PL212934B1 - Ciekly wodny preparat farmaceutyczny - Google Patents

Ciekly wodny preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL212934B1
PL212934B1 PL375272A PL37527203A PL212934B1 PL 212934 B1 PL212934 B1 PL 212934B1 PL 375272 A PL375272 A PL 375272A PL 37527203 A PL37527203 A PL 37527203A PL 212934 B1 PL212934 B1 PL 212934B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
amino acid
seq
aqueous pharmaceutical
liquid aqueous
Prior art date
Application number
PL375272A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375272A1 (pl
Inventor
Hans-Juergen Krause
Lisa Baust
Michael Dickes
Original Assignee
Abbott Biotech Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31714885&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212934(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Biotech Ltd filed Critical Abbott Biotech Ltd
Publication of PL375272A1 publication Critical patent/PL375272A1/pl
Publication of PL212934B1 publication Critical patent/PL212934B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny.
Stan techniki
Czynnik martwicy nowotworu a (TNFa) jest cytokiną wytwarzaną przez liczne typy komórek, w tym monocyty i makrofagi, którą pierwotnie wykryto na podstawie jej zdolności indukowania martwicy pewnych nowotworów u myszy (patrz np. Old, L. (1985) Science 230:630-632). Następnie wykazano, że czynnik nazywany kachektyną, związany z kacheksją, ma cząsteczkę identyczną jak TNFa. TNFa pośredniczy we wstrząsie (patrz np. Beutler, B. i Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57:505-518; Beutler, B. i Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7:625-655). Ponadto, TNFa bierze udział w patofizjologii różnorodnych innych chorób i zaburzeń u człowieka, w tym posocznicy, zakażenia, chorób autoimmunizacyjnych, odrzucania przeszczepu i reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (patrz np. Moeller, A., i in. (1990) Cytokine 2:162-169; opis patentowy US nr 5231024, Moeller i in.; publikacja europejskiego opisu patentowego nr 260610 B1, Moeller, A., i in. Yasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10:411-452; Tracey, KJ. i Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503).
Ze względu na szkodliwe działanie ludzkiego TNFa (hTNFa) w różnorodnych zaburzeniach u człowieka, ułożono strategie terapeutyczne do hamowania lub przeciwdziałania aktywności hTNFa. W szczególności, poszukuje się przeciwciał wiążących się z i neutralizujących hTNFa jako środka do hamowania aktywności hTNFa. Niektórymi z najwcześniejszych takich przeciwciał były mysie przeciwciała monoklonalne (mAb), wydzielane przez hybrydoma wytworzone z limfocytów myszy immunizowanych hTNFa (patrz np. Hahn T; i in., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., i in. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854; Hirai, M., i in. (1987) J. Immunol. Methods 96:57-62; Fendly, B.M., i in. (1987) Hybridoma 6:359-370; Moeller, A., i in. (1990) Cytokine 2:162-169; opis patentowy US nr 5231024, Moeller i in.; publikacja europejskiego opisu patentowego nr 186833 B1, Wallach, D.; publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 218868 A1, Old i in.; publikacja europejskiego opisu patentowego nr 260610 B1, Moeller, A., i in.). Podczas gdy te mysie przeciwciała anty-hTNFa często przejawiały wysokie powinowactwo do hTNFa (np. Kd < 10-9 M) i były zdolne neutralizować aktywność hTNFa, ich zastosowanie in vivo może być ograniczone przez problemy związane z podawaniem mysich przeciwciał ludziom, takie jak krótki okres półtrwania w osoczu, niezdolność do wywołania pewnych funkcji efektorowych u ludzi i wywoływanie niepożądanej odpowiedzi immunologicznej przeciwko mysim przeciwciałom u ludzi (odpowiedź „ludzkich przeciwciał antymysich (HAMA)).
Próbując pokonać trudności związane z zastosowaniem całkowicie mysich przeciwciał u ludzi, metodą inżynierii genetycznej otrzymano bardziej „podobne do ludzkich mysie przeciwciała antyhTNFa. Przykładowo, wytworzono chimeryczne przeciwciała, w których części zmienne łańcuchów przeciwciał są pochodzenia mysiego, a części stałe łańcuchów przeciwciał są pochodzenia ludzkiego, (Knight, D.M, i in. (1993) Mol Immunol. 30:1443-1453; publikacja PCT nr WO 92/16553, Daddona, P.E., i in.). Ponadto, wytworzono także przeciwciała humanizowane, w których domeny hiperzmienne części zmiennych przeciwciał są pochodzenia mysiego, a reszta części zmiennych i stałych przeciwciał jest pochodzenia ludzkiego (publikacja PCT nr WO 92/11383, Adair, J.R., i in.). Jednakże, ponieważ te chimeryczne i humanizowane przeciwciała wciąż zawierają pewne sekwencje mysie, mogą nadal wywoływać niepożądaną odpowiedź immunologiczną, odpowiedź przeciw chimerycznym przeciwciałom (HACA) u człowieka, szczególnie podawanym przez dłuższy okres czasu, np. w wyniku wskazań ze względu na stany przewlekłe, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów (patrz np. Elliott, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1105-1110).
Korzystniejszym niż mysie mAb lub ich pochodne (np. przeciwciała chimeryczne lub humanizowane) środkiem hamującym hTNFa byłoby całkowicie ludzkie przeciwciało przeciw hTNFa, ponieważ taki środek nie powinien wywoływać odpowiedzi HAMA, nawet w przypadku długotrwałego stosowania. Przy zastosowaniu technik ludzkiej hybrydomy wytworzono ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciw hTNFa (Boyle, P., i in. (1993) Cell. Immunol. 152:556-568; Boyle, P., i in. (1993) Cell. Immunol. 152:569-581; publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 614984 A2, Boyle, i in.). Jednakże, według doniesień, autoprzeciwciała monoklonalne pochodzące z hybrydomy mają zbyt małe powinowactwo do hTNFa, aby je obliczyć typowymi sposobami, nie były w stanie wiązać rozpuszczalnego hTNFa ani znieść cytotoksyczności wywołanej przez hTNFa (patrz Boyle, i in.; powyżej). Ponadto, powodzenie technik z zastosowaniem ludzkich hybrydom zależy od naturalnej obecności u człowieka limfocytów krwi obwodowej wytwarzających autoprzeciwciała swoiste dla hTNFa. W niektórych
PL 212 934 B1 badaniach wykryto u człowieka autoprzeciwciała osocza przeciw hTNFa (Fomsgaard, A., i in. (1989)
Scand. J. Immunol. 30:219-223; Bendtzen, K., i in.(1990) Prog. Leukocyte Biol 10B: 447-452), podczas gdy w innych badaniach - nie (Leusch, H-G. i in. (1991) J. Immunol. Methods 13 9:145-147).
Alternatywą naturalnie występujących ludzkich przeciwciał przeciw hTNFa byłoby rekombinowane przeciwciało hTNFa. Dotychczas opisano rekombinowane ludzkie przeciwciała wiążące hTNFa
-7 -2 -1 o względnie słabym powinowactwie (tj., Kd ~10-7M) i dużej stałej dysocjacji (tj., Koff ~10-2 s-1) (Griffiths, A.D., i in. (1993) EMBO J. 12:725-734). Jednakże, ze względu na ich względnie szybką kinetykę dysocjacji, przeciwciała te mogą być nieodpowiednie do stosowania terapeutycznego. Ponadto, opisano rekombinowane ludzkie przeciwciało przeciw hTNFa, które nie neutralizuje aktywności hTNFa, a raczej zwiększa wiązanie hTNFa z powierzchnią komórek i zwiększa internalizację hTNFa (Lidbury, A., i in. (1994) Biotechnol Ther. 5:27-45; publikacja PCT nr WO 92/03145, Aston, R. i in.)
Opisano również rekombinowane ludzkie przeciwciała wiążące rozpuszczalne hTNFa o dużym powinowactwie i powolnej kinetyce dysocjacji, mogące neutralizować aktywność hTNFa, w tym powodować zniesienie cytotoksyczności wywołanej przez hTNFa (in vitro i in vivo) oraz aktywacji komórek wywołanej przez hTNFa, (patrz opis patentowy US nr 6090382).
Istota wynalazku
Istnieje zapotrzebowanie na trwały preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego o długim dopuszczalnym okresie przechowywania, zawierający przeciwciało nadające się do zastosowania terapeutycznego w celu hamowania lub przeciwdziałania szkodliwej aktywności hTNFa. Istnieje także zapotrzebowanie na trwały preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego o długim dopuszczalnym okresie przechowywania, zawierający przeciwciało nadające się do zastosowania terapeutycznego, łatwe do podawania i zawierające wysokie stężenie białka.
Wynalazek dotyczy ciekłego wodnego preparatu farmaceutycznego, charakteryzującego się tym, że zawiera 30 do 120 mg/ml ludzkiego przeciwciała IgG1 przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNFa), lub jego części wiążącej antygen, bufor cytrynianowy i fosforanowy, poliol i środek powierzchniowo czynny, który to preparat ma pH 4 do 8, oraz w którym przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha obejmujący domenę regionu określającego komplementarność (CDR) 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:7: domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:5; i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.3 lub SEQ ID NO:3 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 1, 4, 5, 7 lub 8 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/lub 9; oraz region zmienny ciężkiego łańcucha obejmujący domenę CDR 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:8; domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:6: i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.4 lub SEQ ID NO:4 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 lub 11 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/lub 12.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera około 5 do 20 mg/ml poliolu.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że poliol stanowi alkohol cukrowy.
Korzystnie alkohol cukrowy stanowi mannitol.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat.
Korzystnie polisorbat stanowi Polysorbate 80.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera około 0,1 do 10 mg/ml Polysorbate 80.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że bufor cytrynianowy i fosforanowy zawiera kwas cytrynowy, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu i dihydrat diwodorofosforanu sodu.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) około 1 do 1,5 mg/ml kwasu cytrynowego, (b) około 0,25 do 0,5 mg/ml cytrynianu sodu, (c) około 1,25 do 1,75 mg/ml dihydratu fosforanu disodu,
PL 212 934 B1 (d) około 0,7 do 1,1 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i (e) około 6,0-6,4 mg/ml chlorku sodu.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że stężenie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen wynosi 45-105 mg/ml.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że stężenie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen jest większe niż 45 mg/ml.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że stężenie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen wynosi około 50 mg/ml.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że jest odpowiedni do jednorazowego podskórnego zastrzyku.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha (LCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:1 region zmienny ciężkiego łańcucha (HCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:2.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest przeciwciałem D2E7 lub jego częścią wiążącą antygen.
Korzystny jest preparat charakteryzujący się tym, że poliol stanowi mannitol, a środek powierzchniowo czynny stanowi Polysorbate 80.
Korzystniejszy jest preparat, charakteryzujący się tym, że zawiera 5-20 mg/ml mannitolu i 0,110 mg/ml Polysorbate 80.
Wynalazek dotyczy ponadto ciekłego wodnego preparatu farmaceutycznego, charakteryzującego się tym, że zawiera (a) 1-150 mg/ml przeciwciała lub jego części wiążącej antygen.
(b) 5-20 mg/ml mannitolu, (c) 0,1-10 mg/ml Tween-80, oraz (d) układ buforujący zawierający cytrynian i/lub fosforan, mający pH 4 do 8, w którym przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha obejmujący domenę regionu określającego komplementarność (CDR) 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:7: domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:5; i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.3 lub SEQ ID NO:3 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 1, 4, 5, 7 lub 8 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/lub 9; oraz region zmienny ciężkiego łańcucha obejmujący domenę CDR 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:8; domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:6: i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.4 lub SEQ ID NO:4 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 lub 11 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/lub 12.
Korzystny jest preparat, charakteryzujący się tym, że pH wybiera się spośród zakresów obejmujących zakres od około 4,5 do około 6,0, od około 4,8 do około 5,5 i od około 5,0 do około 5,2.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że zawiera (a) około 50 mg/ml przeciwciała, (b) około 12 mg/ml mannitolu i (c) około 1 mg/ml Tween-80.
Korzystny jest preparat, charakteryzujący się tym, że układ buforujący obejmuje (a) około 1,3 mg/ml kwasu cytrynowego, (b) około 0,3 mg/ml cytrynianu sodu, (c) około 1,5 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, (d) około 0,9 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i (e) około 6,2 mg chlorku sodu.
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha (LCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:1 region zmienny ciężkiego łańcucha (HCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:2.
Korzystny jest preparat, charakteryzujący się tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest przeciwciałem D2E7 lub jego częścią wiążącą antygen.
PL 212 934 B1
Korzystny jest ciekły wodny preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, że jest podawany pacjentowi cierpiącemu na zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, tak że aktywność TNFa u pacjenta jest hamowana.
Opisany powyżej płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego zawierający przeciwciało w ilości skutecznej terapeutycznie w buforowanym roztworze może mieć dopuszczalny okres przechowywania wynoszącym co najmniej 18 miesięcy. Opisany powyżej preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego zawierający przeciwciało w ilości skutecznej terapeutycznie w buforowanym roztworze w stanie ciekłym może także mieć dopuszczalny okres przechowywania wynoszący co najmniej 18 miesięcy. W jednej postaci, preparat farmaceutyczny ma zwiększoną trwałość. W kolejnej postaci, trwałość preparatu według wynalazku pozwala na co najmniej 3 cykle zamrażanie/rozmrażanie preparatu. Zgodnie z wynalazkiem, przeciwciało jest skierowane przeciwko TNFa. W innej postaci, przeciwciało jest skierowane przeciwko ludzkiemu TNFa. W kolejnej postaci, przeciwciałem jest D2E7.
Opisany powyżej płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego zawierający przeciwciało w ilości skutecznej terapeutycznie w buforowanym roztworze może także mieć zwiększoną trwałość wynoszącą co najmniej 12 miesięcy w temperaturze 2-8°C. W jednej postaci, preparat ma zwiększoną trwałość wynoszącą co najmniej 18 miesięcy. Zgodnie z wynalazkiem, przeciwciało jest skierowane przeciwko TNFa. W innej postaci, przeciwciało jest skierowane przeciwko ludzkiemu TNFa. W kolejnej postaci, przeciwciałem jest D2E7.
Opisany powyżej płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego zawierającego przeciwciało w ilości skutecznej terapeutycznie w buforowanym roztworze może być preparatem który łatwo się podaje. W jednej postaci, przeciwciałem jest D2E7.
Preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego może być odpowiedni do wstrzykiwania. Ponadto preparat może być odpowiedni do jednorazowego zastrzyku podskórnego. W jednej postaci, stężenie przeciwciał w preparacie wynosi około 50 mg/ml. Ponadto, preparat może nie być wrażliwy na światło.
Płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 m lub -3 -1 mniej i stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, przy czym obie z nich określono za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej. Preparat opisany powyżej może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego
-4 -1
TNFa ze stałą Koff wynoszącą 5 x 10-4 s-1 Iub mniej. W kolejnej postaci, preparat może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które dysocjuje od ludzkiego TNFa ze stałą Koff wynoszącą
-4 -1 x 10-4 s-1 lub mniej. W jeszcze innej postaci, preparat opisany powyżej może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro przy IC50 wynoszącym 1 x 10-8 m lub mniej. W jeszcze innej postaci, opisywany preparat zawiera przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro przy IC50 wynoszącym 1 x 10-9 M lub mniej. Inna postać obejmuje preparat, w którym przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro -10 przy IC50 wynoszącym 1 x 10-10 M lub mniej.
Płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które jest rekombinowanym przeciwciałem, lub jego częścią wiążącą antygen. W innej postaci, preparat może zawierać przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, które hamuje ekspresję ELAM-1 na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępkowej wywołaną ludzkim TNFa. W jeszcze innej postaci, opisywany preparat zawiera przeciwciało D2E7.
W jeszcze innej postaci wynalazku, przeciwciało lub jego część wiążąca antygen, zawarte w płynnym preparacie farmaceutycznym w postaci roztworu wodnego ma region zmienny łańcucha lekkiego (LCVR) zawierający sekwencję aminokwasów SEQ ID NO:1, a region zmienny łańcucha ciężkiego (HCVR) zawierający sekwencję aminokwasów SEQ ID NO:2. Zgodnie z wynalazkiem przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, ma region stały łańcucha ciężkiego IgG1. Ewentualnie, przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, może mieć region stały łańcucha ciężkiego IgG4. Przeciwciałem, lub jego częścią wiążącą antygen, może być fragment Fab. Ewentualnie, przeciwciałem, lub jego częścią wiążącą antygen, może być fragment Fv o pojedynczym łańcuchu.
