PL218221B1 - Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkie przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa - Google Patents

Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkie przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa

Info

Publication number
PL218221B1
PL218221B1 PL398596A PL39859603A PL218221B1 PL 218221 B1 PL218221 B1 PL 218221B1 PL 398596 A PL398596 A PL 398596A PL 39859603 A PL39859603 A PL 39859603A PL 218221 B1 PL218221 B1 PL 218221B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
formulation
disease
disorder
tnf
Prior art date
Application number
PL398596A
Other languages
English (en)
Other versions
PL398596A1 (pl
Inventor
Hans-Juergen Krause
Lisa Baust
Michael Dickes
Original Assignee
Abbott Biotech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31714885&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218221(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Biotech Ltd filed Critical Abbott Biotech Ltd
Publication of PL398596A1 publication Critical patent/PL398596A1/pl
Publication of PL218221B1 publication Critical patent/PL218221B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Opis wynalazku
Stan techniki
Przedmiotem wynalazku jest trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa.
Czynnik martwicy nowotworu a (TNFa) jest cytokiną wytwarzaną przez liczne typy komórek, w tym monocyty i makrofagi, którą pierwotnie wykryto na podstawie jej zdolności indukowania martwicy pewnych nowotworów u myszy (patrz np. Old, L. (1985) Science 230:630-632). Następnie wykazano, że czynnik nazywany kachektyną, związany z kacheksją, ma cząsteczkę identyczną jak TNFa. TNFa pośredniczy we wstrząsie (patrz np. Beutler, B. i Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:505-518; Beutler, B. i Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7:625-655). Ponadto, TNFa bierze udział w patofizjologii różnorodnych innych chorób i zaburzeń u człowieka, w tym posocznicy, zakażenia, chorób autoimmunizacyjnych, odrzucania przeszczepu i reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (patrz np. Moeller, A., i in. (1990) Cytokine 2:162-169; opis patentowy US nr 5231024, Moeller i in. ; publikacja europejskiego opisu patentowego nr 260610 B1, Moeller, A., i in. Yasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411-452; Tracey, KJ. i Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503).
Ze względu na szkodliwe działanie ludzkiego TNFa (hTNFa) w różnorodnych zaburzeniach u człowieka, ułożono strategie terapeutyczne do hamowania lub przeciwdziałania aktywności hTNFa. W szczególności, poszukuje się przeciwciał wiążących się z i neutralizujących hTNFa jako środka do hamowania aktywności hTNFa. Niektórymi z najwcześniejszych takich przeciwciał były mysie przeciwciała monoklonalne (mAb), wydzielane przez hybrydoma wytworzone z limfocytów myszy immunizowanych hTNFa (patrz np. Hahn T; i in., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., i in. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854; Hirai, M., i in. (1987) J. Immunol. Methods 96:57-62; Fendly, B.M., i in. (1987) Hybridoma 6:359-370; Moeller, A., i in. (1990) Cytokine 2:162-169; opis patentowy US nr 5231024, Moeller i in.; publikacja europejskiego opisu patentowego nr 186833 B1, Wallach, D.; publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 218868 A1, Old i in.; publikacja europejskiego opisu patentowego nr 260610 B1, Moeller, A., i in.). Podczas gdy te mysie przeciwciała anty-hTNFa często przejawiały wysokie powinowactwo do hTNFa (np. Kd < 10-9 M) i były zdolne neutralizować aktywność hTNFa, ich zastosowanie in vivo może być ograniczone przez problemy związane z podawaniem mysich przeciwciał ludziom, takie jak krótki okres połtrwania w osoczu, niezdolność do wywołania pewnych funkcji efektorowych u ludzi i wywoływanie niepożądanej odpowiedzi immunologicznej przeciwko mysim przeciwciałom u ludzi (odpowiedź „ludzkich przeciwciał antymysich (HAMA)).
Próbując pokonać trudności związane z zastosowaniem całkowicie mysich przeciwciał u ludzi, metodą inżynierii genetycznej otrzymano bardziej „podobne do ludzkich mysie przeciwciała antyhTNFa. Przykładowo, wytworzono chimeryczne przeciwciała, w których części zmienne łańcuchów przeciwciał są pochodzenia mysiego, a części stałe łańcuchów przeciwciał są pochodzenia ludzkiego, (Knight, D.M, i in. (1993) Mol Immunol. 30:1443-1453; publikacja PCT nr WO 92/16553, Daddona,
P.E., i in.). Ponadto, wytworzono także przeciwciała humanizowane, w których domeny hiperzmienne części zmiennych przeciwciał są pochodzenia mysiego, a reszta części zmiennych i stałych przeciwciał jest pochodzenia ludzkiego (publikacja PCT nr WO 92/11383, Adair, J.R., i in.). Jednakże, ponieważ te chimeryczne i humanizowane przeciwciała wciąż zawierają pewne sekwencje mysie, mogą nadal wywoływać niepożądaną odpowiedź immunologiczną, odpowiedź przeciw chimerycznym przeciwciałom (HACA) u człowieka, szczególnie podawanym przez dłuższy okres czasu, np. w wyniku wskazań ze względu na stany przewlekłe, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (patrz np. Elliott, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1105-1110).
Korzystniejszym niż mysie mAb lub ich pochodne (np. przeciwciała chimeryczne lub humanizowane) środkiem hamującym hTNFa byłoby całkowicie ludzkie przeciwciało przeciw hTNFa, ponieważ taki środek nie powinien wywoływać odpowiedzi HAMA, nawet w przypadku długotrwałego stosowania. Przy zastosowaniu technik ludzkiej hybrydomy wytworzono ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciw hTNFa (Boyle, P., i in. (1993) Cell. Immunol. 152:556-568; Boyle, P., i in. (1993) Cell. Immunol. 152:569-581; publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 614984 A2, Boyle, i in.). Jednakże, według doniesień, autoprzeciwciała monoklonalne pochodzące z hybrydomy mają zbyt małe powinowactwo do hTNFa, aby je obliczyć typowymi sposobami, nie były w stanie wiązać rozpuszczalnego hTNFa ani znieść cytotoksyczności wywołanej przez hTNFa (patrz Boyle, i in.; powyżej). Ponadto, powodzenie technik z zastosowaniem ludzkich hybrydom zależy od naturalnej obecności u człoPL 218 221 B1 wieka limfocytów krwi obwodowej wytwarzających autoprzeciwciała swoiste dla hTNFa. W niektórych badaniach wykryto u człowieka autoprzeciwciała osocza przeciw hTNFa (Fomsgaard, A., i in. (1989)
Scand. J. Immunol. 30:219-223; Bendtzen, K. , i in. (1990) Prog. Leukocyte Biol 10B: 447-452), podczas gdy w innych badaniach - nie (Leusch, H-G. , i in. (1991) J. Immunol. Methods 13 9:145-147).
Alternatywą naturalnie występujących ludzkich przeciwciał przeciw hTNFa byłoby rekombinowane przeciwciało hTNFa. Dotychczas opisano rekombinowane ludzkie przeciwciała wiążące hTNFa
-7 -2 -1 o względnie słabym powinowactwie (tj., Kd ~10-7 M) i dużej stałej dysocjacji (tj., Koff ~10-2 s-1) (Griffiths, A.D., i in. (1993) EMBO J. 12:725-734). Jednakże, ze względu na ich względnie szybką kinetykę dysocjacji, przeciwciała te mogą być nieodpowiednie do stosowania terapeutycznego. Ponadto, opisano rekombinowane ludzkie przeciwciało przeciw hTNFa, które nie neutralizuje aktywności hTNFa, a raczej zwiększa wiązanie hTNFa z powierzchnią komórek i zwiększa internalizację hTNFa (Lidbury, A., i in. (1994) Biotechnol Ther. 5:27-45; publikacja PCT nr WO 92/03145, Aston, R. i in.)
Opisano również rekombinowane ludzkie przeciwciała wiążące rozpuszczalne hTNFa o dużym powinowactwie i powolnej kinetyce dysocjacji, mogące neutralizować aktywność hTNFa, w tym powodować zniesienie cytotoksyczności wywołanej przez hTNFa (in vitro i in vivo) oraz aktywacji komórek wywołanej przez hTNFa, (patrz opis patentowy US nr 6090382).
Istota wynalazku
Istnieje zapotrzebowanie na trwały preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego o długim dopuszczalnym okresie przechowywania, zawierający przeciwciało nadające się do zastosowania terapeutycznego w celu hamowania lub przeciwdziałania szkodliwej aktywności hTNFa. Istnieje także zapotrzebowanie na trwały preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego o długim dopuszczalnym okresie przechowywania, zawierający przeciwciało nadające się do zastosowania terapeutycznego, łatwe do podawania i zawierające wysokie stężenie białka.
Przedmiotem wynalazku jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera 30 do 120 mg/ml ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (hTNFa), lub jego części wiążącej antygen, w roztworze buforującym zawierającym bufor cytrynianowy i fosforanowy, który to preparat ma pH 4 do 8 i przy czym ten preparat ma dopuszczalny okres przechowywania wynoszący co najmniej 18 miesięcy; albo ma dopuszczalny okres przechowywania wynoszący co najmniej 18 miesięcy w stanie ciekłym; albo zachowuje trwałość po co najmniej 3 cyklach zamrażanie/rozmrażanie preparatu; albo ma zwiększoną trwałość wynoszącą co najmniej 12 miesięcy w temperaturze 2-8°C. Korzystnie, preparat nadaje się do stosowania w jednorazowym zastrzyku podskórnym.
W korzystnej postaci preparatu stężenie przeciwciała wynosi pomiędzy około 40-110 mg/ml.
Korzystnie stężenie przeciwciała wynosi pomiędzy około 45-105 mg/ml.
Także korzystnie stężenie przeciwciała wynosi pomiędzy około 25-50 mg/ml.
Również korzystnie stężenie przeciwciała jest większe niż około 45 mg/ml.
Także korzystnie, stężenie przeciwciała wynosi około 50 mg/ml.
Przedmiotem wynalazku jest także ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) 30-120 mg/ml ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (hTNFa) lub jego części wiążącej antygen, (b) 5-20 mg/ml mannitolu, (c) 0,1-10 mg/ml monooleinianu polioksyetylenosorbitolu i (d) układ buforujący zawierający cytrynian i/lub fosforan, mający pH 4 do 8.
W korzystnej postaci preparatu pH wybiera się spośród zakresów obejmujących zakres od około 4,5 do około 6,0, od około 4,5 do około 5,5 i od około 5,0 do około 5,2.
Korzystnie preparat zawiera (a) około 50 mg/ml przeciwciała lub jego części wiążącej antygen, (b) około 12 mg/ml mannitolu, (c) około 1 mg/ml monooleinianu polioksyetylenosorbitolu i (d) układ buforujący zawierający cytrynian i fosforan, mający pH 4 do 8.
Korzystniej układ buforujący obejmuje (a) około 1,3 mg/ml kwasu cytrynowego, (b) około 0,3 mg/ml cytrynianu sodu, (c) około 1,5 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, (d) około 0,9 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i (e) około 6,2 mg chlorku sodu. Przedmiotem wynalazku jest także ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera poliol, środek powierzchniowo czynny i układ buforujący zawierający cytrynian i fosforan, mający pH 4 do 8, w ilościach wystarczających do sformułowania ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNFa), lub jego części wiążącej antygen, do stosowania terapeutycznego w stężeniu wynoszącym powyżej około 45 mg/ml.
PL 218 221 B1
W korzystnej postaci preparatu poliol stanowi mannitol.
Korzystniej preparat zawiera 5-20 mg/ml mannitolu.
W korzystnej postaci preparatu środek powierzchniowo czynny stanowi monooleinian polioksyetylenosorbitol.
Korzystniej preparat zawiera 0,1-10 mg/ml monooleinianu polioksyetylenosorbitolu.
W korzystnej postaci preparatu przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest ludzkim przeciwciałem, lub jego częścią wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 M lub mniej i ze stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, z których obie określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz neutralizuje działanie cytotoksyczne ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej.
W innej korzystnej postaci preparatu przeciwciało lub jego część wiążąca antygen (a) dysocjuje
-3 -1 od ludzkiego TNFa ze stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, co określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego; (b) zawiera domenę CDR3 łańcucha lekkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO: 3 lub SEQ ID NO: 3 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 1, 4, 5, 7 lub 8 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/lub 9; (c) domenę CDR3 łańcucha ciężkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO. 4 lub SEQ ID NO: 4 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 lub 11 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/lub 12.
W kolejnej korzystnej postaci preparatu przeciwciało zawiera domenę zmienną CDR2 łańcucha lekkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO: 5 i domenę zmienną CDR2 łańcucha ciężkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:6; przy czym ewentualnie przeciwciało zawiera domenę zmienną CDR1 łańcucha lekkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:7 i domenę zmienną CDR2 łańcucha ciężkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:8.
W innej korzystnej postaci preparatu przeciwciało lub jego część wiążąca antygen zawiera region zmienny lekkiego łańcucha (LCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO: 1 i region zmienny ciężkiego łańcucha (HCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO: 2
Korzystniej przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest przeciwciałem D2E7 lub jego częścią wiążącą antygen.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie preparatu zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do leczenia osobnika z zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa.
W korzystnej postaci zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest zaburzenie autoimmunizacyjne.
W korzystniejszej postaci zaburzenie autoimmunizacyjne jest wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i dnawe zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, cukrzycę spowodowaną chorobą autoimmunizacyjną, autoimmunizacyjne zapalenie błony naczyniowej oka i zespół nerczycowy.
W korzystnej postaci zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest zaburzenie jelitowe.
W korzystniejszej postaci zaburzenie jelitowe stanowi idiopatyczna choroba zapalna jelit.
W szczególności idiopatyczną chorobę zapalną jelit stanowi choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
W korzystnej postaci zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest wybrane z grupy obejmującej chorobę zakaźną, odrzucenie przeszczepu, nowotwór złośliwy, zaburzenie płucne, zaburzenie sercowe i posocznicę.
W szczególności choroba zakaźna jest wybrana z grupy obejmującej malarię, zapalenie opon mózgowych, AIDS i grypę.
W szczególności zaburzenie płucne jest wybrane z grupy obejmującej zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, płuco wstrząsowe, przewlekłą chorobę zapalną płuc, zwłóknienie płuc, sarkoidozę płucną i pylicę krzemową.
W szczególności zaburzeniem sercowym jest niedokrwienie serca lub niewydolność serca.
W szczególności zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, łuszczycowe zapalenie stawów, chorobę Stilla u dorosłych, chorobę Alzheimera, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, astmę, nowotwór i kacheksję, miażdżycę naczyń,
PL 218 221 B1 przewlekłą miażdżycę naczyń, zespół przewlekłego zmęczenia, niewydolność wątroby, przewlekłą niewydolność wątroby, obturacyjną chorobę płuc, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zastoinową niewydolność serca, zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe, makrowaskulopatię cukrzycową, gruczolistość, gorączkę okresową rodzinną, zwłóknienie, hemodializę, reakcję Jarischa-Herxheimera, młodzieńcze zapalenie stawów, zespół Kawasakiego, zespół mielodysplastyczny, zawał mięśnia sercowego, zaburzenie o nazwie panciaticular vulgaris, chorobę ozębnej, neuropatię obwodową, zaburzenia wielostawowe, zapalenie wielomięśniowe, postępującą niewydolność nerek, zespół Reitera, sarkoidozę, twardzinę, spondyloartropatie, chorobę Stilla, udar, zespół związany z terapią, zespół zapalny wywołany terapią, zespół zapalny w wyniku podawania IL-2, operację tętniaka aorty w odcinku piersiowobrzusznym (TAAA), chorobę Vasulo-Behceta, szczepionkę przeciw żółtej febrze, cukrzycę typu 1, cukrzycę typu 2, ból neuropatyczny, rwę kulszową, obrzęk mózgu, obrzęk rdzenia i/lub wokół rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie tętnicy skroniowej, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie tętnic Takayasu, guzkowe zapalenie tętnic, mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe, zespół Churga-Strauss, zespół Felty'ego, zespół Sjogrena, mieszaną chorobę tkanki łącznej, nawracające zapalenie wielochrząstkowe, stan zapalny przypominający dnę moczanową, obluzowanie protez, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, kłębuszkowe zapalenie nerek, popaciorkowcowe zapalenie kłębuszkowe nerek lub popaciorkowcową nefropatię IgA, chorobę reumatyczną serca, kardiomiopatię, zapalenie jąder, piodermię zgorzelinową, szpiczaka mnogiego, okresowy zespół związany z receptorem TNF [TRAPS], miażdżycę naczyń, sterydozależne olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic i mięśni, zapalenie błony naczyniowej oka i reakcje na leki.
Płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które ma region zmienny łańcucha lekkiego (LCVR) z domeną CDR3 zawierającą sekwencję aminokwasów wybraną z grupy obejmującej SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 lub region zmienny łańcucha ciężkiego (HCVR) z domeną CDR3 zawierającą sekwencję aminokwasów wybraną z grupy obejmującej SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33 i SEQ ID NO: 34. Przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, może neutralizować aktywność ludzkiego TNFa, TNFa szympansa i TNFa co najmniej jednej dodatkowej małpy naczelnej wybranej z grupy obejmującej TNFa pawiana, TNFa marmozety, TNFa małpy cynomolgus i TNFa rezusa. Preparat według wynalazku może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które także neutralizuje aktywność mysiego TNFa. Preparat według wynalazku może zawierać także przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które neutralizuje aktywność TNFa świni.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek ten dotyczy płynnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego o pH około 4 do około 8 zawierającego białko w dużym stężeniu, zawierającego przeciwciała w stężeniu w zakresie od około 30 do około 120 mg/ml i o zwiększonej trwałości. Wynalazek dotyczy także płynnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego do zastosowania terapeutycznego u osobnika dotkniętego stanem charakteryzującym się szkodliwym działaniem TNFa. Preparat według wynalazku zawiera następujące składniki: przeciwciało wiążące ludzki TNFa o dużym powinowactwie, małej stałej dysocjacji i dużych możliwościach neutralizacji; bufor, w tym kwas cytrynowy, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu i dihydrat diwodorofosforanu sodu; środki osmotyczne, w tym mannitol i chlorek sodu; detergent, w tym polysorbate 80; i wodorotlenek sodu, w celu regulacji pH.
Definicje
W celu ułatwienia zrozumienia wynalazku niektóre określenia zdefiniowano na wstępie.
Określenie „osobnik dotyczy organizmów żywych, np. Prokaryota i Eukaryota. Przykłady osobników obejmują ssaki, np. ludzi, psy, krowy, konie, świnie, owce, kozy, koty, myszy, króliki, szczury i zwierzęta transgeniczne. W konkretnych postaciach wynalazku, osobnikiem jest człowiek.
Określenie „preparat farmaceutyczny dotyczy preparatów, które są w postaci umożliwiającej zdecydowaną skuteczność biologiczną składników czynnych i które nie zawierają żadnych dodatkowych składników w sposób istotny toksycznych względem osobników, którym podawano by preparat. Zaróbki (podłoża, substancje dodatkowe) „dopuszczalne farmaceutycznie to takie, które można w sposób rozsądny podawać ssakowi otrzymując skuteczną dawkę stosowanego składnika czynnego.
PL 218 221 B1
Określenie „trwały preparat dotyczy takiego preparatu, w którym przeciwciało w zasadzie zachowuje trwałość fizyczną i/lub trwałość chemiczną i/lub aktywność biologiczną podczas przechowywania. Znane w dziedzinie różne techniki analityczne do pomiaru trwałości białek opisano na przykład w Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc. , Nowy Jork, N. Y., Pubs. (1991) i Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993). Trwałość można zmierzyć w wybranej temperaturze w wybranym okresie czasu. Korzystnie, preparat jest trwały w temperaturze pokojowej (około 30°C) lub w temperaturze 40°C przez co najmniej 1 miesiąc i/lub trwały w temperaturze około 2-8°C przez co najmniej 1 rok lub przez co najmniej 2 lata. Ponadto, korzystne jest, aby preparat zachowywał trwałość po zamrożeniu (do np. -70°C) i rozmrożeniu, co dalej określa się jako „cykl zamrażanie/rozmrażanie.
Przeciwciało „zachowuje fizyczną trwałość w preparacie farmaceutycznym jeśli przy oględzinach gołym okiem lub przy pomiarze za pomocą rozpraszania światła UV lub chromatografii wykluczania nie wykazuje żadnych objawów agregacji, wytrącania i/lub denaturacji przejawiających się zmianą zabarwienia i/lub klarowności.
Przeciwciało w preparacie farmaceutycznym „zachowuje chemiczną trwałość, jeśli trwałość chemiczna w danym momencie jest taka, że przeciwciało zachowuje aktywność biologiczną, jak zdefiniowano poniżej. Trwałość chemiczną można określić przez wykrywanie i określanie ilościowe postaci przeciwciała zmienionych chemicznie. Zmiana chemiczna może obejmować zmianę wielkości (np. przycinanie), którą można oszacować stosując na przykład chromatografię wykluczania, SDS-PAGE i/lub spektrometrię masową z laserową desorpcją i jonizacją próbki wspomaganą matrycą z analizatorem czasu przelotu (MALDI/TOF MS). Inne rodzaje zmian chemicznych obejmują zmianę ładunku (np. zachodzącą w wyniku dezaminacji), którą można oszacować na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej.
Przeciwciało w preparacie farmaceutycznym „zachowuje aktywność biologiczną, jeśli przeciwciało w preparacie farmaceutycznym jest biologicznie czynne w stopniu odpowiednim do zamierzonego celu. Przykładowo, aktywność biologiczna jest zachowana jeśli aktywność biologiczna przeciwciała w preparacie farmaceutycznym mieści się w zakresie około 30%, około 20%, lub około 10% (w granicach błędu pomiaru) aktywności biologicznej wykazywanej podczas wytwarzania preparatu farmaceutycznego (np. określonej w teście wiązania antygenu).
Określenie „izotoniczny jest znane w dziedzinie. Izotoniczny może oznaczać, np. że dany preparat ma w zasadzie takie samo ciśnienie osmotyczne jak krew człowieka. Preparaty izotoniczne na ogół mają ciśnienie osmotyczne od około 250 do 350 mOsm. Izotoniczność można zmierzyć stosując na przykład osmometr typu parowego lub z zamrażaniem lodem. Określenie „środek osmotyczny oznacza związek, który nadaje preparatowi izotoniczność.
Określenie „poliol oznacza substancję zawierającą wiele grup hydroksylowych i obejmuje cukry (cukry redukujące i nieredukujące), alkohole i kwasy cukrowe. Preferowane tu poliole mają masę cząsteczkową poniżej około 600 kD (np. w zakresie od około 120 do około 400 kD). Określenie „cukier redukujący oznacza cukier zawierający grupę półacetalową, redukującą jony metali lub reagującą kowalencyjnie z lizyną i innymi grupami aminowymi białek, a określenie „cukier nieredukujący oznacza cukier, który nie ma właściwości cukru redukującego. Przykładami cukrów redukujących są fruktoza, mannoza, maltoza, laktoza, arabinoza, ksyloza, ryboza, ramnoza, galaktoza i glukoza. Cukry nieredukujące obejmują sacharozę, trehalozę, sorbozę, melezytozę i rafinozę. Mannitol, ksylitol, erytrytol, treitol, sorbitol i glicerol stanowią przykłady alkoholi cukrowych. Kwasy cukrowe obejmują L-glukonian i jego sole z metalami. W przypadku gdy wymagane jest, żeby preparat zachowywał trwałość pomimo zamrażania i rozmrażania, korzystne jest, by poliol nie krystalizował w temperaturze zamarzania (np. -20°C) co destabilizowałoby przeciwciała w preparacie. Poliol może także działać jako środek osmotyczny. W jednej postaci wynalazku, jednym ze składników preparatu jest mannitol w stężeniu 5 do 20 mg/ml. W korzystnej postaci wynalazku, stężenie mannitolu wynosi 7,5 do 15 mg/ml. W korzystniejszej postaci wynalazku, stężenie mannitolu wynosi 10-14 mg/ml.
Stosowane tu określenie „bufor odnosi się do roztworu buforowego, który przeciwdziała zmianom pH za pośrednictwem składników, którymi są sprzężony kwas i zasada. Bufor zgodnie z wynalazkiem ma pH w zakresie od około 4 do około 8; korzystnie od około 4, 5 do około 7; a najkorzystniej, pH w zakresie od około 5,0 do około 6,5. Przykłady buforów kontrolujących pH w tym zakresie obejmują octan (np. octan sodu), bursztynian (taki jak bursztynian sodu), glukonian, histydynę, cytrynian i inne bufory kwasów organicznych.
PL 218 221 B1
Pod względem farmakologicznym, w kontekście według wynalazku, określenie „ilość skuteczna terapeutycznie lub „skuteczna ilość przeciwciała odnosi się do ilości skutecznie zapobiegającej lub leczącej zaburzenia, w leczeniu którego stwierdzono skuteczność przeciwciała. Określenie „zaburzenie oznacza jakikolwiek stan, w którym leczenie przeciwciałem przynosi korzyści. Obejmuje on przewlekłe i ostre zaburzenia lub choroby obejmujące takie stany patologiczne, które usposabiają do wystąpienia danego zaburzenia.
Określenie „środek konserwujący oznacza związek, który może być zawarty w preparacie w celu istotnego zmniejszenia w nim aktywności bakteryjnej, a tym samym ułatwienia na przykład wytwarzania preparatów do różnorodnego zastosowania. Przykłady potencjalnych środków konserwujących obejmują chlorek oktadecylodimetylobenzyloamoniowy, chlorek heksametonium, chlorek benzalkonium (mieszaninę chlorków alkilobenzylodimetyloamoniowych, w których grupami alkilowymi są związki długołańcuchowe) i chlorek benzetonium. Inne rodzaje środków konserwujących obejmują alkohole aromatyczne, takie jak fenol, butyl i alkohol benzylowy, alkiloparabeny, takie jak metylo- lub propyloparaben, katechol, rezorcyna, cykloheksanol, 3-pentanol i m-krezol.
Określenie „leczenie odnosi się zarówno do postępowania terapeutycznego jak i profilaktyki lub działań zapobiegawczych. Osoby wymagające leczenia obejmują osoby już cierpiące na dane zaburzenie jak również te, u których ma być stosowana profilaktyka tego zaburzenia.
Stosowane tu określenia „podawanie pozajelitowo i „podawany pozajelitowo oznaczają sposoby podawania, inne niż podawanie dojelitowo i miejscowo, zazwyczaj przez zastrzyk, które obejmują, bez ograniczeń: zastrzyk i wlew dożylny, domięśniowy, dotętniczy, dooponowy, wewnątrztorebkowy, dooczodołowy, dosercowy, śródskórny, dootrzewnowy, dotchawiczy, podskórny, podnaskórkowy, dostawowy, podtorebkowy, podpajęczynówkowy, dordzeniowy i domostkowy.
Stosowane tu określenia „podawanie ogólnoustrojowe, „podawany ogólnoustrojowo, „podawanie obwodowe i „podawany obwodowo, np. podawanie podskórnie, oznaczają podawanie związku, leku lub innego środka w sposób inny, niż bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, tak, aby znalazł się w organizmie pacjenta, a zatem był poddany metabolizmowi i innym podobnym procesom.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik jest znane w dziedzinie i obejmuje farmaceutycznie dopuszczalny środek, kompozycję lub podłoże, odpowiednie do podawania ssakom. Nośniki obejmują płynne lub stałe wypełniacze, rozcieńczalniki, zaróbki, rozpuszczalniki lub środki kapsułkujące, biorące udział w przenoszeniu lub transportowaniu danego środka z jednego narządu, lub części ciała, do innego narządu, lub części ciała. Każdy nośnik musi być „dopuszczalny czyli być zgodny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla pacjenta.
Stosowane tu określenie „ludzki TNFa (przedstawione tu za pomocą skrótu hTNFa, lub po prostu hTNF) dotyczy ludzkiej cytokiny, która występuje w postaci 17 kD wydzielanej i postaci 26 kD związanej z błoną, której biologicznie czynna postać składa się z trimeru niekowalencyjnie związanych cząsteczek 17 kD. Budowę hTNFa opisano dokładniej np. w Pennica, D., i in. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., i in. (1987) Biochemistry 26:1322-132 6; i Jones, E.Y., i in. (1989) Nature 338:225-228. Określenie „ludzki TNFa obejmuje rekombinowany ludzki TNFa (rhTNFa), który można wytworzyć za pomocą standardowych sposobów rekombinacyjnej ekspresji lub nabyć drogą kupna (R&D Systems, Catalog nr 210-TA, Minneapolis, MN).
Stosowane tu określenie „przeciwciało odnosi się do cząsteczek immunoglobulin składających się z czterech łańcuchów polipeptydowych, dwóch łańcuchów ciężkich (H) i dwóch łańcuchów lekkich (L) połączonych ze sobą wiązaniami disulfidowymi. Każdy łańcuch ciężki składa się regionu zmiennego łańcucha ciężkiego (określanego tu skrótem HCVR lub VH) i regionu stałego łańcucha ciężkiego. Region stały łańcucha ciężkiego składa się trzech domen, CH1, CH2 i CH3. Każdy łańcuch lekki składa się z regionu zmiennego łańcucha lekkiego (określanego tu skrótem LCVR lub VL) i regionu stałego łańcucha lekkiego. Region stały łańcucha lekkiego składa się z jednej domeny, CL. Regiony VH i VL mogą być dalej podzielone na regiony hiperzmienne, nazywane regionami określającymi komplementarność (CDR), położone naprzemiennie z regionami o mniejszej zmienności, nazywanymi regionami zrębowymi (FR). Każdy VH i VL składa się z trzech regionów CDR i czterech regionów FR, uszeregowanych w następującej kolejności od końca aminowego do końca karboksylowego: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. W jednej postaci wynalazku, preparat zawiera przeciwciało o sekwencjach CDR1, CDR2 i CDR3, takimi jak te przedstawione w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
Stosowane tu określenie „część przeciwciała wiążąca antygen (lub po prostu „część przeciwciała) odnosi się do jednego lub większej liczby fragmentów przeciwciała, które zachowują zdolność
PL 218 221 B1 swoistego wiązania z antygenem (np. hTNFa). Wykazano, że fragmenty pełnej długości przeciwciał mogą spełniać rolę przeciwciał polegającą na wiązaniu antygenu. Przykłady fragmentów wiążących objętych określeniem „część przeciwciała wiążąca antygen obejmują (i) fragment Fab, jednowartościowy fragment składający się z domen VL, VH, CL i CH1; (ii) fragment F(ab')2, dwuwartościowy fragment zawierający dwa fragmenty Fab związane mostkiem disulfidowym w regionie zawiasowym; (iii) fragment Fd składający się z domen VH i CH1; (iv) fragment Fv składający się z domen VL i VH przeciwciał jednoramiennych, (v) fragment dAb (Ward i in., (1989) Nature 341:544-546), który składa się z domeny VH; i (vi) wyizolowany region określający komplementarność (CDR). Ponadto, chociaż dwie domeny fragmentu Fv, VL i VH, są kodowane przez odrębne geny, mogą być one połączone, przy zastosowaniu metod rekombinacyjnych, za pomocą syntetycznej grupy łączącej, która umożliwia ich powstanie jako pojedynczego łańcucha białkowego, w którym regiony VL i VH łączą się w parę z wytworzeniem jednowartościowej cząsteczki (znanej pod nazwą jednołańcuchowy Fv (scFv); patrz np. Bird i in. (1988) Science 242:423-426; i Huston i in. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:58795883). Określenie „część przeciwciała wiążąca antygen obejmuje także takie jednołańcuchowe przeciwciała.
Obejmuje ono również inne postacie jednołańcuchowych przeciwciał, takie jak fragmenty przeciwciała o podwójnej swoistości (diabody). Fragmenty przeciwciała o podwójnej swoistości są dwuwartościowymi, swoistymi względem dwóch antygenów przeciwciałami, których domeny VH i VL ulegają ekspresji w pojedynczym łańcuchu polipeptydowym, za pomocą grupy łączącej zbyt krótkiej by umożliwić łączenie się dwóch domen takiego samego łańcucha, co powoduje łączenie się tych domen z komplementarnymi domenami innych łańcuchów w rezultacie tworząc dwa miejsca wiążące antygen (patrz np. Holliger, P., i in. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:6444-6448; Poljak, R.J., i in. (1994) Structure 2:1121-1123). W jednej postaci wynalazku, preparat zawiera fragment wiążący antygen przedstawiony w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
Ponadto, przeciwciało lub jego część wiążącą antygen może stanowić część większej cząsteczki immunoadhezyjnej, utworzonej przez kowalencyjne lub niekowalencyjne wiązanie przeciwciała lub części przeciwciała z jednym lub większą liczbą innych białek lub peptydów. Przykłady takich cząsteczek immunoadhezyjnych obejmują zastosowanie regionu rdzeniowego streptawidyny w celu wytworzenia tetramerycznej cząsteczki scFv (Kipriyanov, S.M., i in. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101) oraz zastosowanie reszty cysteinowej, markera peptydowego i C-końcowego znacznika polihistydynowego w celu wytworzenia dwuwartościowej i biotynylowanej cząsteczki scFv (Kipriyanov, S.M., i in. (1994) Mol. Immunol. 3J,: 1047-105 8). Fragment przeciwciała, taki jak fragmenty Fab i F(ab')2 można wytworzyć z całego przeciwciała stosując typowe techniki, takie jak trawienie całych przeciwciał papaina lub pepsyną. Ponadto, przeciwciała, fragmenty przeciwciał i cząsteczki immunoadhezyjne można otrzymać stosując, jak opisano, standardowe techniki rekombinowacji DNA.
