LU87208A1 - Composition permettant d'administrer un medicament sous forme de gelules,d'une poudre ou d'un liquide - Google Patents
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Description
' . =-5 λ tffr GRAND-DUfcHÉ DE LUXEMBOURG - -
Brèvet N° Q....../........£.........U M *- M . '·.
* Monsieur le Ministre du ..L.MÎJ5M--------------------- de l’Économie et des Classes Moyennes Tîtrp riélivrp. * Service de la Propriété Intellectuelle î re e ivre ....... .. LUXEMBOURG , · ,> .....
Demande de Brevet d’invention -----------------:— -—-—-—-:— (i) I. Requête - Ür.ion.-y.hthymä.-..G.y..f...__E....Q..E.QX__._6.5../.....J12.1..Q1._E..^.....JÇepre- ( 2) sentée par_ Waxweiler, 55 rue des Bruyères,___
Howald, agissant en qualité de mandataire___- ______ ' . -------------------------------------------------------------------------- ( 3) déposent) ce ...six. mai, milneuf cent quatre -vingt-huit_______( 4) à 1.5 ./..0.0.— heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:^ " _
Composition permettant d'administrer un médicament sous form^.^ de......^ · 2. la description en langue .f-r-an^ai se-------de l’invention en trois exemplaires; 3. -------------2------------planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 06.05.1988__.
5. la délégation de pouvoir, datée de Espoo___le 07.03.1988___.
6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont): ( 6) ..EskQ...jyjarttilar....SE-Q18.6.Q..,.Eer.ttula?.....Ilkka......Lama, Magnus Hagelstamintie 18/___ SF-02700 Kauniainen; Kari Vahervuo, Mainirikitie 3 C 11, SF-02320 Espoo;__
Jaakko Uotila, Pikkulinnuntie 3, SF-Q26ÖQ Espoo_______ __________________________ revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande® de ( 7) ... .ΐ?.ί·.§Υ.§ΐ...— -------------------------------------------------------------------------déposée(s) en (8) _______________l____ le (9) ......a~mai.-..-1.9.8.7----------------------------------------------------------------------------------------------- sous le N° (10)......8..7..2.0..5.J_______________________________________________________________________________________________________________________________________ au nom de (il) ....Ori.Qn.-yh.tymt. ,Oy.............................................................................................................................................^________________________________ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_________________________________„.
...5,5......^.0...400 Br-uyères..r-..iiowald—----------------------------------------------—— ------------- (12) sollicitefnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ... /____________________________________________________________________________________________________________________mois. (13)
Le déposant/mandataire:---------—....1 _____________________________________________________________................................................... (14) - j - Π. Proces-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes^
Service de la Propriété IntelleptdS^^TîStembourg, en date du:06.05.1988
Sa /g/‘ \ Pr· le Ministre de l’Éconftmie et des Classes Moyennes, à Q.__heures jj/ V -S i (Lf^l. _ ‘ \ jk }£ Ê Le chef du service^elapopriété intellectuelle, — A 68007 '_—__ 'j/X ~_- ~ - A / . r, EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAUŒD^ÊfOT. ._ ’ f l r1 ry] Jf (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............ du.... .1......* ·- (2) Inscrire les nom, prénom, profession, 1 f\ adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particuliewm les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsquè le demandeur est une personne morale-(3) inscrire - les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriétéindustriefie, muni d’un pouvoir spécial, s’il y a lieu; "représenté par agissant en qualité de mand^a jm* i - (4) date de dépôt en toutes lettres - (S) titfe de l'invention^ (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)”, lorsque4a déri- ! gnation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l'indication ”ne pas mentionner’’, lorsque l’inventeursigne ou signera un document de non-mention àjoindreà une désignation 1 séparée présenté ou future-(7) brevet, certificat d’addition, modèle d’utilité, brevet européen (CBE), protection înternaf (ΡΓΤ)-(3) Eta* ^nn<; a été effectué * l * REtmCmiQM DE PRIORITÉ ^ Dépôt de la demande de brevet en Finlande <jy 8 mai 1987 SOUS le numéro 872051
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
par; Orion-yhtymâ Oy P.O.Box 65 02101 Espoo Finlande pour; Composition permettant d'administrer un médicament sous forme de gélules, d'une poudre ou d'un liquide.
