WO2009153447A1 - Forme galenique orale, procede de fabrication du polymere et utilisation - Google Patents

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WO2009153447A1
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colon
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polyacrylic
coating
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PCT/FR2009/000706
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Thierry Vandamme
Paulina Majewska
Mustafa Beesh
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Universite De Strasbourg
Centre National De La Recherche Scientifique, Cnrs
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Definitions

  • the present invention relates to a novel oral dosage form, preferably pharmaceutical, targeted delivery of active ingredients in the colon.
  • the invention relates to novel polymers allowing targeted delivery of active principles to the colon regardless of its pH, due to a specific degradation of these polymers by the colonic flora.
  • novel polymers can be used to effect a coating or serve as matrix agents.
  • colon is the preferred site for the absorption of peptides, proteins and many other active principles targeting various pathologies located in other parts of the body, including asthma, angina, arthritis. ..
  • the first is to provide an outer coating protecting the active ingredient, which resists the acid environment of the stomach and the enzymes of the intestine to reach intact the colon. This coating must then degrade in the colon to release the active ingredients contained in the drug. Since the colon normally has a substantially neutral pH, the known coatings are designed to withstand the acidic pH of the stomach and to dissolve at a neutral pH, so as to release the drug's active ingredient in the colon only.
  • Another approach has been to provide multilayer coatings, so that each polymer is successively degraded by the different media encountered after ingestion of the drug, and so that the last layer is degraded in the colon.
  • a last pathway studied in the prior art is no longer a galenic transformation, but a chemical modification of the active ingredient (s) so as to obtain compounds called prodrugs, which are not absorbable in the stomach and the intestine. hail.
  • These chemical modifications mainly include the formation of azo compounds or the grafting of sugars to steroids. As they pass through the colon, these prodrug compounds are reduced by bacteria and colonic enzymes and thus restore the pharmacologically active principles.
  • the object of the invention is to provide novel polymers for targeted delivery of the active ingredients in the colon. These polymers degrade specifically in the colon and remain intact until they reach this level of the digestive tract. As such, they do not degrade in the mouth, in the stomach and in the small intestine.
  • these polymers have no toxicity and the by-products resulting from their degradation are not harmful to health.
  • the present invention teaches a new specific colonic release polymer intended to protect, until its arrival at the level of the colon, at least one active principle contained in an oral, in particular pharmaceutical, dosage form and to release it specifically. in the colon.
  • This polymer remains intact in the first part of the digestive tract, namely the mouth, the esophagus, the stomach and the small intestine, and is degraded in the colon.
  • This polymer based on polysaccharide, undergoes enzymatic degradation in contact with the colonic microflora. Such degradation is independent of pH and is always possible because colonic bacteria and enzymes are always present in sufficient amounts in the colon, even in case of pH change.
  • the polysaccharides are water-soluble, they dissolve prematurely in the mouth and stomach.
  • the polymers according to the invention are sufficiently hydrophobic not to degrade in the mouth and the beginning of the digestive tract.
  • the invention is based on a chemical modification of the polysaccharides to make them more hydrophobic.
  • the novel polymer according to the invention is a block copolymer, comprising a polysaccharide block intended to be degraded by enzymes and colonic bacteria whatever the pH of the colon, and at least two hydrophobic polyacrylic blocks, grafted to each other. following the others on the polysaccharide block, which allow the polymer to remain intact until its arrival in the colon.
  • the polyacrylic blocks of the polymer according to the invention solubilize when the pH is close to 7, allowing faster release of the active principles when the colon has normal pH conditions.
  • the polymers according to the invention thus advantageously allow a release of the active principles at the level of the colon by two different mechanisms: firstly a degradation of the polysaccharide block sensitive to colonic bacteria which occurs in all cases and secondly a solubilization neutral pH polyacrylic blocks obtained when the colon is under normal pH conditions.
  • the polymers according to the invention can therefore be used "universally" whatever the patient's situation.
  • the polymers according to the invention comprise two or three polyacrylic blocks, each of these polyacrylic blocks preferably being a chain of methyl polyacrylate, of polymethyl methacrylate or of polymethacrylic acid.
  • block polymers of the invention may be used to carry out a coating of oral, preferably pharmaceutical, dosage forms. They can also serve as matrix agents for producing such oral dosage forms.
  • the invention thus provides oral dosage forms, containing at least one active ingredient to be delivered specifically to the colon and containing at least one specific colonic release polymer according to the invention.
  • oral dosage forms are, for example, tablets, capsules, granules, microgranules or others.
  • the invention also teaches a method of manufacturing such a specific colonic release polymer, wherein the polyacrylic blocks are obtained by the successive addition of different acrylic monomers on the block. polysaccharide during several successive stages of radical polymerization in emulsion.
  • Figure 1 is a diagram illustrating the path of a drug according to the invention in the digestive tract of a patient, with release of the active ingredients in the colon; .
  • Figure 2 is a schematic sectional view of a tablet coated with a coating based on a polymer according to the invention; .
  • Figure 3 is a schematic sectional view of a granule coated with a coating based on a polymer according to the invention;
  • Figure 4 is a schematic sectional view of a capsule containing granules each coated with a coating based on a polymer according to the invention
  • Figure 5 is a schematic sectional view of a capsule whose outer wall is coated with a coating based on a polymer according to the invention; .
  • Figure 6 is a schematic sectional view of a tablet comprising a polymer according to the invention as a matrix agent; .
  • Figure 7 is a schematic sectional view of a capsule containing granules comprising a polymer according to the invention as a matrix agent; .
  • FIG. 8 corresponds to the general chemical formula of an example of polymer according to the invention; .
  • Figure 9 is a schematic block diagram of a polymer according to the invention; .
  • Figure 10 corresponds to the reaction scheme for synthesizing an example of polymer according to the invention;
  • FIGS. 11 to 16 are graphs illustrating the time release of an active ingredient contained in three series of tablets coated with a polymer-based coating according to the invention and placed in a simulating test medium. in vitro the pathway in the human digestive system.
  • the polymer according to the invention can be used to protect any active ingredient of a drug, whether it is in the form of tablets, capsules, granules, microgranules or any other oral dosage form.
  • the preferred field of application of the polymer according to the invention is that of medicine and pharmacy. However, its application is not limited to these areas and may concern in particular herbal medicine, homeopathy, dietetics, cosmetology, food, the veterinary field or breeding.
  • the polymer according to the invention can be used as soon as a targeted release of active ingredients in the colon is necessary, desirable or interesting irrespective of the nature of the active ingredient or its function.
  • Figure 1 there is shown schematically the path of an oral dosage form or drug 1 according to the invention along the digestive tract 2 of a patient.
  • the drug 1 After ingestion by the patient, the drug 1 passes successively into the mouth 3, the esophagus 4, the stomach 5, the small intestine 6 and finally the colon 7 of the patient. Its course in the digestive tract is symbolized by the big black arrows 8.
  • the drug 1 according to the invention remains intact throughout the first part of the digestive tract, until it reaches the colon 7 where it starts to release the active ingredient (s) 9 it contains .
  • the diffusion of the active ingredient 9 has been symbolized by small arrows 10 in broken lines.
  • the residence time of the drug 1 in the colon is long and normally between 24 and 72 hours, which advantageously ensures that all of the active ingredient is released into the colon.
  • the drug 1 according to the invention may be designed so that the active ingredient is released quickly and in full as soon as entering the colon or for it to release slowly and gradually throughout the course in the colon .
  • the drug 1 according to the invention may affect different dosage forms allowing oral intake.
  • Several examples of suitable dosage forms have been shown in Figures 2 to 7. Of course, the skilled man can imagine many other without departing from the scope of the present invention.
  • the active ingredient 9 has been symbolized schematically by small white circles.
  • the drug 1 is in the form of a tablet 11.
  • This tablet 11 has been produced conventionally from a mixture of active ingredient 9 and one or more excipients 12, compressed to form the tablet 11.
  • the excipient or the excipients 12 are compounds, generally solid and preferably powdery, suitable for the formation of tablets. It may be any pharmacologically acceptable excipient, having the appropriate properties for such use, including one or more matrix agents optionally mixed with other excipients of different nature. Numerous examples of such excipients exist in the prior art, including lactose, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives, gums and the like.
