaacg cegggetagt 0 catggcagtg tgttccattt ccggteeect ggecgagata tetcacteee tgagggagte 0 acagatgatg gagtctttcc tggagaccac gaaagcecate ggggcetctet getgetgggt 1620 ٠ gggggtgctg gecageaagg cecectecet agaageccte ttectcaace cageaaccet 60 gactccagge atggagaaga tgaacaccaa ccgecgeccea ctagtgaget tgecectgga 1740
Vo getgtegatg teteggeatt cgatgeagga caaaagaaga ctttcttgte ageagaatac 10 ttagatgaac ctttccggge ccaaagggca atgagtgttg tcagtatcat aaccteegte 10 cttgaggaac tcgaggagtc tgaacagaag tgcccaccct gettgaccag cttgtetcag 1920 ٠ aagtatctga tetgggattg ctgeeccatg tgggtgaage tcaagacaat tetetttggg 0 cttgtgacgg atccctttge agagceteace atcaccttgt geatcgtggt gaacaccate 0
Yro ttcatggceca tggageacca tggeatgage cctaccttcg aagecatget ccagatagge 0 aacatcgtct ttaccatatt ttttactget gaaatggtct tcaaaatcat tgecttcgac 2160 2 ccatactatt atttccagaa gaagtggaat atctttgact gcatcatcgt cactgtgagt 2220 ctgctagage tgggegtggc caagaaggga ageetgtetg tgetgeggag cttecgettg 0 ctgegegtat tcaagetgge caaatcetgg cccaccttaa acacactcat caagatcate 2340 ٠ ggaaactcag tgggggcact ggggaaccte accatcatce tggecatcat tgtetttgte 0 tttgetetgg ttggcaagea getectaggg gaaaactace gtaacaaccg aaaaaatatc 0
Vo tecgegeceee atgaagactg geececgetgg cacatgeacg acttetteca ctetttecte 0 attgtcttce gtatectctg tggagagtgg attgagaaca tgtgggcctg catggaagtt 2580 ggccaaaaat ccatatgect catcctttte ttgacggtga tggtgctagg gaacctggtg 2640 ٠ gtgcttaacc tgtteatcge cetgetattg aactetttca gtgetgacaa cetcacagee 0 ccggaggacg atggggaget gaacaacctg caggtggecce tggeacggat ccaggtettt 2760
Yr ggccatcgta ccaaacagge tetttgeage ttettcagea ggtectgeee atteccecccag 0 cccaaggceag agectgaget ggtggtgaaa cteccactet ccagetccaa ggetgagaac 50 ° cacattgctg ccaacactge cagggggage tetggaggge tccaagetce cagaggecee 0 agggatgagce acagtgactt catcgctaat ccgactgtgt gggtctetgt geccattget 3000 gaggotgaat ctgatcttga tgacttggag gatgatggte ggoaagatge tcagagettc 3060 ٠ cagcaggaag tgatccccaa aggacageag gageagetge agecaagtcga gaggtgtggg 3120 gaccacctga cacccaggag cccaggeact ggaacatctt ctgaggacct ggetccatee 10 yo ctgggtgaga cgtggaaaga tgagtetgtt cctcaggtee ctgetgaggg agtggacgac 3240 acaagctcct ctgagggeag cacggtggac tgectagate ctgaggaaat cetgaggaag 10 atccctgage tggeagatga cctggaagaa ccagatgact gettcacaga aggatgeatt 3360 ٠٠ cgccactgte cetactgean actggatacc accaagagtc catgggatgt gggctggcag 10 gtgcgeaaga cttgetaceg tatcgtggag cacagetggt ttgagagett catcatcttc 0
YYv atgatcctge tcageagtgg atctctggec tttgaagact attacctgga ccagaagece 0 acggtgaaag ctttgetgga gtacactgac agggtcttca cctttatctt tgtgttcgag 0 ° atgctgctta agtgggtggc ctatggettc aaaaagtact tcaccaatge ctggtgetge 3660 ctggacttce tcattgtgaa tatctcactg ataagtctca cagecgaagat tetggaatat 3720 tctgaagtgg cteccatcaa ageccttcga acccttegeg ctetgeggee actgeggget 3780 ٠ ctttctcgat ttgaaggeat gegggtggte gtggatgeee tggtgggcge cateccatce 0 atcatgaatg tcctcetegt ctgecteate ttetggetea tettcageat catgggtgtg 0
Yo aacctcttcg cagggaagtt ttggaggtgc atcaactata ccgatggaga gttttcectt 0 gtacctttgt cgattgtgaa taacaagtct gactgcaaga ttcaaaacte cactggecage 0 1011-1658 tcaatgtgaa agtcaacttt gataatgttg caatgggtta ccttgeactt 4080 ٠ ctgcaggtgg caacctttaa aggctggatg gacattatgt atgcagetgt tgattccegg 0 gaggtcaaca tgcaacccaa gtgggaggac aacgtgtaca tgtatttgta cttgtcatc 0 ttcatcattt ttggaggctt cttcacactg aatctctttg ttggggtcat aattgacaac 0 ttcaatcaac agaaaaaaaa gttagggggc caggacatct tcatgacaga ggagcagaag 0 0 aaatactaca atgccatgaa gaagttgggc tccaagaage cccagaagec catcccacgg 0 ccectgaaca agttccaggg ttttgtettt gacatcgtga ccagacaage tittgacatc 0 accatcatgg tcctcatctg cctcaacatg atcaccatga tggtggagac tgatgaccaa 4500 ٠ agtgaagaaa agacgaaaat tctgggcaaa atcaaccagt tetttgtgge cgtcttcaca 0 ggcgaatgtg tcatgaagat gttcgetitg aggeagtact acttcacaaa tggetggaat 0
Vo gtgtttgact tecattgtggt ggttctctce attgegagec tgatttttte tgecaattett 4680 aagtcacttc aaagttactt ctccccaacg ctettcagag tcatcegecet ggeccgaatt 0 ggecgeatce tcagactgat ccgageggec aaggggatee geacactget ctttgeecte 4800 ٠ atgatgtccc tgectgecct cttcaacate gggetgttge tattecttgt catgttcate 0 tactctatct tcggtatgtc cagcttteee catgtgaggt gggaggetgg catcgacgac 0 atgttcaact tccagacctt cgecaacage atgetgtgec tettccagat taccacgteg 4980 gecggetggg atggectect cageeccate ctcaacacag ggccccccta ctgtgacece 0 ° aatctgceca acagcaatgg caccagaggg gactgtggga geceagecgt aggeatcate 10 ttcttcacca cctacatcat catctccttc ctecatcatgg tcaacatgta cattgeagtg 0 attctggaga acttcaatgt ggccacggag gagagcactg ageccctgag tgaggacgac 5220 ٠ tttgacatgt tctatgagac ctgggagaag tttgacccag aggecactca gtttattace 0 ttttctgete tetcggactt tgeagacact ctetetggte cectgagaat cccaaaacee 0
Vo aatcgaaata tactgatcca gatggacctg cctttggtee ctggagataa gatccactge 0 ttggacatec tttttgettt caccaagaat gtectaggag aatccgggga gttggattect 5460 ctgaaggcaa atatggagga gaagtttatg gcaactaate tttcaaaatc atcctatgaa 5520 ٠ ccaatagcaa ccactctceg atggaagcaa gaagacattt cagecactgt cattcaaaag 0 gectategga getatgtget geaccgetee atggcactct ctaacaccce atgtgtgeece 5640
Yi. agagctgagg aggaggctge atcactccca gatgaaggtt ttgttgeatt cacagcaaat 0 gaaaattgtg tactcccaga caaatctgaa actgcttctg ccacatcatt cccacegtce 50
Qo tatgagagtg tcactagagg ccttagtgat agagtcaaca tgaggacatc tagctcaata 5820 caaaatgaag atgaagccac cagtatggag ctgattgece ctgggeccta gtga 5874 ١
Yo >١أ٠١<‎ 1 Ove > Y ١ ١ >
DNA ‏؟>‎ ١<
Homo sapiens <Y)Y> yo ١ ٠ < $ > tcctgetata cccacagtgg tggteatcte ttctgatett cacagecaat cageteccaa 60 ggeeectgac ctcageteag cttttgtaga tecttatgac accatecttt aagactggaa 120
Ya tectagggea 2201211118 ttccegecte ctgaggectt tetgaggate tgtggettgt 0 ctctgtcctg agggtgaaga tggatgacag atgetaccca gtaatctttc cagatgageg 0
Yi gaatttccge ccctteactt cegactetet ggetgeaatt gagaagegga ttgecatcca 0 aaaggagaaa aagaagicta aagaccagac aggagaagta ccccagecte ggeetcaget 0 tgacctaaag gectccagga agttgeccaa getetatgge gacatteete gtgagetcat 420 © aggaaagcct ctggaagact tggacccatt ctaccgaaat cataagacat ttatggtgtt ~~ 480 aaacagaaag aggacaatct accgettcag tgecaageat geettgttea tttttgggee 540 ١ tttcaattca atcagaagtt tagccattag agtctcagtc cattcattgt tcageatgtt 0 cattatcggc accgttatca tcaactgegt gttcatgget acagggectg ctaaaaacag 0 caacagtaac aatactgaca ttgcagagtg tgtcttcact gggatttata tttttgaage 720 ٠ titgattaaa atattggcaa gaggtttcat tctggatgag ttttctttce ticgagatcc 0 atggaactgg ctggactcca ttgtcattgg aatagcgatt gtgtcatata ttccaggaat 0
Ys caccatcaaa ctattgecce tgegtacctt cegtgtgttc agagetttga aageaatttc 900 agtagtttca cgtctgaagg teategtggg ggecttgeta cgetetgtga agaagetggt - 0
١ caacgtgatt atcctcacct tettttgeet cageatcettt geectggtag gtcageaget 10 cttcatggga agtctgaacc tgaaatgcat ctcgagggac tgtaaaaata tcagtaaccc 0 ggaagcttat gaccattget ttgaaaagaa agaaaattca cctgaattca aaatgtgtgg 1140 © catctggatg ggtaacagtg cctgttccat i tgtaagcaca ccaaaattaa 0 tcctgactat aattatacga attttgacaa ctttggetgg tettttcttg ccatgttceg 0 ١ gctgatgace caagattcct gggagaagcet ttatcaacag accctgegta ctactggget 0 ctactcagtc ttcttcttca ttgtggtcat tttectggge tecttetace tgattaactt 1380 aaccctggct gttgttacca tggeatatga ggagcagaac aagaatgtag ctgcagagat 1440 Ye agaggccaag gaaaagatgt ttcaggaage ccageagetg ttaaaggagg aaaaggagge 0 tctggttgee atgggaattg acagaagttc acttacttce cttgaaacat catattttac 10 ‏فل‎ ‎cccaaaaaag agaaagctct ttggtaataa gaaaaggaag tectictttt tgagagagtc 0 tgggaaagac cagectectg ggtecagattc tgatgaagat tgecaaaaaa agecacaget 10 viv cctagagcaa accaaacgac tgtcccagaa tctatcactg gaccactttg atgageatgg 1740 agatcctetc caaaggeaga gagcactgag tgetgtcage atcctcacca tcaccatgaa 0 ggaacaagaa aaatcacaag agccttgtct cccttgtgga gaaaacctgg catccaagta 1860 ه٠‎ cctegtgtgg aactgttgee cccagtgget gtgcgttaag aaggtectga gaactgtgat 1920 gactgacccg tttactgage tggccatcac catctgeatc atcatcaaca ctgtcttctt 1980
Ve ggccatggag catcacaaga tggaggccag tittgagaag atgttgaata tagggaattt 0 ggttttcact agcattttta tagcagaaat gtgectaaaa atcattgege tegatcecta 2100 ccactacttt cgecgaggcet ggaacatttt tgacagceatt gttgetette tgagttttge 2160 ٠ agatgtaatg aactgtgtac ttcaaaagag aagetggeca ttcttgegtt cettcagagt 10 getcagggte ttcaagttag ccaaatectg gecaactttg aacacactaa ttaagataat 2280 ‏ف‎ ‎cggcaactct gtcggagecce ttggaagect gactgtggte ctggteattg tgatctttat 0 tttctcagta gttggeatge agetttttgg cegtagetic aattcccaaa agagtccaaa 40 vit actctgtaac ccgacaggece cgacagtcte atgtttacgg cactggeaca tgggggattt 0 ctggcactce ttectagtgg tattccgeat cetetgeggg gaatggateg aaaatatgtg 0 ggaatgtatg caagaagcga atgcatcatc atcattgtgt gttattgtct tcatattgat 2580 © cacggtgata ggaaaacttg tggtgctcaa cctetteatt gecettactge tcaattcctt 0 tagcaatgag gaaagaaatg gaaacttaga aggagaggcc aggaaaacta aagtccagtt 2700
Ve agcactggat cgattccgee gggctttttg ttttgtgaga cacactcttg ageatttctg 0 tcacaagtgg tgcaggaage aaaacttacc acagcaaaaa gaggtggcag gaggetgtge 0 tgcacaaage aaagacatca ticcectggt catggagatg aaaagggget cagagaccca 2880 ٠ ggaggagctt ggtatactaa cctetgtace aaagaccetg ggegtcagge atgattggac 00 ttggttggea ccacttgegg aggaggaaga tgacgtigaa tittctggtg aagataatge 0 ٠ 2082620316 acacaacctg agectgaaca acaggectat 222010312 aggagaacaa 0 gaagcccacg agecagagag ttcaaagtgt ggaaattgac atgttctetg aagatgagee 0
Yio tcatctgacc atacaggatc cccgaaagaa gtetgatgtt accagtatac tatcagaatg 10 tagcaccatt gatcttcagg atggcetttgg atggttacct gagatggtic ccaaaaagca 3240 accagagaga tgtttgccca aaggcetttgg ttgetgettt ccatgetgta gegtggacaa 3300 ه٠‎ gagaaagcct cectgggtea titggtggaa cetgeggaaa acctgetace aaatagtgaa 0 acacagctgg tttgagagct ttattatctt tgtgattctg ctgagcagtg gggcactgat 0 ١ atttgaagat gttcaccttg agaaccaacc caaaatccaa gaattactaa attgtactga 3480 cattattttt acacatattt ttatcctgga gatggtacta aaatgggtag ccticggatt 3540 tggaaagtat ttcaccagtg cctggtgctg ccttgatttc atcattgtga ttgtetetgt 3600 ٠ gaccacccte attaacttaa tggaattgaa gtccttcegg actctacgag cactgaggee 0 tettegtgeg ctgteccagt ttgaaggaat gaaggtggte gtcaatgete teataggtge 0 ‏فل‎ catacctgcee attctgaatg ttttgcttgt ctgecteatt ‏ا‎ tctgggagta tacttctttt ctggaaaatt tgggaaatge attaatggaa cagactcagt 3840
