TW202400230A

TW202400230A - 乳癌的組合療法

Info

Publication number: TW202400230A
Application number: TW112109034A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾艾格; 馬克安東尼哈夫納; 莎拉路易斯韓森; 席亞拉梅特卡夫; 米納尼康將; 拉夫波普; 艾雷諾拉雷斯圖西亞; 馬赫什拉坦拉爾希夫哈爾; 靜朱
Original assignee: 美商建南德克公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2022-03-14
Filing date: 2023-03-10
Publication date: 2024-01-01
Also published as: WO2023178019A1

Abstract

本申請揭露了用於治療雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之組合。該等組合包含帕妥珠單抗及曲妥珠單抗 (例如帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之固定劑量組合，PH FDC) 加上吉瑞地群。在一個實施例中，該組合進一步包含 CDK4/6 抑制劑，諸如阿貝西利或哌柏西利。

Description

乳癌的組合療法

本發明涉及用於雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之組合療法。該等組合包含帕妥珠單抗 (pertuzumab) 及曲妥珠單抗 (trastuzumab) (例如帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之固定劑量組合，PH FDC) 加上吉瑞地群 (giredestrant)，並且視情況進一步包含 CDK4/6 抑制劑 (例如阿貝西利 (abemaciclib) 或哌柏西利 (palbociclib))。

帕妥珠單抗 (PERJETA®)

帕妥珠單抗為 HER2/neu 受體拮抗劑，其藉由靜脈內輸注投予以用於： - 與曲妥珠單抗及多西紫杉醇 (docetaxel) 組合用於治療未接受過針對轉移性疾病之先前抗 HER2 療法或化療的 HER2 陽性轉移性乳癌 (MBC) 患者。 - 與曲妥珠單抗及化學療法組合用作： - 對 HER2 陽性、局部晚期、發炎性或早期乳癌 (直徑大於 2 cm 或淋巴結陽性) 患者的新輔助治療，作為針對早期乳癌之完整治療方案之一部分。 - 對複發風險高的 HER2 陽性早期乳癌患者的輔助治療。曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®)

曲妥珠單抗為 HER2/neu 受體拮抗劑，其藉由靜脈內輸注投予以用於： - 對過表現 HER2 之乳癌的治療。 - 對過表現 HER2 之轉移性胃癌或胃食道連接部腺癌的治療。重組玻尿酸酶人注射液 (HYLENEX®)

重組玻尿酸酶人注射液為組織滲透性調節劑，其藉由皮下輸液投予以： - 用於皮下輸液以實現水合 - 用以增加其他所注射藥物之分散及吸收 - 用於皮下尿路攝影術中以改善放射造影劑之再吸收曲妥珠單抗及玻尿酸酶 -oysk (HERCEPTIN HYLECTA™)

曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk 為曲妥珠單抗 (一種 HER2/neu 受體拮抗劑) 與重組人玻尿酸酶 (一種內切糖苷酶) 之組合，其適用於成人以用於： - 對過表現 HER2 之乳癌的治療。帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC ， PHESGO™)

PH FDC (PHESGO™) 為帕妥珠單抗及曲妥珠單抗 (HER2/neu 受體拮抗劑) 與玻尿酸酶 (一種內切糖苷酶) 之組合，其適用於：與化療組合用作： - 對 HER2 陽性、局部晚期、發炎性或早期乳癌 (直徑大於 2 cm 或淋巴結陽性) 患者的新輔助治療，作為針對早期乳癌之完整治療方案之一部分。 - 複發風險高的 HER2 陽性早期乳癌患者的輔助治療。與多西紫杉醇組合用於治療未接受過針對轉移性疾病之先前抗 HER2 療法或化療的 HER2 陽性轉移性乳癌 (MBC) 患者。

PH FDC SC 揭示於 US 2018/0296470 A1、US 2021/0403599 A1 及 WO 2022/013189 A1 中。曲妥珠單抗 - 美坦新結合物 (Ado-Trastuzumab Emtansine)

用於靜脈內使用之注射用曲妥珠單抗-美坦新結合物為一種 HER2 靶向抗體及微管抑制劑結合物，其作為單藥適用於： - 對先前接受過分別的或呈組合形式的曲妥珠單抗及紫杉烷治療之 HER2 陽性轉移性乳癌患者的治療。患者應具有以下情況： o 接受過針對轉移性疾病之先前療法，或 o 在完成輔助療法期間或六個月內出現疾病復發。 - 對在基於紫杉烷及曲妥珠單抗之新輔助治療後仍有殘留侵襲性疾病之 HER2 陽性早期乳癌患者的輔助治療。吉瑞地群

吉瑞地群為一種強效、口服、生物可利用的 ER 拮抗劑及 ER 降解誘導劑，其可與雌激素競爭以低奈莫耳效力結合於 ER。其正在開發為一種新的內分泌療法 (ET) 以用於治療 ER 陽性晚期乳癌 (ABC) 以及早期乳癌 (EBC) 患者 (Liang 等人 J Med Chem. 64:11841-56 (2021))。與氟維司群 (fulvestrant)、他莫昔芬 (tamoxifen) 及其他正在開發中的口服 SERD 相比，吉瑞地群具有更高的效力 (Liang 等人)。

吉瑞地群經由以奈莫耳效力競爭性結合於野生型及突變型 ER 之配體結合域 (LBD) 來拮抗雌激素之作用。在結合後，吉瑞地群誘導 ER LBD 之無活性構象，如藉由共活化肽之置換所測量。除了其直接的拮抗劑特性外，吉瑞地群之作用機制亦包括經由蛋白酶體介導之降解降低 ER 蛋白含量。假設 ER 之降解能夠完全抑制 ER 傳訊，此為不能藉由第一代 ER 治療劑 (諸如顯示部分促效作用之他莫昔芬) 實現的。吉瑞地群活體外強效抑制多種 ER 陽性 BC 細胞株之增生，該等細胞株包括經工程改造以表現 ER 中臨床相關突變之細胞。

在 I 期研究 (研究 GO39932) 中，吉瑞地群單藥療法在推薦的 2 期劑量 (每天 30 mg) 下顯示出有希望的臨床活性徵象，並且在先前接受過治療之 ER 陽性、HER2 陰性 ABC 患者中為安全的 (Jhaveri 等人 J Clin Oncol 39(15 增刊):1017 (2021))。

在 II 期隨機 coopERA 研究 (研究 WO42133) 中，新輔助吉瑞地群經證明在 ER 陽性、HER2 陰性 EBC 患者中實現 Ki67 抑制及完全細胞週期停滯方面優於阿那曲唑 (anastrozole) (Hurvitz 等人 Ann Oncol 2021;32:S1285-6 (2021))。

評估內分泌療法 (ET) 與抗 HER2 抗體療法之組合的研究包括：Witters 等人 Breast Cancer Res Treat.42:1–5 (1997)；Kunisue 等人 Br J Cancer. 82:46-51 (2000)；Kaufman 等人 J Clin Oncol.27:5529-37 (2009)；Leary 等人 Clin Cancer Res. 16:1486-97 (2010)；Schwartzberg 等人 Oncologist.15(2):122-9 (2010) Erratum 於： Oncologist. 15(3):327 (2010)；Wang 等人 Breast Cancer Res. 13(6):R121 (2011)；Huober 等人 Breast.21:27-33 (2012)；Rimawi 等人 J Clin Oncol.36:2826-35 (2018)；及 Metzger 等人 Cancer Res 79 (4_增刊): OT3-02-07 (2019)。此等研究未評估吉瑞地群 (一種新穎口服選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)) 與帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之組合的安全性及功效。

NCT04802759 (首次發布：2021 年 3 月 17 日；最近更新發布：2022 年 2 月 7 日) 為一項針對乳癌參與者之 Ib/II 期、開放標籤、多中心、隨機傘式研究。第 1 定群 (Cohort) 將聚焦於具有無法手術、局部晚期或轉移性、雌激素受體 (ER) 陽性、HER2 陰性乳癌之參與者，該等參與者在第一線或第二線情況中在使用細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i；例如，哌柏西利或阿貝西利) 治療期間或之後出現疾病進展。第 2 定群將聚焦於無法手術、局部晚期或轉移性、ER 陽性、HER2 陽性乳癌，並且在基於曲妥珠單抗及紫杉烷以及曲妥珠單抗-美坦新結合物之療法上有先前的疾病進展。第 2 定群包括評估以下項之各組：吉瑞地群 + PH FDC、吉瑞地群 + PH FDC + 阿貝西利及吉瑞地群 + PH FDC + 哌柏西利。針對 ER 陽性、 HER2 陽性乳癌之療法

與 ER 陰性、HER2 陽性 BC 相比，HER2 陽性 BC 中之 ER 表現意味著一種相當不同的生物學：診斷為 ER 陽性、HER2 陽性 BC 之患者具有增生性較低之腫瘤，具有較低 HER2 基因擴增，並且對利用抗 HER2 療法之化療的反應率較低。Baselga 等人 N Engl J Med. 366:109-19 (2012)；Gianni 等人 Lancet Oncol.13:25-32 (2012)；Schneeweiss 等人 Ann Oncol.24:2278-84.Epub 2013 年 5 月 22 日；Loi 等人 JAMA Oncol.2:1040-7 (2016)。

