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Composition permettant d'administrer un médicament sous forme de gélules, d'une poudre ou d'un liquide
La présente invention concerne une nouvelle composition grâce à laquelle on peut administrer des medicaments sous la forme d'une poudre, en capsules ou gélules, ou, plus particulièrement, sous la forme d'un liquide. La forme citée en dernier lieu pour administrer des médicaments est connue sous l'appella- tion de melange, ce qui signifie que le médicament a été mélangé à un véhicule liquide. Le probleme se pose plus particulièrement dans le cas des médicaments médiocrement solubles.
Un objectif que l'on recherchait au cours de la préparation de médicaments résidait dans la production d'une composition pharmaceutique dépourvue d'effets secondaires et à partir de laquelle le médicament était absorbe aussi complètement que possible a l'endroit voulu du tube digestif, par exemple, au début de l'intestin grêle. Dans de nombreux cas, il est important qu'un médicament soit transporté jus- qu'au-dela de l'estomac, pour la bonne raison que le sue gastrique peut convertir le médicament en une forme moins active ou même inactive. Par consequent, l'absorption ne doit pas avoir lieu avant l'intestin grêle.
Les cas dans lesquels on administre un médicament sous la forme d'un melange constituent tout un
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domaine en eux-mêmes. Outre les facteurs susmentionnés, 11 est également necessaire, dans ce cas, de prendre en considération les effets exerces sur le mddicament par le liquide véhiculeur du mélange. Le mélange est virtuellement la seule forme d'administration de médicaments dans certains cas spéciaux, comme de petits enfants et des individus vieux, ainsi que les personnes dont l'aptitude à avaler est gênée pour l'une ou 1'autre raison. Dans ces cas, il n'est possible d'administrer ni comprimes, ni gélules ou capsules. La rupture d'un comprimé ou d'une capsule signifie fréquement, pour sa part, que ses propriétés souhaitées ont disparu.
Dans le cas plus particu- li er où des enfants sont concernés, la forme sous laquelle on administre un médicament doit être insipide, ou, de preference, posséder une bonne saveur.
Avec certains médicaments, on a tenté d'éviter plus spécifiquement le mauvais gout en préparant un ester ou un sel du médicament qui n'avait plus de mauvais goot. Cependant, cette façon de procéder comporte deux désavantages. L'un de ces désavantages réside dans le fait qu'il n'est néanmoins pas possible d'éliminer totalement le mauvais goût, étant donné que la forme de dosage contenant le produit de la réaction contient également toujours encore une certaine quantitd du composant initial A mauvais goüt et l'autre désavantage reside dans le fait que l'absorbabilité s'en trouve ainsi gravement diminuée. Dans un mélange connu de ce type, on a utilise l'éthylsuccinate d'érythromycine a titre de composé actif.
Qn a fait des tentatives pour satisfaire de manières fortement différentes les besoins existant dans ce domaine et il est ainsi connu d'enrober un comprime d'une ou plusieurs couches d'une substance dont on espère qu'elle possède les propriétés souhai-
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tees. On connalt des centaines de compositions de ce genre. Dans de nombreuses compositions, on a utilise diverses matières plastiques h titre d'enrobage, certaines seules, d'autres ensemble avec des matieres plastiques d'autres types. On a également utilise certains derives de cellulose et des graisses.
Lorsqu'il est question d'un melange, l'état de la technique est beaucoup plus limité que celui se rapportant aux comprimés, ce qui indique que la préparation d'un mélange est un art qui nécessite un savoir-faire ou knowhow particulièrement important.
La demande de brevet EP 148 811 décrit une composition à l'aide de laquelle, comme cela est revendiqué, il est possible de transporter un médicament fortement soluble dans des conditions acides, par exemple dans l'estomac, au-dela de 1'estomac, dans l'intestin grêle, où 11 est absorbé par la circulation sanguine. Dans cette composition, on utilise une double couche d'enrobage sur un granule du médicament, l'enrobage interne étant constitue, conformément aux exemples présentés dans cette demande, d'un melange d'ethyl cellulose et d'une matibre plastique Eudragit RL et l'enrobage externe est pour sa part constitué d'un dérivé de cellulose. La composition pharmaceutique ainsi obtenue est ensuite introduite dans des gélules.
Dans le brevet susmentionné, on ne trouve aucune allusion h l'utilisation eventuelle de ladite composition dans des melanges, mais il peut être clairement determine à partir des couches utilisées que la composition ne subsisterait pas suffisamment longtemps en melange pour lui permettre d'entre uti -
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lisee sous la forme dun mdlange. Il faut en outre mentionner que la membrane de diffusion utilisée dans la composition est plus spécifiquement destinée & la
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production d'un effet retardateur et que le mediament conférerait un gosst au mélange.