Yin tataaattat accatcatta caaataaaag tcaatgtgaa agtggcaatt tctcttggat 0 caaccagaaa gtcaactttg acaatgtggg aaatgcettac ctegetetge tgeaagtgge 0 aacatttaag ggctggatgg atattatata tgcagetgtt gattccacag agaaagaaca 4020 © acagccagag tttgagagca attcactcgg ttacatttac ttcgtagtct ttatcatctt 4080 tggcteattc ttcactetga atetcttcat tggegttate attgacaact tcaaccaaca 0 ١ gcagaaaaag 11522125256 aagacatttt tatgacagaa gaacagaaga aatactataa 400 tgcaatgaaa aaattaggat ccaaaaaacc tcaaaaaccc attccacgge cictgaacaa 0 atgtcaaggt ctcgtgttcg acatagtcac aagccagatc tttgacatca tcatcataag 4320 ٠ tctcattatc ctaaacatga ttagcatgat ggetgaatca tacaaccaac ccaaagecat 0 gaaatccatc cttgaccate tcaactgggt ctttgtggtc atctttacgt tagaatgtct 440 ‏ف‎ ‎catcaaaatc tttgctttga ggcaatacta cttcaccaat ggetggaatt tatttgactg 0 tgtggtcgtg cttcttteca ttgttagtac aatgatttet accttggaaa atcaggageca 460 viv cattccttte cctecgacge tettcagaat tgteegettg geteggattg geegaatect 57 0 gaggcttgtc cgggctgcac gaggaatcag gactctectc tttgetctga tgatgtcget 0 tecttetetg ttcaacattg gtcttctact ctttetgatt atgtttatet atgecattet 4740 © gggtatgaac tggttticca aagtgaatcc agagtctgga atcgatgaca tattcaactt 4800 caagactttt gccagcagca tgcetetgtct cttccagata ageacatcag caggttggga 0
Ya ttccetgete agecccatge tgegatcaaa agaatcatgt aactcttect cagaaaactg 0 ccacctecct ggecatageca catcctactt tgtcagttac attatcatct cctttctcat 4980 tgttgtcaac atgtacattg ctgtgatttt agagaacttc aatacagcca ctgaagaaag 5040 ٠ tgaggaccct tigggtgaag atgactttga catattttat gaagtgtggg aaaagtttga 5100 cccagaagcea acacaattta tcaaatattc tgeectttet gactttgetg atgecttgee 5160 ‏ف‎ 120200178 cgtgtcgeaa agecaaataa atatcaattt ctagtaatgg acttgeccat 10 ggtgagtgaa gatcgectee actgeatgga tattettttc gecttcaceg ctagggtact 0
YEA cggtggcetct gatggectag atagtatgaa agcaatgatg gaagagaagt tcatggaage 5340 caatcctctc aagaagttgt atgaacccat agtcaccace accaagagaa aggaagagga 0 aagaggtgct getattattc aaaaggectt tcgaaagtac atgatgaagg tgaccaaggg 5460 ٠ tgaccaaggt gaccaaaatg acttggaaaa cgggectcat tcaccactee agactetttg 0 caatggagac ttgtctaget ttggggtggc caagggeaag gtecactgtg actgagecet 0 ١ cacctccacg cctaccteat agettcacag cettgeette agectetgag ctecaggggt + 5640 cagcagctta gtgtatcaac agggagtgga ttcaccaaat tagecattee attttetttt 0 ctggctaaaa taaatgatat ttcaatttca ttttaaataa tacttacaga gatataagat 5760 ٠ aaggctactt gacaaccagt ggtactatta taataaggaa gaagacacca ggaaggactg 0 taaaaggaca taccaatttt aggattgaaa tagttcagge cgggegeagt ggetcatgee 50 ‏ف‎ tgtaatccea geactttgag aggecaagge aggtggatca cgaggtcaag agatcgagac 50 catcctggee aacatgatga aactcegtet ctactaaaaa tacaaaaatt agetgggeat 0 ggtggegtge geetgtagte ccagetactt gggaggetga ggeaggagaa tegettaaac 0 ctgggagacg gaggttgcag tgagecaaga tegtgecact geactceage ctggtgacag 6120 agtgagactc tgtttcaaaa aagaaaagaa aagaaacatg gttcaaatta tatctaaaca 6180 © aaaaagaata agaaacaaaa aacacattaa aattttaagt tgtattttct atgtttctag ~~ 6240 atacatcatt titgtttgat attttcctga tgcaagtatg tggtttatca catgtagetc 0
Ve ttttgcatgce taaatgaaaa ttcaaaactt gecaataaat gaatagetta ttgcagacat 6360 tttttaccaa cattaattat tttgggtttg tttaaaacct agaggcacaa tcttgacttg 6420 tcaattacta ccctttcaca agetaccate tcagatatat atatatatat aaattcaata 6480 eo aagctttctg tttgtgttee 6500
YY ‏<اا>‎ ٠ ‏؟> لاما‎ ١<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens <Y)V>
You. ١١ >..< 1601801312 cecacagtgg tggteatete tictgatett cacagecaat cagetecccaa 0 ggeeectgac cteageteag cttttgtaga tecttatgac accatecttt aagactggaa 10 ‏م‎ ‎16-18588585808 ggctgtttta tteccgecte ctgaggectt tetgaggate tgtggettgt 10 ctetgteetg agggtgaaga tggatgacag atgetaccea gtaatctttc cagatgageg 0 gaatttcege cectteactt cecgactetct ggetgeaatt gagaagegga ttgecatceca 300 ٠ aaaggagaaa aagaagtcta aagaccagac aggagaagta ccccagectc ggectcaget 0 tgacctaaag gectccagga agttgeccaa getetatgge gacattecte gtgagetcat 0
Vo aggaaagcct ctggaagact tggacccatt ctaccgaaat cataagacat ttatggtgtt 0 aaacagaaag aggacaatct accgcettcag tgccaageat gecttgttea tttttgggee 0 1116821168 atcagaagtt tagccattag agtctcagtc cattcattgt tecageatgtt 600 ٠ cattatcgge accgttatca tcaactgegt gttcatgget acagggectg ctaaaaacag 0
Caacagtaac aatactgaca ttgcagagtg tgtcttcact gggatttata tttttgaage 0 tttgattaaa atattggcaa gaggtttcat tctggatgag ttttetttee ttcgagatecc - 0 atggaactgg ctggactcca ttgtcattgg aatagegatt gtgtcatata ttccaggaat 0 o caccatcaaa ctattgccce tgegtacctt cegtgtgttc agagcetttga aagcaatttc 0 agtagtttca cgtctgaagg tcatcgtggg ggccttgeta cgetetgtga agaagetggt 960 caacgtgatt atcctcacct tcttttgect cageatcttt geectggtag gtcagcaget 1020 ٠ cttcatggga agtctgaacc tgaaatgceat ctcgagggac tgtaaaaata tcagtaaccc 10 ggaagcttat gaccattgct ttgaaaagaa agaaaattca cctgaattca aaatgtgtgg 10
Vo catctggatg ggtaacagtg cctgticcat acaatatgaa tgtaagcaca ccaaaattaa 1200 tectgactat aattatacga attttgacaa ctttggetgg tettttcttg ccatgttceg 1260 getgatgace caagattect gggagaaget ttatcaacag accctgegta ctactggget 1320 Ye» ctactcagtc ttcticttca ttgtggtcat tttcctggge tectictace tgattaactt 1380 aaccctgget gttgttacca tggeatatga ggagecagaac aagaatgtag ctgcagagat 1440 agaggccaag gaaaagatgt ttcaggaage ccageagetg ttaaaggagg aaaaggagge 0 tetggttgee atgggaattg acagaagttc acttacttce cttgaaacat catattttac 0 ° cccaaaaaag agaaagctct ttggtaataa gaaaaggaag tecttetttt tgagagagte 0 tgggaaagac cagcectectg ggtecagatte tgatgaagat tgccaaaaaa agecacaget 1680 cctagagcaa accaaacgac tgtcccagaa tctatcactg gaccactttg atgageatgg 0 ٠١ agatcctctc caaaggcaga gagceactgag tgeegteage atcctcacea tcaccatgaa 10 ggaacaagaa aaatcacaag agccttgtct cecttgegga gaaaacctgg catccaagta 10
Yo cetegtgtgg aactgttgee cccagtgget gtgegttaag aaggtectga gaactgtgat 0 gactgacccg tttactgage tggecatcac catctgeate atcatcaaca ctgtettett 0 ggccatggag catcacaaga tggaggcecag ttttgagaag atgttgaata tagggaattt 2040 ٠ ggttitcact agcattttta tagcagaaat gtgcctaaaa atcattgege tegateccta 2100 ccactacttt cgeccgagget ggaacatttt tgacagcatt gttgetctte tgagttttge 0
Yor agatgtaatg aactgtgtac ttcaaaagag aagctggceca ttcttgegtt ccttcagggt 0 getcagggte ttcaagttag ccaaatcctg gecaacttitg aacacactaa ttaagataat 2280 ° cggceaactct gteggagecce ttggaaacct gactgtggte ctggteattg tgatetttat 0 tttctcagta gttggeatge agetttttgg ccgtagettc aattcccaaa agagtccaaa 2400 actctgtaac ccgacaggec cgacagtcete atgtttacgg cactggeaca tgggggattt 2460 ٠ ctggeactce ttectagtgg tattcegeat cetetgeggg gaatggateg aaaatatgtg 0 ggaatgtatg caagaagcga atgcatcate atcattgtgt gttattgtct tcatattgat 2580
Yo cacggtgata ggaaaacttg tggtgctcaa cetetteatt gecttactge tcaatteett 2640 tagcaatgag gaaagaaatg gaaacttaga aggagaggcc aggaaaacta aagtccagtt 70 agcactggat cgattccgee gggctttttg ttttgtgaga cacactettg ageatttctg 2760 ٠ tcacaagtgg tgcaggaage aaaacttace acagcaaaaa gaggtggeag gaggetgtge 0 tgcacaaage aaagacatca ttcecetggt catggagatg aaaaggggct cagagaccca 0
Yot ggaggagctt ggtatactaa cctctgtacc aaagaccetg ggegtcagge atgattggac 10 ttggttggca ccacttgegg aggaggaaga tgacgttgaa ttttctggtg aagataatge 0 ° acagcgeatc acacaacctg agectgaaca acaggectat gagetccate aggagaacaa 0 gaagcccacg ageccagagag ttcaaagtgt ggaaattgac atgttctetg aagatgagee 3120 tcatctgacc atacaggatc cccgaaagaa gtctgatgtt accagtatac tatcagaatg 3180 ٠ tagcaccatt gatcttcagg atggctttgg atggttacct gagatggttc ccaaaaagca 0 accagagaga tgtttgccca aaggcetttgg ttgetgettt ‏ع‎ gegtggacaa 00
Vo gagaaagcct ccetgggtea tttggtggaa cctgeggaaa acctgetace aaatagtgaa 3360 acacagctgg tttgagagct ttattatctt tgtgattctg ctgagecagtg gggcactgat 320 atttgaagat gttcaccttg agaaccaacc caaaatccaa gaattactaa attgtactga 3480 ٠ cattattttt acacatattt ttatcctgga gatggtacta aaatgggtag ccttcggatt 0 tggaaagtat ttcaccagtg cctggtgctg ccttgatttc atcattgtga ttgtetctgt 3600
Yoo gaccacccte attaacttaa tggaattgaa gtecttecgg actctacgag cactgaggee 0 tettegtgeg ctgteccagt ttgaaggaat gaaggtggte gtecaatgete teataggtge 0 o catacctgce attctgaatg ttttgettgt ctgecteatt ttetggeteg tattttgtat 3780 tctgggagta tacttetttt ctggaaaatt tgggaaatge attaatggaa cagactcagt 3840 tataaattat accatcatta caaataaaag tcaatgtgaa agtggcaatt tctcttggat 0 AK caaccagaaa gtcaactttg acaatgtggg aaatgettac ctegetetge tgcaagtgge 3960 aacatttaag ggctggatgg atattatata tgeagcetgtt gattccacag agaaagaaca 0
Vo acagccagag tttgagagca attcactcgg ttacatttac ttcgtagtct ttatcatctt 4080 tggctcattc ttcactctga atctcettcat tggegttate attgacaact tcaaccaaca 0 gcagaaaaag ttaggtggcc aagacatttt tatgacagaa gaacagaaga aatactataa 4200 ٠٠ tgcaatgaaa aaattaggat ccaaaaaacc tcaaaaaccc attccacgge ctctgaacaa 0 atgtcaaggt ctegtgttcg acatagtcac aagcecagatc tttgacatca tcatcataag 0
Yoru tctcattate ctaaacatga ttagcatgat ggetgaatca tacaaccaac ccaaagecat 4380 gaaatccatc cttgaccatc tcaactgggt ctttgtggte atctitacgt tagaatgtct 40 o catcaaaatc tttgctttga ggcaatacta cttcaccaat ggetggaatt tatttgactg 0 tgtggtegtg cttetttcea tigttagtac aatgatttct accttggaaa atcaggageca 0 cattcctttc ccteccgacge tettcagaat tgtecgettg getcggattg gecgaatect 4620 ٠ gaggcttgtc cgggctgeac gaggaatcag gactetecte tttgetetga tgatgtcget 4680 tecttetetg ttcaacattg gtettetact ctttetgatt atgtttatct atgecattet 0
