SA111320552B1 - معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna - Google Patents
معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna Download PDFInfo
- Publication number
- SA111320552B1 SA111320552B1 SA111320552A SA111320552A SA111320552B1 SA 111320552 B1 SA111320552 B1 SA 111320552B1 SA 111320552 A SA111320552 A SA 111320552A SA 111320552 A SA111320552 A SA 111320552A SA 111320552 B1 SA111320552 B1 SA 111320552B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- oligonucleotides
- oligonucleotide
- target
- antisense
- scna
- Prior art date
Links
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 90
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 75
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 65
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 title description 36
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 461
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 297
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 144
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims abstract description 109
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims abstract description 108
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 186
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 136
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 121
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 111
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 76
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 62
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 60
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 60
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 58
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 58
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 48
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 48
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 48
- -1 phospho Chemical class 0.000 claims description 43
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 36
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 26
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 16
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 13
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 7
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 6
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100084409 Caenorhabditis elegans pfn-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 101000640023 Drosophila melanogaster Sodium channel protein para Proteins 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- CSSWKUCQEKKMAV-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;carbonic acid Chemical compound NC(O)=O.OC(O)=O CSSWKUCQEKKMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAEMOCUMMOVWCN-UHFFFAOYSA-N diphosphono hydrogen phosphate phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O CAEMOCUMMOVWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 abstract description 79
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 233
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 164
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 description 122
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 102
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 78
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 76
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 73
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 66
- 230000006870 function Effects 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000463 material Substances 0.000 description 49
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 47
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 46
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 46
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 46
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 46
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 46
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 36
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 34
- 230000008859 change Effects 0.000 description 34
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 32
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 30
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 30
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 28
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 26
- 241001575049 Sonia Species 0.000 description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 23
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 22
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 22
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 20
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 19
- 239000013077 target material Substances 0.000 description 19
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 18
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 18
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 15
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 15
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 15
- 241000894007 species Species 0.000 description 15
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 15
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 15
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 14
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 14
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 14
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 13
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 13
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 13
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 13
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 13
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 13
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 11
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 11
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 11
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 10
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 10
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 10
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 9
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 8
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 8
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 8
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 7
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 6
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 5
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 5
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 5
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 102000039634 Untranslated RNA Human genes 0.000 description 5
- 108020004417 Untranslated RNA Proteins 0.000 description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 5
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012514 Cumulative Trauma disease Diseases 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 4
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 4
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 4
- 101710172814 Sodium channel protein Proteins 0.000 description 4
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 4
- 241000251131 Sphyrna Species 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000030414 genetic transfer Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3-thiol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](S)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QGVQZRDQPDLHHV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 208000036022 Alpers' disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 3
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037534 Progressive hemifacial atrophy Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 108010032337 diaminobenzidine peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000002980 facial hemiatrophy Diseases 0.000 description 3
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 3
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical group NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 2
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 241000867610 Chlorocebus pygerythrus Species 0.000 description 2
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 2
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066133 D-octopine dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 2
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 108090001102 Hammerhead ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 101000654356 Homo sapiens Sodium channel protein type 10 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000640020 Homo sapiens Sodium channel protein type 11 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000693993 Homo sapiens Sodium channel protein type 4 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008498 Infantile Refsum disease Diseases 0.000 description 2
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014161 Lafora myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000002983 Mobius syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 2
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000005225 Opsoclonus-Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 208000021235 Schilder disease Diseases 0.000 description 2
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100031374 Sodium channel protein type 10 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100033974 Sodium channel protein type 11 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100027195 Sodium channel protein type 4 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;adamantane Chemical group CC(O)=O.C1C(C2)CC3CC1CC2C3 XVIYCJDWYLJQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 208000000252 angiomatosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 2
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 101150002054 galE gene Proteins 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 102000049589 human SCN1A Human genes 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000004343 lateral medullary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 2
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000002477 septooptic dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- CZIBPNKKMSNWQH-UHFFFAOYSA-N (2-chloroquinolin-4-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(Cl)=CC=1C(=O)N1CCOCC1 CZIBPNKKMSNWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VOOGILFUHUXBEV-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 VOOGILFUHUXBEV-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASUWNAFLUMMFI-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1C=CN2 HASUWNAFLUMMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-hexylsulfanylhexane Chemical compound CCCCCCSCCCCCC LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHFJEVKQFFWHK-UHFFFAOYSA-N 1-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CN1C=CC(=O)NC1=O DSHFJEVKQFFWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- BRLJKBOXIVONAG-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(O)=O BRLJKBOXIVONAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSBWXREJUWNBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound Nc1nccc(=O)[nH]1.Nc1nccc(=O)[nH]1 KRSBWXREJUWNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTDWSKRMHKCNL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1.O=C1C=CNC(=S)N1 NMTDWSKRMHKCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHJAABRDASKAF-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C2N=CNC2=N1.O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 KJHJAABRDASKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYLVDGOCQSPDM-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound SC1=NC=NC2=C1NC=N2.S=C1N=CNC2=C1NC=N2 KWYLVDGOCQSPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VNQVEQVUZZSBTJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O.CC1=CNC(=S)NC1=O VNQVEQVUZZSBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 201000002882 Agraphia Diseases 0.000 description 1
- 102220495837 Alkaline ceramidase 1_Y49A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000031277 Amaurotic familial idiocy Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241001040682 Anaides Species 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010002941 Apallic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022316 Arachnoid cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000796533 Arna Species 0.000 description 1
- 206010003101 Arnold-Chiari Malformation Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000034577 Benign intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 206010006074 Brachial plexus injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006126 Brain herniation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006491 Brown-Sequard syndrome Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N COP(O)=O Chemical class COP(O)=O QCMYYKRYFNMIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100346154 Caenorhabditis elegans oma-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 1
- 241001250090 Capra ibex Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000568400 Cataxia Species 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015321 Chiari malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010008513 Child maltreatment syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000029323 Congenital myotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000016649 Copaifera officinalis Species 0.000 description 1
- 239000004859 Copal Substances 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000009283 Craniosynostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010049889 Craniosynostosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 102100032620 Cytotoxic granule associated RNA binding protein TIA1 Human genes 0.000 description 1
- 101710086368 Cytotoxic granule associated RNA binding protein TIA1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- OQEBIHBLFRADNM-UHFFFAOYSA-N D-iminoxylitol Natural products OCC1NCC(O)C1O OQEBIHBLFRADNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 201000003863 Dandy-Walker Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061619 Deformity Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- 206010071545 Early infantile epileptic encephalopathy with burst-suppression Diseases 0.000 description 1
- 241000611421 Elia Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 206010014567 Empty Sella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010049020 Encephalitis periaxialis diffusa Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091060211 Expressed sequence tag Proteins 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013668 Facial cleft Diseases 0.000 description 1
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010541 Familial or sporadic hemiplegic migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 1
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019476 Hemiplegic migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010063491 Herpes zoster oticus Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000869703 Homo sapiens Protein S100-A6 Proteins 0.000 description 1
- 101000684826 Homo sapiens Sodium channel protein type 2 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000694025 Homo sapiens Sodium channel protein type 7 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000654381 Homo sapiens Sodium channel protein type 8 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000962469 Homo sapiens Transcription factor MafF Proteins 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 201000000101 Hyperekplexia Diseases 0.000 description 1
- 206010058271 Hyperexplexia Diseases 0.000 description 1
- 208000007599 Hyperkalemic periodic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018127 Idiopathic intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 1
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 208000018650 Intervertebral disc disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000917703 Leia Species 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010048911 Lissencephaly Diseases 0.000 description 1
- 201000000251 Locked-in syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000005767 Megalencephaly Diseases 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008948 Menkes Kinky Hair Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012583 Menkes disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010041559 Methionine Sulfoxide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000532 Methionine Sulfoxide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010027802 Moebius II syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034167 Moebius syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010069681 Monomelic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100127662 Mus musculus Lama1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000012905 Myotonic disease Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DQKONJMQUKSUJU-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)NC(=S)C=C1.N1C(=O)NC(=O)C=C1 Chemical compound N1C(=O)NC(=S)C=C1.N1C(=O)NC(=O)C=C1 DQKONJMQUKSUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCSAOBZFPPLBP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N.NC1=NC=C2NC=NC2=N1 Chemical compound NC1=NC(=C2NC=NC2=N1)N.NC1=NC=C2NC=NC2=N1 SHCSAOBZFPPLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000020265 O'Sullivan-McLeod syndrome Diseases 0.000 description 1
- PYPRPMDWAJYOCK-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O.OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O PYPRPMDWAJYOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053854 Opsoclonus myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010069350 Osmotic demyelination syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101710171243 Peroxidase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101710171242 Peroxidase 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N Phosphinothricin Natural products CP(O)(=O)CCC(N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036172 Porencephaly Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010052469 Postictal paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000010366 Postpoliomyelitis syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100032421 Protein S100-A6 Human genes 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 101710086015 RNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 230000026279 RNA modification Effects 0.000 description 1
- 230000007022 RNA scission Effects 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101150084101 RNA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101100029566 Rattus norvegicus Rabggta gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010038584 Repetitive strain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007981 Reye syndrome Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 102000016144 Ribonuclease 11 Human genes 0.000 description 1
- 108050004601 Ribonuclease 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100039270 Ribulose-phosphate 3-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 108091029810 SaRNA Proteins 0.000 description 1
- 101100329776 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CUR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100353432 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PRP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000729 Schizencephaly Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 208000002108 Shaken Baby Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091060271 Small temporal RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027190 Sodium channel protein type 7 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100031371 Sodium channel protein type 8 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003696 Sotos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010064387 Sotos' syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 201000010829 Spina bifida Diseases 0.000 description 1
- 208000006097 Spinal Dysraphism Diseases 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000027522 Sydenham chorea Diseases 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102100039187 Transcription factor MafF Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241001504505 Troglodytes troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- ZKMHLJJPNICASC-UHFFFAOYSA-N acetic acid adamantane Chemical compound C(C)(=O)O.C12CC3CC(CC(C1)C3)C2.C23CC1CC(CC(C2)C1)C3 ZKMHLJJPNICASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRFYRTNUWCSENG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;adamantane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1C(C2)CC3CC1CC2C3 MRFYRTNUWCSENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- FMYKJLXRRQTBOR-BZSNNMDCSA-N acetylleucyl-leucyl-norleucinal Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(C)=O FMYKJLXRRQTBOR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005124 aminocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002320 anencephaly Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940037157 anticorticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000031375 autosomal dominant myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K boron phosphate Chemical class [B+3].[O-]P([O-])([O-])=O YZYDPPZYDIRSJT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 208000009885 central pontine myelinolysis Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000022246 craniosynostosis-fibular aplasia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009402 cross-breeding Methods 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108700007153 dansylsarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- VUSHQLWDOJFSGF-UHFFFAOYSA-L disodium 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate chloride Chemical compound [Na+].[Na+].Cl.[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O VUSHQLWDOJFSGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 206010058319 dysgraphia Diseases 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000105 enteric nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 108700004025 env Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150030339 env gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 208000002854 epidermolysis bullosa simplex superficialis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004403 episodic ataxia Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033699 familial Guillain-Barre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A fomivirsen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([S-])(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DLKYYJFLRUUGHJ-SSJCJZGYSA-A 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N gelred Chemical compound [I-].[I-].C=1C(N)=CC=C(C2=CC=C(N)C=C2[N+]=2CCCCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCCCC[N+]=3C4=CC(N)=CC=C4C4=CC=C(N)C=C4C=3C=3C=CC=CC=3)C=1C=2C1=CC=CC=C1 JGBUYEVOKHLFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 201000011349 geniculate herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N glufosinate-P Chemical compound CP(O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IAJOBQBIJHVGMQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 208000014612 hereditary episodic ataxia Diseases 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000009075 hydranencephaly Diseases 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 208000017476 juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 208000014817 lissencephaly spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- QQFZXHIJFLACRJ-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid;trihydroxy(sulfanylidene)-$l^{5}-phosphane Chemical compound CP(O)(O)=O.OP(O)(O)=S QQFZXHIJFLACRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001611 motor endplate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000001538 myasthenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 1
- SBJYFXXVOYMNCX-UHFFFAOYSA-N n-hexyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCC SBJYFXXVOYMNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000020342 negative regulation of protein transport Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000017511 neuron migration Effects 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007607 neuronal ceroid lipofuscinosis 3 Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 108010058731 nopaline synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000027838 paramyotonia congenita of Von Eulenburg Diseases 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N pentatriacontane-17,18,19-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCC ONTNXMBMXUNDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000020930 peroxisome biogenesis disorder 1B Diseases 0.000 description 1
- 208000030591 peroxisome biogenesis disorder type 3B Diseases 0.000 description 1
- 208000005026 persistent vegetative state Diseases 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 101150067427 por gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 208000037955 postinfectious encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000415 potassium-aggravated myotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003498 protein array Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000001381 pseudotumor cerebri Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- APTZNLHMIGJTEW-UHFFFAOYSA-N pyraflufen-ethyl Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC(=O)OCC)=CC(C=2C(=C(OC(F)F)N(C)N=2)Cl)=C1F APTZNLHMIGJTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000010807 real-time PCR kit Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010054624 red fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XMWGSPLTTNCSMB-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O XMWGSPLTTNCSMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 230000009295 sperm incapacitation Effects 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 201000006361 tethered spinal cord syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-O trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=[NH+]C(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/113—Antisense targeting other non-coding nucleic acids, e.g. antagomirs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2330/00—Production
- C12N2330/10—Production naturally occurring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
Abstract
يختص الاختراع الحالي باوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides التي تعدل التعبير و / او وظيفة قناة الصوديوم Sodium channel, البوابات ذات الجهد الكهربائي voltage-gated, الوحدة الثانوية الفا alpha subunit (SCNA), علي وجه الخصوص باستهداف اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسيس الطبيعية لقناة الصوديوم, البوابات ذات الجهد الكهربائي, الوحدة الثانوية الفا (SCNA). ايضا يختص الاختراع بتعريف هذه اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسيس واستخدامها في الامراض المعالجة والاضطرابات المرتبطة مع التعبير عن قناة الصوديوم, البوابات ذات الجهد الكهربائي, الوحدة الثانوية الفا (SCNA).
Description
Y
الوحدة الثانوية ٠ معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي
SCNA بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى (SCNA) الفا Treatment of sodium channel, voltage-gated, alpha subunit (SCNA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to SCNA الوصف الكامل خلفية الاختراع تتضمن تجسيدات الاختراع تعبير تعديل اوليجونيكلوتيدات oligonucleotides و / او وظيفة . و الجزيئيات المرتبطة SCNA يكون تهجين DNA-RNA و RNA-RNA مهمة لمظاهر كثيرة لوظيفة الحمض النووي nucleic acid © شاملة تضاعف (DNA استتساخ transcription والانتقال. ايضا يكون التهجين Hybridization مركزي بالنسبة إلى تشكيلة من التقنيات إلى اما تكتشف الحمض النووي الخاص او تبدل تعبيره . نيكلوتيدات المضادة لتحسس Antisense nucleotides سبيل المثال تعبير الجين الممزق بتهجين RNA المستهدف و بذلك تتداخل مع تزاوج (RNA النسخ؛ الانتقال و التضاعف. يمتلك DNA مضاد التحسس الميزة المضافة التي تساعد تهجينات RNA - DNA كمادة اساسية ٠ الهضم بواسطة ريبونيكليز ribonuclease 11 و نشاطه الذي يوجد في معظم الانواع الخلوية . يمكن ان توزع جزيئيات المضادة لتحسس YAntisense molecules الخلايا ؛ كما في la اوليجوديوكسي نيكلوتيدات (ODN) oligodeoxynucleotides او انه يمكن ان تعبر من الجينات داخلية النشاءة endogenous genes كجزيئيات RNA . لقد وافقت ادارةٍ الاغذية و العقاقير حديثا على العقار المضاد لتحسس antisense drug ؛ ماركة VITRAVENE ( لمعالجة
٠ ؛ و مما يظهر ذلك بانه يكون (cytomegalovirus retinitis الفيروس المضخم لخلايا الشبكية . لمضاد التحسس فائدة علاجية الوصف العام للاختراع يزود هذا الملخص للملخص الحالي لاختراع لكي تشير باختصار إلى طبيعة و المادة الاساسية للاختراع . انه يقدم مع الفهم بانه لن يستخدم لكي يفسر او يحصر مجال او معنى عناصر ٠ الحماية . ض في هذا التمثيل ¢ يزود الاختراع طرق تثبيط فعل النسخة المضادة لتحسس الطبيعية باستخدام اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لاي منطقة لنسخة المضادة لتحسس الطبيعية المناظر حيث يختار جين التحسس sense gene المؤدية إلى الترتيب التصاعدي لجين الحساس و متغايراتها . انه يراد ايضا هنا SCNA سابق الذكر من عضو واحد على الاقل من عائلة جين ٠ ؛ ريبوزيمات SIRNA بانه تثبيط النسخة المضادة لتحسس الطبيعية يمكن أن تنجز بواسطة . الجزيئيات الصغيرة و التي تعتبر ضمن مجال الاختراع الحالي ribozymes polynucleotide يزود هذا التمثيل طريقة تعديل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد او الانسجة في الجسم او في المعمل متضمنة تلامس patient cells المريض WA في SCNA antisense oligonucleotide او الانسجة مع اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس SAN الخلايا سابقة ١ oligonucleotide في الطول حيث يكون لاوليجونيكلوتيد nucleotides نيكلوتيد Vo — 0 من 0 من تعريف التسلسل على الاقل لاكتمال العكسي لمتعدد نيكلوتيد متضمن 7 5٠ سابق الذكر - ١ و ١١ : لرقم التعريف المتسلسل ١١7 - ١ نيكلوتيد متتالي ضمن نيكلوتيدات © - - ١ 6 ٠64 : لرقم التعريف المتسلسل 717 - ١ ؛ و ١7 : لرقم التعريف المتسلسل 70
TIA - ١ 215 : لرقم التعريف المتسلسل ١77 - ١ لرقم التعريف المتسلسل : 16 ؛ ٠١80 ٠ لرقم Vet - ١ لرقم التعريف المتسلسل : 18 ؛ 871 - ١ ؛ ١١7 : لرقم التعريف المتسلسل لرقم التعريف 847 - ١ لرقم التعريف المتسلسل : 70 ؛ YAY - ١ » 14 : التعريف المتسلسل لرقم التعريف 187 - ١ لرقم التعريف المتسلسل : 77 ؛ 7٠0 - ١ ؛ 7١ : المتسلسل Copal لرقم 476 - ١ 74 : لرقم التعريف المتسلسل 06 - ١ 6 77 : المتسلسل
¢ المتسلسل : Yo ؛ ١ — 185 لرقم التعريف المتسلسل : 76 ٠57 - ١ لرقم التعريف المتسلسل : ا و ١ - 94 لرقم التعريف المتسلسل : 78 ؛ و بذلك تعدل وظيفة و / او التعبير متعدد نيكلوتيد SCNA في خلايا المريض او الانسجة في الجسم او المعمل . في التمثيل ؛ يستهدف اوليجونيكلوتيد التسلسل مضاد التحسس الطبيعي لمتعدد نيكلوتيدات SCNA polynucleotides © ؛ نيكلوتيدات nucleotides المذكورة في ارقام التعريف المتسلسلة Vor
YA - و اي متغايرات cD ؛ مشابهات ؛ مواد متبادلة ؛ مشتقات ؛ اجزاء و تسلسلات تكميلية لها . تذكر امثلة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides كارقام التعريف المتسلسلة : 74 - 14 . يزود التمثيل الاخر طريقة تعديل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد SCNA في خلايا
٠ المريض او الانسجة في الجسم او المعمل متضمنة تلامس الخلايا سابقة الذكر او الانسجة مع اوليجونيكلوتيد مضاد التحسس © - Te نيكلوتيد في الطول حيث يكون لاوليجونيكلوتيد سابق الذكر 00 7 على الاقل من تعريف التسلسل لكي تعكس اكتمال مضاد التحسس لمتعدد نيكلوتيد SONA ؛ و بذلك تعدل فعل و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد SONA في خلايا المريض او الانسجة في الجسم او المعمل .
Ve يزود التمثيل الاخر طريقة تعديل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد SCNA في خلايا المريض او الانسجة في الجسم او المعمل متضمنة تلامس الخلايا سابقة الذكر او الانسجة مع اوليجونيكلوتيد المضاد التحسس من © - Tr نيكلوتيد في الطول حيث يكون لاوليجونيكلوتيد سابق الذكر .5 7 على الاقل لتسلسل المكمل إلى نسخة مضادة التحسس الطبيعية SCNA ؛ و بذلك تعدل وظيفة و / او التعبير عن متعدد نيكلوتيد 50178 في خلايا المريض او الانسجة في
ف الجسم او في المعمل . في التمثيل ؛ يتضمن التركيب واحد او اكثر من اوليجونيكلوتيدات مضادة لتحسس التي ترتبط بمتعدد نيكلوتيدات 50718 الحساسة و / او المضادة لتحسس حيث تختار متعدد نيكلوتيدات سابقة الذكر من المجموعة المكونة من SONA إلى 5011128 و متغايراتها . في التمثيل المفضل ؛ يختار متعدد نيكلوتيد المستهدف من SCNA .
في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من نيكلوتيدات المعدلة او المستبدلة . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من الروابط المعدلة . في التمثيل الاخر حتي الان ؛ تتضمن نيكلوتيدات المعدلة القواعد المعدلة متضمنة فوسفور اوقيوات phosphorothioate ؛ ميثيل فوسفونات methylphosphonate ؛ احماض نووية البيبتيد -”١ » peptide nucleic acids © 0 — ميثيل ¢ فلورو - 2°-O-methyl, fluoro- او كربون carbon » ميثيلين methylene او جزيئيات حمض نووي مغلق locked nucleic acid (LNA) اخري . من الافضل ؛ تكون نيكلوتيدات المعدلة عبارة عن جزيئيات حمض نووي مقفولة شاملة الفا — حمض نووي مغلق . في التمثيل ؛ تتناول اوليجونيكلوتيدات لمريض بشكل تحت الجلد subcutaneously ؛ بين عضلي intramuscularly | ٠ » بين وريدي intravenously او عبر الغشاء البروتيوني ٠ intraperitoneally في Jal ؛ تتناول اوليجونيكلوتيدات في التركيب الدوائي . يتضمن مدي المعالجة تتاول المركبات المضادة لتحسس مرة على الاقل بالنسبة لمريض ؛ على اية حال ؛ يمكن ان تعدل هذه المعالجة لكي تشمل جرعات عديدة خلال فترة زمنية . يمكن ان تدمج المعالجة مع واحد او اكثر من الائءنواع الاخري من العلاجات . 06 في التمثيل ؛ تغلف اوليجونيكلوتيدات في الجسم الدهني liposome او الملحق بالجزيء الحامل Fic ) carrier molecule الكوليسترول cholesterol « بيبتيد TAT peptide ) . توصف المظاهر الاخري بالاسفل . شرح مختصر للرسومات الشكل رقم ١ عبارة عن صورة لنتائج PCR بالوقت الفعلى تعرض تغير الطية بالاضافة Ye الانحراف المعياري SONIA MRNAS .بعد معالجة خلايا 11002 مع اوليجونيكلوتيدات فوسفور اوثيوات phosphorothioate oligonucleotides المدخلة باستخدام ليبوفيكتأمين ٠٠٠١ Lipofectamine ¢ بالمقارنة بالتحكم . تعرض نتائج PCR لوقت الفعلى بانه تزيد مستويات SCNIA mRNA في خلايا 116002 بدرجة كبيرة خلال £A ساعة بعد المعالجة مع واحد من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس إلى 30724147 مضاد التحسس SONIA لقد
: اشارات الخطوط إلى ١174 - CUR إلى ١١7١7 - CUR المناظرة إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 30 - 77 على التوالي . الشكل رقم ؟ عبارة عن صورةٍ لنتائج PCR بالوقت الفعلى تعرض تغير الطية بالاضافة الاتحراف المعياري SCNIA mRNA بعد معالجة HepG2 LDA مع اوليجونيكلوتيدات ٠ فوسفور اوثيوات المدخلة باستخدام ليبوفيكتامين 700 ؛ بالمقارنة بالتحكم . لقد اشارات الخطوط إلى CUR - 15748 إلى ١7١ — CUR المناظرة إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 34 - YY على التوالي . الشكل رقم ٠“ عبارة عن صورةٍ لنتائج PCR بالوقت الفعلى تعرض تغير الطية بالاضافة الانحراف المعياري SCNIA mRNA بعد dallas خلايا 110002 مع اوليجونيكلوتيدات ٠ فوسفور اوثيوات المدخلة باستخدام ليبوفيكتامين ٠٠٠١ ؛ بالمقارنة بالتحكم . لقد اشارات الخطوط إلى CUR - 1677 إلى ١١76 - CUR المناظرة إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : £Y - TA على التوالي . الشكل رقم ؛ يعرض الترتيب التصاعدي المعتمد على الجرعة من mRNA 501118 في الخلايا الليفية fibroblasts للجلد البشري الاولي تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت Dravet م syndrome . عته -تنخقطضعن نا ع0 - ١/164 5 غلك - .للا تناظر العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 70 ؛ 45 7* و ov على التوالي . الشكل رقم © يعرض الترتيب التصاعدي المعتمد على الجرعة ل SCNIA mRNA في خلايا CUR . SK-N-AS - 1ك ١714 - CUR » ١140 — CUR و ١7/970 - CUR تناظر العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 70 ؛ 45 ؛ 7* و oY على التوالي . ov. الشكل رقم 1 يعرض الترتيب التصاعدي المعتمد على الجرعة من mRNA 50118 في خلايا ١74 - CUR ال١ - CUR « Y4Y1 — CUR . Vero76 و ١7/70 - CUR تناظر العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة Ve: 45 ؛ #7 و #7 على التوالي . الشكل رقم ١ يعرض بانه الترتيب التصاعدي SCNTA mRNA لا يسبب بواسطة السمية الغير محددة لاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . الترتيب التصاعدي أ بواسطة CUR - 315
لا ب - الترتيب التصاعدي بواسطة VEY - CUR . 1170 - CUR عبارة عن اوليجونيكلوتيد التحكم المبطل للكيمياء المشابهة . الشكل رقم A يعرض بانه تعبير قنوات SCNBA و SCNOA في الخلايا الليفية البشرية human fibroblasts تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت تكون غير مؤثرة بدرجة كبير بمعالجة مع ٠ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة مقابل نسخة مضادة لتحسس طبيعية SCNIA . أ — المعالجة مع 11/7٠0 — CUR ب - المعالجة مع ٠5106 = CUR . الشكل رقم 4 يعرض ثبات اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 501118 . تم معالجة خلايا Vero76 كما هو موصوف في المثال رقم ١ مع دفعتين مختلفتين من ١1916 - CUR المحضرة في اغسطس 7١٠0 و مارس 701١ . تم ٠ تخزين اوليجونيكلوتيد المحضرة في اغسطس 7٠0٠0 كمحلول مائي ١ ملليمولار عند ؛ درجة مئوية . تم شحن اوليجونيكلوتيد المحضر في مارس 70٠١ في الشكل المجفد و المختبر بشكل مباشر عند الوصول . الشكل رقم ٠١ يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 501418 في الخلايا الليفية احمل تغير الاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس ٠ الطبيعي SCNIA . تم نمو الخلايا الليفية في اطبق وعائية ارقام YE و معالجتها مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي natural antisense SCNIA عند ٠١ نانومولار( قائمة ج : CUR — 01/46 د : 017 - ١ لالات 4 CUR: ٠1996 - ) و عند ٠ نانومولار ( ب ) . تم صباغة الخلايا مع SCNIA ( ب - ه ) بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة indirect immunohistochemistr باستخدام مضاد © الحيوي المضاد إلى SONIA ( ابكام لفئة رقم أب 14/87١0 ) و صباغة / تضخيم المضاد الحيوي الثانوي مع طريقة افيدين avidin / بيوتين biotin ( معامل فيكتور لفئة رقم SP - 0 ؛ معامل فيكتور لفثة رقم 1٠١٠ - PK ؛ معامل فيكتور لفئة رقم 4٠09 - SK )؛ قائمة - التحكم السلبي + و المضاد الحيوي المضاد لفئران الأرنبي rabbit anti-mouse antibody تم استخدامه كمضاد حيوي اولي ملحق بنفس اجراء الصباغة كما في القوائم ب - ه .
A
المعالجة مع SK-N-AS يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 5011018 في خلايا ١١ الشكل رقم تم نمو . SONIA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي نانومولار ٠١ و معالجته مع اوليجونيكلوتيدات عند VE في اطباق وعائية رقم SK-N-AS خلايا ١111 - CUR: كحلا م جعته - لالت م —CUR: (ج :عن - نظلا د ) مع 80118 (( ب - و SK-N-AS نانو مولار ) . تم صباغة الخلايا ٠: و عند ( ب ) © بالكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرةٍ باستخدام المضاد الحيوي المضاد 501118 ( اباكام و صباغة / تضخيم الجسم المضاد الثانوي باستخدام طريقة افيدين / بيوتين ) 1487٠0 لفئة أب ؛ معامل فيكتور 1٠١١ - PK ؛ معامل فيكتور لفئة رقم ٠00١٠ - 87 معامل فيكتور لفئة رقم (
CY ؛ كتحكم سلبي ؛ تم استخدام مضاد حيوي مضاد الفئران ) 4٠05 - SK لفئة رقم . ) بنفس اجراء الصباغة كما في القوائم ب - و ( القائمة أ Gale كمضاد حيوي اولي ٠ في الخلايا Vero76 يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 501118 في خلايا VY الشكل رقم 501118 المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي و معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة VE في اطباق وعائية رقم Vero76 LDA تم نمو . - CUR : نانومولار ( ج Yr لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي 501118 عند - 008: ات و :078 - 3117 عرز —CUR— بعت -_ 1340 م a¢ \Yé+ م ) ب -و ( SCNIA مع Vero76 و عند نانومولار (ب) . تم صباغة الخلايا ) 4 بالكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام المضاد الحيوي المضاد 5801118 ( اباكام و صباغة / تضخيم الجسم المضاد الثانوي باستخدام طريقة افيدين / بيوتين ) 71487١0 لفئة أب ؛ معامل فيكتور 1٠0٠ - PK ؛ معامل فيكتور لفئة رقم 700٠ - 87 معامل فيكتور لفئة رقم ( قائمة أ - كتحكم سلبي ؛ تم استخدام مضاد حيوي مضاد الفئران ) 4٠05 - SK لفئة رقم © . لارانب كمضاد حيوي اولي ملحق بنفس اجراء الصباغة كما في القوائم ب - ز يعرض بانه اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية VY الشكل رقم في actin لا ترتب تصاعديا الاكتين 5802018 mRNA الخاصة 801118 التي ترتب تصاعديا
YAYA = CUR 150 - CUR) نفس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتححس . Vero76 خلايا
; ١974 - CUR ٠+ ) المستهدفة إلى نسخة مضادة لتحسس طبيعية الخاصة 501118 التي عرضت في الامثلة ارقام © و VY لا ترتب تصاعديا SCNIA mRNA و البروتين تم اختبارها لتأثيرها على التعبير عن بيتا - اكتين mRNA beta-actin في خلايا Vero76 . تؤكد البيانات بانه اوليجونيكلوتيد المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 507118 لا ترتب © تصاعديا الجين الغير متعلقة به (Jie الاكتين . دلت الخطوط CUR ¢ 117460 - CUR Jie - YAYA ¢ و ١974 — CUR تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : 46 ؛ 7 و YA على التوالي . الشكل رقم VE يعرض بانه اوليجونيكلوتيد المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 50118 المعروضة لكي ترتب تصاعديا SCNIA mRNA و البروتين لا ترتب تصاعديا ٠ الامتين في الخلايا الليفية تحمل التغير المرتبط مع اعراض درافيت . اوليجونيكلوتيدات CUR) - ١945© - CUR + 7 ) المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 50118 التي تم عرضها في الامثلة ارقام ١ و ١ لكي ترتب تصاعديا SCNIA mRNA و البروتين تم اختباره لتأثيرها على التعبير عن الاكتين mRNA في الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . تؤكد البيانات لاحقا بانه اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية eo الخاصة SONIA لا ترتب تصاعديا الجين الغير متعلق مثل الاكتين . الخطوط المشارالىها مثل ١1916 - CUR و ١945 — CUR تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة : . و 97 على التوالي ٠٠ يعرض اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ١١ الشكل رقم و البروتين لا ترب تصاعديا SCNIA mRNA المعروضة لكي ترتب تصاعديا 50118 9450 = CUR) الاكتين في خلايا 927-88 نفس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ve التي تم عرضها ) 078 - CUR » ١7114 - CUR ١117 = CUR اا - CUR و البروتين تم اختبارها لتأثيرها على التعبير 5901118 mRNA تصاعديا cia في الامثلة لكي تؤكد البيانات بانه اوليجونيكلوتيدات المستهدفة . SK-N-AS في خلايا mRNA عن الاكتين
Jie لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 501118 لا ترتب تصاعديا الجين الغير متعلق
Yo تلك - CUR ياف - CUR 40ت — CUR الاكتين . الخطوط اشاراليها مقل : تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة ١8786 - CUR ؛ ١7614 - CUR . على التوالي TY gov .ل 07 to المعالجة مع SK-N-AS WA في actin protein يعرض صباغة بروتين الاكتين ١١ الشكل رقم تم نمو . SCNIA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضادة التحسس الطبيعية © ٠١ و معالجتها مع اوليجونيكلوتيدات عند YE في اطباق وعائية ارقام SK-N-AS Lda
CUR: لكام : 0178 - الات ه —CUR: ج 10 - CUR: تانومولار زب بالاكتين ( أ - ه ) بواسطة SK-N-AS نانومولار (أ) . تم صباغة خلايا ٠ و عند ) ١19916 - anti-actin الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام مضاد الحيوي مضاد الاكتين و الصباغة / التضخيم للمضاد الحيوي الثانوي ) ١80١٠ اباكام لفئة رقم اب ( antibody ٠ ؛ معامل فيكتور لفئة Yoo) - SP باستخدام طريقة افيدين / بيوتين ( معامل فيكتور لفئة رقم . ) 4٠٠5 - SK ؛ و معامل فيكتور لفئة رقم 1٠0٠ - 016 رقم المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات Vero76 Wa يعرض صباغة بروتين الاكتين في ١١ الشكل رقم في Vero76 LOA تم نموها . SCNIA المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي و المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد YE اطباق وعائية رقم ١٠ لالاء؛ —CUR : ج 1/46 - CUR: نانومولار (ب Yo عند SCNIA التحسس الطبيعي عند نانومولار (أ) . تم ) ٠145 - و - ا07© » 1974 - CUR: ه 1316 — CUR : 3 صباغة خلايا 76076 لاكتين ( ب - و ) الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام و صباغة / تضخيم المضاد الحيوي ) ١80٠ مضاد الحيوي مضاد الاكتين ( اباكام لفئة رقم أب ؛ معامل فيكتور Yoo) - SP الثانوية مع طريقة الافيدين / بيوتين ( معامل فيكتور لفئة رقم Ye ؛ قائمة أ - كالتحكم سلبي ؛ ) 4٠05 - SK ؛ معامل فيكتور لفئة رقم 1٠0١٠ - PK لفئة رقم بنفس اجراء الصباغة Gale تم استخدام مضاد حيوي مضدا الفئران لارانب كمضاد حيوي اولي . كما في القوائم ب - ز
AR
يعرض الترتيب الصتاعدي لبروتين الاكتين في الخلايا الليفية تحمل التغير VA الشكل رقم المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد و المعالجة مع YE التحسس الطبيعي 501018 . تم نمو الخلايا الليفية في الاطباق الوعائية رقم ٠١ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى المضادة التحسس الطبيعية 801118 عند : لاله —CUR:a¢ نك - CUR: ج « Wir — CUR : نانومولار ( القائمة ب ٠ - لامتين ( أ Wal نانومولار (أ) . تم صباغة ٠ و عند (V4Y1 = CUR و VATA CUR و ) بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية الغير مباشرة باستخدام مضاد الحيوي مضاد الاكتين / و صباغة / تضخيم مضاد الحيوي الثانوية مع طريقة الافيدين ) ١80٠ (اباكام لفئة رقم أ ب ؛ معامل 1٠0٠ - PK معامل فيكتور لفئة رقم Yoo) - SP بيوتين (معامل فيكتور لفئة رقم . ) 4٠٠١٠ - SK فيكتور لفئة رقم ٠ يعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 801118 في الخلايا الليفية تحمل التغير ٠9 الشكل رقم المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد الخلايا الليفهة مع dallas تم . ELISA المقدرة باستخدام الاليزا SONIA التحسس الطبيعي او 80 نانومولار . بعد ٠ عند SONIA اوليجونيكلوتيدات المكملة إلى المضاد التحسس الطبيعي : ساعة ؛ و قبل ان تثبت و YE ساعة ؛ تم نقل الخلايا إلى طبق وعائي رقم 976 لمدة EA ٠ 5011/8 لاشارة OD تم جعل قراءات . actin ELISAs و اكتين الاليزا SONIA تستخدم إلى العادية في SCN1A عادية بالنسبة إلى اشارةٍ الاكتين لنفس الحالة التجريبية . تم استخدام اشارة . ) 7 ٠٠١ ( نانومولار لاوليجونيكلوتيد كخط اساسي ٠ الخلايا المعطية على جرعات مع تناظر إلى العينات ١96 - CUR و ١7/76 - CUR ؛ 1766 - CUR الخطوط اشارات إلى . على التوالي 7١ gov مع ارقام التعريف المتسلسلة : 45 ؛ dalled] Ye المعالجة مع Vero76 في خلايا SCNIA يعرض التريب التصاعدي لبروتين ٠١ الشكل رقم اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي 501118 المقدرة باستخدام الاليزا . تم معالجة خلايا 760076 مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى نانومولار . بعد 7؛ ساعة ؛ تم نقل الخلايا Av او ٠ عند SCNIA مضاد التحسس الطبيعي
VY
. و اكتيثإليزا SONTA إلى الطبق الوعائي 476 لمدة 4 ؟ ساعة قبل ان تثبت و تستخدم إلى لاشارة 501118 تم جعلها عادية لاشارة الاكتين لنفس الحالة التجريبية . اشارة OD قراءات نانومولار من اوليجونيكلوتيد تم ٠ العادية في خلايا المعطي على جرعات مع SCNIA ١7/76 - CUR 197546 - CUR الخطوط اشارت إلى . ) 7 ٠٠١0 ( استخدامه كخط اساسي تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام ٠١94© - CUR ؛ 1974 - CUR « 1116 - CUR + © . 8لا و 97 على التوالي Ve cov التعريف المتسلسلة : 46 ؛ المعالجة مع SK-N-AS في خلايا SCNIA تعرض الترتيب التصاعدي لبروتين 7١ الشكل رقم المقدرة باستخدام الاليزا . تم SCNTA اوليجونيكلوتيدات المكملة إلى مضاد التحسس الطبيعي مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المكملة إلى مضاد التحسس SK-N-AS خلايا dallas © ساعة ؛ تم نقل الخلايا إلى الطبق A نانومولار . بعد مرور ٠١ او ٠ عند SONIA الطبيعي ٠ . ساعة ؛ قبل ان تثبت و تستخدم إلى 801118 و اكتين الاليزا YE الوعائي رقم 97 لمدة لاشارة 8011/8 تم جعلها عادية لاشارة الاكتين لنفس الحالة التجريبية . اشارة OD قراءات نانومولار من اوليجونيكلوتيد تم ٠ العادية في خلايا المعطي على جرعات مع 908 ١/١ - CUR 146 - CUR الخطوط اشارت إلى . ) 7 ٠٠١ ( استخدامه كخط اساسي تناظر إلى العينات المعالجة مع ارقام التعريف المتسلسلة ١945 - CUR « 174 - CUR «Vo . على التوالي AY VA cov (fo لنسخة مضاد التخسس RACE الثانية إلى ؟” PCR يعرض منتجات من دائرة YY الشكل رقم على : أ - هتلع الكلي من خلايا RACE ’Y الطبيعية 801118 30724147 . تم انجاز ¢ HepG2 WA متعدد أ المعزولة من RNA — المضافة ؛ ب adenosine مع ادينوسين 2 ج - على هالع الكلي من خلايا ليفية بشرية اولية تحمل تغير مرتبط مع الاعراض درافيت مع Y. متعدد أ من الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير RNA ادينوسين المضافة ؛ د - على المصبوغ TAE * ١ / هلام الاجاروز 7 ١ المصاحب لاعراض درافيت . الشكل يمثل سالبية يعرض السهم الرابطة المشتركة لخلايا . ) ١٠٠١ 14 ؛ فئة رقم GenSeript) GelRed مع
ل 2 و الخلايا الليفية للجلد البشري الاولي تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ؛ و : توضح وجود نسخة مضادة لتحسس طبيعية 30724147 في هذه الخلايا . وصف قائمة التسلسل - رقم التعريف المتسلسل ١ : قناة الصوديوم لانسان العاقل Homo sapiens sodium channel ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي » النوع ١ ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCN1A) ٠ ؛ متغاير النسخة mRNA ¢ ١ ( موافقة NCBI رقم : رقم التعريف المتسلسل : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ¥ ¢ الوحدة الثانوية الفا (SCN2A) ؛ متغاير النسخة mRNA « ١ ) رقم الموافقة NM : NCBI ١7٠6097 - ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : ؟ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي » النوع ¥ ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCN3A) ؛ متغاير النسخة ) ¢ mRNA ) ٠ رقم الموافقة NM : NCBI - 1477 ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : ؛ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ؛ ¢ الوحدة الثانوية الفا (SCN4A) ¢ متغاير النسخة ١ ؛ mRNA ( رقم الموافقة ٠٠٠١774 - NM : NCBI ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : 0 : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع © ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCNSA) ؛ متغاير النسخة mRNA » ١ ( رقم الموافقة NM : NCBI - ١198055 ve )؛ رقم التعريف المتسلسل : 6 : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع 7 ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCN7A) ؛ متغاير النسخة mRNA ¢ ١ ( رقم الموافقة ) ٠٠79976 - NM : NCBI رقم التعريف المتسلسل : 7 : قناة الصوديوم لاتنسان العاقل ¢ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع A ¢ الوحدة الثانوية الفا (SCNBA) ؛ متغاير mRNA « ١ dail ) رقم الموافقة ١٠419١ - NM : NCBI ) ؛ رقم التعريف المتسلسل At © :: قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع 4 ؛ الوحدة الثانوية الفا mRNA « (SCN9A) ( رقم الموافقة ٠799/97 - NM : NCBI ) ؛ رقم التعريف المتسلسل : 4 : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ٠١ ؛ الوحدة الثانوية الفا mRNA « (SCN10A) ( رقم الموافقة ٠٠1914 - NM : NCBI ) ¢ رقم التعريف المتسلسل : ٠١ : قناة الصوديوم لانسان العاقل ؛ ذات البوابة بالجهد الكهربائي ؛ النوع ١١ ؛
¥ الوحدة الثانوية الفا mRNA + (SCN11A) ) رقم الموافقة aly ¢ (+Y£)Y4 - NM : NCBI التعريف المتسلسل : ١١ : الوحدة الثانوية الفا لقناة الصوديوم لانسان العاقل 8017128 cds « mRNA ¢ (SCN12A) الكاملة (رقم الموافقة ٠١7/71 AF : NCBI ( ‘ رقم التعريف المتسلسل : VY : تسلسل مضاد التحسس SCNIA الطبيعية BG724147) الممتدة ) ؛ رقم ٠ التعريف المتسلسل : ١“ : تسلسل مضاد التحسس 801118 الطبيعية (H5.662210) ؛ رقم التعريف المتسلسل : ١4 : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (AA383040) ¢ رقم التعريف المتسلسل : 10 : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BC029452) ¢ رقم التعريف المتسلسل : ١6 : تسلسل مضاد التحسس SCNTA الطبيعية (AA630035) ¢ رقم التعريف المتسلسل : VY : تسلسل مضاد التحسس 5011718 الطبيعية (BES66126) ¢ رقم ٠ التعريف المتسلسل : VA : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BF673100) ¢ رقم التعريف المتسلسل : 19 : تسلسل مضاد التحسس 801118 الطبيعية (BG181807) ¢ رقم التعريف المتسلسل : Yo : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BG183871) ¢ رقم التعريف المتسلسل : 7١ : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BG215777) ؛ رقم التعريف المتسلسل : YY : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BG227970) ؛ رقم ٠ التعريف المتسلسل : 77 : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BM905527) ؛ رقم التعريف المتسلسل : ؛7 : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية (BUI80772) ؛ رقم التعريف المتسلسل : Yo : تسلسل مضاد التحسس SONIA الطبيعية لفئثران 00724147 ExtMouse) ؛ رقم التعريف المتسلسل : +7 : تسلسل مضاد التحسس 507718 الطبيعية لفئران (851ه115.662210:00 ؛ رقم التعريف المتسلسل : YY : تسلسل مضاد التحسس SCNIA ٠ الطبيعية لفثران (Hs.662210mouseAS2) ؛ رقم التعريف المتسلسل : YA : تسلسل مضاد التحسس 501112 الطبيعية لفثران (Hs.662210mouseAS3) ؛ ارقام التعريف المتسلسلة : 79 - 94 : اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس : ارقام التعريف المتسلسلة : 95 - 11 تكون عبارة عن تكميلات عكسية لاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لارقام التعريف المتسلسلة oA: — 09 على التوالي . * Jui بانه رابطة فوسفو ثيوات phosphothioate bond ¢ + تدل على “I” « LNA
Jas على م221 و m’ تدل على مجموعة الميثيل ممع methyl على ؟” ذرة اوكسجين oxygen atom على جزيء السكر sugar moiety المصمم لذلك لاوليجونيكلوتيد . توصف المظاهر العديدة لاختراع لاحقا مع الاشارة إلى تطبيقات المثال لتوضيح . انه يجب ان © يفهم بانه تذكر التفاصيل الخاص العديدة ؛ العلاقات و الطرق لكي تزود الفهم الكامل لاختراع . سيدرك الشخص ذو المهارة العادية بالمجال ذو العلاقة بسهولة بانه يمكن ان يمارس الاختراع بدون واحد او اكثر من التفاصيل الخاصة او مع الطرق الاخري . لا يحصر الاختراع الحالي بترتيب الافعال او الحوادث كما قد يحدث بعض الافعال في الترتيبات المختلفة و / او المتوافقة مع الافعال الاخري او الحالات . علاوة على ذلك » لا يتطلب توضيح جميع الافعال او ٠ الحوادث لكي تطبق الاساليب وفقا إلى الاختراع الحالي . جيمع الجينات ؛ اسماء الجين و منتجات الجين المعلنة هنا تراد لكي تناظر المشابهات من اي من الانواع التي تكون التركيبات و الطرق المعلنة هنا قابلة لتطبيق . هكذا و بالتالي ¢ تشمل ٠ المصطلحات و لكن غير محصورة بذلك الجينات و المنتجات الجينية من البشر و الفئران .انه يفهم بانه عندما يعلن الجين او المنتج الجيني من الانواع الخاصة ؛ يقصد بالكشف الحالي لكي 16 يكون نموذجي فقط ؛ و لا يفسر كحصر ما لم يدل السياق الذي يظهر بشكل واضح . هكذا و بالتالي على سبيل المثال ؛ لجينات المعنلة هنا ؛ و التي في بعض التمثيلات تختص بالحمض النووي في التدييات و تسلسلات حمض الأمينو amino acid sequences تراد لكي تتضمن الجينات المتشابهة و / او المستقيمة و منتجات جينية من الحيوانات الاخري شاملة و لكن غير محصورة بالثدييات الاخري ؛ السمك ؛ البرمائيات» الزواحف والطيور . في التمثيل ؛ تكون © الجينات و تسلسلات الحمض النووي nucleic acid sequences بشرية + التعريفات تكون المصطلحات المستخدمة هنا لغرض وصف التمثيلات الخاصة فقط و لا تراد لحصر الاختراع . كما هو مستخدم هنا ؛ تراد الاشكال الفربية أ و اداة التتكير و ال لكي تشمل الاشكال الجماعية ايضا ما لم يشير النص بشكل واضح إلى طريقة اخري . علاوة على ذلك ؛ لمدي
المصطلحات شاملة ؛ تشمل ؛ ذات ء له ؛ مع او متغايراتها تستخدم في اما الوصف المفصل و / او عناصر الحماية ؛ و تراد هذه المصطلحات لكي تكون شاملة في الاسلوب المشابه يعني مصطلح حوالي او تقريبا ضمن مدي الخطاء المقبول لقيمة الخاصة كما هو محدد بواسطة ٠ شخص ذو مهارة عادية بالمجال ؛ و التي ستعتمد بشكل a على كيفية قياس القيمة او تحديدها اي تحديدات نظام القياس . على سبيل المثال ؛ يمكن ان يعني حوالي ضمن ١ او اكثر من ١ انحراف معياري ؛ لكل ممارسة في المجال . بشكل متبادل ؛ يمكن ان يعني حوالي مدي حتي تصل إلى ٠١ 7 ؛ و من الافضل حتي تصل إلى ٠١ 7 ؛ و من الافضل كثيرا حتي تصل إلى © 7 » و لا زال من الافضل كثيرا ان تصل إلى ١ 7 من القيمة المذكورة . بشكل ٠ _متبادل ؛ على وجه الخصوص Lad يتعلق بالانظمة الحيوية او العمليات ؛ يمكن ان يعني المصطلح ترتيب المقدار ؛ و من الافضل ضمن الطية - © و من الافضل HIS ضمن الطية - ؟ لقيمة . حيث توصف القيم الخاصة في التطبيق و عناصر الحماية ما لم تذكر طريقة اخري ؛ يعني المصطلح تقريبا ضمن مدي الخطاء المقبول لقيمة الخاصة يجب أن تفترض . كما هو مستخدم هنا ؛ يعني مصطلح mRNA نسخ mRNA المعروفة حاليا لجين المستهدف و ٠ اي نسخ اخري التي قد تستنتج . يعني بواسطة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides او المركب المضاد لتحسس جزيء RNA ار DNA التي ترتبط مع RNA ار DNA الاخري RNA) المستهدفة ؛ DNA ) . على سبيل المثال ؛ في Alla انه يكون عبارة عن اوليجونيكلوتيد RNA الذي يرتبط بالمادة المستهدفة RNA الاخري عن طريق تفاعلات RNA-RNA و يبدل نشاط RNA ٠ المستهدف . يمكن ان يرتب تصاعديا اوليجونيكلوتيد المضاد التحسس او يرتب Lh تعبير و / او وظيفة متعدد نيكلوتيد الخاص . يعني التعريف لكي يشمل اي جزيء RNA او DNA غريب الذي يكون مفيد من وجهة النظر العلاجية ؛ التشخيصية او الاخري . تشمل هذه الجزيئيات على سبيل المثال جزيئيات RNA او DNA مضاد التحسس » RNA المتداخل RNA « (RNAI) الدقيق ؛ جزيئيات RNA ديكوي siRNA « decoy ؛ RNA ةيميزنالا RNA vy antisense ؛ المركبات الاوليجوميرية المضادة لتحسس RNA تحرير العلاج و شادة و ضادة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس » اوليجونيكلوتيدات تسلسل ¢ oligomeric compounds « alternate splicers ؛ مواد التزاوج المتبادلة (EGS) external guide sequence التوجيه الخارجي و المركبات الاوليجوميرية الاخري التي تهجن بجزءِ على probes المسابير ¢ primers البادثات الاقل لحمض النووي المستهدف . في حد ذاته ؛ قد تدخل هذه المركبات في شكل مركبات ٠ فردية الخيط » double-stranded مزدوجة الخيط ¢ single-stranded اوليجوميرية فردية الخيط . بشكل جزئي او دائرية او oligomer في سياق الاختراع الحالي ؛ يشير مصصطلح اوليجونيكلوتيد إلى أوليجومير او حمض ديوكسي ريبونيكليك (RNA) ribonucleic acid بوليمير ر لحمض ريبونيوكليك مصطلح Jody او الانتقالات الوراتية منها . ايا (DNA) deoxyribonucleic نمع ٠ الطبيعية و / او المعدلة monomers اوليجونيكلوتيد الاوليجوميرات الخطية او الدائرية لمونوميرات ؛ ريبو نيكلوتيدات deoxyribonucleosides او الروابط ¢ شاملة ديوكسي ريبو نيكلوتيدات peptide الاشكال المستبدلة و الفا انوميرية منها ؛ احماض نووية البيبتيد ribonucleosides فوسفور اوثيوات ¢ (LNA) locked nucleic acids احماض نووية مقفولة » (PNA) nucleic acids و ما شابه . تكون اوليجونيكلوتيدات methylphosphonate ؛ ميثيل فوسفونات phosphorothioate ٠ قادرة على الارتباط بشكل محدد بمتعدد نيكلوتيد المستهدف عن طريق النموذج المنتظم لتفاعلات لتزاوج القاعدي » انواع هوجستن Watson-Crick مونومير بمونومير مثل نوع واطسون كريك . او هوجستن العكسي لتزاوج القاعدي او ما شابه Hobgsteen الذي يتكون من المناطق المختلفة . في سياق chimeric قد يكون اوليجونيكلوتيد ممتزج وراثيا تكون المركبات الممتزجة وراثيا عبار عن اوليجونيكلوتيدات التي تحتوي على all الاختراع » ؛ RNA ؛ مناطق DNA اثنين او اكثر من المناطق الممتزجة وراثيا على سبيل المثال مناطق الخ . تصنع كل منطقة كيميائية من وحدة مونومير واحدة على الاقل اي » PNA مناطق نيكلوتيد في حالة مركب اوليجونيكلوتيدات . بشكل نموذجي تتضمن هذه اوليجونيكلوتيدات منطقة . واحدة على الاقل حيث يعدل اوليجونيكلوتيد لكي تبدي واحد او اكثر من الخصائص المطلوبة
YA
تشمل الخصائص المطلوبة لاوليجونيكلوتيد و لكن غير محصورة بذلك على سبيل المثال لكي cellular و تزيد الامتصاص الخلوي nuclease degradation الانزيم النووي Jad تزيد مقاومة و / او تزيد صلة الارتباط لحمض النووي المستهدف . لذلك قد يكون لمناطق المختلفة uptake من اوليجونيكلوتيد خصائص مختلفة . يمكن ان تتكون اوليجونيكلوتيدات الممتزجة وراثيا طبقا إلى الاختراع الحالي كتراكيب مخلوطة من اثنين او اكثر من chimeric oligonucleotides © اوليجونيكلوتيدات ؛ اوليجونيكلوتيدات المعدلة ¢ اوليجونيكلوتيدات و / او نظائر اوليجونيكلوتيد . كما هو موصوف سابقا يمكن ان تتكون اوليجونيكلوتيد من المناطق التي يمكن ان ترتبط في التسجيل حيث عندما ترتبط الموضعي او المرتبطة عن طريق مواد المباعدة DNA المونوميرات بشكل متتالي كما في تقصد بالمواد المباعدة لكي تشكل رابطة تساهمية ما بين المناطق و لها في الحالات . spacers ٠ قد تحمل مواد المباعدة carbon atoms ذرة كربون ٠٠١ المفضلة طول لا يتجاوز حوالي الوظائف المختلفة ؛ على سبيل المثال ذات الشحنة الموجبة او السالبة ؛ و تحمل خصائص مواد الربط الاخدودية ¢ intercalators ارتباط حمض نووي خاصة ( المواد المدخلة الداخلية ؛ الخ ) ؛ على ان تكون محبة fluorophors فلوروفورات ¢ toxins ؛ توكسينات groove binders المحتوي على alanine لدهون محفزة التراكيب الثانوية الخاصة مثل على سبيل المثال الانين ٠ ٠ alpha-helices الذي يحفز الفا — اللوالب peptides البيبتيد c mutants ؛ المواد المتبادلة Ale جميع اعضاء ALE "SONIA" كما هو مستخدم هنا ؛ يكون ؛ الاجزاء و الانواع ؛ و التسلسلات المشفرة و الغير مشفرة ؛ خيوط متعدد alleles الاليلات ؛ الخ . بشكل antisense و مضادة لتحسس sense polynucleotide strands نيكلوتيد الحساسة . تكون شاملة لجميع المتغايرات » الاليلات و الاجزاء ؛ الخ SCN2A-SCNI2A « مشابه © ؛ البوابات ذات الجهد Sodium channel كما هو مستخدم هنا ؛ تعتبر كلمات قناة الصوديوم 0151872 « FEB3A 1583 م8011 « Lill الكهربائي ¢ نوع الاول » الوحدة الثانوية مخ بروتين قناة الصوديوم الاول لالفا الوحدة « SMEI » 8041 « 161.1 ¢ NACI » HBSCI ¢ الوحدة الثانوية WY من النوع الاول Sodium channel protein الثانوية » بروتين قناة الصوديوم
بروتين قناة الصوديوم من النوع الاول WY الوحدة الثانوية ؛ و الفا الوحدة الثانوية لقناة الصوديوم لبوابة بالجهد الكهربائي Navl.l Voltage-gated sodium channel ؛ تعتبر متشابهة في المادة العلمية و تستخدم بشكل متبادل في التطبيق الحالي . كما هو مستخدم هنا ؛ يشير مصطلح اوليجونيكلوتيد الخاص او اوليجونيكلوتيد الذي يستهدف إلى اوليجونيكلوتيد ذو التسلسل : ١ - القادر على تكوين المعقد المستقر مع eda من الجين المستهدف ؛ او ¥ - القادر على تكوين المتضاعف المستقر مع جزءِ من نسخة MRNA لجين المستهدف . يمكن ان يحدد ثبات المعقدات و المتضاعفات بالحسابات النظرية و / او التقديرات داخل المعمل . توصف التقديرات النموذجية لتحديد ثبات معقدات التهجين و المتضاعفات في الامثلة لاحقا . ض ٠ كما هو مستخدم هنا ؛ يتضمن مصطلح الحمض النووي المستهدف DNA ؛ RNA ( متضمنة premRNA و mRNA ) المنسوخة من DNA هذا و ايضا cDNA المشتق من RNA هذا ١ و التسلسلات المشفرة و الغير Bide ؛ متعدد نيكلوتيدات الحساسة و المضادة لتحسس . يتداخل تهجين الخاص لمركب الاوليجوميري مع الحمض النووي المستهدف مع الوظيفة العادية لحمض النووي . هذا التعديل لوظيفة الحمض النووي المستهدف بواسطة المركبات و التي تهجن على ١٠ وجه التحديد و يشارالىها عموما كمضاد لتحسس . تشمل وظائف 0118 لكي تتداخل على سبيل المثال تضاعف و النسخ . وظائف SIRNA تتداخل تشمل جميع الوظائف الحيوية مثل على سبيل المثال انتقال RNA إلى موضع J البروتين » انتقال البروتين من RNA « تزاوج RNA لكي تنتج واحد او اكثر من انواع mRNA و النشاط التحفيزي الذي قد يعشق في او يسهل بواسطة RNA يكون التأثير الكلي لهذا التداخل مع وظيفة الحمض النووي المستهدف عبارة © عن تعديل التعبير gid المشفر او اوليجونيكلوتيدات . تتوسط RNA المتداخلة "نم27" بواسطة جزيئيات RNA مزدوجة الخيط (dsRNA) التي لها تشابه في التسلسل الخاص بتسلسلات الحمض النووي المستهدفة . في تمثيلات محددة طبقا إلى الاختراع الحالي ؛ تكون المواد المتوسطة عبارة عن 0 - Yo نيكلوتيد لمتضاعفات RNA المتداخلة الصغيرة (siRNAs) small interfering . تشتق siRNAs من معالجة dSRNA بواسطة
انزيم dsRNA المعروف مثل ديسير Dicer . تجهز منتجات متضاعفات SIRNA في معقد SIRNA متعدد البروتين multi-protein المسمي RISC ( معقد الايقاف المحفز | 10010660 RNA Silencing Complex ( . بدون الرغبة بالربط باي نظرية خاص ؛ من ثم يعتقد RISC لكي يوجه إلى الحمض النووي المستهدف ( بشكل مناسب (MRNA ؛ حيث يتفاعل متضاعف © 8278:: في طريقة التسلسل الخاصة لكي تتوسط انشطار في الاسلوب التحفيزي . يمكن ان يحضر RNAS المتداخل الصغير الذي يمكن ان يستخدم وفقا إلى الاختراع الحالي و يستخدم وفقا إلى الاجراءات التي تكون مشهورة بالمجال و ستكون مألوفة بالنسبة إلى الصانع ذو المهارة العادية . بشكل مناسب تتضمن RNAs المتداخلة الصغيرة لاستخدام في طرق الاختراع الحالي ما بين حوالي on - ١ نيكلوتيد . في الامثلة لتمثيلات الغير محصورة ؛ يمكن ان يتضمن siRNAS ٠ حوالي 0 - 0 نيكلوتيد ؛ حوالي © = نيكلوتيد ؛ حوالي 7٠ - ٠١ نيكلوتيد ؛ حوالي Yo - ١١ نيكلوتيد او حوالي 7١ - © نيكلوتيد . يسهل اختيار اوليجونيكلوتيدات المناسبة باستخدام برامج الكمبيوتر التي تصطف بشكل اوتوماتيكي تسلسلات الحمض النووي و تدل على مناطق تعريف او التشابه . تستخدم هذه البرامج لكي تقارن تسلسلات الحمض النووي المتحصل علدها على سبيل المثال بقاعدة بيانات ve البحث مثل بنك الجينات او بتسلسل منتجات PCR . تسمح مقارنة تسلسلات الحمض النووي من مدي انواع باختيار تسلسلات الحمض النووي التي تعرض درجة مناسبة من التعريف ما بين الانواع . في حالة الجينات التي لم تتسلسل ؛ تنجز البقع الجنوبية لكي تسمح بتحديد درجة التعريف ما بين الجينات في الانواع المستهدفة و الانواع الاخري . بانجاز البقع الجنوبية Southern blots عند درجات متنوعة لشدة كما هو مشهور بالمجال ؛ و انه من المحتمل © الحصول على القياس المناسب لتعريف . تسمح هذه الاجراءات باختيار اوليجونيكلوتيدات التي تبدي درجة عالية من التكامل لتسلسلات الحمض النووي المستهدف في موضوع البحث لكي يتحكم به و درجة منخفضة من التكامل لتسلسلات الحمض النووي المناظرة في الانواع الاخري . سيدرك الشخص الماهر بالمجال بانه يوجد مقدار كبير في اختيار المناطق المناسبة من الجينات لاستخدام في الاختراع الحالي .
Y) 1. « Y49A ء Cech مع النشاط الانزيمي ) كيش RNA الانزيمي جزيء RNA يعني بواسطة تعمل الاحماض النووية الانزيمية . ) ١” — 7١٠١ 1٠ ¢ American.
Med.
Assoc. . المستهدف RNA بالارتباط الاول مع ) ribozymes ريبوزيمات ( Enzymatic nucleic acids يحدث هذا الارتباط من خلال جزء الارتباط المستهدف لحمض النووي الانزيمي التي تحمل على المستهدف . هكذا و بالتالي RNA مقربة قريبة من الجزء الانزيمي لجزيء التي تعمل لكي تشطر © المستهدف RNA و من ثم ترتبط enzymatic nucleic acid ؛ تدرك اولا الحمض النووي الانزيمي من خلال تزاوج القاعدة و من ثم الارتباط بالموضع الصحيح ؛ و تعمل بشكل انزيمي لكي تقطع . المستهدف Ribonucleic acid RNA حمض نووي ريبوزي الذي يحاكي مجال الارتباط الطبيعي لربيطة . لذلك يتنافس RNA ديكوي يعني جزيء RNA ديوكي مع المادة المستهدفة لارتباط الطبيعي مع الربيطة الخاصة . على سبيل المثال ؛ RNA 00٠ (TAR) HIV trans-activation response انه يعرض بانه التعبير الزائد لاستجابة عبر التنضيط و بذلك تمنعه من HIV tat يمكن ان تعمل مثل ديكوي و ترتبط بشكل مؤثر ببروتين RNA lsh المحدد . سيدرك JU يعني هذا . HIV RNA المشفرة في TAR الارتباط بتسلسلات الماهرون بالمجال بانه هذا فقط يكون عبارة عن مثال واحد و يمكن ان تنشاء التمثيلات الاخري . بسهولة باستخدام التقنيات المعروفة عموما بالمجال ٠ على المونوميرات المرتبطة Jai كما هو مستخدم هنا ؛ مصطلح المونوميرات بشكل نموذجي او نظائره لكي تكون اوليجونيكلوتيدات phosphodiester bonds استر (ALE بروابط فوسفور : من حوالي ؟ - 4 إلى Jie ALB monomeric units المتراوحة في الحجم من وحدات مونوميرية حوالي عدة مئات من الوحدات المونوميرية . تشمل نظائر روابط فوسفو ثنائي استر : فوسفور ميثيل فوسفورنات » phosphorodithioate ثيوات (ALES ؛ فوسفورو phosphorothioate اوثيوات ٠ فوسفور اميدات » phosphoroselenoate ؛ فوسفورو سيلينوات methylphosphornates . و ما شابه كما هو موصوف بشكل كامل بدرجة اكثر لاحقا phosphoramidate
YY
يغطي مصطلح نيكلوتيد نيكلوتيدات المتكونة طبيعيا بالاضافة إلى نيكلوتيدات المتكونة بشكل غير طبيعي . انه يجب ان يوضح بالنسبة إلى الشخص الماهر بالمجال التي تم اكتشافها نيكلوتيدات المتنوعة التي تم اعتبارها بشكل سابق المتكونة بشكل غير طبيعي بشكل لاحق في الطبيعة . هكذا و بالتإلى ؛ Jedi نيكلوتيدات ليس فقط جزيئيات المحتوية على بيورين purine ٠٠ وبيريميدين متغايرة الدورات pyrimidine heterocycles المعروفة فقط» و لكن ايضا نظائر متغايرة الحلقة heterocyclic analogues والمماتلات الكيميائية tautomers تكون التمثيلات التوضيحية لاتواع الاخري من نيكلوتيدات عبارة عن الجزيئيات المحتوية على ادنين adenine ؛ جوانين cguanine ثيمين thymine ؛ سيتوسين cytosine و اراسيل uracil ؛ بيورين purine ؛ زانسين Al cxanthine امينو بيورينعصتتتامممنصدنة ¢ A - اكسو - 116 - ميثيل ادنين 8-0x0- N6- ¢ 7-deazaguanine, ديازاجوانين - ١ ¢ 7-deazaxanthine, ديازا زانسين — V عصتصعاما رطاعده ٠ (SB - + 7 - ايثانو — IN ¢ IN » N4,N4-ethanocytosin ايثانوسيتوسين — ¢N ¢ © امينو بيورين N6,N6-ethano-2,6- diaminopurine » © - ميثيل سيترسين 5-methylcytosine « © - ( المحتوية على ؟ - 1 ذرات كربون ) - الكينيل سيتوسين 54(C3-C6)-alkynyleytosine ¢ © - فلورو اراسيل S-fluorouracil ¢ © — برومو اراسيل S-bromouracil ¢ بسيدو ايزوسيتوسين 2-hydroxy-5- هيدروكسي - 0 - ميثيل - 4 - ثلاثي ازولو بيردين - ١ » pseudoisocytosine ٠ و انوسين isoguanin ايزوجوانين ¢ isocytosine ايزو سيتوسين » methyl-4-triazolopyridin و اخرون » براءة Benner yin و نيكلوتيدات المتكون بشكل غير طبيعي الموصوفة في inosine الاختراع الامريكية رقم 04777977 . يقصد بمصطلح نيكلوتيد لكي يغطي كل و جميع هذه الامثلة بالاضافة إلى نظائر و المماثلات الكيميائية . تكون نيكلوتيدات محل الاهتمام الخاص © عبارة عن تلك المحتوية على ادنين ¢ جوانين ؛ ثيمين ¢ سيتوسين و اراسيل و التي تعتبر مثل نيكلوتيدات المتكونة طبيعيا Led يتعلق بالاستخدام العلاجي و التشخيصي في البشر . تشمل نيكلوتيدات =F ديوكسي الطبيعية natural 2-deoxy و سكريات ١ - هيدروكسيل hydroxyl 5 كما هو موصوف في كورنبرج Kornberg و باكر Baker ؛ تضاعف DNA ؛ الطبعة الثانية ( فريمان Freeman ؛ سان فرانسيسكو ٠١997 » San Francisco ) بالاضافة إلى نظائرها .
Yr / النتظائر بالاشارةٍ إلى نيكلوتيدات تشمل نيكلوتيدات التحضيرية ذات جزيئيات القاعدة المعدلة و ¢ Seheit او جزيئيات السكر المعدلة ( انظر على سبيل المثال الموصوفة عموما بواسطة سكيت ¢« New York نيويورك » John Wiley جون ويلي » Nucleotide Analogs نظائر نيكلوتيد « (YY) Yo « Nucl.
Acid. 6 ( ١1417 ( ¢ Altmann و التمان Freier فرير + ٠ : 8 - ١١7 : ١4 التقنية الحيوية الطبيعية ») ٠٠١٠١١ Toulmé, 11. + 4447 — £474 o ١ — YY: Y€A9 « Biochemica et Biophysica Acta « ( ٠1454 ( « Manoharan M. « Uhlman, E. : 5447 - 4474 : Yo يوونلا ؛ بحث الحمض ) 144Y ( Freier S.
M. : — Y+Y : ١ ¢ Drug Discovery & Development اكتشاف العقاقير و تطويرها (Yer) - 149 : ٠١ « Antisense & Nucleic Acid Drug Dev. ( ٠٠٠١ ) Herdewin P. ¢ Y)Y ثتنائي سيكلو ارابينونيكلوسيدات ] ٠ . ١ . -0)؛ © -6 - المرتبطة [ ؟ * : (Yye ٠ تشمل هذه النظائر نيكلوتيدات التحضيرية المصممة لكي تحسن . bicycloarabinonucleosides . خصائص الارتباط مثل ثابت المتضاعف او ثلاثي التضاعف ؛ التخصص او ما شابه بشكل complementary strands كما هو مستخدم هنا ؛ يعني التهجين تزاوج الخيوط المتكاملة التزاوج هذه ارتباط Allie ai. oligomeric compounds اساسي لمركبات الاوليجوميرية الهيدروجين ؛ و التي تكون عبارة عن ارتباط هيدروجيني واطسون كريك ؛ هوجستين او ٠ هوجستين العكسية ما بين قواعد نيكلوسيد او نيكلوتيد المتكاملة (نيكلوتيدات ) لخيوط المركبات الاوليجوميرية . على سبيل المثال ؛ تكون ادنين و ثيامين عبارة عن نيكلوتيدات متكاملة التي يمكن ان يحدث التهجين تحت . hydrogen bonds تتزاوج من خلال تكوين روابط الهيدروجين . ظروف متنوعة يكون المركب المضاد لتحسس قابل لتهجين بشكل محدد عند ارتباط المركب بالحمض النووي » / المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية لحمض النووي المستهدف لكي تسبب تعديل الوظيفة و او النشاط و توجد درجة كافية من التكامل لكي تتجنب الارتباط الغير محدد لمركب المضاد لتحسس بتسلسلات الحمض النووي الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يطلب الارتباط
Yi الخاص اي تحت الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات في الجسم او المعاملة العلاجية و . تنجز التقديرات في حالة التقديرات في المعمل led تحت الظروف التي كما هو مستخدم هنا ؛ تشير عبارة ظروف التهجين القاسية او الظروف القاسية إلى الظروف التي تحتها سيهجن مركب الاختراع بتسلسل المستهدف ؛ و لكن بالرقم الادني لتسلسلات الاخري تكون الظروف القاسية معتمدة على التسلسل و ستكون مختلفة في الظروف المختلفة و في . سياق الاختراع الحالي ؛ و الظروف القاسية التي تحتها تهجن المركبات الاوليجوميرية بالتسلسل المستهدف تحدد بطبيعة و تركيب المركبات الاوليجوميرية و التقديرات التي فيها تفحص . عموما ١ مولار ) من الاملاح مع ١,19 ؛ تتضمن ظروف التهجين القاسية تركيزات منخفضة ( اقل من ionic اي القوة الايونية ) K++ او Na++ (Jia inorganic cations الكاتيونات الغير عضوية درجة مئوية . تحت YO درجة مئوية حتي ٠١ المنخفضة ) ؛ و درجة الحرارة اعلى من strength ٠ ؛ معقد التسلسل المستهدف ؛ و وجود مواد oligomeric compound لمركب الاوليجوميري Tm ثنائي » dimethylformamide ؛ ثتائي مثيل فورماميد formamide فورماميد Jia مفقدة الخواص detergent sodium او سلفات دودسيل الصوديوم المنتظف dimethyl sulfoxide مثيل سلفوكسيد # ١ لكل 7 ١,١ ؛ ينخفض معدل التهجينإلى JU على سبيل . (SDS) dodecyl sulfate التهجين عالية القوة مساوية محلول منظم سترات كلوريد الصوديوم Ala فورماميد . يكون مثال ١5 عند SDS ) وزن / حجم ( 2 ١٠ / (SSC) ١.١ X sodium chloride-sodium citrate buffer . دقيقة ٠١ لمدة Aggie درجة ٠ يشير التكامل كما هو مستخدم هناإلى سعة التزاوج الدقيق ما بين نيكلوتيدين على واحد او اثنين على سبيل المثال في حالة القاعدة النووية عند . oligomeric strands من الخيوط الاوليجوميرية موضع محدد لمركب المضاد لتحسس يكون قادر على الارتباط الهيدروجيني مع القاعدة النووية ٠٠ عند موضع محدد لحمض النووي المستهدف ؛ على ان يكون الحمض النووي nucleobase او جزيء اوليجونيكلوتيد و من ثم موضع RNA « DNA المستهدف سابق الذكر عبارة عن . ارتباط الهيدروجيني ما بين اوليجونيكلوتيد و الحمض النووي المستهدف يعتبر موضع تكميلي
Deoxyribonucleic DNA تكون المركب الاوليجوميري وحمض نووي ريبوزي منقوص الاوكسجين
Yo او جزيء اوليجونيكلوتيد مكملة لبعضها البعض عندما يحجز عدد كافي RNA الآخر و 0 من المواضع المكملة في كل جزيء بواسطة نيكلوتيدات التي يمكن ان ترتبط بالهيدروجين مع يكون القابل لتهجين على وجه التحديد و المكمل الذي JUL بعضها البعض . هكذا و يستخدم لكي يشيرالى درجة كافية من التزاوج الدقيق او التكامل عن طريق عدد كافي من بحيث يحدث الارتباط المستقر و الخاص ما بين المركب الاوليجوميري nucleotides نيكلوتيدات ٠ . و الحمض النووي المستهدف تكامل لحمض النووي 7 ٠٠١ انه يفهم بالمجال بانه تسلسل المركب الاوليجوميري لا يحتاج المستهدف لكي يكون قابل لتهجين على وجه التحديد . علاوة على ذلك ؛ قد يهجن اوليجونيكلوتيد عن طريق واحد او اكثر من القطاعات بحيث لا تتضمن قطاعات فاصلة او التوافق السيء او التركيب «loop structure التركيب اللولبي Jie ( متجاورة في حالة التهجين ٠ تتضمن المركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع الحالي . (hairpin structure دبوسي الشعر
AS على الاقل او حوالي 75 7 على الاقل او حوالي 80 7 على الاقل او حوالي 7 Ve حوالي على الاقل او حوالي 960 7 على الاقل او حوالي 95 7 على الاقل او حوالي 99 7 على الاقل من التسلسل التكميلي لمنطقة المستهدفة ضمن تسلسل الحمض النووي المستهدف الذي نيكلوتيد Ye - ١8 يستهدف . على سبيل المثال ؛ المركب المضاد لتحسس الذي فيه يكون من ١ ' لمركب المضاد لتحسس مكمل لمنطقة المستهدفة و لذلك ستهجن على وجه التحديد و ستمثل من التكامل . في هذا المثال ؛ قد تجمع او تفرق نيكلوتيدات الغير متكاملة الباقية مع 7 ٠ نيكلوتيدات المكملة و لا تحتاج لكي تتصل ببعضها البعض او بالنيكلوتيدات المكملة . في حد نيكلوتيد في الطول ذات ؛ نيكلوتيدات غير VA ذاته ؛ المركب المضاد لتحسس الذي يساوي 7 77,8 متكاملة التي تحيط بمنطقتين لتكامل المكتمل مع الحمض النووي المستهدف سيكون له Ye . تكامل كلي مع حمض نووي مستهدف و هكذا و بالتالي ستقع ضمن مجال الاختراع الحالي يمكن ان تحدد تكامل النسبة المئثوية لمركب المضاد لتحسس مع منطقة الحمض النووي ض ادوات بحث اصطفاف المحلية الاساسية ( BLAST المستهدف بشكل روتيني باستخدام برامج المعروفة بالمجال . يمكن ان PowerBLAST و برامج ) basic local alignment search tools
تحدد النسبة المئوية لتشابه ؛ تعريف التسلسل او التكامل على سبيل المثال ببرنامج جاب Gap program ( مجموعة برمجيات تحليلي تسلسل ويسكونسين Wisconsin Sequence Analysis Package ؛ النسخة A ليونيكس Unix « مجموعة حساب الجينات Genetics Computer Group, » متنزه بحث الجامعة University Research Park « ماديسون ويس Madison Wis ( » باستخدام ٠ الاوضاع الافتراضية ؛ و التي تستخدم المعادلة الرياضية لسميث Smith و Waterman (basis Appl.