f
Composition permettant d'administrer un médicament sous forme de gélules, d'une poudre ou d'un liquide
La présente invention concerne une nouvelle composition grâce à laquelle on peut administrer des médicaments sous la forme d'une poudre, en capsules ou gélules, ou, plus particulièrement, sous la forme 5 d'un liquide. La forme citée en dernier lieu pour administrer des médicaments est connue sous l'appellation de mélange , ce qui signifie que le médicament a été mélangé à un véhicule liquide. Le problème se pose plus particulièrement dans le cas des médicaments 10 médiocrement solubles.
Un objectif que l'on recherchait au cours de la préparation de médicaments résidait dans la production d'une composition pharmaceutique dépourvue d'effets secondaires et à partir de laquelle le médi-15 cament était absorbé aussi complètement que possible à l'endroit voulu du tube digestif , par exemple, au début de l'intestin grêle. Dans de nombreux cas, il est important qu'un médicament soit transporté jusqu'au-delà de l'estomac , pour la bonne raison que 20 le suc gastrique peut convertir le médicament en une forme moins active ou même inactive. Par conséquent, l'absorption ne doit pas avoir lieu avant l'intestin grêle.
Les cas dans lesquels on administre un médica-25 ment sous la forme d'un mélange constituent tout un 2 ' t 1 » » domaine en eux-mêmes. Outre les facteurs susmentionnés, il est également nécessaire , dans ce cas, de prendre en considération les effets exercés sur le médicament par le liquide véhiculeur du mélange. Le 5 mélange est virtuellement la seule forme d’administration de médicaments dans certains cas spéciaux, comme de petits enfants et des individus vieux , ainsi que les personnes dont l’aptitude à avaler est gênée pour l’une ou l’autre raison. Dans ces cas, il n’est 10 possible d’administrer ni comprimés, ni gélules ou capsules. La rupture d’un comprimé ou d’une capsule signifie fréquemment , pour sa part, que ses propriétés souhaitées ont disparu. Dans le cas plus particulier où des enfants sont concernés, la forme sous 15 laquelle on administre un médicament doit être insipide , ou, de préférence, posséder une bonne saveur.
Avec certains médicaments, on a tenté d’éviter plus spécifiquement le mauvais goût en préparant un ester ou un sel du médicament qui n’avait plus de 20 mauvais goût. Cependant, cette façon de procéder comporte deux désavantages. L’un de ces désavantages réside dans le fait qu’il n’est néanmoins pas possible d’éliminer totalement le mauvais goût, étant donné que la forme de dosage contenant le produit de la 25 réaction contient également toujours encore une certaine quantité du composant initial à mauvais goût et l’autre désavantage réside dans le fait que l’absorba-bilité s’en trouve ainsi gravement diminuée. Dans un mélange connu de ce type, on a utilisé l’éthyl-30 succinate d’érythromycine à titre de composé actif.
On a fait des tentatives pour satisfaire de manières fortement différentes les besoins existant dans ce domaine et il est ainsi connu d’enrober un comprimé d’une ou plusieurs couches d'une substance 35 dont on espère qu'elle possède les propriétés souhai- ' t t » δ tées. On connaît des centaines de compositions de ce . genre. Dans de nombreuses compositions, on a utilisé diverses matières plastiques à titre d'enrobage, certaines seules, d'autres ensemble avec des matières 5 plastiques d'autres types. On a également utilisé certains dérivés de cellulose et des graisses.
Lorsqu'il est question d'un mélange, l'état de la technique est beaucoup plus limité que celui se rapportant aux comprimés , ce qui indique que la 10 préparation d'un mélange est un art qui nécessite un savoir-faire ou knowhow particulièrement important.