PL 212 934 B1
Przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, może neutralizować aktywność ludzkiego TNFa, TNFa szympansa i TNFa co najmniej jednej dodatkowej małpy naczelnej wybranej z grupy obejmującej TNFa pawiana, TNFa marmozety, TNFa małpy cynomolgus i TNFa rezusa. Może ono także neutralizować aktywność mysiego TNFa i/lub TNFa świni.
W jednej postaci wynalazku, przeciwciałem, lub jego częścią wiążącą antygen, wiążącym ludzki TNFa jest przeciwciało D2E7 lub jego część wiążąca antygen.
Płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego może zawierać także około 1,305 mg/ml kwasu cytrynowego, około 0,305 mg/ml cytrynianu sodu, około 1,53 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, około 0,86 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i około 6,165 mg/ml chlorku sodu.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek ten dotyczy płynnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego o pH około 4 do około 8 zawierającego białko w dużym stężeniu, które stanowi przeciwciała w stężeniu w zakresie od około 1 do około 150 mg/ml i który może mieć zwiększoną trwałość. Płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego według wynalazku służy do zastosowania terapeutycznego u osobnika dotkniętego stanem charakteryzującym się szkodliwym działaniem TNFa. Preparat według wynalazku zawiera następujące składniki: przeciwciało wiążące ludzki TNFa o dużym powinowactwie, małej stałej dysocjacji i dużych możliwościach neutralizacji; bufor, w tym kwas cytrynowy, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu i dihydrat diwodorofosforanu sodu; środki osmotyczne, w tym mannitol i chlorek sodu; detergent, w tym Polysorbate 80; i wodorotlenek sodu, w celu regulacji pH.
Definicje
W celu ułatwienia zrozumienia wynalazku niektóre określenia zdefiniowano na wstępie.
Określenie „osobnik dotyczy organizmów żywych, np. prokaryota i eukaryota. Przykłady osobników obejmują ssaki, np. ludzi, psy, krowy, konie, świnie, owce, kozy, koty, myszy, króliki, szczury i zwierzęta transgeniczne. W konkretnych postaciach, osobnikiem jest człowiek.
Określenie „preparat farmaceutyczny dotyczy preparatów, które są w postaci umożliwiającej zdecydowaną skuteczność biologiczną składników czynnych i które nie zawierają żadnych dodatkowych składników w sposób istotny toksycznych względem osobników, którym podawano by preparat. Zaróbki (podłoża, substancje dodatkowe) „dopuszczalne farmaceutycznie to takie, które można w sposób rozsądny podawać ssakowi otrzymując skuteczną dawkę stosowanego składnika czynnego.
Określenie „trwały preparat dotyczy takiego preparatu, w którym przeciwciało w zasadzie zachowuje trwałość fizyczną i/lub trwałość chemiczną i/lub aktywność biologiczną podczas przechowywania. Znane w dziedzinie różne techniki analityczne do pomiaru trwałości białek opisano na przykład w Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork, N.Y., Pubs. (1991) i Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993). Trwałość można zmierzyć w wybranej temperaturze w wybranym okresie czasu. Korzystnie, preparat jest trwały w temperaturze pokojowej (około 30°C) lub w temperaturze 40°C przez co najmniej 1 miesiąc i/lub trwały w temperaturze około 2-8°C przez co najmniej 1 rok lub przez co najmniej 2 lata. Ponadto, korzystne jest, aby preparat zachowywał trwałość po zamrożeniu (do np. -70°C) i rozmrożeniu, co dalej określa się jako „cykl zamrażanie/rozmrażanie.
Przeciwciało „zachowuje fizyczną trwałość w preparacie farmaceutycznym jeśli przy oględzinach gołym okiem lub przy pomiarze za pomocą rozpraszania światła UV lub chromatografii wykluczania nie wykazuje żadnych objawów agregacji, wytrącania i/lub denaturacji przejawiających się zmianą zabarwienia i/lub klarowności.
Przeciwciało w preparacie farmaceutycznym „zachowuje chemiczną trwałość, jeśli trwałość chemiczna w danym momencie jest taka, że przeciwciało zachowuje aktywność biologiczną, jak zdefiniowano poniżej. Trwałość chemiczną można określić przez wykrywanie i określanie ilościowe postaci przeciwciała zmienionych chemicznie. Zmiana chemiczna może obejmować zmianę wielkości (np. przycinanie), którą można oszacować stosując na przykład chromatografię wykluczania, SDSPAGE i/lub spektrometrię masową z laserową desorpcją i jonizacją próbki wspomaganą matrycą z analizatorem czasu przelotu (MALDI/TOF MS). Inne rodzaje zmian chemicznych obejmują zmianę ładunku (np. za chodzącą w wyniku dezaminacji), którą można oszacować na przykład za pomocą chromatografii jonowymiennej.
Przeciwciało w preparacie farmaceutycznym „zachowuje aktywność biologiczną, jeśli przeciwciało w preparacie farmaceutycznym jest biologicznie czynne w stopniu odpowiednim do zamierzonego celu. Przykładowo, aktywność biologiczna jest zachowana jeśli aktywność biologiczna przeciwciała
PL 212 934 B1 w preparacie farmaceutycznym mieści się w zakresie około 30%, około 20%, lub około 10% (w granicach błędu pomiaru) aktywności biologicznej wykazywanej podczas wytwarzania preparatu farmaceutycznego (np. określonej w teście wiązania antygenu).
Określenie „izotoniczny jest znane w dziedzinie. Izotoniczny może oznaczać, np. że dany preparat ma w zasadzie takie samo ciśnienie osmotyczne jak krew człowieka. Preparaty izotoniczne na ogół mają ciśnienie osmotyczne od około 250 do 350 mOsm. Izotoniczność można zmierzyć stosując na przykład osmometr typu parowego lub z zamrażaniem lodem. Określenie „środek osmotyczny oznacza związek, który nadaje preparatowi izotoniczność.
Określenie „poliol oznacza substancję zawierającą wiele grup hydroksylowych i obejmuje cukry (cukry redukujące i nieredukujące), alkohole i kwasy cukrowe. Preferowane tu poliole mają masę cząsteczkową poniżej około 600 kD (np. w zakresie od około 120 do około 400 kD). Określenie „cukier redukujący oznacza cukier zawierający grupę półacetalową, redukującą jony metali lub reagującą kowalencyjnie z lizyną i innymi grupami aminowymi białek, a określenie „cukier nieredukujący oznacza cukier, który nie ma właściwości cukru redukującego. Przykładami cukrów redukujących są fruktoza, mannoza, maltoza, laktoza, arabinoza, ksyloza, ryboza, ramnoza, galaktoza i glukoza. Cukry nieredukujące obejmują sacharozę, trehalozę, sorbozę, melezytozę i rafinozę. Mannitol, ksylitol, erytrytol, treitol, sorbitol i glicerol stanowią przykłady alkoholi cukrowych. Kwasy cukrowe obejmują L-glukonian i jego sole z metalami. W przypadku, gdy wymagane jest, żeby preparat zachowywał trwałość pomimo zamrażania i rozmrażania, korzystne jest, by poliol nie krystalizował w temperaturze zamarzania (np. -20°C) co destabilizowałoby przeciwciała w preparacie. Poliol może także działać jako środek osmotyczny. W jednej postaci wynalazku, jednym ze składników preparatu jest mannitol w stężeniu 5 do 20 mg/ml. Stężenie mannitolu może korzystnie wynosić 7,5 do 15 mg/ml. Stężenie mannitolu może korzystniej wynosić 10-14 mg/ml.
Stosowane tu określenie „bufor odnosi się do roztworu buforowego, który przeciwdziała zmianom pH za pośrednictwem składników, którymi są sprzężony kwas i zasada. Bufor zgodnie z wynalazkiem ma pH w zakresie od około 4 do około 8; korzystnie od około 4,5 do około 7; a najkorzystniej, pH w zakresie od około 5,0 do około 6,5. Przykłady buforów kontrolujących pH w tym zakresie obejmują octan (np. octan sodu), bursztynian (taki jak bursztynian sodu), glukonian, histydynę, cytrynian i inne bufory kwasów organicznych.
Pod względem farmakologicznym, w kontekście według wynalazku, określenie „ilość skuteczna terapeutycznie lub „skuteczna ilość przeciwciała odnosi się do ilości skutecznie zapobiegającej lub leczącej zaburzenia, w leczeniu którego stwierdzono skuteczność przeciwciała. Określenie „zaburzenie oznacza jakikolwiek stan, w którym leczenie przeciwciałem przynosi korzyści. Obejmuje on przewlekłe i ostre zaburzenia lub choroby obejmujące takie stany patologiczne, które usposabiają do wystąpienia danego zaburzenia.
Określenie „środek konserwujący oznacza związek, który może być zawarty w preparacie w celu istotnego zmniejszenia w nim aktywności bakteryjnej, a tym samym ułatwienia na przykład wytwarzania preparatów do różnorodnego zastosowania. Przykłady potencjalnych środków konserwujących obejmują chlorek oktadecylodimetylobenzyloamoniowy, chlorek heksametonium, chlorek benzalkonium (mieszaninę chlorków alkilobenzylodimetyloamoniowych, w których grupami alkilowymi są związki długołańcuchowe) i chlorek benzetonium. Inne rodzaje środków konserwujących obejmują alkohole aromatyczne, takie jak fenol, butyl i alkohol benzylowy, alkiloparabeny, takie jak metylo- lub propyloparaben, katechol, rezorcyna, cykloheksanol, 3-pentanol i m-krezol.
Określenie „leczenie odnosi się zarówno do postępowania terapeutycznego jak i profilaktyki lub działań zapobiegawczych. Osoby wymagające leczenia obejmują osoby już cierpiące na dane zaburzenie jak również te, u których ma być stosowana profilaktyka tego zaburzenia.
Stosowane tu określenia „podawanie pozajelitowo i „podawany pozajelitowo oznaczają sposoby podawania, inne niż podawanie dojelitowo i miejscowo, zazwyczaj przez zastrzyk, które obejmują, bez ograniczeń: zastrzyk i wlew dożylny, domięśniowy, dotętniczy, dooponowy, wewnątrztorebkowy, dooczodołowy, dosercowy, śródskórny, dootrzewnowy, dotchawiczy, podskórny, podnaskórkowy, dostawowy, podtorebkowy, podpajęczynówkowy, dordzeniowy i domostkowy.
Stosowane tu określenia „podawanie ogólnoustrojowe, „podawany ogólnoustrojowo, „podawanie obwodowe i „podawany obwodowo, np. podawanie podskórnie, oznaczają podawanie związku, leku lub innego środka w sposób inny, niż bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego, tak, aby znalazł się w organizmie pacjenta, a zatem był poddany metabolizmowi i innym podobnym procesom.
PL 212 934 B1
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik jest znane w dziedzinie i obejmuje farmaceutycznie dopuszczalny środek, kompozycję lub podłoże, odpowiednie do podawania ssakom. Nośniki obejmują płynne lub stałe wypełniacze, rozcieńczalniki, zaróbki, rozpuszczalniki lub środki kapsułkujące, biorące udział w przenoszeniu lub transportowaniu danego środka z jednego narządu, lub części ciała, do innego narządu, lub części ciała. Każdy nośnik musi być „dopuszczalny czyli być zgodny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla pacjenta.
Stosowane tu określenie „ludzki TNFa (przedstawione tu za pomocą skrótu hTNFa, lub po prostu hTNF) dotyczy ludzkiej cytokiny, która występuje w postaci 17 kD wydzielanej i postaci 26 kD związanej z błoną, której biologicznie czynna postać składa się z trimeru niekowalencyjnie związanych cząsteczek 17 kD. Budowę hTNFa opisano dokładniej np. w Pennica, D., i in. (1984) Nature 312:724729; Davis, J.M., i in. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; i Jones, E.Y., i in. (1989) Nature 338:225228. Określenie „ludzki TNFa obejmuje rekombinowany ludzki TNFa (rhTNFa), który można wytworzyć za pomocą standardowych sposobów rekombinacyjnej ekspresji lub nabyć drogą kupna (R & D Systems, Catalog nr 210-TA, Minneapolis, MN).
Stosowane tu określenie „przeciwciało odnosi się do cząsteczek immunoglobulin składających się z czterech łańcuchów polipeptydowych, dwóch łańcuchów ciężkich (H) i dwóch łańcuchów lekkich (L) połączonych ze sobą wiązaniami disulfidowymi. Każdy łańcuch ciężki składa się regionu zmiennego łańcucha ciężkiego (określanego tu skrótem HCVR lub VH) i regionu stałego łańcucha ciężkiego. Region stały łańcucha ciężkiego składa się z trzech domen, CH1, CH2 i CH3. Każdy łańcuch lekki składa się z regionu zmiennego łańcucha lekkiego (określanego tu skrótem LCVR lub VL) i regionu stałego łańcucha lekkiego. Region stały łańcucha lekkiego składa się z jednej domeny, CL. Regiony VH i VL mogą być dalej podzielone na regiony hiperzmienne, nazywane regionami określającymi komplementarność (CDR), położone naprzemiennie z regionami o mniejszej zmienności, nazywanymi regionami zrębowymi (FR). Każdy VH i VL składa się z trzech regionów CDR i czterech regionów FR, uszeregowanych w następującej kolejności od końca aminowego do końca karboksylowego: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Przykładowo, przeciwciało może mieć sekwencje CDR1, CDR2 i CDR3, takie jak te przedstawione w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
Stosowane tu określenie „część przeciwciała wiążąca antygen (lub po prostu „część przeciwciała) odnosi się do jednego lub większej liczby fragmentów przeciwciała, które zachowują zdolność swoistego wiązania z antygenem (np. hTNFa). Wykazano, że fragmenty pełnej długości przeciwciał mogą spełniać rolę przeciwciał polegającą na wiązaniu antygenu. Przykłady fragmentów wiążących objętych określeniem „część przeciwciała wiążąca antygen obejmują (i) fragment Fab, jednowartościowy fragment składający się z domen VL, VH, CL i CH1; (ii) fragment F(ab')2, dwuwartościowy fragment zawierający dwa fragmenty Fab związane mostkiem disulfidowym w regionie zawiasowym; (iii) fragment Fd składający się z domen VH i CH1; (iv) fragment Fv składający się z domen VL i VH przeciwciał jednoramiennych, (v) fragment dAb (Ward i in., (1989) Nature 341:544-546), który składa się z domeny VH; i (vi) wyizolowany region określający komplementarność (CDR). Ponadto, chociaż dwie domeny fragmentu Fv, VL i VH, są kodowane przez odrębne geny, mogą być one połączone, przy zastosowaniu metod rekombinacyjnych, za pomocą syntetycznej grupy łączącej, która umożliwia ich powstanie jako pojedynczego łańcucha białkowego, w którym regiony VL i VH łączą się w parę z wytworzeniem jednowartościowej cząsteczki (znanej pod nazwą jednołańcuchowy Fv (scFv); patrz np. Bird i in. (1988) Science 242:423-426; i Huston i in. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:58795883). Określenie „część przeciwciała wiążąca antygen obejmuje także takie jednołańcuchowe przeciwciała. Obejmuje ono również inne postacie jednołańcuchowych przeciwciał, takie jak fragmenty przeciwciała o podwójnej swoistości (diabody). Fragmenty przeciwciała o podwójnej swoistości są dwuwartościowymi, swoistymi względem dwóch antygenów przeciwciałami, których domeny VH i VL ulegają ekspresji w pojedynczym łańcuchu polipeptydowym, za pomocą grupy łączącej zbyt krótkiej by umożliwić łączenie się dwóch domen takiego samego łańcucha, co powoduje łączenie się tych domen z komplementarnymi domenami innych łańcuchów w rezultacie tworząc dwa miejsca wiążące antygen (patrz np. Holliger, P., i in. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R.J., i in. (1994) Structure 2:1121-1123). Przykładowy fragment wiążący antygen przedstawiono w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
Ponadto, przeciwciało lub jego część wiążącą antygen może stanowić część większej cząsteczki immunoadhezyjnej, utworzonej przez kowalencyjne lub niekowalencyjne wiązanie przeciwciała lub części przeciwciała z jednym lub większą liczbą innych białek lub peptydów. Przykłady takich cząstePL 212 934 B1 czek immunoadhezyjnych obejmują zastosowanie regionu rdzeniowego streptawidyny w celu wytworzenia tetramerycznej cząsteczki scFv (Kipriyanov, S.M., i in. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101) oraz zastosowanie reszty cysteinowej, markera peptydowego i C-końcowego znacznika polihistydynowego w celu wytworzenia dwuwartościowej i biotynylowanej cząsteczki scFv (Kipriyanov, S.M., i in. (1994) Mol. Immunol. 3J,: 1047-1058). Fragment przeciwciała, taki jak fragmenty Fab i F(ab')2 można wytworzyć z całego przeciwciała stosując typowe techniki, takie jak trawienie całych przeciwciał papainą lub pepsyną. Ponadto, przeciwciała, fragmenty przeciwciał i cząsteczki immunoadhezyjne można otrzymać stosując, jak opisano, standardowe techniki rekombinowacji DNA.