Math.) ف 1 ) تت ل حت ). كما هو مستخدم هنا » يشير المصطلح نقطة الاذابة الحرارية (Tm) Thermal Melting Point درجة الحرارة تحت قوة ايونية معرفة ؛ درجة حموضة pH ¢ تركيز الحمض النووي nucleic acid concentration الذي عنده 5٠0 # من تكامل اوليجونيكلوتيدات لتسلسل المستهدف تهجن ٠ بالتسلسل المستهدف عند التوازن . بشكل نموذجي + ستكون الظروف القاسية عبارة عن تلك التي فيها يكون تركيز الملح على الاقل حوالي sa ٠١ - ١,0٠ من تركيز ايون الصوديوم Naion ( او الاملاح الاخري ) عند درجة حموضة AT - 11, ٠ و تكون درجة الحرارة على الاقل حوالي © درجة مثوية لاوليجونيكلوتيدات القصيرة ( مثل ٠٠ - ٠١ نيكلوتيد ) . ايضا قد تنجز الظروف القاسية مع اضافة العوامل مزيلة لاستقرار مثل فورماميد . LS ٠ هو مستخدم هنا ؛ يعني التعديل اما زيادة ( التحفيز ) او يقلل ( التثبيط ) في التعبير عن الجين . مصطلح متغاير عند استخدامه في سياق تسلسل متعدد نيكلوتيد قد تتضمن تسلسل متعدد نيكلوتيد مختص بالجين من النوع البري wild type gene. . ايضا قد يشمل هذا التعريف على سبيل المثال المتغايرات الاليلية allelic » المقترنة » الانواع او متعددة الاشكال . قد يكون ve لمتغاير المقترن تعريف كافي لكي تشيرالى الجزيء ؛ و لكن سيكون لها عموما عدد اكبر او اقل من متعدد نيكلوتيدات نتيجة الاقتران المتبادل لاكسونات exons اثناء معالجة حمض نووي ريبوزي Messenger Ribonucleic acid mRNA Js) . قد تمتلك متعدد بيبتيد polypeptide المناظرة مجالات فعالة اضافية او غياب المجالات . تكون متغايرات الانواع عبارة عن تسلسلات متعدد نيكلوتيد التي قد تتنوع من نوعإلى اخر . لمنفعة الخاصة في الاختراع تكون عبارة عن
بال متغايرات منتجات الجين من النوع البري . قد تنتج المتغايرات من تبديل واحد على الاقل في تسلسل الحمض النووي و قد تؤديإلى mRNAs متبادل او متعدد بيبتيدات التي قد تبدل او لا Jag التركيب او الوظيفة . قد لا يكون لاي جين طبيعي او توليفي مذكور او واحد » او اشكالإلدلية كثيرة . التغيرات المتبادلة الشائعة التي تعطي ارتفاع لمتغايرات تنسب عموما لحذفات ٠ الطبيعية ؛ الاضافات او الاستبدالات نيكلوتيدات . قد تحدث كل من هذه الانواع لتغيرات فقط او في مزيج مع الاخري ؛ مرة واحدة او اكثر في التسلسل المذكور . عموما سيكون لبيبتيدات الناتجة تعريف حمض امينو amino acid كافي نسبةإلى بعضها البعض . يكون متغاير متعدد الاشكال متنوع في تسلسل متعدد نيكلوتيد لجين الخاص ما بين الافراد لانواع المذكورة . ايضا قد تتضمن المتغايرات متعددة الاشكال متعدد الاشكال لنيكلوتيد الفردي (SNPs,) single nucleotide polymorphisms | ٠ او تبادلات القاعدة الفردية التي فيها يتنوع تسلسل متعدد نيكلوتيد بواسطة قاعدة واحدة . قد يكون وجود SNPs عبارة عن دلالة على سبيل المثال : لكثافة محددة مع نزعة لحالة المرض ؛ و التي تكون لديها حساسية مقابل المقاومة . تشمل متعدد نيكلوتيدات القابلة لاشتقاق الاحماض النووية nucleic acids المعرضةإلى التعديل الكيميائي ؛ على سبيل المثال استبدال الهيدروجين hydrogen بمجموعة الالكيل alkyl ؛ الاسيل acyl ٠ او الامينو amino . قد تتضمن المشتقات مثل اوليجونيكلوتيدات المشتق الاجزاء المتكونة بشكل غير طبيعي مثل جزيثيات السكر المتبادلة altered sugar moieties او روابط السكر الداخلية inter-sugar linkages . النموذجية Lad بين هذه تكون Ble عن فوسفور اوثيوات phosphorothioate و الانواع المحتوية على الكبريت sulfur الاخري التي تكون معروفة بالمجال . ايضا قد تحتوي الاحماض النووية المشتقة على العلامات شاملة نيكلوتيدات المشعة radionucleotides Y- » الاتزيمات enzymes ¢ العوامل المتألقة fluorescent agents ¢ العوامل المتالقة كيميائيا chemiluminescent agents ¢ العوامل المكونة لالوان chromogenic agents ¢ المواد الاساسية csubstrates العوامل المشتركة cofactors ¢ المثبطات inhibitors ¢ الجزيئيات المغناطسية magnetic particles و ما شابه .
YA
يكون متعدد المشتق او البيبتيد يكون عبارة عن ذلك الذي يعدل على سبيل المثال بواسطة المعالجة » pegylation ؛ المعالجة بمتعدد ايثيلين جليكول glycosylation المعالجة بالجليكوسيل المعالجة / reduction الاختزال ¢ sulfation المعالجة بالكبريت phosphorylation بالفوسفور او « chemical coupling الاقتران الكيميائي » acylation ؛ المعالجة الاسيلية alkylation الالكيلية ايضا قد يعدل المشتق لكي يحتوي على . mild formalin treatment معالجة فورمالين المعتدلة © العلامة القابلة لاكتشاف ؛ اما بشكل مباشر او غير مباشر شاملة و لكن غير محصورة بذلك . enzyme label و العلامة الانزيمية fluorescent المادة المتألقة » radioisotope النظير المشع كما هو مستخدم هنا ؛ يعني مصطلح الحيوان او المريض لكي يشمل على سبيل المثال البشرء الاغنام ؛ الظباء؛ الغزلان؛ الوعول؛ المنك؛ الثدييات؛ القرود ؛ الخيول و الابقار ؛ الخنازير ؛ الماعز و الكلاب و القطط و الجرذان و الفئران و الطيور و الدجاج و الزواحف و الاسماك و ٠ الحشرات و العناكب. التي تكون بشكل نموذجي تحت warm blooded mammals تغطي الثدييات الثدييات دافثة الدم العناية الطبية ( مثل البشر و الحيوانات الداجنة) . تشمل الامثلة القطط » الكلاب ؛ الخيول ؛ . الابقار و البشر بالاضافةإلى الانسان فقط : تغطي العلاج او المعالجة معالجة الحالة المرضية في الثدييات و تشمل ٠ الخصوص عندما تكون الثدييات day أ - منع الحالة المرضية من الحدوث في الثدييات ؛ على التوزيع لحالة المرضية و لكن لم تشخص حتي الان كما هي ؛ A ب - تثبيط الحالة المرضية مثل ايقاف التطوير و / او ان تسبب ارتداد لحالة المرضية حتي تصاالى النقطة النهائية Jie ج - تخفيف الحالة المرضية يقلل الالم او المضايقة Labia ( تشمل العلاج تحسين الاعراض الملازمة لمرض Lag . المطلوبة Y- حيث قد تتأثر او لا تتأثر بشكل مباشر هذا التحسين بتأثير المرض ( مثل السبب ؛ الانتقال ( . ) ؛ التعبير ؛ الخ او الاضطرابإلى اي مرض Neurological disease كما هو مستخدم هنا ؛ يشير مرض العصبي يشمل . visual system او النظام البصري / gnervous system او اضطراب لنظام العصبي
Ya المرض او الاضطراب العصبي المرض او الاضطرابات التي تتضمن نظام عصبي مركزي ؛ و ) cerebellum المخيخ brainstem جذع الدماغ ¢ brain gall ( central nervous system ( cranial nerves شاملة اعصاب في المخ ) peripheral nervous system نظام عصبي محيطي الاجزاء التي يحدد موضعها في كل ( autonomic nervous system (gab) ؛ و نظام عصبي لا من النظام العصبي المركزي و المحيطي ) . يشمل المرض او الاضطراب العصبي و لكن غير ٠ ؛ التهاب الدماغ و acquired epileptiform aphasia محصورة بذلك الخرس الصرعي المكتسب ؛ فقد المايلين حول acute disseminated encephalomyelitis النخاع الشوكي المنتشر الحاد age-related macular تنقس القرنية المرتبط بالسن ¢ adrenoleukodystrophy الخلايا العصبية « agnosia ؛ فقد الحس corpus callosum El) ؛ نقص نمو الخلايا لجسم degeneration .
Alexander مرض الكستدر ¢ Aicardi syndrome الاعراض المصاحبةإلى مرض ايكاردي ٠ مرض ¢ alternating hemiplegia شلل شقي متتاوب « Alpers’ disease مرض البرس ¢ disease التصلب الجانبي ¢ Vascular dementia التخريف الوعائي ¢ Alzheimer's disease الزهايمر الاعراض الملازمة ¢ anencephaly اللادماغية » amyotrophic lateral sclerosis الضموري نقص الاوكسجين ¢ angiomatosis ؛ الورم الوعائي Angelman syndrome مان dail لمرض ¢ arachnoid cysts ؛ الخراجات العنكبوتية apraxia ؛ عسر التناسق aphasia الخرس ¢ anoxia ٠
Anronl-Chiari يراش مرض تشوه انرونل ¢ arachnoiditis التهاب الغشاء العنكبوتي
Asperger اسبرجر (aya ¢ arteriovenous malformation تشوه الشرياني » malformation attention deficit اضطراب نقص الاتتياه الزائد ¢ ataxia telegiectasia » syndrome « autonomic dysfunction خلل الوظائف التلقائي ¢ autism التوحد » hyperactivity disorder ؛ شلل Behcet's disease مرض بهجت « Batten disease ؛ مرض باتن back pain الم الظهر ٠ ؛ الاتصال الحميد benign essential blepharospasm ؛ التشنج الاساسي الحميد Bell's palsy بيل داخل الجمجمة الحميد pall ارتفاع ضغط « amyotrophy ؛ الضمور العضلي benign focal التشنج ¢ Binswanger's disease مرض بينسوانغر ¢ benign intracranial hypertension « Bloch Sulzberger syndrome ؛ الاعراض المصاحبة لمرض بلوخ سولزبيرجر blepharospasm r. اصابة الضفيرة العضدية brachial plexus injury ¢ خراج المخ brain abscess; ؛ اصابة المخ brain injury » اورام المخ brain tumors ( شاملة ورم اورمي دبقي glioblastoma multiforme ( + ورم في العمود الفقري spinal tumor » الاعراض الملازمة لمرض براون سيكار Brown Sequard syndrome » مرض كانافان Canavan disease ؛ الاعراض الملازمة لمرض النفق © الرسغي carpal tunnel syndrome ؛ الم الحراق causalgia ؛ الاعراض الملازمة لالم المركزي Jail » central pain syndrome النخاعي الجسري المركزي central pontine myelinolysis « الاضطراب الرأسي cephalic disorder ¢ تمدد الاوعية الدموية الدماغية cerebral aneurysm « تصلب الشرايين الدماغية cerebral arteriosclerosis ؛ ضمور المخ cerebral atrophy ؛ تضخم الدماغ cerebral gigantism ؛ شلل دماغي cerebral palsy « مرض شاركو ماري توث Charcot- chemotherapy-induced المرض العصبي المحفز بالعلاج الكيميائي ¢ Marie-Tooth disease ٠ « Chiari malformation و تشوه شاري » neuropathic pain و الم المرض العصبي neuropathy chronic inflammatory ؛ اعتلال الاعصاب المزيل لالتهابات المزمنة chorea Shy رقص ؛ الاعراض المصاحبة لالم chronic pain الالم المزمن ¢ demyelinating polyneuropathy
Coffin ؛ الاعراض المصاحبة كوفين لوري chronic regional pain syndrome المنطقي المزمن Lowry syndrome Ye ¢ الغيبوبة coma ؛ شاملة Alla الخمول الثابتة vegetative state ؛ شلل الوجه الخلقي المزدوج congenital facial diplegia ؛ تقرن الخلية القاعدية القشرية corticobasal degeneration » شرايين الجمجمة cranial arteritis ¢ تعظم دروز الباكرةٌ craniosynostosis ¢ مرض كروتزفيلدت جاكوب Creutzfeldt-Jakob disease ¢ اضطرابات الصدمة التراكمية cumulative trauma disorders » الاعراض المصاحبة لمرض كوشينغ Cushing's syndrome ¢ Ye مرض الجسم body disease المتضمن لتضخم الخلايا cytomegalic ؛ عدوي الفيروس المضخم للخلايا cytomegalovirus infection ¢ الاعراض المصاحبة لقدم الراقصة و العيوان الراقصة dancing eyes-dancing feet syndrome ¢ الاعراض المصاحبة لمرض داندي والكر DandyWalker syndrome «¢ و مرض داوسون Dawson disease ؛ و الاعراض المصاحبة لمرض دي مورسير De Morsier's syndrome » شلال ديجيرين - كلومك Dejerine-Klumke
١ palsy ¢ التخريف dementia ؛ التهاب الجلد dermatomyositis ¢ المرض العصبي لمرضي السكر diabetic neuropathy ؛ التصلب المنتشر diffuse sclerosis ¢ خلل الوظائف المستقلة dysautonomia » خلل في الكتابة dysgraphia ¢ عسر القراءة dyslexia » خلل التوتر dystonias ؛» الصرع الدماغي الطفلي المبكر early infantile epileptic encephalopathy ¢ الاعراض ٠ المصاحبة لمرض سيالا الفارغة empty sella syndrome « التهاب الدماغ encephalitis ؛ فتق الدماغ cencephaloceles ورم وعائي مخي encephalotrigeminal ~~ angiomatosis « صرع epilepsy » شلل Erb's palsycay ؛ الورم الاساسي essential tremor ؛ مرض فابري Fabry's disease » الاعراض المصاحبة لمرض وفهر Fahr's syndrome ¢ الاغماء fainting « شقلل تشنجي familial spastic paralysis Mle ¢ نوبات الحمى febrile seizures » الاعراض ٠ المصاحبة لمرض فيشر Fisher syndrome ؛ ترنح فريدرايخ Friedreich's ataxia ؛ الخرف الجبهي الصدغي fronto-temporal dementia ¢ و الامراض الورمية tauopathies الاخري ؛ مرض جوشر Gaucher's disease ؛ الاعراض المصاحبة لمرض جيرستمان Gerstmann's syndrome ¢ التهاب شرايين الخلية العملاقة giant cell arteritis ¢ مرض احتواء الخلية العملاقة giant cell inclusion disease ¢ حثل المادة البيضاء للخلية الكروية globoid cell ¢ Guillain-Barre syndrome الاعراض المصاحبة لمرض غيلان باري ¢ leukodystrophy Yo و مرض ¢HTLV-l-associated myelopathy ١ — HTLV المرض النخاعي المصاحبإلى و الصداع ¢ head injury و اصابة الرأس ¢ Hallervorden-Spatz disease; هالرفوردن — سباتز hereditary spastic ؛ الشلل التشنجي الوراثي hemifacial spasm تشنج شق الوجه » headache مرض الاذن « heredopathia atactic polyneuritiformis الترنح الاعتلاظي الوراثي ¢ paraplegia الاعراض المصاحبة ¢ herpes zoster الحلاء النطاقي ¢ herpes zoster oticus النطاقي dally.
HIVassociated dementia HIV التخريف المرتيط مع ¢ Hirayama syndrome لمرض هيراياما لايدز neurological manifestations ايضا المظاهر العصبية ) neuropathy و الاعتلال العصبي و Huntington's disease هنتنغتون (yaya ؛ holoprosencephalyg ؛ اندماج مقدم الدما (AIDS الاخري ؛ و استسقاء الدماغ polyglutamine repeat diseases امراض تكرار متعددة الجلوتامين
TY
hydranencephaly » موه الرأس hydrocephalus » فرط الكورتيزول hypercortisolism « نقص الاوكسجين hypoxia » التهاب الدماغ والنضخاع نتيجة المناعة immune-mediated encephalomyelitis ؛ احتواء التهاب العضل الجسمي inclusion body myositis ¢ السلس الصباغي incontinentia pigment ¢ مرض تخزين حمض الفيتاتيك الطفلي infantile phytanic acid storage disease © ¢ المرض ريفسوم الطفتي «infantile refsum disease تشنجات الطفلي infantile spasms ¢ التهابات عضلي inflammatory myopathy ¢ كيس داخل القحف intracranial cyst ¢ ارتفاع ضغط Jala pall الجمجمة intracranial hypertension ¢ الاعراض المصاحبة لمرض جوبير Joubert syndrome ¢ الاعراض المصاحبة لمرض كيمز — ساير Keams-Sayre syndrome « مرض كيندي Kennedy disease ؛ الاعراض المصاحبة لمرض Klippel Feil ؛ الاعراض المصاحبة لمرض كليبل الفيل Kinsboume syndrome كينسيوم ٠
Kugelberg-Welander aly - مرض كجيلبرج » Krabbe disease مرض كرابي ¢ syndrome الاعراض المصاحبة لمرض (Lafora disease مرض لافورا ¢ kuru مرض كور ¢ disease - الاعراض المصاحبة لمرض لاندو ¢ Lambert-Eaton myasthenic syndrome لامبرت ايتون النخاعي الجانبي syndrome ؛ الاعراض المصاحبة لمرض Landau-Kleffner syndrome كليفنر lateral medullary | ٠ ( ولينبرج Wallenberg ) » صعوبات التعلم leaning disabilities ¢ مرض لي Leigh's disease ¢ الاعراض المصاحبة لمرض لينوكس — جاستوات | Lennox-Gustaut syndrome ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ليش — نيهان Lesch-Nyhan syndrome » حثل المادة البيضاء leukodystrophy « عته جسم لوي Lewy body dementia » انعدام التلافيف Lissencephaly » الاعراض المصاحبة لمرض الاتنحباس locked-in syndrome ؛ ١ مرض لو ٠ جيهريج Lou Gehrig's disease ) اي مرض عصب التحرك motor neuron disease او التصلب الوحشي الضموري (amyotrophic lateral sclerosis ¢ مرض القرص القطني lumbar disc Julie » disease عصبية لمرض لايم Lyme disease--neurological sequelae « مرض ماتشادو جوسيف Machado-Joseph disease « ضخامة الدماغ macrencephaly « تعرطل الدماغ megalencephaly ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ملكيرسون — روزنتال Melkersson- ry
« meningitis ؛ التهاب السحايا Menieres disease مرض مينيريس « Rosenthal syndrome metachromatic حثل المادة البيضاء ؛المتبدل « Menkes disease مرض مينكيس الاعراض » migraine الصداع النصفي ¢ microcephaly صغر الرأس 160160075007 mini- ؛ السكتات الدماغية المصغرة Miller Fisher syndrome المصاحبة لمرض ميلر فيشر
strokes © ؛ الاعتلالات العضلية الميتوكوندريا mitochondrial myopathies » الاعراض المصاحبة لمرض موبيوس Mobius syndrome « ضمور عضلي احادي الطرف monomelic amyotrophy
٠؛ مرض الخلية العصبية الحركية motor neuron disease « مرض Moyamoya lige Lise disease ¢ مرض فطري متعدد السكرايد mucopolysaccharidoses « تخريف متعدد الاحتشاء milti-infarct dementia ؛ المرض العصبي الحركي متعدد البؤرات multifocal motor
demyelinating و اضطرابات المزيل multiple sclerosis ؛ التصلب المتعدد neuropathy | ٠ الموضعي pall مع نقص ضغط multiple system atrophy و ضمور النظام المتعدد ¢ disorders ؛ الوهن العضلي الوبيل muscular dystrophy ؛ و حثل العضلات postural hypotension « myelinoclastic diffuse sclerosis التصلب المنتشر لتخاع المتليف ¢« myasthenia gravis
رمعية الدماغ myoclonic encephalopathy لاطفال الرضع infants ؛ رمع عضلي myoclonus «
¢ narcolepsy الخدار » myotonia congenital تأتر الخلقية » myopathy الاعتلال العضلي ١٠ الاعراض المصاحبة لمرض الخبيث الذهني ¢ neurofibromatosis الورم العصبي الليفي neurological عصبية Julie ¢ المظاهر العصبية للايدز ¢ neuroleptic malignant syndrome موتر العضل العصبي 26070007010018 » الليبوفوسيني سيرويد ¢ lupus من الذثبة sequelae neuronal migration الاضطرابات الانتقال العصبية ¢ neuronal ceroid lipofuscinosis العصبية ؛ الاعراض المصاحبة لمرض اوسوليفان Niemann-Pick disease مرض نيمان بيك ¢ disorders © ؛ تسلسل خلل occipital neuralgia القذالي العصبي » O'Sullivan-McLeod syndrome ماكليود ؛ الاعراض المصاحبة لمرض occult spinal dysraphism sequence الرفاء الشوكي الغامض olivopontocerebellar atrophy ضمور زيتوني جسري مخيخي «Ohtahara syndrome اوهتاهارا
؛ رمع لعضلة الجفن opsoclonus myoclonus » التهاب العصب البصري optic neuritis «
re
نقص ضغط pall الانتصابي orthostatic hypotension ¢ الاعراض المصاحبة لاستخدام المفرط overuse syndrome » المذل المتنتاظر paresthesia » مرض التدهور العصبي neurodegenerative disease او الاضطراب (مرض باركنتسون Parkinson's disease, و مرض هنتنغتون Huntington's disease و مرض الزهايمر Alzheimer's disease ؛ و التصلب الجانبي
٠ الضموري (ALS) amyotrophic lateral sclerosis ؛ التخريف dementia و التصلب المتعدد و غيرها من الامراض و الاضطرابات المرتبطة مع موت الخلية العصبية neuronal cell death ) «
و امراض الابعاد الورمية paramyotonia congenital و داء التشنج العضلي التوتري الخلقي paraneoplastic diseases لهجمات الانتيابية paroxysmal attacks ¢ الاعراض المصاحبة لمرض
باري رومبيرغغ «Parry Romberg syndrome مرض بليزايوس ميرزباتشر Pelizacus-Merzbacher
peripheral ؛ الاعتلال العصبي المحيطي periodic paralyses القلل الدوري ¢ disease ٠ neuropathic pain و الم الاعصاب painful neuropathy ؛ الاعتلال العصبي المؤلم neuropathy
» و حالة الخمول الثابتة persistent vegetative state ¢ اضطرابات النمو المنتشرة pervasive developmental disorders ؛ و )3 الفعل العطس الضوثي photic sneeze reflex ؛ و مرض تخزين حمض الفيتاليك phytanic acid storage disease ¢ مرض بيك disease 110165 عصب
Ve مقروص pinched nerve » اورام الغدة التخامية pituitary tumors ؛ التهاب العضلات polymyositis ¢ تتخرب الدماغ porencephaly ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ما بعد شال الاطفال post-polio syndrome ؛ الم عصبي ما بعد العلاج postherpetic neuralgia ؛ التهاب الدماغ والتخاع ما بعد العدوي postinfectious encephalomyelitis ¢ نقص ضغط الدم الوضعي postural hypotension ؛ الاعراض المصاحبة لمرض برادر - ويتي Prader- Willi syndrome «
« prion diseases الامراض البريونية ¢ primary lateral sclerosis التصلب الجانبي الاولية “٠ ؛ مرض المادة البيضاء لدماغ progressive hemifacial atrophy ضمور شق الوجه التقدمي مرض حثل السنجابية ¢ progressive multifocalleukoencephalopathy متعدد البؤءات المتقدم ؛ الشلل فوق النووي التقدمي progressive sclerosing poliodystrophy المصلب المتقدم الاعراض » pseudotumor cerebri الورم المخي الكاذب ¢ progressive supranuclear palsy ro المصاحبة لمرض رامزي — هانت Ramsay-Hunt syndrome ( الانواع ١ و ١١ ) 5¢ التهاب الدماغ راسموسين Rasmussen's encephalitis « الاعراض المصاحبة لمرض Jin انعكاسي ودي reflex sympathetic dystrophy syndrome » مرض ريفسوم Refsum disease « اضطرابات 4S all المتكررة repetitive motion disorders ؛ اصابات الاجهاد المتكررة repetitive stress injuries © » الاعراض المصاحبة لاقدام بدون راحة restless legs syndrome ¢ المرض النخاعي المرتبط بفيروس القهقري retrovirus-associated myelopathy ¢ الاعراض المصاحبة لمرض ريت Rett syndrome ؛ الاعراض المصاحبة لمرض راي Reye's syndrome ؛ رقص سانت فيتوس aye ¢ Saint Vitus dance سانتدهوف Sandhoff disease ¢ مرض شيلدر Schilder's disease ¢ « septo-optic dysplasia خلل التنسج الحاجز البصرية ¢ schizencephaly الدماغ (sla dl « shingles القوباء المنطقية ¢ shaken baby syndrome الاعراض المصاحبة لطفل المهزوز ٠ ؛ الاعراض المصاحبة لمرض Shy-Drager syndrome الاعراض المصاحبة لمرض شاي دراجر ؛ الاعراض المصاحبة sleep apnea ؛ توقف التنفس أثناء النوم Sjogren's syndrome شيغرن اصابات الحبل spina bifida ؛ المشقوقة spasticity التشنج « Soto's syndrome لمرض سوتو ضمور العضلات ¢ spinal cord tumors ؛ اورام النخاع الشوكي spinal cord injury الشوكي
Stiff-Person الاعراض المصاحبة لمرض شخصية ستيف ¢ spinal muscular atrophy الشوكي ٠
Sturge-Weber us ؛ الاعراض المصاحبة لمرض ستيرج stroke ؛ السكتة الدماغية syndrome subacute sclerosing panencephalitis التهاب الدماغ الشامل المصلب دون الحاد » syndrome » التهاب الدماغ تحت القشرية لتصلب الشرايين subcortical arteriosclerotic encephalopathy « رقص سيدنهام Sydenham chorea ¢ الاغماء syncope ¢ تكهف النخاع syringomyelia ؛ خلل ve الحركة المتأخر ctardive dyskinesia مرض تاي ساكس Tay-Sachs disease ؛ التهاب الشرايين المؤقت temporal arteritis ؛ الاعراض المصاحبة لمرض لحبل الشوكي المربوط tethered spinal cord syndrome ؛ مرض تومسن Thomsen disease « الاعراض المصاحبة لمرض المخرج الصدري thoracic outlet syndrome » مرض عرة مؤلمة Tic Douloureux ؛ الشلل تود Todd's paralysis الاعراض المصاحبة لمرض توريت Tourette syndrome ؛ هجوم الاسكيمية العابر
transient ischemic attack ¢ الاعتلال الدماغي الاسفنجي انتقالي transmissible spongiform encephalopathies ¢ التهاب النخاع الشوكي المستعرض transverse myelitis ¢ اصابة المخ الجراحية traumatic brain injury ¢ رعاش tremor ¢ التهاب العصب الثالث trigeminal neuralgia ¢ خزل سفلي تشنجي مداري tropical spastic paraparesis ؛ التصلب الحدبي tuberous sclerosis © ¢ الاوعية الدموية العته Jvascular dementia الخرف متعددة احتشاء dementia مظصنتان ) » الاوعية الدموية vasculitis شاملة التهاب الشرايين المؤقتة temporal arteritis ¢ مرض فون هيبل Von Hippel-Lindau disease said ¢ الاعراض المصاحبة لمرض والتبرغ Wallenberg's syndrome « مرض وردنيج — هوفمان Werdnig-Hoffman disease « الاعراض المصاحبة لمرض وست West syndrome ؛ وثاء عنقي whiplash ¢ الاعراض ٠ المصاحبة لمرض وليامز Williams syndrome » مرض ويلدون Wildon's disease » الاعراض المصاحبة لمرض زيلويغر Zellweger syndrome و الاضطرابات العصبية neurological (AY) disorders المذكورة هنا .
يشمل المرض او الاضطراب Sle sll القلبي cardiovascular تلك الاضطرابات التي اما تسبب الاسكيمية ischemia او تسبب باعادة الضخ للقلب . تشمل الامثلة و لكن غير محصورة بذلك ١ تصلب الشرايين atherosclerosis ¢ مرض الشريان التاجي coronary artery disease ¢ التهاب عضلة القلب الحبيبية المزمنة granulomatous myocarditis ¢ التهاب عضلة القلب chronic myocarditis ( الغير حبيبية (non-granulomatous ¢ اعتلال عضلة القلب الضخمة الابتدائية primary hypertrophic cardiomyopathy و امراض الشرايين المحيطية peripheral artery (PAD) disease « مرض وعائي خارجي peripheral vascular disease ¢ الجلطات الدموية ٠ الوريدية venous thromboembolism » الصمة الرئوية pulmonary embolism « السكتة الدماغية stroke و الذبحة الصدرية angina pectoris و احتشاء عضلة القلب myocardial infarction « تلف نسيج وعائي قلبي cardiovascular tissue damage بسبب توقف القلب cardiac arrest ؛ تلف النسيج الوعائي القلبي بسبب تغير شرايين القلب cardiac bypass ؛ الصدمة القلبية cardiogenic shock ؛ و الظروف المتعلقة بها التي ستعرف بواسطة lg) ذو المهارة العادية بالمجال او التي rv تتضمن على تلف او العجز بالانسجة لقلب او الاوعية الدموية ؛ على وجه التحديد و لكن غير و لكن غير CVS تشمل امراض . SCNA محصورة بذلك تلف النسيج المتعلقو بواسطة تنشيط احتشاء عضلة القلب ؛ تليف cial) محصورة بذلك تصلب الشرايين؛ التهاب عضلة القلب ¢ valvular heart disease الثانوية لامراض القلب الصمامي myocardial fibrosis عضلة القلب ( تليف عضلة القلب دون احتشاء ؛ القلب المتضخم الاولي ؛ و التهاب عضلة القلب المزمنة © . ) غير حبيبية sodium channel امثلة الامراض او الاضطرابات المرتبطة مع تعطل قناة الصوديوم Jodi الوهن « malignant hyperthermia لكن غير مقيدة بذلك « ارتفاع الحرارة الخبيث dysfunction neuropathic ؛ الالم المرض العصبي episodic ataxia الترنح العضلي « myasthenia العضلي ؛ Parkinson's disease مرض الزهايمر و مرض باركينسون ¢ inflammatory و الالتهابي ٠ ؛ تشضنج عضلي توتري hyperekplexia الاجفال الانعكاسي الزائد ¢ schizophrenia القصام و hyperkalaemic pall و فرط بوتاسيوم periodic paralysis, مثل الشلل الدوري myotonias و تشنج 02807010018 congenita الهيبوسلفات ؛ و داء التشنج العضلي التوتري العضلي بالاضافةإلى عدم انتظام potassium aggravated myotonia عضلي توتري مهيج بالبوتاسيوم long QT syndrome الطويلة QT مثل اعراض مصاحبةإلى cardiac arrhythmias ضربات القلب ٠ تركيبات متعدد نيكلوتيد و اوليجونيكلوتيد و الجزيئيات nucleic المواد المستهدفة : في هذا التمثيل ؛ تتضمن المواد المستهدفة تسلسلات حمض النووي voltage- البوابات ذات الجهد الكهربائي » Sodium channel قناة الصوديوم acid sequences شاملة و لكن غير محصورة تسلسلات (SCNA) alpha subunit لعتقع » الوحدة الثانوية الفا ٠ تكون . SCNA الحساسة و / او المضادة لتحسس الغير مشفرة و / او المشفرة المرتبطة مع الحساسةإلى الجهد الكهربائي عبارة عن فئة بروتينات عبر الغشاء fon channels (si) قنوات التي تزود اساس لاثارة الخلوية و قدرة ارسال المعلومات عن طريق transmembrane proteins جهود الغشاء المنشاءة لايون . بالاستجابةإلى التغيرات في الجهود الغشائية ؛ تتوسط هذه
YA
. cell membrane الجزيئيات تدفق الايون السريع من خلال القنوات الاختيارية في الغشاء الخلوي regenerative في حالة ان تكون كثافة القناة عالية كفاية ؛ نتائج ازالة الاستقطاب التجديدية . action potential و التي تسمح بالجهد الفعلى cdepolarization مسؤولة عن voltage-gated sodium channel تكون قناة الصوديوم ذات بوابة بالجهد الكهربائي توليد و تكاثر الجهود الفعل في معظم خلايا القابلة لاثارة كهربائيا شاملة الخلايا العصبية © يحث النشاط الكهربائي بازالة . muscle و العضلة heart cells الخلايا القلب » neurons ض استقطاب الغشاء و التي تفتح القنوات من خلال الغشاء الذي يكون اختياري بدرجة عالية من ثم توجه الايونات بشكل بين خلوي من خلال القنوات . sodium 100 لايوانات الصوديوم بالرغم من انه تكون . electrochemical gradient المفتوحة بواسطة الميل الكيميائي الكهربائي جهود الفعل المعتمدة بصفة اساسية على الصوديوم في الانسجة المختلفة مشابهة ؛ و الدراسات ٠ الفسيولوجية الكهربائية وضحت بانه تخرج قنوات الصوديوم المتميزة المتعددة بشكل تركيبي و وظيفي ؛ و تم استعمار الجينات العديدة المشفرة لقنوات الصوديوم . ينتمي جين 80818إلى . العائلة الجينية لقنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد الكهربائي قنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد يمكن ان تسمي طبقاإلى الشكل القياسي لتسمية المختصرة في طبقاإلى . TIA - 366 : YA Neuron الخلية العصبية ) 700٠0 ) و اخرون Goldin جولدين ٠ هذا النظام ؛ تجمع قنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد في عائلة واحدة التي منها اشكال المشابهة الثديية التسعة و تم تعريفها و التعبير عنها . تعطي هذه الاشكال المشابهة اسماء .11801 حتي متغايرات التزاوج لاشكال المشابهة المتنوعة تتميز بواسطة استخدام حروف Ling . 59 . ) 11891.18 الصغيرة بعد الارقام ( مثل تلعب قنوات الصوديوم ذات بوابة الجهد دور مهم في توليد الجهد الكهربائي الفعلى في الخلايا © العصبية و العضلة . تكون الوحدة الثانوية الفا (ه8017) عبارة عن مكون رئيسي للقناة و تسمح بالتوليد الكافي لقناة الفعالة عند التعبير في الخلايا في المعمل . تباعا ؛ تحتاج الوحدات الثانوية و ؟ لوحدة الثانوية الفا لكي تعطي القناة الفعالة . سيكون دور هذه الوحدات الثانوية ١ - بيتا sodium لكي تعدل الخصائص الحركية للقناة ؛ بشكل رئيسي بالتعطيل السريع لتيارات الصوديوم ra
currents . يعرض التغير الموجود في الاعراض المصاحبةإلى GEFS على جين 501113 لكي تقلل التبطيل السريع لقنوات الصوديوم بالمقارنة مع 80131 العادي ؛ عنج التعبير المشترك مع
الوحدة الثانوية الفا . في التمثيل ؛ تستخدم اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لكي تمنع او تعالج الامراض او ٠ الاضطرابات المصاحبة مع اعضاء عائلة SCNA . الامراض و الاضطرابات المسببة بواسطة قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا النموذجية (SONA) التي يمكن ان تعالج مع الخلية / الانسجة المتجددة من خلايا الجذع المتحصل Lede باستخدام المركبات المضادة لتحسس تتضمن : المرض او الاضطراب المصاحب لوظيفة الشاذة و / او التعبير SCNA ؛ السرطان ؛ المرض ؛ التشنج convulsion » الالم ( شاملة الالم المزمن chromic pain ٠ ) ¢ الاثارة الكهربائية الضعيفة متضمنة عجز قناة الصوديوم ؛ المرض او الاضطراب المصاحب مع jac قناة الصوديوم sodium channel dysfunction ؛ المرض او الاضطراب مع عدم انتظام نشاط الوحدة الثانوية الفا قناة الصوديوم لبوابة ذات جهد كهربائي ( Jie الشلل paralysis ¢ الشلل الدوري فرط بالوتاسيوم بالدم hyperkalemic periodic paralysis « داء التشنج العضلي التوتري الخلقي paramyotonia congenita ؛ توتر عضلي المهتاج ٠ بالبوتاسيوم » الاعراض المصاحبةإلى © - 7 الطويلة ؛ مرض الصفيحة الطرفية الحركية motor endplate disease ¢ الترنح cataxia الخ ) ؛ و مرض القناة الهضمية gastrointestinal disease “عون نتيجة عجز النظام العصبي المعوي enteric nervous system ( مثل التهاب القولون colitis ¢ التهاب اللفائفي ileitis ؛ و الاعراض المصاحبة لالتهاب الامعاء inflammatory bowel syndrome » الخ ) » المرض او الاضطراب الوعائي القلبي Jia) ارتفاع ٠ ضغط chypertension pad) فشل القلبي الازبحامي congestive heart failure الخ ) 6 و الامراض او اضطراب القناة التناسلية البولية genitourinary tract متضمنة التعصيب innervation المتجانس sympathetic و الغير متجانس parasympathetic ( مثل تضخم البروستاتا الحميد benign prostrate hyperplasia ¢ العجز (impotence ؛ المرض او الاضطراب المرتبط مع النظام العضلي العصبي Jie ( neuromuscular system الحثل العضلي muscular
dystrophy ¢ تصلب الانسجة العديدة multiple sclerosis ؛ الصرع cepilepsy مرض التوحد epilepsy ؛ الصداع النصفي migraine ( مثل الصداع النصفي المفلوج hemiplegic migraines المتقطع Sporadic و العائلي familial « الخ ) ؛ رمعية الصرع myoclonic epilepsy الحادة في مرحلة الطفولة SME) او الاعراض المصاحبة لمرض درافيت ) ¢ الصرع العام Generalised epilepsy © مع نوبة حموضة اضافي (GEFSH) sfebrile seizure الخ ) ؛ و اضطرابات نوبة seizure disorders متعلقة ب SCNA .
ايضا يختص الاختراع الحالي بالتركيب الدوائي متضمن واحد على الاقل من الاوليجونيكلوتيد التي تستهدف النسخة المضادة لتحسس الطبيعية لواحد على الاقل او اثكر من المادة المستهدفة المختارة من المجموعة المكونة من جينات 01718وإنى 501124 او mRNAs او الاشكال ٠ المشابهة او متغايراتها . ايضا يختص الاختراع الحالي بطريقة معالجة المرض العصبي او الاضطراب متضمن تناول الاوليجونيكلوتيد التي تستهدف نسخة مضادة لتحسس طبيعية لواحد على الاقل او اكثر من المادة المستهدفة المختارة من المجموعة المكونة من MRNA SCNTA ؛
« SCNYA ¢« SCN8SA ب SCN7A SCN6A ةنادهذ ¢ SCN4A ¢ SCN3A « SCN2A او متغايرها . في التمثيل المفضل » تختار الاوليجوات SCN12A و SCN11A » SCN10A سابقة SCNA لكي ترتب تصاعديا التعبير عن منتج التعبير الوظيفي بشكل كامل لعائلة oligos ٠ الذكر . في التمثيل المفضل » اوليجوات الاختراع ترتّب تصاعديا استنساخ و / او انتقال اي للجينات لكي تزود قنوات الصوديوم الوظيفية بشكل كامل SCNXA لعائلة mRNAs واحد من في المريض المحتاجإلى معالجته . في المرضي ذو المرض او الاضطراب المصاحب لنسخة المتغايرة لقناة الصوديوم ذات بوابات الجهد الكهربائي في التمثيل المفضل لتناول او معالجة مع التركيب الدوائي متضمنة الاوليجونيكلوتيد التي تستهدف النسخة المضادة لتحسس الطبيعية لجين ٠ تصاعديا بشكل كامل Citi لهذا الجين MRNA.) الفا لقناة الصوديوم ذات بوابة بقناة الصوديوم منتج التعبير الوظيفي في النسبة التي تكون اكبر من الترتيب التصاعدي لمنتج التعبير المشتق من الشكل المتغاير من الجين . في التمثيل الاخر ؛ يختص الاختراع الحالي بمزيج من التي تستهدف نسخة مضادة لتحسس طبيعية واحدة على oligonucleotides الاوليجونيكلوتيدات
ف ّ الاقل لعضوين عائلة SCNXA على الاقل dua يختار # من ١١ - ١ . على سبيل المثال ؛ في معالجة الاعراض المصاحبةإلى درافيت ؛ قد يستخدم مزيج من الاوليجونيكلوتيدات لكي ترتب Lae Liss منتجات التعبير على سبيل المثال SCNIA و 501198 . في التمثيل الاخر ؛ قد يختار الاوليجونيكلوتيد واحد على الاقل لكي تستهدف نسخة مضادة لتحسس طبيعية لجينين على ٠ الاقل مختارة من اي واحد من 501118إلى 5014128 . تكون الاوليجونيكلوتيدات المفضلة طبقاإلى الاختراع ما بين حوالي © - Ve نيكلوتيد في الطول و تساوي 5٠0 7 على الاقل تكاملإلى 0 - ٠١ قطاع نيكلوتيد من NAT . تكون NATs المفضلة طبقاإلى اي واحد من جينات SCNA او منتجات نسخها و التي عند استهدافها بواسطة الاوليجونيكلوتيد طبقاإلى الاختراع ؛ تتداخل مع و تعدل تعبير mRNA و / او منتج الاستنساخ من mRNA سابقة الذكر ٠ . في التمثيل المفضل ؛ (aii تصاعديا الاوليجونيكلوتيدات تعبير البروتين الوظيفي للمادة المستهدفة لكي تعالج او تخفف المرض المرتبط مع SONA . في التمثيل المفضل ؛ لا يرتبط
هذا الترتيب التصاعدي مع سبب او تحفيز المرض Jie السرطان cancer . قد تشمل تبادلات في جين 80118 او تتضمن كثير من او جميع اشكال المتغايرات الجينية شاملة الملحقات ؛ الحذفات ؛ اعادة الترتيبات و / او متغايرات النتقطة في المناطق المشفرة و / Ve او الغير مشفرةٍ للجين . قد تكون الحذفات للجين الكامل او eda من الجين . قد تؤدي تغيرات النقطة في المنطقة المنتظمة للجين Jie SCNA المحف ؛ و تؤديإلى فقط او تقليل تعبير عن mRNA او قد تؤديإلى معالجة غير مناسبة مثل mRNA مؤديةإلى تقليل في ثبات او كفاءة الانتقال . قد تؤدي هذه التبادلات في البشرالى اشكال متنوعة من المرض و يوجد كثير من التشرات التي تصف ارتباط التبادل في جين SCNA مع سبيل المثال داء الصرع epilepsy . قد Ys تكون هذه التبادلات novo” عل“ او قد تتوارث . لا يحصر الاختراع الحالي بمعالجة الامراض المرتبطة مع التبادلات في جين SCNA و ايضا تشمل معالجة المرض المرتبط مع SCNA او الحالة حيث لا يكون لها او لها بشكل ضروري التبادل او التغير في جين SONA . انه يعتقد بانه اي تعديل او ترتيب تصاعدي لمنتجات تعبير عن قناة الصوديوم ذات بوابة بالجهد الكهربائي الوظيفي مع ان Jas التخفيف او معالجة مرض SCNA المصاحب او الحالة في
المريض المحتاجإلى معالجته . ايضا قد يشمل هذا التخفيف الدلائل القابلة للقياس واحدة على
الاقل للتحسين الطبي شاملة نوبات الحمي ؛ نوبات مترددة بدرجة اقل ؛ نوبات خطيرة بدرجة
اقل ؛ تطوير انواع النوبة الاقل ؛ تحسين في تطوير العصبي او اي فائدة معالجة اخري .
في التمثيل ¢ يتناول تعديل SCNA بواسطة واحد او اكثر من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحمس
antisense oligonucleotides © للمريض المحتاجإلدىها لكي تمنع او تعالج اي مرض او اضطراب
مرتبط مع التعبير الشاذ SCNA ؛ وظيفة او نشاط بالمقارنة بالتحكم العادي .
في التمثيل » تكون اوليجونيكلوتيدات خاصة لمتعدد نيكلوتيدات SCNA و التي تشمل بدون
jas بالمناطق الغير مشفرة noncoding regions . تتضمن المواد المستهدفة 80118 متتوعات
SCNA ؛ متغايرات SCNA شاملة SNPs ؛ التسلسلات الغير مشفرة SONA »إلىلات ؛ اجزاء و ٠ ما شابه . من الافضل ؛ يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء RNA مضاد التححس .
وفقاإلى تمثيلات الاختراع ؛ لا يحصر جزيء الحمض النووي nucleic acid molecule المستهدف
بمتعدد نيكلوتيدات 5078 فقط و لكن تمتد لاي من الاشكال المشابهة ؛ المستقبلات receptors
» المشابهات ¢ المناطق الغير مشفرة non-coding regions ما شابه SCNA .
في التمثيل ؛ تستهدف اوليجونيكلوتيد تسلسل مضاد التحسس الطبيعي ( مضاد التحسس الطبيعي ١ لمناطق المشفرة و الغير مشفرة ) لمواد المستهدفة 50118 ؛ شاملة بدون حصر المتغايرات ¢
الاليلات ؛ المشابهات ¢ المتغايرات ¢ المشتقات ؛ الاجزاء و التسلسلات التكميلية . من الافضل
؛ يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء RNA او DNA مضاد التحسس .
في التمثيل ؛ ايضا تشمل المركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع الحالي المتغايرات التي فيها
توجد قاعدة مختلفة عند واحد او اكثر من مواضع نيكلوتيد في المركب . على سبيل المثال ؛ في ٠ حالة ان يكون نيكلوتيد الاول عبارة عن ادنين adenine ؛ و قد تنتج المتغايرات التي تحتوي على
ثيميدين thymidine » جوانوسين guanosine ؛ سيتيدين cytidine او نيكلوتيدات طبيعية او غير
طبيعية اخري عند الموضع الحالي . قد ينجز هذا عند اي من مواضع المركب المضاد لتحسس
. من ثم تختار هذه المركبات باستخدام الطرق الموصوفة هنا لكي تحدد قدرتها لكي تثبط التعبير
عن الحمض النووي المستهدف .
ال في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ¢ او التكامل ما بين المركب المضاد لتحسس و المادة المستهدفة من حوالي Eon حوالي 60 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ؛ او التكامل من حوالي 6١ #إلى حوالي LY في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ؛ او التكامل من حوالي ٠لا #إلى حوالي 80 / . © في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل ؛ او التكامل من حوالي 80 #إلى حوالي
Lan في بعض التمثيلات ؛ يكون التشابه ؛ تعريف التسلسل » او التكامل من حوالي . 2 ٠ ؛ حوالي LAY » حوالي 44 7 » حوالي 46 7 ؛ حوالي 57 7 ؛ حوالي 497 7 » حوالي 58 7 » حوالي 49 م او حوالي ٠٠١ 7 . يكون المركب مضاد التحسس قابل لتهجين بشكل متخصص عند ارتباط مركب مع الحمض ٠ النووي المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية لحمض النووي المستهدف لكي تسبب فقد النشاط و توجد درجة كافية لاكتمال لكي تتجنب الارتباط الغير محدد لمركب المضاد لتحسس بتسلسلات الحمض النووي الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يطلب الارتباط الخاص . تشمل هذه الظروف اي الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات داخل الجسم او المعالجة العلاجية و الظروف التي فيها تنجز التقديرات في حالة التقديرات في المعمل . ١ يكون المركب المضاد لتحسس سواء RNA ¢ DNA ؛ الممتزج جينيا ؛ المستبدل ؛ الخ قابل لتهجين بشكل محدد عند ارتباط مركب جزيء DNA او RNA المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية مع DNA او RNA المستهدف لكي تسبب فقد المنفعة ؛ و توجد درجة كافية لتكامل لكي تتجنب الارتباط الغير متخصص لمركب المضاد لتحسس بالتسلسلات الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يتطلب الارتباط المحدد اي تحت الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات في Sai الجسم او المعاملة العلاجية و في حالة التقديرات في المعمل تحت الظروف التي فيها ٠ . التقديرات في التمثيل ؛ استهداف 5018 شاملة بدون حصر تسلسلات مضادة لتحسس التي تعرف و ؛ التهجين ؛ الخ ؛ واحد او اكثر من التسلسلات PCR تتمدد باستخدام على سبيل المثال و ما شابه ؛ و تعدل تعبير او وظيفة YA - ١١ : الموضوعة سابقا كارقام التعريف المتسلسلة
SCNA . في هذا Jill ؛ يرتب تعبير او وظيفة تصاعديا بالمقارنة بالتحكم . في التمثيل ؛ ترتب تنازليا التعبير او الوظيفة بالمقارنة بالتحكم . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات تسلسلات الحمض النووي الموضوعة سابقا كارقام التعريف المتسلسلة : 9 — 94 شاملة التسلسلات مضادة لتحسس التي تعرف و تتمدد باستخدام ٠ على سبيل المثال PCR ؛ التهجين ؛ الخ . يمكن ان تتضمن اوليجونيكلوتيدات هذه واحد او اكثر من تنيكلوتيدات المعدلة ؛ الاجزاء الاقصر او الاطول ؛ الروابط المعدلة و ما شابه . امثلة الروابط المعدلة او ترابطات نيكلوتيد الداخلية تتضمن فوسفور اوثيوات phosphorothioate « فوسفورو ثنائي ثيوات phosphorodithioate او ما شابه . في التمثيل ؛ تتضمن نيكلوتيدات مشتقات فوسفورية phosphorus derivative . قد يكون المشتق الفوسفوري ( او مجموعة ٠ الفوسفات المعدلة(00ع (modified phosphate التي قد تلتحق بالسكر او جزيء المناظر لسكر sugar analog moiety في اوليجونيكلوتيدات المعدلة طبقاإلى الاختراع الحالي عبارة عن احادي فوسفات monophosphate ء ثنائي فوسفات diphosphate ؛ ثلاثي فوسفات triphosphate ¢ الكيل فوسفات alkylphosphate » الكان فوسفات alkanephosphate ¢ فوسفور اوثيوات و ما شابه . تحضير نظائر الفوسفات phosphate analogs الملاحظة سابقا و دمجها في نيكلوتيدات ¢ ١ نيكلوتيدات معدلة و اوليجونيكلوتيدات بحد ذاتها تكون معروفة ايضا و لا تحتاج وصفها هنا . ايضا يستخدم تخصص و حساسية مضاد التحسس بواسطة ells) الماهرون بالمجال لاستخدامات العلاجية . تم استعمال اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كجزيئيات علاجية في معالجة الحالات المرضية قي الحيوانات و البشر . تم تناول اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بامان و فعالية لبشر و التجارب الطبية العديدة تكون مستمرة حاليا . انه ينشاء هكذا و بالتالي YS بانه يمكن ان تكون اوليجونيكلوتيدات عبارة عن تعديلات علاجية مفيدة التي يمكن ان تركب لكي تكون مفيدة في مدي المعالجة لمعاملة الخلايا ؛ الانسجة و الحيوانات ؛ على وجه التحديد البشر في تمثيلات الاختراع الحالي ؛ مركبات المضادة لتحسس الاوليجوميرية ؛ على وجه الخصوص اوليجونيكلوتيدات ترتبط بجزيئيات الحمض النووي المستهدف و تعدل التعبير و / او وظيفة fo الجزيئيات المشفرة بالجين المستهدف . على سبيل المثال تتضمن وظائف 0118 لكي تتداخل تتداخل تتضمن جميع الوظائف الحيوية مثل على (SIRNA التضاعف و النسخ . وظائف
SIRNA تزاوج « RNA لموضع نسخ البروتين ؛ نسخ البروتين من RNA سبيل المثال انتقال و النشاط التحفيزي الذي قد يعشق في او يسهل بواسطة mRNA تنتج واحد او اكثر من انواع . قد ترتب تصاعديا الوظائف او تثبط اعتمادا على الوظائف المطلوبة . RNA © oligomeric تشمل المركبات المضادة لتحسس المركبات الاوليجوميرية المضادة لتحسس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ¢ اوليجونيكلوتيدات التسلسل الموجه » antisense compounds ؛ مواد التزاوج المتبادلة ؛ البادئات ؛ المسابير و (EGS) external guide sequence الخارجي التي تهجن بجزء على الاقل من حمض نووي مستهدف . في حد (AY) المركبات الاوليجوميرية ذاته ؛ قد تدخل هذه المركبات في شكل مركبات احادية الخيط ؛ مزدوجة الخيط ؛ احادية الخيط ٠ ٠ بشكل جزئي او اوليجوميرية دائرية يمكن ان يكون استهداف المركب المضاد لتحسس لجزيء الحمض النووي الخاص في سياق تبداء العملية مع تماثل الحمض sale . الاختراع الحالي عبارة عن عملية متعددة الخطوات النووي المستهدف الذي يعمل لكي يعدل . على سبيل المثال قد يكون الحمض النووي المستهدف المنسوخة من الجين ) الذي يرتبط التعبير مع MRNA هذا عبارة عن جين خلوي ( او 00 الاضطراب الخاص او الحالة المرضية او جزيء الحمض النووي من العامل المعدي . في اليوابات » Sodium channel الاختراع الحالي ؛ يشفر الحمض النووي المستهدف قناة الصوديوم . (SCNA) الوحدة الثانوية الفا ¢ voltage-gated ذات الجهد الكهربائي قطاع او موضع JAY) العملية المستهدفة تحديد منطقة مستهدفة واحدة على Jodi عادة ايضا Yo ضمن الحمض النووي المستهدف لتفاعل المضاد لتحسس لكي يحدث بحيث سيؤديإلى التأثير تعديل التعبير + ضمن سياق الاختراع الحالي ؛ يعرف مصطلح المنطقة كجزء من Jie المطلوب الحمض النووي المستهدف ذو تركيب متماثل واحد على الاقل ؛ وظيفة او خاصية . ضمن مناطق الاحماض النووية المستهدفة تكون عبارة عن قطاعات . تعرف القطاعات كاجزاء اصغر
£1 او ثانوية لمناطق ضمن الحمض النووي المستهدف . تعرف المواضع كما هو مستخدم في الاختراع الحالي كمواضع ضمن الحمض النووي المستهدف . في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بالتسلسلات المضادة لتحسس الطبيعية لقناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SONA) و تعدل التعبير © و / او الوظيفة . 80718 ( رقم التعريف المتسلسل : ١١ - ١ ) . تشمل امثلة التسلسلات المضادة لتحسس ارقام التعريف المتسلسلة : ١١ - 78 . تشمل امثلة الاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ارقام التعريف المتسلسلة : 9 - 34 . في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواحد او اكثر من قطاعات متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCNA) و ٠ تعدل التعبير و / او الوظيفة SCNA . تتضمن القطاعات خمسة نيكلوتيدات متتالية على الاقل من متعدد نيكلوتيدات الحساسة او المضادة لتحس SCNA . في التمثيل ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس خاصة لتسلسلات المضادة لتحسس الطبيعية SCNA حيث تعدل ارتباط اوليجونيكلوتيدات التسلسلات المضادة لتحسس الطبيعية SCNA التعبير و / او وظيفة SCNA . : في التمثيل ؛ تتضمن مركبات اوليجونيكلوتيد التسلسلات المذكورة سابقا كارقام تعريف متسلسلة ١
JU ؛ تسلسلات المضادة لتحسس التي تعرف و تتمدد ؛ باستخدام على سبيل 46 — 4 ؛ التهجين » الخ . يمكن ان تتضمن اوليجونيكلوتيدات هذه واحد او اكثر من نيكلوتيدات PCR المعدلة ؛ الاجزاء الاقصر او الاطول ؛ الروابط المعدلة و ما شابه . تتضمن امثلة الروابط المعدلة او ترابطات نيكلوتيد الداخلية فوسفوراوثيوات ؛ فوسفورو ثنائي ثيوات او ما شابه . في ٠ التمثيل ؛ تتضمن نيكلوتيدات مشتق الفوسفور . مشتق الفوسفور (او مجموعة الفوسفات المعدلة) التي قد تلتحق بالسكر او جزيء مناظر لسكر في اوليجونيكلوتيدات المعدلة طبقاإلى الاختراع al) قد تكون عبارة عن احادي الفوسفات ؛ ثنائي فوسفات ؛ ثلاثي فوسفات ؛ الكيل فوسفات ؛ الكان فوسفات ؛ فوسفورو ثيوات و ما شابه . تحضير نظائر الفوسفات الملاحظة سابقا و دمجها
في نيكلوتيدات و نيكلوتيدات المعدلة و اوليجونيكلوتيدات سابقا تكون معروفة ايض و ليس من الضروري وصفها هنا .
كما هو معروف بالمجال ؛ بشكل نموذجي يكون كودون بداية الانتقال عبارة عن 0 - AUG ( في جزيئيات mRNA المنسوخة » ©" - ATG في جزيء DNA المناظر ) ¢ و ايضا يشارالى © كودون بداية الانتقال Jie كودون AUG ؛ و كودون البداية start codon او كودون بداية AUG . يكون لمعظم الجينات كودون ابتدائي انتقالي ذو *” - GUG تسلسل ١ 0170 - © « RNA 6’ - 10106 او 8 - AUA » 0 - 200 و 70 - 0106 تم عرضها لكي تعمل في الجسم . هكذا و بالتالي يمكن ان تتضمن مص طلحات كودون الابتدائي الانتقالي و كودون البداية تسلسلات كودون كثيرة حتي من خلال حمض الامينو الابتدائي initiator amino acid في كل ٠ مثال يكون بشكل نموذجي Ble عن ميثونين ( في حقيقة النواة (eukaryotes او فورميل ميثونين formylmethionine ( في اولية النواة prokaryotes ) . قد يكون لجينات حقيقة النواة و اولية النواة cpl او اكثر من كودونات البداية المتبادلة alternative start codons » اي واحد الذي قد يستخدم بشكل تفضيلي لبداية الانتقال في نوع الخلية الخاص او النسيج او تحت المجموعة الخاصة من الظروف . في سياق الاختراع ؛ يشير كودون البداية او كودون بداية الانتقالإلى ٠ كودون translation initiation codon او كودونات التي تستخدم في الجسم لكي تبداء انتقال mRNA المنسوخة من جين مشفر قناة الصوديوم gene encoding Sodium channel ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SONA) ؛ بغض النظر عن تسلسلات هذه الكودونات . قد يكون لكودون انتهاء الانتقال ( او كودون التوقف ) لجين واحد من ثلاث تسلسلات اي ©* - UAG =’ « UAA و 70 - UGA ( تسلسلات DNA المناظرة تساوي
) على التوالي TGA - 8 sTAG—"0 » TAA-"0 0 ٠ او mRNA مصطلحات منطقة كودون البداية و منطقة كودون الابتدائي الانتقالي يشيرالى جزء نيكلوتيد متصل في اما اتجه ( اي *” او ©” ) من ٠٠ - YO الجين الذي يتضمن من حوالي كودون الابتدائي الانتقالي . بشكل مشابه ؛ تشير المصطحات منطقة كودون التوقف و منطقة or — Yo هذا او الجين الذي يتضمن من حوالي mRNA من eda كودون نهائية الانتقالإلى
نيكلوتيد متصل في اما اتجه ( اي ©؛ او ؟” ) من كودون انتهاء الانتقال . بشكل لاحق + تكون منطقة كودون البداية ( او منطقة كودون ابتدائي انتقالي ) و منطقة كودون التوقف stop codon region ) او منطقة كودون انتهاء الانتقال ) عبارة عن مناطق التي قد تستهدف بشكل مؤثر مع المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع الحالي .
٠ اطار القراءة المفتوح (ORF) open reading frame او منطقة التشفير coding region التي تكون معروفة في المجال و تشيرالى المنطقة ما بين كودون الابتدائي الانتقالي و الكودون النهائي الانتقالي و ايضا يكون عبارة عن المنطقة التي تستهدف بشكل مؤثر . ضمن سياق الاختراع الحالي ؛ تكون المنطقة المستهدفة عبارة عن المنطقة الجينية البينية متضمنة كودون بداية او نهاية الانتقال لاطار القراءة المفتوح (ORF) لجين.
٠ المنطقة المستهدفة الاخري تشمل *' - منطقة غير منتقلة (©1178) ؛ و المعروفة بالمجال لكي تشيرالى جزء mRNA في اتجه ©" من كودون بداية الانتقال و هكذا و بالتالي شاملة نيكلوتيدات ما بين موضع الحد الاعلى 570 كودون بداية الانتقال mRNA ( او نيكلوتيدات المناظرة على الجين ) . لا تزال تشمل المنطقة المستهدفة الاخري °F - المنطقة الغير منتقلة (UTR °F) ¢ و المعروفة بالمجال لكي تشيرالى جزء mRNA في اتجه TT من كودون انتهاء الانتقال ؛ و هكذا
ve و بالتالي شاملة نيكلوتيدات ما بين كودون انتهاء الانتقال و النهاية ؟” الخاصة ب mRNA ( او نيكلوتيدات المناظرة على الجين ) . يتضمن موضع الحد الاعلى *” الخاص ب mRNA مادة متبقية جوانوسين معالجة بالميثيل N7 المرتبطة بالمادة المتبقية 70 - كثير من mRNA عن طريق 70 — 70 - رابطة SOG فوسفات triphosphate linkage . تعتبر منطقة الحد الاعلى 0 من mRNA لكي تشمل التركيب الحد الاعلى Te بالاضافةإلى ٠٠ نيكلوتيد الاول بجوار موضع
٠ الحد الاعلى . تكون المنطقة المستهدفة الاخري لاختراع الحالي عبارة عن منطقة الحد الاعلى 70 بالرغم من بعض نسخ mRNA حقيقية النواة تتقل بشكل مباشر ؛ يحتوي الكثير على واحد او اكثر من المناطق ؛ المعروفة كانترونات introns التي تقطع من النسخ قبل نقلها . تعرف المناطق الباقية ( و لذلك المنقولة ) مثل اكسونات و تقترن سوية لكي تكون تسلسل mRNA
£9
المتصل . في هذا التمثيل ؛ تكون مواضع الاقتران المستهدفة اي نقاط اتصال الانترون - الاكسون او نقاط اتصال الاكسون — الاتترون intron-exon junctions مفيدة على وجه الخصوص في الحالات حيث يتضمن الاقتران الشاذ في المرض او حيث يتضمن الانتاج المتزايد لمنتج المقترن الخاص في المرض . نقطة الاتصال الدمج الشاذة نتيجة اعادة ترتيب او حذف © تكون عبارة عن التمثيل الاخر لموضع المستهدف . نسخ mRNA المنتجة عن طريق عملية اقتران اثنين ( او اكثر ) mRNAs من مصادر الجين المختلفة تعرف مثل التسخ الاندماج fusion transcripts . يمكن ان تستهدف الانترونات بشكل مؤثر باستخدام المركبات المضادة
لتحسس المستهدفة على سبيل المثال DNA او mRNA الاولي . في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لمناطق المشفرة و / او الغير مشفرة
. ا لمتعدد نيكلوتيد المستهدف و تعدل تعبير و / او وظيفة الجزيء المستهدف ٠ في التميل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بمتعدد نيكلوتيدات المضادة لتحسس . الطبيعية و تعدل التعبير و / او وظيفة الجزيء المستهدف sense في التمثيل ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بمتعدد نيكلوتيدات الحساسة . و تعدل التعبير و / او وظيفة الجزيء المستهدف polynucleotides
١ يمكن ان تنتج نسخ RNA البديلة من نفس منطقة الوراثية genomic region من DNA . عموما تعرف النسخ البديلة هذه مثل المتغايرات . بشكل محدد بدرجة اكثر ¢ تكون متغايرات mRNA الاولي عبارة عن النسخ المنتجة من نفس DNA الوراثي التي تختلف عن النسخ الاخري المنتجة من نفس DNA الوراثي اما موضع البداية او التوقف و تحتوي على التسلسل الانتروني او الاكسوني .
To عند قطع واحد او اكثر من مناطق الاكسون او الانترون او اجزاء منها اثناء التزاوج ؛ تنتج متغايرات mRNA الاولي متغايرات mRNA اصغر . بشكل لاحق ؛ متغايرات mRNA تعالج متغايرات mRNA الاولية و كل متغاير mRNA اولي فريد يجب ان ينتج دائما متغاير mRNA فريد كنتيجة التزاوج . ايضا تعرف متغايرات mRNA هذه كمتغايرات تزاوج بديلة . في Alla عدم حدوث متغاير MRNA الاولي و من ثم تكون متغاير mRNA الاولي متماثلإلى متغاير mRNA
يمكن ان تنتج المتغايرات من خلال استخدام الاشارات البديلة لكي تبداء او توقف النسخ . يمكن ان تمتلك mRNAs الاولي و MRNAS اكثر من كودون بداية واحد او كودون توقف . المتغايرات التي تنشاء من mRNA الاولي و mRNA التي تستخدم كودونات البداية البديلة تكون معروفة Jie متغايرات البداية البديلة الخاصة ب mRNA الاولي او mRNA . تكون تلك النسخ © التي تستخدم كودون توقف البديل معروف كمتغايرات توقف بديلة الخاص ب mRNA الاولي او mRNA . تكون النوع الخاص الاخر لمتغاير التوقف البديل عبارة عن متغاير متعدد أ الذي فيه النسخ العديدة الناتجة من الاختيار البديل لواحد من اشارات التوقف متعددة أ بمكائن النسخ ؛ و بذلك تنتج النسخ التي تنتهي عند مواضع متعددة أ فريدة . ضمن سياق الاختراع ؛ انواع المتغايرات الموصوفة هنا تكون ايضا عبارة عن تمثيلات الاحماض النووية المستهدفة .
٠ الاماكن المحددة على الحمض النووي المستهدف التي تعرف تهجين مركبات المضادة لتحسس Jie جزءٍ طويل 0 - نيكلوتيد على الاقل لمنطقة المستهدفة التي تستهدف المركب المضاد لتحسس النشط . بينما تذكر التسلسلات الخاصة لقطاعات المستهدفة النموذجية المحددة سابقا هنا ؛ سيدرك الشخص الماهر بالمجال بانه هذه تساعد لكي توضح و توصف التمثيلات الخاصة ضمن مجال
٠ الاختراع الحالي . تكون القطاعات المستهدفة الاضافية مميزة بسهولة بشخص ذو المهارةٍ العادية بالمجال من منظور الكشف الحالي . تعتبر © - ٠١ نيكلوتيد قطاعات مستهدفة في الطول متضمنة امتداد © نيكلوتيدات متتالية على الاقل مختارة من ضمن قطاعات المستهدفة المفضلة التوضيحية تعتبر لكي تكون مناسبة لاستهداف ايضا .
“٠ يمكن ان تشمل القطاعات المستهدفة تسلسلات DNA او RNA التي تتضمن 0 نيكلوتيدات متتالية على الاقل من 70 - طرفية لواحد من قطاعات مستهدفة مفضلة توضيحية (نيكلوتيدات المتبقية على ان تكون امتداد متتالي لنفس DNA او RNA تبداء بشكل مباشر ضد اتجه التيار لطرف المنتهي 0 لقطاع المستهدف و تستمر حتي DNA او RNA تحتوي على حوالي 0 - ٠ نيكلوتيدات nucleotides ( . بشكل مشابه ؛ تمثل قطاعات مستهدفة مفضلة بتسلسلات
1ت
DNA او RNA التي تتضمن 0 نيكلوتيدات متتالية على الاقل من المنتهي TY لواحد من
قطاعات مستهدفة مفضلة توضيحية (نيكلوتيدات الباقية على ان تكون عبارة عن الامتداد
المتتالي لنفس DNA او RNA تبداء بشكل مباشر في اتجه التيار لطرف المنتهي ”” لقطاع
المستهدف و تستمر حتي DNA او RNA تحتوي على حوالي © - ٠٠١ نيكلوتيدات ) . سيكون oo الشخص الماهر بالمجال المسلح مع القطاعات المستهدفة الموضحة هنا قادر و بدون تجريب
غير ضروري لكي تعرف القطاعات المستهدفة المفضلة الاخري .
واحد او اكثر من المناطق المستهدفة ؛ القطاعات او المواضع تم تعريفها ؛ و تختار المركبات
المضادة لتحسس التي تكون مكملة بشكل كافي لمستهدف اي تهجن بشكل AK و مع تخصص
كافي لكي تعطي التأثير المطلوب .
. في تمثيلات الاختراع ؛ ترتبط اوليجونيكلوتيدات بالخيط المضاد لتحسس لمستهدف الخاص ٠ تكون اوليجونيكلوتيدات عبارة عن © نيكلوتيدات على الاقل في الطول و يمكن ان تحضر حيث تستهدف كل من اوليجونيكلوتيد التسلسلات المتداخلة حيث تحضر اوليجونيكلوتيدات لكي تغطي الطول الكامل لمتعدد نيكلوتيد المستهدف . ايضا يشمل المستهدف المناطق المشفرة بالاضافةإلى . المناطق الغير مشفرة
vo في التمثيل ¢ انه يفضل لكي تستهدف احماض نووية خاصة بواسطة اوليجونيكلوتيدات مضادة لتحسس . يكون استهداف المركب المضاد لتحسس لحمض النووي الخاص عبارة عن عملية متعددة الخطوات . عادة تبداء العملية مع تعريف تسلسل الحمض النووي الذي يعمل لكي يعدل . على سبيل المثال قد يكون هذا عبارة عن جين خلوي ( او MRNA منسوخ من الجين ) التي يرتبط بالتعبير مع الاضطراب الخاص او الحالة المرضية او متعدد نيكلوتيد al) مشفر مثل
. (ncRNA) مشفر yall RNA على سبيل المثال Yo التي تنقلإلى البروتينات (mRNAs) messenger الناقل RNAs - ١ JRNAs ان تصنف (Sa ncRNAs . (ncRNAs) non-protein-coding المشفر الغير بروتيني RNAs - ¥ و proteins وحدات النسخية antisense transcripts الدقيق ؛ و النسخ المضادة لتحسس RNAs تتضمن المحتوية على كثافة عالية لكودونات التوقف و تفتقرالى (TU) Transcriptional Units الاخري oY - كثيرة تظهر لكي تبداء من المواضع الاولية في ؟” neRNAs . اي اطار قراءة مفتوح شامل غالبا تكون . protein-coding loci لمكان المشفر البروتيني ) UTRs المناطق الغير منتقلة ( ؟” نادرة و نصفها على الاقل من 00812788 الذي تم تسلسله بواسطة كونسورتيوم ncRNAs الظاهر لكي تكون غير معالجة بمتعدد ادينيل . يكون لدي باحثون FANTOM consortium الذي يعالج polyadenylated معالجة بمتعدد ايدنيل mRNAs عديدون اسباب واضحة مركزة على ©
RNAS حديثا ؛ انه تم التوضيح بانه قد تكون مجموعة من «cytoplasm و يرسلإلى سيتوبلازم النووي غير معالجة بمتعدد ادينيل كبيرة جدا ؛ و التي ترفع هذه النسخ الكثيرة مما يسمي ncRNAs تكون الالية التي بواسطته قد ينظم . intergenic regions بالمناطق الجينية الداخلية التي تعمل بالتزاوج RNAs . مع النسخ المستهدفة base pairing التعبير الجيني بالتزاوج القاعدي ٠ القاعدي يمكن ان تجمع RNAS - ١ مشفرة سيس cis التي تشفر عند نفس الموضع الجيني genetic location ؛ و لكن على الخيط المقابل الخاص ب RNAs التي تعمل عنده و لذلك تعرض التكامل الممتاز لمستهدف ؛ و 7 - RNAS المشفرةٍ الانتقالية التي تشفر عند الموضع الكروموسومي chromosomal location المميز عن RNAs التي تعمل عنده و عموما لا تبدي احتمالية تزاوج قاعدي ممتاز مع موادها المستهدفة . ٠ بدون الرغبة بالارتباط بالنظرية ؛ قد يبدل اضطراب متعدد نيكلوتيد المضاد لتحسس بالاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس الموصوفة هنا التعبير RNAs الناقل الحساس المناظر . على اية حال ؛ يمكن ان يكون هذا التنظيم مخالف ( نتائج الاسقاط المضادة لتحسس في ارتفاع RNA الناقل ) او الموافق ( الاسقاط المضاد لتحسس يؤديإلى تقليل RNA الناقل المصاحب ) . في هذه الحالات ؛ يمكن ان تستهدف اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لاجزاء المتداخلة او © الغير متداخلة لنسخة المضادة لتحسس المؤديةإلى الاسقاط او الحجز . يمكن ان يستهدف مضاد التحسس المشفر بالاضافةإلى الغير مشفر في الاسلوب المتماثل و اما تكون الفئة قادرة على تنظيم نسخ الحساسة المناظرة اما في الاسلوب المتوافق او المخالف . الخطط التي تستعمل في تعريف اوليجونيكلوتيدات الجديدة لاستخدام مقابل المستهدف يمكن ان يكون معتمد بصفة اساسية or المضادة لتحسس بواسطة اوليجونيكلوتيدات مضادة لتحسس او اي RNA على اسقاط نسخ . وسائل اخري لتعديل المادة المستهدفة المطلوبة ( في حالة التنظيم المخالف ؛ ينشط اسقاط نسخة مضادة لتحسس التعبير عن الجين : ١ الخطة التحسس ) التقليدي . يجب ان يشفر الجين اللاحق لمادة المستهدفة العقاقيرية المعروفة او شادة Jad بشكل معقول Slag الافتراضية ؛ و من ثم اسقاط الجزءٍ المضاد المضاد لتحسس قد oo ا .enzyme stimulant أو محفز الاتزيم receptor agonist المستقبل التنظيم المخالف ؛ قد يسقط هذا بشكل مصاحب كل من النسخ المضادة Alla الخطة ؟ : في . ) لتحسس او الحساسة و بذلك تنجز الانخفاض التعاوني لتعبير الجيني التقليدي ( الحساس على سبيل المثال في حالة ؛ يستخدم اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس لكي ينجز الاسقاط ؛ و من ثم يمكن ان تستخدم هذه الخطة لكي تستعمل اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس المستهدف لنسخة ٠ الحساسة و اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس الاخر لنسخة المضادة لتحسس المناظرة او بقوة الفردية التي تستهدف بشكل متزامن نسخ التحسس ABLE اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس . antisense transcripts او المضادة لتحسس المتداخلة طبقاإلى الاختراع الحالي ؛ تشمل المركبات المضادة لتحسس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس
SIRNA ؛ مركبات (EGS) اوليجونيكلوتيدات تسلسل التوجيه الخارجي ¢ ribozymes ريبوزيمات «Ve و المركيات SIRNA مركبات Jie (RNA) المتداخلة فردية او مزدوجة الخيط RNA مركبات » الاوليجيوميرية الاخري التي تهجن بجزءٍ على الاقل من الحمض النووي المستهدف و تعدل او RNA ؛ شبه DNA ؛ شبه RNA « DNA وظيفتها . في حد ذاته ؛ انها قد تكون عبارة عن مخاليط منها او قد تكون انتقالات وراثية لواحد او اكثر من هذه . قد تكون هذه المركبات عبارة عن مركبات اوليجوميرية دائرية او دبوسية الشعر فردية الخيط ؛ مزدوجة الخيط و قد تحتوي » على العناصر التركيبية مثل النتؤات الداخلية او الطرفية ؛ التوافق السيء او الحلقات . تحضر المركبات المضادة لتحسس بشكل روتيني بشكل خطي و لكن يمكن ان ترتبط او تحضر بطريقة اخري لكي تكون دائرية و / او متفرعة . يمكن ان تشمل المركبات المضادة لتحسس المنشاءات على سبيل المثال خيطين مهجنين لكي تكون المركب مزدوج الخيط بشكل كامل او جزثي او Jie of
الخيط الفردي مع التكامل الذاتي الكافي لكي تسمح بتهجين و تكوين المركب مزدوج الخيوط
double-stranded compound بشكل كامل او (Ais . يمكن ان يرتبط خيطين بشكل داخلي
ض مغادرة ؟” او To طرفية او يمكن ان ترتبط لكي تكون التركيب دبوسي الشعر المتصل او الحلقة
. قد يحتوي التركيب دبوسي الشعر hairpin structure على التعلدق العلوي على اما ge
٠ المنتهية المنتجة لامتداد صفة فردية الخيط . بشكل اختياري يمكن ان تشمل المركبات مزدوجة
الخيط التعلدقات العلوية على النهايات . يمكن ان تشمل التعديلات (AY) المجموعات المقترنة الملتحقة بواحد من الطرفية ؛ مواضع نيكلوتيد المختارة ؛ مواضع السكر او واحد من Leds)
نيكلوسيد داخلية internucleoside linkages . بشكل بديل ؛ يمكن ان hip خيطين عن طريق
جزيء الحمض الغير نووي non-nucleic acid moiety او مجموعة الرابط linker group . عند
٠ تكوينها من خيط واحد فقط ؛ يمكن ان تأخذ dSRNA شكل الجزيء من نوع دبوسي الشعر ذاتي
التكملة التي تضاعف الخلفية على نفسها لكي تكون المتضاعف . هكذا و بالتالي ؛ يمكن ان
يكون dSRNAS مزدوجة الخيوط بشكل جزئِي او كامل . يمكن ان ينجز التعديل الخاص لتعبير
الجيني بالتعبير الثابت لدبابيس الشعر dSRNA في السلالات الخلوية المتحولة transgenic Li)
«cell lines على اية حال في بعض التمثيلات ؛ يكون التعبير الجيني او الوظيفة مرتبة
٠٠ تصاعديا . عند تكوينها من خيطين او خيط فردي الذي تؤخذ شكل خلفية مزدوجة الجزيء من
النوع دبوسي الشعر ذاتي التكملة على نفسه لكي تكون المتضاعف ؛ و يكون خيطين ( او
المناطق المكونة لمتضاعف لخيط الفردي ) عبارة عن خيوط RNA تكميلية لزوج القاعدي في
اسلوب واطسون كريك Watson-Crick fashion .