Vo gggtatgaac tggttttcca aagtgaatcc agagtctgga atcgatgaca tattcaactt 4800 caagactttt gccagcagca tgetetgtet cticcagata agcacatcag caggttggga 0 1166012216 ageeccatge tgegatcaaa agaatcatgt aactettect cagaaaactg 4920 ٠ ccacctcect ggeatageca catectactt tgtcagttac attatcatet cetttctcat 0 tgitgtcaac atgtacattg ctgtgatttt agagaacttc aatacageca ctgaagaaag 5040
Yov tgaggaccct ttgggtgaag atgactttga catattttat gaagtgtggg aaaagtttga 0 cccagaagea acacaattta tcaaatattc tgecctttet gactttgetg atgecttgee 0 © 122200118 cgtgtcgeaa agecaaataa atatcaattt ctagtaatgg acttgeecat 5220 ggtgagtgaa gatcgeetee actgeatgga tattetttte gecttcaceg ctagggtact 0 cggtggetet gatggectag atagtatgaa ageaatgatg gaagagaagt tcatggaage 5340 ٠ caatcctctc aagaagttgt atgaacccat agtcaccacc accaagagaa aggaagagga 0 aagaggtgct getattattc aaaaggectt tcgaaagtac atgatgaagg tgaccaaggg 0
Vo tgaccaaggt gaccaaaatg acttggaaaa cgggectcat tcaccactee agactetttg 0 caatggagac ttgtctaget ttggggtgge caagggeaag gtecactgtg actgageect 0 cacctccacg cctaccteat agcettcacag cettgeecte agectetgag ctccaggggt 5640 Ye cagcagctia gtgtatcaac agggagtgga ttcaccaaat tagecattce attttetttt 0 ctggctaaat aaatgatatt tcaatttcat tttaaatgat acttacagag atataagata 0
YoA aggctacttg acaaccageg gtactatttt aataaggaag aagacaccag gaaggactgt 5820 aaaaggacat tccaatttta ggattggaat agttcaagee gggcgeagtg getcatgect 5880 ° ggaatcecag cactttgaga ggccaaggea ggtggatecac gaggtcaaga gatcgagace 50 atcctggeca accatgatga aactccgtct ctactaaaat acaaaaatta getgggeatg 00 gttgegtgeg cetgtagtee cagetacttg ggaggcetgag geaggagaat cgettaaace 6060 ٠ tgggagacgg aggttgcagt gagcecaagat cgtgteactg cactccagee tggtgacaga 6120 gtgagactct gtttcaaaaa agaaaagaaa agaaacatgg ticaaattat atctaaacaa 6180 ١١ aaaagaataa gaaacaaaaa acacattaaa attttaagtt gtattttcta tgtttctaga )0 tacatcattt ttgtttgata ttttcctgat gcaagtatgt ggtttatcac atgtagetct 6300 titgcatgct aaatgaaaat tcaagacttg ccaataaatg aatagcttat tgcagacatt 6360 ٠ ttttaccaac attaattatt ttgggtitgt ttaaaaccta gaggceacaat cttgacttgt 6420 caattactac cctttcacaa gctaccatct cagatatata tatatatata aattcaataa 6480 agctttctgt 121211608 taaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 6528
VY <YYe> ‏م‎ ‎١1١77 >'١اا<‎
DNA >؟١<‎
Homo sapiens >7١ < ١ Y < ¢ > Ye ageggggget tccegeeege gecteteect ccacacctee ccgeaageag agggagecgg 60 ctceggectt ggecagecca gagacaggcet cecacagtge ageggeggge tgaagggete 10 ctcaagcact gccagagtgg acaccgagge cgaggagacg ccaagagega tgaaacaage 180 ٠ ttetggttca agagtttctt caggttccac tacgggetgt tettctacag gtgegeegat 0 gtccacagtg ctaccttctg atgagcetact getttcatte agtttctget gacttaatat 0 7 ٠ gtgagetgac 2523186388 gaccacgttg tatatgaagc atccactttg ccttgtacac 0 cagggcattc aataaccact taataactac aaccctgatg atccgattca ctactaaagt 0
012085181 taaattttca aagtcagatt ctcctacage aattggtaca gtcacagtaa 0 gactggggtt gtttatgaat gacatgtaat cactttcatc aataatgtat ttttcaacac ~~ 540 tgctgecagt tectatacea cttgtagtte catttacate tttaagatag tcaagatctt 600 © tcccaattte tgetgtatga ttggacatac aactgtettt cttgttgttt agatcatcaa 0 gtggtitaat ttcatctaaa atcttttgtt tcctaatgaa ggactgttga ataaattcat 0 ١ atatttttct tttcacataa 2012016011 tgtgeatect atccacagea atttggagat 0 tattcatttc attatcatca tcagtggctg caaggttgtc tgeactaaat gagetcagaa 0 gcaaggecag aaagagatic aggaccttaa aaacaacaaa aacatgatta taattttaca 900 ١٠
Ccaatgtagg gaagagcaga ttacaatcac ttattctttc ttttaagtgt ggaaaaaact 960 ctaagttcta aaacttgatg agaaggaaac accacagcat agtgattaga agatgggtga 1020
Yo 1018821118 tgactggete aatagcacat ccttggacaa agacatgatt tetgttgete 0 tcaagttcte ccattcgtaa agtgaaattg aatgagctaa tet 1123
YU
'VO<YY.>
YyeY ><
DNA <Y\Y>
Homo sapiens <Y\Y> oo ١١ <¢ee> gtettagtce tctgaatatt ttttctttgt tcagaacctg agaaagatga atgaaattta 60 gtgtttceca tcceegagag acacccagea tecacaactt cacactetga tgecattgtg 120 Ve tatttatgca agaaatacca taactaagat gaggtctcge tatgttgect aggetagtct 70 tgaactcctg gectcaagtg atecttctge ctecageateg ggagtcactg ggattaaagg 0 \o catgagccac catgctcagg aacttgacat catcagacag taaatcaaga ggtactgaca 60 actgagactg agtgatggtc cctgectagg atttggaate tttgcatgaa atagggacte 0 tagccaccag cgacaaagaa gtcagggaga ctgeggtete taggaageac ticcaggaaa 420 ٠ caggaattca ggcaaagttg gacattccaa agatggegta gatgaacatg accaggaaga 0 gcaggaggcc gatgttaaac aacgcaggaa gggacatcat caaagcaaag agcagegtge 0
Yay ggatcecctt tgetectttg actagacgta ggattcggec aatcetggea agacggatca 0 ctcggaacag ggtaacagag atctctggag gtgaaacatt getctgaact ggeattgatt ))0 o ctagcccage tettgtagac caattaccaa cttgtecate teectccagt gectggaact 0 ggacctggea cacaggcectce tggetcatcg gaattcatag gttcagecte tgettettct ١ 0 cctictccag geaaagggtt atcaactgtg ctgeactetg aggagettga ceggtttaat 840 ٠ ctctagaaag gaattcacca ccccaccage acgeggaaca caatcaggaa ggagtggaag 0 aagtcgttca tgtgecaceg tgggagcegta cagtcatcat tgatcttgea gacacattct 0
Vo ttgtagetct taccaaagag ctgeatgeeg accacagcaa aaatgaagac gatgatggee 0 aacactaagc ctttagacta aaaagaaaac aaatattaca taccctgaat ctgtgctgaa 1080 accacaaagg agagcatctt tggatccttc caagtaataa aaatattctg ttgaagaaga 1140 ٠ atttgaacag ttataacatc acagactita atctgtgatt gtgataaagg aggtcaaatt 1200 aaaaaatctg attattggga gacttttgga gtaatcatgg aagaaagact atgaaatcag 1260 atattcttgg atttgaatgt tgcttctatc ccttcttaac ttaaatccat gggeattcat 1320 tatcatcagt gectaacctg geagaaccac agtctacaca taatctggea tetgtetttt 1380 0° ccatgctggc taccaaatgg ctgaatgttg gtggagaaac tctcacaacc aagtgaatgg 1440 ttatatttta atttcgctct tgttgcccag tetggagtge aatggeacga tetecggetca 0 ccgeaaccte tgecteeega gttcaagega ttetectgee teagecteet gagtagetgg 1560 ٠ aattacaggc acccaccacc atgeccgget aattttttgt atttttagta gagacggget 1620 ttettttttt ttcttctttt titgtattat tttttagcaa aaaaaaaaaa aaaatacatg 1680 yo aagcaattcc agaaagcgat gaattaaatt aaatttgatt aaaggetgtc tgtgtacata 1740 gagaattgea atctaacttc atatgtaaac aaattgeatt ctaatctatt agtatattct 1800 tgtaacaagt agetgtctca gecaatcaca geagetgage ttcagecaac cacagectge 1860 ٠ tgatttatca gacaatgtcc acataaggca aatgtcaage tataagcaat caagetgttt 1920 ttgtgegtca cteccttttt ctgtetataa atactectge teatgttget gagttgaget 1980 ctccgaactt ctettggtte tgagtgctge ctaaatcatt attattatta tcttatttca 0 gcaataaata ctatttcatt getgaaataa getgctaaat ttaatttgtt gaaaattttt 2100 o cttttaacaa aggttaagaa aaccattcac agtataaact cagaaatagg agcaagactc 0 agaataaaag gacagatccc agtgagaaaa cttaagttta aataagtgtg gtaaaataat 2220 ctacaatatt aaatgtaagt tactcatcag atatattaat tttacagcat ataaattaag 2280 ٠ aaataaaatt ctccatcaat tggaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aa 2352 jo
YE >١٠< ‏ايا‎ ><
DNA <Y\Y>
Homo sapiens > ١< ¥. <YY.> misc_feature <YYY>
م ‎>١١ ١١<‏ ) ل ( . ) ل ( ‎nisa,c,g, ort <YYV>‏ ‎<YY.>‏ ‎misc_feature <YYV> oo‏ ( 17 ) . ( V1) <YVY> nisa,c, ‏بع‎ ort <VYV> <YV.> misc_feature >< 1. ( ١6 ) . ( ٠6 ) >١١ ١< nisa,c,g, ort <YYY> <YY.> misc feature <YYY> ‏د‎ ‎( Yvy. ) . ( YY. ) <YYY> nisa,c,g, ort ><
YE <g> gtgeggntece cctttgetee tttgactaga cgtaggattc ggecaatect ggecaagacgg 60 ٠٠ atcactcgga acagggtaac agagatctct ggaggtgaaa cattgetctg aactggeatt 0 gattctagee cagctettgt agaccaatta ccaacttgte catctnecte cagtgectgg 0 gaactggacc tggnacacag gcaaagggtt atcaactgtg ctgeactetn aggagettga 0 ccggtttaat ctctagaaag gaattca 267 © ١ 0 > ‏أ‎ ١ ed
Yeh > ١<
DNA ‏؟>‎ ١<
Homo sapiens > ‏<ا‎ ©.
Vo <§va> gagtttaaga agaggtiggt gttacatgga gcagcagcac agtcaageag ggaacagate 60 acgtaaagcc ctttagagag tgaagtcgge tttttatget aggtgcaact gggagttctg 120 Ve aacacggcaa agttggacat tccaaagatg gegtagatga acatgaccag gaagagcagg 0 aggccegatgt taaacaacge aggaagggac atcatcaaag caaagagcag cgtgcggatc 0 ‏ف‎ ‎cectttgete ctttgactag acgtaggatt cggecaatee tggeaagacg gatcactegg 0 aacagggtaa cagagatctc tggaggtgaa acattgetct gaactggeat tgattctage 0
ل ‎ccagctcttg tagaccaatt accaacttgt ccatctcect ccagtgectg gaactggace 0‏ ‎tggcacacag gectctgget catcggaatt cataggttca geetetgett cttctectte 0‏ ‎tccaggcaaa gggttatcaa ctgtgetgea ctctgaggag cttgaccggt ttaatctcta 540 ©‏ ‎gaaaggaatt caccacccca ccaggtaaca gagatctctg gaggtgaaac attgetctga 0‏ ‎actggcattg attctagcce agetctigta gaccaattac caacttgtec atctcectece | 0‏ .1 ‎agtgcetgga actggacctg gecacacaggce aaagggttat caactgtget geactctgag 0‏ ‎gagctigacc ggtttaatct ctagaaagga attcaccacc ccaccagaca caatgaagat 0‏ ‎gaggtcattg tgtgggteca aatccaatat aactggggte cttataagaa gaaaagaccg 840 ٠‏ ‎agacacacag ggagaaaact acgtgagtac cgggecagag attgggatga tgeagetgea 0‏ ‎agctgcaagg attgccaaca acctccaaag ttagaaagea geaaggeagg atacttacta 0‏ ‎١‏ ‎gagcctttag agaaatcatg gecttgetea gaccttgatt tcagacttct agectccaga ١0‏ ‎attggcaaaa gaataaattt ctgttgttgt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080‏
٠١ >١٠< ‏<ا”> آلا‎
DNA ‏؟>‎ ١<
Homo sapiens > ١< ‏م‎ ١٠١ ‏<ي.ءعٌ>‎ ‎101101100 1 tccaattgat ggagaatttt atttcttaat ttatatgetg | 0 taaaattaat atatctgatg agtaacttac atttaatatt gtagattatt ttaccacact 0 ٠١ tatttaaact taagttttct cactgggatc tgtcctttta ttctgagtet tge 173 \ VY < Y ١ ٠ > \o
TYA >"١١ا<‎
DNA <Y\Y>
Homo sapiens >< ‎<g> ٠‏ لاا ‎tgtacatgga gcagcagcac agtcaageag ggaacagatce 2051000266 8 60‏ ‎gtgaagtcgg ctttttatge taggtgcaac tgggagttct gaacacggcea aagttggaca 0‏ ttccaaagat ggegtagatg aacatgacca ggaagagcag gaggccgatg ttaaacaacg 180 caggaaggga catcatcaaa gcaaagagcea gegtgeggat cocetttget cetttgacta 0 gacgtaggat tcggccaate ctggecaagac ggatcactcg gaacagggta acagagatct 300 ه٠‎ ctggaggtga aacattgete tgaactggcea ttgattctag cccagetett gtaagaccaa 360 ttaccaactt gtceatctee ctecagtgee tggaactgga cetggeacac aggeetetgg 0 ١ tcaatcggaa ttcataggtt cagectetgt tettetectt ctccaggeaa gggttatcaa 0 ctgtgctgea ctetgaggag cttgaccggt taaatctcta gaaaggaatt caccacceea 540 caggtaacca gagatctctg aggtgaacat tgtctgaacg gattgticta gecagtetgt 600 Ve aaccattaca tgtcatte 618
YA > ا١<‎ 0 ٠
AYY > ١<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens <YVY>
YV.
