RS8604A - Postupak za dobijanje beraprosta i njegovih soli - Google Patents
Postupak za dobijanje beraprosta i njegovih soliInfo
- Publication number
- RS8604A RS8604A YUP-86/04A YUP8604A RS8604A RS 8604 A RS8604 A RS 8604A YU P8604 A YUP8604 A YU P8604A RS 8604 A RS8604 A RS 8604A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- salt
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Error Detection And Correction (AREA)
Abstract
Predmetni pronalazak odnosi se na postupak za pripremanje beraprosta formule (I) korišćenjem novih intermedijera.
Description
POSTUPAKZA PRODUKCIJU BERAPROSTA I NJEGOVIH SOLI
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak odnosi se na novu sintezu beraprosta formule (I) i njegove soli i
na nove intermedijere opštih formula (IV), (V) i (VI) - gde R<1>predstavlja metil iz etil grupa, R<2>predstavlja pravu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika koji se koriste u novim sintezama.
Stanje tehnike
Soli beraprosta iz formule (I), posebno natrijumova so su oralno primenjivi derivati prostaci kl i na, koji se efektivno primenjuju za tretman hronične periferne vaskularne bolesti, arterijske tromboze i plućne hipertenzije. Aktivni farmaceutski sastojak formule (I) i njegove soli koje se koriste u komercijalnim farmaceutskim preparatima su racemska jedinjenja koja sadrže stereoizomere. Sinteza jedinjenja formule (I) i njegovih soli opisana je u Evropskoj patentnoj prijavi br. 084856A, u publikovanoj Japanskoj patentnoj prijavi br. 59-134787A i Tetrahedron, 55
str 2449-2474 (1999) a sažetak sinteze je prikazan na shemi 1. U shemi 1 značenje TBDMS je tert.butil-dimetilsilil grupa, Ac znači acetil grupa, VV-H-E reakcija znači Witting-Horner-Emmon-ova reakcija. Iz sheme 1 i iz prethodne prakse može se videti da je put sinteze, koji pripada istoj praksi, prilično dugačak i njegovi prinosi su osrednji.
Predmet ovog pronalaska je da obezbedi kraću sintezu sa većim prinosom. Neočekivano
je otkriveno da zaštita primarne hidroksilne grupe sa zaštitnom grupom koja je osetljiva na kiselinu i zaštita druge hidroksilne grupe sa zaštitnom grupom koja je osetljiva na bazu i zatim uklanjanje zaštitne grupe sa primarne hidroksilne grupe može se izbeći upotrebom jedne posebno odabrane zaštitne grupe , koja omogućuje u isto vreme selektivnu oksidaciju. Uklanjanje gornje zaštitne grupe pre redukcije okso-grupe na 15 poziciji i pažljivo odabiranje redukcionog agensa povećavaju stereoselektivnost redukcije i prinos ukupne sinteze.
Prema predmetnom pronalasku jedinjenje opšte formula (VII) - gde R<2>označava pravu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika - reagovano je sa jedinjenjem opšte formule (VIII) - gde R<1>označava metil ili etil grupu, X predstavlja atom hlora ili broma ili joda, CF3S02-0-grupa, azido, cijano, ili
grupa ili dalja grupa koja je opisana u sledećoj literaturi: Silalirajući agensi, Fluka Chemie AG, drugo izdanje, izd. dr. Gert van Look (1995) ISBN 3-905617-8-0- su ragovani, dobijeno jedinjenje opšte formule (VI) - gde su značenja R' i R<2>definisani kao gore - je oksidisano u aldehidopšte formule (V) - gde su značenja R<1>i R<2>formule (IX) - gde R<3>predstavlja pravu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika - dobijeno jedinjenje opšte formule (IV) - gde su značenja R<1>i R2 definisani kao gore - je oslobođeno zaštite razdvajanjem zaštitine grupe na poziciji 11 i jedinjenja opšte formule (III) - gde je značenje R<2>kao što je definisano gore - tako je ono što je dobijeno redukovano, jedinjenje opšte formule (II) - gde je značenje R<2>kao što je definisano gore - je hidrolizovano i izolovana je kiselina formule (I) i sa reakcijom baze transformisano je u svoju so i so je izolovana ili je dobijena kiselina formule (I) transformisana bez izolacije u svoju so i tako dobijena so je izolovana. Tokom gornjeg procesa jedinjenje opšte formule (VII) je reagovano sa jedinjenjem opšte formule (VIII) pogodnim za uvođenje trietilsilil ili trimetilsilil grupe - gde R' označava metil ili etil grupu, X predstavlja atom hlora ili broma ili joda, CF3S02-0-grupa, azido, cijano, ili
grupa ili dalja grupa koja je opisana u sledećoj literaturi: Silalirajući agensi, Fluka Chemie AG, drugo izdanje,, izd. dr. Gert van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0- trimetilsilil ili trietilsilil halogenidi su preferirani, posebno hloridi ili specifični derivati koji su gore nabrojani. Dobijeni disilirani dioli opšte formule (VI) mogu biti oksidisani najopželjnije mešavinom dimetil-sulfoksida, oksalil-hlorida i trietilamina u aldehidima opšte formule (V). Aldehidi opšte formule (V) su reagovani sa fosfonatima opšte formule (IX) pod okolnostima Witting-Horner-Emmon-ove reakcije (Chem. Rev. 89 str 863-927 (1989) da se dobije jedinjenje opšte formule (IV).