عند ادخالهاإلى النظام ¢ قد تثير مركبات الاختراع عمل واحد او اكثر من الانزيمات او
٠ البروتينات التركيبية Slstructural proteins تؤثر على انشطار او التعديل الاخر لحمض
النووي المستهدف او قد تعمل عن طريق الاليات المعتمدة بصفة اساسية على الاقامة . عموما ؛
قد توصف الاحماض النووية ( شاملة اوليجونيكلوتيدات ) مثل - DNA ( اي عموما ذات واحد
او اكثر من سكريات =F ديوكسي 2-deoxy sugars و عموما قواعد 1 بدلا من لآ ) او مثل
RNA ( اي عموما ذات واحد او اكثر من ؟” - هيدروكسيل hydroxyl -2 او ؟” - سكريات
معدلة 2-modified sugars و عموما القواعد U بدلا من 1 ) . يمكن ان تتخذ لوالب الحمض النووي Nucleic acid helices نوع واحد من التركيب © الاشكال أ- و ب- الشائعة كثيرا . انه يعتقد بانه عموما اوليجونيكلوتيدات التي لها التركيب Jie الشكل ب عبارة عن شبه DNA و تلك التي لها التركيب مثل الشكل أ عبارة عن مثل - RNA . في بعض التمثيلات ( الممتزجة جينيا (chimeric © ؛ قد تحتوي المركب المضاد لتحسس كل من مناطق الشكل أ و ب . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات المطلوبة او المركبات المضادة لتحسس واحد على الاقل من : RNA المضاد لتحسس و DNA المضاد لتحسس ¢ اوليجونيكلوتيدات المضادة Cat الممتزجة جينيا ؛ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس متضمنة الروابط المعدلة ؛ RNA المتداخلة RNA ¢ (RNAI) المتداخلة القصيرة RNA ¢ (siRNA) short interfering RNA المتداخلة ٠ الدقيقة RNA » (miRNA) المؤقتة الصغيرة RNA (stRNA) small, temporal RNA قصير دبوسي الشعر ) (shRNA) short, hairpin RNA ؛ تنشيط الجين محفز RNA الصغير small RNAs « (RNAa) RNA-induced gene activation التتشيطي الصغير (saRNAs) او مزائج منها . ايضا يمكن ان ينشط dsRNA التعبير الجيني ؛ و الالية التي سميت بتتشيط الجين المحفزالى RNA ٠ الصغيرة او RNAa . يحث محفزات جين استهداف dsRNAs تنشيط الاستنساخي الكامن لجينات المصاحبة . تم التوضيح بانه RNA في الخلايا البشرية باستخدام dSRNAS التحضيري ؛ و المسمي بواسطة RNAs التنشيط الصغير (5aRNAS) . انه يكون غير معروف بشكل حالي سواء يحفظ 807828 في الكائنات الحية الاخري . RNA مزدوجة الخيط الصغيرة (dSRNA) مثل RNA المتداخل الصغير (SIRNA) و RNA © الدقيق (miRNA) تم اكتشافها لكي تحث الالية المحفوظة المتطورةٍ المعروفة مثل RNA المتداخل (نهلل8) . تؤدي RNAT دائماإلى ايقاف الجين عن طريق اعادة تشكيل الكروماتين chromatin لكي تقمع بذلك النسخ ؛ التحلل التكميني mRNA degrading complementary ار منع نقل البروتين . على اية حال ؛ في الامثلة الموصوفة بالتفصيل في قطاع الامثلة الذي يلي ٠ تعرض اوليجونيكلوتيدات لكي تزيد التعبير و / او الوظيفة قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد
الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCNA) و منتجاتها المشفرة . ايضا قد يعمل dsRNAs مثل RNAS تتشيطية صغيرة (saRNA) . بدون الرغبة بالارتباط باي نظرية ؛ بالتسلسلات المستهدفة في محفزات الجين ؛ ستحث saRNAs التعبير الجيني المستهدف في الظاهرة المشارالىها Jae تنشيط استتنساخي المحفزالى (RNA2) dsRNA . © في التمثيل AN) ؛ قد تستعمل القطاعات المستهدفة المفضلة المعرفة هنا في فحص المركبات
الاضافية التي تعدل التعبير متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCNA) . تكون المعدلات عبارة عن تلك المركبات التي تقلل او تزيد التعبير لجزيء الحمض النووي المشفر SCNA و التي تتضمن gia 0 - نيكلوتيد على الاقل الذي يكون تكميلي لقطاع المستهدف المفضل . تتضمن طريقة الفحص خطوات تلامس قطاع
٠ مستهدف مفضل لجزيء الحمض النووي nucleic acid molecule المشفر لمتعدد نيكلوتيدات الحساسة او المضادة لتحسس الطبيعية eSCNA 2 واحد او اكثر من المعدلات المرشحة و اختيار واحد او اكثر من المعدلات المرشحة التي تقلل او تزيد تعبير متعدد نيكلوتيدات SCNA المشفرة لجزيء الحمض النووي Jia ارقام التعريف المتسلسلة : 49 - 44 . عندما تعرض aly المعدل المرشح او المعدلات تكون قادرة على تعديل ( مثل اما تقليل او زيادة ) التعبير متعدد
ve نيكلوتيدات 5018المشفرة لجزيء الحمض النووي و من ثم قد يستعمل المعدل في دراسات الفحص الاخري لوظيفة متعدد نيكلوتيدات SCNA او لاستخدام Jie عامل Jay ؛ تشخيصي او علاجي وفقاإلى الاختراع الحالي . من الافضل ان يعدل تسلسل مضاد التحسس الطبيعي المستهدف وظيفة الجين المستهدف . على سبيل المثال ؛ جين SCNA ( مثل رقم الموافقة NM اتخ1محد ب اا
٠ الأخصنللتء NM ءا ص للا_تلصلخكلى NM للاخكت ب إلا لكالا Y4YY NM ٠ ب NM غاما .ب YL AVYY AF 11 NM ( . في التمقيل ¢ تكون المادة المستهدفة عبارة عن متعدد نيكلوتيد مضاد التحسس لجين SONA . في التمثيل ؛ تستهدف اوليجونيكلوتيد المضادة التحسس تسلسلات الحساسة و / او المضادة لتحسس الطبيعية لمتعدد نيكلوتيدات SCNA ( مثل رقم الموافقة 113 15337 1111 ov لخبت NM حكنت NM كا NM +o لمكب NM الاك
AF تصنت NM كامح NM ¢ ++ Y4YY NM لخدب _NM « go ) ٠١777 المتغايرات ؛ الاليلات و الاشكال المشابهة ؛ المشابهات ؛ المواد المتبادلة ؛ المشتقات ؛ الاجزاء و التسلسلات التكميلية . من الافضل يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء ٠ مضاد لتحسس و تشمل المواد المستهدفة المناطق المشفرة و الغير مشفرة لمتعدد نيكلوتيدات . المضادة لتحسس و / او الحساسة SCNA ايضا قد تدمج القطاعات المستهدفة المفضلة طبقاإلى الاختراع الحالي مع مركبات المضادة لتحسس المكملة الخاصة طبقاإلى الاختراع الحالي لكي تكون اوليجونيكلوتيدات مزدوجة الخيط المستقرة ( المتضاعفة ) . ٠ تم عرض هذه الجزيئيات اوليجونيكلوتيد مزدوجة الخيوط في المجال لكي تعدل التعبير المستهدف و تنظم الانتقال بالاضافةإلى معالجة RNA عن طريق الالية المضادة لتحسس . علاوة على ذلك ¢ قد تعرض الجزيئيات مزدوجة الخيوط double-stranded moieties التعديلات الكيميائية . على سبيل المثال » تم عرض هذه الجزيئيات مزدوجة الخيط لكي تثبط المادة المستهدفة بالتهجين التقليدي لخيط المضاد لتحسس لمتضاعف المادة المستهدفة و بذلك تحث التحلل . للمادة المستهدفة enzymatic degradation الانزيمي Ve في التمثيل ؛ تستهدف اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم ؛ مثل على سبيل المثال رقم ( (SONA) البوابات ذات الجهد الكهربائي » الوحدة الثانوية الفا 6 11 ص الت بل "تخت ¢ ++) 170277 NM المرافقة CNM كلاق نا لفكت بلص القت NM Y4A:01 NM « Ye طافتت » ملل 4174 » طم ٠١3777 )ء و المتغايرات ؛ الاليلات ؛ الاشكال المشابهة ؛ المشابهات ؛ المواد المتبادلة ؛ المشتقات ؛ الاجزاء و تسلسلاتها التكميلية + من الافضل ان يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن جزيء مضاد ٠ antisense molecule Lund oA فقط و SCNA وفقاإلى تمثيلات الاختراع ؛ لا يحصر جزيء الحمض النووي المستهدف مع
SCNA لكن تمتدإلى اي من الاشكال المشابهة ؛ المستقبلات ؛ المشابهات و ما شابه لجزيئيات
SCNA في التمثيل ؛ يستهدف اوليجونيكلوتيد تسلسل مضاد التحسس الطبيعي لمتعدد نيكلوتيدات و اي 78 - ١١ : ء على سبيل المثال متعدد نيكلوتيدات المذكورة كارقام التعريف المتسلسلة ٠ . ؛ مشابهاتها ؛ المواد المتبادلة ؛ مشتقاتها ؛ الاجزاء و التسلسلات التكميلية alle متغايرات . 4 = 9 : تكون امثلة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مذكورة كارقام التعريف المتسلسلة في هذا التمثيل ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات تكميلية او تربط بتسلسلات الحمض النووي لمضاد ؛ شاملة بدون حصر تسلسلات الحساسة و / او المضادة لتحسس الغير SCNA التحسس SCNA تعدل التعبير و / او وظيفة جزيئيات SCNA مثشثفرةٍ المرتبطة مع متعدد نيكلوتيدات ٠ nucleic في هذا التمثيل ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات تكميلية او ترتبط بتسلسلات الحمض النووي ؛ كما هو محدد سابقا لارقام التعريف SCNA لمضاد التحسس الطبيعي acid sequences . SCNA و تعدل التعبير و / او وظيفة جزيئيات YA - ١١ : المتسلسلة في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات تسلسلات 0 نيكلوتيدات متتالية على الاقل لارقام ١ . SCNA و تعدل التعبير و / او الوظيفة جزيئيات 54 - VA : التعريف المتسلسلة
SCNA ؛ شاملة الاعضاء العائلة ¢ المتغايرات SCNA تتضمن المواد المستهدفة لمتعدد نيكلوتيد
COU 80118 ؛ التسلسلات الغير مشفرة ميثيونين SNPs ؛ شاملة SCNA المواد المتبادلة ٠ ؛ متغايرات الانواع ؛ الاجزاء و ما شابه . من الافضل يكون اوليجونيكلوتيد عبارة عن SCNA . antisense molecule جزيء مضاد للتحسس Y: التحسس alas RNA في التمثيل ؛ اوليجونيكلوتيد مستهدفة متعدد نيكلوتيدات 50178 يتضمن المتداخل الدقيق RNA « (SIRNA) المتداخل القصير RNA ¢ (RNAI) المتداخل RNA » ¢ (ShRNA) القصير و دبوسي الشعر RNA او (SRNA) الصغير المؤقت RNA « (miRNA) . (saRNA) التتشيطي الصغير RNA او (RNA) الصغير RNA تنشيط الجين المحفزالى
في التمثيل ؛ يعدل استهداف متعدد نيكلوتيدات قناة الصوديوم البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛
الوحدة الثانوية الفا (SCNA) مثل ارقام التعريف المتسلسلة : ١١ - ١ التعبير او الوظيفة لهذه
المواد المستهدفة . في هذا التمثيل ؛ (ii تصاعديا التعبير او الوظيفة كمقارنة بالمتحكم بها .
في التمثيل ¢ ترتب تتازليا التعبير او وظيفة بالمقارنة بالمتحكم بها . في التمثيل الاخر » يؤدي ٠ المستهدفإلى نسخ المضادة لتحسس الطبيعية ( مثل ارقام التعريف المتسلسلة : ١١ - 78 )
بالاضافةإلى اي 14875 مستهدفة اخري من متعدد نيكلوتيدات المستهدفة هذهإلى الترتيب
التصاعديالى mRNA المستهدف سابق SA و البروتين المناظر corresponding protein .
في التمثيل ؛ تتضمن المركبات المضادة لتحسس تسلسلات المذكورة كارقام التعريف المتسلسلة :
54-4 . يمكن ان تتضمن هذه اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من نيكلوتيدات المعدلة ؛ ٠ الاجزاء الاقصر او الاطول ؛ الروابط المعدلة و ما شابه .
في التمثيل ؛ تتضمن ارقام التعريف المتسلسلة : 79 - 4 واحد او اكثر من نيكلوتيدات INA
. يعرض الجدول رقم ١ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides
النموذجية المفيدة في طرق الاختراع .
الجدول رقم ١ :
ce ID Name 1462 *mU
Seq 37 Fy G*T*G*A*C*T*G*T*A*C*C*A*A*T*T*G*C*T*G*T
“١
Seq 61 Con mG*mU*mG*GmU* AmU*AGGAAMC*TGGmC*AmG*mC*mA
Seq 62 Co + توح ٠ع بع * + ACH AAA+THTH+C
Seq 63 POY +CH+A*CAAATTCAGA+T*+CHA لومي CUR | mOmGrmUATmU*A*GHGmAFA* CHU GF GCF ATG FC AG mU* Gem 1891 U*mU*mG
Seq 65 Fey mU*mG*mG*T*A*mU* A*G*mG*A* A*mC*T*G*G*mC*A*G*C*mA*mG*mU
Seq 66 Cos mG* GF T*A*mU*A*G*G*A* A*mC*T*G*G*mC* A*G*mC* A*GHT*G*T*T*mG
Seq 67 Coe MA*MA*GHmC*G*GHmU* A¥T*A*G* G* A* A*mC*T*G* G*mC*A*G*mC*A*mG
Seq 68 Co GHT*G*GH*CHA*T*A*GH*G*G* A*C*G*G* GF CF A*GH*C*A
Seq 69 Cor mG*mU*mG*G*mC* A*mU* A*G*mG*G*A*mC*G*G*G*mC*A*mG*mC*mA اي CUR | mG'mA*mG CRC A*GHmUP CACY AT ATA mUF TH CF AF GHAR TH CF APmC 9 1916 mC*mC
Seq 71 Co MA* A*mU*G*G*G*A*G*A*A*mC*mU*mU*G* A*G*A*G*mC*mA*mA
Seq 72 CUR- mA mMC*mA*mA*mG*mU*G*G*C* A*T*A*G*G*G*A*C*G*G*mG*mC*mA*mG 9 1918 *mC*mA وي CUR | تسمه GHG mC AMT AP GHP GF APmCF GF GF GPC AG FC 9 1919 mA 7a | CUR. | mAPA*GMUGFGmC AUF AT GP mGH Gr ATmCF GF GHG mC AFG FmC ATG 9 1920 *mU امي CUR. | mA'mATmGrmUMmGGHCHAFTFARGH Gr GP ATC GHG GF CF ATG mC mA m 9 1921 G*mU
CUR-
Seq 76 | or G*T*G*ACTGTGCCCATTG*C*T*G
He G*C*CH*ACTT*GATGAT*CTA*A*A*C
Seq 78 Co G*T*G*GAC* AGGAT*GCAC* AAAGG*A
Seq 79 Fe mG*TGACMU*GTGCCmC* ATTGCTmG
C -
Seq 80 os mG*TGACTGTGCCCATTGCTmG
Seq 81 Co mC*CTCMU*TTCmU*GGCmC* TTGmCHTTmC
Seq 82 FY mG*ACAAMC*CTTGMC* AGCCAMC*TGAMU*GATGmA
Seq 83 Co THGHG*T*A*T* A*G*G*A*A*CFT*G* G*C*A*G*C*A
Seq 84 Con mU*mGH*G*mU* A *mU* A*G*G*A*A*mC*T*G* G*mC* A*mG*mC*mA
>
Seq 85 Coal MC*mC* A*GHTHmCHA*C*A* A* A*mU* T*mC* A*G*A*mU*mC* mA
Seq 86 Con mU*mG*GmU*AmU*AGGAAMC*TGGmC* AmG*mC*mA
CUR- mMA*mG*C*C*A*G*mU*C*A*mC*A*A*A*mU*T*C*A* G*mA*T*C*A*mC*mC*
Seq 87 1933 mC
Seq 88 FI mG*mC*C*A*G*mU*C*A*mC*A*A*A*mU*T*C*mA* mG sea 89 | Sou mG*mCHCHA*GHmU*C*A* mC A*A* A*mU*mU*mC
Sea 90 | ous {GH CHCHARGHmU*C* A*mCH A* A*mA*mU* +T#+C seq 91 | Cop FGHCHCHAFGHHTHCHARHCH AR AR AFTHTHC
Seq 92 Con +G*+C* mC A*G*mU*C*A*mC* A¥mA*+A*+T
Seq 93 | Sous LGHHCHCHARGFTHCHARCHAR HAR FART
CUR- ;
Seq 94 1946 +GHC*C*A*GHT*C*A*+CH+A*+A على Jair ؛ LNA تدل على + « phosphothioate bond تدل على رابطة فوسفو ثيوات * oxygen على ؟” - ذرة الاوكسجين methyl group تدل على مجموعة الميثيل ‘m’ و RNA المخصص لذلك لاوليجونيكلوتيد . لكي تتجنب الغموض sugar moiety على جزيء السكر atom © : هذا الصيغة LNA يكونإلى + + 3 ٠ . عبارة عن قاعدة مخصصة خاصة B حيث يكون في الخلايا المعالجة مع نسخة مضادة 501118 mRNA الجدول رقم 7 : التعبير النسبي — Avg ٠ الطبيعية الخاصة 50118 المستهدفة لاوليجوتيكلوتيدات المضادة لتحسس pail)
Std + مقارنة بالتحكم المصابة بواسطة بشكل وهمي SONTA متوسط اختلاف الطية في التعبير
+ - الاتحراف المعياري standard deviation ؛ © - الاحتمالية بانه لا تكون العينات المستهدفة مختلفة عن التحكم المصابة بشكل وهمي . N - العدد الكلي للتكرارات . الجدول رقم ١ :
* _يمكن ان يجري تعديل حمض النووي المستهدف المطلوب بطرق عديدة معروفة بالمجال . على سبيل المثال ؛ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس » SIRNA الخ . تكون جزيئيات الحمض النووي الانزيمية Enzymatic nucleic acid molecules ( مثل ريبوزيمات (ribozymes عبارة عن
ETON reper] ا “ve | sid | N | Avesta N |Avg[sta| N |Avg[sta] N [avg[std| N | std | N | ل | | Jiojo2|ali2fos[sfosloafs| |[ اليمج CUR-1624 — |_| | leolaals| [| | Josloofs| | [ | [ssfoalal | [ | | | | | 1 ا CUR-1625 or ora Twfoals| | | | | ا | 1 1 1 creel [sefoafal [ | | | | ا الل ااا wren CUR-1628 — TT [1 | | | © | JosJoa]s| T | | cree] | Jmelts|s| | | | | | Josfoala] | | | I | fsofoals| | [ | | لبأ ل ا |[ ال creo] | [ | [3 01 اتد|بداتهاقدا | 1 1 aol 28 LL انهه Jwoloa[s] [ [ | | | | انايد 1 1[ CUR-1632 — TT I | Twloafa] | [ | |[ [ را لاصو CUR-1633 CUR-1634 — 11 | |_| lesleals| | | laefoafal | | | CUR-1635 — 1 [1 [| © [ TsJosfal | [ | CUR-1636 — 1 L [ [ | [wafoafal [ [ | lazfesfal | I [IL [ | | | لل cram | 1 للا ا ا اال 1 1 تا فقا قة افيه 1 [ ل للا ل اللا | | ات crimolosloal CUR-1740 [11] 03] 9 I [ 11{ ذل[ | ا CUR-1741 elias los] 5 | | | Isslwojwl | [| [I [ | | فباسيعه CUR-1743 Salas | | | fseler|s| | | [TT 1 | Jeslus[el | [| [ [TI [1 | لا | كا يناج Corina Joojoalafaajos| 2a | | [ [LT 1 | | 5 ]16 | 28 اديوه [ [ | ل [ | | | لطداقه ا ايه انما قدا 6 قدا فد تجن [o7]oaf a] | [ | 5 عه اقة | قد ا 5ه 20113 كما 23 | 12 ا .5 150[ CUR1764 curizes| 06 | 0a] 5 Jor]or] 3 [sslos[ 6 | | | [TT 1 1 | lwsfos{s| | | [1 [ 1 [ | | | لل 1 cre Tlaofor]s | [ | | | |5 ا ةا قدا 5s قفا قدا 3 | 05[ 11 corres T [ | [ | [ | | | [|تاقة مادقا مدا 10 | 07 | 08 اتوي a1 | 25 [67020] w2farfaof2o| | | | [| [1 [ | | | 22.9 | وجيونه wre] | LL | I TT [ T |3003| 5[ LL FT | [| | اووس |i1los|s|sajoe[s| | | [aafos[s| | | | ا corms] |12[os{s0] | | | و لدم ام امه امد | 2 أ 11 |24]03| 9 | 06 | 32 فونه
+ جزيئيات الحمض النووي القادرة على تحفيز واحد او اكثر من تشكيلة من التفاعلات ؛ شاملة القدرة لكي تشطر بشكل متكرر جزيئيات الحمض النووي المنفصلة الاخري في الاسلوب المحدد لتسلسل قاعدة نيكلوتيد nucleotide base . يمكن ان تستخدم جزيثئيات الحمض النووي ١ لانزيمية هذه على سبيل المثال لكي تستهدف بشكل فعلى اي نسخة RNA © بسبب تخصص التسلسل ؛ يتعهد عرض جزيئيات الحمض النووي الانزيمي المنشطر الانتقالي كعوامل علاجية لمرض البشري. يمكن ان تصمم جزيئيات الحمض النووي الانزيمي لكي تنشطر المواد المستهدفة RNA الخاصة ضمن خلفية RNA الخلوي . يجعل حالة الانشطار هذه mRNA غير فعالة و يلغي التعبير البروتيني من RNA . في هذا الاسلوب ؛ يمكن ان يثبط تحضير البروتين المرتبط مع هذه الحالة المرضية بشكل اختياري .
RNA مع نشاط انشطار enzymatic nucleic acids عموما ¢ تعمل الاحماض النووية الانزيمية ٠ المستهدف . يحدث هذا الارتباط من خلال جزء الارتباط المستهدف RNA بالارتباط الاول مع الذي يحمل على مقربة من الجزء الانزيمي enzymatic nucleic acid لحمض النووي الانزيمي المستهدف . هكذا و بالتالي ؛ يدرك اولا الحمض النووي RNA لجزيء الذي يعمل لكي يشطر المستهدف من خلال اقتران القاعدة التكميلية و عند ارتباط RNA الانزيمي و من ثم يرتبط مع ١٠ بالموضع الصحيح ¢ و يعمل بشكل انزيمي لكي يقطع RNA المستهدف . سيدمر الانشطار الاستراتيجي هذا RNA المستهدف قدرته لكي تحضر بشكل مباشر البروتين المشفر . بعد ان تم ارتباط الحمض النووي الانزيمي و انشطار RNA المستهدف ؛ و انه يدرك بانه RNA تبحث عن المادة المستهدفة الاخري و يمكن ان ترتبط بشكل متكرر و تشطر المواد المستهدفة الجديدة تم استخدام الطرق العديدة Jie خطط الاختيار داخل المعمل ( التطور (evolution ( اورجيل Proc. R. Soc. حا4 ¢ Orgel ¢ لندن ب 7059 (€Y0 تم استخدامها لكي تطور العوامل المساعدة لحمض النووي الجديدة القادرة على تحفيز تشكيلة من التفاعلات Jie انشطار و ارتباط روابط فوسفو A استر phosphodiester linkages و روابط الأميد amide linkages .
+6 ستساهم تطوير ريبوزيمات التي تكون مثالية لنشاط الانزيمية بدرجة كبيرة باي خطة التي تستعمل ريبوزيمات انشطار RNA لغرض تنظيم التعبير الجيني gene expression . ريبوزيم ذو الرأس المطرقية hammerhead ribozyme على سبيل المثال تعمل مع معدل تحفيزي catalytic rate (koa) لحوالي ١ دقيقة / ليتر في وجود التركيزات المشبعة ( ٠١ ملليمولار ) من العامل oo المشترك لماغنسيوم ثنائي التكافؤ Mg2 . تم عرض ريبوزيم ليجاز RNA ligase الصناعي لكي تحفز التفاعل ذاتي التعديل المناظر مع معدل لحوالي ٠٠١ دقيقة / ليتر . بالاضافة ؛ انه يعرف بانه ريبوزيمات ذات الرأس المطرقة المعدلة المحددة التي لها مادة اساسية ترتبط بالاذرع المصنوع من DNA تحفز انشطار RNA مع معدلات التحويلات المتعددة التي تقترب من ٠٠١ دقيقة / ليتر . بشكل نهائي ؛ يعطي استبدال المادة المتبقية المحددة ضمن gall المركزي nucleotide analogues مع نظائر نيكلوتيد hammerhead لرأس المطرقة catalytic core التحفيزي ٠ طية في معدل تحفيزي . توضح هذه - ٠١ المحددة ريبوزيمات المعدلة التي تعرض تحسين الاكتشافات بانه يمكن ان يحث ريبوزيمات التحويلات الكيميائية مع المعدلات التحفيزية التي تكون اكبر بشكل كبير من تلك المعروضة في المعمل بواسطة ريبوزيمات ذاتية الانشطار الطبيعية . من ثم انه من المحتمل بانه قد تحسن تراكيب ريبوزيمات ذاتية الانشطار المحددة لكي ٠ تعطي النشاط التحفيزي الاقصي او بانه يمكن ان تصنع زخارف RNA الجديدة بشكل كامل بانه تعرض معدلات اسرع بشكل كبير لانشطار فوسفو ثنائي استر RNA phosphodiester cleavage RNA لمادة الاساسية Intermolecular cleavage الداخلي jell تم عرض الاتشطار Ys)
VAAY في سنة Ys) الذي يلائم نتموذج رأس المطرقة تم عرضه RNA بواسطة العامل المساعد ١97 ( Uhlenbeck, ©. ©( 0٠ ) « الطبيعة ؛ YYA : 8436 - 100 ) . تم استعادة العامل المساعد RNA و تفاعله مع جزيئيات RNA المتعددة ؛ و توضح بانه كان تحفيزي بشكل حقيقي تم استخدام RNAs التحفيزية المصممة معتمدة بصفة اساسية على موضوع رأس المطرقة لكي تتشطر التسلسلات المستهدفة الخاصة بانجاز تغيرات الاساسية المناسبة في RNA التحفيزية
لكي تحافظ على تزاوج الاساسي مع التسلسلات المستهدفة . سمح هذا باستخدام RNA التحفيزي
لكي ينشطر التسلسلات المستهدفة الخاصة و يشير بانه RNAs التحفيزية المصممة طبقاإلى
نموذج رأس المطرقة قد تشطر بشكل محتمل RNAs لمادة الاساسية الخاصة في الجسم .
اصبح تداخل RNA (نهللة) عبارة عن shal فعالة لتعديل التعبير الجيني في الثدييات و الخلايا oe التديية mammalian cells . تتطلب هذه الطريقة توزيع RNA المتداخلة الصغيرة (siRNA) اما
RNA Jie نفسه او مثل DNA ؛ و باستخدام بلازميد التعبير او الفيروس و التسلسل المشفر
الخاص ب RNAS دبوس الشعر الصغير الذي يعالجإلى SIRNAS . يمكن هذا النظام من النقل
الفعال siRNAs الاوليإلى السيتوبلازم حيث انها تكون نشطة و تسمح باستخدام المحفزات
الخاصة المنظمة و النسيجية لتعبير الجيني .
polymer في التمثيل ؛ يتضمن اوليجونيكلوتيد او المركب المضاد لتحسس اوليجومير او بوليمير ٠ ديوكسي ريبونيكوليك aaa و / او (RNA) ribonucleic acid حمض ريبونيكوليك الامتزاج الوراثي ؛ النظير او » mimetic او الانتقال الوراثي (DNA) deoxyribonucleic acid المشابه لها . يشمل هذا المصطلح اوليجونيكلوتيدات المكونة من نيكلوتيدات المتكونة طبيعيا ؛ الجزء الرئيسي ( covalent 10460000160906 السكريات و روابط نيكلوسيد الداخلية التساهمية
backbone ٠ ) بالاضافةإلى اوليجونيكلوتيدات ذات الاجزاء المتكونة بشكل غير طبيعي التي تعمل بشكل مشابه . غالبا تطلب اوليجونيكلوتيدات المعدلة هذه او المستبدلة عن طريق الاشكال الموضعية بسبب الخصائص المطلوبة مثل على سبيل المثال الامتصاص الخلوي المحسن enhanced cellular uptake ؛ الصلة المحسنة لحمض النووي المستهدف و الثبات المتزايد في وجود الانزيمات النووية nucleases
٠ طبقاإلى الاختراع الحالي ؛ تشمل اوليجونيكلوتيدات او المركبات المضادة لتحسس اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ( مثل DNA « RNA « الانتقال بالوراثة ؛ الممتزج Wis ؛ النظير او المشابه لها ) « ريبوزيمات ؛ التسلسل الموجه الخارجي (EGS) ؛ اوليجونيكلوتيدات ؛
مركبات siRNA ؛ المركبات المتداخلة RNA (نهال احادية او مزدوجة الخيوط Jie مركبات aRNA « saran » SIRNA و المركبات الاوليجوميرية الاخري التي تهجن sia على الاقل من wv ء DNA الحمض النووي المستهدف و تعدل وظيفته . في حد ذاته ¢ انه قد تكون عبارة عن او مخاليط منه او قد تكون منتقلة بالوراثة لواحد او اكثر RNA ؛ مشابه DNA ؛ مشابه RNA من هذه . قد تكون هذه المركبات عبارة عن مركبات اوليجوميرية فردية الخيط ؛ مزدوجة الخيط ؛ النتؤات الداخلية او الطرفية ؛ Jie دائرية او دبوسة الشعر و قد قد تحتوي على العوامل التركيبية التوافقات السيثة او الحلقات . تحضر المركبات المضادة لتحسس بشكل روتيني بشكل خطي و oe لكن يمكن ان تقترن او تحضر بطريقة اخري لكي تكون دائرية و / او متفرعة . يمكن ان تشمل strands المركبات المضادة لتحسس المنشاءات مثل على سبيل المثال خيطين مهجنين لكي تكون المركب مزدوج الخيوط بشكل كامل او جزئي او الخيط الفردي مع تكامل 0 ذاتي كافي لكي تسمح بالتهجين و التكوين المركب مزدوج الخيوط بشكل كامل او جزئي . يمكن الطرفية او يمكن ان ترتبط لكي تكون التركيب To ان يرتبط خيطين بشكل داخلي تاركة ؟” او ٠ دبوسي الشعر المتصل او الحلقة . قد يحتوي التركيب دبوسي الشعر على المعلق العلوي على اما ©" او ؟” المنتهية المنتجة لامتداد صفة فردية الخيط . بشكل اختياري يمكن ان تشمل المركبات مزدوجة الخيط المعلقات العلوية على الاطراف . يمكن ان تشمل التعديلات الاخري المجموعات المقترنة الملتحقة بواحد من الموضع الطرفي ؛ مواضع نيكلوتيد المختارة ؛ مواضع السكر او واحد من روابط نيكلوسيد الداخلية . بشكل متبادل ؛ يمكن ان يرتبط خيطين عن طريق ٠ جزيء الحمض الغير نووي او مجموعة الرابطة . عندما تتكون فقط من خيط واحد ؛ يمكن ان شكل خلفية مزدوجة لجزيء نوع دبوسي الشعر ذاتي التكملة على نفسها لكي dsRNA تؤخذ تكون متضاعف ؛ يكون خيطين ( او المناطق متضاعفة التكوين للخيط الفردي ) عبارة عن
Watson- عن زوج اساسي في اسلوب وطسون - كريك Ble تكميلية التي تكون RNA خيوط . Crick fashion | ٠ عند ادخالهإلى النظام ؛ قد تستخرج المركبات طبقاإلى الاختراع فعل واحد او اكثر من الانزيمات لكي تؤثر على الانشطار او التعديل الاخر لحمض structural proteins او البروتينات التركيبية النووي المستهدف او قد تعمل عن طريق الاليات المعتمدة بصفة اساسيدة على الاقامة . عموما اي عموما ( ) DNA - Jie ( قد توصف الاحماض النووية ( شاملة اوليجونيكلوتيدات ) مثل ¢
TA
- او ( مثل (U ذات واحد او اكثر من ؟ - ديوكسي السكريات ؛ عموما قواعد 1 بدلا من اي عموما ذات واحد او اكثر من ؟” = هيدروكسيل او ؟” = السكريات المعدلة ؛ و ( (RNA عموما القواعد لآ بدلا من 1 ) . يمكن ان تتخذ لوالب الحمض النووي اكثر من نوع واحد لتركيب ؛ و عموما بدرجة اكثر الاشكال أ - و ب - . انه يعتقد بانه ؛ عموما اوليجونيكلوتيدات
Jie و تلك التي لها التركيب ) DNA - die) _التي لها تركيب مثل الشكل ب يكون عبارة عن ٠ في بعض التمثيلات (الممتزجة جينيا ) ؛ قد يحتوي . RNA - Jie الشكل أ يكون عبارة عن . المركب المضاد لتحسس على كل من مناطق الشكل أ- و ب- يمكن ان تتضمن المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع الحالي الجزء المضاد لتحسس ) نيكلوستيدات مرتبطة 8٠ نيكلوتيدات ( اي من حوالي إلى حوالي Ar حوالي JO من حوالي . في الطول . يشير هذاإلى طول الخيط المضاد لتحسس او جزءٍ من المركب المضاد لتحسس ٠
Av - # في كلمات اخري ؛ مركب المضاد لتحسس فردي الخيط طبقاإلى الاختراع يتضمن من double-stranded antisense نيكلوتيدات تقريبا ¢ و المركب المضاد لتحسس مزدوج الخيط على سبيل المثال ) تتضمن الخيط المتحسس او dSRNA طبقاإلى الاختراع ( مثل compound مضاد التحسس او جزءٍ من © - حوالي 80 نيكلوتيدات في الطول . سيقدر الشخص الماهر
WW + يدرك هذا الاجزاء المضادة لتحنسة مت محف ىو نك ail بالمجال ٠ ليل CTY فا حك ec YE a غلا فالخل الس[ للف كنا ل كن
EY ل كك كر كا ما كا الح ناب كا نك نكا اي Fe Ya
OA OY ¢ 01 اح 4 414 يفا لف افا ام ما فم (ET 49 EE
VF مح 4ح لا إل إلى CIY حم نك لكت كت اح كك مت حتت . نيكلوتيد في الطول او اي مدي ضمنها Ar VA CYA فلا 1لا لال VEC في هذا التمثيل ؛ تمتلك المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع الاجزاء المضادة لتحسس نيكلوتيد في الطول . سيقدر الشخص ذو المهارة العادية بالمجال بانه يجسد هذا ٠ = ٠١ من ١١7 مخ VE IT اوليجونيكلوتيدات ذات الاجزاء المضاد لتحس ١٠ح أت
FY ىى oF كع eYACYY فا حك oe YE نت ل كل تت VA مطل
CTY (YT Yo YE YY لا (YR نف EY EY cE) لكا $0 SV ¢ $M EA + £9 او ٠٠ نيكلوتيد في الطول او اي مدي ضمنها . في بعض التمثيلات ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات مساوية ١١ نيكلوتيد في الطول . في هذا التمثيل ؛ تمتلك المركبات المضادة لتحسس او اوليجونيكلوتيد طبقاإلى الاختراع اجزاء ° مضادة لتحسس من ١١ او Ve - VF نيكلوتيد في الطول . سيقدر الشخص الماهر بالمجال باته يجسد هذا المركبات المضادة لتحسس ذات الاجزاء المضادة لتحس ٠١ ¢ V4 ¢ VY 0 VY MACY Vo كل ناكل لك كح فى كاب فا حك حا ب YA او ٠٠ نيكلوتيد في الطول او اي مدي ضمنها . في التمثيل ؛ ايضا يشمل المركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع الحالي المتغايرات التي فيها Ve توجد قاعدة مختلفة عند واحد او اكثر من اجزاء نيكلوتيد في المركب . على سبيل المثال ؛ في حالة ان يكون نيكلوتيد الاول عبارة عن ادينوسين adenosine ¢ و قد تنتج المتغايرات التي تحتوي على ثيميدين thymidine ¢ جوانوسين guanosine ¢ او سيتيدين cytidine عند هذا الموضع . قد ينجز هذا عند اي من المواضع لمركبات المضادة لتحسس او 088218 . من ثم تختبر هذه المركبات باستخدام الطرق الموصوفة هنا لكي تحدد قدرتها لكي تثبط تعبير عن الحمض النووي ١ المستهدف . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل ما بين المركب المضاد لتحسس و المادة المستهدفة من حوالي 5٠8 #إلى حوالي 6١ 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل من حوالي Te - 70 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل من حوالي Ve - 80 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون ٠ المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل من حوالي 860 - 560 7 . في بعض التمثيلات ؛ يكون المشابه ؛ تعريف المتسلسل او المتكامل حوالي 90 7 ؛ حوالي 97 7 ؛ حوالي 44 7 Sone 08 7 ؛ حوالي TAT حوالي 99 7# » حوالي 48 7 » حوالي 44 2 او حوالي ٠٠١ 7 . في التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مثل على سبيل المثال جزيئيات الحمض النووي المذكورة في ارقام التعريف المتسلسلة : YA - 94 واحد او اكثر من الاستبدالات
ل او التعديلات . في هذا التمثيل ؛ تستبدل نيكلوتيدات مع الاحماض النووي المقفولة locked (LNA) nucleic acids . في التمثيل ¢ اوليجونيكلوتيدات تستهدف واحد او اكثر من مناطق جزيئيات الحمض النووي الحساسة و / او المضاد لتحسس لتسلسلات المشفرة و / او الغير مشفرة المرتبطة مع SCNA 0 و التسلسلات المذكورة Jha ارقام التعريف المتسلسلة : ١ و YA . ايضا تستهدف اوليجونيكلوتيدات لمناطق المتداخلة لارقام التعريف المتسلسلة : ١ و CYA تكون اوليجونيكلوتيدات المفضلة المحددة طبقاإلى الاختراع الحالي عبارة عن اوليجونيكلوتيدات ممتزجة جينيا . تكون اوليجونيكلوتيدات الممتزجة جينيا او المزائج الجينية chimeras في سياق الاختراع الحالي عبارة عن اوليجونيكلوتيدات التي تحتوي على اثنين او اكثر من المناطق ٠ المتميزة بشكل كيميائي و كل منها مصنوع من نيكلوتيد واحد على الاقل . بشكل نموذجي تحتوي هذه اوليجونيكلوتيدات على منطقة واحدة على الاقل لنيكلوتيدات المعدلة التي تمنح واحد او اكثر من الخصائص المفيدة ( مثل على سبيل JU مقاومة الانزيم النووي nuclease resistance المتزايدة ؛ الامتصاص المتزايد في الخلايا ؛ صلة الارتباط المتزايدة لمادة المستهدفة ( و المنطقة التي تكون عبارة عن المادة الاساسية لانزيمات القادرة على انشطار تهجينات 8018:0318 او 0 لا:غالة . عن طريق التمثيل « يكون RNase H عبارة عن الانزيم النووي داخلي خلوي cellular endonuclease الذي يشطر خيط RNA لتضاعف RNAIDNA . لذلك يؤدي تنشيط H إلى انشطار المادة المستهدفة RNA ؛ و بذلك تحسن بدرجة كبيرة كفاءة تعديل مضاد التحسس لتعبير الجيني . بشكل لاحق ؛ غالبا يمكن الحصول على النتائج المقارنة مع اوليجونيكلوتيدات اقصر عندما تستخدم اوليجونيكلوتيدات ممتزجة جينيا ؛ مقارنة مع ديوكسي Ye اوليجونيكلوتيدات فوسفور اوثيوات phosphorothioate deoxyoligonucleotides مهجنة مع نفس المنطقة المستهدفة . يمكن ان يكتشف انشطار RNA المستهدف بشكل روتيني بالترحيل الكهربائي gel electrophoresis و في حالة الضرورة تقنيات تهجين الحمض النووي nucleic acid hybridization المصاحب المعروفة بالمجال . في هذا التمثيل ؛ تتضمن اوليجونيكلوتيد الممتزج جينيا منطقة واحدة على الاقل معدلة لكي تزيد صلة الارتباط المستهدف ؛ و عادة المنطقة التي
ل تعمل كمادة اساسية خاصة ب RNAse H . بشكل روتيني يحدد Alia اوليجونيكلوتيد بالمستهدف ( في هذه الحالة ؛ 1 المشفرة لحمض النووي ) بقياس Tm لزوج اوليجونيكلوتيد / المادة المستهدفة » و الذي يكون عبارة عن درجة الحرارةٍ التي عندها اوليجونيكلوتيد و المستهدف ينفصل ؛ و يكتشف الانفصال بشكل مقياسي ضوئي طيفي Tm . spectrophotometrically ٠ الاعلى ؛ و يكون الاكبر عبارة عن صلة اوليجونيكلوتيد للمادة المستهدفة . قد تتكون المركبات المضادة لتحسس الممتزجة جينيا Chimeric antisense compounds طبقاإلى الاختراع كتراكيب مركبة من اثنين او اكثر من اوليجونيكلوتيدات ؛ اوليجونيكلوتيدات معدلة ؛ اوليجونيكلوسيدات و / او الانتقالات الوراثية لاوليجونيكلوتيدات كما هو موصوف سابقا . ايضا تم الاشارةإلى هذه المركبات في المجال كتهجينات hybrids او الجزيئيات الفجوية gapmers . ٠ _براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير التراكيب المهجنة هذه تتضمن ؛ و لكن غير محصورة بذلك ؛ براءات الاختراع الامريكية ارقام ١7م نف 77٠ « 01 £4YAY 0LANIYY مضلانلن OFVTTIAVA ¢ oYolvvoe « ( لبمأأمكممف مقت مف 05 + 01507706 و 577 و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . في هذا التمثيل ؛ تتضمن منطقة اوليجونيكلوتيد التي تعدل نيكلوتيد واحد على الاقل معدل عند ١ الموضع ؟” لسكر ؛ و من الافضل كثيرا ؟"” - 0 - الكيل ١ «2-Oalkyl - 0 - الكيل - 0 - الكيل 2-O-alkyl-O-alkyl او 7” - فلورو معدل نيكلوتيد 2-fluoro-modified nucleotide . في التمثيل الاخر ؛ تعديلات RNA تشمل تعديلات ؟” - فلورو 2-fluoro ؛ ؟” - امينو 2 amino و O-methyl Jie — O —’Y 2 على ريبوز ribose بيريميدينات pyrimidines ¢ المواد المتبقية القاعدية basic residues او القاعدة المعكوسة عند الطرف ؟” الخاص ب RNA . تدمج Ye هذه التعديلات بشكل روتيني في اوليجونيكلوتيدات و تم عرض هذه اوليجونيكلوتيدات لكي يكون لها اعلى Tm ( اي صلة الارتباط المادة المستهدفة الاعلى ) من : ؟” - ديوكسي اوليجونيكلوتيدات 2'-deoxyoligonucleotides مقابل المادة المستهدفة المذكورة . يكون تأثير هذه الصلة المتزايدة لكي تحسن بدرجة كبيرة تثبيط اوليجونيكلوتيد RNAI لتعبير الجيني + يكون RNAse H عبارة عن الانزيم النووي داخلي خلوي cellular endonuclease الذي يشطر خيط
ل RNA لمتضاعفات DNA : RNA ¢ لذلك تؤدي تنشيط هذا agp) إلى انشطار RNA المستهدف ؛ و هكذا و بالتالي يمكن ان يحسن هذا بدرجة كبيرة كفاءة تثبيط RNA] . يمكن ان يشرح انشطار RNA المستهدف بشكل روتيني بالارتحال الكهربائي الهلامي gel electrophoresis ٠ في هذا التمثيل ؛ ايضا يعدل اوليجونيكلوتيد الممتزجة جينيا لكي يحسن مقاومة الانزيم النووي ٠ . تحتوي LOAN على تشكيلة من الانزيمات النووية nucleases الخارجية exo و الداخلية endo التي يمكن ان تحلل الاحماض النووية . تم عرض عدد من تعديلات نيكلوتيد و نيكلوسيد Sl nucleoside تصنع اوليجوتيكلوتيد الذي فيه تدمج مقاومة بدرجة اكثر لهضم ay) النووي عن اوليجواوكسينيكلوتيد موضعي native oligodeoxynucleotide . تقاس مقاومة الانزيم النووي بشكل روتيني بتحضين اوليجونيكلوتيدات مع المستخلصات الخلوية cellular extracts او محاليل Ye الانزيم النووي المعزولة isolated nuclease solutions و قياس مدي اوليجونيكلوتيد السليمة الباقية بمرور الوقت ؛ عادة بالارتحال الكهربائي الهلامي . اوليجونيكلوتيدات التي عدلت لكي تحسن بقاء مقاومة الانزيم النووي سليمة لفترة زمنية اطول من اوليجونيكلوتيدات الغير معدلة . تم توضيح تشكيلة من تعديلات اوليجونيكلوتيد لكي تحسن او تمتح مقاومة الانزيم النووي . اوليجونيكلوتيدات التي تحتوي على تعديل فوسفور اوثيوات واحد على الاقل يفضل بشكل حالي 0 بدرجة اكثر . في بعض الحالات ؛ Lind تكون تعديلات اوليجونيكلوتيد التي تحسن صلة الارتباط المادة المستهدفة بشكل مستقل قادرة على تحسين مقاومة الانزيم النووي . الامثلة المحددة لبعض اوليجونيكلوتيدات المفضلة المصورة لاختراع الحالي تشمل تلك متضمنة الاجزاء الرئيسية المعدلة على سبيل المثال فوسفور اوثيواتات ؛ فوسفو ثلاثي استرات ؛ ميقيل فوسفونات methyl phosphonates « الكيل قصير السلسلة short chain alkyl او روابط سكر ٠ داخلية سيكلو الكيل cycloalkyl intersugar linkages او روابط سكر داخلية intersugar linkages متغايرة ذرية sheteroatomic متغايرة حلقية heterocyclic قصيرة السلسلة . يكون المفضل كثيرا Ble عن اوليجونيكلوتيدات مع الاجزاء الرئيسية لفوسفوراوثيوات و تلك مع الاجزاء الرئيسية متغايرة الذرة ؛ على وجه الخصوص -NH--O--CH2, CH,-N(CH3)--O--CH2 بن 1 المعروفة Jie ميثيلين methylene ( ميثيل ايمينو methylimino ) او الجزء الرئيسي MMI ] ؛
vy
O-N و الاجزاء الرئيسية CH2 -O--N (CH3)--CH2, CH2 -N (CH3)-N (CH3)--CH2 phosphodiester استر ALE ؛ حيث تمثل الجزء الرئيسي لفوسفو (CH3)--CH2 -CH2 المعلنة بواسطة amide الموضعي مثل 011--0--0-0 . ايضا تفضل الاجزاء الرئيسية لاميد - 11 : 7/8 Ace. Chem. Res. ) 1998 ( و آخرون De Mesmaeker Same دي ايضا يكون المفضل عبارة عن اوليجونيكلوتيدات ذات تراكيب الجزء الاساسي مورفولينو . TYE ٠ ؛ براءة الاختراع الامريكية رقم Weller و ويلر Summerton سمرتون ( morpholino peptide nucleic في التمثيل الاخر ؛ مثل الجزء الاساسي لحمض نووي بيبتيد . ) 7 اساسي era ؛ الجزء الاساسي لفوسفو ثنائي استر لاوليجونيكلوتيد يستبدل مع (PNA) acid ؛ و نيكلوتيدات على ان ترتبط بشكل مباشر او غير مباشر polyamide backbone متعدد الاميد 8ه لجزء الاساسي متعدد الاميد . ايضا قد تتضمن nitrogen atoms بذرات النتروجين الازوتية ٠ . substituted sugar moieties اوليجونيكلوتيدات واحد او اكثر من جزيئيات السكر المستبدلة ؛ 17 ا 8033 ¢ SH « OH : يتضمن اوليجونيكلوتيدات المفضلة واحد من التالي عند الموضع ؟”
O(CH2)n CH3 ار O(CH2)n NH2 « OCH3 O(CH2)n CH3 « OCH3 OCH3 « OCN « ذرات كربون ؛ ٠١ - ١ ؛ الكيل1واله منخفض محتوي من ٠١ يساوي ١إلى حوالي nn حيث « substituted lower alkyl ؛ الكيل المنخفض المستيدل alkoxyalkoxy الكوكسي الكوكسي ٠ 8- -0- « OCF3 « CF3 « CN ¢ Br كلور © ¢ بروم » aralkyl او ارالكيل alkaryl الكاريل « ONO2 « SO2 CH3 « SOCH3 « N-alkenyl الكانيل - N او -S- -0- « الكيل —N Jl ؛ سيكلو الكاريل متغاير heterocycloalkyl ؛ سيكلو الكيل متغاير NH2 « N3 « NO2 ؛ متعدد الكيل امينو aminoalkylamino امينو الكيل امينى ¢ heterocycloalkaryl
RNA cleaving group مجموعة انشطار ¢ substituted silyl سيليل مستبدل ¢ polyalkylamino ٠ تحسين خصائص حركية de gene ؛ intercalator المدخلة الداخلية sald) المجموعة المذكورة ؛ » دوائية لاوليجونيكلوتيد او مجموعة تحسين الخصائص الديناميكية الدوائية لاوليجونيكلوتيد و - ١ المجموعات المستبدلة الاخري ذات الخصائص المشابهة . يشمل التعيدل المفضل
Jie ؛ ايضا المعروفة CH2 CH2 00113 - 0 = ؟” [ 2-methoxyethoxy ميثوكسي ايثوكسي vi
0-7 ¥ - ميثوكسي ايثيل 2-methoxyethyl ) [ . تشمل التمثيلات المفضلة الاخري ؟” - ميثوكسي Y ¢ ) 0-013 - ١ ( 2-methoxy - بروبوكسي OCH2 -:١ ( 2- propoxy CH2CH3 ) و ؟” - فلورو V) 24fluoro - 27 ) . ايضا قد تنجز التعديلات المشابهة عند المواضع الاخري على اوليجونيكلوتيد ؛ على وجه الخصوص الموضع ؟” لسكر على نيكلوتيد ٠ طرفي ؟” و الموضع ©” لنيكلوتيد الطرفي 70 ايضا قد تمتلك اوليجونيكلوتيدات الانتقالات الوراثية السكرية sugar mimetics مثل سيكلوبيوتيلات cyclobutyls في موضع مجموعة بنتو
فيوراتوسيل group 06010170051 . ايضا قد يشمل اوليجونيكلوتيدات و بشكل اضافي او متبادل ؛ تعديلات او استبدالات قاعدة نووي ( المشارلدها غالبا في المجال ببساطة كقاعدة ) . كما هو مستخدم هنا ؛ تشمل ٠ النيكلوتيدات الغير معدلة او الطبيعية الادنين adenine (أ) جوانين guanine (ج) ¢ ثيمين thymine (ت)ء سيتوسين cytosine (ث) و اراسيل wracil ( و ) . تشمل النيكلوتيدات المعدلة النيكلوتيدات الموجودة فقط بشكل متكرر او عابر في الاحماض النووي الطبيعية natural nucleic acids مثل هيبوزانثين hypoxanthine » 6 — ميثيل ادنين 6-methyladenine ¢ © - ميثيونين بيريميدينات 5-Me pyrimidines ¢ على وجه الخصوص © - ميثيل سيتوسين 5-methylcytosine Lad) ١٠ المشاراليه Jie 0 - ميثيل - ١ - ديوكسي سيتوسين 5-methyl-2' deoxycytosine و LaLa غالبا في المجال Me - © Jie - 6 ) ؛ و 0 - هيدروكسي ميثيل سيتوسين -5 HMC « (HMC) hydroxymethyleytosine جليكوسيل HMC glycosyl جنتوبيوسيل 1 بالاضافة النيكلوتيدات التحضيرية مثل ؟ — امينو ادينين ١ ¢ 2-aminoadenine - ( ميثيل امينو ) ادنين 2-(methylamino)adenine » © — ( ايميدازوليل الكيل ) ادنين -2 ١ » (imidazolylalkyl)adenine ٠ — ( امينو الكيل امينو ) ادنين (aminoalklyamino)adenine -2 او الكيل ادينينات المتغايرة المستيدلة ١ ¢ heterosubstituted alkyladenines - ثيواراسيل -2 ١ » thiouracil - ثيوثيمين 2-thiothymine ¢ © - برومواراسيل bromouracil ¢5 0 — هيدروكسي ميثيل اراسيل A ¢ S-hydroxymethyluracil, — ازاجوانين V ¢ 8-azaguanine - دايازاجوانين )N6 » 7-deazaguanine 1 - امينو هكسيل ( ادنين (6-aminohexyl)adenine 116 vo القاعدة العالمية المعروفة بالمجال مثل . 2,6-diaminopurine امينو بيورين (SE - 7 و لكي © - Me - © تم عرض استبدالات . Lae قد تشتمل inosine على سبيل المثال انوسين درجة مثوية ؛ و يفضل بشكل حالي 1,7 = ٠,7 تزيد ثبات تضاعف الحمض النووي بواسطة . base substitutions استبدالات القاعدة يتضمن التعديل الاخر لاوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع الارتباط بشكل كيميائي ٠ لاوليجونيكلوتيد بواحد او اكثر من الجزيئيات او المواد المقترنة التي تحسن النشاط او الامتصاص الخلوي لاوليجونيكلوتيد . تشمل هذه الجزيثيات و لكن غير محصورة بجزيئيات ؛ جزيء كوليستريل cholesterol moiety مثل جزيء الكوليسترول lipid moieties الليبيد او dodecandiol مثل دوديكاتديول aliphatic chain السلسلة الاليفاتية ¢ cholesteryl moiety متعدد الامين glycol chain سلسلة جليكول ¢ undecyl residues المواد المتبقية لاتديسيل ٠
Adamantane acetic او حمض اسيتيك ادامانتان polyethylene او متعدد الايثيلين polyamine تعرف اوليجونيكلوتيدات متضمنة الجزيء المحب لدهون و طرق تحضير هذه acid 817756 46 اوليجونيكلوتيدات بالمجال على سبيل المثال براءات الاختزاع الامريكية ارقام . 0f04Y00 و0718٠ انه ليس من الضروري لجميع المواضع في اوليجونيكلوتيد المذكور لكي تعدل بانتظام و في ٠٠ الواقع اكثر من واحد من التعديلات سابقة الذكر قد تدمج في اوليجونيكلوتيد فردي او حتي ضمن يشمل الاختراع الحالي اوليجونيكلوتيدات التي تكون Lind . نيكلوسيد واحد ضمن اوليجونيكلوتيد . عبارة عن اوليجونيكلوتيدات الممتزجة جينيا كما هو معرف هنا قبل ذلك مع الجزيء الاخر Jal في التمثيل الاخر ؛ يقترن جزيء الحمض النووي طبقاإلى الاختراع ؛ متعدد امين polyether شاملة و لكن غير محصورة بالنيكلوتيدات القاعدية ؛ متعدد ايثير | © « carbohydrates كربوهيدرات » peptides بيبتيدات ¢ polyamides متعدد اميدات ¢ polyamine .سيدرك اولثك polyhydrocarbon compounds او مركبات متعدد هيدروكربون lipid ليبيد الماهرون بالمجال بانه يمكن ان ترتبط هذه الجزيئيات بواحد او اكثر من اي من نيكلوتيدات
متضمنة جزيء الحمض النووي عند مواضع عديدة على السكر ¢ القاعدة او مجموعة الفوسفات phosphate group . قد تنجز اوليجونيكلوتيد المستخدمة وفقاإلى الاختراع الحالي بشكل مناسب و بشكل روتيني من خلال التقنية المشهورة لتحضير الطور الصلب . تباع المعدات لهذا التحضير بواسطة البائعون © العديدون شاملة شركة ماركة ابليد بيوسيستمس Applied Biosystems . ايضا قد يستعمل الوسائل الاخري لهذا التحضير : التحضير الفعلى لاوليجونيكلوتيدات تكون ايضا ضمن قدرات شخص ذو مهارة عادية بالمجال . انه يكون مشهور ايضا لكي تستخدم التقنيات المشابهة لكي تحضر اوليجونيكلوتيدات AY] مثل فوسفوراوثيواتات و المشتقات المعالجة بالالكيل alkylated 5 . ايضا انه يكون مشهور لكي تستخدم التقنيات المشابهة و الاميدات المعدلة ٠ المتاحة تجاريا و منتجات الزجاجية متحكمة المسام Jie (CPG) controlled-pore glass بيوتين biotin ¢ فلورسين fluorescein ¢ اكريدين acridine او الاميدات معدلة بسورالين psoralen- modified amidites و / او الزجاج متحكمة المسام ( المتاحة من جلين ريسش Glen Research ¢ سترلينج VA Sterling ) لكي تحضر اوليجونيكلوتيدات المعلمة بشكل متألق ؛ المعالج بالبيوتين او المعدلة الاخري مثل اوليجونيكلوتيدات معدلة الكوليسترول cholesterol-modified oligonucleotides ٠ . وفقاإلى الاختراع ¢ استخدام التعديلات مثل استخدام مونوميرات 1118 لكي تحسن الفعالية ¢ التخصص و فترةٍ العمل و توسع طرق التناول لاوليجونيكلوتيدات المكونة من الكيمياء الحالية مثتل ANA « MOE ؛ FANA +05 ؛ الخ . يمكن ان ينجز هذا باستبدال بعض المونوميرات في اوليجونيكلوتيدات الحالية بالمونوميرات LNA . قد يكون لاوليجونيكلوتيد معدلة LNA حجم ٠ مشابهإلى المركب الاصلي او قد يكون اكبر او من الافضل اصغر . انه يفضل بانه يحتوي اوليجونيكلوتيدات معدلة INA هذه على اقل من حوالي ٠١ 7 + و من الافضل كثيرا اقل من حوالي 60 7 » و من الافضل كثيرا اقل من ٠ Moa 5 7 من المونوميرات 1118 و تلك الاحجام تكون ما بين حوالي 0 - Yo نيكلوتيدات ؛ و من الافضل كثيرا ما بين حوالي ١١ - ٠١ نيكلوتيدات .
vy
تتضمن الاجزاء الرئيسية لاوليجونيكلوتيد المعدل المفضل و لكن غير محصورة بذلك فوسفور اوثيواتات phosphorothioates ¢ فوسفور اوثيواتاتإلدوية chiral phosphorothioates ؛ فوسفورو (ALS ثيواتات phosphorodithioates ؛ فوسفوثلاثي استرات 011090110069165 امينو الكيل فوسفو DG استرات aminoalkylphosphotriesters « ميثيل methyl و فوسفوناتات الالكيل
alkyl phosphonates © الاخري متضمنة °F - الكيلين فوسفوناتات 3'alkylene phosphonates و فوسفوناتاتإليدوية chiral phosphonates ¢ فوسفيناتات phosphinates ¢ فوسفور اميداتات phosphoramidates متضمنة ؟' - امينو فوسفور اميدات 3'-amino phosphoramidate و امينو الكيل فوسفور اميداتات aminoalkylphosphoramidates » و ثيونو فوسفور اميداتات thionophosphoramidates » ثيونو الكيل فوسفوناتات thionoalkylphosphonates » ثيونو الكيل
٠ فوسفو ثلاتي استرات thionoalkylphosphotriesters و بورون فوسفاتات boranophosphates ذات روابط dale ”# =F نظائر المرتبطة ؟” - #” لهذه و تلك ذات القطبية المعكوسة حيث ترتبط الازواج المتجاورة من وحدات نيكلوسيد nucleoside units مع ؟”-8 "إلى #©*-؟” او ؟7- PY" 0 ايضا توجد الاملاح المتنوعة ؛ الاملاح المخلوطة mixed salts و اشكال الحمض الحرة free acid
10 تتضمن براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير الروابط المحتوية على الفوسفور phosphorus السابق تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام £4T9ATY ¢ YTAVALA ¢ ل £4VAY ¢ اتام 11 الألننمف OYAAAQY ¢ 4 م ¢OYATIYT Cc OF YIIYY ¢ OYATIYIVY ¢ OYVYAY Y c oYVYT1e Yq 4 مهم حخحقعأم م لاعف مد 0£VTAYO0 ( 0ELTTIVY ¢ تالكأ مف
١ متأم 4 008YY ( اممف اما حم الاقف 6577711 و 2110 و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . تمتلك الاجزاء الرئيسية لاوليجونيكلوتيد المعدل المفضل التي لا تشمل ذرةٍ الفوسفور phosphorus atom هنا الاجزاء الرئيسية التي تتكون بالالكيل قصير السلسلة او روابط نيكلوسيد الداخلية لسيكلوالكيل cycloalkyl internucleoside | linkages » و الذرة المتغايرة المخلوطة mixed
YA
او سيكلوالكيل alkyl JS internucleoside linkages او روابط نيكلوسيد الداخلية heteroatom متغايرة internucleoside linkages او واحد او اكثر من روابط نيكلوسيد الداخلية cycloalkyl قصيرة السلسلة . تتضمن هذه تلك ذات heterocyclic او الحلقية المتغايرة heteroatomici ll سكري لنيكلوسيد pha المتكونة في جزءٍ من ( morpholino linkages روابط مورفولينو « sulfide كبريتيد « siloxane backbones ؛ و الاجزاء الرئيسية سيلوكسان (nucleoside © و الاجزاء الرئيسية » sulfone backbones و الاجزاء الرئيسية لسلفون sulfoxide سلفوكسيد و الاجزاء الرئيسية لفورماسيتيل » thioformacetyl و ثيوفورماسيتيل formacetyl لفورماسيتيل و الاجزاء الرئيسية » thioformacetyl و ثيوفورما اسيتيل methylene formacetyl ميثينين و الاجزاء sulfamate backbones و الاجزاء الرئيسية لسلفامات alkene المحتوية على الالكين و « methylenehydrazino su) و ميثيلين methyleneimino الرئيسية لميثيلين ايمينو ٠ و الاجزاء الرئيسية لاميد » sulfonamide و سلفوناميد sulfonate الاجزاء الرئيسية لسلفونات ؛ الكبريت 8 و O و الاخري ذات اجزاء المكون النتروجين 1 ؛ الاوكسجين amide backbones . المخلوطة CH2 براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير اوليجونيكلوسيدات السابقة تتضمن و لكن 5186444 200111715 0074503 : غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام No 4014م لاك ف ( OYTEOTY 1ف فلت لام ماف بهم لالالجتغاع م اا نمف قد اح مف AY ادا أ م لالالتتتع م تنكف حم لحم :]ات تث نحم نض كف كا نكف ( 0047+ AT ا ككف احلا لالاخكف و 511/7574 و كل 1١ “لالكم .اخ نحم لاتحم . منها الذي يدمج هنا بالمرجع Ye في الانتقالات الوراثية لاوليجونيكلوتيد المفضل الاخر ؛ كل من السكر و رابطة نيكلوسيد الداخلي . اي الجزء الرئيسي لوحدات نيكلوتيد تستبدل مع المجموعات الجديدة internucleoside linkage تحفظ الوحدات القاعدية لتهجين مع مركب مستهدف لحمض النووي المناسب . يشار المركب هذا ؛ انتقال وراثي لاوليجونيكلوتيد التي تم عرضها لكي oligomeric compound الاوليجوميري va ¢ PNA في مركبات . (PNA) يكون لها خصائص تهجين ممتازةإلى حمض النووي لبيبتيد يستبدل الجزء الرئيسي لسكر لاوليجونيكلوتيد مع الجزء المركزي المحتوي على الاميد على وجه تحفظ القواعد . aminoethylglycine backbone الخصوص الجزء الاساسي لامينو ايثيل جليسين ead النووية و ترتبط بشكل مباشر او غير مباشر بذرات النتروجين الازوتية لجزء الاميد و لكن تكون PNA الاساسي . براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير مركبات ٠ غير محصورة بذلك » براءات الاختراع الامريكية ارقام 807467 9015771 و و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . يمكن ان تكتشف التعليمة الاخري لمركبات + 7 . ٠٠. - 14947 7696 العلوم » ) ١99١ ( و اخرون Nielsen في نيلسن PNA phosphorothioate في تمثيل الاختراع ؛ اوليجونيكلوتيدات مع الاجزاء الرئيسية لفوسفورو ثيوات مع الاجزاء الاساسية لذرةٍ المتغايرة oligonucleosides اوليجونيكلوسيدات 5 backbones ٠
CH2-NH-O-CH2-,-CH2-N (CH3)-0- - على وجه الخصوص heteroatom backbones ميثيل ايمينو ممنصناية”” ) او الجزء الاساسي ( methylene ميثيلين Jie المعروفة -2 -0-N(CH3)-CH2- 5 -CH2N(CH3)-N(CH3) CH2- ٠ - CH2-O-N (CH3)-CH2- سمه Jie الموضعي phosphodiester backbone حيث تمثل الجزء الاساسي لفوسفوثنائي استر CH2- و الاجزاء الاساسية لاميد 0EARTIYY لبراءة الاختراع الامريكية المشارالىها رقم -0-0-0-0112- ٠ المشارالدها سابقا . ايضا يكون المفضل عبارة عن 010 YY £4 لبراءة الاختراع الامريكية رقم اوليجونيكلوتيدات ذات تراكيب الجزءٍ الاساسي لمورفولينو لبراءة الاختراع الامريكية رقم . المشارالدها سابقا 04 . ايضا قد تحتوي اوليجونيكلوتيدات المعدلة على واحد او اكثر من جزيئيات السكر المستبدلة تتضمن اوليجونيكلوتيدات المفضلة واحد من التالي عند الموضع 7 ؛ الهيدروكسيد » الفلور ؛ “©
N- او الكينيل -©- , 8 « N-alkenyl او 27 - الكيل + 8 , -©- او 17 - الكانيل -©- , 8 الكانيل » alkyl حيث قد يكون الالكيل » 0 alkyl-O-alkyl الكيل - O— او 0 - الكيل alkynyl مستبدلة او غير مستبدلة CO عبارة عن الكيل محتوي على ©إلى alkynyl و الكينيل alkenyl 0 الخصوص على day يكون المفضل على . CO او الكانيل او الكينيل محتوي على 62إلى
Av
« O(CH2)nCH3 « O(CH2)nNH2 « O(CH2)n,0CH3 « (CH2)n OmCH3 ىلإ١ em حيث يمكن ان يكون « و O(CH20ON(CH2)nCH3)2 و O(CH2)nONH2 : تتضمن اوليجونيكلوتيدات المفضلة الاخري واحد من التالي عند الموضع ؟” . ٠١ حوالي ؛ ارالكيل alkaryl الالكيل المنخفض ؛ الالكيل المنخفض المستبدل ¢ الكاريل ( CO (AIC كلوريد ¢ OCN » 80133 » 811 O-aralkyl او © - ارالكيل O-alkaryl الكاريل — 0 ¢ aralkyl ٠ « NH2 13 ¢« NO2 « ONO2 « SO2CH3 « SOCH3 « OCF3 ¢ CF3 باريوم أن ‘ ؛ امينو heterocycloalkaryl سيكلوالكيل اريل متغاير ¢ heterocycloalkyl سيكلوالكيل متغاير سيليل مستبدلة ¢ polyalkylamino sil متعدد الكيل » aminoalkylamino الكيل أمينو ؛ و مجموعة انشطار 8218 و المجموعة المذكورة ؛ و المادة المدخلة » و substituted silyl مجموعة تحسين خصائص الحركية الدوائية لاوليجونيكلوتيد او مجموعة تحسين الخصائص ٠ . الديناميكية الدوائية لاوليجونيكلوتيد و المجموعات المستبدلة الاخري ذات الخصائص المشابهة 0 - —=’Y) 2-methoxyethoxy يتضمن التعديل المفضل ؟” - ميثوكسي ايثوكسي 2-0-.2- ) ؟* - 0 = ( 7 - ميثوكسي ايثيل (ia المعروفة ايضا - 23 . alkoxyalkoxy group اي مجموعة الكوكسي كركسي (MOE - ١ او methoxyethyl) 2- يتضمن التعديل المفضل الاخر ؟” - ثنائي ميثيل امينو اوكسي ايثوكسي ٠ - ؛ و المعروفة مثل ؟” O(CH2)20N(CH3)2 اي مجموعة ¢ dimethylaminooxyethoxy كما هو موصوفة في الامثلة هنا لاحقا و ؟” - ثنائي ميثيل امينو ايوكسي ايثوكسي 8 - ١ ثنائي ميثيل امينو ايتوكسي ايل او - 0 = Je المعروفة ايضا بالمجال (
. 0-CH2-O-CH2-N (CH2)2 - °Y اي ) DMAEOE امينوبروبوكسي - ”7 » ) 0 CH3="Y ( تتضمن التعديلات المفضلة الاخري ؟' - ميثوكسي Yo .)17- ١ ( 2-fluoro فلورو - ١ و ) © CH2CH2CH2NH2 - ١ ( 2"-aminopropoxy التعديلات المشابهة عند المواضع الاخري على اوليجونيكلوتيد ؛ على وجه Ja ايضا قد اوليجونيكلوتيدات - 70 - TY الخصوص الموضع ©” لسكر على نيكلوتيد الطرفي ©” او في قد يكون لاوليجونيكلوتيدات انتقالات وراثية Lind . 70 المرتبطة و الموضع *” لنيكلوتيد الطرفي
A
في موضع سكر بنتوفورانوسيل cyclobutyl moieties لسكر مثل جزيئيات سيكلو بيوتيل لاختراع الامريكية التمثيلية التي تدررس تحضير تراكيب السكر ١ براءات . pentofuranosyl sugar 4181961 المعدلة هذه تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام للاخطككاام الت م تلات ف c oY¥eq egg مك جف Av سلطالف ولاكع ف 4 ¢ 008IVYYY لمم 737 ( 00TVYAYY )االكدفف ( 00YEVAD ١ و STV كم لانكف الافمك كف متاتتك م الاطمنعمكم بح ¢ 0) eV . و كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع OV 0 AY ايضا قد يتضمن اوليجونيكلوتيدات تعديلات او استبدالات القاعدة النووية ( المشارالدها غالبا في المجال ببساطة كقاعدة ). كما هو مستخدم هنا ؛ تتضمن نيكلوتيدات الغير معدلة او الطبيعية و ثيمين قواعد بيريميدين G guanine أ و جواتين purine bases adenine ادنين قواعد بيورين ٠ تتضمن . U uracil ج و اراسيل cytosine و سيتوسين ¢ 1 pyrimidine bases thymine 5- نيكلوتيدات المعدلة نيكلوتيدات الصناعية و الطبيعية الاخري مثل © - ميقيل سيتوسين 5-hydroxymethyl )؛ © - هيدروكسي ميثيل سيتوسين © -- me — © ) methylcytosine 2- امينو ادانين - Y » hypoxanthine هيبوزانسين ¢ xanthine زانسين ¢ cytosine —Y و مشتقات الالكيل الاخري لادينين و جوانين ؛ و 6-methyl ميثيل — ٠ ¢ aminoadenine ٠ ¢ 2-thiouracil ثيواراسيل - ١ » و مشتقات الالكيل الاخري لادنين و جوانين 2-propyl بروبيل 5- هالو اراسيل - © ¢ 2-thiocytosine و ¥ — ثيوسيتوسين 2-thiothymine ثيوثيمين - " + و سيتوسين ؛ S-propynyl uracil بروبينيل اراسيل — © «cytosine و سيستوسين halouracil 5- ) اراسيل ( اراسيل الكاذب - © » thymine ؛ سيتوسين و ثيمين 6-020 uracil ازو اراسيل - 8- امينو - A » 8-halo هالو — A « 4-thiouracil اراسيل ofi — 4 و » uracil (pseudo-uracil), | ٠٠
A و 8-hydroxyl هيدروكسيل — A « 8-thioalkyl ثيوالكيل — A ؛ 8-thiol ثيول — A » amino 5-halo هالو — © « guanines الاخري و جوانينات 8-substituted adenines ادينينات المستبدلة - o و 5-trifluoromethyl ثلاثي فلوروميثيل — © ¢ 5-bromo و على وجه الخصوص © - برومو fae - 7 ؛ و cytosines الاخري و سيتوسينات S-substituted uracils اراسيل المستبدلة -
AY
8- ازاجوانين - A و » 7-methyladenine ميثيل ادانين — ١ و 7-methylquanine كوانين ديازا - V و 7-deazaguanine ؛ و لا - ديازاجواتين 8-azaadenine ازادنين - As azaguanine 3- و ¥ - ديازا ادنين 3-deazaguanine و ¥ - ديازا جوانين 7-deazaadenine ادينين . deazaadenine ايضا ؛ تتضمن نيكلوتيدات تلك المعلنة في براءة الاختراع الامريكية رقم 1897/0068 ؛ و تلك © المعلنة في موسوعة المصغرة لعلوم البوليمير و الهندسة ؛ الصفحات AoA - 859 ؛ كروشويتز Kroschwitz ¢ طبعة 11. ¢ جون ويلي John Wiley و سونس ¢ ٠19950 ؛ تلك المعلنة بانجليش و اخرون ؛ انجواندل شيمي 'Angewandle Chemie ¢ الطبعة الدولية 1991 + 0 ؛ الصفحة VY و تلك المعلنة بواسطة 7.8 ,ا«غطع0ة8. ؛ الفصل Vo بحث المضاد لتحسس و ٠ تطبيقات ¢ الصفحات 184 - Lebleu, B. ea. 5.Crooke, 8.1 ¢ ١١7 » طبعة CRC ء 17 . يكون المحدد لهذه المعدلات مفيدة على وجه الخصوص (زيادة صلة الارتباط لمركبات الاوليجوميرية طبقاإلى الاختراع . تتضمن هذه 0 - مستبدلة بيريميدينات S-substituted ١ » pyrimidines — ازابيريميدينات azapyrimidines -6 و 11 ١ > 11 Y= و ١ — 1 مستبدلة بيورينات substituted purines متضمنة ¥ - امينو بروبيل أدينين 2-aminopropyladenine 0 ١ - بروبينيل اراسيل propynyluracil -5 و © - بروبينيل سيتوسين S-propynylcytosine . تم عرض استبدالات © - ميثيل سيتوسين S-methyleytosine لكي تزيد ثبات تضاعف الحمض النووي بواسطة 1+ - ١,7 درجة مثوية ( المحررون Crooke, 58.1. + Sanghvi, Y.S. و Lebleu, B. ؛ بحث مضاد لتحسس و التطبيقات ¢ طبعة CRC ؛ بوكا راتون Boca Raton « 1 ؛ الصفحات 77/6 - 77/8 ) و تفضل بشكل Ja استبدالات القاعدة ؛ و حتي على 2- وجه الخصوص بدرجة اكثر عند دمجها مع تعديلات ؟” - اوميثوكسي ايثيل سكري ٠ . Omethoxyethyl sugar براءات الاختراع الا مريكية التمثيلية التي تدرس تحضير نيكلوتيدات المعدلة الملاحظة سابقا بالاضافةإلى نيكلوتيدات المعدلة الاخري تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع أ تصحف تتاف 0 VAL YL 31878006 الامريكية ارقام
AY
ا لمت عام 0£04Y00 ( OLOYIAY ( OEYYYVY امف لتكت اتناف ١ اللكمتكمم الت نكف ( 00AVET] لالالنا قف 0070/1 1044 دفص . و 0181441 كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع 7 يتضمن التعديل الاخر لاوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع الارتباط الكيميائي بالاوليجونيكلوتيد cellular واحد او اكثر من الجزيئيات او المواد المقترنة التي تحسن النشاط ¢ التوزيع الخلوي 0 . او الامتصاص الخلوي لاوليجونيكلوتيد distribution تتضمن هذه الجزيئيات و لكن غير محصورة بذلك جزيئيات الليبيد مل جزيء كوليسترول - 5 — مثل هكسيل thioether فيو ايقير ¢ cholic acid حمض كوليك » cholesterol moiety
Jie السلسلة الاليفاتية ¢ thiocholesterol ثيو كوليسترول ¢ hexyl-S-tritylthiol تيل ثيول (SOG «phospholipid فوسفوليبيد » undecyl او اتديسيل dodecandiol المواد المتبقية لدوديكانديول ٠ امونيوم Jil او ثلاثي di-hexadecyl-rac-glycerol هكساديسيل - راك - جليسرول - J متل ثقخائي - 0 - هكساديسيل - راك - جليسرو = ؟ - 11 - فوسفونات - ١ سلسلة متعدد امين ¢ triethylammonium 1,2-di-O-hexadecyl-rac-glycero-3-H-phosphonate او حمض اسيتيك ادامانتان polyethylene glycol او متعدد ايثيلين جليكول polyamine او جزيء اوكتاديسيل امين palmityl moiety ؛ جزيء بالميتيل Adamantane acetic acid ٠ hexylamino-carbonyl- كربونيل - + = اوكسي كوليسترول - gual او هكسيل octadecylamine .t oxycholesterol moiety براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير هذه المواد المقترنة بالاوليجونيكلوتيدات 44520887 48783174 تتضمن و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام ¢ 00VAVYIY ( 000YOYA فم .الام قم ١7١١ صنلمغلكامب فم فم 2 Y. تناف ¢ OYYAALY الك اف ممكلاملل ¢ OOAWYYY ( اأاض“دعم ¢ EOAV EE تنلا تم ¢ OOVAYYIA لنت عمف اس تتفم 2141 كلدم
C EAYOYTY فق أل ¢ EVAAVYYY ¢ EVATYYVA ¢ £11V.eYo دمالأام بح تتا كناف co IYATAY ب لتغنكاضص م ¢ £90AIY كمف .دح ¢ £AVIYYO
At تب نكف ماه كت مامت لعزم امف ¢ oY YAAY ف AYAY cOTAIVYY مك لام د داعم ¢ OYAYAVYY ف مانام مذلا نعف لالتكانممف معدلا نمف ممم مم (080) EY ¢ ENVY LY ¢ 004VY14 ( 0090VYT ¢ 0OAYYYY ( 00AOEAY ا امم 47 « 01٠ . الذي يدمج هنا بالمرجع Leia و كل OTAAGE) و #434374 2 00RRAYY © اكتشاف العقار : ايضا يمكن ان تستعمل مركبات الاختراع الحالي في مناطق اكتشاف العقار و الاثبات المستهدف . يفهم الاختراع الحالي استخدام المركبات و القطاعات المستهدفة المفضلة المعرفة هنا في محاولات اكتشاف العقار لكي تستنتج العلاقات التي توجد ما بين متعدد و (SCNA) نيكلوتيدات قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ¢ الوحدة الثانوية الفا الحالة المرضية او الشكل الخارجي او الحالة . تشمل هذه الطرق اكتشاف او تعديل متعدد ٠ متضمنة تلامس العينة ؛ النسيج » الخلية او الكائن مع مركبات الاختراع SONA ais الحالي و تقيس مستوي الحمض النووي او البروتين لمتعدد نيكلوتيدات 507718 و / او النقطة النهائية الظاهرية الشكلية ذات العلاقة او الكيميائية عند فترة زمنية ما بعد المعالجة و بشكل اختياري مقارنة القيمة المقاسة بالعينة الغير معالجة او العينة المعالجة بالمركب الاخر طبقاإلى الاختراع . ايضا يمكن ان تنجز هذه الطرق في التوازي او في مزيج مع التجارب الاخري لكي ١٠ تحدد وظيفة الجينات الغير معروفة لعملية الاثبات المستهدفة او لكي تحدد صحة منتج الجين . الخاص كالمادة المستهدفة لمعالجة او منع المرض الخاص ؛ الحالة او الشكل الخارجي : تقدير الترتيب التصاعدي او تثبيط التعبير عن الجين نقل الحمض النووي الخارجبإلى الخلية المضيفة او الكائن الحي الدقيق يمكن ان يقدر بالاكتشاف المباشر لوجود الحمض النووي في الخلية او الكائن الحي . يمكن ان ينجز هذا الاكتشاف Y. بالطرق العديدة المشهورة بالمجال . على سبيل المثال ؛ يمكن ان يكتشف وجود الحمض النووي او بتقنية تفاعل Southern blot بواسطة البقعة الجنوبية exogenous nucleic acid الخارجي باستخدام البادئات التي تضخم بشكل (PCR) polymerase chain reaction سلسلة البوليمراز خاص تسلسلات النيكلوتيد المصاحبة مع الحمض النووي . ايضا يمكن ان يقاس التعبير عن
Ao الاحماض النووي الخارجية باستخدام الطرق التقليدية شاملة التحليل للتعبير عن الجين . على المنتج من الحمض النووي الخارجي و يقدر باستخدام MRNA سبيل المثال ؛» يمكن ان يكتشف . (RT-PCR) reverse transcription PCR لنسخ العكسي PCR و Northern blot البقعة الشمالية من الحمض النووي خارجي النشاءة بقياس النشاط RNA ايضا يمكن ان يكتشف التعبير عن الانزيمي او نشاط البروتين المذكور . على سبيل المثال ؛ يمكن ان يقاس النشاط التعديلي 0 المضاد لتحسيس بشكل غير مباشر كما ينخفض او يزيد في التعبير عن الحمض النووي المؤثر . معتمدة RNA المستهدف كاشارة بانه يكون الحمض النووي خارجي النشاءة منتجإلى بصفة اساسية على حفظ التسلسل ؛ يمكن ان تصمم البادئات و تستخدم لكي تضخم مناطق المستهدفة . بشكل اولي ؛ يمكن ان تستخدم منطقة التشفير المعبر عنها بدرجة cli) التشفير من كل جين لكي تنشاء نموذج جين التحكم ؛ بالرغم من انه يمكن ان يستخدم اي BES عالية ٠ منطقة مشفرة او غير مشفرة . يجمع كل جين تحكم بادخال كل منطقة مشفرة ما بين منطقة مع الجين المذكور في الجزء MRNA تشفير المذكورة واشارة متعددة أ . ستتتج هذه البلازميدات ضد اتجه التيار لجين و المادة المستهدفة نم81 المحتملة في منطقة ؟ - غير مشفرة . سيقدر تأثير اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس الفردية بتعديل الجين المذكور . تشمل الجينات المذكورة acetohydroxyacid “synthase ul المفيدة في طرق الاختراع الحالي سيناز اسيتوهيدروكسي ٠ beta زاديسوتكالج ؛ بيتا (AP)alkaline phosphatase | ؛ الفوسفاتيز القلوي (AHAS) كلورامفنيكول اسيتيل « (GUS) beta glucoronidase بيتا جلوكورونيداز » (LacZ) galactosidase green البروتين المتألق الاخضر « (CAT) chloramphenicol تراتسفيراز ©ف6:2قص10 اعم ¢ (RFP) red fluorescent protein البروتين المتألق الأحمر » (GFP) fluorescent protein cyan ؛ بروتين متألق سيان (YFP) yellow fluorescent protein البروتين المتألق الاصفر ve ¢ (HRP) horseradish peroxidase ؛ بيروكسيداز هورسراديش (CFP) fluorescent protein ؛ سيناز اوكتوبين (NOS) nopaline synthase سيناز نوفالين ¢ (Luc) luciferase لوسيفيراز و مشتقاته . تكون المعلمات القابلة لاختيار العديدة متاحة التي تمنح (OCS)octopine synthase « chloramphenicol كلورامفيتيكول ¢ bleomycin بلوميسين » ampicillin مقاومةإلى امبيسيلين
A
جنتاميسين gentamycin ¢ هيجروميسين hygromycin ¢ كاناميسين kanamycin ¢ لينكوميسين methotrexate us yi sire ¢ lincomycin ¢ فوسفينوثرسين phosphinothricin ؛ بروميسين puromycin و رباعي سيكلين tetracycline . تكون الطرق لكي تحدد تعديل جين المذكور مشهور بالمجال و تشمل و لكن غير محصورة بطرق قياس الفلورو fluorometric ( مثل المجال الطيفي المتألق fluorescence spectroscopy ؛ تصنيف الخلية المنشط المتألق Fluorescence (FACS) Activated Cell Sorting ؛ المجال المجهري المتألق fluorescence microscopy ( « و تحديد المقاومة المضادة الحيوية .antibiotic resistance determination ايضا يمكن ان تكتشف قطاعات الحمض النووي المستهدفة في التقديرات المعتمدة بصفة اساسية على الخلية . تجري التجارب لكي تكتشف 30724147 المضادة لتحسيس SONIA في HepG2 ٠ ؛ الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت و ايضا في الخصيات البشرية human Testis .إلى HepG2 بالاضافةإلى الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ؛ و تنمو الخلايا و تستخلص RNA من الخصي البشرية و RNA المعزول متعدد أ يشتري و يستخدم . تسمي هذه التجربة RACE ) التضخيم السريعإلى نهايات cDNA ( و البادئات الخاصة لنسخة RNA 30724147 تستخدم . 0 منتج PCR المتشابه جدا في RNA معزول متعدد أ من HepG2 و RNA معزول متعدد أ نت الخلايا الليفية البشرية الاولية Primary human fibroblasts تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت تم اكتشافها و لكن لم يكتشف هذا المنتج في RNA المعزولة متعددة أ من الخصي البشرية . علاوة على ذلك ؛ بانه منتج POR لم يكتشف ( او بكميات ALE جدا ) في RNA الكلي من HepG2 WA و RNA الكلي من الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل © التغير المصاحب لاعراض درافيت . تقترح النتائج بانه مضاد التحسس الطبيعيإلى 801118 المسمي 30724147 يوجد في خلايا HepG2 و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل تعمل التغير المصاحب لاعراض درافيت و لكن ليس في الخصي البشرية . يمكن ان يقدر بروتين 50118 و التعبير عن mRNA باستخدام الطرق المعروفة بالنسبةإلى اولئك الماهرون بالمجال و الموصوفة هنا ايضا . على سبيل المثال » يمكن ان تستخدم تقديرات
AY
المناعة مثل الاليزا لكي تقيس مستويات البروتين . تكون معدات تقديرلازا 50778 متاحة تجاريا . ) MN ¢ Minneapolis مينابوليس ( R&D مثلما من انظمة ( او البروتين ) في العينة mRNA على سبيل المثال Jie ( 50148 في التمثيلات » يقدر التعبير مثل الخلايا او الانسجة في الجسم او المعمل ) المعالج باستخدام اوليجونيكلوتيد المضاد لتحمس عينة المقارنة . على سبيل المثال ؛ يمكن ان ASCNA طبقاإلى الاختراع بالمقارنة مع التعبير © يقارن التعبير عن البروتين او الحمض النووي باستخدام الطرق المعروفة بالنسبةإلى اولئك الماهرون بالمجال مع العينة المعالجة بشكل وهمي او الغير معالجة . بشكل متبادل ؛ يمكن ان ينجز المقارنة مع العينة المعالجة باوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس المقارن ( مثل ذلك ذو ؛ يمكن SAY) التسلسل المتبادل او المختلف ) اعتمادا على المعلومات المطلوبة . في التمثيل او الحمض النووي في العينة المعالجة SCNA ان يقارن الاختلاف في التعبير عن بروتين ٠ مقابل الغير معالجة مع الاختلاف في التعبير لحمض النووي المختلف ( شاملة اي معيار معتبر في العينة المعالجة مقابل (housekeeping gene مناسب بواسطة الباحث مثل جين المحفوظ . العينة الغير معالجة يمكن ان يعبر عن الاختلافات الملاحظة كما هو مطلوب مثلما في شكل نسبة او جزءٍ لاستخدام او البروتين في العينة المعالجة SCNA mRNA في المقارنة مع التحكم . في التمثيلات ؛ مستوي ١ طبقاإلى الاختراع الحالي تزيد او antisense oligonucleotide مع اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس طية او اكثر نسبةإلى العينة الغير معالجة او - ٠١ طيةإلى حوالي - ٠,76 تنخفض بحوالي العينة المعالجة مع الحمض النووي المتحكم به . في التمثيلات ؛ يزيد او ينخفض مستوي طية على الاقل - ١,7 طية على الاقل ؛ حوالي - ١,705 او البروتين بحوالي SCNA mRNA طية على - ١,1 طية على الاقل ؛ حوالي - ١,8 ؛ حوالي 1,4 - طية على الاقل ؛ حوالي ٠ طية على - ١ طية على الاقل ؛ حوالي - VA طية على الاقل ؛ حوالي - ١,١7 الاقل ؛ حوالي الاقل ؛ حوالي 7,5- طية على الاقل ؛ حوالي “* - طية على الاقل ؛ حوالي 7,0 - طية على الاقل ؛ حوالي ؛ - طية على الاقل ؛ حوالي £0 - طية على الاقل ؛ حوالي © - طية على الاقل ¢ حوالي 0,0 - طية على الاقل ؛ حوالي + - طية على الاقل ؛ حوالي 1,8 - طية على
AA
طية على - A طية على الاقل ؛ حوالي - V0 طية على الاقل ؛ حوالي - ١ الاقل ؛ حوالي طية على الاقل ؛ حوالي 4 - طية على الاقل ؛ حوالي 9,8 - طية على - Ao الاقل ؛ حوالي . طية على الاقل او اكثر - ٠١ الاقل ؛ او حوالي و العلاجات Diagnostics ؛ التشخيصات Research Reagents المعدات ؛ كواشف البحث
Therapeutics ~~ © يمكن ان تستخدم مركبات الاختراع الحالي لتشخيصات ؛ العلاجات و الوقاية و مثل الكواشف البحثية و مكونات المعدات . علاوة على ذلك ؛ غالبا تستخدم اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس التي تكون قادرة على تثبيط التعبير عن الجين مع التخصص الرائع بواسطة اولئك ذو المهارة العادية لكي تستنتج وظيفة الجينات الخاصة او تميز ما بين وظيفتين لاعضاء المتنوعة . biological pathway لمسار الحيوي ٠ للاستخدام في المعدات و التشخيصات و في الانظمة الحيوية المتنوعة و مركبات الاختراع الحالي اما فقط او في مزيج مع المركبات الاخري او العلاجات تكون مفيدة كادوات في التحاليل الاختلافية و / او المزائجية لكي تشرح نماذج التعبير لجزءٍ او المكون بالكامل لجينات المعبر . tissues و الانسجة cells WAN عنها ضمن كما هو مستخدم هنا ؛ يعرف مصطلح النظام الحيوي او النظام كاي كائن حي ؛ خلية ؛ مزرعة No او النسيج الذي يعبر عنه او يجعل مؤهل لكي يعبر عن المنتجات جينات cell culture خلوية تشمل هذه و . (SCNA) قناة الصوديوم » البوابات ذات الجهد الكهربائي ¢ الوحدة الثانوية الفا الخلايا ؛ ¢ transgenic animals لكن غير محصورة بذلك بالبشر ¢ الحيوانات المتحولة وراقيا الزراعات xenografts ؛ الانسجة ؛ التطعيمات المتغايرة cell cultures المزارع الخلوية . و مزائج منها transplants ٠ كما بهذا المثال الغير محصور ؛ تقارن نماذج التعبير ضمن الخلايا او الانسجة المعالجة مع واحد او اكثر من المركبات المضاد لتحسس بخلايا المتحكم بها او الانسجة الغير معالجة مع المركبات المضادة لتحسس و النماذج المنتجة تتحلل لمستويات مختلفة لتعبير عن الجين كما الارتباط بالمرض ؛ ارسال اشارة المسار ؛ تحديد المكان JU انها تحتفظ به ¢ على سبيل
Ad مستوي التعبير ؛ الحجم و التركيب او وظيفة الجينات المفحوصة ¢ cellular localization الخلوي يمكن ان تنجز هذه التحاليل على الخلايا المحفزة او الغير محفزة في وجود او غياب المركبات ٠ الاخري التي تؤثر على نماذج التعبير. ¢ او الصفوف الدقيقة DNA تشمل امثلة طرق التحليل للتعبير الجيني المعروفة بالمجال صفوف restriction تضخيم انزيم المحصور ( READS التحليل المتسلسل لتعبير الجيني ) ؛ ( SAGE © تحليل التعبير الجيني ( TOGA المهضوم ) ¢ و cDNAs الخاص ب enzyme amplification ؛ و تسلسل proteomics تحليل البروتينات ale و protein arrays الكلي ) ¢ صفوف البروتين
RNA ؛ و بصمة الاصبع (EST) expressed sequence fag علامة التسلسل المعبر عنها subtractive ؛ و المستعمرات المطروحة (SuRF) subtractive RNA fingerprintingda g yhel) التهجين الوراثي النسبي 5¢ (DD) differential display ~iaY) و العرض ¢ cloning ٠ المتألق في نفس موضع التهجين ( FISH تقنيات ¢ comparative genomic hybridization ض mass spectrometry LSI و طرق المقياس الطيفي ) fluorescent in situ hybridization . methods تكون مركبات الاختراع مفيدة لبحث و التشخيصات ¢ بسبب ان هذه المركبات تهجن بالاحماض (SONA) النووية المشفرة قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا ٠ على سبيل المثال ؛ تكون اوليجونيكلوتيدات التي تهجن مع هذه الكفاءة و تحت هذه الظروف كما عن بادئات مؤثرة او المسابر Ble 35150 SONA هو معلن هنا لكي تكون عبارة عن معدلات تحت ظروف تأييد تضخيم او اكتشاف الجين ؛ على التوالي . تكون هذه البادئات او المسابر مفيدة في الطرق المتطلبة لاكتشاف الخاص لجزيئيات الحمض النووي المشفر 80148 و في تضخيم جزيئيات الحمض النووي سابق الذكر لاكتشاف او لاستخدام في الدراسات الاخري TY الخصوص البادئات dag تهجين اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ على . SCNAG الخاصة يمكن ان يكتشف عن طريق SCNA و المسابر طبقاإلى الاختراع مع الحمض النووي المشفرالى الوسائل المعروفة بالمجال . قد تشمل هذه الوسائل اقتران الانزيم بالاوليجونيكلوتيد ؛ و التعلدم a. بموجات المشعة لاوليجونيكلوتيد او اي وسائل اكتشاف مناسبة اخري . ايضا قد تحضر المعدات . في العينة SCNA باستخدام وسائل الاكشتاف هذه لاكتشاف مستوي ايضا تستخدم التخصص و الحساسية لمضاد التحسس بواسطة اولئك الماهرون بالمجال
Antisense compounds لاستخدامات العلاجية . تم استعمال المركبات المضادة لتحسس حالات مرضية في الحيوانات ؛ شاملة البشر . تم تناول عقاقير dallas كجزيئيات علاجية في © بسلامة و فعالية بالنسبةإلى Antisense oligonucleotide drugs اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس هكذا و بالتالي انه ينشاء بانه يميكن a البشر و التجارب الطبية العديدة تكون مستمرة بشكل ان تكون المركبات المضادة لتحسس عبارة عن معدلات علاجية مفيدة التي يمكن ان تركب لكي تكون مفيدة في مدي المعالجة لمعالجة الخلايا ؛ الانسجة و الحيوانات ؛ على وجه التحديد البشر . ١ لعمليات العلاجية ؛ يعالج الحيوان و من الافضل البشر المتوقعة ذات المرض او الاضطراب تعالج بتناول المركبات SONA تاديتولكين الذي يمكن معالجته بتعديل التعبير عن متعدد المضادة لتحسس وفقاإلى الاختراع الحالي . على سبيل المثال في هذا التمثيل الغير محصور ؛ تتضمن طرق خطوة تناول الحيوانات المحتاجة لمعالجة ؛ و المقدار المؤثر علاجيا من معدل او تعدل SONA طبقاإلى الاختراع الحالي بشكل مؤثر نشاط SONA تعدل معدلات . SCNA ٠ في هذا التمثيل ؛ يثبط نشاط او التعبير عن ميثيونين سلفوكسيد . SCNA التعبير عن بروتين بالمقارنة بالتحكم . من الافضل ان يثبط نشاط او التعبير 7 ٠١ ردكتيز أ في الحيوانات بحوالي بالمقارنة بالمتحكم بها . من الافضل ؛ يثبط النشاط 7 ٠١ في الحيوانات بحوالي SCNA عن او اكثر . هكذا و بالتالي ؛ تعدل المركبات 7 © ٠ في الحيوانات بواسطة SCNA او التعبير عن الاوليجوميرية التعبير عن قناة الصوديوم » البوابات ذات الجهد الكهربائي » الوحدة الثانوية الفا ٠ / 7١ edn على 7 75 oo على الاقل 7 5٠0 » على الاقل 7 ٠١ بواسطة (SCNA) mRNA على الاقل ؛ AV 6 على الاقل » 0 7 على الاقل / 5٠0 6 على الاقل ؛ 46 7 على الاقل على الاقل ؛ 85 7 على الاقل ؛ 0 2 على الاقل ؛ 55 7 على 7 880 IBY) على 7 Ve . بالمقارنة بالتحكم 7 ٠٠١ he على الاقل + 99 7 على الاقل TAA الاقل ؛
في هذا التمثيل ؛ يزيد النشاط او التعبير عن قناة الصوديوم Sodium channel » البوابات ذات الجهد الكهربائي » الوحدة الثانوية الفا (SCNA) و / او في الحيوانات بحوالي ٠١ 7 بالمقارنة بالتحكم . من الافضل ؛ يزيد نشاط او التعبير عن 50118 في الحيوانات بحوالي 7٠0 7 . من الافضل كثيرا ؛ يزيد نشاط او التعبير عن SCNA في الحيوانات بحوالي on 7 او اكثر . هكذا 0 و بالتالي تعدل المركبات الاوليجوميرية تعبير SCNA mRNA بواسطة ٠١ أ على Coda بواسطة 0٠ 7 على الاقل ؛ بواسطة Yo 7 على الاقل ؛ بواسطة Fe 7 على الاقل ؛ بواسطة 4 7 على الاقل ؛ بواسطة 5٠ 7# على الاقل ؛ بواسطة Te 7 على الاقل ؛ بواسطة 7١ 7 على الاقل ؛ بواسطة VO 7# على الاقل ؛ بواسطة 80 7 على الاقل « بواسطة TAS على الاقل ؛ بواسطة 960 7# على الاقل ؛ بواسطة 740 على الاقل ؛ بواسطة 98 7 على الاقل ؛ ٠ بواسطة 94 7 على الاقل ؛ او ٠٠١ 72 بالمقارنة بالتحكم . على سبيل المثال ؛ قد يقاس انخفاض التعبير عن قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي »؛ الوحدة الثانوية الفا . (SCNA) في المصل serum ؛ الدم blood و نسيج الدهن الحيواني adipose tissue ¢ الكبد :© او اي مائع جسمي Ha) body fluid ؛ النسيج او العضو الحيواني . من الافضل ؛ تحتوي الخلايا الموجودة ضمن الموائع سابقة الذكر ؛ الانسجة او ٠ الاعضاء على ان تتحلل على جزيء الحمض النووي المشفر لبيبتيدات SCNA و / او البروتين SCNA نفسه . يمكن ان تستخدم المركبات طبقاإلى الاختراع في التركيبات الدوائية باضافة المقدار الفعال من المركبإلى المخفف او الحامل المقبول دوائيا المناسب . ايضا قد يكون استخدام المركبات و الطرق طبقاإلى الاختراع مفيدة بشكل وقائي .