YA >..< gaaactggcc ttttataagt aaatcattat gtagtttctt cctttggagg geagetetgt ١ 60 gtgactgctt gggcectctgt ggttagatct gtttggttaa cgggctttgg getttcacac 120 ما aaagctatac tctccacaaa cttctgtgag ataaaaaggt gatatctgte ttagtectct 0 gaatattttt tctttgtica gaacctgaga aagatgaatg aaatttagtg tttcccatce 0 ccgagagaca cccageatee acaacttcac actctgatge cattgtgtat ttatgcaaga 300 ٠ aataccataa ctaaggtaat gtcttgagat tittggttca ataatgtcct taaattctat 0 gtgtttttaa agcctaaaag aaattccecc tettcactee cecgtetete cctacaacct | 0
Vo ggtgagacaa ttcteteatt ttctecteee agtttccaat getattgtta tgatctatta 0 gaataattgc tattattttt ttggecttat ctgaccctag aagtgattac agggaaaaaa 0 attactaacc aattgattag gggaactgga atataaagtg cagctcttat ggtttattca 600 ٠٠ cagaccaaga atatacatag tacttaatgt gataggtatt tgctcgttga ctgtggaacc 0 aggttagtct ataatacagg tttcaggcag aacagactta tttacctgaa ctetggactt 0
YY) cggaaaaggt gagtaaggta tttaagagaa ctgaccacgt ttgtattcca cccatatagg 0 ggatttaaca gaaattcttc ctctttataa acaacgttcc caaagggctt tgtaaatgtg 0 o cccttaaaaa tttgegeecg tgggggacac t 871 ٠١ <YY.>
Yel <YVY> 0٠
DNA <V\Y>
Homo sapiens > ١< < Y Y > ١٠ ١ misc_feature <YY)> (V)..(V) <vyy> nisa,c,gort <YYY> <YVYY.> Ye misc_feature <YY)> (YV)..(YY) <vyY> nisa,c,g, ort <YVYY>
للا ‎<YY.>‏ ‎misc_feature <YY)>‏ ‎<YYY>‏ ) ).ا ( ‎nisa,c, g,ort <YYY>‏ ° ‎<YY.>‏ ‎misc_feature <YY)>‏ <> )¢0)..(¢0( ‎nisa,c,g,ort <VYYV>‏ ‎١‏ ‎<YY.>‏ ‎misc_feature <YYV>‏ ‎(01)..(o)) ><‏ ‎nisa,c,g,ort <YYY>‏ ‎Vo‏ ‎<YY.>‏ ‎misc_feature <YYV>‏ ‎(0A)..(°A) <YVY>‏ ‎nisa,c,g, ort <YYYV>‏ ‎Y.‏ ‎٠١ <g>‏ ‎nctttcggag caagattgeg ccatttccaa antaggegta gnagnaacag naccaggnaa 60‏ ‎gacaggaggc cgatgttaaa caacgcagga agggacatca tcaaagcaaa gagcagegtg 10‏
ان ‎cggatcecct ttgetecttt gactagacgt aggattcgge caatectgge aagacggate 0‏ ‎actcggaaca gggtagggga aacaaaatac gtttcaatca aatcagctag aaacatacct 0‏ ‎o‏ ‎gtatgtggag gaaaataata gaaataaaat atttaaagat gtatgctacc taaaaaaaaa 300‏ ‎aaaa 304‏ ‎١ ٠‏ ‎Yo >7٠<‏ <اااة> ‎Yay‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Homo sapiens >" ١<‏ ‎yo‏ ‎Y + < $ rd‏ ‎ctggcaaage tggcaticca agatggegta gatgaacatg accaggaaga gcaggaggce 60‏ ‎gatgttaaac aacgcaggaa gggacgtcat caaagcaaag agcagegtge ggatceectt 0‏ 74 ‎tgctectttg actagacgta ggattcggee aatcctggea agacggatca cteggaacag 0‏ ‎ggtaggggaa acaaaatacg tttcaatcaa atcagetaga aacatacctg tatgtggagg 0‏
ل ‎aatataattg aaataaaata tttaaagatg tatgctacct aaaaaaaaaa aaa 293‏ <٠؟> ‎YY‏ ‎AY <YVW\> ٠‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Homo sapiens <Y\Y>‏ ‎0٠‏ > ‎misc feature ><‏ ‎(11Y).. (RY) >١١ ١١<‏ ‎nisa,c,g, ort <YYV>‏ ‎<Y Y > Vo‏ ‎misc_feature >77 <‏ ‎(TA0)..(TA0) <YYY>‏ ‎nisa,c,g, ort <YYV>‏ ‎vY.‏ <> ‎misc_feature >77<‏ ‎(YA£)..(YAE) <YYY>‏ ‎nisa,c,g ort <YYY>‏
Yvo >” ١١١< misc_feature >< ( Ato ) ‏ف‎ (A ¢o ) <YVY> nisa,¢c, ‏مع‎ ort <YYYV> °
YY >... tttctaggeg aagattggea cattccaaag atggegtage aggaacatga ccagggaaga 60 gcaggaggec gatgttaaac aacgcaggaa gggacatcat caaagcaaag ageagegtge 0 ١ ggatceectt tgetectttg actagacgta ggattcggece 221601552 agacggatca 0 ctcggaacag ggtaaccgag atctctggag gtgaaacatt getctgaact ggeattgatt 0 ctagcccage tettgtagac caattaccaa cttgtceate teectecagt gectggaact 300 ٠١ ggacctggca cacaggcaaa gggttatcaa ctgtgetgea ctetgaggag cttgaceggt 0 ttaatctcta gaaaggagtt caccacccca ccageacgeg gaacacaatc aggaaggagt 0
XY. ggaagaagtc gticatgtge caccgtggga gegtacagte atcattgate ttgecagacac 0 attctttgta getettacca aagagetgea tgecgaccac agcaaaaatg aagacgatga 0 tggccaacac taagaagetg tecattgggg ageatgaggg ctgagegtee atcaaccagg 0 gagaccacac cgttgeagtc cacageactg tgeattttce cgttcacegg cageattggt 0 ggngacctac tggettgget gatgntactg ctgegteget cetggggtet gtggageaca 720 © aacagtgage cccttetget cteattgtct acaagatget gtgcteatca tcggeaaatt 0 cagnctcaga tcctatatet cttectettg cetttgaact aaaaagactt gttetgetge 0 ١ 11201001226 agaaacaagg agcacgatge tcgagtggga ctgecaaaaaa at 892
YY >١٠< 11١ <YYY> vo
DNA <Y\)Y>
Homo sapiens <Y\)Y>
YY <¢vv> taacattgce tggaagagcea ggaggecgat gtttaacaac gcaggaaggg acatcatcaa 60 | ٠ agcaaagagc agcgtgegga tecectttge tectttgact agacgtagga ticggecaat 40 cctggeaaga cggatcactc ggaacagggt aggggaaaca aaatacgttt caatcaaatc 10
لال ‎agctagaaac atacctgtat gtggaggaaa ataatagaaa taaaatattt aaagatgtat 0‏ ‎gctacccaaa aaaaaaaaaa 260‏ ‎o‏ ‎YY <V).>‏ <اا؟> ‎AY‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Homo sapiens <Y)Y> ٠‏ ‎YY <g>‏ ‎cacgcgteeg gtettagtee tetgaatatt ttttetttgt tcagaacctg agaaagatga 60‏ ‎atgaaattta gtgtttccca tccccgagag acacccagea teccacaactt cacactetga 120 Ye‏ ‎tgccattgtg tatttatgca agaaatacca taactaagat gaggtetcge tatgttgect 180‏ ‎aggctagtct tgaactcetg gectcaagtg atecttetge ctcageatcg ggagtcactg 0‏ ‎Yo‏ ‎ggattaaagg catgagccac catgctcagg aacttgacat catcagacag taaatcaaga 300‏ ‎ggtactgaca actgagactg agtgatggtc cctgectagg atttggaatc tttgeatgaa 0‏
YVA atagggactc tagccaccag cgacaaagaa gtcagggaga ctgeggtete taggaagceac 420 ttccaggaaa caggaattca ggcaaagttg gacattccaa agatggegta gatgaacatg 480 accaggaaga gcaggaggcc gatgttaaac aacgcaggaa gggacatcat caaagcaaag 540 ه٠‎ agcagcgtge ggatccectt tgetectttg actagacgta ggattcggee aatectggea 7 0 agacggatca ctcggaacag ggtaacagag atctctggag gtgaaacatt getctgaact ١ 0
Ya ggcattgatt ctageccage tettgtagac caattaccaa cttgtecate tecetecagt 70 gectggaact ggacetggea cacaggecte tggeteateg gaattcatag gttcageete 0 tgcttettet ccttetccag geaaaggggt tatcaactgt getgeactct gaggagettg 840 ٠١ accggtttaa tctctagaaa ggaattcace acccccccag cacgeggaac acaatcaggg 0 ‎aaggagtggg aggaagtcct 101222200 acggggggag acggacagge attcattgat 0‏ ض ‎١‏ ‎cttgcagaaa ccttictttg ta 982 ‎>١٠<‏ ءا
1.7 ‏<اا؟>‎ ‎DNA <Y\Y>
Homo sapiens <Y)V> . y ¢ < ¢ “> ° taaggcttgt tcctaagact gggggeagat ctatccttgt atagtaaatg tttaaatgac 60 taaaaaacct tttgtcatct ctettaaata tctattctac tataagaacc tgacttecta 1 20 ttttactcag gtcaaattaa aaaatctgat tattgggaga cttttggagt aatcatggaa 180 ٠ gaaagactat gaaatcagat attcttggat ttgaatgttg cttctatcce ttcttaagta 0 agtgaattat ctttaagcca ttaagectta getgetgeat ctgtaaaata cgtataagaa 0
Vo tacctacttt ataaagttgt taaatagtat aaataggata ttgcatgtaa accacttgat 0 actgtgatec acacattctg tactagetge tcaaaaacag gagttattat aattagttaa 0 actattatac aatttgagat aaaactattg attgaattac acatcatcat tttatcttac 480 ٠ ttagaagaca cagataaaac aataaagcct tgcagtttga ggtgcaaatg taggtgaaaa 0 tgtgcatgaa aagetitect gaaaacactc ctgaacctcg ggaaggatgg geetggtaga ١ 0
بم ‎gtgagtatgg gagaggataa gatgcaattt tgcatacata aacatccaaa atattitaat 660‏ ‎aaggatggat tactttagaa ttatccttta aactaatget ggttcacatt tatcaaccac 720‏ ‎o‏ ‎tgaggagctg aattatatga atgggetctg gagetgtcta ttagcacact getatactac 70‏ ‎tgtatttaac acagtataag aatgatgaaa ggtaaagcaa tgecaggtage tcactctagg 840‏ ‎gttgtagaaa actttacaat aatttctaaa caactagaca taaaatatta agatgggttg 900 ٠‏ ‎gcttca 906‏ ‎Yo > YY.> Ve‏ ‎<YY)\>‏ 75 ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Mus musculus <Y)Y>‏ ‎Yo >). Ye‏ ‎gatctgattc actgctaaag tettetgtgt ttaagtictc aaagtcagac tetcccacag 60‏ ‎caatgggeac agtcacagtg aggctggget tgtttatgaa tgacatataa tcactctcat 0‏
YA caatgatgta cttctccaca ctgetgeeeg tecctatgee acttgtggtt ccattcacat 0 ctttcagaca gtccagatct tteccaattt ctgttgtgtg gttagagata caattgtett 240 tictgttgtt tagatcatca agtggcttaa tttcatctag aatcttetgt ticttaacaa 300 ه٠‎ aggattgttg aatgaattca tatatttttc tttttacata agctattect ttgigeatee 360 tgtccacage aatctgeagg ttgttcatct cattgtcatc atcagtgget geaaggitgt 420
Ya ctgcactaaa tgagctcaga agcaaggeca gaaagaggtt caagaccttg aaaaca 476
Yi >"٠٠<
YAO > ‏<ا‎ ye
DNA > ١<
Mus musculus ‏؟>‎ ١< ١ ‏<.ء؛>‎ ‎aggcaaagtt ggacatccca aagatggegt agatgaacat gacgagaaaa agcaggagec 60 ٠ cgatgttaaa cagcgeagga agggacatca tcagagcaaa gageagegtg cggatcecct 120 tggcaccttt gatcaggegt aggattcgte caatectgge caggeggatg actcggaaca 180
YAY gggta 185
YY >٠١ oo 11Y ><
DNA >؟١<‎
Mus musculus > ١<
Y 7 < ¢ 0b > ١ ٠ ccccacacag cacacggaac acgatcagga aggagtggaa gaagtegtic atgtgecage 60 gtgggagctt geagtteteg ttgatettge aaacacactc cttgtagetc tttccaaaca 0 gctgeatgee gaccacggea aaaatgaaga cgatgatgge ca 162 ٠
YA <YY).> 4 ><
DNA > << ٠
Mus musculus >7١ <
YA >. ttacataccc tgaatctgtg ctgaaaccge aaagaagage atctttggat ccctccaagt 60
YAY aataaaaata tcctgtttag gaagaatttg aaca 94
Y4 <Y\Y.> °
YE ><
DNA > ١<
Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> ٠
Antisense oligonucleotide <YYY>
Yq <g> ccuauctttc 0006000186 cuuu 24
Vo ٠١ ><
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAS
Ye >. tcggtgtcea ctetggeagt 20
FY <YY.> oo
Yo <YVY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <V)Y> <YYV.> Ye
Antisense oligonucleotide ><
YY <¢ve> tgcactgtgg gagcectgtet 20
Vo
YY <YY.>
Yo <YVY>
DNA >7 ١١<
Artificial Sequence <Y)Y> 0 ٠ <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAo
YY >... gtagcactgt ggacatcgge 20
YY >ا٠<‎ oo 7١ <Y\W\>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> Ve
Antisense oligonucleotide <YYY>
YY >. gtagaagaac agcccgtagt g 21
Ye
Ye <YV.>
Yo <YVY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence > ١< ¥. <YYV.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
Vi ‏<م.ء)>‎ ‎gtggtetctg cattctgica 20 y oo > Y ١٠١< °
YY ‏<اا”ا>‎ ‎DNA <Y\YV>
Artificial Sequence <Y)Y> <YVY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY>
Yo <fua> gtggtatagg aactggcage a 21
Vo 7 >١٠١< ٠١ >؟”١١<‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
لام ‎YU <4 wv e>‏ ‎gtccaatcat acagcagaa 19‏ ‎YY >ا٠< oo‏
Yeo ><
DNA ‏؟>‎ ١<
Artificial Sequence >7١ < <YY.> Ve
Antisense oligonucleotide ><
YV <g> gtgactgtac caattgctgt 20
Vo
YA <YV.> ١٠١ >؟١<‎
DNA ‏؟>‎ ١<
Artificial Sequence >< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAA
YA <&v0> acttcttcca ctecttect 19 7١ <Y).> oo
Ye <YVWY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> ١ <u> gatgtccctt cetgegttgt 20 yo ٠ < Y \ ٠ >
YY ‏<ا">‎ ‎DNA <VY\)Y>
Artificial Sequence <Y\Y> XY. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAS
Sh <a> tgtggatget gggtgtetet © 21 ¢y <V)Y.> ‏هت‎ ‎Yo <YVY>
DNA <W\Y>
Artificial Sequence <V)Y> < Y y “> ١
Antisense oligonucleotide >< $Y <g> tcccagtgac teecgatget 20
Vo ¢Y <Y\).>
YY >؟١١<‎
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence >< 0 <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> v4.