Stosowane tu określenie „ludzkie przeciwciało, obejmuje przeciwciała o zmiennych i stałych regionach pochodzących z sekwencji immunoglobulin ludzkich komórek zarodkowych. Ludzkie przeciwciała według wynalazku mogą obejmować reszty aminokwasów niekodowanych przez sekwencje immunoglobulin ludzkich komórek zarodkowych (np. w wyniku losowych lub ukierunkowanych mutacji in vitro lub w wyniku mutacji somatycznych in vivo), np. w CDR, a w szczególności w CDR3. Jednakże, stosowane tu określenie „ludzkie przeciwciało nie obejmuje przeciwciał, w których sekwencje CDR pochodzące z komórek zarodkowych innych gatunków ssaków, takich jak mysz, zostały wszczepione do ludzkich sekwencji zrębowych.
Stosowane tu określenie „rekombinowane ludzkie przeciwciało obejmuje wszystkie ludzkie przeciwciała przygotowywane, ulegające ekspresji, wytwarzane lub izolowane za pomocą metod rekombinacji, takie jak przeciwciała ulegające ekspresji z zastosowaniem zrekombinowanego wektora ekspresyjnego, którym transfekowano komórki gospodarzy (co dokładniej opisano poniżej w rozdziale II), przeciwciała izolowane ze biblioteki kombinatorycznej rekombinowanych ludzkich przeciwciał (co dokładniej opisano poniżej w rozdziale III), przeciwciała izolowane ze zwierzęcia (np. myszy), które są transgeniczne dla ludzkich genów immunoglobuliny (patrz np. Taylor, L.D., i in. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) lub przeciwciała przygotowane, ulęgające ekspresji, wytworzone lub izolowane za pomocą jakichkolwiek innych sposobów polegających na składaniu sekwencji ludzkiego genu immunoglobuliny wraz z innymi sekwencjami DNA. Takie rekombinowane ludzkie przeciwciała mają zmienne i stałe regiony pochodzące od sekwencji immunoglobulin ludzkich komórek zarodkowych. W niektórych postaciach, jednakże, takie rekombinowane ludzkie przeciwciała poddaje się mutagenezie in vitro (lub, przy użyciu zwierząt transgenicznych dla ludzkich sekwencji Ig, mutagenezie somatycznej in vivo), a zatem, sekwencje aminokwasowe regionów VH i VL rekombinowanych przeciwciał są sekwencjami, które pomimo, że pochodzą od i są pokrewne sekwencjom VH i VL ludzkich komórek zarodkowych, mogą nie występować w sposób naturalny in vivo w repertuarze przeciwciał ludzkich komórek zarodkowych.
Stosowane tu określenie „wyizolowane przeciwciało odnosi się do przeciwciał zasadniczo wolnych od innych przeciwciał o odmiennych właściwościach antygenowych (np. wyizolowane przeciwciało, które wiąże się swoiście z hTNFa będące zasadniczo wolne od przeciwciał swoiście wiążących antygeny inne niż hTNFa). Wyizolowane przeciwciało, które wiąże się swoiście z hTNFa może, jednakże, przejawiać reaktywność krzyżową względem innych antygenów, takich jak cząsteczki TNFa od innych gatunków.
Ponadto, wyizolowane przeciwciało może być zasadniczo wolne od innych substancji komórkowych i/lub środków chemicznych.
Stosowane tu określenie „przeciwciało neutralizujące, (lub „przeciwciało neutralizujące aktywność hTNFa) dotyczy przeciwciał, których związanie się z hTNFa powoduje hamowanie aktywności biologicznej hTNFa. Hamowanie aktywności biologicznej hTNFa można określić za pomocą pomiaru jednego lub większej liczby wskaźników aktywności biologicznej hTNFa, takich jak działanie cytotoksyczne spowodowane przez hTNFa (in vitro albo in vivo), aktywacja komórek wywołana przez hTNFa i wiązanie się hTNFa z receptorami hTNFa. Te wskaźniki aktywności biologicznej hTNFa można oszacować za pomocą jednego lub większej liczby z kilku standardowych, znanych w dziedzinie, testów in vitro lub in vivo, przedstawionych w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza. Korzystnie, zdolność przeciwciała do neutralizacji aktywności hTNFa określa się poprzez hamowanie cytotoksyczności wywołanej przez hTNFa względem komórek L929. Jako dodatkowy lub alternatywny parametr aktywności hTNFa można określić zdolność przeciwciała do hamowania ekspresji ELAM-1 na HUVEC wywołanej przez hTNFa, jako wskaźnik aktywacji komórek wywołanej przez hTNFa.
Stosowane tu określenie „technika powierzchniowego rezonansu plazmonowego, dotyczy zjawiska optycznego umożliwiającego analizę swoistych biologicznych oddziaływań w czasie rzeczywistym za pomocą wykrywania zmian w stężeniu białka w macierzy czujników biologicznych, np. stosując układ
PL 212 934 B1
BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Szwecja i Piscataway, NJ). Dokładniejszy opis, patrz Jonsson, U., i in. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., i in. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., i in. (1995) J. Mol Recognit. 8:125-131; i Johnnson, B., i in. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277.
Stosowane tu określenie „Koff oznacza stałą dysocjacji przeciwciała z kompleksu przeciwciało/antygen.
Stosowane tu określenie ,,Kd odnosi się do stałej dysocjacji konkretnego oddziaływania przeciwciało-antygen.
II. Przeciwciała preparatu
Wynalazek dotyczy płynnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego zawierającego przeciwciała w ilości skutecznej terapeutycznie w roztworze buforowym powodującym, że pH preparatu mieści się pomiędzy około 4 i około 8, a cały preparat może mieć przedłużony dopuszczalny okres przechowywania, wynoszący korzystnie co najmniej około 18 miesięcy. Płynny preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego według wynalazku może mieć zwiększoną trwałość. Ponadto, preparat nie jest wrażliwy na światło. Preparat według wynalazku może pozostawać trwały po co najmniej 3 cyklach zamrażanie/rozmrażanie. Ponadto preparat farmaceutyczny według wynalazku może być odpowiedni do pojedynczego zastosowania jako zastrzyk podskórny.
Przeciwciała, które można stosować w preparacie obejmują przeciwciała poliklonalne, monoklonalne, rekombinowane, jednołańcuchowe, przeciwciała hybrydowe, przeciwciała chimeryczne, przeciwciała humanizowane, lub ich fragmenty. Stosować można także cząsteczki o budowie podobnej do przeciwciał zawierające jedno lub dwa miejsca wiążące antygen oraz fragment Fc immunoglobulin. Przykładem cząstki o budowie podobnej do przeciwciał jest składnik czynny: etanercept lub infliksimab. Przeciwciałami korzystnymi do zastosowania w preparacie są przeciwciała ludzkie, które klonuje się z ludzkich komórek lub z archiwów genowych stanowiących zasób ludzkich przeciwciał. Pośród ludzkich przeciwciał, szczególnie korzystne są przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi TNFa, w tym ludzkiemu TNFa (czyli hTNFa).
Ewentualnie preparat może zawierać połączenie przeciwciał (dwóch lub większej liczby) lub „koktajl przeciwciał. Przykładowo, taki preparat może zawierać przeciwciało D2E7 i jedno lub większą liczbę przeciwciał dodatkowych.
Przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, może dysocjować od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 m lub mniej i stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, przy czym obie stałe określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej. Przeciwciało, lub jego część wiążącą antygen, mogą być takie jak to przedstawiono w opisie patentowym US nr 6090382 i 6258562, załączonych tu na zasadzie odsyłacza.
W jednym aspekcie, preparat według wynalazku zawiera przeciwciała D2E7 i fragmenty przeciwciał. Może on również zawierać przeciwciała pokrewne D2E7 i fragmenty przeciwciał, oraz inne ludzkie przeciwciała i fragmenty przeciwciał o właściwościach odpowiadających D2E7, takich jak wiązanie się z dużym powinowactwem z hTNFa o powolnej kinetyce dysocjacji i dużej zdolności do neutralizacji. Przeciwciało ludzkie, lub jego część wiążąca antygen może dysocjować od ludzkiego TNFa ze stałą Kd wynoszącą 1 x 10-8 M lub mniej i stałą Koff wynoszącą 1 x 10-3 s-1 lub mniej, co określa się za pomocą techniki powierzchniowego rezonansu plazmonowego, oraz powodować zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-7 M lub mniej. Korzystniej, wyizolowane ludzkie przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, dysocjuje od
-4 -1 ludzkiego TNFa ze stałą Koff wynoszącą 5 x 10-4 s-1 lub mniej, lub nawet korzystniej, ze stałą Koff wy-4 -1 noszącą 1 x 10-4 s-1 lub mniej. Korzystniej, wyizolowane ludzkie przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, powoduje zniesienie cytotoksyczności ludzkiego TNFa w standardowym teście L929 in vitro z IC50 wynoszącym 1 x 10-8 M lub mniej, a jeszcze korzystniej, z IC50 wynoszącym 1 x 10-9 M lub -10 mniej, a jeszcze korzystniej z IC50 wynoszącym 5 x 10-10 M lub mniej. Preparat może zawierać przeciwciało, które jest wyizolowanym rekombinowanym przeciwciałem ludzkim, lub jego częścią wiążącą antygen. Korzystnie przeciwciało neutralizuje również aktywację komórek wywołaną przez TNFa, co oszacowano stosując standardowy test wykrywający ekspresję ELAM-1 na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępkowej (HUVEC) wywołaną przez TNFa in vitro.
PL 212 934 B1
III. Wytwarzanie preparatu
Wynalazek dotyczy preparatów przeciwciał o lepszych właściwościach w porównaniu z preparatami uznanymi w dziedzinie. Przykładowo, preparaty według wynalazku mają dłuższy dopuszczalny okres przechowywania i/lub większą trwałość w porównaniu z preparatami uznanymi w dziedzinie. W korzystnym aspekcie, preparaty według wynalazku zawierają białko w dużym stężeniu, np. stężenie białka powyżej około 45 mg/ml, stężenie białka powyżej około 50 mg/ml, stężenie białka powyżej około 100 mg/ml lub stężenie białka powyżej około 150 mg/ml. W preparacie białko stanowią przeciwciała. W kolejnej korzystnej postaci, przeciwciałem jest przeciwciało D2E7. Wynalazek dotyczy także wodnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej poliol, środek powierzchniowo czynny i układ buforujący zawierający cytrynian i/lub fosforan o pH około 4 do 8, w ilości wystarczającej do wytworzenia przeciwciała do zastosowania terapeutycznego w stężeniu przekraczającym około np. 45 mg/ml.
Wytwarzanie danego przeciwciała przeprowadza się standardowymi sposobami znanymi w dziedzinie. W korzystnej postaci wynalazku, zastosowane w preparacie przeciwciało ulega ekspresji w komórkach CHO, a następnie oczyszcza się je za pomocą serii standardowych etapów chromatografii. W kolejnej korzystnej postaci, przeciwciało skierowane jest przeciwko hTNFa i wytwarza się je zgodnie ze sposobami przedstawionymi w opisie patentowym US nr 6090382 i 6258562, załączonymi tu na zasadzie odsyłacza.
Po wytworzeniu danego przeciwciała, wytwarza się preparat farmaceutyczny zawierający to przeciwciało. Skuteczną terapeutycznie ilość przeciwciała występującego w preparacie określa się np. biorąc pod uwagę pożądaną objętość dawki i sposób (sposoby) podawania. W jednej postaci wynalazku, stężenie przeciwciała w preparacie mieści się pomiędzy około 1 do około 150 mg przeciwciała na ml płynnego preparatu. Stężenie przeciwciała w preparacie może zatem mieścić się pomiędzy około 5 do około 80 mg na ml, korzystnie pomiędzy około 25 do około 50 mg/ml. Preparat jest szczególnie odpowiedni do dużych dawek przeciwciał wynoszących ponad 15 mg/ml. W korzystnej postaci, stężenie przeciwciała wynosi 50 mg/ml.
Zatem stężenie przeciwciała w preparacie może wynosić około 1-150 mg/ml, około 5-145 mg/ml, około 10-140 mg/ml, około 15-135 mg/ml, około 20-130 mg/ml, około 25-125 mg/ml, około 30-120 mg/ml, około 35-115 mg/ml, około 40-110 mg/ml, około 45-105 mg/ml, około 50-100 mg/ml, około 55-95 mg/ml, około 60-90 mg/ml, około 65-85 mg/ml, około 70-80 mg/ml lub około 75 mg/ml. Wynalazek obejmuje również pośrednie zakresy wymienionych stężeń, np. około 6-144 mg/ml. Przykładowo, wynalazek obejmuje jakikolwiek zakres wartości będący kombinacją dowolnych z powyższych wartości jako górnej i/lub dolnej granicy.
W jednej postaci, wynalazek dotyczy preparatu o przedłużonym dopuszczalnym okresie przechowywania, zawierającego przeciwciało jako składnik czynny w połączeniu z mannitolem, monohydratem kwasu cytrynowego, cytrynianem sodu, dihydratem fosforanu disodu, dihydratem diwodorofosforanu sodu, chlorkiem sodu, Polysorbate 80, wodą i wodorotlenkiem sodu. Preparat według wynalazku może mieć przedłużony dopuszczalny okres przechowywania w stanie ciekłym, wynoszący co najmniej około 18 miesięcy. W celu dalszego wydłużenia dopuszczalnego okresu przechowywania można również stosować zamrażanie preparatu według wynalazku.
Preparat w postaci roztworu wodnego wytwarza się umieszczając przeciwciało w roztworze buforowym. Bufor zgodnie z wynalazkiem utrzymuje pH w zakresie od około 4 do około 8, korzystnie od około 4,5 do około 6,0, korzystniej od około 4,8 do około 5,5, a najkorzystniej, utrzymuje pH pomiędzy około 5,0 do około 5,2. Zakresy pośrednie względem wymienionych wartości pH także wchodzą w zakres wynalazku. Przykładowo, wynalazek obejmuje także zakresy wartości wykorzystujące kombinację dowolnej z wyżej wymienionych wartości jako górną i/lub dolną granicę. Przykłady buforów, które regulują pH w tym zakresie obejmują octan (np. octan sodu), bursztynian (taki jak bursztynian sodu), glukonian, histydynę, cytrynian i inne bufory na bazie kwasów organicznych.
W korzystnej postaci wynalazku, preparat zawiera układ buforujący, w którego skład wchodzi cytrynian i fosforan w celu utrzymywania pH w zakresie od około 4 do około 8. W kolejnej korzystnej postaci, zakres pH wynosi od około 4,5 do około 6,0, korzystniej od około pH 4,8 do około 5,5, a najkorzystniej od około 5,0 do około 5,2. W kolejnej korzystnej postaci, układ buforujący zawiera monohydrat kwasu cytrynowego, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu i/lub dihydrat diwodorofosforanu sodu. W kolejnej korzystnej postaci, układ buforujący zawiera około 1,3 mg/ml kwasu cytrynowego (np. 1,305 mg/ml), około 0,3 mg/ml cytrynianu sodu (np. 0,305 mg/ml), około 1,5 mg/ml dihydratu fosforanu disodu (np. 1,53 mg/ml), około 0,9 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu (np. 0,86) oraz około 6,2 mg/ml chlorku sodu (np. 6,165 mg/ml). W innych korzystnych postaciach, układ buforu12
PL 212 934 B1 jący zawiera 1-1,5 mg/ml kwasu cytrynowego, 0,25 do 0,5 mg/ml cytrynianu sodu, 1,25 do 1,75 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, 0,7 do 1,1 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu oraz 6,0 do 6,4 mg/ml chlorku sodu. W kolejnej postaci, pH preparatu reguluje się wodorotlenkiem sodu.
W skład preparatu wchodzi także poliol, który działa jako środek regulujący osmotyczność i może stabilizować przeciwciało. Poliol dodaje się do preparatu w ilości, która zależy od pożądanego stopnia izotoniczności preparatu. Korzystnie, preparat w postaci roztworu wodnego jest izotoniczny. Ilość dodawanego poliolu może także zależeć do masy cząsteczkowej poliolu. Przykładowo , w porównaniu z disacharydem (takim jak trehaloza) można dodać mniejszą ilość monosacharydu (np. mannitolu). W korzystnej postaci wynalazku, poliolem stosowanym w preparacie jako środek osmotyczny jest mannitol. W korzystnej postaci wynalazku, stężenie mannitolu wynosi około 5 do 20 mg/ml. W kolejnej korzystnej postaci wynalazku, stężenie mannitolu wynosi około 7,5 do 15 mg/ml. W korzystniejszej postaci preparatu według wynalazku, stężenie mannitolu wynosi około 10-14 mg/ml. W najkorzystniejszej postaci, stężenie mannitolu wynosi około 12 mg/ml. W innej postaci wynalazku, poliolem wchodzącym w skład preparatu jest sorbitol.