HER 家族與 ER 之間的雙向串擾已在細胞水準上得到充分表徵，其中對任一單獨受體之抑制與對另一受體之調升相關，從而最終導致對療法之抗性 (Cortés 等人 Nat Rev Clin Oncol.8:307-11 (2011))。PERTAIN (研究 MO27775) 亦證明了使用 ET 之雙重 HER2 阻斷之有益效應；在向曲妥珠單抗 (PH) 加芳香酶抑制劑 (AI) 加入帕妥珠單抗的情況下，觀察到無進展存活期 (PFS) 改善以及良好的耐受性，優於單獨的曲妥珠單抗加 AI (Rimawi 等人 J Clin Oncol.2018;36:2826-35 (2018))。

與 ER 陰性、HER2 陽性疾病相比，ER 陽性、HER2 陽性 ABC 患者更常被鑒別為具有管腔 BC 亞型，後者更強烈地依賴於 ER 途徑，並且經常在化療+抗 HER2 療法暴露後經歷從富集 HER2 到管腔 BC 之內在分子亞型轉移/數量優勢增加 (Perou 等人 Nature.406:747-52 (2000)；Carey 等人 J Clin Oncol. 2016; 34:542-9. Epub 2015 年 11 月 2 日；Cejalvo 等人 Ann Oncol.28(增刊_5): v595-v604 (2017)；Brasó-Maristany 等人 Nat Commun.11:385 (2020)。

一項 3 期試驗之探索性分析顯示，ER 陽性、HER2 陽性 BC 患者受益於曲妥珠單抗及拉帕替尼 (lapatinib) 之增強的內分泌療法搭配物。Lambertini 等人 Breast Cancer Res Treat.177:103-14.Epub 2019 年 5 月 27 日。

針對 ER 陽性、HER2 陽性 ABC 之可用維持療法，即氟維司群及阿那曲唑，報導於：Robertson 等人 Breast Cancer Res Treat.136:503-11.Epub 2012 年 10 月 13 日；Ellis 等人 J Clin Oncol.33:3781-7 (2015)；及 Robertson 等人 Lancet.388:2997-3005 (2016)。

儘管早期診斷及治癒性綜合治療取得了進展，但一些患者可能仍會經歷轉移性複發或呈現「原發」轉移性乳癌 (MBC)。在這種情況下，治療之主要目標係為了改善生活品質並延長患者之存活期，因為目前仍沒有治癒方法 (Cardoso 等人 Ann Oncol.31:1623-49 (2020))。因此，仍然需要具有更好利益/風險概況之延長 ER 陽性、HER2 陽性 ABC 患者之 PFS 及其他存活終點的治療方法。

在一個態樣中，本發明涉及一種治療雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該乳癌之量的帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及吉瑞地群之組合。

在另一態樣中，本發明涉及一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者的方法，其包含向該患者投予 a. 誘導療法，其包含有效治療該乳癌之量的四個至八個週期的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 與多西紫杉醇或紫杉醇之組合，以及隨後的： b. 維持療法，其包含有效治療該乳癌之量的吉瑞地群及 PH FDC 之組合。

在又一態樣中，本發明涉及一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該晚期乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC)、吉瑞地群與哌柏西利之組合。

在進一步的態樣中，本發明提供了一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該晚期乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC)、吉瑞地群與阿貝西利之組合。

在上述方法中之任一者之某些實施例中： - 該帕妥珠單抗及曲妥珠單抗作為帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之固定劑量組合 (PH FDC) 投予； - 該乳癌為晚期乳癌，包括局部晚期不可切除的乳癌及/或轉移性的乳癌； - 使用該組合的治療比使用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗但不使用吉瑞地群的治療或比使用 PH FDC 及哌柏西利或阿貝西利但不使用吉瑞地群的治療更有效； - 該組合在誘導療法之後作為維持療法投予； - 該組合進一步包含 CDK4/6 抑制劑，例如哌柏西利或阿貝西利，例如其中該患者在先前 HER2 療法上有進展，例如其中該患者在曲妥珠單抗治療上及 HER2-抗體藥物結合物 (ADC) 治療 (例如，包括曲妥珠單抗-美坦新結合物 ADC 或曲妥珠單抗德魯替康 ADC) 上有先前的疾病進展。

優先權主張

本申請案主張 2022 年 3 月 14 日提交的美國臨時專利申請序列號 63/269,326 之優先權的權益，其內容藉由引用方式全文併入本文中。序列表

本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，且全文以引用方式併入本文中。該 XML 副本創建於 2023 年 2 月 22 日，命名為 P37389-WO.xml，且大小為 12,228 位元組。 I. 定義縮寫

ABC	晚期乳癌
ADA	抗藥物抗體
AI	芳香酶抑制劑
BC	乳癌
CBR	臨床受益率
CHF	鬱血性心衰竭
CR DCR	完全反應疾病控制率
DOR	反應持續時間
ECHO	心臟超音波檢查
ECOG	美國東部腫瘤協作組
ER	雌激素受體
ET	內分泌療法
FFPE	福馬林固定、石蠟包埋
GHS/QoL	整體健康狀況/生活品質
HER2	HER2，人表皮生長因子受體 2
HR	風險比
IHC	免疫組織化學
ISH	原位雜交
LHRHa	黃體激素釋放激素促效劑
LVEF	左心室射出分率
LVSD	左心室收縮功能障礙
MBC	轉移性乳癌
MUGA	多門控採集
NCI CTCAE	美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準
NYHA	紐約心臟協會
ORR	客觀反應率
OS	總存活期
PD	進展性疾病
PFS	疾病無惡化存活期
PH PK	帕妥珠單抗及曲妥珠單抗藥物動力學
PO	經口；口服
PR	部分反應
Q3W	每 3 週
QD	每天
RECIST	實性腫瘤療效評估標準
SARS-CoV-2 SC	嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒 2 皮下
SD	穩定疾病
SERD	選擇性雌激素受體降解劑
SERM	選擇性雌激素受體調節劑

出於本文之目的，「帕妥珠單抗」係指包含可變輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO: 5 及可變重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO: 6 之抗體。在一個實施例中，帕妥珠單抗包含完整的 IgG1 抗體。在一個實施例中，帕妥珠單抗包含呈 SEQ ID NO: 1 之輕鏈胺基酸序列及呈 SEQ ID NO: 2 之重鏈胺基酸序列。在一個實施例中，帕妥珠單抗係由重組中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞產生。

出於本文之目的，「曲妥珠單抗」係指包含可變輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO: 7 及可變重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO: 8 之抗體。在一個實施例中，曲妥珠單抗包含完整的 IgG1 抗體。在一個實施例中，曲妥珠單抗包含輕鏈胺基酸序列 SEQ ID NO: 3 及重鏈胺基酸序列 SEQ ID NO: 4。在一個實施例中，曲妥珠單抗係由中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞產生。

如本文所用，「帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合」或「PH FDC」係指包含固定劑量之帕妥珠單抗及固定劑量之曲妥珠單抗以及視情況選用之重組人玻尿酸酶 (rHuPH20) 之即用型共調配物。PH FDC 係經皮下投予。

「負載劑量 FDC」係指包含 1200 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗以及視情況選用之 30,000 單位 rHuPH20 之初始劑量 FDC。例示性負載劑量之調配物包含：帕妥珠單抗 (劑量：1200 mg；濃度：80 mg/mL)；曲妥珠單抗 (劑量：600 mg；濃度：40 mg/mL)；rHuPH20 (濃度：2000 U/mL)；pH：5.5；20 mM L-組胺酸/HCl；海藻糖：70 mM；蔗糖：133 mM；聚山梨醇酯 20 (PS20)：0.04% (0.4 mg/mL)；10 mM 甲硫胺酸；標稱填充體積 15 mL；小瓶：20 mL/20mm。

「維持劑量 FDC」係指包含 600 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗以及視情況選用之 20,000 單位 rHuPH20 之維持劑量 FDC。例示性維持劑量之調配物包含：帕妥珠單抗 (劑量：600 mg；濃度：60 mg/mL)；曲妥珠單抗 (劑量：600 mg；濃度：60 mg/mL)；rHuPH20 (濃度：2000 U/mL)；pH：5.5；20 mM L-組胺酸/HCl；海藻糖：105 mM；蔗糖：100 mM；聚山梨醇酯 PS20：0.04% (0.4 mg/mL)；10 mM 甲硫胺酸；標稱填充體積：10 mL；小瓶：15 mL/20 mm。

「內分泌療法」或「ET」係指藉由阻斷身體產生激素之能力或藉由乾擾激素對乳癌細胞之作用來減緩或停止激素敏感性腫瘤之生長的療法。ET 藥物之實例包括：芳香酶抑制劑 (AI)，諸如阿那曲唑、依西美坦 (exemestane) 及利妥唑 (letrozole)；選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，諸如他莫昔芬、雷洛昔芬 (raloxifene)、托瑞米芬 (toremifene) 及吉瑞地群；雌激素受體拮抗劑，諸如氟維司群、托瑞米芬及吉瑞地群；黃體激素釋放激素促效劑 (LHRHa)，諸如醋酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、醋酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林 (triptorelin pamoate)。本文較佳之 ET 為吉瑞地群。

出於本文之目的，「吉瑞地群」或「GDC-9545」係指具有以下結構之化合物：具有化學名 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)四氫吖唉-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇，包括其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，吉瑞地群為酒石酸鹽。如本文所用，「吉瑞地群」係指吉瑞地群之游離鹼及醫藥上可接受之鹽，包括其酒石酸鹽。吉瑞地群亦稱為 GDC-9545。

「紫杉烷」係抑制有絲分裂且干擾微管之化學治療劑。紫杉烷之實例包括紫杉醇 (paclitaxel) (TAXOL®；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton, N.J.)；紫杉醇或 nab-紫杉醇之無克列莫佛 (cremophor)、白蛋白工程化奈米顆粒調配物 (ABRAXANE ^TM；American Pharmaceutical Partners，Schaumberg, Illinois)；及多西紫杉醇 (docetaxel) (TAXOTERE®；Rhône-Poulenc Rorer，Antony, France)。在一個實施例中，紫杉烷為紫杉醇。在一個實施例中，紫杉烷為多西紫杉醇。