EY >< agtctcagtt gtcagtacct ¢ 21 ‏؟؛‎ <YY.> oo
Yo ><
DNA <VY\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY>
EY ‏<ي.م)>‎ ‎gttattgaat gceetggtgt 20 yo ¢¢ <Y\V.>
YY >؟١<‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence > 1< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
Yay 4 <Evu> tcggatcatce aggettgtag t 21 3 0 > Y \ «> o
YY ‏<اا'ا>‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< < Y Y «> ٠
Antisense oligonucleotide >< ‎<g>‏ تهت ‎5125121325 aactggeage a 21
Vo ‎£1 <YY.> ‎Yo >< ‎DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> Y. ‎<YY.> ‎Antisense oligonucleotide <YYY> vay $1 <¢ve> tetgetette cctacattgg 20 ¢Y >ا٠<‎ oo ٠١ <YHYY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< <YY.> Ya
Antisense oligonucleotide <YYY>
LY <g> gtaatctgct ctteectac 19 yo
EA >١٠<
YY ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
ل ‎SA >...‏ ‎gggagaactt gagagcaaca g 21‏ ‎¢q9 <YVY.> oo‏ ‎YY ><‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <YY>‏ ‎<YY.> ١‏ ‎Antisense oligonucleotide ><‏ <..> £4 ‎gccagtcaca aattcagatc a 21‏ ‎Vo‏ ‎<YVY.>‏ .6 <١؟> ‎Yo‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y\Y> ¥.‏ ‎<YY.>‏ ‎Antisense oligonucleotide <YYY>‏ vat ‏وه‎ > 4 a> gtataggaac tggca 15 oy <Y\V\.> J)
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> ٠١
Antisense oligonucleotide <YYY> o ١ < ¢ a> gtggtatagg aactg 15 yo oY <Y\.>
YY <YW>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> ¥. <VYY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
Ydo ’
OF >..< gugguauagg aactggcage a 21 o y < Y \ > o
Yo >؟١<‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide >< oy <g> agaacttgag agcaa 15
Vo 0¢ >ا٠<‎
YY ‏<اا'>‎
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence >< Y. <yYY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
‏؛ه‎ <g> gggagaactu gagagcaaca g 21 00 <Y\.> °
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\)Y> <YY.> Va
Antisense oligonucleotide <YYY> <..)> ده gccagtcaca aattc 15
Vo 6" <Y\)\.>
Yo ><
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence <Y)Y> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> vay of >..< cacaaattca gatca 15 o ‏ل‎ < Y \ «> o
YY ><
DNA > ١<
Artificial Sequence >71 7< <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> 7 < 3 4 8008210808 aautcagauc a 21
Vo oA ><
YV ><
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence <Y\Y> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
OA >. auuuaaacac ggaagacuuu aguagug 27 o 5 < Y ١ «> ©
YV ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> < ‏أ‎ Y “> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> 08 <¢ua> ucacaaauuc agaucaccca ucuucua 27
Yo
Tv >"١٠ا١<‎
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> ¥Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
Yaa
Te <a> gtggtatagg aactg 15
TY <YYe> 0
YY ‏<اا"؟>‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence ‏7؟>‎ ١< <YY.> Ya
Antisense oligonucleotide ><
TY ‏<..ء)>‎ gugguauagg aactggeage a 21
Vo 1١7 <YY >
Yo <YYYV>
DNA ‏؟>‎ ١<
Artificial Sequence >< 0 >١١١<
Antisense oligonucleotide <YYV> re 1١ >..< gccagtcaca aatte 15 17 >اا٠<‎ oo
Yo <YY\>
DNA > ١<
Artificial Sequence >< <YY¥.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> 17 ‏<.ء>‎ ‎cacaaattca gatca 15 ١١ 1 <YY.>
Yo ><
DNA >؟١<‎
Artificial Sequence >< ¥. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
Yo ‏أ‎ <¢va> gguauaggaa cuggeageag uguug 25 ‏مي“‎ > Y ١ > °
YY <Yyyv>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> >). uggtauagga actggcagea gu 22
Yo 11 <YY.>
Yo >؟١<‎
DNA >؟١<‎
Artificial Sequence > 1< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
9. ٍ ١1١ <g> ggtauaggaa ctggeageag tgttg 25
TY <YYe> oo
YE >١7اا<‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY>
TY <g> aagcgguata ggaactggca geag 24 \o
TA > ٠٠<
YY <yYW\>
DNA >؟١<‎
Artificial Sequence >< ¥. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
ا ‎TA >.‏ ‎gacgggeage a 21‏ 51550812686 ‎<YY.> oo‏ 14
YY <YYY>
DNA ‏؟>‎ ١<
Artificial Sequence >< <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> <.ء> 14 guggcauagg gacggecage a 21
Vo ‎<YV>‏ .لا ‎Yi >< ‎DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< ¥. ‎<YY.> ‎Antisense oligonucleotide ><
م ‎٠ < ¢ «>‏ لأ ‎gagccaguca caaautcaga tcacce 26‏ هه ‎YY <Y\Y.>‏ <اا7؟> ‎YY‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y\Y>‏ ‎<YY.> ١‏ ‎Antisense oligonucleotide ><‏ ‎YY >...‏ ‎aaugggagaa cuugagagcea a 21‏ ‎\o‏ ‎VY <YV.>‏ <١؟> ‎Yo‏ ‎DNA <Y\)Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y\V¥> 0 ٠‏ ‎<YY.>‏ ‎Antisense oligonucleotide ><‏
‏ا‎ YY >... acaaguggca tagggacggg 8 25
YY >ا٠<‎ oo
Yo ><
DNA > ١<
Artificial Sequence >< <YV.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY>
YY <g> acaaguggca tagggacggg cagea 25
Vo
Ve >؟٠٠<‎
Yo <YV)\>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
د ‎<€va>‏ غلا ‎aaguggcaua gggacgggcea geagu 25‏ ‎Y ١ «> °‏ > 0 لأ ‎Yo <YV\\>‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y\Y>‏ ‎Y y Pd ١‏ < ‎Antisense oligonucleotide <YYY>‏ ‎VY oo > ¢ >‏ ‎aaguggcata gggacgggca gcagu 25‏ ‎Yo‏ ‎<Y).>‏ كلا ‎١٠١9 <YYY>‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y)V> Y.‏ ‎<YYV.>‏ ‎Antisense oligonucleotide ><‏
با حيء> كلا 19 011208 86166026 ‎YY <Y).> oo‏ <ا١١؟> ‎٠١‏ ‎DNA > ١<‏ ‎Artificial Sequence >77‏ ‎<YY.> ٠١٠‏ ‎Antisense oligonucleotide <YYY>‏ ‎YY <¢ov>‏ ‎gccacttgat gatctaaac 19‏ ‎Yo‏ ‎VA > ٠<‏ <١١؟> ‎YY‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <VY¥> Y.‏ ‎<YY.>‏ ‎Antisense oligonucleotide <YYY>‏
YA
YA <g> gtggacagga tgcacaaagg a 21
Ya > YY.> 5 ٠١ ><
DNA ‏؟>‎ ١<
Artificial Sequence >71 7< <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> ‏لا‎ >)... gtgacugtgc ccattgetg 19
Vo
A ٠ < 7 ١ ٠ > ٠١ >؟١<‎
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> ¥- <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
ف ‎A ٠ < $ ve‏ ‎gtgactgtge ccattgetg 19‏ ‎A ١ < Y ١ «> o‏ ‎Yo <YVV>‏ ‎١<‏ ؟> ‎DNA‏ ‎Artificial Sequence ><‏ ‎<YY.> Ve‏ ‎Antisense oligonucleotide ><‏ ‎AY <§ o>‏ ‎ccteuttcug gecettgette 20‏ ‎Vo‏ ‎AY <Y\).>‏ <١١؟> ‎7١‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y\Y> ¥.‏ ‎<YY.>‏ ‎Antisense oligonucleotide <YYY>‏
Yi.
AY >< gacaaccttg cagccactga ugatga 26
AY >< °
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <VY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY>
AY >. tggtatagga actggcagea 20 \o
Ae ‏؟>‎ ٠<
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
١١ ‏<يرءج> غم‎ ugguauagga actggeagea 20
A 0 < Y 3 Pd ‏م‎ ‎Yo ><
DNA > ١<
Artificial Sequence <Y\Y> <Y Y.> ‏د‎ ‎Antisense oligonucleotide <YYY>
A oo < ¢ a> ccagtcacaa autcagauca 20
Vo
Al > ٠٠< ٠١ ><
DNA > ١<
Artificial Sequence >< Y. <VY.>
Antisense oligonucleotide ><
YAY
Al >. ugguauagga actggcagca 20
AY > ٠١< oo
Yo >؟١<‎
DNA > ١<
Artificial Sequence <Y\Y> < ‏أ أ‎ «> Ye
Antisense oligonucleotide ><
AY >. agccagucac aaautcagat caccc 25
Vo
AN > ٠< ٠١7 ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
م ‎A >.‏ ‎gccagucaca aautcag 17‏ ‎A 9 < 7 ١ ٠ > o‏ ‎٠١ <Y)Y>‏ ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y\)Y>‏ ‎<YY.> Ye‏ ‎Antisense oligonucleotide <YYY>‏ ‎Ad >).‏ ‎gccagucaca aauuc 15‏ ‎Ve‏ ‎q ٠ < Y \ >‏ ‎Yo ><‏ ‎١<‏ ؟> ‎DNA‏ ‎ ¥.‏ <717ة> ‎Artificial Sequence‏ ‎<YY.>‏ ‎Antisense oligonucleotide ><‏
8,١6 ‏.؟‎ <faa> gccagucaca aautc 15 ١ <YY.> °
Yo >؟١١ا<‎ : DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> ١ >..< gccagtcaca aatte 15
Yo 7 <YV.> ١١ >؟١<‎
DNA >7١ 7<
Artificial Sequence <YYV> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> rye 4Y ‏<.ء)>‎ ‎gccagucaca aat 13 vy <Y).> ١١ <YYY> oe
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> 0٠ 4Yy >). gccagtcaca aat 13 \o 9¢ <Y\).> ١١ ><
DNA > ١<
Artificial Sequence ><
Ys <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
»م ‎a 11‏ 60210808 ‎<Y).>‏ 40 ‎Yo ><‏ م ‎DNA <Y\Y>‏ ‎Artificial Sequence <Y)Y>‏ ‎<YY.>‏ ‎Reverse complement of the antisense oligonucleotide SEQ ID NO: 48 > Yyy>‏ ‎٠١‏ ‎q0 <{va>‏ ‎cuacuaaagu cuuccguguu uaaat 25‏ ‎<Y\).>‏ 41 ‎Yo <YV))\>‏ ‎DNA > ١< oe‏ ‎Artificial Sequence <Y)V>‏ ‎<YY.>‏ ‎Reverse complement of the antisense oligonucleotide SEQ ID NO: 49 > Yyy>‏ ‎<g> XY.‏ 41 ‎gaagaugggu gaucugaauu uguga 25‏

Claims (1)

  1. ا عناصر الحماية
    ١
    ‎١ ١‏ - اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ صناعي طولة من ‎٠-٠١‏ ؟ نيكلوتيده» معدل متضمن تعديل
    ‏" واحد على الاقل حيث يختار تعديل واحد على الاقل من: جزيء سكر معدل ‎modified sugar‏
    ‎moiety 7‏ واحد علي الاقل؛ ربيطة نيكلوتيد داخلي معدل ‎modified internucleotide linkage‏ واحد
    ‏؛ على ‎JN‏ نيكلوتيد معدل ‎modified nucleotide‏ واحد على الاقل؛ ومزائج منهاء حيث يكون
    ‎٠‏ اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ عبارة عن مركب مضاد لتحسس الذي يهجن مركب مضاد
    ‏3 للتحسس الطبيعي متعدد النيكلوتيد لقناة الصوديوم البوابات ذات الجهد الكهربائي ‎voltage- gated‏ «
    ‏جين الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA) alpha subunit‏ و يعدل وظيفة و/او التعبير عن جين قناة
    ‎A‏ الصوديوم ‎Sodium channel‏ البوابات ذات الجهد الكهربائي ‎cvoltage- gated‏ الوحدة الثانوية الفا
    ‎(SCNA) alpha subunit 1‏ في الجسم او المعمل بالمقارنة بالتحكم العادي وحيث يكون ‎Ve‏ لاوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ وهو مكمل لمنطقة مركب متعدد النيكلوتيد الطبيعي لقناة ‎١‏ الصوديوم ‎Sodium channel‏ ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ‎voltage- gated‏ « الوحدة الثانوية الفا ‎(SCNA) alpha subunit ٠‏ و الاليلات » والنظائر المتجانس والاشكال المشابهة؛ والمتغايرات ‎١"‏ والمشتقات والمواد المتبادلة والاجزاء . ‎V¢‏
    ‎=Y ١‏ اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم )6 حيث يتضمن التعديل واحد " على الاقل رابطة نيكلوتيد داخلية ‎internucleotide linkage‏ مختارة من المجموعة المكونة من ‎ V‏ فوسفور اوثيوات ‎cphosphorothioate‏ الكيل فوسفونات ‎calkylphosphonate‏ فوسفوروثنائي ثيوات ‎¢phosphorodithioate‏ الكيل فوسفونوثيوات ‎alkylphosphonothioate‏ » فوسوفوراميدات ‎¢phosphoramidate ©‏ كربامات ‎carbamate‏ كربونات 0018 ؛ فوسفوات ثلاثي استر ‎phosphate‏ ‎ctriester 1‏ اسيتاميدات ‎cacetamidate‏ استر كربوكسي ميثيل ‎carboxymethyl ester‏ ومزائج منها.