Do preparatu przeciwciał dodaje się także detergent lub środek powierzchniowo czynny. Przykładowe detergenty obejmują detergenty niejonowe, takie jak polisorbaty (np. Polysorbate 20, 80 itp.) lub poloksamery (np. Poloxamer 188). Dodaje się taką ilość detergentu, aby następowało zmniejszenie agregacji przeciwciała i/lub minimalizacja powstawania cząstek w preparacie i/lub zmniejszanie adsorpcji. W korzystnej postaci wynalazku, preparat zawiera środek powierzchniowo czynny, którym jest polisorbat. W kolejnej korzystnej postaci wynalazku, preparat zawiera detergent, którym jest Polysorbate 80 lub Tween 80. Tween 80 jest określeniem używanym dla polioksyetylenowanego (20) monooleinianu sorbitolu (patrz Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, wydanie 4, 1996). W korzystnej postaci, preparat zawiera pomiędzy około 0,1 i około 10 mg/ml Polysorbate 80, korzystniej pomiędzy około 0,5 i około 5 mg/ml. Alternatywnie w preparacie według wynalazku znajduje się około 0,1% Polysorbate 80.
Preparat może stanowić 0,8 ml roztwór w fiolce zawierający składniki przedstawione w tabeli 1, poniżej.
T a b e l a 1
Jedna fiolka 0,8 ml roztworu do wstrzykiwania1) zawiera:
Składnik Ilość Funkcja
substancja czynna: przeciwciało (D2E7)2) 40,0 mg substancja czynna
zaróbki:
mannitol 9,6 mg środek osmotyczny
monohydrat kwasu cytrynowego kwas cytrynowy 1,044 mg bufor
cytrynian sodu cytrynian sodu 0,244 mg bufor
dihydrat fosforanu disodu dihydrat dwuzasadowego fosforanu sodu 1,224 mg bufor
dihydrat diwodorofosforanu sodu dihydrat jednozasadowego fosforanu sodu 0,688 mg bufor
chlorek sodu 4,932 mg środek osmotyczny
Polysorbate 80 0,8 mg detergent
woda do iniekcji 759,028- rozpuszczalnik
woda do iniekcji 759,048 mg
wodorotlenek sodu3) 0,02-0,04 mg regulacja pH
łącznie 817,6 mg
1) Gęstość roztworu: 1,022 g/ml
2) Stosuje się jako koncentrat
3) Dodaje się jako roztwór 1M
PL 212 934 B1
Preparat zawiera wymienione powyżej substancje (tj. przeciwciało, bufor, poliol i detergent) i jest zasadniczo wolny od jednego lub większej liczby środków konserwujących, takich jak alkohol benzylowy, fenol, m-krezol, chlorobutanol i chlorek benzetonium. Ewentualnie, preparat może zawierać środek konserwujący, szczególnie wtedy, gdy preparat jest preparatem wielodawkowym. Preparat może zawierać jeden lub większą liczbę innych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, zaróbek lub stabilizatorów, takich jak te opisane w Remington's Pharmaceutical Sciences wydanie 16, red. Osol, A. (1980), pod warunkiem, że nie wpływają one w sposób istotny szkodliwie na pożądane właściwości preparatu. Dopuszczalne nośniki, zaróbki lub stabilizatory są nietoksyczne dla biorców w stosowanych dawkach oraz stężeniach i obejmują: dodatkowe bufory; współrozpuszczalniki; przeciwutleniacze, w tym kwas askorbinowy i metioninę; środki chelatujące, takie jak EDTA; kompleksy metali (np. kompleksy Zn-białko); biodegradowalne polimery, takie jak poliestry; i/lub przeciwjony tworzące sole, takie jak sodowe.
Zgodnie z koniecznością wynikającą z danego leczonego stanu, opisywany preparat można także połączyć z jednym lub większą liczbą innych środków terapeutycznych, korzystnie o działaniu uzupełniającym, niewpływającymi szkodliwie na przeciwciała preparatu. Takie środki terapeutyczne występują w preparacie w odpowiedniej ilości, która jest skuteczna do zamierzonego celu. Dodatkowe środki terapeutyczne, które można łączyć z preparatem według wynalazku przedstawiono bardziej szczegółowo w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, z których każdy załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Preparaty przeznaczone do podawania in vivo muszą być sterylne. Daje się to łatwo uzyskać za pomocą filtracji przez sterylizujące membrany filtracyjne przed lub po wytworzeniu preparatu.
IV. Podawanie preparatu
Preparat według wynalazku można stosować ze wskazań podobnych do tych przedstawionych w opisach patentowych US nr 6090382 i 6258562, z których oba załącza się tu na zasadzie odsyłacza, oraz szczegółowo opisanych poniżej.
Określenie „skuteczna ilość preparatu oznacza ilość konieczną lub wystarczającą do hamowania aktywności TNFa, np. zapobiegania różnym objawom morfologicznym i somatycznym zaburzenia wywoływanego przez szkodliwe działanie TNFa. W innej postaci, skuteczna ilość preparatu oznacza ilość konieczną do uzyskania pożądanego skutku. Przykładowo, skuteczna ilość preparatu oznacza ilość wystarczającą do hamowania szkodliwej aktywności TNFa. W innym przykładzie, skuteczną ilość preparatu stanowi 0,8 ml preparatu zawierającego 40 mg przeciwciała, jak przedstawiono w tabeli 1. Skuteczna ilość może być różna, zależnie od takich czynników jak wielkość i masa ciała osobnika, lub typu choroby. Przykładowo, wybór preparatu hamującego aktywność TNFa może wpłynąć na „skuteczną ilość. Biorąc pod uwagę wyżej wymienione czynniki, fachowiec w dziedzinie może, bez wykonywania zbędnych doświadczeń, określić skuteczną ilość preparatu hamującego aktywność TNFa.
Schemat podawania może wpływać na skuteczną ilość. Preparat hamujący aktywność TNFa można podawać osobnikowi albo przed albo po rozpoczęciu się szkodliwego działania TNFa. Ponadto, kilka dawek podzielonych, jak również dawek rozłożonych w czasie, można podawać dobowo lub kolejno, lub można prowadzić w sposób ciągły wlew dawki lub można ją wstrzyknąć w postaci bolusa. Ponadto, w zależności od wymogów sytuacji terapeutycznej lub profilaktycznej, dawki preparatu hamującego aktywność TNFa można proporcjonalnie zwiększać lub zmniejszać.
Określenia „leczony, „leczenie lub „sposób leczenia oznaczają zmniejszenie lub złagodzenie co najmniej jednego objawu związanego z lub spowodowanego leczonym stanem, zaburzeniem lub chorobą. Przykładowo, leczenie może oznaczać zmniejszenie jednego lub kilku objawów zaburzenia lub całkowite zlikwidowanie zaburzenia.
Faktyczne poziomy dawkowania składników czynnych (przeciwciał) w preparacie farmaceutycznym według wynalazku można zmieniać tak, aby uzyskać ilość składnika czynnego, która jest skuteczna w osiągnięciu pożądanego skutku terapeutycznego u danego pacjenta, dla danej kompozycji i sposobu podawania, bez toksyczności dla pacjenta.
Wybrany poziom dawkowania będzie zależał od rozmaitych czynników, w tym od aktywności przeciwciał w preparacie, sposobu podawania, pory podawania, szybkości wydalania danego stosowanego związku, czasu trwania leczenia, innych leków, związków i/lub substancji stosowanych w połączeniu z danym związkiem, wieku, płci, masy ciała, stanu, ogólnego stanu zdrowia i historii choroby leczonego pacjenta oraz podobnych czynników dobrze znanych w dziedzinie.
Lekarz lub weterynarz o przeciętnym doświadczeniu może łatwo określić i przepisać wymaganą skuteczną ilość preparatu farmaceutycznego według wynalazku. Przykładowo, lekarz lub weterynarz
PL 212 934 B1 może rozpocząć dawkowanie związków zawartych w preparacie farmaceutycznym według wynalazku od dawki niższej niż ta, konieczna do osiągnięcia pożądanego skutku terapeutycznego, a następnie stopniowo zwiększać dawkę, aż do osiągnięcia pożądanego skutku.
Na ogół, odpowiednią dawką dobową preparatu według wynalazku będzie taka ilość preparatu, która stanowi najniższą skuteczną dawkę wywołującą efekt terapeutyczny. Taka skuteczna dawka będzie na ogół zależna od opisanych wyżej czynników. Skuteczną ilością preparatu według wynalazku jest taka ilość, która hamuje aktywność TNFa u osobnika cierpiącego na zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa. W korzystnej postaci, preparat zapewnia skuteczną dawkę składnika czynnego wynoszącą 40 mg przeciwciał na zastrzyk. W innej postaci, preparat zapewnia skuteczną dawkę przeciwciała, która mieści się w zakresie od około 1 do 150 mg. Jeśli to konieczne, skuteczną dawkę dobową preparatu farmaceutycznego można podawać w dwóch, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub większej liczbie dawek podzielonych podawanych oddzielnie w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu dnia, ewentualnie, w jednostkowych postaciach dawkowania.
Przykładowo, dawka przeciwciał w preparacie wynosi pomiędzy około 5 i około 80 mg. W innej postaci, dawka przeciwciał w preparacie wynosi pomiędzy około 25 i około 50 mg. Preparat jest szczególnie odpowiedni do stosowania w dużych dawkach przeciwciała wynoszących ponad 15 mg. W korzystnej postaci, preparat według wynalazku zapewnia przeciwciała w dawce około 40 mg. W najkorzystniejszej postaci, przeciwciałem jest D2E7.
W jednej postaci wynalazku, dawka przeciwciała w preparacie wynosi pomiędzy około 1-150 mg, zatem może wynosić również około 5-145 mg, około 10-140 mg, około 15-135 mg, około 20-130 mg, około 25-125 mg, około 30-120 mg, około 35-115 mg, około 40-110 mg, około 45-105 mg, około 50-100 mg, około 55-95 mg, około 60-90 mg, około 65-85 mg, około 70-80 mg lub około 75 mg. Przykładowo, dawka przeciwciała wynosi 40 mg. Zgodnie z wynalazkiem, przeciwciało jest skierowane przeciwko TNFa. W najkorzystniejszej postaci, przeciwciałem jest D2E7. Zakresy pośrednie względem wymienionych dawek, np. około 2-149 mg, także stanowią część wynalazku. Przykładowo, wynalazek obejmuje także zakresy wartości wykorzystujące połączenie dowolnych z wyżej wymienionych wartości jako górnej i/lub dolnej granicy.
Warto zauważyć, że wielkość dawki może być różna w zależności od stanu zaawansowania zaburzenia, które ma być łagodzone. Ponadto należy rozumieć, że z czasem powinno się dostosować konkretny schemat dawkowania dla danego osobnika w zależności od potrzeb i fachowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji oraz że przedstawione tu zakresy dawkowania są jedynie przykładowe i nie należy ich traktować jako ograniczające zakres lub zastosowanie tej kompozycji.
Wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny o przedłużonym dopuszczalnym okresie przechowywania, który, w jednej postaci, stosuje się do hamowania aktywności TNFa u osobników cierpiących na zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa. Zastosowanie to polega na podawaniu danemu osobnikowi przeciwciała lub części przeciwciała w preparacie według wynalazku tak, aby hamować aktywność TNFa u danego osobnika. Korzystnie osobnik jest człowiekiem. Alternatywnie, osobnik może być ssakiem, u którego ulega ekspresji TNFa, z którym reaguje krzyżowo przeciwciało według wynalazku. Ponadto, osobnik może być ssakiem, do organizmu którego wprowadzono hTNFa (np. poprzez podawanie hTNFa lub poprzez ekspresję transgenu hTNFa). Preparat według wynalazku można podawać ludziom w celach terapeutycznych (szczegółowo opisanych poniżej). W jednej postaci wynalazku, płynny preparat farmaceutyczny jest łatwy do podawania, przy czym preparat, np. jest samodzielnie podawany przez pacjenta. W korzystnej postaci, preparat według wynalazku podaje się za pomocą zastrzyku podskórnego, korzystnie jednorazowego. Ponadto preparat według wynalazku można podawać ssakowi innemu niż człowiek, u którego ulega ekspresji TNFa z którym krzyżowo reaguje przeciwciało (np. u naczelnego, świni lub myszy) do celów weterynaryjnych lub jako model zwierzęcy ludzkiej choroby. Co do tego drugiego zastosowania, takie modele zwierzęce mogą być przydatne do oceny skuteczności terapeutycznej przeciwciał w preparacie według wynalazku (np. w testowaniu dawek i czasu podawania).
Stosowane tu określenie „zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa obejmuje choroby i inne zaburzenia, w których wykazano lub podejrzewa się, że obecność TNFa u osobnika cierpiącego na dane zaburzenie odpowiada za patofizjologię zaburzenia lub jest czynnikiem, który przyczynia się do pogorszenia przebiegu zaburzenia. Zgodnie z tym, zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa jest zaburzeniem, w którym oczekuje się, że hamowanie aktywności TNFa złagodzi objawy i/lub postęp zaburzenia. Można to wykazać, np. przez stwierdzenie zwiększenia stężenia TNFa w płynach fizjologicznych cierpiącego na dane zaburzenie osobnika (np. zwiększenie stężenia
PL 212 934 B1
TNFa w surowicy, osoczu, płynie maziowym, itp. osobnika), który można wykryć jak opisano powyżej, np. stosując przeciwciało przeciw TNFa.
Istnieją liczne przykłady zaburzeń, w których aktywność TNFa jest szkodliwa. Przykłady zaburzeń, w których aktywność TNFa jest szkodliwa przedstawiono w zgłoszeniu US nr 60/397275, załączonym tu na zasadzie odsyłacza. Przykłady szkodliwej aktywności TNFa przedstawiono także w opisach patentowych US nr 6015557, 6177077, 6379666, 6419934, 6419944, 6423321 i 6428787; zgłoszeniach US nr US2001/0016195, US2001/0004456, i US2001/026801; zgłoszeniach WO 00/50079 i WO 01/49321, z których każdy załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Poniżej, omówiono bardziej szczegółowo zastosowanie przeciwciał i fragmentów przeciwciał według wynalazku w leczeniu konkretnych zaburzeń:
A. Posocznica
Poprzez działania biologiczne obejmujące obniżanie ciśnienia tętniczego, hamowanie mięśnia sercowego, zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń, martwicę narządów, stymulację uwalniania toksycznych mediatorów drugorzędowych i aktywację kaskady krzepnięcia, czynnik martwicy nowotworu odgrywa określoną rolę w patofizjologii posocznicy (patrz np. Tracey, K.J. i Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503; Russell, D i Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4:714-721). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować do leczenia posocznicy w jakiejkolwiek postaci klinicznej, w tym we wstrząsie septycznym, wstrząsie endotoksynowym, posocznicy wywołanej przez bakterie Gram-ujemne i zespole wstrząsu toksycznego.
Ponadto, w leczeniu posocznicy, preparat według wynalazku może być podawany łącznie z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków terapeutycznych, których obecność może w większym stopniu łagodzić posocznicę, w tym inhibitor interleukiny-1 (taki jak te opisane w publikacjach PCT nr WO 92/16221 i WO 92/17583), cytokina interleukina-6 (patrz np. publikacja PCT nr WO 93/11793) lub antagonista czynnika aktywującego płytki (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 374510).
Ponadto, w korzystnej postaci, preparat według wynalazku można podawać pacjentom z posocznicą, u których w czasie leczenia stężenie IL-6 w surowicy lub osoczu przekracza 500 pg/ml, a korzystniej 1000 pg/ml (patrz publikacja PCT nr WO 95/20978, Daum, L., i in.).