La libération du médicament serait retardée en continu et ne viserait pas seulement un point déterminé d'absorption t ainsi que cela est necessaire, lorsque l'on a recours à
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l'emploi d'érythromycines.
Une autre possibilité selon 11état de la technique est décrite dans la demande de brevet EP 169236 qui décrit une composition plus spécifiquement destinée à être utilisée dans un mélange et dont on revendique qutelle subsiste en mélange pendant au moins 35 jours. Dans cette dernière possibilité. on a également recours à deux couches, parmi lesquelles la couche interne est faite de graisse, de cire, d'un acide gras, d'un ester ou d'un alcool gras ou aliphatique, possédant un point de fusion d'au maximum 49OC, et dont la couche externe est faite, pour sa part, de prolamine, d'un derive de cellulose, d'un ether de cellulose ou d'amidon.
La composition susmentionnée contient, A titre de première couche d'enrobage, une substance qui se décompose sous une forme perméable dans le tube digestif et qui constitue un principe étranger & la composition maintenant inventée. En outre, la demande de brevet EP publiée précitée vise ce que l'on appelle une composition A libération réglée de la substance médicamenteuse, tandis que, dans la composition conforme à l'invention, le but est de transporter le me- dicament en un certain point du tube digestif, sans exercer un quelconque effet retardateur de liberation du principe actif.
La presente invention a pour objet une composition gr & ce à laquelle on peut éliminer les ddsavantages des compositions de la technique antérieure et l'invention a plus particulierement pour objet une
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composition que l'on peut utiliser pour l'administration par la voie orale, sous la forme de poudre, tassée dans des gélules ou, plus spécifiquement, sous la forme d'un melange, par exemple, d'un melange avec des sirops de sucres apprêtés de pharmacopées, laquelle composition selon l'invention transporte le médicament au-delà de l'estomac sans que le suc gastrique soit capable d'affecter le médicament en question.
En outre, la composition suivant l'invention provoque une absorption pratiquement complète du medicament, de manière spécifique, au début de l'intestin grole. Le but est également d'éviter senaiblement complètement les désavantages d'administra- tion. de medicaments à mauvais goüt, particulièrement ä des enfants.
Les avantages de la composition selon l'inven- tion ont été obtenus en utilisant, par-dessus le noyau de medicament, trois couches. dont la première est constituée d'une graisse qui sera décrite plus loin avec de plus amples détails. La seconde couche est réalisée d'un melange de la graisse précitée et d'un polymère qui sera décrit plus loin avec de plus amples détails, et la couche externe est, pour sa part, constituée de la graisse sensiblement pure qui a été utilisée pour la confection de la premibre couche.
Aux interfaces, la graisse et le polymere peuvent Otre quelque peu mélangés l'un à l'autre. La graisse susmentionnée a déjà été utilisée en vue de combiner de petites particules du médicament en plus grands granules ou grains. La moyenne de la répartition granu- lometrique des grains gras produits conformément a. la présente invention et contenant le medicament à l'interieur d'eux, est habituellement d'environ 30 à 200 m, de manière appropriée d'environ 50 à 150 mm et, de préférence, de 80 à 140 m.
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On a ainsi produit une composition qui est insipide, qui demeure en mélange à l'état inchangé pendant de longues périodes, qui se decompose et se rompt au début de l'intestin grêle et qui, en plus de n'importe quelle autre chose, donne lieu a une liberation complbte et A une absorption totale manne de medicaments médiocrement absorbables.
Suivant l'invention, des graisses qui conviennent à ltemploi A titre des graisses précitées, comprennent plus spécifiquement les triglycérides d'acides gras saturés à grandes molecules, comportant de 11 à 23, plus spécifiquement 12 A 18, atomes de carbone. Conviennent également aux fins précitées, des melanges des triglycérides des acides gras susmentionnds. Le triglycéride de l'acide myristique, & savoir le trimyristate de glyceryl, convient parti- culierement bien A l'emploi conforme & l'invention.
Les points de fusion des triglycérides présentés sont supérieursà47 C, particulièrementsupérieursà50 C.
Un ester de l'acide phtalique et d'un derv6 de cellulose, comme le phtalate d'hydroxypropylméthyl cellulose, soluble dans l'eau à un pH superieur à 4,5, convient à l'emploi à titre de polymère selon l'invention.
A l'aide de la composition conforme AL l'invention, 11 est possible de produire un mélange qui se conserve bien, étant donné que la couche protectrice utilisée est totalement insoluble dans l'eau. D'autre part. la composition selon l'invention voyage à travers l'estomac sous une forme sensiblement inchangée, étant donne que les acides et les enzymes que l'on trouve dans l'estomac ne décomposent pas le re- vastement selon l'invention et que le pH en tant que tel nla pas d'effet sur la dissolution du revêtement.