Nakon razdvajanja trietilsilil ili trimetilsilil zaštitne grupe druge hidroksilne grupe u jedinjenjima opšte formule (IV) u kiselom medijumu dobili smo jedinjenja tipa enona opšte formule (III).
Stereoselektivna redukcija jedinjenja opšte formule (III) poželjno je obavljena koristeći diizobutilaluminijum-2,6-di-tert.butil-4-metilfenoksid i dobijena su jedinjenja formule (II) čija hidroliza u baznom medijumu dovodi do beraprosta formule (I). Soli jedinjenja formule (I) mogu se produkovati reagovanjem sa bazama. Formiranje soli može se obaviti nakon izolacije beraprosta formule (I) sa i bez njegove izolacije.
Za pripremanje natrijumove soli beraprosta najpoželjnije je da se kao baza upotrebi natrijum hidroksid.
Jedinjenja opšte formule (VII) i fosfonati opšte formule (IX) upotrebljeni u postupku predmetnog pronalaska mogu se pripremiti kao što je opisano, na primer, u Tetrahedron 55 str. 2449-2474 (1999). Jedinjenja opšte formule (VIII) su komercijalno dostupna jedinjenja.
Slike 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 i 9 pokazuju opšte formule (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII),
(VIII) i (IX).
Predmetni pronalazak će biti opisan sa više detalja putem primera, koji slede, bez ograničenja naših patentnih zahteva samo na njih.
Primer 1
Jedinjenje opšte formule (VI) - gde R<1>predstavlja etil grupu i R<2>predstavlja metil grupu
1.84 g (6 mmola) diola opšte formule (VII) - gde R<2>predstavlja metil grupu - je rastvoreno u 10 ml piridina. Rastvor je mešan i dodano je 2.35 ml (14 mmola) trietilsilil hlorida. Mešanje je produženo tokom 30 minuta i zatim je reakciona mešavina izlivena u mešavinu 50 ml vode i 20 ml heksana. Vodena faza je ekstrahovana sa heksanom (2x10 ml) i kombinovani rastvor heksana je ispran sa 30 ml 1M vodenog rastvora NaHS04, 30 ml vode, 30 ml 1M rastvora NaHC03, 2x30 ml vode, zatim sa zasićenim rastvorom NaCI. Rastvor heksana je osušen na Na2S04tokom 1 časa i zatim isparen. Gore pomenuto naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje.
Prinos: 3.08 g (96%).
TLC - R,(heksan-etilacetat 3:1)=0.60, TLC=tankoslojna hromatografija)
TLC - Rf(heksan-etilacetat 10:1)=0.32.
<1>H NMR (400 MHZ, C6D6), 5H (ppm): 0.54q, 0.63q [12H; J=7.9 Hz; Si(CH2CH3)3]; 0.95t, 1.02t [18H; J=7.9 Hz; Si(CH2CH3)3]; 2.05m, 2.06m [3H; 10-H, 3-H2]; 2.16m, 2.22m, 2.25m [4H; 12-H, 2-H2, 10-H]; 2.70m [2H; 4-H2]; 3.32s [3H; OCH3]; 3.51dd [1H; J=8.8, 7.0 Hz; 8-H ]; 3.63m [2H; 13-H2]; 4.01 td [1H; J=7.4, 5.8 Hz; 11-H]; 4.85ddd [1H; J=9.1, 7.25, 5.4 Hz; 9-H]; 6.85t [1H; J=7.3, Hz; 2'-H]; 6.93d [1H; J=7.3, Hz; 1'-H]; 7.19d [1H; J=7.3 Hz; 3'-H];
,<3>C NMR (100 MHZ, C5D6), 8H (ppm): 5.5 5.9 [Si(CH2CH3)3]; 7.7, 7.8 Si(CH2CH3)3]; 26.1 [C-3]; 30.5 [C-4]; 34.3 [C-2]; 43.6 [C-10]; 47.9 [C-8]; 51.5 [OCH3]; 59.0 [C-12]; 63.0 [C-13]; 73.6 [C-11]; 85.9 [C-9]; 121.4 [C-2']; 123.3 [C-3']; 124.3 [C-5]; 129.6 [C-1']; 132.0 [C-7]; 158.8 [C-6]; 173.9 [C-1].