  • the tablet 11 is coated with a coating 13 formed of a polymer layer according to the invention, which completely covers the outer surface of the tablet 11.
  • thickness of this coating 13 is preferably between 1 .mu.m and 1 mm, with a preferred value of between 100 .mu.m and 200 .mu.m.
  • the thickness of the coating 13 must, however, remain sufficient to protect the active ingredient as far as the colon by preventing any prior diffusion of the active ingredient through the coating 13.
  • the drug 1 may also be in the form of one or more granules 14 or microgranules, as shown in FIG.
  • the granule 14 is composed of one or more excipients 12 serving as a support for the active ingredient 9.
  • the excipient 12 is this time adapted to the formation of granules 14 and to the technique used for this formation. It can be the same compound or the same mixture of compounds as for the production of tablets 11 or one or more compounds specific to this application.
  • the granule 14 can be obtained by several methods widely known to those skilled in the art, some examples of which are given below.
  • the excipient 12 such as a matrix agent and the active ingredient 9 may for example simply be mixed before compression forming.
  • the active ingredient 9 can also be absorbed and / or adsorbed on crystals or grains of excipient 12.
  • a pasty mixture of excipient 12 and active ingredient 9 can be shaped by extrusion, cutting and spheronization of the pieces obtained.
  • the granule 14 is then coated on its entire outer surface with a polymer coating 13 according to the invention, protecting the active ingredient 9 into the colon.
  • these granules 14 or microgranules can be grouped into capsules 15 in an amount corresponding preferentially to a unit dose of drug 1.
  • the capsule 15 is an envelope 16, preferably based on gelatin, formed of two interlocking parts which enclose a number of granules 14.
  • these granules 14 may be coated, each individually, a protective coating 13 based on the polymer according to the invention. The granules 14 are then combined into capsules 15 after being coated separately.
  • the protective coating 13 based on the polymer according to the invention may cover the outer surface of the envelope 16 constituting the capsule 15 and no longer each granule 14 individually.
  • the granules 14 are then simpler and contain only the active ingredient 9 and the excipient (s) 12. In this case, the coating is carried out after the setting capsule.
  • the coating 13 contains one or more polymers according to the invention. It may also contain other compounds suitable for producing such a coating 13, especially a plasticizer, an insoluble structural element irrespective of the pH encountered, for example a polymer marketed under the name "Eudragit RS” or “Eudragit RL", serving to stabilize the mechanical properties of the assembly, or a filler, talc or kaolin, for example, which reduces the overall cost of the coating 13 and protects the active ingredients photosensitive thanks to its white coloring, or any other conceivable substance suitable for producing the coating 13.
  • a plasticizer an insoluble structural element irrespective of the pH encountered
  • a polymer marketed under the name "Eudragit RS" or “Eudragit RL” serving to stabilize the mechanical properties of the assembly
  • a filler, talc or kaolin for example, which reduces the overall cost of the coating 13 and protects the active ingredients photosensitive thanks to its white coloring, or any other conceivable substance suitable for producing the coating 13.
  • FIGS. 6 and 7 Another embodiment shown in FIGS. 6 and 7 consists in using the polymer according to the invention, no longer as a coating 13, but as a matrix agent.
  • a polymer according to the invention can thus serve as an excipient 12 and more precisely a matrix agent for producing tablets 11 (FIG. 6), granules 14 (FIG. 7) or microgranules isolated or grouped into capsules 15, or any other suitable oral dosage form.
  • the polymer according to the invention may be used alone or as a mixture with other matrix agents or excipients used in the pharmaceutical field.
  • a mixture of several polymers according to the invention can also be used.
  • a peripheral coating is no longer necessary to ensure its protection.
  • Such a coating can still be envisaged, whether based on the polymer according to the invention or any other constituent.
  • the invention teaches a novel polymer which is a block copolymer, that is to say a polymer having several different polymer chains connected to each other by covalent bonds.
  • this copolymer consists of a polysaccharide block 17 and of several polyacrylic synthetic blocks 18.
  • the polysaccharide block 17 which is water-soluble in the isolated state, is specifically degraded by colonic enzymes and bacteria in a pH-independent manner.
  • This block 17 is made from a polysaccharide macromolecule, preferably dextran, guar gum, amylose, starch, chitosan, pectin or any other molecule comprising sugars and having the property of easily and specifically degraded by enzymes and colonic bacteria.
  • the polysaccharide block 17 is formed from dextran.
  • Polysaccharides are non-toxic macromolecules consisting of metabolites that are found naturally in the colon. They pose no problem of toxicity, either whole or in the decomposed state.
  • the polymer according to the invention also comprises polyacrylic blocks 18 which are grafted onto the polysaccharide block 17 and whose hydrophobic nature advantageously prevents the dissolution of the polysaccharide block in an aqueous medium.
  • the polymer according to the invention is sufficiently hydrophobic as a whole not to dissolve too rapidly in aqueous media and to avoid premature release of the active ingredient in the mouth, esophagus stomach or first parts of the intestine.
  • polyacrylic blocks 18 solubilize at neutral pH thus allowing a faster release of the active ingredient of the drug protected by the polymer of the invention when the colon is in normal pH conditions.
  • Acrylic polymers have long been used in the pharmaceutical field and are known to be non-toxic. Thus, the polymer of the invention as a whole, whole or after decomposition, is absolutely not toxic to the patient.
  • the polyacrylic blocks 18 are preferably obtained by successive radical polymerization of acrylic monomers on the polysaccharide block 17.
  • acrylic monomers can be added successively to the polysaccharide block by radical route, as shown in FIG. 10.
  • These acrylic monomers are preferably chosen from the following group: methyl acrylate, methyl methacrylate and methacrylic acid.
  • these monomers must be added successively and not in mixture.
  • a relative order of these monomers with respect to each other must also be respected.
  • These monomers must thus be added in the following relative order: methyl acrylate, methyl methacrylate and methacrylic acid.
  • polysaccharide block 17 a first block 19 formed of a polyacrylate chain of methyl, a second block 20 formed of a polymethacrylate chain. methyl and a third block 21 formed of a polymethacrylic acid chain.
  • the last block 21 improves the enzymatic and bacterial degradation of the polysaccharide block.
  • the polymethacrylic acid is ionized at pH 7 and contributes to hydrate the polymer more easily, giving it a hydrogel consistency that facilitates the subsequent degradation of the polysaccharide portion by enzymes and colonic bacteria.
  • the synthetic part of the copolymer must be composed of several different polyacrylic chains, preferably two or three.
  • the synthetic part comprises three polyacrylic chains formed by three successive polymerizations of different acrylic monomers.
  • This number may vary, but if it is too high, the steric hindrance may be too great for the enzymes and bacteria of the colon to reach the polysaccharide block to degrade it. Conversely, if this number is too small, the hydrophobicity of the resulting copolymer may be insufficient.
  • Polymers according to the invention with two polyacrylic blocks 18 have also been synthesized.
  • they may comprise, after their polysaccharide block 17, a block of methyl polyacrylate 19 and a block of polymethyl methacrylate 20, or a block of polyacrylate of methyl 19 and a block of polymethacrylic acid 21, or a block of polymethyl methacrylate 20 and a block of polymethacrylic acid 21.
  • the synthesis method used preferably consists of opening a sugar from the polysaccharide block and adding thereto successively the polyacrylic chains one after the other by means of several successive stages of radical polymerization. emulsion.
  • a very acid medium 1 obtained by adding nitric acid.
  • the concentration of cerium (IV) is preferably between 0.001 and 0.02 mol / l, with a preferential value substantially equal to 0.016 mol / l.
  • a sugar of the polysaccharide block is opened and a first polyacrylic acid chain of methyl polyacrylate 19 is fixed by radical polymerization of the methyl acrylate monomers.
  • a new polymethyl methacrylate polyacrylic chain 20 is added, which is grafted following the first, by reacting the intermediate compound obtained in step previous with methyl methacrylate.