「CDK4/6 抑制劑」為一種靶向 CDK4 及/或 CDK6 細胞週期途徑之細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 抑制劑。例示性之此類抑制劑包括：阿貝西利 (VERZENIO®)、哌柏西利 (IBRANCE®) 及瑞博西利 (ribociclib) (KISQALI®)。

「阿貝西利」特異性抑制 CDK4 及 CDK6 並包含化學結構：2-嘧啶胺, N-(5-((4-乙基-1-哌𠯤基)甲基)-2-吡啶基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基)。

「哌柏西利」選擇性抑制 CDK4 及 CDK6 並包含化學結構：6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。

術語「癌症」係指哺乳動物中以不受調控之細胞生長為特徵之生理狀況。

「晚期」癌症係已藉由局部侵襲 (「局部晚期」) 或轉移 (「轉移性」) 擴散至源部位或器官外部者。據此，術語「晚期」癌症包括局部晚期疾病及轉移性疾病二者。

「局部晚期乳癌」或「LABC」係指從乳癌開始擴散到附近之組織或淋巴結，但沒有擴散到身體其他部位之癌症。在一個實施例中，LABC 為不可切除的。

「轉移性乳癌」或「MBC」係指已從乳房擴散到身體之其他部位 (諸如骨骼、肝、肺或腦) 之癌症。轉移性乳癌也可以稱為 IV 期乳癌。

本文之「早期乳癌」或「EBC」係指尚未擴散超過乳房或腋窩淋巴結之乳癌。這種癌症通常用新輔助或輔助療法治療。

「新輔助療法」或「新輔助治療」或「新輔助投予」係指在手術前給予之全身性療法。

「輔助療法」或「輔助治療」或「輔助投予」係指手術後給予之全身性療法。

在本文中，「患者」或「個體」為人類患者。患者可為「癌症患者」，亦即患有癌症、尤其乳癌之一種或多種症狀或處於患有該等症狀之風險下之患者。

「HER2 陽性」癌症包含 HER2 含量高於正常含量之癌細胞。在一個實施例中，HER2 陽性癌症具有 2+ 或 3+ 之免疫組織化學 (IHC) 分數；且/或為原位雜交 (ISH)、螢光原位雜交 (FISH) 或發色原位雜交 (CISH) 陽性，例如具有 ≥2.0 之 ISH/FISH/CISH 擴增比。

「雌激素受體陽性」或「ER 陽性」患者具有一種與患者癌細胞上之雌激素結合之蛋白質 (受體)。雌激素受體陽性之癌細胞可能需要雌激素才能生長。當用阻斷雌激素之結合及作用的物質處理時，此等細胞可能會停止生長或死亡。在一個實施例中，例如根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會 (ASCO/CAP) 指南，患有 ER 陽性腫瘤之患者具有 ≥ 1% 之腫瘤細胞染色呈 ER 陽性。在一個實施例中，ER 陽性患者亦患有 HER2 陽性癌症，並且 ER 陽性係基於用於確定 HER2 陽性之同一病灶。

「在曲妥珠單抗治療上及 HER2-ADC 治療上有先前的疾病進展」之患者為在用本文所揭示之組合療法治療之前，在接受標準護理抗 HER2 療法時經歷過疾病進展之患者，該標準護理抗 HER2 療法例如：第一線療法，其包含曲妥珠單抗療法 (例如基於曲妥珠單抗及紫杉烷之全身性療法，包括在完成輔助療法後 6 個月內出現復發之早期情況)；及第二線療法，其包含 HER2 抗體藥物結合物 (ADC) 治療 (例如曲妥珠單抗-美坦新結合物或曲妥珠單抗德魯替康治療)。

「誘導療法」係指針對晚期或轉移性乳癌從首次診斷起給予之首次全身性治療。在一個實施例中，誘導療法包含用 PH FDC + 紫杉烷治療。在一個實施例中，誘導療法將導致患者之最小程度之穩定疾病 (stable disease, SD)，即患者沒有進展性疾病 (progressive disease, PD)。

「維持療法」係指為保持及視情況改善藉由誘導療法獲得之益處而給予之治療。在一個實施例中，維持治療包含用 PH FDC 加吉瑞地群之治療。在一個實施例中，維持療法維持穩定疾病。在一個實施例中，維持療法比單獨之 PH FDC 更能延長無進展存活期 (PFS)。

「治療」係指用藥物或藥物組合 (例如 PH FDC 及吉瑞地群 ± CDK4/6 抑制劑) 之在患者乳癌之治療中實現一個或多個功效終點之治療。對於本文中所揭示之與 PH FDC 及吉瑞地群之組合療法，在一個實施例中，該治療實現一個或多個功效終點，優於使用單獨之 PH FDC 所實現之終點。在一個實施例中，該治療實現一個或多個功效終點，優於使用單獨之吉瑞地群所實現之終點。在一個實施例中，該治療實現一個或多個功效終點，優於使用單獨之 PH FDC 及單獨之吉瑞地群所實現之終點。

「功效終點」係指可以客觀測量以確定所研究之干預措施是否有益之事件或結果。本文中之例示性功效終點包括： 1. 無進展存活期 (PFS)， 2. 總存活期 (OS)， 3. 總反應率 (ORR)， 4. 反應持續時間 (DOR)， 5. 疾病控制率 (DCR)， 6. 臨床受益率 (CBR)， 7. 如經由使用 EORTC QLQ-C30 之功能及 GHS/QoL 量表所評定之按周期計及在治療組之間的功能 (角色、身體) 及 HRQoL 之相對於基線評分的平均變化。該治療可能導致此等終點中之 1、2、3、4、5、6 或 7 個優於使用單獨之 PH FDC 的治療或優於使用 PH FDC + 吉瑞地群 (不含 CDK4/6 抑制劑) 的治療。

「無進展存活期」或「PFS」定義自從隨機分組 (例如從治療開始或從維持療法開始) 至首次出現疾病進展或任何原因導致之死亡 (以先發生者為準) 之時間。在一個實施例中，根據 RECIST v1.1 (Eisenhauer 等人 European J. Cancer 45: 228–247 (2009)) 評定 PFS。

「總存活期」或「OS」定義為自隨機分組 (或治療開始) 至任何原因導致之死亡之時間。

「總反應率」或「ORR」定義為具有連續兩次相隔 ≥ 4 週之完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 之參與者比例。在一個實施例中，CR 及 PR 係根據 RECIST v1.1 評定。

「反應持續時間」或「DOR」定義為自首次出現有記錄的客觀反應至疾病進展或任何原因導致之死亡 (以先發生者為準) 的時間。在一個實施例中，DOR 係根據 RECIST v1.1 評定。

「疾病控制率」或「DCR」定義為由研究者根據 RECIST v1.1 確定，穩定疾病 ≥ 12 週或具有完全或部分反應之患者比例。

「臨床受益率」或「CBR」定義為穩定疾病 (SD) ≥ 24 週或具有 CR 或 PR 之參與者比例。在一個實施例中，CBR 係根據 RECIST v1.1 評定。

本文之治療劑之「固定」或「統一」劑量係指在不考慮患者之體重 (WT) 或體表面積 (BSA) 情況下投予至人類患者之劑量。因此，固定或統一劑量不以 mg/kg 劑量或 mg/m ²劑量提供，而係以治療劑的絕對量來提供。

本文之「初始」或「負載」劑量通常包含投予至患者之治療劑之初始劑量，且後接其一個或多個維持劑量。通常，投予單次負載劑量，但本文涵蓋了多次負載劑量。在一個實施例中，負載劑量超過維持劑量，以便達到治療劑之期望穩態濃度，早於用維持劑量可達到之期望穩態濃度。皮下帕妥珠單抗之例示性負載劑量為 1200 mg。皮下曲妥珠單抗之例示性負載劑量為 600 mg。

本文之「維持」劑量係指在治療期內投予患者的一個或多個治療劑劑量。通常，維持劑量以間隔開的治療間隔投予，諸如大約每週一次、大約每 2 週一次、大約每 3 週一次或大約每 4 週一次，較佳每 3 週一次。皮下帕妥珠單抗之例示性維持劑量為 600 mg。皮下曲妥珠單抗之例示性維持劑量為 600 mg。

「投予期」或「周期」係指包含投予本文所描述之一種或多種藥劑 (例如，PH FDC、吉瑞地群、阿貝西利及/或哌柏西利) 之時間段以及視需要選用之不包含投予本文所描述之一種或多種藥劑之時間段。例如，一個週期之總時長可為 21 天並且無中止期，或總時長可為 28 天，並且包括投予一種或多種藥劑 21 天以及 7 天之中止期。「中止期」係指其中不投予本文所描述之藥劑 (例如哌柏西利) 中之至少一者之時間段。

「給藥方案」指投予本文所述之試劑的包含一個或多個週期的時間段，其中每個週期可包含於不同時間點以不同之量投予本文所述之試劑。

「QD」指每天一次投予化合物。

「BID」(每天兩次 (bis in die)) 係指每天兩次投予化合物。

「PO」(口服 (per os)) 係指口服投予本文所描述之藥劑。

「SC」係指皮下投予本文所描述之藥劑。

「小瓶」係適於容納液體或凍乾製劑之容器。在一個實施例中，小瓶為一次性小瓶，例如具有塞子之 10ml 或 20ml 一次性小瓶，諸如具有 20mm 塞子之 10ml 一次性玻璃小瓶。

