RS52913B2 - Supkutana formulacija anti-her2 antitela - Google Patents

Supkutana formulacija anti-her2 antitela

Info

Publication number
RS52913B2
RS52913B2 RS20130343A RSP20130343A RS52913B2 RS 52913 B2 RS52913 B2 RS 52913B2 RS 20130343 A RS20130343 A RS 20130343A RS P20130343 A RSP20130343 A RS P20130343A RS 52913 B2 RS52913 B2 RS 52913B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
antibody
her2
hyaluronidase
antibodies
Prior art date
Application number
RS20130343A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Adler
Ulla Grauschopf
Hanns Christian Mahler
Oliver Boris Stauch
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43500473&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS52913(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS52913B publication Critical patent/RS52913B/sr
Publication of RS52913B2 publication Critical patent/RS52913B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01035—Hyaluronoglucosaminidase (3.2.1.35), i.e. hyaluronidase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na tečnu, veoma koncentrovanu, stabilnu farmaceutsku formulaciju anti-HER2 antitela trastuzumaba, kako je definisana u zahtevima. Tekući pronalazak se uopšteno odnosi na tečnu, veoma koncentrovanu, stabilnu farmaceutsku formulaciju farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela ili mešavine takvih molekula antitela za supkutanu injekciju. Takve formulacije sadrže, pored velikih količina anti-HER2 antitela ili njihove mešavine, puferišući agens, stabilizator ili mešavinu dva ili više sredstava za stabilizaciju, nejonski surfaktant i efektivnu količinu najmanje jednog enzima hijaluronidaze. Pronalazak se, takođe, odnosi na postupak za izradu navedene formulacije i na korišćenja takve formulacije.
Farmaceutska upotreba antitela je tokom poslednjih godina povećana. U mnogim slučajevima, takva antitela se injiciraju intravenskim (IV) putem. Nažalost, količina antitela koja se može injicirati intravenskim putem je ograničena fizikohemijskim karakteristikama antitela, posebno njegovom rastvorljivošću i stabilnošću u odgovarajućoj tečnoj formulaciji i zapreminom infuzione tečnosti. Alternativni putevi primene su supkutano ili intramuskularno injiciranje. Ovi injekcioni putevi zahtevaju visoku koncentraciju proteina u konačnom rastvoru koji se injicira [Shire, S.J., Shahrokh, Z. et al., "Challenges in the development of high protein concentration formulations", J. Pharm. Sci. 2004; 93(6): 1390-1402; Roskos, L.K., Davis C.G. et al., "The clinical pharmacology of therapeutic antibodies", Drug Development Research 2004; 61 (3): 108-120]. Da bi se povećala zapremina, a time i terapeutska doza koja se može bezbedno i komforno primenjivati supkutano, predloženo je da se koristi enzim(i) glikozaminoglikanaza, kako bi se povećao intersticijski prostor u koji se formulacija antitela može injicirati [WO2006/091871; US 2006/0104968].
Primeri stabilnih formulacija farmaceutski aktivnih antitela za terapeutsku upotrebu, koji se trenutno nalaze na tržištu, su sledeći:
HERCEPTIN™ (trastuzumab) je monoklonsko antitelo usmereno prema HER2 receptoru (anti HER2 antitelo), koje se trenutno prodaje na evropskom tržištu u obliku liofilizovanog praška od 150 mg (koji sadrži antitelo, α,α-trehaloza dihidrat, L-histidin i L-histidin hidrohlorid i polisorbat 20), koji, za infuzije, treba rekonstituisati sa vodom za injekciju, da bi se dobila injekciona doza od približno 21 mg/ml. U SAD i mnogim drugim zemljama, na tržištu se nalazi bočica sa višestrukom dozažom koja sadrži 440 mg trastuzumaba.
AVASTIN™ (bevacizumab) je monoklonsko antitelo usmereno prema vaskularnom endotelnom faktoru rasta (VEGF), koje se trenutno u Evropi nalazi u prodaji kao tečna formulacija u dve vrste bočica: a) 100 mg bevacizumaba u 4 ml i b) 400 mg bevacizumaba u 16 ml, koje daju konačnu koncentraciju od 25 mg/ml u vodi za injekciju, koja sadrži sledeće ekscipijense: trehaloza dihidrat, natrijum fosfat i polisorbat 20.
Budući da je utvrđeno da su prethodne formulacije antitela pogodne za intravensku primenu, postoji zahtev da se obezbede visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije terapeutski aktivnih antitela za supkutano injiciranje. Prednost supkutanih injekcija jeste ta što omogućuju zdravstvenom radniku da ih izvede razmerno kratkom intervencijom na pacijentu. Pored toga, pacijent se može obučiti da sam daje supkutanu injekciju. Takva samo-primena je posebno od koristi tokom održavajućeg doziranja, budući da nema potrebe za zdravstvenom službom (korišćenje smanjenih medicinskih resursa). Uglavnom su injekcije, koje se daju supkutanim putem, ograničene na približno 2 ml. Pacijentima kojima su potrebne višekratne doze, može se injicirati nekoliko formulacija jedinice doze na više mesta na površini tela.
Sledeća dva proizvoda antitela za supkutanu primenu već se nalaze na tržištu. HUMIRA™ (adalimumab) je monoklonsko antitelo usmereno protiv tumor nekrozis faktora alfa (TNF alfa), koje se u Evropi trenutno nalazi na tržištu u obliku doze od 40 mg u zapremini injekcije od 0.8 ml, za supkutanu primenu (koncentracija: 50 mg antitela po ml injekcione zapremine).
XOLAIR™ (omalizumab) je monoklonsko antitelo usmereno protiv imunoglobulina E (anti IgE antitelo), koje se trenutno na tržištu prodaje u vidu liofilizovanog praška od 150 mg (koji sadrži antitelo, saharozu, histidin i histidin hidrohlorid monohidrat i polisorbat 20), koji treba rekonstituisati sa vodom za supkutanu injekciju, da bi se dobila doza od 125 mg po ml injekcione doze.
Na tržištu trenutno nema raspoložive visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije anti-HER2 antitela, koja je pogodna za supkutanu primenu. Stoga, postoji želja da se obezbede takve visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije terapeutski aktivnih antitela za supkutano injiciranje.
Injiciranje parenteralnih lekova u hipodermis je, uopšteno, ograničeno na zapremine manje od 2 ml, zbog viskoelastične otpornosti na hidrauličnu provodljivost u supkutanom (SC) tkivu, što je posledica razvijenog protivpritiska usled injiciranja [Aukland K. i Reed R., "Interstitial-Lymphatic Mechanisms in the control of Extracellular Fluid Volume", Physiology Reviews", 1993; 73:1-78], i posledica percepcija boli.
Izrada formulacija proteina visoke koncentracije je priličan izazov, tako da postoji potreba da se svaka formulacija prilagodi određenim korišćenim proteinima, budući da svaki protein ima različito agregacijsko ponašanje. Sumnja se da agregati izazivaju imunogeničnost terapeutskih proteina barem u nekim slučajevima. Imunogenična reakcija protiv agregata proteina ili antitela može dovesti do neutralizacije antitela, što može terapeutski protein ili antitelo učiniti neefikasnim. Izgleda da je imunogeničnost proteinskih agregata najproblematičnija u odnosu na supkutane injekcije, pri čemu ponovljena primena povećava rizik od imunog odgovora.
Iako antitela imaju vrlo sličnu opštu strukturu, takva antitela se razlikuju prema sastavu aminokiselina (posebno u CDR regionima koji su odgovorni za vezivanje antigena) i glikozilacijskom obrascu. Pored toga, mogu, dodatno, postojati posttranslacijske modifikacije, kao što su varijante naelektrisanja i glikozilacije. U određenom slučaju anti-HER2 antitela, opisane su takve post-translacijske modifikacije, npr., za humanizovano monoklonsko antitelo humMAb4D5-8 (= trastuzumab). Razvijeni su posebni postupci prečišćavanja za odstranjivanje npr., kiselih varijanti, a kompozicije koje sadrže smanjenu količinu kiselih varijanti (prevashodno deamidovanih varijanti, u kojima je jedan ili više asparaginskih ostataka originalnog polipeptida preveden u aspartat, t.j., neutralni amidni bočni lanac je konvertovan u ostatak sa sveukupno kiselim karakterom) prvi su obezbedili Basey, C.D i Blank, G.S. u WO99/57134.
Stabilne formulacije liofilizovanih antitela, koje sadrže lioprotektant, pufer i surfaktant, opisali su Andya i saradnici (WO 97/04801 i US Patent No. 6,267,958, 6,685,940, 6,821,151 i 7,060,268).
WO 2006/044908 prikazuje formulacije antitela, koje sadrže monoklonska antitela, formulisana u histidin-acetatnom puferu, pH 5.5 do 6.5, poželjno 5.8 do 6.2.
US 2007/071675 obezbeđuje konstruisane multivalentne i multispecifične vezujuće proteine i farmaceutske kompozicije, koje su pogodne za parenteralnu primenu.
WO 2008/150949 obezbeđuje humanizovana antitela prema Aβ(20-42) globulomeru i, posebno, antitela i delove antitela, ugrađene u farmaceutsku kompoziciju, koja je pogodna za parenteralnu primenu.
Problem koji bi se ovim pronalaskom trebao razrešiti jeste, sledstveno tome, obezbeđivanje novih, tečnih, visoko koncentrovanih, stabilnih farmaceutskih formulacija farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela ili mešavine molekula takvih antitela, za supkutano injiciranje. Takve formulacije sadrže, pored velikih količina anti-HER2 antitela trastuzumaba, puferišući agens, mešavinu dva ili više sredstava za stabilizaciju, nejonski surfaktant i efektivnu količinu najmanje jednog enzima hijaluronidaze u količinama kao što su definisane u zahtevima. Izrada visoko koncentrovanih formulacija antitela predstavlja izazov, zbog potencijalnog povećanja viskoznosti pri višoj koncentraciji proteina, i mogućnog povećanja agregacije proteina, što je fenomen koji je sam po sebi zavisan od koncentracije. Visoke viskoznosti imaju negativan uticaj na mogućnosti postupanja (npr., koraci pumpanja i filtriranja) sa formulacijama antitela i na primenu (npr., mogućnost ubrizgavanja). U nekim slučajevima, visoke viskoznosti su se mogle smanjiti dodavanjem ekscipijenasa. Kontrola i analiza agregacije proteina je sve veći izazov. Agregacija se mogućno sreće tokom raznih koraka proizvodnog procesa, koji uključuju, fermentaciju, prečišćavanje i formulisanje, i tokom skladištenja. Različiti faktori, kao što je temperatura, koncentracija proteina, stres mućkanja, zamrzavanje i odmrzavanje, efekti rastvarača i surfaktanta, kao i hemijske modifikacije, mogli bi imati uticaja na agregacijsko ponašanje terapeutskog proteina. Tokom razvijanja visoko koncentrovane formulacije antitela, proteinska sklonost agregaciji, treba biti praćena i kontrolisana dodavanjem raznih ekscipijenasa i surfaktanata [Kiese S. et al., J. Pharm. Sci., 2008; 97(10); 4347-4366]. Izazov za izradu pogodne tečne, visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela u skladu sa tekućim pronalaskom, povećava se činjenicom da dva različita proteina trebaju biti formulisana u jednoj tečnoj formulaciji, na takav način da formulacija ostaje stabilna tokom nekoliko nedelja, i da farmaceutski aktivni sastojci ostaju aktivni tokom propisnog skladištenja.
U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje tečnu, visoko koncentrovanu, stabilnu farmaceutsku formulaciju farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela trastuzumaba za supkutanu injekciju, koja je spremna za korišćenje.
Određenije, tečna, visoko koncentrovana, stabilna formulacija anti-HER2 antitela za subkutano injiciranje, iz ovog pronalaska sadrži:
- 120 mg/ml trastuzumaba;
- 20 mM L-histidin HCl pH 5.5;
- 210 mM α,α-trehaloza dihidrata, 10 mM metionina;
- 0.04 % polisorbata 20 i
- 2 `000 J/ml rHuPH20.
U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje navedene formulacije za izradu leka, koji je od koristi za lečenje bolesti ili poremećaja koji reaguju na tretman sa anti-HER2 antitelom, kao što je, npr., rak ili ne-maligna bolest kod ispitanika, koje obuhvata primenu, ovde opisane, formulacije ispitaniku u količini koja je delotvorna za lečenje navedene bolesti ili poremećaja. Moguće je zajedničko korišćenje anti-HER2 antitela, istovremeno ili uzastopno, sa hemoterapeutskim agensom.
U drugom aspektu tekućeg pronalaska, obezbeđeni su postupci lečenja bolesti ili poremećaja, koji reagujuju na tretman sa anti-HER2 antitelom (npr., maligna ili nemaligna bolest), kod ispitanika, koji obuhvataju primenu, ovde opisane, formulacije ispitaniku u količini koja je delotvorna za lečenje navedene bolesti ili poremećaja. Maligna ili ne-maligna bolest će, uopšteno, uključivati ćelije koje ekspresuju HER2, tako da HER2 antitelo u terapeutskoj farmaceutskoj SC formulaciji u skladu sa tekućim pronalaskom može da se vezuje sa pogođenim ćelijama.
Ovaj pronalazak, takođe, obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje su sastavljene od tečne, visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije, kako je definisana u zahtevima, u obliku kompleta koji sadrži obe injekcione komponente i odgovarajuća uputstva za njihovu supkutanu primenu.
Dalji aspekt tekućeg pronalaska odnosi se na injekciona sredstva, koja sadrže tečnu, visoko koncentrovanu, stabilnu farmaceutsku formulaciju u skladu sa ovim pronalaskom. Takva formulacija može biti sastavljena od farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela trastuzumaba i pogodnih ekscipijenasa, kako su izloženi u nastavku, i može, dodatno, sadržavati rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze, ili u vidu kombinovane formulacije ili u vidu zasebne formulacije za zajedničku primenu.
Visoko koncentrovana, stabilna farmaceutska formulacija farmaceutski aktivne formulacije anti-HER2 antitela ovog pronalaska, obezbeđena je u tečnom obliku. Prema navodima u WO 97/04801, koncentracija antitela u rekonstituisanoj formulaciji može se povećati rekonstituisanjem liofilizovane formulacije, da bi se dobila koncentracija proteina u rekonstituisanoj formulaciji koja je približno 2-40 puta veća od koncentracije proteina u mešavini pre koraka liofilizacije.
Koncentracija anti-HER2 antitela je 120 mg/ml.
Koncentracija puferišućeg sredstva, koje obezbeđuje pH 5.5, je 20 mM. Puferišuće sredstvo je L-histidin/HCl. U određenom ostvarenju, pH pufera L-histidin/HCl je 5.5.
Stabilizator (korišćen u istom značenju kao "sredstvo za stabilizaciju" u tekućem patentnom opisu) jeste npr., ugljeni hidrat ili saharid ili šećer, koji je zvanično priznat kao pogodan aditiv ili ekscipijens u farmaceutskim formulacijama, npr., α,αtrehaloza dihidrat ili saharoza. Stabilizator u formulaciji u skladu sa ovim pronalaskom je α,α-trehaloza dihidrat u koncentraciji od 210 mM. Formulacija u skladu sa ovim pronalaskom sadrži sekundarni stabilizator metionin u koncentraciji od 10 mM.
Odgovarajući primeri farmaceutski prihvatljivih surfaktanata obuhvataju: polioksietilen-sorbitan estre masnih kiselina (Tween), polietilen-polipropilen glikole, polioksietilen-stearate, polioksietilen alkil etre, npr., polioksietilen monolauril etar, alkilfenilpolioksietilen etre (Triton-X), polioksietilen-polioksipropilen kopolimer (Poloxamer, Pluronic) i natrijum dodecil sulfat (SDS). Najpogodniji polioksietilensorbitan estri masnih kiselina su polisorbat 20 (prodaje se pod imenom trgovačke marke Tween 20™) i polisorbat 80 (prodaje se pod imenom trgovačke marke Tween 80™). Najpogodniji polietilen-polipropilen kopolimeri su oni koji se nalaze u prodaji pod nazivima Pluronic<®>F68 ili Poloxamer 188™. Najpogodniji polioksietilen alkil etri su oni koje se prodaju kao trgovačka marka Brij™. Najpogodniji alkilfenolpolioksietilen etri se prodaju pod trgovačkim imenom Triton-X. Nejonski surfaktant, u kontekstu ovog pronalaska, je polisorbat 20. Koncentracija nejonskog surfaktanta je 0.04 % (tež/v).
Koncentracija enzima hijaluronidaze zavisi od tekućeg enzima hijaluronidaze, koji je korišćen u izradi formulacije u skladu sa pronalaskom. Efektivnu količinu enzima hijaluronidaze stručno lice u ovoj oblasti može lako utvrditi na osnovu daljeg izlaganja koje sledi. Enzim bi trebao biti obezbeđen u dovoljnoj količini, tako da je mogućno pojačavanje disperzije i apsorpcije anti-HER2 antitela koje se koristi zajedno s njim. Količina enzima hijaluronidaze je 2’000 J/ml. Određenije, efektivna količina enzima hijaluronidaze je oko 2’000, pri čemu navedena količina odgovara količini od približno 0.02 mg proteina, na osnovu pretpostavljene specifične aktivnosti od 100’000 J/mg. Količine, koje su ovde ranije naznačene, odgovaraju količini enzima hijaluronidaze, koja se na početku dodaje formulaciji. Kako je dokazano na formulacijama iz primera, koncentracije enzima hijaluronidaze, koje su izmerene u konačnoj formulaciji, mogu varirati unutar određenog raspona. Tako, npr., stvarno utvrđena koncentracija enzima hijaluronidaze (HE), koja je izmerena odmah nakon dodavanja 12’000 J/ml enzima, pokazivala je varijacije između 12355 J/ml do 15178 J/ml (vidi Tabele 1 Formulacije A do F i Tabelu 3 Formulacija H). Enzim hijaluronidaza je prisutan ili u kombinovanoj završnoj formulaciji ili u formulaciji za korišćenje s drugim agensima, npr., u vidu formulacije za zajedničko korišćenje, kako je dalje u nastavku prikazana. Za formulaciju u skladu sa tekućim pronalaskom od značaja je da, u trenutku kada je spremna za upotrebu i/ili za injiciranje, ona ima sastav kao što je naveden u priključenim patentnim zahtevima. Odnos (tež/tež) enzima hijaluronidaze prema anti-HER2 antitelu kreće se u rasponu od oko 1 : 6’000.
Enzim hijaluronidaza može biti dobijen iz životinja, humanih uzoraka ili može biti proizveden na bazi rekombinantne DNK tehnologije, kako je dalje, u nastavku, opisano.
U nekim ostvarenjima, tečne, visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije anti-HER2 antitela u skladu sa ovim pronalaskom jesu Formulacija X, specifično naznačena u nastavku.
U drugom ostvarenju, tečne, visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije anti-HER2 antitela, u skladu sa tekućim pronalaskom, mogu imati jedan od sastava, koji su specifično naznačeni u Tabeli 1, 3 i 4, pri čemu su formulacije C, D, E i F manje poželjne zbog manje poželjnih karakteristika, kao što su prikazane u Primerima i u Tabeli 1.
Preporučuje se da se supkutano injiciranje terapeutskih proteina i antitela olakša korišćenjem malih količina rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze (sHASEGP-i); vidi W02006/091871. Pokazalo se da dodavanje takvih rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze (ili u vidu kombinovane formulacije ili u vidu kombinovane primene) olakšava primenu terapeutskog leka u hipodermis. Brzom depolimerizacijom hijaluronana HA u ekstracelularnom prostoru, sHASEGP smanjuje viskoznost intersticijuma, povećavajući na taj način hidrauličnu provodljivost i omogućujući da veće zapremine budu plasirane u supkutano tkivo bezbedno i s lakoćom. Povećana hidraulična provodljivost, koju sHASEGP-i indukuju preko smanjene intersticijske viskoznosti, omogućuje veću disperziju, uz mogućnost povećavanja sistemske bioraspoloživosti SC primenjenog terapeutskog leka.
