PT87429B - Processo para a preparacao de uma composicao de tres camadas a base de gordura, mistura de gordura e polimero, e gordura, respectivamente - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O invento diz respeitp a um processo para a preparação de uma nova composição para utilizar sobre um granulo farmacêutico. A composição é de três camadas, compreendendo como camada interior uma gordura substancialmente pura, como camada intermédia uma mistura de gordura e polímero, e como camada exterior novamente uma gordura substancialmente pura.
ORION-YHTYMA OY
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA COMPOSIÇÃO DE TRES CAMA DAS A BASE DE GORDURA, MISTURA DE GORDURA E POLÍMERO, E GORDURA, RESPECTIVAMENTE
à composição de acordo com o inveii to produz uma preparação que ê insípida, especialmente quando administrada na forma de um pó ou uma mistura, mesmo se o medicamento a ser doseado, tiver um mau gosto. Também, a preparação conserva-se bem em mistura, e permite que um medicamento seja transportado para lá do estomago para 1ibertação/absor ção no principio do intestino delgado.
processo de preparação consiste, essencialmente, em se depositar a gordura/mistura de gordura e polímero/gordura, dissolvidos num solvente orgânico, sobre o granulo farmacêutico de acordo com os princípios da técnica de leito fluidificado.
presente invento diz respeito a uma nova composição por meio da qual os medicamentos podem ser administrados na forma de pó, em cápsulas ou, particular mente, na forma liquida. A forma ultimamente mencionada para administração de medicamentos ê conhecida como uma mistura, a qual signifuca que o medicamento foi misturado com um supor te liquido. A questão diz respeito em particular a medica mentos fracamente solúveis.
Num objectivo na preparação de me dicamentos tem sido hâ muito a produção de uma composição far macêutica a qual não tem quaisquer efeitos secundários, e a partir da qual o medicamento ê absorvido tão completamente quanto possível no ponto desejado do canal alimentar, por exemplo no principio do intestino delgado. Em muitos casos é importante que o medicamento possa ser transportado para lã do estomago visto os sucos gástricos poderem converter os me dicamentos numa forma menos activa ou mesmo inactiva. Assim a absorção não deve tomar lugarantes do intestino delgado.
Os casos nos quais um medicamento ê administrado na forma de uma mistura constituem eles pró prios um campo de aplicação. Além dos factores anteriores, neste caso ê também necessário tomar em consideração os efe_i_ tos exercidos sobre o medicamento pelo liquido suporte da mistura. A mistura ê virtualmente a única forma para admi nistração de medicamentos em certos casos especiais tal como crianças pequenas e indivíduos velhos, e pessoas cuja capac^ dade para engolir estâ por uma ou outra razão diminuída. Em tais casos não é possível administrar comprimidos ou cãpsu las. Por outro lado o quebrar um comprimido ou uma cápsula significa normalmente que as propriedades desejadas são eliminadas. Especialmente quando se fala em crianças a forma na qual um medicamento é administrado deve ser insípido ou preferivelmente ter um bom gosto.
-4Com certas medicamentas, tentativas têm sido especificamente feitas para evitar a mau gosto por preparação de um sal ou ester do medicamento o qual já não tem um mau gosto. Isto resultou, no entanto, em duas desvantagens. Uma é que o mau gosto não ter no entanto, totalmente eliminado, uma vez que a forma de dosagem contendo o produto da reacção, ainda contem também alguma quantidade do componente iniciai de mau gosto, e a outra ê que a absorbabilidade diminui crucialmente. Numa mistura deste tipo conhecida, o eti1-succinato de eritroucina foi usado como o composto activo.
Tentativas têm sido feitas para satisfazer de maneiras altamente diferentes as necessidades reinantes neste campo, e assim sabe-se revestir numa pastilha com uma ou várias camadas de uma substância a qual, espera-se tenha as propriedades desejadas. Conhecem-se centenas de tais composições. Em muitas composições vários materiais plásticos foram usados como revestimento, que sôs ou em conjunto com plásticos de outros tipos. Certos derivados de celulose e gorduras foram também usados.
questão ê de uma misturestricto do que no caque a preparação de uma conhecimentos especialQuando a ra, o estado da técnica é muito mais so dos comprimidos, as quais indicam mistura ê uma técnica que precisa de mente grandes.
pedido de Patente Europeia .