「藥品仿單」係根據美國食品藥品監督管理局 (FDA) 或其他監管機構之命令，必須將其放入每種處方藥包裝內之仿單。仿單一般包括藥品之商標、其通用名及其作用機制；說明其適應症、禁忌症、警告、注意事項、不良反應及劑型；並包括針對投予之推薦劑量、時間及途徑之說明。

「組合」投予涵蓋組合投予及分開投予，在這種情況下，一種治療劑之投予可以在另一種治療劑之投予之前、同時及/或之後進行。因此，FDC 及吉瑞地群 (以及視情況選用之 CDK4/6 抑制劑) 之組合投予涵蓋組合投予及以任一順序分開投予。

與一種或多種其他藥物「並行」投予的藥物與一種或多種其他藥物在同一治療週期、在治療的同一天且視情況與一種或多種其他藥物同時投予。舉例而言，對於每 3 週給予一次之癌症療法，同時投予之藥物各自在 3 週週期之至少第 -1 天投予。

「皮下投予裝置」係指能夠藉由皮下投予至患者來投予如本文所揭示之 FDC 之裝置。本文考慮之例示性裝置包括：注射器、注射裝置、輸液泵、注射筆、無針裝置、自動注射器及皮下貼劑遞送系統。在一個實施例中，該裝置為手持式注射器，例如包含附接至或可附接至注射器之 25G-27G (3/8”-5/8”) 皮下注射針。

「分級之不良事件」係指如藉由 NCI CTCAE 建立之嚴重程度分級表。在一個實施例中，不良事件根據下表分級。

等級	嚴重程度
1	輕度；無症狀或輕度症狀；僅臨床或診斷性觀察；或未指示干預
2	中度；指示進行最小、局部或非侵襲性干預；或與限制年齡相適應的日常生活之工具性活動
3	重度或具有醫學意義，但不會立即危及生命；指示住院治療或延長住院時間；致殘；或限制日常生活之自我照護活動
4	指示有危及生命之後果或亟需介入
5	與不良事件有關之死亡

II. 組合及治療方法

本發明涉及一種治療雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該乳癌之量的帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及吉瑞地群之組合。

本發明還涉及一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予：a. 誘導療法，其包含有效治療該乳癌之量的四個至八個週期的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 與多西紫杉醇或紫杉醇之組合，以及隨後的：b. 維持療法，其包含有效治療該乳癌之量的吉瑞地群及 PH FDC 之組合。

本發明亦提供了一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該晚期乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC)、吉瑞地群以及哌柏西利之組合。

本發明另外提供了一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該晚期乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC)、吉瑞地群與阿貝西利之組合。

在上述治療方法之具體實施例中： - 乳癌為晚期乳癌。 - 乳癌為局部晚期不可切除的乳癌。 - 乳癌為轉移性的乳癌。 - 患者在曲妥珠單抗治療上及 HER2-ADC 治療 (例如使用曲妥珠單抗-美坦新結合物) 上有先前的疾病進展。 - 乳癌為早期乳癌並且該組合作為新輔助療法或輔助療法給予以治療早期乳癌 - 患者在治療前 (包括在誘導治療前及/或在維持治療前) 藉由心臟超音波檢查 (ECHO) 或多門控採集掃描 (MUGA) 測量之左心室射出分率 (LVEF) 為至少 50% - 該帕妥珠單抗及曲妥珠單抗作為帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之固定劑量組合 (PH FDC) 投予。 - 使用帕妥珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 吉瑞地群或 PH FDC + 吉瑞地群之組合治療比沒有吉瑞地群之帕妥珠單抗及曲妥珠單抗治療更有效。

在一個實施例中，該組合在誘導療法之後作為維持療法投予。

誘導療法可包含用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗及紫杉烷治療患者，例如用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 及選自紫杉醇或多西紫杉醇之紫杉烷之組合之 4 至 8 個週期治療。PH FDC 及紫杉烷以有效治療癌症之量投予。例如，在維持療法之前達到最低限度之穩定疾病 (即沒有進展性疾病)。

根據包括紫杉烷化學療法在內之此類誘導療法： - 紫杉醇係視情況在每個 21 天週期之第 1 天、第 8 天及第 15 天以 80 mg/m ²劑量靜脈內投予；或者 - 多西紫杉醇係視情況在每個 21 天週期之第 1 天以 75 mg/m ²劑量靜脈內投予，若初始劑量耐受良好，則多西紫杉醇劑量增加至 100 mg/m ²。

維持療法可包含再投予吉瑞地群連同帕妥珠單抗及曲妥珠單抗 (例如作為 PH FDC) 一個或多個周期以進一步治療乳癌。

在一個實施例中，吉瑞地群係每天以約 1mg-100mg、1mg-50mg、1mg-30mg、10mg-100mg、10mg-50mg 或 10mg-30mg 之量投予。在另一實施例中，吉瑞地群係以約 1、5、10、15、20、25、30、50 或 100 mg 之量投予。在又一實施例中，吉瑞地群係以約 10、30、50 或 100 mg 之量投予。在又一實施例中，吉瑞地群係以 30 mg 之量投予。在一個實施例中，吉瑞地群係在第 3 週或第 4 週週期之第 1-21 天以 30 mg 之劑量每天投予一次。

在一個實施例中，患者係用該組合治療直至出現疾病進展或不可接受之毒性。

如本文提供之治療乳癌之方法可包括投予本文所述之組合療法作為給藥方案之一部分。在一個實施例中，給藥方案包含一個或多個週期。在另一實施例中，給藥方案包含至少 2 個週期。在另一態樣中，本文提供之給藥方案包含 1 至 200 個治療週期，例如 20 至 180 個週期或 24 至 180 個週期。在一個實施例中，給藥方案包括以任意數量之週期投予如本文所述之組合療法，直到所需之反應 (例如 PFS、ORR、OS、DOR、DCR、CBR) 達到所需之結果 (例如相較於本文所述之對照，PFS、ORR、OS、DOR、DCR、CBR 增加)。在另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到產生毒性或患者經歷一個或多個阻止進一步投予的不良事件 (AE)。在又另一實施例中，給藥方案包括以任何數量的週期投予本文所述之組合療法，直到疾病惡化。

在一個實施例中，維持療法包含在 21 天週期之第 1-21 天每天一次口服投予吉瑞地群 30 mg，與在 21 天週期之第 1 天皮下投予 PH FDC 組合。

本文之組合治療、誘導治療及維持治療將為治療有效的。例如： - 使用吉瑞地群及 PH FDC 之組合的治療將實現一個或多個選自 PFS、ORR、OS、DOR、DCR 及 CBR 之臨床終點 (例如此等終點中之 1、2、3、4、5、6 個)，大於或優於單獨之 PH FDC； - 使用吉瑞地群及 PH FDC 之組合的治療將延長無進展存活期 (PFS)，超過單獨之 PH FDC； - 與單獨使用 PH FDC 的中位 PFS 相比，使用吉瑞地群及 PH FDC 之組合的治療可使中位 PFS 增加 4.5 個月或更多，或 6.7 個月或更多； - 使用吉瑞地群 + PH FDC + 阿貝西利或哌柏西利之組合的治療將實現一個或多個選自 PFS、ORR、OS、DOR、DCR 及 CBR 之臨床終點 (例如此等終點中之 1、2、3、4、5、6 個)，大於或優於沒有阿貝西利或哌柏西利之 PH FDC + 吉瑞地群；及/或 - 使用 PH FDC + 吉瑞地群 + 阿貝西利或哌柏西利之治療將實現比使用沒有阿貝西利或哌柏西利之 PH FDC + 吉瑞地群所實現之 ORR 更高之 ORR。

PH FDC 可作為包含 1200 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗 (視情況進一步包含 30,000 單位玻尿酸酶) 之負載劑量 FDC 皮下地投予，隨後為包含 600 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗 (視情況進一步包含 20,000 單位玻尿酸酶) 之維持劑量 FDC 皮下地投予。此類 PH FDC 視情況在 3 週週期之第 1 天投予。

在一個實施例中，對於接受靜脈內帕妥珠單抗及曲妥珠單抗且自其最後一次劑量起＜ 6 週之患者，投予 PH FDC 作為 600 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗之維持劑量，並且每 3 週投予一次以用於後續投予。

在一個實施例中，對於接受靜脈內帕妥珠單抗及曲妥珠單抗且自其最後一次劑量起 ≥ 6 週之患者，投予 PH FDC 作為 1,200 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗之初始劑量，隨後為每 3 週一次 600 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗之維持劑量以用於後續投予。

在一個實施例中，如果暫停給藥並且 PH FDC 劑量之間之時間大於 6 週 (並且視情況為 9 週或更短)，則應當給予負載劑量 PH FDC (1200 mg 帕妥珠單抗 + 600 mg 曲妥珠單抗)。後續的維持劑量將每 3 週給予一次。

在一個實施例中，該方法包含藉由用皮下投予裝置 (例如注射器) 以約 2 mL/min 之速率經約 8 分鐘在患者大腿中皮下注射來投予帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及重組人玻尿酸酶 (rHuPH20) 之 FDC 負載劑量。視情況，在負載劑量投予之後為約 30 分鐘之觀察期。

在一個實施例中，該方法視情況進一步包含經由皮下投予裝置以約 2 mL/min 之速率經約 5 分鐘在患者大腿中投予一個或多個 FDC 維持劑量。視情況，在維持劑量之投予之後為約 15 分鐘之觀察期，其前提條件為負載劑量良好耐受。