Stosowane tu określenie „ludzkie przeciwciało, obejmuje przeciwciała o zmiennych i stałych regionach pochodzących z sekwencji immunoglobulin ludzkich komórek zarodkowych. Ludzkie przeciwciała według wynalazku mogą obejmować reszty aminokwasów niekodowanych przez sekwencje immunoglobulin ludzkich komórek zarodkowych (np. w wyniku losowych lub ukierunkowanych mutacji in vitro lub w wyniku mutacji somatycznych in vivo), np. w CDR, a w szczególności w CDR3. Jednakże, stosowane tu określenie „ludzkie przeciwciało nie obejmuje przeciwciał, w których sekwencje CDR pochodzące z komórek zarodkowych innych gatunków ssaków, takich jak. mysz, zostały wszczepione do ludzkich sekwencji zrębowych.
Stosowane tu określenie „rekombinowane ludzkie przeciwciało obejmuje wszystkie ludzkie przeciwciała przygotowywane, ulegające ekspresji, wytwarzane lub izolowane za pomocą metod rekombinacji, takie jak przeciwciała ulegające ekspresji z zastosowaniem zrekombinowanego wektora ekspresyjnego, którym transfekowano komórki gospodarzy (co dokładniej opisano poniżej w rozdziale II), przeciwciała izolowane ze biblioteki kombinatorycznej rekombinowanych ludzkich przeciwciał (co dokładniej opisano poniżej w rozdziale III), przeciwciała izolowane ze zwierzęcia (np. myszy), które są transgeniczne dla ludzkich genów immunoglobuliny (patrz np. Taylor, L.D., i in. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) lub przeciwciała przygotowane, ulegające ekspresji, wytworzone lub izolowane za pomocą jakichkolwiek innych sposobów polegających na składaniu sekwencji ludzkiego genu immunoglobuliny wraz z innymi sekwencjami DNA. Takie rekombinowane ludzkie przeciwciała mają zmienne i stałe regiony pochodzące od sekwencji immunoglobulin ludzkich komórek zarodkowych. W niektórych postaciach, jednakże, takie rekombinowane ludzkie przeciwciała poddaje się mutagenezie in vitro (lub, przy użyciu zwierząt transgenicznych dla ludzkich sekwencji Ig, mutagenezie somatycznej
PL 218 221 B1 in vivo), a zatem, sekwencje aminokwasowe regionów VH i VL rekombinowanych przeciwciał są sekwencjami, które pomimo, że pochodzą od i są pokrewne sekwencjom VH i VL ludzkich komórek zarodkowych, mogą nie występować w sposób naturalny in vivo w repertuarze przeciwciał ludzkich komórek zarodkowych.
Stosowane tu określenie „wyizolowane przeciwciało odnosi się do przeciwciał zasadniczo wolnych od innych przeciwciał o odmiennych właściwościach antygenowych (np. wyizolowane przeciwciało, które wiąże się swoiście z hTNFa będące zasadniczo wolne od przeciwciał swoiście wiążących antygeny inne niż hTNFa). Wyizolowane przeciwciało, które wiąże się swoiście z hTNFa może, jednakże, przejawiać reaktywność krzyżową względem innych antygenów, takich jak cząsteczki TNFa od innych gatunków.
Ponadto, wyizolowane przeciwciało może być zasadniczo wolne od innych substancji komórkowych i/lub środków chemicznych.
Stosowane tu określenie „przeciwciało neutralizujące, (lub „przeciwciało neutralizujące aktywność hTNFa) dotyczy przeciwciał, których związanie się z hTNFa powoduje hamowanie aktywności biologicznej hTNFa. Hamowanie aktywności biologicznej hTNFa można określić za pomocą pomiaru jednego lub większej liczby wskaźników aktywności biologicznej hTNFa, takich jak działanie cytotoksyczne spowodowane przez hTNFa (in vitro albo in vivo), aktywacja komórek wywołana przez hTNFa i wiązanie się hTNFa z receptorami hTNFa. Te wskaźniki aktywności biologicznej hTNFa można oszacować za pomocą jednego lub większej liczby z kilku standardowych, znanych w dziedzinie, testów in vitro lub in vivo, przedstawionych w opisach patentowych US nr 15 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza. Korzystnie, zdolność przeciwciała do neutralizacji aktywności hTNFa określa się poprzez hamowanie cytotoksyczności wywołanej przez hTNFa względem komórek L929. Jako dodatkowy lub alternatywny parametr aktywności hTNFa można określić zdolność przeciwciała do hamowania ekspresji ELAM-1 na HUVEC wywołanej przez hTNFa, jako wskaźnik aktywacji komórek wywołanej przez hTNFa.
Stosowane tu określenie „technika powierzchniowego rezonansu plazmonowego, dotyczy zjawiska optycznego umożliwiającego analizę swoistych biologicznych oddziaływań w czasie rzeczywistym za pomocą wykrywania zmian w stężeniu białka w macierzy czujników biologicznych, np. stosując układ BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Szwecja i Piscataway, NJ). Dokładniejszy opis, patrz Jonsson, U., i in. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., i in. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., i in. (1995) J. Mol Recognit. 8:125-131; i Johnsson, B., i in. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277.
Stosowane tu określenie „Koff oznacza stałą dysocjacji przeciwciała z kompleksu przeciwciało/antygen. Stosowane tu określenie „Kd odnosi się do stałej dysocjacji konkretnego oddziaływania przeciwciało-antygen.
II. Przeciwciała preparatu
Wynalazek dotyczy płynnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego zawierającego przeciwciała w ilości skutecznej terapeutycznie w roztworze buforowym powodującym, że pH preparatu mieści się pomiędzy około 4 i około 8, a cały preparat ma przedłużony dopuszczalny okres przechowywania, wynoszący korzystnie co najmniej około 18 miesięcy. W innej postaci, płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego według wynalazku ma zwiększoną trwałość. W kolejnej postaci wynalazku, preparat nie jest wrażliwy na światło. W jeszcze innej postaci, preparat według wynalazku pozostaje trwały po co najmniej 3 cyklach zamrażanie/rozmrażanie. W jeszcze innej postaci, preparat farmaceutyczny według wynalazku jest odpowiedni do pojedynczego zastosowania jako zastrzyk podskórny.
Przeciwciała, które można stosować w preparacie obejmują przeciwciała poliklonalne, monoklonalne, rekombinowane, jednołańcuchowe, przeciwciała hybrydowe, przeciwciała chimeryczne, przeciwciała humanizowane, lub ich fragmenty. Stosować można także cząsteczki o budowie podobnej do przeciwciał zawierające jedno lub dwa miejsca wiążące antygen oraz fragment Fc immunoglobulin. Przykładem cząstki o budowie podobnej do przeciwciał jest składnik czynny: etanercept lub infliksimab. Przeciwciałami korzystnymi do zastosowania w preparacie są przeciwciała ludzkie, które klonuje się z ludzkich komórek lub z archiwów genowych stanowiących zasób ludzkich przeciwciał. Pośród ludzkich przeciwciał, szczególnie korzystne są przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi TNFa, w tym ludzkiemu TNFa (czyli hTNFa).
PL 218 221 B1
W jednej postaci, preparat według wynalazku zawiera połączenie przeciwciał (dwóch lub większej liczby) lub „koktaj1 przeciwciał. Przykładowo, preparat może zawierać przeciwciało D2E7 i jedno lub większą liczbę przeciwciał dodatkowych.
W korzystnej postaci, preparat według wynalazku zawiera przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 m lub mniej i stałą Koff -3 -1 wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, przy czym obie stałe określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej. Preparat według wynalazku może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, tak jak to przedstawiono w opisie patentowym US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
Preparat według wynalazku może zawierać przeciwciała D2E7 i fragmenty przeciwciał, przeciwciała pokrewne D2E7 i fragmenty przeciwciał, oraz inne ludzkie przeciwciała i fragmenty przeciwciał o właściwościach odpowiadających D2E7, takich jak wiązanie się z dużym powinowactwem z hTNFa o powolnej kinetyce dysocjacji i dużej zdolności do neutralizacji. Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera przeciwciało ludzkie, lub jego część wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 M lub mniej i stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej , co określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej. Wyizolowane ludzkie przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, może dysocjować od ludz-4 -1 kiego TNFa ze stałą Koff wynoszącą 5 x 10-4 s-1 lub mniej, lub nawet korzystniej, ze stałą Koff wynoszą-4 -1 cą 1 x 10-4 s-1 lub mniej. Wyizolowane ludzkie przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, może powodować zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-8 M lub mniej, a jeszcze korzystniej, z IC50 wynoszącym 1 x 10-9 M lub mniej, -10 a jeszcze korzystniej z IC50 wynoszącym 5 x 10-10 M lub mniej. Preparat może zawierać przeciwciało, które jest wyizolowanym rekombinowanym przeciwciałem ludzkim, lub jego częścią wiążącą antygen. Preparat może zawierać przeciwciało, które neutralizuje również aktywację komórek wywołaną przez TNFa, co oszacowano stosując standardowy test wykrywający ekspresję ELAM-1 na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępkowej (HUVEC) wywołaną przez TNFa in vitro.
III. Wytwarzanie preparatu
Wynalazek dotyczy preparatów (np. preparatów białkowych i/lub preparatów przeciwciał) o lepszych właściwościach w porównaniu z preparatami uznanymi w dziedzinie. Przykładowo, preparaty według wynalazku mają dłuższy dopuszczalny okres przechowywania i/lub większą trwałość w porównaniu z preparatami uznanymi w dziedzinie. W korzystnym aspekcie, preparaty według wynalazku zawierają białko w dużym stężeniu, np. stężenie białka powyżej około 45 mg/ml, stężenie białka powyżej około 50 mg/ml, stężenie białka powyżej około 100 mg/ml. W korzystnej postaci, przeciwciałem jest przeciwciało D2E7. Wynalazek dotyczy także wodnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej poliol, środek powierzchniowo czynny i układ buforujący zawierający cytrynian i/lub fosforan o pH około 4 do 8, w ilości wystarczającej do wytworzenia przeciwciała do zastosowania terapeutycznego w stężeniu przekraczającym około np. 45 mg/ml.
Wytwarzanie danego przeciwciała przeprowadza się standardowymi sposobami znanymi w dziedzinie. W korzystnej postaci wynalazku, zastosowane w preparacie przeciwciało ulega ekspresji w komórkach CHO, a następnie oczyszcza się je za pomocą serii standardowych etapów chromatografii. W kolejnej korzystnej postaci, przeciwciało skierowane jest przeciwko hTNFa i wytwarza się je zgodnie ze sposobami przedstawionymi w opisie patentowym US nr 6090382 i 6258562, załączonymi tu na zasadzie odsyłacza.
Po wytworzeniu danego przeciwciała, wytwarza się preparat farmaceutyczny zawierający to przeciwciało. Skuteczną terapeutycznie ilość przeciwciała występującego w preparacie określa się np. biorąc pod uwagę pożądaną objętość dawki i sposób (sposoby) podawania. W jednej postaci wynalazku, stężenie przeciwciała w preparacie mieści się pomiędzy około 30 do około 120 mg przeciwciała na ml płynnego preparatu. W kolejnej korzystnej postaci, stężenie przeciwciała w preparacie mieści się pomiędzy około 25 do około 50 mg/ml. W korzystnej postaci, stężenie przeciwciała wynosi 50 mg/ml.
W innej postaci wynalazku, stężenie przeciwciała w preparacie wynosi około 30-120 mg/ml, około 35-115 mg/ml, około 40-110 mg/ml, około 45-105 mg/ml, około 50-100 mg/ml, około 55-95 mg/ml, około 60-90 mg/ml, około 65-85 mg/ml, około 70-80 mg/ml, lub około 75 mg/ml. Wynalazek obejmuje również pośrednie zakresy wymienionych stężeń. Przykładowo, wynalazek obejmuje jakiPL 218 221 B1 kolwiek zakres wartości będący kombinacją dowolnych z powyższych wartości jako górnej i/lub dolnej granicy.
W jednej postaci, wynalazek dotyczy preparatu o przedłużonym dopuszczalnym okresie przechowywania, zawierającego składnik czynny, korzystnie przeciwciało, w połączeniu z mannitolem, monohydratem kwasu cytrynowego, cytrynianem sodu, dihydratem fosforanu disodu, dihdratem diwodorofosforanu sodu, chlorkiem sodu, Polysorbate 80, wodą i wodorotlenkiem sodu. W kolejnej postaci, preparat według wynalazku ma przedłużony dopuszczalny okres przechowywania w stanie ciekłym, wynoszący co najmniej około 18 miesięcy. W celu dalszego wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania można również stosować zamrażanie preparatu według wynalazku.
Preparat w postaci roztworu wodnego wytwarza się umieszczając przeciwciało w roztworze buforowym. Bufor według wynalazku utrzymuje pH w zakresie od około 4 do około 8, korzystnie od około 4,5 do około 6,0, korzystniej od około 4,8 do około 5,5, a najkorzystniej, utrzymuje pH pomiędzy około 5,0 do około 5,2. Zakresy pośrednie względem wymienionych wartości pH także wchodzą w zakres wynalazku. Przykładowo, wynalazek obejmuje także zakresy wartości wykorzystujące kombinację dowolnej z wyżej wymienionych wartości jako górną i/lub dolną granicę. Przykłady buforów, które regulują pH w tym zakresie obejmują octan (np. octan sodu), bursztynian (taki jak bursztynian sodu), glukonian, histydynę, cytrynian i inne bufory na bazie kwasów organicznych.
W korzystnej postaci wynalazku, preparat zawiera układ buforujący, w którego skład wchodzi cytrynian i fosforan w celu utrzymywania pH w zakresie od około 4 do około 8. W kolejnej korzystnej postaci, zakres pH wynosi od około 4,5 do około 6,0, korzystniej od około pH 4,8 do około 5,5, a najkorzystniej od około 5,0 do około 5,2. W kolejnej korzystnej postaci, układ buforujący zawiera monohydrat kwasu cytrynowego, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu i/lub dihydrat diwodorofosforanu sodu. W kolejnej korzystnej postaci, układ buforujący zawiera około 1,3 mg/ml kwasu cytrynowego (np. 1,305 mg/ml), około 0,3 mg/ml cytrynianu sodu (np. 0,305 mg/ml), około 1,5 mg/ml dihydratu fosforanu disodu (np. 1,53 mg/ml), około 0,9 mg/ml di hydratu diwodorofosforanu sodu (np. 0,86) oraz około 6,2 mg/ml chlorku sodu (np. 6, 165 mg/ml). W kolejnych korzystnych postaciach, układ buforujący zawiera 1-1,5 mg/ml kwasu cytrynowego, 0,25 do 0,5 mg/ml cytrynianu sodu, 1,25 do 1,75 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, 0,7 do 1,1 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu oraz 6,0 do 6,4 mg/ml chlorku sodu. W kolejnej postaci, pH preparatu reguluje się wodorotlenekiem sodu.
W skład preparatu wchodzi także poliol, który działa jako środek regulujący osmotyczność i może stabilizować przeciwciało. Poliol dodaje się do preparatu w ilości, która zależy od pożądanego stopnia izotoniczności preparatu. Korzystnie, preparat w postaci roztworu wodnego jest izotoniczny. Ilość dodawanego poliolu może także zależeć do masy cząsteczkowej poliolu. Przykładowo, w porównaniu z disacharydem (takim jak trehaloza) można dodać mniejszą ilość monosacharydu (np. mannitolu). W korzystnej postaci wynalazku, poliolem stosowanym w preparacie jako środek osmotyczny jest mannitol. W korzystnej postaci wynalazku, stężenie mannitolu wynosi około 5 do 20 mg/ml. W kolejnej korzystnej postaci wynalazku, stężenie mannitolu wynosi około 7, 5 do 15 mg/ml. W korzystniejszej postaci preparatu według wynalazku, stężenie mannitolu wynosi około 10-14 mg/ml. W najkorzystniejszej postaci, stężenie mannitolu wynosi około 12 mg/ml. W innej postaci wynalazku, poliolem wchodzącym w skład preparatu jest sorbitol.
Do preparatu przeciwciał dodaje się także detergent lub środek powierzchniowo czynny. Przykładowe detergenty obejmują detergenty niejonowe, takie jak polisorbaty (np. Polysorbate 20, 80 itp.) lub poloksamery (np. Poloxamer 188). Dodaje się taką ilość detergentu, aby następowało zmniejszenie agregacji przeciwciała i/lub minimalizacja powstawania cząstek w preparacie i/lub zmniejszanie adsorpcji. W korzystnej postaci wynalazku, preparat zawiera środek powierzchniowo czynny, którym jest polisorbat. W kolejnej korzystnej postaci wynalazku, preparat zawiera detergent, którym jest Polysorbate 80 lub Tween 80. Tween 80 jest określeniem używanym dla polioksyetylenowanego (20) monooleinianu sorbitolu (patrz Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, wydanie 4, 1996). W korzystnej postaci, preparat zawiera pomiędzy około 0,1 i około 10 mg/ml Polysorbate 80, korzystniej pomiędzy około 0,5 i około 5 mg/ml. W kolejnej korzystnej postaci, w preparacie według wynalazku znajduje się około 0,1% Polysorbate 80.