148811 divulga uma composição por meio da qual, se reivindica que ê possivel transportar um medicamento altamente solúvel em condições acídicas, por exemplo no estômago, para lá do estômago até ao intestino delgado, onde ê absorvido na circulação sanguínea. Nesta composição, usa-se uma dupla camada de revestimento sobre um grânulo do medicamento, sendo o revestimento interior, de acordo com os exemplos dados,
numa mistura de eti1-celulose e Eudragit RL plástica e sendo o revestimento exterior por seu lado um derivado da celulose. A composição farmacêutica obtida foi a seguir embalada em cápsulas.
Na patente atrãs mencionada não há qualquer referência a dizer se a referida composição é utilizável em misturas, mas pode claramente determinar-se a partir das camadas usadas que a composição não permaneceria tempo suficientemente longo em mistura a fim de ser capaz de ser usada numa mistura. Pode ainda mencionar-se que a membra na de difusão usada na composição pretende produzir especificamente um efeito retardador e o medicamento daria gosto à mistura. A libertação do medicamento seria continuamente reterdada e não dirigida sõmente num ponto de absorção apropriado como ê necessário, por exemplo, no uso de eritromicinas.
Outra alternativa de acordo com o estado da técnica é divulgada no pedido de Patente Europeia 169236, a qual descreve uma composição pretendida para uso numa mistura e a qual é reivindicada como permanecendo em mistura durante pelo menos 35 dias. Nesta alternativa, também, são usadas duas camadas, das quais a interior é constituída por gordura, cera, ácido gordo, álcool gordo ou ester, tendo um ponto de fusão no máximo de 1202F (45SC) e a camada exterior por seu lado é constituída por prolamina, derivado de celulose, éter de celulose ou amido.
A composição atrás mencionada co£ têm como primeira camada de revestimento numa substância que se decompõe numa forma permeável no canal de alimentação, a qual ê um principio estranho à composição agora inventada. Além disso, a publicação de Patente Europeia pretende a chamada composição de libertação controlada, ao passo que na presente composição a intenção ê transportar o medicamento atê num certo ponto no canal de alimentação, sem um efeito
de libertação retardada.
objectivo do presente invento ê fornecer uma composição por meio da qual as desvantagens do estado da técnica podem ser eliminadas e produz-se uma composição a qual pode ser usada para administração oral na forma de pó, embalado em cápsulas ou, especificamente, em forma de mistura, por exemplo, misturado com xaropes de açúcar temperados de farmacopeis e cuja composição transporta o medicamento para lã do estômago sem os sucos gástricos serem capazes de afectar o medicamento. Além disso, a composição de acordo com o invento provoca uma absorção quase completa do medicamento especificamente no principio do intestino delgado. A intenção é também evitar substancialmente de uma maneira completa as desvantagens de administração de medicamentos de mau gosto, especialmente a crianças.
As vantagens da composição de acor do com o invento têm sido conseguidas usando, por cima do núcleo do medicamento, três camadas, das quais a primeira é feita de uma gordura descrita mais tarde em grande detalhe, e a camada mais externa por seu lado é feita de uma gordura substâncialmente pura a qual foi usada na primeira camada.
Na interface a gordura e o polímero podem ser de algum modo misturadas um com o outro. A gordura atrás mencionada pode já ter sido usada para combinação de pequenas partículas do medicamento em grânulos maiores, pellets. A média da distribuição dos tamanhos dos grânulos de gordura produzidos de acordo com o invento e contendo o medicamento dentro deles, ê normalmente cerca de 30-200 pm, apropriadamente cerca de 50-150 pm, e preferivelmente 80-140 pm.
Assim produz-se uma composição a qual ê insípida, é que fica imutável em mistura durante longos períodos a qual se decompõe e se parte no princípio do intestino delgado e a qual, além de tudo o mais, origina a libertação completa e absorção mesmo para medicamentos pobremente absorvíveis.
De acordo com o invento, as gorduras próprias para uso como gorduras atrás mencionadas incluem especificamente os triglicéridos de ácidos gordos saturados de grandes moléculas tendo 11-23, especificamente 12-18, átomos de carbono. Também próprias para o uso são misturas dos glicéridos dos ácidos gordos atrás mencionados 0 triglicêrido de ácido miristico, trimiristato de glicerilo, ê especialmente apropriado para o uso de acordo com o invento. Os pontos de fusão dos triglicéridos apresentados estão acima de 47SC, especialmente acima de 509C.