B. Choroby autoimmunizacyjne
Czynnik martwicy nowotworu odgrywa rolę w patofizjologii różnorodnych chorób autoimmunizacyjnych. Przykładowo, przyjmuje się, że TNFa wywołuje zapalenie tkanek i niszczy stawy w reumatoidalnym zapaleniu stawów (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej; Arend, W.P. i Dayer, J-M. (1995) Arth. Rheum. 38:151-160; Fava, R.A., i in. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94:261-266). Przyjmuje się, że TNFa także powoduje śmierć komórek wysp trzustkowych i pośredniczy w insulinooporności w cukrzycy (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej; publikacja PCT nr WO 94/08609). Przyjmuje się także, że TNFa pośredniczy w cytotoksyczności względem oligodendrocytów i indukcji blaszek zapalnych w stwardnieniu rozsianym (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Chimeryczne i humanizowane mysie przeciwciała przeciwko hTNFa poddano badaniom klinicznym dotyczącym leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (patrz np. Elliott, M. J., i in. (1994) Lancet 344:1125-1127; Elliot, M.J., i in. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E.G., i in. (1995) Br. J. Rheumatol. 34:334-342).
Preparat według wynalazku można stosować w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, w szczególności tych, związanych ze stanem zapalnym, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów i dnawe zapalenie stawów, alergia, stwardnienie rozsiane, cukrzyca spowodowana chorobą autoimmunizacyjną, autoimmunizacyjne zapalenie błony naczyniowej oka i zespół nerczycowy. Zazwyczaj, preparat podaje się ogólnoustrojowo, niemniej jednak, w pewnych zaburzeniach, korzystne może być miejscowe podawanie przeciwciała lub części przeciwciała w miejscu stanu zapalnego (np. podawanie miejscowe do stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów lub podawanie miejscowe do owrzodzeń w cukrzycy, pojedynczo lub w połączeniu z pochodną ylidenową cykloheksanu jak opisano w publikacji PCT nr WO 93/19751).
C. Choroby zakaźne
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu pośredniczy w skutkach biologicznych obserwowanych w różnorodnych chorobach zakaźnych. Przykładowo, przyjmuje się, że TNFa pośredniczy w zapaleniu mózgu oraz zakrzepicy naczyń włosowatych i zawale w malarii (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Przyjmuje się także, że TNFa pośredniczy w zapaleniu mózgu, indukuje uszkodzenie bariery krew-mózg, wywołuje zespół wstrząsu septycznego i aktywuje zawał wywołany zatorem żylny w zapaleniu opon mózgowych (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Przyjmuje się, że TNFa
PL 212 934 B1 także indukuje kacheksję, stymuluje proliferację wirusową i pośredniczy w uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego w zespole nabytego niedoboru odporności (AIDS) (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Zgodnie z tym, przeciwciała oraz fragmenty przeciwciał według wynalazku można stosować w leczeniu chorób zakaźnych, w tym bakteryjnego zapalenia opon mózgowych (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 585705), powikłania mózgowe w malarii, AIDS i zespołu związanego z AIDS (ARC) (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 230574), jak również zakażenie cytomegalowirusem w wyniku transplantacji (patrz np. Fietze, E., i in. (1994) Transplantation 58:675-680). Preparat według wynalazku można także stosować do łagodzenia objawów związanych z chorobami zakaźnymi, w tym gorączki i bólów mięśni z powodu zakażeń (takich jak grypa) i kacheksji w wyniku zakażenia (np. w wyniku AIDS lub ARC).
D. Transplantacja
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu jest kluczowym mediatorem odrzucania przeszczepu allogenicznego i reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVHD) oraz pośredniczy w szkodliwej reakcji, którą zaobserwowano gdy do hamowania odrzucania przeszczepów nerek stosuje się szczurze przeciwciało OKT3, skierowane przeciwko kompleksowi receptora CD3 komórek T (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej; Eason, J.D., i in. (1995) Transplantation 59:300-305; Suthanthiran, M. i Strom, T.B. (1994) New Engl. J. Med. 331:365-375). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować do hamowania odrzucenia przeszczepu, w tym do odrzucania przeszczepów allogenicznych i heterogenicznych i do hamowania GVHD. Chociaż przeciwciało lub część przeciwciała można stosować pojedynczo, korzystniejsze jest stosowanie w połączeniu z jednym lub większą liczbą innych środków, które hamują odpowiedź immunologiczną na przeszczep alogeniczny lub hamują GVHD. Przykładowo, w jednej postaci, preparat według wynalazku można stosować w połączeniu z OKT3 do hamowania reakcji wywołanych przez OKT3. W innej postaci, preparat według wynalazku można stosować w połączeniu z jednym lub większą liczbą przeciwciał skierowanych przeciwko innym cząstkom docelowym biorącym udział w regulacji odpowiedzi immunologicznej, takimi jak cząsteczki powierzchniowe komórek CD25 (receptor-α interleukiny-2), CD11a (LFA-1), CD54 (ICAM- 1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1) i/lub CD86 (B7-2). W jeszcze innej postaci, preparat według wynalazku można stosować w połączeniu z jednym lub większą liczbą ogólnych środków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna A lub FK506.
E. Nowotwory złośliwe
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu indukuje kacheksję, stymuluje rozrost guza, zwiększa prawdopodobieństwo przerzutów i odgrywa rolę w cytotoksyczności w nowotworach złośliwych (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować w leczeniu nowotworów złośliwych, do hamowania rozrostu nowotworu lub przerzutów i/lub do łagodzenia kacheksji spowodowanej nowotworem złośliwym. Preparat można podawać ogólnoustrojowo lub miejscowo do guza.
F. Zaburzenia płucne
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu bierze udział w patofizjologii zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, w tym stymuluje aktywację leukocytów i komórek śródbłonka, wywiera działanie cytotoksyczne względem pneumocytów i indukuje zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń (patrz np. Tracey i Cerami, powyżej). Zgodnie z tym, preparat według wynalazku można stosować w leczeniu różnych zaburzeń płucnych, w tym zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, (patrz np. publikacja PCT nr WO 91/04054), płuca wstrząsowego, przewlekłej choroby zapalnej płuc, sarkoidozy płucnej, zwłóknienia płuc i pylicy krzemowej. Preparat można podawać ogólnoustrojowo lub miejscowo do płuc, np. jako aerozol.
G. Zaburzenia jelitowe
Przyjmuje się, że czynnik martwicy nowotworu bierze udział w patofizjologii zaburzeń zapalnych jelit (patrz np. Tracy, K.J., i in. (1986) Science 234:470-474; Sun, X-M., i in. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328-1331; MacDonald, T.T., i in. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81; 301-305). W leczeniu choroby Crohna badaniom klinicznym poddano chimeryczne przeciwciała mysie przeciwko hTNFa (van Dullemen, H.M., i in. (1995) Gastroenterology 109:129-135). Preparat według wynalazku można także stosować w leczeniu zaburzeń jelitowych, takich jak idiopatyczne choroby zapalne jelit, wśród których rozróżniamy dwie jednostki chorobowe: chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy.
PL 212 934 B1
H. Zaburzenia sercowe
Preparat według wynalazku można także stosować w leczeniu różnych zaburzeń sercowych, w tym niedokrwienia serca (patrz np. publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 453 898) i niewydolności serca (osłabienie mięśnia sercowego) (patrz np. publikacja PCT nr WO 94/20139).
I. Inne
Preparat farmaceutyczny według wynalazku można także stosować w leczeniu różnych innych zaburzeń, w których aktywność TNFa jest szkodliwa. Przykłady innych chorób i zaburzeń, w patofizjologii których rolę odgrywa aktywność TNFa, a zatem, które można leczyć stosując preparat według wynalazku, obejmują: zaburzenia zapalne kości i choroby związane z resorpcją kości (patrz np. Bertolini, D.R., i in. (1986) Nature 319:516-518; Konig, A., i in. (1988) J. Bone Miner. Res. 3:621627; Lerner, U.H. i Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; i Shankar, G. i Stern, P.H. (1993) Bone 14:871-876), zapalenie wątroby, w tym poalkoholowe zapalenie wątroby (patrz np. McClain, C.J. i Cohen, D.A. (1989) Hepatology 9:349-351; Felver, M.E., i in. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255259; i Hansen, J., i in. (1994) Hepatology 20:461-474) oraz wirusowe zapalenie wątroby (Sheron, N., i in. (1991) J. Hepatol. 12:241-245; i Hussain, M.J., i in. (1994) J. Clin. Pathol. 47:1112-1115), zaburzenia krzepnięcia (patrz np. van der Poll, T., i in. (1990) N. Engl. J. Med. 322:1622-1627; i van der Poll, T., i in. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367:55-60), oparzenia (patrz np. Giroir, B. P., i in. (1994) Am.
J. Physiol 267: H118-124; i Liu, X.S., i in. (1994) Burns 20:40-44), uszkodzenie tkanek w wyniku reperfuzji (patrz np. Scales, W.E., i in. (1994) Am. J. Physiol. 267:G1122-1127; Serrick, C., i in. (1994) Transplantation 58:1158-1162; i Yao, Y.M., i in. (1995) Resuscitation 29:157-168), powstawanie keloidu (patrz np. McCauley, R.L., i in.. (1992) J. Clin. Immunol. 12:300-308), powstawanie tkanki bliznowatej; gorączka; choroba ozębnej; otyłość i szkodliwe działanie promieniowania.
Inne zaburzenia, w których aktywność TNFa jest szkodliwa obejmują między innymi takie jak: choroba Stilla u dorosłych, choroba Alzheimera, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, astma, nowotwór i kacheksja, miażdżyca naczyń, przewlekła miażdżyca naczyń, zespół przewlekłego zmęczenia, niewydolność wątroby, przewlekła niewydolność wątroby, obturacyjna choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zastoinowa niewydolność serca, zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe, makroangiopatia cukrzycowa, gruczolistość, gorączka okresowa rodzinna, zwłóknienie, hemodializa, reakcja Jarischa-Herxheimera, młodzieńcze zapalenie stawów, zespół Kawasakiego, zespół mielodysplastyczny, zawał mięśnia sercowego, zaburzenie o nazwie panciaticular vulgaris, choroba ozębnej, neuropatia obwodowa, zaburzenia wielostawowe, zapalenie wielomięśniowe, postępująca niewydolność nerek, łuszczyca, łuszczycowe zapalenie stawów, zespół Reitera, sarkoidoza, twardzina, spondyloartropatie, choroba Stilla, udar, zespół związany z terapią, zespół zapalny wywołany terapią, zespół zapalny w wyniku podawania IL-2, operacja tętniaka aorty w odcinku piersiowobrzusznym (TAAA), choroba Vasulo-Behceta, szczepionka przeciw żółtej febrze, cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2, ból neuropatyczny, rwa kulszowa, obrzęk mózgu, obrzęk rdzenia i/lub wokół rdzenia kręgowego, zapalenie naczyń, ziarniniakowatość Wegenera, zapalenie tętnicy skroniowej, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie tętnic Takayasu, guzkowe zapalenie tętnic, mikroskopowe zapalenie wielonaczyniowe, zespół Churga-Strauss, zespół Felty'ego, zespół Sjogrena, mieszana choroba tkanki łącznej, nawracające zapalenie wielochrząstkowe, stan zapalny przypominający dnę moczanową, obluzowanie protez, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, kłębuszkowe zapalenie nerek, popaciorkowcowe zapalenie kłębuszkowe nerek lub popaciorkowcowa nefropatia IgA, choroba reumatyczna serca, kardiomiopatia, zapalenie jąder, piodermia zgorzelinowa, szpiczak mnogi, okresowy zespół związany z receptorem TNF [TRAPS], miażdżyca naczyń, sterydozależne olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic i mięśni, zapalenie błony naczyniowej oka i reakcje na leki.
Następujące przykłady, których nie powinno się traktować jako ograniczające, ilustrują wynalazek. Treść wszystkich odsyłaczy literaturowych, zgłoszeń patentowych w toku oraz opublikowanych opisów patentowych, cytowanych w tym zgłoszeniu wyraźnie załączono tu na zasadzie odsyłacza.
Przykłady
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie preparatu
Preparat farmaceutyczny według wynalazku wytworzono według następującego protokołu.
Substancje, których użyto w preparacie obejmują: mannitol, monohydrat kwasu cytrynowego (kwas cytrynowy), cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu (dwuzasadowy dihydrat fosforanu sodu), dihydrat diwodorofosforanu sodu (jednozasadowy dihydrat fosforanu sodu), chlorek sodu, Polysorbate
PL 212 934 B1
80, woda do iniekcji, wodorotlenek sodu, który użyto jako 1M roztwór dla kontroli pH i koncentrat białkowy (np. koncentrat przeciwciał).
Wytwarzanie 20 l buforu (równoważnik 20,180 kg - gęstość roztworu: 1,009 g/ml)
Składniki odważono następująco: 240,0 g mannitolu, 26,1 g monohydratu kwasu cytrynowego, 6,1 g cytrynianu sodu, 30,6 g dihydratu fosforanu disodu, 17,2 g dihydratu diwodorofosforanu sodu, 123,3 g chlorku sodu, 20,0 g Polysorbate 80 i 19715,7 do 19716,1 g wody.
Roztwór wodorotlenku sodu wytworzono przez połączenie 40,0 g wodorotlenku sodu z 1000,8 g wody do iniekcji.
Następnie, wytworzono bufor rozpuszczając następujące, uprzednio odważone składniki (opisane powyżej) w około 90% wody do iniekcji: mannitol, monohydrat kwasu cytrynowego, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu, diwodorofosforan sodu, chlorek sodu i Polysorbate 80. Stwierdzono, że kolejność dodawania składników buforu była nieistotna, tak więc, może być dowolnie dobrana.
Po dodaniu wszystkich składników buforu, pH roztworu nastawiono 1M wodorotlenkiem sodu, który wytworzono według powyższego opisu. Na koniec, po dodaniu wodorotlenku sodu, dodano wodę. Następnie, przesączono roztwór buforu przez wysterylizowany filtr (hydrofilowy poli(difluorek winylidenu), o średnicy porów 0,22 μm) do wysterylizowanego pojemniczka. Filtrację prowadzono w środowisku sterylnego azotu.
Wytwarzanie 40 l preparatu (równoważnik 40,88 kg)
Następnie, przesączony roztwór buforowy dodano do rozmrożonego i połączonego we wspólnym zbiorniku koncentratu przeciwciał (składnik czynny preparatu farmaceutycznego), wytworzonego w następujący sposób. Przed przystąpieniem do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, przeciwciało (koncentrat) rozmrożono w łaźni wodnej. Użyto 34,207 g koncentratu przeciwciała, co w przypadku koncentratu białkowego o stężeniu 60 mg białka/ml odpowiada 2,0 kg białka. Gęstość koncentratu wynosiła 1,0262 g/ml. Można stosować dowolny koncentrat białkowy w zakresie od 25,655 do 37,316, co odpowiada stężeniu białka w koncentracie białkowym 55 do 80 mg/ml. Bufor dodawano w trakcie mieszania, aż do osiągnięcia końcowej masy całkowitego roztworu.
Następnie, preparat, zawierający wszystkie składniki, wysterylizowano przez filtrację, jak opisano powyżej, z tym wyjątkiem, że preparat przesączono poprzez dwa sterylne filtry membranowe o porach wielkości 0,22 μm. Po sterylizacji, preparat opakowano albo w fiolki albo we wstępnie wypełniane strzykawki.
W dziedzinie docenia się też fakt, że podane tu masy i/lub stosunki m asa/objętość można przekształcać na mole i/lub stężenia molowe stosując znane w dziedzinie masy cząsteczkowe wymienionych składników. Przedstawione tu przykładowo masy (np. w gramach lub w kilogramach) odpowiadają podanym objętościom (np. buforu lub preparatu farmaceutycznego). W dziedzinie docenia się fakt, że masy można przeliczać na zasadzie proporcji dla różnych wymaganych objętości preparatu. Przykładowo, preparaty 32 l, 20 l, 10 l, 5 l lub 1 l zawierają odpowiednio 80%, 50%, 25%, 12,5% lub 2,5%, przedstawionych tu przykładowo mas.
P r z y k ł a d 2:
Badania z zamrażaniem i rozmrażaniem
Po wybraniu buforu dla przeciwciała D2E7 substancję leczniczą skomponowano na tej samej matrycy co gotowy produkt.
Zachowanie się substancji leczniczej, zawierającej przeciwciało D2E7 ze stężeniem białka wynoszącym 63 mg/ml, pod wpływem zamrażania i rozmrażania oszacowano poprzez naprzemienne 3-krotne przeprowadzanie substancji leczniczej ze stanu zamrożonego w stan ciekły. W tabeli N przedstawiono wyniki doświadczenia oceniającego wpływ trzech cykli szybkiego oraz powolnego zamrażania i rozmrażania w obecności i przy braku 0,1% Polysorbate 80 zaczynając odpowiednio od temperatury -80°C lub -30°C.