Conjugates المواد المقترنة ٠ يتضمن التعديل الاخر لاوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع الارتباط الكيميائي بالاوليجونيكلوتيد من الجزيئيات او المواد المقترنة التي تحسن النشاط ؛ و التوزيع الخلوي او HAS) واحد او الامتصاص الخلوي لاوليجونيكلوتيد . يمكن ان تشمل هذه الجزيئيات او المواد المقترنة مجموعات Jie مجموعات المادة المقترتّة المرتبطة بشكل تساهمي بالمجموعات الفعالة
الهيدروكسيل hydroxyl groups الاولية او الثانوية . تشمل مجموعات المادة المقترنة طبقاإلى الاختراع المواد المقتحمة intercalators ¢ الجزيئيات المذكورة ؛ متعدد الامينات polyamines « متعدد الاميدات polyamides ؛ متعدد ايثيلين جليكول polyethylene glycols ¢ متعدد ايتيرات polyethers ¢ مجموعات التي تحسن الخصائص الديناميكية الدوائية لاوليجوميرات و المجموعات ٠ التي تحسن الخصائص الحركية الدوائية لاوليجوميرات . تشمل مجموعات المادة المقترنة النموذجية الكوليسترولات cholesterols » الليبيدات lipids ¢ فوسفوليبيدات phospholipids « بيوتين biotin ¢ فينازين phenazine ؛ فولات folate « فينانتريدين phenanthridine » انثراكونين anthraquinone ؛ اكريدين acridine ¢ فلورسينات fluoresceins »+ رودامينات rhodamines « كومارينات coumarins و الاصباغ . المجموعات التي تحسن الخصائص الديناميكية الدوائية ٠ في سياق الاختراع الحالي تشمل المجموعات التي تحسن الامتصاص و تحسن المقاومة لتحلل و / او تهجين التسلسل الخاص القوي مع الحمض النووي المستهدف . المجموعات التي تحنسن الخصائص الحركية الدوائية في سياق الاختراع الحالي تشمل المجموعات التي تحسن الامتصاص ؛ التوزيع » العملية الايضية او افراز مركبات الاختراع الحالي . تعلن مجموعات . المادة المقترنة التمثيلية في تطبيق براءة الاختراع الدولية PCT / براءة الاختراع الامريكية رقم ّ ١٠ 4143/47 المقدم في YY اكتوبر ١997 و براءة الاختراع الامريكية رقم TYAVAT التي تم دمجها هنا بالمرجع . تشمل جزيئيات المادة المقترنة و لكن غير محصورة بذلك جزيئيات الليبيد Jie lipid moieties جزيء الكوليسترول cholesterol moiety ¢ حمض كوليك cholic acid ؛ ثيو ايثير thioether مثل هكسيل — © — ثلاثي تيلثيول hexyl-5- tritylthiol ؛ و ثيوكوليسترول thiocholesterol » السلسلة الاليفاتية aliphatic chain مثل دوديكانديول dodecandiol او المواد ٠ المتبقية لانديسيل undecyl residues ؛ فوسفوليبيد Jie phospholipid ثنائي هكساديسيل - راك - جليسرول di-hexadecyl-rac-glycerol او ثلاشي ايثيل امونيوم Yo) - ثنائي - 0 - هكسا ديسيل - راك — جليسرو - ؟ - H - فوسفونات triethylammonium 1,2-di-O-hexadecyl-rac- glycero-3-Hphosphonate « متعدد الامين polyamine او Ab uli متعدد ايثيلين جليكول polyethylene glycol chain او حمض اسيتيك ادامانتان Adamantane acetic acid « جزيء
بالميتيل palmityl moiety او اوكتاديسيل امين octadecylamine او جزيء هكسيل sisal - كربونيل - اوكسي كوليسترول hexylamino-carbonyl-oxycholesterol moiety . ايضا قد تقترن اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع بالمواد الاساسية العقاقيرية dda Sal) على سبيل المثال ؛ اسبيرين aspirin » وارفارين warfarin ؛ فينيل بيوتازون phenylbutazone » ابوبروفين ibuprofen © )+ سبروفين suprofen ¢ فينبوفين fenbufen ¢ كيتوبروفين ketoprofen « )8( - )+( -
برانوبروفين pranoprofen ؛ كابروفين carprofen ¢ دانسيل ساركوسين dansylsarcosine ¢ حمض 7+ ¥ ¢ © - ثلاثي ايودو بنزويك 2,3,5-triiodobenzoic acid ¢ حمض فلوفيناميك flufenamic acid ¢ حمض فولينيك folinic acid ؛ بنزوتياداي زيد benzothiadiazide ؛ كلوروتيازيد chlorothiazide » ثنائي ازبين diazepine ¢ اندو ميثين indomethicin ¢ باربي طارطرات ad ؛ المادة المضادة sulfa drug ؛ عقار سلفا cephalosporin سيفالوسبورين ¢ barbiturate ٠ . antibiotic و المضاد الحيوي antibacterial المضاد البكتيري ¢ antidiabetic السكر براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير هذه المواد المقترنة بالاوليجونيكلوتيدات تشمل و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام 8751/49 تلفق االاالأاعف ( 000YOYA 1106م مح ماقم فم . الامق دمب
¢ OVYYAVE0 ¢ OYYAALY اناك ام ( 009Y0AE صفقص/١ ليقف Yo لطم EE تم ALE OOVAVIA ( 00YYEYA ( EAT Y قف EW VY ¢c EAYOYTY ¢ SAY E29) ¢ EVYAAYYY ¢ £VIYYVA لانت Yo 32 هلام cOYYEIYT c 0 IYAIY م AYAY. ¢ £90AIY ¢ £34 E0AY حأ c OYOAO ١ )مام 14 ¢ OY£0 YY كادف اتح كناف انلكف
٠ الافكتكامف نما ااام OFAYAVY مك انم للضم الالنكأ؟ مف 1م كتعامعم مذملقتق انعم أاالتحككدفم فللا نمم 000Y 007 ¢ ٠ لاحم 1 ل ىلاعم لل معدم 0OAVYYV) « ا لأمكممف تح لأاكعمف 47 14347 دمر لفلكاغت. الصيغ
ايضا قد تمزج المركبات طبقاإلى الاختراع + تغلف ¢ تقترن او ترتبط بطريقة اخري مع الجزيئيات الاخري » التراكيب الجزيئية و مخاليط المركبات كما هو مذكور على سبيل المثال الاجسام الدهنية liposomes ؛ الجزيثئيات المستهدفة لمستقبل receptor-targeted molecules ¢ التركيبات الفموية oral ¢ الشرجية crectal الموضعية او الاخري لمساعدة في امتصاص ء توزيع و / او ٠ الامتصاص . براءات الاختراع الامريكية التمثيلية التي تدرس تحضير هذه التركيبات المساعدة بالامتصاص ؛ التوزيع و / او الامتصاص تشمل و لكن غير محصورة بذلك براءات الاختراع الامريكية ارقام AAY) )0 ¢ لملفلق قاف VT 1 )06( قم م c 00YIYAY 56 ما YY. ( 00EVAYY امم فلالانئكمه ناتف Cc SOY EARA ندم التكضنمف OYFOTTIFY ¢ OYTEYYY ¢ OYYVIVe ¢ OYIYALE ¢ 4ص تلقف ناكف مخ ف 0£TAA0E ( محا ددعف VOY ( 0OYEYO] ( 0OYVOTA اف .كت مقف 50090V07 500A. 0Y0 كل منها الذي يدمج هنا بالمرجع . بالرغم من هذا ؛ تحتاج اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لكي تتناول في سياق ناقل الجرائيم لكي تعدل التعبير المستهدف و / او الوظيفة ؛ و تمثيلات الاختراع تختص بمنشاءت ناقل ve الجراثيم التعبيري لتعبير عن اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس متضمنة المحفزات ؛ تسلسلات جين المحفز المهجن hybrid promoter gene و تمتلك نشاط محفز اساسي قوي او نشاط المحفز الذي يمكن ان يحث في الحالة المطلوبة . في التمثيل » تتضمن ممارسة الاختراع تناول واحد على الاقل من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس سابقة الذكر مع نظام توزيع الحمض النووي nucleic acid delivery system المناسب . ٠ في هذا التمثيل ¢ يشمل النظام ناقل الجراثيم الغير فيروسي non-viral vector المرتبط بشكل عملي بمتعدد نيكلوتيد . تشمل امثلة نواقل الجراثيم الغير فيروسية nonviral vectors هذه اوليجونيكلوتيد فقط ( مثل اي واحد او اكثر من ارقام التعريف المتسلسلة : 349 - 54 ) او في مزيج مع البروتين المناسب ؛ متعدد السكرايد polysaccharide او صيغة الليبيد .
بشكل اضافي تشمل انظمة توزيع الحمض النووي المناسب ناقل الجراثيم الفيروسي viral vector ؛ و بشكل نموذجي التسلسل من واحد على الاقل من فيروس الغدة adenovirus ؛ فيروس المصاحب لفيروس الغدة (AAV) adenovirus-associated virus ؛ فيروس الغدة المعتمد على المساعد ¢ فيروس الخلفي retrovirus او فيروس ملزنة الحم hemagglutinatin virus لمعقد الجسم ٠ الدهتيإلاباني (HVJ) Japan-liposome . من الافضل ؛ يتضمن ناقل الجراثيم الفيروسي محفز اولي حقيقي النواة eukaryotic promoter قوي مرتبط بشكل عملي بمتعدد نيكلوتيد متل محفز فيروس حمي مضخمة لخاايا (CMV) cytomegalovirus . تشمل نواقل الجراثيم المفضلة بشكل اضافي نواقل الجراثيم الفيروسية viral vectors ¢ بروتينات الدمج fusion proteins المواد المقترنة الكيميائية . تشمل نواقل الجراثيم الفيروسية الخلفية Retroviral 701018 | ٠ فيروسات سرطان الدم بفئران مولوني Moloney murine leukemia viruses و فيروسات المعتمدة بصفة اساسية على HIV . يتضمن ناقل الجراثيم الفيروسي المعتمد بصفة اساسية على HIV المفضل هذا ناقلين جراثيم على الاقل حيث تكون جينات gag و 001 من العامل ssl 17 جين env يكون من الفيروس الاخر . يفضل نواقل الجراثيم الفيروسية DNA . تشمل نواقل الجراثيم هذه نواقل الجراثيم بوكس Jie pox vectors اورثوبوكس orthopox ٠ أو افيبوكس avipox ؛ نواقل الجراثيم لفيروس هربس herpesvirus vectors مثل ناقل جراثيم فيروس ١ البسيط (HSV) herpes simplex 1 virus (sped ؛ نواقل الجراثيم فيروس الغدة Adenovirus Vectors و نواقل الجراثيم الفيروس المصاحب لغدة Adeno-associated Virus Vectors . تتضمن المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع اي املاح مقبولة دوائيا ؛ استرات او Ye املاحه مثل الاسترات esters او اي مركب اخر الذي عند التتناول لحيوان شاملة البشر تكون قادرة على تزويد ( بشكل مباشر او غير مباشر ) لمادة الايضية النشطة حيويا biologically active metabolite او المادة المتبقية منها . يشير مصطلح الاملاح المقبولة دوائياإلى الاملاح المقبولة فسيولوجيا و دوائيا لمركبات الاختراع اي الاملاح التي تحتفظ بالنشاط الحيوي المطلوب لمركب الاصلي و لا تمنح التأثيرات السامة
الغير مطلوبة . لاوليجونيكلوتيدات ؛ ايضا توصف الامثلة المفضلة لاملاح المقبولة دوائيا و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم 1749870 ؛ و التي تدمج هنا بالمرجع . ايضا يشمل الاختراع الحالي التركيبات و الصيغ الدوائية التي تشمل المركبات المضادة لتحسس طبقاإلى الاختراع . قد تتناول التركيبات الدوائية طبقاإلى الاختراع الحالي في عدد من الطرق © معتمدة سواء يطلب المعالجة الموضعية او الجهازية و عند منطقة المعالجة . قد يكون التناول موضعي ( شاملة البصريات ophthalmic و الاغشية المخاطية mucous membranes شاملة asl المهبلي vaginal و الشرجي rectal ) » و الرثوي pulmonary مثلما بالاستتشاق inhalation او نفخ المساحيق او البخاخات aerosols شاملة اداة رذانية nebulizer ¢ داخل القصبة الهوائية intratracheal ¢ داخل الانف intranasal ¢ الجلد epidermal ؛ عبر البشرة transdermal ٠ ( ¢ الفموي او الحقن parenteral . يشمل التناول بالحقن الحقن بين الوريد intravenous » بين الشرايين intraarterial » تحت الجلد subcutaneous ¢ بين صفاقي intraperitoneal » او بين عضلي intramuscular او الصب او داخل المخ Jie intracranial التناول داخل الغلاف القرابي intrathecal ¢ او داخل البطين intraventricular . لمعالجة الانسجة في نظام عصبي مركزي ؛ يمكن ان ينجز التناول بالحقن او الصب infusion Ve في المائع الشوكي cerebrospinal fluid . يوصف تناول RNA مضاد التحسس في مائع الشوكي مثلما في براءة الاختراع الامريكية رقم 7008 / 11997/7< ¢ و طرق تبطيء تقدم مرض ALS العائلي المدمجة هنا بالمرجع بالكامل . عند يقصد بانه يتناول اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس طبقاإلى الاختراع الحالي لخلايا في النظام العصبي المركزي ؛ و يمكن ان يكون التناول مع واحد او اكثر من العوامل القادرة على تحفيز Ye الاختراق اوليجونيكلوتيد المضاد لتحسس موضوع البحث عبر حاجز المخ و الدم blood-brain barrier . يمكن ان ينجز الحقن مثلما في القشرة المخية الانفية الداخلية entorhinal cortex قرن امون hippocampus . يوصف توزيع لعوامل العصبية بتناول ناقل جراثيم لفيروس الغدة بالخلايا العصبية motor neuronsisS al) في النسيج العضلي muscle tissue في براءة الاختراع الامريكية رقم 1777671 ؛ نقل جين المتوسط لناقل جراثيم الفيروسي الغديإلى الخلايا العصبية ay و المدمجة هنا بالمرجع . توزيع نواقل الجراثيم ¢ medullary motor neurons الحركية النخاعية ¢ thalamus المهاد ¢ striatum مثل على سبيل المثال المخطط gall مباشرالى JSS vectors و المعروفة بالمجال و substantia nigra المادة الرمادية في المخ ¢ hippocampus قرن امون الموصوفة على سبيل المثال في براءة الاختراع الامريكية رقم 1761577 ؛ نواقل الجرائيم الجينات الغريبةإلى خلايا نظام عصبي مركزي على وجه الخصوص في Jad الفيروسية الغدية ٠ المخ و المدمجة هنا بالمرجع . يمكن ان يكون التناول سريع بالحقن و ينجز خلال فترة زمنية . كسكب بطيء او تناول الصيغ بطيئة الانطلاق يمكن ان ترتبط اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس موضوع البحث او تقترن مع العوامل Lind التي تزود الخصائص الدوائية او الديناميكية الدوائية المطلوبة . على سبيل المثال ؛ اوليجونيكلوتيد مضاد التحسس يمكن ان يقترن باي مادة اساسية معروفة بالمجال لكي تحفز ٠ transferrin الجسم المضاد لمستقبل ترانسفيرين Jie الاختراق او التقل عبر حاجز الدم و المخ و المتناول بالحقن بين وريدي . يمكن ان يرتبط المركب المضاد لتحسس مع ناقل ¢ receptor جراثيم الفيروسي على سبيل المثال التي تجعل مركب المضاد لتحسس مؤثر بدرجة اكثر و / او تزيد نقل المركب المضاد لتحسس عبر حاجز الدم و المخ . ايضا يمكن ان تنجز تدمير حاجز و لكن غير Alls بواسطة دمج السكريات Osmotic blood brain barrier المخ الدموي الاسموزي ٠ galactose جلاكتوز (+) © » xylitol زيليتول « meso erythritol محصورة بذلك ميسو اريتريتول myo- ميو - انوسيتول ¢ dulcitol ؛ دولسيتول xylose (+)زيلوس © » lactose لاكتوز (+) © ٠ ؛ glucose جلوكوز (+) © » mannitol مانيتول (=) © « fructose فركتوز )-( L « inositol مالتوز (+) D « cellobiose سيلوبيوز » arabinose ارابينوز )-( D » arabinose ارابينوز (7) © melibiose ميليبيوس (+) © ¢ thamnose رامنوز (+) L » raffinose رافينوز (+) D » maltose ٠
D « ارابيتول )-( L « arabitol ارابيتول (+) D » adonitol ادونيتول » ribose ريبوس (-)D« ليكوس او احماض )+( L ؛ lyxose فوكوس ؛ © )=( ليكوس )-( L « fucose فوكوس (+) ¢ lysine ؛ ليسين glutamine شاملة و لكن غير محصورة بذلك جلوتامين amino acids الامينو cysteine ؛ سيستين aspartic acid حمض اسبارتيك » asparagine اسباراجين ¢ arginine ارجنين
؛ حمض جلوتاميك glutamic acid ¢ جليسين glycine ¢ هيستيدين histidine ¢ لوسين leucine ¢ ميثيونين methionine ؛ فينيل الانين phenylalanine ؛ برولين proline ؛ سيرين serine ؛ ثرونين threonine ؛ تيروسين tyrosine » فالين valine و تورين taurine . توصف طرق و مواد تحسين اختراق حاجز المخ و الدم مثل على سبيل المثال في براءة الاختراع الامريكية رقم EAT EY ( ٠ طريقة توزيع المادة الوراثية عبر حاجز الدم و المخ ) 6 1794570 ؛ مادة المرور من خلال حاجز الدم و المخ و 1477584 ؛ ( انظمة التوزيع بالحقن ) ؛ جميعها مدمجة هنا بالمرجع بالكامل . قد تمزج المركبات المضادة لتحسس موضوع البحث ؛ تغلف » تقترن او ترتبط بطريقة اخري مع الجزيئيات الاخري » التراكيب الجزيئية او مخاليط من المركبات ؛ على سبيل المثال الاجساء ٠ الدهنية ؛ الجزيئيات مستهدفة المستقبل ¢ الصيغ الفموية ؛ الشرجية ؛ الموضعية او الاخري لمساعدة بالامتصاص ء التوزيع و / او الامتصاص . على سبيل المثال ¢ قد توجد الليبيدات الكاتيونية cationic lipids في الصيغة لكي تسهل امتصاص اوليجونيكلوتيد . يكون هذا التركيب المعروض لكي يسهل امتصاص عبارة عن LIPOFECTIN ( المتاح من GIBCO-BRL ؛ MD « Bethesda lau) ) . ٠ تعتقد اوليجونيكلوتيدات مع تعديل =F 0 ميثوكسي ايثيل 2-0-methoxyethyl واحد على الاقل لكي تكون مفيدة على وجه الخصوص لتناول الفموي . التركيبات و الصيغ الدوائية لتناول الموضعي قد تشمل رقع عبر الجلد transdermal patches ¢ المراهم ointments ؛ المستحضرات lotions ¢ الكريمات creams ؛ الهلامات gels » القطرة ؛ المواد التحميلية suppositories « الرذاذ 85 السوائل و المساحيق . قد تكون الحوامل الدوائية التقليدية ؛ و القواعد ASL ؛ المسحوق ٠ او الزيتية ¢ المواد المسخنة و ما شابه ضرورية او مطلوبة . الواقيات الجنسية المغلفة Coated condoms و القفازات و ما شابه قد تكون ايضا مفيدة . قد تحضر الصيغ الدوائية طبقاإلى الاختراع الحالي التي قد توجد بشكل ملاثم في شكل الجرعة الوحيدة طبقاإلى التقنيات التقليدية المشهورة بالصناعة الدوائية . تشمل هذه التقنيات خطوة ارتباط في مصاحبة المكونات النشطة مع الحوامل الدوائية او السواغات . عموما ؛ تحضر الصيغ
بالارتباط المنتظم او بشكل مطلق في مصاحبة المكونات النشطة مع الحوامل السائلة او الحوامل
الصلبة المقسمة بدقة او كلاهما و من ثم في حالة الضرورة تشكيل المنتج .
قد تصاغ جميع التركيبات طبقاإلى الاختراع الحالي في اي من اشكال الجرعة المحتملة الكثيرة
مثل و لكن غير محصورة بالاقراص ؛ الكبسولات ؛ الكبسولات الهلامية gel capsules و الشراب ٠ السائل ؛ الهلام الناعم ؛ المواد التحميلية و الحقن الشرجية Ling . enemas قد تصاغ التركيبات
طبقاإلى الاختراع الحالي كمعلقات في الوسط AL الغير مائي او المخلوط . ايضا قد تحتوي
المعلقات المائية على المواد الاساسية التي تزيد لزوجة المعلق شاملة على سبيل المثال صوديوم
كربوكسي ميثيل سيليلوز csodium ~~ carboxymethylcellulose سوربيتول sorbitol و / او
دكستران dextran . ايضا قد يحتوي المعلق على المثبتات .
٠ تشمل التركيبات الدوائية طبقاإلى الاختراع الحالي و لكن غير محصورة بذلك ؛ المحاليل ؛ المستحلبات ؛ المواد الرغوية و الصيغ المحتوية على الجسم الدهني liposome . قد تتضمن التركيبات الدوائية و الصيغ طبقاإلى الاختراع الحالي واحد او اكثر من محسنات الاختراق ؛ الحوامل ؛ السواغات او المكونات النشطة او الغير نشطة الاخري . بشكل نموذجي تكون المستحلبات عبارة عن انظمة متغايرة النشاءة لسائل واحد موزع في الشكل
١ الآخر لقطرات المتجاوزة عادة ٠,١ ميكروميتر في القطر . قد تحتوي المستحلبات على المكونات الاضافية بالاضافةإلى الاطوار الموزعة و العقار النشط الذي قد يوجد كمحلول اما في الطور المائي aqueous phase » الطور الزيتي oily phase او نفسه كطور منفصل . توجد الاستحلابات الدقيقة كتمثيل طبقاإلى الاختراع الحالي . تكون الاستحلابات و استخداماتها مشهورة بالمجال و توصف ايضا في براءة الاختراع الامريكية رقم 1771/56 .
Ys تشمل الصيغ طبقاإلى الاختراع الحالي صيغ الجسم الدهنية . كما هو مستخدم في الاختراع الحالي ؛ يعني مصطلح الجسم الدهني الحويصلة المكونة من الليبيدات الامفيفيليك amphiphilic 55 المرتبة في طبقة ثنائية spherical bilayerdys S _او الطبقات الثنائية . تكون الاجسام الدهنية عبارة عن حويصلات احادية الصفيحة او متعددة الصفيحة التي لها الغشاء المتكون من مادة محبة لدهون و المادة المدخلة المائية التي تحتوي على التركيب لكي يوزع . تكون الاجسام
Ve عبارة عن اجسام دهنية مشحونة بشكل موجب التي تعتقد Cationic liposomes الدهنية الكاتيونية المشحونة بشكل سالب لكي تكون المعقد المستقر . الاجسام الدهنية DNA تفاعلها مع جزيئيات بدلا DNA التي تكون حساسةإلى درجة الحموضة او مشحونة بشكل سلبي تعتقد لكي تحاصر من المعقد معه . تم استخدام كل من الاجسام الدهنية الكاتيونية و الغير كاتيونية لكي توزع . الخلايا DNA oo ايضا تشمل الاجسام الدهنية الاجسام الدهنية المستقرة بشكل مجسم ؛ و المصطلح كما هو مستخدم هنا يشيرالى الاجسام الدهنية متضمنة واحد او اكثر من الليبيدات المتخصصة . عند دمجها في الاجسام الدهنية ؛ تؤدي هذه الليبيدات المتخصصقإلى الاجسام الدهنية مع عمر التوزيع المحسن نسبقإلى الافتقارإلى الاجسام الدهنية مثل الليبيدات المتخصصة . تكون امثلة
٠ الاجسام الدهنية المستقرة بشكل تجسيمي عبارة عن تلك التي فيها جزء من جزء الليبيد المكون" لحويصلة لجسم الدهني يتضمن واحد او اكثر من جليكوليبيدات 5 او مشتقاتها مع واحد او اكثر من البوليميرات المحبة Jie hydrophilic polymers lal جزيء جليكول متعدد ايثيلين ٠. (PEG) polyethylene glycol ايضا توصف الاجسام الدهنية و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم 17797856 .
٠ ايضا قد تشمل الصيغ الدوائية و التركيبات طبقاإلى الاختراع Jal خافضات التوتر السطحي surfactants . يكون استخدام خافضات التوتر السطحي في المنتجات العقاقرية ؛ الصيغ و الاستحلابات مشهور بالمجال . Lad يوصف خافضات التوتر السطحي و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم TYAVAT التي تدمج هنا بالمرجع . في هذا التمثيل ؛ يستعمل الاختراع الحالي محسنات الاختراق المتنوعة لكي تؤثر على التوزيع
Yo الفعال لاحماض النووية ؛ على dng الخصوص اوليجونيكلوتيدات . بالاضافةإلى مساعدة
| بانتشار العقاقير الغير محبة لدهون عبر الاغشية الخلوية cell membranes و محسنات الاختراق ايضا تحسن نفاذية العقاقير المحبة لدهون . قد تصنف محسنات الاختراق كما تنتميإلى واحد من خمسة فئات واسعة اي خافضات التوتر السطحي ¢ الاحماض الدهنية fatty acids ء املاح الصفراء bile salts ¢ عوامل مخلبية chelating agents و غير خافضات التوتر السطحي
١ ايضا تكون محسنات الاختراق و استخداماتها في . non-chelating nonsurfactants الغير مخلبية . براءة الاختراع الامريكية رقم 177977560 التي تدمج هنا بالمرجع سيدرك الشخص الماهر بالمجال بانه تصمم الصيغ بشكل روتيني طبقاإلى استخدامها المراد اي . طريقة التناول
0 تشمل الصيغ المفضلة لتناول الموضعي تلك التي Led تكون اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع في مزيج مع عامل التوزيع الموضعي مثل الليبيدات ؛ الاجسام الدهنية ؛ الاحماض الدهنية ؛ استرات الحمض الدهني fatty acid esters ¢ سترويدات steroids ¢ عوامل مخلبية و خافضات التوتر السطحي . تشمل الليبيدات المفضلة و الاجسام الدهنية المتعادلة ( مثل ثنائي اولويل - فوسفاتيديل DOPE dioleoyl-phosphatidyl ايقانول امين ethanolamine ؛ ثتائي ميريستول
٠ فوسفاتيديل كولين DMPC dimyristoylphosphatidyl choline ؛ ثنائي ستيرولي فوسفاتيديل كولين distearolyphosphatidyl choline ) ؛ و سلبي ( مثل ALE ميريستويل فوسفاتيديل جليسرول DMPG dimyristoylphosphatidyl glycerol ) و كاتيوني ( مثل AU اولويل رباعي ميثيل امينو بروبيل DOTAP dioleoyltetramethylaminopropyl ثنائي اوليل - فوسفاتيديل ايثانول DOTMA dioleoyl-phosphatidyl ethanolamine (jel ) .
1o لتناول الموضعي او JAY) قد تغلف اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع ضمن الاجسام الدهنية او قد تكون معقداتها ¢ على وجه الخصوص الاجسام الدهنية الكاتيونية . بشكل متبادل ؛ قد تكون اوليجونيكلوتيدات معقدة بالليبيدات على وجه الخصوص اليبيدات الكاتيونية . الاحماض الدهنية المفضلة و الاسترات » و الاملاح المقبولة دوائيا و استخداماتها توصف ايضا في براءة الاختراع الامريكية رقم 17/7815 .
©“ تشمل تركيبات و صيغ التناول الفموي المساحيق او الحبيبات ؛ الجزيئيات الدقيقة ؛ الجزيئيات بحجم النانو ؛ المعلقات او المحاليل في الماء او الوسط الغير مائي » الكبسولات ¢ الكبسولات الهلامية ؛ الاكياس » الاقراص او الاقراص الصغيرة . مواد متخنة ؛ عوامل النكهة ؛ المخففات ؛ المستحلبات ؛ مساعدات التوزيع او المواد الرابطة قد تكون مطلوبة . تكون الصيغ الفموية المفضلة عبارة عن تلك التي فيها تتناول اوليجونيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع في اقتران مع واحد
٠" او اكثر من محسنات الاختراق ؛ خافضات التوتر السطحي و المواد المخلبية . تشمل خافضات التوتر السطحي المفضلة الاحماض الدهنية و / او الاسترات او املاحها » و احماض المرارة علاط و او املاحها . ايضا توصف احماض المرارة المفضلة / الاملاح و الاحماض acids . الدهنية و استخداماتها في براءة الاختراع الامريكية رقم 1749/8758 و التي تدمج هنا بالمرجع عن مزائج من محسنات الاختراق على سبيل المثال الاحماض الدهنية Ble ايضا يكون المفضلة ٠ الاملاح في مزيج مع الاحماض المرارة / الاملاح . يكون المزيج المفضل على وجه / حمض كابريك © lauric acid لحمض لوريك sodium salt الخصوص عبارة عن ملح الصوديوم تشمل محسنات الاختراق الاخري متعدد اوكسي ايثيلين = 4 - لورايل . UDCA و capric acid اسيتيل ايثهر - ٠١ - و متعدد اوكسي ايثيلين » polyoxyethylene-O-lauryl ether ايثير قد توزع اوليجوتيكلوتيدات طبقاإلى الاختراع بشكل فموي ؛ . polyoxyethylene-20-cetyl ether ٠ او المعقدة لكي تكون sprayed dried particles في شكل حبيبي شاملة الجزيئيات المجففة الرذاذية الجزيئيات الدقيقة او بحجم النانو . ايضا توصف عوامل تعقيد اوليجونيكلوتيد و استخداماتها في . و التي تدمج هنا بالمرجع 17/747٠ براءة الاختراع الامريكية رقم قد تشمل تركيبات و صيغ التناول بالحقن ؛ داخل غلاف القراب او البطين محاليل مائية معقمة ؛ المخففات و buffers التي قد تحتوي ايضا على المحاليل المنظمة sterile aqueous solutions ٠ المواد المضافة المناسبة الاخري مثل و لكن غير محصورة بمحسنات الاختراق ؛ مركبات الحامل . و الحوامل المقبولة دوائيا الاخري او السواغات تزود التمثيلات المحددة لاختراع التركيبات الدوائية المحتوية على واحد او اكثر من المركبات الاوليجوميرية و واحد او اكثر من العوامل العلاجية الكيميائية الاخري التي تعمل بالالية الغير مضادة لتحسس . تشمل امثلة هذه العوامل العلاجية الكيميائية و لكن غير محصورة بذلك Yo مثل دانوربسين ¢ cancer chemotherapeutic drugs العقاقير العلاجية الكيميائية لسرطان داكتينوميسين 461100710 » دوكسوربسين daunomycin دانوميسين » daunorubicin ¢ esorubicin اسوربسين ¢ idarubicin ايداربسين ¢ epirubicin ابيروبيسين ¢ doxorubicin سيتوسين + Ifosfamide ايفوسفاميد ¢ mafosfamide مافوسفاميد ¢ bleomycin بلوميسين
Vor
ارابيتوسيد cytosine arabinoside ¢ ثتائي كلورو Jl - نيتروس يوري bischloroethyl- nitrosurea ¢ بسلفان busulfan ؛ ميتوميسين © © amitomycin اكتينوميسين actinomycin 00 ميتراميسين mithramycin ¢ بردنيسون prednisone » هيدروكسي بروجستون hydroxyprogesterone ¢ تستوسترون testosterone ¢ تأموكسيفين tamoxifen ¢ داكربازين
« hexamethylmelamine فمكساميثيل ميلامين ¢ procarbazine بروكربازين ¢ dacarbazine © امساكرين » mitoxantrone ميتوكسانترون » pentamethylmelamine ميلادمين Jilin نيتروس يوريا Jo—uSa سيكلو (J fie « chlorambucil كلورامبسيل » amsacrine
« melphalan; ¥lilie ¢ nitrogen mustards مسترادات نتروجيتية cmethyleyclohexylnitrosurea تيوجوانين - 1 » 6-mercaptopurine ميركابتوبيورين — 1 ¢ cyclophosphamide سيكلوفوسفاميد
٠ عسمتصصنعهنط-6»؛ سيتارابين cytarabine ؛ © - ازاسيتيدين azacytidine -5؛ هيدروكسي يوريا hydroxyurea ¢ دياوكسي كوفورميسين deoxycoformycin « ¢ - هيدروكسي بيروكسي سيكلو
5-fluorouracil Juul) فلورو — © 4-hydroxyperoxycyclo-phosphoramide فوسفور اميد —
| ( © - ل11) » و © — فلوروديوكسكي يوريدين FUR = ©) 5-fluorodeoxyuridine ( ¢ (MTX) methotrexatecslauS sive « كولشيسين colchicine ؛ تاكسول ctaxol فينكريستين vincristine ٠ ¢ فينبلاستين vinblastine ¢ أوتوبوسيد (VP — 16) etoposide ثلاثي ميتركسات trimetrexate ¢ ايرينوتيكان irinotecan ¢ توبوتيكان topotecan ¢ جيمسيتابين gemcitabine ¢ تينيبوسيد teniposide ¢ سيسبلاتين cisplatin ¢ و ثناكي Jia} ستيل بسترول diethylstilbestrol (DES) . عند استخدامه مع المركبات الاختراع ؛ قد تستخدم هذه العوامل العلاجية الكيميائية بشكل فردي ( مثل 0 - 217 و اوليجونيكلوتيد )؛ و بشكل لاحق ( مثل 0 - 710 و
7 اوليجونيكلوتيد لفترة زمنية ملحقة بواسطة MTX اوليجونيكيتيد ) او في مزيج مع واحد او اكثر من العوامل العلاجية الكيميائية هذه الاخري Jia) © - ©1417 , 717 و اوليجونيكلوتيد او ه -
FU و العلاج الاشعاعي radiotherapy و اوليجونيكلوتيد.) .العقاقير المضادة لالتهاب شاملة و
لكن غير محصورة بذلك عقاقير مضادة لالتهابأحَبق سترويدية nonsteroidal ~~ anti- inflammatory drugs و سترويدات القشرية fic icosteroids العقاقير المضادة Gilg ul شاملة
و لكن غير محصورة بذلك ريبيفيرين ribivirin ¢ فيدارابين vidarabine ¢ اسيكلوفير acyclovir ¢ و جانسيكلوفير ganciclovir قد تمزج ايضا في تركيبات الاختراع . ايضا تكون مزائج من المركبات المضادة لتحسس و العقاقير الغير مضادة لتحسس الاخري ضمن مجال الاختراع الحالي . قد يستخدم اثنين او اكثر من المركبات المدمجة سوية او بالتوالي .
٠ في التمثيل LAY ذو علاقة ؛ قد تحتوي تركيبات الاختراع على واحد او اكثر من المركبات المضادة لتحسس ؛ على وجه الخصوص اوليجونيكلوتيدات ؛ المستهدفة لحمض النووي الاول و واحد او اكثر من المركبات المضادة لتحسس الاضافية المستهدفة لمادة المستهدفة للحمض النووي الثاني . على سبيل المثال ؛ قد يكون الهدف الاول عبارة عن تسلسل مضاد تحسس خاص من قناة الصوديوم ؛ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCNA) و قد
٠ يكون الهدف الثاني عبارة عن منطقة من تسلسل نيكلوتيد اخر . بشكل متبادل ؛ قد تحتوي تركيبات الاختراع على اثنين او اكثر من المركبات المضادة لتحسس المستهدفة للمناطق مختلفة ض لنفس المادة المستهدفة للحمض النووي قناة الصوديوم ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SCNA) . توضح الامثلة العديدة من مركبات المضادة لتحسس هنا و قد تختار الاخري Led بين المركبات المناسبة المعروفة بالمجال . قد يستخدم اثنين او اكثر من المركبات
. المدمجة سوية او بالتسلسل ٠ : الجرعة تعتقد صيغة التركيبات العلاجية و تناولها اللاحق ( الجرعة ) لكي تكون ضمن مهارة اولئك الماهرون بالمجال . تكون الجرعة معتمدة على خطورة و استجابة حالة المرض لكي يعالج مع فترة المعالجة المتأخرة عدة ايامإلى عدة اشهر او حتي تؤثر المعالجة او ينجز نقص حالة
٠ المرض . يمكن ان تسحب جداول الجرعة المثالية من قياسات التراكم العقاقيري في جسم المريض . يمكن ان يحدد الاشخاص ذو المهارة العادية بالمجال بسهولة الجرعات المثالية ؛ اساليب الجرعة و معدلات التكرار .قد تتنوع الجرعة المثلي اعتمادا على الفعالية المناسبة لاوليجونيكلوتيدات الفردية ¢ و يمكن ان تقدر عموما معتمدة بصفة اساسية على 20508 الموجود لكي تكون مؤثرة في نماذج الحيوانات في المعمل و الجسم . عموما ؛ تكون الجرعة من ٠,١٠
Veo ملليجم / كجم من وزن الجسم ؛ و قد تعطي مرة واحدة او اكثر من مرة باليوم ٠٠١ - ميكروجرام سنة . يمكن ان يقدر الاشخاص ذو ٠١ - ؛ الاسبوع ؛ الشهر او السنة او حتي مرة كل ؟ المهارة العادية بالمجال بسهولة معدلات التكرار لجرعة معتمدة بصفة اساسية على فترات البقاء المقاسة و التركيزات العقار في موائع الجسم او الانسجة . بعد المعالجة الناجحة ؛ انه يكون من المطلوب لكي يكون لها مريض يمر بعلاج الصيانة لكي يمنع تكرار حالة المرض ؛ حيث يتناول ٠ ٠٠١ ميكروجرامإلى ١.0٠ في جرعات الصيانة متراوحة من oligonucleotide اوليجونيكلوتيد . سنة ٠١ مرة كل (Je ملليجم لكل كجم من وزن الجسم ؛ مرة او اكثر يوميا يلاوح على الاقل ؛ ١ في التمثيلات ؛ يعالج المريض مع الجرعة العقار التي تساوي حوالي حوالي ؛ على الاقل ؛ حوالي © على الاقل ؛ حوالي +7 على JY) على الاقل ؛ حوالي ؟ على على ٠١ sac على الاقل ؛ حوالي 4 على الاقل A على الاقل ؛ حوالي ١ الاقل ؛ حوالي Ve ٠١ على الاقل ؛ حوالي Yo على الاقل ؛ حوالي ٠١ على الاقل ؛ حوالي ١5 Hoa الاقل على الاقل ؛ حوالي go على الاقل ؛ حوالي 5٠0 على الاقل ؛ حوالي Vo Joa على الاقل على الاقل ؛ حوالي 80 على الاقل ؛ Ve على الاقل ؛ حوالي 6١ على الاقل » حوالي ٠ ملليجم / كجم على الاقل من وزن الجسم . توصف ٠٠١ حوالي 0 على الاقل او حوالي الجرعات المحقونة المحددة من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مثلما في براءة الاختراع ٠ المدمجة هنا بالمرجع PTPIB الامريكية رقم 157677884 " التعديل المضاد لتحسس لتعبير . بالكامل بينما تم وصف التمثيلات المتنوعة لاختراع الحالي سابقا » انه يجب ان يفهم بانه تم وجود عن طريق المثال فقط و غير محصورة . يمكن ان تنجز التغيرات المتنوعة لتمثيلات المعلئة وفقاإلى الكشف هنا بدون مغادرة خلاصة او مجال الاختراع . هكذا و بالتالي ؛ لا يجب ان يحصر سعة ٠٠ . و مجال الاختراع الحالي باي من التمثيلات الموصوفة سابقا تدمج جميع الوثائق المذكورة هنا بالمرجع . تدمج جميع المنشورات و وثائق براءة الاختراع المذكورة في هذا التطبيق بالمرجع لجميع الاغراض لنفس المدي كما تم الاشارة لكل تطبيق فردي او وثيقة براءة الاختراع بشكل فردي . بالذكر للمراجع المتنوعة في هذه الوثيقة ؛ لا يعترف ya مقدمي الطلب باي اشارةٍ خاصة في الطريقة السابقة لاختراعهم . توضح تمثيلات التركيبات . المبتكرة و الطرق في الامثلة التالية الامثلة الغير محصورة التالية بتوضيح التمثيلات المختارة لاختراع . انه سيقدر AB بعد ان تساعد بانه تنوعات في نسب و بدائل في العناصر للمكونات المعروضة ستظهر بالنسبةإلى اولئك © . الماهرون بالمجال و تكون ضمن مجال تمثيلات الاختراع الحالي
0 المثال رقم ١ : تصميم اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides الخاصة لجزيء الحمض النووي المضاد لتحسسإلى قناة الصوديوم nucleic acid molecule antisense « البوابات ذات الجهد الكهربائي ؛ الوحدة الثانوية الفا (SONA) و / او الخيط الحساس لمتعدد
. SCNA تيكلوتيد ٠ سابقا ؛ يشير مصطلح اوليجونيكلوتيد الخاص او المواد المستهدفة adhe هو Ls القادر على تكوين معقد مستقر مع جزء من - ١ لاوليجونيكلوتيدإلى اوليجونيكلوتيد ذو تسلسل لجين MRNA من نسخ sha الجين المستهدف او ؟ - القادر على تكوين متضاعف مستقر مع ” ©
المستهدف . يسهل اختيار اوليجونيكلوتيدات المناسبة باستخدام برامج الكمبيوتر ( مثل تصميم المضاد التحسس IDT ؛ محلل الاوليجو OligoAnalyzer 177 ) التي تعرف بشكل اوتوماتيكي في كل : تسلسلات ثانوية لتسلسل المذكور 4 - Yo نيكلوتيد التي ستكون تهجينات مع تسلسل متعدد نيكلوتيد المستهدف مع درجة حرارة الاذابة المطلوبة ( عادة 5٠ - 10 درجة مئوية ) و لن تكون الجزيئيات ثنائية الصيغة الجزيئية الذاتية او التراكيب الثانوية المعقدة الاخري . Yo ايضا يسهل اختيار اوليجونيكلوتيدات المناسبة باستخدام برامج الكمبيوتر التي تصطف بشكل ْ اوتوماتيكي تسلسلات الحمض النووي و تشيرالى مناطق التعريف او التشابه . تستخدم هذه البرامج لكي تقارن تسلسلات الحمض النووي المتحصل Lede على سبيل المثال بالبحث بقاعدة البيانات مثل البنك الجيني GenBank او بتسلسل منتجات PCR . تسمح مقارنة تسلسلات الحمض النووي من مدي الجينات و المناطق الجينية الداخلية intergenic regions لعامل الوراثي
Voy
المذكور باختيار تسلسلات الحمض النووي التي تعرض الدرجة المناسبة من التخصص لجين
محل الاهتمام . تسمح هذه الاجراءات باختيار اوليجونيكلوتيدات التي تبدي درجة عالية من
التكامل لتسلسلات الحمض النووي المستهدف و درجة منخفضة لتكامل تسلسلات الحمض
النووي الاخري في العامل الوراثي المذكور . سيدرك الشخص الماهر بالمجال aly يوجد حرية
. اختيار كبيرة في اختيار المناطق المناسبة لجينات لاستخدام في الاختراع الحالي oe
يكون المركب المضاد لتحسس قابل لتهجين بشكل متخصص عند الارتباط مركب الحمض
النووي المستهدف يتداخل مع الوظيفة العادية لحمض النووي المستهدف لكي تسبب تعديل وظيفة
و / او نشاط و توجد درجة كبيرة من التكامل لكي تتجنب الارتباط الغير متخصص لمركب
المضاد لتحسس بتسلسلات الحمض النووي الغير مستهدفة تحت الظروف التي فيها يطلب ٠ الارتبياط المتخصص اي تحت الظروف الفسيولوجية في حالة التقديرات في الجسم او المعالجة
العلاجية و تحت ظروف التي فيها تنجز التقديرات في حالة التقديرات في المعمل .
يمكن ان تحدد خصائص التهجين لاوليجونيكلوتيدات المطلوبة هنا بواسطة واحد او اكثر من
التقديرات داخل المعمل كما هو معروف بالمجال . على سبيل المثال ؛ يمكن الحصول على "
خصائص اوليجونيكلوتيدات المطلوبة هنا بتحديد قوة الارتباط ما بين مضاد التحسس الطبيعي ١ المستهدف و جزيئيات العقار المحتملة باستخدام تقدير منحني الاذابة .
يمكن ان يقدر قوة الارتباط ما بين مضاد التحسس الطبيعي المستهدف و جزيء العقار المحتمل
( الجزيء ) باستخدام اي من الطرق المنشاءة لقياس 558 التفاعلات الجزيئية الداخلية » على
سبيل المثال تقدير منحني الاذابة ٠ melting curve assay
يحدد تقدير منحني الاذابة درجة الحرارة التي عندها يحدث النسخ السريع من الخيط المزدوج Ys لتوافق احادي الخيط لمضاد التحسس الطبيعي / معقد الجزيء . تقبل درجة الحرارة هذه بشكل
واسع كقياس معتمد ile لقوة التفاعل ما بين جزأين .
يمكن ان ينجز تقدير منحني الاذابة باستخدام نسخة cDNA لجزيء RNA مضاد التحسس
الطبيعي الفعلى او نيكلوتيد DNA او RNA التحضيري المناظر بموضع الارتباط بالجزيء . تكون المعدات العديدة المحتوية على جميع الكواشف الضرورية لكي تنجز التقدير الحالي متاحة
YeA تشمل هذه المعدات المحلول . ( MeltDoctor Kit ¢ شركة ابليد بيوسيستمس المحدودة J)
Jie (dsDNA) مزدوج الخيط DNA المنظم المناسب المحتوي على واحد من اصباغ ارتباط dsDNA ؛ 5710 ؛ الخ ) . تكون خصائص اصباغ SYBR Green ٠؛ ABI HRM اصباغ بحيث انها تبعث غالبا عدم تألق في الشكل الحر ؛ و لكن تكون متألقة بدرجة عالية عند . dsDNA الارتباط مع © تخلط مع corresponding oligonucleotide او اوليجونيكلوتيد المناظر cDNA لكي تنجز تقدير الجزيء في تركيزات معرفة ببروتوكلات الصانع الخاصة . يسخن المخلوطإلى 40 درجة مئوية ببطيءإلى درجة حرارة الغرفة Hi المتكونة سابقا » و من ثم dsDNA. لكي تفصل جميع معقدات لكي DNA بجزيئيات med او درجة الحرارة المنخفضة الاخري المعرفة بصانع المعدات لكي ٠ ثلدن ٠ من ثم تسخن المعقدات المتكونة الجديدة ببطيءإلى 0 درجة مثوية مع التجميع المستمر المتزامن لبيانات على مقدار التألق الذي ينتج بالتفاعل . شدة التألق تكون نسبية بشكل عكسي لكميات dSDNA الموجودة في التفاعل . يمكن ان يجمع البيانات باستخدام معدات PCR لوقت الفعلى المتوافقة مع المعدات ( Jie نظام PCR لوقت الفعلى بالاضافةإلى خطوة واحدة ABI’s او معدات lightTyper ؛ تشخيصات روشي Roche Diagnostics ¢ لويس Lewes ؛ بريطانيا ) . 10 تشييد ذروات الاذابة بتخطيط المشتق السلبي لتألق فيما يتعلق بدرجة حرارة ( - 4 ( التألق ) / (dT على المحور (y مقابل درجة الحرارة ( المحور (x باستخدام برنامج المناسب ( على سبيل المثال لايت تايبر lightTyper ( روشي ) او منحني فصل SDS ؛ (ABI . تحلل البيانات لكي تعرف درجة حرارة النسخ السريع من معقد dsDNA لجزيئيات الخيط الفردية . تسمي درجة الحرارة هذه Tm و تكون متناسبة بشكل مباشرإلى قوة التفاعل ما بين جزاءين . بشكل نموذجي ؛ . درجة مئوية 5 ٠ سيتجاوز Tm Ye
SCNA polynucleotides تعديل متعدد نيكلوتيدات ميثيونين سلفوكسيد ردكتيز أ : ١ المتال رقم مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس HepG2 WA معالجة | MEM) في وسط النمو ) 80535 - HB الفئة رقم ( ATCC من HepG2 تم نمو خلايا - Ve = ٠١ - MT لفئة رقم 52130024 او ميديا تيك لفئة رقم Hyclone هيكلون ( 85
V+ + (CV / من La ) FBS تيك لفئة رقم (CV = ١١ = YOMT + بنسيلين penicillin / ستربتوميسين Lage ) streptomycin تيك لفئة رقم 0141 - Y ++ - 61 )) عند TY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . في يوم قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا في الطبق عند كثافة ٠١ X ١,5 © / مل في 1 اطباق وعائية و تحضينها عند TV درجة مئوية و 70 0 ثاني اوكسيد الكربون ,60 . في يوم التجربة ؛ تم تغير البيئة في 6 اطباق وعائية ببيئة نمو جديدة . تم تخفيف جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسيسإلى تركيز ٠١ ميكرومولار . تم تحضين ؟ ميكروليتر من المحلول الحالي مع 500 ميكروليتر من بيئة OptiMEM ( جيبكو لفثة رقم 21485 - ١٠٠ ) و 4 ميكروليتر من ليبوفيكتامين ٠٠٠١ Lipofectamine ) انفيتروجين 101008 لفئة رقم ١15014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة ؛ و من Ye ثم استعمالها بطريقة اخري لكل وعاء من ١ اطباق وعائية مع خلايا HepG2 . تم استخدام المخلوط المشابه شاملة ¥ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد لتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور ؟ - YA ساعة من التحضين عند TY درجة مئوية و 0 SUT اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور EA ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة Cnt] » تم ازالة البيئة و تم استخلاص RNA من الخلايا باستخدام ٠ نظام عزل RNA الكلي SV من بروميجاً Promega ( فئة رقم ز 7٠١١# ؟) او معدات عزل RNA الكلي RNeasy من كياجين Qiagen ( 458 رقم (VEYA) بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة 100 نانوجرام من JYRNA تفاعل النسخ العكسي المنجز باستخدام معدات Verso cDNA من معدات العلمية الحرارية ( 458 رقم AB1453B ) او معدات النسخ العكسي CDNA lle السعة ( فئة رقم 718817 ) كما هو موصوف في بروتوكول الصانع . تم استخدام cDNA ٠٠ من تفاعل النسخ العكسي reverse transcription reaction الحالي لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة PCR الوقت الفعلى باستخدام خليط التعبير الجيني ABI Tagman ( فئة رقم 1٠8 )( و البادئات / المسابير المصممة بواسطة ABT ( تقدير التعبير الجيني ابليد بيوسيستمس تاكمان Hs00897350_ml ٠+ [500374696 m1 : Taqman او 01 11500897341إلى 50718 البشري ) بواسطة شركة ابليد بيوسيستمس Applied Biosystems
١٠ درجة مئوية 5٠ : التالية PCR ؛ كاليفورنيا ) . تم استخدام دورة Foster المحدودة ؛ مدينة فوستر ثانية ؛ ١١ دقائق » 50 دورة ( 90 درجة مثوية لمدة ٠ لمدة دقيقتين ؛ 40 درجة مئوية لمدة لوقت الفعلى بالاضافةإلى خطوة واحدة PCR درجة مئوية لمدة دقيقة ) باستخدام ماكينة ٠ . ) (ابليد بيوسيستس StepOne Plus Real Time PCR تغير الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس تم حسابه ما بين العينات المعالجة و 18S معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم :026 العادية . المصابة بشكل وهمي في خلايا SONIA mRNA لوقت الفعلى بانه تزيد مستويات POR النتائج : توضح نتائج ساعة بعد معالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسسإلى £A بدرجة كبيرة لمدة 2 الاوليجونيكلوتيدات الاخري . ) 4 + ١ المضادة لتحسس 80724147 ( الشكل رقم SCNIA ٠ لا تخفف مستويات Hs.662210 المصممةإلى 501118 مضاد التحسس 36724147 و (YoY الشكل رقم ( SCNIA المختلفة cell lines في السلالات الخلوية SCNA mRNA رقم ؟ : الترتيب التصاعديالى Jad المستهدفة SONA بواسطة المعالجة مع نسخة مضادة لتحسس الطبيعية الخاصة . لاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ١٠ في المثال رقم 7 ؛ تم فحص اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لنسخة مضادة لتحسس المستهدفة للكيمياء المختلفة في قائمة السلالات الخلوية المتنوعة عند SCNTA الطبيعية الخاصة نانومولار . تنشاء السلالات الخلوية المستخدمة من الاعضاء المختلفة و Yo التركيز النهائي 80118 لا يحصر الترتيب التصاعدي من ashy الانواع الحيوانية المختلفة . تؤكد البيانات لاحقا بروتين من خلال تعديل لوظيفة نسخة المضادة لتحسس الطبيعية الخاصة م8671 / mRNA ٠٠ . لا تحصر بالاوليجونيكلوتيد الفردي ؛ النسيج او الانواع و هكذا و بالتالي تمثل الظاهرة العامة المواد و الطرق الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . الخلايا الليفية للجلد تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت 510997 المدخلةإلى المزرعة بواسطة Ag) البشري
دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في بيئة النمو المكونة من 8140224 ( جيبكو - Yo ميديا تك ؛ الفئة رقم1,27 ( FBS من Lye +) 1-7571 ؛ فئة رقم 0
UY - 15766 المضاد الحيوي - المضاد الفطريات ( جيبكو ؛ فئة رقم 2 ١ + (CV ١٠ درجة مثوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات TV عند ( لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ Bad 0 + الوعاء في اطباق وعائية رقم fo * ٠١ xX Lyi تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة . درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل TV النمو و تحضينها عند Ady في ) فيإلدوم التالي » تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم + مع بيئة نمو جديدة ( 5 مل / الوعاء و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع ( IA « Coralville اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 101 المحدودة ) كورالفيل ٠ فيدبايك 7600 ¢ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع ( Exiqon او اكسيكون تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز . ١ الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم لكي تعطي الجرعة بوعاء . RNAse | DNAse ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من ٠٠ ( 000-3054 واحد ؛ تم تحضين ؟ ميكروليتر من هذا المحلول مع 400 ميكروليتر من بيئة انفيتروجين فئة رقم ) Yoo و ؛ ميكروليتر من ليبوفيكتامين ) ١٠١ - 1948 جيبكو فئة رقم 5 دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق ٠١ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ) TTA الوعائي رقم 7 مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من . تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي oligonucleotide solution محلول اوليجونيكلوتيد . عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة VETY - CUR بشكل اضافي ؛ اوليجونيكلوتيد المبطل درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ TY ساعة من التحضين عند NA بعد مرور حوالي ٠ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة £A تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور الكلي RNA من الخلايا باستخدام نظام عزل RNA لتحسس » تم ازالة البيئة و تم استخلاص بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة 100 نانوجرام من ) ٠٠ من بروميجا )38 رقم ز SV
SuperScript VILO الكلي المنقيإلى تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات RNA
NY
كما هو موصوف في مخطط (Yor —VIVoi من انفيتروجين ( فئة رقم cDNA Synthesis من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني cDNA الصانع . تم استخدام فئة رقم ( ABI 1800080 للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني PCR بواسطة » Hs00374696_m1 تقديرات ( ABI و البادئات / المسابير المصممة بواسطة ) ؟؟140٠ كانت النتائج المتحصل ٠. ( او 1008973411 ]إلى ه5011 البشرية 11900897350 m1 درجة 5٠ : التالية PCR باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة Lede ١١ دقائق + 586 دورة ( 95 درجة مثوية لمدة ٠ مئوية لمدة دقيقتين ؛ 40 درجة مئوية لمدة (ابليد StepOne Plus Real Time PCR دقيقة ) باستخدام نظام ١ درجة مئوية لمدة ٠١ ثانية ؛ الفئة رقم 4718417 ه ) . تم حساب ( ABI بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ٠ العادية 188 ما dCt لاختلاف في قيم ١ معتمدة بصفة اساسية على antisense oligonucleotides بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة ض . 6 لتحمس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم
SK-N- human neuroblastoma cells خلايا الليفة العصبية البشرية : SK-N-AS سلالة خلية Ve ميديا تيك لفئة ( DMEM) تم نموها في بيئة النمو ) 7١١7 = CRL (فئة رقم ATCC من AS + (CV ١٠١ - Yo ميديا تك » الفئة رقم147 ( FBS من 2٠+ ) تج - IY - ٠١ رقم احماض الامينو الغير + ) 1 - +o Y= ٠١ MT بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك لفئة رقم درجة VY عند )) 0778.0 SH سيكلون ( (NEAA) Non-Essential Amino Acids اساسية ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحمسس Lo مثويةو ٠ باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلوم التالي ؛» يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الوعاء في اطباق وعائية رقم +7 في بيئة النمو / 5 Ve x ؟ Lyi الخلايا بالطبق عند كثافة درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإدوم التالي ؛ تم TY و تحضينها عند تغير البيئة في اطباق وعائية رقم 7 مع بيئة نمو جديدة ( 1,0 مل / الوعاء ) و تم اعطاء
٠١
الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 101 المحدودة ( كورالفيل ؛ هآ ) او اكسيكون ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ١ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ٠١ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من DNAse /
RNAse © . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ تم تحضين ١ ميكروليتر من هذا المحلول مع 50٠0 ميكروليتر من بيئة Opti-MEM ( جيبكو فثة رقم 1948 - ١٠ ) و ؛ ميكروليتر من ليبوفيكتامين 7٠٠0١ ( انفيتروجين فئة رقم 11778014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7١ دقيقة
و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم 6 مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه
على ¥ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة
٠ بشكل وهمي . بشكل اضافي ¢ اوليجونيكلوتيد المبطل ١577 - CUR عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي ١8 ساعة من التحضين عند TV درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور £A ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ¢ تم ازالة البيئة و تم استخلاص RNA من الخلايا باستخدام
نظام عزل RNA الكلي SV من بروميجا ( فئة رقم ز 00 (FY بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة
Ter ٠ نانوجرام من RNA الكلي المنقيإلى تفاعل الاستتساخ العكسي المنجز باستخدام معدات SuperScript VILO cDNA Synthesis من انفيتروجين ( فئة رقم (You - 1١754 كما هو
موصوف في مخطط الصانع . تم استخدام cDNA من تفاعل الاستتساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة PCR للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني 331 Tagman ( فثة رقم 0٠7199؟؟ ) و البادئات / المسابير المصممة بواسطة ABI ( تقديرات
Hs00374696_m1 | ٠ « 1190089735001 او SCN1A JHs00897341 ml البشرية ( . كانت النتائج المتحصل Lode باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة PCR التالية : 5٠ درجة Badd Aggie دقيقتين ؛ 40 درجة مثوية لمدة ٠١ دقائق ¢ 560 دورة ( 55 درجة مئوية لمدة ١١5 ثانية ¢ ٠١ درجة Agha لمدة ١ دقيقة ) باستخدام نظام StepOne Plus Real Time PCR (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 18S بواسطة ABI ( الفئة رقم
١
7ه ) . تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم :16 العادية 8 ما بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات
. 6 المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم ٠ human neuroblastoma خلايل الليفة العصبية البشرية : YY - CHP cell line سلالة خلوية : ١ ( تم نموها في بيئة التمو ) 777/7 - CRL (فئة رقم ATCC من 7١١ — CHP cells - Av 0- ٠١ و ميديا تيك لفئة رقم ٠٠١7 - ٠١ فئة رقم ATCC) 112 و MEM مخلوط من بنسيلين + (CV ١٠١ - Yo MTA) ميديا تك ؛ الفئة ( FBS من 7 ٠١ + ) على التوالي CV درجة TY عند )) 01 - 7 - Yo MT ميديا تك لفئة رقم ( streptomycin ستربتوميسين / ٠ مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقة|إلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ¢ تم اعادة وضع الوعاء في اطباق وعائية رقم 6 في بيئة النمو / © * ٠١ XY الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم TV و تحضينها عند مل / الوعاء ) و تم اعطاء ٠,5 ( نمو جديدة din مع ١ تغير البيئة في اطباق وعائية رقم ١٠ الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات ¢ او اكسيكون( فيدبايك (TA المضادة لتحسس بواسطة شركة 101 المحدودة ( كورالفهل ؛ تم تخفيف المحاليل . ١ الدينامارك ). تذكر التسلسلات لجميع الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم / DNAse ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من ٠١ المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز 5060 لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ تم تحضين ؟ ميكروليتر من هذا المحلول مع . RNAse ٠ و ؛ ميكروليتر من ) ١0 - ©1445 جيبكو فئة رقم ( Opti-MEM Ay ميكروليتر من دقيقة 7١ انفيتروجين فئة رقم 11678014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ( ٠٠٠١ ليبوفيكتامين و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم + مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ¥ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة yo عند نفس التركيز تم VEY = CUR بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ اوليجونيكلوتيد المبطل درجة مئوية و * // ثاني TY ساعة من التحضين عند VA استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور 4؛ ساعة بعد اضافة من الخلايا باستخدام RNA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة البيئة و تم استخلاص بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة ) ©٠٠١١ من بروميجا ( فئة رقم ز SV الكلي RNA Jie نظام © الكلي المنقيإلى تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات RNA نانوجرام من ٠٠ كما هو ) 70 0- ١١75956 من انفيتروجين ( فئة رقم SuperScript VILO ¢cDNA Synthesis من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي cDNA موصوف في مخطط الصانع . تم استخدام
ABI للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني POR تراقب التعبير الجيني بواسطة تقديرات ( ABI فثة رقم ١٠1985؟؟ ) و البادئات / المسابير المصممة بواسطة ) Tagman ٠ البشرية ( . كانت SCN1A JIHs00897341 m1 او Hs00897350_m1 « Hs00374696_ml
PCR باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة Lede النتائج المتحصل دقائق ¢ 50 دورة ( 90 درجة ٠١ التالية :0 درجة مثوية لمدة دقيقتين » 90 درجة مئوية لمدة
StepOne Plus Real دقيقة ) باستخدام نظام ١ درجة مئوية لمدة ٠١ ثانية ؛ ٠ مثوية لمدة الفئة رقم ( ABI (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة Time PCR ١٠ ه ) . تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع 17 اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم 004 العادية ما بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز 5 جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى antisense oligonucleotides المضادة لتحسس ٠ . 1 اطباق وعائية رقم للقرد الاخضر الافريقي embryonic kidney cells الخلايا الكلوية الجنينية : Vero76 سلالة خلية تم نموها في بيئة ) ٠5807 — CRL (فئة رقم ATCC من Vero76 African green monkey © + ) 7 - 1 - ٠١ سيلجرو 07و11 ( Dulbecco’s Modified Eagle’s Jaws ( النمو
لد
7 من FBS ( ميديا تك ¢ الفئة رقم147 (CV ١٠١ - Yo + بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا
تك لفئة رقم ١ MT = 07 - 01 ) عند TY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا ٠١ [oho الوعاء في T اطباق وعائية في بيئة النمو و تحضينها عند TY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم تغير البيئة في 6 اطباق وعائية مع بيئة نمو جديدة ( ١ مل [ الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة IDT المحدودة ( كورالفيل ؛ 18 ) او اكسيكون ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع
٠ الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ١ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ٠٠ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من RNAse / DNAse . لكي تعطي الجرعة بوعاء
واحد ؛ تم تحضين * ميكروليتر من هذه البيئة مع £00 ميكروليتر من بيئة Opti-MEM ) جيبكو فئة رقم ١٠ - 7١9/6 ) و 4 ميكروليتر من ليبوفيكتامين ٠٠٠١ ( انفيتروجين فئة رقم ١48 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق
ve الوعائي رقم + مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ تم استخدام اوليجونيكلوتيد المبطل VETY - CUR عند نفس التركيز كمقارنة . بعد مرور YA ساعة من التحضين عند TY درجة مئوية و © BT اوكسيد الكربون ¢ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور EA ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ¢ تم ازالة
( من بروميجا SV ASU RNA من الخلايا باستخدام نظام عزل RNA البيئة و تم استخلاص - ٠ الكلي المنقيإلى RNA نانوجرام من Tov بعد تعللمات الصانع . تم اضافة ) 7٠١١ رقم ز 48 من SuperScript VILO ¢cDNA Synthesis تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات كما هو موصوف في مخطط الصانع . تم (You - ١١754 فئة رقم ( Invitrogen انفيتروجين PCR من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة cDNA استخدام
و للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني ABI Tagman ( فئة رقم 4195٠١ )و cla و المسابير dead بواسطة ABI ( تقديرات Hs00374696_m1 « 11900897350_1 او Hs00897341 ml 80118 البشرية ) . تم استخدام دورة PCR التالية : ٠ 5 درجة Aggie لمدة دقيقتين » © درجة مثوية لمدة ٠١ دقائق ؛ 560 دورة ( 909 درجة © مثوية ١١ sad ثانية ٠٠ درجة مثوية لمدة ١ دقيقة ) باستخدام نظام StepOne Plus Real Time PCR (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة ABI ( الفئة رقم 17 ه ) .تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم Ct العادية ما بين عينات المعالجة و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم ؛ تم انجاز ٠ جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم + . ADL. خلية 313 : الخلايا الليفية الجنينية embryonic fibroblast cells للفأر 3T3 من ATCC (فئة رقم ١158 = CRL ) تم نموها في بيئة النمو ( Dulbecco’s Modified 568165 Jaws ) سيلجرو ٠١ + (CV - ١٠7 = ٠١ 7 من مصل gill الجنيني ( سيلجرو 36 - CV - YY ٠ ) + بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك لفئة رقم ١7 - Vo MT - 01 ) عند YY درجة مئوية و © 72 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة تم اعادة وضع LDA) بالطبق عند كثافة تقريبا ٠١ © / الوعاءإلى اطباق وعائية رقم 1 في بيئة نمو و تحضينها عند TY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم ٠ تغير البيئة في الاطباق الوعائية رقم > مع بيئة نمو جديدة ( ٠,5 مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع الاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 107 المحدودة ( كورالفيل ¢ (TA او اكسيكون Exigon ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ١ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ٠١ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي
م
من RNAse / DNAse . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ ؟ ميكروليتر من هذا المحلول تم تحضينه مع 500 ميكروليتر من بيئة Opti-MEM ( جيبكو فئة رقم 31485 - 070 ) و ؛ ميكروليتر من ليبوفيكتامين ٠00١ ( انفيتروجين فئة رقم 1١674014 ) عند درجة حرارة الغرفة
لمدة ٠١ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم + مع الخلايا . اشتمل ٠ المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ الاوليجونيكلوتيد المبطل ١577 - CUR عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي ١8 ساعة من التحضين عند YY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ¢ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور EA ساعة بعد اضافة
ا اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة البيئة و تم استخلادص RNA من الخلايا باستخدام ٠ نظام عزل RNA الكلي SV من بروميجا ( فئة رقم ز 00 (VY بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة ٠ ناتوجرام من RNA الكلي المنقيإلى تفاعل الاستتساخ العكسي المنجز باستخدام معدات SuperScript VILO cDNA Synthesis من انفيتروجين ( فئة رقم ١١97694 - 790 ) كما هو موصوف في مخطط الصانع . تم استخدام cDNA من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير الجيني بواسطة PCR للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني ABIL
Tagman ٠ ( فئة رقم + )£¥1490( و البادشات و المسابير المصممة بواسطة ABI ( تقديرات Hs00897350_m1 « 119003746961 او m1 11:00897341إلى SCNIA البشرية ( . كانت النتائج المتحصل Lele باستخدام ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة PCR التالية :
٠ درجة مئوية لمدة دقيقتين ؛ 16 درجة مثوية لمدة ٠١ دقائق ؛ 660 دورة ( 40 درجة مئوية
StepOne Plus Real Time دقيقة ) باستخدام نظام ١ لمدة Aggie درجة ٠ ثانية ؛ ٠ لمدة
“208 (ابليد بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة ABI ( الفئة رقم 4714417 ه ) ٠ تم حساب التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة بصفة اساسية على الاختلاف في قيم ACH العادية 185 ما بين عينات المعالجة
و المصابة بشكل وهمي . للطريقة البديلة بنفسإلدوم » تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛
و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل مباشر بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم 6 . سلالة خلية 116002 . خلايا الورم السرطاني الخلوي الكبدي البشري human hepatocellular HepG2 carcinoma cells من ATCC ( فئة رقم HB - 805605 ) نموها في بيئة النمو MEM) EBSS / ( هيكلون 4% رقم ٠٠0١74 SH او ميديا تيك لفئة رقم Ze + (CV - ١٠0 - ٠١ من Lage ( FBS تك ؛ الفثة رقم141 (CV ١٠١ = YO + بنسيلين / ستربتوميسين ( Lage تك لفئة رقم Yo MT - 07 - 61 )) عند YY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة LAY مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا ؟ X ٠١ ٠ * 9 / الوعاء في اطباق وعائية رقم + في بيئة النمو و تحضينها عند TV درجة مئوية و 0 7 ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإللوم التالي ؛ تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم 1 مع Ah نمو جديدة )1,0 مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة IDT المحدودة ( كورالفيل ¢ (TA او اكسيكون ( فيدبايك ؛ الدينامارك ) . تذكر التسلسلات لجميع ١ الاوليجونيكلوتيدات بالجدول رقم ١ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ٠٠ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من RNAse / DNAse . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد ؛ تم تحضين ؟ ميكروليتر من هذا المحلول مع 50860 ميكروليتر من بيئة Opti-MEM ) Sua فئة رقم 19488 - ١٠٠١ ) و 4 ميكروليتر من ليبوفيكتامين ٠٠٠0١ ( انفيتروجين فئة رقم ١4 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق Ye الوعائي رقم > مع الخلايا . اشتمل المخلوط المشابه على ؟ ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بشكل اضافي ؛ اوليجونيكلوتيد المبطل ١77 - CUR inactive oligonucleotide عند نفس التركيز تم استخدامه كمقارنة . بعد مرور حوالي ١8 ساعة من التحضين عند VY درجة مثوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور EA ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات
المضادة لتحسس + تم ازالة البيئة و تم استخلاص RNA من الخلايا باستخدام نظام RNA Jie
SV KI من بروميجا ( فئة رقم ز 7٠٠١٠ ) بعد تعلدمات الصانع . تم اضافة 60١ نانوجرام
من SIRNA المنقيإلى تفاعل الاستنساخ العكسي المنجز باستخدام معدات SuperScript
Synthesis غلاناء VILO من انفيتروجين ( فئة رقم (You 0- ١١7694 كما هو موصوف في
oo مخطط الصانع . تم استخدام cDNA من تفاعل الاستنساخ العكسي هذا لكي تراقب التعبير
الجيني بواسطة PCR للوقت الفعلى باستخدام مخلوط التعبير الجيني ABI Tagman ( فئة رقم
19 ؟ ) و البادثات / المسابير المصممة بواسطة ABI ( تقديرات 01 11900374696 ؛
1 11900897350 او 1ص 11900897341إلى SCN1A البشرية ( . كانت النتائج المتحصل
Lede باستخدام جميع ثلاث تقديرات متشابهة جدا . تم استخدام دورة PCR التالية : ٠ 5 درجة
١١ دورة ( 90 درجة مئوية لمدة 560 GE ٠١ مثوية لمدة دقيقتين ؛ 40 درجة مئوية لمدة ٠
ثانية ؛ Tr درجة مثوية لمدة ١ دقيقة ) باستخدام نظام StepOne Plus Real Time PCR (ابليد
بيوسيستمس ) . تم صناعة التقدير 188 بواسطة ABI ( الفئة رقم 5719419 ه ) . تم حساب
التغير في الطية في التعبير الجيني بعد المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس معتمدة
بصفة اساسية على الاختلاف في قيم dCt العادية 188 ما بين عينات المعالجة و المصابة
0 بشكل وهمي . للطريقة Abad) بنفسإلدوم ؛ تم انجاز جميع الاجراءات بشكل مشابه ؛ و لكن تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باليوم الاول ؛ بشكل Che
بعد تم توزيعهاإلى اطباق وعائية رقم 6 .