Qualquer éster de ácido ftálico e um derivado celulose, tal como ftalato de hidroxipropi1-meti1-celulose, solúvel em água a um pH excedendo 4,5, ê proprio para uso como o polímero de acordo com o invento.
Por meio da composição de acordo com o invento ê possivel produzir uma mistura a qual se man tem bem, uma vez que a camada protectora usada é completamente insolúvel em água. Por outro lado, a composição de acordo com o invento viaja através do estômago numa forma substancialmente imutável, uma vez que os ácidos e enzimas presentes no estômago não decompõem o revestimento de acordo com o invento, e o pH tal qual não tem qualquer efeito na dissolução do revestimento.
Assim a decomposição não começa antes do inicio do intestino delgado, onde o medicamento ê rápidamente libertado e absorvido na circulação. Um produto revestido com o revestimento de acordo com o invento pode assim também ser usado para tratamento local na área intestinal.
A quantidade total dos materiais do revestimento usados ê 50-95% em peso em relação ao peso
-δύο produto acabado na camada na qual ambos a gordura e o polímero são usados, a proporção do polímero na camada ê 15-99% em peso.
Nas composições de acordo com o invento ê possivel dosear qualquer medicamento francamente solúvel, mas aquelas substâncias tendo propriedades para as quais a forma de dosagem atrás mencionada seria especialmente desejável inclui vários antibióticos tal como eritromicina e seus derivados, penicilinas e derivados de penicilina, e também outros antibióticos. Alguns exemplos de antibióticos para a administração dos quais a composição sob discussão é especialmente apropriado incluem acistrato de eritromicina, outras eritromicinas tal como base eritromicina e estearato de eritromicina, fenooximetil penicilina, ampicilina e certas cefalosporinas, substâncias químoterapêuticas tal como sulfonamidas, tetraciclinas, trimetroprima, nitrofurantoina, etc.
A composição de acordo com o invento ê preparada usando a chamada técnica de leito fluidificado, de acordo com a qual a gordura, dissolvida num solvente, ê depositada sobre a superfície de um grânulo farmacêutico o qual foi préviamente peletizado usando uma gordura do mesmo grupo, e sobre o grânulo assim obtido há deposição adicional, também a partir de um solvente, uma camada de uma mistura de gordura e polímero, e sobre a superfície exterior novamente gordura pura. A substância pulverulenta resultante é embalada por administração oral quer na forma de pó ou em cápsulas, ou o pó ê usado para a preparação de uma mistura. Convencionalmente uma mistura é preparada por agitação de uma quantidade apropriada do pó de acordo com o invento com soluções xarope aromatizadas.
Solventes apropriados para o método incluem especificamente hidrocarbonetos halogenados tal como cloreto de metileno, acetona, num álcool inferior, ou
9uma mistura destes. Têcnicamente o revestimento é produzido por suspensão das partículas a serem revestidas num dado momento num aparelho apropriado e por atomização do material de revestimento, dissolvido em solventes, no pó. 0 solvente evapora-se e o material de revestimento permanece sobre o grânulo. Este processo ê repetido com os materiais desejados ! durante um número desejado de vezes afim de produzir as várias camadas.
As propriedades da composição de acordo com o invento foram testadas usando as experiências seguintes.
As propriedades do invento foram examinadas efectuando experiência de absorção em ligação com os quais, doentes voluntários ingeriram uma mistura de produtos fornecida com o revestimento de acordo com o invento. Cada um dos doentes submetidos ao teste considerou a mistura de bom gosto, e não foi assinalada qualquer abservação de mau gosto do medicamento.
No teste de absorção a mistura de acistrato de eritromicina fornecida com um revestimento de acordo com o invento, foi comparada com a mistura de etil-succinato de eritromicina, o qual existe no mercado e ê correntemente usada em todo o Mundo para a tratamento usando eritromicina na prática pediátrica. Os resultados dos testes de absorção são ilustrados nas Figuras 1-2 em anexo, as quais mostram claramente que a proporção eficaz da preparação da mistura de acordo com o invento ê crucialmente melhor do que a preparação de referência, no que diz respeito quer aos esteres não hidrolisados quer à eritromicina livre. Nas figuras, o valor ASC (Area Sob a Curva) do ester não hidrolizado é 23,01 para composição de acordo com o invento e 20,4 para a preparação de referência, e os valores respectivos da eritromicina livre são 5,95 para a preparação de acordo com
o invento e 1,48 (pg/ml) χ b para a preparação de referência.
