FI77573B - Ny konsistens. - Google Patents

Description

1 77573

Uusi koostumus Tämä keksintö koskee uutta koostumusta, jonka avulla lääkeaineita voidaan antaa joko jauhemaisena, kapseleissa tai 5 erityisesti nestemäisessä muodossa. Viimeksi mainittu anto-muoto tunnetaan ns. mikstuurana, mikä tarkoittaa sitä, että lääkeaine on sekoitettu nestemäiseen kantajaan. Erityisesti ovat kysymyksessä niukkaliuokoiset lääkeaineet.

10 Lääkkeiden valmistuksessa on ollut eräänä tavoitteena jo pitkään aikaansaada sellainen lääkeainekoostumus, jolla ei olisi sivuvaikutuksia ja josta lääkeaine imeytyisi mahdollisimman täydellisesti halutusta kohdasta ruuansulatuskanavaa, kuten esimerkiksi ohutsuolen alkupäästä. Monissa tapauksissa 15 on tärkeää, että lääkeaine voidaan kuljettaa mahalaukun ohi siitä syystä, että mahanesteet voivat muuttaa lääkkeen vähemmän aktiiviseen tai jopa inaktiiviseen muotoon. Niinpä imeytymisen tulisi tapahtua vasta ohutsuolesta.

20 Oman erityisalansa muodostavat tapaukset, joissa lääke annetaan ns. mikstuurana. Edellisten seikkojen lisäksi tulee tällöin ottaa huomioon vielä mikstuuran kantajanesteen vaikutukset lääkeaineeseen. Mikstuura on lähes ainoa antomuoto eräissä erikoistapauksissa, kuten pienillä lapsilla ja van-25 hoilla ihmisillä tai sellaisilla ihmisillä, joiden nieleminen on syystä tai toisesta heikentynyt. Tällöin ei nimittäin ole mahdollista antaa tabletteja tai kapseleita. Tabletin tai kapselin rikkominen puolestaan merkitsee usein sen haluttujen ominaisuuksien tuhoamista. Erityisesti lapsien ollessa kysy-30 myksessä tulisi antomuodon olla mauton tai mieluummin hyvänmakuinen.

Eräiden lääkeaineiden kohdalla on erityisesti pahaa makua yritetty välttää siten, että lääkeaineesta on valmistettu 35 suola tai esteri, joka ei enää olekaan pahanmakuinen. Tästä on kuitenkin seurannut kaksi haittapuolta. Toinen on se, että paha maku ei ole kuitenkaan kokonaan poistunut, sillä reaktiotuotetta sisältävä annostelumuoto sisältää kuitenkin myös 2 77573 jonkin verran pahanmakuista lähtökomponenttia ja toinen on se, että imeytyvyys on ratkaisevasti heikentynyt. Eräässä tunnetussa, tätä tyyppiä olevassa mikstuuravalmisteessa on käytetty tehoaineena erytromysiinietyylisukkinaattia.

5

Alalla vallitsevia tarpeita on yritetty tyydyttää hyvin erilaisilla tavoilla ja niinpä onkin tunnettua päällystää tabletti yhdellä tai useammalla kerroksella ainetta, jolla on toivottu olevan halutut ominaisuudet. Tällaisia koostumuksia 10 tunnetaan satamäärin. Nonissa koostumuksissa on käytetty päällysteenä erilaisia muoviaineksia joko yksin tai yhdessä toisenlaisten muovien kanssa. On käytetty myös tiettyjä selluloosajohdannaisia ja rasvoja.

15 Kun kysymyksessä on mikstuuravalmiste, on tekniikan taso jo paljon tablettivalmisteita kapeampi, mikä kielii siitä, että mikstuuran valmistaminen on erityisen paljon osaamista vaativa tekniikan ala.