W korzystnej postaci wynalazku, preparat jest 0,8 ml roztworem w fiolce zawierającym składniki przedstawione w tabeli 1, poniżej.
PL 218 221 B1
T a b e l a 1
Jedna fiolka 0,8 ml roztworu do wstrzykiwania1) zawiera:
Składnik Ilość Funkcja
substancja czynna: przeciwciało (D2E7)2) 40,0 mg substancja czynna
zaróbki:
mannitol 9,6 mg środek osmotyczny
monohydrat kwasu cytrynowego kwas cytrynowy 1,044 mg bufor
cytrynian sodu cytrynian sodu 0,244 mg bufor
dihydrat fosforanu disodu dihydrat dwuzasadowego fosforanu sodu 1,224 mg bufor
dihydrat diwodorofosforanu sodu dihydrat jednozasadowego fosforanu sodu 0,688 mg bufor
chlorek sodu 4,932 mg środek osmotyczny
Polysorbate 80 0,8 mg detergent
woda do iniekcji woda do iniekcji 759,028-759,048 mg rozpuszczalnik
wodorotlenek sodu3) 0,02-0,04 mg regulacja pH
Łącznie 817,6 mg
1) Gęstość roztworu: 1,022 g/ml
2) Stosuje się jako koncentrat
3) Dodaje się jako roztwór 1M
W jednej postaci, preparat zawiera wymienione powyżej substancje (tj. przeciwciało, bufor, poliol i detergent) i jest zasadniczo wolny od jednego lub większej liczby środków konserwujących, takich jak alkohol benzylowy, fenol, m-krezol, chlorobutanol i chlorek benzetonium. W innej postaci, preparat może zawierać środek konserwujący, szczególnie wtedy, gdy preparat jest preparatem wielodawkowym. Preparat może zawierać jeden lub większą liczbę innych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zaróbek lub stabilizatorów, takich jak te opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences wydanie 16, red. Osol, A. (1980), pod warunkiem, że nie wpływają one w sposób istotny szkodliwie na pożądane właściwości preparatu. Dopuszczalne nośniki, zaróbki lub stabilizatory są nietoksyczne dla biorców w stosowanych dawkach oraz stężeniach i obejmują: dodatkowe bufory; współrozpuszczalniki; przeciwutleniacze, w tym kwas askorbinowy i metioninę; środki chelatujące, takie jak EDTA; kompleksy metali (np. kompleksy Zn-białko); biodegradowalne polimery, takie jak poliestry; i/lub przeciwjony tworzące sole, takie jak sodowe.
Zgodnie z koniecznością wynikającą z danego leczonego stanu, opisywany preparat można także połączyć z jednym lub większą liczbą innych środków terapeutycznych, korzystnie o działaniu uzupełniającym, nie wpływającymi szkodliwie na przeciwciała preparatu. Takie środki terapeutyczne występują w preparacie w odpowiedniej ilości, która jest skuteczna do zamierzonego celu. Dodatkowe środki terapeutyczne, które można łączyć z preparatem według wynalazku przedstawiono bardziej szczegółowo w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, z których każdy załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Preparaty przeznaczone do podawania in vivo muszą być sterylne. Daje się to łatwo uzyskać za pomocą filtracji przez sterylizujące membrany filtracyjne przed lub po wytworzeniu preparatu.
IV. Podawanie preparatu
Preparat według wynalazku można stosować ze wskazań podobnych do tych przedstawionych w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, z których oba załącza się tu na zasadzie odsyłacza, oraz szczegółowo opisanych poniżej.
Określenie „skuteczna ilość preparatu oznacza ilość konieczną lub wystarczającą do hamowania aktywności TNFa, np. zapobiegania różnym objawom morfologicznym i somatycznym zaburzenia wywoływanego przez szkodliwe działanie TNFa. W innej postaci, skuteczna ilość preparatu oznacza ilość konieczną do uzyskania pożądanego skutku. Przykładowo, skuteczna ilość preparatu oznacza
PL 218 221 B1 ilość wystarczającą do hamowania szkodliwej aktywności TNFa. W innym przykładzie, skuteczną ilość preparatu stanowi 0,8 ml preparatu zawierającego 40 mg przeciwciała, jak przedstawiono w tabeli 1. Skuteczna ilość może być różna, zależnie od takich czynników jak wielkość i masa ciała osobnika, lub typu choroby. Przykładowo, wybór preparatu hamującego aktywność TNFa może wpłynąć na „skuteczną ilość. Biorąc pod uwagę wyżej wymienione czynniki, fachowiec w dziedzinie może, bez wykonywania zbędnych doświadczeń, określić skuteczną ilość preparatu hamującego aktywność TNFa.
Schemat podawania może wpływać na skuteczną ilość. Preparat hamujący aktywność TNFa można podawać osobnikowi albo przed albo po rozpoczęciu się szkodliwego działania TNFa. Ponadto, kilka dawek podzielonych, jak również dawek rozłożonych w czasie, można podawać dobowo lub kolejno, lub można prowadzić w sposób ciągły wlew dawki lub można ją wstrzyknąć w postaci bolusa. Ponadto, w zależności od wymogów sytuacji terapeutycznej lub profilaktycznej, dawki preparatu hamującego aktywność TNFa można proporcjonalnie zwiększać lub zmniejszać. Określenia „leczony, „leczenie lub „sposób leczenia oznaczają zmniejszenie lub złagodzenie co najmniej jednego objawu związanego z lub spowodowanego leczonym stanem, zaburzeniem lub chorobą. Przykładowo, leczenie może oznaczać zmniejszenie jednego lub kilku objawów zaburzenia lub całkowite zlikwidowanie zaburzenia.
Faktyczne poziomy dawkowania składników czynnych (przeciwciał) w preparacie farmaceutycznym według wynalazku można zmieniać tak, aby uzyskać ilość składnika czynnego, która jest skuteczna w osiągnięciu pożądanego skutku terapeutycznego u danego pacjenta, dla danej kompozycji i sposobu podawania, bez toksyczności dla pacjenta.
Wybrany poziom dawkowania będzie zależał od rozmaitych czynników, w tym od aktywności przeciwciał w preparacie, sposobu podawania, pory podawania, szybkości wydalania danego stosowanego związku, czasu trwania leczenia, innych leków, związków i/lub substancji stosowanych w połączeniu z danym związkiem, wieku, płci, masy ciała, stanu, ogólnego stanu zdrowia i historii choroby leczonego pacjenta oraz podobnych czynników dobrze znanych w dziedzinie.
Lekarz lub weterynarz o przeciętnym doświadczeniu może łatwo określić i przepisać wymaganą skuteczną ilość kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Przykładowo, lekarz lub weterynarz może rozpocząć dawkowanie związków według wynalazku zawartych w preparacie farmaceutycznym od dawki niższej niż ta, konieczna do osiągnięcia pożądanego skutku terapeutycznego, a następnie stopniowo zwiększać dawkę, aż do osiągnięcia pożądanego skutku.
Na ogół, odpowiednią dawką dobową preparatu według wynalazku będzie taka ilość preparatu, która stanowi najniższą skuteczną dawkę wywołującą efekt terapeutyczny. Taka skuteczna dawka będzie na ogół zależna od opisanych wyżej czynników. Skuteczną ilością preparatu według wynalazku jest taka ilość, która hamuje aktywność TNFa u osobnika cierpiącego na zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa. W korzystnej postaci, preparat zapewnia skuteczną dawkę składnika czynnego wynoszącą 40 mg przeciwciał na zastrzyk. W innej postaci, preparat zapewnia skuteczną dawkę przeciwciała, która mieści się w zakresie od około 30 do 120 mg. Jeśli to konieczne, skuteczną dawkę dobową preparatu farmaceutycznego można podawać w dwóch, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub większej liczbie dawek podzielonych podawanych oddzielnie w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia, ewentualnie, w jednostkowych postaciach dawkowania.
W jednej postaci wynalazku, dawka przeciwciał w preparacie wynosi pomiędzy około 30 i około 80 mg. W innej postaci, dawka przeciwciał w preparacie wynosi pomiędzy około 30 i około 50 mg. W korzystnej postaci, preparat według wynalazku zapewnia przeciwciała w dawce około 40 mg. W kolejnej korzystnej postaci, przeciwciało jest skierowane przeciwko TNFa. W najkorzystniejszej postaci, przeciwciałem jest D2E7.
W jednej postaci wynalazku, dawka przeciwciała w preparacie wynosi pomiędzy około 30-120 mg, około 35-115 mg, około 40-110 mg, około 45-105 mg, około 50-100 mg, około 55-95 mg, około 60-90 mg, około 65-85 mg, około 70-80 mg lub około 75 mg. W korzystnej postaci, dawka przeciwciała wynosi 40 mg. W kolejnej korzystnej postaci, przeciwciało jest skierowane przeciwko TNFa. W najkorzystniejszej postaci, przeciwciałem jest D2E7. Zakresy pośrednie względem wymienionych dawek także stanowią część wynalazku. Przykładowo, wynalazek obejmuje także zakresy wartości wykorzystujące połączenie dowolnych z wyżej wymienionych wartości jako górnej i/lub dolnej granicy. Warto zauważyć, że wielkość dawki może być różna w zależności od stanu zaawansowania zaburzenia, które ma być łagodzone. Ponadto, należy rozumieć, że z czasem powinno się dostosować konkretny schemat dawkowania dla danego osobnika w zależności od potrzeb i fachowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji, oraz że przedstawione tu zakresy dawkowania są jedynie przykładowe i nie należy ich traktować jako ograniczające zakres lub zastosowanie tej kompozycji.
PL 218 221 B1
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego o przedłużonym dopuszczalnym okresie przechowywania, który, w jednej postaci, stosuje się do hamowania aktywności TNFa u osobników cierpiących na zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa. Zastosowanie to polega na podawaniu danemu osobnikowi przeciwciała lub części przeciwciała według wynalazku tak, aby hamować aktywność TNFa u danego osobnika. Korzystnie, stosowany TNFa jest ludzkim TNFa, a osobnik jest człowiekiem. Alternatywnie, osobnik może być ssakiem, u którego ulega ekspresji TNFa, z którym reaguje krzyżowo przeciwciało według wynalazku. Ponadto, osobnik może być ssakiem, do organizmu którego wprowadzono hTNFa (np. poprzez podawanie hTNFa lub poprzez ekspresję transgenu hTNFa). Preparat według wynalazku można podawać ludziom w celach terapeutycznych (szczegółowo opisanych poniżej). W jednej postaci wynalazku, płynny preparat farmaceutyczny jest łatwy do podawania, przy czym preparat, np. jest samodzielnie podawany przez pacjenta. W korzystnej postaci, preparat według wynalazku podaje się za pomocą zastrzyku podskórnego, korzystnie jednorazowego. Ponadto, preparat według wynalazku można podawać ssakowi innemu niż człowiek, u którego ulega ekspresji TNFa, z którym krzyżowo reaguje przeciwciało (np. u naczelnego, świni lub myszy) do celów weterynaryjnych lub jako model zwierzęcy ludzkiej choroby. Co do tego drugiego zastosowania, takie modele zwierzęce mogą być przydatne do oceny skuteczności terapeutycznej przeciwciał według wynalazku (np. w testowaniu dawek i czasu podawania).
Stosowane tu określenie „zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa obejmuje choroby i inne zaburzenia, w których wykazano lub podejrzewa się, że obecność TNFa u osobnika cierpiącego na dane zaburzenie odpowiada za patofizjologię zaburzenia lub jest czynnikiem, który przyczynia się do pogorszenia przebiegu zaburzenia. Zgodnie z tym, zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa jest zaburzeniem, w którym oczekuje się, że hamowanie aktywności TNFa złagodzi objawy i/lub postęp zaburzenia. Można to wykazać, np. przez stwierdzenie zwiększenia stężenia TNFa w płynach fizjologicznych cierpiącego na dane zaburzenie osobnika (np. zwiększenie stężenia TNFa w surowicy, osoczu, płynie maziowym, itp. osobnika), który można wykryć jak opisano powyżej, np. stosując przeciwciało przeciw TNFa.
Istnieją liczne przykłady zaburzeń, w których aktywność TNFa jest szkodliwa. Przykłady zaburzeń, w których aktywność TNFa jest szkodliwa przedstawiono w zgłoszeniu US nr 60/397275, załączonym tu na zasadzie odsyłacza. Przykłady szkodliwej aktywności TNFa przedstawiono także w opisach patentowych US nr 6015557, 6177077, 6379666, 6419934, 6419944, 6423321 i 6428787; zgłoszeniach US nr US2001/0016195, US2001/0004456, i US2001/026801; zgłoszeniach WO 00/50079 i WO 01/49321, z których każdy załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Poniżej, omówiono bardziej szczegółowo zastosowanie przeciwciał i fragmentów przeciwciał według wynalazku w leczeniu konkretnych zaburzeń:
A. Posocznica
Poprzez działania biologiczne obejmujące obniżanie ciśnienia tętniczego, hamowanie mięśnia sercowego, zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń, martwicę narządów, stymulację uwalniania toksycznych mediatorów drugorzędowych i aktywację kaskady krzepnięcia, czynnik martwicy nowotworu odgrywa określoną rolę w patofizjologii posocznicy (patrz np. Tracey, K.J. i Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503; Russell, D i Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować do leczenia posocznicy w jakiejkolwiek postaci klinicznej, w tym we wstrząsie septycznym, wstrząsie endotoksynowym, posocznicy wywołanej przez bakterie Gram-ujemne i zespole wstrząsu toksycznego.
Ponadto, w leczeniu posocznicy, preparat według wynalazku może być podawany łącznie z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków terapeutycznych, których obecność może w większym stopniu łagodzić posocznicę, w tym inhibitor interleukiny-1 (taki jak te opisane w publikacjach PCT nr WO 92/16221 i WO 92/17583), cytokina interleukina-6 (patrz np. publikacja PCT nr WO 93/11793) lub antagonista czynnika aktywującego płytki (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 374510).
Ponadto, w korzystnej postaci, preparat według wynalazku podaje się pacjentom z posocznicą, u których w czasie leczenia stężenie IL-6 w surowicy lub osoczu przekracza 500 pg/ml, a korzystniej 1000 pg/ml (patrz publikacja PCT nr WO 95/20978, Daum, L., i in.).
B. Choroby autoimmunizacyjne
Czynnik martwicy nowotworu odgrywa rolę w patofizjologii różnorodnych chorób autoimmunizacyjnych. Przykładowo, przyjmuje się, że TNFa wywołuje zapalenie tkanek i niszczy stawy w reumatoidalnym zapaleniu stawów (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej; Arend, W.P. i Dayer, J-M. (1995) Arth.
PL 218 221 B1
Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., i in. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266). Przyjmuje się, że TNFa także powoduje śmierć komórek wysp trzustkowych i pośredniczy w insulinooporności w cukrzycy (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej; publikacja PCT nr WO 94/08609). Przyjmuje się także, że TNFa pośredniczy w cytotoksyczności względem oligodendrocytów i indukcji blaszek zapalnych w stwardnieniu rozsianym (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Chimeryczne i humanizowane mysie przeciwciała przeciwko hTNFa poddano badaniom klinicznym dotyczącym leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (patrz np. Elliott, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.G., i in. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342).
Preparat według wynalazku można stosować w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, w szczególności tych, związanych ze stanem zapalnym, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i dnawe zapalenie stawów, alergia, stwardnienie rozsiane, cukrzyca spowodowana chorobą autoimmunizacyjną, autoimmunizacyjne zapalenie błony naczyniowej oka i zespół nerczycowy. Zazwyczaj, preparat podaje się ogólnoustrojowo, niemniej jednak, w pewnych zaburzeniach, korzystne może być miejscowe podawanie przeciwciała lub części przeciwciała w miejscu stanu zapalnego (np. podawanie miejscowe do stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub podawanie miejscowe do owrzodzeń w cukrzy, pojedynczo lub w połączeniu z pochodną ylidenową cykloheksanu jak opisano w publikacji PCT nr WO 93/19751).