Nos casos de uma grande proporção de antibióticos a duração de um curso de tratamento ê aproximadamente dez dias. Por esta razão é uma exigência que as misturas deverão manter-se substancialmente imutáveis durante pelo menos 14 dias. Notou-se que a mistura de acistrato de eritromicina fornecida com o revestimento de acordo com o invento permanecem substancialmente imutável durante o período atrás mencionado.
Como se pode ver de uma maneira não ambígua das experiências anteriores, a composição de acor do com o invento foi extremamente bem sucedida no que diz respeito a todas as propriedades desejadas. Conserva-se bem, sabe bem e ê bem absorvida.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de preparações equipadas com o revestimento de de acordo com o invento.
EXEMPLO 1
Um pó revestido de acistrato de eritromicina.
Acistrato de Eritromicina 65 mg
I
Trimiristato de glicerilo 60 mg ♦cloreto de metileno 180 mg
II trimiristato de glicerilo 20 mg
HPMCP 20 mg ♦álcool concentrado 60 mg ♦cloreto de metileno 230 mg
III trimiristato de glicerilo 60 mg ♦cloreto de metileno 180 mg ♦ é evaporado durante o processo
Pequenos grânulos gordos (média do tamanho da distribuição de 100 pm) foram preparados pela técnica de leito fenidificado por granulação e revestimento parcial do primeiro medicamento com a solução I. A seguir uma camada de gordura-polímero da solução II foi depositada sobre as superfícies da partícula e finalmente uma gordura pura da solução III.
Usando o método descrito na Exem pio 1, preparamos os revestimentos seguintes para os vários medicamentos.
EXEMPLO 2
Pó revestido de acistrato de
Acistrato de Eritromicina
I trimiristato de glicerilo * cloreto de metileno
II trimiristato de glicerilo HPMCP * álcool concentrado * cloreto de metileno
III trimiristato de glicerilo * cloreto de metileno eritromicina mg mg 160 mg mg 10 mg 30 mg
115 mg mg 30 mg * ê evaporado durante o processo
EXEMPLO 3
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
-13Acistrato de
Eritromicina
mg
I trimiristato de glicerilo 90 mg * cloreto de metileno 270 mg trimiristato de glicerilo HPMCP * cloreto de metileno mg 40 mg 250 mg trimiristato de glicerilo 100 mg * cloreto de metileno 300 mg * ê evaporado durante o processo
EXEMPLO 4
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
Acistrato de eritromicina 65 mg
I trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II trimiristato de glicerilo 10 mg
-14HPMCP 50 mg * cloreto de metileno 250 mg
III trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg *-é evaporado durante o processo
EXEMPLO 5
Um pó revestido de base eritromicina
Eritromicina 45 mg
I trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II trimiristato de glicerilo 20 mg
HPMCP 20 mg * álcool concentrado 60 mg * cloreto de metileno 230 mg
III trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg * é evaporado durante o processo
EXEMPLO 6
Um pó revestido de estearato de eritromicina
Estearato de eritromicina mg
I trimiristato de glicerilo * cloreto de metileno mg 180 mg
II trimiristato de glicerilo HPMCP * álcool concentrado * cloreto de metileno mg 20 mg 60 mg
230 mg
III trimiristato de glicerilo * cloreto de metileno mg 180 mg * é evaporado durante o processo
EXEMPLO 7
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
Acistrato de eritromicina mg
-16I trilaurato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II trilaurato de glicerilo 20 mg
KPMCP 20 mg * álcool concentrado 60 mg * cloreto de metileno 230 mg
III trilaurato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg * é evaporado durante o processo
EXEMPLO 8
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
Acistrato de eritromicina 65 mg
I triglicêrido de ácido cáprico 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II triglicêrido de ácido cáprico 20 mg
HPMCP 20 mg
* álcool concentrado * cloreto de metileno
III triglicêrido de ãcido câprico * cloreto de metileno * ê evaporado durante o processo mg 230 mg mg 180 mg
EXEMPLO 9
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
Acistrato de eritromicina
I triglicêrido de ácido esteárico * cloreto de metileno
II triglicêrido de ácido esteárico
HPMCP * cloreto de metileno
III triglicêrido de ácido esteárico * cloreto de metileno mg mg 180 mg mg 20 mg 250 mg mg 180 mg * é evaporado durante o processo
EXEMPLO 10
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