20 EP-hakemusjulkaisussa 148811 on esitetty koostumus, jonka avulla on väitetty voitavan kuljettaa happamissa olosuhteissa, kuten mahalaukussa, erittäin liukoinen lääkeaine, kuten kinidiini, mahalaukun ohi ohutsuoleen, jossa se imeytyy verenkiertoon. Koostumuksessa on käytetty lääkeainejyväsen 25 päällä kahta päällystekerrosta, joista ensimmäisen muodostaa annettujen esimerkkien mukaan etyyliselluloosan ja Eudragit RL-muovin seos ja ulompi kerros taas koostuu eräästä selluloosa johdannaisesta. Saatu lääkeainekoostumus on sen jälkeen pakattu kapseleihin.

30

Edellämainitussa patentissa ei ole mitään mainintaa siitä, sopiiko kyseinen koostumus käytettäväksi mikstuuroissa, mutta käytetyistä kerroksista on selvästi luettavissa, ettei koostumus kestä riittävän kauan mikstuurassa, jotta sitä 35 voitaisiin sellaiseen käyttää. Vielä voidaan mainita, että koostumuksessa käytetty diffuusiomembraani on tarkoitettu nimenomaan retardivaikutuksen aikaansaamiseksi ja lääkeaine

II

3 77573 antaisi makua mikstuuraan. Lääkeaineen vapautuminen tapahtuisi jatkuvasti hidastetusti, eikä kohdennetusti ainoastaan sopivaan imeytymiskohtaan, kuten on tarpeen käytettäessä esimerkiksi erytromysiinejä.

5

Eräs toinen tekniikan tason mukainen ratkaisu on esitetty EP-patenttihakerouksessa 169236, jossa on esitetty nimenomaan mikstuurakäyttöön tarkoitettu koostumus, jonka väitetään säilyvän mikstuurassa ainakin 35 päivää. Myös tässä ratkai-10 sussa on käytetty kahta kerrosta, joista sisempi koostuu rasvasta, vahasta, rasvahaposta, rasva-alkoholista tai esteristä, jonka sulamispiste on korkeintaan 120°F ja ulompi kerros puolestaan koostuu prolamiinista, selluloosajohdannaisesta, selluloosaeetteristä tai tärkkelyksestä.

15

Edellä mainittu koostumus sisältää ensimmäisenä päällystys-kerroksena aineen, joka hajoaa läpäiseväksi ruuansulatuskanavassa, mikä on vieras periaate nyt keksitylle koostumukselle. Lisäksi EP-julkaisussa on pyritty ns. controlled 20 release- valmisteeseen, kun taas nyt keksityssä koostumuksessa on tarkoituksena viedä lääkeaine tiettyyn kohtaan ruuansulatuskanavaa ilman vapautumista hidastavaa vaikutusta.

Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada koostumus, jdnka 25 avulla voidaan välttää tekniikan tasoa vaivaavat haittapuolet ja aikaansaada koostumus, jota voidaan käyttää oraaliseen antoon niin jauheena, kapseleihin pakattuna tai erityisesti mikstuuramuodossa esimerkiksi farmakopeoiden maustettuihin sokerisiirappeihin sekoitettuna ja joka koostumus kuljettaa 30 lääkeaineen mahalaukun ohitse ilman että mahanesteet voisivat vaikuttaa lääkeaineeseen. Lisäksi keksinnön mukainen koostumus aikaansaa lääkeaineen lähes täydellisen imeytymisen nimenomaan ohutsuolen alkupäästä. Tarkoituksena on myös välttää olennaisen täydellisesti pahanmakuisten lääkeaineiden 35 aiheuttamat annosteluhaitat erityisesti lapsille.