    م
    ‎١‏ ¥ - اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن ‎Y‏ اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ رابطة نيكلوتيد داخلي فوسفوراوثيوات ‎phosphorothioate‏ ‎internucleotide linkage. ¥‏ واحدة على الاقل.
    ‎١‏ 4 - اوليجونيكلوتيد ‎Lads oligonucleotide‏ إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ جزءٍ اساسي لروابط نيكلوتيد داخلية فوسفور اوثيوات ‎phosphorothioateinternucleotide linkage. ~~ ¥‏ .
    ‎١‏ 0 — اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن ‎ ¥‏ اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ نيكلوتيد معدل ‎modified nucleotide‏ واحد على الاقل ؛ نيكلوتيد ¥ معدل ‎modified nucleotide‏ مختار من: حمض نووي بيبثيد ‎peptide nucleic acid‏ حمض نووي ؛ مغلق ‎(LNA) locked nucleic acid‏ » نظيرة مشتقه ومزيج منه .
    ‎١ ١‏ - اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إللى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ العديد من التعديلات حيث تتضمن التعديلات النيكلوتيدات ‎nucleotides ¥‏ المعدلة المختارة من : فوسفور اوثيوات ‎cphosphorothioate‏ الكيل فوسفونات ‎calkylphosphonate ¢‏ فوسفوروثنائي ثيوات ‎cphosphorodithioate‏ الكيل فوسفونوثيوات ‎calkylphosphonothioate ©‏ فوسفوراميدات ع11012001021م1:05ام» كربامات ‎ccarbamate‏ كربونات ‎ccarbonate 1‏ فوسفات ثلاتي استر ‎cphosphate triester‏ اسيتاميدات ‎cacetamidate‏ استر كربوكسي ‎١‏ ميثيل ‎carboxymethyl ester‏ ومزائج منها .
    ‎١‏ “ - اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ العديد من التعديلات ؛ حيث تتضمن التعديلات النيكلوتيدات ‎nucleotides 7‏ المعدلة المختارة من : الاحماض النووية لبيبتيد ‎peptide nucleic acids‏ ¢ الاحماض ؛ النووي المقفولة ‎(LNA) locked nucleic acids‏ ؛ نظائرها ومشتقاته و مزيج منه .
    ‎١‏ +8 = اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ )؛ حيث يتضمن ‎YX‏ اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ جزيء سكر معدل ‎modified sugar moiety‏ واحد على الاقل مختار " من : جزيء سكر معدل ‎’Y modified sugar moiety‏ - 0 - ميثوكسي ‎2'-0-methoxyethyl Jil‏ ¢ ‎f‏ جزيء سكر معدل ‎modified sugar moiety‏ ”= ميثوكسي 2-0070 ¢ جزيء سكر ‎modified‏ ‎sugar moiety ©‏ معدل ‎’Y‏ - 0 - الكيل ل0ا2-0-2 » جزيء سكر ‎AW‏ الحلقات ‎bicyclic sugar‏ ‎moiety ١‏ ؛ و مزيج منها . ‎١‏ 4 - اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ العديد من التعديلات ؛ حيث تتضمن التعديلات جزيثيات السكر ‎modified sugar moietiesilazall ٠‏ المختارة من : جزيء سكر معدل ‎١ modified sugar moiety‏ - ‎Sse - © f‏ ايثيل ‎2'-0-methoxyethyl‏ ¢ جزيء شكر معدل ‎١7 modified sugar moiety‏ - © ميثتوكسي ‎2-methoxy‏ ¢ جزيء ‎Sw‏ معدل ‎O - 77 modified sugar moiety‏ - الكيل ‎2-0-alkyl‏ ¢ 0 جزيء سكر ثنائي الحلقات ‎chicyclic sugar moiety‏ ومزيج منها . ‎١‏ ‎-٠١ ١‏ اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ¢ حيث تهجن اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide Y‏ و يعدل التعبير و / او وظيفة متعدد نيكلوتيد ‎polynucleotide‏ قناة الصوديوم ‎Sodium channel ¥‏ ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ‎voltage-gated‏ ¢ النوع الاول ؛ الوحدة الثانوية ؛ الفا ‎alpha subunit‏ (/5011) واحد على الاقل في الجسم او المعمل بالمقارنة بالتحكم العادي . ‎١١ ١‏ - اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ طبقا إلى عنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ التسلسل المذكور كارقام التعريف المتسلسلة : 79 - 44 . ‎١‏ ؟١‏ - التركيب الدوائي متضمن واحد او اكثر من اوليجونيكلوتيدات ‎oligonucleotides‏ المحددة " لواحد او اكثر من متعدد نيكلوتيدات ‎polynucleotides‏ قناة الصوديوم ‎Sodium channel‏ ¢ البوابات
    » ذات الجهد الكهربائي ‎voltage- gated‏ » الوحدة الثانوية الفا ‎Tada (SCNA) alpha subunit‏ إلى ؛ عنصر الحماية رقم ‎١‏ و السواغ المقبول دوائيا ؛ 0 حيث يكون لاوليجونيكلوتيدات ‎oligonucleotides‏ + € 7 من تعريف تسلسل علي الاقل بالمقارنة طبقا الي اي من التسلسلات النيكلوتيد ‎nucleotide sequences‏ المذكورة كارقام تعريف متسلسلة : ‎ ¥‏ 7-75-ة. ‎-١“ ١‏ التركيب طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث تتضمن اوليجونيكلوتيدات ‎oligonucleotides ¥‏ تسلسلات النيكلوتيد ‎nucleotide sequences‏ المذكورة كارقام التعريف المتسلسلة : ‎Lae —-Y4 ov‏ ‎١4 ١‏ - التركيب طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎١7‏ ؛ حيث تتضمن اوليجونيكلوتيدات ‎oligonucleotides "‏ المذكورة كارقام تعريف متسلسلة : ‎YA‏ - 944 واحد او اكثر من التعديلات او “ الاستبدالات . ‎١٠١ ١‏ - التركيب طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ‎٠6‏ ؛ حيث يختار واحد او اكثر من التعديلات من : ‎ ¥‏ فوسفور اوثيوات ‎phosphorothioate‏ ¢ ميثيل فوسفونات ‎methylphosphonate‏ « حمض نووي بيبتيد ‎peptide nucleic acid 7‏ ¢ جزيئيات حمض نووي مغلق ‎(LNA) locked nucleic acid‏ و مزائج منها . ‎١١ ١‏ - طريقة تعريف و اختيار اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ واحد علي الاقل اختياري لنسخ المضاد لتحسس الطبيعي لجين قناة الصوديوم ‎Sodium channel‏ » البوابات ذات الجهد الكهربائي ‎voltage-gated "‏ » الوحدة الثانوية ‎(SCNA) alpha subunit Lal‏ كمتعدد نيكلوتيد ‎polynucleotide‏ ‏؛ المستهدف المختار لتتاول داخل الجسم متضمنة : تعريف اوليجونيكلوتيد ‎oligonucleotide‏ واحد © على الاقل متضمنة © نيكلوتيدات ‎nucleotides‏ متتالية على الاقل التي تكون مكملة بشكل جزئي + لمتعدد النيكلوتيد ‎polynucleotide‏ الذي يكون مضاد لتحسس لمتعدد النيكلوتيد ‎polynucleotide‏ ‎١‏ المستهدف المختار ؛ و قياس نقطة الاذابة الحرارية ‎thermal melting point‏ لتهجين اوليجونيكلوتيد ‎A‏ المضاد لتحسس ‎antisense oligonucleotide‏ و متعدد نيكلوتيد ‎polynucleotide‏ المستهدف أو متعدد
    ‏المستهدف المختار تحت‎ polynucleotide ‏نيكلوتيد التي تكون مضادة لتحسس لمتعدد نيكلوتيد‎ 4 Jah ‏واحد على الاقل لتناول‎ oligonucleotide ‏ظروف التهجين الصارمة ؛ و اختيار اوليجونيكلوتيد‎ ٠
    : . ‏الجسم معتمدة بصفة اساسية على المعلومات المتحصل عليها‎ ١
SA111320552A 2010-06-23 2011-06-25 معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna SA111320552B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35777410P 2010-06-23 2010-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320552B1 true SA111320552B1 (ar) 2014-11-16

Family

ID=45372108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA111320552A SA111320552B1 (ar) 2010-06-23 2011-06-25 معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9771579B2 (ar)
EP (1) EP2585596B1 (ar)
JP (3) JP6023705B2 (ar)
KR (3) KR102008708B1 (ar)
CN (2) CN103025873B (ar)
AR (1) AR081993A1 (ar)
CA (1) CA2803882C (ar)
DK (1) DK2585596T3 (ar)
ES (1) ES2863526T3 (ar)
HU (1) HUE054179T2 (ar)
PL (1) PL2585596T3 (ar)
PT (1) PT2585596T (ar)
RU (2) RU2588654C2 (ar)
SA (1) SA111320552B1 (ar)
SI (1) SI2585596T1 (ar)
WO (1) WO2011163499A2 (ar)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103025873B (zh) 2010-06-23 2018-05-08 库尔纳公司 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病
AU2011325956B2 (en) 2010-11-12 2016-07-14 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding RNAs
US9920317B2 (en) 2010-11-12 2018-03-20 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding RNAs
CA3077910A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
EA029151B1 (ru) * 2011-09-06 2018-02-28 Курна, Инк. ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АЛЬФА-СУБЪЕДИНИЦАМИ ПОТЕНЦИАЛЗАВИСИМЫХ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ (SCNxA), С ПОМОЩЬЮ МАЛЫХ МОЛЕКУЛ
AU2013262700A1 (en) 2012-05-16 2015-01-22 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hemoglobin gene family expression
EA201492116A1 (ru) 2012-05-16 2015-05-29 Рана Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для модулирования экспрессии mecp2
US10837014B2 (en) 2012-05-16 2020-11-17 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for modulating SMN gene family expression
WO2013173645A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating utrn expression
EA201492120A1 (ru) 2012-05-16 2015-10-30 Рана Терапьютикс, Инк. Композиции и способы для модулирования экспрессии atp2a2
AU2013262649A1 (en) 2012-05-16 2015-01-22 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating smn gene family expression
WO2015020993A2 (en) * 2013-08-05 2015-02-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania RNAi COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF FRIEDREICH'S ATAXIA
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
JP6867945B2 (ja) 2014-10-03 2021-05-12 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 核内遺伝子出力の標的とされた増強
WO2016070060A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 The General Hospital Corporation Methods for modulating atrx-dependent gene repression
EP3256591A4 (en) 2015-02-13 2018-08-08 Translate Bio Ma, Inc. Hybrid oligonucleotides and uses thereof
US10900036B2 (en) 2015-03-17 2021-01-26 The General Hospital Corporation RNA interactome of polycomb repressive complex 1 (PRC1)
WO2017060731A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 University Of Southampton Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression
CN105385688A (zh) * 2015-11-05 2016-03-09 宁波市医疗中心李惠利医院 一种与长QT综合征相关的miRNA及其应用
SG11201804443UA (en) 2015-12-14 2018-06-28 Cold Spring Harbor Laboratory Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome
US11096956B2 (en) 2015-12-14 2021-08-24 Stoke Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and uses thereof
EP3484526A4 (en) * 2016-07-18 2020-04-15 Jaan Biotherapeutics, LLC COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF HEART DISEASE
WO2018138585A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Olipass Corporation Scn9a antisense pain killer
TWI808079B (zh) 2017-04-03 2023-07-11 美商編碼製藥公司 組織選擇性轉基因表現
LT3673080T (lt) * 2017-08-25 2023-12-27 Stoke Therapeutics, Inc. Priešprasminiai oligomerai, skirti būklėms ir ligoms gydyti
US11713463B2 (en) 2018-01-17 2023-08-01 The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health Compositions and methods for increasing expression of SCN2A
WO2019224864A1 (ja) * 2018-05-21 2019-11-28 国立研究開発法人理化学研究所 Ｓｃｎ１ａ遺伝子の発現増強法とそれによるドラベ症候群の治療法
WO2019227096A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Rogcon U.R., Inc. Dynamic clamps and methods of use thereof
CR20200626A (es) * 2018-06-22 2021-02-22 Hoffmann La Roche Oligonucleótidos para modular la expresión de scn9a
US11939582B2 (en) 2018-08-20 2024-03-26 Rogcon, Inc. Antisense oligonucleotides targeting SCN2A for the treatment of SCN1A encephalopathies
WO2020154462A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Rogcon U.R., Inc. Antisense oligonucleotides targeting scn2a retained introns
KR20210134003A (ko) * 2019-02-27 2021-11-08 스톡 테라퓨틱스, 인크. 병태 및 질환의 치료를 위한 안티센스 올리고머
CA3156791A1 (en) * 2019-11-01 2021-05-06 Peter M. EIMON Methods and compositions for treating a premature termination codon-mediated disorder
CA3159162A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Isabel AZNAREZ Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases
CA3166986A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for tauopathies
TW202146652A (zh) * 2020-03-17 2021-12-16 日商大日本住友製藥股份有限公司 Ｓｃｎ１ａ基因之表現及／或功能調節劑
MX2022014151A (es) 2020-05-11 2022-11-30 Stoke Therapeutics Inc Oligomeros antisentido de opa1 para tratamiento de afecciones y enfermedades.
WO2023022974A2 (en) * 2021-08-16 2023-02-23 Editas Medicine, Inc. Treatment of pain
WO2024026122A2 (en) * 2022-07-29 2024-02-01 Stoke Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of conditions and diseases
WO2024081163A1 (en) * 2022-10-12 2024-04-18 The Johns Hopkins University Method of treating lbsl by modulating dars2

Family Cites Families (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
US4754065A (en) 1984-12-18 1988-06-28 Cetus Corporation Precursor to nucleic acid probe
US5506337A (en) 1985-03-15 1996-04-09 Antivirals Inc. Morpholino-subunit combinatorial library and method
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4800159A (en) 1986-02-07 1989-01-24 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences
US5288512A (en) 1987-12-15 1994-02-22 The Procter & Gamble Company Reduced calorie fats made from triglycerides containing medium and long chain fatty acids
NL8800756A (nl) 1988-03-25 1989-10-16 Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs Genetisch gemanipuleerde plantecellen en planten, alsmede daarvoor bruikbaar recombinant dna.