Acistrato de eritromicina mg
I triglicérido de ácido lignocérico * cloreto de metileno mg 180 mg
II triglicérido de ácido lignocérico HPMCP * cloreto de metileno mg 20 mg
250 mg
III triglicérido de ácido lignocérico * cloreto de metileno mg 180 mg * é evaporado durante o processo
EXEMPLO 11
Um pó revestido de fenoximeti1-penici1ina
Fenoximeti1-penici1ina
100000 IU
I trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II trimiristato de glicerilo HPMCP * cloreto de metileno mg 20 mg
250 mg
III trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg * ê evaporado durante o processo
EXEMPLO 12
Um pó revestido de sulfasalazina
Sulfasalazina 60 mg
I trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno ΊθΟ mg
II trimiristato de glicerilo HPMCP * cloreto de metileno mg 20 mg
250 mg
III trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg * ê evaporado durante o processo
EXEMPLO 13
Um pó revestido de sulfasalazina
Sulfasalazina 60 mg
I triestearato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II triestearato de glicerilo 20 mg ftalato de acetato de celulose 20 mg * acetona 60 mg * cloreto de metileno 230 mg
III triestearato de glicerilo 60 mg ♦cloreto de metileno 180 mg * ê evaporado durante o processo
-21EXEMPLO 14
Um pó revestido de acistrato de eritromicina
Acistrato de eritromicina 65 mg
I trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg
II trimiristato de glicerilo 3 mg
HPMCP 37 mg * álcool concentrado 60 mg * cloreto de metileno 230 mg
III trimiristato de glicerilo 60 mg * cloreto de metileno 180 mg * ê evaporado durante o processo
Claims (11)
- REIVINDICAÇOES:13. - Processo para a preparação de uma composição que é apropriada para uso sobre a superfície de um granulo farmacêutico quando o medicamento é doseado especialmente na forma de um pó, embalado em cápsulas ou na forma de uma mistura, que ê constituída por pelo menos três camadas, a mais interior das quais ê formada por uma gordura substancialmente pura,a média de uma mistura de gordura e polímero, e a exterior novamente de uma gordura substancialmente pura, caracterizado pelo facto da gordura/mistura de gordura e polímero/gordura, dissolvidos num solvente orgânico, serem depositados sobre o granulo farmacêuticamente de acordo com os princípios da técnica de leito fluidificado, segundo a qual a gordura dissolvida num solvente, é depositada sobre a superfície de um granulo farmacêutico o qual foi previamente peletizado por utilização de uma gordura do mesmo grupo, e sobre o granulo assim obtido ê depois depositada, também a partir de um solvente, uma camada de uma mistura de gordura e polímero e, depois sobre a superfície exterior novamente gordura pura.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o solvente usado ser um hidrocarboneto halogenado, particularmente cloreto de metileno, acetona ou um álcool inferior, ou uma mistura destes.
- 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da gordura usada ser um triglicêrio de ácido gordo.
- 43. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto da gordura usada ser o triglicêrio de um ácido gordo saturado o qual contem11-23 átomos de carbono.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a gordura usada ser o triglicêrido de um ácido gordo saturado o qual con têm 12-18 átomos de carbono.
- 63. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a gordura usada ser trimiristato de glicerilo.
- 75. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do polímero usado ser um éster de ácido ftálico e de um derivado de celulose.
- 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o éster usado ser solúvel em água sómente a um pH superior a 4,5.
- 93. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o éster usado ser ftalato de hidroxipropi1-meti1-celulose.
- 103. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a quantidade total das camadas ser 50-95% em peso do produto completo.-2411-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de a camada que contem tanto a gordura, como o polímero, conter o polímero numa quantidade de 15-99% em peso da camada total.
- 12ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a média da dis tribuição de dimensões do produto acabado ser 30-200 pm, apropriadamente 50-150 pm, e preferivelmente 80-140 pm.
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