Primer 2
Jedinjenje opšte formule (V) - gde R<1>predstavlja etil grupu i R<2>predstavlja metil grupu
0.27 ml (3 mmola) oksalil-hlorida je rastvoreno u 3 ml dihlormetana i mešavina je ohla-đena do -60°C. Ovom rastvoru dodano je 0.44 ml (6.2 mmola) dimetil sulfoksida rastvorenog u 3 ml dihlormetana na -60°C.
Nakon mešanja tokom 5 minuta dodano je mešavini 1.07 g (2 mmola) jedinjenja opšte formule (VI) pripremljeno u primeru 1 rastvoreno u 2 ml dihlormetana. Mešavina je ostavljena da se zagreje do -35°C i mešana je tokom 30 minuta na toj temperaturi. Reakciona mešavina je ohlađena do -60°C i dodano je 1.42 ml (10 mmola) trietilamina. Mešavina je mešana tokom 15 minuta i 10 ml vode i 7 ml 10M vodenog rastvora NaHS04je dodano na sobnoj temperaturi. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa 5 ml dihlormetana. Kombinovana organska faza je isprana sa 10 ml 1M vodenog rastvora NaHC03, sa 10 ml vode i 10 ml zasićenog rastvora NaCI. Organska faza je osušena na Na2S04, isparena je u vakumu i gore pomenuto naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje koje se može upotrebiti u sledećem reakcionom koraku sa ili bez prečišćavanja.
Prinos: 0.83 g (99%).
TLC - R,(heksan-diizopropiletar 1:1)=0.44,
TLC - R,(heksan-etilacetat 3:1)=0.52.
<1>H NMR (400 MHZ, C6D6), 5H (ppm): 0.41q, [6H; J=8.0Hz; Si(CH2CH3)3]: 0.84t, [9H; J=8.0 Hz; Si(CH2CH3)3]; 1.94m, 2.02m [3H; 10-H, 3-H2]; 2.17m, 2.20t, [3H; J=7.4 Hz; 10-H, 2-H2]; 2.64m [2H; 4-H2]; 2.73t [1H; J=6.0, Hz; 12-H ]; 3.32s [3H; OCH3]; 3.73dd [1H; J=8.7, 6.4 Hz; 8-H]; 4.04q [1H; J=6.0 Hz; 11-H]; 4.69m [1H; 9-H]; 6.75t [1H; J=7.4, Hz; 2'-H]; 6.88d [2H; J=7.4Hz; 1'-H, 3'-H]; 9.46d [1H; J*1Hz; 13-H]];
,<3>C NMR (100 MHZ, C6D6), 5C (ppm): 5.6 [Si(CH2CH3)3]; 7.5, Si(CH2CH3)3]; 26.0 [C-3]; 30.4 [C-4]; 34.2 [C-2]; 43.7 [C-10]; 45.9 [C-8]; 51.6 [OCH3]; 68.8 [C-12]; 73.9 [C-11]; 85.7 [C-9]; 121.6 [C-2<1>]; 123.2 [C-3<1>]; 124.3 [C-5]; 129.9 [C-1']; 130.4 [C-7]; 158.7 [C-6]; 173.9 [C-1]; 200,6 [C-13].
Primer 3
Jedinjenje opšte formule (IV) - gde R<1>predstavlja etil grupu i R<2>predstavlja metil grupu
Uljana disperzija 92 mg natrijum hidroksida (60%) (2.3 mmola) je suspendovna u 2 ml toluena i 0.51 ml (2.2 mmola) fosfonata opšte formule (IX) - gde R<3>predstavlja metil grupu - je rastvorena u 1 ml toluena i dodana mešavini na 15°C pod azotnom atmosferom. Mešavina je mešana tokom 20 minuta na 15°C i zatim je rastvor koji je sadržao so natrijum fosfonat doda-van kap po kap u 0.83 g (2 mmola) sirovog aldehida opšte formule (V) - dobijen prema primeru 2 - rastvoren u 2 ml toluena na -10°C. Nakon mešanja tokom 2 časa reakcionoj mešavini je dodano 10 ml vode i 2 ml 1M vodenog rastvora NaHS04i mešano je tokom 2 minuta. Vodena faza je ekstrahovana 2 puta sa 5 ml toluena i kombinovani rastvor toluena je ekstrahovan sa 10 ml vode, 10 ml 1M vodenog rastvora NaHC03, 10 ml vode i 10 ml zasićenog rastvora NaCI.