Tečne, visoko koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije tekućeg pronalaska, koje sadrže rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze su, sledstveno tome, posebno pogodne za supkutano injiciranje. Licu stručnom u ovoj oblasti je lako shvatljivo da takva formulacija, koja sadrži anti-HER2 antitelo trastuzumab i rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze, može biti obezbeđena za primenu u formi jedne jedinstvene kombinovane formulacije ili, alternativno, u obliku dve zasebne formulacije koje se mogu pomešati neposredno pre supkutanog injiciranja. Alternativno, anti-HER2 antitelo trastuzumab i rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze mogu biti primenjeni kao zasebne injekcije na različitim položajima tela, poželjno na mestima koja su, jedan u odnosu na drugi, u neposrednoj blizini. Takođe je mogućno da se terapeutski agensi, koji su prisutni u formulaciji u skladu sa ovim pronalaskom, injiciraju kao uzastopne injekcije, npr., najpre rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze, nakon čega sledi injiciranje formulacije anti-HER2 antitela. Ova injiciranja mogu, isto tako, biti izvedena obrnutim redosledom, viz. najpre se injicira formulacija anti-HER2 antitela, a posle nje sledi injiciranje rastvorljivog glikoproteina hijaluronidaze. U slučaju kada se anti-HER2 antitelo i rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze primenjuju kao zasebne injekcije, jedan ili oba proteina moraju biti obezbeđena sa puferskim sredstvom, stabilizatorom (stabilizatorima) i nejonskim surfaktantom u koncentracijama, kako su posebno naznačene u priključenim patentnim zahtevima, ali isključujući enzim hijaluronidazu. Zatim može biti dat enzim hijaluronidaza, npr., u L-histidin / HCl puferu, sa pH od približno 6.5, 100 do 150 mM NaCl i 0.01 do 0.1 % (tež/v) polisorbata 20 ili polisorbata 80. Određenije, obezbeđen je enzim hijaluronidaza u 20 mM L-histidin / HCl puferu, sa pH 6.5, 130 mM NaCl, 0.05 % (tež/v) polisorbata 80, kako je specifično prikazano posredstvom primera u Formulaciji G u Tabeli 1, u nastavku.
Kako je prethodno napomenuto, rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze može se smatrati daljim ekscipijensom u anti-HER2 formulaciji. Rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze može se dodati anti-HER2 formulaciji u momentu proizvodnje anti-HER2 formulacije ili može biti dodat kratko pre injiciranja. Alternativno, rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze može biti obezbeđen kao zasebna injekcija. U ovom poslednjem slučaju, rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze može biti obezbeđen u zasebnoj bočici ili u liofilizovanom obliku, koji se mora rekonstituisati sa pogodnim razblaživačima pre davanja supkutane injekcije, ili ga proizvođač može obezbediti u vidu tečne formulacije. Anti-HER2 formulacija i rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze mogu biti nabavljeni kao zasebni entiteti ili mogu, isto tako, biti obezbeđeni kao kompleti, koji sadrže obe injekcione komponente i odgovarajuća uputstva za njihovu supkutanu primenu. Takođe mogu biti data i odgovarajuća uputstva za rekonstituisanje i / ili primenu jedne ili obe formulacije.
Sledstveno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje, isto tako, farmaceutske kompozicije, koje su sastavljene od tečne, veoma koncentrovane, stabilne farmaceutske formulacije farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela i 2’000 J/ml enzima hijaluronidaze, u obliku kompleta, koga čine obe injekcione komponente i odgovarajuća uputstva za njihovu supkutanu primenu.
Dalji aspekt tekućeg pronalaska odnosi se na injekciona sredstva, koja sadrže veoma koncentrovanu, stabilnu farmaceutsku formulaciju u skladu sa ovim pronalaskom. Takva formulacija može biti sastavljena od farmaceutski aktivnog anti-HER2 antitela ili mešavine molekula takvih antitela i pogodnih ekscipijenasa, kako je opisano u nastavku, a dodatno može sadržavati rastvorljivi glikoprotein hijaluronidaze, ili u vidu kombinovane formulacije ili u vidu zasebne formulacije za kombinovanu primenu.
Raznovrsna anti-HER2 antitela su od ranije poznata u struci. Takva antitela su, poželjno, monoklonska antitela. Ona mogu biti, takozvana himerična antitela, humanizovana antitela ili potpuno humana antitela. Ona mogu biti anti-HER2 antitela pune dužine; fragmenti anti-HER2 antitela, koji imaju istovetnu biološku aktivnost, uključujući varijante aminokiselinske sekvence i / ili glikozilacijske varijante takvih antitela ili fragmenata. Primeri humanizovanih anti-HER2 antitela su poznati pod INN imenima trastuzumab i pertuzumab. Drugo pogodno anti-HER2 antitelo je T-DM1, koji je konjugat antitelo-toksin, sastavljen od huMAb4D5-8 (HERCEPIN™) i maitanzinoida (viz. DM1 = N<2>’-deacetil-N<2>’-(3-merkapto-1-oksopropil)-majtanzin; veoma potentan antimikrotubulski agens), pri čemu je konjugat (sa MCC linkerom) trenutno u fazi razvoja za metastatski rak dojke. Druga HER2 antitela sa raznim karakteristikama opisana su u Tagliabue et al., Int. J. Cancer, 47:933-937 (1991); McKenzie et al., Oncogene, 4:543-548 (1989); Cancer Res., 51:5361-5369 (1991); Bacus et al., Molecular Carcinogenesis, 3:350-362 (1990); Stancovski et al., PNAS (USA), 88:8691-8695 (1991); Bacus et al., Cancer Research, 52:2580-2589 (1992); Xu et al., Int. J. Cancer, 53:401-408 (1993); WO94/00136; Kasprzyk et al., Cancer Research, 52:2771-2776 (1992); Hancock et al., Cancer Res., 51:4575-4580 (1991); Shawver et al., Cancer Res., 54:1367-1373 (1994); Arteaga et al., Cancer Res., 54:3758-3765 (1994); Harwerth et al., J. Biol. Chem., 267:15160-15167 (1992); U.S. Pat. No. 5,783,186 i Klapper et al., Oncogene, 14:2099-2109 (1997). Najuspešnije terapeutsko anti-HER2 antitelo je trastuzumab, koji Genentech Inc. i F. Hoffmann-La Roche Ltd prodaju pod trgovačkim imenom HERCEPIN™. Ostali detalji u odnosu na HER2 antigen i antitela usmerena na njega opisani su u mnogim patentnim i ne-patentnim publikacijama (za odgovarajući pregled vidi U.S. Patent No.5,821,337 i WO 2006/044908).
Anti-HER2 antitelo je, npr., odabrano iz grupe koju čine: trastuzumab, pertuzumab i T-DM1, a, isto tako, može biti sastavljeno od mešavine anti-HER2 antitela, kao što je npr., trastuzumab i pertuzumab ili T-DM1 i pertuzumab. Utvrđeno je da je kombinacija pertuzumaba i trastuzumaba aktivna i da je pacijenti sa metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojke, koji imaju iskustvo progresije tokom prethodne terapije sa trastuzumabom, dobro podnose [vidi npr., Baselga, J. et al., Journal of Clin. Oncol. Vol 28 (7) 2010: pp. 1138-1144]. Formulacija u skladu sa ovim pronalaskom je ovde prikazana posredstvom primera sa anti-HER2 antitelom trastuzumab. Nazivi "trastuzumab", "pertuzumab" i "T-DM1" obuhvataju sva odgovarajuća anti-HER2 antitela, koja u potpunosti zadovoljavaju zahteve neophodne za dobijanje marketinške autorizacije kao identičan ili bioistovetan proizvod u zemljama ili regionima, odabranim iz grupe zemalja koju čine: SAD, Evropa i Japan. Trastuzumab poseduje CDR regione, definisane u EP-B-590058. Pertuzumab ima CDR regione, koji su definisani u WO 01/00245. Utvrđeno je da je aktivnost trastuzumaba u BT-474 antiproliferacijskom testu [Nahta, R. et al., "The HER-2-targeting antibodies Trastuzumab and Pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells", Cancer Res. 2004; 64:2343.2346] između 0.7 - 1.3 x 10<4>J/mg. T-DM1 je opisan u WO 2005/117986.
HERCEPIN™ (trastuzumab) je, u EU, odobren za lečenje pacijenata sa metastatskim rakom dojke (MBC), koji imaju tumore koji prekomerno ekspresuju HER2 na sledeći način:
- kao monoterapija za lečenje pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima za svoju metastatsku bolest. Prethodna hemioterapija je morala uključivati najmanje antraciklin i taksan, izuzev ukoliko pacijenti nisu pogodni za ovakve tretmane. Hormon receptor-pozitivni pacijenti moraju, takođe, imati neuspešnu hormonsku terapiju, osim ukoliko pacijenti nisu pogodni za ovakve tretmane.
- u kombinaciji sa paklitakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest, i za koje nije pogodan antraciklin.
- u kombinaciji sa docetakselom za lečenje onih pacijenata, koji nisu primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.
- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje pacijentkinja u postmenopauzi sa hormon receptor-pozitivnim MBC, koje nisu ranije lečene sa trastuzumabom.
Trastuzumab je, takođe, odobren u EU, za lečenje pacijenata sa MBC, koji imaju tumore koji prekomerno ekspresuju HER2, za lečenje pacijenata sa HER2-pozitivnim rakom dojke u ranom stadijumu (EBC), nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenjiva).
Pored toga, trastuzumab je trenutno razvijen za lečenje raka želuca. Dva režima doziranja su trenutno odobrena za trastuzumab (Tabela 1); jednom nedeljno (q1w) i svake 3 nedelje (q3w) i za metastatski rak dojke (MBC) i za rak dojke u ranom stadijumu (EBC). U q1w režimu doziranja, doza primanja je 4 mg/kg, nakon koje je sledila naredna doza od 2 mg/kg. U q3w režimu doziranja doza primanja je 8 mg/kg, nakon koje je sledila naredna doza od 6 mg/kg.
Kako je prethodno navedeno, HERCEPIN™ (trastuzumab) za intravensku primenu trenutno se prodaje u liofilizovanom obliku u bočicama. U formulaciji koja se prodaje na evropskom tržištu, svaka bočica sadrži suvi ostatak koji se dobija nakon liofilizacije zapremine punjenja od 6.25 ml sterilnog vodenog rastvora koji sadrži sledeće komponente: 150 mg trastuzumaba (efektivnih 156.3 mg, da bi se obezbedilo da se nominalna količina od 150 mg može izvući iz konačnog proizvoda nakon rekonstituisanja), 3.50 mg L-histidin hidrohlorida, 2.25 mg L-histidina, 141.9 mg α,αtrehaloza dihidrata, 0.63 mg polisorbata 20. Rastvoreni liofilizat sadrži približno 24 mg/ml trastuzumaba, 5 mM L-histidin/HCl, pH 6.0, 60 mM α,α-trehaloza dihidrata i 0.01% polisorbata 20. Rastvor se, zatim, dodaje u infuzioni rastvor, a nakon toga se infuzija daje pacijentu tokom 90 minuta (naredne infuzije se mogu davati tokom 30 minuta kod MBC, ukoliko se dobro podnose).
Brojni rastvorljivi glikoproteini hijaluronidaze su od ranije poznati u struci. Da bi se dalje definisali funkcija, mehanizam delovanja i karakteristike takvih rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze, date su sledeće osnovne informacije.
SC (hipodermalni) intersticijski matriks je sastavljen od mreže fibroznih proteina, koji su uronjeni unutar viskoelastičnog gela glikozaminoglikana. Hijaluronan (HA), ne-sulfatisani ponavljajući linearni disaharid, je istaknuti glikozaminoglikan SC tkiva. HA se sekretuje u intersticijum od strane fibroblasta kao megadaltonski viskozni polimer velike molekulske težine, koji se posle lokalno razgrađuje u limfnom tkivu i u jetri, posredstvom dejstva lizozomalnih hijaluronidaza i egzoglikozidaza. Približno 50% hijaluronana u organizmu proizvodi SC tkivo, gde je utvrđeno da se nalazi u količini od oko 0.8 mg/gm vlažne težine tkiva [Aukland K. i Reed R., supra]. Utvrđeno je da prosečna odrasla osoba od 70 kg sadrži 15 grama HA, od kojih se, na dnevnom nivou, 30 procenata obrće (sintetiše se i razgrađuje) [Laurent L.B., et al., "Catabolism of hyaluronan in rabbit skin takes place locally, in lymph nodes and liver", Exp. Physiol.
1991; 76: 695-703]. Kao glavni konstituent komponente slične gelu hipodermalnog matriksa, HA značajno doprinosi njegovoj viskoznosti.
Glikozaminoglikani (GAG-i) su kompleksni linearni polisaharidi ekstracelularnog matriksa (ECM). Za GAG-e su karakteristične ponavljajuće disaharidne strukture N-substituisanih heksozamina i uronske kiseline (u slučaju hijaluronana (HA), hondroitin sulfata (CS), hondroitina (C), dermatan sulfata (DS), heparan sulfata (HS) i heparina (H)) ili galaktoze (u slučaju keratan sulfata (KS)). S izuzetkom HA, svi se nalaze kovalentno vezani za proteine jezgra. GAG-i sa svojim proteinima jezgra se prema strukturi označavaju kao proteoglikani (PG-i).
Hijaluronan (HA) se kod sisara prevashodno nalazi u vezivnim tkivima, koži, hrskavici i sinovijalnoj tečnosti. Hijaluronan je, takođe, glavni gradivni sastojak staklastog tela u oku. U vezivnom tkivu, hidratacijska voda povezana sa hijaluronanom izgrađuje hidratisane matrikse između tkiva. Hijaluronan igra ključnu ulogu u biološkim fenomenima, povezanim sa ćelijskom pokretljivošću, koji uključuju brzo razvijanje, regeneraciju, obnavljanje, embriogenezu, embrionalni razvoj, zaceljivanje povreda, angiogenezu i tumorigenezu (Toole, Cell Biol. Extracell. Matrix, Hay (ed), Plenum Press, New York, 1991; pp. 1384-1386; Bertrand et al., Int. J. Cancer 1992; 52:1-6; Knudson et al., FASEB J. 1993; 7:1233-1241]. Sem toga, koncentracije hijaluronana koreliraju sa agresivnošću tumora [Ozello et al., Cancer Res. 1960; 20:600-604; Takeuchi et al., Cancer Res.1976; 36:2133-2139; Kimata et al., Cancer Res.1983; 43:1347-1354].
HA se nalazi u ekstracelularnom matriksu mnogih ćelija, posebno u mekim vezivnim tkivima. HA se pripisuju razne fiziološke funkcije, kao, na primer, u homeostazi vode i plazmatskih proteina [Laurent T.C. et al., FASEB J., 1992; 6: 2397-2404]. Proizvodnja HA se povećava u proliferirajućim ćelijama i može imati ulogu u mitozi. Takođe je, uključen u procese pokretanja i ćelijske migracije. Izgleda da HA igra važne uloge u regulaciji, razvijanju i diferencijaciji ćelija [Laurent et al., supra].
HA je u širokoj upotrebi u kliničkoj medicini. Njegova protektivna i reološka svojstva u odnosu na tkivo pokazala su se korisnima u oftalmološkoj hirurgiji (npr., za zaštitu endotela rožnjače tokom hirurgije katarakte). Serumski HA je dijagnostički parametar bolesti jetre i raznih inflamatornih stanja, kao što je reumatoidni artritis. Intersticijski edem, izazvan akumulacijom HA, može prouzrokovati disfunkciju raznih organa [Laurent et al., supra].
Interakcije proteina hijaluronana uključene su, takođe, u strukturu ekstracelularnog matriksa ili "bazne supstance".
Hijaluronidaze su grupa generalno neutralnih ili kiselo-aktivnih enzima koji se nalaze u životinjskom carstvu. Hijaluronidaze se razlikuju s obzirom na supstratnu specifičnost i mehanizam delovanja (WO 2004/078140). Postoje tri opšte klase hijaluronidaza:
1. Hijaluronidaze tipa sisara, (EC 3.2.1.35), koje su endo-beta-N-acetilheksozaminidaze sa tetrasaharidima i heksasaharidima kao glavnim završnim proizvodima. One poseduju i hidrolitičke i transglikozidazne aktivnosti, a mogu da razgrađuju hijaluronan i hondroitin sulfate (CS), uopšteno C4-S i C6-S.
2. Bakterijske hijaluronidaze (EC 4.2.99.1) razgrađuju hijaluronan i, do raznih stepena, CS i DS. One su endo-beta-N-acetilheksozaminidaze, koje dejstvuju preko reakcije beta eliminacije, kojom se proizvode prvenstveno disaharidni završni proizvodi.
3. Hijaluronidaze (EC 3.2.1.36) iz pijavica, drugih parazita i ljuskara su endo-betaglukuronidaze, koje proizvode tetrasaharidne i heksasaharidne završne proizvode putem hidrolize beta 1-3 veze.
Hijaluronidaze sisara se mogu dalje podeliti u dve grupe, neutralno aktivnih i kiselo aktivnih enzima. U ljudskom genomu postoji šest gena sličnih hijaluronidazi: HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALP1 i PH20/SPAM1. HYALP1 je pseudogen, a za HYAL3 se nije pokazalo da poseduje enzimsku aktivnost prema bilo kojim poznatim supstratima. HYAL4 je hondroitinaza i pokazuje slabu aktivnost prema hijaluronanu. HYAL1 je prototip kiselo-aktivnog enzima, a PH20 je prototip neutralno aktivnog enzima. Hijaluronidaze aktivne u kiselom, kao što su HYAL1 i HYAL2, uopšteno ne poseduju katalitičku aktivnost pri neutralnom pH (t.j., pH 7). Primera radi, HYAL1 ima slabu katalitičku aktivnost in vitro preko pH 4.5 [Frost I.G. i Stem, R., "A microtiterbased assay for hyaluronidase activity not requiring specialized reagents", Anal. Biochemistry, 1997; 251:263-269]. HYAL2 je enzim aktivan u kiselom sa veoma slabom specifičnom aktivnošću in vitro.
Enzimi slični hijaluronidazi mogu, takođe, biti okarakterisani na one koji su uopšteno pričvršćeni za plazmatsku membranu preko glikozilfosfatidil inozitol sidra, kao što je humani HYAL2 i humani PH20 [Danilkovitch-Miagkova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 2003; 100(8):4580-4585; Phelps et al., Science 1988; 240(4860): 1780-1782], i na one koji su generalno rastvorljivi, kao što je humani HYAL1 [Frost, I.G. et al., "Purification, cloning, and expression of human plasma hyaluronidase", Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 236(1):10-15]. Međutim, postoje varijacije od speciesa do speciesa: goveđi PH20, na primer, je veoma slabo vezan za plazmatsku membranu, i nije povezan preko fosfolipazno-senzitivnog sidra [Lalancette et al., Biol. Reprod., 2001; 65(2):628-36]. Ova jedinstvena karakteristika goveđe hijaluronidaze ograničava korišćenje rastvorljivog enzima hijaluronidaze goveđih testisa kao ekstrakta za kliničku upotrebu (Wydase™, Hyalase™). PH20 drugih speciesa su lipidno vezani enzimi koji, generalno, nisu rastvorljivi bez korišćenja deterdženata ili lipaza. Primera radi, humani PH20 je vezan za plazmatsku membranu preko GPI sidra. Nastojanja da se izrade DNK konstrukcije humanog PH20, koje ne bi uvodile lipidno sidro u polipeptid, imala su za posledicu ili katalitički neaktivan enzim ili nerastvorljivi enzim [Arming et al., Eur. J. Biochem., 1997; 247(3):810-4]. Hijaluronidaza sperme makaki majmuna, koja postoji u prirodi, nalazi se i rastvorljivoj i u membranski vezanoj formi. Dok membranski vezani oblik od 64 kDa poseduje enzimsku aktivnost pri pH 7.0, forma od 54 kDa je aktivna samo pri pH 4.0 [Cherr et al., Dev. Biol., 1996;10; 175(1): 142-53]. Sledstveno tome, rastvorljivi oblici PH20 često ne poseduju enzimsku aktivnost pod neutralnim uslovima.
Kako je prethodno navedeno, u skladu sa navodima u WO2006/091871, male količine rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze (sHASEGP-i) mogu biti unesene u formulaciju kako bi se olakšala primena terapeutskog leka u hipodermis. Brzom depolimerizacijom HA u ekstracelularnom prostoru, sHASEGP smanjuje viskoznost intersticijuma, povećavajući na taj način hidrauličnu provodljivost i omogućujući da veće zapremine budu plasirane u SC tkivo bezbedno i s lakoćom. Povećana hidraulična provodljivost, koju sHASEGP indukuje preko smanjene intersticijske viskoznosti, omogućuje veću disperziju, uz mogućnost povećavanja sistemske bioraspoloživosti SC primenjenog terapeutskog leka.