  • the final product is then purified, in particular to remove cerium and unreacted monomers.
  • the solution obtained is inserted into a dialysis membrane, which allows the polymer to be separated from unreacted monomers. Likewise, the cerium in solution is removed during this purification.
  • the resulting polymer is in the form of a powder.
  • this powder is, for example, solubilized or suspended in a conventional pharmaceutical solvent, for example tetrahydrofuran, methanol or ethanol. It can then be sprayed on the drug 1, alone or added in particular with a plasticizer such as by for example, ethyl citrate, butyl phthalate or another polymer, to effect a coating 13.
  • a conventional pharmaceutical solvent for example tetrahydrofuran, methanol or ethanol.
  • a plasticizer such as by for example, ethyl citrate, butyl phthalate or another polymer, to effect a coating 13.
  • the resulting product was purified by dialysis and then lyophilized to obtain the polymer according to the invention.
  • the resulting product was purified by dialysis and then lyophilized to obtain the polymer according to the invention.
  • amylose corn starch
  • a 250 ml three-neck flask equipped with a condenser and stirrer, with argon bubbling was dissolved in 32 ml of 0.2 M nitric acid in a 250 ml three-neck flask equipped with a condenser and stirrer, with argon bubbling. , the balloon being immersed in a water bath at 60 ° C.
  • the resulting product was purified by dialysis and then lyophilized to obtain the polymer according to the invention.
  • amylose corn starch
  • chitosan 70 2.2 g were dissolved in 32 ml of 0.02 M nitric acid in a 250 ml three-neck flask equipped with a condenser and an agitator, with argon bubbling, the flask being immersed in a water bath at 60 ° C.
  • the resulting product was purified by dialysis and then lyophilized to obtain the polymer according to the invention.
  • chitosan 70 2.2 g were dissolved in 32 ml of 0.02 M nitric acid in a 250 ml three-neck flask equipped with a condenser and an agitator, with argon bubbling, the flask being immersed in a water bath at 60 ° C.
  • the inventors have prepared tablets containing theophylline as active ingredient and coated them with different block copolymers according to the invention. They then studied the in vitro release of the active principle contained in the galenic forms thus obtained, all along the path in the simulated digestive system.
  • the tablets tested were conventionally obtained by wet granulation from theophylline and a set of excipients, according to a composition detailed in the following table:
  • the mixture was then compressed to obtain tablets which were determined to have the following characteristics: mass uniformity, hardness, disintegration behavior, friability and theophylline content.
  • the measurements were carried out with reference to the European Pharmacopoeia 6 th edition, 2007. The results obtained are summarized in the table below. These are average values.
  • the tablets obtained were then coated with a coating containing a block copolymer according to the invention.
  • three coating dispersions were prepared from three different copolymers.
  • the first dispersion, called coating 1 contains a copolymer of dextran 70-methyl polyacrylate-polymethyl methacrylate-polymethacrylic acid;
  • the second dispersion, called coating 2 contains a copolymer of dextran 70-methyl polyacrylate-polymethacrylic acid;
  • the third dispersion, called coating 3 contains a copolymer of dextran 10-methyl polyacrylate-polymethylmethacrylate-polymethacrylic acid.
  • the composition of these three coating dispersions is detailed in the following table:
  • the tablets were coated with one of these three coating dispersions by spraying with a fluidized air bed. They were then dried in hot air and then parboiled. At the end of the coating process, the inventors obtained three groups of different tablets according to their coating. Compared with the initial uncoated tablets, the coated tablets had a mean weight gain of 10%, respectively, for the coated tablets 1 based on dextran 70 - methyl polyacrylate - polymethyl methacrylate - polymethacrylic acid, at 8, 6% for coated tablets 2 based on dextran 70 - polymethylacrylate - polymethacrylic acid, and 11% for coated tablets 3 based on dextran 10 - methyl polyacrylate - polymethyl methacrylate - acid polymethacrylic.
  • phase I to IV the test medium successively simulated gastric fluid (simulated gastric fluid LGS), duodenal fluid (duodenal fluid simulated LDS), fluid intestinal (simulated intestinal fluid LIS) and colonic fluid (simulated colonic fluid LCS).
  • FIGS. 11 and 12 show the average quantity of theophylline released as a function of time by the coating tablets 1, in FIGS. 13 and 14 by the coating tablets 2 and in FIGS. 15 and 16 by the coating tablets 3.
  • phase IV When the tablets arrive at the colon (phase IV), there is a rapid increase in theophylline release, which continues throughout the course of the tablets in the colon and results in very large amounts of theophylline released at the end. 24 hours, greater than 70% in the presence of dextranase, and even of the order of 80% with the coating 2 or 3 or greater than 90% with the coating 1 in the presence of dextranase and when the colic medium is at a normal pH of 7.2.
  • the release of the active ingredient occurs when the pH of the medium is substantially neutral, which corresponds to the normal pH of the colon, by dissolving the polyacrylic blocks even in the absence of enzyme.
  • this release is greatly improved in the presence of enzymes, such as dextranase, produced by the colonic microflora, which also make it possible to dissolve the polypeptide block of the polymer according to the invention.
  • the polymer according to the invention is therefore more effective than a polymer with a purely acrylic structure when the colon is in normal pH conditions.
  • the tested polymer-based coatings according to the invention perfectly fulfill their functions: They protect the active ingredient up to the colon and cause an almost total release of this active ingredient once arrived in the colon, that the colon is at a substantially neutral pH or even at acidic pH.

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Abstract

Les polymères selon l'invention comprennent un bloc polysaccharidique (17) et plusieurs blocs polyacryliques (18) hydrophobes permettant au polymère de rester intact jusqu'au côlon. Le bloc polysaccharidique est dégradé par la microflore colique quel que soit le pH, alors que les blocs polyacryliques se solubilisent à pH neutre. Une libération colique spécifique des principes actifs est ainsi assurée dans tous les cas. Ces polymères peuvent servir d'enrobage notamment pour des comprimés, gélules, granules ou microgranules, ou servir d'agents matriciels pour la réalisation de telles formes pharmaceutiques. Cette invention intéresse les domaines de la médecine, de la pharmacie et de la diététique.

Description

IRME GALENIQUE ORALE, PROCEDE DE FABRICATION DU POLYMERE ET
UTILISATION
La présente invention concerne une nouvelle forme galénique orale, préférentiellement pharmaceutique, à délivrance ciblée des principes actifs au niveau du côlon.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à de nouveaux polymères permettant une délivrance ciblée de principes actifs au niveau du côlon quel que soit son pH, du fait d'une dégradation spécifique de ces polymères par la flore colique.
Ces nouveaux polymères peuvent être utilisés pour réaliser un enrobage ou servir d'agents matriciels.
De nos jours, la voie orale est sans conteste la voie d'administration privilégiée et la plus aisée pour administrer un médicament.
Pour certains de ces médicaments, il est intéressant, voire même indispensable, que les principes actifs qu'ils contiennent soient libérés au niveau du côlon qui constitue la dernière partie du tube digestif.
C'est par exemple le cas de principes actifs destinés à soigner localement les pathologies du côlon telles que par exemple les inflammations du côlon, les colites ulcératives, le cancer du côlon, la maladie de Crohn ou autres.
Plus généralement, le côlon constitue le site d'absorption privilégié des peptides, des protéines et de nombreux autres principes actifs ciblant des pathologies diverses localisées au niveau d'autres parties du corps et notamment l'asthme, l'angine, l'arthrite...
Pour augmenter l'efficacité de ces médicaments et éviter que leurs principes actifs ne soient libérés trop vite ou dégradés dans l'estomac avant d'arriver au niveau du côlon, il est nécessaire de trouver une solution pour que ces principes actifs soient protégés pendant leur trajet dans la première partie du tube digestif, puis soient libérés sélectivement au niveau du côlon.
On pourrait ainsi diminuer la dose de principe actif administrée en la limitant à la dose nécessaire au niveau du côlon, ce qui permettrait de réduire le coût du médicament ainsi que ses effets secondaires.
Pour aboutir à un tel résultat plusieurs voies ont été explorées dans l'art antérieur.