4 77573

Keksinnön mukaisen koostumuksen edut on aikaansaatu siten, että lääkeaineytimen päällä käytetään kolmea kerrosta, joista ensimmäinen koostuu myöhemmin yksityiskohtaisesti kuvatusta rasvasta. Toinen kerros koostuu edellämainitun rasvan ja 5 myöhemmin tarkemmin kuvatun polymeerin seoksesta ja uloin kerros koostuu taas olennaisen puhtaasta rasvasta, jota käytettiin ensimmäisessä kerroksessa. Rajapinnoilla rasva- ja polymeeriaines voivat olla toisiinsa jonkinverran sekoittuneita. Edellä mainittua rasvaa on voitu käyttää jo pienten 10 lääkeainehiukkasten yhdistämiseen suuremmiksi rakeiksi, pelleteiksi. Keksinnön mukaisesti aikaansaatujen rasvapellet-tien, joiden sisällä lääkeaine on, kokojakauman mediaani on tavallisesti noin 30-200 μια, sopivasti noin 50-150 μια ja parhaiten 80-140 μια.

15 Näin on aikaansaatu koostumus, joka on mauton, joka kestää mikstuurassa pitkiä aikoja muuttumattomana, joka hajoaa ja pilkkoutuu ohutsuolen alkupäässä ja joka kaiken muun lisäksi vielä antaa lähes täydellisen vapautumisen ja imeytymisen 20 vaikeastikin imeytyville lääkeaineille.

Keksinnön mukaisesti käytettäväksi sopivat edellä mainittuna rasvana erityisesti tyydyttyneiden suurimolekyylisten rasvahappojen, joiden hiiliatomien lukumäärä on välillä 11-23, 25 erityisesti 12-18, triglyseridit. Tarkoitukseen sopivat myös edellä mainittujen rasvahappojen triglyseridien seokset. Erityisen sopiva keksinnön mukaiseen käyttöön on myristiini-hapon triglyseridi, glyseryylitrimyristaatti. Esitettyjen triglyseridien sulamispisteet ovat yli 47°C, etenkin yli 30 50°C.

Keksinnön mukaisesti käytettäväksi polymeeriksi on sopiva jokin pH 4,5:n yläpuolella veteen liukeneva ftaalihapon ja selluloosajohdannaisen esteri, kuten esimerkiksi hydroksi-35 propyylimetyyliselluloosaftalaatti.

Il 5 77573

Keksinnön mukaisella koostumuksella on mahdollista saada aikaan hyvin säilyvä mikstuura, sillä käytetty suojakerros on täysin veteen liukenematon. Toisaalta taas keksinnön mukainen koostumus kulkeutuu mahan läpi olennaisen muuttumattomana, 5 sillä mahan hapot ja entsyymit eivät hajota keksinnönmukaista päällystettä, eikä pH:lla ole sinänsä mitään vaikutusta päällysteen liukenemiseen. Hajoaminen siis alkaa vasta ohutsuolen alkupäässä, missä lääkeaine vapautuukin nopeasti ja imeytyy verenkiertoon. Keksinnön mukaisella päällysteellä varustettua 10 tuotetta voidaan käyttää myös paikalliseen hoitoon suoliston alueella.

Käytettyjen päällystemateriaalien kokonaismäärä on 50-95 paino-% valmiin tuotteen painoon verrattuna. Kerroksessa, 15 jossa käytetään sekä rasvaa että polymeeriä on polymeerin osuus kerroksessa 15-99 paino-%.

Keksinnön mukaisissa kompositioissa voidaan annostella mitä tahansa niukkaliukoista lääkeainetta, mutta ne lääkeaineet, 20 joilla esiintyy ominaisuuksia, joiden takia edelläkuvattu annostelumuoto olisi erityisen toivottava, ovat erilaiset antibiootit, kuten erytromysiini johdannaisineen, penisilliinit ja penisilliini johdannaiset, kuten myös muut antibiootit. Esimerkkeinä antibiooteista, joiden annosteluun ko. 25 koostumus on erityisen sopiva, voidaan mainita erytromysii-niasistraatti, muut erytromysiinit, kuten erytromysiiniemäs ja erytromysiinistearaatti, fenoksimetyylipenisilliini, ampisilliini ja tietyt kefalosporiinit, kemoterapeuttiset aineet, kuten sulfat, tetrasykliinit, trimetopriimi, nitro-30 furantoiini jne.