US6203976B1 (en) 1989-07-18 2001-03-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing compositions comprising chemicals capable of transcriptional modulation
US5457189A (en) 1989-12-04 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US6034233A (en) 1990-05-04 2000-03-07 Isis Pharmaceuticals Inc. 2'-O-alkylated oligoribonucleotides and phosphorothioate analogs complementary to portions of the HIV genome
IE66205B1 (en) 1990-06-14 1995-12-13 Paul A Bartlett Polypeptide analogs
US5650489A (en) 1990-07-02 1997-07-22 The Arizona Board Of Regents Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
JP3150340B2 (ja) 1990-11-13 2001-03-26 イムネクス コーポレイション 二機能選択可能融合遺伝子
US6307040B1 (en) 1992-03-05 2001-10-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5576302A (en) 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5605662A (en) 1993-11-01 1997-02-25 Nanogen, Inc. Active programmable electronic devices for molecular biological analysis and diagnostics
US5573905A (en) 1992-03-30 1996-11-12 The Scripps Research Institute Encoded combinatorial chemical libraries
IL101600A (en) 1992-04-15 2000-02-29 Yissum Res Dev Co Synthetic partially phosphorothioated antisense oligodeoxynucleotides and pharmaceutical compositions containing them
US5288514A (en) 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US6710174B2 (en) 2001-09-13 2004-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-1 expression
EP1138766A3 (en) 1992-10-15 2003-05-02 Toray Industries, Inc. Process for preparing major histocompatibility antigen class II protein and materials having the same immobilized thereon
CN1123038A (zh) 1993-05-11 1996-05-22 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 阻止异常剪接的反义寡核苷酸及其使用方法
FR2705361B1 (fr) * 1993-05-18 1995-08-04 Centre Nat Rech Scient Vecteurs viraux et utilisation en thérapie génique.
AU6953394A (en) 1993-05-21 1994-12-20 Targeted Genetics Corporation Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene
AU679566B2 (en) 1993-09-03 1997-07-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5491084A (en) 1993-09-10 1996-02-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Uses of green-fluorescent protein
ATE178939T1 (de) 1993-11-30 1999-04-15 Univ Mcgill Dna methyltransferase inhibierung
US5908779A (en) 1993-12-01 1999-06-01 University Of Connecticut Targeted RNA degradation using nuclear antisense RNA
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5593853A (en) 1994-02-09 1997-01-14 Martek Corporation Generation and screening of synthetic drug libraries
AU1925195A (en) 1994-02-22 1995-09-04 Dana-Farber Cancer Institute Nucleic acid delivery system, method of synthesis and uses thereof
US5902880A (en) 1994-08-19 1999-05-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. RNA polymerase III-based expression of therapeutic RNAs
US5539083A (en) 1994-02-23 1996-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
US6015880A (en) 1994-03-16 2000-01-18 California Institute Of Technology Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix
US5807522A (en) 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5525735A (en) 1994-06-22 1996-06-11 Affymax Technologies Nv Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds
US5549974A (en) 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
US6645943B1 (en) 1994-10-25 2003-11-11 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
GB9501465D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 King S College London Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
IT1276642B1 (it) 1995-03-03 1997-11-03 Consiglio Nazionale Ricerche Trascritto antisenso presente in linfociti b ed oligodeossinucleotidi sintetici utili per inibirne l'azione
IT1275862B1 (it) 1995-03-03 1997-10-24 Consiglio Nazionale Ricerche Trascritto antisenso associato ad alcuni tipi di cellule tumorali ed oligodeossinucleotidi sintetici utili nella diagnosi e nel trattamento
US5739311A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Gen-Probe Incorporated Enzymatic synthesis of phosphorothioate oligonucleotides using restriction endonucleases
US5569588A (en) 1995-08-09 1996-10-29 The Regents Of The University Of California Methods for drug screening
CA2749312A1 (en) 1996-02-14 1997-08-21 Novartis Ag Sugar-modified gapped oligonucleotides
PT888385E (pt) 1996-03-14 2004-01-30 Genentech Inc Utilizacoes de gdnf e de receptores de gdnf
BR9708701A (pt) 1996-04-17 2000-01-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Inibidores anti-sense de expressão do fator de crescimento endotelial vascular.
US5786213A (en) 1996-04-18 1998-07-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of endogenous gastrin expression for treatment of colorectal cancer
US5756710A (en) 1996-06-05 1998-05-26 The Trustees Of Columbia University In City Of New York Phosphorothioate oligonucleotides that bind to the V3-loop and uses thereof
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20040203024A1 (en) * 1996-06-06 2004-10-14 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US5849902A (en) 1996-09-26 1998-12-15 Oligos Etc. Inc. Three component chimeric antisense oligonucleotides
US5739119A (en) 1996-11-15 1998-04-14 Galli; Rachel L. Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA
US7008776B1 (en) 1996-12-06 2006-03-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for effecting the levels of high density lipoprotein (HDL) cholesterol and apolipoprotein AI very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol and low density lipoprotein (LDL) cholesterol
US7235653B2 (en) 1996-12-31 2007-06-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6013786A (en) 1997-08-22 2000-01-11 Hybridon, Inc. MDM2-specific antisense oligonucleotides
US7572582B2 (en) 1997-09-12 2009-08-11 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
EP2253639A1 (en) 1997-09-12 2010-11-24 Exiqon A/S Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues
US7285288B1 (en) 1997-10-03 2007-10-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides
US6034883A (en) 1998-01-29 2000-03-07 Tinney; Charles E. Solid state director for beams
US6175409B1 (en) 1999-04-02 2001-01-16 Symyx Technologies, Inc. Flow-injection analysis and variable-flow light-scattering methods and apparatus for characterizing polymers
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
US7321828B2 (en) 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US6221587B1 (en) 1998-05-12 2001-04-24 Isis Pharmceuticals, Inc. Identification of molecular interaction sites in RNA for novel drug discovery
JP2002516256A (ja) 1998-05-26 2002-06-04 アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 二環式糖成分を有する新規ヌクレオシド
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
US20030139359A1 (en) 2001-12-04 2003-07-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of phospholipid scramblase 3 expression
US6100090A (en) 1999-06-25 2000-08-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of PI3K p85 expression
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6821724B1 (en) * 1998-09-17 2004-11-23 Affymetrix, Inc. Methods of genetic analysis using nucleic acid arrays
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
AU1607100A (en) 1998-11-06 2000-05-29 Alcon Laboratories, Inc. Upregulation of endogenous prostaglandins to lower intraocular pressure
US5985663A (en) 1998-11-25 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of interleukin-15 expression
WO2000044409A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 University College London Formulations comprising antisense nucleotides to connexins
ID30093A (id) 1999-02-12 2001-11-01 Sankyo Co Analog-analog nukleosida dan oligonukleotida baru
DE60037938T2 (de) 1999-02-26 2009-01-29 The University Of British Columbia, Vancouver Antisense-therapie für trpm-2
US20040137423A1 (en) 1999-03-15 2004-07-15 Hayden Michael R. Compositions and methods for modulating HDL cholesterol and triglyceride levels
US6617122B1 (en) 1999-03-15 2003-09-09 Xenon Genetics, Inc. Process for identifying modulators of ABC1 activity
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
CA2368169C (en) 1999-03-18 2012-07-10 Exiqon A/S Detection of mutations in genes by specific lna primers
US6734291B2 (en) 1999-03-24 2004-05-11 Exiqon A/S Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides
DE60029314T2 (de) 1999-03-24 2007-07-12 Exiqon A/S Verbesserte Synthese für -2.2.1. I Bicyclo-Nukleoside
IL145526A0 (en) 1999-03-26 2002-06-30 Aventis Pharm Prod Inc Compositions and methods for effecting the levels of high density lipoprotein (hdl) chloesterol and apolipoprotein ai, very low density lipopritein (vldl) cholesterol and low density lipoprotein (ldl) cholesterol
ES2300261T3 (es) 1999-04-08 2008-06-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Potenciacion de la respuesta inmune para aplicaciones de vacunas y terapia genetica.
WO2000063365A1 (en) 1999-04-21 2000-10-26 Pangene Corporation Locked nucleic acid hybrids and methods of use
EP1178999B1 (en) 1999-05-04 2007-03-14 Santaris Pharma A/S L-ribo-lna analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
DE19925073C2 (de) 1999-06-01 2001-07-19 Stefan Weiss Nucleinsäuremoleküle mit spezifischer Erkennung von nativem PrP·S··c·, Herstellung und Verwendung
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
WO2001000669A2 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Genset A bap28 gene and protein
US20040006031A1 (en) 2002-07-02 2004-01-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of HMG-CoA reductase expression
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
WO2001021631A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Secreted proteins and uses thereof
DK1221955T3 (da) * 1999-09-25 2006-01-30 Univ Iowa Res Found Immunstimulerende nukleinsyre
US6617442B1 (en) 1999-09-30 2003-09-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof
US6986988B2 (en) 1999-10-06 2006-01-17 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger RNA
WO2001025488A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger rna
JP4048053B2 (ja) * 1999-11-26 2008-02-13 マクギル ユニバーシティー 特発性全身てんかんについてのローカス、当該ローカスのミューテーション、及びてんかんの評価、診断、予後、または治療のための当該ローカスの使用方法
AU2778801A (en) 2000-01-07 2001-07-24 Baylor University Antisense compositions and methods
US7087589B2 (en) 2000-01-14 2006-08-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues
US6303374B1 (en) 2000-01-18 2001-10-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of caspase 3 expression
JP2001247459A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Oakland Uniservices Ltd 癌の組み合わせ療法
US6936467B2 (en) 2000-03-27 2005-08-30 University Of Delaware Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides
CA2404780A1 (en) 2000-03-27 2001-10-04 University Of Delaware Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides
AU2001250572A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Epigenomics Ag Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations
US7402434B2 (en) 2000-05-08 2008-07-22 Newman Stuart A Splice choice antagonists as therapeutic agents
JP2001352987A (ja) 2000-06-13 2001-12-25 Japan Science & Technology Corp ナトリウムチャンネルｓｃｎ１ａ
EP1294754A1 (en) 2000-06-29 2003-03-26 Pharma Pacific Pty. Ltd. Interferon-alpha induced gene
WO2002009700A1 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Cancer Research Technology Limited Cancer treatment by combination therapy
US7053199B2 (en) 2000-08-29 2006-05-30 Takeshi Imanishi Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs
NZ524894A (en) 2000-09-02 2005-03-24 Gruenenthal Chemie Antisense oligonucleotides against VR1
US6444464B1 (en) 2000-09-08 2002-09-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of E2F transcription factor 2 expression
JP2004509619A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド Ｆｌｉｐ−ｃ発現のアンチセンスモジュレーション
EP1325121A2 (en) 2000-10-13 2003-07-09 Institut de Cardiologie de Montreal Antisense oligonucleotide directed toward mammalian vegf receptor genes and uses thereof
US20030228618A1 (en) 2000-11-24 2003-12-11 Erez Levanon Methods and systems for identifying naturally occurring antisense transcripts and methods, kits and arrays utilizing same
US20050222029A1 (en) 2001-01-04 2005-10-06 Myriad Genetics, Incorporated Compositions and methods for treating diseases
US7423142B2 (en) 2001-01-09 2008-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US20040175803A1 (en) 2001-02-20 2004-09-09 Jean-Francois Meritet Interferon-alpha induced gene
US20020147165A1 (en) 2001-02-22 2002-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
JP4541645B2 (ja) * 2001-04-12 2010-09-08 インペリアル・イノベイションズ・リミテッド Ｉ型癌の診断および治療
AU2002305236A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kits for treatment of respiratory and lung disease with anti-sense oligonucleotides and a bronchodilating agent
AUPR497101A0 (en) 2001-05-14 2001-06-07 Queensland University Of Technology Polynucleotides and polypeptides linked to cancer and/or tumorigenesi
IL143379A (en) 2001-05-24 2013-11-28 Yissum Res Dev Co Oligonucleotide against human ache isoform r and its uses
US20060122789A1 (en) * 2001-05-30 2006-06-08 Feldmann Richard J Symmetry relationships between pairs of connectrons
US7053195B1 (en) 2001-06-12 2006-05-30 Syngenta Participatious Ag Locked nucleic acid containing heteropolymers and related methods
JP4210737B2 (ja) 2001-07-12 2009-01-21 ユニバーシティー オブ マサチューセッツ 遺伝子サイレンシングを仲介する低分子干渉リボ核酸のインビボにおける製造方法
US7153954B2 (en) 2001-07-12 2006-12-26 Santaris Pharma A/S Method for preparation of LNA phosphoramidites
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003020739A2 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Exiqon A/S Novel lna compositions and uses thereof
US20040214766A1 (en) 2001-10-01 2004-10-28 Kari Alitalo VEGF-C or VEGF-D materials and methods for treatment of neuropathologies
DE60209380T2 (de) 2001-10-10 2006-10-19 Société des Produits Nestlé S.A. Kaffeepflanze mit verringerter alpha-d-galaktosidase-aktivität
AR037699A1 (es) 2001-12-04 2004-12-01 Monsanto Technology Llc Maiz transgenico con fenotipo mejorado
US7125982B1 (en) 2001-12-05 2006-10-24 Frayne Consultants Microbial production of nuclease resistant DNA, RNA, and oligo mixtures
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
CA2365811A1 (en) 2001-12-21 2003-06-21 Institut De Cardiologie A new gene therapy using antisense strategy to estrogen receptors (er .alpha. and/or er .beta.) to optimize vascular healing and cardioprotection after vascular injury
KR20030056538A (ko) 2001-12-28 2003-07-04 주식회사 웰진 리본형 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 형질전이성장 인자-β1의 효과적 저해제 개발
EP1472370A1 (de) * 2002-02-04 2004-11-03 Vermicon AG Verfahren zum spezifischen schnellnachweis pathogener lebensmittelrelevanter bakterien