Kod injiciranja u hipodermis, depolimerizacija HA posredstvom sHASEGP, lokalizuje se na injekcionom položaju u SC tkivu. Eksperimentalni podaci pokazuju da se sHASEGP inaktivira lokalno, u intersticijskom prostoru sa poluživotom od 13 do 20 minuta kod miševa, bez detektibilne sistemske apsorpcije u cirkulaciju nakon jedne intravenske doze na CD-1 miševima. U okviru vaskularnog sistema sHASEGP pokazuje poluživot od 2.3 i 5 minuta na miševima, odnosno Cynomolgus majmunima, sa dozama do 0.5 mg/kg. Brzi klirens sHASEGP-a, u kombinaciji sa kontinuiranom sintezom HA supstrata u SC tkivu, dovodi do prolaznog i lokalno aktivnog povećanja prodiranja drugih molekula, injiciranih zajedno s njim, čiji efekti su u potpunosti reverzibilni u okviru 24 do 48 sati nakon primene [Bywaters G.L., et al., "Reconstitution of the dermal barrier to dye spread after Hyaluronidase injection", Br. Med. J., 1951; 2 (4741):1178-1183].
Pored njegovih efekata na disperziju lokalnih tečnosti, sHASEGP, takođe, deluje tako da pojačava apsorpciju. Makromolekuli koji su veći od 16 kilodaltona (kDa) su uglavnom isključeni iz apsorpcije preko kapilara posredstvom difuzije, a najvećim delom se apsorbuju drenažom limfnih čvorova. Supkutano primenjen makromolekul, kao što je npr., terapeutsko antitelo (molekulske težine približno 150 kDa), mora, prema tome, prelaziti intersticijski matriks, pre nego što stigne do drenažnih limfnih čvorova za sledstvenu apsorpciju u vaskularni sistem. Povećavajući lokalnu disperziju, sHASEGP povećava brzinu (Ka) apsorpcije mnogih makromolekula. Ovo dovodi do povećanog pika koncentracija u krvi (Cmax) i potencijalno do povećane bioraspoloživosti u odnosu na SC primenu u odsustvu sHASEGP-a [Bookbinder L.H., et al., "A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics", J. Control. Release 2006; 114:230-241].
Proizvodi hijaluronidaze koji su životinjskog porekla koriste se u klinici tokom više od 60 godina, prvenstveno da bi se povećala disperzija i apsorpcija drugih lekova koji se primenjuju zajedno s njima, kao i za hipodermoklizu (SC injekciju/infuziju tečnosti velike zapremine) [Frost G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440]. Detalji koji se odnose na mehanizam delovanja hijaluronidaza opširno su opisani u sledećim publikacijama: Duran-Reynolds F., "A spreading factor in certain snake venoms and its relation to their mode of action", CR Soc Biol Paris, 1938; 69-81; Chain E., "A mucolytic enzyme in testes extracts", Nature 1939; 977-978; Weissmann B., "The transglycosylative action of testicular hyaluronidase", J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94; Tammi, R., Saamanen, A.M., Maibach, H.I., Tammi M., "Degradation of newly synthesized high molecular mass hyaluronan in the epidermal and dermal compartments of human skin in organ culture", J. Invest. Dermatol. 1991; 97:126-130; Laurent, U.B.G., Dahl, L.B., Reed, R.K., "Catabolism of hyaluronan in rabbit skin takes place locally, in lymph nodes and liver", Exp. Physiol.1991; 76: 695-703; Laurent, T.C. i Fraser, J.R.E., "Degradation of Bioactive Substances: Physiology and Pathophysiology", Henriksen, J.H. (Ed) CRC Press, Boca Raton, FL; 1991. pp.249-265; Harris, E.N., et al., "Endocytic function, glycosaminoglycan specificity, and antibody sensitivity of the recombinant human 190-kDa hyaluronan receptor for endocytosis (HARE)", J. Biol. Chem. 2004; 279: 36201-36209; Frost, G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440. Proizvodi hijaluronidaze, koji su odobreni za korišćenje u zemljama EU, uključuju: Hylase<®>"Dessau" i Hyalase<®>. Proizvodi hijaluronidaze životinjskog porekla koji su odobreni za korišćenje u SAD uključuju: Vitrase™, Hydase™ i Amphadase™.
Bezbednost i efikasnost proizvoda hijaluronidaze u velikoj meri je ustanovljena. Najznačajniji identifikovani bezbednosni rizik je hipersenzitivnost i / ili alergeničnost, za koje se smatra da su u vezi sa nedovoljnom čistoćom preparata životinjskog porekla [Frost, G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4 : 427-440]. Trebalo bi naglasiti da postoje razlike u odnosu na odobrene dozaže hijaluronidaza životinjskog porekla između Velike Britanije, Nemačke i SAD. U Velikoj Britaniji, uobičajena doza hijaluronidaze kao adjuvansa za subkutano ili intramuskularno injiciranje je 1500 jedinica, koje se injekciji dodaju direktno. U SAD, uobičajena doza koja se koristi za ove potrebe je 150 jedinica. U hipodermoklizi, hijaluronidaza se koristi kao ispomoć pri supkutanoj primeni relativno velikih zapremina tečnosti. U Velikoj Britaniji, 1500 jedinica hijaluronidaze se uopšteno daje sa svakih 500 do 1000 ml tečnosti za supkutanu upotrebu. U SAD, 150 jedinica se smatra adekvatnim za svaki litar hipodermokliznog rastvora. U Nemačkoj, 150 do 300 jedinica se smatra adekvatnim za ovu namenu. U Velikoj Britaniji, difuzija lokalnih anestetika se ubrzava dodavanjem 1500 jedinica. U Nemačkoj i SAD 150 jedinica se smatra adekvatnim za ovu namenu. Uprkos razlikama u dozaži (dozaža u Velikoj Britaniji je deset puta veća od one u SAD), nema izveštaja o uočljivim razlikama u bezbednosnim profilima proizvoda hijaluronidaze životinjsko porekla, koji se nalaze na tržištima SAD, odnosno Velike Britanije.
2. decembra 2005. godine, Halozyme Therapeutics Inc. su dobili odobrenje od FDA za injektibilnu formulaciju rekombinantne humane hijaluronidaze, rHuPH20 (HYLENEX™). FDA je izdala odobrenje za HYLENEX™ u dozi od 150 jedinica za SC primenu za sledeće indikacije:
- kao adjuvans za povećanje apsorpcije i disperzije drugih injiciranih lekova - za hipodermoklizu
- kao dodatno sredstvo u SC urografiji za poboljšanje resorpcije radiopak sredstava.
Kao deo regulatornog ispitivanja, ustanovljeno je da rHuPH20 poseduje iste karakteristike povećavanja disperzije i apsorpcije drugih injiciranih lekova kao prethodno odobreni preparati hijaluronidaze životinjskog porekla, ali sa poboljšanim bezbednosnim profilom. Određenije, korišćenjem rekombinantne humane hijaloronidaze (rHuPH20), u poređenju sa hijaluronidazama životinjskog porekla, svodi se na minimum potencijalni rizik od kontaminacije životinjskim patogenima, kao i od prenosivih spongiformnih encefalopatija.
Rastvorljivi glikoproteini hijaluronidaze (sHASEGP), postupak za izradu istih i njihovo korišćenje u farmaceutskim kompozicijama, opisani su u WO 2004/078140. Upotreba rastvorljivih glikoproteina hijaluronidaze u kombinaciji sa brojnim primerima antitela, kao što je, npr., trastuzumab, razmotrena je u WO 2006/091871.
Detaljan eksperimentalni rad, kao što je dalje u nastavku opisan, pokazao je da formulacije tekućeg pronalaska imaju iznenađujuće povoljnu stabilnost pri skladištenju, i u potpunosti zadovoljavaju sve neophodne zahteve za odobravanje od strane medicinskih autoriteta.
Enzim hijaluronidaza u formulacijama ovog pronalaska povećava oslobađanje anti-HER2 antitela u sistemsku cirkulaciju, npr., povećavajući apsorpciju aktivne supstance (deluje tako da pojačava prodiranje). Enzim hijaluronidaza, takođe, povećava oslobađanje terapeutskog anti-HER2 antitela u sistemsku cirkulaciju posredstvom supkutanog načina aplikovanja, putem reverzibilne hidrolize hijaluronana, ekstracelularne komponente SC intersticijskog tkiva. Hidrolizom hijaluronana u hipodermisu privremeno se otvaraju kanali u intersticijskom prostoru SC tkiva i, na taj način, poboljšava oslobađanje terapeutskog anti-HER2 antitela u sistemsku cirkulaciju. Pored toga, primena pokazuje smanjenje bola kod ljudi i smanjenje oticanja SC tkiva, izazvanog injiciranom zapreminom.
Kada se primenjuje lokalno, hijaluronidaza ispoljava celokupno dejstvo na lokalnom nivou. Drugim rečima, hijaluronidaza se inaktivira i metaboliše lokalno u minutima, a nije zabeleženo da ima sistemske ili dugotrajne efekte. Brza inaktivacija hijaluronidaze koja se meri minutima, kada ulazi u cirkulaciju krvi, isključuje realnu mogućnost da se izvrše komparativne studije biodistribucije između različitih proizvoda hijaluronidaze. Ovo svojstvo, takođe, minimizuje bilo kakve potencijalne sistemske bezbednosne poteškoće, budući da proizvod hijaluronidaze ne može delovati na udaljenim položajima.
Ujedinjujuća karakteristika svih enzima hijaluronidaze jeste njihova sposobnost da depolimerizuju hijaluronan, bez obzira na razlike u hemijskoj strukturi, poreklu vrste, izvoru tkiva ili u serijama proizvoda leka, koji potiču od iste vrste i tkiva.
Neubičajeno je da je njihova aktivnost istovetna (s izuzetkom jačine), bez obzira što imaju različite strukture.
Ekscipijens enzima hijaluronidaze u skladu sa formulacijom tekućeg pronalaska je naznačen time što nema štetnog dejstva na molekulski integritet anti-HER2 antitela u, ovde opisanoj, stabilnoj farmaceutskoj formulaciji. Pored toga, enzim hijaluronidaza samo modifikuje oslobađanje anti-HER2 antitela u sistemsku cirkulaciju, a ne poseduje bilo kakve karakteristike koje bi mogle proizvesti ili doprineti terapeutskim dejstvima sistemski apsorbovanog anti-HER2 antitela. Enzim hijaluronidaza nije sistemski bioraspoloživ i nema štetnog dejstva na molekulsku celovitost anti-HER2 antitela pri preporučenim uslovima čuvanja stabilne farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom. On bi se, sledstveno tome, smatrao ekscipijensom u formulaciji anti-HER2 antitela u skladu sa tekućim pronalaskom. Budući da ne ispoljava terapeutsko dejstvo, on predstavlja sastavni deo farmaceutskog oblika, nezavisno od terapeutski aktivnog anti-HER2 antitela.
Brojni pogodni enzimi hijaluronidaze u skladu sa ovim pronalaskom odranije su poznati u struci. Poželjni enzim je enzim humana hijaluronidaza, a najpoželjniji je enzim koji je poznat kao rHuPH20. rHuPH20 je član familije neutralnih i u kiselom aktivnih β-1,4 glikozil hidrolaza, koje vrše depolimerizaciju hijaluronana putem hidrolize β-1,4 veze između C1položaja N-acetil glukozamina i C4položaja glukuronske kiseline. Hijaluronan je polisaharid, koji se nalazi u intracelularnoj baznoj supstanci vezivnog tkiva, kao što je supkutano intersticijsko tkivo, i određenih specijaliziranih tkiva, kao što je pupčana vrpca i staklasto telo. Hidrolizom hijaluronona se privremeno smanjuje viskoznost intersticijskog tkiva i potiče disperzija injiciranih tečnosti ili lokalizovanih transudata ili eksudata, čime se olakšava njihova apsorpcija. Efekti hijaluronidaze su lokalni i reverzibilni sa potpunom rekonstitucijom tkivnog hijaluronona, koje se dešava u okviru 24 do 48 sati [Frost, G.I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4:427-440]. Povećanje permeabilnosti vezivnog tkiva posredstvom hidrolize hijaluronana korelira sa efikasnošću hijaluronidaze u njihovoj sposobnosti da pojačavaju disperziju i apsorpciju molekula koji se primenjuju zajedno s njima.
Humani genom sadrži nekoliko gena hijaluronidaze. Samo proizvod gena PH20 poseduje efektivnu aktivnost hijaluronidaze pod fiziološkim ekstracelularnim uslovima i deluje kao sredstvo za širenje, dok hijaluronidaze, koje su aktivne u kiselom, ne poseduju ovu karakteristiku.
rHuPH20 je prvi i jedini rekombinantni humani enzim hijaluronidaza, koji je trenutno raspoloživ za terapeutsku upotrebu. Humani PH20 protein, koji postoji u prirodi, ima lipidno sidro, pričvršćeno za karboksi terminalnu aminokiselinu, koje ga čvrsto povezuje za plazmatsku membranu. Enzim rHuPH20, koji je razvila kompanija Halozyme, je skraćena deleciona varijanta kojoj nedostaju one aminokiseline na karboksi kraju, koje su odgovorne za lipidno vezivanje. Na ovaj način se proizvodi rastvorljivi, pri neutralnom pH aktivni, enzim, koji je sličan proteinu koji se nalazi u preparatima goveđih testisa. Protein rHuPH20 se sintetiše sa signalnim peptidom od 35 aminokiselina, koji se uklanja sa N-kraja tokom procesa sekrecije. Protein zrelog rHuPH20 sadrži autentičnu N-terminalnu aminokiselinsku sekvencu, koja je ortologna onoj koja se nalazi u nekim preparatima goveđe hijaluronidaze.
Hijaluronidaze PH20, koje uključuju PH20 životinjskog porekla i rekombinantnu humanu rHuPH20, vrše depolimerizaciju hijaluronana posredstvom hidrolize β-1,4 veze između C1položaja N-acetil glukozamina i C4položaja glukuronske kiseline. Tetrasaharid je najmanji proizvod digestije [Weissmann, B., "The transglycosylative action of testicular hyaluronidase", J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94]. Ova struktura N-acetil glukozamin/glukuronske kiseline se ne nalazi u N-vezanim glikanima rekombinantnih bioloških proizvoda, te stoga, rHuPH20 neće delovati na glikozilaciju antitela sa kojim je formulisan, kao što je, npr., trastuzumab. Sam enzim rHuPH20 poseduje šest N-vezanih glikana po molekulu sa strukturama jezgra koje su slične onima koje se nalaze u monoklonskim antitelima. Kao što je predviđeno, ove N-vezane strukture se ne menjaju tokom vremena, čime se potvrđuje gubitak enzimske aktivnosti rHuPH20 na ovim N-vezanim strukturama glikana. Kratak poluživot rHuPH20 i neprekidna sinteza hijaluronana dovode do kratkotrajnog i lokalnog delovanja enzima na tkiva.
Enzim hijaluronidaza, koji je ekscipijens u supkutanim formulacijama u skladu sa tekućim pronalaskom, može se izraditi korišćenjem rekombinantne DNK tehnologije. Na ovaj način se obezbeđuje da se sve vreme dobija isti protein (identične aminokiseline sekvence), i da se izbegava alergijska reakcija, npr., izazvana kontaminirajućim proteinima, koji se zajedno prečišćavaju tokom ekstrakcije iz tkiva. Enzim hijaluronidaza, koji je korišćen u formulaciji, kako je ovde primerom prikazana, jeste humani enzim, viz. rHuPH20.
Aminokiselinska sekvenca rHuPH20 (HYLENEX™) je dobro poznata i raspoloživa pod registarskim brojem CAS 75971-58-7. Aproksimativna molekulska težina je 61 kDa.
Izvršena su višestruka strukturna i funkcionalna poređenja između hijaluronidaze sisara prirodnog porekla i klonova cDNK PH-20, dobijenih od ljudi i drugih sisara. Gen PH-20 je gen, koji je korišćen za rekombinantni proizvod rHuPH20; međutim, rekombinantni proizvod leka je skraćena verzija punog proteina od 447 aminokiselina, koju kodira PH-20 gen. Strukturne sličnosti u odnosu na aminokiselinske sekvence retko prelaze 60% u bilo kom poređenju. Funkcionalna poređenja pokazuju da je aktivnost rHuPH20 veoma slična aktivnosti ranije odobrenih proizvoda hijaluronidaze. Ovaj podatak je u skladu sa kliničkim nalazima tokom proteklih 50 godina, da je bez obzira na poreklo hijaluronidaze, klinička bezbednost i efikasnost jedinica hijaluronidaze, ekvivalentna.
Korišćenje rHuPH20 u SC formulaciji anti-HER2 antitela u skladu sa ovim pronalaskom omogućuje primenu većih zapremina proizvoda leka i potencijalno pojačava apsorpciju supkutano primenjenog trastuzumaba u sistemsku cirkulaciju.
Osmolalnost stabilne farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom je 330 ± 50 mOsm/kg.
Stabilna farmaceutska formulacija u skladu sa pronalaskom je suštinski oslobođena prisustva vidljivih (pregledom ljudskim okom) čestica. Sub-vidljive čestice (ako se određuju zatamnjivanjem svetla) trebalo bi da u potpunosti zadovoljavaju sledeće kriterijume:
- maksimalan broj čestica ≥ 10 μm po bočici -> 6000
- maksimalan broj čestica ≥ 25 μm po bočici -> 600
U daljem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje formulacije za izradu leka koji je od koristi za lečenje bolesti ili poremećaja, koji reaguju na tretman sa anti-HER2 antitelom, kao što je, npr., maligna ili ne-maligna bolest kod ispitanika, koje obuhvata primenu, ovde opisane, formulacije, ispitaniku, u količini, koja je delotvorna za lečenje navedene bolesti ili poremećaja. Anti-HER2 antitelo se može primenjivati zajedno sa hemoterapeutskim sredstvom, istovremeno ili uzastopno.
U daljem aspektu, tekući pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti ili poremećaja, koji reaguje na tretman sa anti-HER2 antitelom (npr., rak ili ne-maligna bolest), kod ispitanika, koji obuhvata primenu, ovde opisane, formulacije ispitaniku, u količini koja je delotvorna za lečenje navedene bolesti ili poremećaja. Maligna ili nemaligna bolest će, uopšteno, uključivati HER2-ekspresujuće ćelije, tako da HER2 antitelo u terapeutskoj farmaceutskoj SC formulaciji u skladu sa ovim pronalaskom može da se vezuje za zahvaćene ćelije. Razne maligne ili ne-maligne bolesti, koje se mogu lečiti formulacijom u skladu sa tekućim pronalaskom navedene su u poglavlju definicija u nastavku.
Stabilna farmaceutska formulacija farmacutski aktivnog anti-HER2 antitela u skladu sa pronalaskom može se primenjivati u vidu supkutane injekcije, pri čemu se primena ponavlja nekoliko puta sa vremenskim intervalima od 3 nedelje (q3w). Puna zapremina injekcione tečnosti se u najvećem broju slučajeva primenjuje u okviru vremenskog perioda od 1 do 10 minuta, poželjno 2 do 6 minuta, najpoželjnije u okviru 3 ± 1 minut. Kao adjuvans kod pacijenata sa EBC i među pacijentima sa MBC, koji primaju monoterapiju trastuzumaba, gde se drugi intravenski (IV) hemoterapeutski agensi ne daju, takva supkutana primena povećava ugodnost pacijentima sa mogućnošću samoprimene kod kuće. Ovo povećava saglasnost i smanjuje / eliminiše troškove, povezane sa IV primenom (viz., troškovi bolničke nege za IV primenu, zauzimanje bolničkih postelja po danu, troškovi puta pacijenta, itd.). Supkutana primena u skladu sa ovim pronalaskom će najverovatnije biti povezana sa smanjenom učestalošću i / ili intenzitetom reakcija, koje su u vezi sa infuzijom.
Dodavanje hijaluronidaze formulaciji omogućuje povećanje injekcione zapremine, koja se može, bezbedno i s lakoćom, primenjivati supkutano. Pod normalnim okolnostima, injekciona zapremina je 1 do 15 ml. Primećeno je da primena formulacije u skladu sa tekućim pronalaskom povećava disperziju, apsorpciju i bioraspoloživost terapeutskog antitela. Veliki molekuli (t.j., > 16 kDa), koji se primenjuju SC putem se, prvenstveno, apsorbuju u vaskularni sistem posredstvom drenaže limfnih tečnosti [Supersaxo, A., et al., "Effect of Molecular Weight on the Lymphatic Absorption of Water-Soluble Compounds Following Subcutaneous Administration", 1990; 2:167-169; Swartz, M. A., "Advanced Drug Delivery Review, The physiology of the lymphatic system", 2001; 50: 3-20]. Brzina ulaženja ovih velikih molekula u sistemsku cirkulaciju je, stoga, smanjena u odnosu na intravensku infuziju, čime se potencijalno smanjuje učestalost/intenzitet reakcija povezanih sa infuzijom.