النتائج : مستويات SCNIA mRNA في السلالات الخلوية المختلفة بعد المعالجة مع
الاوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مقارنة بالتحكم المصابة بشكل وهمي تعرض بالجدول رقم
YY .كما هو مشاهد من البيانات ؛ بعض الاوليجونيكلوتيدات عند استعمالها عند Yo نانومولار
كانت نشطة بدرجة عالية عند الترتيب الصتاعدي لمستويات SCNIA mRNA و عرضت
الترتيب التصاعدي بصبات في الانواع العديدة ( البشر و القرد الاخضر الافريقي و الفأر ) ؛
في السلالات الخلوية المشتقة من انواع العضو / الخلية المختلفة ( الكبد ؛ الكلية ؛ المخ ؛
LAY الليفية الجنينة embryonic fibroblasts ) و الخلايا الليفية للجلد الاولي تحمل تغير
١١ الترتيب التصاعدي لبروتين 501118 في خلايا تخمل تغير درافيت يدعم ملائمة . 5018 الطريقة لمعالجة الامراض المرتبطة مع التغيرات في جين /80111 . بعض الاوليجونيكلوتيدات المصممة مقابل تسلسل مضاد التحسس الطبيعي لا تتأثر او فقط تأثر بشكل هامشي على في الجميع او البعض من السلالات الخلوية المختبرة . تكو هذه 801118 mRNA مستويات الاختلافات في الموافقة مع بيانات المادة العلمية التي تدل بانه بارتباط الاوليجونيكلوتيدات قد ٠ يعتمد على التراكيب الثانوية و الثلاثية لتسلسل المادة المستهدفة للاوليجونيكلوتيد . بشكل ملاحظ مستويات 801118 في خلايا المعالجة مع الاوليجونيكلوتيد مع تجانس لتسلسل المضاد ٠ لا تكون مختلفة بدرجة ) ١1767 - CUR) و لكن الكيمياء المشابهة SONIA لتحسس الطبيعي كبيرة عن التحكم المصابة بشكل وهمي التي تؤكد بانه تأثيرات الاوليجونيكلوتيدات المستهدفة لا تعتمد على السمية الغير متخصصة لهذه الجزيئيات . ض ٠
JU) رقم © : الاعتماد على الجرعة لترتيب التصاعدي SCNA mRNA في السلالات الخلوية المختلفة بالمعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس
الطبيعية الخاصة SCNA في المثال رقم 4 : تم مشاهدة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس لكيمياء المختلفة ١ المستهدفةإلى نسخة مضادة لتحسس طبيعية الخاصة SONA في قائمة السلالات الخلوية المتنوعة عند التركيزات النهائية المتراوحة من 0 - Av نانومولار . السلالات الخلوية المستخدمة المنشاءة من الاعضاء المختفة و انواع الحيواتية المختلفة . تؤكد البيانات لاحقا بانه درجة الترتيب التصاعدي SCNA mRNA من خلال تعديل وظيفة نسخة مضادة لتحسس طبيعية خاصة 80118 يمكن ان تتتوع باستعمال الكميات المتنوعة من الاوليجونيكلوتيدات النشطة
.active oligonucleotides ٠ و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير 700 76 ¢ SK-N-AS : المواد و الطرق المصاحب لاعراض درافيت تم معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف ٠٠٠١ Lipofectamine في المثال رقم ¥ مع استثناء تركيزات الاوليجونيكلوتيد و ليبوفيكتامين حيث ٠٠٠١ المستخدمة لكي تعالج كل وعاء . تم ضبط تركيزات اوليجونيكلوتيد و ليبوفيكتامين
VY
نانومولار و نسبة Av و 56 + 0 0 ٠0 تضمن تركيزات اوليجونيكلوتيد النهائية © ؛ حجم ( ١ : ميكرومولار من المحلول المنظم لاوليجونيكلوتيد عند ؟ ٠١ ىلإ٠٠٠١ لببوفيكتامين . ) حجم : النتائج : تم تأكيد نتائج تجارب الاستجابةإلى الجرعة بانه اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس مضاد التحسس الطبيعي المتخصص 9501118 يمكن ان يحث الترتيب RNA المستهدفة مقابل ٠ ؟ ) . في بعض - ١ الشكل رقم ( SCNIA mRNA التصاعدي المعتمد على الجرعةإلى طية ) عند جرعات - 6١ (Blas حتي ( ha الحالات ؛ كان هذا الترتيب التصاعدي كامن اظهرت درجة الترتيب التصاعدي المحفز بواسطة نفس النيكلوتيد . ) © - ١ اعلى ( الشكل رقم في السلالات الخلوية المختلفة لكي تكون مختلفة ؛ على سبيل المثال الترتيب التصاعدي المنجز طية ؛ بينما الترتيب 560 - ٠١ في الخلايا الليفية الاولية عند 660 نانومولار عند مستوي ٠ طية T= بنفس الاوليجونيكلوتيدات عند نفس التركيز مساوي ؟ Vero 76 WIA التصاعدي في مقابل الشكل رقم © ) . قد تكون هذه الاختلافات نتيجة كفاءة الاصابة المختلفة ١ الشكل رقم ( لسلالات الخلوية المختلفة و / او مسارات التغذية الرجعية المتنوعة المعبرة بواسطتها . تأثير - CUR معظم الاوليجونيكلوتيدات وصلتإلى سطح مستوي عند حوالي 50 نانومولار مع استثناء في الخلايا الليفية 501118 و جميع الاوليجونيكلوتيدات المختبرة في ١7770 — CUR و ١77614 ٠ ) ؟ - ١ حيث لم تصلإلى سطح مستوي عند تركيز اعلى مختبر ( الشكل رقم Vero 76 خلايا بواسطة اوليجونيكلوتيدات SCNA mRNA المثال رقم © : تخصص التسلسل لترتيب التصاعدي
SCNA المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة في المثال رقم 0 : تم اختبار اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة ©» في التجارب المصممة لكي تؤكد استقلال الترتيب التصاعدي SONA التحسس الطبيعية الخاصة المسبب بواسطة الاوليجونيكلوتيدات من السمية الغير محددة المرتبطة مع كيمياء 9018
SCNIA الاوليجونيكلوتيد المستخدمة . تؤكد البيانات لاحقا بانه درجة الترتيب التصاعدي
١ فقط تعتمد SCNTA من خلال تعديل وظيفة نسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة mRNA ٠ على كميات الاوليجونيكلوتيدات النشطة و ليس على المقدار الكلي لجزيئيات الكيمياء المشابهة و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض Vero 76 : المواد و الطرق 7 درافيت تم معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف في المثال رقم مع استثناء تركيزات الاوليجونيكلوتيد المستخدمة لكي تعالج كل وعاء . تم تتاول بالاشتراك © المشابهة و ¢ Le inactive oligonucleotide لاوليجونيكلوتيد النتشط مع اوليجونيكلوتيد المبطل و لا ) ١567 - CUR) لكن مع المادة المستهدفة الغير معروفة في العوامل الوراثية البشرية تؤثر على التعبير الجينات العديدة المختبرة ( البيانات الغير معروضة ) . المقدار الكلي من تم حفظه ثابت بينما نسبة ٠٠٠١ الاوليجونيكلوتيدات بالاضافةإلى مقدار ليبوفيكتامين اوليجونيكلوتيد النشط في المخلوط تم تنوعه . تم ضبط تركيزات الاوليجونيكلوتيد حيث تضمن ٠ نانومولار و تركيز الاوليجونيكلوتيد الكلي 50 Yoo Ve تركيزات الاوليجونيكلوتيد النهائية © ؛ . نانومولار fo ) النشطة + الغير نشطة ( كما هو مشاهد من البيانات ( الشكل رقم 7 ) ؛ لا ينتج التأثير المعتمد على الجرعة من السمية الغير SCNITA لاوليجونيكلوتيدات المستهدفة مقابل النسخة مضادة التحسس الطبيعية المعتمدة على 5011/8 mRNA متخصصة بشكل كامن المرتبط مع هذه الجزيئيات . مستويات ١١ . ) 1 جرعة الاوليجونيكلوتيد النشطة المستخدمة لكي تعالجهم ( الشكل رقم بواسطة SCNA mRNA رقم 6 : التخصص المستهدف لترتيب التصاعدي JUS
SCNA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة في المثال رقم 1 : تم اختبار اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة في التجارب المصممة لكي تؤكد تخصص المادة المستهدفة SONA التحسس الطبيعية الخاصة © من SCNIA mRNA اي 801118 . تؤكد البيانات لاحقا بانه تم حصر الترتيب التصاعدي و SCNIA mRNA خلال تعديل وظيفة نسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 801118 مع
SCN7A 50184 50194 ذات العلاقة sodium channels لا تؤثر على قنوات الصوديوم . SCN2A و 5013 «
VY
. ضارعال و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب Vero 76 : المواد و الطرق
CV درافيت تم معالجته مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف في المثال رقم المعزولة كما هو موصوف في المثال رقم ¥ مع استثناء بانه RNA بعد المعالجة ؛ تم تحليل الوقت PCR المستخدمة لكي تجري Tagman gene expression تقديرات التعبير الجيني تاكمان . SCN2A 5 SCN3A « SCN7A مب SCN8A « SCN9A لقنرات mRNA الفعلى المكتشفالى © ¢ SCNTA « SCNSA « SCNOA تم الحصول على تقديرات الوحدات الثانوية الفا من قنوات 11500161567 المحدودة ) فقة رقم 1ص ABI مسن شركة SCN2A ¢« SCN3A على Hs00221379 m1 و Hs00366902_m1 « Hs00161546 m1 « Hs00274075 ml . التوالي ٠ النتائج . كما هو معروض بالشكل رقم A ؛ المعالجة مع الاوليجونيكلوتيدات CUR - 19176 و CUR — 17770 لا تؤثر بدرجة كبيرة على تعبير عن SCNSA ls و SCNOA في الخلايا الليفية البشرية تحمل تغير Gale المصاحبةإالى مرض درافيت Dravet mutation . كان التعبير عن قنوات 801078 « 801138 و SCN2A غير مقبولة في هذه الخلايا قبل او بعد المعالجة ( البيانات الغير معروضة ) . تؤكد البيانات تخصص تعديل التعبير الجيني باستخدام . المضادة لتحسس الطبيعية للجين المذكور RNA الاوليجونيكلوتيدات الموجهة مقابل ٠ ثبات اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحمس : ١ المثال رقم
SONA الطبيعية الخاصة ؛ تم اختبار دفعتين من اوايجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة ١ في المثال رقم في التجارب المصممة لكي تفحص ثباتها بعد SCNA مضادة التحسس الطبيعية الخاصة © التخزين في المادة المخففة ( ١ ملليمولار ) ؛ و المحلول Jl عند ؛ درجة مئوية . تعرض البيانات لاحقا بانه يمكن ان تكون الاوليجونيكلوتيدات ثابتة في هذه الحالات لفترات لمدة 1 شهور على الاقل بدون فقط كبير بالنشاط . المواد و الطرق : تم معالجة 76 Vero مع دفعتين مختلفتين من اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس كما هو موصوف في المثال رقم ١“ . تم تحضير دفعتين في اغسطس 7٠١٠0 و مارس yro ١ مثل المحلول المائي ٠0٠0 تم تخزين الاوليجونيكلوتيد المحضرة في اغسطس . 0 ملليمولار عند ؛ درجة مئوية . تم شحن الاوليجونيكلوتيد المحضر في مارس 7011 في الشكل . المجفد ضمن ؟ ايام بعد تحضير و المختبر بشكل مباشر عند الوصول النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم 4 ؛ لا يوجد فقد كبير بالنشاط الحيوي بعد 7 شهور . لتخزين الطويل للاوليجونيكلوتيدات في المحلول المائي عند ؛ درجة مئوية ٠ primary في الخلايا الليفية البشرية الاولية SCNA الترتيب التصاعدي لبروتين : A المثال رقم المعالج مع Draver syndrome تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت human fibroblasts
SCNA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 0146 - CUR كان غرض التجربة الحالية هو ترتب اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس طبقاإلى قدرتها لكي ترتب تصاعديا التعبير عن بروتين ١96 CUR و ١/9 - CUR ٠ . في الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت SCNA المواد و الطرق : الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المدخل في مزرعة ( 8-3814 بواسطة دكتور ن. كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في بيئة النمو المكونة من - Yo ميديا تك ؛ الفئة رقم ) FBS من 7 ٠0 + (+01 - 1759١1 ؛ فئة رقم Gibco جيبكو ٠ جيبكو ¢ فئة ( Antimycotic-Antibjotic المضاد الحيوي المضاد للفطريات Ly + (CV «Ve درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة TV رقم : 15746 - 67 ) عند الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم / 4 ٠١ X التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا ؛ مل / الوعاء ) و تم اعطاء ١ ( الوعاءإلى اطباق وعائية رقم 76 تم تغيرها ببيئة نمو جديدة Yo - CUR ١750 - CUR) الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة . ١1916 = CUR و ٠ او اكسيكون ( فيدبايك ؛ دنامارك ) . تذكر التسلسلات (IA ¢ المحدودة ( كورالفيل 7 تم . ١ بالجدول رقم ١916 = CUR و 17/9٠ - CUR » 17460 - CUR لاوليجونيكلوتيدات yy
تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ٠١ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي
من RNAse / DNAse . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد عند التركيز النهائي ٠١ نانومولار » و
٠٠١ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد تم تحضينه مع ٠١ ميكروليتر من ١ و ¥ ميكروليتر من ) ١٠١ = 71985 جيبكو فئة رقم ( Opti-MEM ميكروليتر من بيثة
٠ ليبوفيكتامين ٠060٠ ( انفيتروجين فئة رقم ١71774014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم VE مع الخلايا . لكي تتجز التركيز النهائي من التركيزات 0 ؛ 0٠0 50 و Av نانومولار لاحجام من Yo ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد المستخدم تم ضبطه وفقاإلى ذلك . كانت نسبة المحلول المنظم stock solution لاوليجونيكلوتيد ٠١ ميكرومولارالى ليبوفيكتامين ١٠٠٠إلى ١ : 7 ( حجم : حجم ) .
٠ اشتمل المخلوط المشابه على A ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد oligonucleotide solution و الحجم المناظر من ليبوفيكتامين ٠٠٠١ تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور حوالي VA ساعة من التحضين عند dan VV مثوية و Lo
ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور 8؛ ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ء تم ازالة البيئة و تم غسيل الخلايا ¥ مرات مع المحلول
calcium بدون كالسيوم Dulbecco’s phosphate-buffered saline الملحي المنظم الفوسفات ٠ من ثم تم تفريغ (CV - ١71 - ١١ ميديا تك فئة رقم ( (PBS) magnesium ماغنسيوم
5 و تم تثبيت الخلايا في الطبق الوعائي رقم Ye باستخدام 0٠٠0 ميكروليتر من ٠٠١ 7 ميثانول methanol لمدة ١١ دقيقة عند ٠١ درجة مئوية . بعد ازالة الميثانول و غسيل مع PBS
و تم تحضين الخلايا مع ؟ 7# من بيروكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide ( فيشر الكيميائي
٠ لفئة رقم 11 775 = sad ) ٠٠١ © دقائق عند YY درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع PBS و من ثم تحضينه مع ٠١0 ميكروليتر من البومين المصل البقري (BSA) bovine serum albumin ( سيجما لفئة رقم أ - 1747 ) عند ٠.١ 7 في 035 لمدة 7١ دقيقة عند YY درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع PBS و من ثم تحضينها مع 00 ميكروليتر من محلول افيدين ( معامل فيكتور لفئة رقم 7٠00١٠ - SP ) لمدة
و من ثم PBS تم شطف الخلايا باإختصار ثلاث مرات مع . Aude درجة YY دقيقة عند ٠ 3١ لمدة ) ٠٠١٠ - SP معامل فيكتور لفئة رقم ( biotin solution تحضينه مع محلول بيوتين و من ثم تحضينه طوال PBS تم غسيل الخلايا ثلاث مرات مع . Aggie درجة TY دقيقة عند 5017118 ميكروليتر / وعاء من المضاد الحيوي لارانب مقابل ٠٠١0 الليل عند درجة مئوية مع بعد . ١ BSA [PBS في You : ١ البشري ( اباكام لفئة رقم أب 748780 ) المخفف عند ٠ درجة مئوية ؛ تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق TY توازن الطبق لمدة © دقائق عند : ١ المخففإلى eld uh) ؛ و من ثم تحضينه مع المضاد الحيوي مضاد PBS مع مع كل درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث YY لمدة © دقائق عند 72 ١١ BSA [PBS في ٠
Vectastain ميكروليتر من كاشف ٠٠٠9 و من ثم تحضينها مع PBS مرات لمدة © دقائق مع دقيقة ؛ و Te لمدة ) 1٠0٠ - PK لمحلول أ + ب ( معامل فيكتور لفئة رقم Elite 806 ٠ 3. درجة مئوية لمدة YY و محلول أ + ب تم تحضيره عند Vectastain Elite ABC كاشف 0 دقيقة قبل التحضين مع الخلايا باضافة و الخلط بشكل لاحق مع نقطتين من الكاشف أإلى و من ثم نقطتين من الكاشف ب . تم غسيل الخلايا ؟ مرات لمدة 0 دقائق مع كل ا PBS مل من و من ثم تحضينه مع المحلول المنظم للمادة الاساسية Aggie درجة YY عند PBS من ( (DAB) Diaminobenzidine بنزدين sisal لثنائي peroxidase substrate solution لبيروكسيداز ١١ حتي تصبغ الخلايا ؛ و يعاد تشكيل محلول المادة ) 4٠05 - SK معامل فيكتور لفئة رقم مل من مخفف ١ قبل ان تضافإلى الخلايا بالخلط DAB الاساسية لبيروكسيداز . InmPACT™ DAB (pases S ميكروليتر من المادة المركزة ٠١ مع INnmPACT™DAB
PBS ميكروليتر من Yoo و PBS بهذه الفترة الزمنية ؛ تغسل الخلايا باختصار ثلاث مرات مع الاوعية لطبق الوعائي رقم Jah يترك في كل وعاء . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر Ye
Nikon DS-Ril المعكوس المركب مع كاميرا Nikon Eclipse 15100 ؛؟ باستخدام مجهر
Dell Latitude على شاشة الفحص للابتوب ماركة Nikon Digital-Sight المقترنة مع معدات
NIS- تم اخذ صور لاوعية الفردية باستخدام البرنامج المزود مع كاميرا نيكون ¢ و D630 . Elements D 0
YYA pall 501118 النتائج : جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرةإلى البروتين على ان تكون افضل اثنين ( الشكل 1411 — CUR و 17/96 — CUR تصاعديا بكفاءة » و . ) ٠١ رقم المثال رقم 4 : الترتيب التصاعدي لبروتين SCNA في خلايا SK-N-AS المعالجة مع © اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA كان غرض التجربة الحالية هو ترتب اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس Yer - CUR ¢ CUR » 17/14 — CUR - 17/776 » و ٠963 CUR طبقاإلى قدرتها لكي ترتّب تصاعديا التعبير عن بروتين SCNIA في الخلايا SK-N-AS . تكون SK-N-AS عبارة عن سلالة خلية الليفة العصبية البشرية .human neuroblastoma cell line ٠ المواد و الطرق : الخلايا الليفية العصبية البشرية SK-N-AS من ATCC (فئة رقم CRL - 77 ) تم نموها في بيئة النمو Lage ( DMEM) تك لفئة رقم ٠١ - 17 - 7ح ) + 70٠ من FBS ( ميديا تك ؛ الفئة (CV ١٠١ - YO MT) + بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك 34d رقم ٠١ MT - 7 - ]© ) + احماض الامينو الغير اساسية Non-Essential Amino (NEAA) Acids ( سيكلون SH 0777501 )) عند TV درجة مثئوية و 0 SET اوكسيد ٠ الكربون . تم معالجة الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم JU ؛ يوم واحد قبل التجربة ؛ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند كثافة تقريبا 0 ٠١ x 4 / الوعاءإلى اطباق وعائية رقم YE تم تغيرها ببيئة نمو و تحضينها عند VV درجة مئوية و © // ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم YE مع بيئة نمو جديدة ( ١ مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع ٠ اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس CUR) - 6د CUR - كات ١709١ = CUR و ١1513 = CUR . تم صناعة جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة IDT المحدودة ( كورالفيل ؛ (TA او اكسيكون ( فيدبايك ؛ دنامارك ) . تذكر التسلسلات لاوليجونيكلرتيدات CUR — ناخ CUR - لكات CUR - »لال و ١11 — CUR بالجدول رقم ١ . تم تخفيف المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ٠١ ميكرومولار في
الماء المعقم الخالي من RNAse / DNAse . لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد عند التركيز النهائي ٠١ نانومولار ؛ و ١ ميكروليتر من Yo ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد تم تحضينه مع ٠٠09 ميكروليتر من بيئة Opti-MEM ( جيبكو فئة رقم ٠١ - ١4/0 )و > ميكروليتر من ليبوفيكتامين ٠٠٠١ ( انفيتروجين فئة رقم ١1178460149 ) عند درجة حرارة الغرفة © لمدة ٠١ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم YE مع الخلايا . لكي تنجز التركيز النهائي من التركيزات © » ٠١ 40 و 80 نانومولار لاحجام من ٠١ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد oligonucleotide stock solution المستخدم تم ضبطه وفقاإلى ذلك . كانت نسبة المحلول المنظم لاوليجونيكلوتيد ٠١ ميكرومولارالى ليبوفيكتامين ١ ىلإ٠ ٠00١٠ : 7 ( حجم : حجم ) . اشتمل المخلوط المشابه على A ميكروليتر من الماء بدلا من محلول ٠ اوليجونيكلوتيد و الحجم المناظر من ليبوفيكتامين ٠00٠ تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور حوالي ١8 ساعة من التحضين عند TY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور 48 ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة البيئة و تم غسيل الخلايا ¥ مرات مع المحلول الملحي المنظم الفوسفات Dulbecco’s phosphate-buffered saline بدون كالسيوم و ماغنسيوم (PBS) ( ميديا .تك فئة رقم (CV = ١731 - ١ . من ثم تم تفريغ PBS و تم تثبيت الخلايا في الطبق الوعائي رقم YE باستخدام ٠٠١0 ميكروليتر من ٠٠١ 7 ميثانول لمدة ١١ دقيقة عند ٠١ درجة مئوية . بعد ازالة الميثانول و غسيل مع 735 و تم تحضين الخلايا مع ؟ 7 من بيروكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide ( فيشر الكيميائي لفثة رقم 11 79 - sad ) ٠٠١ © دقائق عند VY درجة مثوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق مع PBS و من ثم تحضينه مع ٠٠١0 ٠ ميكروليتر من البومين المصل البقري (BSA) bovine serum albumin ( سيجما لفئة رقم - 1149 ) عند 0.١ 7 في PBS لمدة 7١ دقيقة عند YY درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع PBS و من ثم تحضينها مع ٠١0 ميكروليتر من محلول avidin (pad) solution ( معامل فيكتور لفئة رقم ٠٠00١٠ — SP ) لمدة Te دقيقة عند ١ ؟ درجة مثوية . تم شطف الخلايا باختصار ثلاث مرات مع PBS ؛ و من ثم تحضينه مع محلول بيوتين ( معامل
YY
درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث YY دقيقة عند ١ لمدة ) ٠٠00١٠ - SP فيكتور لفئة رقم ميكروليتر / وعاء 7٠0٠0 و من ثم تحضينه طوال الليل عند ؛ درجة مئوية مع PBS مرات مع المخفف عند ) 74087٠8 البشري ( اباكام لفئة رقم أب SCNTA من المضاد الحيوي لارانب مقابل درجة مئوية ؛ تم YY بعد توازن الطبق لمدة © دقائق عند . 72 ١,١ BSA [PBS في 100:١ ؛ و من ثم تحضينه مع المضاد PBS غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع مع كل © دقيقة عند ٠١ لمدة 7 ١.١ BSA [PBS في ٠٠00 : ١ الحيوي مضاد الارانب لماعز المخففإلى و من ثم تحضينها مع PBS ثلاث مرات لمدة © دقائق مع Wal درجة مئوية . تم غسيل ١١ لمحلول أ + ب ( معامل فيكتور لفئة رقم Vectastain Elite ABC ميكروليتر من كاشف و محلول أ +باتم Vectastain Elite ABC دقيقة ؛ و كاشف Ye لمدة ) 1٠٠ - عاط دقيقة قبل التحضين مع الخلايا باضافة و الخلط بشكل Ve ؟ درجة مئوية لمدة ١ تحضيرهٍِ عند ٠ و من ثم نقطتين من الكاشف ب . تم غسيل PBS لاحق مع نقطتين من الكاشف أإلى © مل من درجة مئوية و من ثم تحضينه مع 7١ عند PBS ؟ مرات لمدة © دقائق مع كل من LDA بنزدين shal لثنائي peroxidase substrate solution المحلول المنظم للمادة الاساسية لبيروكسيداز حتي تصبغ الخلايا ؛ و ) 4٠٠١5 - SK معامل فيكتور لفئة رقم ( (DAB) Diaminobenzidine مل ١ بالخلط LAY قبل ان تضافإلى DAB يعاد تشكيل محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز ١٠
Chromogen ميكروليتر من المادة المركزة كروموجين Vo مع INMPACT™DAB من مخفف بهذه الفترة الزمنية ؛ تغسل الخلايا باختصار ثلاث مرات . InmPACT™ DAB concentrate يترك في كل وعاء . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل PBS ميكروليتر من Yoo مع 735 و المعكوس Nikon Eclipse 15100 باستخدام مجهر YE مباشر داخل الاوعية لطبق الوعائثي رقم على شاشة Nikon Digital-Sight المقترنة مع معدات Nikon DS-Ril المركب مع كاميرا ٠ تم اخذ صور لاوعية الفردية باستخدام البرنامج . Dell Latitude D630 الفحص للابتوب ماركة . NIS-Elements D 3.0 المزود مع كاميرا نيكون ¢ و النتائج : جميع اوليجونيكلوتيد المضادة لتحسس المختبرة للبروتين 501118 المرتب تصاعديا ؛ . ) ١١ على ان تكون افضل اثنين ( الشكل رقم 1770 - CUR و 17/14 - CUR
١١7١ المعالجة مع Vero76 في خلايا SCNA الترتيب التصاعدي لبروتين : ٠١ المثال رقم
SCNA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 066 - CUR كان غرض التجربة الحالية هو ترتب اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحمسس طبقاإلى قدرتها لكي ٠46 — CUR و 1174 - CUR » ١3153 = CUR 1176 - CUR عبارة عن Vero76 تكون . Vero76 في الخلايا SCNIA ترتب تصاعديا التعبير عن بروتين © ٠ ) او القردٍ الاخضر الافريقي vervet فيرفيت ( Cercopithecus aethiops سلالة خلية كلوية الاخضر الافريقي 3,80 embryonic kidney cells المواد و الطرق : الخلايا الكلوية الجنينية تم نموها في بيئة ) ١٠587 = CRL (فئة رقم ATCC من Vero76 Afican green monkey من 2 + (CV - 017 = ٠١ سيلجرو ( Dulbecco’s Modified Eagle's النمو ( وسط بنسيلين / ستربتوميسين ( ميديا تك لفئة + (CV ١٠١ - Yo تك ؛ الفئة رقم1,1 Law ( FBS ٠ درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون . تم معالجة YY عند ) 0] - . ١7 - Yo MT رقم الخلايا مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس باستخدام واحد من الطرق التالية . لطريقةإلدوم / 4 ٠0 x تقريبا ؛ AS التالي ؛ يوم واحد قبل التجربة ¢ تم اعادة وضع الخلايا بالطبق عند
Lo درجة مئوية و VV تم تغيرها ببيئة نمو و تحضينها عند VE الوعاءإلى اطباق وعائية رقم مع VE ثاني اوكسيد الكربون طوال الليل . فيإلدوم التالي ؛ تم تغير البيئة في اطباق وعائية رقم ٠ مل / الوعاء ) و تم اعطاء الخلايا على جرعات مع اوليجونيكلوتيدات ١ ( بيئة نمو جديدة تم صناعة جميع . 1916 - ©1766 17/9. - CUR ¢ 17460 — CUR) المضادة لتحسس او اكسيكون (TA اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس بواسطة شركة 107 المحدودة ( كورالفيل ؛
CUR 17540 — CUR فيدبايك ؛ دنامارك ) . تذكر التسلسلات لاوليجونيكلوتيدات ( Exigon تم تخفيف . ١ بالجدول رقم 1460 — CUR و 1974 - CUR » ١916 = CUR الالال - ٠ ميكرومولار في الماء المعقم الخالي من ٠١ المحاليل المنظمة من اوليجونيكلوتيداتإلى تركيز ١ نانومولار ؛ و ٠١0 Aled) لكي تعطي الجرعة بوعاء واحد عند التركيز . RNAse / DNAse ٠٠١ ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد تم تحضينه مع ٠١ ميكروليتر من و ؟ ميكروليتر من ) ١٠٠١ - 714588 جيبكو فئة رقم ( Opti-MEM Ady ميكروليتر من
ليبوفيكتامين ٠٠٠١ ( انفيتروجين فئة رقم 1117/014 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة و استعمله نقطة نقطة لوعاء واحد لطبق الوعائي رقم 74 مع الخلايا . لكي تتجز التركيز النهائي من التركيزات © ؛ ٠0 © 50 و 80 نانومولار لاحجام من Yo ميكرومولار من المحلول المنظم اوليجونيكلوتيد المستخدم تم ضبطه وفقاإلى ذلك . كانت نسبة المحلول المنظم ٠ لاوليجونيكلوتيد ٠١ ميكرومولارالى ليبوفيكتامين ١٠٠٠إلى ١ : 7 ( حجم : حجم ) . اشتمل المخلوط المشابه على A ميكروليتر من الماء بدلا من محلول اوليجونيكلوتيد و الحجم المناظر من ليبوفيكتامين vs تم استخدامه للتحكمات المصابة بشكل وهمي . بعد مرور حوالي YA ساعة من التحضين عند TY درجة مئوية و © 7 ثاني اوكسيد الكربون ؛ تم تغير البيئة ببيئة النمو الجديدة . بعد مرور EA ساعة بعد اضافة اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ؛ تم ازالة ٠ البيئة و تم غسيل الخلايا ؟ مرات مع المحلول الملحي المنظم الفوسفات phosphate-buffered Dulbecco’s saline بدون كالسيوم و ماغنسيوم Lage ( (PBS) تك فئة رقم CV - .؟١ - ١١ ( من ثم تم تفريغ PBS و تم تثبيت الخلايا Vero76 في الطبق الوعائي رقم ؛ ؟ باستخدام 0 ميكروليتر من ٠٠١ 7 ميثانول methanol لمدة ١١ دقيقة عند - ٠١ درجة مئوية . بعد ازالة الميثانول و غسيل الخلايا مع PBS و تم تحضين الخلايا مع ؟ 7 من بيروكسيد eo الهيدروجين hydrogen peroxide ( فيشر الكيميائي لفئة رقم 11 705 - ٠٠١ ) لمدة 0 دقائق عند YY درجة fe . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق مع PBS و من ثم تحضينه مع ٠00 ميكروليتر من البومين المصل البقري (BSA) ( سيجما لفئة رقم أ - 416497 ) عند ١ 7 في PBS لمدة 7١ دقيقة عند YY درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة 0 دقائق مع PBS و من ثم تحضينها مع ٠٠١ ميكروليتر من محلول افيدين ( معامل فيكتور لفئة © رقم 88 - Ye sad (Yoo) دقيقة عند 7١ درجة مئوية . تم شطف الخلايا بإختصار ثلاث مرات مع PBS ؛ و من ثم تحضينه مع محلول بيوتين ( معامل فيكتور لفئة رقم (Yoo) - SP لمدة Vo دقيقة عند 7١ درجة مئوية . تم غسيل WAN ثلاث مرات مع PBS و من ثم تحضينه طوال الليل عند £ درجة مئوية مع 700 ميكروليتر / وعاء من المضاد الحيوي لارانب مقابل 90718 البشري ( اباكام لفئة رقم أب 7870 ) المخفف عند ١ : 7*0 في BSA / PBS
١ 7 . بعد توازن الطبق لمدة 0 دقائق عند 7١ درجة Aggie ؛ تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع مع كل PBS ؛ و من ثم تحضينه مع المضاد الحيوي مضاد الارانب لماعز المخففإلى ٠٠١ : ١ في ١.١ BSA [PBS 72 لمدة Ye دقيقة عند YY درجة مئوية . تم غسيل الخلايا ثلاث مرات لمدة © دقائق مع PBS و من ثم تحضينها مع oe ميكروليتر من كاشف Vectastain Elite ABC © لمحلول ot i ) معامل فيكتور لفئة رقم 1٠٠ - PK ( لمدة ٠ ؟ دقيقة ¢ و كاشضف Vectastain Elite ABC و محلول أ + ب تم تحضيره عند 7١ درجة مثوية لمدة “٠ دقيقة قبل التحضين مع الخلايا بإضافة و الخلط بشكل لاحق مع نقطتين من الكاشف أإلى © مل من PBS و من ثم نقطتين من الكاشف ب . تم غسيل الخلايا ؟ مرات لمدة © دقائق مع كل من PBS عند 7١ درجة مئوية و من ثم تحضينه مع المحلول المنظم للمادة الاساسية ( (DAB) Diaminobenzidine لثنائي أمينو بنزدين peroxidase substrate solution لبيروكسيداز ٠ حتي تصبغ الخلايا ؛ و يعاد تشكيل محلول المادة ) 4٠٠١5 - SK معامل فيكتور لفئة رقم مل من مخفف ١ قبل ان تضافإلى الخلايا بالخلط DAB الاساسية لبيروكسيداز . InmPACT™ DAB ميكروليتر من المادة المركزة كروموجين Vo مع ImmPACT™DAB
PBS ميكروليتر من ٠090 و PBS باختصار ثلاث مرات مع LOAN بهذه الفترة الزمنية ؛ تغسل يترك في كل وعاء . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر داخل الاوعية لطبق الوعائي رقم Y¢ باستخدام مجهر 18100 Nikon Eclipse المعكوس المركب مع كاميرا Nikon DS-Ril المقترنة مع معدات Nikon Digital-Sight على شاشة الفحص للابتوب ماركة Dell Latitude 0 . تم اخذ صور لاوعية الفردية باستخدام البرنامج المزود مع كاميرا نيكون ¢ و NIS- Elements D 0 . ¢ النتائج : جميع اوليجونيكلوتيد المضادة لتحسس المختبرة للبروتين 501118 المرتب تصاعديا Yo . ) ١١ تنتج اعلى تريب تصاعدي ( الشكل رقم ١770 - CUR و 1764 - CUR
SCNA اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة : ١١ المثال رقم في خلايا mRNA لا ترتب تصاعديا اكتين SCNA mRNA القوية عند الترتيب التصاعدي
Vr antisense كان غرض التجربة الحالي هو فحص سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفة لنسخة ) ١78 = CUR 1146 — CUR » 1974 - CUR) oligonucleotides 50118 مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 503118 التي تم عرضها لكي ترتب تصاعديا لجينات الغير متعلقة الاخري مثل الاكتين في mRNA و البروتين يكون قادر لكي تنظم mRNA . Vero76 الخلايا االكلية الجنينية للقرد الاخضر للقرد الاخضر الافريقي embryonic kidney cell line المواد و الطرق : السلالة الكلوية الجنينية تم اعطائه على جرعات في نفس الظروف (YOAV - CRL فئة رقم ( ATCC من 6 بالوقت الفعلى كما PCR بواسطة mRNA كما هو موصوف في المثال رقم ؟ . تم تقدير اكتين هو موصوف في المثال رقم ؟ ماعدا انه كانت بادئات الوقت الفعلى / المسابير المصممة توجد البيانات في الشكل رقم . ((Hs99999903 ml مخصصة لاكتين ( الفئة رقم ABI بواسطة ٠ . ء اوليجونيكلوتيد المستهدفة لنسخة مضادة التحسس VY النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم التي ) ٠878 = CUR 1/46 - CUR تح — CUR) SCNIA الطبيعية الخاصة و البروتين في خلايا SCNTA mRNA لكي ترتب تصاعديا ٠١ عرضت في الامثلة ارقام ؟ و تؤكد البيانات . Vero76 في خلايا mRNA تم اختبارها لتأثيرها على تعبير عن اكتين Vero76 ٠ بانه لا ترتب تصاعديا اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس ١١ بالشكل رقم الطبيعية الخاصة 801118 الجين الغير مختص مثل الاكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه . الاوليجونيكلوتيدات خاصة في 501114 المرتب تصاعديا
SCNA اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة : VY المثال رقم mRNA و البروتين لا يرتب تصاعديا اكتين SCNA mRNA المعروضة لكي ترتب تصاعديا ٠
Dravet-associated في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . mutation — CUR) كان غرض التجربة الحالي هو فحص سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس التي SONIA المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة ) ١145 - CUR + 7 yro
تم عرضها لكي ترتب تصاعديا SCNIA mRNA و البروتين يكون قادر لكي تنظم mRNA
لجينات الغير متعلقة مثل الاكتين actin في الخلايا الليفية للجلد البشري الاولية تحمل التغير
المصاحب لاعراض درافيت 510997 .
المواد و الطرق : الخلايا الليفية للجلد البشري الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت © 21099 المدخلةإلى مزرعة بواسطة دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم اعطاء جرعة في
نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ؟ . تم تقدير اكتين mRNA بواسطة PCR
بالوقت الفعلى كما هو موصوف في المثال Vad) ماعدا انه كانت بادئات الوقت الفعلى /
المسابير المصممة بواسطة ABI مخصصة لاكتين ( الفثة رقم ml 11499999903 ) . توجد
البيانات في الشكل رقم ١4 .
٠ النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم VE ؛ لا ترتب تصاعديا اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNTA الجين الغير مختص مثل الاكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات خاصة في 50111 المرتب تصاعديا . المثال رقم VY : اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA المعروضة لكي ترتب تصاعديا SCNA mRNA و البروتين لا يرتب تصاعديا اكتين mRNA
. SK-N-AS في خلايا ٠ - CUR) كان غرض التجربة الحالي هو فحص سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس ( ١132 - CUR ¢ الخال لان فا — CUR ¢ YV1¢ — CUR .اخلط التي تم عرضها لكي ترتب SCNIA المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة لجينات الغير متعلقة mRNA و البروتين يكون قادر لكي تنظم 50111 mRNA تصاعديا
SK-N- human neuroblastoma cells الاخري مثل الاكتين في الخلايا الليفية العصبية البشرية ٠ . AS - CRL رقم 4% ) ATCC من SK-N-AS المواد و الطرق : الخلايا الليفية العصبية البشرية تم اعطاء جرعة في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ؟ . تم تقدير ) 7١ انه كانن hela ¥ بالوقت الفعلى كما هو موصوف في المثال رقم PCR بواسطة mRNA اكتين
بادئات الوقت الفعلى/المسابير المصممة بواسطة ABI مخصصة لاكتين( Ad رقم
. ٠١ توجد البيانات في الشكل رقم .) Hs99999903_m1
النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ٠١ ؛ لا ترتّب تصاعديا اوليجونيكلوتيدات المستهدفة
لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 501118 الجين الغير مختص مثل الاكتين . هكذا و ٠ بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات خاصة في SCNTA المرتب تصاعديا ٠
المثال رقم ١4 : لا يرب تصاعديا البروتين الاكتين في خلايا SK-N-AS المعالجة مع
اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA
كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس
الطبيعية الخاصة 501118 CUR و١0٠١ - 001.6 154 - 0016601156. CUR) — ٠ 19160 ) و تكون ادرة لكي ترتب تصاعديا بروتين 501118 يكون ايضا قادر لكي ينظم تعبير
البروتين الغير متعلقة Jie الاكتين في خلايا SK-N-AS . يكون 86-17-85 عبارة عن سلالة
خلوية لليفة العصبية البشرية ٠
المواد و الطرق : الخلايا الليفية العصبية البشرية SK-N-AS من ATCC ( فئة رقم CRL -
7١١ ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم 9 . تم تثبيت الخلايا و ١5 صباغتها بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم A ؛ ماعدا انه كان الجسم
المضاد الاول عبارة عن مضاد الاكتين بالاراتب rabbit anti-actin ( ابكام فئة رقم أب 1801 )
المستخدمة عند تخفيف ٠٠0 : ١ . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر داخل الاوعية لطبقة
الوعائي رقم YE باستخدام نفس العملية كما هو موصوف في المثال رقم 4 .
النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم ١١ ؛ لا يوجد اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس » المختبرة المرتبة تصاعديا لبروتين الاوكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات
خاصة عند بروتين 501118 المرتب تصاعديا ٠
المثال رقم Vo : لا يرتب تصاعديا بروتين الاكتين Actin protein في خلايا 76 Vero المعالجة
مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA .
د كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس الخاصة المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة CUR 140 — CUR) SCNIA - 1/٠ و CUR - 1916 ؛ CUR - 1474 و ٠1450 - CUR ) و تكون قادرة على الترتيب التصاعدي لبروتين SCNTA و تكون ايضا قادرة على تنظيم التعبير عن البروتين لجينات الغير ٠ متعلقة Jie الاكتين في Vero76 WA . يكون Vero76 عبارة عن Cercopithecus aethiops ( فرفت vervet او القرد الاخضر الافريقي ) للسلالة الخلوية للكلي . المواد و الطرق : سلالة الخلية الكلوية الجنينية 2,80 الاخضر الافريقي Vero76 من ATCC ( فئة رقم ١57 -- CRL ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ٠١ . تم تثبيت الخلايا و صباغتها بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم 0٠؛ ٠ ماعدا انه كان الجسم المضاد الاول عبارة عن مضاد الاكتين بالارانب ( ابكام فئة رقم أب (VAS) المستخدمة عند تخفيف ١ : 00 . تم تحليل صباغة الخلايا بشكل مباشر Jal الاوعية لطبقة الوعائي رقم YE باستخدام نفس العملية كما هو موصوف في المثال رقم ٠١ . النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم VY ؛ لا يوجد اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة المرتبة تصاعديا لبروتين الاوكتين . هكذا و بالتالي تكون هذه الاوليجونيكلوتيدات ١ خاصة عند بروتين 801118 المرتب تصاعديا . المثال رقم ١١ : لا يرتب تصاعديا البروتين الاكتين في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس antisense oligonucleotides المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA © كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة CUR) SCNIA - ات CUR - كارت CUR ¢ YYY+ = CUR - VATA و CUR — 1417 ) و تكون قادرة على الترتيب التصاعدي لبروتين SCNA و تكون قادرة ايضا على تنظيم التعبير عن البروتين للجينات الغير متعلقة مثل الاكتين في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت .
د
المواد و الطرق : الخلايا الليفية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المدخلة في المزرعة
بواسطة دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في
المثال رقم A . تم تثبيت الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم A
ماعدا انه كان الجسم المضاد الاول عبارة عن مضاد الاكتين بالارانب ( اباكام لفئة رقم أ ب ١80٠ © ) المستخدم عن تخفيف 0:١1 . تم تحليل الصباغة للخلايا بشكل مباشر Jah
اوعية للطبق الوعائي رقم YE باستخدام نفس العملية كما هو موصوف بالمثال رقم cA
النتائج : كما هو معروض بالشكل رقم VA ؛ لا توجد اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس
المختبرة Ad yall لبروتين الاكتين actin protein المرتب تصاعديا . هكذا و بالتالي تكون هذه
الاوليجونيكلوتيدات خاصة عند بروتين 801718 المرتب تصاعديا .
٠ المثال رقم VY : تقدير بروتين SONA باستخدام الاليزا في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA . كان غرض التجربة الحالي هو تقدير باستخدام ELISA لمستوي الترتيب التصاعدي لبروتين 9011 نتيجة المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية
١ الخاصة VY. — CUR + ١746 — CUR) SCNIA و ٠١96 = CUR ) في الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . المواد و الطرق : الخلايا الليفية Fibroblasts تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت المدخلة في المزرعة بواسطة دكتور ن . كينيون ( جامعة ميامي ) تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم A ؛ و لكن فقط تم استخدام تركيزات ٠ و Av نانومولار من
Y. اوليجونيكلوتيدات لاعطاء الجرعة . من ثم تم عد الخلايا و اعادة وضعها بالطبق في اطباق وعائية رقم 97 . بعد مرور YE ساعة ؛ تم تثبيت الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم A و bebe ١١ جميع 70٠0 ميكروليتر من الاحجام تم تقليلهاإلى ٠٠١ ميكروليتر . تم صباغة الاوعية المكررة مع الاكتين و المضادات الحيوية SONIA كما هو موصوف في المثال رقم hele «A انه تم انجاز جميع التفاعل في ٠٠١ ميكروليتر من
الاحجام . كان تخفيف المضاد الحيوي مضاد الاكتين ١ Antiractin antibody :0000و تخفيف مضاد SCNIA كان You : ١ و تخفيف مضاد You : ١ hil بالاضافة ؛ بدلا من محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز لثنائي امينو بنزيدين (DAB) ؛ تم استخدام محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز (TMB) peroxidase substrate solution لرباعي ميثيل بنزيدين tetramethylbenzidine © (شركة ترمو سينتيفيك Thermo Scientific فئة رقم ن ١٠ ؟ ) . بعد ان تم تحويل لون المادة الطافية supernatant الازرق ؛ انه تم تحويلهاإلى الطبق الوعائي رقم 57 الجديد ( جرينير بيو Greiner bio وان لفئة رقم 1517١ ) و ١ مولار من حمض الكبريتيك تم اضافته . تم قراءة الامتصاص عند + 49 نانوميتر باستخدام المقياس الطيفي الضوئي Multiskan Spectrum spectrophotometer ( شركة ترمو سينتيفيك ) . تم طرح اشارة الخلفية ( ٠ القراءة في الاوعية المصبوغة مع مضاد الفئران كمضاد حيوي اولي primary antibody ( من جميع قراءات 501118 و الاكتين . تم dea اشارة 501118 عادية لاشارة الاكتين لكل حالة . النتائج : الشكل رقم V4 يعرض بانه جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة CUR) CUR « 17746 - - 11090 و CUR = 14153 ) كان فعال عند الترتيب التصاعدي لبروتين SCNIA حتي تصلالى 60 7 . eo المثال رقم VA : تقدير بروتين SCNA باستخدام الاليزا ELISA في خلايا 768076 المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SONA . كان غرض التجربة الحالي هو تقدير باستخدام 177188 لمستوي الترتيب التصاعدي لبروتين SCNIA نتيجة المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة Y4Y¢ — CUR « Y4Y1—CUR 5 ١/0٠. = CUR 17/646 — CUR) SCN1A ١545 — CUR + ٠٠ ) في الخلايا الليفية البشرية الاولية primary human fibroblasts تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . المواد و الطرق : خلية الكلية الجنينية embryonic kidney cell )3,3 الاخضر الافريقي Vero76 تم نموه في نفس الظروف التي وصفت في التجربة ٠١ و لكن تم استخدام فقط ٠ و Av نانومولار من تركيزات اوليجونيكلوتيدات لاعطاء الجرعة . من ثم تم عد الخلايا و اعادة وضعها
بالطبق في اطباق وعائية رقم 97 . بعد مرور YE ساعة ¢ تم تثبيت الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم A و ١١ ماعدا جميع 700 ميكروليتر من الاحجام تم تقليلهاإلى ٠٠١ ميكروليتر . تم صباغة الاوعية المكررة مع الاكتين و المضادات الحيوية 8018 كما هو موصوف في الامثلة ارقام ٠١ و 0 ماعدا انه تم انجاز جميع التفاعل في ٠٠١١ 0 ميكروليتر ؛ و كان تخفيف المضاد الحيوي مضاد الاكتين ١ : 550 ؛ و تخفيف مضاد 5011 كان Yoo : ١ و تخفيف مضاد You : ١ yal . بالاضافة ؛ بدلا من محلول المادة لاساسية لبيروكسيداز لثنائي امينو بنزيدين (DAB) ؛ تم استخدام محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز (TMB) لرباعي ميثيل بنزيدين (شركة ثرمو سينتيفيك فئة رقم ن 0٠ ) . بعد ان تم تحويل لون المادة الطافيةإلى الازرق ¢ انه تم تحويلهاإلى الطبق الوعائي رقم 6 الجديد ( ٠ جرينير بيو وإن لفئة رقم 1917١ ) و ١ مولار من حمض الكبريتيك sulfuric acid تم اضافته . تم قراءة الامتصاص عند +40 نانوميتر باستخدام المقياس الطيفي الضوئي 1401069180 Spectrum ( شركة ترمو سينتيفيك ) . تم طرح اشارة الخلفية ( القراءة في الاوعية المصبوغة مع مضاد الفئران كمضاد حيوي اولي ) من جميع قراءات 801118 و الاكتين . تم جعل اشارة 8018 عادية لاشارة الاكتين لكل خالة . ١ النتائج : الشكل رقم Yo يعرض بانه جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة CUR) VV: = CUR 219/46 - و ٠145 - CUR » 1174 - CUR 117 - CUR ) كان فعال عند الترتيب التصاعدي لبروتين SONIA حتي تصلإلى ٠0 7 . المثال رقم ١4 : تقدير بروتين 50178 باستخدام الاليزا في خلايا 52-27-85 المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة SCNA “٠ كان غرض التجربة الحالي هو تقدير مستوي الترتيب التصاعدي لبروتين 501018 نتيجة المعالجة مع اوليجونيكلوتيدات المستهدفة لنسخة مضادة التحسس الطبيعية الخاصة 505118 CUR) - 1460 006 - 100 و ١45 - CUR 14 = CUR ) في خلايا SK- N-AS .
٠١ - CRL فئة رقم ( ATCC من SK-N-AS المواد و الطرق : خلايا الليفة العصبية البشرية ؛ و لكن فقط تم ٠١ تم نموها في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ) 177 نانومولار من اوليجونيكلوتيدات لاعطاء الجرعة . من ثم تم عد To و ٠ استخدام تركيزات ساعة ؛ تم تثبيت TE بعد مرور . AT الخلايا و اعادة وضعها بالطبق في اطباق وعائية رقم ٠٠١ جميع hele 9 الخلايا بالضبط في نفس الظروف كما هو موصوف في المثال رقم ٠ ميكروليتر . تم صباغة الاوعية المكررة مع الاكتين و ٠٠١ ميكروليتر من الاحجام تم تقليلهاإلى ؛ ماعدا انه تم انجاز ١7 كما هو موصوف في الامثلة ارقام 9 و SONIA المضادات الحيوية count) ميكروليتر ؛ و كان تخفيف المضاد الحيوي مضاد الاكتين ٠٠١ جميع التفاعل في بالاضافة ؛ بدلا . Yoo : ١ لفثئران alias و تخفيف You : ١ كان SCNIA و تخفيف مضاد ؛ تم (DAB) diaminobenzidine من محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز لثنائي امينو بنزيدين ٠ لرباعي ميثيل بنزيدين (TMB) استخدام محلول المادة الاساسية لبيروكسيداز بعد ان تم تحويل لون المادة (V0) (شركة ترمو سينتيفيك فثئة رقم ن tetramethylbenzidine الطافيةإلى الازرق ؛ انه تم تحويلهاإلى الطبق الوعائي رقم 37 الجديد ( جرينير بيو وان لفئة رقم 49 ٠ مولار من حمض الكبريتيك تم اضافته . تم قراءة الامتصاص عند ١ و ) 19178 . ) شركة ترمو سينتيفيك ( Multiskan Spectrum نانوميتر باستخدام المقياس الطيفي الضوئي ) تم طرح اشارة الخلفية ( القراءة في الاوعية المصبوغة مع مضاد الفئران كمضاد حيوي اولي عادية لإشارة الاكتين لكل حالة SCNTA اشارة Jas من جميع قراءات 50418 و الاكتين . تم
CUR) يعرض بانه جميع اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المختبرة 7١ النتائج : الشكل رقم كان فعال عند الترتيب (1420 - CUR و 1974 - CUR و 17/90 = CUR .لاا - ٠ . 7 50٠0 تصلإلى Ja SK-N-AS في خلايا SCNIA التصاعدي لبروتين و الخلايا HepG2 اكتشاف مضاد التحسس الطبيعي 30724147 في خلايا : Yo المثال رقم . الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت
VEY
كان غرض التجربة الحالي هو تحديد سواء مضاد التحسس الطبيعي 30724147 يوجد في و human hepatocellular carcinoma لسرطان الخلايا الكبدية البشرية HepG2 سلسلة خلية الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت . لكي تنجز هذا ؛ تم . الكلي ) المعزول من كل نوع خلية RNA متعدد أ و RNA) RNA استخدام وعين مختلفين من باستخدام كل من الانواع PCR بعد دورتين متعاقبتين من PCR تم الحصول على منتجات ٠ الخلوية تم تحليلها على الهلام . اكدت تضخيم الروابط بالحجم المشابه باستخدام الباديء العلمي . وجود 30724147 في كل من انواع الخلية 7 : المواد و الطرق او الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب HepG2 الكلي . خلايا RNA عزل سم؟ من دوارق الزراعة تم غسيلها مرتين VO ا لاعراض درافيت عند التقاء 860 7 تم نموها في ٠ « Lonza Rockeland Inc لمرة واحدة (شركة لونزا روكلاند المحدودة PBS 0006111 مع RLT ؛ تم اضافة © مل من المحلول المنظم PBS بعد تفريغ . ( ME «¢ Rockeland روكلاند المحدودة ؛ الولايات المتحدة QIAGEN شركة ( b-mercaptoethanol مع 5 - ميركابتو ايثانول الامريكية ؛ فالينسيا ؛ كالفورنيا ) تم اضافتهإلى هذه الخلايا و تم تخزين المادة المتحللة الخلوية microcentrifuge tubes مل من نواتج القسمة في انابيب الطرد المركزي الدقيقة ١ اله في lysate ٠
Wal الكلي من هذه RNA Jie الكلي . تم انجاز 8218 Jie حتي ashe درجة A - عند المحدودة ؛ فالنتيسيا ؛ كالفورنيا ) بعد QIAGEN شركة ( RNeasy باستخدام معدات وسطية لمدة xg 06٠٠ بروتوكول الصانع . باختصار ؛ تم الطردٍ المركزي للمادة المتحللة الخلوية عند دقائق لكي تصفي المادة المتحللة و تفريغ اي كرية . تم الطرد المركزي لمادة المتحللة الخلوية © مل ) عند ١ داخل انابيب طردٍ مركزي دقيق سعة ( QIAshredder المصفي من خلال عواميد Ye . ايثانول 7 ١7١ تم خلط المادة المتحللة المتجانسة الناتجة مع الحجم المتساوي 9 xg VEAL داخل ( RNeasy تم استعمال المادة المتحللة الخلوية المخلوطة مع الايثانول لعواميد الوسطية تم غسيل . xg Four مل ) و الطرد المركزي لمدة © دقائق عند V0 انبوبة مخروطية سعة و من ثم تعريضه لمدة 10 دقيقة على العمود RWI العمود مرة مع ؛ مل من المحلول المنظم
Ver في المحلول المنظم RNase الخالي من DNase ميكروليتر من ٠60 مع DNase لهضم بواسطة باضافة ؛ مل من المحلول المنظم 81771 و الطرد المركزي DNase تم توقف هضم . RDD
RNA و ارتباط RPE تم غسيل العمود مرتين مع المحلول المنظم . xg Tove للعمود عند تم . RNAse و DNase ميكروليتر من الماء الخالي من ١5١ الكلي بالمرشح تم تخفيفه مع . درجة مئوية حتي الخطوة القادمة Ar - تخزين 18218 الكلي عند © عزل RNA متعدد أ من RNA الكلي من خلايا HepG2 . تم انجاز عزل RNA متعدد أ من RNA الكلي لخلايا HepG2 و LAY الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت باستخدام العزل متعدد أ مع معدات الكريات المغناطيسية magnetic beads kit من امبيون Ambion ( ابليد بيوسيستيم Applied Biosystems [ امبيون TX ¢ Austin (ims) ¢ Ambion ( ٠ بعد بروتوكول الصانع . بشكل اساسي ؛ تم اعادة تعلدق ٠٠١ ميكروجرام من RNA الكليإلى التركيز النهائي ٠٠١ ميكروجرام / مل من الماء الخالي من RNAse / DNase و الحجم المساويإلى محلول الارتباط لمرتين تم اضافته . اثناء هذه الفترة ؛ تم وضع ٠١ ميكروليتر من الكريات المغناطيسية اوليجو (dT) في انبوبة الطرد المركزي الدقيقة microcentrifuge tube » و اكتسابها بوضع هذه الانبوبة على الرف المغناطيسي و تم تفريغ المحلول المنظم للتخزين . تم Vo اضافة ٠٠ ميكروليتر من محلول الغسيلإلى الكريات و تم ازالة الانبوبة من الرف المغناطيسي و تم تفريغ المحلول الغسيل . عند هذه الفترة الزمنية ؛ تم خلط RNA الكلي من خلايا HepG2 في المحلول المنظم لارتباط مرة واحدة مخلوطة مع الكريات المغناطيسية و المسخنة عند 7١ درجة مثوية لمدة © دقائق ؛ و من ثم تحضينه ٠ Baal دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع الاثارة اللطيفة . RNA متعدد أ المرتبطة مع الكريات المغناطيسية تم اكتسابه باستخدام الرف ٠ المغناطيسي لمدة © دقائق . تم تفريغ المادة الطافية . تم غسيل الكريات المغناطيسية اوليجو (dT) مرتين مع المحلول الغسيل ١ و مرةٍ مع محلول الغسيل ؟ لكي تزيل RNA المرتبطة بشكل غير محدد . تم اكتساب الكريات المغناطيسية مع الرف المغناطيسي و ٠١0 ميكروليتر من المحلول تخزين RNA الدافيء ( اولي التسخين عند Ve درجة مئوية لمدة 0 دقائق ) تم اضافتهإلى الكريات . تم الحصول على الكريات المغناطيسية بالرف المغناطيسي ؛ و
+ تم تخزين المادة الطافية ( التخفيف الاول من RNA متعدد أ ) . من ثم تم اضافة Yoo ميكروليتر الثانية من محلول تخزين RNA الدافيء ) المسخن اوليا عند 7١ درجة مئوية لمدة ه دقائق )إلى الكريات . تم اضافة التخفيف الثاني من RNA متعدد أإلى التخفيف الأول . عند هذه الفترة الزمنية ؛ تم تريسيب RNA المخفف باستخدام استات الامونيوم © مولار ؛ جليكوجين glycogen © و 72.٠00 ايثانول ethanol عند - Yo درجة مئوية طوال الليل . تم الطرد المركزيإلى RNA متعدد أ عند 4856 Te Sad xg دقيقة عند 4 درجة مئوية . تم تفريغ المادة الطافية و تم غسيل كرية RNA ثلاث مرات مع ١ مل من ايثانول 7١ 7 ؛ و تم استعادة كرية RNA كل فترة زمنية بالطرد المركزي لمدة ٠١ دقائق عند 4 درجة مثوية . بشكل نهائي ؛ تم اعادة التعلدق كرية RNA متعددة أ في محلول تخزين RNA المسخنإلى Ve درجة مئوية لكي تذيب RNA ٠ بطريقة افضل . تم تخزين RNA متعدد أ عند - Av درجة مئوية . اضافة الادينوسينات Vadenosines النهاية ؟” لنسخة RNA . RNA الكلية ( 460 ميكروجرام ) من HepG2 WA او الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت تم خلطها مع وحدتين بوليمراز RNA متعدد أ باستخدان حجم التفاعل النهائي ٠٠١ ميكروليتر ( امبيون ؛ ابليد بيوسيستمس ¢ ATP . ( TX ¢ St.
Austin المستخدم في تفاعل معالجة بمتعدد ٠ ادينيل polyadenylation reaction من انفيتروجين Invitrogen . بعد المعالجة بمتعدد ادينيل ؛ تم تنقية RNA باستخدام تقنية الفينول phenol / الكلوروفورم chloroform ملحقة بالتربسيب الجليكوجون glycogen / استات الصوديوم sodium acetate . تم اعادة تعلدق RNA هذا في 50 ميكروليتر من الماء الخالي من RNAse / DNAse و تم استخدامه في تفاعل 388072 ) معدات FirstChoice RLM-RACE من امبيون ؛ ابليد بيوسيستمس ¢ TX ¢ St.
Austin ) . 1 ”” الامتداد من نسخة مضادة لتحسس الطبيعية 30724147 من SCNTA . تم انجاز مجموعتين مختلفتين من 7” التضخيم السريع من تفاعلات نهايات (RACE) cDNA باستخدام معدات FirstChoice RLM-RACE من امبيون ¢ ابليد بيوسيستمس ( (TX ¢ St.
Austin استخدمت مجموعة واحدةإلى RNA متعدد أ و استخدمت الاخري RNA الكلي مع ادينوسين adenosine المضاف واحد ¢ و من HepG2 WIA او الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير
Vio الاولي PCR تم انجاز . PCR المصاحب لاعراض درافيت. تم انجاز دورتين متعاقبتين من 80724147 باستخدام ؟” الباديء الخارجي المزود في المعدات و #” الباديء الخاصإلى ).تم ١ GATTCTCCTACAGCAATTGGTA "© ( OPKO CURNA المصمم بواسطة الثانية باستخدام ؟” الباديء الخارجي المزود في المعدات و #” الباديء PCR اجراء دورة ٠ ( OPKO CURNA الخاص المختلف إلى 80724147 المصمم بواسطة © ١ الثانية على POR تم تشغيل منتجات تفاعل . (°F GACATGTAATCACTTTCATCAA . هلام TAE * ١ - اجاروز Z من تجارب ؟” PCR من تفاعلات All يعرض المنتجات من الدورة YY النتائج : الشكل رقم و HepG2 الكلي مع ادينوسين المضافة من خلايا RNA متعدد أ و RNA باستخدام RACE الكلي مع ايدنوسين المضاف من الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل RNA متعدد أ و RNA ٠ متعدد أ من خلايا RNA التغير المصاحب لاعراض درافيت 1 تلاحظ الرابطة المتماتلة في . و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت 2 باستخدام البادئات الخاصةإلى نسخة مضادة التحسس الطبيعية PCR الاستنتاج : تضخيم
HepG2 المشتركة في خليتين مختلفتين ( خلايا PCR المنتجة لرابطة SCNIA من 7 الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب لاعراض درافيت ) . بالاضافة ؛ تم Wall و ٠ عرض اوليجونيكلوتيدات المضادة لتحسس المستهدفةإلى 30724147 المضاد لتحسس الطبيعي و البروتين في هذه الخلايا كما هو معروض SCNIA mRNA لكي ترتب تصاعديا 50118 تدل هذه البيانات بانه 130724147 يوجد في الحقيقة في هذين . ١٠6 و VV في الامثلة ارقام و الخلايا الليفية البشرية الاولية تحمل التغير المصاحب HepG2 النوعين من خلايا ( خلايا لاعراض درافيت). ٠٠ 36724147 مضاد التحسس الطبيعي SCNA امتداد تسلسل : ١ المثال رقم المضاد لتحسس SCNTA يكون غرض هذه التجربة لكي تمتدإلى التسلسل المعروف من نسخة 80724147 الطبيعي 30724147 بواسطة تسلسل جميع سلسلته . تم الحصول على نسخة تم تحضير مكتبة . Miklos Palkovits الاصلية من الخصي البشرية المجموعة بواسطة RNA
« ( NHGRI عند ( Michael J.
Brownstein بواسطة pBluescriptR في ناقل الجراثيم cDNA بواسطة cDNA تم ترتيب مكتبة . ) RIKEN عند ( Piero Carninci و Shiraki Toshiyuki و تم تسلسل المستعمرات بواسطة شركة انسيت (LLNL او ) IMLA.G.E.
Consortium تكون مستعمرة 130724147 متاحة . 700٠ sila المحدودة في Tncyte Genomics جينوميكس
© في Ol بيوسيستمس Open Biosystems ( منتجات اوبن بيوسيستمس ؛ هانتسفيل Huntsville « 00٠ (4. (AL ؛ لم يتسلسل الحاق cDNA في مستعمرة 30724147 بشكل كامل . OPKO-CURNA المتحصل Lele من مستعمرة 30724147 و تسلسل الالحاق الكامل . لكي plasmid المحتوية على البلازميد bacterial clone هذا ¢ تك اكتساب المستعمرة البكتيرية jail
مع الحاق 30724147 من اوبن بيوسيستمس و وضعه في الطبق في طبق الاجار لوريا برتاني
(LB) Luria Bertani ٠ مع الامبيسيلين لكي تعزل المستعمرات الفردية . من ثم تم تضخيم المستعمرات في 0 مل من شوربة لوريا برتاني . من ثم تم عزل البلازيمد المحتوي على الحاق
7 من هذه البكتريا و ارسالهاإلى التسلسلإلى تسلسل دافيس Davis ( دافيس » (CA .