Par conséquent, la décomposition ne s'amorce pas avant
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le début de l'intestin grele dans lequel le media- ment est rapidement libéré et rapidement absorbe dans la circulation. Un produit enrobé de l'enrobage selon l'invention peut par consequent être utilisé également pour le traitement local dans le tractus intestinal.
La quantité totale des matières d'enrobage employees varie de 50 a 95 % en poids du poids du produit complet. Dans la couche dans laquelle on uti- lise A la fois du polymere et de la graisse, la pro- portion de polymere atteint 15 & 99 % en poids dans cette couche.
Dans des compositions conformes à la présente invention, il est possible de doser n'importe quel médicament médiocrement soluble, mais les substances possédant des propriétés pour lesquelles la forme de dosage susmentionnée est particulièrement souhaitable, comprennent divers antibiotiques, comme l'erythromy- cine et ses derives, des pénicillines et des derives de la pénicilline, et également d'autres antibioti- ques.
Certains exemples d'antibiotiques pour l'admi- nistration desquels la composition en question convient tout particulièrement bien, sont l'asistrate d'érythromycine, d'autres érythromycines, comme l' drythromycine base et le stéarate d'érythromycine, la phénoxyméthyl pénicilline, l'ampicilline et cer- taines céphalosporines, des substances chimio- thérapeutiques. comme des sulfamides, des tétracycli- nes, le triméthoprim , la nitrofurantoïne, etc.
On prépare la composition conforme A rijven- tion en ayant recours à la technique dite à lit flui-
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dise, conformément A laquelle la graisse, dissoute dans un solvant, est ddposée & la surface d'un granule de médicament qui a été préalablement pilulisé en utilisant une graisse du même groupe et sur la pilule ou grain ainsi obtenu, on depose ensuite, éga-
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lement à partir d'un solvant, une couche d'un melange de graisse et de polymere et on dépose finalement de nouveau de la graisse pure sur la surface externe du produit.
On emballe la substance pulvérulente ainsi obtenue en vue de son administration par la voie orale, comme sous la forme d'une poudre ou on l'introduit dans des gélules, ou bien on utilise la poudre pour la préparation d'un melange. De manière classi- que, on prépare un mélange en mélangeant une quantité appropriée de la poudre selon l'invention avec des solutions de sirops aromatisées.
Des solvants qui conviennent a la mise en oeuvre du procédé comprennent, de manière spécifique, des hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de methyl- ène, l'acétone, un alcool inférieur, ou un mélange de ces solvants. On produit industriellement l'enrobage en mettant les particules a enrober à un certain moment, dans un appareil approprié et en pulvérisant la matière constitutive de l'enrobage, dissoute dans des solvants, sur la poudre. Le solvant s'évapore et la matière constitutive de l'enrobage demeure sur le granule. On répète ce procédé avec les matières souhaitées pendant le nombre souhaite de fois afin de produire les diverses couches.
Les propriétés de la composition selon l'in- vention ont été testées en se servant des expériences qui suivent.
On a examiné les propriétés des produits conformes a l'invention en réalisant des experiences d' absorption aux fins desquelles des patients volontaires ont ingéré des produits se présentant sous forme de mélanges, realises avec l'enrobage selon l'invention. Chacun des sujets soumis à l'essai a trouve que les mélanges avaient une bonne saveur, et on n'a pas Signale de perception du mauvais goüt du medicament.
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Au cours du test d'absorption, le melange à base d'acistrate d'érythromycine , pourvu d'un enrobage conforme à la présente invention, a été comparé au mélange AL base d'éthyl-succinate d'érythromycine qui se trouve sur le marché et que l'on utilise couramment dans le monde entier, en pediatrie, lors-
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que faut procéder A un traitement par l'erythromycj.- ne. Les resultats des essais d'absorption sont illustrés sur les figures 1-2 annexées, qui montrent clairement que la proportion effective ou efficace de la preparation de mélange conforme & l'invention est nettement meilleure que celle de la preparation de référence, en ce qui concerne tant les esters non hydrolysés que l'érythromycine libre.
Sur les figures, la valeur AUC (AUC = surface sous courbe) de l' ester non hydrolysé, eat de 23, 01 pour la composition suivant l'invention et de 2,04 pour la préparation de référence , et les valeurs respectives de l'erythromycin libre sont de 5, 95 pour la préparation selon l'invention et de 1, 48 ( g/ml) x h pour la
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preparation de reference.
Dans le cas d'une grande proportion d'antibiotiques, la durée d'un traitement est d'approximativement dix jours. Pour cette raison, il est nécessaire que les mélanges demeurent sensiblement inchangés pendant au moins 14 jours. On a noté que le mélange à base d'acistrate d'érythromycine, pourvu de l'enrobage selon l'invention, demeura sensiblement inchangé pendant la période susmentionnde.