Proizvodnja supkutane formulacije trastuzumaba u skladu sa pronalaskom zahteva visoke koncentracije antitela (približno 120 mg/ml) u završnom koraku prečišćavanja u procesu proizvodnje. Stoga je konvencionalnom procesu proizvodnje trastuzumaba pridodat dodatni korak u postupku (ultrafiltracija/dijafiltracija). Prema navodima u WO 97/04801, visoko koncentrovana, stabilna farmaceutska formulacija anti-HER2 antitela u skladu sa ovim pronalaskom, može, isto tako, biti obezbeđena kao stabilizovana proteinska formulacija, koja se može rekonstituisati sa pogodnim razblaživačem, kako bi se proizvela rekonstituisana formulacija sa visokom koncentracijom anti-HER2 antitela.
SC formulacija HER2 antitela u skladu sa tekućim pronalaskom se uglavnom koristi za lečenje malignih bolesti. Pri tome se izrazi "rak" i "kancerozni" odnose na ili opisuju fiziološko stanje kod sisara koje je, uobičajeno, karakterisano neregulisanim ćelijskim rastom. Primeri malignih bolesti obuhvataju, ali bez ograničavanja na njih, karcinom, limfom, blastom (uključujući meduloblastom i retinoblastom), sarkom (uključujući liposarkom i sarkom sinovijalnih ćelija), neuroendokrine tumore (uključujući karcinoidne tumore, gastrinom i rak ćelija ostrvaca), mezoteliom, švanom (uključujući akustični neurom), meningiom, adenokarcinom, melanom i leukemiju ili limfoidne malignitete. Određeniji primeri takvih malignih bolesti uključuju rak skvamoznih ćelija (npr., rak epitelnih skvamoznih ćelija), rak pluća, uključujući mikrocelularni rak pluća, ne-mikrocelularni rak pluća, adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća, rak peritoneuma, hepatocelularni kancer, gastrični rak ili rak želuca, uključujući gastrointestinalni kancer, rak pankreasa, glioblastom, rak cerviksa, rak jajnika, rak jetre, rak mokraćne bešike, hepatom, rak dojke, rak debelog creva, rak rektuma, kolorektalni kancer, karcinom endometrijuma ili uterusa, karcinom pljuvačne žlezde, rak bubrega ili renalni kancer, rak prostate, rak vulve, rak štitne žlezde, hepatični karcinom, karcinom anusa, karcinom penisa, rak testisa, rak jednjaka, tumore bilijarnog trakta, kao i rak glave i vrata.
Izraz "približno", kako je korišćen u ovoj patentnoj specifikaciji, trebalo bi da naznači da data specifična vrednost može varirati do određene mere, kao npr., označava da su varijacije u rasponu od ± 10 %, poželjno ± 5 %, najpoželjnije ± 2 % uključene u datu vrednost.
Rak koji "prekomerno ekspresuje" HER receptor jeste onaj koji ima značajno više nivoe HER receptora, kao što je HER2, na svojoj ćelijskoj površini, u poređenju sa nekanceroznom ćelijom iste vrste tkiva. Takva prekomerna ekspresija može biti uzrokovana amplifikacijom gena ili povećanom transkripcijom ili translacijom. Prekomerna ekspresija HER receptora može se utvrditi dijagnostičkim ili prognostičkim testovima, određivanjem povećanih nivoa HER proteina, prisutnih na površini ćelije (npr., pomoću imunohistohemijskog ispitivanja; IHC). Alternativno, ili dodatno, mogu se meriti koncentracije nukleinske kiseline koja kodira HER u ćeliji, npr., uz pomoć fluorescentne in situ hibridizacije (FISH; vidi WO98/45479), Southern bloting-a ili tehnika lančane polimeraza reakcije (PCR), kao što je kvantitativni PCR u realnom vremenu (RT-PCR). Takođe se može ispitivati prekomerna ekspresija HER receptora, merenjem "shed" antigena (npr., ekstracelularnog domena HER-a) u biološkoj tečnosti, kao što je serum [vidi, npr., U.S. Patent No. 4,933,294, objavljen 12. juna 1990.; WO91/05264, publikovan 18. aprila 1991.; U.S. Patent 5,401,638, objavljen 28. marta 1995. i Sias et al., J. Immunol. Methods 1990; 132: 73-80]. Pored prethodnih testova, obučenom stručnom licu su dostupni razni in vivo testovi. Na primer, ćelije organizma pacijenta se mogu izložiti antitelu, koje je opciono obeleženo detektibilnim obeleživačem, npr., radioaktivnim izotopom, a vezivanje antitela za ćelije pacijenta može se proceniti, npr., spoljašnjim snimanjem radioaktivnosti ili analizom biopsije, uzete od pacijenta, koji je prethodno izložen antitelu.
Obrnuto, maligna bolest kod koje "nema prekomerne ekspresije HER2 receptora" je ona koja ne ekspresuje HER2 receptor u nivoima većim od normalnih, u poređenju sa nekanceroznom ćelijom iste vrste tkiva.
Rak koji "prekomerno ekspresuje" HER ligand je onaj koji proizvodi značajno veće nivoe ovog liganda u poređenju sa nekanceroznom ćelijom iste vrste tkiva. Takva prekomerna ekspresija može biti uzrokovana amplifikacijom gena ili povećanom transkripcijom ili translacijom. Prekomerna ekspresija HER liganda može se dijagnostički utvrditi određivanjem nivoa liganda (ili nukleinske kiseline koja ga kodira), kod pacijenta, npr., u biopsiji tumora ili raznim dijagnostičkim testovima, kao što su IHC, FISH, "southern blotting", PCR ili in vivo testovi, dobro poznati u struci.
Razmotreno je da se, isto tako, SC formulacije sa HER2 antitelom koje su u skladu sa ovim pronalaskom, koriste za lečenje različitih ne-malignih bolesti ili poremećaja, koje bi obuhvatale: autoimune bolesti (npr. psorijaza); endometriozu; sklerodermu; restenozu; polipe, kao polipe kolona, nazalne polipe ili gastrointestinalne polipe; fibroadenom; respiratornu bolest; holecistitis; neurofibromatozu; bolest policističnih bubrega; inflamatorne bolesti; kožne premećaje, uključujući psorijazu i dermatitis; vaskularnu bolest; stanja koja uključuju abnormalnu proliferaciju vaskularnih epitelnih ćelija; gastrointestinalne ulcere; Menetrierovu bolest, sekretujuće adenome ili sindrom gubitka proteina; bubrežne poremećaje; angiogene poremećaje; bolest oka, kao što je staračka makularna degeneracija, pretpostavljeni sindrom histoplazmoze oka, neovaskularizaciju retine kod proliferativne dijabetične retinopatije, vaskularizaciju retine, dijabetičnu retinopatiju, ili staračku makularnu degeneraciju; patologije koje su u vezi sa kostima, kao što su osteoartritis, rahitis i osteoporoza; oštećenja nakon cerebralnog ishemijskog događaja; bolesti praćene fibrozom ili edemima, kao što su ciroza jetre, fibroza pluća, sarkoidoza, troiditis, sistemski hiperviskozni sindrom, Osier Weber-Renduova bolest, hronična okluzivna bolest pluća, ili edem nakon opekotina, traume, zračenja, šloga, hipoksije ili ishemije; reakciju hiperosetljivosti kože; dijabetičnu retinopatiju i dijabetičnu nefropatiju; Guillain-Barreov sindrom; bolest kalema protiv domaćina ili odbacivanje transplantata; Pagetovu bolest; upale zglobova i kostiju; fotostarenje (npr. prouzrokovano UV zračenjem kože kod ljudi); benignu hipertrofiju prostate; izvesne infekcije mikrobima, uključujući patogene mikrobe izdvojene od adenovirusa, hantavirusa, Borrelie burgdorferi, Yersinie spp. i Bordetelle pertussis; trombove prouzrokovane agregacijom trombocita; stanja reproduktivnog sistema, kao što je endometrioza, sindrom ovarijalne hiperstimulacije, preeklampsija, disfunkcionalno uterino krvarenje, ili menometroragija; sinovitis; aterom; akutne i hronične nefropatije (uključujući proliferativni glomerulonefritis i bolest bubrega prouzrokovanu dijabetesom); ekcem; hipertrofično formiranje ožiljaka; endotoksični šok i gljivične infekcije; familijarnu adenomatoznu polipozu; neurodegenerativne bolesti (npr. Alzheimerova bolest, demencija povezana sa AIDS-om, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, retinitis pigmentoza, spinalna mišićna atrofija i cerebelarna degeneracija); mijelodisplazne sindrome; aplastičnu anemiju; ishemijsko oštećenje; fibrozu pluća, bubrega ili jetre; bolest hiperosetljivosti koju posreduju T-ćelije; dečiju hipertrofičnu stenozu pilorusa; urinarni opstruktivni sindrom; psorijazni artritis i Hasimotov tiroiditis. Primeri nemalignih indikacija za ovu terapiju obuhvataju psorijazu, endometriozu, sklerodermu, vaskularne bolesti (npr. restenoza, arteroskleroza, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija), polipe kolona, fibroadenom ili respiratorne bolesti (npr. astma, hronični bronhitis, bronhiektazija ili cistična fibroza).
Kada je indikacija maligna bolest, pacijent se može lečiti kombinacijom formulacije sa antitelom i hemoterapeutskog agensa. Kombinovano primenjivanje obuhvata zajedničko primenjivanje ili istovremeno primenjivanje, upotrebom zasebnih formulacija ili jedne farmaceutske formulacije, kao i uzastopno primenjivanje ma kojim redosledom, pri čemu, poželjno, postoji vremenski period u kome oba (ili svi) aktivna agensa istovremeno ispoljavaju svoje biološke aktivnosti. Stoga se hemoterapeutsko sredstvo može primeniti pre, ili posle, primenjivanja formulacije sa antitelom koja je u skladu sa ovim pronalaskom. U ovom ostvarenju, vreme između najmanje jednog primenjivanja hemoterapeutskog sredstva i bar jednog primenjivanja formulacije sa antitelom koja je u skladu sa ovim pronalaskom, poželjno je otprilike 1 mesec ili manje, a najbolje otprilike 2 nedelje ili manje. Alternativno, hemoterapeutsko sredstvo i formulacija sa antitelom koja je u skladu sa ovim pronalaskom, primenjuju se pacijentu istovremeno, u vidu jedne formulacije ili kao zasebne formulacije.
Lečenje navedenom formulacijom sa antitelom će dovesti do poboljšanja znakova ili simptoma kancera ili bolesti. Na primer, kada je bolest koja se leči maligna bolest, takva terapija može dovesti do poboljšanja u preživljavanju (ukupno preživljavanje i/ili progresija slobodnog preživljavanje) i/ili može dovesti do objektivnog kliničkog odgovora (delimičnog ili potpunog). Pored toga, lečenje uz pomoć kombinacije hemoterapeutskog sredstva i formulacije sa antitelom može biti pacijentu od sinergističke koristi ili više od zbirne terapeutske koristi.
Normalno, antitelo u formulaciji koja se primenjuje je golo antitelo. Međutim, antitelo koje se primenjuje može biti konjugovano sa citotoksičnim sredstvom. Imunokonjugat i/ili antigen za koji se vezuje, se zatim od strane ćelije internira dovodeći do porasta terapeutske efikasnosti imunokonjugata u ubijanju ćelije kancera za koju se vezao. U jednom ostvarenju, citotoksično sredstvo cilja na ili interferira sa nukleinskom kiselinom u ćeliji kancera. Primeri takvih citotoksičnih sredstava obuhvataju maitansinoide, kaliohemicine, ribonukleaze i DNK endonukleaze. Klinički, najviše unapređeni imunokonjugati su trastuzumab-maitansinoid imunokonjugati (T-DM1), kako su opisani u: WO 2003/037992, a posebno imunokonjugat T-MCC-DM1, čiji hemijski naziv glasi: N<2>’-deacetil-N<2>’-(3-merkapto-1-oksopropil)-maitansin-4-maleimidometilcikloheksil-1-karboksil-Trastuzumab.
Za supkutano oslobađanje, formulacija se može primeniti putem prikladnog uređaja, kao što je (ali bez ograničavanja na njih) špric; injekcioni uređaj (npr. INJECT-EASE™ i GENJECT™ uređaj); infuziona pumpa (kao što je npr. Accu-Chek™); injektorna olovka (kao što je GENPEN™); uređaj bez igle (npr. MEDDECTOR™ i BIOJECTOR™); ili putem sistema oslobađanja u vidu supkutanih flastera. Pogodni sistem za oslobađanje za formulacije koje su u skladu sa ovim pronalaskom je opisan u WO 2010/029054. Ovaj uređaj sadrži otprilike 5 do oko 15 ml ili, preciznije, 5 ml tečne formulacije koja je u skladu sa ovim pronalaskom.
Za prevenciju ili lečenje bolesti, odgovarajuća doza antitela će zavisiti od vrste bolesti koju treba lečiti, kako je prethodno definisano, od težine i od toka bolesti, od toga da li se antitelo primenjuje radi preventive ili u terapeutske svrhe, od prethodne terapije, pacijentove istorije bolesti i njegovog odgovora na antitelo, kao i od odluke ordinirajućeg lekara. Antitelo se pogodno pacijentu primenjuje jednom ili u toku serije tretmana. U zavisnosti od vrste i težine bolesti, moguća početna doza anti-HER2 antitela za primenjivanje pacijentu je otprilike 1 μg/kg do 50 mg/kg telesne težine ili preciznije, između otprilike 0.1 mg/kg do 20 mg/kg, bez obzira na to da li je, na primer, u vidu jednog ili više zasebnih primenjivanja, ili posredstvom kontinuirane infuzije. Preciznije, doza antitela će biti u opsegu od otprilike 0.05 mg anti-HER2 antitela po kg telesne težine do otprilike 10 mg anti-HER2 antitela po kg telesne težine. Ukoliko se primenjuje hemoterapeutsko sredstvo, uobičajeno se primenjuje u poznatim dozama, ili opciono, sniženim zbog zajedničkog dejstva lekova ili negativnih sporednih dejstava koji se pripisuju primenjivanju hemoterapeutskog agensa. Priprema i profili doziranja za ove hemoterapeutske agense može biti prema uputstvima proizvođača ili na osnovu empirijskih saznanja stručnog lica. Priprema i profili doziranja za ove hemoterapeutske agense, isto tako, opisani su i u: Chemotherapy Service Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992).
Drugi terapeutski režimi se mogu kombinovati sa antitelom, uključujući, ali se ne ograničavajući sledećim: drugo (treće, četvrto i td.) hemoterapeutsko sredstvo(a) (drugim rečima, "koktel" različitih hemoterapeutskih sredstava); drugo monoklonsko antitelo; agens inhibitor rasta; citotoksično sredstvo; hemoterapeutsko sredstvo; EGFR-usmeren lek; inhibitor tirozin kinaze; anti-angiogeno sredstvo; i/ili citokin, itd.; ili njihova pogodna kombinacija.
Osim prethodno pomenutih terapeutskih režima, pacijent se može podvrgnuti hirurškom uklanjanju ćelija kancera i/ili zračnoj terapiji.
U drugom ostvarenju pronalaska, obezbeđen je proizvođački artikal koji sadrži farmaceutsku formulaciju ovog pronalaska i uputstva za njeno korišćenje. Ovaj proizvođački artikal obuhvata kontejner. Prikladni kontejneri uključuju, na primer, boce, bočice (npr. sa višestrukim ili duplim odeljcima), špriceve (kao što su špricevi sa višestrukim ili duplim odeljcima) i test epruvete. Kontejner može biti sačinjen od različitih materijala, kao što su staklo ili plastika. U kontejneru se nalazi formulacija i na njemu se nalazi, ili mu je pridodata, nalepnica sa naznačenim uputstvima za korišćenje. Kontejner, u kome se nalazi formulacija, može biti za višestruko korišćenje, što omogućava ponovljeno primenjivanje (npr., od 2 do 6 primenjivanja) rekonstituisane formulacije. Proizvođački artikal može dalje sadržavati i druge materijale, koji su poželjni sa komercijalnog stanovišta i stanovišta korisnika, na primer, druge pufere, razblaživače, filtere, igle, špriceve i uputstva za korišćenje u pakovanju.
Izraz "farmaceutska formulacija" se odnosi na proizvod koji je u takvom obliku da omogućuju biološku aktivnost aktivnog sastojka, tako da bude delotvoran, kao i da ne sadrži dodatne sastojke koji su neprihvatljive toksičnosti za lice kome će se formulacija primeniti. Takve formulacije su sterilne.
"Sterilna" formulacija je aseptična ili oslobođena prisustva svih živih mikroorganizama i njihovih spora.
"Stabilna" formulacija je ona formulacija u kojoj svi proteini koji se u njoj nalaze u suštini zadržavaju svoju fizičku stabilnost i/ili hemijsku stabilnost i/ili biološku aktivnost u toku čuvanja na predviđenoj temperaturi čuvanja, npr. 2-8°C. Poželjno je da formulacija suštinski zadrži svoju fizičku i hemijsku stabilnost, kao i svoju biološku aktivnost u toku čuvanja. Period čuvanja se uopšteno bira na osnovu predviđenog stajanja formulacije na polici. Pored toga, formulacija bi trebalo da bude stabilna nakon zamrzavanja (do, npr., -70°C) i topljenja formulacije, na primer, nakon 1, 2 ili 3 ciklusa zamrzavanja i topljenja. Mogu se koristiti razne analitičke tehnike za utvrđivanje stabilnosti proteina, koje su poznate u struci, a, prikazane su, na primer, u: Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991), kao i u: Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993). Stabilnost se može određivati na odabranoj temperaturi za odabrani vremenski period. Stabilnost se može kvalitativno i/ili kvantitativno ispitati na brojne različite načine, uključujući ispitivanje formiranja agregata (na primer, korišćenjem hromatografije isključivanja na osnovu veličine, merenjem turbiditeta i/ili vizuelnim pregledom); utvrđivanje heterogenosti naelektrisanja, korišćenjem katjon izmenjivačke hromatografije ili kapilarne zonske elektroforeze; amino-terminalne ili karboksi-terminalne sekvencione analize; masene spektrometrijske analize; SDS-PAGE analize za poređenje redukovanog i intaktnog antitela; analize peptidnog mapiranja (na primer, triptični ili LYS-C); ispitivanje biološke aktivnosti ili antigen vezujuće funkcije antitela; itd. Nestabilnost može uključivati bilo koje od jednog ili više od sledećih postupaka: agregaciju, deamidovanje (npr. deamidovanje Asn), oksidaciju (npr. oksidacija Met), izomerizaciju (npr. izomerizacija Asp), isecanje/hidrolizu/fragmentaciju (npr. fragmentacija zglobnog regiona), formiranje sukcinimida, nespareni cistein (s), N-terminalnu ekstenziju, C-terminalno preoblikovanje, glikozilacijske promene itd. Monoklonsko antitelo koje je "deamidovano", ovde predstavlja ono antitelo u kome je jedan ili više njegovih asparaginskih ostataka modifikovano, npr. u asparaginsku kiselinu ili u izo-asparaginsku kiselinu, post-translacionom modifikacijom.
Izraz "sredstvo za puferovanje koje obezbeđuje pH od 5.5" odnosi se na sredstvo koje obezbeđuje da se rastvor koji ga sadrži opire izmenama pH dejstvom svojih kiselo/baznih konjugatnih komponenti. Pufer koji se koristi u formulacijama koje su u skladu sa ovim pronalaskom, ima pH od otprilike 5.5, što se pokazalo kao najpogodniji pH. Najpogodniji pufer, koji je u skladu sa ovim pronalaskom, je histidinski pufer, kao što je L-histidin/HCl.
"Histidinski pufer" je pufer koji sadrži amino kiselinu histidin. Histidinski pufer, koji je u primerima identifikovan kao najprikladniji, jeste histidin hloridni pufer. Ovaj histidin hloridni pufer se priprema titracijom L-histidina (slobodna baza, čvrsta materija) sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Specifično, histidinski pufer ima pH 5.5.
Pod "izotoničnim" se podrazumeva da formulacija koja nas zanima ima suštinski isti osmotski pritisak kao i humana krv. Izotonične formulacije će generalno imati osmotski pritisak od oko 250 do 350 mOsm. Izotoničnost se može meriti upotrebom osmometra po tipu pritiska pare ili depresije tačke mržnjenja.
"Saharid" ovde podrazumeva opštu strukturu (CH2O)ni njene derivate, uključujući: monosaharide, disaharide, trisaharide, polisaharide, šećerne alkohole, redukujuće šećere, neredukujuće šećere, itd.. Primeri saharida ovde obuhvataju: glukozu, saharozu, trehalozu, laktozu, fruktozu, maltozu, dekstran, glicerin, dekstran, eritritol, glicerol, arabitol, silitol, sorbitol, manitol, melibiozu, melezitozu, rafinozu, manotriozu, stahiozu, maltozu, laktulozu, maltulozu, glucitol, maltitol, laktitol, izo-maltulozu, itd.. Određenije, formulacije ovog pronalaska sadrže ne-redukujuće disaharide kao sredstvo za stabilizaciju, kao što je saharid izabran iz grupe trehaloza (u obliku α, α-trehaloza dihidrata).