對於 EBC，給予患者 2 至 10 次 (例如約 4 次) FDC 投予 (例如，作為手術前之新輔助療法)，並且視情況，例如在手術後給予患者進一步之手術後投予，例如約 10 至 20 次 (例如約 18 次) FDC 之維持投予。

對於晚期乳癌 (ABC)，包括局部晚期乳癌 (LABC) 及轉移性乳癌 (MBC)，患者可以接受治療直至出現疾病進展或不可接受之毒性。在一個實施例中，投予 1 至 200 個維持劑量，或 20 至 180 個維持劑量或 24 至 180 個維持劑量。

視情況，向患者進一步投予阿貝西利。例如，阿貝西利可以經每天兩次口服投予 150 mg (在每個 28 天週期或 21 天週期期間，此取決於方案) 直至出現不可接受之毒性或疾病進展。

視情況，向患者進一步投予哌柏西利。例如，哌柏西利可以在每個 28 天週期之第 1-21 天每天以 125 mg 之劑量口服投予。例如，哌柏西利可以在每個 28 天週期期間之第 1-21 天每天一次口服投予 125 mg，直至出現不可接受之毒性或疾病進展。

用於本文中之藥物之例示性劑量投予模式、劑量及給藥方案包括：

藥物	模式	劑量	排程
PH FDC	皮下	負載/初始劑量：1200 mg P + 600 mg H 維持劑量： 600 mg P + 600 mg H	ABC 誘導療法：每 3 週一次 (q3w)，持續 4 至 8 個週期 ABC 維持療法：q3w，直至出現疾病進展及/或不可接受之毒性 EBC 新輔助療法：q3w，持續 3 至 6 個週期 EBC 輔助療法：q3w，共持續 1 年 (最多 18 個週期) 或直至出現疾病復發或無法控制之毒性
吉瑞地群	口服	30 mg	在每個 21 天週期之第 1-21 天每天一次在每個 28 天週期之第 1-28 天每天一次 (例如使用哌柏西利)
哌柏西利	口服	125 mg	在每個 28 天週期之第 1-21 天每天一次 (休息 7 天)
阿貝西利	口服	150 mg	在每個 21 天週期之第 1-21 天每天兩次

在一個實施例中，該治療排除了同時給予之任何額外的內分泌療法。

在另一實施例中，可以進一步與本文之治療組合之額外的藥物或治療包括但不限於：內分泌療法 (例如他莫昔芬，或指定之第三代 AI 阿那曲唑、利妥唑或依西美坦中之任一者)、LHRHa (例如醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林或雙羥萘酸曲普瑞林)、雙側卵巢切除術、放射療法及/或化學療法。 III. 製成品

在本發明之另一實施例中，提供含有可用於治療癌症之材料的製成品。製成品包含皮下投予裝置，其能夠藉由向患者皮下投予來投予如本文所揭示之 FDC，例如注射器、注射裝置、輸液泵、注射筆、無針裝置、自動注射器及皮下貼劑遞送系統。

在一個實施例中，該裝置為手持式注射器，例如包含 25G-27G (3/8”-5/8”) 皮下注射針。

皮下投予裝置含有並遞送帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之 FDC，例如包含約 600 mg 或約 1200 mg 帕妥珠單抗與約 600 mg 曲妥珠單抗之組合，並且視情況進一步包含 20,000 或 30,000 單位之 rHuPH20。

製成品較佳進一步包含藥品仿單。藥品仿單可能提供用以將 FDC 投予至患有 HER2 陽性、雌激素受體陰性乳癌 (包括局部晚期不可切除或轉移性的乳癌) 之患者的說明。

另一種形式之製成品為注射器，其含有待投予之調配物，其可附接至不銹鋼皮下注射針以用於皮下投予。

視情況，皮下投予裝置包含 25G-27G (3/8”-5/8”) 皮下注射針。

視情況，皮下投予裝置中調配物之體積對於初始劑量或負載劑量調節至 15mL，並且對於後續劑量或維持劑量調節至 10 mL。

在一個實施例中，製成品包含兩個小瓶，其中第一小瓶含有負載劑量 FDC (例如包含 1200 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗、30,000 單位之 rHuPH20，例如總體積為約 15 mL)，並且第二小瓶含有維持劑量 FDC (例如包含 600 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗、30,000 單位之 rHuPH20，例如總體積為約 10mL)。

本發明之其他細節係藉由以下非限制性實例進行說明。說明書中的全部引證文件之揭示係藉由引用明確地併入本文。實例 1 評定吉瑞地群與曲妥珠單抗及帕妥珠單抗之組合在 ER+/HER2+ 乳癌細胞株中之抗增生活性

背景：有人提出 HER2 擴增為限制 ER+/HER2+ 乳癌之內分泌療法活性的關鍵抗性機制。該實驗評估了在 ER+/HER2+ 乳癌細胞株中，ER 拮抗劑及降解劑吉瑞地群之抗增生活性是否在 HER2 靶向療法曲妥珠單抗及帕妥珠單抗存在下被增強。

材料與方法：將 ER+/HER2+ 細胞株 UACC-812、HCC1419 及 ZR-75-30 細胞接種在 384 孔盤中之 50 μL 培養基中。將細胞在加濕培養箱中培養過夜 (37 度，5% CO ₂)。在第 1 天將測試材料分配至 384 孔盤中；吉瑞地群係以 9 點劑量反應 (自 300 nM 最大濃度之 3 倍劑量稀釋) 評估，並且曲妥珠單抗及帕妥珠單抗係以每個 30 g/ml 之固定劑量評估。在第 1 天獲取基於螢光之細胞增生 (CyQUANT®；ThermoFisher Scientific，目錄號 C7026) 讀數以建立基線，並且在藥物治療後 6 天時獲取。使用生長速率 (GR) 抑制方法進行藥物反應分析，以避免緩慢及快速生長株之間的偏差 (Hafner 等人, Nat Methods 2016 年 6 月;13(6):521-7))。控制條件下細胞之生長速率抑制值設為 1 (GR = 1)，並且細胞數量無淨增設為 0 (GR = 0)。

結果：吉瑞地群在 UACC-812 及 HCC1419 細胞中表現出有意義的單藥抗增生活性 (GR ＜ 0.5)，並且在 ZR-75-30 細胞中表現出更適中的活性 (GR ＞相反，ZR-75-30 細胞對曲妥珠單抗及帕妥珠單抗表現出最大的敏感性。對於三種細胞株中之每一種，當組合使用吉瑞地群、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗時，GR 值最低 (參見圖 3)。

結論：在 UACC-812、HCC1419 及 ZR-75-30 中，吉瑞地群對 ER 之抑制以及曲妥珠單抗及帕妥珠單抗對 HER2 之抑制相結合產生比單獨的 ER 或 HER2 抑制更顯著的抗增生作用。實例 2 吉瑞地群 + PH FDC ± CDK4/6 抑制劑組合療法

本研究將在患有無法手術、局部晚期不可切除或轉移性的 ER+、HER2 陽性乳癌且在接受基於曲妥珠單抗及曲妥珠單抗-美坦新結合物之療法時具有先前疾病進展之患者中，評估吉瑞地群以及用於皮下投予之帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 以及吉瑞地群及 PH FDC SC 與阿貝西利 (Gire + PH FDC SC + Abema) 或哌柏西利 (Gire + PH FDC SC + Palbo) 組合之三重組合的功效、安全性及藥物動力學。 吉瑞地群加 PH FDC SC

吉瑞地群加 PH FDC SC 組中之患者將接受如表 1 中概述之治療，直至研究者根據 RECIST v1.1 確定出現不可接受之毒性或疾病進展。表 1 ： Gire+PH FDC SC 組之治療方案

週期長度	劑量、途徑和方案
21 天	吉瑞地群：每個 21 天週期期間 30 mg PO QD PH FDC SC：負載劑量：在第 1 周期之第 1 天，1200 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗及 30,000 單位玻尿酸酶 SC ^a維持劑量：在第 2 及以上周期之第 1 天，600 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗及 20,000 單位玻尿酸酶 SC ^b
Gire = 吉瑞地群；PO = 經口；PH FDC SC = 用於皮下投予之帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合；QD = 每天一次。 ^a負載劑量將經約 8 分鐘皮下投予。 ^b維持劑量將經約 5 分鐘皮下投予。

吉瑞地群加 PH FDC SC 加阿貝西利

吉瑞地群加 PH FDC SC 加阿貝西利組中之患者將接受如表 2 中概述之治療，直至研究者根據 RECIST v1.1 確定出現不可接受之毒性或疾病進展。表 2 ： Gire+PH FDC SC+Abema 組之治療方案

週期長度	劑量、途徑和方案
21 天	吉瑞地群：每個 21 天週期期間 30 mg PO QD 阿貝西利：每個 21 天週期期間 150 mg PO BID PH FDC SC：負載劑量：在第 1 周期之第 1 天，1200 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗及 30,000 單位玻尿酸酶 SC ^a維持劑量：在第 2 及以上周期之第 1 天，600 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗及 20,000 單位玻尿酸酶 SC ^b
Abema = 阿貝西利；Gire = 吉瑞地群；PO = 經口；BID = 一天兩次；PH FDC SC = 用於皮下投予之帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合；QD = 每天一次。 ^a負載劑量將經約 8 分鐘皮下投予。 ^b維持劑量將經約 5 分鐘皮下投予。

吉瑞地群加 PH FDC SC 加哌柏西利

吉瑞地群加 PH FDC SC 加哌柏西利組中之患者將接受如表 3 中概述之治療，直至研究者根據 RECIST v1.1 確定出現不可接受之毒性或疾病進展。表 3 ： Gire+PH FDC SC+Palbo 組之治療方案