La première consiste à prévoir un enrobage externe protégeant le principe actif, qui résiste au milieu acide de l'estomac et aux enzymes de l'intestin pour parvenir intact au niveau du côlon. Cet enrobage doit ensuite se dégrader dans le côlon pour libérer les principes actifs contenus dans le médicament. Le côlon présentant normalement un pH sensiblement neutre, les enrobages connus sont prévus pour résister au pH acide de l'estomac et pour se dissoudre à pH neutre, de façon à libérer le principe actif du médicament au niveau du côlon uniquement.
Cependant, dans un grand nombre de maladies présentes à ce niveau du tube digestif et dans le cas d'inflammations chroniques du côlon, telles que celles rencontrées par exemple dans la maladie de Crohn, le pH du côlon diminue et devient acide.
Les enrobages classiques sensibles au pH, prévus pour résister aux conditions acides de l'estomac, ne sont alors pas dissous dans le côlon devenu acide et les principes actifs des médicaments présentant de tels enrobages ne sont pas libérés.
Dans de telles situations, qui concernent les cas cliniques dans lesquels une libération ciblée au niveau du côlon est la plus souhaitable, les enrobages classiques sensibles au pH ne sont pas efficaces et ne permettent pas une libération sélective des principes actifs au niveau du côlon.
Afin de s'affranchir des conditions de pH du côlon, il a également été envisagé dans l'art antérieur d'utiliser des enrobages à dégradation lente permettant une libération retardée des principes actifs en fonction du temps. Ce type d'enrobage n'est cependant pas satisfaisant pour une libération au niveau du côlon, car la durée de la dégradation de l'enrobage manque de précision lorsqu'elle doit être très longue, ce qui est le cas pour une libération au niveau du côlon situé dans la dernière partie du tube digestif.
Une autre approche a consisté à prévoir des enrobages multicouch.es, de sorte que chaque polymère soit successivement dégradé par les différents milieux rencontrés après ingestion du médicament, et de sorte que la dernière couche se dégrade dans le côlon.
Complexe, onéreuse et peu fiable, cette solution n'a pas été mise en pratique, notamment en raison de difficultés de reproductibilité de l'application de plusieurs polymères sur une forme pharmaceutique et en raison d'une absence de garantie quant à la dissolution du dernier polymère d'enrobage quel que soit le pH du côlon.
Par ailleurs, il a été envisagé une solution basée sur la technique des hydrogels azoïques consistant à incorporer les principes actifs dans des polymères acryliques réticulés par des liaisons azoïques, les liaisons azoïques étant dégradées de manière spécifique par les bactéries coliques pour former des polymères linéaires hydrosolubles. Cependant, cette solution ne semble pas intéressante en raison de la toxicité probable des polymères utilisés et/ou résultant de la dégradation (présence de fonctions aminés) et en raison de la grande difficulté d'incorporation au départ des principes actifs dans le polymère réticulé.
Une dernière voie étudiée dans l'art antérieur consiste, non plus en une transformation galénique, mais en une modification chimique du ou des principes actifs de manière à obtenir des composés appelés prodrogues, non absorbables au niveau de l'estomac et de l'intestin grêle. Ces modifications chimiques comprennent principalement la formation de composés azoïques ou le greffage de sucres sur des stéroïdes. Lors de leur passage dans le côlon, ces composés prodrogues sont réduits par les bactéries et les enzymes coliques et redonnent ainsi les principes pharmacologiquement actifs.
Cependant, la formation de ces prodrogues n'est possible que si le principe actif initial renferme une fonction thiol ou aminé. Pour la grande majorité des principes actifs, qui ne possèdent pas de telles fonctions chimiques, il est impossible d'utiliser une telle méthode.
Il existe donc un grand besoin pour un enrobage, ne présentant pas les inconvénients décrits ci-dessus et qui permette une délivrance ciblée des principes actifs au niveau du côlon quel que soit le pH de celui-ci.
Le but de l'invention est de fournir de nouveaux polymères permettant une délivrance ciblée des principes actifs au niveau du côlon. Ces polymères se dégradent spécifiquement dans le côlon et restent intacts jusqu'à ce qu'ils arrivent à ce niveau du tube digestif. A ce titre, ils ne se dégradent ni dans la bouche, ni dans l'estomac et ni dans l'intestin grêle.
En outre, ces polymères ne présentent aucune toxicité et les sous- produits issus de leur dégradation ne sont pas nocifs pour la santé.
Pour résoudre ce problème technique, la présente invention enseigne un nouveau polymère à libération colique spécifique destiné à protéger jusqu'à son arrivée au niveau du côlon, au moins un principe actif contenu dans une forme galénique orale, notamment pharmaceutique, et à le libérer spécifiquement dans le côlon. Ce polymère reste intact dans la première partie du tube digestif, à savoir la bouche, l'œsophage, l'estomac et l'intestin grêle, et se dégrade au niveau du côlon.
Ce polymère, à base de polysaccharide, subit une dégradation enzymatique au contact de la microflore colique. Une telle dégradation est indépendante du pH et est toujours possible car les bactéries et enzymes coliques sont toujours présentes en quantités suffisantes au niveau du côlon, même en cas de modification du pH.
Cependant, les polysaccharides étant hydrosolubles, ils se dissolvent prématurément dans la bouche et l'estomac. De façon surprenante et bien que basés sur des polysaccharides hydrosolubles, les polymères selon l'invention sont suffisamment hydrophobes pour ne pas se dégrader dans la bouche et le début du tube digestif. L'invention repose pour cela sur une modification chimique des polysaccharides permettant de les rendre plus hydrophobes.
Ainsi, le nouveau polymère selon l'invention est un copolymère à blocs, comprenant un bloc polysaccharidique prévu pour être dégradé par les enzymes et les bactéries coliques quel que soit le pH du côlon, et au moins deux blocs polyacryliques hydrophobes, greffés les uns à la suite des autres sur le bloc polysaccharidique, qui permettent au polymère de rester intact jusqu'à son arrivée au niveau du côlon.
Avantageusement, les blocs polyacryliques du polymère selon l'invention se solubilisent lorsque le pH est voisin de 7, permettant une libération plus rapide des principes actifs lorsque le côlon présente des conditions normales de pH.
Les polymères selon l'invention permettent ainsi avantageusement une libération des principes actifs au niveau du côlon par deux mécanismes différents : d'une part une dégradation du bloc polysaccharidique sensible aux bactéries coliques qui se produit dans tous les cas et d'autre part une solubilisation des blocs polyacryliques à pH neutre obtenue lorsque le côlon se trouve dans des conditions normales de pH. Les polymères selon l'invention peuvent donc être utilisés « universellement » quelle que soit la situation du patient.
De préférence, les polymères selon l'invention comprennent deux ou trois blocs polyacryliques, chacun de ces blocs polyacryliques étant préférentiellement une chaîne de polyacrylate de méthyle, de polyméthacrylate de méthyle ou d'acide polyméthacrylique.
Avantageusement, les polymères à blocs de l'invention peuvent être utilisés pour réaliser un enrobage de formes galéniques orales, préférentiellement pharmaceutiques. Ils peuvent également servir d'agents matriciels pour la réalisation de telles formes galéniques orales.
L'invention fournit ainsi des formes galéniques orales, contenant au moins un principe actif devant être délivré spécifiquement au niveau du côlon et contenant au moins un polymère à libération colique spécifique selon l'invention. Ces formes galéniques orales sont par exemple des comprimés, des gélules, des granules, des microgranules ou autres.