Ovde se "surfaktant" odnosi na površinski aktivno sredstvo, npr. nejonski surfaktant. Primeri surfaktanata ovde uključuju: polisorbat (na primer, polisorbat 20 i polisorbat 80); poloksamer (npr. poloksamer 188); Triton; natrijum dodecil sulfat (SDS); natrijum lauril sulfat; natrijum oktil glikozid; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearilsulfobetain; lauril-, miristil-, linoleil- ili stearil-sarkozin; linoleil-, miristil- ili cetil-betain; lauroamidopropil-, kokamidopropil-, linolamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- ili izostearamidopropil-betain (npr. lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil-, ili izostearamidopropil-dimetilamin; natrijum metil kokoil-, ili dinatrijum metil oleiltaurat; i serije MONAQU AT™ (Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey); polietil glikol, polipropil glikol, i kopolimere etilena i propilen glikola (npr. Pluronics, PF68 i td); itd. Pokazalo se da je za formulacije u skladu sa ovim pronalaskom posebno pogodan polisorbat 20 (PS20).
Izraz "antitelo" se ovde koristi u najširem smislu i specifično podrazumeva monoklonska antitela u punoj dužini, poliklonska antitela, multispecifična antitela (npr., bispecifična antitela) koja su obrazovana od najmanje dva antitela u punoj dužini, kao i fragmente antitela, sve dotle dok ispoljavaju željenu biološku aktivnost.
Izraz "monoklonsko antitelo", kako je ovde korišćen, odnosi se na antitelo dobijeno od populacije suštinski homogenih antitela, tj., pojedinačna antitela koja čine populaciju su identična i/ili se vezuju za isti epitop, osim mogućih varijanti koje mogu nastati u toku proizvodnje monoklonskog antitela, a ovakve varijante su generalno prisutne u minornim količinama. Suprotno preparatima sa poliklonskim antitelima koji tipično obuhvataju različita antitela usmerena protiv različitih determinanti (epitopa), svako monoklonsko antitelo je usmereno protiv jedne determinante na antigenu. Osim njihove specifičnosti, monoklonska antitela imaju prednost u tome što nisu kontaminirana drugim imunoglobulinima. Oznaka "monoklonsko" označava osobinu antitela koje je dobijeno iz suštinski homogene populacije antitela, i nije konstruisano što bi zahtevalo proizvodnju antitela bilo kakvim posebnim postupkom. Na primer, monoklonska antitela koja bi se koristila u skladu sa ovim pronalaskom, mogu biti izrađena postupkom hibridoma, koji je prvi opisao Köhler sa saradnicima, Nature, 256:495 (1975), ili se mogu izraditi postupcima rekombinantne DNK (vidi, npr., U.S. Patent No. 4,816,567). "Monoklonska antitela" mogu, isto tako, da se izoluju iz biblioteka antitela faga, korišćenjem tehnika opisanih u: Clarkson et al., Nature, 352:624-628 (1991) i: Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991).
"Fragment antitela" uključuje deo pune dužine antitela, a naročito sadrži njegov antigen-vezujući ili varijabilni region. Primeri fragmenata antitela obuhvataju: Fab, Fab’, F(ab’)2i Fv fragmente; diatela; linearna antitela; molekule sa jednim lancem antitela; i multispecifična antitela obrazovana od fragmenta(ata) antitela.
"Antitelo u punoj dužini" je ono antitelo koje sadrži antigen-vezujući varijabilni region, kao i konstantni domen lakog lanca (CL) i konstantne domene teškog lanca, CH1, CH2 i CH3. Konstantni domeni mogu biti konstantni domeni sa nativnom sekvencom (npr. konstantni domeni sa humanom nativnom sekvencom) ili njihovim varijantama amino kiselinskih sekvenci. Specifično, antitelo u punoj dužini ima jednu ili više efektornih funkcija.
"Varijanta amino kiselinske sekvence" antitela ovde podrazumeva antitelo sa aminokiselinskom sekvencom koja se razlikuje od one u antitelu glavnih vrsta. Obično, varijante aminokiselinske sekvence će imati najmanje otprilike 70% homologije sa antitelom glavne vrste, a poželjno, posedovaće najmanje otprilike 80%, poželjnije najmanje otprilike 90% homologije sa antitelom glavnih vrsta. Varijante aminokiselinske sekvence poseduju supstitucije, delecije i/ili adicije na određenim položajima u okviru sekvence ili u blizini aminokiselinske sekvence antitela glavnih vrsta. Primeri varijanti aminokiselinske sekvence ovde obuhvataju kisele varijante (npr., deamidovanu varijantu antitela), bazne varijante, antitelo sa amino-terminalnom lider ekstenzijom (npr. VHS-) na jednom ili dva njegova laka lanca, antitelo sa C-terminalnim lizinskim ostatkom na jednom ili dva njegova teška lanca, itd., a obuhvataju i kombinacije varijacija na amino kiselinskim sekvencama teških i/ili lakih lanaca. Varijanta antitela od posebnog značaja ovde predstavlja antitelo koje sadrži amino-terminalnu lider ekstenziju na jednom ili dva njegova laka lanca, a opciono još sadrži drugu aminokiselinsku sekvencu i/ili glikozilacione razlike u odnosu na antitelo glavnih vrsta.
"Glikozilaciona varijanta" antitela ovde predstalja antitelo sa jednim ili više ugljenohidratnih delova, koji su za njega vezani, a koji se razlikuju od jednog ili više ugljenohidratnih delova koji su povezani za antitelo glavne vrste. Primeri glikozilacionih varijanti ovde uključuju antitelo sa G1 ili G2 oligosaharidnom strukturom, umesto G0 oligosaharidne strukture, koje su vezane za njegov Fc region, antitelo sa jednim ili dva ugljenohidratna dela, povezana sa jednim ili dva njegova laka lanca, antitelo bez ugljenog hidrata, vezanog na jednom ili oba teška lanca antitela, itd., kao i kombinacije glikozilacionih promena. Osim toga, izraz "glikozilaciona varijanta" uključuje, isto tako, antitela, podvrgnuta glikoinženjeringu, kao što su ona antitela, koja su opisana u EP 1’331’266 i USP 7’517’670.
"Efektorne funkcije" antitela se odnose na one biološke aktivnosti koje se pripisuju Fc regionu (Fc region nativne sekvence ili Fc region varijante aminokiselinske sekvence) antitela. Primeri efektornih funkcija antitela obuhvataju: C1q vezivanje; citotoksičnost zavisnu od komplementa (CDC); vezivanje Fc receptora; ćelijski posredovanu citotoksičnost zavisnu od antitela (ADCC); fagocitozu; nishodnu regulaciju receptora na ćelijskoj površini (npr. receptor B ćelija; BCR), itd..
Zavisno od aminokiselinske sekvence konstantnog domena svojih teških lanaca, antitela u punoj dužini mogu biti označena kao različite "klase". Postoji pet glavnih klasa antitela punih dužina: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, a neke od njih mogu dalje biti podeljene u "podklase" (izotipove), npr., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA i IgA2. Konstantni domeni teških lanaca koji odgovaraju različitim klasama antitela se nazivaju: α [alfa], δ [delta], ε [epsilon], γ [gama] odnosno, μ [mi]. Dobro su poznate strukture subjedinica i tro-dimenzionalne konfiguracije različitih klasa imunoglobulina.
Ovde se pod "biološkom aktivnošću" monoklonskog antitela podrazumeva sposobnost antitela da se veže za antigen i da dovede do merljivog biološkog odgovora, koji može da se meri in vitro ili in vivo. Ovakva aktivnost može biti antagonistička (na primer, kada je antitelo HER2 antitelo) ili agonistička. U slučaju pertuzumaba, u jednom ostvarenju, biološka aktivnost se odnosi na sposobnost formulisanog antitela da inhibira proliferaciju ćelijske linije MDA-MB-175-VII humanog kancera dojke.
Izraz "monoklonska antitela" ovde specifično obuhvata takozvana himerična antitela u kojima je deo teškog i/ili lakog lanca identičan sa ili homologan sa odgovarajućim sekvencama u antitelima koja vode poreklo od određenih vrsta ili pripadaju posebnoj klasi ili podklasi antitela, dok je ostatak lanca(aca) identičan sa ili homologan sa odgovarajućim sekvencama u antitelima koja vode poreklo od drugih vrsta ili pripadaju drugoj klasi ili podklasi antitela, kao i fragmente takvih antitela sve dotle dok ispoljavaju željenu biološku aktivnost (U.S. Patent No. 4,816,567 i Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). Himerična antitela koja su ovde od značaja, obuhvataju "primatizovana" antitela koja sadrže antigen-vezujuće sekvence varijabilnog domena, poreklom od ne-humanih primata (npr. majmun starog sveta, majmun, itd.) i sekvence humanog konstantnog regiona.
"Humanizovani" oblici ne-humanih antitela (npr., pacova) su himerična antitela koja sadrže minimalnu sekvencu, dobijenu iz ne-humanog imunoglobulina. Najvećim delom, humanizovana antitela su humani imunoglobulini (antitelo primaoca) u kome su ostaci sa hipervarijabilnog regiona primaoca zamenjeni ostacima sa hipervarijabilnog regiona ne-humanih vrsta (antitelo donatora), kao što je miš, pacov, zec ili ne-humani primat, koje imaju željenu specifičnost, afinitet i kapacitet. U nekim slučajevima, ostaci strukturnog regiona (FR) humanog imunoglobulina se zamenjuju odgovarajućim ne-humanim ostacima. Pored toga, humanizovana antitela mogu sadržavati ostatke koji se ne nalaze u antitelu primaoca ili antitelu donora. Ovakve modifikacije se vrše radi daljeg izvođenja prečišćavanja antitela. Uopšteno, humanizovano antitelo će sadržavati suštinski sve, od najmanje jednog, a obično dva, varijabilna domena, u kome sve ili suštinski sve hipervarijabilne petlje odgovaraju onima ne-humanog imunoglobulina i svi ili suštinski svi FR regioni su oni iz humane imunoglobulinske sekvence. Humanizovano antitelo će, isto tako, opciono sadržavati barem deo imunoglobulinskog konstantnog regiona (Fc), obično onaj iz humanog imunoglobulina. Za dalje detalje, vidi: Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988) i Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992).
Humanizovana HER2 antitela obuhvataju: huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 i huMAb4D5-8 ili trastuzumab (HERCEPTIN™), kako je prikazano u Tabeli 3 u U.S. patentu 5,821,337; humanizovano 520C9 antitelo (WO93/21319) i humanizovana 2C4 antitela, kao što je pertuzumab, kako je ovde opisano u nastavku.
Za potrebe ovog izlaganja, "Trastuzumab", "HERCEPTIN™" i "huMAb4D5-8" se odnose na anti-HER2 antitelo, koje je usmereno prema 4D5 epitopu. Ovakvo antitelo poželjno sadrži aminokiselinske sekvence lakog i teškog lanca, koje su prikazane npr. na Slici 14 u WO 2006/044908.
"Epitop 4D5" predstavlja region u ekstracelularnom domenu HER2 za koji se vezuju antitelo 4D5 (ATCC CRL 10463) i trastuzumab. Ovaj epitop je blizak transmembranskom domenu HER2, a u okviru je domena IV HER2. Za skriniranje na antitela koja se vezuju za 4D5 epitop, može se izvesti rutinski test unakrsnog-blokiranja, kao što je onaj, koji je opisan u Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). Alternativno, mapiranje epitopa se može izvesti radi ispitivanja da li se antitelo vezuje za 4D5 epitop HER2 (npr., svaki ili više ostataka u regionu od otprilike ostatka 529 do otprilike ostatka 625, uključiv i njega, u HER2). "Epitop 7C2/7F3" je region na amino kraju, unutar domena I, ekstracelularnog domena na HER2 za koji se vezuju 7C2 i/ili 7F3 antitela. Za skriniranje na antitela koja se vezuju za 7C2/7F3 epitop, može se izvesti rutinski test unakrsnog-blokiranja, kao što je koji je opisan u "Antibodies, A Laboratory Manual" (Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)). Alternativno, mapiranje epitopa se može izvesti kako bi se utvrdilo da li se antitelo vezuje za 7C2/7F3 epitop na HER2 (npr., svaki ili više ostataka u regionu od otprilike ostatka 22 do otprilike ostatka 53 u HER2).
Ovde se, "pertuzumab" i "rhuMAb 2C4" odnose na antitelo koje se vezuje za 2C4 epitop i, poželjno, sadrži aminokiselinske sekvence varijabilnog lakog i varijabilnog teškog lanca, prikazane u WO 2006/044908, preciznije humanizovana 2C4 verzija 574 prikazana na Slici 2 u WO 2006/044908.
"Epitop 2C4" je region u ekstracelularnom domenu u HER2 za koji se vezuje antitelo 2C4. Za skriniranje na antitela koja se vezuju za 2C4 epitop, može se izvesti rutinski test unakrsnog-blokiranja, kao što je onaj, koji je opisan u Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). Alternativno, mapiranje epitopa se može izvesti radi ispitivanja da li se antitelo vezuje za 2C4 epitop u HER2. Epitop 2C4 sadrži ostatke iz domena II u ekstracelularnom domenu HER2. 2C4 i pertuzumab se vezuju za ekstracelularni domen u HER2 na spojnici domena I, II i III (Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)).
"Agens koji je inhibitor rasta", kada se ovde koristi, odnosi se na jedinjenje ili kompoziciju koja inhibira rast ćelije, posebno ćelije kancera koja ekspresuje HER, bilo in vitro ili in vivo. Sledstveno tome, agens koji je inhibitor rasta može biti onaj koji značajno smanjuje procenat ćelija koje ekspresuju HER u S fazi. Primeri agenasa koji su inhibitori rasta uključuju agense koji blokiraju odvijanje ćelijskog ciklusa (u drugom momentu od S faze), kao što su agensi koji indukuju zaustavljanje u G1 i zaustavljanje u M-fazi. Klasični blokatori M-faze obuhvataju vinke (vinkristin i vinblastin), taksane i topo II inhibitore, kao što su doksorubicin, epirubicin, daunorubicin, etopozid i bleomicin. Oni agensi koji zaustavljaju G1, takođe se prelivaju i u zaustavljanje u S-fazi, na primer, DNK alkilirajući agensi, kao tamoksifen, prednizon, dakarbazin, mehlortamin, cisplatin, metotreksat, 5-fluorouracil i ara-C. Opširnije informacije se mogu naći u "The Molecular Basis of Cancer", Mendelsohn and Israel, eds., Poglavlje 1, pod naslovom "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" od strane Murakamija i saradnika (WB Saunders: Philadelphia, 1995), posebno p.13.
Primeri antitela koja su "inhibitori rasta" su ona koji se vezuju za HER2 i inhibiraju rast kancerskih ćelija koje prekomerno ekspresuju HER2. Poželjni inhibitori rasta HER2 antitela inhibiraju rast ćelija SK-BR-3 tumora dojke u ćelijskoj kulturi za više od 20%, a poželjno više od 50% (npr., od oko 50% do otprilike 100%) pri koncentraciji antitela od oko 0.5 do 30 μg/ml, pri čemu se inhibicija rasta određuje šest dana nakon izlaganja SK-BR-3 ćelija antitelu (vidi U.S. Patent No. 5,677,171, izdat 14. oktobra 1997). Poželjno antitelo koje je inhibitor rasta jeste humanizovana varijanta mišijeg monoklonskog antitela 4D5, npr., trastuzumab.
"Tretman" se odnosi i na terapeutsko lečenje i na profilaktičke ili preventivne mere. Oni kojima je tretman neophodan obuhvataju one koji su već bolesni, kao i one kod kojih bolest treba sprečiti. Prema tome, ovde je pacijent koga treba podvrgnuti tretmanu ili sa već postavljenom dijagnozom bolesti ili može imati predispoziciju ili je pod sumnjom na bolest.
Izraz "citotoksično sredstvo", kako je ovde korišćen, odnosi se na supstancu koja inhibira ili sprečava funkciju ćelija i/ili dovodi do destrukcije ćelija. Izraz treba da obuhvati radioaktivne izotope (npr. At<211>, J<131>, J<125>, Y<90>, Re<186>, Re<188>, Sm<153>, Bi<212>, P<32>i radioaktivne izotope Lu), hemoterapeutske agense, kao i toksine, kao što su toksini malih molekula ili enzimski aktivni toksini bakterijskog, gljivičnog, biljnog ili životinjskog porekla, uključujući njihove fragmente i/ili varijante.
"Hemoterapeutsko sredstvo" je hemijsko jedinjenje koje se koristi u lečenju malignih bolesti. Primeri hemoterapeutskih agenasa uključuju: alkilirajuća sredstva, kao što su tiotepa i ciklosfosfamid (CYTOXAN™); alkil sulfonate, kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine, kao što su benzodopa, karbokvon, meturedopa i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilolomelamin; acetogenine (posebno bulatacin i bulatacinon); delta-9-tetrahidrokanabinol (dronabinol, MARENOL™); betalapahon; lapahol; kolhicine; betulinsku kiselinu; kamptotecin (uključujući sintetski analog topotekana (HYCAMTIN™), CPT-11 (irinotekan, CAMPTOSAR™), acetilkamptotecin, skopolektin i 9-aminokamptotecin); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegove sintetske analoge adozelesin, karzelesin i bizelesin); podofilotoksin; podofilinsku kiselinu; tenipozid; kriptoficine (naročito kriptoficin 1 ikriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetske analoge KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktiin; spongistatin; azotne mustarde, kao što su hlorambucil, hlornafazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehlortamin, mehlortamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfa[pi]nid, uracil mustard; nitrozuree, kao što je karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotike, kao što su enediin antibiotici (npr., kalihemicin, posebno kalihemicin gama 11 i kalihemicin omega 11 (vidi, npr., Angew, Chemie Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicin, uključujući dinemicin A; esperamicin; kao i neokarzinostatin hromofor i srodne hromoproteinske enediin antiobiotske hromofore), aklacinomizine, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicine, kaktinornicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicine, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, doksorubicin (uključujući ADRIAMYCIN™, morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolinodoksorubicin, doksorubicin HCl liposomsku injekciju (DOXIL™), liposomalni doksorubicin TLC D-99 (MYOCET™), peglilovani liposomalni doksorubicin (CAELYX™) i deoksidoksorubicin), epirubicin, ezorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicine, kao što je mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; anti-metabolite, kao što su metotreksat, gemcitabin (GEMZAR™), tegafur (UFTORAL™), kapecitabin (XELODA™), epotilon i 5-fluorouracil (5-FU); analoge folne kiseline, kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetrekat; purinske analoge, kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tiogvanin; pirimidinske analoge, kao što su ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; anti-adrenalna sredstva, kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; folna kiselina dopunjena kao frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazikvon; elfornitin; eliptinijum acetat; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; maitansinoidi, kao maitansin i ansamitocini; mitogvazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; lozoksantron; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSKL™ polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rizoksin; sizofiran; spirogermaraium; tenuazonska kiselina; triazikvon; 2,2’,2"-trihlorotrietilamin; trihoteceni (posebno T-2 toksin, verakurin A, roridin A i angvidin); uretan; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinozid ("Ara-C"); tiotepa; taksoid, npr., paklitaksel (TAXOL™), formulacija paklitaksela sa albumin-konstruisanim nanočesticama (ABRAXANE™ ) i docetaksel (TAXOTERE™); hloranbucil; 6-tiogvanin; merkaptopurin; metliotreksat; platinska sredstva, kao što je cisplatin, oksaliplatin i karboplatin; vinke, koje sprečavaju polimerizaciju tubulina da bi se obrazovali mikrotubuli, uključujući vinblastin (VELBAN™), vinkristin (ONCOVIN™), vindezin (ELDISINE™, FILDESIN™) i vinorelbin (NAVELBINE™)); etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; leukovorin; novantron; edatreksat; daunomicin; aminopterin; ibandronat; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retinoide, kao što je retinoična kiselina, uključujući beksaroten (TARGRETIN™); bisfosfonate kao što je klodronat (na primer, BONEFOS™ ili OSTAC™), etidronat (DIDROCAL™), NE-58095, zoledronska kiselina/zoledronat (ZOMETA™), alendronat (FOSAMAJX™), pamidronat (AREDIA™), tiludronat (SKELID™) ili rizedronat (ACTONEL™); troksacitabin (1,3-dioksolan nukleozid citozinski analog); antisens oligonukleotide, naročito one koji inhibiraju ekspresiju gena u putevima signalizacije koji učestvuju u izmenjenoj proliferaciji ćelija, kao što je, na primer, PKC-alfa, Raf, H-Ras i receptor epidermalnog faktora rasta (EGF-R); vakcine kao što je THERATOPE™ vakcina i vakcine genske terapije, na primer, ALLOVECTIN™ vakcina, LEUVECTIN™ vakcina i VAXID™ vakcina; inhibitor topoizomeraze 1 (npr., LURTOTECAN™); rmRH (npr., ABARELIX™); BAY439006 (sorafenib; Bayer); SU-11248 (Pfizer); perifosin, COX-2 inhibitor (npr. celekoksib ili etorikoksib), inhibitor proteozoma (npr. PS341); bortezomib (VELCADE™); CCI-779; tipifarnib (R11577); orafenib, ABT510; Bc1-2 inhibitor, kao što je oblimersen natrijum (GENASENSE™); piksantron; inhibitore EGFR (vidi definiciju u nastavku); inhibitore tirozin kinaze (vidi definiciju u nastavku) i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati svega prethodno pomenutog; kao i kombinacije dva ili više prethodnopomenuta sredstva, kao što je CHOP, skraćenica za kombinovanu terapiju ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizolonom i FOLFOX, što je skraćenica za režim lečenja sa oksaliplatinom (ELOXATIN™) u kombinaciji sa 5-FU i leukovorinom.