Jak wykazano w tabeli 2, substancję leczniczą zawierającą przeciwciało D2E7 można naprzemian rozmrażać i zamrażać co najmniej 3 razy bez jakichkolwiek szkodliwych następstw zarówno dla właściwości chemicznych (kationowymienna HPLC, chromatografia wykluczania HPLC, zabarwienie, pH), fizykochemicznych (cząstki poniżej granicy widoczności, klarowność), jak i dla aktywności biologicznej (test neutralizowania TNF in vitro). W tabeli 2 przedstawiono także, że wprowadzenie Polysorbate 80 poprawia fizykochemiczne właściwości substancji leczniczej zawierającej przeciwciało D2E7 czego dowodzi mniejsza liczba cząstek poniżej granicy widoczności bez względu na to czy stosowano powolny czy szybki cykl zamrażanie/rozmrażanie (patrz zacieniowane powierzchnie w tablicy 2).
PL 212 934 B1
T a b e l a 2: Wpływ zamrażania i rozmrażania na substancję leczniczą zawierającą przeciwciało D2E7 z/bez Polysorbate 80
Kryteria testu Polisorbat (0,1%)1) Liczba cykli zamrażanie/ rozmrażanie Powolne rozmrażanie -30°C w chłodziarce Szybkie rozmrażanie -30°C w łaźni wodnej Powolne rozmrażanie -80°C w chłodziarce Szybkie rozmrażanie -80°C w łaźni wodnej
klarowność - 25,0 22,5 25,3 25,8 25,6
+ 27,8 28,1 28,2 28,0 28,1
zabarwienie - <B9 <B9 <B9 <B9 <B9
+ <B9 <B9 <B9 <B9 <B9
pH - 5,01 5,02 5,02 5,02 5,02
+ 5,02 5,02 5,02 5,02 5,02
Cząstki poniżej - 42 600 303 1891 303
granicy 2 4 5 8 0
widoczności + 0 5 1 0 8
0 0 0 0 1
chromatografia - 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8
wykluczenia HPLC + 99,8 99,8 99,8 99,8 99,8
kationowymienna - 87,1 87,0 87,2 86,9 86,9
HPLC + 86,8 87,0 87,1 87,3 86,8
Test neutralizacji - 118,0 123,8 118,0 103,3 120,5
TNF in vitro + 111,8 96,2 100,9 96,7 95,8
1) + = preparat zawierający 0,1% Polysorbate 80;
- = preparat bez 0,1% Polysorbate 80
P r z y k ł a d 3: Badania nad namnażaniem się mikroorganizmów
Przeprowadzono testy w celu określenia czy preparat umożliwia namnażanie się mikroorganizmów. Wyniki tych do świadczeń wykazały, że preparat nie umożliwia namnażania się mikroorganizmów jeśli przechowuje się go przez 14 dni w temperaturze 20 do 25°C. Wynik ten otrzymano bezpośrednio przez posianie mikroorganizmów (np. Staphylococous aureus, nr ATCC: 6538P, Candida albicans, nr ATCC: 10231, Aspergillus niger, nr ATCC: 16404, Pseudomonas aeruginosa, nr ATCC: 9027, próbka bakterii z otoczenia) w niskim stężeniu (NMT 100 jednostek tworzących kolonie/ml) na sterylnym preparacie. Następnie, w inokulowanych preparatach badano całkowite namnażanie się mikroorganizmów, np. zmiany w zmętnieniu. Brak zmętnienia stwierdzany w inokulowanych pojemnikach po 14 dniach wskazywał na brak namnażania. Ponadto, z pojemników nie udało się wyizolować żadnych mikroorganizmów. A zatem, wyciągnięto wniosek, że preparat nie umożliwia namnażania się mikroorganizmów w tych warunkach.
Odsyłacze literaturowe
Treść wszystkich cytowanych tu odsyłaczy literaturowych i opisów patentowych załącza się w całości na zasadzie odsyłacza.
Rozwiązania równoważne
Fachowcy w dziedzinie będą w stanie rozpoznać lub stwierdzić, na podstawie wyłącznie rutynowych badań, wiele rozwiązań równoważnych do opisanych według wynalazku. Takie równoważne rozwiązania objęte są, zgodnie z intencją, zakresem następujących zastrzeżeń patentowych.
PL 212 934 B1
WYKAZ SEKWENCJI <110> Abbot Biotechnology Ltd <12 0> Ciekły wodny preparat farmaceutyczny <130? BBC-166 <140> 10/222140 <141> 2002-08-16 <160> 34 <170> FastSSQ dla Windows wersja 4.0 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkte przeciwciało
<400> 1
Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Sar Ser Leu Gin Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gir, Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr
65 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 2 sztuczna
<211> 121
<212> PRT
<213> Sekwencja
<220> <223 > zmutowane ludzkie przeciwciało
<400> 2
Glu Val Gin Leu 1 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 5 10 15
Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 25 30
Ala Met His Trp 35 Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
PL 212 934 B1
50 55 so
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3 <211=· 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <Ξ20>
<221> WARIANT <222> 9 <223> Xaa = Thr lub Ala <4C0> 3
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5
<210=· 4 <211=· 12 <212> PRT <213> Sekwencja <220> sztuczna
<223=· zmutowane <220> <221> WARIANT <222> 12 ludzkie przeciwciało
<223> Xaa = Tyr lub Asn
<400=· 4 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa
1 5 10
<210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna
<220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało
<400> 5 Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser
1 5
<210=· 6 <211> 17
PL 212 934 B1 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 6
Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 15 10 15
Gly <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <40Q> 7
Arg Ala Ser Gin Gly Ile ArgAsn Tyr Leu Ala
10 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 8
Asp Tyr Ala Met His
5 <210> 9 <400> 9 000
<210> 10
<400> 10
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Sekwencja sztuczna
<220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało
<400> 11
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 12
PL 212 934 B1 <211? 9 <212? PRT <213? Sekwencja sztuczna <220?
<223? zmutowane ludzkie przeciwciało <400? 12
Gin Lys Tyr Asn Aig Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210? 13 <211? 9 <212? PRT <213? Sekwencja sztuczna <220?
<223? zmutowane ludzkie przeciwciało <400? 13
Gin Lys Tyr Gin Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210? 14 <211? 9 <212? PRT <213? Sekwencja sztuczna <220?
<223? zmutowane ludzkie przeciwciało <400? 14
Gin Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210? 15 <211? 9 <212? PRT <213? Sekwencja sztuczna <220?
<223? zmutowane ludzkie przeciwciało <400? 15
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5
<210? <211? <212? <213? 1S 9 PRT Sekwencja sztuczna
<220? <223? zmutowane ludzkie przeciwciało
PL 212 934 B1 <400» 16
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211» 9 <212» PRT <213> Sekwencja sztuczna <220» <223» zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 17
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 <210» 18 <211» 9 <212» PRT <213» Sekwencja sztuczna <220» <223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 18
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210» 19 <211» 9 <212» PRT <213» Sekwencja sztuczna <220» <223» zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 19
Gin Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210» 20 <211» 9 <212» PRT <213» Sekwencja sztuczna <220» <223» zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 20
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210» 21 <211» 9 <212» PRT
PL 212 934 B1 <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 21
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 22
Gin Gin Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 23
Gin Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 24
Gin Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400> 25
Gin Lys Tyr Asn Arg Pro Eto Tyr Thr 1 5
PL 212 934 B1 <210» 26 <211» 9 <212» PRT <213> Sekwencja sztuczna <220>
<223» zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 26
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210» 27 <211» 12 <212» PRT <213> Sekwencja sztuczna <220» <223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 27
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 15 10 <210» 26 <211» 12 <212> PRT <213» Sekwencja sztuczna <220» <223> zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 28
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 15 10 <210» 29 <211» 12 <212» PRT <213» Sekwencja sztuczna <220» <223» zmutowane ludzkie przeciwciało <400» 29
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 15 10
<210» 30
<211» 12
<212» PRT
<213» Sekwencja sztuczna
<220»
PL 212 934 B1 <2?.3> zmutowane ludzkie przeciwciało <400? 30
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 31 12 PRT Sekwencja sztuczna
<220? <223? zmutowane ludzkie przeciwciało
<400? 31
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 32 12 PRT Sekwencja sztuczna
<220? <223? zmutowane ludzkie przeciwciało
<400? 32
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Sar Leu His Tyr
1 5 10
<210? <211? <212? <213? 33 12 PRT Sekwencja sztuczna
<220? <223? zmutowane ludzkie przeciwciało
<400? 33
Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10
<210? <211? <212? <213? 34 12 PRT Sekwencja sztuczna
<220? <223? zmutowane ludzkie przeciwciało
<400? 34
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr

Claims (24)

1. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera 30 do 120 mg/ml ludzkiego przeciwciała IgG1 przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa (TNFa), lub jego części wiążącej antygen, bufor cytrynianowy i fosforanowy, poliol i środek powierzchniowo czynny, który to preparat ma pH 4 do 8, oraz w którym przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha obejmujący domenę regionu określającego komplementarność (CDR) 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:7: domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:5; i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.3 lub SEQ ID NO:3 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 1, 4, 5, 7 lub 8 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/lub 9; oraz region zmienny ciężkiego łańcucha obejmujący domenę CDR 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:8; domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:6: i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.4 lub SEQ ID NO:4 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 lub 11 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/lub 12.
2. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera około 5 do 20 mg/ml poliolu.
3. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poliol stanowi alkohol cukrowy.
4. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że alkohol cukrowy stanowi mannitol.
5. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat.
6. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że polisorbat stanowi Polysorbate 80.
7. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera około 0,1 do 10 mg/ml Polysorbate 80.
8. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 7, znamienny tym, że bufor cytrynianowy i fosforanowy zawiera kwas cytrynowy, cytrynian sodu, dihydrat fosforanu disodu i dihydrat diwodorofosforanu sodu.
9. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera (a) około 1 do 1,5 mg/ml kwasu cytrynowego, (b) około 0,25 do 0,5 mg/ml cytrynianu sodu, (c) około 1,25 do 1,75 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, (d) około 0,7 do 1,1 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i (e) około 6,0-6,4 mg/ml chlorku sodu.
10. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 9, znamienny tym, że stężenie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen wynosi 45-105 mg/ml.
11. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 10, znamienny tym, że stężenie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen jest większe niż 45 mg/ml.
12. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 11, znamienny tym, że stężenie przeciwciała lub jego części wiążącej antygen wynosi około 50 mg/ml.
13. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 12, znamienny tym, że jest odpowiedni do jednorazowego podskórnego zastrzyku.
14. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 13, znamienny tym, że przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha (LCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:1 i region zmienny ciężkiego łańcucha (HCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:2.
15. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 - 14, znamienny tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest przeciwciałem D2E7 lub jego częścią wiążącą antygen.
16. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że poliol stanowi mannitol, a środek powierzchniowo czynny stanowi Polysorbate 80.
PL 212 934 B1
17. Preparat według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera 5-20 mg/ml mannitolu i 0,110 mg/ml Polysorbate 80.
18. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera (a) 1-150 mg/ml przeciwciała lub jego części wiążącej antygen, (b) 5-20 mg/ml mannitolu, (c) 0,1-10 mg/ml Tween-80 i (d) układ buforujący zawierający cytrynian i/lub fosforan, mający pH 4 do 8, w którym przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha obejmujący domenę regionu określającego komplementarność (CDR) 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:7: domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:5; i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.3 lub SEQ ID NO:3 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 1, 4, 5, 7 lub 8 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 1, 3, 4, 6, 7, 8 i/lub 9; oraz region zmienny ciężkiego łańcucha obejmujący domenę CDR 1 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:8; domenę CDR2 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO:6: i domenę CDR3 obejmującą sekwencję aminokwasową oznaczoną jako SEQ ID NO.4 lub SEQ ID NO:4 zmodyfikowaną przez pojedynczą substytucję alaniny w pozycji 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 lub 11 albo przez jedną do pięciu konserwatywnych substytucji aminokwasowych w pozycjach 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 i/lub 12.
19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że pH wybiera się spośród zakresów obejmujących zakres od około 4,5 do około 6,0, od około 4,8 do około 5,5 i od około 5,0 do około 5,2.
20. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera (a) około 50 mg/ml przeciwciała, (b) około 12 mg/ml mannitolu i (c) około 1 mg/ml Tween-80.
21. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że układ buforujący obejmuje (a) około 1,3 mg/ml kwasu cytrynowego, (b) około 0,3 mg/ml cytrynianu sodu, (c) około 1,5 mg/ml dihydratu fosforanu disodu, (d) około 0,9 mg/ml dihydratu diwodorofosforanu sodu i (e) około 6,2 mg chlorku sodu.
22. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że przeciwciało, lub jego część wiążąca antygen, zawiera region zmienny lekkiego łańcucha (LCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:1 i region zmienny ciężkiego łańcucha (HCVR) obejmujący sekwencję aminokwasową SEQ ID NO:2.
23. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że przeciwciało lub jego część wiążąca antygen jest przeciwciałem D2E7 lub jego częścią wiążącą antygen.
24. Ciekły wodny preparat farmaceutyczny według zastrzeżeń 1-23, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania u pacjenta cierpiącego na zaburzenie, w którym aktywność TNFa jest szkodliwa, tak że aktywność TNFa u pacjenta jest hamowana.
PL375272A 2002-08-16 2003-08-15 Ciekly wodny preparat farmaceutyczny PL212934B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/222,140 US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2002-08-16 Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375272A1 PL375272A1 (pl) 2005-11-28
PL212934B1 true PL212934B1 (pl) 2012-12-31

Family

ID=31714885

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375272A PL212934B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Ciekly wodny preparat farmaceutyczny
PL398596A PL218221B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkie przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa
PL406852A PL218834B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Preparat zawierający ludzkie przeciwciała do leczenia zaburzeń związanych z TNF-α

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL398596A PL218221B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Trwały ciekły wodny preparat farmaceutyczny zawierający ludzkie przeciwciała przeciw czynnikowi martwicy nowotworów alfa
PL406852A PL218834B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Preparat zawierający ludzkie przeciwciała do leczenia zaburzeń związanych z TNF-α

Country Status (26)

Country Link
US (27) US20040033228A1 (pl)
EP (5) EP1528933B1 (pl)
JP (5) JP4925582B2 (pl)
KR (4) KR20050067140A (pl)
CN (4) CN102078608B (pl)
AR (2) AR040881A1 (pl)
AT (1) ATE555809T1 (pl)
AU (1) AU2003267744C1 (pl)
BR (1) BR0313492A (pl)
CA (9) CA2854798A1 (pl)
CL (1) CL2010000603A1 (pl)
CY (2) CY1113353T1 (pl)
DK (2) DK2359856T3 (pl)
ES (2) ES2636692T3 (pl)
IL (2) IL166809A (pl)
MX (1) MXPA05001841A (pl)
MY (4) MY172823A (pl)
NZ (1) NZ538030A (pl)
PE (1) PE20040994A1 (pl)
PL (3) PL212934B1 (pl)
PT (2) PT1528933E (pl)
SI (2) SI2359856T1 (pl)
TW (1) TWI331532B (pl)
UY (1) UY27940A1 (pl)
WO (1) WO2004016286A2 (pl)
ZA (1) ZA200501032B (pl)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6258562B1 (en) * 1996-02-09 2001-07-10 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CA2385745C (en) 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040002451A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Bruce Kerwin Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
BR0312785A (pt) * 2002-07-19 2005-08-30 Abbott Biotech Ltd Tratamento de desordens relacionadas a tnf(alfa)
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
WO2004071439A2 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof
US20070184050A1 (en) * 2003-12-25 2007-08-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Stable water-based medicinal preparation containing antibody
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
TW200621282A (en) 2004-08-13 2006-07-01 Wyeth Corp Stabilizing formulations
EP1807111A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-27 Abbott Biotech Ltd SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV)
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
GT200600031A (es) 2005-01-28 2006-08-29 Formulacion anticuerpo anti a beta
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
TW200722518A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Sc(fv)2 structural isomers
MX2007014440A (es) 2005-05-16 2008-02-11 Abbott Biotech Ltd Uso de inhibidor de tnf para tratamiento de poliartritis erosiva.