週期長度	劑量、途徑和方案
28 天	哌柏西利：在每個 28 天周期期間的第 1-21 天，每天一次 125 mg PO 吉瑞地群：在每個 28 天周期期間的第 1-28 天，30 mg PO QD
21 天	PH FDC SC：負載劑量：在第 1 周期之第 1 天，1200 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗及 30,000 單位玻尿酸酶 SC ^a維持劑量：在第 2 及以上周期之第 1 天，600 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗及 20,000 單位玻尿酸酶 SC ^b
Gire = 吉瑞地群；Palbo = 哌柏西利；PO = 經口；PH FDC SC = 用於皮下投予之帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合；QD = 每天一次。 ^a負載劑量將經約 8 分鐘皮下投予。 ^b維持劑量將經約 5 分鐘皮下投予。

表 4 ：試驗之主要、次要及安全性終點

主要功效目標	相應的終點
● 組合之功效	● ORR，定義為具有完全反應或部分反應之患者的比例，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定
次要功效目標	相應終點
● 組合之功效	● PFS，定義為第 1 階段中自隨機分組到首次記錄出現疾病進展或任何原因造成之死亡的日期 (以先發生者為準) 的時間，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定 ● DCR，定義為 ≥ 12 週之穩定疾病或具有完全或部分反應之患者的比例，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定 ● CBR，定義為 ≥ 24 週之穩定疾病或具有經證實之完全或部分反應之患者的比例，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定 ● OS，定義為自隨機分組到任何原因造成之死亡的時間 ● DOR，定義為自首次出現有記錄之 OR 到第一次有記錄的疾病進展或任何原因造成之死亡的日期 (以先發生者為準) 的時間，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定
安全性目標	相應終點
● 組合之安全性	● 不良事件和實驗室檢查異常的發生率、性質和嚴重程度，嚴重程度根據 NCI CTCAE v5.0 確定

研究中接受治療之患者1. 女性 2. ECOG 體能狀態為 0 或 1 3. 經組織學或細胞學證實及記錄之乳腺癌，伴有轉移性或局部晚期不可切除的疾病，不適合根治性切除術。 4. 如由 ASCO/CAP 指南定義之 HER2 陽性： a. ＞10% 連續且同質的腫瘤細胞在藉由 IHC 完整且強烈進行之周膜染色中顯示出蛋白質過表現 (3+) b. 基於在＞ 10% 連續且同質的腫瘤細胞區域內計數至少 20 個細胞，ISH 陽性，顯示： ▪ 單探針平均 HER2 拷貝數 ≥ 6.0 個訊號/細胞 ▪ 雙探針 HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0，平均 HER2 拷貝數 ≥ 4.0 個訊號/細胞 ▪ 雙探針 HER2/CEP17 比率 ≥ 2.0，平均 HER2 拷貝數＜ 4.0 個訊號/細胞 (在極少數情況下，諸如 17 號染色體單體) ▪ 雙探針 HER2/CEP17 比率＜ 2.0，平均 HER2 拷貝數 ≥ 6.0 個訊號/細胞 5. 根據 ASCO/CAP 指南經記錄之 ER+ 腫瘤，基於最近的腫瘤活檢 (或存檔之腫瘤樣本) 進行局部評定並定義為 ≥1% 之腫瘤細胞染色陽性 6. 患者必須視為適合 ET 及抗 HER2 療法。 7. 既往進展至標準護理抗 HER2 療法，其中一種為基於曲妥珠單抗及紫杉烷之全身性療法 (包括在完成輔助療法 6 個月內出現復發之早期情況下) 及一種為曲妥珠單抗-美坦新結合物 8. 在晚期情況下最多允許使用一個 ET 線，包括在隨機分組前超過 28 天給予氟維司群，但不包括其他 SERD。 9. 根據 RECIST v1.1 患有可測量疾病 (至少一個標靶病變) 10. 如藉由 ECHO 或 MUGA 掃描測量之基線 LVEF ≥ 50% 功效及安全性結果

對於患有局部晚期不可切除或轉移性的雌激素受體陽性、HER2 陽性乳癌之患者，根據主要及次要終點中之任何一個或多個，使用吉瑞地群 + PH FDC 之組合的治療將為有效的，並且將具有可接受的安全性。

對於患有局部晚期不可切除或轉移性的雌激素受體陽性、HER2 陽性乳癌之患者，根據主要及次要終點中之任何一個或多個，相較於使用不含阿貝西利之吉瑞地群 + PH FDC 之治療，使用吉瑞地群 + PH FDC + 阿貝西利之組合的治療將更有效，並且將具有可接受的安全性。

對於患有局部晚期不可切除或轉移性的雌激素受體陽性、HER2 陽性乳癌之患者，根據主要及次要終點中之任何一個或多個，相較於使用不含哌柏西利之吉瑞地群及 PH FDC 之治療，使用吉瑞地群 + PH FDC + 哌柏西利之組合的治療將更有效，並且將具有可接受的安全性。實例 3 在患有 HER2 陽性雌激素受體陽性晚期乳癌之患者中使用 PH FDC 加紫杉烷之誘導療法後，吉瑞地群與帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 之組合與 PH FDC 之比較

此項研究將在患有先前未經治療、局部晚期不可切除或轉移性的、雌激素受體 (ER) 陽性、HER2 陽性乳癌 (BC) 之參與者中在經過四至八個週期之 PH FDC + 紫杉烷 (即，根據護理標準，為多西紫杉醇或紫杉醇) 誘導療法後評定吉瑞地群 (一種新穎口服選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)) 與 PHESGO® (帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及 rHuPH20 注射液固定劑量組合，用於 SC 使用) 之組合的功效及安全性。儘管早期診斷及治癒性綜合治療取得了進展，但一些患者可能仍會經歷轉移性複發或呈現「原發」轉移性乳癌 (MBC)。仍然需要具有更好利益/風險概況之延長患有 ER 陽性、HER2 陽性晚期乳癌 (ABC) 之患者的無進展存活期 (PFS) 及其他生存終點的治療。

感興趣之主要比較為 PFS 之風險比 (HR)。主要試驗目的係為了證明吉瑞地群加 PH FDC 組優於 PH FDC 組。

在此方案中，「誘導療法」係指使用 PH FDC+紫杉烷之治療，並且「維持治療」係指 PH FDC 加吉瑞地群或 PH FDC。

此項 III 期、隨機化、雙臂、開放標籤、多中心研究將在患有 HER2 陽性、ER 陽性晚期乳癌之參與者 (轉移性或局部晚期疾病，不適合根除性治療) 中在用 PH FDC +紫杉烷之誘導後評估 PH FDC 加吉瑞地群與 PH FDC 相比之療效及安全性，該等參與者先前未在晚期情況下接受過全身性非激素抗癌療法。

在誘導療法期期間，參與者將接受四至六個週期之 PH FDC 與紫杉烷 (即，根據護理標準，為多西紫杉醇或紫杉醇) 之組合。根據研究者的判斷，可以很好地耐受六個週期之誘導療法並且未經歷進展性疾病 (PD) 之參與者最多可以再給予兩個週期：根據護理標準，最多八個週期。在入組前已接受一個或兩個週期之 PH FDC (或曲妥珠單抗 SC 與帕妥珠單抗 IV，或 PH IV) 與多西紫杉醇或紫杉醇之參與者符合條件，並且此等額外的周期將計入進入維持期之資格。

在誘導療法期之後，符合條件之參與者將被隨機分至維持療法期，在此期間他們將以 21 天週期接受 PH FDC 加吉瑞地群或 PH FDC，直至出現疾病進展、不可接受之毒性、撤回同意、死亡或預定之研究結束 (以先發生者為準)。

研究方案提供於圖 5 中且終點在表 5 中。表 5 ：試驗之主要、次要及安全性終點

主要目標	相應的終點
● PH FDC 加吉瑞地群與 PH FDC 相比之功效	● PFS，由研究者根據 RECIST v1.1 確定，其定義為從隨機分組到疾病進展首次發生或因任何原因死亡的時間 (以先發生者為準)
次要目標	相應終點
● PH FDC 加吉瑞地群與 PH FDC 相比之功效	● OS，定義為自隨機分組到任何原因造成之死亡的時間 ● ORR (在隨機分組後)，定義為具有相隔 ≥ 4 週之兩次連續 CR 或 PR 之參與者的比例，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定 ● DOR (在隨機分組後)，定義為自首次出現有記錄之客觀反應到出現疾病進展或任何原因造成之死亡 (以先發生者為準) 的時間，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定 ● CBR (在隨機分組後)，定義為 SD ≥ 24 週或具有 CR 或 PR 之參與者的比例，如由研究者根據 RECIST v1.1 所確定 ● 如經由使用 EORTC QLQ-C30 之功能及 GHS/QoL 量表所評定之按周期計及在治療組之間的功能 (角色、身體) 及 HRQoL 之相對於基線評分的平均值及平均變化
● PH FDC 加吉瑞地群與 PH FDC 相比之安全性	● 不良事件的發生率及嚴重程度，其中嚴重程度根據 NCI CTCAE v5.0 確定 ● 目標臨床實驗室檢查結果相較於基線的變化
CBR = 臨床受益率；CR = 完全反應；CTCAE = 不良事件通用術語標準；DOR = 反應持續時間；GHS/QoL = 整體健康狀況/生活品質；HRQol = 健康相關生活品質；PFS = 無進展存活期；PR = 部分反應；NCI = 美國國家癌症研究所；ORR = 客觀反應率；OS = 總存活期；RECIST v1.1 = 實性腫瘤療效評估標準 1.1 版；SD = 穩定疾病。