La demande de brevet EP 148 811 décrit une composition à l'aide de laquelle, comme cela est revendiqué, il est possible de transporter un médi-15 cament fortement soluble dans des conditions acides, par exemple dans l'estomac, au-delà de l'estomac , dans l'intestin grêle, où il est absorbé par la circulation sanguine. Dans cette composition, on utilise une double couche d'enrobage sur un granule du médi-20 cament , l'enrobage interne étant constitué , conformément aux exemples présentés dans cette demande, d'un mélange d'éthyl cellulose et d'une matière plas-tique Eudragit RL^ et l'enrobage externe est pour sa part constitué d'un dérivé de cellulose. La composi-25 tion pharmaceutique ainsi obtenue est ensuite introduite dans des gélules.
Dans le brevet susmentionné, on ne trouve aucune allusion à l'utilisation éventuelle de ladite composition dans des mélanges, mais il peut être δ0 clairement déterminé à partir des couches utilisées que la composition ne subsisterait pas suffisamment longtemps en mélange pour lui permettre d'être uti -lisée sous la forme d'un mélange. Il faut en outre mentionner que la membrane de diffusion utilisée dans δ5 la composition est plus spécifiquement destinée à la 4 t * production d’un effet retardateur et que le médicament conférerait un goût au mélange. La libération du médicament serait retardée en continu et ne viserait pas seulement un point déterminé d’absorption , ainsi 5 que cela est nécessaire , lorsque l’on a recours à 1'emplo i d'érythromycine s.
Une autre possibilité selon l’état de la technique est décrite dans la demande de brevet EP 169236 qui décrit une composition plus spécifiquement desti-10 née à être utilisée dans un mélange et dont on revendique qu’elle subsiste en mélange pendant au moins 35 Jours. Dans cette dernière possibilité , on a également recours à deux couches , parmi lesquelles la couche interne est faite de graisse, de cire, d’un 15 acide gras, d'un ester ou d'un alcool gras ou aliphatique, possédant un point de fusion d'au maximum 49®C, et dont la couche externe est faite, pour sa part, de prolamine, d’un dérivé de cellulose , d’un éther de cellulose ou d’amidon.
20 La composition susmentionnée contient , à ti tre de première couche d’enrobage, une substance qui se décompose sous une forme perméable dans le tube digestif et qui constitue un principe étranger à la composition maintenant inventée. En outre, la demande 25 de brevet EP publiée précitée vise ce que l’on appelle une composition à libération réglée de la substance médicamenteuse , tandis que, dans la composition conforme à l'invention, le but est de transporter le médicament en un certain point du tube digestif , sans 30 exercer un quelconque effet retardateur de libération du principe actif.
La présente invention a pour objet une composition grâce à laquelle on peut éliminer les désavantages des compositions de la technique antérieure et 35 l'invention a plus particulièrement pour objet une 5 composition que lfon peut utiliser pour 1* administration par la voie orale , sous la forme de poudre, tassée dans des gélules ou, plus spécifiquement, sous la forme d'un mélange, par exemple, d'un mélange avec 5 des sirops de sucres apprêtés de pharmacopées , laquelle composition selon l'invention transporte le médicament au-delà de l'estomac sans que le suc gastrique soit capable d'affecter le médicament en question. En outre, la composition suivant l'inven-10 tion provoque une absorption pratiquement complète du médicament , de manière spécifique, au début de l'intestin grêle. Le but est également d'éviter sensiblement complètement les désavantages d'administration de médicaments à mauvais goût , particulière-15 ment à des enfants.
Les avantages de la composition selon l'invention ont été obtenus en utilisant, par-dessus le noyau de médicament, trois couches.dont la première est constituée d'une graisse qui sera décrite plus loin 20 avec de plus amples détails. La seconde couche est réalisée d'un mélange de la graisse précitée et d'un polymère qui sera décrit plus loin avec de plus amples détails, et la couche externe est, pour sa part, constituée de la graisse sensiblement pure qui a été 25 utilisée pour la confection de la première couche.