Rastvor je osušen na Na2S04, isparen je u vakumu i gore pomenuto naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje koje se može upotrebiti u sledećem reakcionom koraku bez pre-čišćavanja.
Prinos: 1.2 g (>99%).
TLC - R,(heksan-diizopropiletar 1:1)=0.49,
TLC - R,(heksan-etilacetat 3:1)=0.54.
'H NMR (400 MHZ, C6D6)>§H (ppm): 0.47q, 0.48q [6H; J=7.8 Hz; Si(CH2CH3)3]; 0.90t, 0.91t [9H; J=7.8 Hz; Si(CH2CH3)3]; 1.16d [3H; J=6.9 Hz; 21-H3]; 1.54m [3H; 20-H3]; 2.02m [2H; 3-HJ; 2.21t [J=7.5 Hz; 2-HJ; 2.67m [2H; 4-H2]; 3.04m [1H; 8-H]; 3.32s [3H; OCH3]; 3.59m [1H; 11-H]; 4.67m [1H; 9-H]; 6.08dd [1H; J=15.3, 2.3 Hz; 14-H]; 6.78m [2H; 13-H, 2'-H] 6.91m [2H; 1'-H, 3'-H]
,<3>C NMR (100 MHZ, C5D6), 5C (ppm): 4.0 [C-20]; 5.7 [Si(CH2CH3)3]; 7.6, Si(CH2CH3)3]; 17.0 [C-21]; 23.2, 23.3 [C-17]; 26.0 [C-3]; 30.4 [C-4]; 34.2 [C-2]; 43.7 [C-10]; 45.2, 45.3 [C-16]; 50.3 [C-8]; 51.6 [OCH3]; 59.6 [C-12]; 77.1 [C-11]; 77.8, 77.9, 78.0 [C-18, C-19]; 84.9 [C-9]; 121.6 [C-2']; 122.8 [C-3<1>]; 124.5 [C-5]; 130.1 [C-1']; 130.4 [C-7]; 130.7 [C-14]; 146.8, 146.9 [C-13]; 158.6 [C-6]; 173.8 [C-1]; 200.5 [C-15].
Primer 4
Jedinjenje opšte formule (III) - gde R<2>predstavlja metil grupu
1.2 g (2 mmola) sirovog silil-enona opšte formule (IV) dobijenog u primeru 3 je rastvoreno u 20 ml metanola i njemu je dodato 0.15 ml (1.8 mmola) koncentrovane hlorovodonične kiseline. Mešavina je mešana tokom 5 minuta na 25°C, tome je dodato 0.16 g (1.9 mmola) čvrstog NaHC03. Ova mešavina je mešana tokom 10 minuta na 25°C i zatim je isparena u vakumu. Ostatak je rastvoren u toluenu, neorganske soli su isfiltrirane i filtrat je isparen. Sirovi produkt je dobijen prečišćavanjem putem kolonske hromatografije i tako je gornje naslovno jedinjenje dobijeno kao žuto ulje.
Prinos: 0.46 g (56%)
TLC - R,(diizopropiletar-etilacetat-sirćetna kiselina 500:50:1 )=0.50.
'H NMR (400 MHZ, C6D6), 8H (ppm): 1.21d [1H; J=7.0 Hz; 21-H3]; 1.77t [3H; J=2.0 Hz; 20-H3]; 1.94m [2H; 3-H2]; 2.08ddd [1H; J=13.6, 8.4, 5.0 Hz; 10-HJ; 2.27m [1H; 17-HJ; 2.33t [2H, J=7.5 Hz; 2-HJ; 2.46m [1H; 17-Ha]; 2.62m [2H; 4-HJ; 2.68m [2H; 10-Ha, 12-H]; 2.90sx [1H; J=7.0Hz; 16-H]; 3.58t [1H; J=8.5 Hz 8-H]; 3.65s [3H; OCH3]; 4.11m [1H; 11-H] 5.16ddd [1H; J=8.5, 7.2, 5.0 Hz; 9-H]; 6.34d [1H; J=15.6 Hz; 14-H]; 6.78 [1H; 2'-H]; 6.89 [1H; J=15.6, 8.8 Hz; 13-H]; 6.94m [2H; 1'-H, 3'-H];
,<3>C NMR (100 MHZ, CDCI3), 5C (ppm): 3.5 [C-20]; 16.4 [C-21]; 22.3 [C-17]; 24.7 [C-2]; 29.1 [C-4]; 33.4 [C-3]; 41.8 [C-10]; 44.1 [C-16]; 50.3 [C-8]; 51.5 [OCH3]; 58.6 [C-12]; 76.4 [C-11]; 76.6, 77.2, [C-18, C-19]; 84.6 [C-9]; 120.7 [C-2']; 121.9 [C-3<1>]; 123.5 [C-5]; 129.1, 129.2 [C-14, C-1']; 129.7 [C-7]; 146.0 [C-13]; 157.2 [C-6]; 174.1 [C-1]; 201.7 [C-15].