Ovom definicijom su, takođe, obuhvaćeni anti-hormonski agensi koji deluju regulatorno ili inhibitorno na hormonsko dejstvo na tumorima, kao što su anti-estrogeni sa mešovitim agonističkim/antagonističkim profilom, uključujući, tamoksifen (NOLVADEX™), 4-hidroksitamoksifen, toremifen (FARESTON™), idoksifen, droloksifen, raloksifen (EVTSTA™), trioksifen, keoksifen i selektivne modulatore estrogenskog receptora (SERM-i), kao što je SERM3; čisti anti-estrogeni bez agonističkih svojstava, kao što je fulvestrant (FASLODEX™) i EM800 (ova sredstva mogu blokirati dimerizaciju estrogenskog receptora (ER), inhibirati vezivanje DNK, povećavati obrtaj ER i/ili supresiju nivoa ER); inhibitori aromataze, uključujući inhibitore steroidne aromataze, kao što je formestan i eksemestan (AROMASIN™) i inhibitori nesteroidne aromataze, kao što je anastrazol (ARIMIDEX™), letrozol (FEMARA™) i aminoglutetimid, kao i drugi inhibitori aromataze, koji uključuju vorozol (RIVISOR™), megestrol acetat (MEGASE™), fadrozol, imidazol; agonisti hormona oslobađanja lutenizirajućeg hormona, uključujući leuprolid (LUPRON™ i ELIGARD™), goserelin, buserelin i tripterelin; polni steroidi, uključujući progestine, kao što je megestrol acetat i medroksiprogesteron acetat, estrogeni, kao što je dietilstilbestrol i premarin i androgeni/retinoidi, kao što je fluoksimesteron, svi od transretionske kiseline i fenretinida; onapriston; anti-progesteroni; nishodni regulatori estrogenskog receptora (ERD-i); anti-androgeni, kao što su flutamid, nilutamid i bikalutamid; testolakton; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline ili derivati bilo kog od prethodno navedenih; kao i kombinacije dva ili više od prethodno navedenih.
Kako je ovde korišćen, izraz "lek koji ciljano deluje na EGFR" odnosi se na terapeutski agens koji se vezuje za EGFR i, opciono, inhibira aktivaciju EGFR-a. Primeri ovakvih agenasa uključuju antitela i male molekule koji se vezuju za EGFR. Primeri antitela koja se vezuju za EGFR obuhvataju: MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (vidi, US Patent No. 4,943, 533, Mendelsohn et al.) i njihove varijante, kao što je himerizovani 225 (C225 ili Cetuximab; ERBITUX™) i preoblikovani humani 225 (H225) (vidi, WO 96/40210, Imclone Systems Inc.); antitela koja se vezuju za mutantni EGFR tipa II (US Patent No. 5,212,290); humanizovana i himerična antitela koja se vezuju za EGFR, kao što su opisana u US Patent No.5,891,996; i humana antitela koja se vezuju za EGFR, kao što je ABX-EGF (vidi WO98/50433, Abgenix). Anti-EGFR antitelo može biti konjugovano sa citotoksičnim sredstvom, na koji način se stvara imunokonjugat (vidi, npr., EP-A-659439, Merck Patent GmbH). Primeri malih molekula koji se vezuju za EGFR obuhvataju ZD 1839 ili Gefitinib (IRESSA™; Astra Zeneca), CP-358774 ili Erlotinib HCl (TARCEVA™ Genentech/Roche/OSI) i AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen).
"Inhibitor tirozin kinaze" je molekul koji, do izvesnog stepena, inhibira aktivnost tirozin kinaze, kao što je tirozin kinaza HER receptora. Primeri ovakvih inhibitora obuhvataju lekove koji ciljano deluju na EGFR, pomenute u prethodnom pasusu, kao i inhibitore HER2 tirozin kinaze malih molekula, kao što su: TAKl 65, koji se može nabaviti od kompanije Takeda, dvostruki HER inhibitori, kao što je EKB-569 (može se nabaviti od Wyeth-a), koji se pre svega vezuje za EGFR, ali inhibira ćelije koje prekomerno ekspresuju i HER2 i EGFR, GW572016 (može se nabaviti posredstvom kompanije Glaxo) oralni inhibitor tirozin kinaze HER2 i EGFR i PKI-166 (može se nabaviti od Novartisa); pan-HER inhibitore, kao kanertinib (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 inhibitore, kao što je antisens agens ISIS-5132, koji se može nabaviti od ISIS Pharmaceuticals, koji inhibira Raf-1 signalizaciju; inhibitore TK koji ne deluju ciljano na HER, kao što je imatinib mezilat (Gleevec™), koji se može nabaviti od Novartisa; MAPK inihibitor ekstracelularno regulisane kinaze I CI-1040 (može se nabaviti posredstvom kompanije Pharmacia); hinazoline, kao što je PD 153035,4-(3-hloroanilino)hinazolin; piridopirimidine; pirimidopirimidine; pirolopirimidini, kao što je CGP 59326, CGP 60261 i CGP 62706; pirazolopirimidine, 4-(fenilamino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; kurkumin (diferuloil metan, 4,5-bis (4-fluoroanilino)ftalimid); tirfostine koji sadrže nitrotiofenske delove; PD-0183805 (Warner-Larnber); antisens molekule (npr., oni koji se vezuju za nukleinsku kiselinu koja kodira HER); hinoksaline (US Patent No.
5,804,396); trifostine (US Patent No. 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); pan-HER inhibitore, kao što je CI-1033 (Pfizer); afinitak (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); semaksinib (Sugen); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-IC11 (Imclone); ili kako je opisano u bilo kojoj od sledećih patentnih publikacija: US Patent No. 5,804,396; WO99/09016 (American Cyanamid); WO98/4396 (American Cyanamid); WO97/38983 (Warner Lambert); WO99/06378 (Warner Lambert); WO99/06396 (Warner Lambert); WO96/30347 (Pfizer, Inc); WO96/33978 (Zeneca); WO96/3397 (Zeneca) i WO96/33980 (Zeneca).
"Anti-angiogeni agens" se odnosi na jedinjenje koje blokira, ili u izvesnom stepenu interferira sa razvojem krvnih sudova. Anti-angiogeni faktor može, primera radi, biti mali molekul ili antitelo koje se vezuje za faktor rasta ili receptor faktora rasta, koji su uključeni u podsticanje angiogeneze. Anti-angiogeni faktor koji ovde ima prednost jeste antitelo koje se vezuje za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), kao što je bevacizumab (AVASTIN™).
Izraz "citokin" je generički naziv za proteine koje proizvodi jedna populacija ćelija i koji deluju na drugu ćeliju kao interćelijski medijatori. Primeri ovakvih citokina su: limfokini, monokini i tradicionalni polipeptidni hormoni. U citokine su uključeni: hormon rasta, kao što je humani hormon rasta, N-metionil humani hormon rasta i goveđi hormon rasta, paratiroidni hormon, tiroksin, insulin, proinsulin, relaksin; prorelaksin, glikoproteinski hormoni, kao što je folikulo-stimulirajući hormon (FSH), tireostimulišući hormon (TSH) i luteinizirajući hormon (LH), jetreni faktor rasta; fibroblastni faktor rasta, prolaktin, placentalni laktogen, tumor nekrozis faktor α i β, milerian-inhibirajuća supstanca, mišiji sa gonadotropinom udruženi peptid, inhibin; aktivin, faktor rasta vaskularnog endotela, integrin, trombopoetin (TPO), nervni faktori rasta, kao što je NGF-β, trombocitni faktor rasta; transformišući faktori rasta (TGF-i), kao što su TGF- α i TGF-β, insulinu sličan faktor rasta-I i-II, eritropoetin (EPO), osteoinduktivni faktori; interferoni, kao što su interferon- α, - β i - γ, faktori stimulacije kolonija (CSF-i), kao što je makrofagni CSF (M-CSF), granulocitno-makrofagni CSF (GM-CSF) i granulocitni CSF (G-CSF), interleukini (IL-i), kao što su IL-1, IL-1 α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, tumor nekrozis faktor, kao što je TNF- α ili TNF- β, kao i drugi polipeptidni faktori, uključujući LIF i kit ligand (KL). Kako je ovde korišćen, izraz citokin obuhvata proteine iz prirodnih izvora ili iz kulture rekombinantnih ćelija, kao i biološki aktivne ekvivalente nativne sekvence citokina.
Izraz "efektivna količina" odnosi se na količinu koja obezbeđuje željeno dejstvo. U slučaju sastojka formulacije, kao što je enzim hijaluronidaza u skladu sa ovim pronalaskom, efektivna količina je količina neophodna za povećavanje disperzije i apsorpcije anti-HER2 antitela koje se zajedno primenjuje, a na takav način da anti-HER2 antitelo može delovati na terapeutski efektivan način, kako je prethodno objašnjeno. U slučaju farmaceutske lekovite supstance, to je količina aktivnog sastojka, koja je delotvorna u lečenju bolesti kod pacijenata. Kada je bolest maligna bolest, efektivna količina leka može smanjiti broj ćelija kancera; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj., usporiti do izvesnog stepena i, poželjno, zaustaviti) infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; inhibirati (tj., usporiti do izvesnog stepena i, poželjno, zaustaviti) metastaziranje tumora; inhibirati, do izvesnog stepena, rast tumora; i/ili ublažiti do izvesnog stepena jedan ili više simptoma koji su povezani sa kancerom. Do izvesnog stepena lek može sprečiti rast i/ili uništiti postojeće ćelije kancera, a efekat može biti citostatski i/ili citotoksični. Efektivna količina može produžiti progresivno slobodno preživljavanje, dovodeći do objektivnog odgovora (uključujući delimični odgovor, PR, ili potpuni odgovor, CR), povećati ukupno vreme preživljavanja, i/ili poboljšati jedan ili više simptoma maligne bolesti.
Antitelo, koje je formulisano u skladu sa tekućim pronalaskom, poželjno je suštinski čisto i poželjno je suštinski homogeno (tj., oslobođeno prisustva kontaminirajućih proteina i sličnog, pri čemu se enzim hijaluronidaza u formulaciji koja je u skladu sa ovim pronalaskom ne smatra kontaminirajućim proteinom anti-HER2 monoklonskog antitela u skladu sa ovim pronalaskom). "Suštinski čisto" antitelo označava kompoziciju koja sadrži antitelo u količini od najmanje oko 90% težine, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, a poželjno najmanje oko 95% težine. "Suštinski homogeno" antitelo označava kompoziciju koja sadrži antitelo u količini od najmanje oko 99% težine, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
Pronalazak će biti potpunije pojašnjen posredstvom Primera koji slede.
Primeri su dalje ilustrovani posredstvom priključenih slika, koje prikazuju sledeće eksperimentalne rezultate:
Slika 1 Stabilnost formulacija A do F (vidi Tabelu 1 u nastavku) nakon 8 nedelja u odnosu na vrste sa malom molekulskom težinom (LMW), koje se detektuju posredstvom HPLC tehnike isključivanja na osnovu veličine. Kako je prikazano na ovoj slici, PS20 formulacije A, C i E ispoljile su neznatno bolju stabilnost od PS80 formulacija B, D i F nakon čuvanja na 30° C.
Slika 2 Stabilnost formulacija A do F (vidi Tabelu 1 u nastavku) nakon 8 nedelja u odnosu na vrste sa velikom molekulskom težinom (HMW), koje se detektuju putem HPLC tehnike isključivanja na osnovu veličine. Kako je prikazano na ovoj slici, formulacije A i B, koje sadrže trehalozu bez dodatka natrijum hlorida, pokazuju manji porast HMW-a (velike molekulske težine), posle čuvanja u trajanju od 8 nedelja.
Slika 3 Stabilnost posle 8 nedelja u vezi sa turbiditetom. Kako je prikazano na ovoj slici, formulacije A i B, koje sadrže trehalozu, ispoljavaju mali turbiditet; dok formulacije C do F, koje sadrže NaCl, pokazuju mnogo veći turbiditet. Formulacije E i F, koje sadrže trehalozu i NaCl, pokazivale su srednji turbiditet. Nije zapažen značajniji porast nakon čuvanja u periodu od 8 nedelja.
Slika 4 Viskozitet tečnih formulacija A do F (vidi Tabelu 1 u nastavku), utvrđen korišćenjem pločasto-konusnog viskozimetra na temperaturi sredine. Sve formulacije su imale viskozitet u niskom opsegu, koji omogućava njihovu primenu u vidu supkutanih injekcija.
Primeri
Anti-HER2 formulacije za supkutano primenjivanje u skladu sa pronalaskom, razvijene su na osnovu eksperimentalnih rezultata, kako je u nastavku prikazano, korišćenjem opštih pripremnih i analitičkih postupaka i analitičkih testova, kako su prikazani u nastavku.
A) Izrada komponenti za formulaciju
Trastuzumab se proizvodi tehnikama koje su opštepoznate u izradi rekombinantnih proteina. Genetski konstruisana ćelijska linija ovarijuma kineskog hrčka (CHO), proizvedena na način opisan u EP-B-590058, proširi se u kulturi ćelija iz glavne banke ćelija. Monoklonsko antitelo trastuzumab se sakupi iz tečnosti ćelijske kulture i prečisti se korišćenjem afinitetne hromatografije sa imobilisanim proteinom A, katjon izmenjivačkom hromatografijom (npr., SP-Sepharose FF), korakom filtriranja da bi se uklonila virusna onečišćenja (npr. PVDF membrana (prodaje je Milipore pod nazivom Viresolve filters), nakon kog dalje sledi anjon izmenjivačka hromatografija (npr. Q-Sepharose FF) i korak ultrafiltracije/dijafiltracije. Za proizvodnju formulacija u skladu sa ovim primerima, trastuzumab se priprema u koncentraciji od otprilike 100 mg/ml u 20 mM histidinskom puferu pri pH od oko 6.0.
rHuPH20 se proizvodi tehnikama koje su opštepoznate u izradi rekombinantnih proteina. Proces započinje topljenjem ćelija iz radne banke ćelija (WCB) ili glavne banke ćelija (MCB) i širenjem po ćelijskoj kulturi u serijama spiner balona, a zatim, širenjem u bioreaktoru. Posle završetka proizvodne faze, tečnost ćelijske kulture se izbistri filtriranjem, a zatim obradi sa rastvaračem/deterdžentom, kako bi se inaktivirali virusi. Protein se zatim prečišćava serijom postupaka na hromatografskoj koloni, kako bi se uklonila onečišćenja koja su u vezi sa procesom proizvodnje. Izvodi se korak filtracije virusa, a filtrirana masa se onda ukoncentriše, formuliše u finalnom puferu: 10 mg/mL rHuPH20 u 20 mM L-histidin/HCl puferu, pH 6.5, 130 mM NaCl, 0.05% (tež/vol) polisorbata 80. rHuPH20 masa se čuva na temperaturi ispod -70°C.
Drugi ekscipijensi za formulaciju u skladu sa ovim pronalaskom široko se koriste u praksi i poznati su stručnim licima u ovoj oblasti. Zbog toga nije neophodno da se ovde detaljno objašnjavaju.
Tečni lekoviti proizvod formulacija za supbkutano primenjivanje koji je u skladu sa pronalaskom, razvijen je na sledeći način.
Primer 1: Izrada tečnih formulacija
Za izradu tečnih formulacija, trastuzumab se puferski izmeni nasuprot dijafiltracionom puferu koji je predodređenog puferskog sastava i, kada je neophodno, ukoncentriše dijafiltracijom do koncentracije antitela od otprilike 150 mg/ml. Posle okončanja operacije dijafiltracije, u rastvor antitela se dodaju ekscipijensi (npr. trehaloza, rHuPH20) u vidu matičnih rastvora. Zatim se dodaje surfaktant kao 50 do 200-puta ukoncentrisani matični rastvor. Najzad, koncentracija proteina se podešava sa puferom do konačne koncentracije trastuzumaba od otprilike 110 mg/ml, 120 mg/ml ili 130 mg/ml, kako je precizirano u pojedinim formulacijama u nastavku.
Sve formulacije su sterilno-filtrirane kroz 0.22 μm filtere sa niskim vezivanjem proteina i aseptički su napunjene u sterilne 6 ml staklene bočice zatvorene sa ETFE (kopolimer etilena i tetrafluoroetilena)-obloženim gumenim čepovima i aluminijumskim poklopcima sa spiralom. Zapremina punjenja je bila otprilike 3.0 ml. Ove formulacije su čuvane u različitim klimatskim uslovima (5°C, 25°C i 30°C) i u različitim vremenskim intervalima i podvrgnute su stresu mućkanjem (1 nedelja na frekvenciji mućkanja od 200 min<-1>na 5°C i 25°C) i postupcima zamrzavanja-topljenja. Uzorci su analizirani pre i posle podvrgavanja stres testovima sledećim analitičkim postupcima:
1) UV spektrofotometrija;
2) hromatografija isključivanja na osnovu veličine čestica (SEC);
3) jono-izmenjivačka hromatografija (IEC);
4) turbiditet rastvora;
5) ispitivanje prisustva vidljivih čestica i
6) ispitivanje aktivnosti rHuPH20.
UV spektroskopija, koja je korišćena za određivanje sadržaja proteina, izvedena je na Perkin Elmer λ35 UV spektrofotometru u opsegu talasnih dužina od 240 nm do 400 nm. Čisti proteinski uzorci su razblaženi do otprilike 0.5 mg/ml sa puferom, odgovarajućim za formulaciju. Sadržaj proteina je izračunat prema Jednačini 1.
Jednačina 1: Sadržaj proteina =
dil factor = faktor razblaženja.
UV svetlosna apsorpcija na 280 nm je korigovana za skretanje svetla na 320 nm i pomnožena sa faktorom razblaženja, što je utvrđeno iz izmerenih masa i gustina čistog uzorka i dilucionog pufera. Deljenik je podeljen sa proizvodom dužine putanje kroz kivetu d i ekstinkcionog koeficijenta ε.
Hromatografija isključivanja na osnovu veličine čestica (SEC) je izvedena da bi se otkrile rastvorljive vrste molekula velike težine (agregati) i proizvodi hidrolize niske molekulske težine (LMW) u formulacijama. Postupak je izveden na Waters Alliance 2695 HPLC instrumentu sa Waters W2487 Dual Absorbance detektorom, koji je opremljen sa 2 TosoHaas TSK Gel SuperSW3000, 4,6x300 mm kolone u nizu. Intaktni monomer, agregati i hidrolizni proizvodi su razdvojeni izokratskim profilom eluiranja, uz korišćenje 50 mM natrijum fosfata, 420 mM natrijum perhlorata, pH 7. 0 kao mobilne faze, a detektovani su na talasnoj dužini od 280 nm.
Jono-izmenjivačka hromatografija (IEC) je izvedena da bi se otkrili hemijski degradacioni proizvodi koji menjaju čisto naelektrisanje trastuzumaba u formulacijama. Za ove potrebe, trastuzumab je svaren sa karboksipeptidazom B. Za postupak je korišćen prikladan HPLC instrument, opremljen sa UV detektorom (detekcijska talasna dužina 214 nm) i Dionex ProPac™ WCX-10 analitičkom katjon-izmenjivačkom kolonom (4 x 250 mm). Kao mobilne faze A, odnosno B, korišćeni su 10 mM natrijum fosfatni pufer pH 7.5 u H2O i 10 mM natrijum fosfatni pufer pH 7.5 i 100 mM NaCl, sa brzinom protoka od 0.8 ml/min.
Za određivanje turbiditeta, izmerena je opalescencija u FTU (jedinice turbiditeta) pomoću HACH 2100AN turbidimetra na sobnoj temperaturi.
Uzorci su analizirani na prisustvo vidljivih čestica upotrebom Seidenader V90-T instrumenta za vizualnu inspekciju.