Aux interfaces, la graisse et le polymère peuvent être quelque peu mélangés l'un à l'autre. La graisse susmentionnée a déjà été utilisée en vue de combiner de petites particules du médicament en plus grands gra-30 nules ou grains. La moyenne de la répartition granu-lométrique des grains gras produits conformément à la présente invention et contenant le médicament à l'intérieur d'eux , est habituellement d'environ 30 à 200 pm, de manière appropriée d'environ 50 à 150 pm 35 et, de préférence, de 80 à 140 μη.
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On a ainsi produit une composition qui est insipide, qui demeure en mélange à l’état inchangé pendant de longues périodes, qui se décompose et se rompt au début de l'intestin grêle et qui, en plus 5 de n’importe quelle autre chose, donne lieu à une libération complète et à une absorption totale même de médicaments médiocrement absorbables.
Suivant l'invention, des graisses qui conviennent à l'emploi à titre des graisses précitées, 10 comprennent plus spécifiquement les triglycérides d'acides gras saturés à grandes molécules , comportant de 11 à 23, plus spécifiquement 12 à 18, atomes de carbone. Conviennent également aux fins précitées, des mélanges des triglycérides des acides gras susmen-15 tionnés. Le triglycéride de l'acide myristique, à savoir le trimyristate de glycéryle, convient particulièrement bien à l'emploi conforme à l'invention.
Les points de fusion des triglycérides présentés sont supérieurs à 47°C, particulièrement supérieurs à 50°C. 20 Un ester de l'acide phtalique et d'un dérivé de cellulose, comme le phtalate d'hydroxypropylméthyl cellulose , soluble dans l'eau à un pH supérieur à 4,5, convient à l'emploi à titre de polymère selon l'invention.
25 A. l'aide de la composition conforme à l'inven tion, il est possible de produire un mélange qui se conserve bien , étant donné que la couche protectrice utilisée est totalement insoluble dans l'eau. D'autre part, la composition selon l'invention voyage à 30 travers l'estomac sous une forme sensiblement inchangée , étant donné que les acides et les enzymes que l'on trouve dans l'estomac ne décomposent pas le revêtement selon l'invention et que le pH en tant que tel n'a pas d’effet sur la dissolution du revêtement, 35 Par conséquent, la décomposition ne s'amorce pas avant 7 le début de Intestin grêle dans lequel le médicament est rapidement libéré et rapidement absorbé dans la circulation. Un produit enrobé de 1*enrobage selon l'invention peut par conséquent être utilisé également 5 pour le traitement local dans le tractus intestinal.
La quantité totale des matières d'enrobage employées varie de 50 à 95 % en poids du poids du produit complet. Dans la couche dans laquelle on utilise à la fois du polymère et de la graisse, la pro-10 portion de polymère atteint 15 à 99 % en poids dans cette couche.
Dans des compositions conformes à la présente invention , il est possible de doser n'importe quel médicament médiocrement soluble , mais les substances 15 possédant des propriétés pour lesquelles la forme de dosage susmentionnée est particulièrement souhaitable , comprennent divers antibiotiques, comme l'érythromycine et ses dérivés, des pénicillines et des dérivés de la pénicilline, et également d'autres antibioti-20 ques. Certains exemples d'antibiotiques pour l'admi nistration desquels la composition en question con-., vient tout particulièrement bien , sont l'aeistrate d'érythromycine, d'autres érythromycines, comme 1' érythromycine base et le stéarate d'érythromycine, 25 la phénoxyméthyl pénicilline, l'ampicilline et certaines céphalosporines , des substances chimio-thérapeutiques, comme des sulfamides, des tétracycline s, le triméthoprim , la nitrofurantolne, etc.