Primer 5
Jedinjenje opšte formule (II) - gde R<2>predstavlja metil grupu
5.14 g (22 mmola) 2,6-di-t-butil-4-metilfenola je rastvoreno u 50 ml destilovanog toluena pod azotnom atmosferom. U gornji rastvor je dodan kap po kap 1.55 g (11 mmola) diizobutil-aluminijumhidrid rastvoren u 8 ml destilovanog toluena. Reakciona mešavina je mešana tokom jednog časa na 0°C, zatim je ohlađena do -78°C. Ovom reagensu diizobutilaluminijum-2,6-di-t-butil-4-metilfenoksidu je dodano kap po kap, na -78 °C, 0.45 g (1.1 mmola) jedinjenja opšte formule (III) dobijenog u primeru 4 rastvorenog u 4 ml destilovanog toluena. Reakciona mešavina je mešana tokom noći na -50°C i zatim prekinuta sa 27 ml 2M rastvora hlorovodonične kiseline. Posle mešanja tokom 30 minuta faze su razdvojene, vodena faza je dva puta isprana sa 15 ml toluena, kombinovana organska faza je isprana sa 20 ml zasićenog rastvora NaCI, 15 ml 1M vodenog rastvora NaHC03i sa 2x20 ml rastvora zasićenog NaCI. Organska faza je osušena preko Na2S04i isparena u vakumu. Naslovno jedinjenje je dobijeno prečišćavanjem putem hromatografije iz ostatka kao bezbojno ulje.
Prinos: 0.25 g (55%)
TLC, - R,(diizopropil-etar: etilacetat: sirćetna kiselina 50:50:1,5)=0.24.
TLC, - R,(toluen: dioksan: sirćetna kiselina 20:10:1 )=0.50.
'H NMR (400 MHZ, CDCl3), 5H (ppm): 1.02d [3H; J=6.8 Hz; 21 -H3]; 1.79m [1H; 16-H]; 1.80t,1.81t [3H; J=2.6Hz 20-H2]; 2.48m [1H; 12-H]; 2.61m [2H; 4-HJ; 2.66m [1H, 10-HJ; 3.46t, 3.47t [1H; J=8.2 Hz 8-H]; 3.66s [3H; OCH3]; 3.95m [1H; 11-H]; 4.07t, 4.21dd [1H; J=7.0, J=5.8,
4.9; 15-H]; 5.12m [1H; 9-H]; 5.63dd [1H; J=15.5, J=5.8, 7.0; 14-H]; 5.70dd, 5.71dd [1H: J=15.5, 8.4. J=15.5. 8.0;13-H]; 6.77m [1H; 2'-H]; 6.97m [2H; 1'-H, 3'-H];
Primer 6
Beraprost formule (I)
0.246 g (0.6 mmola) jedinjenja opšte formule (II) dobijenog u primeru 5 je rastvoreno u 1 ml metanola i dodano je lagano kap po kap, 1 ml 1M vodenog rastvora natrijum hidroksida. Posle mešanja tokom jednog sata metanol je destilovan iz reakcione mešavine u vakumu. Vodeni ostatak je rastvoren sa 10 ml vode ekstrahovane sa metil-tert.butil-etrom i kombinovana organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom NaCI, osušena preko Na2S04i isparena. Ostatak isparenavanja je kristalizovan iz mešavine etil acetat-heksan i čisto, gore pomenuto, naslovno jedinjenje dobijeno je kao bezbojni kristali.
Prinos: 0.21 g (87%)
TLC - R,(toluen-dioksan-sirćetna kiselina 20:10:1 )=0.41.
Tačka topljenja 98-112°C.