誘導療法期

在誘導療法期期間，所有參與者都將根據護理標準接受 PH FDC 與紫杉烷 (即多西紫杉醇或紫杉醇) 之組合持續四至六個週期。

根據研究者之判斷，可以很好地耐受六個週期之誘導療法並且不存在 PD 或限制毒性之參與者，可以再給予最多兩個周期之相同紫杉烷 +PH FDC 組合，持續總共最多八個週期。

在入組前已接受一個或兩個週期之 PH FDC (或帕妥珠單抗 SC 與曲妥珠單抗 IV，或 PH IV) 與多西紫杉醇或紫杉醇之參與者符合條件，其前提為他們沒有經歷過 PD 或限制性毒性。任何非研究週期皆將計入所允許的四至八個週期及進入維持期之資格。

無法耐受所分配之紫杉烷並在最少四個週期之前停止之參與者將停止所有研究治療並進入隨訪期。參與者將如臨床所指示，根據研究者之判斷按照護理標準進行治療。 入選標準1. 經組織學或細胞學證實及記錄之乳腺癌，伴有轉移性或局部晚期疾病，不適合根治性切除術。 2. 在研究入組前由中心實驗室證實為 HER2 陽性 ABC。HER2 陽性狀態將基於原發性或轉移性病灶確定，並藉由免疫組織化學 (IHC) 定義為 3+ 及/或藉由 HER2 擴增藉由原位雜交 (ISH) 定義為陽性，其中 HER2 基因拷貝數相對於 17 號染色體拷貝之訊號數量的比率 ≥ 2。 3. 根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會 (ASCO/CAP) 指南之 ER 陽性腫瘤，經局部評定並定義為 ≥ 1% 之腫瘤細胞染色呈 ER 陽性，其係優先基於用於確定 HER2 陽性之同一病灶。 4. 可根據 RECIST 1.1 版評估之至少一種可量測之病灶及/或不可量測之疾病 5. 自完成輔助或新輔助全身非激素治療至復發之無病時間間隔 ≥ 6 個月 6. 美國東部腫瘤協作組 (ECOG) 機能狀態為 0 或 1。 7. 藉由心臟超音波檢查 (ECHO) 或多門控採集掃描 (MUGA) 量測之 LVEF 為至少 50%。 維持療法期

在誘導療法期之後，滿足以下標準之參與者將有資格進入維持期： 1. 完成最少四個週期之誘導療法，定義為： - 4 次 PH FDC 注射 + 4 次多西紫杉醇輸注或 - 4 次 PH FDC 注射 + 12 次紫杉醇輸注註：若參與者在入組前已接受一個或兩個週期之誘導療法，則此等週期將計入進入維持期之資格所需之周期數 (例如，若在入組前給予參與者一個週期之 PH FDC [或曲妥珠單抗 SC 與帕妥珠單抗 IV 或 PH IV] + 多西紫杉醇，則在進入維持期之前需要最少 3 個研究週期之 PH FDC + 多西紫杉醇) 2. 在誘導療法期期間之最後一次腫瘤評定時，根據 RECIST v1.1 達到最低限度之穩定疾病 (SD) (即未經歷進展性疾病 [PD]) 3. 在誘導療法期期間之最後一次評定時，左心室射出分率 (LVEF) ≥ 50%。

符合條件之參與者將以 1:1 比率隨機分至兩個治療組之一：不允許在兩個治療組之間交叉。在對參與者隨機分組之前，研究人員必須決定並記錄在參與者被隨機分至 A 組之情況下是否將根據護理標準開處視情況選用之 ET。 A 組 (PH FDC：對照組)：參與者將每 3 週 (Q3W) 皮下接受一次 PH FDC。基於護理標準，允許研究者選擇之視情況選用之伴隨 ET (ET 可包括 AI 或他莫昔芬)。接受 AI 之停經前或圍停經期女性、或男性亦必須接受黃體激素釋放激素促效劑 (LHRHa)。可替代地，停經前或圍停經期女性可以接受雙側卵巢切除術的治療。 B 組 (PH FDC 加吉瑞地群：實驗組)：參與者將在每個 21 天週期之第 1-21 天每天一次 (QD) 口服 (PO) 接受 30 mg 吉瑞地群，與以 Q3W 皮下接受 PH FDC 組合。停經前及圍停經期女性以及所有男性將每 28 天接受一次 LHRHa，並直至首次吉瑞地群給藥前 28 天。可替代地，停經前或圍停經期女性可以接受雙側卵巢切除術的治療。

表 6 提供針對此研究分配之研究治療之描述。表 6 ：研究治療描述

	PH FDC	吉瑞地群
用途	實驗	實驗
藥物形式	注射用溶液	膠囊
單位劑量規格	負載：帕妥珠單抗 80 mg/mL、曲妥珠單抗 60 mg/mL、 rHuPH20 2,000 U/mL 維持：帕妥珠單抗 60 mg/mL、曲妥珠單抗 60 mg/mL、 rHuPH20 2,000 U/mL	30 mg/膠囊
劑量水準	負載：帕妥珠單抗 1200 mg 曲妥珠單抗 600 mg rHuPH20 30,000 U 維持：帕妥珠單抗 600 mg 曲妥珠單抗 600 mg rHuPH20 20,000 U Q3W	每個 21 天週期之第 1-21 天，30 mg QD
配方	請參閱藥房手冊及/或研究者手冊	請參閱藥房手冊及/或研究者手冊
包裝	負載：20 mL 玻璃小瓶維持：15 mL 玻璃小瓶	帶有具感應式密封之防兒童開啟塑料蓋及乾燥劑之 HDPE 瓶
投予途徑	SC 注射	口服
來源	申辯方	申辯方
HDPE=高密度聚乙烯；Q3W= 每 3 週一次；QD= 每天一次。

若參與者已書面知情同意參加行動護理 (MN) 訪視並且若根據國家法規可進行此研究治療，則在適用部位處，在維持期期間，研究治療可由受到訓練的護理專業人員在參與者的家中或其他適合的地點投予。 PH FDC

PH FDC 將在單劑量、即用型玻璃小瓶中提供，並以固定之非基於體重之劑量皮下投予。在誘導療法期期間，PH FDC 將在基於紫杉烷之化學療法 (即多西紫杉醇或紫杉醇) 之前投予。若在入組前給予，則應在誘導療法期期間投予在試驗外使用之相同紫杉烷。經歷注射相關症狀之參與者可以在後續注射前預先服用鎮痛藥及抗組胺藥。

在誘導療法期中，在第一個週期將投予負載劑量 (1200 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗、30,000 U rHuPH20)。在隨後的周期中，將以 Q3W 皮下投予維持劑量 (600 mg 帕妥珠單抗、600 mg 曲妥珠單抗、20,000 U rHuPH20)。若參與者在入組誘導期前不到 6 週經投予一個或兩個劑量之 PH FDC (或曲妥珠單抗 SC 加帕妥珠單抗 IV，或曲妥珠單抗 IV 加帕妥珠單抗)，則將投予 PH FDC 維持劑量。然而，若暫停給藥並且 PH FDC 劑量之間的時間 ≤ 6 週但 ≤ 9 週，則應給予負載劑量。隨後的維持劑量將以 Q3W 給予。不允許減少 PH FDC 劑量。

將根據處方訊息投予 PH FDC。所有劑量之 PH FDC 將經 5-8 分鐘以不超過 2 mL/min 之速率以 SC 注射液形式投予至大腿 (不允許其他解剖位置) 中。負載劑量應經 8 分鐘投予；維持劑量應經 5 分鐘投予。注射速率應調整至對於參與者而言舒適的速率。應在距離先前之部位至少 2.5 公分處給予新的注射，並且切勿注射至皮膚發紅、瘀紫、觸痛或發硬的部位。必須在一個部位注射整個體積 (負載劑量為 15 mL 體積；維持劑量為 10 mL 體積)：不允許將該體積分至兩個注射器或在兩個不同部位處注射。

在第一次負載劑量注射後，將在註射結束後針對注射相關症狀觀察參與者 30 分鐘。若參與者在注射期間經歷注射相關症狀，則應減慢或中斷注射 (但不可減少)。若第一次注射耐受良好，則將在後續注射後觀察參與者 15 分鐘。 吉瑞地群

吉瑞地群將以速釋膠囊形式提供，包裝在帶有具感應式密封之防兒童開啟塑料蓋及乾燥劑的高密度聚乙烯瓶中提供。在維持治療期期間的每個 21 天週期之第 1-21 天，經隨機分至 B 組之參與者將在每天大約相同的時間自行口服投予一粒 30-mg 吉瑞地群膠囊。吉瑞地群可以在進餐或不進餐之情況下服用。

對於在診所投予 PH FDC 之周期，將在診所投予第 1 天劑量之吉瑞地群。對於在診所外 (在參與者家中或其他適合的地點) 投予 PH FDC 之任何週期，亦可以在診所外投予第 1 天之吉瑞地群劑量。若漏服一劑，則應補服，除非下一劑在 6 小時內到期。若嘔吐出一劑，則患者應恢復下一個計劃劑量之給藥；嘔吐之劑量將不予補服。

若出於治療相關毒性而暫停或需要永久停用吉瑞地群，則參與者應繼續接受單獨 PH FDC 的治療。 紫杉烷

在誘導療法期期間，研究者選擇之基於紫杉烷之化學療法 (即多西紫杉醇或紫杉醇) 將在 PH FDC 後投予。若參與者在入組前接受過紫杉烷，則應在誘導療法期期間投予在試驗外使用之相同紫杉烷。若適用，關於配方、處理及給藥說明，請參考目前經批准之多西紫杉醇及紫杉醇之處方訊息。