C. Choroby zakaźne
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu pośredniczy w skutkach biologicznych obserwowanych w różnorodnych chorobach zakaźnych. Przykładowo, przyjmuje się, że TNFa pośredniczy w zapaleniu mózgu oraz zakrzepicy naczyń włosowatych i zawale w malarii (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Przyjmuje się także, że TNFa pośredniczy w zapaleniu mózgu, indukuje uszkodzenie bariery krew-mózg, wywołuje zespół wstrząsu septycznego i aktywuje zawał wywołany zatorem żylny w zapaleniu opon mózgowych (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Przyjmuje się, że TNFa także indukuje kacheksję, stymuluje proliferację wirusową i pośredniczy w uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego w zespole nabytego niedoboru odporności (AIDS) (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Zgodnie z tym, przeciwciała oraz fragmenty przeciwciał według wynalazku można stosować w leczeniu chorób zakaźnych, w tym bakteryjnego zapalenia opon mózgowych (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 585705), powikłania mózgowe w malarii, AIDS i zespołu związanego z AIDS (ARC) (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 230574), jak również zakażenie cytomegalowirusem w wyniku transplantacji (patrz np. Fietze, E., i in. (1994) Transplantation 58:675-680). Preparat według wynalazku można także stosować do łagodzenia objawów związanych z chorobami zakaźnymi, w tym gorączki i bólów mięśni z powodu zakażeń (takich jak grypa) i kacheksji w wyniku zakażenia (np. w wyniku AIDS lub ARC).
D. Transplantacja
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu jest kluczowym mediatorem odrzucania przeszczepu allogenicznego i reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVHD) oraz pośredniczy w szkodliwej reakcji, którą zaobserwowano gdy do hamowania odrzucania przeszczepów nerek stosuje się szczurze przeciwciało OKT3, skierowane przeciwko kompleksowi receptora CD3 komórek T (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej; Eason, J.D., i in. (1995) Transplantation 59:300-305; Suthanthiran, M. i Strom, T.B. (1994) New Engl. J. Med. 331:365-375). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować do hamowania odrzucenia przeszczepu, w tym do odrzucania przeszczepów allogenicznych i heterogenicznych i do hamowania GVHD. Chociaż przeciwciało lub część przeciwciała można stosować pojedynczo, korzystniejsze jest stosowanie w połączeniu z jednym lub większą liczbą innych środków, które hamują odpowiedź immunologiczną na przeszczep alogeniczny lub hamują GVHD. Przykładowo, w jednej postaci, preparat według wynalazku stosuje się w połączeniu z OKT3 do hamowania reakcji wywołanych przez OKT3. W innej postaci, preparat według wynalazku stosuje się w połączeniu z jednym lub większą liczbą przeciwciał skierowanych przeciwko innym cząstkom docelowym biorącym udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, takimi jak cząsteczki powierzchniowe komórek CD25 (receptor-a interleukiny-2), CD11a (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1) i/lub CD86 (B7-2). W jeszcze innej postaci, preparat według wynalazku stosuje się w połączeniu z jednym lub większą liczbą ogólnych środków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna A lub FK506.
E. Nowotwory złośliwe
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu indukuje kacheksję, stymuluje rozrost guza, zwiększa prawdopodobieństwo przerzutów i odgrywa rolę w cytotoksyczności w nowotworach złośli16
PL 218 221 B1 wych (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować w leczeniu nowotworów złośliwych, do hamowania rozrostu nowotworu lub przerzutów i/lub do łagodzenia kacheksji spowodowanej nowotworem złośliwym. Preparat można podawać ogólnoustrojowo lub miejscowo do guza.
F. Zaburzenia płucne
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu bierze udział w patofizjologii zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, w tym stymuluje aktywację leukocytów i komórek śródbłonka, wywiera działanie cytotoksyczne względem pneumocytów i indukuje zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować w leczeniu różnych zaburzeń płucnych, w tym zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (patrz np. publikacja PCT nr WO 91/04054), płuca wstrząsowego, przewlekłej choroby zapalnej płuc, sarkoidozy płucnej, zwłóknienia płuc i pylicy krzemowej. Preparat można podawać ogólnoustrojowo lub miejscowo do płuc, np. jako aerozol.
G. Zaburzenia jelitowe
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu bierze udział w patofizjologii zaburzeń zapalnych jelit (patrz np. Tracy, K.J., i in. (1986) Science 234:470-474; Sun, X-M., i in. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328-1331; MacDonald, T.T., i in. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81; 301-305). W leczeniu choroby Crohna badaniom klinicznym poddano chimeryczne przeciwciała mysie przeciwko hTNFa (van Dullemen, H.M., i in. (1995) Gastroenterology 109:129-135). Preparat według wynalazku można także stosować w leczeniu zaburzeń jelitowych, takich jak idiopatyczne choroby zapalne jelit, wśród których rozróżniamy dwie jednostki chorobowe: chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
H. Zaburzenia sercowe
Preparat według wynalazku można także stosować w leczeniu różnych zaburzeń sercowych, w tym niedokrwienia serca (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 453 898) i niewydolności serca (osłabienie mięśnia sercowego)(patrz np. publikacja PCT nr WO 94/20139).
I. Inne
Preparat farmaceutyczny według wynalazku można także stosować w leczeniu różnych innych zaburzeń, w których aktywność TNFa jest szkodliwa. Przykłady innych chorób i zaburzeń, w patofizjologii których rolę odgrywa aktywność TNFa, a zatem, które można leczyć stosując preparat według wynalazku, obejmują: zaburzenia zapalne kości i choroby związane z resorpcją kości (patrz np. Bertolini, D.R., i in. (1986) Nature 319:516-518; Konig, A., i in. (1988) J. Bone Miner. Res. 3:621-627; Lerner, U.H. i Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; i Shankar, G. i Stern, P.H. (1993) Bone 14:871-876), zapalenie wątroby, w tym poalkoholowe zapalenie wątroby (patrz np. McClain, C.J. i Cohen, D.A. (1989) Hepatology 9:349-351; Felver, M.E., i in. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255-259; i Hansen, J., i in. (1994) Hepatology 20:461-474) oraz wirusowe zapalenie wątroby (Sheron, N., i in. (1991) J. Hepatol. 12:241-245; i Hussain, M.J., i in. (1994) J. Clin. Pathol. 47:1112-1115), zaburzenia krzepnięcia (patrz np. van der Poll, T., i in. (1990) N. Engl. J. Med. 322:1622-1627; i van der Poll, T., i in. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367:55-60), oparzenia (patrz np. Giroir, B. P., i in. (1994) Am. J. Physiol 267: H118-124; i Liu, X.S., i in. (1994) Burns 20:40-44), uszkodzenie tkanek w wyniku reperfuzji (patrz np. Scales, W.E., i in. (1994) Am. J. Physiol. 267: G1122-1127; Serrick, C, i in. (1994) Transplantation 58:1158-1162; i Yao, Y.M., i in. (1995) Resuscitation 29:157-168), powstawanie keloidu (patrz np. McCauley, R.L., i in.. (1992) J. Clin. Immunol. 12:300-308), powstawanie tkanki bliznowatej; gorączka; choroba ozębnej; otyłość i szkodliwe działanie promieniowania.
Inne zaburzenia, w których aktywność TNFa jest szkodliwa obejmują między innymi takie jak: choroba Stilla u dorosłych, choroba Alzheimera, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, astma, nowotwór i kacheksja, miażdżyca naczyń, przewlekła miażdżyca naczyń, zespół przewlekłego zmęczenia, niewydolność wątroby, przewlekła niewydolność wątroby, obturacyjna choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zastoinowa niewydolność serca, zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe, makroangiopatia cukrzycowa, gruczolistość, gorączka okresowa rodzinna, zwłóknienie, hemodializa, reakcja Jarischa-Herxheimera, młodzieńcze zapalenie stawów, zespół Kawasakiego, zespół mielodysplastyczny, zawał mięśnia sercowego, zaburzenie o nazwie panciaticular vulgaris, choroba ozębnej, neuropatia obwodowa, zaburzenia wielostawowe, zapalenie wielomięśniowe, postępująca niewydolność nerek, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, zespół Reitera, sarkoidoza, twardzina, spondyloartropatie, choroba Stilla, udar, zespół związany z terapią, zespół zapalny wywołany terapią, zespół zapalny w wyniku podawania IL-2, operacja tętniaka aorty w odcinku piersiowobrzusznym (TAAA), choroba Vasulo-Behceta, szczepionka przeciw żółtej febrze, cukrzyca typu 1,
PL 218 221 B1 cukrzyca typu 2, ból neuropatyczny, rwa kulszowa, obrzęk mózgu, obrzęk rdzenia i/lub wokół rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie tętnicy skroniowej, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie tętnic Takayasu, guzkowe zapalenie tętnic, mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe, zespół Churga-Strauss, zespół Felty'ego, zespół Sjogrena, mieszana choroba tkanki łącznej, nawracające zapalenie wielochrząstkowe, stan zapalny przypominający dnę moczanową, obluzowanie protez, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, kłębuszkowe zapalenie nerek, popaciorkowcowe zapalenie kłębuszkowe nerek lub popaciorkowcowa nefropatia IgA, choroba reumatyczna serca, kardiomiopatia, zapalenie jąder, piodermia zgorzelinowa, szpiczak mnogi, okresowy zespół związany z receptorem TNF [TRAPS], miażdżyca naczyń, sterydozależne olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic i mięśni, zapalenie błony naczyniowej oka i reakcje na leki.
Następujące przykłady, których nie powinno się traktować jako ograniczające, ilustrują wynalazek. Treść wszystkich odsyłaczy literaturowych, zgłoszeń patentowych w toku oraz opublikowanych opisów patentowych, cytowanych w tym zgłoszeniu wyraźnie załączono tu na zasadzie odsyłacza.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie preparatu
Preparat farmaceutyczny według wynalazku wytworzono według następującego protokołu.
Substancje, których użyto w preparacie obejmują: mannitol, monohydrat kwasu cytrynowego (kwas cytrynowy), cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu (dwuzasadowy dihydrat fosforanu sodu), dihydrat diwodorofosforanu sodu (jednozasadowy dihydrat fosforanu sodu), chlorek sodu, Polysorbate 80, woda do iniekcji, wodorotlenek sodu, który użyto jako 1M roztwór dla kontroli pH i koncentrat białkowy (np. koncentrat przeciwciał).
Wytwarzanie 20 l buforu (równoważnik 20,180 kg - gęstość roztworu : 1,009 g/ml)
Składniki odważono następująco: 240,0 g mannitolu, 26,1 g monohydratu kwasu cytrynowego, 6,1 g cytrynianu sodu, 30,6 g dihydratu fosforanu disodu, 17,2 g dihydratu diwodorofosforanu sodu, 123,3 g chlorku sodu, 20,0 g Polysorbate 80 i 19715,7 do 19716,1 g wody.
Roztwór wodorotlenku sodu wytworzono przez połączenie 40,0 g wodorotlenku sodu z 1000,8 g wody do iniekcji.
Następnie, wytworzono bufor rozpuszczając następujące, uprzednio odważone składniki (opisane powyżej) w około 90% wody do iniekcji: mannitol, monohydrat kwasu cytrynowego, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu, diwodorofosforan sodu, chlorek sodu i Polysorbate 80. Stwierdzono, że kolejność dodawania składników buforu była nieistotna, tak więc, może być dowolnie dobrana.
Po dodaniu wszystkich składników buforu, pH roztworu nastawiono 1M wodorotlenkiem sodu, który wytworzono według powyższego opisu. Na koniec, po dodaniu wodorotlenku sodu, dodano wodę. Następnie, przesączono roztwór buforu przez wysterylizowany filtr (hydrofilowy poli(difluorek winylidenu), o średnicy porów 0,22 μm) do wysterylizowanego pojemniczka.
Filtrację prowadzono w środowisku sterylnego azotu.
Wytwarzanie 40 l preparatu (równoważnik 40,88 kg)
Następnie, przesączony roztwór buforowy dodano do rozmrożonego i połączonego we wspólnym zbiorniku koncentratu przeciwciał (składnik czynny preparatu farmaceutycznego), wytworzonego w następujący sposób. Przed przystąpieniem do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, przeciwciało (koncentrat) rozmrożono w łaźni wodnej. Użyto 34,207 g koncentratu przeciwciała, co w przypadku koncentratu białkowego o stężeniu 60 mg białka/ml odpowiada 2,0 kg białka. Gęstość koncentratu wynosiła 1,0262 g/ml. Można stosować dowolny koncentrat białkowy w zakresie od 25,655 do 37,316, co odpowiada stężeniu białka w koncentracie białkowym 55 do 80 mg/ml. Bufor dodawano w trakcie mieszania, aż do osiągnięcia końcowej masy całkowitego roztworu.
Następnie preparat, zawierający wszystkie składniki, wysterylizowano przez filtrację, jak opisano powyżej, z tym wyjątkiem, że preparat przesączono poprzez dwa sterylne filtry membranowe o porach wielkości 0,22 μm. Po sterylizacji, preparat opakowano albo w fiolki albo we wstępnie wypełniane strzykawki.
W dziedzinie docenia się też fakt, że podane tu masy i/lub stosunki masa/objętość można przekształcać na mole i/lub stężenia molowe stosując znane w dziedzinie masy cząsteczkowe wymienionych składników. Przedstawione tu przykładowo masy (np. w gramach lub w kilogramach) odpowiadają podanym objętością (np. buforu lub preparatu farmaceutycznego). W dziedzinie docenia się fakt, że masy można przeliczać na zasadzie proporcji dla różnych wymaganych objętości preparatu. Przykładowo, preparaty 32 l, 20 l, 10 l, 5 l lub 1 l zawierają odpowiednio 80%, 50%, 25%, 12,5% lub 2,5%, przedstawionych tu przykładowo mas.
PL 218 221 B1
P r z y k ł a d 2:
Badania z zamrażaniem i rozmrażaniem
Po wybraniu buforu dla przeciwciała D2E7 substancję leczniczą skomponowano na tej samej matrycy co gotowy produkt.
Zachowanie się substancji leczniczej, zawierającej przeciwciało D2E7 ze stężeniem białka wynoszącym 63 mg/ml, pod wpływem zamrażania i rozmrażania oszacowano poprzez naprzemienne 3-krotne przeprowadzanie substancji leczniczej ze stanu zamrożonego w stan ciekły. W tabeli N przedstawiono wyniki doświadczenia oceniającego wpływ trzech cykli szybkiego oraz powolnego zamrażania i rozmrażania w obecności i przy braku 0,1% Polysorbate 80 zaczynając odpowiednio od temperatury -80°C lub -30°C.
Jak wykazano w tabeli 2, substancję leczniczą zawierającą przeciwciało D2E7 można naprzemian rozmrażać i zamrażać co najmniej 3 razy bez jakichkolwiek szkodliwych następstw zarówno dla właściwości chemicznych (kationowymienna HPLC, chromatografia wykluczania HPLC, zabarwienie, pH), fizykochemicznych (cząstki poniżej granicy widoczności, klarowność), jak i dla aktywności biologicznej (test neutralizowania TNF in vitro). W tabeli 2 przedstawiono także, że wprowadzenie Polysorbate 80 poprawia fizykochemiczne właściwości substancji leczniczej zawierającej przeciwciało D2E7 czego dowodzi mniejsza liczba cząstek poniżej granicy widoczności bez względu na to czy stosowano powolny czy szybki cykl zamrażanie/rozmrażanie (patrz zacieniowane powierzchnie w tabeli 2).
T a b e l a 2
Wpływ zamrażania i rozmrażania na substancję leczniczą zawierającą przeciwciało D2E7 z/bez Polysorbate 80
Kryteria testu Polisorbat (0,1%)1) Liczba cykli zamrażanie/rozmrażanie Powolne rozmrażanie -30°C w chłodziarce Szybkie rozmrażanie -30°C w łaźni wodnej Powolne rozmrażanie -80°C w chłodziarce Szybkie rozmrażanie -80°C w łaźni wodnej
klarowność + 25,0 22,5 25,3 25,8 25,6
27,8 28,1 28,2 28,0 28,1
zabarwienie + < B9 < B9 < B9 < B9 < B9
< B9 < B9 < B9 < B9 < B9
pH 5,01 5,02 5,02 5,02 5,02
+ 5,02 5,02 5,02 5,02 5,02
cząstki poni- + 42 600 303 1891 303
żej granicy 2 4 5 8 0
widoczności 0 5 1 0 8
0 0 0 0 1
chromato-
- 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8
grafia wykluczenia HPLC + 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8
kationo- + 87,1 87,0 87,2 86,9 86,9
wymienna 86,8 87,0 87,1 87,3 86,8
HPLC
Test 118,0 123,8 118,0 103,3 120,5
neutralizacji TNF in vitro + 111,8 96,2 100,9 96,7 95,8
1) + = preparat zawierający 0,1% Polysorbate 80; - = preparat bez 0,1% Polysorbate 80
P r z y k ł a d 3: Badania nad namnażaniem się mikroorganizmów
Przeprowadzono testy w celu określenia czy preparat umożliwia namnażanie się mikroorganizmów. Wyniki tych doświadczeń wykazały, że preparat nie umożliwia namnażania się mikroorganizmów jeśli przechowuje się go przez 14 dni w temperaturze 20 do 25°C. Wynik ten otrzymano bezpośrednio przez posianie mikroorganizmów (np. Staphylococcus aureus, nr ATCC: 6538P, Candida albicans, nr ATCC: 10231, Aspergillus niger, nr ATCC: 16404, Pseudomonas aeruginosa, nr ATCC: 9027, próbka bakterii z otoczenia) w niskim stężeniu (NMT 100 jednostek tworzących kolonie/ml) na sterylnym preparacie. Następnie, w inokulowanych preparatach badano całkowite namnażanie się mikroorganizmów, np. zmiany w zmętnieniu. Brak zmętnienia stwierdzany w inokulowanych pojemnikach po
PL 218 221 B1 dniach wskazywał na brak namnażania. Ponadto, z pojemników nie udało się wyizolować żadnych mikroorganizmów. A zatem, wyciągnięto wniosek, że preparat nie umożliwia namnażania się mikroorganizmów w tych warunkach.