'H NMR (400 MHz, CDCI3), 5H (ppm): 1.00d, 1.03d [3H; J=6.8 Hz; 21-H3]; 1.79m [1H; 16-H]; 1.80t,1.81t [3H; J=2.5, 2.4 Hz 20-Hj; 2.3-1.9m [5H; 3-H2, 10Hb, 17-HJ; 2.34t [1H; J=7.4 Hz, 2-H2]; 2.43m [1H, 12-H]; 2.64m [3H; 10-Ha, 4-H2]; 3.43t, 3.44t [1H; J=8.7, 8.5 Hz; 8-H]; 3.92m [1H; 11-H]; 4.07t, 4.17t [1H; J=7.3, 5.6 Hz; 15-H]; 4.3b [2H; OH]; 5.09m [1H; 9-H]; 5.58dd, 5.61dd [1H; J=15.3, 6.5 Hz; 14-H]; 5.67dd, 5.68dd [1H; J=15.3, 8.0 Hz; 13-H]; 6.77m [1H; 2'-H]; 6.95m [2H; 1'-H, 3'-H]
,<3>C NMR (100 MHZ, CDCI3), 8C (ppm): 3.5, 3.6 [C-20]; 14.7, 15.8 [C-21]; 22.3, 22.6 [C-17]; 24.6 [C-2]; 29.1 [C-4]; 33.1 [C-3]; 38.2, 38.3 [C-16]; 41.2 [C-10]; 50.4 [C-8]; 58.8 [C-12]; 75.8, 76.3, 76.4 [C-11, C-15]; 77.2, 77.4 [C-18, C-19]; 84.5, 84.6 [C-9]; 120.6 [C-2<1>]; 121.9 [C-3']; 123.2 [C-5]; 129.0 [C-1<1>]; 129.7 [C-7]; 132.3, 133.0, 133.8, 134.0 [C-13, C-14]; 157.2 [C-6]; 178.3 [C-1].
Primer 7
Natrijumova so beraprosta (natrijumova so jedinjenja formule (I)
0.199 g beraprosta je rastvoreno u 2 ml metanola, tome je dodato 0.5 ml 1M vodenog rastvora natrijum hidroksida i nakon njihovog mešanja rastvarač je isparen u vakumu i na taj način dobijena je gore imenovana so kao bezbojni kristali.
Prinos: 0.21 g (100%).
Tačka topljnja: >205°C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d5), 5H (ppm): 0.90d, 0.92d [3H; J=6.7 Hz; 21-H3]; 1.75-1.55m [7H; 10-H„, 16-H, 3-H2, 20-H3]; 1.89t [2H; J=7.6 Hz 2-H2]; 1.94m [1H; 17-Hj; 2.16q [1H; J=8.5 Hz, 12-H]; 2.25m [1H, 17-Hj; 2.44t [2H; J=7.5 Hz, 4-H2]; 2.50O[1H; 10-HJ; 3.39t [1H; J=8.5 Hz, 8-H]; 3.72td [1H; J=8.5, 6.1 Hz; 11-H]; 3.84t, 3.96t [1H; J=6.5, 6.0 Hz; 15-H]; 4.85b [2H; OH]; 5.01dt [IH; J=8.5, 6.6 Hz; 9-H]; 5.467dd, 5.47dd [1H; J=15.4, 6.5 Hz, J=15.4, 6.9 Hz; 14-H]; 5.65dd, 5.66dd [1H; J=15.4, 8.5 Hz, 13-H]; 6.71m [1H; 2'-H]; 6.92m [2H; 1'-H, 3'-H].
Tokom procedure gornje tankoslojne hromatografije (TLC) upotrebili smo MERCK Kieselgel 60 F254ploče, debljina sloja je 0.2 mm, dužina ploča je 5 cm.
Claims (14)
1. Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I)
i njegovih soli, posebno njegove natrijumove soli, naznačen time što je jedinjenje opšte formule (VII) - gde R<2>označava pravu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika - reagovano sa jedinjenjem opšte formule (VIII) - gde R' označava metil ili etil grupu, X predstavlja atom hlora ili broma ili joda, CF3S02-O-grupa, azido, cijano, ili
0-C=CH-C-CH3- grupa ili dalja grupa koja je opisana u sledećoj literaturi:
Sililatirajući agensi, Fluka Chemie AG, drugo izdanje, izd. dr. Gert van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0- dobijeno jedinjenje opšte formule (VI) - gde su značenja R<1>i R<2>definisani kao gore - je oksidisano u aldehid opšte formule (V) - gde su značenja R' i R<2>definisani kao gore - gore dobijeni aldehid sa ili bez izolacije
je reagovan sa fosfonatom opšte formule (IX) - gde R<3>predstavlja pravu ili razgranatu alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika -
dobijeno jedinjenje opšte formule (IV) - gde su značenja R' i R<2>definisani kao gore - je oslobođeno zaštite razdvajanjem
zaštitine grupe na poziciji 11 i jedinjenja opšte formule (III) - gde je značenje R<2>kao što je definisano gore - tako je ono što je dobijeno redukovano, dobijeno jedinjenje opšte formule (II) - gde je značenje R<2>kao što je definisano gore je hidrolizovano i izolovana je kiselina
formule (I)
i sa reakcijom baze transformisano je u so i so je izolovana ili je dobijena kiselina formule (I) transformisana bez izolacije u svoju so i tako dobijena so je izolovana.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je upotrebljeno jedinjenje opšte formule (VIII) - gde R' predstavlja etil i X je atom hlora, broma ili joda, cijano-, azido-, CF3-S02-O- ili
grupu.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je jedinjenje opšte formule (VI) oksidisano u jedinjenje opšte formule (V) korišćenjem mešavine dimetii sulfoksida, oksalil hlorida i trietilamina.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što su aldehid opšte formule (V)
i fosfonat opšte formule (IX)
reagovani pod uslovima Wittig-Horner-Emmon-ove reakcije.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je zaštitna grupa hidroksilne grupe na
poziciji 11 u slučaju jedinjenja opšte formule (IV)
razdvojena u kiselom medijumu.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se redukcija jedinjenja opšte formule (III)
obavlja putem diizobutilaluminijum-2,6-di-tert.butii-4-metilfenoksida.