المادة و الطرق :
عزل و تسلسل البلازميد plasmid المحتوي على cDNA من SCNA المضاد لتحسس الطبيعي
٠ 30724147 . تم شراء تعلدق البكتريا المحتوية على بلازميد 130724147 من اوبن بيوسيستس ( منتجات اوبن بيوسيستمس ؛ فئة رقم 4879817 ) ؛ المخففةإلى Lhe) 100:1 :
٠٠١٠١١ 164 1080106 08 مرة ؛ و من ثم وضعه في الطبق على طبقا اجار
لوريا برتاني BD) ؛ فئة رقم 74457٠ ) ( فالكون ؛ فئة رقم 78٠٠05 ) مع ٠٠١ ميكروجرام /
مل من امبيسيلين ampicillin ( كالبيوكيم Calbiochem ¢ فئة رقم ١717064 ) . بعد مرور ١١
"٠ ساعة ؛ تم عزل Yo مستعمرة فردية من البكتريا من الطبق مع ٠٠0٠0٠٠١ : ١ تخفيف و نموه بشكل منفصل في 0 مل من شوربة لوريا برتاني ( فيشر العلمي ؛ فئة رقم 87 ١14776 - ؟ )
لمدة 0 — YE ساعة . عند هذه الفترة الزمنية ؛ تم تكوير البكتريا و البلازميد ( المحتوي على cDNA من نسخة RNA 30724147 ) تم Lelie باستخدام معدات PureYieldTM Plasmid
Miniprep System من بروميجا ( بروميجا ؛ فئة رقم أ ١١77 ) بعد بروتوكول الصانع . تم
و تخفيف DNA المعزولإلى Yoo نانوجرام / مل و ١١ ميكروليتر من البلازميد من كل مستعمرة تم ارسالها لتسلسلإلى تسلسل دافيس ( دافيس (CA النتائج : التسلسلات المصتحل Lede من تسلسل دافيس تزود 80724147 الممتدة ( رقم التعريف المتسلسل : ١١ ( . 0 الاستنتاج : الامتداد الناج لتسلسل 30724147 المعروف بواسطة 507 نيكلوتيد nucleotides
المساعد كاساس لتصميم اوليجونيكلوتيدات المضادة للتحسس مقابل نسخة مضاد التحسس الطبيعية 50018 30724147 . بالرغم من انه تم توضيح الاختراع و وصفه Lad يتعلق بواحد او اكثر من التطبيقات ؛ البدائل المكافئة و التعديلات ستحدث بالنسبة لشخص الماهر بالمجال عند قراءة و فهم المواصفات و
٠ الرسوم الملحقة . بالاضافة ؛ بينما تم اعلان الميزة الخاصة لاختراع فيما يتعلق فقط بواحد من التطبيقات المتعددة ؛ قد تدمج هذه الميزة مع واحد او اكثر من الميزات الاخري لتطبيقات الاخري كما هو مطلوب و مفيد لاي تطبيق مذكور او خاص . سيسمح ملخص الكشف لقاريء لكي يتحقق بسرعة من طبيعة الكشف الفني . انه يقدم مع الفهم بانه لن يستخدم لكي يفسر او يحصر مجال او معني عناصر الحماية التالية .
yo yr
OPKO CURNA LLC <\).>
TREATMENT OF SODIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, TYPE I, <\Y.> ©
ALPHA SUBUNIT
SCN1A) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL )
ANTISENSE
TRANSCRIPT TO SCNI1A أ SCN1A >١٠١١<
US61/357,774 >٠٠<
YY—e1=Y+ Ye ك>١<
Vo 1 <V1.>
PatentIn version 3.5 <)V.> ١ <YY.> 0 ٠ <ااا> كلم
DNA > ١<
Homo sapiens >7١ <
د ١ <g> aatgtgcagg atgacaagat ggagcaaaca gtgetigtac caccaggacce tgacagcttc 60 aacttcttca ccagagaatc tcttgecggcet attgaaagac geattgcaga agaaaaggea 120 o aagaatccca aaccagacaa aaaagatgac gacgaaaatg geccaaagec aaatagtgac 180 ttggaagctg gaaagaacct tccatttatt tatggagaca ttectecaga gatggtgtea 240 gagcecetgg aggacctgga cecctactat atcaataaga aaacttttat agtattgaat 300 ٠ aaagggaagg ccatcttecg gttcagtgee acctetgeee tgtacatttt aacteccttc 0 aatcctctta ggaaaatage tattaagatt tiggtacatt cattattcag catgetaatt 0 Vo atgtgcacta ttttgacaaa ctgtgtgttt atgacaatga gtaaccctce tgattggaca 480 aagaatgtag aatacacctt cacaggaata tatacttttg aatcacttat aaaaattatt ~~ 540 geaagggeat tetgtttaga agattttact ttecttcggg atccatggaa ctggetegat 600 ٠ ttcactgtca ttacatttge gtacgtcaca gagtttgtgg acctgggeaa tgicteggea 660 ttgagaacat tcagagtict ccgageattg aagacgattt cagtcattcc aggectgaaa 0
م accattgtgg gagccctgat ccagtetgtg aagaagetct cagatgtaat gatcctgact 780 gtgttctgte tgagegtatt tgetctaatt gggetgeage tgttcatggg caacctgagg 840 ° aataaatgta tacaatggce tcccaccaat gettecttgg aggaacatag tatagaaaag 900 aatataactg tgaattataa tggtacactt ataaatgaaa — gtttgactgg 0 aagtcatata ttcaagattc aagatatcat tatttcctgg agggttittt agatgeacta 1020 ٠ ctatgtggaa atagctetga tgcaggecaa tgtccagagg gatatatgtg tgtgaaaget 1080 ggtagaaatc ccaattatgg ctacacaage tttgatacct tcagttggge titttigtcc 0 yo ttgtttcgac taatgactca ggacttctgg gaaaatcttt atcaactgac attacgtget 0 getgggaaaa cgtacatgat attttttgta ttggteattt tettgggete attctaccta 0 ataaatttga tectggetgt ggtggccatg gectacgagg aacagaatca ggecacettg 1320 ٠٠ gaagaagcag aacagaaaga ggccgaattt cagcagatga ttgaacaget taaaaagcaa 1380 caggaggeag ctcagcagge agcaacggea actgecteag aacattccag agageecagt 0 geagcaggea ggetetcaga cageteatct gaagecteta agttgagtte caagagtgct 1500 aaggaaagaa gaaatcggag gaagaaaaga aaacagaaag ageagtctgg tggggaagag 1 560 ° aaagatgagg atgaattcca aaaatctgaa tctgaggaca geatcaggag gaaaggttit 1620 cgctteteca ttgaagggaa cegattgaca tatgaaaaga عا م أمماوع cccacaccag 1680 tctttgtiga geatcegtgg ctecctattt tcaccaagge gaaatageag aacaagectt 1740 | ٠ ttcagcttta gagggegage aaaggatgtg ggatctgaga acgacttcge agatgatgag 1800 cacagcacct ttgaggataa cgagagcecgt agagattect tgtttgtgee ccgacgacac 1860
Vo ggagagagac geaacageaa cctgagteag accagtaggt catcceggat getggeagtg 0 tttccagega atgggaagat geacageact gtggattgea atggtgtggt ttecttggtt 10 ggtggacctt cagttectac atcgectgtt ggacagette tgecagaggt gataatagat 2040 Ye aagccagceta ctgatgacaa tggaacaace actgaaactg aaatgagaaa gagaaggtca 0 agttctttee acgtttccat ggactttcta gaagatectt cccaaaggea acgageaatg 0 agtatagcca geattctaac aaatacagta gaagaacttg aagaatccag 26 2220 ccaccctgtt ggtataaatt ttccaacata ttcttaatct gggactgttc tecatattgg 2280 ttaaaagtga aacatgttgt caacctggtt gtgatggace catttgttga cctggecate 0 accatctgta ttgtcttaaa tactcttttc atggecatgg ageactatee aatgacggac 0 catttcaata atgtgcttac agtaggaaac ttggtittca ctgggatctt tacagcagaa 2460 ٠ atgtttctga aaattattge catggatcct tactattatt tccaagaagg ctggaatatc 2520 tttgacggtt ttattgtgac gettageetg gtagaacttg gactegecaa tgtggaagga 2580
Vo ttatctgtte tcegtteatt tcgattgetg cgagttttca agttggeaaa atctiggeca 0 acgttaaata tgctaataaa gatcatcgge aattcegtgg gggetetggg aaatttaace 2700 ctegtettgg ccatcategt cttcattttt geegtggteg geatgeaget ctttggtaaa 2760 ٠٠ agctacaaag attgtgtctg caagatcgee agtgattgte aactcceacg ctggeacatg 50 aatgacttct tccactectt cetgattgtg ttcegegtge tgtgtgggga gtggatagag 2880
VE) ض accatgtggg actgtatgga ggttgetggt caagecatgt gecttactgt cttcatgatg 2940 gtcatggtga ttggaaacct agtggtectg aatctcttte tggecttget tetgagetca 3 000 ° tttagtgcag acaaccttge agecactgat gatgataatg aaatgaataa tctccaaatt 0 gctgtggata ggatgcacaa aggagtaget tatgtgaaaa gaaaaatata tgaatttatt 3120 caacagtcct tcatiaggaa acaaaagatt ttagatgaaa ttaaaccact tgatgatcta 3180 ٠ aacaacaaga aagacagttg tatgtccaat catacagcag aaattgggaa agatcttgac 0 tatcttaaag atgtaaatgg aactacaagt ggtataggaa ctggcageag tgttgaaaaa 0 Vo tacattattg atgaaagtga ttacatgtca ttcataaaca accccagtct tactgtgact 3360 gtaccaattg ctgtaggaga atctgacttt gaaaatttaa acacggaaga ctttagtagt 3420 gaatcggatc tggaagaaag caaagagaaa ctgaatgaaa geagtagetc atcagaaggt 3480 ٠ agcactgtgg acatcggege acctgtagaa gaacageccg tagtggaace tgaagaaact 0 cttgaaccag aagcttgtit cactgaagge tgtgtacaaa gattcaagtg ttgtcaaatc 0
VEY aatgtggaag aaggcagagg aaaacaatgg tggaacctga gaaggacgtg titccgaata 0 gttgaacata actggtttga gaccttcatt gttttcatga ttciccttag tagtggtget 0 ctggcatttg aagatatata tattgatcag cgaaagacga ttaagacgat gttggaatat 3 780 gctgacaagg tittcactta cattttcatt ctggaaatge tictaaaatg ggiggeatat 3840 ggctatcaaa catatttcac caatgectgg tgttggetgg acttcttaat tgtigatgtt 3900 ٠ tcattggtca gtttaacage aaatgecttg ggttactcag aacttggage catcaaatet 3960 ctcaggacac taagagctct gagacctcta agagecttat ctegatitga agggatgagg 0 ١١ gtggttgtga atgecctitt aggageaatt ccatceatea tgaatgtget tetggtttgt 4080 citatattct ggetaatttt cagcatcatg ggegtaaatt tgtttgetgg caaattctac 1 40 cactgtatta acaccacaac tggtgacagg tttgacatcg aagacgtgaa taatcatact 4200 gattgectaa aactaataga aagaaatgag actgetcgat ggaaaaatgt gaaagtaaac 0 tttgataatg taggatttgg gtatctctct ttgettcaag ttgccacatt caaaggatgg 4320
VEY atggatataa tgtatgcage agttgattce agaaatgtgg aactccagee taagtatgaa 4380 gaaagtctgt acatgtatct ttactitgtt attttcatca tctttgggte cticttcace 4440 ° ttgaacctgt ttattggtgt catcatagat aatttcaacc agcagaaaaa gaagtttgga 4500 ggtcaagaca tetttatgac agaagaacag aagaaatact ataatgcaat gaaaaaatta 4560 ggatcgaaaa aaccgcaaaa gectatacct cgaccaggaa acaaatttca aggaatggtc 0 Ve tttgacttcg taaccagaca agtttttgac ataagcatca tgattcteat ctgicttaac 4680 atggtcacaa tgatggtgga aacagatgac cagagtgaat atgtgactac cattttgtca 4740
Vo cgcatcaatc tggtgttcat tgtgctattt actggagagt gtgtactgaa actcatctct 4800 ctacgccatt attattttac cattggatgg aatattittg attttgtggt tgtcattcte 0 tccattgtag gtatgtttct tgecgagetg atagaaaagt atttegtgte cectaccetg 4920 ٠٠ ض ttecgagtga “يناماو taggattgge cgaatectac 2101201680 58 4980 gggatcegea cgetgetett tgetttgatg atgtecctte ctgegttgtt taacategge ذ 040
Vid ctectactct tectagteat gttcatctac gecatetttg ggatgtecaa cttigeetat 5100 gttaagaggg aagttgggat cgatgacatg ttcaactttg agacctttgg caacageatg 0 ° atctgectat tccaaattac aacctetget ggetgggatg gattgetage acccattctc 50 aacagtaagc caccegactg tgaccctaat aaagttaace ctggaagete agttaaggga 0 gactgtggga acccatctgt tggaattite ttttttgtca gttacatcat catatccttc 5340 ٠ ctggttgtgg tgaacatgta categeggte atcetggaga ع tgctactgaa 5400 gaaagtgcag agectctgag tgaggatgac titgagatgt tetatgaggt ttgggagaag 0
Vo tttgatcecg atgeaactea gttcatggaa tttgaaaaat tatctcagtt tgeagetgeg 5520 cttgaaccge cteteaatct gecacaacca aacaaactee agetcattge catggatttg 5580 cccatggtga gtggtgaccg gatecactgt cttgatatct tatttgctit tacaaagegg 5640 ٠ gttctaggag agagtggaga gatggatget ctacgaatac agatggaaga gcgattcatg 5700 gettecaate cttecaaggt ctectatcag ccaatcacta ctactttaaa acgaaaacaa 5760
م ض gaggaagtat ctgctgtcat tattcagegt gettacagac gecacctttt aaagegaact 50 gtaaaacaag cttcctttac gtacaataaa aacaaaatca aaggtgggec taatcttctt 5880 ° ataaaagaag acatgataat tgacagaata aatgaaaact ctattacaga aaaaactgat 5940 ctgaccatgt ccactgcagc ttgtecacct tectatgace gggtgacaaa gecaattgtg 6000
gaaaaacatg agcaagaagg caaagatgaa aaagccaaag ggaaataaat gaaaataaat 6060 ٠ ض aaaaataatt gggtgacaaa ttgtttacag cctgtgaagg tgatgtattt ttatcaacag 6120 gactccttta ggaggtcaat gecaaactga ctgtttttac acaaatctee ttaaggtcag 6180
Yo tgcctacaat aagacagtga cccctigtca geaaactgtg actetgtgta aaggggagat 0 gaccttgaca ggaggttact gttctcacta ccagetgaca ctgetgaaga taagatgeac 6300
aatggctagt cagactgtag ggaccagttt caaggggtge aaacctgtga tittgggett 6360 ٠ gtttaacatg aaacacttta gtgtagtaat tgtatccact gtttgeattt caactgccac 6420 atttgtcaca tttttatgga atctgttagt ggattcatct ttttgttaat ccatgtgttt 6480 attatatgtg actatttttg taaacgaagt ttctgttgag aaataggcta aggacctcta 0م taacaggtat gccacctggg gggtatggea accacatgge cctcecaget acacaaagtc 0 2 gtggtttgca tgagggcatg ctgeacttag agatcatgea tgagaaaaag tcacaagaaa 0 aacaaattct taaatttcac catatttctg ggaggggtaa ttgggtgata agtggagatg 0 ctttgttgat cttgttttge gaaatccage ccctagacca agtagattat ttgtgggtag 6780 ٠ gccagtaaat cttagcaggt gcaaacttea ttcaaatgtt tggagtcata aatgttatgt 0 ttctttttgt tgtattaaaa aaaaaacctg aatagtgaat attgecccte acectccace 0 \o gccagaagac tgaattgacc aaaattacte tttataaatt tetgettttt cetgeacttt 6960 gtttagceat ctteggetet cagecaaggtt gacactgtat atgttaatga aatgetattt 0 attatgtaaa tagtcatttt accctgtggt gecacgtttga gcaaacaaat aatgacctaa 7080 ٠ gcacagtatt tattgcatca aatatgtacc acaagaaatg tagagtgcaa getttacaca 0 ggtaataaaa tgtattctgt accatttata gatagtttgg atgctatcaa tgcatgttta 0 tattaccatg 120181216 tggtttctet cactgeteag aatctcattt atgagaaace 0 atatgtcagt ggtaaagtca aggaaattgt tcaacagatc tcatttattt aagtcattaa ~~ 7320 o gcaatagttt gcageacttt aacagctttt tggttatttt tacattttaa gtggataaca 0 tatggtatat agccagactg tacagacatg tttaaaaaaa cacactgett aacctattaa 0 atatgtgttt agaattttat aagcaaatat aaatactgta aaaagtcact ttattttatt 0 ٠١ 1116886811 atgtacataa atatgaagag gaaattatct tcaggttgat atcacaatca 0 cttttcttac tttctgteca tagtactttt tcatgaaaga aatttgctaa ataagacatg 60
Vo aaaacaagac tgggtagttg tagatttctg ctttttaaat tacatttget aatittagat 7680 tatttcacaa ttttaaggag caaaataggt tcacgattca tatccaaatt atgetttgeca 0 attggaaaag ggtttaaaat tttatttata tttctggtag tacctgeact aactgaattg 7800 ٠ aaggtagtgce ttatgttatt tttgttcttt ttttctgact tcggtttatg ttttcatttc 0 titggagtaa 1201801012 gattgttcta aatagaatgt gggettcata attttttttt 0
VEA ccacaaaaac agagtagtca acttatatag tcaattacat caggacattt tgtgtttctt 7980 acagaagcaa accataggct cctcttttcc ttaaaactac ttagataaac tgtattcgtg 0 ! ° aactgcatgc tggaaaatgc tactattatg ctaaataatg ctaaccaaca tttaaaatgt 8100 gcaaaactaa taaagattac attttitatt tta 8133 ١
Y >'١٠<
ANY >" ١<
DNA ؟> ١<
Homo sapiens <Y\Y>
Yo
Y <¢eve> ggctgcttca gacatatgte tgtgtgtacg ctgtgaaggt gtttctette acagttecce 60 geectetagt ggtagttaca ataatgecat tttgtagtce ctgtacagga aatgectett 0 ف cttacttcag ttaccagaat ccttttacag gaagttaggt gtggtctitg aaggagaatt 0 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaga tttttttttt tttaaageat gatggaattt 0 tagetgeagt cttettggtg ccagettatc aatcccaaac tetgggtgta aaagattcta 0 cagggcactt tcttatgcaa ggagctaaac agtgattaaa ggagcaggat gaaaagatgg 0 cacagtcagt getggtaccg ccaggacctg acagetteeg ctictttace agggaatcce 420 © tigetgetat tgaacaacge attgcagaag agaaagctaa gagacccaaa caggaacgca 480 aggatgagga tgatgaaaat ggeccaaage caaacagtga cttggaagea ggaaaatctc 0 ٠١ ticcatttat ttatggagac attcctccag agatggtgte 2812060018 gaggatetgg 600 2000012018 tatcaataag aaaacgttta tagtattgaa taaagggaaa عتعاعتممعع 0 gattcagtgc cacccctgec ctttacattt taactccett caaccctatt agaaaattag 720 Yo ctattaagat tttggtacat tctttattca atatgctcat tatgtgcacg attcttacca 0 actgtgtatt tatgaccatg agtaacccte cagactggac —_— gagtatacct 0
Y. ttacaggaat ttatactttt gaatcactta ttaaaatact tgcaaggggc ttttgtttag 0 aagatttcac atttttacgg gatccatgga attggttgga tttcacagic attacttttg 0
Vou catatgtgac agagtttgtg gacctgggea atgtctcage gttgagaaca ttcagagttc 0 tccgageatt gaaaacaatt tcagtcatte caggectgaa gaccattgtg ggggecetga 1080 tecagteagt gaagaagett tetgatgtea tgatctigac tgtgtictgt ctaagcgtgt 1140 © ttgegetaat aggattgeag tigttcatgg geaacctacg aaataaatgt ttgecaatgge 0 ctccagataa ttcttccttt gaaataaata tcacttectt ctttaacaat teattggatg 0
Ys ggaatggtac tactttcaat aggacagtga geatatttaa ctgggatgaa tatattgagg 1 320 ataaaagtca cttttatttt ttagaggggc aaaatgatge tetgetttgt ggecaacaget 10 ض cagatgcagg ccagtgtcct gaaggataca tetgtgtgaa ggetggtaga aaccccaact 1440 ٠١ atggctacac gagctttgac acctttagtt gggecttttt gtecttattt cgtctcatga 0 ctcaagactt ctgggaaaac ctttatcaac tgacactacg tgetgetggg aaaacgtaca 0
Ye tgatattttt tgtgctggte attttcttgg getcattcta tctaataaat ttgatettgg 1620 ctgtggtgge catggectat gaggaacaga atcaggecac attggaagag getgaacaga 1680
Vo) 2882880188 atticageag atgetcgaac agttgaaaaa geaacaagaa gaagetcagg 0 cggeagetge agecgeatct getgaatcaa gagacttcag tggtactggt gggataggag 10 ttitticaga gagticttca gtageatcta agttgagete caaaagtgaa aaagagctga 1860 © aaaacagaag aaagaaaaag aaacagaaag aacagtctgg agaagaagag aaaaatgaca 1920 gagtccgaaa atcggaatct gaagacagea taagaagaaa aggtttcegt ttttcettgg 1980 ١ aaggaagtag getgacatat gaaaagagat titcttctec acaccagtec ttactgageca 0 tecgtggete cettttetet ccaagacgea acagtagggce gagccttttc agettcagag 2100 glegageaaa ggacattgge tetgagaatg actttgetga tgatgageac agcacctttg 2160 ٠ aggacaatga cagccgaaga gactetetgt tegtgeegea cagacatgga ا 2220 acagcaatgt cagccaggee ageegtgect ceagggtget ceccatectg cccatgaatg 2280
Y. ggaagatgea tagegetgtg gactgeaatg gtgtggtete cctggtegge ggcecticta 0 cceteacate tgetgggeag ctectaccag agggeacaac tactgaaaca gaaataagaa 2400
YoY agagacggtc cagttcttat catgtttcca tggatttatt ggaagatcct acatcaagge 0 aaagagcaat gagtatagcc agtattttga ccaacaccat ggaagaactt gaagaatcca 0 gacagaaatg cccaccatge tggtataaat ttgctaatat gtgtttgatt tgggactgtt 2580 © gtaaaccatg gttaaaggtg aaacaccttg tcaacctggt tgtaatggac ccatttgttg 0 3601280021 caccatctge attgtettaa atacactctt catggetatg gageactate 0 1 ccatgacgga geagttcage agtgtactgt ctgttggaaa cctggtcttc acagggatet 2760 tcacagcaga aatgtttctc aagataattg ccatggatce atattattac tttcaagaag 2820 getggaatat ttttgatggt titattgtga gecttagttt aatggaactt ggtttggecaa 2880 ٠١ atgtggaagg attgtcagtt ctccgateat tecggetget cegagttttc aagttggecaa 0 aatcttggee aactctaaat atgctaatta agatcattgg caattetgtg ggggctetag 0
Y. gaaacctcac cttggtattg gccatcatcg tetteattt tgctgtggte ggeatgecage 30 tctttggtaa gagctacaaa gaatgtgtet geaagatttc caatgattgt gaactcccac 0 yor getggeacat geatgacttt ttccactect tectgategt gttcegegtg ctgtgtggag 3180 agtggataga gaccatgtgg gactgtatgg aggtcgetgg ccaaaccatg tgecttactg 0 tcttcatgat ggtcatggtg attggaaatc tagtggttct gaacctctte ttggecttge 3300 © ttttgagttc cttcagttct gacaatcttg ctgecactga tgatgataac gaaatgaata 0 atctccagat tgctgtggga aggatgcaga aaggaatega ttttgttaaa agaaaaatac 10 ١ gtgaatttat tcagaaagec tttgttagga agcagaaagc tttagatgaa attaaaccge 0 ttgaagatct aaataataaa aaagacagct gtatttccaa ccataccace atagaaatag 0 gcaaagacct caattatctc aaagacggaa atggaactac tagtggcata ggecagcagtg 3600 ١٠ —— tgtcgtggat gaaagtgatt acatgtcatt tataaacaac cctagectca 0 ctgtgacagt accaattget gttggagaat ctgacttiga aaatttaaat actgaagaat 3720 ف tcagcagega gtcagatatg gaggaaagea aagagaagcet aaatgcaact agttcatctg 0 aaggcagceac ggttgatatt ggagcteccg ccgagggaga acagectgag gttgaacctg 0 aggaatccct tgaacctgaa gectgtttta cagaagactg tgtacggaag ttcaagtgtt 0 gtcagataag catagaagaa ggcaaaggga aactctggte gaatttgagg aaaacatget 3960 ataagatagt ggagcacaat tggttcgaaa ccttcattgt cttcatgatt ctgctgagca 4020 ٠ gtgggoctct ggectttgaa gatatataca ttgagecageg aaaaaccatt aagaccatgt 0 tagaatatgc tgacaaggtt ttcacttaca tattcattct ggaaatgcetg ctaaagtggg 4140 ١ ttgcatatgg ttttcaagtg tattttacca atgectggtg ctggetagac ttectgattg 40 ttgatgtctc actggttage ttaactgcaa atgecttggg ttactcagaa cttggtgeca 0 : tcaaatccct cagaacacta agagcetctga ggecactgag agetttgtec cggtttgaag 4320 ٠٠ gaatgagggt tgttgtaaat getcttitag gagecattee atctatcatg aatgtacttc 0 tggtttgtct gatcttttgg ctaatattca gtatcatggg agtgaatcte tttgetggea 0 . 0 agttttacca ttgtattaat tacaccactg gagagatgtt tgatgtaage gtggtcaaca 0 actacagtga gtgcaaagct ctcattgaga gcaatcaaac tgecaggtgg aaaaatgtga 0
Yoo aagtaaactt tgataacgta ggacttggat atctgtctct acttcaagta gccacgttta 0 agggatggat ggatattatg tatgcagetg ttgattcacg aaatgtagaa ttacaaccca 4680 agtatgaaga caacctgtac staat attttgtcat ctttattatt tttggttcat 4740 ٠ tetttacctt gaatcttttc attggtgtca tcatagataa cttcaaccaa cagaaaaaga 4800 agtttggagg tcaagacatt tttatgacag aagaacagaa gaaatactac aatgcaatga 4860
Yo aaaaactggg ttcaaagaaa ccacaaaaac ccatacctcg acctgetaac aaattccaag 0 gaatggtctt tgattttgta accaaacaag tctttgatat cagcatcatg atcctcatct 0 gecttaacat ggtcaccatg atggtggaaa ccgatgacca gagtcaagaa atgacaaaca 5040 ١٠ ttctgtactg gattaatctg gtgtttattg ttctgttcac tggagaatgt gtgctgaaac 5*0 tgatctetet tegttactac tatttcacta ttggatggaa tatttttgat tttgtggtgg 5160
Y. tcattctete cattgtagga atgtttctgg ctgaactgat agaaaagtat tttgtgtcce 0 ctaccctgtt ccgagtgate cgtettgeca ggattggeeg aatcctacgt ctgatcaaag 0
: you gagcaaaggg ss ctgctetttg ctttgatgat gteccttcet gegttgttta 0 acatcggect ccttcttttc ctggtcatgt tcatctacge catetttggg atgtccaatt 5400 ttgcctatgt taagagggaa gttgggatcg atgacatgtt caactttgag acctttggea 5460 © acagcatgat ctgectgttc caaattacaa cctetgetgg ctgggatgga ttgetagcac 0 ctattcttaa tagtggacct ccagactgtg accctgacaa agatcaccet ggaagetcag 0 ١ ttaaaggaga ctgtgggaac ccatctgttg ggattttctt tittgtcagt tacatcatca 0 tatccttcet ggttgtggtg aacatgtaca tegeggtcat cctggagaac ttcagtgttg 10 ctactgaaga aagtgcagag cctctgagtg aggatgactt tgagatgtte tatgaggttt 5760 ٠١ gggagaagtt tgatccegat gecgacceagt ttatagagtt tgccaaactt tetgattttg 0 cagatgccect ggatcecteet cttctcatag caaaacccaa caaagtccag cteattgeca 0
Yo tggatctgee catggtgagt ggtgaccgga tecactgtet tgacatctta ttgetttta 0 caaagegtgt tttgggtgag agtggagaga tggatgcect tcgaatacag atggaagage 0 voy gattcatggce atcaaacccce tccaaagtct cttatgagece cattacgace acgttgaaac 0 gcaaacaaga ggaggtgtct getattatta tccagaggge ttacagacge tacctcttga 6120 agcaaaaagt taaaaaggta tcaagtatat acaagaaaga caaaggcaaa gaatgtgatg 6180 © gaacacccat caaagaagat actctcattg ataaactgaa tgagaattca actccagaga 0 aaaccgatat gacgccttce accacgtcte caccctegta tgatagtgte accaaaccag 0 i 0 aaaaagaaaa atttgaaaaa gacaaatcag aaaaggaaga caaagggaaa gatatcaggg 6360 aaagtaaaaa gtaaaaagaa accaagaatt ttccattttg tgatcaattg tttacagcce 0 gtgatggtga tgtgtttgtg tcaacaggac tcccacagga ggtctatgee aaactgactg 6480 ٠ tttttacaaa tgtatactta aggtcagtge ctataacaag acagagacct ctggtcagca 6540 aactggaact cagtaaactg gagaaatagt atcgatggga ggtttctatt ttcacaacca 6600
Yo gctgacactg ctgaagagea gaggegtaat ggctactcag acgataggaa ccaatttaaa 0 858555855325285 aagttaaatt tttatgtaaa ttcaacatgt gacacttgat aatagtaatt 6720
٠١8 gtcaccagtg tttatgtttt aactgccaca cetgecatat ttttacaaaa cgtgtgetgt 6780 gaatttatca cttttctttt taattcacag gttgtttact attatatgtg actatttttg 0 taaatgggtt totgtttgge gagagggatt aaagggaggg aattctacat ttetctattg 6900 ه٠ tattgtataa ctggatatat tttaaatgga ggcatgctgce aattctcatt cacacataaa 0 aaaatcacat cacaaaaggg aagagtttac ttcttgtttc aggatgtttt tagatttttg 7020 : ve aggtgcttaa atagctattc gtatttttaa ggtgtctcat ccagaaaaaa tttaatgtge 0 ctgtaaatgt tccatagaat cacaagcatt aaagagttgt tttattttta cataacccat 7140 taaatgtaca tgtatatatg tatatatgta tatgtgcgtg tatatacata tatatgtata 7200 ٠ cacacatgca cacacagaga tatacacata ccattacatt gtcattcaca gtcccagecag 0 catgactatc acatttttga taagtgtcct ttggeataaa ataaaaatat cctatcagtc 0
Y. ctttctaaga agcctgaatt gaccaaaaaa catccecace accactttat aaagttgatt 0 ctgctttate ctgcagtatt gtttagecat cttctgetet tggtaaggtt gacatagtat 0 atgtcaattt aaaaaataaa 221012011 gtaaatagta attttaccca gtggtgcatg 0 tttgagcaaa caaaaatgat gatttaagca cactacttat tgcatcaaat atgtaccaca 7560 gtaagtatag tttgcaagct ttcaacaggt aatatgatgt aattggttcc attatagttt 7620 ٠ gaagctgtca ctgetgeatg tttatcttge ctatgetget gtatcttatt ccttccactg 60 ttcagaagtc taatatggga agccatatat cagtggtaaa gtgaagcaaa ttgttctacc 7740 "١ aagacctcat tcttcatgtc attaagcaat aggttgcage aaacaaggaa gageticttg 7800 ctitttattc ttccaacctt aattgaacac tcaatgatga aaagcccgac tgtacaaaca 80 tgttgcaage tgcttaaate tgtttaaaat atatggttag agttttctaa gaaaatataa 7920 ٠ atactgtaaa aagttcattt tattttattt ttcagccttt tgtacgtaaa atgagaaatt 7980 aaaagtatct tcaggtggat gtcacagtca ctattgttag tttctgttce tageactttt 8040 فل ض aaattgaagc acttcacaaa ataagaagca aggactagga tgcagtgtag gtttetgett 8100 ttttattagt actgtaaact tgcacacatt tcaatgtgaa acaaatctca aactgagttc 0
Yi. aatgtttatt tgctttcaat agtaatgect tatcattgaa agaggettaa agaaaaaaaa 0 aatcagctga tactcttgge attgettgaa tccaatgttt ccacctagte tttttattca 0 gtaatcatca gtcttttcca atgtttgttt acacagatag atcttattga cccatatgge 8340 © actagaactg tatcagatat aatatgggat cocagettit tttectctce cacaaaacca 0 ggtagtgaag ttatattacc agttacagca aaatactttg tgtttcacaa gcaacaataa 8460 ١ atgtagatic tttatactga agctattgac ttgtagtgtg ttggtgaaat gcatgcagga 8520 aaatgetgtt accataaaga acggtaaacc acattacaat caagccaaaa gaataaaggt 8580 ttegettttg tttttgtatt taattgttgt ctttgttict atctttgaaa tgecatttaa 8640 ٠ aggtagattt ctatcatgta aaaataatct atctgaaaaa caaatgtaaa gaacacacat 8700 taattactat aattcatctt tcaatttttt catggaatgg aagttaatta agaagagtgt 8760
Ye attggataac tactttaata ttggccaaaa agctagatat ggeatcaggt agactagtgg 0 aaagttacaa aaattaataa aaaattgact aacattttaa aaaaaaaaaa aaaaaa 8876
7 >؟٠٠< ٠١ >"١ا١ا<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens > ١< © ١ <¢v> accatagagt gaatctcaga acaggaagcg gaggcataag cagagaggat tctggaaagg 60 tetetttgtt ttettatcca cagagaaaga aagaaaaaaa attgtaacta atttgtaaac 120 ٠ ctctgtggtc anaaaaaaaa aaaaaaaaaa aagctgaaca getgecagagg aagacacgtt 10 ataccctaac catcttggat getgggcttt gttatgetgt aattcataag getetgtttt 0
Vo atcagagatt atggagcaag aaaactgaag ccaagccaca tcaaggtitg acagggatga 060 gatacctgtc aaggaticat agtagagtgg cttactggga aaggagcaaa gaatctettc 0 tagggatatt gtaagaataa atgagataat tcacagaagg gacctggage tittccggaa 420 ٠ aaaggtgctg tgactatcta aggtaattcg tatgcaagaa getacacgta attaaatgtg 0 caggatgaaa agatggcaca ggcactgttg gtaccceccag gacctgaaag cttecgectt 0 yy tttactagag aatctcttge tgetatcgaa aaacgtgetg cagaagagaa ageccaagaag 0 cccaaaaagg aacaagataa tgatgatgag aacaaaccaa agccaaatag tgacttggaa 0 ° gcetggaaaga accttecatt tatttatgga gacattccte cagagatggt gtcagageece 0 ctggaggacc tggatcccta ctatatcaat aagaaaactt ttatagtaat gaataaagga 0 aaggcaattt tccgattcag tgecacctct gecttgtata ttttaactce actaaaccct 840 ٠ ض gttaggaaaa ttgctatcaa 250111126818 cattctttat tcagcatget tatcatgtge | 900 actattttga ccaactgtgt atttatgacc ttgagcaacc ctcctgactg gacaaagaat 0
Vo gtagagtaca cattcactgg aatctatacc tttgagtcac ttataaaaat cttggcaaga 0 gggttttgct tagaagattt tacgtttctt cgtgatccat ggaactgget ggatttcagt 10 gtcattgtga tggeatatgt gacagagttt gtggacctgg geaatgtete agegttgaga 1140 ٠ acattcagag ttctccgage _— atttcagtca ttccaggttt aaagaccatt 1200 51555252206 tgatccagtc ggtaaagaag ctttctgatg tgatgatect gactgtgtte 0 tgtctgagceg tgtttgetct cattgggetg cagetgttea tgggeaatet gaggaataaa 1320 tgtttgcagt ggcecccaag cgattetget tttgaaacca acaccacttc ctactttaat 1380 ° ggcacaatgg attcaaatgg gacatttgtt aatgtaacaa tgagcacatt taactggaag 0 gattacattg gagatgacag tcacttttat gttttggatg ggcaaaaaga ccctttactc 10 tgtggaaatg getcagatge aggecagtgt ccagaaggat acatetgtgt gaaggetggt 1560 ٠ cgaaacccca actatggeta cacaagcttt gacaccttta getgggcttt cetgtctcta 10 tttcgactca tgactcaaga ctactgggaa aatctttacc agttgacatt acgtgetget 0
Vo gggaaaacat acatgatatt ttttgtectg gteattttct tgggcetcatt ttatttggtg 1740 aatttgatcc — ggcecatggcec tatgaggage agaatcagge caccttggaa 1800 gaagcagaac aaaaagaggc cgaatttcag cagatgetcg aacagcttaa aaagcaacag 1860 ٠ gaagaagctc aggcagttge ggeagceatca getgettcaa gagatttcag tggaataggt 1920 gggttaggag agetgttgga aagttctica gaagceatcaa agttgagttc caaaagtget 1980
RY aaagaatgga ggaaccgaag gaagaaaaga agacagagag agcaccttga aggaaacaac 20 aaaggagaga gagacagctt tcccaaatce gaatctgaag acagegtcaa aagaagcage 2100 ° ttecttttct ccatggatgg aaacagactg accagtgaca aaaaattctg ctecectcat 2160 cagtctctcet tgagtateeg tggcetecectg ttttceccaa gacgeaatag caaaacaage 0 attttcagtt tcagaggtcg ggcaaaggat gttggatctg aaaatgactt tgctgatgat 2280 ٠ gaacacagca catttgaaga cagcgaaagc aggagagact cactgtttgt gccgecacaga 0 catggagagc gacgcaacag taacgttagt caggecagta tgtcatccag gatggtgcca 0
Vo gggcttccag caaatgggaa gatgcacagce actgtggatt geaatggtgt ggtttecttg 0 gtgggtggac cttcagetet aacgtcacct actggacaac ttceccecaga gggeaccace 2520 acagaaacgg aagtcagaaa gagaaggtta agctcttacc agatttcaat ggagatgetg 2580 ٠ gaggattcet ctggaaggea aagagecegtg ageatageca geattetgac caacacaatg 0 gaagaacttg aagaatctag acagaaatgt ccgecatget ggtatagatt tgccaatgtg 0
Vie ttcttgatct gggactgcetg tgatgcatgg ttaaaagtaa nn gaatttaatt 2760 gttatggatc catttgttga tcttgccatc actatttgea ttgtcttaaa tacectettt 2820 ° atggccatgg agcactacce catgactgag caattcagta gtgtgttgac tgtaggaaac 0 ctggtcttta ctgggatttt cacagcagaa atggttctca agatcattge catggatcet 0 tattactatt tccaagaagg ctggaatatc tttgatggaa ttattgtcag cctcagttta 3000 ٠ atggagcttg gtctgtcaaa tgtggaggga ttgtetgtac tgegatcatt cagactgett 3060 agagttttca agttggcaaa atcctggece acactaaata tgctaattaa gatcattgge 0
Vo aattctgtgg gggctetagg aaacctcace ttggtgttgg ceatcategt ctteattttt 3180 getgtggtcg geatgeaget ctttggtaag agetacaaag aatgtgtctg caagatcaat 3240 gatgactgta cgetcecacg gtggeacatg aacgacttct tecactectt cetgattgtg 3300 ٠ ttcegegtge tgtgtggaga gtggatagag accatgtgge actgtatgga ggtegetgge 3360 caaaccatgt gecttattgt tttcatgttg gtcatggtca ttggaaacct tgtggttetg 0
286010172 tggecttatt gitgagttca tttagctcag acaaccttge tgetactgat 3480 gatgacaatg aaatgaataa tctgcagatt gcagtaggaa gaatgcaaaa gggaattgat 0 o tatgtgaaaa ataagatgcg ggagtgtttc caaaaagcect tttttagaaa gecaaaagtt 3600 atagaaatcc atgaaggcaa taagatagac agetgeatgt ccaataatac tggaattgaa 0 ataagcaaag agcttaatta tcttagagat gggaatggaa ccaccagtgg tgtaggtact 3720 ٠ ggaagcagtg ttgaaaaata cgtaatcgat gaaaatgatt atatgtcatt cataaacaac 0 cccagectea cegtecacagt gecaattget gttggagagt ctgactttga aaacttaaat 0
Yo actgaagagt tcagcagtga gtcagaacta gaagaaagca aagagaaatt aaatgcaacc 0 agctcatctg aaggaageac agttgatgtt gttctaccce gagaaggtga acaagetgaa 0 actgaacccg aagaagacct taaaccggaa gettgtttta ctgaaggatg tattaaaaag 4020 ٠٠ tttccatict gtcaagtaag tacagaagaa ggcaaaggga agatetggtg gaatcttcga 0 aaaacctgct acagtattgt tgageacaac tggtttgaga ctttcattgt gttcatgate 0 yay ctictcagta gtggtgcatt ggcctitgaa gatatataca ttgaacageg aaagactatc 0 aaaaccatgc tagaatatgc tgacaaagtc tttacctata tattcattct ggaaatgett 4260 ° ctcaaatggg ttgcttatgg atttcaaaca tatttcacta atgectggtg ctggetagat 0 ttcttgatcg ttgatgtttc tttggttage ctggtageea atgetettgg ctactcagaa 0 ctcggtgcca tcaaatcatt acggacatta agagctttaa gacctctaag agecttatcc 4440 ٠ cggtttgaag gecatgagggt ggttgtgaat getetigttg gageaattce ctctatcatg 0 aatgtgetgt tggtetgtet catettctgg ttgatcttta geatcatggg tgtgaatttg 0
Vo tttgctggea agttctacea ctgtgttaac atgacaacgg gtaacatgtt tgacattagt 0 gatgttaaca atttgagtga ctgtcaggct cttggcaage aageteggtg gaaaaacgtg 0 aaagtaaact ttgataatgt tggegetggce tatcttgeac tgettcaagt ggecacattt 4740 ve aaaggctgga tggatattat gtatgecagcet gttgattcac gagatgttaa acttcagect 0 gtatatgaag aaaatctgta catgtattta tactttgtca tctttatcat ctttgggtca 0
محا tgaatctatt cattggtgte atcatagata acttcaacca gcagaaaaag 420 1101162016 aagtttggag gtcaagacat ctttatgaca gaggaacaga aaaaatatta caatgcaatg 0 o aagaaacttg gatccaagaa acctcagaaa cccatacctc gecccagcaaa caaattccaa 50 ggaatggtct ttgattttgt aaccagacaa gtctttgata tcagcatcat gatcctcatc 50 tgectcaaca tggtcaccat gatggtggaa acggatgace agggcaaata catgacecta 0 Ve gttttgtcce ggatcaacct agtgttcatt gttctgttca ctggagaatt tgtgetgaag 0 ctegtetecce tecagacacta ctacttcact ataggetgga acatctttga ctttgtggte 0 Vo gtgattctct ccattgtagg tatgtttctg getgagatga tagaaaagta ttttgtgtce 530 cctaccttgt tccgagtgat cegtettgee aggattggee gaatectacg tetgatcaaa 0 ggagcaaagg ggatccgeac getgetettt getttgatga tgteccttee tgegttgttt 5460 ٠ aacatcggcec teetgetett cetggteatg tttatctatg ccatctttgg gatgtccaac 0 tttgectatg ttaaaaagga agetggaatt gatgacatgt tcaactttga gacctttgge 0 aacagcatga tctgettgtt ccaaattaca acctetgetg getgggatgg attgetageca 0 cctattctta atagtgeace accegactgt gaccctgaca caattcacce tggeagetca 0 ° gttaagggag actgtgggaa cccatctgtt gggattttet ttittgtcag ttacatcatc 0 atatccttee tggttgtggt gaacatgtac atcgeggtea tectggagaa cttcagtgtt 5820 gctactgaag aaagtgcaga geccctgagt gaggatgact ttgagatgtt ctatgaggtt 5880 ٠ tgggaaaagt ttgatcccga tgegaccceag tttatagagt tetctaaact ctetgatttt 5940 85082012606 tggatectee tettetcata gecaaaaccca acaaagteca gettattgee 0
Ve atggatctge ccatggtecag tggtgacegg atccactgte ttgatatttt atttgeettt )0 acaaagcgtg ttttgggtga gagtggagag atggatgecc ticgaataca gatggaagac 0 aggtttatgg catcaaaccc ctccaaagte tettatgage ctattacaac cactttgaaa 6180 ٠ cgtaaacaag aggaggtgtc tgcegetate aticagegta atttcagatg ttatctttta 0 aagcaaaggt taaaaaatat atcaagtaac tataacaaag aggcaattaa agggaggatt 0
VW. gacttaccta taaaacaaga catgattatt gacaaactaa atgggaactc cactccagaa 0 aaaacagatg ggagttccte taccacctct cetecttect atgatagtgt aacaaaacca 0 o gacaaggaaa agtttgagaa agacaaacca gaaaaagaaa gcaaaggaaa agaggtcaga 6480 gaaaatcaaa agtaaaaaga aacaaagaat tatctttgtg atcaattgtt tacagectat 6540 gaaggtaaag tatatgtgtc aactggactt caagaggagg tccatgccaa actgactgtt 6600 ٠ ttaacaaata ctcatagtca gtgectatac aagacagtga agtgacctct ctgtcactge 0 aactctgtga agcagggtat caacattgac aagaggttge tgtttttatt accagetgac 6720 yo actgctgagg agaaacccaa tggetaccta gactataggg atagttgtge aaagtgaaca 0 ttgtaactac accaaacacc tttagtacag tccttgeate cattctattt ttaacttcca 6840 tatctgecat atttttacaa aatttgttct agtgeatttc catggtcece aattcatagt 6900 ٠ ttattcataa tgctatgtca ctatttttgt aaatgaggtt tacgttgaag aaacagtata 6960 caagaaccct gtctctcaaa tgatcagaca aaggtgtttt gccagagaga taaaattttt 7020
١7١ gctcaaaace agaaaaagaa ttgtaatgge tacagtttca gttacttcca ttttctagat 0 ggctttaatt ttgaaagtat tttagtctgt tatgtttgtt tctatctgaa cagttatgtg 0 o cctgtaaagt ctectetaat atttaaagga ttatttttat gcaaagtatt ctgtttcage 0 aagtgcaaat tttattctaa gtttcagagc tctatattta atttaggtca aatgcetttcc 0 aaaaagtaat ctaataaatc cattctagaa aaatatatct aaagtattge tttagaatag 7320 ٠ ttgttceact ttetgetgea gtattgettt gecatcttet getctcagea aagetgatag 0 tctatgtcaa ttaaataccce tatgttatgt aaatagttat tttatcetgt ggtgcatgtt 0 yo tgggcaaata tatatatagce ctgataaaca acttctatta aatcaaatat gtaccacagt 7500 gtatgtgtct tttgcaagcet tccaacaggg atgtatcetg tatcattcat taaacatagt 0 ttaaaggcta tcactaatge atgttaatat tgectatget getctatttt actcaatcca 7620 ٠ ticttcacaa gtcttggtta aagaatgtca catattggtg atagaatgaa ttcaacctge 0 tetgtecatt atgtcaagea gaataatttg aagctattta caaacacctt tacttttgca 0
ل cttttaattc aacatgagta tcatatggta tctctctaga tttcaaggaa acacactgga 7800 tactgcctac tgacaaaacc tattcttcat attttgctaa aaatatgtct aaaacttgtt 7860 2 taaatataaa taatgtaaaa atataatcaa ctttatttgt cagcattttg tacataagaa 0 aattattttc aggttgatga catcacaatt tattttactt tatgcttttg cttttgattt 7980 ttaatcacaa ttccaaactt ttgaatccat aagatttttc aatggataat ttcctaaaat 8040 ٠ aaaagttaga taatgggttt tatggatttc tttgttataa tatattttct accattccaa 0 taggagatac attggtcaaa cactcaaacc tagatcattt tctaccaact atggttgect 8160 \o caatataacc ttttattcat agatgttttt ttttattcaa cttttgtagt atttacgtat 8220 geagactagt cttatttttt taattcctge tgcactaaag ctattacaaa tataacatgg 0 actttgttct ttttagccat gaacaaagtg gcaaagttgt geaattacct aacatgatat 8340 ٠ aaatttttgt tttttgcaca aaccaaaagt ttaatgttaa ttctttttac aaaactattt 8400 actgtagtgt attgaagaac tgcatgcagg gaattgcetat tgctaaaaag aatggtgage 0
ل tacgtcatta ttgagccaaa agaataaatt tcatttttta ttgcatttca cttattggee 0 tetggggttt titgtttttg ttttttgetg ttggcagttt aaaatatata taattaataa 0 ° aacctgtgcet tgatctgaca tttgtataca taaaagttta catgaatttt acaacaaact 8640 agtgcatgat tcaccaagca gtactacaga acaaaggcaa attaaaagcea getttgtgaa 0 cttttatgtg tgcaaaggat caagttcaca tgticcaact ttcaggtttg ataataatag 8760 ٠ tagtaaccac ctacaatagc tttcaatttc aattaactcc cttggcetata agcatctaaa 8820 ctcatcttct ttcaatataa ttgatgcetat ctcctaatta cttggtggct aataaatgtt 8880 ١ acattctttg ttacttaaat gcattatata aactcctatg tatacataag gtattaatga 8940 tatagttatt gagaatttat attaactttt ttttcaagaa cccttggatt tatgtgaggt 9000 caaaaccaaa ctcttattct cagtggaaaa ctccagttgt aatgcatatt tttaaagaca 9060 ٠ atttggatct aaatatgtat ttcataattc tcccataata aattatataa ggtggctaat 0 tggaaaaaaa aaaaaaaaaa a 9141
¢ <YV.> قفألا <YV)>
DNA <Y\)Y> oo
Homo sapiens <Y)YV> >. ccagceaccce ggggcetgege 201526322016 ceccaggecac ccaccaccct tetggtetet 60 3 ٠ gagcccagga tgegaggatg gecagaccat ctetgtgeac cetggtgect ctgggeeetg 0 agtgcettgeg ceccttcace cgggagtcac tggeagecat agaacagegg geggtggage 0 aggaggcceg getgcagegg aataageaga tggagattga ggageccgaa cggaagecac 0 Vo gaagtgactt ggaggctggc aagaacctac ccatgatcta cggagaccce ccgeeggagg 0 tcatcggceat ccceetggag gacctggate cctactacag caataagaag accttcatcg 0 7 ٠ tactcaacaa gggcaaggec 2101100801 tetcegecac acctgetete tacctgetga 0 geeccettcag cgtagtcagg cgeggggeca tcaaggtget catceatgeg ctgttcagca 0
١6 tgttcatcat gatcaccatc ttgaccaact gegtattcat gaccatgagt gaccegecte 540 cctggtccaa gaatgtggag tacaccttca cagggatcta cacctttgag tcectcatca 600 agatactgge ccgaggcttc tgtgtcgacg acttcacatt cctecgggac cectggaact 660 © ggctggactt cagtgtcate atgatggegt acctgacaga gtttgtggac ttgggeaaca 720 tetcagecct gaggacctte cgggtgetge gggeectcaa aaccatcacg gtcatcccag 0 و١ ggctgaagac gatcgtgggg geectgatee agtcggtgaa aaagetgteg gatgtgatga | 0 tceteactgt cttctgeetg agegtetttg cgetggtagg actgeagete ttecatgggaa 0 acctgaggea gaagtgtgtg cgetggeeee cgecgttcaa cgacaccaac accacgtggt 0 Yo acagcaatga cacgtggtac ggcaatgaca catggtatgg caatgagatg tggtacggca 1020 atgactcatg gtatgccaac gacacgtgga acagccatge aagetgggec accaacgata 0
Ya cctttgattg ggacgectac atcagtgatg aagggaactt ctacttectg gagggetcca 0 acgatgecct getetgtggg aacageagtg atgetgggea ctgeectgag ggttatgagt 0 geatcaagac cgggeggaac cccaactatg getacaccag ctatgacacc ttcagetggg 0 cettettgge tetettecge cteatgacac aggactattg ggagaaccte ttccagetga 0 cccttcgage agetggeaag acctacatga tettcttcgt ggteatcate ttectggget 1380 © ctttctacct catcaatctg atcetggeeg tggtggcecat ggeatatgee gageagaatg 0 aggecaccet ggeegaggat aaggagaaag aggaggagtt tcagcagatg cttgagaagt 0
Yo tcaaaaagca ccaggaggag ctggagaagg ccaaggecge ccaagetetg gaaggtgggg 0 aggcagatgg ggacccagee catggeaaag actgcaatgg cagectggac acatcgcaag 0 gggagaaggg ageccegagg cagageagea geggagacag cggeatctce gacgecatgg 1680 Ve aagaactgga agaggceccac caaaagtgec caccatggtg gtacaagtge geccacaaag 0 tgctcatatg gaactgetge geceegtgge tgaagttcaa gaacatcate cacctgatcg 1800 ف tcatggacce gttcgtggac ctgggeatca ccatctgeat cgtgetcaac accctettca 10 tggccatgga acattacccce atgacggage actttgacaa cgtgetcact gtgggeaace 1920
ف tggtcttcac aggeatcttc acagcagaga tggttctgaa getgattgee atggacceet 0 acgagtattt ccagcagggt tggaatatct tcgacagcat catcgtcace ctcagectgg 2040 tagagctagg cctggecaac gtacagggac tgtetgtget acgetectte cgtetgetge 2100 © gggtcticaa getggecaag tegtggecaa cgetgaacat getcatcaag atcattggea 2160 attcagtggg ggcgetgggt aacctgacge tggtgetgge tatcategtg ttcatetteg 0 ١ cegtggtggg catgeagetg tttggcaaga getacaagga gtgegtgtge aagattgeet 2280 tggactgcaa cetgeegege tggeacatge atgatttctt ccactectte cteatcgtet 0 tecegeatect gtgeggggag tggatcgaga ccatgtggga ctgeatggag gtggecggee 2400 Ve aagccatgtg cctecacegte ticcteatgg teatggtcat cggeaatett gtggtectga 0 acctgttect ggetetgetg ctgagcetect tcagegeega cagtetggea gecteggatg 0 Y. aggatggega gatgaacaac ctgcagattg ccatcgggeg catcaagttg ggeatcgget 0 tftgecaagge cttecteetg gggetgetge atggeaagat cetgagecce aaggacatca 0 tgctcagect cggggagget gacggggecg gggaggcetgg agaggegggg gagactgeee 0 ccgaggatga gaagaaggag ccgecegagg aggacctgaa gaaggacaat cacatectga 0 accacatggg cctggetgac ggecccecat ccagectega getggaccac cttaacttca 2820 © tcaacaacce ctacctgace atacaggtge ccategecte cgaggagtee gacctggaga 0 tgcecaccga ggaggaaacce gacacttict cagagectga ggatageaag aagecgecge ١0 ٠١ agcctetcta tgatgggaac tegteegtet gecageacage tgactacaag cecccecgagg 0 aggaccctga ggageaggea gaggagaace ccgagggega geagectgag gagtgettca ١0 ctgaggceetg cgtgcagege tggecctgee tetacgtgga catcteeccag ggeegtggga 3120 ٠ agaagtggtg gactctgege agggectget tcaagattgt cgageacaac tggttcgaga 0 ccttcattgt cttcatgatc ctgetcagea gtggggctet ggecttegag gacatctaca 10 ٠١ ttgagcageg gegagteatt cgeaccatce tagaatatge cgacaaggte ttcacctaca 0 tettcatcat ggagatgetg ctcaaatggg tggectacgg ctttaaggtg tacttcacca 0 acgcetggtg ctggctegac ttecteateg tggatgtete catcatcage ttggtggeca 3420 actggetggg ctactcggag ctgggacccea tcaaatcect geggacactg cgggeectge 0 gteceetgag ggeactgtee cgattcgagg geatgagggt ggtggtgaac geectectag 3540 © gegeeatece ctecatcatg aatgtgetge ttgtetgeet catcttetgg ctgatcttca 0 gcatcatggg tgtcaacctg tttgecggea agttctacta ctgeatcaac accaccacct 0 ٠١ ctgagaggtt cgacatctce gaggtcaaca acaagtctga gtgegagage ctcatgecaca 0 caggccaggt ccgetggete aatgtcaagg tcaactacga caacgtgggt ctgggetace 3780 : teteectect geaggtggec accttcaagg gttggatgga catcatgtat gcageegtgg 3840 ١ cteconean gaaggaggag cagccgeagt acgaggtgaa cctctacatg tacctctact 3900 ftgtcatctt catcatcttt ggetecttct tcaccetcaa ccetettcatt ggegtcatca 3960
Ys ttgacaactt caaccagcag aagaagaagt taggggggaa agacatcttt atgacggagg 0 aacagaagaa atactataac gccatgaaga agcttggetc caagaagecet cagaagccaa 0
YA. ض ttccceggee ccagaacaag atccagggea tggtgtatga cetegtgacg aageaggeet 70 tcgacatcac catcatgatc ctcatctgee tcaacatggt caccatgatg gtggagacag 0 ٠ه 4260 acaaccagag ccagctcaag gtggacatee tgtacaacat caacatgate ticatcatca tcttcacagg ggagtgegtg ctcaagatge tegecetgeg ccagtactac ttcaccgttg 0 getggaacat ctttgactte gtggtegtea tectgtecat tgtgggectt geectetetg 0 ١ acctgatcca gaagtacttc gtgtcaccca cgetgtteeg tgtgatecge ctggegegga 0 ttgggegtgt cetgeggetg atccgegggg ccaagggeat ceggacgetg ctgttcgece 0 tcatgatgtc getgectgee ctettcaaca teggecetect cetettectg gteatgttca 4360 ٠ tctactecat cticggeatg tccaactttg cctacgtcaa gaaggagtcg ggeatcgatg 0 atatgttcaa cttcgagacc ttcggeaaca geatcatetg cetgttcgag atcaccacgt 0 . cggecggetg ggacgggcte ctcaacceca tectcaacag cgggececca gactgtgace 0 ccaacctgga gaaccegggce accagtgtca agggtgactg cggeaaccee tecatcggea 0
YA tetgettctt ctgeagetat atcatcatct cettecteat cgtggteaac atgtacatcg 0 ccatcatcct ggagaacttc aatgtggeca cagaggagag cagegagece cttggtgaag 0 atgactttga gatgttctac gagacatggg agaagttcga ccccgacgee acccagitca 4980 © tegectacag cegectetea gacttegtgg acaccetgea ggaaccgetg aggattgeca 10 agcccaacaa gatcaagete atcacactgg acttgeccat ggtgecaggg gacaagatce 0
Ye actgcetgga catectettt gecctgacca aagaggtect gggtgactet ggggaaatgg 0 acgccctcaa geagaccatg gaggagaagt tcatggeage caacccctee aaggtgtect 5220 acgagcccat caccaccacc ctcaagagga agcacgagga ggtgtgegece atcaagatee 5280 Vo agagggccta ccgeeggeac ctgetacage getceatgaa geaggeatee tacatgtace 0 gceacageea cgacggeage ggggatgacg ceectgagaa ggaggggctg cttgecaaca 0
Ye ccatgagcaa gatgtatgge cacgagaatg ggaacageag ctcgecaage ccggaggaga 0 agggegagge aggggacgee ggacceacta tggggetgat geecatcage cectcagaca 0
YAY ctgectggec teeegeecet ceccecaggge agactgtgeg cecaggtgte aaggagtete 5580 ttgtctagca ggeageatcg gggtggececa ctgagtcteg geatagtcee cagagetece 5640 cegtggtgec tgeacacaga gtgagggagg agggctttga atctgggact gtgeetgget 5700 © cectgatggg ggacaggatt tggecacact ggggetgaca cececaggeceg agegeetgeg 0 ttcccagace atgggaaatg ggaattgege tcaggggcte catgetgggt ctgaggeece 5820 ٠١ tgcctecaag atttaacctg caagttgete tgaccteete tgggeectgt cgecectect 10 tttggectgg gggaggteag aacattcgaa tetetgeece teacttgagg aggagetgge 0 ctgcggtgga gggatcagtt gecececate accagagtet taagggtcac tggectetce 6000 Ye ccaggaagtg getcagacce ctecageccca geccagacaa agatgtetta acctecaggga 0 gtgcagacac ctaaccccag ggeactgeea geccacceee tttgactetg gggtgeaget 6120 ف tcacccacca ggeeagetca ggaattcect ggaaaaggga aatgtgactg gttcagaaat 6180 agctcetcaa agectcaaaa cetgattgge cactggatee tgetgetttg ggetgggatg 0
VAY gtgactcctg aaacctette ctaggecacg tecaggteeg tagetceect ggetggetee 6300 taggggaaga gecagaaggaa ggatgecact tgggaatgaa ttgtectttt ctaggaagea 6360 cgggggagtg agacaggetg ggtectgeca getggatege tgeacatgge ctgageatee 6420 © agacctgage gggagtcagg gacctgetge tecagtaagaa gattetegee 01166011 6480 ctecctgect cactecteeg tgageaccac cagggeteca ggagectcat ccagectcag 6540 . ٠١ 2281016001 tetcatetee 022060081 0101110108 01160086 101016602 6600 aaagtgatcc taagaatgta cagttgaget caggttagat atttcgacce tggggegtge 6660 agcagggaag gcccaactgg ttcaggetca accttecaac ttectgtgge ctgaagaage 6720 Vo acttctgetg catcgetgtt ctgggeatgg cagggecagg cctetgetgg ctcaggagga 6780 ggggtoagag acctgetcag gegtegetgg atttatteac tigtgtgtgt acctgtgget 6840
Y. gtgtgtetge ttgtatgett ttataggect gtgtgtatag ctgtgtgtgt gttcaagtge 0 gtgactgtat gtgtgtgtgt gaaccactgt gtactggage ctgeattatg cacgtgtetg 6960
كم ggtatctttg tatatatgtg tatatatgtg tgecctggac tgtitcaagg tecatggagt 7020 acggctggtg tgtcatactg tgecaggeetg teectgggag tgttecegtg ceigggagag 7080 tggacctgtg ctgtgagtgt gtggatgegt gtgaacgeat gtggtaaggt gtgtactcag 7140 © ggcattctgt tggectaagt geetcttett tttettettg tttctcatga aaagittgat 0 taaaattcag gaagcagcaa aaccttcaaa acaagacatg tatgtgtgct tgagtgtgtg 7260 Ya aacacgtgtg tgtgtgtgca catctacatg ccatgectat gggecagagt tgtetttatt 7320 gtccaccatg cteteteace tgeteecagt cotgectgaa cagecctcete 101680166 0 ctetecteec ctteetgttt ctegttgtea cacccatgge cteageectg cteectgect 7440 ٠ cctgectatg tetcetetat ggaaggagge ctecactect tecatctett cettcagaag 0 tttcgtetaa tgggggcagt ctececttee tggeacattg ccectetgee ttgecetect 7560 Yo gggeectggg ctggeacage cectggagee teagaaatet gtttgattgg atattctect 7620 cggactgtgt geaggttgea gaggaagagt agatgageeg ggtecggect ctecctgeet 0
ده gtggccccte cectgeagac ggatgeecat tectgeetgg tecagtgggg aacaggtece 0 acgccaggee ageaggeggg ctecttigta cagttettac aataaaccct cettggtgee 0 tetgg 7805 © ١٠١< أ > 0 <> لدم DNA <Y\YY> ٠ Homo sapiens <YV)V> <g> 0 agacggcgge ggegeeegta ggatgecaggg atcgetecce cggggecget gageetgege 60 Vo ceagtgcece gageecegeg cegagecgag tecgegeeaa geageageeg cecaceeecgg 0 ggceeggeeg ggggaccage agettececa caggeaacgt gaggagagec tgtgeecaga 0 agcaggatga gaagatggca aacttcctat tacctcgggg caccagcage ttcegeaggt 240 | ٠ tcacacggga gtcectggea gecatcgaga agegeatgge agagaageaa geeegegget 0 caaccacctt gecaggagage cgagagggec tgeecgagga ggaggetece cggecccage 0
حم tggacctgea ggectecaaa 38250186688 atetctatgg 001606 caagagctca 0 teggagagee cctggaggac ctggaccect tetatageac ccaaaagact ttcategtac 480 © tgaataaagg caagaccatc ttceggttca gtgecaccaa cgccttgtat gtectcagte 540 ccttecacee catccggaga geggetgtga agattetggt teactcgete ttcaacatge 600 tcatcatgtg caccatccte accaactgeg tgttcatgge ccageacgac cctecaccct 660 0٠ ggaccaagta tgtcgagtac accttcaccg ccatttacac ctttgagtct ciggtcaaga 720 ttetggeteg aggettetge ctgeacgegt teactttect tegggaceca tggaactgge 0 Vo tggactttag tgtgattatc atggcataca caactgaatt tgtggacctg ggeaatgtct ~~ 840 cagecttacg cacctteega gtectecggg cectgaaaac tatatcagte atttcagggc 900 tgaagaccat cgtgggggce ctgatccagt ctgtgaagaa getggetgat gtgatggtee 90 ٠٠ tcacagtett ctgecteage gtetttgeee teatcggect geagetette atgggeaace 0 ١ taaggcacaa gtgegtgege aacttcacag cgetcaacgg caccaacggc tecgtggagg 0
YAY ccgacggcett ggtetgggaa teectggace tttacctcag tgatccagaa aattacctge 1140 tcaagaacgg cacctetgat gtgttactgt gtgggaacag ctetgacget gggacatgte 0 ° cggagggcta ccggtgecta aaggeaggeg agaaccecga ccacggetac accagetteg 1260 attcctttge ctgggecttt cttgeactet tecgectgat gacgeaggac tgetgggage 0 gectetatea geagacecte aggtecgeag ggaagatcta catgatctte tteatgettg 1380 ٠ tcatcttect ggggtectte tacctggtga acctgatect ggeegtggte geaatggeet 10 atgaggagca aaaccaagec accatcgetg agaccgagga gaaggaaaag cgettecagg 0
Vo aggccatgga aatgctcaag aaagaacacg aggecctcac catcaggggt gtggataccg 0 tgtccegtag ctecttggag atgteccctt tggecccagt aaacagecat gagagaagaa 0 gcaagaggag aaaacggatg tcttcaggaa ctgaggagtg tggggaggac aggetceecca 1680 ٠ agtctgactc agaagatggt cccagagceaa tgaatcatcet cagecteace cgtggectca 1740 geaggacttc tatgaageca cgttccagec gegggageat tttcacettt cgeaggegag 0
هها acctgggttc tgaagcagat tttgcagatg atgaaaacag cacagegggg gagagegaga 1 860 gecaceacac atcactgetg gtgecetgge ceetgegeeg gaccagtgee cagggacage 0 o ccagtcecgg aacctegget cetggecacg cectecatgg caaaaagaac ageactgtgg 0 actgcaatgg ggtggtctca ttactggggg caggegacce agaggecaca tececaggaa 2040 gecaccteet cegeectgtg atgetagage accegecaga cacgaccacg ccatcggagg 2100 ٠ agccaggegg gecccagatg ctgacctece aggeteegtg tgtagatgge ttegaggage 0 caggagcacg gecagegggee ctcagegeag tcagegtect caccagegea ctggaagagt 2220 Vo tagaggagtc tcgeccacaag tgtccaccat getggaaccg tetegeccag cgetacctga 2280 tctgggagtg ctgeecgetg tggatgteca tcaagecaggg agtgaagttg gtggtcatgg 0 acccgtttac tgacctcacc atcactatgt geatcgtact caacacacte ttcatggege 2400 Ye tggagcacta caacatgaca agtgaattcg aggagatgct gecaggtegga aacctggtct 0 tcacagggat tttcacagca gagatgacct tcaagatcat tgecctegac cectactact 2520
فم acttccaaca gggcetggaac atcttcgaca 20301031621 catcettage 026 2580 tgggectgte cogeatgage aacttgtegg tgetgegete cttcegectg ctgegggtet 0 o tcaagetgge caaatcatgg cccacceetga acacacteat caagatcate gggaactcag 2700 tggggacact ggggaacctg acactggtge tagecatcat cgtgtteate tttgetgtgg 0 tgggcatgea getctttgge aagaactact cggagetgag ggacagegac tcaggeetge 2820 ٠ tgectegetg geacatgatg gacttettte atgecttect catcatctte cgeatectet 2880 gtggagagtg gatcgagace atgtgggact geatggaggt gtcggggeag teattatgee 0 Vo tgetggtctt cttgettgtt atggteattg geaaccttgt ggtectgaat ctettectgg 3000 cettgetget cagetectte agtgeagaca acctcacage cectgatgag gacagagaga 3060 tgaacaacct ccagetggee ctggeecgea tecagagggg cetgegettt gtcaagegga 3120 ٠ ccacctggga tttetgetgt ggteteetge ggeageggee tcagaageee geageeettg 1 80 ccgeccaggg ccagetgece agetgeattg ccacceccta cteceegeca cecccagaga 3240
Va. cggagaaggt gecteecace cgeaaggaaa cacggtttga ggaaggegag caaccaggee 0 agggeaccce cggggateca gageeegtgt gtgtgeccat cgetgtggee gagteagaca 0 ° cagatgacca agaagaagat gaggagaaca gectgggeac ggaggaggag tccagcaage 0 agcaggaatc ccagcectgtg tceggtggee cagaggeccc tecggattce aggaccigga 3480 gecaggtgte agegactgee tectetgagg cegaggecag tgeatctcag geegactgge 3540 ٠ ggcageagtg gaaageggaa cocccaggece cagggtgegg tgagacecea gaggacagtt 0 geicegaggg cageacagea gacatgacca acaccgetga getcetggag cagatecctg 0
\o acctcggeca ggatgtcaag gacccagagg actgettcac tgaaggetgt gtceggeget 3720 gtecetgetg tgeggtggac accacacagg ccecagggaa ggtetggtgg cggttgegea 3780 agacctgeta ccacatcgtg gageacaget ggttcgagac attcatcatc ttcatgatce 3840 ٠ tactcagcag tggagegetg gecttegagg acatctacct agaggagegg aagaccatca 30 aggttctgct tgagtatgee gacaagatgt tcacatatgt cttcgtgetg gagatgetge 0 tcaagtgggt ggcctacgge ttcaagaagt acttcaccaa tgeetggtge tggetegact 0 tectcategt agacgtctct ctggteagee tggtggecaa cacceetggge tttgecgaga 0 2 tgggceccat caagteactg cggacgetge gtgeacteeg tectetgaga getetgtcac 0 gatttgaggg catgagggtg gtggtcaatg cectggtggg cgecateceg tecatcatga 0 acgtcetect cgtetgeete atettetgge teatcttcag catcatggge gtgaacctet 4260 ٠ ttgcggggaa gtttgggage tgcatcaace agacagaggg agacttgect ttgaactaca 0 ccatcgtgaa caacaagage cagtgtgagt cettgaactt gaccggagaa tigtactgga 0
Vo ccaaggtgaa agtcaacttt gacaacgtgg gggccgggta cetggeectt ctgeaggtgg 0 caacatttaa aggctggatg gacattatgt atgcagetgt ggactccagg gggtatgaag 0 agcagcctca gtgggaatac aacctctaca tgtacatcta ttttgtcatt ttcatcatct 4560 ٠ ttgggtettt cttcaccetg aacctcttta ttggtgtcat cattgacaac ttcaaccaac 0 agaagaaaaa gttagggggc caggacatct tcatgacaga ggagcagaag aagtactaca 0
١ atgccatgaa gaagetggge tccaagaage cccagaagec catcecacgg ceectgaaca 0 agtaccaggg cttcatattc gacattgtga ccaagcagge ctttgacgtc accatcatgt 0 ° ttctgatetg cttgaatatg gtgaccatga tggtggagac agatgaccaa agtcctgaga 4860 aaatcaacat cttggecaag atcaacctge tetttgtgge catcticaca ggegagtgta 0 ttgtcaagcet ggetgecetg cgecactact acttcaccaa cagetggaat atcttcgact 4980 ٠ tegtggttgt catectetee atcgtgggea ctgtgetcte ggacatcate cagaagtact 5040 tetteteeee gacgetcette cgagteatee gectggeceg aataggeege atectcagac 0
Vo tgatccgagg ggccaagggg atccgeacge tgetetttge ccteatgatg tecetgeetg 0 ccetettcaa categggetg ctgetettee tegteatgtt catctactee atetttggea 00 tggccaactt cgettatgte aagtgggagg ctggeatcga cgacatgttc aacttccaga 5280 ٠ ccttcgecaa cageatgetg tgectettee agatcaccac gteggeegge tgggatggee 50 tccteagecece catectcaac ا cctactgega ccccactetg cccaacagca 1*0
Vay atggcteteg gggggactge gggageccag cegtgggeat cetcttette accacctaca 0 tcatcatctc cttectcate gtggtcaaca tgtacattge catcatcetg gagaacttca 0 ° gegtggecac ggaggagage accgagecce tgagtgagga cgacttegat atgttctatg 5580 agatctggga gaaatttgac ccagaggeca cteagtttat tgagtattcg gtectgtetg 0 actttgcega tgecctgtet gageeactee gtatcgecaa geccaaccag ataageetca 5700 ٠ tcaacatgga cctgeccatg gtgagtgggg accgeatcecea ttgeatggac attetetttg 0 ccttcaccaa aagggtectg ggggagtetg gggagatgga cgeectgaag atccagatgg 50
Vo aggagaagtt catggcagcee aacccatcca agatctecta cgageccate accaccacac 0 tccggegeaa geacgaagag gtgteggeca tggttatcca gagagectte cgeaggeace 5940 tgetgeaacg ctetttgaag catgectect tectetteeg tcageaggeg ggeageggee 6000 ٠ tctccgaaga ggatgecect gagegagagg gecteatege ctacgigatg agtgagaact 6060 tctecegace cettggeeca cectecaget 01681016 ctecacttee ttcccaceet 6120
4" ض cctatgacag tgtcactaga gecaccageg ataacctcea ggtgeggggg tetgactaca 6180 gccacagtga agatctecgee gacttececee cttetcegga cagggaccgt gagtecateg 6240 ° tgtgagccte ggectggetg gecaggacac actgaaaage agectttttc accatggecaa 0 acctaaatgc agtcagtcac aaaccagect ggggcecttee tggetttggg agtaagaaat 0 gggcctcage ccegeggatc aaccaggeag agttetgtgg cgeegegtgg acagecggag 6420 ٠ cagttggect gtgcttggag gectcagata gacctgtgac ctggtetggt caggeaatge 0 cctgeggcete tggaaageaa cttcatecca getgetgagg cgaaatataa aactgagact 6540
Vo gtatatgttg tgaatgggct ttcataaatt tattatattt gatatttttt tacttgagca 6600 aagaactaag gatttttcca tggacatggg cagcaattca cgetgtctet tettaacect 0 gaacaagagt gtctatggag cagceggaag tetgttctca aageagaagt ggaatccagt 6720 Ye gtggctecea caggtcettca ctgececaggg gtegaatggg gteccectee cacttgacet 0 gagatgctgg gagggcigaa A cacaagcaca cacacacagt cctcacacac 6840
Yao ggaggccaga cacaggeegt gggacecagg cteccagect aagggagaca ggectttcee 10 tgeeggeece ccaaggatgg ggttettgte cacggggete actetggeee cctattgtet )0 ° ccaaggtecc attttccecce tgtgtttica cgeaggteat attgtcagte ctacaaaaat 7020 aaaaggcttc cagaggagag tggcctgggt cecagggetg geectaggea ctgatagttg 0 ccttttette cecteetgta agagtattaa caaaaccaaa ggacacaagg gtgecaageee 7140 ٠ - cattcacgge ctggeatgea gettgtectt geteetggaa cetggeagge cetgeecage 0 cagccatcgg aagagagggc tgagecatgg gggtttgggg ctaagaagit caccageect 7260 yo gagecatgge ggeeccteag cetgectgaa gagaggaaac tggegatete ccagggetet 0 ctggaccata cgeggaggag ttttetgtgt ggtetecage tectetccag acacagagac 0 - atgggagtgg ggageggage ttggeectge geectgtgea ggganaggga tggicaggee 7440 | ٠ cagttctegt geecttagag gggaatgaac catggeacct ttgagagagg gggeactgtg 0 gtcaggecca gectetetgg ctecagecegg gateetgatg geacccacac agaggaccte 0 van tttggggcaa gatccaggtg gteccatagg tetigtgaaa aggetttttc agggaaaaat 7620 attttactag tccaatcace cccaggacct cttcagetge tgacaatcct atttagcata 7680 ° tgcaaatctt ttaacataga gaactgtcac cctgaggtaa cagggtcaac tggegaagee 7740 tgagcaggea ggggettgge tgececatte cageteteee atggageece tecaceggge 7800 geatgcetee caggecacct cagtetcace tgeeggetet gggetggetg ctcctaacct 7860 ٠ acctegeega getgteggag ggctggacat ttgtggeagt getgaagggg gcattgeegg 0 cgagtaaagt attatgtttc ttcttgtcac cceagttece ttggtggeaa ccecagacee 7980 ١١ aacccatgee cctgacagat ctagttetct teteetgtgt teectttgag tecagtgtgg 8040 gacacggttt aactgtccca gegacattic tccaagtgga aatectattt ttgtagatet 8100 ccatgctttg ctctcaagge ttggagaggt atgtgeecct cetgggtgct cacegeetge 1 60 ٠ tacacaggca ggaatgeggt tgggaggcag gtegggctge cageccaget ggeeggaagg 8220 agactgtggt ttttgtgtet gtggacagee cgggagettt gagacaggtg cetggggetg 0 vay getgeagacg gtgtggttgg gggteggage tgagetagac ceaaccetta gettttagee 0 tggctgteac ctitttaatt tccagaactg cacaatgace agcaggaggg aaggacagac 0 2 atcaagtgce agatgttgtc tgaactaatc gageacttct caccaaactt catgtataaa 40 taaaatacat atttttaaaa caaaccaata aatggcttac atga 8504 ١ 1 >؟٠<
YIAT ؟> ١<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens ><
Vo 1 < ¢ دي 22210122 accatgtgaa tgecaacatg gecaggtcat tagagetgag ggaaaactag 60 tgcccaaaga tatgaaaaga gtgtggatct tetggagaag tgetgttgtt caacaggtac 0
Y. aaaattggaa atgttggctt caccagaacc taagggectt gttcecttea ctaaagagte 0 ttitgaactt ataaaacagc atattgctaa aacacataat gaagaccatg aagaagaaga 0 cttaaagcea actcctgatt tggaagttgg caaaaagett ccatttattt atggaaacct 0 ttctcaagga atggtgtcag agcccttgga agatgtggac ccatattact acaagaaaaa 360 aaatactttc atagtattaa ataaaaatag aacaatcttc agattcaatg cggcttccat 420 © cttgtgtaca ttgtctectt tcaattgtat tagaagaaca actatcaagg ttttggtaca 0 tecettttte caactgttta ttctaattag tgtectgatt gattgegtat teatgtcect | 0 ١ gactaatttg ccaaaatgga gaccagtatt agagaatact ttgettggaa titacacatt 0 tgaaatactt gtaaaactct ttgcaagagg tgtctgggea ggatcatttt cettectegg 0 tgatccatgg aactggcteg atttcagegt aactgtgttt gaggttatta taagatactc 720 ٠ acctetggac ttcattccaa cgettcaaac tgeaagaact ttgagaattt taaaaattat 0 tcctttaaat caaggtetga aatcccttgt aggggtectg atccactget tgaageaget | 0
Y » tattggtgtc attatcctaa ctetgttttt tectgageata ttttctctaa ttgggatggg 90 getettcatg ggcaacttga aacataaatg ttttcgatgg ceccaagaga atgaaaatga 0 aaccctgeac aacagaactg gaaacccata ttatattcga gaaacagaaa acttttatta 0 tttggaagga gaaagatatg cictectttg tggeaacagg acagatgetg gteagtgtee 0 tgaaggatat gtgtgtgtaa aagetggeat aaatcctgat caaggcttea caaattitga 1140 © cagttttgge tgggecttat ttgcectatt teggttaatg getcaggatt acectgaagt 0 actttatcac cagatacttt atgcttctgg gaaggtctac atgatatttt tigtggtggt 1260 ١ aagttttttg ttitcctttt عم عع1فا21 tttgttctta ggeatacttg ccatggecta 0 tgaagaagaa aagcagagag ttggtgaaat atctaagaag attgaaccaa sattcasca 1380 gactggaaaa gaacttcaag aaggaaatga aacagatgag gecaagacca tacaaataga 1440 ٠ aatgaagaaa aggtcaccaa tttccacaga cacatcattg gatgtgttgg aagatgetac 0 tctcagacat aaggaagaac ttgaaaaatc caagaagata tgeccattat actggtataa 0 ف gtttgctaaa actttcttga tetggaattg ttcteectgt tggttaaaat tgaaagagtt 1١0 tgtccatagg attataatgg caccatttac tgatcttttc cttatcatat geataatttt 1680