On prépare la composition conforme à l'inven-30 tion en ayant recours à la technique dite à lit fluidisé, conformément à laquelle la graisse, dissoute dans un solvant, est déposée à la surface d'un granule de médicament qui a été préalablement pilulisé en utilisant une graisse du même groupe et sur la pi-35 Iule ou grain ainsi obtenu , on dépose ensuite, éga- 8 lement à partir d’un solvant, une couche d’un mélange de graisse et de polymère et on dépose finalement de nouveau de la graisse pure sur la surface externe du produit. On emballe la substance pulvérulente ainsi 5 obtenue en vue de son administration par la voie orale , comme sous la forme d'une poudre ou on l'introduit dans des gélules, ou bien on utilise la poudre pour la préparation d’un mélange. De manière classique, on prépare un mélange en mélangeant une quantité 10 appropriée de la poudre selon l'invention avec des solutions de sirops aromatisées.
Des solvants qui conviennent à la mise en oeuvre du procédé comprennent, de manière spécifique, des hydrocarbures halogènes, comme le chlorure de méthyl-15 ène, l'acétone, un alcool inférieur, ou un mélange de ces solvants. On produit industriellement l'enrobage en mettant les particules à enrober ,à un certain moment , dans un appareil approprié et en pulvérisant la matière constitutive de l'enrobage , dissoute dans 20 des solvants, sur la poudre. Le solvant s'évapore et la matière constitutive de l'enrobage demeure sur le granule. On répète ce procédé avec les matières souhaitées pendant le nombre souhaité de fois afin de produire les diverses couches.
25 Les propriétés de la composition selon l'in vention ont été testées en se servant des expériences qui suivent.
On a examiné les propriétés des produits conformes à l'invention en réalisant des expériences d' 30 absorption aux fins desquelles des patients volontaires ont ingéré des produits se présentant sous forme de mélanges, réalisés avec l'enrobage selon l'invention. Chacun des sujets soumis à l'essai a trouvé que les mélanges avaient une bonne saveur, 35 et on n'a pas signalé de perception du mauvais goût du médicament.
9
Au cours du test d’absorption, le mélange à base d’acistrate d’érythromycine , pourvu d'un enrobage conforme à la présente invention, a été comparé au mélange à base d'éthyl-succinate d’érythromycine 5 qui se trouve sur le marché et que l'on utilise couramment dans le monde entier , en pédiatrie, lorsqu’il faut procéder à un traitement par l'érythromycine. Les résultats des essais d'absorption sont illustrés sur les figures 1-2 annexées, qui montrent clai-10 rement que la proportion effective ou efficace de la préparation de mélange conforme à l’invention est nettement meilleure que celle de la préparation de référence , en ce qui concerne tant les esters non hydrolysés que l’érythromycine libre. Sur les figu-15 res, la valeur AUC (AUC = surface sous courbe) de 1’ ester non hydrolyse , est de 23,01 pour la composition suivant l’invention et de 2,04 pour la préparation de référence , et les valeurs respectives de l’érythromycine libre sont de 5,95 pour la préparation 20 selon l’invention et de 1,48 ^g/ml) x h pour la préparation de référence.
Dans le cas d’une grande proportion d’antibiotiques , la durée d’un traitement est d’approximativement dix Jours. Pour cette raison, il est nécessaire 25 que les mélanges demeurent sensiblement inchangés pendant au moins 14 Jours. On a noté que le mélange à base d’acistrate d’érythromycine , pourvu de l’enrobage selon l’invention, demeura sensiblement inchangé pendant la période susmentionnée.
30 Ainsi que cela ressort également, de manière non ambiguë , des expériences susmentionnées, la composition selon l’invention a rempli avec un succès extrême toutes les conditions relatives aux propriétés souhaitées. C’est ainsi qu’elle se conserve parfaite-35 ment, qu’elle est insipide et qu’elle est parfaitement absorbée.
10
Les exemples qui suivent illustrent la préparation de compositions pourvues de 1*enrobage selon l’invention.