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je jedinjenje opšte formule (II)
hidrolizovano u baznom medijumu.
8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što je kiselina iz formule (I) transformisana u svoju natrijumovu so i što je ta so izolovana.
9. Jedinjenja opšte formule (VI),
naznačena time što je značenje R<1>i R<2>kao što je defi-nisano u zahtevu 1.
10. Jedinjenje opšte formule (VI),
naznačeno time što R<1>predstavlja etil grupu i R<2>predsta-vlja metil grupu.
11. Jedinjenja opšte formule (V),
naznačena time što je značenje R' i R<2>kao što je definisano u zahtevu 1.
12. Jedinjenje opšte formule (V),
naznačeno time što R<1>predstavlja etil grupu i R<2>predstavlja metil grupu.
13. Jedinjenja opšte formule (IV),
naznačena time što je značenje R<1>i R<2>kao što je definisano u zahtevu 1.
14. Jedinjenje opšte formule (IV),
naznačeno time što R<1>predstavlja etil grupu i R<2>predstavlja metil grupu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-187/08A MEP18708A (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103089A HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2001-07-30 | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| PCT/HU2002/000074 WO2003011849A1 (en) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Process for the production of beraprost and its salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS8604A true RS8604A (sr) | 2007-02-05 |
| RS51314B RS51314B (sr) | 2010-12-31 |
Family
ID=90001541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-86/04A RS51314B (sr) | 2001-07-30 | 2002-07-25 | Postupak za produkciju beraprosta i njegovih soli |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7005527B2 (sr) |
| EP (1) | EP1412342B1 (sr) |
| JP (1) | JP4440506B2 (sr) |
| KR (1) | KR100604699B1 (sr) |
| CN (2) | CN1235896C (sr) |
| AT (1) | ATE407127T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002321670B8 (sr) |
| BR (1) | BR0211514A (sr) |
| CA (1) | CA2453649C (sr) |
| CU (1) | CU23324B7 (sr) |
| DE (1) | DE60228724D1 (sr) |
| ES (1) | ES2314083T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20040198B1 (sr) |
| HU (1) | HU227157B1 (sr) |
| IL (2) | IL159814A0 (sr) |
| ME (2) | MEP18708A (sr) |
| MX (1) | MXPA04000847A (sr) |
| NO (1) | NO328695B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ531264A (sr) |
| PL (1) | PL216072B1 (sr) |
| RS (1) | RS51314B (sr) |
| RU (1) | RU2272033C2 (sr) |
| UA (1) | UA75692C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003011849A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200400748B (sr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215757D0 (en) * | 2002-07-08 | 2002-08-14 | Cascade Biochem Ltd | Benzoprostacyclin intermediates methods for their preparation and products derived therefrom |
| US8779170B2 (en) * | 2011-06-16 | 2014-07-15 | Lung Biotechnology Inc. | Method of producing beraprost |
| CN102952107B (zh) * | 2011-08-29 | 2015-10-07 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 |
| WO2013040068A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| CN105555276A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-05-04 | 格穆斯药业股份有限公司 | 作为治疗病毒性感染的药剂的贝前列素异构体 |
| CN103242274B (zh) * | 2013-05-22 | 2014-11-05 | 孙威 | 一种贝前列素钠化合物及其制备方法 |
| US10005753B2 (en) | 2014-05-20 | 2018-06-26 | Lung Biotechnology Pbc | Methods for producing beraprost and its derivatives |
| JP6440896B2 (ja) * | 2015-08-12 | 2018-12-19 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | ベラプロストを作製するための方法 |
| HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2020-07-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HU231212B1 (hu) * | 2018-04-16 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Eljárás iloprost előállítására |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| WO2021163400A1 (en) | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Cytoagents, Inc. | Compositions and methods for treating coronavirus infections |
| JPWO2023276983A1 (sr) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | ||
| CN115611838A (zh) * | 2021-07-15 | 2023-01-17 | 四川国为制药有限公司 | 一种前列环素衍生物的晶型 |
| CN119638659A (zh) * | 2024-12-11 | 2025-03-18 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 贝前列腺素钠的纯化方法及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5931510B2 (ja) * | 1979-09-03 | 1984-08-02 | 東レ株式会社 | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| HU197733B (en) * | 1985-05-29 | 1989-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing ephedrin-salts of 7-oxo-prosta-cyclin derivatives |