L'invention enseigne également un procédé de fabrication d'un tel polymère à libération colique spécifique, dans lequel les blocs polyacryliques sont obtenus par l'ajout successif de différents monomères acryliques sur le bloc polysaccharidique au cours de plusieurs étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre, description faite en référence aux dessins annexés, dans lesquels :
. la figure 1 est un schéma illustrant le trajet d'un médicament selon l'invention dans le tube digestif d'un patient, avec libération des principes actifs au niveau du côlon ; . la figure 2 est une vue en coupe schématique d'un comprimé revêtu d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ; . la figure 3 est une vue en coupe schématique d'une granule revêtue d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ;
. la figure 4 est une vue en coupe schématique d'une gélule renfermant des granules revêtues chacune d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ;
. la figure 5 est une vue en coupe schématique d'une gélule dont la paroi extérieure est revêtue d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention ; . la figure 6 est une vue en coupe schématique d'un comprimé comprenant un polymère selon l'invention comme agent matriciel ; . la figure 7 est une vue en coupe schématique d'une gélule renfermant des granules comprenant un polymère selon l'invention comme agent matriciel ; . la figure 8 correspond à la formule chimique générale d'un exemple de polymère selon l'invention ; . la figure 9 est une représentation schématique par blocs d'un polymère selon l'invention ; . la figure 10 correspond au schéma réactionnel permettant de synthétiser un exemple de polymère selon l'invention ;
. les figures 11 à 16 sont des graphiques illustrant la libération en fonction du temps d'un principe actif contenu dans trois séries de comprimés revêtus d'un enrobage à base d'un polymère selon l'invention et placés dans un milieu d'épreuve simulant in vitro le trajet dans le système digestif humain.
Le nouveau polymère pour forme galénique orale selon la présente invention va maintenant être décrit de façon détaillée en référence aux figures 1 à 16.
Le polymère selon l'invention peut être utilisé pour protéger tout principe actif d'un médicament, que celui-ci se présente sous la forme de comprimés, de gélules, de granules, de microgranules ou toute autre forme galénique orale.
Le domaine préférentiel d'application du polymère selon l'invention est celui de la médecine et de la pharmacie. Cependant, son application n'est pas limitée à ces domaines et peut concerner notamment la phytothérapie, l'homéopathie, la diététique, la cosmétologie, l'alimentation, le domaine vétérinaire ou l'élevage.
Le polymère selon l'invention peut être utilisé dès qu'une libération ciblée de principes actifs au niveau du côlon est nécessaire, souhaitable ou intéressante quelle que soit la nature du principe actif ou sa fonction.
Il peut ainsi être utilisé par exemple pour la réalisation de médicaments, de produits de diagnostic, de compléments alimentaires, de produits à base de vitamines, de minéraux ou d'oligoéléments, ou de tout autre produit approprié imaginable par l'homme du métier.
Sur la figure 1, on a représenté schématiquement le parcours d'une forme galénique orale ou médicament 1 selon l'invention le long du tube digestif 2 d'un patient.
Après ingestion par le patient, le médicament 1 passe successivement dans la bouche 3, l'œsophage 4, l'estomac 5, l'intestin grêle 6 et finalement le colon 7 du patient. Son trajet dans le tube digestif est symbolisé par les grosses flèches noires 8.
Avantageusement, le médicament 1 selon l'invention reste intact tout au long de la première partie du tube digestif, jusqu'à son arrivée au niveau du côlon 7 où il commence à libérer le ou les principes actif(s) 9 qu'il contient.
Sur cette figure, la diffusion du principe actif 9 a été symbolisée par des petites flèches 10 en traits interrompus. Le temps de séjour du médicament 1 dans le côlon est long et normalement compris entre 24 et 72 heures, ce qui assure avantageusement que la totalité du principe actif soit libéré dans le côlon.
Selon les cas, le médicament 1 selon l'invention peut être conçu pour que le principe actif se libère rapidement et en totalité dès l'entrée dans le côlon ou pour qu'il se libère lentement et progressivement tout au long du parcours dans le côlon.
Le médicament 1 selon l'invention peut affecter différentes formes galéniques permettant une prise orale. Plusieurs exemples de formes galéniques convenables ont été représentés sur les figures 2 à 7. Bien entendu, l'homme dû métier pourra en imaginer de nombreuses autres sans sortir de la portée de la présente invention.
Sur ces figures, le principe actif 9 a été symbolisé schématiquement par des petits ronds blancs.
Sur la figure 2, le médicament 1 se présente sous la forme d'un comprimé 11. Ce comprimé 11 a été réalisé de façon classique à partir d'un mélange de principe actif 9 et d'un ou plusieurs excipients 12, comprimé pour former le comprimé 11. L'excipient ou les excipients 12 sont des composés, généralement solides et préférentiellement pulvérulents, adaptés pour la formation de comprimés. Il peut s'agir de tout excipient pharmacologiquement acceptable, présentant les propriétés appropriées pour une telle utilisation, notamment d'un ou plusieurs agents matriciels éventuellement mélangés à d'autres excipients de nature différente. De très nombreux exemples de tels excipients existent dans l'art antérieur, notamment le lactose, la cellulose microcristalline, les dérivés cellulosiques, les gommes et analogues.
Afin de protéger le principe actif 9 jusqu'à son arrivée dans le côlon, le comprimé 11 est revêtu d'un enrobage 13 formé d'une couche de polymère selon l'invention, qui recouvre complètement la surface extérieure du comprimé 11. L'épaisseur de cet enrobage 13 est de préférence comprise entre 1 μm et 1 mm, avec une valeur préférentielle comprise entre 100 μm et 200 μm.
Avantageusement, on peut obtenir une libération plus ou moins rapide du principe actif 9 dans le côlon en faisant varier l'épaisseur de l'enrobage 13. L'épaisseur de l'enrobage 13 doit cependant rester suffisante pour protéger le principe actif jusque dans le côlon en empêchant toute diffusion préalable du principe actif à travers l'enrobage 13.
Le médicament 1 peut également se présenter sous la forme d'une ou plusieurs granules 14 ou microgranules, comme représenté sur la figure 3.
Comme le comprimé 11, la granule 14 se compose d'un ou plusieurs excipients 12 servant de support au principe actif 9. L'excipient 12 est cette fois adapté à la formation de granules 14 et à la technique utilisée pour cette formation. Il peut s'agir du même composé ou du même mélange de composés que pour la réalisation des comprimés 11 ou d'un ou plusieurs composés spécifiques à cette application.
La granule 14 peut être obtenue par plusieurs procédés largement connus de l'homme du métier dont quelques exemples sont donnés ci-après. L'excipient 12 tel qu'un agent matriciel et le principe actif 9 peuvent par exemple être simplement mélangés avant mise en forme par compression. Le principe actif 9 peut également être absorbé et/ou adsorbé sur des cristaux ou des grains d'excipient 12. Selon encore une autre technique, un mélange pâteux d'excipient 12 et de principe actif 9 peut être mis en forme par extrusion, découpe et sphéronisation des morceaux obtenus.
La granule 14 est ensuite revêtue sur toute sa surface extérieure d'un enrobage 13 de polymère selon l'invention, protégeant le principe actif 9 jusque dans le côlon.
Lorsqu'elles sont de petite taille ou afin de faciliter leur prise par le patient, ces granules 14 ou microgranules peuvent être regroupées dans des gélules 15 en quantité correspondant préférentiellement à une prise unitaire de médicament 1.
Comme représenté sur les figures 4 et 5, la gélule 15 est une enveloppe 16, préférentiellement à base de gélatine, formée de deux parties emboîtables qui renferme un certain nombre de granules 14.
Selon la variante de la figure 4, ces granules 14 peuvent être revêtues, chacune individuellement, d'un enrobage 13 protecteur à base de polymère selon l'invention. Les granules 14 sont alors regroupées en gélules 15 après avoir été enrobées séparément.
Selon une autre variante représentée sur la figure 5, l'enrobage protecteur 13 à base de polymère selon l'invention peut recouvrir la surface extérieure de l'enveloppe 16 constituant la gélule 15 et non plus chaque granule 14 individuellement. Les granules 14 sont alors plus simples et ne contiennent que le principe actif 9 et l'(es) excipient(s) 12. Dans ce cas, l'enrobage est réalisé postérieurement à la mise en gélule.