表 7 中提供經推薦的給藥排程。表 7 ：多西紫杉醇及紫杉醇之經推薦給藥排程

紫杉烷	排程
多西他賽	在每個週期之 D1 時經 60 (±10) 分鐘靜脈內投予 75 mg/m ²持續 4 至 8 個週期 (一個週期為 21 天)；若初始劑量耐受良好，該劑量可增加至 100 mg/m ²
紫杉醇	在每個週期之 D1、D8、D15 時經最少 1 小時靜脈內投予 80 mg/m ²持續 4 至 8 個週期 (一個週期為 21 天)；每當給予每周 3 次週劑量時，該每周方案被視為一個完整週期

研究者選擇之視情況選用之內分泌療法

視情況選用之 ET 為：他莫昔芬、或指定之第三代 AI (阿那曲唑、利妥唑或依西美坦) 之一。ET 之劑量投予應根據相應產品之當地處方訊息進行。若 ET 之選擇出於治療相關毒性而需要永久停用，則必須永久停用 ET 並且參與者應繼續接受單獨 PH FDC 的治療。

黃體激素釋放激素促效劑

LHRHa，可包括但不限於醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林或雙羥萘酸曲普瑞林，將向在 B 組中同時接受吉瑞地群之男性參與者及停經前或圍停經期女性參與者投予。LHRHa 可向在 A 組中接受他莫昔芬之男性參與者及停經前或圍停經期女性參與者投予，並應向在 A 組中接受 AI 之參與者投予。

研究者將確定並提供經當地批准用於 BC 之適當 LHRHa。LHRHa 將根據當地處方訊息投予。較佳每月注射一次，以最大限度地減少在將近治療週期結束時暴露於降低到亞治療水準之藥物的可能性。

若參與者對當前 LHRHa 變得不耐受，則參與者可以在研究期間切換到另一經批准之 LHRHa。允許停經前或圍停經期女性進行雙側卵巢切除術。

治療結果

使用吉瑞地群與 PH FDC 之組合的治療將實現功效終點中之任何一個或多個，優於單獨的 PH FDC，且具有可接受之毒性。例如，使用該組合之治療延長之無進展存活期 (PFS) 將超過單獨之 PH FDC，且具有可接受之毒性。

在一個實施例中，與單獨使用 PH FDC 之中位 PFS 相比，使用吉瑞地群及 PH FDC 之治療將自隨機分組 (即自維持療法開始) 延長中位無進展存活期 (PFS) 4.5 個月或更久，或 6.7 個月或更久。

圖 1A 及圖 1B 展示帕妥珠單抗輕鏈 (圖 1A；SEQ ID NO. 1) 及重鏈 (圖 1B；SEQ ID NO. 2) 之胺基酸序列。以粗體展示 CDR。碳水化合物部分附接至重鏈之 Asn 299。可變輕鏈域 (SEQ ID NO: 5) 及可變重鏈域 (SEQ ID NO: 6) 之邊界由箭頭指示。圖 2A 及圖 2B 分別展示曲妥珠單抗輕鏈 (圖 2A；SEQ ID NO. 3) 及重鏈 (圖 2B；SEQ ID NO. 4) 之胺基酸序列。可變輕鏈域 (SEQ ID NO: 7) 及可變重鏈域 (SEQ ID NO: 8) 之邊界由箭頭指示。圖 3 描繪了使用實例 1 中之生長速率 (GR) 方法評定之藉由吉瑞地群抑制 ER 及/或藉由曲妥珠單抗及帕妥珠單抗之組合抑制 HER2 之活體外抗增生活性。控制條件下之生長速率 (GR) 設為 1；較低的生長速率等同於更大的抗增生作用。個別點反映了 0.3 µM 吉瑞地群以及 30 µM 曲妥珠單抗及帕妥珠單抗下之 GR 值。圖 4 展示了實例 2 (Morpheus Breast) 中 PH FDC + 吉瑞地群 ± CDK4/6 抑制劑組合療法試驗之研究方案。圖 5 展示了實例 3 (heredERA) 中 PH FDC 及吉瑞地群組合療法試驗之研究方案。ABC = 晚期乳癌；AI = 芳香酶抑制劑；CR = 完全反應；ER = 雌激素受體；ET = 內分泌療法；LHRHa = 黃體激素　釋放激素促效劑；LVEF = 左心室射出分率；R = 隨機；PD = 進展性疾病；SD = 穩定疾病。研究人員根據護理標準酌情決定使用多西紫杉醇或紫杉醇。患者必須接受至少四個完整的誘導療法週期 (若適用，包括研究入組前接受之周期)。根據研究者的判斷，可以很好地耐受六個誘導療法週期且未經歷進展性疾病 (PD) 之參與者最多可以再給予兩個週期，最多八個週期。基於護理標準，允許研究者選擇之視情況選用之內分泌療法 (ET) (ET 可以包括芳香酶抑制劑或他莫昔芬 ± LHRHa 或性腺消融)。停經前及圍停經期女性以及所有男性將每 28 天接受一次 LHRHa，並直至首次吉瑞地群給藥前 28 天。可替代地，停經前或圍停經期女性可以接受雙側卵巢切除術的治療。

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Claims

一種治療雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該乳癌之量的帕妥珠單抗 (pertuzumab)、曲妥珠單抗 (trastuzumab) 及吉瑞地群 (giredestrant) 之組合。
如請求項 1 之方法，其中該帕妥珠單抗及曲妥珠單抗作為帕妥珠單抗及曲妥珠單抗之固定劑量組合 (PH FDC) 投予。
如請求項 1 或請求項 2 之方法，其中該乳癌為晚期乳癌。
如請求項 4 之方法，其中該晚期乳癌為局部晚期不可切除的乳癌或轉移性的乳癌。
如請求項 1 之方法，其中使用該組合的治療比使用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗但不使用吉瑞地群的治療更有效。
如請求項 1 之方法，其中該組合在誘導療法之後作為維持療法投予。
如請求項 6 之方法，其中該誘導療法包含使用帕妥珠單抗及曲妥珠單抗以及紫杉烷 (taxane) 來治療該患者。
如請求項 7 之方法，其中該誘導療法包含 4 個至 8 個週期的有效治療該乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 與紫杉醇 (paclitaxel) 或多西紫杉醇 (docetaxel) 之組合。
如請求項 8 之方法，其中該紫杉醇在每個 21 天週期的第 1 天、第 8 天及第 15 天以 80 mg/m ²的劑量靜脈內投予；且多西紫杉醇在每個 21 天週期的第 1 天以 75 mg/m ²的劑量靜脈內投予，其中如果初始劑量耐受良好，則多西紫杉醇劑量增加至 100 mg/m ²。
如請求項 6 之方法，其中該維持療法包含：在 21 天週期的第 1 天至第 21 天每天一次口服地投予吉瑞地群 30 mg，組合以在 21 天週期的第 1 天皮下地投予 PH FDC。
如請求項 2 之方法，其中與單獨的 PH FDC 相比，使用吉瑞地群及 PH FDC 之組合的治療延長無進展存活期 (PFS)。
如請求項 11 之方法，其中與單獨使用 PH FDC 的中位 PFS 相比，使用吉瑞地群及 PH FDC 之組合的該治療使中位 PFS 增加 4.5 個月或更長。
如請求項 2 之方法，其中該 PH FDC 作為負載劑量 (loading dose) FDC 以及隨後的維持劑量 FDC 皮下地投予，該負載劑量 FDC 包含 1200 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗，該維持劑量 FDC 包含 600 mg 帕妥珠單抗及 600 mg 曲妥珠單抗。
如請求項 13 之方法，其中該 PH FDC 係在一 3 週週期的第 1 天投予。
如請求項 13 或請求項 14 之方法，其中該負載劑量 FDC 進一步包含 30,000 單位的玻尿酸酶且該維持劑量 FDC 進一步包含 20,000 單位的玻尿酸酶。
如前述請求項中任一項之方法，其中該吉瑞地群以 30 mg 的劑量每天一次口服地投予一 3 週或 4 週週期。
如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該患者投予 CDK4/6 抑制劑。
如請求項 17 之方法，其中該 CDK4/6 抑制劑包含哌柏西利 (palbociclib)。
如請求項 18 之方法，其中該哌柏西利係在 28 天週期期間在第 1 天至第 21 天以 125 mg 的劑量每天口服地投予。
如請求項 17 之方法，其中該 CDK4/6 抑制劑包含阿貝西利 (abemaciclib)。
如請求項 20 之方法，其中該阿貝西利係在 21 天週期期間以 150 mg 的劑量每天兩次口服地投予。
如前述請求項中任一項之方法，其中該患者在曲妥珠單抗治療上及 HER2-ADC 治療上有先前的疾病進展。
一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予： a. 誘導療法，其包含有效治療該乳癌之量的四個至八個週期的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC) 與多西紫杉醇或紫杉醇之組合，以及隨後的： b. 維持療法，其包含有效治療該乳癌之量的吉瑞地群及 PH FDC 之組合。
一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該晚期乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC)、吉瑞地群與哌柏西利之組合。
一種治療患有晚期乳癌的雌激素受體陽性及 HER2 陽性乳癌患者之方法，其包含向該患者投予有效治療該晚期乳癌之量的帕妥珠單抗及曲妥珠單抗固定劑量組合 (PH FDC)、吉瑞地群與阿貝西利之組合。