US8858935B2 (en) * 2005-05-19 2014-10-14 Amgen Inc. Compositions and methods for increasing the stability of antibodies
JP5085322B2 (ja) * 2005-06-10 2012-11-28 中外製薬株式会社 ｓｃ（Ｆｖ）２を含有する医薬組成物
ES2776657T3 (es) 2005-06-14 2020-07-31 Amgen Inc Formulaciones de proteínas autotamponantes
EP1896505A2 (en) * 2005-06-15 2008-03-12 Schering Corporation Anti-igf1r antibody formulations
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
HRP20131112T1 (hr) * 2005-11-01 2014-01-03 Abbvie Biotechnology Ltd Postupak za odreä�ivanje uäśinkovitosti adalimumaba kod subjekata koji pate od ankilozantnog spondilitisa pomoä†u ctx-ii i mmp3 kao biomarkera
EP1798504A1 (en) * 2005-12-19 2007-06-20 Koninklijke Philips Electronics N.V. Method of making dried particles
US9309316B2 (en) 2005-12-20 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof
SG170837A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Abbott Biotech Ltd Antibody purification
EP2010214A4 (en) * 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
EP2007426A4 (en) 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASTIC POLYARTHRITIS AND THEIR APPLICATIONS
WO2007120626A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
EP2666478A3 (en) 2006-04-10 2014-10-22 AbbVie Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of psoriasis
CA2564435A1 (en) 2006-04-10 2007-10-10 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for monitoring and treating intestinal disorders
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
CN107243099A (zh) * 2006-06-30 2017-10-13 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
MX2009003635A (es) * 2006-10-06 2009-04-22 Amgen Inc Formulaciones de anticuerpos estables.
PE20080857A1 (es) * 2006-10-20 2008-08-19 Amgen Inc Formulaciones a base de polipeptidos estables
JP2010507670A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド 結晶性抗ｈＴＮＦα抗体
AU2008233173B2 (en) 2007-03-29 2013-09-19 Abbvie Inc. Crystalline anti-human IL-12 antibodies
JP2010523695A (ja) * 2007-04-11 2010-07-15 アルコン リサーチ， リミテッド アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を処置するためのＴＮＦαのインヒビターおよび抗ヒスタミン薬の使用
US8092998B2 (en) * 2007-05-31 2012-01-10 Abbott Laboratories Biomarkers predictive of the responsiveness to TNFα inhibitors in autoimmune disorders
EP2171451A4 (en) 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS
US20090110679A1 (en) * 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
MX2010001488A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Abbott Lab Composiciones y metodos para cristalizar anticuerpos.
KR20210049186A (ko) * 2007-11-30 2021-05-04 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 단백질 제형 및 이의 제조방법
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
PL2235059T3 (pl) 2007-12-26 2015-08-31 Xencor Inc Warianty FC o zmodyfikowanym wiązaniu do FCRN
AU2008342942A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Biolnvent International Ab Formulation
EP2225276B1 (en) * 2007-12-31 2014-04-23 Bayer Intellectual Property GmbH Antibodies to tnf alpha
CN101965514A (zh) * 2008-01-03 2011-02-02 艾博特生物技术有限公司 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效
NZ621174A (en) 2008-01-15 2015-09-25 Abbvie Deutschland Powdered protein compositions and methods of making same
CN102076355B (zh) 2008-04-29 2014-05-07 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
TW201008580A (en) 2008-06-03 2010-03-01 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US9109026B2 (en) 2008-06-03 2015-08-18 Abbvie, Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP5674654B2 (ja) 2008-07-08 2015-02-25 アッヴィ・インコーポレイテッド プロスタグランジンｅ２二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
BRPI0921320A2 (pt) * 2008-11-28 2018-05-22 Abbott Laboratories composições de anticorpo estáveis e métodos para estabilizar os mesmos
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
US8722860B2 (en) 2009-04-16 2014-05-13 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-TNF-α antibodies and their uses
NZ595885A (en) * 2009-04-29 2014-05-30 Abbvie Biotechnology Ltd Automatic injection device
CN102458469B (zh) * 2009-05-04 2014-12-24 艾伯维生物技术有限公司 人抗TNF-α抗体的稳定高蛋白质浓度制剂
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
WO2011029823A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Novartis Ag Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
BR112012008833A2 (pt) 2009-10-15 2015-09-08 Abbott Lab imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
MX2012007042A (es) * 2009-12-15 2012-11-06 Abbott Biotech Ltd Boton de disparo mejorado para dispositivo de inyeccion automatico.
AU2010330907A1 (en) * 2009-12-16 2012-06-14 Bosch, Phillip Methods of treating interstitial cystitis
FR2958646B1 (fr) * 2010-04-07 2012-05-18 Adocia Polysaccharides comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'acide hydrophobe.
SI3409289T1 (sl) 2010-02-26 2020-12-31 Novo Nordisk A/S Stabilni sestavki, ki vsebujejo protitelo
PL2542257T3 (pl) 2010-03-01 2018-01-31 Bayer Healthcare Llc Zoptymalizowane przeciwciała monoklonalne przeciwko inhibitorowi szlaku czynnika tkankowego (TFPI)
MX2012010684A (es) 2010-03-17 2012-11-06 Novaliq Gmbh Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada.
NZ602782A (en) 2010-04-21 2015-07-31 Abbvie Biotechnology Ltd Wearable automatic injection device for controlled delivery of therapeutic agents
AU2011257219B2 (en) 2010-05-28 2014-12-04 Novo Nordisk A/S Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative
CN103079594B (zh) 2010-06-03 2016-04-13 艾伯维生物技术有限公司 用于治疗化脓性汗腺炎(hs)的用途和组合物
PE20131412A1 (es) 2010-08-03 2014-01-19 Abbvie Inc Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
EP2608803A4 (en) 2010-08-26 2014-01-15 Abbvie Inc IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF
EP2625203A1 (en) 2010-10-05 2013-08-14 Novartis AG Anti-il12rbeta1 antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
AU2011325974B2 (en) * 2010-11-11 2016-10-27 Abbvie Biotechnology Ltd. Improved high concentration anti-TNFalpha antibody liquid formulations
EP2471554A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-04 Hexal AG Pharmaceutical formulation comprising a biopharmaceutical drug
WO2012103141A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Abbott Biotechnology Ltd. Automatic injection devices having overmolded gripping surfaces
PL2668212T3 (pl) 2011-01-28 2018-08-31 Sanofi Biotechnology Ludzkie przeciwciała przeciwko pcsk9 do zastosowania w sposobach leczenia konkretnych grup osobników
WO2012111762A1 (ja) * 2011-02-17 2012-08-23 協和発酵キリン株式会社 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤
TWI700093B (zh) 2011-03-16 2020-08-01 法商賽諾菲公司 雙重ｖ區類抗體蛋白質之用途
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
AU2012250924B2 (en) * 2011-05-02 2017-05-25 Immunomedics, Inc. Ultrafiltration concentration of allotype selected antibodies for small-volume administration
CN108969761A (zh) 2011-05-02 2018-12-11 米伦纽姆医药公司 抗α4β7抗体的制剂
US8926980B2 (en) 2011-07-11 2015-01-06 Camas Incorporated Compositions against bacterial toxins
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
MX391043B (es) 2011-10-25 2025-03-21 Prothena Biosciences Ltd Formulaciones de anticuerpo y metodos.
UY34558A (es) 2011-12-30 2013-07-31 Abbvie Inc Proteínas de unión específicas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
WO2013110621A1 (en) 2012-01-23 2013-08-01 Novaliq Gmbh Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes
EP3412310B1 (en) * 2012-03-07 2022-09-07 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
US9592289B2 (en) * 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
PT2830658T (pt) * 2012-03-26 2018-12-28 Sanofi Sa Formulações de agente de ligação igg4 estável
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9150645B2 (en) 2012-04-20 2015-10-06 Abbvie, Inc. Cell culture methods to reduce acidic species
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
EP2863951A1 (en) * 2012-06-12 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical formulation for a therapeutic antibody
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
EP2890782A1 (en) 2012-09-02 2015-07-08 AbbVie Inc. Methods to control protein heterogeneity
UA115789C2 (uk) * 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
PE20150964A1 (es) 2012-09-07 2015-07-25 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab
BR112015004997B1 (pt) 2012-09-12 2022-09-13 Novaliq Gmbh Composições oftálmicas contendo misturas de alcanos semifluorados
JP6039152B2 (ja) 2012-09-12 2016-12-07 ノバリック ゲーエムベーハー 半フッ素化アルカン組成物
AU2013336279B2 (en) * 2012-10-26 2018-07-19 Lupin Limited Stable pharmaceutical composition of TNFR:Fc fusion protein
KR20190096459A (ko) 2012-11-01 2019-08-19 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
EP2934587A4 (en) * 2012-12-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Liquid formulations for an anti-TNF-alpha-antibody
CN102988984B (zh) * 2012-12-21 2015-05-20 嘉和生物药业有限公司 增强稳定性的抗TNF-α人单克隆抗体的含水药物制剂
JP2016505633A (ja) * 2013-01-24 2016-02-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＴＮＦα抗原結合性タンパク質
MA38322B1 (fr) 2013-02-08 2018-09-28 Novartis Ag Anticorps anti-il-17a et leur utilisation dans le traitement de troubles auto-immuns et inflammatoires
EP2830651A4 (en) 2013-03-12 2015-09-02 Abbvie Inc HUMAN ANTIBODIES THAT BIND TNF-ALPHA AND PREPARATION METHODS
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
CA2899449A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. Low acidic species compositions and methods for producing the same using displacement chromatography
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
EP2836515A1 (en) 2013-03-14 2015-02-18 AbbVie Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2014141149A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Formulations with reduced viscosity
BR112015023797A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-24 Abbvie Inc proteínas de ligação de especificidade dupla dirigidas contra il-1b e/ou il-17
JP6449229B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｆｃ変異体
CN103446583B (zh) * 2013-03-21 2015-11-18 百奥泰生物科技(广州)有限公司 一种治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
WO2014193821A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising pyrophosphate
RU2015154097A (ru) * 2013-06-24 2017-07-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Стабильный внутривенный препарат
AU2014291970B2 (en) 2013-07-19 2017-09-28 Hexal Ag Methods and formulations which allow the modulation of immune responses related to the administration of a biopharmaceutical drug
CN114028560A (zh) 2013-07-23 2022-02-11 诺瓦利克有限责任公司 稳定的抗体组合物
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US10376582B2 (en) 2013-10-16 2019-08-13 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
WO2014204513A1 (en) * 2013-11-08 2014-12-24 Eli Lilly And Company Atomoxetine solution
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
EP4420729A3 (en) 2013-11-21 2024-10-30 Genmab A/S Antibody-drug conjugate formulation
CN104666242B (zh) * 2013-11-26 2018-01-02 信达生物制药(苏州)有限公司 一种稳定的抗TNF‑α抗体制剂及其用途
CN104707146B (zh) * 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
EP2960252A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Institut Pasteur Phospholipase for treatment of immunosuppression
IN2014MU01248A (pl) 2014-04-02 2015-10-09 Intas Pharmaceuticals Ltd
CN105012949A (zh) * 2014-04-28 2015-11-04 上海药明康德新药开发有限公司 重组人抗人TNFα单克隆抗体的制剂
ES2572919T3 (es) 2014-05-23 2016-06-03 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
ES2607489T3 (es) * 2014-05-23 2017-03-31 Ares Trading S.A. Composición farmacéutica líquida
EP2946765B1 (en) 2014-05-23 2016-08-31 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US20170291939A1 (en) 2014-06-25 2017-10-12 Novartis Ag Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags
US20170226552A1 (en) 2014-07-03 2017-08-10 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using cobalt
WO2016007764A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Abbvie Inc. Methods for modulating the glycosylation profile of recombinant proteins using non-commonly used sugars
MX388301B (es) 2014-09-03 2025-03-19 Boehringer Ingelheim Int Il-23a y tnf-alfa orientados y compuesto y sus usos.
US9821059B2 (en) * 2014-10-17 2017-11-21 Alteogen Inc. Composition for stabilizing protein and pharmaceutical formulation comprising the same
HUP1400510A1 (hu) 2014-10-28 2016-05-30 Richter Gedeon Nyrt Gyógyászati TNFalfa ellenes antitest készítmény
WO2016077451A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
US9926375B2 (en) 2014-11-12 2018-03-27 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Anti-endoglin antibodies and uses thereof
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
WO2016103093A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Pfizer Inc. Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
US10696735B2 (en) 2015-01-21 2020-06-30 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3053572A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-10 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
WO2016162819A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Lupin Limited Stable aqueous pharmaceutical composition of anti-tnf alpha antibody
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
IL256080B2 (en) 2015-06-17 2025-06-01 Genentech Inc Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2017019862A1 (en) * 2015-07-30 2017-02-02 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Combination formulation of laquinimod and glatiramer acetate with amino acids
AU2016308111A1 (en) 2015-08-18 2018-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PCSK9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis
CN110403923B (zh) 2015-09-30 2021-09-21 诺瓦利克有限责任公司 半氟化化合物和其组合物
WO2017055453A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Novaliq Gmbh Semifluorinated compounds for ophthalmic administration
US11583584B1 (en) * 2015-10-28 2023-02-21 Coherus Biosciences, Inc. Stable protein compositions and methods of their use
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
KR102386735B1 (ko) 2015-11-06 2022-04-14 주식회사 제넥신 변형된 인터루킨-7 융합 단백질의 제형
WO2017083525A1 (en) 2015-11-11 2017-05-18 Opi Vi- Ip Holdco Llc Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
ES2970186T3 (es) 2015-11-25 2024-05-27 Immunogen Inc Formulaciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas
MY195681A (en) * 2015-12-07 2023-02-03 Merck Patent Gmbh Aqueous Pharmaceutical Formulation Comprising Anti-Pd-L1 Antibody Avelumab
MA43859A (fr) 2016-01-11 2018-11-21 Novartis Ag Anticorps monoclonaux humainisés immunostimulants dirigés contre l'interleukine -2 humaine, et leurs protéines de fusion
CN108778261A (zh) * 2016-01-12 2018-11-09 雷迪博士实验室有限公司 稳定的药物组合物
JP2019505520A (ja) 2016-01-13 2019-02-28 ゲンマブ エー／エス 抗体およびその薬物コンジュゲートの製剤
US11285210B2 (en) 2016-02-03 2022-03-29 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US20180043020A1 (en) * 2016-04-20 2018-02-15 Coherus Biosciences, Inc. Method of reducing immunogenicity of drug products
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
PT3442480T (pt) 2016-06-23 2019-12-23 Novaliq Gmbh Método de administração tópica
HUP1600456A2 (en) 2016-07-19 2018-01-29 Richter Gedeon Nyrt Novel cell-based tnf-alpha binding assay
EP3515420B1 (en) 2016-09-22 2023-11-08 Novaliq GmbH Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
AU2017329983B2 (en) 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
CA3040899A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Amgen Inc. Pharmaceutical formulations and methods of making the same
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
BR112019012791A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-03 Novaliq Gmbh composição oftálmica para o tratamento da doença do olho seco
JOP20190162A1 (ar) 2016-12-30 2019-06-27 Biocad Joint Stock Co تركيبة صيدلانية مائية من جسم مضاد لـ tnf? أحادي النسيلة معاود الارتباط الجيني
EP3569224B1 (en) 2017-01-11 2022-12-14 Celltrion Inc. Stable liquid formula
US11608357B2 (en) 2018-08-28 2023-03-21 Arecor Limited Stabilized antibody protein solutions
EP3372242A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
EP3372241A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
US10799597B2 (en) 2017-04-03 2020-10-13 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
WO2018184693A1 (en) * 2017-04-07 2018-10-11 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical composition
CN110678207B (zh) 2017-04-21 2024-08-02 德马利克治疗公司 碘组合物
CN106918633B (zh) * 2017-04-24 2019-06-25 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 基于适体和金磁纳米颗粒的细胞因子TNF-α的检测方法
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
WO2018206656A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
US11136138B2 (en) 2017-07-10 2021-10-05 Autel Robotics Co., Ltd. Aircraft control method and apparatus and aircraft
EP3658172A4 (en) 2017-07-25 2021-05-05 TrueBinding, Inc. TREATING CANCER BY BLOCKING THE INTERACTION OF TIM-3 AND HIS LIGAND
CN111491664A (zh) 2017-09-20 2020-08-04 阿尔沃科技Hf公司 阿达木单抗的药物制剂
EP3687496A1 (en) 2017-09-27 2020-08-05 Novaliq GmbH Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases
CN120022260A (zh) 2017-10-04 2025-05-23 诺瓦利克有限责任公司 包含f6h8的眼用组合物
MX2017016884A (es) * 2017-12-19 2019-06-20 Probiomed S A De C V Formulacion farmaceutica estable de una proteina anti-tnfa.