In vitro enzimski test za rHuPH20 sa hijaluronidazom korišćen je kao test aktivnosti. Test se zasniva na formiranju nerastvorljivog precipitata kada se hijaluronan (natrijum hijaluronat) veže za katjonski precipitant. Aktivnost enzima je merena inkubiranjem rHuPH20 sa hijaluronan supstratom i zatim, taloženjem nesvarenog hijaluronana sa zakiseljenim serumskim albuminom (konjski serum). Turbiditet je meren na talasnoj dužini od 640 nm, a smanjenje turbiditeta kao posledica enzimske aktivnosti na hijaluronanu kao supstratu je mera aktivnosti enzima. Procedura se izvodi uz korišćenje standardne krive, dobijene sa razblaženjima referentnog standarda testa rHuPH20, a aktivnost uzorka očitana je sa krive.
Izvedeni su sledeći eksperimenti uključujući sledeće varijacije:
- varijacije u pH od otprilike 5.0 do otprilike 6.0
- varijacije u sadržaju proteina od otprilike 110 mg/ml do otprilike 130 mg/ml
- varijacije u surfaktantu od oko 0.02% do oko 0.06%
- varijacije u stabilizatoru (metionin) od oko 5 mM do otprilike 15 mM
Kompozicije i rezultati ispitivanja stabilnosti za anti-HER-2 lek u vidu tečnih proizvodnih formulacija (formulacije A do X) prikazane su u Tabeli 1 u nastavku, pri čemu su korišćene sledeće skraćenice:
ffp: = oslobođeno od čestica; effp: = suštinski oslobođeno čestica; wafp: = sa nešto čestica F/T: = zamrzavanje/topljenje; skg: = mućkanje; nd: = nije određeno.
Formulacije, čija je specifikacija data u nastavku, pokazuju da je moguće obezbediti tečne formulacije sa visokim koncentracijama dva različita proteina. Ovakve formulacije se mogu lakše proizvesti i sa manjim troškovima u odnosu na liofilizovane formulacije. Pored toga, sa ovakvim formulacijama se lakše manipuliše, jer nije neophodno rastvaranje liofilizovanog konačnog proizvoda (rekonstituisanje) (spremne su za upotrebu). Pokazalo se da su formulacije navedene u Tabelama 1, 3 i 4 takođe pogodne za formulisanje visoko koncentrovanih, stabilnih farmaceutskih formulacija farmaceutski aktivnih anti-HER2 antitela bez enzima hijaluronidaze. Sledstveno tome, u jednom aspektu se ovaj pronalazak odnosi, isto tako, na formulacije koje imaju navedene sastojke, ali ne i enzim hijaluronidazu.
Tabela 1: Podaci o kompozicijama i stabilnostima proizvodnih formulacija tečnog anti-HER2 leka koje su u skladu sa ovim pronalaskom
Formulacija A je tečna formulacija sa u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 10 mM metionin, 0,04% polisorbat 20, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija B je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 10 mM metionin, 0,06% polisorbat 80, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija C je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 130 mM natrijum hlorid, 10 mM metionin, 0,04% polisorbat 20, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija D je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 130 mM natrijum hlorid, 10 mM metionin, 0,06% polisorbat 80, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija E je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 105 mM α, α-trehaloza dihidrat, 65 mM natrijum hlorid, 10 mM metionin, 0,04% polisorbat 20, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija F je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 105 mM α, α-trehaloza dihidrat, 65 mM natrijum hlorid, 10 mM metionin, 0,06% polisorbat 80, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija G je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 10 mM metionin, 0,04% polisorbat 20.
Formulacija H je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija I je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 12'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija J je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija K je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija L je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija M je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija N je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija O je tečna formulacija u sastavu: 110 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija P je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija Q je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija R je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija S je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 5 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija T je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija U je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,02% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija V je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumaba 20 mM L-histidin/HCl pH 5.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija W je tečna formulacija u sastavu: 130 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 6.0, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 15 mM metionin, 0,06% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Formulacija X je tečna formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 10 mM metionin, 0,04% polisorbat 20, 2'000 IJ/ml rHuPH20.
Primer 2: Izrada liofilizovane formulacije
Rastvor od otprilike 60 mg/ml trastuzumaba je pripremljen kako je prethodno opisano za tečne formulacije. Svi ekscipijenti su dodati u koncentraciji od polovine prethodno navedene za tečnu formulaciju. Formulacija je sterilna, filtrirana kroz filtere promera 0.22 μm i aseptično podeljena u jednakim količinama u sterilne 20 ml-ske staklene fiole. Fiole su delimično zatvorene sa ETFE (kopolimer etilena i tetrafluoroetilena)-obloženim gumenim čepovima pogodnim za upotrebu u procesima liofilizacije i, liofilizovane primenom ciklusa smrzavanja-sušenja, koji je prikazan u Tabeli 2.
Tabela 2. Ciklus smrzavanja-sušenja
Proizvod je prvo ohlađen sa sobne temperature na otprilike 5°C (prehlađenje), a zatim sledi korak smrzavanja na -40°C sa brzinom hlađenja ploče od otprilike 1°C/min, a zatim sledi korak držanja na -40°C u toku otprilike 2 sata . Prvi korak sušenja je izveden na temperaturi ploče od oko -25°C i pritisku u prostoru od oko 80 μbar tokom otprilike 76 časova. Odmah zatim, drugi korak sušenja počinje sa temperaturnom promenom od 0.2°C/min od -25°C do 25°C, posle čega sledi korak držanja na 25°C u toku najmanje 5 sati pri pritisku u prostoru od oko 80 μbar.
Liofilizacija je izvedena u Usifroid SMH-90 LN2 sušioniku na bazi zamrzavanja (Usifroid, Maurepas, France) ili LyoStar II sušioniku na bazi zamrzavanja (FTS Systems, Stone Ridge, NY, USA). Uzorci osušeni smrzavanjem su čuvani u različitim klimatskim uslovima (5°C, 25°C i 30°C) i u različitim vremenskim intervalima. Fiole sa liofilizovanim sadržajem su rekonstituisane do konačne zapremine od 2.65 ml sa vodom za injekcije (WFI) na koji način se dobija izotona formulacija sa koncentracijom antitela od oko 120 mg/ml. Vreme potrebno za rekonstituisanje zamrznuto-osušenih kolačića je bilo oko 10 min. Analiza rekonstituisanih uzoraka je izvedena posle perioda od 24 sata inkubacije rekonstituisanog tečnog uzorka na temperaturi sredine.
Uzorci su ponovo analizirani sledećim analitičkim postupcima koji su prethodno opisani:
1) UV spektrofotometrija;
2) hromatografija isključivanja na osnovu veličine čestica (SEC);
3) jon-izmenjivačka hromatografija (IEC);
4) turbiditet rastvora; i
5) na vidljive čestice.
Rezultati ispitivanja stabilnosti za formulaciju Y su prikazani u Tabeli 3 u nastavku, pri čemu su korišćene sledeće skraćenice:
ffp: = oslobođeno čestica;
effp: = suštinski oslobođeno čestica;
nd: = nije određeno
Tabela 3: Podaci o kompoziciji i stabilnosti liofilizovane proizvodne formulacije anti-HER2 leka prema ovom pronalasku
Formulacija Y je liofilizovana formulacija u sastavu: 120 mg/ml trastuzumab, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α, α-trehaloza dihidrat, 10 mM metionin, 0,04% polisorbat 20, 12'000 IJ/ml rHuPH20 posle rekonstitucije.
Svojstva prethodnih formulacija su zbirno prikazana u sledećoj Tabeli 4.
Tabela 4

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Tečna, visoko koncentrovana, stabilna farmaceutska formulacija anti-HER2 antitela za supkutanu injekciju, koja sadrži 120 mg/ml trastuzumaba, 20 mM L-histidin/HCl pH 5.5, 210 mM α,α-trehaloza dihidrata, 10 mM metionina, 0.04% polisorbata 20 i 2’000 IJ/ml rHuPH20.
2. Visoko koncentrovana, stabilna farmaceutska formulacija anti-HER2 antitela prema zahtevu 1, za lečenje bolesti ili poremećaja koji odgovaraju na lečenje sa anti-HER2 antitelom, kao npr. kancer ili ne-maligna bolest.
3. Injekcioni uređaj koji sadrži visoko koncentrovanu, stabilnu farmaceutsku formulaciju anti-HER2 antitela prema zahtevu 1 ili 2.
4. Injekcioni uređaj prema zahtevu 3, pri čemu se formulacija primenjuje istovremeno ili uzastopno zajedno sa hemoterapeutskim sredstvom.
5. Pakovanje koje sadrži jednu ili više bočica u kojima je formulacija prema zahtevima 1 ili 2, kao i uputstvo za supkutano primenjivanje formulacije pacijentu.
6. Pakovanje, prema zahtevu 5, koje dalje sadrži injekcioni uređaj za supkutano primenjivanje formulacije pacijentu.
RS20130343A 2009-07-31 2010-07-28 Supkutana formulacija anti-her2 antitela RS52913B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09167025 2009-07-31
EP10737891.1A EP2459167B2 (en) 2009-07-31 2010-07-28 Subcutaneous anti-her2 antibody formulation
PCT/EP2010/060930 WO2011012637A2 (en) 2009-07-31 2010-07-28 Subcutaneous anti-her2 antibody formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS52913B RS52913B (sr) 2014-02-28
RS52913B2 true RS52913B2 (sr) 2022-05-31

Family

ID=43500473

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230476A RS64314B1 (sr) 2009-07-31 2010-07-28 Subkutana formulacija anti-her2 antitela
RS20130343A RS52913B2 (sr) 2009-07-31 2010-07-28 Supkutana formulacija anti-her2 antitela

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230476A RS64314B1 (sr) 2009-07-31 2010-07-28 Subkutana formulacija anti-her2 antitela

Country Status (41)

Country Link
US (9) US9345661B2 (sr)
EP (4) EP2459167B2 (sr)
JP (2) JP5462944B2 (sr)
KR (2) KR101413947B1 (sr)
CN (3) CN102573789B (sr)
AR (2) AR077605A1 (sr)
AU (1) AU2010277657B2 (sr)
BR (1) BR112012002080A2 (sr)
CA (1) CA2768458C (sr)
CL (2) CL2012000269A1 (sr)
CO (1) CO6430421A2 (sr)
CR (1) CR20110679A (sr)
CY (1) CY1114185T1 (sr)
DK (3) DK2687202T3 (sr)
DO (1) DOP2015000255A (sr)
EA (2) EA027553B1 (sr)
EC (2) ECSP12011643A (sr)
ES (2) ES2413090T5 (sr)
FI (1) FI2687202T3 (sr)
GT (1) GT201200024A (sr)
HK (1) HK1215157A1 (sr)
HR (2) HRP20130697T4 (sr)
HU (1) HUE062122T2 (sr)
IL (2) IL217382A (sr)
IN (1) IN2012CN00961A (sr)
LT (1) LT2687202T (sr)
MA (1) MA33471B1 (sr)
MX (2) MX355450B (sr)
MY (2) MY163001A (sr)
NZ (2) NZ597190A (sr)
PE (2) PE20120665A1 (sr)
PL (2) PL2687202T3 (sr)
PT (2) PT2459167E (sr)
RS (2) RS64314B1 (sr)
SG (2) SG178185A1 (sr)
SI (2) SI2459167T2 (sr)
TN (1) TN2012000023A1 (sr)
TW (2) TWI474834B (sr)
UA (2) UA104254C2 (sr)
WO (1) WO2011012637A2 (sr)
ZA (2) ZA201109459B (sr)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
DK1850874T3 (da) 2005-02-23 2013-11-11 Genentech Inc Forlængelse af tid til sygdomsprogression eller overlevelse for ovariecancer ved anvendelse af pertuzumab
BRPI0808418A2 (pt) 2007-03-02 2014-07-22 Genentech, Inc Predição de resposta a um inibidor de her
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
BRPI1010119A2 (pt) * 2009-07-24 2016-03-15 Hoffmann La Roche "método de produção de composição de anticorpo e uso de cromatografia de troca de íons analítica"
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
AU2010338305A1 (en) * 2009-12-29 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
CA2830806C (en) 2011-03-31 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments
MY194408A (en) 2011-10-14 2022-11-30 Genentech Inc Uses for and Article of Manufacture Including Her2 Dimerization Inhibitor Pertuzumab
AU2012332021B8 (en) 2011-11-04 2017-10-12 Zymeworks Bc Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain
AR090244A1 (es) * 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Formulacion de anticuerpo anti-selectina p
US9574193B2 (en) 2012-05-17 2017-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating apolipoprotein (a) expression
WO2013173789A2 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions
AU2013262611B2 (en) 2012-05-18 2018-03-01 Genentech, Inc. High-concentration monoclonal antibody formulations
PT2864346T (pt) * 2012-06-21 2018-12-12 Synthon Biopharmaceuticals Bv Método de purificação de um anticorpo
WO2014052713A2 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Massachusetts Institute Of Technology Her2-and vegf-a-binding proteins with enhanced stability
KR101454646B1 (ko) * 2012-11-05 2014-10-27 (주)한국비엠아이 히알루로니다아제의 안정화 제제 및 이를 포함하는 액상제제
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
PL2934582T3 (pl) * 2012-12-21 2020-08-10 Ichnos Sciences SA Formulacja przeciwciała anty-her2
CN105209069B (zh) 2013-03-13 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体配制剂
KR20140119396A (ko) 2013-03-29 2014-10-10 삼성전자주식회사 단백질 약물의 액상 제형
TWI554284B (zh) 2013-04-16 2016-10-21 建南德克公司 帕妥珠單抗（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）變體及其評估
IL312865B2 (en) * 2013-09-11 2025-06-01 Eagle Biologics Inc Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
HRP20250041T1 (hr) 2014-02-28 2025-03-14 Merus N.V. Antitijelo koje veže erbb-2 i erbb-3
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
CN104906576B (zh) * 2014-03-13 2018-06-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 可供皮下注射的高浓度抗vegf抗体配制剂
RU2020120593A (ru) 2014-04-25 2020-09-01 Дженентек, Инк. Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом
CN112851790A (zh) 2014-06-23 2021-05-28 诺华股份有限公司 位点特异性蛋白质修饰
US20170204149A1 (en) 2014-06-23 2017-07-20 Novartis Ag Hsa-gdf-15 fusion polypeptide and use thereof
US10588980B2 (en) 2014-06-23 2020-03-17 Novartis Ag Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules
JP7072384B2 (ja) 2014-09-15 2022-05-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体製剤
JP6802791B2 (ja) 2014-12-04 2020-12-23 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 急性骨髄性白血病の治療のための抗ｃｄ３８抗体
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
WO2016116842A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
US9824394B1 (en) 2015-02-06 2017-11-21 Square, Inc. Payment processor financing of customer purchases
US9779432B1 (en) 2015-03-31 2017-10-03 Square, Inc. Invoice financing and repayment
BR112017024877A2 (pt) 2015-05-20 2019-09-17 Janssen Biotech, Inc. anticorpo anti-cd38 e seu uso no tratamento de amiloidose de cadeia leve e outras malignidades hematológicas positivas para cd38
WO2016196373A2 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive metastatic breast cancer
NZ777133A (en) * 2015-06-22 2025-05-02 Janssen Biotech Inc Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
KR20170004814A (ko) * 2015-07-02 2017-01-11 주식회사 녹십자 헌터증후군 치료제
WO2017003270A1 (ko) * 2015-07-02 2017-01-05 주식회사 녹십자 헌터증후군 치료제 및 치료방법
RU2731418C2 (ru) * 2015-09-28 2020-09-02 Сучжоу Санкадия Биофармасьютикалз Ко., Лтд. Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине
KR20250157457A (ko) 2015-10-23 2025-11-04 메뤼스 엔.페. 암 성장을 억제하는 결합 분자
MD3827845T2 (ro) 2015-11-03 2022-09-30 Janssen Biotech Inc Formulări subcutanate de anticorpi anti-CD38 și utilizări ale acestora
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN106729743B (zh) * 2015-11-23 2021-09-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用
WO2017109706A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Novartis Ag Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 (gdf-15)
US20190233533A1 (en) 2016-06-28 2019-08-01 Umc Utrecht Holding B.V. Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38
CR20180599A (es) 2016-06-30 2019-04-09 Celltrion Inc Preparación farmacéutica líquida estable
HRP20240767T1 (hr) 2016-09-14 2024-09-13 Teneoone, Inc. Cd3 vezujuća antitijela
US11400109B2 (en) * 2016-11-10 2022-08-02 Translate Bio, Inc. Subcutaneous delivery of messenger RNA
BR112019012354A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Teneobio, Inc. anticorpos apenas de cadeia pesada anti-bcma
JP6914336B2 (ja) 2016-12-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 進行したｈｅｒ２発現がんの治療
CN117752782A (zh) * 2017-01-17 2024-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 皮下her2抗体配制剂
CN116531511A (zh) 2017-03-02 2023-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
WO2018182422A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Merus N.V. Erbb-2 and erbb3 binding bispecific antibodies for use in the treatment f cells that have an nrg1 fusion gene
CN110536969A (zh) 2017-04-24 2019-12-03 豪夫迈·罗氏有限公司 跨膜或近膜域中的erbb2/her2突变
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CA3063324A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. High concentration protein formulations with reduced viscosity
CN110506058A (zh) * 2017-06-02 2019-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 免疫激动剂的施用路径
CN110891971B (zh) 2017-06-20 2024-01-12 特尼奥生物股份有限公司 仅有重链的抗bcma抗体
MX2019015563A (es) 2017-06-20 2020-07-28 Teneoone Inc Anticuerpos anti-bcma unicamente de cadena pesada.
KR102839618B1 (ko) * 2017-06-23 2025-07-28 랩 다이아그노스틱스 에이에스 암의 진단 및 치료
EP3658183A1 (en) * 2017-07-28 2020-06-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antibody formulation
PL3665198T3 (pl) 2017-08-09 2025-06-09 Merus N.V. Przeciwciała wiążące egfr i cmet
CA3075399A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to ectoenzymes
IL297824A (en) * 2017-09-15 2023-01-01 Amgen Inc Process for lyophilized pharmaceutical formulation of a therapeutic protein
MA50514A (fr) 2017-10-31 2020-09-09 Janssen Biotech Inc Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque
CA3086665A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to cd22
CN107898756B (zh) * 2017-12-22 2020-11-20 东曜药业有限公司 一种用于皮下或肌肉注射的高浓度尼妥珠单抗制剂及其制备方法和应用
IL275499B2 (en) 2017-12-22 2024-03-01 Novartis Ag Methods of treating metabolic disorders with fgf21 variants
EP3781192A1 (en) * 2018-04-16 2021-02-24 Merck Patent GmbH Additives for protein formulations to improve thermal stability
EP3560945A1 (en) 2018-04-27 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for purification of polypeptides using polysorbates
CA3100157A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics
CN110732023B (zh) * 2018-07-18 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种her2抗体药物组合物及其用途
US11730698B2 (en) 2018-07-19 2023-08-22 Celltrion Inc. Stable liquid pharmaceutical preparation
SG11202011597RA (en) 2018-07-20 2020-12-30 Teneobio Inc Heavy chain antibodies binding to cd19
US12371683B2 (en) 2018-07-25 2025-07-29 Alteogen Inc. Hyaluronidase variants and pharmaceutical composition comprising the same
SG11202101980VA (en) 2018-09-12 2021-03-30 Silverback Therapeutics Inc Methods and composition for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
WO2020060183A1 (ko) * 2018-09-18 2020-03-26 삼성바이오에피스 주식회사 트라스투주맙 항체 안정화 액체 제제
JP7467438B2 (ja) 2018-10-18 2024-04-15 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｒｓｖ抗体の製剤及びその使用方法
MX2021004732A (es) 2018-10-26 2021-06-04 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada que se unen a cd38.