US20030191075A1 (en) 2002-02-22 2003-10-09 Cook Phillip Dan Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery
US20050143357A1 (en) 2002-02-25 2005-06-30 Ake Pousette Vitamin d upregulated protein 1 (vdup-) methods and uses thereof
AU2003225701A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Glen Research Corporation Fluorescent nitrogenous base and nucleosides incorporating same
GB2386836B (en) 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
US7169916B2 (en) 2002-04-01 2007-01-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chloral-free DCA in oligonucleotide synthesis
US20050215504A1 (en) 2002-04-02 2005-09-29 Bennett C F Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression
SI2264172T1 (sl) 2002-04-05 2017-12-29 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligomerne spojine za modulacijo izražanja HIF-1alfa
US6808906B2 (en) 2002-05-08 2004-10-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Directionally cloned random cDNA expression vector libraries, compositions and methods of use
US7569575B2 (en) 2002-05-08 2009-08-04 Santaris Pharma A/S Synthesis of locked nucleic acid derivatives
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
US7148342B2 (en) 2002-07-24 2006-12-12 The Trustees Of The University Of Pennyslvania Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis
BR0313455A (pt) 2002-08-14 2007-07-31 Pharmacia Corp modulação "antisense" da expressão de nav1.3
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
WO2004024079A2 (en) 2002-09-10 2004-03-25 The Samuel Roberts Noble Foundation, Inc. Methods and compositions for production of flavonoid and isoflavonoid nutraceuticals
AU2003283966A1 (en) 2002-09-25 2004-04-23 Pharmacia Corporation Antisense modulation of farnesoid x receptor expression
AU2003270900A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Pharmacia Corporation Antisense modulation of microsomal prostaglandin e2 synthase expression
EP2272958A1 (en) 2002-09-26 2011-01-12 ISIS Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
WO2004041838A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 University Of Massachusetts Regulation of transcription elongation factors
US7521431B2 (en) 2002-11-01 2009-04-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for siRNA inhibition of HIF-1 alpha
GB2394658A (en) 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US20060009410A1 (en) 2002-11-13 2006-01-12 Crooke Rosanne M Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals
WO2006006948A2 (en) * 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
ATE517992T1 (de) * 2002-11-14 2011-08-15 Dharmacon Inc Funktionelle und hyperfunktionelle sirna
US7250496B2 (en) * 2002-11-14 2007-07-31 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof
EP2752488B1 (en) 2002-11-18 2020-02-12 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Antisense design
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US20080318210A1 (en) * 2003-08-27 2008-12-25 Rosetta Genomics Bioinformatically detectable group of novel regulatory viral and viral associated oligonucleotides and uses thereof
US7713738B2 (en) 2003-02-10 2010-05-11 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression
CA2517684A1 (en) * 2003-03-04 2005-01-13 Wyeth Compositions and methods for diagnosing and treating asthma or other allergic or inflammatory diseases
JP2004275115A (ja) * 2003-03-18 2004-10-07 Institute Of Physical & Chemical Research 重篤な知的能力の退行を伴う難治小児てんかんにおけるｓｃｎ２ａ遺伝子の変異
AU2003901425A0 (en) 2003-03-27 2003-04-10 Bionomics Limited A diagnostic method for epilepsy
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
WO2004094636A1 (en) 2003-04-24 2004-11-04 Galapagos Genomics N.V. Effective sirna knock-down constructs
US7339051B2 (en) 2003-04-28 2008-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
US7276599B2 (en) 2003-06-02 2007-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide synthesis with alternative solvents
CA2524495A1 (en) 2003-06-03 2005-01-13 Eli Lilly And Company Modulation of survivin expression
EP1635763B1 (en) * 2003-06-09 2012-08-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Method of treating neurodegenerative disease
CN1816618A (zh) * 2003-06-30 2006-08-09 株式会社载体研究所 携带具有改变的高变区的基因的负链rna病毒载体
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
PE20050469A1 (es) 2003-09-18 2005-09-10 Lilly Co Eli Modulacion de la expresion de eif4e
EP1687410A4 (en) 2003-10-07 2008-04-09 Isis Pharmaceuticals Inc ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OPTIMIZED TO TARGET THE KIDNEY
WO2005035784A1 (en) 2003-10-13 2005-04-21 Bionomics Limited A diagnostic method for neonatal or infantile epilepsy syndromes
EP1675953A2 (en) 2003-10-23 2006-07-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF RAS GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP1675948A2 (en) 2003-10-23 2006-07-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED TREATMENT OF PARKINSON DISEASE USING SHORT INTERERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2004303464B2 (en) 2003-12-23 2009-10-01 Santaris Pharma A/S Oligomeric compounds for the modulation of BCL-2
CN1918285B (zh) 2004-01-12 2013-09-25 宾夕法尼亚大学理事会 通过施加由特异性和选择性的电以及电磁信号产生的场上调骨细胞中骨形态发生蛋白(bmp)基因表达的系统以及方法
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
GB0403041D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Milner Anne J Induction of apoptosis
EP1566202A1 (en) 2004-02-23 2005-08-24 Sahltech I Göteborg AB Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis
US7402574B2 (en) 2004-03-12 2008-07-22 Avi Biopharma, Inc. Antisense composition and method for treating cancer
US7842800B2 (en) * 2004-04-02 2010-11-30 Rosetta Genomics Ltd. Bioinformatically detectable group of novel regulatory bacterial and bacterial associated oligonucleotides and uses thereof
EP1752536A4 (en) * 2004-05-11 2008-04-16 Alphagen Co Ltd POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
CA2875436A1 (en) * 2004-07-02 2006-08-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense antibacterial method and compound
US7297786B2 (en) 2004-07-09 2007-11-20 University Of Iowa Research Foundation RNA interference in respiratory epitheial cells
US7427675B2 (en) 2004-08-23 2008-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7485468B2 (en) 2004-10-15 2009-02-03 Galapagos Bv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of joint degenerative and inflammatory diseases
AU2005304112B2 (en) 2004-11-09 2009-06-04 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression
JP2008524999A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 アレス トレーディング エス．エー． 精神障害を治療するための組成物及び方法
US7220549B2 (en) 2004-12-30 2007-05-22 Helicos Biosciences Corporation Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing
US20100088778A1 (en) 2005-06-16 2010-04-08 John Charles Mulley Methods of Treatment, and Diagnosis of Epilepsy by Detecting Mutations in the SCN1A Gene
AU2006261732B2 (en) 2005-06-27 2011-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of HIF-1 and theraputic uses thereof
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
EP1937312B1 (en) 2005-08-30 2016-06-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing
AU2006305886C1 (en) 2005-10-28 2011-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
EP1942948A4 (en) 2005-11-04 2010-03-03 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF THE NAV1.8 GENE
US7709456B2 (en) 2005-11-17 2010-05-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal DNA
WO2007102861A2 (en) * 2005-12-02 2007-09-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
CN101378764A (zh) 2005-12-09 2009-03-04 贝勒研究院 通过血液白细胞微阵列分析对系统性红斑狼疮的诊断、预后和疾病发展的监测
US20070213274A1 (en) 2005-12-20 2007-09-13 Oy Jurilab Ltd Novel genes and markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C)
CN100356377C (zh) 2005-12-20 2007-12-19 无锡永中科技有限公司 文档显示方法
WO2007087113A2 (en) 2005-12-28 2007-08-02 The Scripps Research Institute Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
AU2007211080B9 (en) 2006-01-27 2012-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2556128T3 (es) * 2006-03-23 2016-01-13 Roche Innovation Center Copenhagen A/S ARN interfiriente pequeño internamente segmentado
EP2008274B1 (en) 2006-03-31 2015-05-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
ES2386578T3 (es) 2006-05-05 2012-08-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compuestos y procedimientos para modular la expresión de PCSK9
ES2389737T3 (es) 2006-05-11 2012-10-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5'
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
CN101484588B (zh) 2006-05-11 2013-11-06 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法
EP1867338A1 (en) 2006-05-30 2007-12-19 Université Libre De Bruxelles Pharmaceutical composition comprising apolipoproteins for the treatment of human diseases
CA2666185A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Influenza targets
WO2008057556A2 (en) 2006-11-06 2008-05-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Identification and use of small molecules to modulate ese-1 transcription factor function and to treat ese-1 transcription factor associated diseases
WO2008066672A2 (en) 2006-11-06 2008-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Identification and use of small molecules to modulate transcription factor function and to treat transcription factor associated diseases
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
ES2447840T3 (es) 2007-01-19 2014-03-13 Plant Bioscience Limited Métodos para la modulación de las vías de metilación del SIRNA y ADN dirigido por ARN
JP5205979B2 (ja) 2007-01-23 2013-06-05 日立電線株式会社 絶縁電線
WO2008124660A2 (en) 2007-04-06 2008-10-16 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the treatment of cancer
US20080293142A1 (en) 2007-04-19 2008-11-27 The Board Of Regents For Oklahoma State University Multiple shRNA Expression Vectors and Methods of Construction
WO2009012263A2 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tissue-specific micrornas and compositions and uses thereof
JP5436434B2 (ja) * 2007-10-11 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド
CN201191661Y (zh) 2008-01-29 2009-02-04 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电连接器组件
WO2009143277A2 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Intradigm Corporation Compositions comprising hscn9a sirna and methods of use thereof
EP2304030B1 (en) 2008-07-01 2015-11-25 Monsanto Technology LLC Recombinant dna constructs and methods for modulating expression of a target gene
US20120004276A1 (en) * 2008-07-03 2012-01-05 Marie Lindholm Rna antagonist compounds for the inhibition of expression of mitochondrial glycerol-3 phosphate acyltransferase 1 (mtgpat1)
ES2727549T3 (es) 2008-10-03 2019-10-17 Curna Inc Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la apolipoproteína a1 por inhibición del transcrito antisentido natural a la apolipoproteína a1
EP2177615A1 (en) 2008-10-10 2010-04-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases
US8606289B2 (en) 2008-11-10 2013-12-10 Qualcomm Incorporated Power headroom-sensitive scheduling
JP2012509306A (ja) 2008-11-22 2012-04-19 ザ ユニバーシティ オブ ブリストル ＶＥＧＦｘｘｘｂの新規な使用
ES2600781T3 (es) * 2008-12-04 2017-02-10 Curna, Inc. Tratamiento para enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) mediante la inhibición de transcritos antisentido naturales de vegf
RU2551234C2 (ru) * 2008-12-04 2015-05-20 КьюРНА,Инк.,US Лечение сиртуин 1 (sirt1)-связанных заболеваний путем ингибирования натурального антисмыслового транскрипта
KR101829469B1 (ko) * 2008-12-04 2018-03-30 큐알엔에이, 인크. Ｅｐｏ에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 에리트로포에틴(ｅｐｏ) 관련된 질환의 치료
US20130036482A1 (en) 2010-01-29 2013-02-07 National University Corporation Okayama University Method for assessment of potential for development of dravet syndrome and use thereof
CN103025873B (zh) 2010-06-23 2018-05-08 库尔纳公司 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病
US9133496B2 (en) 2010-06-29 2015-09-15 Public University Corporation Nagoya City University Material for screening for compound acting on ion channel and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2803882C (en) 2022-10-18
EP2585596B1 (en) 2020-12-30
JP6259029B2 (ja) 2018-01-10
US20180002696A1 (en) 2018-01-04
AR081993A1 (es) 2012-10-31
JP2018082703A (ja) 2018-05-31
SI2585596T1 (sl) 2021-05-31
JP2013535958A (ja) 2013-09-19
JP6936717B2 (ja) 2021-09-22
US9771579B2 (en) 2017-09-26
PL2585596T3 (pl) 2021-06-28
KR102008708B1 (ko) 2019-08-08
CN109112126B (zh) 2024-06-14
PT2585596T (pt) 2021-03-23
CA2803882A1 (en) 2011-12-29
DK2585596T3 (da) 2021-04-06
US20130096183A1 (en) 2013-04-18
CN109112126A (zh) 2019-01-01
KR20190104191A (ko) 2019-09-06
KR101914309B1 (ko) 2018-11-02
CN103025873A (zh) 2013-04-03
ES2863526T3 (es) 2021-10-11
WO2011163499A3 (en) 2012-04-12
RU2588654C2 (ru) 2016-07-10
US10793857B2 (en) 2020-10-06
EP2585596A4 (en) 2014-10-01
CN103025873B (zh) 2018-05-08
US20170355990A1 (en) 2017-12-14
KR20130026484A (ko) 2013-03-13
EP2585596A2 (en) 2013-05-01
WO2011163499A2 (en) 2011-12-29
HUE054179T2 (hu) 2021-08-30
JP6023705B2 (ja) 2016-11-09
JP2017000158A (ja) 2017-01-05
RU2016118528A (ru) 2018-10-31
RU2012158027A (ru) 2014-07-27
KR102152931B1 (ko) 2020-09-08
KR20180110195A (ko) 2018-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102152931B1 (ko) 전압 작동 나트륨 통로, 알파 소단위(scna)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 전압 작동 나트륨 통로, 알파 소단위(scna) 관련된 질환의 치료
US10450567B2 (en) Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
KR101915115B1 (ko) 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료
KR101742334B1 (ko) Ｄｍｄ 패밀리에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 디스트로핀 패밀리 관련된 질환의 치료
CA2771228C (en) Treatment of &#39;c terminus of hsp70-interacting protein&#39; (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip
US20150337307A1 (en) Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene
DK2633052T3 (en) TREATMENT OF INTERFERON-RELATED DEVELOPMENT REGULATOR 1 (IFRD1) -RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IFRD1
EP2462229B1 (en) Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins)
TW201305334A (zh) 藉由抑制α－Ｌ－艾杜糖醛酸酶（ＩＤＵＡ）之天然反義轉錄本以治療與ＩＤＵＡ相關之疾病
KR20110132357A (ko) 뇌 유래된 신경영양성 인자 (ｂｄｎｆ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 뇌 유래된 신경영양성 인자 (ｂｄｎｆ) 관련된 질환의 치료
EP2470657A2 (en) Treatment of &#39;iq motif containing gtpase activating protein&#39; (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap
SA111320451B1 (ar) علاج الأمراض المتعلقة بـ par4 عن طريق تثبيط نسخ طبيعية مضادة للتحسس تجاه par4
TWI642438B (zh) 藉由抑制電壓門控鈉離子通道α次單元（ＳＣＮＡ）之天然反義轉錄物治療ＳＣＮＡ相關疾病
TWI734935B (zh) 上調電壓門控鈉離子通道第Ｉ型α次單元(ＳＣＮ１Ａ)之表現及/或功能之反義寡核苷酸及其用途