| CA1284642C (en) * | 1986-03-31 | 1991-06-04 | Hikozo Iwakura | Prostacyclin (pgi ) analogues |
| JP2594118B2 (ja) * | 1987-07-01 | 1997-03-26 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾジオキサンプロスタサイクリン類縁体 |
| JP2542429B2 (ja) * | 1987-10-27 | 1996-10-09 | 三共株式会社 | オクタヒドロナフタリン置換オキシム誘導体 |
| GB8929059D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| JP3025056B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2000-03-27 | 財団法人微生物化学研究会 | ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−ｌ−タロピラノース誘導体の製造法 |
| JP3024298B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2000-03-21 | 住友化学工業株式会社 | シクロペンテンエステル類及びその利用 |
| DE4226615C1 (de) * | 1992-08-07 | 1994-05-19 | Schering Ag | Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer Polyarthritis |
| DE19530884C2 (de) * | 1995-08-11 | 1997-07-31 | Schering Ag | Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis |
| JPH09132589A (ja) * | 1995-09-08 | 1997-05-20 | Microbial Chem Res Found | 糖部分の水酸基をモノ−または−ジ−ｏ−アミノアルカノイル化された含フッ素アンスラサイクリン誘導体 |
-
2001
- 2001-07-30 HU HU0103089A patent/HU227157B1/hu unknown
- 2001-12-28 JP JP2001398828A patent/JP4440506B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-25 RS YUP-86/04A patent/RS51314B/sr unknown
- 2002-07-25 DE DE60228724T patent/DE60228724D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 WO PCT/HU2002/000074 patent/WO2003011849A1/en not_active Ceased
- 2002-07-25 CN CNB02815021XA patent/CN1235896C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-187/08A patent/MEP18708A/xx unknown
- 2002-07-25 RU RU2004105959/04A patent/RU2272033C2/ru active
- 2002-07-25 EP EP02755382A patent/EP1412342B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 KR KR1020047001320A patent/KR100604699B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 NZ NZ531264A patent/NZ531264A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 PL PL367298A patent/PL216072B1/pl unknown
- 2002-07-25 UA UA2004021460A patent/UA75692C2/uk unknown
- 2002-07-25 MX MXPA04000847A patent/MXPA04000847A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 HR HR20040198A patent/HRP20040198B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 IL IL15981402A patent/IL159814A0/xx active IP Right Grant
- 2002-07-25 CA CA002453649A patent/CA2453649C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 AU AU2002321670A patent/AU2002321670B8/en not_active Ceased
- 2002-07-25 AT AT02755382T patent/ATE407127T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 US US10/484,209 patent/US7005527B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 BR BR0211514-0A patent/BR0211514A/pt active Search and Examination
- 2002-07-25 ES ES02755382T patent/ES2314083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 ME MEP-2008-187A patent/ME00089B/me unknown
- 2002-07-25 CN CNB2005100702984A patent/CN100347165C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-01-11 IL IL159814A patent/IL159814A/en unknown
- 2004-01-26 CU CU20040014A patent/CU23324B7/es unknown
- 2004-01-29 ZA ZA2004/00748A patent/ZA200400748B/en unknown
- 2004-01-29 NO NO20040388A patent/NO328695B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS8604A (sr) | Postupak za dobijanje beraprosta i njegovih soli | |
| AU2002321670A1 (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
| EP0009671B1 (en) | Starting compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation | |
| JPH0859662A (ja) | Ｎ−９置換グアニン化合物の調製 | |
| FI86852B (fi) | Nya foereningar och foerfarande foer framstaellning av dem. | |
| JP5150501B2 (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を合成する方法 | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| JPH0141142B2 (sr) | ||
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
| JPH029585B2 (sr) | ||
| JP4499847B2 (ja) | ミルベマイシン類の１３−エステル誘導体の製造法 | |
| HK1068877B (en) | Process for the production of beraprost and its salts | |
| JPH0220616B2 (sr) | ||
| JP2893473B2 (ja) | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 | |
| HK1078857B (en) | Intermediates for the production of beraprost and its salts | |
| JPH0645575B2 (ja) | ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類 | |
| KR20200073228A (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법 | |
| JPH0798796B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造方法 | |
| JPH0660154B2 (ja) | イソカルバサイクリン類 |