Pour protéger jusqu'au côlon les principes actifs contenus dans un comprimé 11, une granule 14, une microgranule, une gélule 15 ou toute autre forme orale appropriée, l'enrobage 13 contient un ou plusieurs polymère(s) selon l'invention. Il peut également contenir d'autres composés adaptés pour la réalisation d'un tel enrobage 13, notamment un agent plastifiant, un élément de structure insoluble quel que soit le pH rencontré, par exemple un polymère commercialisé sous le nom d'« Eudragit RS » ou « Eudragit RL », servant à stabiliser les propriétés mécaniques de l'ensemble, ou une substance de charge, du talc ou du kaolin par exemple, qui permet de diminuer le prix de revient global de l'enrobage 13 et protège les principes actifs photosensibles grâce à sa coloration blanche, ou toute autre substance envisageable adaptée pour la réalisation de l'enrobage 13.
Un autre mode de réalisation représenté sur les figures 6 et 7, consiste à utiliser le polymère selon l'invention, non plus comme enrobage 13, mais comme agent matriciel.
Un polymère selon l'invention peut ainsi servir d'excipient 12 et plus précisément d'agent matriciel pour la réalisation de comprimés 11 (figure 6), de granules 14 (figure 7) ou de microgranules isolées ou regroupées en gélules 15, ou de toute autre forme galénique orale adaptée.
Pour cela, le polymère selon l'invention peut être utilisé seul ou en mélange avec d'autres agents matriciels ou excipients utilisés dans le domaine pharmaceutique. Un mélange de plusieurs polymères selon l'invention peut également être utilisé.
Le principe actif 9 étant entouré de polymère selon l'invention au cœur de la forme galénique, un enrobage périphérique n'est plus nécessaire pour assurer sa protection. Un tel enrobage peut quand même être envisagé, qu'il soit à base de polymère selon l'invention ou de tout autre constituant.
Pour protéger le principe actif 9, l'invention enseigne un nouveau polymère qui est un copolymère à blocs, c'est-à-dire un polymère présentant plusieurs chaînes polymères différentes reliées entre elles par des liaisons covalentes.
La formule chimique d'un exemple de polymère selon l'invention a été représentée sur la figure 8. Elle a également été représentée de façon schématique sur la figure 9 pour mieux faire comprendre au lecteur la notion de blocs.
Selon l'invention, ce copolymère est constitué d'un bloc polysaccharidique 17 et de plusieurs blocs synthétiques polyacryliques 18.
Le bloc polysaccharidique 17, qui est hydrosoluble à l'état isolé, est dégradé spécifiquement par les enzymes et bactéries coliques de façon indépendante du pH.
Ce bloc 17 est réalisé à partir d'une macromolécule de polysaccharide, préférentiellement de dextran, de gomme de guar, d'amylose, d'amidon, de chitosane, de pectine ou de toute autre molécule comprenant des sucres et ayant la propriété d'être facilement et spécifiquement dégradée par les enzymes et bactéries coliques. Sur les différentes figures annexées, le bloc polysaccharidique 17 est formé à partir de dextran.
Les polysaccharides sont des macromolécules non toxiques constituées de métabolites qui se retrouvent à l'état naturel dans le côlon. Ils ne posent donc aucun problème de toxicité, que ce soit entier ou à l'état décomposé.
Le polymère selon l'invention comprend également des blocs polyacryliques 18 qui sont greffés sur le bloc polysaccharidique 17 et dont la nature hydrophobe empêche avantageusement la dissolution du bloc polysaccharidique en milieu aqueux.
Grâce à ses blocs polyacryliques 18, le polymère selon l'invention est suffisamment hydrophobe dans son ensemble pour ne pas se dissoudre trop rapidement en milieux aqueux et éviter une libération prématurée du principe actif au niveau de la bouche, de l'œsophage, de l'estomac ou des premières parties de l'intestin.
De plus, les blocs polyacryliques 18 se solubilisent à pH neutre permettant ainsi une libération plus rapide du principe actif du médicament protégé par le polymère de l'invention lorsque le côlon se trouve dans des conditions normales de pH.
Les polymères acryliques sont utilisés depuis longtemps dans le domaine pharmaceutique et sont connus pour ne pas être toxiques. Ainsi, le polymère de l'invention dans son ensemble, entier ou après décomposition, n'est absolument pas toxique pour le patient.
Les blocs polyacryliques 18 sont préférentiellement obtenus par polymérisation radicalaire successive de monomères acryliques sur le bloc polysaccharidique 17.
Ainsi, des monomères acryliques peuvent être ajoutés successivement sur le bloc polysaccharidique par voie radicalaire, comme représenté sur la figure 10. Ces monomères acryliques sont préférentiellement choisis dans le groupe suivant : acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle et acide méthacrylique.
Pour aboutir au polymère selon l'invention, ces monomères doivent être ajoutés successivement et non en mélange. Un ordre relatif de ces monomères les uns par rapport aux autres doit également être respecté. Ces monomères doivent ainsi être ajoutés dans l'ordre relatif suivant : acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle et acide méthacrylique.
Si l'on ajoute ces trois monomères, on obtient après polymérisation, comme représenté, en partant du bloc polysaccharidique 17, un premier bloc 19 formé d'une chaîne de polyacrylate de méthyle, un deuxième bloc 20 formé d'une chaîne de polyméthacrylate de méthyle et un troisième bloc 21 formé d'une chaîne d'acide polyméthacrylique.
Le dernier bloc 21 améliore la dégradation enzymatique et bactérienne du bloc polysaccharidique. En effet, l'acide polyméthacrylique est ionisé à pH 7 et contribue à hydrater plus facilement le polymère, lui donnant une consistance d'hydrogel qui facilite la dégradation ultérieure de la partie polysaccharidique par les enzymes et les bactéries coliques.
Les inventeurs ont découvert que pour résoudre le problème technique, la partie synthétique du copolymère devait être composée de plusieurs chaînes polyacryliques différentes, préférentiellement deux ou trois. De préférence, la partie synthétique comprend trois chaînes polyacryliques formées par trois polymérisations successives de monomères acryliques différents.
Ce nombre peut varier mais s'il est trop élevé, l'encombrement stérique peut être trop important pour que les enzymes et bactéries du côlon puissent atteindre le bloc polysaccharidique pour le dégrader. A l'inverse, si ce nombre est trop faible, l'hydrophobie du copolymère résultant peut être insuffisante.
Des polymères selon l'invention à deux blocs polyacryliques 18 ont également été synthétisés. Dans ce cas, pour respecter l'ordre relatif précédemment cité, ils peuvent comporter à la suite de leur bloc polysaccharidique 17 un bloc de polyacrylate de méthyle 19 et un bloc de polyméthacrylate de méthyle 20, ou un bloc de polyacrylate de méthyle 19 et un bloc d'acide polyméthacrylique 21, ou encore un bloc de polyméthacrylate de méthyle 20 et un bloc d'acide polyméthacrylique 21.
Pour obtenir les copolymères à blocs selon l'invention, le procédé de synthèse retenu consiste préférentiellement à ouvrir un sucre du bloc polysaccharidique et à y ajouter successivement les chaînes polyacryliques les unes à la suite des autres au moyen de plusieurs étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion.
En référence à la figure 10, nous allons maintenant nous intéresser à un exemple de synthèse d'un polymère préférentiel selon l'invention.
La première étape consiste à faire réagir du dextran avec de l'acrylate de méthyle en présence de cérium (IV) et d'argon, en milieu très acide (pH = 1) obtenu par ajout d'acide nitrique. Pour cela, on commence de préférence par bien dissoudre le polysaccharide dans de l'acide nitrique (préférentiellement 0,2 M) sous atmosphère d'argon et à environ 600C, puis on y ajoute le cérium et le premier monomère.
La concentration du cérium (IV) est préférentiellement comprise entre 0,001 et 0,02 mol/l, avec une valeur préférentielle sensiblement égale à 0,016 mol/l.
Au cours de cette étape, un sucre du bloc polysaccharidique est ouvert et on y fixe une première chaîne polyacrylique de polyacrylate de méthyle 19 par polymérisation par voie radicalaire des monomères d'acrylate de méthyle.
Lors de la deuxième étape, de la même manière et dans les mêmes conditions, on fixe une nouvelle chaîne polyacrylique de polyméthacrylate de méthyle 20, qui vient se greffer à la suite de la première, en faisant réagir le composé intermédiaire obtenu à l'étape précédente avec du méthacrylate de méthyle.