Exemple 1 5 Poudre enrobée d'asistrate d’érythromycine
Acistrate d’érythromycine 65 mg
Trimyristate de glycéryle 60 mg 10 Chlorure de méthylène * 180 mg
II
Irimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg 15 Alcool concentré * 60 mg
Chlorure de méthylène * 230 mg
III
Irimyristate de glycéryle 60 mg 20 Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé
On a préparé de petits grains gras (moyenne de 25 distribution granulométrique 100 pm) par la technique à lit fluidisé en granulant et en enrobant partiellement le médicament en premier lieu par la solution I. Ensuite, on a déposé une couche de graisse - polymère à partir de la solution II sur les surfaces des parti-30 cules et on a finalement déposé de la graisse pure à partir de la solution III.
Par mise en oeuvre du procédé décrit à l’exemple 1 , on a également préparé des enrobages pour divers médicaments.
35 11
Exemple 2
Poudre enrobée d’asistrate d’érythromycine
Acisträte d’érythromycine 65 mg
5 I
Trimyristate de glycéryle 40 mg
Chlorure de méthylène * 160 mg
II
10 Trimyristate de glycéryle 10 mg HFMCP 10 mg
Alcool concentré * 30 mg
Chlorure de méthylène * 115 mg
15 III
Trimyristate de glycéryle 10 mg
Chlorure de méthylène * 30 mg * est évaporé au cours du procédé 20
Exemple 3
Poudre enrobée d’asistrate d’érythromycine
Acistrate d'érythromycine 65 mg
25 I
Trimyristate de glycéryle 90 mg
Chlorure de méthylène * 270 mg
II
30 Trimyristate de glycéryle 40 mg HFMCP 40 mg
Chlorure de méthylène * 250 mg
III
12
Trimyristate de glycéryle 100 mg
Chlorure de méthylène 300 mg 5 * est évaporé au cours du procédé
Exemple 4
Poudre enrobée d’asistrate d’érythromycine 10 Acistrate d’érythromycine 65 mg
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg
15 II
Trimyristate de glycéryle 10 mg f. HPMCP 50 mg
Chlorure de méthylène * 250 mg
20 III
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé 25
Exemple 5
Poudre enrobée à base d’érythromycine
Erythromycine 45 mg
30 I
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 13
II
Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg
Alcool concentré * 60 mg 5 Chlorure de méthylène * 230 rag
III
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 10 * est évaporé au cours du procédé Exemple 6
Poudre enrobée de stéarate d’érythromycine 15
Stéarate d’érythromycine 65 mg
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 20
II
Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg
Alcool concentré * 60 mg 25 Chlorure de méthylène * 230 mg
III
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 30 * est évaporé au cours du procédé Exemple 7
Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine 35 14
Acistrate d’érythromycine 65 mg
Trilaurate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 5
II
Trilaurate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg
Alcool concentré * 60 mg 10 Chlorure de méthylène * 230 mg
III
Trilaurate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 15 * est évaporé au cours du procédé Exemple 8
Poudre enrobée d'asistrate d’érythromycine 20
Acistrate d'érythromycine 65 mg
Triglycéride d'acide caprique 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 25
II
Triglycéride d’acide caprique 20 mg HPMCP 20 mg
Alcool concentré * 60 mg 30 Chlorure de méthylène 230 mg
III
Triglycéride d'acide caprique 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 35 * est évaporé au cours du procédé 15
Exemple 9
Poudre enrobée d'acistrate d' érythromycine
Acistrate d'érythromycine 65 mg
5 I
(Triglycéride d'acide stéarique 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg
II
10 Triglycéride d'acide stéarique 20 mg HPMCP 20 mg
Chlorure de méthylène * 250 mg
III
15 Triglycéride d'acide stéarique 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé 20 Exemple 10
Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine
Acistrate d'érythromycine 65 mg 25 Triglycéride d'acide lignocérique 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg
II
Triglycéride d'acide lignocérique 20 mg 30 HPMCP 20 mg
Chlorure de méthylène * 250 mg
III
Triglycéride d'acide lignocérique 60 mg 35 Chlorure de méthylène * 180 mg 16 * est évaporé au cours du procédé Exemple 11
Poudre enrobée de phénoxyméthyl pénicilline 5