Yo. aaacgtatgt tttctgacct tggagceatta tccaatgagt aaacaaacta acactcttct 1740 caacattgga aacctggttt tcattggaat tttcacagca gaaatgatit ttaaaataat 0 tgcaatgeat ccatatgggt atttccaagt aggttggaac atttttgata geatgatagt 1860 © gttccatggt ttaatagaac tttgtctage aaatgttgea ggaatggcete ttcttcgatt 1920 attcaggatg ttaagaattt tcaagttggg aaagtattgg ccaacattcc agattiigat 1980 ١ gtggtetctt agtaactcat gggtggeect gaaagacttg gteetgttgt 1م2016 2040 catcttcttt tetgetgeat teggeatgaa getgtttggt aagaattatg aagaatttgt 1 00 ctgecacata gacaaagact gtcaacteec acgetggeac atgeatgact ttttecacte 2160 ١٠ cttcctgaat gtgttcegaa ttctetgtgg agagtgggta gagaccttgt gggactgtat 2220 ggaggttgca ggecaatect ggtgtattec 12-16 taattggaaa 2280 ١ tttactggta ctttacctgt ttctggeatt ggtgagetea titagttcat gcaaggatgt 0 aacagctgaa gagaataatg aagcaaaaaa tctccagett geagtggeaa gaattaaaaa 2400
Yo aggaataaac tatgtgcttc ttaaaatact atgcaaaaca caaaatgtcec caaaggacac 0 aatggaccat gtaaatgagg tatatgttaa agaagatatt tctgaccata cectttctga 2520 attgagcaac acccaagatt ttctcaaaga taaggaaaaa agcagtggea cagagaaaaa 2580 © cgctactgaa aatgagagcc aatcacttat ccccagtect agtgtctcag aaactgtace 0 aattgcttca ggagaatctg atatagaaaa tctggataat aaggagattc agagtaagtc 0 ١ tggtgatgga ggcagcaaag agaaaataaa gcaatctage teatctgaat geagtactgt 2760 tgatattgct atctctgaag aagaagaaat gtictatgga ggtgaaagat caaageatct 2820 gaaaaatggt tgcagacgeg gatcttcact tggtcaaatc agtggageat ccaagaaagg 2880 ٠ aaaaatctgg cagaacatca ggaaaacctg ctgcaagatt gtagagaaca attggtttaa 2940 gtgttttatt gggcttgtta ctctgetcag cactggeact ctggettttg aagatatata 0
Ye. tatggatcag agaaagacaa ttaaaatttt attagaatat gctgacatga tetttactta 0 tatcttcatt ctggaaatge ttctaaaatg gatggcatat ggttttaagg cctatttcte 0 taatggctgg tacaggetgg 20125285 tgttattgtg ttttgtctta gettaatagg 0 caaaactcgg gaagaactaa aacctcttat ttccatgaaa ttcettcgge cectcagagt 0 tetatctcaa tttgaaagaa tgaaggtggt tgtgagagcet ttgatcaaaa caaccttace 3300 © cactttgaat gtgtttcttg tctgectgat gatctggcetg atttttagta tcatgggagt 10 agacttattt gctggcagat tctatgaatg cattgaccca acaagtggag aaaggtttcc . 3420 ١ ttcatctgaa gtcatgaata agagtcggtg tgaaagectt ctgtttaacg aatccatget 3480 atgggaaaat gcaaaaatga actttgataa tgttggaaat ggtttecttt ctctgettca 3540 agtagcaaca tttaatggat ggatcactat tatgaattca gcaattgatt ctgttgetgt 3600 ٠ taatatacag cctcattttg aagtcaacat ctacatgtat tgttacttta tcaactttat 0 tatatttgga gtatttctce ctctgagtat getgattact gttattattg ataatttcaa 0
Ye caagcataaa ataaagctgg gaggctcaaa tatctttata acggttaaac agagaaaaca 3780 gtaccgcagg ctgaagaage taatgtatga ggattctcaa agaccagtac ctcgeccatt 0 aaacaagctc caaggattca tetttgatgt ggtaacaage caagctttta atgtcattgt 0 tatggttctt atatgtttcc aagcaatage catgatgata gacactgatg ttcagagtct 0 acaaatgtce attgetctet actggattaa ctcaattttt gttatgetat atactatgga 4020 © atgtatactg aagctcatcg ctttcegttg tttttatttc accattgegt ggaacatttt 4080 tgattttatg gtggttattt tctccatcac aggactatgt ctgectatga cagtaggatc 40 1 ctaccttgtg cctectteac ttgtgeaact gatacttete tcacggatea ttcacatget 0 gegtettgga aaaggaccaa aggtgtttca taatctgatg cttectttga tgetgtecet 0 cccageatta ttgaacatca ttcttctcat cttectggte atgttcatct atgeegtatt 4320 ٠١ tggaatgtat aattttgect atgttaaaaa agaagetgga attaatgatg tgtctaattt 4380 tgaaaccttt ggcaacagta tgctctgtct ttttcaagtt gcaatatttg ctggttggga 0 ف tgggatgett gatgcaattt tcaacagtaa atggtctgac tgtgatcctg ataaaattaa 0 ccetgggact caagttagag gagattgtgg gaaccectet gttgggattt titattttgt 0 vit cagttatatc ctcatatcat ggctgatcat tgtaaatatg tacattgttg ttgtcatgga 0 gittttaaat attgcticta agaagaaaaa caagaccttg agtgaagatg attttaggaa 0 attctttcag gtatggaaaa ggtttgatcee tgataggace cagtacatag actctagcaa 4740 © getttcagat titgeagetg ctettgatee tectetttte atggeaaaac caaacaaggg 0 ccagcteatt getttggace tececatgge tgttggggac agaattcatt gectcgatat 0 ١ 130-12-1 tttacaaaga gagttatggg tcaagatgtg aggatggaga aagttgtttc 0 agaaatagaa tcagggtitt tgttagccaa cccttttaag atcacatglg agccaattac 0 gactactttg aaacgaaaac aagaggcagt ttcagcaacc atcattcaac gtgettataa 5040 Ve aaattaccge ttgaggcgaa atgacaaaaa tacatcagat attcatatga tagatggtga 5100 cagagatgtt catgctacta aagaaggtgc ctattttgac aaagctaagg aaaagtcacc 0 ص 1311683326 cagatctaat 266801200 acctctittc atatttcttc acatatctga 0 aaaatgttga aagcctaage caggaataaa agaaaagtag agataataat cagttctita 0
م caaccgatgg taattaagct tgtattcaca agacttcatg ccaaattcac tttttageat 5340 tatatctaac aaatcaagag aatccttaat attgctgeag tgagtttaaa gtgggttaaa 0 gtggecattt gacaatctca tatttgtttt ctctacatgg cttatatgat gtgtgecttc 5460 © tagggaatga agggaagtgg tgatagagat cagcagcage aggggctttc tittatattt 0 tatgtataat ttaatgggct ttaagtcacc actattaaga cttacaaata agcaaatact 0 Yo ttcctgatgt gggatggtga aatgetaatg gecattaaat cataaacttg cctagacaaa 0 agccaattgg aagaagggag agageagtte tttagaaagt gectttgaga tcaacctcag 0 agattcttgg getgattaaa actgcatttg aaaaagattg gttgaagetc tgtgtttatt 5760 ٠ tttgtatgtt cttgttttea tttggaactg ggaatgaata ggatttcatt gtgetcaage 0 tcetggttte tcatetetgg atagtttcac ctaagetctg getcttaage aggacagatt 0 ف cgtaaaacaa gaagcataaa ggagaggtat agectttttt 10 ttttcatttt 0 cttctcattt acacctattt ttttaaaaag tatacattta ctaaaatgat gtaataaata 0
You acatgttaat agactcaagc tttaccttat gaaattgatg tatttttacc agttatttct 6060 aatgtaacat tgaatatata agatctgaca aatgtatgtt taaacatgaa ttagaagagt 0 tgagaactac cattatgtat agggattctc atagtgtctt ggeecttaat tggaaagttg 6180 © tggcaacttt aaagtacttt ttactgtatg ttataattct ttataactta gagagagaca 0 atggtcactc aaactatgag aactatgaat taggagataa aagtttaaat ttgttgttgt 6300 ١ tttataacag tatgtacaag ttagttttce cttatatatt tacgttttca agttttttaa 0 tctcatcata tacatccata ctctataaaa tgttttatat tcaaagaact gtaaaatect 7 0م aaacattagt tttcactatt gaaattgttt tttaaagata ggcataaata gttgtcctta 6480 ٠ gacttattca tacaaatata gtcatttact tctatgtagt ttgagattct gagagttatt 0 ccaactttat gaagattgat ttcaatgtge ctgctaagtc ctaaaagatt cagaaagaaa 0
Ya atttatatat tattgattta aatatcatcc tttaaatatg ttgtataaca ttcaatatag 6660 tttatgtatc agtgattgta ttttattctg aatgcatgat ctcaagectt aactactata 0
0 atctttttct geccctcaga aattgaataa cctaaccaag atgectttag 668126001 6780 aagtaaatgt aatttcagat ttcagggttt tttttttttc ctctctaagt gttecttcec 6840 tttettetee tgetetecat catgttatgg agaccagtga ggaaccagtg ttaacttggt 6900 © gacaatgtga cagctggtgc tttatctaag cteegtttte tatttcttgg gaatgettta 6960 ttgtggaaac tgcttcagat acttaaattg aatcataact tgettctgta aatigegtaa 10 ١ agacaacaaa ctgattttag tttgaaaagt ttatctttta cttgtaaacc ttgttigcca 10 gitaccttce gaaagetgtg taaagagtta tttttaacaa agtcttaaca atatatgtta 0 ctttttagat actatagaaa ataataaata taacctgtaa accaca 7186 ٠
VY <YY.> اللا # ><
DNA > ١ < ص Homo sapiens > < <..ء)> لا gagcegctcea agatggegee caccgeagte cegeeegecg 0100122556 2008 60
ل tccggecgeg ceteeeggge ceegegttag ggecgecget gecteecteg cegeegeege 120 tgecagetga cetgtectgg acgeageata actaacgaag ctgetgeagg atgagaagat 0 © ggcagegegg ctgettgeac caccaggecc tgatagttic aagectttca ccectgagte 240 actggcaaac attgagaggc geattgctga gagcaagcetc aagaaaccac caaaggecga 300 tggcagtcat cgggaggacg atgaggacag caageccaag ccaaacageg acctggaage 360 ٠ agggaagagt ttgcctttca tetacgggga catcccccaa ggectggttg cagtteeect 420 ggaggacttt gacccatact atttgacgca gaaaaccttt gtagtattaa acagagggaa 0 ١ aactctcttc agatttagtg ccacgectge cttgtacatt ttaagtcctt ttaacctgat 0 aagaagaata gctattaaaa ttttgataca ttcagtattt agcatgatca ttatgtgcac 0 tattttgacc aactgtgtat tcatgacttt tagtaaccct cctgactggt cgaagaatgt 660 +٠٠ ggagtacacg ttcacaggga tttatacatt tgaatcacta gtgaaaatca ttgcaagagg 7/0 tttctgcata gatggcttta cctttttacg ggacccatgg aactggttag atttcagtgt 0 catcatgatg 2221212128 cagagtttgt aaacctagge aatgtttcag ctctacgcac ١ 0 tttcagggta ctgagggcett tgaaaactat ttcggtaatc ccaggectga agacaattgt 90 ° gggtgccctg attcagtetg tgaagaaact gtcagatgtg atgatcctga cagtgttctg 960 cctgagtgtt tttgecettga tcggactgea getgttcatg gggaaccttc gaaacaagtg 0 tgttgtgtgg cccataaact tcaacgagag ctatcttgaa aatggcacca aaggetttga 1080 ٠ ttgggaagag tatatcaaca ataaaacaaa tttctacaca gttectggea tgetggaace 10 tttactctgt gggaacagtt ctgatgetgg geaatgecca gagggatace agtgtatgaa 1200 ١ agcaggaagg aaccccaact atggttacac aagttttgac acttttaget gggecttctt 1260 ggcattattt cgecttatga cccaggacta ttgggaaaac ttgtatcaat tgactttacg 20 agcagcecggg aaaacataca tgatcttctt cgtettggte atcttigtgg gttetttcta 1380 ٠٠ tetggtgaac ttgatcttgg ctgtggtgoe catggettat gaagaacaga atcaggcaac 1440 actggaggag gcagaacaaa aagaggctga atttaaagca atgttggage aacttaagaa 1500
Yh. geaacaggaa gaggeacagg ctgetgegat ggecacttca geaggaactg tetcagaaga 0 tgecatagag gaagaaggte aagaaggagg gggcteecct cggagcetett ctgaaatcte 0 oe taaactcage tcaaagagtg caaaggaaag acgtaacagg agaaagaaga ggaagcaaaa 0 ggaactetet gaaggagagg agaaagggga tcccgagaag gigtttaagt cagagtcaga 0 agatggcatg agaaggaagg cctttcgget gecagacaac agaataggga ggaaattttc 0 ٠١ catcatgaat cagtcactge 188021602 22260122606 ttecteteee gccacaacag 1860 caagagcagc atcttcagtt tcaggggace tgggcggttc cgagacccgg geteccgagaa 10
Vo tgagttcgeg gatgacgage acagcacggt ggaggagage gaggoccgee gggactecct 1980 0116216666 atcegggece gegagegeeg gageagetac agcggcetaca geggetacag 0
Ccagggeage cgeteetege geatetteee cagectgegg cgeagegtga agegeaacag 2100 ٠ cacggtggac tgcaacggeg tggtgteect categgegge cecggeteee acatcggegg 2160 gegtetectg ccagaggeta caactgaggt ggaaattaag aagaaaggece ctggatctct 2220
111220166 atggaccaat tagectecta cgggeggaag gacagaatca acagtataat 0 gagtgttgtt acaaatacac tagtagaaga actggaagag tctcagagaa agtgeeegee 0 o atgctggtat aaatttgeca acactttect catctgggag tgecaccect actggataaa 0 actgaaagag attgtgaact tgatagttat ggaccctttt gtggatttag ccatcaccat 0 ctgeategte ctgaatacac tgtttatgge aatggageac catcctatga caccacaatt 2520 ٠ tgaacatgtc ttggetgtag gaaatctggt tttcactgga attttcacag cggaaatgtt 0 cctgaagctc atagccatgg atcectacta ttatttccaa gaaggttgga acatttttga 2640
Yo cggatttatt gictcectea gtttaatgga actgagtcta geagacgtgg aggggcttte 0 agtgetgega tetttcegat tgetcegagt cttcaaattg gecaaatect ggeeccacect 2760 gaacatgcta atcaagatta ttggaaattc agtgggtgee ctgggeaacc tgacactggt 2820 ٠ getggecatt attgtettca tetttgecgt ggtggggatg caactctitg gaaaaageta 0
Caaagagtgt gtctgcaaga tcaaccagga ctgtgaactc cctcgetgge atatgecatga 0
7,7 01111160681 160100108 121011162 agtgttgtge مععاعدعع55 ttgagaccat 3000 gtgggactgce atggaagtgg caggecaggc catgtgecte attgtcttta tgatggtcat 0 © ggtgattgge aacttggtgg tgctgaacct gtttetggec ttgeteetga getecttcag 0 tgcagacaac ctggctgeca cagatgacga tggggaaatg aacaacctee agatctcagt 3180 gatcegtatc aagaagggtg tggectggac caaactaaag gtgeacgect tcatgcagge 3240 ٠ ccactttaag cagegtgagg ctgatgaggt gaagectetg gatgagttgt atgaaaagaa 0 geccaactgt atcgecaate acaccggtge agacatccac cggaatggtg acttccagaa 0
Vo gaatggeaat ggcacaacca geggeattgg cageagegtg gagaagtaca teattgatga 0 ggaccacatg tccttcatca acaaccecaa cttgactgta cgggtaccea ttgetgtggg 0 cgagtetgac tttgagaacc tcaacacaga ggatgttage agegagtcgg atectgaagg 3540 ٠ cagcaaagat aaactagatg acaccagctc ctctgaagga agcaccattg atatcaaacc 0 agaagtagaa gaggtecctg tggaacagee tgaggaatac ttggatccag atgectgett 00
YY cacagaaggt tgtgtccage ggttcaagtg ctgecaggte aacatcgagg aagggetagg 3720 caagtcttgg tggatectge ggaaaacctg cttecteate gtggageaca actggtttga 3780 ° gaccttcatc atcttcatga ttetgetgag cagtggegece ctggecttcg aggacatcta 0 cattgagcag agaaagacca tccgeaccat cctggaatat getgacaaag tettcaceta 0 tatcttcatc ctggagatgt tgctcaagtg gacagectat ggcttegtea agttcttcac 3960 ٠ caatgectgg tgtiggetgg acttecteat tgtggetgte tetttagtea gecttatage 0 taatgecctg ggetactegg aactaggtge cataaagtee cttaggacce taagagcettt 0
Yo ض gagacccita agagecttat cacgatttga agggatgagg gtgetggtea atgecttggt 0 8886500316 ccetecatea tgaatgtget getggtgtgt cteatettet ggetgatttt 0 cagcatcatg ggagttaact tgtttgcggg aaagtaccac tactgettta atgagacttc 4260 ٠ tgaaatccga tttgaaattg aagatgtcaa caataaaact gaatgtgaaa agcettatgga +0 ggegaacaat acagagatca gatggaagaa cgtgaagatc aactttgaca atgttgggge 0
Ye aggatacctg 2600110112 aagtagcaac cttcaaagge tggatggaca tcatgtatge 0 agctgtagat tcccggaage ctgatgagea gectaagtat gaggacaata tetacatgta 4500 ° catctatttt gtcatcttca teatcttcgg ctecttcttc accetgaace tgttcattgg 0 tgtcatcatt gataacttca atcaacaaaa gaaaaagttc ggaggtcagg acatcttcat 0 gaccgaagaa cagaagaagt actacaatgc catgaaaaag ctgggetcaa agaagccaca 4680 ٠ gaaacctatt cccegecect tgaacaaaat ccaaggaate gtetttgatt ttgtcactca 0 gcaagccttt gacattgtta tcatgatgct catctgectt aacatggtga caatgatggt 0 yo ggagacagac actcaaagca agcagatgga gaacatcctc tactggatta acctggtgtt 0 tgttatctte ttcacctgtg agtgtgtget caaaatgttt gegttgagge actactactt 0 caccattgge tggaacatct tegacttegt ggtagtcate ctetceattg tgggaatgtt 4980 ٠ cctggeagat ataattgaga aatactttgt ticcccaace ctattcegag teatecgatt 0 ggeceegtatt gggegeatet tgegtetgat caaaggegee aaagggatte gtaccetget 5100
Yio ctttgectta atgatgtect tgectgeect gttcaacate ggecttetge tettectggt 0 0818116816 tictccattt ttgggatgtce caattttgea tatgtgaage acgaggetgg 0 ° tatcgatgac atgttcaact ttgagacatt tggcaacage atgatctgee tgtttcaaat 0 cacaacctea getggtiggg atggeetget getgeecate ctaaacegee cecctgactg 0 cagcctagat aaggaacace cagggagtgg ctttaaggga gattgtggga accectcagt 5400 ٠ gggcatctic tictttgtaa getacatcat catctcttte ctaattgteg tgaacatgta 0 cattgccate atcetggaga acttcagtgt agecacagag gaaagtgcag accctetgag 0 yo tgaggatgac tttgagacct tctatgagat ctgggagaag ttcgaccceg atgecaccca 0 gttcattgag tactgtaage tggeagactt tgeagatgee ttggageate ctctecgagt 0 geceaageee aataccattg ageteatege tatggatetg ccaatggtga geggggatcg 5700 ٠ 0816080186 ttggacatcec ttittgectt caccaagegg gtectgggag atagcgggga 5760 gttggacatc ctgeggeage agatggaaga geggttegtg geatccaate cttccaaagt 5820
اف gicttacgag ccaatcacaa ccacactgeg 120603282 gaggaggtat ctgeagtggt 0 cctgeagegt gectaceggg gacatttgge aaggegggge tteatctgea aaaagacaac 50 o tictaataag ctggagaatg gaggeacaca ccgggagaaa aaagagagea ccecatctac )0 agecteccte cegtectatg acagtgtaac taaacctgaa aaggagaaac agcageggge 6060 agaggaagga agaagggaaa gagccaaaag acaaaaagag gtcagagaat ccaagtgtta 6120 ٠ gaggagaaca aaaattcagt attatacaga tctaaaactc gcaagtgaaa gattgtttac 6180 aaacttcctg aatattatca atgcagaaca getgtggaga ctctaacctg aagatctata 0 Vo ccaaacgtcg tetgettace acgtaacaca getgeatcett gageagtgac ctgecaaggg 0 caaaggacce cgetcectag acttacagat tttetaatge ttgggeaggt ggttactgea 6360 tgticcacat cagtcaatge aacttaggac aaaactaacc agatacagaa acagaagaga 6420 ٠ ggetgeeggg accagceatat ttecgttgea gecaaatgga tittattttt teattttatt 0 gattctcaga agcagaaage atcactttaa aagttegttt gttcatgcaa actatatttg 0 cattcttaca ttagttaage taagcagcaa aaagaaaaca cacacacaca ctcacattta 0 geccatgtca tttaattgte agtttetttg acataaageg catcttetee acatgggett )0 ° cacgtggttt ggagatgget gogogaaaac aatcaggttt cttcaggetg aggaggactt 0 getcaggeceg attccaaaca ttgtgetegt tecaatgegta gaaatgattt geatgatgge 0 atgecgtgat cagaagtcat geatgagatc catacaccac aggacactac taatctagtc 6840 ٠ ccttgeactg ggteagectt tggacaggac ceageectge accgtteact gtatttggag 6900 aaaatggtaa gagttccata ccggcetacaa ttetttgagt tettaaaagt ccttcataca 0
Vo ccttctgggt agggaaacaa ccaactaatt gactaacace accaacaaca aaaaacaaac 0
Cccaatccaac aagcagatgg atcegttgeg tgtatatgtt taacagacat ctetaacata 0 cagcceattgt tgeacatttt geaagatgaa ctatttaatg ctgetetgtg tecagtacat 7140 ٠ gggggagact ttgatcceaa atggettgta ctatttatgt cactgtaaaa ccaaatccta 0 gggctaaaaa aaaaa 7215
أ A <YY.> >7١١< 9771 DNA <Y\)Y> oo Homo sapiens <Y\Y> A <g> cggggctgct acctecacgg gegegeectg gecaggagggg cgcagtetge ttgcaggegg 60 ١ tegecagege tecageggeg getgteggct ttecaattee gecagetegg ctgaggetgg 0 getagectgg gtgecagtgg ctgetagegg caggegtece ctgageaaca ggageecaga 0 gaaaaagaag cagceectgag agagegeegg ggaaggagag gecegegece tetectggag 240 ٠ ccagattctg caggtgeact gggtgggeat gatcggeggg ctaggttgea agectettat 0 gtgaggagcet gaagaggaat taaaatatac aggatgaaaa gatggcaatg ttgcctccce 30 ف caggacctca 5280111216 catttcacaa 300821011 tgeccteatt gaacaacgca 0 tigctgaaag aaaatcaaag gaacccaaag aagaaaagaa agatgatgat gaagaagccc 0
1,4 caaagccaag cagtgacttg 52820128508 aacagetgec cttcatctat ggggacatte 0 ctececggeat ggtgteagag cecetggagg acttggacec ctactatgea gacaaaaaga 600 ctttcatagt attgaacaaa gggaaaacaa tcttccgttt caatgecaca cetgetttat 660 ٠ atatgctttc tectttcagt cetctaagaa gaatatctat taagatttta gtacactect 0 tattcagcat gctcatcatg tgeactattc tgacaaactg catatttatg accatgaata 0 "١ acccaccgga ctggaccaaa aatgtcgagt acacttttac لمدعتطاعة المتمتمدعع1 0 cacttgtaaa aatccttgea agaggcttet gtgtaggaga attcactttt cticgtgace 0 cgtggaactg getggatttt gtegteattg tttttgegta tttaacagaa tttgtaaacc 960 ٠١ taggcaatgt ttcagetett cgaactttca gagtattgag agetttgaaa actatttctg 1020 taatcccagg cctgaagaca attgtagggg ctttgatcca gicagtgaag aagctttctg 1080 7 atgtcatgat cctgactgtg ttetgtetga gtgtgtttge actaattgga ctacagetgt 10 tcatgggaaa cctgaageat aaatgttttc gaaattcact tgaaaataat gaaacattag 1200
YY. aaagcataat gaatacccta gagagtgaag aagactttag aaaatatttt tattacttgg 0 aaggatccaa agatgctcte ctttgtggtt tcagcacaga ttcaggteag tgtecagagg 0 ggtacacctg tgtgaaaatt ggeagaaace ctgattatgg ctacacgage tttgacactt 1380 ه٠ tcagetggge cttettagec ttgtttagge taatgaccea agattactgg gaaaaccttt 0 accaacagac getgegtget getggeaaaa cctacatgat cttetttgte gtagtgattt 0 ٠١ tectgggctc ctittatcta ataaacttga tectggetgt ggttgecatg geatatgaag 0 aacagaacca ggcaaacatt gaagaagcta aacagaaaga attagaattt caacagatgt 1620 tagaccgtct taaaaaagag caagaagaag ctgaggcaat tgcageggea geggetgaat 1680 ٠ atacaagtat taggagaagc agaattatgg gectctcaga gagttcttct gaaacatcca 0 aactgagetc taaaagtget aaagaaagaa gaaacagaag aaagaasaag aatcaaaaga 1800
Y. agctctccag tggagaggaa aagggagatg ctgagaaatt gtcgaaatca gaatcagagg 1860 acagcatcag aagaaaaagt ttccaccttg gtgtcgaagg geataggega geacatgaaa 0 agaggtigtc tacccceaat cagteaccac tcageatteg tggetecttg ttttetgcaa 0 ggcgaageag cagaacaagt ctttttagtt tcaaaggcag aggaagagat ataggatctg 2040 agactgaatt tgccgatgat gagcacagea tttttggaga caatgagage agaagggget 2100 © cactgtttgt gececacaga ccccaggage gacgeageag taacatcage caagecagta 0 ggteeecace aatgetgeeg gtgaacggga aaatgeacag tgetgtggac tgeaacggtg 0 ٠١ 182510126601 ggttgatgga cgetcagece 1812012666 caatggacag ctictgecag 0 agggeacgac caatcaaata cacaagaaaa ggcegttgtag ttectatetc ctttcagagg 0 atatgctgaa tgatcccaac ctcagacaga gagcaatgag tagagcaage atattaacaa 2400 ٠ 2620131888 agaacttgaa gagtccagac aaaaatgtce accttggtgg tacagatttg 0
Cacacaaatt cttgatctgg aattgetcte catattggat aaaattcaaa aagtgtatct 0 ف attttattgt aatggatcet 118122816 ttgcaattac catttgeata gtittaaaca 0 caftatitat ggctatggaa caccacccaa tgactgagga attcaaaaat gtacttgeta 2640
YYY taggaaattt ggtctttact ggaatctttg cagetgaaat ggtattaaaa ctgattgceca 0 tggatccata tgagtatttc caagtagget ggaatatttt tgacagectt attgtgactt 0 taagtttagt ggagctcttt ctagcagatg tggaaggatt gtcagttctg cgatcattca 2820 © gactgctecg agtcttcaag ttggeaaaat cctggecaac attgaacatg ctgattaaga 0 tcatiggtaa ctcagtaggg getctaggta acctcacctt agtgttggee atcategtet 2940 ١ teatttttge tgtggtcgge atgeagctet ttggtaagag ctacaaagaa tgtgtctgeca 0 agatcaatga tgactgtacg ctcccacggt ggeacatgaa cgacttette cactecttee 3060 tgattgtgtt ccgegtgetg tgtggagagt ggatagagac catgtgggac tgtatggagg 3120 د tegetggtea agcetatgtge cttattgtit acatgatggt catggtcatt ggaaacctgg 0 tggtcctaaa cctatttetg gecttattat tgagetcatt tagttcagac tttacag 3240 ١ caattgaaga agaccctgat 2620108002 tccagattge agtgactaga attaaaaagg 0 gaataaatta tgtgaaacaa accttacgtg aatttattct aaaagcattt tccaaaaage 0
77 ض caaagatttc cagggagata agacaagcag aagatctgaa tactaagaag gaaaactata 3420 tttctaacca tacacttget gaaatgagca aaggtcacaa tttcctcaag gaaaaagata 0 aaatcagtgg ttttggaage agegtggaca aacacttgat ggaagacagt gatggtcaat 3540 © catttattca caatcccage ctcacagtga cagtgecaat tgeacetggg gaatcegatt 0 tggaaaatat gaatgctgag gaacttagea gtgattcgga tagtgaatac agcaaagtga 0 ١ gattaaaccg 5163320122 tcagagtgea geacagttga taacectttg cetggagaag 0 gagaagaagce agaggctgaa cctatgaatt ccgatgagee agaggectgt ttcacagatg 0 gttgtgtacg gaggttctca tgctgecaag ttaacataga gtcagggaaa ggaaaaatct 3840 Vo ggtggaacat caggaaaace tgetacaaga ttgttgaaca cagttggttt gaaagettca 0 ttgtcetcat gatcctgete ageagtggtg cectggcettt tgaagatatt tatattgaaa 0 ف ggaaaaagac cattaagatt atcctggagt atgcagacaa gatcttcact tacatcttca 0 tictggaaat gcttctaaaa tggatageat atggttataa aacatatttc accaatgect 0 ggtgttgget 52811162018 attgttgatg ttctttggt tactttagtg gcaaacactc 4140 ttggctactc agatcttgge cccattaaat cecttcggac actgagagct ttaagaccte 0 taagagcctt atctagattt gaaggaatga gggtegttgt gaatgeacte ataggagcaa 4260 ه٠ 110116021 catgaatgtg ctacttgtgt gtettatatt ctggetgata ttcageatca 0 tgggagtaaa titgtttgct ggcaagttct atgagtgtat taacaccaca gatgggtcac 0
Ya ggtttcctge aagtcaagtt ccaaatcgtt ccgaatgttt tgeccttatg aatgttagte 0 aaaatgtgcg atggaaaaac ctgaaagtga actttgataa tgtcggactt ggttacctat 0 ctetgettca agttgeaact tttaagggat ggacgattat tatgtatgea geagtggatt 4560 ٠ ctgttaatgt agacaagcag cccaaatatg aatatagect ctacatgtat atttattttg 0 tegtctttat catctttggg tcattcttca ctttgaactt gttcattggt gtcatcatag 0
Ye ataatttcaa ccaacagaaa aagaagcttg gaggtcaaga catctttatg acagaagaac 0 agaagaaata ctataatgea atgaaaaagc tggggtccaa gaagecacaa aagecaattc 0
Yvo ctcgaccagg gaacaaaatc caaggatgta tatttgacct agtgacaaat caagectttg 0 atattagtat catggttctt atctgtctca acatggtaac catgatggta gaaaaggagg 0 gtcaaagtca acatatgact gaagttttat attggataaa tgtggttttt ataatccttt 4980 © tcactggaga atgtgtgeta aaactgatct cectcagaca ctactactte actgtaggat ) 0 ggaatatttt tgattttgtg gttgteatta tetccattgt aggtatgttt ctagetgatt 0 6" tgattgaaac gtattttgtg tcecctacee tgttcegagt gatecgtett gccaggattg 0 gecgaatcct acgtetagte aaaggageaa aggggateeg cacgetgete tttgetttga 10 tgatgtecet tectgegttg tttaacateg gectectget cttectggte atgtteatct 5280 Ye 26800681611 tggaatgtce aactttgect atgttaaaaa ggaagatgga attaatgaca 0 tgticaatit tgagaccttt ggcaacagta tgatttgect gttccaaatt acaacctetg 0 ف ctggetggga tggattgeta geacctatte ttaacagtaa gecaccegac tgtgacccaa 0 aaaaagtica tcctggaagt tcagttgaag gagactgtgg taacccatct gttggaatat 0 tctactttgt tagttatatc atcatatcct tcetggttgt ggtgaacatg tacattgecag 0 tcatactgga gaattttagt gttgccactg aagaaagtac tgaacctctg agtgaggatg 0 actttgagat gttctatgag gtttgggaga agtttgatce cgatgegace cagtttatag 5700 ٠ agttctctaa actctctgat ا ceetggatec tectcttete atagcaaaac هه ccaacaaagt ccagcteatt gecatggate tgeccatggt tagtggtgac cggatecatt 0 ١ gtcttgacat cttatttget tttacaaage gtgttttggg tgagagtgge gagatggatt 0 ctettcgttc acagatggaa gaaaggttca tgtctgeaaa tecttccaaa gtgtectatg 5940 aacccatcac aaccacacta aaacggaaac aagaggatgt gtetgetact gteattcage 6000 Ye gtgcettatag acgttaccge ttaaggcaaa atgtcaaaaa tatatcaagt atatacataa )0 aagatggaga cagagatgat gatttactca ataaaaaaga tatggctttt gataatgtta 6120 ٠ atgagaactc aagtccagaa aaaacagatg ccacttcate caccacctct ccaccttcat 6180 atgatagtgt aacaaagcca gacaaagaga aatatgaaca agacagaaca gaaaaggaag 6240
بالل acaaagggaa agacagcaag gaaagcaaaa aatagagctt catttttgat atattgttta 0 cagcetgtga aagtgattta tttgtgttaa taaaactctt ttgaggaagt ctatgccaaa 0 ٠ه 6420 atccttttta tcaaaatatt ctcgaaggca gtgcagteac taactctgat ttcctaagaa aggtgggcag cattagcaga tggttatttt tgcactgatg attctttaag aatcgtaaga 6480 gaactctgta ggaattattg attatagcat acaaaagtga ttcagttttt tggtttttaa 0 y taaatcagaa gaccatgtag aaaactttta catctgectt gtcatctttt cacaggattg 0 taattagtct tgtttcccat gtaaataaac aacacacgca tacagaaaaa tctattattt 6660 atctattatt tggaaatcaa caaaagtatt tgeettgget ttgcaatgaa atgettgata 6720 ٠ gaagtaatgg acattagtta tgaatgttta gttaaaatgc attattaggg agettgactt 6780 tttatcaatg tacagaggtt attctatatt ttgaggtgct taaatttatt ctacattgca 6840 Y. tcagaaccaa tttatatgtg cctataaaat gccatgggat taaaaatata tgtaggetat 0 tcatttctac aaatgttttt cattcatctt gactcacatg ccaacaagga taagacttac 0
YYA ctttagagta ttgtgtttca tagectttct tctttcatat ccctttttgt tcatagaata 0 accacagaac ttgaaaaatt attctaagta catattacac tcctcaaaaa aaacaaagat 0 aactgagaaa aaagttattg acagaagttc tatttgctat tatttacata gectaacatt 7140 © tgactgtgct geccaaaata ctgataatag tetettaaac tettttgtea aattttectg 0 ctttettatg cagtattgtt tagtcatect ttegetgtaa geaaagttga tgaaatcett 0 ١ cctgatatge agttagttgt ttgaccacgg tacatacttg agcagataat aacttgggea 0 cagtatttat tgcatcactt gtatacaatc ccgtgtttgg caagctttca aatcatgtaa 0 tatgacagac tttacacaga tatgtgttta gtatgaataa aaaagcattg aaatagggat 7440 ٠١ tcttgecaac ttgetetett gecaccaact tactttecta aattatggaa gtaatetttt 0 ttggatatac ttcaatgtat acaatgagga agatgtcacc ttctccttaa aattctatga 0
Y. tgtgaaatat attttgcetc aatcaacaca gtaccatggg cttctaattt atcaagcaca 0 tattcatttt gcattagctg tagacatcta gttttttgaa aacacctatt aatagtaatt 0 tgaaaagaaa taaccataat gctttttttc gtgagtttat ttcaggaata tgagatcttt 0 ctictataaa gttattcatg cacaggcaaa aattgagcta cacaggtaga atgtagtttt 7800 acttagaaga titttgtggg aggttttgaa gcaaatatat aaaacaactt tcactaattt 7860 © gctticcata tttaaaaaat aataaattac atttatataa taaatgttta aagcacatat 0 ttittgttgt tetggcaatt taaaaagaaa gaggatttaa acgtacctat agaaacaaag 0 ١ atttatggtt aaagaatgag atcagaagtc tagaatgttt ttaaattgtg atatatttta 0 caacatccgt tattactttg agacatttgt cctaatctac gtataaaact caatctaggg 0 ctaaagatte tttataccat cttaggttca ttcatcttag getatttgaa ccacttttta 8160 ٠٠ atttaatatg aaagacacca tgcagtgttt tccgagacta catagatcat tttatcacat 0 acctaccaag cctgttggaa ataggttttg ataatttaag tagggaccta tacaaaatat 0
Y. attacattta tcagattttt aaatacattc aattaagaat ttaacatcac cttaaatttg 0 aattcaatct accgttattt caaactcaca aatataactg cattatgaat acttacataa 8400
YY. tgtagtaaga caagatgttt gacaggttcg tgtgtaattt tctattaatg tttttacatt 8460 gecttgtttt tatgtaaaat aaaaaatatg ggcaactggt ttgttaacaa cacaatttct 0 tcttageatt tcaaaaatat atataaagtt gtictttttc ctatttcatg aactatgttt 8580 © ttttttaaaa taacatggtt aagttttata tatatttacg tttgtttcag gaatgtctac 0 ttgtgacttt ttatcaatta aaaataatat ttggaagaaa gagcttatta agtataaget 0 ١ tgaagtaaaa 1102060101 ctttccatgt agattactgt ttgtactgat ggtttcacce 0 ttcagaaggc actgtcatat taatatttaa attttataat cgetgaactt attacaccca 8820 acaatacaga aaggcagtta cactgaagaa cttaacttag aataaaatgg aagcaaacag 8880 Ve gitttctaaa aactttttta agtgaccagg tetegetetg tcacccagge tagagtgeaa 0 tggcatgatc atagctctet geagectcaa ctetgggete aageaaccet cetgeetcag 0 ١ ccteccaagt agetaagact acaggtacat gecaccatge ctggetaata tttaaatttt 0 tgtagataag gggtettget atgttgecea ggetagtcte aaactectgg cttcaagtgt 9120
Yr tectactgte atgacctgee aacatgetgg ggttacagge atgagecace atgeccccaaa 0 caggtttgaa cacaaatctt tcggatgaaa attagagaac ctaattttag ctttttgata 0 gttacctagt ttgcaaaaga tttgggtoac ttgtgagctg tttttaaatg ctgattgttg 9300 © aacatcacaa cccaaaatac ttagcatgat tttatagagt tttgatagcet ttattaaaaa 9360 gagtgaaaat aaaatgcata tgtaaataaa gcagttctaa atagctattt cagagaaatg 0 ١ ttaatagaag tgctgaaaga agggccaact aaattaggat ggecagggaa ttggectggg 0 tttaggacct atgtatgaag gccaccaatt ttttaaaaat atctgtggtt tattatgtta 9540 ttatcttctt gaggaaaaca atcaagaatt geticatgaa aataaataaa tagccatgaa 9600 Vo tatcataaag ctgtttacat aggattcttt acaaatttca tagatctatg aatgctcaaa 0 atgtttgagt ttgccataaa ttatattgta gttatattgt agttatactt gagactgaca 9720 ٠١ cattgtaata taatctaaga ataaaagtta tacaaaataa aaaaaaaaaa a 9771 1 <YY.>
YYY
لاه ><
DNA <Y\Y>
Homo sapiens >< q < 0 a> 2 2188881166 ccattggate cctcgaaact aacaacttee gtegctttac tccggagtea 60 ctggtggaga tagagaagca aattgctgee aagcagggaa caaagaaage cagagagaag 0 catagggagce agaaggacca agaagagaag cctcggeece agetggactt gaaagecetge 180 ٠١ 2266280186 ccaagttcta tggtgagete ccageagaac tgategggga gecectggag 10 gatctagatc cgttctacag cacacacegg acatttatgg tgctgaacaa agggaggace 300 ١١ 2116060685 ttagtgecac tegggecctg tggetattea gtectttcaa cetgatcaga 0 agaacggcca tcaaagtgtc tgtccacteg tggttcagtt tatttattac ggteactatt 0 ttggttaatt gtgtgtgcat gacccgaact gaccticcag agaaaattga atatgtctte 480 ٠ actgtcattt acacctttga agccttgata aagatactgg caagaggatt ttgtctaaat 0 gagttcacgt acctgagaga tccttggaac tggetggatt ttagegteat tacectggea 0 tatgttggca cagcaataga tcteegtggg atctcaggece tgeggacatt cagagttctt 0 agagcattaa aaacagtttc tgtgatccea ggectgaagg teattgtggg ggecctgatt 720 ° cactcagtga agaaactggc tgatgtgacc atcctcacca tettetgect aagtgttttt 0 gecttggtgg ggetgeaact cticaaggge aacctcaaaa ataaatgtgt caagaatgac 0 atggctgtca atgagacaac caactactca tctcacagaa aaccagatat ctacataaat 900 ٠ aagcgaggea cttetgaccee cttactgtgt ggeaatggat ctgactcagg ccactgeecct 0 gatggttata tctgecttaa aacttctgac aacceggatt ttaactacac cagetttgat 0 ١ teetttgett gggettteet cteactgtte cgecteatga cacaggatte ctgggaacge 0 ctctaccage agaccctgag gacttctggg aaatctata tgatcttttt tgtgctcgta 1140 atcttcetgg gatctticta cctggtcaac ttgatcttgg ctgtagtcac catggegtat 1200 ٠ gaggagceaga accaggeaac cactgatgaa attgaagcaa aggagaagaa gttccaggag 0 geectegaga tgetecggaa ggageaggag gtgetageag cactagggat tgacacaace 0
YY tetetceact cccacaatgg atcaccttta acctccaaaa atgecagtga gagaaggeat 1380 agaataaagc caagagtgtc agagggctce acagaagaca acaaatcace ccgetetgat 1440 م ccttacaacc agegeaggat gtettttcta ggeetcgect ctggaaaacg cegggetagt 0 catggcagtg tgttccattt ccggteeect ggecgagata tetcacteee tgagggagte 0 acagatgatg gagtctttcc tggagaccac gaaagcecate ggggcetctet getgetgggt 1620 ٠ gggggtgctg gecageaagg cecectecet agaageccte ttectcaace cageaaccet 60 gactccagge atggagaaga tgaacaccaa ccgecgeccea ctagtgaget tgecectgga 1740
Vo getgtegatg teteggeatt cgatgeagga caaaagaaga ctttcttgte ageagaatac 10 ttagatgaac ctttccggge ccaaagggca atgagtgttg tcagtatcat aaccteegte 10 cttgaggaac tcgaggagtc tgaacagaag tgcccaccct gettgaccag cttgtetcag 1920 ٠ aagtatctga tetgggattg ctgeeccatg tgggtgaage tcaagacaat tetetttggg 0 cttgtgacgg atccctttge agagceteace atcaccttgt geatcgtggt gaacaccate 0
Yro ttcatggceca tggageacca tggeatgage cctaccttcg aagecatget ccagatagge 0 aacatcgtct ttaccatatt ttttactget gaaatggtct tcaaaatcat tgecttcgac 2160 2 ccatactatt atttccagaa gaagtggaat atctttgact gcatcatcgt cactgtgagt 2220 ctgctagage tgggegtggc caagaaggga ageetgtetg tgetgeggag cttecgettg 0 ctgegegtat tcaagetgge caaatcetgg cccaccttaa acacactcat caagatcate 2340 ٠ ggaaactcag tgggggcact ggggaaccte accatcatce tggecatcat tgtetttgte 0 tttgetetgg ttggcaagea getectaggg gaaaactace gtaacaaccg aaaaaatatc 0
Vo tecgegeceee atgaagactg geececgetgg cacatgeacg acttetteca ctetttecte 0 attgtcttce gtatectctg tggagagtgg attgagaaca tgtgggcctg catggaagtt 2580 ggccaaaaat ccatatgect catcctttte ttgacggtga tggtgctagg gaacctggtg 2640 ٠ gtgcttaacc tgtteatcge cetgetattg aactetttca gtgetgacaa cetcacagee 0 ccggaggacg atggggaget gaacaacctg caggtggecce tggeacggat ccaggtettt 2760
Yr ggccatcgta ccaaacagge tetttgeage ttettcagea ggtectgeee atteccecccag 0 cccaaggceag agectgaget ggtggtgaaa cteccactet ccagetccaa ggetgagaac 50 ° cacattgctg ccaacactge cagggggage tetggaggge tccaagetce cagaggecee 0 agggatgagce acagtgactt catcgctaat ccgactgtgt gggtctetgt geccattget 3000 gaggotgaat ctgatcttga tgacttggag gatgatggte ggoaagatge tcagagettc 3060 ٠ cagcaggaag tgatccccaa aggacageag gageagetge agecaagtcga gaggtgtggg 3120 gaccacctga cacccaggag cccaggeact ggaacatctt ctgaggacct ggetccatee 10 yo ctgggtgaga cgtggaaaga tgagtetgtt cctcaggtee ctgetgaggg agtggacgac 3240 acaagctcct ctgagggeag cacggtggac tgectagate ctgaggaaat cetgaggaag 10 atccctgage tggeagatga cctggaagaa ccagatgact gettcacaga aggatgeatt 3360 ٠٠ cgccactgte cetactgean actggatacc accaagagtc catgggatgt gggctggcag 10 gtgcgeaaga cttgetaceg tatcgtggag cacagetggt ttgagagett catcatcttc 0
YYv atgatcctge tcageagtgg atctctggec tttgaagact attacctgga ccagaagece 0 acggtgaaag ctttgetgga gtacactgac agggtcttca cctttatctt tgtgttcgag 0 ° atgctgctta agtgggtggc ctatggettc aaaaagtact tcaccaatge ctggtgetge 3660 ctggacttce tcattgtgaa tatctcactg ataagtctca cagecgaagat tetggaatat 3720 tctgaagtgg cteccatcaa ageccttcga acccttegeg ctetgeggee actgeggget 3780 ٠ ctttctcgat ttgaaggeat gegggtggte gtggatgeee tggtgggcge cateccatce 0 atcatgaatg tcctcetegt ctgecteate ttetggetea tettcageat catgggtgtg 0
Yo aacctcttcg cagggaagtt ttggaggtgc atcaactata ccgatggaga gttttcectt 0 gtacctttgt cgattgtgaa taacaagtct gactgcaaga ttcaaaacte cactggecage 0 1011-1658 tcaatgtgaa agtcaacttt gataatgttg caatgggtta ccttgeactt 4080 ٠ ctgcaggtgg caacctttaa aggctggatg gacattatgt atgcagetgt tgattccegg 0 gaggtcaaca tgcaacccaa gtgggaggac aacgtgtaca tgtatttgta cttgtcatc 0 ttcatcattt ttggaggctt cttcacactg aatctctttg ttggggtcat aattgacaac 0 ttcaatcaac agaaaaaaaa gttagggggc caggacatct tcatgacaga ggagcagaag 0 0 aaatactaca atgccatgaa gaagttgggc tccaagaage cccagaagec catcccacgg 0 ccectgaaca agttccaggg ttttgtettt gacatcgtga ccagacaage tittgacatc 0 accatcatgg tcctcatctg cctcaacatg atcaccatga tggtggagac tgatgaccaa 4500 ٠ agtgaagaaa agacgaaaat tctgggcaaa atcaaccagt tetttgtgge cgtcttcaca 0 ggcgaatgtg tcatgaagat gttcgetitg aggeagtact acttcacaaa tggetggaat 0
Vo gtgtttgact tecattgtggt ggttctctce attgegagec tgatttttte tgecaattett 4680 aagtcacttc aaagttactt ctccccaacg ctettcagag tcatcegecet ggeccgaatt 0 ggecgeatce tcagactgat ccgageggec aaggggatee geacactget ctttgeecte 4800 ٠ atgatgtccc tgectgecct cttcaacate gggetgttge tattecttgt catgttcate 0 tactctatct tcggtatgtc cagcttteee catgtgaggt gggaggetgg catcgacgac 0 atgttcaact tccagacctt cgecaacage atgetgtgec tettccagat taccacgteg 4980 gecggetggg atggectect cageeccate ctcaacacag ggccccccta ctgtgacece 0 ° aatctgceca acagcaatgg caccagaggg gactgtggga geceagecgt aggeatcate 10 ttcttcacca cctacatcat catctccttc ctecatcatgg tcaacatgta cattgeagtg 0 attctggaga acttcaatgt ggccacggag gagagcactg ageccctgag tgaggacgac 5220 ٠ tttgacatgt tctatgagac ctgggagaag tttgacccag aggecactca gtttattace 0 ttttctgete tetcggactt tgeagacact ctetetggte cectgagaat cccaaaacee 0
Vo aatcgaaata tactgatcca gatggacctg cctttggtee ctggagataa gatccactge 0 ttggacatec tttttgettt caccaagaat gtectaggag aatccgggga gttggattect 5460 ctgaaggcaa atatggagga gaagtttatg gcaactaate tttcaaaatc atcctatgaa 5520 ٠ ccaatagcaa ccactctceg atggaagcaa gaagacattt cagecactgt cattcaaaag 0 gectategga getatgtget geaccgetee atggcactct ctaacaccce atgtgtgeece 5640
Yi. agagctgagg aggaggctge atcactccca gatgaaggtt ttgttgeatt cacagcaaat 0 gaaaattgtg tactcccaga caaatctgaa actgcttctg ccacatcatt cccacegtce 50
Qo tatgagagtg tcactagagg ccttagtgat agagtcaaca tgaggacatc tagctcaata 5820 caaaatgaag atgaagccac cagtatggag ctgattgece ctgggeccta gtga 5874 ١
Yo >١أ٠١< 1 Ove > Y ١ ١ >
DNA ؟> ١<
Homo sapiens <Y)Y> yo ١ ٠ < $ > tcctgetata cccacagtgg tggteatcte ttctgatett cacagecaat cageteccaa 60 ggeeectgac ctcageteag cttttgtaga tecttatgac accatecttt aagactggaa 120
Ya tectagggea 2201211118 ttccegecte ctgaggectt tetgaggate tgtggettgt 0 ctctgtcctg agggtgaaga tggatgacag atgetaccca gtaatctttc cagatgageg 0
Yi gaatttccge ccctteactt cegactetet ggetgeaatt gagaagegga ttgecatcca 0 aaaggagaaa aagaagicta aagaccagac aggagaagta ccccagecte ggeetcaget 0 tgacctaaag gectccagga agttgeccaa getetatgge gacatteete gtgagetcat 420 © aggaaagcct ctggaagact tggacccatt ctaccgaaat cataagacat ttatggtgtt ~~ 480 aaacagaaag aggacaatct accgettcag tgecaageat geettgttea tttttgggee 540 ١ tttcaattca atcagaagtt tagccattag agtctcagtc cattcattgt tcageatgtt 0 cattatcggc accgttatca tcaactgegt gttcatgget acagggectg ctaaaaacag 0 caacagtaac aatactgaca ttgcagagtg tgtcttcact gggatttata tttttgaage 720 ٠ titgattaaa atattggcaa gaggtttcat tctggatgag ttttctttce ticgagatcc 0 atggaactgg ctggactcca ttgtcattgg aatagcgatt gtgtcatata ttccaggaat 0
Ys caccatcaaa ctattgecce tgegtacctt cegtgtgttc agagetttga aageaatttc 900 agtagtttca cgtctgaagg teategtggg ggecttgeta cgetetgtga agaagetggt - 0
١ caacgtgatt atcctcacct tettttgeet cageatcettt geectggtag gtcageaget 10 cttcatggga agtctgaacc tgaaatgcat ctcgagggac tgtaaaaata tcagtaaccc 0 ggaagcttat gaccattget ttgaaaagaa agaaaattca cctgaattca aaatgtgtgg 1140 © catctggatg ggtaacagtg cctgttccat i tgtaagcaca ccaaaattaa 0 tcctgactat aattatacga attttgacaa ctttggetgg tettttcttg ccatgttceg 0 ١ gctgatgace caagattcct gggagaagcet ttatcaacag accctgegta ctactggget 0 ctactcagtc ttcttcttca ttgtggtcat tttectggge tecttetace tgattaactt 1380 aaccctggct gttgttacca tggeatatga ggagcagaac aagaatgtag ctgcagagat 1440 Ye agaggccaag gaaaagatgt ttcaggaage ccageagetg ttaaaggagg aaaaggagge 0 tctggttgee atgggaattg acagaagttc acttacttce cttgaaacat catattttac 10 فل cccaaaaaag agaaagctct ttggtaataa gaaaaggaag tectictttt tgagagagtc 0 tgggaaagac cagectectg ggtecagattc tgatgaagat tgecaaaaaa agecacaget 10 viv cctagagcaa accaaacgac tgtcccagaa tctatcactg gaccactttg atgageatgg 1740 agatcctetc caaaggeaga gagcactgag tgetgtcage atcctcacca tcaccatgaa 0 ggaacaagaa aaatcacaag agccttgtct cccttgtgga gaaaacctgg catccaagta 1860 ه٠ cctegtgtgg aactgttgee cccagtgget gtgcgttaag aaggtectga gaactgtgat 1920 gactgacccg tttactgage tggccatcac catctgeatc atcatcaaca ctgtcttctt 1980
Ve ggccatggag catcacaaga tggaggccag tittgagaag atgttgaata tagggaattt 0 ggttttcact agcattttta tagcagaaat gtgectaaaa atcattgege tegatcecta 2100 ccactacttt cgecgaggcet ggaacatttt tgacagceatt gttgetette tgagttttge 2160 ٠ agatgtaatg aactgtgtac ttcaaaagag aagetggeca ttcttgegtt cettcagagt 10 getcagggte ttcaagttag ccaaatectg gecaactttg aacacactaa ttaagataat 2280 ف cggcaactct gtcggagecce ttggaagect gactgtggte ctggteattg tgatctttat 0 tttctcagta gttggeatge agetttttgg cegtagetic aattcccaaa agagtccaaa 40 vit actctgtaac ccgacaggece cgacagtcte atgtttacgg cactggeaca tgggggattt 0 ctggcactce ttectagtgg tattccgeat cetetgeggg gaatggateg aaaatatgtg 0 ggaatgtatg caagaagcga atgcatcatc atcattgtgt gttattgtct tcatattgat 2580 © cacggtgata ggaaaacttg tggtgctcaa cctetteatt gecettactge tcaattcctt 0 tagcaatgag gaaagaaatg gaaacttaga aggagaggcc aggaaaacta aagtccagtt 2700
Ve agcactggat cgattccgee gggctttttg ttttgtgaga cacactcttg ageatttctg 0 tcacaagtgg tgcaggaage aaaacttacc acagcaaaaa gaggtggcag gaggetgtge 0 tgcacaaage aaagacatca ticcectggt catggagatg aaaagggget cagagaccca 2880 ٠ ggaggagctt ggtatactaa cctetgtace aaagaccetg ggegtcagge atgattggac 00 ttggttggea ccacttgegg aggaggaaga tgacgtigaa tittctggtg aagataatge 0 ٠ 2082620316 acacaacctg agectgaaca acaggectat 222010312 aggagaacaa 0 gaagcccacg agecagagag ttcaaagtgt ggaaattgac atgttctetg aagatgagee 0
Yio tcatctgacc atacaggatc cccgaaagaa gtetgatgtt accagtatac tatcagaatg 10 tagcaccatt gatcttcagg atggcetttgg atggttacct gagatggtic ccaaaaagca 3240 accagagaga tgtttgccca aaggcetttgg ttgetgettt ccatgetgta gegtggacaa 3300 ه٠ gagaaagcct cectgggtea titggtggaa cetgeggaaa acctgetace aaatagtgaa 0 acacagctgg tttgagagct ttattatctt tgtgattctg ctgagcagtg gggcactgat 0 ١ atttgaagat gttcaccttg agaaccaacc caaaatccaa gaattactaa attgtactga 3480 cattattttt acacatattt ttatcctgga gatggtacta aaatgggtag ccticggatt 3540 tggaaagtat ttcaccagtg cctggtgctg ccttgatttc atcattgtga ttgtetetgt 3600 ٠ gaccacccte attaacttaa tggaattgaa gtccttcegg actctacgag cactgaggee 0 tettegtgeg ctgteccagt ttgaaggaat gaaggtggte gtcaatgete teataggtge 0 فل catacctgcee attctgaatg ttttgcttgt ctgecteatt ا tctgggagta tacttctttt ctggaaaatt tgggaaatge attaatggaa cagactcagt 3840
Yin tataaattat accatcatta caaataaaag tcaatgtgaa agtggcaatt tctcttggat 0 caaccagaaa gtcaactttg acaatgtggg aaatgcettac ctegetetge tgeaagtgge 0 aacatttaag ggctggatgg atattatata tgcagetgtt gattccacag agaaagaaca 4020 © acagccagag tttgagagca attcactcgg ttacatttac ttcgtagtct ttatcatctt 4080 tggcteattc ttcactetga atetcttcat tggegttate attgacaact tcaaccaaca 0 ١ gcagaaaaag 11522125256 aagacatttt tatgacagaa gaacagaaga aatactataa 400 tgcaatgaaa aaattaggat ccaaaaaacc tcaaaaaccc attccacgge cictgaacaa 0 atgtcaaggt ctcgtgttcg acatagtcac aagccagatc tttgacatca tcatcataag 4320 ٠ tctcattatc ctaaacatga ttagcatgat ggetgaatca tacaaccaac ccaaagecat 0 gaaatccatc cttgaccate tcaactgggt ctttgtggtc atctttacgt tagaatgtct 440 ف catcaaaatc tttgctttga ggcaatacta cttcaccaat ggetggaatt tatttgactg 0 tgtggtcgtg cttcttteca ttgttagtac aatgatttet accttggaaa atcaggageca 460 viv cattccttte cctecgacge tettcagaat tgteegettg geteggattg geegaatect 57 0 gaggcttgtc cgggctgcac gaggaatcag gactctectc tttgetctga tgatgtcget 0 tecttetetg ttcaacattg gtcttctact ctttetgatt atgtttatet atgecattet 4740 © gggtatgaac tggttticca aagtgaatcc agagtctgga atcgatgaca tattcaactt 4800 caagactttt gccagcagca tgcetetgtct cttccagata ageacatcag caggttggga 0
Ya ttccetgete agecccatge tgegatcaaa agaatcatgt aactcttect cagaaaactg 0 ccacctecct ggecatageca catcctactt tgtcagttac attatcatct cctttctcat 4980 tgttgtcaac atgtacattg ctgtgatttt agagaacttc aatacagcca ctgaagaaag 5040 ٠ tgaggaccct tigggtgaag atgactttga catattttat gaagtgtggg aaaagtttga 5100 cccagaagcea acacaattta tcaaatattc tgeectttet gactttgetg atgecttgee 5160 ف 120200178 cgtgtcgeaa agecaaataa atatcaattt ctagtaatgg acttgeccat 10 ggtgagtgaa gatcgectee actgeatgga tattettttc gecttcaceg ctagggtact 0
YEA cggtggcetct gatggectag atagtatgaa agcaatgatg gaagagaagt tcatggaage 5340 caatcctctc aagaagttgt atgaacccat agtcaccace accaagagaa aggaagagga 0 aagaggtgct getattattc aaaaggectt tcgaaagtac atgatgaagg tgaccaaggg 5460 ٠ tgaccaaggt gaccaaaatg acttggaaaa cgggectcat tcaccactee agactetttg 0 caatggagac ttgtctaget ttggggtggc caagggeaag gtecactgtg actgagecet 0 ١ cacctccacg cctaccteat agettcacag cettgeette agectetgag ctecaggggt + 5640 cagcagctta gtgtatcaac agggagtgga ttcaccaaat tagecattee attttetttt 0 ctggctaaaa taaatgatat ttcaatttca ttttaaataa tacttacaga gatataagat 5760 ٠ aaggctactt gacaaccagt ggtactatta taataaggaa gaagacacca ggaaggactg 0 taaaaggaca taccaatttt aggattgaaa tagttcagge cgggegeagt ggetcatgee 50 ف tgtaatccea geactttgag aggecaagge aggtggatca cgaggtcaag agatcgagac 50 catcctggee aacatgatga aactcegtet ctactaaaaa tacaaaaatt agetgggeat 0 ggtggegtge geetgtagte ccagetactt gggaggetga ggeaggagaa tegettaaac 0 ctgggagacg gaggttgcag tgagecaaga tegtgecact geactceage ctggtgacag 6120 agtgagactc tgtttcaaaa aagaaaagaa aagaaacatg gttcaaatta tatctaaaca 6180 © aaaaagaata agaaacaaaa aacacattaa aattttaagt tgtattttct atgtttctag ~~ 6240 atacatcatt titgtttgat attttcctga tgcaagtatg tggtttatca catgtagetc 0
Ve ttttgcatgce taaatgaaaa ttcaaaactt gecaataaat gaatagetta ttgcagacat 6360 tttttaccaa cattaattat tttgggtttg tttaaaacct agaggcacaa tcttgacttg 6420 tcaattacta ccctttcaca agetaccate tcagatatat atatatatat aaattcaata 6480 eo aagctttctg tttgtgttee 6500
YY <اا> ٠ ؟> لاما ١<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens <Y)V>
You. ١١ >..< 1601801312 cecacagtgg tggteatete tictgatett cacagecaat cagetecccaa 0 ggeeectgac cteageteag cttttgtaga tecttatgac accatecttt aagactggaa 10 م 16-18588585808 ggctgtttta tteccgecte ctgaggectt tetgaggate tgtggettgt 10 ctetgteetg agggtgaaga tggatgacag atgetaccea gtaatctttc cagatgageg 0 gaatttcege cectteactt cecgactetct ggetgeaatt gagaagegga ttgecatceca 300 ٠ aaaggagaaa aagaagtcta aagaccagac aggagaagta ccccagectc ggectcaget 0 tgacctaaag gectccagga agttgeccaa getetatgge gacattecte gtgagetcat 0
Vo aggaaagcct ctggaagact tggacccatt ctaccgaaat cataagacat ttatggtgtt 0 aaacagaaag aggacaatct accgcettcag tgccaageat gecttgttea tttttgggee 0 1116821168 atcagaagtt tagccattag agtctcagtc cattcattgt tecageatgtt 600 ٠ cattatcgge accgttatca tcaactgegt gttcatgget acagggectg ctaaaaacag 0
Caacagtaac aatactgaca ttgcagagtg tgtcttcact gggatttata tttttgaage 0 tttgattaaa atattggcaa gaggtttcat tctggatgag ttttetttee ttcgagatecc - 0 atggaactgg ctggactcca ttgtcattgg aatagegatt gtgtcatata ttccaggaat 0 o caccatcaaa ctattgccce tgegtacctt cegtgtgttc agagcetttga aagcaatttc 0 agtagtttca cgtctgaagg tcatcgtggg ggccttgeta cgetetgtga agaagetggt 960 caacgtgatt atcctcacct tcttttgect cageatcttt geectggtag gtcagcaget 1020 ٠ cttcatggga agtctgaacc tgaaatgceat ctcgagggac tgtaaaaata tcagtaaccc 10 ggaagcttat gaccattgct ttgaaaagaa agaaaattca cctgaattca aaatgtgtgg 10
Vo catctggatg ggtaacagtg cctgticcat acaatatgaa tgtaagcaca ccaaaattaa 1200 tectgactat aattatacga attttgacaa ctttggetgg tettttcttg ccatgttceg 1260 getgatgace caagattect gggagaaget ttatcaacag accctgegta ctactggget 1320 Ye» ctactcagtc ttcticttca ttgtggtcat tttcctggge tectictace tgattaactt 1380 aaccctgget gttgttacca tggeatatga ggagecagaac aagaatgtag ctgcagagat 1440 agaggccaag gaaaagatgt ttcaggaage ccageagetg ttaaaggagg aaaaggagge 0 tetggttgee atgggaattg acagaagttc acttacttce cttgaaacat catattttac 0 ° cccaaaaaag agaaagctct ttggtaataa gaaaaggaag tecttetttt tgagagagte 0 tgggaaagac cagcectectg ggtecagatte tgatgaagat tgccaaaaaa agecacaget 1680 cctagagcaa accaaacgac tgtcccagaa tctatcactg gaccactttg atgageatgg 0 ٠١ agatcctctc caaaggcaga gagceactgag tgeegteage atcctcacea tcaccatgaa 10 ggaacaagaa aaatcacaag agccttgtct cecttgegga gaaaacctgg catccaagta 10
Yo cetegtgtgg aactgttgee cccagtgget gtgegttaag aaggtectga gaactgtgat 0 gactgacccg tttactgage tggecatcac catctgeate atcatcaaca ctgtettett 0 ggccatggag catcacaaga tggaggcecag ttttgagaag atgttgaata tagggaattt 2040 ٠ ggttitcact agcattttta tagcagaaat gtgcctaaaa atcattgege tegateccta 2100 ccactacttt cgeccgagget ggaacatttt tgacagcatt gttgetctte tgagttttge 0
Yor agatgtaatg aactgtgtac ttcaaaagag aagctggceca ttcttgegtt ccttcagggt 0 getcagggte ttcaagttag ccaaatcctg gecaacttitg aacacactaa ttaagataat 2280 ° cggceaactct gteggagecce ttggaaacct gactgtggte ctggteattg tgatetttat 0 tttctcagta gttggeatge agetttttgg ccgtagettc aattcccaaa agagtccaaa 2400 actctgtaac ccgacaggec cgacagtcete atgtttacgg cactggeaca tgggggattt 2460 ٠ ctggeactce ttectagtgg tattcegeat cetetgeggg gaatggateg aaaatatgtg 0 ggaatgtatg caagaagcga atgcatcate atcattgtgt gttattgtct tcatattgat 2580
Yo cacggtgata ggaaaacttg tggtgctcaa cetetteatt gecttactge tcaatteett 2640 tagcaatgag gaaagaaatg gaaacttaga aggagaggcc aggaaaacta aagtccagtt 70 agcactggat cgattccgee gggctttttg ttttgtgaga cacactettg ageatttctg 2760 ٠ tcacaagtgg tgcaggaage aaaacttace acagcaaaaa gaggtggeag gaggetgtge 0 tgcacaaage aaagacatca ttcecetggt catggagatg aaaaggggct cagagaccca 0
Yot ggaggagctt ggtatactaa cctctgtacc aaagaccetg ggegtcagge atgattggac 10 ttggttggca ccacttgegg aggaggaaga tgacgttgaa ttttctggtg aagataatge 0 ° acagcgeatc acacaacctg agectgaaca acaggectat gagetccate aggagaacaa 0 gaagcccacg ageccagagag ttcaaagtgt ggaaattgac atgttctetg aagatgagee 3120 tcatctgacc atacaggatc cccgaaagaa gtctgatgtt accagtatac tatcagaatg 3180 ٠ tagcaccatt gatcttcagg atggctttgg atggttacct gagatggttc ccaaaaagca 0 accagagaga tgtttgccca aaggcetttgg ttgetgettt ع gegtggacaa 00
Vo gagaaagcct ccetgggtea tttggtggaa cctgeggaaa acctgetace aaatagtgaa 3360 acacagctgg tttgagagct ttattatctt tgtgattctg ctgagecagtg gggcactgat 320 atttgaagat gttcaccttg agaaccaacc caaaatccaa gaattactaa attgtactga 3480 ٠ cattattttt acacatattt ttatcctgga gatggtacta aaatgggtag ccttcggatt 0 tggaaagtat ttcaccagtg cctggtgctg ccttgatttc atcattgtga ttgtetctgt 3600
Yoo gaccacccte attaacttaa tggaattgaa gtecttecgg actctacgag cactgaggee 0 tettegtgeg ctgteccagt ttgaaggaat gaaggtggte gtecaatgete teataggtge 0 o catacctgce attctgaatg ttttgettgt ctgecteatt ttetggeteg tattttgtat 3780 tctgggagta tacttetttt ctggaaaatt tgggaaatge attaatggaa cagactcagt 3840 tataaattat accatcatta caaataaaag tcaatgtgaa agtggcaatt tctcttggat 0 AK caaccagaaa gtcaactttg acaatgtggg aaatgettac ctegetetge tgcaagtgge 3960 aacatttaag ggctggatgg atattatata tgeagcetgtt gattccacag agaaagaaca 0
Vo acagccagag tttgagagca attcactcgg ttacatttac ttcgtagtct ttatcatctt 4080 tggctcattc ttcactctga atctcettcat tggegttate attgacaact tcaaccaaca 0 gcagaaaaag ttaggtggcc aagacatttt tatgacagaa gaacagaaga aatactataa 4200 ٠٠ tgcaatgaaa aaattaggat ccaaaaaacc tcaaaaaccc attccacgge ctctgaacaa 0 atgtcaaggt ctegtgttcg acatagtcac aagcecagatc tttgacatca tcatcataag 0
Yoru tctcattate ctaaacatga ttagcatgat ggetgaatca tacaaccaac ccaaagecat 4380 gaaatccatc cttgaccatc tcaactgggt ctttgtggte atctitacgt tagaatgtct 40 o catcaaaatc tttgctttga ggcaatacta cttcaccaat ggetggaatt tatttgactg 0 tgtggtegtg cttetttcea tigttagtac aatgatttct accttggaaa atcaggageca 0 cattcctttc ccteccgacge tettcagaat tgtecgettg getcggattg gecgaatect 4620 ٠ gaggcttgtc cgggctgeac gaggaatcag gactetecte tttgetetga tgatgtcget 4680 tecttetetg ttcaacattg gtettetact ctttetgatt atgtttatct atgecattet 0
Vo gggtatgaac tggttttcca aagtgaatcc agagtctgga atcgatgaca tattcaactt 4800 caagactttt gccagcagca tgetetgtet cticcagata agcacatcag caggttggga 0 1166012216 ageeccatge tgegatcaaa agaatcatgt aactettect cagaaaactg 4920 ٠ ccacctcect ggeatageca catectactt tgtcagttac attatcatet cetttctcat 0 tgitgtcaac atgtacattg ctgtgatttt agagaacttc aatacageca ctgaagaaag 5040
Yov tgaggaccct ttgggtgaag atgactttga catattttat gaagtgtggg aaaagtttga 0 cccagaagea acacaattta tcaaatattc tgecctttet gactttgetg atgecttgee 0 © 122200118 cgtgtcgeaa agecaaataa atatcaattt ctagtaatgg acttgeecat 5220 ggtgagtgaa gatcgeetee actgeatgga tattetttte gecttcaceg ctagggtact 0 cggtggetet gatggectag atagtatgaa ageaatgatg gaagagaagt tcatggaage 5340 ٠ caatcctctc aagaagttgt atgaacccat agtcaccacc accaagagaa aggaagagga 0 aagaggtgct getattattc aaaaggectt tcgaaagtac atgatgaagg tgaccaaggg 0
Vo tgaccaaggt gaccaaaatg acttggaaaa cgggectcat tcaccactee agactetttg 0 caatggagac ttgtctaget ttggggtgge caagggeaag gtecactgtg actgageect 0 cacctccacg cctaccteat agcettcacag cettgeecte agectetgag ctccaggggt 5640 Ye cagcagctia gtgtatcaac agggagtgga ttcaccaaat tagecattce attttetttt 0 ctggctaaat aaatgatatt tcaatttcat tttaaatgat acttacagag atataagata 0
YoA aggctacttg acaaccageg gtactatttt aataaggaag aagacaccag gaaggactgt 5820 aaaaggacat tccaatttta ggattggaat agttcaagee gggcgeagtg getcatgect 5880 ° ggaatcecag cactttgaga ggccaaggea ggtggatecac gaggtcaaga gatcgagace 50 atcctggeca accatgatga aactccgtct ctactaaaat acaaaaatta getgggeatg 00 gttgegtgeg cetgtagtee cagetacttg ggaggcetgag geaggagaat cgettaaace 6060 ٠ tgggagacgg aggttgcagt gagcecaagat cgtgteactg cactccagee tggtgacaga 6120 gtgagactct gtttcaaaaa agaaaagaaa agaaacatgg ticaaattat atctaaacaa 6180 ١١ aaaagaataa gaaacaaaaa acacattaaa attttaagtt gtattttcta tgtttctaga )0 tacatcattt ttgtttgata ttttcctgat gcaagtatgt ggtttatcac atgtagetct 6300 titgcatgct aaatgaaaat tcaagacttg ccaataaatg aatagcttat tgcagacatt 6360 ٠ ttttaccaac attaattatt ttgggtitgt ttaaaaccta gaggceacaat cttgacttgt 6420 caattactac cctttcacaa gctaccatct cagatatata tatatatata aattcaataa 6480 agctttctgt 121211608 taaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 6528
VY <YYe> م ١1١77 >'١اا<
DNA >؟١<
Homo sapiens >7١ < ١ Y < ¢ > Ye ageggggget tccegeeege gecteteect ccacacctee ccgeaageag agggagecgg 60 ctceggectt ggecagecca gagacaggcet cecacagtge ageggeggge tgaagggete 10 ctcaagcact gccagagtgg acaccgagge cgaggagacg ccaagagega tgaaacaage 180 ٠ ttetggttca agagtttctt caggttccac tacgggetgt tettctacag gtgegeegat 0 gtccacagtg ctaccttctg atgagcetact getttcatte agtttctget gacttaatat 0 7 ٠ gtgagetgac 2523186388 gaccacgttg tatatgaagc atccactttg ccttgtacac 0 cagggcattc aataaccact taataactac aaccctgatg atccgattca ctactaaagt 0
012085181 taaattttca aagtcagatt ctcctacage aattggtaca gtcacagtaa 0 gactggggtt gtttatgaat gacatgtaat cactttcatc aataatgtat ttttcaacac ~~ 540 tgctgecagt tectatacea cttgtagtte catttacate tttaagatag tcaagatctt 600 © tcccaattte tgetgtatga ttggacatac aactgtettt cttgttgttt agatcatcaa 0 gtggtitaat ttcatctaaa atcttttgtt tcctaatgaa ggactgttga ataaattcat 0 ١ atatttttct tttcacataa 2012016011 tgtgeatect atccacagea atttggagat 0 tattcatttc attatcatca tcagtggctg caaggttgtc tgeactaaat gagetcagaa 0 gcaaggecag aaagagatic aggaccttaa aaacaacaaa aacatgatta taattttaca 900 ١٠
Ccaatgtagg gaagagcaga ttacaatcac ttattctttc ttttaagtgt ggaaaaaact 960 ctaagttcta aaacttgatg agaaggaaac accacagcat agtgattaga agatgggtga 1020
Yo 1018821118 tgactggete aatagcacat ccttggacaa agacatgatt tetgttgete 0 tcaagttcte ccattcgtaa agtgaaattg aatgagctaa tet 1123
YU
'VO<YY.>
YyeY ><
DNA <Y\Y>
Homo sapiens <Y\Y> oo ١١ <¢ee> gtettagtce tctgaatatt ttttctttgt tcagaacctg agaaagatga atgaaattta 60 gtgtttceca tcceegagag acacccagea tecacaactt cacactetga tgecattgtg 120 Ve tatttatgca agaaatacca taactaagat gaggtctcge tatgttgect aggetagtct 70 tgaactcctg gectcaagtg atecttctge ctecageateg ggagtcactg ggattaaagg 0 \o catgagccac catgctcagg aacttgacat catcagacag taaatcaaga ggtactgaca 60 actgagactg agtgatggtc cctgectagg atttggaate tttgcatgaa atagggacte 0 tagccaccag cgacaaagaa gtcagggaga ctgeggtete taggaageac ticcaggaaa 420 ٠ caggaattca ggcaaagttg gacattccaa agatggegta gatgaacatg accaggaaga 0 gcaggaggcc gatgttaaac aacgcaggaa gggacatcat caaagcaaag agcagegtge 0
Yay ggatcecctt tgetectttg actagacgta ggattcggec aatcetggea agacggatca 0 ctcggaacag ggtaacagag atctctggag gtgaaacatt getctgaact ggeattgatt ))0 o ctagcccage tettgtagac caattaccaa cttgtecate teectccagt gectggaact 0 ggacctggea cacaggcectce tggetcatcg gaattcatag gttcagecte tgettettct ١ 0 cctictccag geaaagggtt atcaactgtg ctgeactetg aggagettga ceggtttaat 840 ٠ ctctagaaag gaattcacca ccccaccage acgeggaaca caatcaggaa ggagtggaag 0 aagtcgttca tgtgecaceg tgggagcegta cagtcatcat tgatcttgea gacacattct 0
Vo ttgtagetct taccaaagag ctgeatgeeg accacagcaa aaatgaagac gatgatggee 0 aacactaagc ctttagacta aaaagaaaac aaatattaca taccctgaat ctgtgctgaa 1080 accacaaagg agagcatctt tggatccttc caagtaataa aaatattctg ttgaagaaga 1140 ٠ atttgaacag ttataacatc acagactita atctgtgatt gtgataaagg aggtcaaatt 1200 aaaaaatctg attattggga gacttttgga gtaatcatgg aagaaagact atgaaatcag 1260 atattcttgg atttgaatgt tgcttctatc ccttcttaac ttaaatccat gggeattcat 1320 tatcatcagt gectaacctg geagaaccac agtctacaca taatctggea tetgtetttt 1380 0° ccatgctggc taccaaatgg ctgaatgttg gtggagaaac tctcacaacc aagtgaatgg 1440 ttatatttta atttcgctct tgttgcccag tetggagtge aatggeacga tetecggetca 0 ccgeaaccte tgecteeega gttcaagega ttetectgee teagecteet gagtagetgg 1560 ٠ aattacaggc acccaccacc atgeccgget aattttttgt atttttagta gagacggget 1620 ttettttttt ttcttctttt titgtattat tttttagcaa aaaaaaaaaa aaaatacatg 1680 yo aagcaattcc agaaagcgat gaattaaatt aaatttgatt aaaggetgtc tgtgtacata 1740 gagaattgea atctaacttc atatgtaaac aaattgeatt ctaatctatt agtatattct 1800 tgtaacaagt agetgtctca gecaatcaca geagetgage ttcagecaac cacagectge 1860 ٠ tgatttatca gacaatgtcc acataaggca aatgtcaage tataagcaat caagetgttt 1920 ttgtgegtca cteccttttt ctgtetataa atactectge teatgttget gagttgaget 1980 ctccgaactt ctettggtte tgagtgctge ctaaatcatt attattatta tcttatttca 0 gcaataaata ctatttcatt getgaaataa getgctaaat ttaatttgtt gaaaattttt 2100 o cttttaacaa aggttaagaa aaccattcac agtataaact cagaaatagg agcaagactc 0 agaataaaag gacagatccc agtgagaaaa cttaagttta aataagtgtg gtaaaataat 2220 ctacaatatt aaatgtaagt tactcatcag atatattaat tttacagcat ataaattaag 2280 ٠ aaataaaatt ctccatcaat tggaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2340 aaaaaaaaaa aa 2352 jo
YE >١٠< ايا ><
DNA <Y\Y>
Homo sapiens > ١< ¥. <YY.> misc_feature <YYY>
م >١١ ١١< ) ل ( . ) ل ( nisa,c,g, ort <YYV> <YY.> misc_feature <YYV> oo ( 17 ) . ( V1) <YVY> nisa,c, بع ort <VYV> <YV.> misc_feature >< 1. ( ١6 ) . ( ٠6 ) >١١ ١< nisa,c,g, ort <YYY> <YY.> misc feature <YYY> د ( Yvy. ) . ( YY. ) <YYY> nisa,c,g, ort ><
YE <g> gtgeggntece cctttgetee tttgactaga cgtaggattc ggecaatect ggecaagacgg 60 ٠٠ atcactcgga acagggtaac agagatctct ggaggtgaaa cattgetctg aactggeatt 0 gattctagee cagctettgt agaccaatta ccaacttgte catctnecte cagtgectgg 0 gaactggacc tggnacacag gcaaagggtt atcaactgtg ctgeactetn aggagettga 0 ccggtttaat ctctagaaag gaattca 267 © ١ 0 > أ ١ ed
Yeh > ١<
DNA ؟> ١<
Homo sapiens > <ا ©.