Enfin lors de la troisième étape, toujours de la même manière et dans les mêmes conditions, on fixe une nouvelle chaîne polyacrylique d'acide polyméthacrylique 21, qui vient se greffer à la suite de la précédente, en faisant réagir le composé intermédiaire résultant de l'étape précédente avec de l'acide méthacrylique.
Le produit final est alors purifié, notamment afin d'en éliminer le cérium et les monomères n'ayant pas réagi. Pour cela, la solution obtenue est insérée dans une membrane de dialyse, qui permet de séparer le polymère des monomères n'ayant pas réagi. De même, le cérium en solution est éliminé au cours de cette purification.
Après séchage, le polymère résultant se présente sous la forme d'une poudre.
En utilisation, cette poudre est par exemple solubilisée ou mise en suspension dans un solvant classique pharmaceutique, par exemple du tétrahydrofurane, du méthanol ou de l'éthanol. Elle peut ensuite être pulvérisée sur le médicament 1 , seule ou additionnée notamment d'un agent plastifiant tel que par exemple le citrate d'éthyle, le phtalate de butyle ou encore d'un autre polymère, pour réaliser un enrobage 13.
Afin de mieux faire comprendre l'invention, des exemples de synthèse de plusieurs polymères selon l'invention, formés de différents polysaccharides et/ou de différentes chaînes polyacryliques, vont être détaillés ci-dessous. Ces polymères ont été obtenus par polymérisation radicalaire en émulsion réalisée selon la méthode décrite précédemment.
Exemple 1 : Synthèse d'un polymère à blocs : dextran 70 - polvacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacryliαue
2,2 g de dextran 70 (PM=70000 Da) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 600C.
Après 10 minutes, 32 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 9,1 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 12,5 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 3,5 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 5 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 1 ,4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation.
Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse et a ensuite été lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention.
Exemple 2 : Synthèse d'un polymère à blocs : dextran 11 - polvacrylate de méthyle - acide polvméthacrylique
2,2 g de dextran 11 (PM=HOOO Da) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 6O0C.
Après 10 minutes, 35 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 10 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 15 ml de solution de nitrate cérique (IV) d'ammonium et 4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation.
Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse, puis lyophilisé pour obtenir le polymère selon l'invention.
Exemple 3 : Synthèse d'un polymère à blocs : amylose - polyacrylate de méthyle - polvméthacrylate de méthyle - acide polvméthacrylique
2,2 g d'amylose (amidon de maïs) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 600C.
Après 10 minutes, 16,66 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4,66 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 16,66 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4,66 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 16,66 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4,66 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation.
Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse, puis lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention.
Exemple 4 : Synthèse d'un polymère à blocs : amylose - polyacrylate de méthyle - acide polvméthacrylique
2,2 g d'amylose (amidon de maïs) ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,2 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur, à 600C, sous agitation douce et avec barbotage d'argon.
Après 10 minutes, 45 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 12,6 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 5 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 1,4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation.
Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse et a ensuite été lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention.
Exemple 5 : Synthèse d'un polymère à blocs : chitosane 70 - polvméthacrylate de méthyle - acide polyméthacryliαue
2,2 g de chitosane 70 ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,02 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 600C.
Après 10 minutes, 35 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0.2 M et 10 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 15 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 4 ml d'acide méthacrylique ont été ajoutés sous forte agitation.
Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse, puis lyophilisé pour obtenir le polymère selon l'invention.
Exemple 6 : Synthèse d'un polymère à blocs : chitosane 70 - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle
2,2 g de chitosane 70 ont été dissous dans 32 ml d'acide nitrique à 0,02 M dans un ballon tricol de 250 ml muni d'un condenseur et d'un agitateur, avec barbotage d'argon, le ballon étant plongé dans un bain d'eau à 600C.
Après 10 minutes, 25 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0.2 M et 7 ml d'acrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Après 20 minutes, 25 ml d'une solution 0,08 M de nitrate cérique (IV) d'ammonium dans de l'acide nitrique 0,2 M et 7 ml de méthacrylate de méthyle ont été ajoutés sous forte agitation.
Vingt minutes après la dernière addition, le barbotage d'argon a été stoppé et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 50 minutes sous agitation douce.
Après refroidissement jusqu'à température ambiante, le produit résultant a été purifié par dialyse et a ensuite été lyophilisé afin d'obtenir le polymère selon l'invention. Etude de la libération in vitro d'un principe actif
Afin de démontrer l'efficacité du polymère selon l'invention, une série de tests a été menée par les inventeurs et va maintenant être décrite en faisant référence aux figures 11 à 16.
Pour réaliser ces tests, les inventeurs ont préparé des comprimés contenant de la théophylline en tant que principe actif et les ont revêtus de différents copolymères à blocs selon l'invention. Ils ont ensuite étudié la libération in vitro du principe actif contenu dans les formes galéniques ainsi obtenues, tout au long du trajet dans le système digestif simulé.
Les comprimés testés ont été obtenus classiquement par granulation humide à partir de théophylline et d'un ensemble d'excipients, selon une composition détaillée dans le tableau suivant :
Figure imgf000017_0001
Le mélange a ensuite été comprimé afin d'obtenir des comprimés dont on a déterminé les caractéristiques suivantes : l'uniformité de masse, la dureté, le comportement de désagrégation, la friabilité et la teneur en théophylline. Les mesures ont été réalisées avec pour référence la Pharmacopée Européenne 6ème édition, 2007. Les résultats obtenus ont été regroupés dans le tableau ci-dessous. Il s'agit de valeurs moyennes.
Figure imgf000017_0002
Les comprimés obtenus ont ensuite été revêtus d'un enrobage contenant un copolymère bloc selon l'invention. Afin de démontrer l'efficacité de l'ensemble des copolymères selon l'invention, trois dispersions d'enrobage ont été préparées à partir de trois copolymères différents. La première dispersion, appelée enrobage 1, contient un copolymère de dextran 70 - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique ; la deuxième dispersion, appelée enrobage 2, contient un copolymère de dextran 70 - polyacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique ; et la troisième dispersion, appelée enrobage 3, contient un copolymère de dextran 10 - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique. La composition de ces trois dispersions d'enrobage est détaillée dans le tableau suivant :
Figure imgf000018_0001
Les comprimés ont été enrobés avec l'une de ces trois dispersions d'enrobage, par pulvérisation au moyen d'un lit d'air fluidisé. Ils ont ensuite été séchés à l'air chaud puis par étuvage. A la fin du processus d'enrobage, les inventeurs ont obtenu trois groupes de comprimés différents selon leur enrobage. Par rapport aux comprimés non enrobés initiaux, les comprimés enrobés présentaient un gain de poids moyen égal respectivement à 10% pour les comprimés revêtus d'enrobage 1 à base de dextran 70 - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique, à 8,6% pour les comprimés revêtus d'enrobage 2 à base de dextran 70 - polyacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique, et à 11% pour les comprimés revêtus d'enrobage 3 à base de dextran 10 - polyacrylate de méthyle - polyméthacrylate de méthyle - acide polyméthacrylique.
Ces trois groupes de comprimés enrobés ont été utilisés pour étudier la libération de la théophylline pendant le trajet dans le système digestif. Cette étude a été réalisée in vitro à l'aide d'un appareil de dissolution de type USP III (BIO-DIS®, RRT9, Caleva Ltd, Royaume-Uni) permettant de reproduire les changements de pH rencontrés le long du système digestif. L'étude s'est déroulée en quatre phases consécutives, appelées phases I à IV, au cours desquelles le milieu d'épreuve simulait successivement le liquide gastrique (liquide gastrique simulé LGS), le liquide duodénal (liquide duodénal simulé LDS), le liquide intestinal (liquide intestinal simulé LIS) et le liquide colique (liquide colique simulé LCS). Pour le liquide colique (LCS), plusieurs variantes ont été testées, à savoir à pH 7,2, à pH 7,2 en présence de dextranase (15 U/ml), et à pH 5,0 en présence de dextranase (15 U/ml). L'ensemble des paramètres de cette étude ont été regroupés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000019_0001
Des échantillons de 5 ml ont été retirés à intervalles réguliers, sans remplacement du milieu de dissolution. Ces échantillons ont été dilués de façon appropriée et ont été analysés à l'aide d'un spectrophotomètre UV-Visible à 272 nm afin de déterminer la quantité de théophylline libérée à chaque phase. Cette étude de libération a été répétée trois fois.