Odsyłacze literaturowe
Treść wszystkich cytowanych tu odsyłaczy literaturowych i opisów patentowych załącza się w całości na zasadzie odsyłacza.
Rozwiązania równoważne
Fachowcy w dziedzinie będą w stanie rozpoznać lub stwierdzić, na podstawie wyłącznie rutynowych badań, wiele rozwiązań równoważnych do opisanych według wynalazku. Takie równoważne rozwiązania objęte są, zgodnie z intencją, zakresem następujących zastrzeżeń patentowych.
WYKAZ SEKWENCJI <110? Krause, Hans Juergen Baust, Lisa Dickes, Michael <120> PREPARAT ZAWIERAJĄCY LUDZKIE PRZECIWCIAŁA DO LECZENIA ZABURZEŃ ZWIĄZANYCH Z TNF-ALFA <130> BBC-166 <140> 10/222140 <141:» 2002-08-16 <160> 34 <170> FastSEQ dla Windows wersja 4.0 <210? 1 <211> 107 <212 > PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało
<400> 1
Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> <211> <212? <213> 2 121 PRT Sekwencja sztuczna
<220>
<223 > zmutowane ludzkie przeciwciało
<400? 2
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 ' 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
PL 218 221 B1
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Głn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <220>
<221> WARIANT <222> 9 <223 > Xaa = Thr lub Ala <400> 3
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5 <210> 4 .
<211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <220>
<221> WARIANT <222> 12 <223> Xaa = Tyr lub Asn <400> 4
Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa 15 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <22O>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 5
Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser
5 <21Q> 6 <211> 17
PL 218 221 B1 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 6
Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 15 10 15
Gly <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 7
Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala
10 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <40O> 8
Asp Tyr Ala Met His
5 <210> 9 <400> 9 000
<210> 10 <400> 10
<210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja s ztuczna
<22Q> <223> zmutowane ludzkie przeciwciało
<400> 11 Gin Lys Tyr Asn 1 Ser Ala Pro Tyr Ala 5
<210> 12
PL 218 221 B1 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 12
Gin Lys Tyr Asn Aig Ala Pro Tyr Ala 1 5 ' <210> 13 <211> 9 <212 > PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 13
Gin Lys Tyr Gin Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 14
Gin Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 15
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało
PL 218 221 B1 <400> 16
Gin Lys Tyr Aan Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 17
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 18
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 19
Gin Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <22 0>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 20
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT
PL 218 221 B1 <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 21
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 S <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 22
Gin Gin Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 ’ 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213?· Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 23
Gin Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 24
Gin Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <22O>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <4Q0> 25
Gin Lys Tyr Asn Arg Pro Bro Tyr Thr 1 5
PL 218 221 B1 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 26
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 27
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 28
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 15 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 29
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr
1
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Sekwencja
<220>
PL 218 221 B1 <223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 30
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 15 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 31
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 15 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 32
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Sar Leu His Tyr 15 10 <210> 33 <211> 12 <212? PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 33
Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 15 10 <210> 34 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <22 0>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 34
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 15 10

Claims (32)

1. Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera 30 do 120 mg/ml ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (hTNFa), lub jego części wiążącej antygen, w roztworze buforującym zawierającym bufor cytrynianowy i fosforanowy, który to preparat ma pH 4 do 8 i przy czym ten preparat ma dopuszczalny okres przechowywania wynoszący co najmniej 18 miesięcy; albo ma dopuszczalny okres przechowywania wynoszący co najmniej 18 miesięcy w stanie ciekłym; albo zachowuje trwałość po co najmniej 3 cyklach zamrażanie/rozmrażanie preparatu; albo ma zwiększoną trwałość wynoszącą co najmniej 12 miesięcy w temperaturze 2-8°C.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że nadaje się do stosowania w jednorazowym zastrzyku podskórnym.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stężenie przeciwciała wynosi pomiędzy około 40-110 mg/ml.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stężenie przeciwciała wynosi pomiędzy około 45-105 mg/ml.
5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stężenie przeciwciała wynosi pomiędzy około 25-50 mg/ml.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stężenie przeciwciała jest większe niż około 45 mg/ml.
7. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stężenie przeciwciała wynosi około 50 mg/ml.
8. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera (a) 30-120 mg/ml ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (hTNFa) lub jego części wiążącej antygen, (b) 5-20 mg/ml mannitolu, (c) 0,1-10 mg/ml monooleinianu polioksyetylenosorbitolu i (d) układ buforujący zawierający cytrynian i/lub fosforan, mający pH 4 do 8.
9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że pH wybiera się spośród zakresów obejmujących zakres od około 4,5 do około 6,0, od około 4,5 do około 5,5 i od około 5,0 do około 5,2.
10. Preparat według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że zawiera (a) około 50 mg/ml przeciwciała lub jego części wiążącej antygen, (b) około 12 mg/ml mannitolu, (c) około 1 mg/ml monooleinianu polioksyetylenosorbitolu i (d) układ buforujący zawierający cytrynian i fosforan, mający pH 4 do 8.
11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że układ buforujący obejmuje (a) około 1,3 mg/ml kwasu cytrynowego, (b) około 0,3 mg/ml cytrynianu sodu, (c) około 1,5 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, (d) około 0,9 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i (e) około 6,2 mg chlorku sodu.
12. Ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera poliol, środek powierzchniowo czynny i układ buforujący zawierający cytrynian i fosforan, mający pH 4 do 8, w ilościach wystarczających do sformułowania ludzkiego przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNFa), lub jego części wiążącej antygen, do stosowania terapeutycznego w stężeniu wynoszącym powyżej około 45 mg/ml.
13. Preparat według zastrz. 12, znamienny tym, że poliol stanowi mannitol.
14. Preparat według zastrz. 13, znamienny tym, że zawiera 5-20 mg/ml mannitolu.
15. Preparat według zastrz. 12-14, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi monooleinian polioksyetylenosorbitol.
16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera 0,1-10 mg/ml monooleinianu polioksyetylenosorbitolu.
17. Preparat według zastrz. 1-16, znamienny tym, że przeciwciało lub jego cześć wiążąca antygen jest ludzkim przeciwciałem, lub jego częścią wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 M lub mniej i ze stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, z których obie określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz
PL 218 221 B1 neutralizuje działanie cytotoksyczne ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej.
18. Preparat według zastrz. 1-17, znamienny tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen
-3 -1
a) dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, co określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego;
b) zawiera domenę CDR3 łańcucha lekkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO: 3 lub SEQ ID NO: 3 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 1, 4, 5, 7 lub 8 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/lub 9;
c) domenę CDR3 łańcucha ciężkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO. 4 lub SEQ ID NO: 4 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 2, 5 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 lub 11 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/lub 12.
19. Preparat według zastrz. 1-18, znamienny tym, że przeciwciało zawiera domenę zmienną CDR2 łańcucha lekkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO: 5 i domenę zmienną CDR2 łańcucha ciężkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:6; przy czym ewentualnie przeciwciało zawiera domenę zmienną CDR1 łańcucha lekkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO: 7 i domenę zmienną CDR2 łańcucha ciężkiego obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:8.
20. Preparat według zastrz. 1-19, znamienny tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen zawiera region zmienny lekkiego łańcucha (LCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO: 1 i region zmienny ciężkiego łańcucha (HCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO: 2
21. Preparat według zastrz. 1-20, znamienny tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest przeciwciałem D2E7 lub jego częścią wiążącą antygen.
22. Zastosowanie preparatu zdefiniowanego w zastrz. 1-21 do wytwarzania leku do leczenia osobnika z zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa.
23. Zastosowanie według zastrz. 22, przy czym zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest zaburzenie autoimmunizacyjne.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, przy czym zaburzenie autoimmunizacyjne jest wybrane z grupy obejmującej reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i dnawe zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, cukrzycę spowodowaną chorobą autoimmunizacyjną, autoimmunizacyjne zapalenie błony naczyniowej oka i zespół nerczycowy.
25. Zastosowanie według zastrz. 22, przy czym zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest zaburzenie jelitowe.
26. Zastosowanie według zastrz. 25, przy czym zaburzenie jelitowe stanowi idiopatyczna choroba zapalna jelit.
27. Zastosowanie według zastrz. 26, przy czym idiopatyczną chorobę zapalną jelit stanowi choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
28. Zastosowanie według zastrz. 22, przy czym zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest wybrane z grupy obejmującej chorobę zakaźną, odrzucenie przeszczepu, nowotwór złośliwy, zaburzenie płucne, zaburzenie sercowe i posocznicę.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, przy czym choroba zakaźna jest wybrana z grupy obejmującej malarię, zapalenie opon mózgowych, AIDS i grypę.
30. Zastosowanie według zastrz. 28, przy czym zaburzenie płucne jest wybrane z grupy obejmującej zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, płuco wstrząsowe, przewlekłą chorobę zapalną płuc, zwłóknienie płuc, sarkoidozę płucną i pylicę krzemową.
31. Zastosowanie według zastrz. 28, przy czym zaburzeniem sercowym jest niedokrwienie serca lub niewydolność serca.
32. Zastosowanie według zastrz. 22, przy czym zaburzeniem, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, jest wybrane z grupy obejmującej łuszczycę, łuszczycowe zapalenie stawów, chorobę Stilla u dorosłych, chorobę Alzheimera, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, astmę, nowotwór i kacheksję, miażdżycę naczyń, przewlekłą miażdżycę naczyń, zespół przewlekłego zmęczenia, niewydolność wątroby, przewlekłą niewydolność wątroby, obturacyjną chorobę płuc, przewlekłą obturaPL 218 221 B1 cyjną chorobę płuc, zastoinową niewydolność serca, zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe, makrowaskulopatię cukrzycową, gruczolistość, gorączkę okresową rodzinną, zwłóknienie, hemodializę, reakcję Jarischa-Herxheimera, młodzieńcze zapalenie stawów, zespół Kawasakiego, zespół mielodysplastyczny, zawał mięśnia sercowego, zaburzenie o nazwie panciaticular vulgaris, chorobę ozębnej, neuropatię obwodową, zaburzenia wielostawowe, zapalenie wielomięśniowe, postępującą niewydolność nerek, zespół Reitera, sarkoidozę, twardzinę, spondyloartropatie, chorobę Stilla, udar, zespół związany z terapią, zespół zapalny wywołany terapią, zespół zapalny w wyniku podawania IL-2, operację tętniaka aorty w odcinku piersiowobrzusznym (TAAA), chorobę Vasulo-Behceta, szczepionkę przeciw żółtej febrze, cukrzycę typu 1, cukrzycę typu 2, ból neuropatyczny, rwę kulszową, obrzęk mózgu, obrzęk rdzenia i/lub wokół rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie tętnicy skroniowej, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie tętnic Takayasu, guzkowe zapalenie tętnic, mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe, zespół Churga-Strauss, zespół Felty'ego, zespół Sjogrena, mieszaną chorobę tkanki łącznej, nawracające zapalenie wielochrząstkowe, stan zapalny przypominający dnę moczanową, obluzowanie protez, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, kłębuszkowe zapalenie nerek, popaciorkowcowe zapalenie kłębuszkowe nerek lub popaciorkowcową nefropatię IgA, chorobę reumatyczną serca, kardiomiopatię, zapalenie jąder, piodermię zgorzelinową, szpiczaka mnogiego, okresowy zespół związany z receptorem TNF [TRAPS], miażdżycę naczyń, sterydozależne olbrzymiokomorkowe zapalenie tętnic i mięśni, zapalenie błony naczyniowej oka i reakcje na leki.
PL398596A 2002-08-16 2003-08-15 Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkie przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa PL218221B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/222,140 US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2002-08-16 Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL398596A1 PL398596A1 (pl) 2012-06-18
PL218221B1 true PL218221B1 (pl) 2014-10-31

Family

ID=31714885

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL406852A PL218834B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Preparat zawierający ludzkie przeciwciała do leczenia zaburzeń związanych z TNF-α
PL375272A PL212934B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Ciekly wodny preparat farmaceutyczny
PL398596A PL218221B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkie przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL406852A PL218834B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Preparat zawierający ludzkie przeciwciała do leczenia zaburzeń związanych z TNF-α
PL375272A PL212934B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Ciekly wodny preparat farmaceutyczny

Country Status (27)

Country Link
US (27) US20040033228A1 (pl)
EP (5) EP2361637A1 (pl)
JP (5) JP4925582B2 (pl)
KR (4) KR101367743B1 (pl)
CN (4) CN102078608B (pl)
AR (2) AR040881A1 (pl)
AT (1) ATE555809T1 (pl)
AU (1) AU2003267744C1 (pl)
BR (1) BR0313492A (pl)
CA (9) CA2882907C (pl)
CL (1) CL2010000603A1 (pl)
CY (2) CY1113353T1 (pl)
DK (2) DK2359856T3 (pl)
ES (2) ES2636692T3 (pl)
HK (1) HK1074008A1 (pl)
IL (2) IL166809A (pl)
MX (1) MXPA05001841A (pl)
MY (3) MY162068A (pl)
NZ (1) NZ538030A (pl)
PE (1) PE20040994A1 (pl)
PL (3) PL218834B1 (pl)
PT (2) PT2359856T (pl)
SI (2) SI2359856T1 (pl)
TW (1) TWI331532B (pl)
UY (1) UY27940A1 (pl)
WO (1) WO2004016286A2 (pl)
ZA (1) ZA200501032B (pl)

Families Citing this family (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
HU221984B1 (hu) * 1996-02-09 2003-03-28 Basf Ag Humán TNFalfa-t kötő antitestek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US8658773B2 (en) 2011-05-02 2014-02-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040002451A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
DK1944322T3 (da) * 2002-07-19 2015-06-22 Abbvie Biotechnology Ltd Behandling af TNFalfa-relaterede sygdomme
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
CN1771053B (zh) * 2003-02-10 2012-10-03 伊兰药品公司 免疫球蛋白制剂及其制备方法
JPWO2005063291A1 (ja) * 2003-12-25 2007-07-19 麒麟麦酒株式会社 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
TW201705980A (zh) * 2004-04-09 2017-02-16 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
TW200621282A (en) 2004-08-13 2006-07-01 Wyeth Corp Stabilizing formulations
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
TW200722518A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Sc(fv)2 structural isomers
JP5757495B2 (ja) 2005-05-16 2015-07-29 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド びらん性多発性関節炎の治療のためのｔｎｆ阻害剤の使用
EP1888637A2 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Amgen Inc. Compositions and methods for increasing the stability of antibodies
JP5085322B2 (ja) 2005-06-10 2012-11-28 中外製薬株式会社 ｓｃ（Ｆｖ）２を含有する医薬組成物
JP2008543839A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 アムジェン インコーポレーテッド 自己緩衝タンパク質製剤
EP1896505A2 (en) * 2005-06-15 2008-03-12 Schering Corporation Anti-igf1r antibody formulations
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
BRPI0618085A2 (pt) * 2005-11-01 2011-08-16 Abbott Biotech Ltd processos e kits para diagnóstico de espondilite ancilosante usando biomarcadores
EP1798504A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-20 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of making dried particles
US9309316B2 (en) 2005-12-20 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof
CA2647029A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Abbott Biotechnology Ltd. Antibody purification
EP2010214A4 (en) * 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
EP2708242A3 (en) 2006-04-10 2014-03-26 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
EP2666472A3 (en) 2006-04-10 2014-04-02 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
CA2564435A1 (en) 2006-04-10 2007-10-10 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for monitoring and treating intestinal disorders
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
EP2043711A4 (en) 2006-06-30 2017-08-30 AbbVie Biotechnology Ltd Automatic injection device
MX2009003635A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Amgen Inc Formulaciones de anticuerpos estables.
ES2925992T3 (es) * 2006-10-20 2022-10-20 Amgen Inc Formulaciones estables de polipéptidos
EP2089428B1 (en) 2006-10-27 2013-11-20 AbbVie Biotechnology Ltd Crystalline anti-htnfalpha antibodies
MX2009010361A (es) 2007-03-29 2009-10-16 Abbott Lab Anticuerpos il-12 anti-humanos cristalinos.