Ainsi que cela ressort également, de manière non amiguïë, des experiences susmentionnées, la composition selon l'invention a rempli avec un succes extreme toutes les conditions relatives aux propriétés souhaitdes. C'est ainsi qu'elle se conserve parfaitement, qu'elle est insipide et qu'elle est parfaitement absorbée.
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Les exemples qui suivent illustrent la préparation de compositions pourvues de l'enrobage selon l'invention.
Exemple 1 Poudre enrobée d'acistrate d'érythromycine
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<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'érythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> 1
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> 11
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentré <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> I11
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb>
* est évaporé au cours du procédé
On a préparé de petits grains gras (moyenne de distribution granulométrique 100 Rm)
par la technique à lit fluidisé en granulant et en enrobant partiellement le médicament en premier lieu par la solution I.
Ensuite, on a déposé une couche de graisse-polymere à partir de la solution II sur les surfaces des particules et on a finalement déposé de la graisse pure à partir de la solution III.
Par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exem- ple 1, on a également prepare des enrobages pour divers médicaments.
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Exemple 2 Poudre enrobée dtacistrate d'rythromycine
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<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'érythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 160 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentre <SEP> * <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 115 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
EMI11.3
Exemple 3 Poudre enrobée d'acistrate d'rythromycine
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<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'erythromycin <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP>
glycéryle <SEP> 90 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 270 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
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<tb>
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
EMI12.2
Exemple 4 Poudre enrobée d'acistrate
EMI12.3
<tb>
<tb> d'erythromycineAcistrate <SEP> d'érythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>
HPMCP <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
EMI12.4
Exemple 5 Poudre enrobée à base d'rythromycine
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<tb>
<tb> Erythromycine <SEP> 45 <SEP> mg
<tb> 1
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
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<tb>
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentré <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP>
glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
Exemple 6 Poudre enrobée de stéarate d'érythromyc1ne
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<tb>
<tb> Stearate <SEP> d'erythromycin <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentre <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP>
cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
Exemple 7 Poudre enrobée d'acistrate d'érythromycine
<Desc/Clms Page number 14>
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<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'erythromycin <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Trilaurate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Trilaurate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentré <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trilaurate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évapores <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
EMI14.2
Exemple 8 Poudre enrobée d'acistrate d'rythromycine
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<tb>
<tb> Acistrate
<SEP> d'érythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> 1
<tb> Triglycéride <SEP> d'acide <SEP> caprique <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Triglycéride <SEP> d'acide <SEP> caprique <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentré <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Triglyceride <SEP> d'acide <SEP> caprique <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
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Exemple Poudre enrobée d'acistrate
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<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'érythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Triglyceride <SEP> d'acide <SEP> stéarique <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP>
méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Triglycéride <SEP> d'acide <SEP> stéarique <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Triglyceride <SEP> d'acide <SEP> stéarique <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
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Exemple 10 Poudre enrobée d'acistrate
EMI15.4
<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'étrythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Triglyceride <SEP> d'acide <SEP> 11gnocérique <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Triglycéride <SEP> d'acide <SEP> lignocérique <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
III
<tb> Triglyceride <SEP> d'acide <SEP> lignocerique <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb>
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* est évaporé au cours du procédé Exemple 11 Poudre enrobée de phénoxym6thyl penicilline
EMI16.2
<tb>
<tb> Phenoxymethyl <SEP> pénicilline <SEP> 100 <SEP> 000 <SEP> IU
<tb> I
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glyceryl <SEP> 20 <SEP> mg <SEP>
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> methylene <SEP> * <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
EMI16.3
Exemple 12 Poudre enrobée de sulfasalazine
EMI16.4
<tb>
<tb> Sulfasalazitie <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> 1
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> 11
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 250 <SEP> mg
<tb>
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EMI17.1
<tb>
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
Exemple 13 Poudre enrobée de sulfasalazine
EMI17.2
<tb>
<tb> Sulfasalazine <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Tristéarate <SEP> de <SEP>
glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> 11
<tb> Tristearat <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Acétate-phtalate <SEP> de <SEP> cellulose <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Acdtone <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Tristearat <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>
Exemple 14 Poudre enrobée d'acistrate d'érythromycine
EMI17.3
<tb>
<tb> Acistrate <SEP> d'érythromycine <SEP> 65 <SEP> mg
<tb> I
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> II
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> HPMCP <SEP> 37 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> concentre <SEP> * <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> 230 <SEP> mg
<tb> III
<tb> Trimyristate <SEP> de <SEP> glycéryle <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> méthylène <SEP> * <SEP> 180 <SEP> mg
<tb> * <SEP> est <SEP> évaporé <SEP> au <SEP> cours <SEP> du <SEP> procédé
<tb>