Vo <§va> gagtttaaga agaggtiggt gttacatgga gcagcagcac agtcaageag ggaacagate 60 acgtaaagcc ctttagagag tgaagtcgge tttttatget aggtgcaact gggagttctg 120 Ve aacacggcaa agttggacat tccaaagatg gegtagatga acatgaccag gaagagcagg 0 aggccegatgt taaacaacge aggaagggac atcatcaaag caaagagcag cgtgcggatc 0 ف cectttgete ctttgactag acgtaggatt cggecaatee tggeaagacg gatcactegg 0 aacagggtaa cagagatctc tggaggtgaa acattgetct gaactggeat tgattctage 0
ل ccagctcttg tagaccaatt accaacttgt ccatctcect ccagtgectg gaactggace 0 tggcacacag gectctgget catcggaatt cataggttca geetetgett cttctectte 0 tccaggcaaa gggttatcaa ctgtgetgea ctctgaggag cttgaccggt ttaatctcta 540 © gaaaggaatt caccacccca ccaggtaaca gagatctctg gaggtgaaac attgetctga 0 actggcattg attctagcce agetctigta gaccaattac caacttgtec atctcectece | 0 .1 agtgcetgga actggacctg gecacacaggce aaagggttat caactgtget geactctgag 0 gagctigacc ggtttaatct ctagaaagga attcaccacc ccaccagaca caatgaagat 0 gaggtcattg tgtgggteca aatccaatat aactggggte cttataagaa gaaaagaccg 840 ٠ agacacacag ggagaaaact acgtgagtac cgggecagag attgggatga tgeagetgea 0 agctgcaagg attgccaaca acctccaaag ttagaaagea geaaggeagg atacttacta 0 ١ gagcctttag agaaatcatg gecttgetea gaccttgatt tcagacttct agectccaga ١0 attggcaaaa gaataaattt ctgttgttgt aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1080
٠١ >١٠< <ا”> آلا
DNA ؟> ١<
Homo sapiens > ١< م ١٠١ <ي.ءعٌ> 101101100 1 tccaattgat ggagaatttt atttcttaat ttatatgetg | 0 taaaattaat atatctgatg agtaacttac atttaatatt gtagattatt ttaccacact 0 ٠١ tatttaaact taagttttct cactgggatc tgtcctttta ttctgagtet tge 173 \ VY < Y ١ ٠ > \o
TYA >"١١ا<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens >< <g> ٠ لاا tgtacatgga gcagcagcac agtcaageag ggaacagatce 2051000266 8 60 gtgaagtcgg ctttttatge taggtgcaac tgggagttct gaacacggcea aagttggaca 0 ttccaaagat ggegtagatg aacatgacca ggaagagcag gaggccgatg ttaaacaacg 180 caggaaggga catcatcaaa gcaaagagcea gegtgeggat cocetttget cetttgacta 0 gacgtaggat tcggccaate ctggecaagac ggatcactcg gaacagggta acagagatct 300 ه٠ ctggaggtga aacattgete tgaactggcea ttgattctag cccagetett gtaagaccaa 360 ttaccaactt gtceatctee ctecagtgee tggaactgga cetggeacac aggeetetgg 0 ١ tcaatcggaa ttcataggtt cagectetgt tettetectt ctccaggeaa gggttatcaa 0 ctgtgctgea ctetgaggag cttgaccggt taaatctcta gaaaggaatt caccacceea 540 caggtaacca gagatctctg aggtgaacat tgtctgaacg gattgticta gecagtetgt 600 Ve aaccattaca tgtcatte 618
YA > ا١< 0 ٠
AYY > ١<
DNA <Y\Y>
Homo sapiens <YVY>
YV.
YA >..< gaaactggcc ttttataagt aaatcattat gtagtttctt cctttggagg geagetetgt ١ 60 gtgactgctt gggcectctgt ggttagatct gtttggttaa cgggctttgg getttcacac 120 ما aaagctatac tctccacaaa cttctgtgag ataaaaaggt gatatctgte ttagtectct 0 gaatattttt tctttgtica gaacctgaga aagatgaatg aaatttagtg tttcccatce 0 ccgagagaca cccageatee acaacttcac actctgatge cattgtgtat ttatgcaaga 300 ٠ aataccataa ctaaggtaat gtcttgagat tittggttca ataatgtcct taaattctat 0 gtgtttttaa agcctaaaag aaattccecc tettcactee cecgtetete cctacaacct | 0
Vo ggtgagacaa ttcteteatt ttctecteee agtttccaat getattgtta tgatctatta 0 gaataattgc tattattttt ttggecttat ctgaccctag aagtgattac agggaaaaaa 0 attactaacc aattgattag gggaactgga atataaagtg cagctcttat ggtttattca 600 ٠٠ cagaccaaga atatacatag tacttaatgt gataggtatt tgctcgttga ctgtggaacc 0 aggttagtct ataatacagg tttcaggcag aacagactta tttacctgaa ctetggactt 0
YY) cggaaaaggt gagtaaggta tttaagagaa ctgaccacgt ttgtattcca cccatatagg 0 ggatttaaca gaaattcttc ctctttataa acaacgttcc caaagggctt tgtaaatgtg 0 o cccttaaaaa tttgegeecg tgggggacac t 871 ٠١ <YY.>
Yel <YVY> 0٠
DNA <V\Y>
Homo sapiens > ١< < Y Y > ١٠ ١ misc_feature <YY)> (V)..(V) <vyy> nisa,c,gort <YYY> <YVYY.> Ye misc_feature <YY)> (YV)..(YY) <vyY> nisa,c,g, ort <YVYY>
للا <YY.> misc_feature <YY)> <YYY> ) ).ا ( nisa,c, g,ort <YYY> ° <YY.> misc_feature <YY)> <> )¢0)..(¢0( nisa,c,g,ort <VYYV> ١ <YY.> misc_feature <YYV> (01)..(o)) >< nisa,c,g,ort <YYY> Vo <YY.> misc_feature <YYV> (0A)..(°A) <YVY> nisa,c,g, ort <YYYV> Y. ٠١ <g> nctttcggag caagattgeg ccatttccaa antaggegta gnagnaacag naccaggnaa 60 gacaggaggc cgatgttaaa caacgcagga agggacatca tcaaagcaaa gagcagegtg 10
ان cggatcecct ttgetecttt gactagacgt aggattcgge caatectgge aagacggate 0 actcggaaca gggtagggga aacaaaatac gtttcaatca aatcagctag aaacatacct 0 o gtatgtggag gaaaataata gaaataaaat atttaaagat gtatgctacc taaaaaaaaa 300 aaaa 304 ١ ٠ Yo >7٠< <اااة> Yay DNA <Y\Y> Homo sapiens >" ١< yo Y + < $ rd ctggcaaage tggcaticca agatggegta gatgaacatg accaggaaga gcaggaggce 60 gatgttaaac aacgcaggaa gggacgtcat caaagcaaag agcagegtge ggatceectt 0 74 tgctectttg actagacgta ggattcggee aatcctggea agacggatca cteggaacag 0 ggtaggggaa acaaaatacg tttcaatcaa atcagetaga aacatacctg tatgtggagg 0
ل aatataattg aaataaaata tttaaagatg tatgctacct aaaaaaaaaa aaa 293 <٠؟> YY AY <YVW\> ٠ DNA <Y\Y> Homo sapiens <Y\Y> 0٠ > misc feature >< (11Y).. (RY) >١١ ١١< nisa,c,g, ort <YYV> <Y Y > Vo misc_feature >77 < (TA0)..(TA0) <YYY> nisa,c,g, ort <YYV> vY. <> misc_feature >77< (YA£)..(YAE) <YYY> nisa,c,g ort <YYY>
Yvo >” ١١١< misc_feature >< ( Ato ) ف (A ¢o ) <YVY> nisa,¢c, مع ort <YYYV> °
YY >... tttctaggeg aagattggea cattccaaag atggegtage aggaacatga ccagggaaga 60 gcaggaggec gatgttaaac aacgcaggaa gggacatcat caaagcaaag ageagegtge 0 ١ ggatceectt tgetectttg actagacgta ggattcggece 221601552 agacggatca 0 ctcggaacag ggtaaccgag atctctggag gtgaaacatt getctgaact ggeattgatt 0 ctagcccage tettgtagac caattaccaa cttgtceate teectecagt gectggaact 300 ٠١ ggacctggca cacaggcaaa gggttatcaa ctgtgetgea ctetgaggag cttgaceggt 0 ttaatctcta gaaaggagtt caccacccca ccageacgeg gaacacaatc aggaaggagt 0
XY. ggaagaagtc gticatgtge caccgtggga gegtacagte atcattgate ttgecagacac 0 attctttgta getettacca aagagetgea tgecgaccac agcaaaaatg aagacgatga 0 tggccaacac taagaagetg tecattgggg ageatgaggg ctgagegtee atcaaccagg 0 gagaccacac cgttgeagtc cacageactg tgeattttce cgttcacegg cageattggt 0 ggngacctac tggettgget gatgntactg ctgegteget cetggggtet gtggageaca 720 © aacagtgage cccttetget cteattgtct acaagatget gtgcteatca tcggeaaatt 0 cagnctcaga tcctatatet cttectettg cetttgaact aaaaagactt gttetgetge 0 ١ 11201001226 agaaacaagg agcacgatge tcgagtggga ctgecaaaaaa at 892
YY >١٠< 11١ <YYY> vo
DNA <Y\)Y>
Homo sapiens <Y\)Y>
YY <¢vv> taacattgce tggaagagcea ggaggecgat gtttaacaac gcaggaaggg acatcatcaa 60 | ٠ agcaaagagc agcgtgegga tecectttge tectttgact agacgtagga ticggecaat 40 cctggeaaga cggatcactc ggaacagggt aggggaaaca aaatacgttt caatcaaatc 10
لال agctagaaac atacctgtat gtggaggaaa ataatagaaa taaaatattt aaagatgtat 0 gctacccaaa aaaaaaaaaa 260 o YY <V).> <اا؟> AY DNA <Y\Y> Homo sapiens <Y)Y> ٠ YY <g> cacgcgteeg gtettagtee tetgaatatt ttttetttgt tcagaacctg agaaagatga 60 atgaaattta gtgtttccca tccccgagag acacccagea teccacaactt cacactetga 120 Ye tgccattgtg tatttatgca agaaatacca taactaagat gaggtetcge tatgttgect 180 aggctagtct tgaactcetg gectcaagtg atecttetge ctcageatcg ggagtcactg 0 Yo ggattaaagg catgagccac catgctcagg aacttgacat catcagacag taaatcaaga 300 ggtactgaca actgagactg agtgatggtc cctgectagg atttggaatc tttgeatgaa 0
YVA atagggactc tagccaccag cgacaaagaa gtcagggaga ctgeggtete taggaagceac 420 ttccaggaaa caggaattca ggcaaagttg gacattccaa agatggegta gatgaacatg 480 accaggaaga gcaggaggcc gatgttaaac aacgcaggaa gggacatcat caaagcaaag 540 ه٠ agcagcgtge ggatccectt tgetectttg actagacgta ggattcggee aatectggea 7 0 agacggatca ctcggaacag ggtaacagag atctctggag gtgaaacatt getctgaact ١ 0
Ya ggcattgatt ctageccage tettgtagac caattaccaa cttgtecate tecetecagt 70 gectggaact ggacetggea cacaggecte tggeteateg gaattcatag gttcageete 0 tgcttettet ccttetccag geaaaggggt tatcaactgt getgeactct gaggagettg 840 ٠١ accggtttaa tctctagaaa ggaattcace acccccccag cacgeggaac acaatcaggg 0 aaggagtggg aggaagtcct 101222200 acggggggag acggacagge attcattgat 0 ض ١ cttgcagaaa ccttictttg ta 982 >١٠< ءا
1.7 <اا؟> DNA <Y\Y>
Homo sapiens <Y)V> . y ¢ < ¢ “> ° taaggcttgt tcctaagact gggggeagat ctatccttgt atagtaaatg tttaaatgac 60 taaaaaacct tttgtcatct ctettaaata tctattctac tataagaacc tgacttecta 1 20 ttttactcag gtcaaattaa aaaatctgat tattgggaga cttttggagt aatcatggaa 180 ٠ gaaagactat gaaatcagat attcttggat ttgaatgttg cttctatcce ttcttaagta 0 agtgaattat ctttaagcca ttaagectta getgetgeat ctgtaaaata cgtataagaa 0
Vo tacctacttt ataaagttgt taaatagtat aaataggata ttgcatgtaa accacttgat 0 actgtgatec acacattctg tactagetge tcaaaaacag gagttattat aattagttaa 0 actattatac aatttgagat aaaactattg attgaattac acatcatcat tttatcttac 480 ٠ ttagaagaca cagataaaac aataaagcct tgcagtttga ggtgcaaatg taggtgaaaa 0 tgtgcatgaa aagetitect gaaaacactc ctgaacctcg ggaaggatgg geetggtaga ١ 0
بم gtgagtatgg gagaggataa gatgcaattt tgcatacata aacatccaaa atattitaat 660 aaggatggat tactttagaa ttatccttta aactaatget ggttcacatt tatcaaccac 720 o tgaggagctg aattatatga atgggetctg gagetgtcta ttagcacact getatactac 70 tgtatttaac acagtataag aatgatgaaa ggtaaagcaa tgecaggtage tcactctagg 840 gttgtagaaa actttacaat aatttctaaa caactagaca taaaatatta agatgggttg 900 ٠ gcttca 906 Yo > YY.> Ve <YY)\> 75 DNA <Y\Y> Mus musculus <Y)Y> Yo >). Ye gatctgattc actgctaaag tettetgtgt ttaagtictc aaagtcagac tetcccacag 60 caatgggeac agtcacagtg aggctggget tgtttatgaa tgacatataa tcactctcat 0
YA caatgatgta cttctccaca ctgetgeeeg tecctatgee acttgtggtt ccattcacat 0 ctttcagaca gtccagatct tteccaattt ctgttgtgtg gttagagata caattgtett 240 tictgttgtt tagatcatca agtggcttaa tttcatctag aatcttetgt ticttaacaa 300 ه٠ aggattgttg aatgaattca tatatttttc tttttacata agctattect ttgigeatee 360 tgtccacage aatctgeagg ttgttcatct cattgtcatc atcagtgget geaaggitgt 420
Ya ctgcactaaa tgagctcaga agcaaggeca gaaagaggtt caagaccttg aaaaca 476
Yi >"٠٠<
YAO > <ا ye
DNA > ١<
Mus musculus ؟> ١< ١ <.ء؛> aggcaaagtt ggacatccca aagatggegt agatgaacat gacgagaaaa agcaggagec 60 ٠ cgatgttaaa cagcgeagga agggacatca tcagagcaaa gageagegtg cggatcecct 120 tggcaccttt gatcaggegt aggattcgte caatectgge caggeggatg actcggaaca 180
YAY gggta 185
YY >٠١ oo 11Y ><
DNA >؟١<
Mus musculus > ١<
Y 7 < ¢ 0b > ١ ٠ ccccacacag cacacggaac acgatcagga aggagtggaa gaagtegtic atgtgecage 60 gtgggagctt geagtteteg ttgatettge aaacacactc cttgtagetc tttccaaaca 0 gctgeatgee gaccacggea aaaatgaaga cgatgatgge ca 162 ٠
YA <YY).> 4 ><
DNA > << ٠
Mus musculus >7١ <
YA >. ttacataccc tgaatctgtg ctgaaaccge aaagaagage atctttggat ccctccaagt 60
YAY aataaaaata tcctgtttag gaagaatttg aaca 94
Y4 <Y\Y.> °
YE ><
DNA > ١<
Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> ٠
Antisense oligonucleotide <YYY>
Yq <g> ccuauctttc 0006000186 cuuu 24
Vo ٠١ ><
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAS
Ye >. tcggtgtcea ctetggeagt 20
FY <YY.> oo
Yo <YVY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <V)Y> <YYV.> Ye
Antisense oligonucleotide ><
YY <¢ve> tgcactgtgg gagcectgtet 20
Vo
YY <YY.>
Yo <YVY>
DNA >7 ١١<
Artificial Sequence <Y)Y> 0 ٠ <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAo
YY >... gtagcactgt ggacatcgge 20
YY >ا٠< oo 7١ <Y\W\>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> Ve
Antisense oligonucleotide <YYY>
YY >. gtagaagaac agcccgtagt g 21
Ye
Ye <YV.>
Yo <YVY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence > ١< ¥. <YYV.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
Vi <م.ء)> gtggtetctg cattctgica 20 y oo > Y ١٠١< °
YY <اا”ا> DNA <Y\YV>
Artificial Sequence <Y)Y> <YVY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY>
Yo <fua> gtggtatagg aactggcage a 21
Vo 7 >١٠١< ٠١ >؟”١١<
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
لام YU <4 wv e> gtccaatcat acagcagaa 19 YY >ا٠< oo
Yeo ><
DNA ؟> ١<
Artificial Sequence >7١ < <YY.> Ve
Antisense oligonucleotide ><
YV <g> gtgactgtac caattgctgt 20
Vo
YA <YV.> ١٠١ >؟١<
DNA ؟> ١<
Artificial Sequence >< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAA
YA <&v0> acttcttcca ctecttect 19 7١ <Y).> oo
Ye <YVWY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> ١ <u> gatgtccctt cetgegttgt 20 yo ٠ < Y \ ٠ >
YY <ا"> DNA <VY\)Y>
Artificial Sequence <Y\Y> XY. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
YAS
Sh <a> tgtggatget gggtgtetet © 21 ¢y <V)Y.> هت Yo <YVY>
DNA <W\Y>
Artificial Sequence <V)Y> < Y y “> ١
Antisense oligonucleotide >< $Y <g> tcccagtgac teecgatget 20
Vo ¢Y <Y\).>
YY >؟١١<
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence >< 0 <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> v4.
EY >< agtctcagtt gtcagtacct ¢ 21 ؟؛ <YY.> oo
Yo ><
DNA <VY\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY>
EY <ي.م)> gttattgaat gceetggtgt 20 yo ¢¢ <Y\V.>
YY >؟١<
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence > 1< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
Yay 4 <Evu> tcggatcatce aggettgtag t 21 3 0 > Y \ «> o
YY <اا'ا>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< < Y Y «> ٠
Antisense oligonucleotide >< <g> تهت 5125121325 aactggeage a 21
Vo £1 <YY.> Yo >< DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> Y. <YY.> Antisense oligonucleotide <YYY> vay $1 <¢ve> tetgetette cctacattgg 20 ¢Y >ا٠< oo ٠١ <YHYY>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< <YY.> Ya
Antisense oligonucleotide <YYY>
LY <g> gtaatctgct ctteectac 19 yo
EA >١٠<
YY ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
ل SA >... gggagaactt gagagcaaca g 21 ¢q9 <YVY.> oo YY >< DNA <Y\Y> Artificial Sequence <YY> <YY.> ١ Antisense oligonucleotide >< <..> £4 gccagtcaca aattcagatc a 21 Vo <YVY.> .6 <١؟> Yo DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y\Y> ¥. <YY.> Antisense oligonucleotide <YYY> vat وه > 4 a> gtataggaac tggca 15 oy <Y\V\.> J)
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> ٠١
Antisense oligonucleotide <YYY> o ١ < ¢ a> gtggtatagg aactg 15 yo oY <Y\.>
YY <YW>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> ¥. <VYY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
Ydo ’
OF >..< gugguauagg aactggcage a 21 o y < Y \ > o
Yo >؟١<
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide >< oy <g> agaacttgag agcaa 15
Vo 0¢ >ا٠<
YY <اا'>
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence >< Y. <yYY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
؛ه <g> gggagaactu gagagcaaca g 21 00 <Y\.> °
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\)Y> <YY.> Va
Antisense oligonucleotide <YYY> <..)> ده gccagtcaca aattc 15
Vo 6" <Y\)\.>
Yo ><
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence <Y)Y> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> vay of >..< cacaaattca gatca 15 o ل < Y \ «> o
YY ><
DNA > ١<
Artificial Sequence >71 7< <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> 7 < 3 4 8008210808 aautcagauc a 21
Vo oA ><
YV ><
DNA <Y\)Y>
Artificial Sequence <Y\Y> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
OA >. auuuaaacac ggaagacuuu aguagug 27 o 5 < Y ١ «> ©
YV ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> < أ Y “> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> 08 <¢ua> ucacaaauuc agaucaccca ucuucua 27
Yo
Tv >"١٠ا١<
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y\Y> ¥Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
Yaa
Te <a> gtggtatagg aactg 15
TY <YYe> 0
YY <اا"؟>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence 7؟> ١< <YY.> Ya
Antisense oligonucleotide ><
TY <..ء)> gugguauagg aactggeage a 21
Vo 1١7 <YY >
Yo <YYYV>
DNA ؟> ١<
Artificial Sequence >< 0 >١١١<
Antisense oligonucleotide <YYV> re 1١ >..< gccagtcaca aatte 15 17 >اا٠< oo
Yo <YY\>
DNA > ١<
Artificial Sequence >< <YY¥.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> 17 <.ء> cacaaattca gatca 15 ١١ 1 <YY.>
Yo ><
DNA >؟١<
Artificial Sequence >< ¥. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
Yo أ <¢va> gguauaggaa cuggeageag uguug 25 مي“ > Y ١ > °
YY <Yyyv>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> >). uggtauagga actggcagea gu 22
Yo 11 <YY.>
Yo >؟١<
DNA >؟١<
Artificial Sequence > 1< Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
9. ٍ ١1١ <g> ggtauaggaa ctggeageag tgttg 25
TY <YYe> oo
YE >١7اا<
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY>
TY <g> aagcgguata ggaactggca geag 24 \o
TA > ٠٠<
YY <yYW\>
DNA >؟١<
Artificial Sequence >< ¥. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
ا TA >. gacgggeage a 21 51550812686 <YY.> oo 14
YY <YYY>
DNA ؟> ١<
Artificial Sequence >< <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> <.ء> 14 guggcauagg gacggecage a 21
Vo <YV> .لا Yi >< DNA <Y\Y>
Artificial Sequence >< ¥. <YY.> Antisense oligonucleotide ><
م ٠ < ¢ «> لأ gagccaguca caaautcaga tcacce 26 هه YY <Y\Y.> <اا7؟> YY DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y\Y> <YY.> ١ Antisense oligonucleotide >< YY >... aaugggagaa cuugagagcea a 21 \o VY <YV.> <١؟> Yo DNA <Y\)Y> Artificial Sequence <Y\V¥> 0 ٠ <YY.> Antisense oligonucleotide ><
ا YY >... acaaguggca tagggacggg 8 25
YY >ا٠< oo
Yo ><
DNA > ١<
Artificial Sequence >< <YV.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY>
YY <g> acaaguggca tagggacggg cagea 25
Vo
Ve >؟٠٠<
Yo <YV)\>
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
د <€va> غلا aaguggcaua gggacgggcea geagu 25 Y ١ «> ° > 0 لأ Yo <YV\\> DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y\Y> Y y Pd ١ < Antisense oligonucleotide <YYY> VY oo > ¢ > aaguggcata gggacgggca gcagu 25 Yo <Y).> كلا ١٠١9 <YYY> DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y)V> Y. <YYV.> Antisense oligonucleotide ><
با حيء> كلا 19 011208 86166026 YY <Y).> oo <ا١١؟> ٠١ DNA > ١< Artificial Sequence >77 <YY.> ٠١٠ Antisense oligonucleotide <YYY> YY <¢ov> gccacttgat gatctaaac 19 Yo VA > ٠< <١١؟> YY DNA <Y\Y> Artificial Sequence <VY¥> Y. <YY.> Antisense oligonucleotide <YYY>
YA
YA <g> gtggacagga tgcacaaagg a 21
Ya > YY.> 5 ٠١ ><
DNA ؟> ١<
Artificial Sequence >71 7< <YY.> ١
Antisense oligonucleotide <YYY> لا >)... gtgacugtgc ccattgetg 19
Vo
A ٠ < 7 ١ ٠ > ٠١ >؟١<
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> ¥- <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
ف A ٠ < $ ve gtgactgtge ccattgetg 19 A ١ < Y ١ «> o Yo <YVV> ١< ؟> DNA Artificial Sequence >< <YY.> Ve Antisense oligonucleotide >< AY <§ o> ccteuttcug gecettgette 20 Vo AY <Y\).> <١١؟> 7١ DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y\Y> ¥. <YY.> Antisense oligonucleotide <YYY>
Yi.
AY >< gacaaccttg cagccactga ugatga 26
AY >< °
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <VY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY>
AY >. tggtatagga actggcagea 20 \o
Ae ؟> ٠<
Yo ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
١١ <يرءج> غم ugguauagga actggeagea 20
A 0 < Y 3 Pd م Yo ><
DNA > ١<
Artificial Sequence <Y\Y> <Y Y.> د Antisense oligonucleotide <YYY>
A oo < ¢ a> ccagtcacaa autcagauca 20
Vo
Al > ٠٠< ٠١ ><
DNA > ١<
Artificial Sequence >< Y. <VY.>
Antisense oligonucleotide ><
YAY
Al >. ugguauagga actggcagca 20
AY > ٠١< oo
Yo >؟١<
DNA > ١<
Artificial Sequence <Y\Y> < أ أ «> Ye
Antisense oligonucleotide ><
AY >. agccagucac aaautcagat caccc 25
Vo
AN > ٠< ٠١7 ><
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)V> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide ><
م A >. gccagucaca aautcag 17 A 9 < 7 ١ ٠ > o ٠١ <Y)Y> DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y\)Y> <YY.> Ye Antisense oligonucleotide <YYY> Ad >). gccagucaca aauuc 15 Ve q ٠ < Y \ > Yo >< ١< ؟> DNA ¥. <717ة> Artificial Sequence <YY.> Antisense oligonucleotide ><
8,١6 .؟ <faa> gccagucaca aautc 15 ١ <YY.> °
Yo >؟١١ا< : DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Ye
Antisense oligonucleotide <YYY> ١ >..< gccagtcaca aatte 15
Yo 7 <YV.> ١١ >؟١<
DNA >7١ 7<
Artificial Sequence <YYV> Y. <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> rye 4Y <.ء)> gccagucaca aat 13 vy <Y).> ١١ <YYY> oe
DNA <Y\Y>
Artificial Sequence <Y)Y> <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY> 0٠ 4Yy >). gccagtcaca aat 13 \o 9¢ <Y\).> ١١ ><
DNA > ١<
Artificial Sequence ><
Ys <YY.>
Antisense oligonucleotide <YYY>
»م a 11 60210808 <Y).> 40 Yo >< م DNA <Y\Y> Artificial Sequence <Y)Y> <YY.> Reverse complement of the antisense oligonucleotide SEQ ID NO: 48 > Yyy> ٠١ q0 <{va> cuacuaaagu cuuccguguu uaaat 25 <Y\).> 41 Yo <YV))\> DNA > ١< oe Artificial Sequence <Y)V> <YY.> Reverse complement of the antisense oligonucleotide SEQ ID NO: 49 > Yyy> <g> XY. 41 gaagaugggu gaucugaauu uguga 25
Claims (1)
- ا عناصر الحماية١١ ١ - اوليجونيكلوتيد oligonucleotide صناعي طولة من ٠-٠١ ؟ نيكلوتيده» معدل متضمن تعديل" واحد على الاقل حيث يختار تعديل واحد على الاقل من: جزيء سكر معدل modified sugarmoiety 7 واحد علي الاقل؛ ربيطة نيكلوتيد داخلي معدل modified internucleotide linkage واحد؛ على JN نيكلوتيد معدل modified nucleotide واحد على الاقل؛ ومزائج منهاء حيث يكون٠ اوليجونيكلوتيد oligonucleotide عبارة عن مركب مضاد لتحسس الذي يهجن مركب مضاد3 للتحسس الطبيعي متعدد النيكلوتيد لقناة الصوديوم البوابات ذات الجهد الكهربائي voltage- gated «جين الوحدة الثانوية الفا (SCNA) alpha subunit و يعدل وظيفة و/او التعبير عن جين قناةA الصوديوم Sodium channel البوابات ذات الجهد الكهربائي cvoltage- gated الوحدة الثانوية الفا(SCNA) alpha subunit 1 في الجسم او المعمل بالمقارنة بالتحكم العادي وحيث يكون Ve لاوليجونيكلوتيد oligonucleotide وهو مكمل لمنطقة مركب متعدد النيكلوتيد الطبيعي لقناة ١ الصوديوم Sodium channel ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي voltage- gated « الوحدة الثانوية الفا (SCNA) alpha subunit ٠ و الاليلات » والنظائر المتجانس والاشكال المشابهة؛ والمتغايرات ١" والمشتقات والمواد المتبادلة والاجزاء . V¢=Y ١ اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم )6 حيث يتضمن التعديل واحد " على الاقل رابطة نيكلوتيد داخلية internucleotide linkage مختارة من المجموعة المكونة من V فوسفور اوثيوات cphosphorothioate الكيل فوسفونات calkylphosphonate فوسفوروثنائي ثيوات ¢phosphorodithioate الكيل فوسفونوثيوات alkylphosphonothioate » فوسوفوراميدات ¢phosphoramidate © كربامات carbamate كربونات 0018 ؛ فوسفوات ثلاثي استر phosphate ctriester 1 اسيتاميدات cacetamidate استر كربوكسي ميثيل carboxymethyl ester ومزائج منها.م١ ¥ - اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن Y اوليجونيكلوتيد oligonucleotide رابطة نيكلوتيد داخلي فوسفوراوثيوات phosphorothioate internucleotide linkage. ¥ واحدة على الاقل.١ 4 - اوليجونيكلوتيد Lads oligonucleotide إلى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد oligonucleotide جزءٍ اساسي لروابط نيكلوتيد داخلية فوسفور اوثيوات phosphorothioateinternucleotide linkage. ~~ ¥ .١ 0 — اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن ¥ اوليجونيكلوتيد oligonucleotide نيكلوتيد معدل modified nucleotide واحد على الاقل ؛ نيكلوتيد ¥ معدل modified nucleotide مختار من: حمض نووي بيبثيد peptide nucleic acid حمض نووي ؛ مغلق (LNA) locked nucleic acid » نظيرة مشتقه ومزيج منه .١ ١ - اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إللى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد oligonucleotide العديد من التعديلات حيث تتضمن التعديلات النيكلوتيدات nucleotides ¥ المعدلة المختارة من : فوسفور اوثيوات cphosphorothioate الكيل فوسفونات calkylphosphonate ¢ فوسفوروثنائي ثيوات cphosphorodithioate الكيل فوسفونوثيوات calkylphosphonothioate © فوسفوراميدات ع11012001021م1:05ام» كربامات ccarbamate كربونات ccarbonate 1 فوسفات ثلاتي استر cphosphate triester اسيتاميدات cacetamidate استر كربوكسي ١ ميثيل carboxymethyl ester ومزائج منها .١ “ - اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد oligonucleotide العديد من التعديلات ؛ حيث تتضمن التعديلات النيكلوتيدات nucleotides 7 المعدلة المختارة من : الاحماض النووية لبيبتيد peptide nucleic acids ¢ الاحماض ؛ النووي المقفولة (LNA) locked nucleic acids ؛ نظائرها ومشتقاته و مزيج منه .١ +8 = اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١ )؛ حيث يتضمن YX اوليجونيكلوتيد oligonucleotide جزيء سكر معدل modified sugar moiety واحد على الاقل مختار " من : جزيء سكر معدل ’Y modified sugar moiety - 0 - ميثوكسي 2'-0-methoxyethyl Jil ¢ f جزيء سكر معدل modified sugar moiety ”= ميثوكسي 2-0070 ¢ جزيء سكر modified sugar moiety © معدل ’Y - 0 - الكيل ل0ا2-0-2 » جزيء سكر AW الحلقات bicyclic sugar moiety ١ ؛ و مزيج منها . ١ 4 - اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد oligonucleotide العديد من التعديلات ؛ حيث تتضمن التعديلات جزيثيات السكر modified sugar moietiesilazall ٠ المختارة من : جزيء سكر معدل ١ modified sugar moiety - Sse - © f ايثيل 2'-0-methoxyethyl ¢ جزيء شكر معدل ١7 modified sugar moiety - © ميثتوكسي 2-methoxy ¢ جزيء Sw معدل O - 77 modified sugar moiety - الكيل 2-0-alkyl ¢ 0 جزيء سكر ثنائي الحلقات chicyclic sugar moiety ومزيج منها . ١ -٠١ ١ اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١ ¢ حيث تهجن اوليجونيكلوتيد oligonucleotide Y و يعدل التعبير و / او وظيفة متعدد نيكلوتيد polynucleotide قناة الصوديوم Sodium channel ¥ ¢ البوابات ذات الجهد الكهربائي voltage-gated ¢ النوع الاول ؛ الوحدة الثانوية ؛ الفا alpha subunit (/5011) واحد على الاقل في الجسم او المعمل بالمقارنة بالتحكم العادي . ١١ ١ - اوليجونيكلوتيد oligonucleotide طبقا إلى عنصر الحماية رقم ١ ؛ حيث يتضمن " اوليجونيكلوتيد oligonucleotide التسلسل المذكور كارقام التعريف المتسلسلة : 79 - 44 . ١ ؟١ - التركيب الدوائي متضمن واحد او اكثر من اوليجونيكلوتيدات oligonucleotides المحددة " لواحد او اكثر من متعدد نيكلوتيدات polynucleotides قناة الصوديوم Sodium channel ¢ البوابات» ذات الجهد الكهربائي voltage- gated » الوحدة الثانوية الفا Tada (SCNA) alpha subunit إلى ؛ عنصر الحماية رقم ١ و السواغ المقبول دوائيا ؛ 0 حيث يكون لاوليجونيكلوتيدات oligonucleotides + € 7 من تعريف تسلسل علي الاقل بالمقارنة طبقا الي اي من التسلسلات النيكلوتيد nucleotide sequences المذكورة كارقام تعريف متسلسلة : ¥ 7-75-ة. -١“ ١ التركيب طبقاً إلى عنصر الحماية رقم VY حيث تتضمن اوليجونيكلوتيدات oligonucleotides ¥ تسلسلات النيكلوتيد nucleotide sequences المذكورة كارقام التعريف المتسلسلة : Lae —-Y4 ov ١4 ١ - التركيب طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ١7 ؛ حيث تتضمن اوليجونيكلوتيدات oligonucleotides " المذكورة كارقام تعريف متسلسلة : YA - 944 واحد او اكثر من التعديلات او “ الاستبدالات . ١٠١ ١ - التركيب طبقاً إلى عنصر الحماية رقم ٠6 ؛ حيث يختار واحد او اكثر من التعديلات من : ¥ فوسفور اوثيوات phosphorothioate ¢ ميثيل فوسفونات methylphosphonate « حمض نووي بيبتيد peptide nucleic acid 7 ¢ جزيئيات حمض نووي مغلق (LNA) locked nucleic acid و مزائج منها . ١١ ١ - طريقة تعريف و اختيار اوليجونيكلوتيد oligonucleotide واحد علي الاقل اختياري لنسخ المضاد لتحسس الطبيعي لجين قناة الصوديوم Sodium channel » البوابات ذات الجهد الكهربائي voltage-gated " » الوحدة الثانوية (SCNA) alpha subunit Lal كمتعدد نيكلوتيد polynucleotide ؛ المستهدف المختار لتتاول داخل الجسم متضمنة : تعريف اوليجونيكلوتيد oligonucleotide واحد © على الاقل متضمنة © نيكلوتيدات nucleotides متتالية على الاقل التي تكون مكملة بشكل جزئي + لمتعدد النيكلوتيد polynucleotide الذي يكون مضاد لتحسس لمتعدد النيكلوتيد polynucleotide ١ المستهدف المختار ؛ و قياس نقطة الاذابة الحرارية thermal melting point لتهجين اوليجونيكلوتيد A المضاد لتحسس antisense oligonucleotide و متعدد نيكلوتيد polynucleotide المستهدف أو متعددالمستهدف المختار تحت polynucleotide نيكلوتيد التي تكون مضادة لتحسس لمتعدد نيكلوتيد 4 Jah واحد على الاقل لتناول oligonucleotide ظروف التهجين الصارمة ؛ و اختيار اوليجونيكلوتيد ٠: . الجسم معتمدة بصفة اساسية على المعلومات المتحصل عليها ١
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35777410P | 2010-06-23 | 2010-06-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA111320552B1 true SA111320552B1 (ar) | 2014-11-16 |
Family
ID=45372108
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA111320552A SA111320552B1 (ar) | 2010-06-23 | 2011-06-25 | معالجة الامراض المتعلقة بقناة الصوديوم , البوابات ذات الجهد الكهربائي , الوحدة الثانوية الفا (scna) بواسطة تثبيط النسخ المضاد للتحسس الطبيعي إلى scna |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9771579B2 (ar) |
EP (1) | EP2585596B1 (ar) |
JP (3) | JP6023705B2 (ar) |
KR (3) | KR102008708B1 (ar) |
CN (2) | CN103025873B (ar) |
AR (1) | AR081993A1 (ar) |
CA (1) | CA2803882C (ar) |
DK (1) | DK2585596T3 (ar) |
ES (1) | ES2863526T3 (ar) |
HU (1) | HUE054179T2 (ar) |
PL (1) | PL2585596T3 (ar) |
PT (1) | PT2585596T (ar) |
RU (2) | RU2588654C2 (ar) |
SA (1) | SA111320552B1 (ar) |
SI (1) | SI2585596T1 (ar) |
WO (1) | WO2011163499A2 (ar) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103025873B (zh) | 2010-06-23 | 2018-05-08 | 库尔纳公司 | 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病 |
AU2011325956B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-07-14 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding RNAs |
US9920317B2 (en) | 2010-11-12 | 2018-03-20 | The General Hospital Corporation | Polycomb-associated non-coding RNAs |
CA3077910A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of alpha synuclein expression |
EA029151B1 (ru) * | 2011-09-06 | 2018-02-28 | Курна, Инк. | ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АЛЬФА-СУБЪЕДИНИЦАМИ ПОТЕНЦИАЛЗАВИСИМЫХ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ (SCNxA), С ПОМОЩЬЮ МАЛЫХ МОЛЕКУЛ |
AU2013262700A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-01-22 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating hemoglobin gene family expression |
EA201492116A1 (ru) | 2012-05-16 | 2015-05-29 | Рана Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы для модулирования экспрессии mecp2 |
US10837014B2 (en) | 2012-05-16 | 2020-11-17 | Translate Bio Ma, Inc. | Compositions and methods for modulating SMN gene family expression |
WO2013173645A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating utrn expression |
EA201492120A1 (ru) | 2012-05-16 | 2015-10-30 | Рана Терапьютикс, Инк. | Композиции и способы для модулирования экспрессии atp2a2 |
AU2013262649A1 (en) | 2012-05-16 | 2015-01-22 | Rana Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating smn gene family expression |
WO2015020993A2 (en) * | 2013-08-05 | 2015-02-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNAi COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF FRIEDREICH'S ATAXIA |
GB201410693D0 (en) | 2014-06-16 | 2014-07-30 | Univ Southampton | Splicing modulation |
JP6867945B2 (ja) | 2014-10-03 | 2021-05-12 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 核内遺伝子出力の標的とされた増強 |
WO2016070060A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | The General Hospital Corporation | Methods for modulating atrx-dependent gene repression |
EP3256591A4 (en) | 2015-02-13 | 2018-08-08 | Translate Bio Ma, Inc. | Hybrid oligonucleotides and uses thereof |
US10900036B2 (en) | 2015-03-17 | 2021-01-26 | The General Hospital Corporation | RNA interactome of polycomb repressive complex 1 (PRC1) |
WO2017060731A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | University Of Southampton | Modulation of gene expression and screening for deregulated protein expression |
CN105385688A (zh) * | 2015-11-05 | 2016-03-09 | 宁波市医疗中心李惠利医院 | 一种与长QT综合征相关的miRNA及其应用 |
SG11201804443UA (en) | 2015-12-14 | 2018-06-28 | Cold Spring Harbor Laboratory | Antisense oligomers for treatment of autosomal dominant mental retardation-5 and dravet syndrome |
US11096956B2 (en) | 2015-12-14 | 2021-08-24 | Stoke Therapeutics, Inc. | Antisense oligomers and uses thereof |
EP3484526A4 (en) * | 2016-07-18 | 2020-04-15 | Jaan Biotherapeutics, LLC | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF HEART DISEASE |
WO2018138585A1 (en) * | 2017-01-24 | 2018-08-02 | Olipass Corporation | Scn9a antisense pain killer |
TWI808079B (zh) | 2017-04-03 | 2023-07-11 | 美商編碼製藥公司 | 組織選擇性轉基因表現 |
LT3673080T (lt) * | 2017-08-25 | 2023-12-27 | Stoke Therapeutics, Inc. | Priešprasminiai oligomerai, skirti būklėms ir ligoms gydyti |
US11713463B2 (en) | 2018-01-17 | 2023-08-01 | The Florey Institute Of Neuroscience And Mental Health | Compositions and methods for increasing expression of SCN2A |
WO2019224864A1 (ja) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | 国立研究開発法人理化学研究所 | Scn1a遺伝子の発現増強法とそれによるドラベ症候群の治療法 |
WO2019227096A1 (en) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Rogcon U.R., Inc. | Dynamic clamps and methods of use thereof |
CR20200626A (es) * | 2018-06-22 | 2021-02-22 | Hoffmann La Roche | Oligonucleótidos para modular la expresión de scn9a |
US11939582B2 (en) | 2018-08-20 | 2024-03-26 | Rogcon, Inc. | Antisense oligonucleotides targeting SCN2A for the treatment of SCN1A encephalopathies |
WO2020154462A1 (en) * | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Rogcon U.R., Inc. | Antisense oligonucleotides targeting scn2a retained introns |
KR20210134003A (ko) * | 2019-02-27 | 2021-11-08 | 스톡 테라퓨틱스, 인크. | 병태 및 질환의 치료를 위한 안티센스 올리고머 |
CA3156791A1 (en) * | 2019-11-01 | 2021-05-06 | Peter M. EIMON | Methods and compositions for treating a premature termination codon-mediated disorder |
CA3159162A1 (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Isabel AZNAREZ | Antisense oligomers for treatment of conditions and diseases |
CA3166986A1 (en) * | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Therapeutic agent for tauopathies |
TW202146652A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-12-16 | 日商大日本住友製藥股份有限公司 | Scn1a基因之表現及/或功能調節劑 |
MX2022014151A (es) | 2020-05-11 | 2022-11-30 | Stoke Therapeutics Inc | Oligomeros antisentido de opa1 para tratamiento de afecciones y enfermedades. |
WO2023022974A2 (en) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Editas Medicine, Inc. | Treatment of pain |
WO2024026122A2 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Stoke Therapeutics, Inc. | Compounds for treatment of conditions and diseases |
WO2024081163A1 (en) * | 2022-10-12 | 2024-04-18 | The Johns Hopkins University | Method of treating lbsl by modulating dars2 |
Family Cites Families (262)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ207394A (en) | 1983-03-08 | 1987-03-06 | Commw Serum Lab Commission | Detecting or determining sequence of amino acids |
US4754065A (en) | 1984-12-18 | 1988-06-28 | Cetus Corporation | Precursor to nucleic acid probe |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
US5288512A (en) | 1987-12-15 | 1994-02-22 | The Procter & Gamble Company | Reduced calorie fats made from triglycerides containing medium and long chain fatty acids |
NL8800756A (nl) | 1988-03-25 | 1989-10-16 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Genetisch gemanipuleerde plantecellen en planten, alsmede daarvoor bruikbaar recombinant dna. |
US6203976B1 (en) | 1989-07-18 | 2001-03-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing compositions comprising chemicals capable of transcriptional modulation |
US5457189A (en) | 1989-12-04 | 1995-10-10 | Isis Pharmaceuticals | Antisense oligonucleotide inhibition of papillomavirus |
US5852188A (en) | 1990-01-11 | 1998-12-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US6034233A (en) | 1990-05-04 | 2000-03-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | 2'-O-alkylated oligoribonucleotides and phosphorothioate analogs complementary to portions of the HIV genome |
IE66205B1 (en) | 1990-06-14 | 1995-12-13 | Paul A Bartlett | Polypeptide analogs |
US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
US5138045A (en) | 1990-07-27 | 1992-08-11 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5218105A (en) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals | Polyamine conjugated oligonucleotides |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
JP3150340B2 (ja) | 1990-11-13 | 2001-03-26 | イムネクス コーポレイション | 二機能選択可能融合遺伝子 |
US6307040B1 (en) | 1992-03-05 | 2001-10-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5474796A (en) | 1991-09-04 | 1995-12-12 | Protogene Laboratories, Inc. | Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface |
US5661134A (en) | 1991-10-15 | 1997-08-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5576302A (en) | 1991-10-15 | 1996-11-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
EP0538194B1 (de) | 1991-10-17 | 1997-06-04 | Novartis AG | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US6335434B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc., | Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates |
US5605662A (en) | 1993-11-01 | 1997-02-25 | Nanogen, Inc. | Active programmable electronic devices for molecular biological analysis and diagnostics |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
IL101600A (en) | 1992-04-15 | 2000-02-29 | Yissum Res Dev Co | Synthetic partially phosphorothioated antisense oligodeoxynucleotides and pharmaceutical compositions containing them |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
US6710174B2 (en) | 2001-09-13 | 2004-03-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of vascular endothelial growth factor receptor-1 expression |
EP1138766A3 (en) | 1992-10-15 | 2003-05-02 | Toray Industries, Inc. | Process for preparing major histocompatibility antigen class II protein and materials having the same immobilized thereon |
CN1123038A (zh) | 1993-05-11 | 1996-05-22 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 阻止异常剪接的反义寡核苷酸及其使用方法 |
FR2705361B1 (fr) * | 1993-05-18 | 1995-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Vecteurs viraux et utilisation en thérapie génique. |
AU6953394A (en) | 1993-05-21 | 1994-12-20 | Targeted Genetics Corporation | Bifunctional selectable fusion genes based on the cytosine deaminase (cd) gene |
AU679566B2 (en) | 1993-09-03 | 1997-07-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides |
US5491084A (en) | 1993-09-10 | 1996-02-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Uses of green-fluorescent protein |
ATE178939T1 (de) | 1993-11-30 | 1999-04-15 | Univ Mcgill | Dna methyltransferase inhibierung |
US5908779A (en) | 1993-12-01 | 1999-06-01 | University Of Connecticut | Targeted RNA degradation using nuclear antisense RNA |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5593853A (en) | 1994-02-09 | 1997-01-14 | Martek Corporation | Generation and screening of synthetic drug libraries |
AU1925195A (en) | 1994-02-22 | 1995-09-04 | Dana-Farber Cancer Institute | Nucleic acid delivery system, method of synthesis and uses thereof |
US5902880A (en) | 1994-08-19 | 1999-05-11 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | RNA polymerase III-based expression of therapeutic RNAs |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US6551618B2 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
US6015880A (en) | 1994-03-16 | 2000-01-18 | California Institute Of Technology | Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix |
US5807522A (en) | 1994-06-17 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for fabricating microarrays of biological samples |
US5525735A (en) | 1994-06-22 | 1996-06-11 | Affymax Technologies Nv | Methods for synthesizing diverse collections of pyrrolidine compounds |
US5549974A (en) | 1994-06-23 | 1996-08-27 | Affymax Technologies Nv | Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof |
US6645943B1 (en) | 1994-10-25 | 2003-11-11 | Hybridon, Inc. | Method of down-regulating gene expression |
GB9501465D0 (en) | 1995-01-25 | 1995-03-15 | King S College London | Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof |
DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
IT1276642B1 (it) | 1995-03-03 | 1997-11-03 | Consiglio Nazionale Ricerche | Trascritto antisenso presente in linfociti b ed oligodeossinucleotidi sintetici utili per inibirne l'azione |
IT1275862B1 (it) | 1995-03-03 | 1997-10-24 | Consiglio Nazionale Ricerche | Trascritto antisenso associato ad alcuni tipi di cellule tumorali ed oligodeossinucleotidi sintetici utili nella diagnosi e nel trattamento |
US5739311A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Gen-Probe Incorporated | Enzymatic synthesis of phosphorothioate oligonucleotides using restriction endonucleases |
US5569588A (en) | 1995-08-09 | 1996-10-29 | The Regents Of The University Of California | Methods for drug screening |
CA2749312A1 (en) | 1996-02-14 | 1997-08-21 | Novartis Ag | Sugar-modified gapped oligonucleotides |
PT888385E (pt) | 1996-03-14 | 2004-01-30 | Genentech Inc | Utilizacoes de gdnf e de receptores de gdnf |
BR9708701A (pt) | 1996-04-17 | 2000-01-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Inibidores anti-sense de expressão do fator de crescimento endotelial vascular. |
US5786213A (en) | 1996-04-18 | 1998-07-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of endogenous gastrin expression for treatment of colorectal cancer |
US5756710A (en) | 1996-06-05 | 1998-05-26 | The Trustees Of Columbia University In City Of New York | Phosphorothioate oligonucleotides that bind to the V3-loop and uses thereof |
US5898031A (en) | 1996-06-06 | 1999-04-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligoribonucleotides for cleaving RNA |
US20040203024A1 (en) * | 1996-06-06 | 2004-10-14 | Baker Brenda F. | Modified oligonucleotides for use in RNA interference |
US5849902A (en) | 1996-09-26 | 1998-12-15 | Oligos Etc. Inc. | Three component chimeric antisense oligonucleotides |
US5739119A (en) | 1996-11-15 | 1998-04-14 | Galli; Rachel L. | Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA |
US7008776B1 (en) | 1996-12-06 | 2006-03-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for effecting the levels of high density lipoprotein (HDL) cholesterol and apolipoprotein AI very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol and low density lipoprotein (LDL) cholesterol |
US7235653B2 (en) | 1996-12-31 | 2007-06-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6013786A (en) | 1997-08-22 | 2000-01-11 | Hybridon, Inc. | MDM2-specific antisense oligonucleotides |
US7572582B2 (en) | 1997-09-12 | 2009-08-11 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
EP2253639A1 (en) | 1997-09-12 | 2010-11-24 | Exiqon A/S | Bi- and tri-cyclic nucleoside, nucleotide and oligonucleoide analogues |
US7285288B1 (en) | 1997-10-03 | 2007-10-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibition of Bcl-2 protein expression by liposomal antisense oligodeoxynucleotides |
US6034883A (en) | 1998-01-29 | 2000-03-07 | Tinney; Charles E. | Solid state director for beams |
US6175409B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-01-16 | Symyx Technologies, Inc. | Flow-injection analysis and variable-flow light-scattering methods and apparatus for characterizing polymers |
US20040186071A1 (en) | 1998-04-13 | 2004-09-23 | Bennett C. Frank | Antisense modulation of CD40 expression |
US7321828B2 (en) | 1998-04-13 | 2008-01-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | System of components for preparing oligonucleotides |
US6221587B1 (en) | 1998-05-12 | 2001-04-24 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Identification of molecular interaction sites in RNA for novel drug discovery |
JP2002516256A (ja) | 1998-05-26 | 2002-06-04 | アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 二環式糖成分を有する新規ヌクレオシド |
US6833361B2 (en) | 1998-05-26 | 2004-12-21 | Ribapharm, Inc. | Nucleosides having bicyclic sugar moiety |
US20030139359A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-07-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of phospholipid scramblase 3 expression |
US6100090A (en) | 1999-06-25 | 2000-08-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of PI3K p85 expression |
US6242589B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-06-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages |
US6867294B1 (en) | 1998-07-14 | 2005-03-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages |
US6821724B1 (en) * | 1998-09-17 | 2004-11-23 | Affymetrix, Inc. | Methods of genetic analysis using nucleic acid arrays |
US6214986B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of bcl-x expression |
AU1607100A (en) | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Upregulation of endogenous prostaglandins to lower intraocular pressure |
US5985663A (en) | 1998-11-25 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of interleukin-15 expression |
WO2000044409A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | University College London | Formulations comprising antisense nucleotides to connexins |
ID30093A (id) | 1999-02-12 | 2001-11-01 | Sankyo Co | Analog-analog nukleosida dan oligonukleotida baru |
DE60037938T2 (de) | 1999-02-26 | 2009-01-29 | The University Of British Columbia, Vancouver | Antisense-therapie für trpm-2 |
US20040137423A1 (en) | 1999-03-15 | 2004-07-15 | Hayden Michael R. | Compositions and methods for modulating HDL cholesterol and triglyceride levels |
US6617122B1 (en) | 1999-03-15 | 2003-09-09 | Xenon Genetics, Inc. | Process for identifying modulators of ABC1 activity |
US7084125B2 (en) | 1999-03-18 | 2006-08-01 | Exiqon A/S | Xylo-LNA analogues |
CA2368169C (en) | 1999-03-18 | 2012-07-10 | Exiqon A/S | Detection of mutations in genes by specific lna primers |
US6734291B2 (en) | 1999-03-24 | 2004-05-11 | Exiqon A/S | Synthesis of [2.2.1]bicyclo nucleosides |
DE60029314T2 (de) | 1999-03-24 | 2007-07-12 | Exiqon A/S | Verbesserte Synthese für -2.2.1. I Bicyclo-Nukleoside |
IL145526A0 (en) | 1999-03-26 | 2002-06-30 | Aventis Pharm Prod Inc | Compositions and methods for effecting the levels of high density lipoprotein (hdl) chloesterol and apolipoprotein ai, very low density lipopritein (vldl) cholesterol and low density lipoprotein (ldl) cholesterol |
ES2300261T3 (es) | 1999-04-08 | 2008-06-16 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Potenciacion de la respuesta inmune para aplicaciones de vacunas y terapia genetica. |
WO2000063365A1 (en) | 1999-04-21 | 2000-10-26 | Pangene Corporation | Locked nucleic acid hybrids and methods of use |
EP1178999B1 (en) | 1999-05-04 | 2007-03-14 | Santaris Pharma A/S | L-ribo-lna analogues |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
DE19925073C2 (de) | 1999-06-01 | 2001-07-19 | Stefan Weiss | Nucleinsäuremoleküle mit spezifischer Erkennung von nativem PrP·S··c·, Herstellung und Verwendung |
US6656730B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs |
WO2001000669A2 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Genset | A bap28 gene and protein |
US20040006031A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-08 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of HMG-CoA reductase expression |
US6147200A (en) | 1999-08-19 | 2000-11-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers |
WO2001021631A2 (en) | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Secreted proteins and uses thereof |
DK1221955T3 (da) * | 1999-09-25 | 2006-01-30 | Univ Iowa Res Found | Immunstimulerende nukleinsyre |
US6617442B1 (en) | 1999-09-30 | 2003-09-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Human Rnase H1 and oligonucleotide compositions thereof |
US6986988B2 (en) | 1999-10-06 | 2006-01-17 | Quark Biotech, Inc. | Method for enrichment of natural antisense messenger RNA |
WO2001025488A2 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Quark Biotech, Inc. | Method for enrichment of natural antisense messenger rna |
JP4048053B2 (ja) * | 1999-11-26 | 2008-02-13 | マクギル ユニバーシティー | 特発性全身てんかんについてのローカス、当該ローカスのミューテーション、及びてんかんの評価、診断、予後、または治療のための当該ローカスの使用方法 |
AU2778801A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-24 | Baylor University | Antisense compositions and methods |
US7087589B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-08-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues |
US6303374B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-10-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of caspase 3 expression |
JP2001247459A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Oakland Uniservices Ltd | 癌の組み合わせ療法 |
US6936467B2 (en) | 2000-03-27 | 2005-08-30 | University Of Delaware | Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides |
CA2404780A1 (en) | 2000-03-27 | 2001-10-04 | University Of Delaware | Targeted chromosomal genomic alterations with modified single stranded oligonucleotides |
AU2001250572A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-23 | Epigenomics Ag | Detection of single nucleotide polymorphisms (snp's) and cytosine-methylations |
US7402434B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-07-22 | Newman Stuart A | Splice choice antagonists as therapeutic agents |
JP2001352987A (ja) | 2000-06-13 | 2001-12-25 | Japan Science & Technology Corp | ナトリウムチャンネルscn1a |
EP1294754A1 (en) | 2000-06-29 | 2003-03-26 | Pharma Pacific Pty. Ltd. | Interferon-alpha induced gene |
WO2002009700A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Cancer Research Technology Limited | Cancer treatment by combination therapy |
US7053199B2 (en) | 2000-08-29 | 2006-05-30 | Takeshi Imanishi | Nucleoside analogs and oligonucleotide derivatives containing these analogs |
NZ524894A (en) | 2000-09-02 | 2005-03-24 | Gruenenthal Chemie | Antisense oligonucleotides against VR1 |
US6444464B1 (en) | 2000-09-08 | 2002-09-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of E2F transcription factor 2 expression |
JP2004509619A (ja) | 2000-09-20 | 2004-04-02 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | Flip−c発現のアンチセンスモジュレーション |
EP1325121A2 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-09 | Institut de Cardiologie de Montreal | Antisense oligonucleotide directed toward mammalian vegf receptor genes and uses thereof |
US20030228618A1 (en) | 2000-11-24 | 2003-12-11 | Erez Levanon | Methods and systems for identifying naturally occurring antisense transcripts and methods, kits and arrays utilizing same |
US20050222029A1 (en) | 2001-01-04 | 2005-10-06 | Myriad Genetics, Incorporated | Compositions and methods for treating diseases |
US7423142B2 (en) | 2001-01-09 | 2008-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes |
US20040175803A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-09-09 | Jean-Francois Meritet | Interferon-alpha induced gene |
US20020147165A1 (en) | 2001-02-22 | 2002-10-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of calreticulin expression |
JP4541645B2 (ja) * | 2001-04-12 | 2010-09-08 | インペリアル・イノベイションズ・リミテッド | I型癌の診断および治療 |
AU2002305236A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kits for treatment of respiratory and lung disease with anti-sense oligonucleotides and a bronchodilating agent |
AUPR497101A0 (en) | 2001-05-14 | 2001-06-07 | Queensland University Of Technology | Polynucleotides and polypeptides linked to cancer and/or tumorigenesi |
IL143379A (en) | 2001-05-24 | 2013-11-28 | Yissum Res Dev Co | Oligonucleotide against human ache isoform r and its uses |
US20060122789A1 (en) * | 2001-05-30 | 2006-06-08 | Feldmann Richard J | Symmetry relationships between pairs of connectrons |
US7053195B1 (en) | 2001-06-12 | 2006-05-30 | Syngenta Participatious Ag | Locked nucleic acid containing heteropolymers and related methods |
JP4210737B2 (ja) | 2001-07-12 | 2009-01-21 | ユニバーシティー オブ マサチューセッツ | 遺伝子サイレンシングを仲介する低分子干渉リボ核酸のインビボにおける製造方法 |
US7153954B2 (en) | 2001-07-12 | 2006-12-26 | Santaris Pharma A/S | Method for preparation of LNA phosphoramidites |
US7425545B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-09-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of C-reactive protein expression |
US20030096772A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-05-22 | Crooke Rosanne M. | Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression |
US7259150B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of apolipoprotein (a) expression |
WO2003020739A2 (en) | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Exiqon A/S | Novel lna compositions and uses thereof |
US20040214766A1 (en) | 2001-10-01 | 2004-10-28 | Kari Alitalo | VEGF-C or VEGF-D materials and methods for treatment of neuropathologies |
DE60209380T2 (de) | 2001-10-10 | 2006-10-19 | Société des Produits Nestlé S.A. | Kaffeepflanze mit verringerter alpha-d-galaktosidase-aktivität |
AR037699A1 (es) | 2001-12-04 | 2004-12-01 | Monsanto Technology Llc | Maiz transgenico con fenotipo mejorado |
US7125982B1 (en) | 2001-12-05 | 2006-10-24 | Frayne Consultants | Microbial production of nuclease resistant DNA, RNA, and oligo mixtures |
US6965025B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-11-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of connective tissue growth factor expression |
CA2365811A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Institut De Cardiologie | A new gene therapy using antisense strategy to estrogen receptors (er .alpha. and/or er .beta.) to optimize vascular healing and cardioprotection after vascular injury |
KR20030056538A (ko) | 2001-12-28 | 2003-07-04 | 주식회사 웰진 | 리본형 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 형질전이성장 인자-β1의 효과적 저해제 개발 |
EP1472370A1 (de) * | 2002-02-04 | 2004-11-03 | Vermicon AG | Verfahren zum spezifischen schnellnachweis pathogener lebensmittelrelevanter bakterien |
US20030191075A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-09 | Cook Phillip Dan | Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery |
US20050143357A1 (en) | 2002-02-25 | 2005-06-30 | Ake Pousette | Vitamin d upregulated protein 1 (vdup-) methods and uses thereof |
AU2003225701A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Glen Research Corporation | Fluorescent nitrogenous base and nucleosides incorporating same |
GB2386836B (en) | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
US7169916B2 (en) | 2002-04-01 | 2007-01-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Chloral-free DCA in oligonucleotide synthesis |
US20050215504A1 (en) | 2002-04-02 | 2005-09-29 | Bennett C F | Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression |
SI2264172T1 (sl) | 2002-04-05 | 2017-12-29 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Oligomerne spojine za modulacijo izražanja HIF-1alfa |
US6808906B2 (en) | 2002-05-08 | 2004-10-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Directionally cloned random cDNA expression vector libraries, compositions and methods of use |
US7569575B2 (en) | 2002-05-08 | 2009-08-04 | Santaris Pharma A/S | Synthesis of locked nucleic acid derivatives |
US7199107B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of kinesin-like 1 expression |
US7148342B2 (en) | 2002-07-24 | 2006-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennyslvania | Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis |
BR0313455A (pt) | 2002-08-14 | 2007-07-31 | Pharmacia Corp | modulação "antisense" da expressão de nav1.3 |
US20040033480A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-19 | Wong Norman C.W. | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 |
WO2004024079A2 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-25 | The Samuel Roberts Noble Foundation, Inc. | Methods and compositions for production of flavonoid and isoflavonoid nutraceuticals |
AU2003283966A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-23 | Pharmacia Corporation | Antisense modulation of farnesoid x receptor expression |
AU2003270900A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-04-19 | Pharmacia Corporation | Antisense modulation of microsomal prostaglandin e2 synthase expression |
EP2272958A1 (en) | 2002-09-26 | 2011-01-12 | ISIS Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of forkhead box O1A expression |
WO2004041838A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-21 | University Of Massachusetts | Regulation of transcription elongation factors |
US7521431B2 (en) | 2002-11-01 | 2009-04-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for siRNA inhibition of HIF-1 alpha |
GB2394658A (en) | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
AU2003291753B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-07-08 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
US20060009410A1 (en) | 2002-11-13 | 2006-01-12 | Crooke Rosanne M | Effects of apolipoprotein B inhibition on gene expression profiles in animals |
WO2006006948A2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-01-19 | Dharmacon, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY |
ATE517992T1 (de) * | 2002-11-14 | 2011-08-15 | Dharmacon Inc | Funktionelle und hyperfunktionelle sirna |
US7250496B2 (en) * | 2002-11-14 | 2007-07-31 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory genes and uses thereof |
EP2752488B1 (en) | 2002-11-18 | 2020-02-12 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Antisense design |
US7144999B2 (en) | 2002-11-23 | 2006-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression |
US20080318210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2008-12-25 | Rosetta Genomics | Bioinformatically detectable group of novel regulatory viral and viral associated oligonucleotides and uses thereof |
US7713738B2 (en) | 2003-02-10 | 2010-05-11 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds for the modulation of survivin expression |
CA2517684A1 (en) * | 2003-03-04 | 2005-01-13 | Wyeth | Compositions and methods for diagnosing and treating asthma or other allergic or inflammatory diseases |
JP2004275115A (ja) * | 2003-03-18 | 2004-10-07 | Institute Of Physical & Chemical Research | 重篤な知的能力の退行を伴う難治小児てんかんにおけるscn2a遺伝子の変異 |
AU2003901425A0 (en) | 2003-03-27 | 2003-04-10 | Bionomics Limited | A diagnostic method for epilepsy |
US7598227B2 (en) | 2003-04-16 | 2009-10-06 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Modulation of apolipoprotein C-III expression |
WO2004094636A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Galapagos Genomics N.V. | Effective sirna knock-down constructs |
US7339051B2 (en) | 2003-04-28 | 2008-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
US7276599B2 (en) | 2003-06-02 | 2007-10-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide synthesis with alternative solvents |
CA2524495A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-01-13 | Eli Lilly And Company | Modulation of survivin expression |
EP1635763B1 (en) * | 2003-06-09 | 2012-08-08 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Method of treating neurodegenerative disease |
CN1816618A (zh) * | 2003-06-30 | 2006-08-09 | 株式会社载体研究所 | 携带具有改变的高变区的基因的负链rna病毒载体 |
US7825235B2 (en) | 2003-08-18 | 2010-11-02 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression |
PE20050469A1 (es) | 2003-09-18 | 2005-09-10 | Lilly Co Eli | Modulacion de la expresion de eif4e |
EP1687410A4 (en) | 2003-10-07 | 2008-04-09 | Isis Pharmaceuticals Inc | ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES OPTIMIZED TO TARGET THE KIDNEY |
WO2005035784A1 (en) | 2003-10-13 | 2005-04-21 | Bionomics Limited | A diagnostic method for neonatal or infantile epilepsy syndromes |
EP1675953A2 (en) | 2003-10-23 | 2006-07-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF RAS GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP1675948A2 (en) | 2003-10-23 | 2006-07-05 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED TREATMENT OF PARKINSON DISEASE USING SHORT INTERERING NUCLEIC ACID (siNA) |
AU2004303464B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-10-01 | Santaris Pharma A/S | Oligomeric compounds for the modulation of BCL-2 |
CN1918285B (zh) | 2004-01-12 | 2013-09-25 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 通过施加由特异性和选择性的电以及电磁信号产生的场上调骨细胞中骨形态发生蛋白(bmp)基因表达的系统以及方法 |
US7468431B2 (en) | 2004-01-22 | 2008-12-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of eIF4E-BP2 expression |
GB0403041D0 (en) | 2004-02-11 | 2004-03-17 | Milner Anne J | Induction of apoptosis |
EP1566202A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-24 | Sahltech I Göteborg AB | Use of resistin antagonists in the treatment of rheumatoid arthritis |
US7402574B2 (en) | 2004-03-12 | 2008-07-22 | Avi Biopharma, Inc. | Antisense composition and method for treating cancer |
US7842800B2 (en) * | 2004-04-02 | 2010-11-30 | Rosetta Genomics Ltd. | Bioinformatically detectable group of novel regulatory bacterial and bacterial associated oligonucleotides and uses thereof |
EP1752536A4 (en) * | 2004-05-11 | 2008-04-16 | Alphagen Co Ltd | POLYNUCLEOTIDE CAUSING RNA INTERFERENCE AND METHOD OF REGULATING GENE EXPRESSION WITH THE USE OF THE SAME |
US8394947B2 (en) | 2004-06-03 | 2013-03-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Positionally modified siRNA constructs |
CA2875436A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-08-17 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Antisense antibacterial method and compound |
US7297786B2 (en) | 2004-07-09 | 2007-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | RNA interference in respiratory epitheial cells |
US7427675B2 (en) | 2004-08-23 | 2008-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides |
US7485468B2 (en) | 2004-10-15 | 2009-02-03 | Galapagos Bv | Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of joint degenerative and inflammatory diseases |
AU2005304112B2 (en) | 2004-11-09 | 2009-06-04 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression |
JP2008524999A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | アレス トレーディング エス.エー. | 精神障害を治療するための組成物及び方法 |
US7220549B2 (en) | 2004-12-30 | 2007-05-22 | Helicos Biosciences Corporation | Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing |
US20100088778A1 (en) | 2005-06-16 | 2010-04-08 | John Charles Mulley | Methods of Treatment, and Diagnosis of Epilepsy by Detecting Mutations in the SCN1A Gene |
AU2006261732B2 (en) | 2005-06-27 | 2011-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | RNAi modulation of HIF-1 and theraputic uses thereof |
US20070213292A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-09-13 | The Rockefeller University | Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof |
EP1937312B1 (en) | 2005-08-30 | 2016-06-29 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing |
AU2006305886C1 (en) | 2005-10-28 | 2011-03-17 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene |
EP1942948A4 (en) | 2005-11-04 | 2010-03-03 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING THE EXPRESSION OF THE NAV1.8 GENE |
US7709456B2 (en) | 2005-11-17 | 2010-05-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal DNA |
WO2007102861A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-09-13 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof |
CN101378764A (zh) | 2005-12-09 | 2009-03-04 | 贝勒研究院 | 通过血液白细胞微阵列分析对系统性红斑狼疮的诊断、预后和疾病发展的监测 |
US20070213274A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-09-13 | Oy Jurilab Ltd | Novel genes and markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) |
CN100356377C (zh) | 2005-12-20 | 2007-12-19 | 无锡永中科技有限公司 | 文档显示方法 |
WO2007087113A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-08-02 | The Scripps Research Institute | Natural antisense and non-coding rna transcripts as drug targets |
US7569686B1 (en) | 2006-01-27 | 2009-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs |
AU2007211080B9 (en) | 2006-01-27 | 2012-05-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 6-modified bicyclic nucleic acid analogs |
ES2556128T3 (es) * | 2006-03-23 | 2016-01-13 | Roche Innovation Center Copenhagen A/S | ARN interfiriente pequeño internamente segmentado |
EP2008274B1 (en) | 2006-03-31 | 2015-05-27 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene |
ES2386578T3 (es) | 2006-05-05 | 2012-08-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y procedimientos para modular la expresión de PCSK9 |
ES2389737T3 (es) | 2006-05-11 | 2012-10-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos modificados en 5' |
US7666854B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-02-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs |
CN101484588B (zh) | 2006-05-11 | 2013-11-06 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 抑制pcsk9基因表达的组合物和方法 |
EP1867338A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-19 | Université Libre De Bruxelles | Pharmaceutical composition comprising apolipoproteins for the treatment of human diseases |
CA2666185A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Influenza targets |
WO2008057556A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Identification and use of small molecules to modulate ese-1 transcription factor function and to treat ese-1 transcription factor associated diseases |
WO2008066672A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-06-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Identification and use of small molecules to modulate transcription factor function and to treat transcription factor associated diseases |
US8093222B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-01-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia |
ES2447840T3 (es) | 2007-01-19 | 2014-03-13 | Plant Bioscience Limited | Métodos para la modulación de las vías de metilación del SIRNA y ADN dirigido por ARN |
JP5205979B2 (ja) | 2007-01-23 | 2013-06-05 | 日立電線株式会社 | 絶縁電線 |
WO2008124660A2 (en) | 2007-04-06 | 2008-10-16 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for the treatment of cancer |
US20080293142A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-11-27 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Multiple shRNA Expression Vectors and Methods of Construction |
WO2009012263A2 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue-specific micrornas and compositions and uses thereof |
JP5436434B2 (ja) * | 2007-10-11 | 2014-03-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド |
CN201191661Y (zh) | 2008-01-29 | 2009-02-04 | 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 | 电连接器组件 |
WO2009143277A2 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Intradigm Corporation | Compositions comprising hscn9a sirna and methods of use thereof |
EP2304030B1 (en) | 2008-07-01 | 2015-11-25 | Monsanto Technology LLC | Recombinant dna constructs and methods for modulating expression of a target gene |
US20120004276A1 (en) * | 2008-07-03 | 2012-01-05 | Marie Lindholm | Rna antagonist compounds for the inhibition of expression of mitochondrial glycerol-3 phosphate acyltransferase 1 (mtgpat1) |
ES2727549T3 (es) | 2008-10-03 | 2019-10-17 | Curna Inc | Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la apolipoproteína a1 por inhibición del transcrito antisentido natural a la apolipoproteína a1 |
EP2177615A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-21 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases |
US8606289B2 (en) | 2008-11-10 | 2013-12-10 | Qualcomm Incorporated | Power headroom-sensitive scheduling |
JP2012509306A (ja) | 2008-11-22 | 2012-04-19 | ザ ユニバーシティ オブ ブリストル | VEGFxxxbの新規な使用 |
ES2600781T3 (es) * | 2008-12-04 | 2017-02-10 | Curna, Inc. | Tratamiento para enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) mediante la inhibición de transcritos antisentido naturales de vegf |
RU2551234C2 (ru) * | 2008-12-04 | 2015-05-20 | КьюРНА,Инк.,US | Лечение сиртуин 1 (sirt1)-связанных заболеваний путем ингибирования натурального антисмыслового транскрипта |
KR101829469B1 (ko) * | 2008-12-04 | 2018-03-30 | 큐알엔에이, 인크. | Epo에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 에리트로포에틴(epo) 관련된 질환의 치료 |
US20130036482A1 (en) | 2010-01-29 | 2013-02-07 | National University Corporation Okayama University | Method for assessment of potential for development of dravet syndrome and use thereof |
CN103025873B (zh) | 2010-06-23 | 2018-05-08 | 库尔纳公司 | 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病 |
US9133496B2 (en) | 2010-06-29 | 2015-09-15 | Public University Corporation Nagoya City University | Material for screening for compound acting on ion channel and use thereof |
-
2011
- 2011-06-23 CN CN201180035731.4A patent/CN103025873B/zh active Active
- 2011-06-23 SI SI201131962T patent/SI2585596T1/sl unknown
- 2011-06-23 WO PCT/US2011/041664 patent/WO2011163499A2/en active Application Filing
- 2011-06-23 RU RU2012158027/10A patent/RU2588654C2/ru active
- 2011-06-23 KR KR1020187027848A patent/KR102008708B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-23 KR KR1020137001746A patent/KR101914309B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-23 US US13/805,745 patent/US9771579B2/en active Active
- 2011-06-23 CN CN201810329748.4A patent/CN109112126B/zh active Active
- 2011-06-23 CA CA2803882A patent/CA2803882C/en active Active
- 2011-06-23 EP EP11798937.6A patent/EP2585596B1/en active Active
- 2011-06-23 PL PL11798937T patent/PL2585596T3/pl unknown
- 2011-06-23 ES ES11798937T patent/ES2863526T3/es active Active
- 2011-06-23 PT PT117989376T patent/PT2585596T/pt unknown
- 2011-06-23 DK DK11798937.6T patent/DK2585596T3/da active
- 2011-06-23 RU RU2016118528A patent/RU2016118528A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-06-23 KR KR1020197022794A patent/KR102152931B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-23 JP JP2013516770A patent/JP6023705B2/ja active Active
- 2011-06-23 HU HUE11798937A patent/HUE054179T2/hu unknown
- 2011-06-24 AR ARP110102197A patent/AR081993A1/es active IP Right Grant
- 2011-06-25 SA SA111320552A patent/SA111320552B1/ar unknown
-
2016
- 2016-08-04 JP JP2016153460A patent/JP6259029B2/ja active Active
-
2017
- 2017-08-29 US US15/689,713 patent/US10793857B2/en active Active
- 2017-08-29 US US15/689,754 patent/US20170355990A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-07 JP JP2017235295A patent/JP6936717B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102152931B1 (ko) | 전압 작동 나트륨 통로, 알파 소단위(scna)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 전압 작동 나트륨 통로, 알파 소단위(scna) 관련된 질환의 치료 | |
US10450567B2 (en) | Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene | |
KR101915115B1 (ko) | 시르투인 (sirt)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 시르투인 (sirt) 관련된 질환의 치료 | |
KR101742334B1 (ko) | Dmd 패밀리에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 디스트로핀 패밀리 관련된 질환의 치료 | |
CA2771228C (en) | Treatment of 'c terminus of hsp70-interacting protein' (chip) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to chip | |
US20150337307A1 (en) | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene | |
DK2633052T3 (en) | TREATMENT OF INTERFERON-RELATED DEVELOPMENT REGULATOR 1 (IFRD1) -RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IFRD1 | |
EP2462229B1 (en) | Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins) | |
TW201305334A (zh) | 藉由抑制α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)之天然反義轉錄本以治療與IDUA相關之疾病 | |
KR20110132357A (ko) | 뇌 유래된 신경영양성 인자 (bdnf)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 뇌 유래된 신경영양성 인자 (bdnf) 관련된 질환의 치료 | |
EP2470657A2 (en) | Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap | |
SA111320451B1 (ar) | علاج الأمراض المتعلقة بـ par4 عن طريق تثبيط نسخ طبيعية مضادة للتحسس تجاه par4 | |
TWI642438B (zh) | 藉由抑制電壓門控鈉離子通道α次單元(SCNA)之天然反義轉錄物治療SCNA相關疾病 | |
TWI734935B (zh) | 上調電壓門控鈉離子通道第I型α次單元(SCN1A)之表現及/或功能之反義寡核苷酸及其用途 |