Phénoxyméthyl pénicilline 100 000 IU
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène 180 mg 10
II
Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg
Chlorure de méthylène * 250 mg 15
III
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 20 * est évaporé au cours du procédé
Exemple 12
Poudre enrobée de sulfasalazine 25 Sulfasalazine 60 mg
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg
30 II
Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg
Chlorure de méthylène * 250 mg
III
17
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 5 * est évaporé au cours du procédé
Exemple 15
Poudre enrobée de sulfasalazine 10 Sulfasalazine 60 mg
Tristéarate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg
15 II
Tristéarate de glycéryle 20 mg
Acétate-phtalate de cellulose 20 mg
Acétone * 60 mg
Chlorure de méthylène * 230 mg 20
III
Tristéarate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 25 * est évaporé au cours du procédé
Exemple 14
Poudre enrobée d'acisträte d'érythromycine 30 Acistrate d'érythromycine 65 mg
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène * 180 mg 18
II
Trimyristate de glycéryle 3 mg HPMCP 37 mg
Alcool concentré * 60 mg 5 Chlorure de méthylène 230 mg
III
Trimyristate de glycéryle 60 mg
Chlorure de méthylène *. 180 mg 10 * est évaporé au cours du procédé
Claims (14)
1. Composition qui convient à 1»utilisation sur la surface d’un granule de médicament lorsque le médicament est administré sous forme dosée, plus par- 5 ticulièrement , sous la forme d’une poudre , introduit dans des gélules ou capsules, ou sous la forme d’un mélange, caractérisée en ce qu’elle est constituée d'au moins trois couches, la couche la plus à l’intérieur de la composition se composant d’une 10 graisse sensiblement pure, la couche médiane se composant de graisse et d’un polymère, et la couche la plus à l’extérieur se composant à nouveau d'une graisse sensiblement pure .
2. Composition suivant la revendication 1, 15 caractérisée en ce que la graisse utilisée est un triglycéride d’acide gras.
3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la graisse utilisée est le triglycéride d’un acide gras saturé qui contient de 20 11 à 23 atomes de carbone.
4. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la graisse utilisée est le triglycéride d’un acide gras saturé qui contient de 12 à 18 atomes de carbone. 25
5· Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la graisse utilisée est le trimyristate de glycéryle.
6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère employé est un 30 ester de l’acide phtalique et d’un dérivé de cellulose .
7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'ester utilisé n’est seulement soluble dans l'eau qu’à un pH supérieur à 4,5.
8. Composition suivant la revendication 6, " 1 20 caractérisée en ce que l’ester utilisé est le phtalate d'hydroxypropyl-méthyl-ce llulo se.
9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion de la couche 5 qui contient à la fois de la graisse et du polymère représente de 50 à 95 % en poids du poids du produit achevé.
10. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la couche qui contient à la 10 fois de la graisse et du polymère contient le polymère à raison de 15 à 99 % en poids de la couche entière .
11. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la moyenne de la distribution 15 granulométrique du produit achevé est de 30-200 μιη, de préférence 50-150 μιη, et, mieux encore, 80-140 μιη.
12. Utilisation de la composition suivant la revendication 1 sur la surface d'un médicament médiocrement soluble pilulisé par utilisation de la graisse 20 suivant la revendication 3.
13. Procédé de préparation de la composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l’on dépose la graisse/le mélange de graisse et de polymère/ la graisse, dissous dans un solvant orga- 25 nique , sur le granule de médicament selon les principes de la technique à lit fluidisé.
14. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant employé est un hydrocarbure halogéné, plus particulièrement le chlorure 30 de méthylène, l’acétone ou un alcool inférieur, ou un mélange de ces produits.
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