Pour chaque groupe de comprimés, la quantité moyenne de théophylline libérée en fonction du temps a été représentée sur les graphiques des figures 11 à 16. Elle est exprimée en pourcentage de théophylline libérée par rapport à la théophylline totale contenue dans les comprimés de départ.
Sur les figures 11 et 12, on a représenté la quantité moyenne de théophylline libérée en fonction du temps par les comprimés d'enrobage 1 , sur les figures 13 et 14 par les comprimés d'enrobage 2 et sur les figures 15 et 16 par les comprimés d'enrobage 3.
En étudiant ces graphiques, on constate que, quel que soit l'enrobage selon l'invention utilisé, il n'y a quasiment aucune libération de théophylline au niveau de l'estomac (phase I) et du duodénum (phase II) et il n'y a qu'une très faible libération de théophylline, inférieure à 10%, dans la première partie de l'intestin (phase III). Le polymère selon l'invention permet donc de garder intact le principe actif jusqu'à son arrivée dans le côlon.
Lorsque les comprimés arrivent au niveau du côlon (phase IV), on constate une rapide augmentation de la libération de la théophylline, qui se poursuit tout le long du trajet des comprimés dans le côlon et aboutit à des quantités très importantes de théophylline libérées au bout de 24 heures, supérieures à 70% en présence de dextranase, et même de l'ordre de 80% avec l'enrobage 2 ou 3 ou supérieures à 90% avec l'enrobage 1 en présence de dextranase et lorsque le milieu colique se trouve à un pH normal de 7,2.
La libération du principe actif se produit lorsque le pH du milieu est sensiblement neutre, ce qui correspond au pH normal du côlon, par dissolution des blocs polyacryliques même en absence d'enzyme. Cependant, cette libération est fortement améliorée en présence d'enzymes, telles que la dextranase, produites par la microflore colique, qui permettent de dissoudre également le bloc polypeptidique du polymère selon l'invention. Le polymère selon l'invention est donc plus efficace qu'un polymère à structure uniquement acrylique lorsque le côlon se trouve dans des conditions de pH normales.
Sur les figures 12, 14 et 16, on constate qu'une libération importante de théophylline se produit également en phase IV lorsque le pH du milieu est égal à 5 en présence de dextranase par dissolution du bloc polypeptidique du polymère selon l'invention. Avec un tel milieu acide, souvent rencontré dans le cas de maladie du côlon, un polymère à structure uniquement acrylique serait complètement inefficace.
Comme le démontrent ces essais, les enrobages testés à base de polymères selon l'invention remplissent parfaitement leurs fonctions : Ils protègent le principe actif jusqu'au côlon et provoquent une libération quasi-totale de ce principe actif une fois arrivé dans le côlon, que le côlon se trouve à pH sensiblement neutre ou même à pH acide.
De manière évidente, l'invention ne se limite pas aux modes de réalisation préférentiels décrits précédemment et représentés sur les différentes figures, l'homme du métier pouvant y apporter de nombreuses modifications et imaginer d'autres variantes sans sortir ni de la portée, ni du cadre de l'invention définis par les revendications.

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme galénique orale (1 ), notamment pharmaceutique, contenant au moins un principe actif (9) devant être libéré spécifiquement dans le côlon (7), et contenant un polymère à libération colique spécifique destiné à protéger le principe actif (9) jusqu'à son arrivée au niveau du côlon (7) et à le libérer spécifiquement dans le côlon (7), caractérisée en ce que le polymère à libération colique spécifique est un copolymère à blocs comprenant un bloc polysaccharidique (17) qui est dégradé par la microflore colique quel que soit le pH du côlon et au moins deux blocs polyacryliques (18) hydrophobes qui permettent au polymère de rester intact jusqu'au côlon (7), ces blocs polyacryliques (18) étant greffés les uns à la suite des autres sur le bloc polysaccharidique (17) et étant solubles à pH sensiblement neutre.
2. Forme galénique orale (1) selon la revendication précédente caractérisée en ce que le bloc polysaccharidique (17) est réalisé à partir de dextran, de gomme de guar, d'amylose, d'amidon, de chitosane ou de pectine.
3. Forme galénique orale (1) selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le polymère à libération colique spécifique comprend deux ou trois blocs polyacryliques (18).
4. Forme galénique orale (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que chaque bloc polyacrylique (18) est une chaîne de polyacrylate de méthyle (19), de polyméthacrylate de méthyle (20) ou d'acide polyméthacrylique (21).
5. Forme galénique orale (1) selon la revendication 3 et 4 caractérisée en ce que le polymère à libération colique spécifique comporte à la suite de son bloc polysaccharidique (17) :
- un bloc de polyacrylate de méthyle (19), un bloc de polyméthacrylate de méthyle (20) et un bloc d'acide polyméthacrylique (21) ; ou
- un bloc de polyacrylate de méthyle (19) et un bloc de polyméthacrylate de méthyle (20) ; ou
- un bloc de polyacrylate de méthyle (19) et un bloc d'acide polyméthacrylique (21) ; ou
- un bloc de polyméthacrylate de méthyle (20) et un bloc d'acide polyméthacrylique (21).
6. Forme galénique orale (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce qu'il s'agit d'un comprimé (11), d'une gélule (15), d'une granule (14) ou d'une microgranule.
7. Procédé de fabrication du polymère à libération colique spécifique d'une forme galénique orale (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les blocs polyacryliques (18) sont obtenus par l'ajout successif de différents monomères acryliques sur le bloc polysaccharidique (17) au cours de plusieurs étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion.
8. Procédé de fabrication selon la revendication précédente caractérisé en ce que les monomères acryliques sont choisis parmi le groupe suivant et dans l'ordre relatif suivant : acrylate de méthyle, méthacrylate de méthyle et acide méthacrylique.
9. Procédé de fabrication selon la revendication 7 ou 8 caractérisé en ce que les étapes successives de polymérisation radicalaire en émulsion se font en présence de cérium (IV), d'argon et d'acide nitrique, à environ 600C.
10. Procédé de fabrication selon la revendication précédente caractérisé en ce que la concentration du cérium (IV) est comprise entre 0,001 et 0,02 mol/l.
11. Utilisation d'un polymère à libération colique spécifique pour la réalisation d'une forme galénique orale (1), notamment pharmaceutique, contenant au moins un principe actif (9) devant être libéré spécifiquement dans le côlon (7), le polymère à libération colique spécifique étant destiné à protéger le principe actif (9) jusqu'à son arrivée au niveau du côlon (7) et à le libérer spécifiquement dans le côlon (7), caractérisée en ce que le polymère à libération colique spécifique est un copolymère à blocs comprenant un bloc polysaccharidique (17) qui est dégradé par la microflore colique quel que soit le pH du côlon et au moins deux blocs polyacryliques (18) hydrophobes qui permettent au polymère de rester intact jusqu'au côlon (7), ces blocs polyacryliques (18) étant greffés les uns à la suite des autres sur le bloc polysaccharidique (17) et étant solubles à pH sensiblement neutre.
12. Utilisation selon la revendication précédente caractérisée en ce que le polymère à libération colique spécifique est utilisé pour la réalisation d'un enrobage (13).
13. Utilisation selon la revendication précédente caractérisée en ce que l'enrobage (13) présente une épaisseur comprise entre 1 μm et 1 mm.
14. Utilisation selon la revendication 12 ou 13 caractérisée en ce que l'enrobage (13) contient un agent plastifiant, un élément de structure insoluble quel que soit le pH ou une substance de charge, en plus du polymère à libération colique spécifique.
15. Utilisation selon la revendication 11 caractérisée en ce que le polymère à libération colique spécifique est utilisé comme agent matriciel.
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