Keksinnön mukaisen koostumuksen valmistus tapahtuu käyttämällä ns. ilmasuspensiomenetelmää (fluidized bed technique), jonka mukaan liuottimeen liuotettu rasva kerrostetaan lääke-35 ainerakeen, joka on jo aikaisemmin rakeistettu käyttäen saman ryhmän rasvaa, pinnalle ja näin saadun rakeen pinnalle kerrostetaan vielä myöskin liuottimesta kerros rasvan ja polymeerin seosta ja pinnalle kerrostetaan taas pelkkä rasva.

6 77573

Tuloksena oleva jauhemainen valmiste pakataan oraalista antoa varten joko sellaisenaan jauheena tai sitten kapseleihin tai jauhe käytetään mikstuuran valmistukseen. Tavanomaisesti mikstuura valmistetaan sekoittamalla sopiva määrä keksinnön 5 mukaista jauhetta maustettuihin sokeriliuoksiin.

Menetelmässä sopivia liuottimia ovat erityisesti halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, asetoni, alempi alkoholi tai näiden seos. Teknisesti päällystys tapahtuu siten, että 10 kulloinkin päällystettäviä hiukkasia leijutetaan sopivassa laitteistossa ja liuottimiin liuotettu päällystysmateriaali sumutetaan jauheeseen. Liuotin haihtuu pois ja päällystysmateriaali jää rakeen päälle. Tämä tapahtuma toistetaan halutuilla materiaaleilla haluttu määrä kertoja eri kerroksien 15 aikaansaamiseksi.

Keksinnön mukaisen koostumuksen ominaisuuksia testattiin seuraavilla kokeilla.

20 Keksinnön ominaisuuksia on tarkasteltu suorittamalla imey-tymiskokeita, joiden yhteydessä vapaaehtoiset potilaat nauttivat keksinnönmukaisella päällysteellä varustettua mikstuuratuotetta. Jokainen koehenkilöistä piti mikstuuraa hyvänmakuisena, eikä mainintoja lääkkeen pahan maun tunte-25 misesta esitetty.

Imeytymiskokeessa keksinnön mukaisella päällysteellä varustettua erytromysiiniasistraattimikstuuraa verrattiin markkinoilla olevaan erytromysiinietyylisukkinaattimikstuu-30 raan, jota tällä hetkellä käytetään erytromysiinihoidon lapsipraktiikassa maailmanlaajuisesti. Tulokset imeytymis-kokeista on esitetty havainnollisesti oheisissa kuvioissa 1-2, joista on selvästi nähtävissä, että keksinnön mukaisen mikstuuravalmisteen hyötyosuus on ratkaisevasti vertailuval-35 mistetta parempi sekä hydrolysoi tumattomien estereiden että vapaan erytromysiinin suhteen. Kuvioissa on hydrolysoitumat-toman esterin AUC-arvo (AUC=Area Under Curve) keksinnönmukai-selle koostumukselle 23,01 ja vertailuvalmisteelle 2,04 ja 11 77573 vapaan erytromysiinin vastaavat arvot ovat keksinnönmukaisel-le valmisteelle 5,95 ja vastaavasti vertailuvalraisteelle 1,48 (*/g/ml) x h.

5 Suurella osalla esimerkiksi antibiootteja on lääkekuurin hoitojakso noin kymmenen päivää. Tästä syystä on mikstuuraval-misteiden vaatimuksena säilyminen ainakin 14 vuorokautta olennaisen muuttumattomana. Keksinnön mukaisella päällysteellä varustetun erytromysiiniasistraattimikstuuran todettiin 10 säilyvän em. ajan olennaisen muuttumattomana.