US20210388070A1 (en) * 2018-10-30 2021-12-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of a hyaluronidase and anti-c5 antibody for treatment of complement-associated conditions
CN113015748B (zh) 2018-10-31 2025-12-12 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
WO2020097141A1 (en) * 2018-11-07 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
CN111202845A (zh) * 2018-11-22 2020-05-29 上海医药集团股份有限公司 包含抗cd20抗体的药物配制剂及其制备方法和应用
WO2020109978A1 (en) 2018-11-26 2020-06-04 Novartis Ag Lpl-gpihbp1 fusion polypeptides
JP2022516170A (ja) * 2019-01-04 2022-02-24 アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐａｒｐインヒビターおよび抗体放射性物質結合体の組み合わせを使用してがんを処置するための方法
WO2020152367A1 (en) 2019-01-25 2020-07-30 Ospedale San Raffaele S.R.L. Inhibitor of dux4 and uses thereof
SG11202108627SA (en) 2019-02-18 2021-09-29 Lilly Co Eli Therapeutic antibody formulation
CN120053667A (zh) * 2019-03-25 2025-05-30 阿特根公司 用于皮下注射的包含人透明质酸酶ph20变体和药物的药物组合物
AU2020252556B2 (en) 2019-04-05 2026-02-05 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to PSMA
CN110179746A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 通化东宝生物科技有限公司 一种稳定的苏金单抗注射剂及其制备方法
CR20210622A (es) 2019-06-14 2022-06-27 Teneobio Inc Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3
WO2020257407A1 (en) 2019-06-19 2020-12-24 Silverback Therapeutics, Inc. Anti-mesothelin antibodies and immunoconjugates thereof
JP2022542431A (ja) 2019-07-30 2022-10-03 キューエルエスエフ バイオセラピューティクス， インコーポレイテッド 二重特異性抗ｌｒｒｃ１５及びｃｄ３イプシロン抗体
CA3146138A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Yanghan LIU Formulation comprising anti-pd-1/her2 bispecific antibody, method for preparing same and use thereof
GB201913697D0 (en) 2019-09-23 2019-11-06 King S College London DAP10/DAP12 fusion polypeptides
WO2021079337A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulation of anti-her2 antibody and preparation thereof
CN114641270A (zh) * 2019-11-15 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 防止水性蛋白质溶液中可见颗粒的形成
AU2020381495A1 (en) 2019-11-15 2022-05-19 Seagen Inc. Methods of treating HER2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-HER2 antibody-drug conjugate
WO2021096278A1 (ko) * 2019-11-15 2021-05-20 삼성바이오에피스 주식회사 항체 의약품용 액상 조성물
CN114787191A (zh) * 2019-12-09 2022-07-22 基因泰克公司 抗pd-l1抗体制剂
CU20190104A7 (es) 2019-12-17 2021-08-06 Ct Inmunologia Molecular Formulación estable del anticuerpo nimotuzumab
WO2021127489A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Teneobio, Inc. Heavy chain antibodies binding to cd38
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4115903A4 (en) * 2020-03-04 2023-12-20 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Pharmaceutical formulation comprising bevacizumab
GB202003277D0 (en) 2020-03-06 2020-04-22 King S College London Therapeutic agents
UY40898A (es) 2020-04-29 2024-10-15 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada multiespecíficos con regiones constantes de cadena pesada modificadas
MX2022013453A (es) 2020-04-29 2022-11-16 Teneobio Inc Anticuerpos de cadena pesada multiespecificos con regiones constantes de cadena pesada modificadas.
GB202007655D0 (en) 2020-05-22 2020-07-08 King S College London Chimeric nkg2d protein
CN113797161A (zh) * 2020-06-11 2021-12-17 上海宝济药业有限公司 一种重组人透明质酸酶的液体制剂及其应用
CN113827717A (zh) * 2020-06-23 2021-12-24 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗her2单克隆抗体冻干制剂及制备方法
CN113827718A (zh) * 2020-06-24 2021-12-24 上海宝济药业有限公司 一种含有透明质酸酶的制剂及其应用
KR20250151568A (ko) 2020-06-29 2025-10-21 제넨테크, 인크. 퍼투주맙 + 트라스투주맙 고정 용량 조합
IL299027A (en) 2020-06-30 2023-02-01 Teneobio Inc Multispecific antibodies that bind BCMA
IL299508A (en) 2020-07-01 2023-02-01 Ars Pharmaceuticals Inc Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
EP4194551A4 (en) 2020-08-07 2024-08-28 Alteogen, Inc. PROCESS FOR PRODUCING RECOMBINANT HYALURONIDASE
CN116670169A (zh) 2020-10-16 2023-08-29 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 与pd-l1结合的多特异性结合化合物
TW202233684A (zh) 2020-11-18 2022-09-01 美商泰尼歐生物公司 結合於葉酸受體α之重鏈抗體
IL303350A (en) 2020-12-04 2023-08-01 Macrogenics Inc Pharmaceutical compositions of a her2/neu antibody and use of the same
WO2022141232A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 上海宝济药业有限公司 一种重组人透明质酸酶制剂及其应用
CN114762677A (zh) * 2020-12-30 2022-07-19 上海宝济药业有限公司 一种重组人透明质酸酶制剂及其应用
CA3208641A1 (en) * 2021-02-19 2022-08-25 Ashraf AMANULLAH Formulations of dr5 binding polypeptides
CN116964096A (zh) * 2021-02-23 2023-10-27 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 预防、减轻或治疗肿瘤的方法
MX2023009874A (es) 2021-02-25 2023-08-30 Teneobio Inc Anticuerpos anti-psma y estructuras car-t.
KR20230150825A (ko) 2021-02-26 2023-10-31 테네오바이오, 인코포레이티드 항-muc1-c 항체 및 car-t 구조
WO2022200442A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 King's College London Compositions comprising nkg2d, cxcr2, and dap10/dap12 fusion polypeptides and methods of use thereof
TW202304994A (zh) 2021-04-02 2023-02-01 美商泰尼歐生物公司 促效性抗ｉｌ－２ｒ抗體及使用方法
AU2022255709A1 (en) 2021-04-06 2023-09-28 Teneobio, Inc. Anti-cd19 antibodies and car-t structures
CN117337303A (zh) 2021-04-16 2024-01-02 特尼奥生物股份有限公司 抗cd20抗体及car-t结构
WO2022271987A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 TeneoFour, Inc. Anti-cd38 antibodies and epitopes of same
WO2023004197A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Teneoten, Inc. Heavy chain antibodies binding to hepatitis b surface antigen
WO2023019556A1 (zh) * 2021-08-20 2023-02-23 齐鲁制药有限公司 一种高浓度抗her2的抗体制剂及其用途
IL312043A (en) 2021-10-14 2024-06-01 Teneobio Inc Mesothelin binding proteins and their uses
EP4511062A1 (en) * 2022-04-22 2025-02-26 Eirgenix, Inc. Pharmaceutical compositons containing anti-her2 antibody for subcutaneous administration
JP2025524899A (ja) 2022-07-27 2025-08-01 テネオバイオ， インコーポレイテッド メソテリン結合タンパク質及びその使用
GB202214120D0 (en) 2022-09-27 2022-11-09 King S College London Compositions comprising NKG2D, CXCR2, and DAP10/DAP12 fusion polypeptides and methods of use thereof
EP4598958A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Amgen Inc. Combination therapies comprising t-cell redirecting therapies and agonistic anti-il-2r antibodies or fragments thereof
EP4389762A1 (en) 2022-12-23 2024-06-26 Ospedale San Raffaele S.r.l. Inhibitors of dux4 activity and their use in therapy.
WO2024178056A1 (en) 2023-02-21 2024-08-29 Teneobio, Inc. C-kit binding proteins, chimeric antigen receptors, and uses thereof
CN121152802A (zh) 2023-04-18 2025-12-16 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 与ly6g6d结合的抗体
WO2025158306A1 (en) * 2024-01-25 2025-07-31 Intas Pharmaceuticals Ltd. Novel high concentration phesgo formulation
WO2025168089A1 (zh) * 2024-02-08 2025-08-14 上海宝济药业股份有限公司 用于皮下给药的药物组合及其应用
WO2025196207A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 King's College London Compositions and methods for use in depleting senescent cells and treating aging
WO2025217101A2 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Amgen Inc. Agonistic anti-il-2rbg heavy‑chain antibodies
TW202544034A (zh) 2024-05-06 2025-11-16 美商榮都醫療公司 結合至ｃｄ２８及ｎｅｃｔｉｎ－４之雙特異性抗體
WO2025245354A1 (en) * 2024-05-22 2025-11-27 Halozyme, Inc. Combination therapy with dupilumab and hyaluronidases
WO2025249934A1 (ko) * 2024-05-29 2025-12-04 (주)알테오젠 성장 호르몬 수용체 길항제 및 지속성 담체를 포함하는 피하 주사용 약학 조성물
WO2025264972A1 (en) * 2024-06-21 2025-12-26 Apogee Therapeutics, Inc. Antibodies that bind il-4r alpha and antibodies that bind
WO2025264960A1 (en) * 2024-06-21 2025-12-26 Apogee Therapeutics, Inc. Antibodies that bind il-13 and antibodies that bind ox40l

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943A (en) 1847-01-26 Harness-buckle
US533A (en) 1837-12-26 Truss for hermta
US2795529A (en) 1954-06-17 1957-06-11 American Home Prod Stabilized hyaluronidase solution containing calcium chloride
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DE3587657D1 (de) 1984-01-30 1993-12-23 Imp Cancer Res Tech Verbesserungen an wachstumsfaktoren.
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
AU639726B2 (en) 1989-09-08 1993-08-05 Duke University Structural alterations of the egf receptor gene in human gliomas
WO1991005264A1 (en) 1989-09-29 1991-04-18 Oncogenetics Partners Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
US5721348A (en) 1990-12-14 1998-02-24 University Of Connecticut DNA encoding PH-20 proteins
EP0940468A1 (en) 1991-06-14 1999-09-08 Genentech, Inc. Humanized antibody variable domain
WO1993021319A1 (en) 1992-04-08 1993-10-28 Cetus Oncology Corporation HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES
JPH08504172A (ja) 1992-06-30 1996-05-07 オンコロジクス，インコーポレイティド 抗−ｅｒｂＢ−２モノクロナール抗体の組み合わせ物及び使用方法
EP0659439B1 (en) 1993-12-24 2001-10-24 MERCK PATENT GmbH Immunoconjugates
CN1068323C (zh) 1994-07-21 2001-07-11 阿克佐诺贝尔公司 环酮过氧化物配制剂
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5573186A (en) 1995-03-20 1996-11-12 Moen Incorporated Stationary venturi diverter valve
DE69522717T2 (de) 1995-03-30 2002-02-14 Pfizer Inc., New York Chinazolinderivate
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0831880A4 (en) 1995-06-07 2004-12-01 Imclone Systems Inc ANTIBODIES AND FRAGMENTS OF ANTIBODIES INHIBITING TUMOR GROWTH
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
PT1516628E (pt) 1995-07-27 2013-09-24 Genentech Inc Formulação de proteína liofilizada isotónica estável
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US5994071A (en) 1997-04-04 1999-11-30 Albany Medical College Assessment of prostate cancer
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
ES2292682T3 (es) 1998-05-06 2008-03-16 Genentech, Inc. Purificacion de anticuerpos mediante cromatografia de intercambio ionico.
RU2270029C2 (ru) 1999-06-25 2006-02-20 Джинентех, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННОЕ АНТИТЕЛО, КОТОРОЕ ОБЛАДАЕТ СПОСОБНОСТЬЮ СВЯЗЫВАТЬ ErbB2 И БЛОКИРОВАТЬ АКТИВАЦИЮ ЛИГАНДОМ РЕЦЕПТОРА ErbB (ВАРИАНТЫ) И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6627196B1 (en) 1999-08-27 2003-09-30 Genentech, Inc. Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
PT1282443E (pt) 2000-05-19 2009-12-04 Genentech Inc Análise de detecção génica para melhorar a probabilidade de uma resposta eficaz a uma terapia do cancro com um antagonista de erbb
US8632778B2 (en) 2000-08-11 2014-01-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized anti-interleukin-6 antibody-containing preparations
CN102311986B (zh) 2000-10-06 2015-08-19 协和发酵麒麟株式会社 产生抗体组合物的细胞
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
PT1324776E (pt) 2000-10-12 2009-12-23 Genentech Inc Formulações de proteína concentradas de viscosidade reduzida
DE10153197A1 (de) 2001-10-27 2003-05-08 Merck Patent Gmbh Pigment mit Metallglanz
WO2003068260A1 (fr) 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Produits pharmaceutiques en solution contenant des anticorps
US20050276812A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
TW555245U (en) 2003-01-29 2003-09-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Cable connector assembly
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20090123367A1 (en) 2003-03-05 2009-05-14 Delfmems Soluble Glycosaminoglycanases and Methods of Preparing and Using Soluble Glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
AU2004218354B2 (en) 2003-03-05 2009-10-01 Halozyme, Inc. Soluble hyaluronidase glycoprotein (sHASEGP), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof
HRP20050934B1 (hr) 2003-04-04 2014-09-26 Genentech, Inc. Formulacije s visokom koncentracijom antitijela i proteina
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
JP4703566B2 (ja) 2003-05-14 2011-06-15 イムノゲン インコーポレーティッド 薬剤複合体組成物
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
BRPI0414014A (pt) 2003-08-26 2006-10-24 Becton Dickinson Co métodos para distribuição intradérmica de agentes terapêuticos
MXPA06004418A (es) 2003-10-24 2006-07-06 Mdc Invest Holdings Inc Jeringa de mezclado de camara dual y metodo de uso.
KR20110050567A (ko) 2004-07-22 2011-05-13 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
UA94899C2 (ru) 2005-01-21 2011-06-25 Дженентек, Инк. Фиксированное дозирование антител к her
KR20070107079A (ko) 2005-01-28 2007-11-06 와이어쓰 안정화된 액체 폴리펩타이드 제형
DK1850874T3 (da) 2005-02-23 2013-11-11 Genentech Inc Forlængelse af tid til sygdomsprogression eller overlevelse for ovariecancer ved anvendelse af pertuzumab
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
EP2500352A1 (en) 2005-08-19 2012-09-19 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTIBODY-CONTAINING STABILIZING PREPARATION
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
AU2007229554A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-IGF-1R human monoclonal antibody formulation
PE20090329A1 (es) 2007-05-30 2009-03-27 Abbott Lab Anticuerpos humanizados contra el globulomero ab(20-42) y sus usos
JP5070993B2 (ja) 2007-08-27 2012-11-14 富士通株式会社 音処理装置、位相差補正方法及びコンピュータプログラム
WO2009055343A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
DK2234600T3 (da) 2007-12-21 2014-09-08 Hoffmann La Roche Antistofformulering
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
TWI489994B (zh) 2008-03-17 2015-07-01 Baxter Healthcare Sa 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
EP2340070B1 (en) 2008-09-10 2014-07-02 F. Hoffmann-La Roche AG Delivery device for use with a therapeutic drug
US7905299B2 (en) 2008-09-18 2011-03-15 Longyear Tm, Inc. Articulation assembly for moving a drill mast
KR20140019035A (ko) 2008-09-19 2014-02-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 항체 제형
WO2010138918A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US20130236448A1 (en) 2009-08-04 2013-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag (Roche Glycart Ag) Concentrated polypeptide formulations with reduced viscosity
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2638067A2 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Genentech, Inc. Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
MY194408A (en) 2011-10-14 2022-11-30 Genentech Inc Uses for and Article of Manufacture Including Her2 Dimerization Inhibitor Pertuzumab
TWI554284B (zh) 2013-04-16 2016-10-21 建南德克公司 帕妥珠單抗（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）變體及其評估
CN117752782A (zh) 2017-01-17 2024-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 皮下her2抗体配制剂
CN116531511A (zh) 2017-03-02 2023-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
CN120053667A (zh) 2019-03-25 2025-05-30 阿特根公司 用于皮下注射的包含人透明质酸酶ph20变体和药物的药物组合物
KR20250151568A (ko) 2020-06-29 2025-10-21 제넨테크, 인크. 퍼투주맙 + 트라스투주맙 고정 용량 조합
WO2022013189A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Assays for fixed dose combinations
TW202400230A (zh) 2022-03-14 2024-01-01 美商建南德克公司 乳癌的組合療法

Also Published As

Publication number Publication date
MX355450B (es) 2018-04-18
KR20120038540A (ko) 2012-04-23
EP4257150A3 (en) 2023-11-01
US20180228895A1 (en) 2018-08-16
EP4257150A8 (en) 2025-08-13
PT2459167E (pt) 2013-06-24
HRP20130697T4 (hr) 2022-04-29
HRP20230462T1 (hr) 2023-07-21
WO2011012637A3 (en) 2011-08-25
IL253941A0 (en) 2017-10-31
CA2768458C (en) 2013-12-03
IL217382A0 (en) 2012-02-29
LT2687202T (lt) 2023-07-10
PT2687202T (pt) 2023-06-15
EP4339212B1 (en) 2025-06-25
TWI401089B (zh) 2013-07-11
JP5878144B2 (ja) 2016-03-08
US9968676B2 (en) 2018-05-15
WO2011012637A2 (en) 2011-02-03
ES2413090T5 (es) 2022-05-03
HK1215157A1 (zh) 2016-08-19
RS52913B (sr) 2014-02-28
CA2768458A1 (en) 2011-02-03
TN2012000023A1 (en) 2013-09-19
AU2010277657B2 (en) 2013-05-02
EA201400270A1 (ru) 2014-06-30
ES2948033T3 (es) 2023-08-30
JP2013500947A (ja) 2013-01-10
US20250090660A1 (en) 2025-03-20
DK2687202T3 (da) 2023-07-10
EP4257150A2 (en) 2023-10-11
EA027553B1 (ru) 2017-08-31
HRP20130697T1 (en) 2013-09-30
MY172245A (en) 2019-11-19
TW201328708A (zh) 2013-07-16
US20110044977A1 (en) 2011-02-24
US9345661B2 (en) 2016-05-24
US20250121059A1 (en) 2025-04-17
IN2012CN00961A (sr) 2013-05-24
KR101769652B1 (ko) 2017-08-18
AR108936A2 (es) 2018-10-10
PL2687202T3 (pl) 2023-07-24
TWI474834B (zh) 2015-03-01
IL253941B (en) 2021-10-31
US20130216532A1 (en) 2013-08-22
EP2459167B1 (en) 2013-05-15
ES2413090T3 (es) 2013-07-15
US20160166689A1 (en) 2016-06-16
GT201200024A (es) 2013-10-28
EA201200204A1 (ru) 2012-08-30
NZ597190A (en) 2012-12-21
KR101413947B1 (ko) 2014-06-30
AU2010277657A1 (en) 2012-02-02
PL2459167T5 (pl) 2023-12-11
IL217382A (en) 2017-09-28
DK4339212T3 (da) 2025-08-25
CO6430421A2 (es) 2012-04-30
UA102166C2 (ru) 2013-06-10
CN102573789A (zh) 2012-07-11
MA33471B1 (fr) 2012-07-03
CL2013002550A1 (es) 2013-12-13
HK1172236A1 (en) 2013-04-19
ZA201207815B (en) 2013-07-31
JP2013224305A (ja) 2013-10-31
CL2012000269A1 (es) 2012-10-12
US12427193B2 (en) 2025-09-30
AR077605A1 (es) 2011-09-07
US20210353753A1 (en) 2021-11-18
ECSP23041058A (es) 2023-07-31
SG193146A1 (en) 2013-09-30
FI2687202T3 (fi) 2023-06-21
ECSP12011643A (es) 2012-02-29
SI2459167T2 (sl) 2022-05-31
KR20130041374A (ko) 2013-04-24
HUE062122T2 (hu) 2023-09-28
JP5462944B2 (ja) 2014-04-02
EP2687202A1 (en) 2014-01-22
EP4339212A2 (en) 2024-03-20
WO2011012637A4 (en) 2011-11-03
EP2687202B1 (en) 2023-05-10
EP2459167B2 (en) 2022-03-02
MY163001A (en) 2017-07-31
UA104254C2 (ru) 2014-01-10
DOP2015000255A (es) 2016-01-31
US20260007743A1 (en) 2026-01-08
SI2459167T1 (sl) 2013-07-31
NZ603900A (en) 2014-03-28
PE20131324A1 (es) 2013-11-04
TW201106973A (en) 2011-03-01
ZA201109459B (en) 2013-05-29
BR112012002080A2 (pt) 2016-04-12
CN105168125A (zh) 2015-12-23
EP2459167A2 (en) 2012-06-06
SG178185A1 (en) 2012-03-29
PE20120665A1 (es) 2012-06-01
EP4339212A3 (en) 2024-06-19
PL2459167T3 (pl) 2013-10-31
RS64314B1 (sr) 2023-08-31
SI2687202T1 (sl) 2023-07-31
MX2012001124A (es) 2012-03-29
CY1114185T1 (el) 2016-08-31
CR20110679A (es) 2012-03-06
DK2459167T3 (da) 2013-06-03
US20240207400A1 (en) 2024-06-27
CN113967194A (zh) 2022-01-25
EA031013B1 (ru) 2018-11-30
CN102573789B (zh) 2015-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12427193B2 (en) Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AU2013202020B2 (en) Subcutaneous anti-HER2 antibody formulation
HK40058748A (en) Subcutaneous anti-her2 antibody formulation
HK1193990B (en) Subcutaneous anti-her2 antibody formulation
HK1193990A (en) Subcutaneous anti-her2 antibody formulation
HK1172236B (en) Subcutaneous anti-her2 antibody formulation