AR066016A1 (es) * 2007-04-11 2009-07-15 Alcon Res Ltd Uso de un inhibidor del tnf alfa junto con una antihistamina para tratar la rinitis alergica y la conjuntivitis alergica
WO2008150491A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Abbott Laboratories BIOMARKERS PREDICTIVE OF THE RESPONSIVENESS TO TNFα INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISORDERS
EP2171451A4 (en) 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS
US20090110679A1 (en) * 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
CN101980722A (zh) 2007-08-08 2011-02-23 雅培制药有限公司 结晶抗体的组合物和方法
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
WO2009073569A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Abbott Laboratories Protein formulations and methods of making same
SI2808343T1 (sl) 2007-12-26 2019-10-30 Xencor Inc Fc-variante s spremenjeno vezavo na FcRn
BRPI0821600A2 (pt) * 2007-12-28 2015-06-23 Bioinvent Int Ab Composição farmacêutica, artigo de fabricação, kit de partes, método de combater aterosclerose, ou uma doença cardiovascular associada à aterosclerose, e, uso de um anticorpo
WO2009083246A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antibodies to tnf alpha
US20090271164A1 (en) * 2008-01-03 2009-10-29 Peng Joanna Z Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
NZ621174A (en) 2008-01-15 2015-09-25 Abbvie Deutschland Powdered protein compositions and methods of making same
NZ588554A (en) 2008-04-29 2013-03-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN102112494A (zh) 2008-06-03 2011-06-29 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
AR072001A1 (es) 2008-06-03 2010-07-28 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
WO2010006060A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Abbott Laboratories Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2011126338A (ru) * 2008-11-28 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Стабильные композиции антител и способы их стабилизации
TWI559930B (en) * 2009-04-16 2016-12-01 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-tnf-α antibodies and their uses
BRPI1012162A2 (pt) 2009-04-29 2016-01-12 Abbott Biotech Ltd dispositivo de injeção automática
JP2012526121A (ja) * 2009-05-04 2012-10-25 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド ヒト抗ｔｎｆアルファ抗体の安定した高蛋白質濃度製剤
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
WO2011029823A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Novartis Ag Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
EP2488658A4 (en) 2009-10-15 2013-06-19 Abbvie Inc IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
BR112012014710A2 (pt) * 2009-12-15 2017-07-25 Abbott Biotech Ltd botão de ignição aperfeiçoado para dispositivo de injeção automática
JP2013514388A (ja) 2009-12-16 2013-04-25 フィリップ ボッシュ， 間質性膀胱炎の処置の方法
FR2958646B1 (fr) * 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
JP2013520476A (ja) 2010-02-26 2013-06-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定な抗体含有組成物
SI2542257T1 (en) 2010-03-01 2018-01-31 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
US10045996B2 (en) 2010-03-17 2018-08-14 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure
JP5809242B2 (ja) 2010-04-21 2015-11-10 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド 治療薬の制御送達のための装着型自動注入装置
US20130136733A1 (en) 2010-05-28 2013-05-30 Novo Nordisk A/S Stable Multi-Dose Compositions Comprising an Antibody and a Preservative
CN105056232A (zh) 2010-06-03 2015-11-18 阿布维生物技术有限公司 用于治疗化脓性汗腺炎(hs)的用途和组合物
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
KR20130139884A (ko) 2010-08-26 2013-12-23 애브비 인코포레이티드 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
CN103154037A (zh) 2010-10-05 2013-06-12 诺瓦提斯公司 抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
EP2637690B1 (en) 2010-11-11 2016-09-21 AbbVie Biotechnology Ltd HIGH CONCENTRATION ANTI-TNFalpha ANTIBODY LIQUID FORMULATIONS
EP2471554A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
PE20141436A1 (es) 2011-01-24 2014-11-15 Abbvie Biotechnology Ltd Dispositivos de inyeccion automatica con superficies de agarre sobremoldeadas
WO2012111762A1 (ja) * 2011-02-17 2012-08-23 協和発酵キリン株式会社 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤
AR085911A1 (es) 2011-03-16 2013-11-06 Sanofi Sa Dosis terapeutica segura de una proteina similar a un anticuerpo con region v dual
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
ME02858B (me) 2011-05-02 2018-04-20 Millennium Pharm Inc Formulacija za anti- 4 7 antitelo
WO2013009843A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Camas Incorporated Compositions against bacterial toxins
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
KR102196009B1 (ko) 2011-10-25 2021-01-04 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 항체 제형 및 방법
CN104159920A (zh) 2011-12-30 2014-11-19 艾伯维公司 针对il-13和/或il-17的双重可变结构域免疫球蛋白
AU2013211645B2 (en) 2012-01-23 2017-06-15 Novaliq Gmbh Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes
CA2866692A1 (en) * 2012-03-07 2013-07-11 Cadila Healthcare Limited Formulations which prevent formation of antibody aggregates
ES2702246T3 (es) * 2012-03-26 2019-02-28 Sanofi Sa Formulaciones de agente de unión IgG4 estables
US9592289B2 (en) * 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
WO2013176754A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
EP2863951A1 (en) * 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
SG11201504249XA (en) 2012-09-02 2015-07-30 Abbvie Inc Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
UA115789C2 (uk) * 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
PE20191815A1 (es) 2012-09-07 2019-12-27 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab
CA2997744C (en) 2012-09-12 2019-12-31 Novaliq Gmbh Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes
CA3142049C (en) 2012-09-12 2023-08-29 Novaliq Gmbh Semifluorinated alkane compositions
CA2889271A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Lupin Atlantis Holdings Sa Stable pharmaceutical composition of tnfr:fc fusion protein
KR20180008921A (ko) 2012-11-01 2018-01-24 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
US9844594B2 (en) 2012-12-18 2017-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Liquid formulations for an anti-TNF α antibody
CN102988984B (zh) * 2012-12-21 2015-05-20 嘉和生物药业有限公司 增强稳定性的抗TNF-α人单克隆抗体的含水药物制剂
CA2898262A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins
CA2897682C (en) 2013-02-08 2023-03-14 Novartis Ag Anti-il-17a antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
SG11201504260UA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Abbvie Inc Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
CA2899449A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Low acidic species compositions and methods for producing the same using displacement chromatography
CN105324396A (zh) 2013-03-15 2016-02-10 艾伯维公司 针对IL-1β和/或IL-17的双重特异性结合蛋白
ES2699599T3 (es) 2013-03-15 2019-02-11 Abbvie Biotherapeutics Inc Variantes de Fc
WO2014141149A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Formulations with reduced viscosity
CN103446583B (zh) * 2013-03-21 2015-11-18 百奥泰生物科技(广州)有限公司 一种治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
US20160129112A1 (en) * 2013-05-28 2016-05-12 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Pyrophosphate
BR112015029976A2 (pt) * 2013-06-24 2017-07-25 Hoffmann La Roche formulação farmacêutica, formulação liofilizada farmacêutica e preparações novas, métodos e usos
WO2015007912A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Hexal Ag Methods and formulations which allow the modulation of immune responses related to the administration of a biopharmaceutical drug
CN105555311B (zh) * 2013-07-23 2021-10-08 诺瓦利克有限责任公司 稳定的抗体组合物
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
MX2016004926A (es) * 2013-10-16 2017-01-18 Oncobiologics Inc Formulaciones de tampon para la estabilidad de anticuerpo mejorada.
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
PL2838510T3 (pl) * 2013-11-08 2017-09-29 Eli Lilly And Company Roztwór atomoksetyny
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
WO2015075201A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Genmab A/S Antibody-drug conjugate lyophilised formulation
CN104666242B (zh) * 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
CN104707146B (zh) * 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
EP2960252A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Institut Pasteur Phospholipase for treatment of immunosuppression
EP3125928A4 (en) 2014-04-02 2017-11-29 Intas Pharmaceuticals Ltd. Liquid pharmaceutical composition of adalimumab
CN105012949A (zh) * 2014-04-28 2015-11-04 上海药明康德新药开发有限公司 重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂
PT2946765T (pt) * 2014-05-23 2016-11-10 Ares Trading Sa Composição farmacêutica líquida
ES2572919T3 (es) 2014-05-23 2016-06-03 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
EP2946767B1 (en) * 2014-05-23 2016-10-05 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US20170291939A1 (en) 2014-06-25 2017-10-12 Novartis Ag Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
US20170226552A1 (en) 2014-07-03 2017-08-10 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using cobalt
WO2016007764A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Abbvie Inc. Methods for modulating the glycosylation profile of recombinant proteins using non-commonly used sugars
WO2016036918A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compound targeting il-23a and tnf-alpha and uses thereof
US9821059B2 (en) * 2014-10-17 2017-11-21 Alteogen Inc. Composition for stabilizing protein and pharmaceutical formulation comprising the same
HUP1400510A1 (hu) 2014-10-28 2016-05-30 Richter Gedeon Nyrt Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény
JP2017537084A (ja) 2014-11-12 2017-12-14 トラコン ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 抗エンドグリン抗体及びその用途
US9926375B2 (en) 2014-11-12 2018-03-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
WO2016103093A1 (en) * 2014-12-23 2016-06-30 Pfizer Inc. Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
EP3247718B1 (en) 2015-01-21 2021-09-01 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3053572A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-10 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
WO2016162819A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Lupin Limited Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
EP3310815A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
US20170028013A1 (en) * 2015-07-30 2017-02-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination formulation of laquinimod and glatiramer acetate with amino acids
CN107922507B (zh) 2015-08-18 2022-04-05 瑞泽恩制药公司 抗pcsk9抑制性抗体用来治疗接受脂蛋白单采的高脂血症患者
ES2803248T3 (es) 2015-09-30 2021-01-25 Novaliq Gmbh 2-perfluorohexil octano para administración oftálmica
CN110403923B (zh) 2015-09-30 2021-09-21 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
US11583584B1 (en) * 2015-10-28 2023-02-21 Coherus Biosciences, Inc. Stable protein compositions and methods of their use
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
KR102386735B1 (ko) * 2015-11-06 2022-04-14 주식회사 제넥신 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 제형
US10988543B2 (en) 2015-11-11 2021-04-27 Opi Vi—Ip Holdco Llc Humanized anti-tumor necrosis factor alpha receptor 2 (anti-TNFR2) antibodies and methods of use thereof to elicit an immune response against a tumor
RS65120B1 (sr) 2015-11-25 2024-02-29 Immunogen Inc Farmaceutske formulacije i postupci za njihovu upotrebu
CN116003593A (zh) 2016-01-11 2023-04-25 苏黎世大学 针对人白介素-2的免疫刺激性人源化单克隆抗体及其融合蛋白
RU2736830C2 (ru) * 2016-01-12 2020-11-20 Др. Редди'С Лабораторис Лимитед Стабильная фармацевтическая композиция
SG11201805534TA (en) 2016-01-13 2018-07-30 Genmab As Formulation for antibody and drug conjugate thereof
AU2017213775A1 (en) 2016-02-03 2018-08-16 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
WO2017184880A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 Coherus Biosciences, Inc. A method of filling a container with no headspace
US20180043020A1 (en) * 2016-04-20 2018-02-15 Coherus Biosciences, Inc. Method of reducing immunogenicity of drug products
PT3442480T (pt) 2016-06-23 2019-12-23 Novaliq Gmbh Método de administração tópica
HUP1600456A2 (en) 2016-07-19 2018-01-29 Richter Gedeon Nyrt Novel cell-based tnf-alpha binding assay
US11684589B2 (en) 2016-09-22 2023-06-27 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
AU2017329983B2 (en) 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
EA201990998A1 (ru) 2016-10-21 2019-11-29 Фармацевтические составы и способы их получения
JOP20190162A1 (ar) 2016-12-30 2019-06-27 Biocad Joint Stock Co تركيبة صيدلانية مائية من جسم مضاد لـ tnf? أحادي النسيلة معاود الارتباط الجيني
ES2933808T3 (es) 2017-01-11 2023-02-14 Celltrion Inc Fórmula líquida estable
US11608357B2 (en) 2018-08-28 2023-03-21 Arecor Limited Stabilized antibody protein solutions
EP3372241A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3372242A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
WO2018184693A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
AU2018253944B2 (en) 2017-04-21 2022-09-15 Dermaliq Therapeutics, Inc. Iodine compositions
CN106918633B (zh) * 2017-04-24 2019-06-25 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 基于适体和金磁纳米颗粒的细胞因子TNF-α的检测方法
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CA3060581A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
CN110650734A (zh) 2017-05-12 2020-01-03 诺瓦利克有限责任公司 治疗与隐形眼镜有关病症的包含半氟化烷烃的药物组合物
US11136138B2 (en) 2017-07-10 2021-10-05 Autel Robotics Co., Ltd. Aircraft control method and apparatus and aircraft
JP2020534366A (ja) * 2017-09-20 2020-11-26 アルヴォテック エイチエフ アダリムマブ用医薬製剤
MX2020003534A (es) 2017-09-27 2020-07-29 Novaliq Gmbh Composiciones oftalmicas que comprenden latanoprost para usarse en el tratamiento de las enfermedades oculares.
WO2019068763A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Novaliq Gmbh OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING F6H8
MX2017016884A (es) * 2017-12-19 2019-06-20 Probiomed S A De C V Formulacion farmaceutica estable de una proteina anti-tnfa.
WO2019126133A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
US11802154B2 (en) 2017-12-20 2023-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof
CN108414479A (zh) * 2018-01-19 2018-08-17 祝胜郎 一种免疫组合物在制备IgA肾病无创检测用试剂中的用途
US20210031012A1 (en) 2018-01-26 2021-02-04 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
CN110302377B (zh) * 2018-02-11 2020-04-17 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
AU2019228119A1 (en) 2018-03-02 2020-09-10 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nebivolol
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
EP3810268A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
EP3810095A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor
US20220257600A1 (en) 2018-06-20 2022-08-18 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
WO2020074697A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
WO2020138517A1 (ko) * 2018-12-24 2020-07-02 삼성바이오에피스 주식회사 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
UA128098C2 (uk) 2019-02-18 2024-04-03 Елі Ліллі Енд Компані Водна фармацевтична композиція антитіла проти il-17a
US11179473B2 (en) 2020-02-21 2021-11-23 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
JP2023522024A (ja) * 2020-04-17 2023-05-26 ディンフー バイオターゲット カンパニー リミテッド Ｃｄ１３７と特異的に結合する製剤とその使用について
TWI802882B (zh) * 2020-05-13 2023-05-21 大陸商信達生物制藥(蘇州)有限公司 包含抗IL-23p19抗體的製劑、其製備方法和用途
IL299570A (en) * 2020-06-29 2023-02-01 Kodiscovery Llc Formulations of cellular energy inhibitors for the treatment of pathogenic infections and associated methods
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
JP2024515968A (ja) * 2021-04-26 2024-04-11 トゥルーバインディング，インコーポレイテッド 抗ｇａｌ３抗体製剤およびその使用法
WO2023043232A1 (ko) * 2021-09-16 2023-03-23 주식회사 에이프로젠 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
US11773160B1 (en) 2022-08-05 2023-10-03 Anaveon AG Immune-stimulating IL-2 fusion proteins

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS605899B2 (ja) 1975-04-10 1985-02-14 中外製薬株式会社 免疫化学的定量法
US4396608A (en) 1981-08-24 1983-08-02 Cutter Laboratories Intravenously injectable immune serum globulin
IE833023L (en) * 1983-01-28 1984-07-28 Joseph Patrick Mcauliffe System and process of identifying and updating tuning¹constants
DE3483784D1 (de) 1984-07-07 1991-01-31 Woelm Pharma Gmbh & Co Verfahren zur herstellung von gamma-globulin zur intravenoesen anwendung.
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US4597966A (en) 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5237054A (en) 1987-02-20 1993-08-17 Akzo Pharma Stabilized aqueous composition containing antibodies
CA1329760C (en) 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US5096885A (en) 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
JPH03504499A (ja) 1988-05-27 1991-10-03 セントカー・インコーポレーテツド 抗体試薬のための配合物
EP0394385A1 (en) 1988-07-27 1990-10-31 BMC Software, Inc. Improved data transmission optimizer
US4897465A (en) 1988-10-12 1990-01-30 Abbott Laboratories Enrichment and concentration of proteins by ultrafiltration
DE68927671T2 (de) 1988-12-19 1997-05-07 American Cyanamid Co Produkte zur Behandlung des Endotoxin -Schocks bei einem Säugetier
WO1990011091A1 (en) 1989-03-27 1990-10-04 Centocor, Inc. FORMULATIONS FOR STABILIZING OF IgM ANTIBODIES
DE10399036I1 (de) 1989-08-07 2004-04-01 Peptide Technology Ltd Bindeligande für Tumornekrosisfaktor.