Kuten edelläolevista kokeista voidaan yksiselitteisesti nähdä, on keksinnön mukainen koostumus erittäin onnistunut kaikkien haluttujen ominaisuuksiensa suhteen. Se säilyy 15 hyvin, on mauton ja imeytyy hyvin.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnönmukaisella päällysteellä varustettujen valmisteiden tekemistä.

20 Esimerkki 1 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista

Erytromysiiniasistraatti 65 mg 25 glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg

30 II

glyseryylitrimyristaatti 20 mg HPMCP 20 mg * väkevä sprii 60 mg * metyleenikloridi 230 mg 35

III

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 8 77573 * haihdutetaan prosessin aikana

Pienet rasvapelletit (kokojakauman mediaani 100 μη) valmistettiin ilmasuspensiotekniikalla rakeistaen ja osittain pääl-5 lystäen lääkeaine ensin liuoksella Z. Seuraavaksi kerrostettiin partikkeleiden pintaan rasva-polymeerikerros liuoksesta II ja lopuksi puhdas rasva liuoksesta III.

Käyttäen Esimerkissä 1 esitettyä tapaa valmistettiin myös 10 seuraavia päällysteitä erilaisille lääkeaineille.

Esimerkki 2 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista 15

Erytromysiiniasistraatti 65 mg glyseryylitrimyristaatti 40 mg 20 * metyleenikloridi 160 mg

II

glyseryylitrimyristaatti 10 mg 25 HPMCP 10 mg * väkevä sprii 30 mg * metyleenikloridi 115 mg

30 III

glyseryylitrimyristaatti 10 mg * metyleenikloridi 30 mg 35 * haihdutetaan prosessin aikana

II

Esimerkki 3 9 77573 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista 5 Erytromysiiniasistraatti 65 mg glyseryylitrimyristaatti 90 mg * metyleenikloridi 270 mg 10

II

glyseryylitrimyristaatti 40 mg HPMCP 40 mg * metyleenikloridi 250 mg 15

III

glyseryylitrimyristaatti 100 mg * metyleenikloridi 300 mg 20 * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 4 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista 25

Erytromysiiniasistraatti 65 mg glyseryylitrimyristaatti 60 mg 30 * metyleenikloridi 180 mg

II

glyseryylitrimyristaatti 10 mg HPMCP 50 mg 35 metyleenikloridi 250 mg

III

10 77573 glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 5 * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 5 Päällystetty jauhe erytromysiiniemäksestä 10

Erytromysiini 45 mg glyseryylitrimyristaatti 60 mg 15 * metyleenikloridi 180 mg

II

glyseryylitrimyristaatti 20 mg HPMCP 20 mg 20 * väkevä sprii 60 mg * metyleenikloridi 230 mg

III

glyseryylitrimyristaatti 60 mg 25 * metyleenikloridi 180 mg * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 6 30 Päällystetty jauhe erytromysiinistearaatista Erytromysiinistearaatti 65 mg

35 I

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg

II

11 77573

II

glyseryylitrimyristaatti 20 mg HPMCP 20 mg * väkevä sprii 60 mg 5 1 metyleenikloridi 230 mg

III

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 10 * haihdutetaan prosessin aikana Esimerkki 7 15 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista

Erytromysiiniasistraatti 65 mg 20 glyseryylitrilauraatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg

II

glyseryylitrilauraatti 20 mg 25 HPMCP 20 mg * väkevä sprii 60 mg * metyleenikloridi 230 mg

III

30 glyseryylitrilauraatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg haihdutetaan prosessin aikana 12 77573

Esimerkki B

Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista 5 Erytromysiiniasistraatti 65 mg kapriinihapon triglyseridi 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 10

II

kapriinihapon triglyseridi 20 mg HPMCP 20 mg * väkevä sprii 60 mg 15 * metyleenikloridi 230 mg

III

kapriinihapon triglyseridi 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 20 * haihdutetaan prosessin aikana Esimerkki 9 25 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista

Erytromysiiniasistraatti 65 mg 30 steariinihapon triglyseridi 60 mg * metyleenikloridi 180 mg

II

steariinihapon triglyseridi 20 mg 35 HPMCP 20 mg * metyleenikloridi 250 mg li 13 775 7 3 m steariinihapon triglyseridi 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 5 * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 10 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista 10

Erytromysiiniasistraatti 65 mg lignoseriinihapon triglyseridi 60 mg 15 * metyleenikloridi 180 mg

II

lignoseriinihapon triglyseridi 20 mg HPMCP 20 mg 20 * metyleenikloridi 250 mg

III

lignoseriinihapon triglyseridi 60 mg 25 * metyleenikloridi 180 mg * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 11 30

Päällystetty jauhe fenoksimetyylipenisilliinistä Fenoksimetyylipenisilliini 100 000 KY

35 I

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 14 77573

II

glyseryylitrimyristaatti 20 mg HPMCP 20 mg * metyleenikloridi 250 mg 5

III

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 10 * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 12 Päällystetty jauhe sulfasalatsiinista 15

Sul£asalatsiini 60 mg glyseryylitrimyristaatti 60 mg 20 * metyleenikloridi 180 mg

II

glyseryylitrimyristaatti 20 mg HPMCP 20 mg 25 * metyleenikloridi 250 mg

III

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 30 * haihdutetaan prosessin aikana Esimerkki 13 35 Päällystetty jauhe sulfasalatsiinista

Sulfasalatsiini 60 mg I! 15 775 7 3 glyseryylitristearaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg

5 II

glyseryylitristearaatti 20 mg selluloosa-asetaattiftalaatti 20 mg * asetoni 60 mg * metyleenikloridi 230 mg 10

III

glyseryylitristearaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg 15 * haihdutetaan prosessin aikana

Esimerkki 14 Päällystetty jauhe erytromysiiniasistraatista 20

Erytromysiiniasistraatti 65 mg glyseryylitrimyristaatti 60 mg 25 * metyleenikloridi 180 mg

II

glyseryylitrimyristaatti 3 mg 30 HPMCP 37 mg * väkevä sprii 60 mg * metyleenikloridi 230 mg

35 III

glyseryylitrimyristaatti 60 mg * metyleenikloridi 180 mg * haihdutetaan prosessin aikana

Claims (10)

16 77573

1. Koostumus, joka on sopiva käytettäväksi lääkeainerakeen pinnalla annosteltaessa lääkeainetta erityisesti jauheena, 5 kapseleihin pakattuna tai mikstuurana, tunnettu siitä, että se koostuu ainakin kolmesta kerroksesta, joista sisin sisältää olennaisen puhdasta rasvaa, keskimmäinen sisältää rasvan ja polymeerin, joka on ftaalihapon ja selluloosa johdannaisen esteri, seosta ja uloin sisältää olennaisen 10 puhdasta rasvaa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että rasva on rasvahapon triglyseridiä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että rasva on tyydyttyneen, 11-23 hiiliatomia sisältävän rasvahapon triglyseridi.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu 20 siitä, että rasva on tyydyttyneen, 12-18 hiiliatomia sisältävän rasvahapon triglyseri.

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että käytetty rasva on glyseryylitrimyristaatti. 25

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että esteri on ainoastaan yli pH 4,5:n yläpuolella veteen liukeneva.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että esteri on hydroksipropyylimetyyliselluloo-saftalaatti. Il 17 77573

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kerroksen, joka sisältää sekä rasvaa että polymeeriä, osuus valmiin tuotteen painosta on 50-95 paino-%.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kerroksessa, joka sisältää sekä rasvaa että polymeeriä, on polymeeriä 15-99 paino-%.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu 10 siitä, että valmiin tuotteen kokojakauman mediaani on 30-200 μη, sopivasti 50-150/m ja parhaiten 80-140^m. i i ie 77573