US5998378A (en) 1989-08-16 1999-12-07 Chiron Corporation Compositions for the inhibition of TNF hormone formation and uses thereof
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
JPH0791318B2 (ja) 1989-09-21 1995-10-04 三井東圧化学株式会社 蛋白質水溶液、蛋白質水溶液の濃度増大方法および蛋白質製剤
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
EP0608212A1 (en) 1990-08-27 1994-08-03 Peptide Technology Ltd Method of treating viral infection
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
JPH0565233A (ja) 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
ATE240740T1 (de) 1991-03-15 2003-06-15 Amgen Inc Pegylation von polypeptiden
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060246073A1 (en) * 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
DE07012625T1 (de) 1991-03-18 2010-01-21 New York University Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor
ES2123515T3 (es) 1991-03-29 1999-01-16 Immunex Corp Antagonistas de citoquinas a base de proteinas virales aisladas.
US6165467A (en) 1991-07-20 2000-12-26 Yoshihide Hagiwara Stabilized human monoclonal antibody preparation
GB9122820D0 (en) * 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
AU3244693A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
ES2121907T3 (es) 1992-08-28 1998-12-16 Bayer Ag Uso de anticuerpos monoclonales anti-tnf para el tratamiento de meningitis bacterianas.
WO1994008609A1 (en) 1992-10-15 1994-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE IN OBESITY LINKED TYPE II DIABETES USING ANTAGONISTS TO TNF-α FUNCTION
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
ES2159529T5 (es) 1993-03-05 2011-03-09 Bayer Corporation Anticuerpos monoclonales humanos anti-tnf alfa.
DE4307508A1 (de) 1993-03-10 1994-09-15 Knoll Ag Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
FR2708467B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-20 Pasteur Merieux Serums Vacc Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation.
DE4344824C1 (de) 1993-12-28 1995-08-31 Immuno Ag Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
NZ278607A (en) 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
GB9418092D0 (en) 1994-09-08 1994-10-26 Red Cross Found Cent Lab Blood Organic compounds
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
AU716785B2 (en) * 1995-07-27 2000-03-09 Genentech Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
ATE234918T1 (de) 1995-08-04 2003-04-15 Lek Tovarna Farmacevtskih Monoklonale antikörper gegen lösliche tnf-alpha rezeptoren p55 und p75 als auch gegen tnf-alpha und dessen analogen
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
HU221984B1 (hu) * 1996-02-09 2003-03-28 Basf Ag Humán TNFalfa-t kötő antitestek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
GB9610992D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0938334A4 (en) 1996-07-26 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp IMPROVED METHOD FOR TREATING IMMUNE-MEDIATED SYSTEMIC DISEASES
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
GB9705810D0 (en) * 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
EP0973549A2 (en) 1997-04-07 2000-01-26 Cangene Corporation Intravenous immune globulin formulation containing a non-ionic surface active agent with improved pharmacokinetic properties
AU740284B2 (en) * 1997-06-13 2001-11-01 Genentech Inc. Stabilized antibody formulation
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
KR100632312B1 (ko) * 1997-10-23 2007-05-14 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 실온저장가능한정맥내주사용면역글로불린제제
PT917879E (pt) 1997-11-22 2002-12-31 Roche Diagnostics Gmbh Processo melhorado para estabilizacao de proteinas
AU2444899A (en) 1998-01-22 1999-08-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising an antibody and a citrate buffer
DK2270044T3 (en) 1998-06-09 2015-01-26 Csl Behring Ag Liquid immunoglobulin G (IgG) product
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6177077B1 (en) 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6419934B1 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US6379666B1 (en) 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
TR200603997T1 (tr) 1999-03-25 2010-01-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler.
WO2000066160A1 (fr) * 1999-04-28 2000-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation
EP1173217B1 (en) 1999-05-05 2005-10-19 Merrion Research I Limited Enhanced delivery of nucleic acid-based drugs
AUPQ026799A0 (en) 1999-05-10 1999-06-03 Csl Limited Method of increasing protein stability by removing immunoglobulin aggregates
HU226742B1 (en) 1999-06-25 2009-08-28 Genentech Inc Humanized anti-erbb2 antibodies and treatment with anti-erbb2 antibodies
PT1237575E (pt) 1999-12-14 2008-11-17 Genentech Inc Antagonista de tnf-alfa e antagonista de lfa-1 para tratar a artrite reumatóide
WO2001047554A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compositions d'anticorps stables et preparations pour injection
US6585957B1 (en) 2000-01-25 2003-07-01 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
WO2001074811A2 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
DE10022092A1 (de) * 2000-05-08 2001-11-15 Aventis Behring Gmbh Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
AU750296B2 (en) 2000-06-23 2002-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against SEMP1, methods for their production and uses thereof
JP5490972B2 (ja) * 2000-08-04 2014-05-14 中外製薬株式会社 タンパク質注射製剤
UA81743C2 (uk) * 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
US6902734B2 (en) * 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
WO2002013860A1 (fr) * 2000-08-11 2002-02-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations stabilisees contenant un anticorps
SE0003045D0 (sv) * 2000-08-29 2000-08-29 Probi Ab New method
DE60139944D1 (de) * 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
AU3664102A (en) 2000-12-01 2002-06-11 Battelle Memorial Institute Method for stabilizing biomolecules in liquid formulations
JP4731793B2 (ja) 2000-12-28 2011-07-27 アルセア テクノロジーズ インコーポレイテッド 抗体全体またはそのフラグメントの結晶、ならびにこの結晶を作製および使用するための方法
ES2184594B1 (es) 2001-01-17 2004-01-01 Probitas Pharma Sa Procedimiento para la produccion de gammaglobulina g humana inactivada de virus.
KR20020066778A (ko) 2001-02-13 2002-08-21 한국과학기술연구원 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법
EP1407551A4 (en) 2001-05-14 2005-03-09 Xyron Corp DIGITAL / ANALOG CONVERTER
BR0206160A (pt) * 2001-05-25 2004-10-26 Abbott Gmbh & Co Kg Uso de anticorpos anti-tnf como medicamentos no tratamento de distúrbios sépticos de pacientes anêmicos
EP1391209A4 (en) * 2001-05-30 2009-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROTEIN PREPARATION
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
AU2002320122B2 (en) * 2001-06-21 2007-07-26 Genentech, Inc. Sustained release formulation
JP4317010B2 (ja) 2001-07-25 2009-08-19 ピーディーエル バイオファーマ，インコーポレイティド ＩｇＧ抗体の安定な凍結乾燥医薬製剤
US6818613B2 (en) * 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
DK1441589T3 (da) 2001-11-08 2012-08-06 Abbott Biotherapeutics Corp Stabil, flydende, farmaceutisk sammensætning af IgG-antistoffer
GB0202633D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Delta Biotechnology Ltd Stabilization of protein preparations
EP3192528A1 (en) * 2002-02-14 2017-07-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Formulation of anti-il6r antibody-containing solutions comprising a sugar as a stabilizer
US20030161828A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
AU2003219958B2 (en) * 2002-02-27 2006-01-05 Immunex Corporation Polypeptide formulation
US20030206898A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20060182740A1 (en) * 2002-06-21 2006-08-17 Biogen Idec, Inc. Buffered formulations for concentrating antibodies and methods of use thereof
US7601351B1 (en) 2002-06-26 2009-10-13 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against protective antigen
AU2003251906B2 (en) 2002-07-12 2008-12-04 Medarex, Inc. Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
US20090280065A1 (en) 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
DK1944322T3 (da) * 2002-07-19 2015-06-22 Abbvie Biotechnology Ltd Behandling af TNFalfa-relaterede sygdomme
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
CA2515539A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ares Trading S.A. Liquid formulations of tumor necrosis factor-binding proteins
EP1507934B1 (en) 2003-04-25 2006-11-08 S. C. Johnson & Son, Inc. Toilet rim mounted device for dispensing two liquids
CN1933833B (zh) 2004-03-18 2011-09-07 株式会社·R-技术上野 含有噻唑衍生物的含水组合物
TW201705980A (zh) * 2004-04-09 2017-02-16 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
JP5757495B2 (ja) * 2005-05-16 2015-07-29 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド びらん性多発性関節炎の治療のためのｔｎｆ阻害剤の使用
JP2008543839A (ja) 2005-06-14 2008-12-04 アムジェン インコーポレーテッド 自己緩衝タンパク質製剤
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
BRPI0618085A2 (pt) * 2005-11-01 2011-08-16 Abbott Biotech Ltd processos e kits para diagnóstico de espondilite ancilosante usando biomarcadores
CA2647029A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Abbott Biotechnology Ltd. Antibody purification
EP2012586A4 (en) * 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
EP2666472A3 (en) * 2006-04-10 2014-04-02 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
EP2010214A4 (en) * 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
EP2043711A4 (en) 2006-06-30 2017-08-30 AbbVie Biotechnology Ltd Automatic injection device
ATE414518T1 (de) 2006-07-25 2008-12-15 Claus Herdeis Herstellung von antimikrobiellen formulierungen unter verwendung von 7-oxa-2-thia 1,5- diazabicycloä3.3.1ünonan-2,2-dion
TW201708537A (zh) * 2006-09-13 2017-03-01 艾伯維有限公司 細胞培養改良
EP2089428B1 (en) 2006-10-27 2013-11-20 AbbVie Biotechnology Ltd Crystalline anti-htnfalpha antibodies
WO2008150491A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Abbott Laboratories BIOMARKERS PREDICTIVE OF THE RESPONSIVENESS TO TNFα INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISORDERS
WO2008150490A2 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriasis and crohn's disease
EP2171451A4 (en) * 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS
US20090110679A1 (en) * 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
CN101980722A (zh) 2007-08-08 2011-02-23 雅培制药有限公司 结晶抗体的组合物和方法
MX2010002269A (es) 2007-08-28 2010-03-25 Abbott Biotech Ltd Composiciones y metodos que comprenden proteinas de union para adalimumab.
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
WO2009073569A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Abbott Laboratories Protein formulations and methods of making same
US20090271164A1 (en) * 2008-01-03 2009-10-29 Peng Joanna Z Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
NZ600979A (en) * 2008-01-15 2014-01-31 Abbott Lab Improved mammalian expression vectors and uses thereof
NZ621174A (en) * 2008-01-15 2015-09-25 Abbvie Deutschland Powdered protein compositions and methods of making same
JP2011517672A (ja) 2008-03-24 2011-06-16 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド 骨損失を治療するための方法及び組成物
BRPI1012162A2 (pt) 2009-04-29 2016-01-12 Abbott Biotech Ltd dispositivo de injeção automática
JP2012526121A (ja) * 2009-05-04 2012-10-25 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド ヒト抗ｔｎｆアルファ抗体の安定した高蛋白質濃度製剤
EP2637690B1 (en) 2010-11-11 2016-09-21 AbbVie Biotechnology Ltd HIGH CONCENTRATION ANTI-TNFalpha ANTIBODY LIQUID FORMULATIONS
CA2866692A1 (en) 2012-03-07 2013-07-11 Cadila Healthcare Limited Formulations which prevent formation of antibody aggregates
PE20191815A1 (es) 2012-09-07 2019-12-27 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab

Also Published As

Publication number Publication date
US9750808B2 (en) 2017-09-05
CA2872091A1 (en) 2004-02-26
CA2882934A1 (en) 2004-02-26
NZ538030A (en) 2006-10-27
CA2872089A1 (en) 2004-02-26
CA2494756C (en) 2014-07-22
US9732152B2 (en) 2017-08-15
KR101367743B1 (ko) 2014-02-27
CN101721702B (zh) 2014-12-10
UY27940A1 (es) 2004-03-31
CA2872089C (en) 2015-07-14
CA2494756A1 (en) 2004-02-26
US20180339046A1 (en) 2018-11-29
JP4925582B2 (ja) 2012-04-25
PE20040994A1 (es) 2004-12-27
US20060153846A1 (en) 2006-07-13
EP2363144A1 (en) 2011-09-07
CA2882905C (en) 2015-07-28
US20150093394A1 (en) 2015-04-02
AU2003267744A1 (en) 2004-03-03
PL218834B1 (pl) 2015-01-30
US8216583B2 (en) 2012-07-10
US9220781B2 (en) 2015-12-29
KR101273568B1 (ko) 2013-06-11
WO2004016286A3 (en) 2004-07-22
DK2359856T3 (en) 2017-07-17
US8802102B2 (en) 2014-08-12
MXPA05001841A (es) 2005-09-30
EP2363145A1 (en) 2011-09-07
US20150344560A1 (en) 2015-12-03
US9289497B2 (en) 2016-03-22
KR20120130258A (ko) 2012-11-29
CA2882931A1 (en) 2004-02-26
CN1688339B (zh) 2012-05-09
US20170158759A1 (en) 2017-06-08
CN102078608B (zh) 2016-04-13
BR0313492A (pt) 2005-07-05
US8940305B2 (en) 2015-01-27
US20170151329A1 (en) 2017-06-01
US8802101B2 (en) 2014-08-12
US20140127222A1 (en) 2014-05-08
CA2882931C (en) 2016-08-09
US20040033228A1 (en) 2004-02-19
US20150306224A1 (en) 2015-10-29
TWI331532B (en) 2010-10-11
CA2872088A1 (en) 2004-02-26
ES2387616T3 (es) 2012-09-27
KR20140092236A (ko) 2014-07-23
JP2014074034A (ja) 2014-04-24
AU2003267744C1 (en) 2015-09-17
CN102078608A (zh) 2011-06-01
JP5608619B2 (ja) 2014-10-15
US9738714B2 (en) 2017-08-22
US9295725B2 (en) 2016-03-29
EP1528933A2 (en) 2005-05-11
US20220241415A1 (en) 2022-08-04
JP2017165736A (ja) 2017-09-21
AR077412A2 (es) 2011-08-24
MY153718A (en) 2015-03-13
JP2006511457A (ja) 2006-04-06
PL212934B1 (pl) 2012-12-31
ZA200501032B (en) 2006-02-22
HK1074008A1 (en) 2005-10-28
EP2359856A1 (en) 2011-08-24
KR101529583B1 (ko) 2015-06-18
CA2882905A1 (en) 2004-02-26
PL406852A1 (pl) 2014-03-31
US20170056498A1 (en) 2017-03-02
SI1528933T1 (sl) 2012-09-28
KR20110036870A (ko) 2011-04-11
US20140086930A1 (en) 2014-03-27
IL166809A0 (en) 2006-01-15
KR20050067140A (ko) 2005-06-30
US20150344562A1 (en) 2015-12-03
US9272041B2 (en) 2016-03-01
CN102049045B (zh) 2016-05-25
US20170145087A1 (en) 2017-05-25
WO2004016286A2 (en) 2004-02-26
PL375272A1 (pl) 2005-11-28
US20120282270A1 (en) 2012-11-08
US20140322228A1 (en) 2014-10-30
PL398596A1 (pl) 2012-06-18
IL166809A (en) 2015-02-26
US9114166B2 (en) 2015-08-25
AR040881A1 (es) 2005-04-20
US20150343065A1 (en) 2015-12-03
US20140314781A1 (en) 2014-10-23
CN101721702A (zh) 2010-06-09
US9950066B2 (en) 2018-04-24
CY1118991T1 (el) 2018-01-10
ATE555809T1 (de) 2012-05-15
CN102049045A (zh) 2011-05-11
CA2854798A1 (en) 2004-02-26
US20140341924A1 (en) 2014-11-20
US20150344563A1 (en) 2015-12-03
CA2882907C (en) 2015-07-28
CA2882907A1 (en) 2004-02-26
US8932591B2 (en) 2015-01-13
CL2010000603A1 (es) 2010-11-12
US20150344561A1 (en) 2015-12-03
EP1528933B1 (en) 2012-05-02
US20190054171A1 (en) 2019-02-21
ES2636692T3 (es) 2017-10-06
JP2015199741A (ja) 2015-11-12
MY163027A (en) 2017-07-31
US8916158B2 (en) 2014-12-23
US20140341925A1 (en) 2014-11-20
SI2359856T1 (sl) 2017-08-31
US20140086931A1 (en) 2014-03-27
IL207028A0 (en) 2010-12-30
CY1113353T1 (el) 2016-06-22
EP2359856B1 (en) 2017-05-10
TW200500083A (en) 2005-01-01
US20210113694A1 (en) 2021-04-22
US8795670B2 (en) 2014-08-05
US20160030578A1 (en) 2016-02-04
CA2882934C (en) 2015-07-28
JP2012046527A (ja) 2012-03-08
US8911741B2 (en) 2014-12-16
IL207028A (en) 2015-11-30
PT1528933E (pt) 2012-07-23
DK1528933T3 (da) 2012-07-23
US9272042B2 (en) 2016-03-01
CN1688339A (zh) 2005-10-26
US9302011B2 (en) 2016-04-05
PT2359856T (pt) 2017-06-23
US20140086929A1 (en) 2014-03-27
US8916157B2 (en) 2014-12-23
US9327032B2 (en) 2016-05-03
MY162068A (en) 2017-05-31
EP2361637A1 (en) 2011-08-31
US8802100B2 (en) 2014-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9302011B2 (en) Formulation of human antibodies for treating TNF-α associated disorders
AU2003267744B2 (en) Pharmaceutical anti-TNF-alpha antibody formulation