WO2019126133A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
CN108414479A (zh) * 2018-01-19 2018-08-17 祝胜郎 一种免疫组合物在制备IgA肾病无创检测用试剂中的用途
WO2019147824A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
CN110302377B (zh) * 2018-02-11 2020-04-17 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂
KR20200128407A (ko) 2018-03-02 2020-11-12 노바리크 게엠베하 네비볼롤을 포함하는 약제학적 조성물
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
CN112153970A (zh) 2018-04-27 2020-12-29 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗青光眼的包含他氟前列素的眼用组合物
SG11202010993VA (en) 2018-05-07 2020-12-30 Genmab As Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
WO2019246317A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm
EP3810095A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor
EP3810268A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor
WO2019246273A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
US20230033021A1 (en) 2018-06-20 2023-02-02 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
WO2020074697A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
BR112021008873A8 (pt) 2018-11-07 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Formulação
JP7517999B2 (ja) 2018-11-27 2024-07-17 イノベント バイオロジックス （スウツォウ） カンパニー，リミテッド 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体およびその使用
WO2020138517A1 (ko) * 2018-12-24 2020-07-02 삼성바이오에피스 주식회사 항-TNFα 항체를 포함하는 약제학적 조성물
CN120058944A (zh) 2019-01-30 2025-05-30 真和制药有限公司 抗gal3抗体及其用途
EP3923907B1 (en) 2019-02-13 2024-09-25 Novaliq GmbH Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
KR102735988B1 (ko) 2019-02-18 2024-12-03 일라이 릴리 앤드 캄파니 치료 항체 제제
AR118191A1 (es) * 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
EP4137155A4 (en) * 2020-04-17 2024-10-30 Shihuida Pharmaceutical Group (Jilin) Co., Ltd. PREPARATION SPECIFICALLY RELATED TO CD137 AND ITS USE
KR20230009897A (ko) * 2020-05-13 2023-01-17 이노벤트 바이오로직스 (쑤저우) 컴퍼니, 리미티드 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제제, 이의 제조방법 및 용도
JP2023541765A (ja) * 2020-06-29 2023-10-04 コディスカバリー・エルエルシー 病原性感染症治療のための細胞エネルギー阻害剤製剤及び関連方法
KR20230047361A (ko) 2020-07-01 2023-04-07 아르스 파마슈티컬스 인크. 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도
CN117561080A (zh) * 2021-04-26 2024-02-13 真和制药有限公司 抗gal3抗体制剂及其使用方法
EP4400116A4 (en) * 2021-09-16 2025-09-24 Aprogen Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTI-TNF ALPHA ANTIBODY
KR20240099432A (ko) * 2021-11-10 2024-06-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 이중특이성 bcma/cd3 항체를 포함하는 안정한 제형
US11773160B1 (en) 2022-08-05 2023-10-03 Anaveon AG Immune-stimulating IL-2 fusion proteins

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS605899B2 (ja) 1975-04-10 1985-02-14 中外製薬株式会社 免疫化学的定量法
US4396608A (en) 1981-08-24 1983-08-02 Cutter Laboratories Intravenously injectable immune serum globulin
IE833023L (en) * 1983-01-28 1984-07-28 Joseph Patrick Mcauliffe System and process of identifying and updating tuning¹constants
ATE59144T1 (de) 1984-07-07 1991-01-15 Armour Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung von gamma-globulin zur intravenoesen anwendung.
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US4597966A (en) 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
US5237054A (en) 1987-02-20 1993-08-17 Akzo Pharma Stabilized aqueous composition containing antibodies
CA1329760C (en) 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US5096885A (en) 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
WO1989011298A1 (en) 1988-05-27 1989-11-30 Centocor, Inc. Formulation for antibody reagents
AU4056689A (en) 1988-07-27 1990-02-19 Bmc Software, Inc. Improved data transmission optimizer
US4897465A (en) 1988-10-12 1990-01-30 Abbott Laboratories Enrichment and concentration of proteins by ultrafiltration
EP0374510B1 (en) 1988-12-19 1997-01-15 American Cyanamid Company Products for the treatment of endotoxic shock in a mammal
JPH04504253A (ja) 1989-03-27 1992-07-30 セントカー・インコーポレーテツド ＩｇＭ抗体の安定化のための配合物
AU640400B2 (en) 1989-08-07 1993-08-26 Peptide Technology Ltd. Tumour necrosis factor binding ligands
US5998378A (en) 1989-08-16 1999-12-07 Chiron Corporation Compositions for the inhibition of TNF hormone formation and uses thereof
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
JPH0791318B2 (ja) 1989-09-21 1995-10-04 三井東圧化学株式会社 蛋白質水溶液、蛋白質水溶液の濃度増大方法および蛋白質製剤
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
AU646695B2 (en) 1990-04-09 1994-03-03 Immunex Corporation Isolated viral protein cytokine antagonists
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
WO1992003145A1 (en) 1990-08-27 1992-03-05 Peptide Technology Ltd. Method of treating viral infection
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
JPH0565233A (ja) 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
DE69233069T2 (de) 1991-03-15 2003-11-27 Amgen Inc., Thousand Oaks Pegylation von polypeptiden
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060246073A1 (en) 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
DE10199067I2 (de) 1991-03-18 2006-03-16 Univ New York Fuer Menschlichen Tumornekrose-Faktor spezifische Monoklonale und Chimaere Antikoerper
US6165467A (en) 1991-07-20 2000-12-26 Yoshihide Hagiwara Stabilized human monoclonal antibody preparation
GB9122820D0 (en) 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
AU3244693A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
ES2121907T3 (es) 1992-08-28 1998-12-16 Bayer Ag Uso de anticuerpos monoclonales anti-tnf para el tratamiento de meningitis bacterianas.
CA2147180A1 (en) 1992-10-15 1994-04-28 Gokhan S. Hotamisligil Treatment of insulin resistance in obesity linked type ii diabetes using antagonists to tnf-.alpha. function
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
ES2159529T5 (es) 1993-03-05 2011-03-09 Bayer Corporation Anticuerpos monoclonales humanos anti-tnf alfa.
DE4307508A1 (de) 1993-03-10 1994-09-15 Knoll Ag Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
FR2708467B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-20 Pasteur Merieux Serums Vacc Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation.
DE4344824C1 (de) 1993-12-28 1995-08-31 Immuno Ag Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
NZ278607A (en) 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
GB9418092D0 (en) 1994-09-08 1994-10-26 Red Cross Found Cent Lab Blood Organic compounds
US5656730A (en) 1995-04-07 1997-08-12 Enzon, Inc. Stabilized monomeric protein compositions
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
CA2226575C (en) * 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
EP0846169B1 (en) 1995-08-04 2003-03-19 Lek, Tovarna Farmacevtskih in Kemicnih Izdelkov, D.D. MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST SOLUBLE TNF-ALPHA RECEPTORS p55 and p75 AS WELL AS AGAINST TNF-ALPHA AND ITS ANALOGUES
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US5770700A (en) 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
US6258562B1 (en) * 1996-02-09 2001-07-10 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
GB9610992D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0938334A4 (en) 1996-07-26 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp IMPROVED METHOD FOR TREATING IMMUNE-MEDIATED SYSTEMIC DISEASES
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
GB9705810D0 (en) 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
WO1998044948A2 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Cangene Corporation Intravenous immune globulin formulation containing a non-ionic surface active agent with improved pharmacokinetic properties
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
WO1998056418A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
DK0911037T3 (da) 1997-10-23 2002-12-02 Mitsubishi Pharma Corp Ved stuetemperatur lagringsholdbart immunoglobulinpræparat til intravenøs injektion
EP0917879B1 (de) 1997-11-22 2002-07-17 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Stabilisierung von Proteinen
AU2444899A (en) 1998-01-22 1999-08-09 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising an antibody and a citrate buffer
DK2272870T3 (da) 1998-06-09 2013-08-05 Csl Behring Ag Fremgangsmåde til fremstilling af immunoglobuliner med henblik på intravenøs indgivelse og andre immunoglobulin-lignende produkter.
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
US6015557A (en) 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6379666B1 (en) 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
US6419934B1 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection
US6537549B2 (en) 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6177077B1 (en) 1999-02-24 2001-01-23 Edward L. Tobinick TNT inhibitors for the treatment of neurological disorders
US6423321B2 (en) 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
US6419944B2 (en) 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
DK2168984T3 (da) 1999-03-25 2012-12-10 Abbott Gmbh & Co Kg Humane antistoffer, som binder humant IL-12, og fremgangsmåder til pro-duktion heraf
CA2371427A1 (en) * 1999-04-28 2000-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Parenteral pharmaceutical composition containing humanized monoclonal antibody fragment and stabilizing method thereof
CA2371095A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Michela Seveso Enhanced delivery of nucleic acid-based drugs
AUPQ026799A0 (en) 1999-05-10 1999-06-03 Csl Limited Method of increasing protein stability by removing immunoglobulin aggregates
PL204629B1 (pl) 1999-06-25 2010-01-29 Genentech Inc Zastosowanie przeciwciała do wytwarzania leku do leczenia raka sutka, zastosowanie przeciwciała do leczenia raka jajnika, zastosowanie przeciwciała do wytwarzania leku do leczenia raka płuc i zastosowanie przeciwciała do leczenia raka okrężnicy, raka odbytnicy i raka jelita grubego i odbytu
ES2311483T3 (es) 1999-12-14 2009-02-16 Genentech, Inc. Anatagonista del tnf-alfa y antagonista del lfa-1 para el tratamiento de la artritis reumatoide.
US20030124119A1 (en) 1999-12-28 2003-07-03 Tadao Yamazaki Stable antibody compositions and injection preparations
US6585957B1 (en) 2000-01-25 2003-07-01 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
AU2001244618A1 (en) 2000-03-30 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
DE10022092A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Aventis Behring Gmbh Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
AU750296B2 (en) 2000-06-23 2002-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against SEMP1, methods for their production and uses thereof
EP1336410A4 (en) 2000-08-04 2005-10-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROTEIN INJECTION PREPARATIONS
UA81743C2 (uk) * 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
US6902734B2 (en) 2000-08-07 2005-06-07 Centocor, Inc. Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof
EP1314437B1 (en) * 2000-08-11 2014-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing preparations
SE0003045D0 (sv) 2000-08-29 2000-08-29 Probi Ab New method
DE60139944D1 (de) 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
WO2002043750A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Battelle Memorial Institute Method for the stabilizing of biomolecules (e.g. insulin) in liquid formulations
AU2002256971B2 (en) 2000-12-28 2008-04-03 Altus Pharmaceuticals Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
ES2184594B1 (es) 2001-01-17 2004-01-01 Probitas Pharma Sa Procedimiento para la produccion de gammaglobulina g humana inactivada de virus.
KR20020066778A (ko) 2001-02-13 2002-08-21 한국과학기술연구원 체내 난흡수 물질의 흡수촉진용 조성물과 제형 및 그의제조방법
EP1407551A4 (en) 2001-05-14 2005-03-09 Xyron Corp DIGITAL / ANALOG CONVERTER
WO2002096461A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of anti-tnf antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
WO2002098445A1 (fr) 2001-05-30 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparation de proteines
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2385745C (en) 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
PT1397155E (pt) 2001-06-21 2015-12-07 Genentech Inc Formulação de libertação sustentada
CA2454587C (en) 2001-07-25 2012-11-13 Protein Design Labs, Inc. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of igg antibodies
US6818613B2 (en) 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
NZ532896A (en) 2001-11-08 2007-08-31 Pdl Biopharma Inc Stable liquid pharmaceutical formulation of IGG antibodies including daclizumab and fontolizumab
GB0202633D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Delta Biotechnology Ltd Stabilization of protein preparations
PL213311B1 (pl) 2002-02-14 2013-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo
US20030161828A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
PT1946776T (pt) * 2002-02-27 2017-03-17 Immunex Corp Composição de tnfr-fc estabilizada compreendendo arginina
US20030206898A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040009172A1 (en) 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
EP1551875A4 (en) 2002-06-21 2006-06-28 Biogen Idec Inc TAMPON PREPARATIONS FOR CONCENTRATING ANTIBODIES AND METHODS FOR USE THEREOF
US7601351B1 (en) 2002-06-26 2009-10-13 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against protective antigen
JP2006502116A (ja) 2002-07-12 2006-01-19 メダレックス， インク． タンパク質の酸化分解を防ぐ方法及び組成物
BR0312785A (pt) 2002-07-19 2005-08-30 Abbott Biotech Ltd Tratamento de desordens relacionadas a tnf(alfa)
US20090280065A1 (en) 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
PL213501B1 (pl) 2003-02-28 2013-03-29 Ares Trading Sa Wodny preparat bialka wiazacego czynnik martwicy nowotworu i sposób jego wytwarzania
WO2004097124A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 S. C. Johnson & Son, Inc. Toilet rim mounted device for dispensing two liquids
US20070208068A1 (en) 2004-03-18 2007-09-06 R-Tech Ueno, Ltd. & Astellas Pharma Inc. Aqueous Composition Comprising Thiazole Derivative
TWI556829B (zh) 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
EP1807111A4 (en) 2004-10-08 2009-05-27 Abbott Biotech Ltd SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV)
MX2007014440A (es) 2005-05-16 2008-02-11 Abbott Biotech Ltd Uso de inhibidor de tnf para tratamiento de poliartritis erosiva.
ES2776657T3 (es) 2005-06-14 2020-07-31 Amgen Inc Formulaciones de proteínas autotamponantes
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
HRP20131112T1 (hr) 2005-11-01 2014-01-03 Abbvie Biotechnology Ltd Postupak za odreä�ivanje uäśinkovitosti adalimumaba kod subjekata koji pate od ankilozantnog spondilitisa pomoä†u ctx-ii i mmp3 kao biomarkera
SG170837A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Abbott Biotech Ltd Antibody purification
WO2007120626A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20090317399A1 (en) 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
EP2010214A4 (en) 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS
EP2007426A4 (en) 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASTIC POLYARTHRITIS AND THEIR APPLICATIONS
US20080118496A1 (en) 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US20080131374A1 (en) 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20080311043A1 (en) 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
CN107243099A (zh) 2006-06-30 2017-10-13 艾伯维生物技术有限公司 自动注射装置
EP1882476B1 (de) 2006-07-25 2008-11-19 HERDEIS, Claus Herstellung von antimikrobiellen Formulierungen unter Verwendung von 7-Oxa-2-thia 1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2,2-dion
TWI548747B (zh) 2006-09-13 2016-09-11 艾伯維有限公司 細胞培養改良
JP2010507670A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 アボツト・バイオテクノロジー・リミテツド 結晶性抗ｈＴＮＦα抗体
US8092998B2 (en) 2007-05-31 2012-01-10 Abbott Laboratories Biomarkers predictive of the responsiveness to TNFα inhibitors in autoimmune disorders
EP2152318A4 (en) 2007-06-01 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS AND USES FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS AND CROHN'S DISEASE
EP2171451A4 (en) * 2007-06-11 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS
US20090110679A1 (en) 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
MX2010001488A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Abbott Lab Composiciones y metodos para cristalizar anticuerpos.
CA2696210A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Abbott Biotechnology Ltd. Compositions and methods comprising binding proteins for adalimumab
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
KR20210049186A (ko) 2007-11-30 2021-05-04 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 단백질 제형 및 이의 제조방법
CN101965514A (zh) 2008-01-03 2011-02-02 艾博特生物技术有限公司 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效
AU2009206089B2 (en) 2008-01-15 2014-08-28 Abbvie Inc. Improved mammalian expression vectors and uses thereof
NZ621174A (en) 2008-01-15 2015-09-25 Abbvie Deutschland Powdered protein compositions and methods of making same
CA2717905A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for treating bone loss
NZ595885A (en) 2009-04-29 2014-05-30 Abbvie Biotechnology Ltd Automatic injection device
CN102458469B (zh) 2009-05-04 2014-12-24 艾伯维生物技术有限公司 人抗TNF-α抗体的稳定高蛋白质浓度制剂
AU2011325974B2 (en) 2010-11-11 2016-10-27 Abbvie Biotechnology Ltd. Improved high concentration anti-TNFalpha antibody liquid formulations
EP3412310B1 (en) 2012-03-07 2022-09-07 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
PE20150964A1 (es) 2012-09-07 2015-07-25 Coherus Biosciences Inc Formulaciones acuosas estables de adalimumab

Also Published As

Publication number Publication date
CN102078608A (zh) 2011-06-01
IL166809A0 (en) 2006-01-15
CN101721702A (zh) 2010-06-09
SI2359856T1 (sl) 2017-08-31
EP2363145A1 (en) 2011-09-07
US8916157B2 (en) 2014-12-23
CA2872089A1 (en) 2004-02-26
JP4925582B2 (ja) 2012-04-25
MY162068A (en) 2017-05-31
IL207028A0 (en) 2010-12-30
AR077412A2 (es) 2011-08-24
DK2359856T3 (en) 2017-07-17
JP2012046527A (ja) 2012-03-08
AU2003267744A1 (en) 2004-03-03
US20120282270A1 (en) 2012-11-08
JP2006511457A (ja) 2006-04-06
US20140086929A1 (en) 2014-03-27
PL398596A1 (pl) 2012-06-18
US9272042B2 (en) 2016-03-01
US20140086930A1 (en) 2014-03-27
US8802100B2 (en) 2014-08-12
MY153718A (en) 2015-03-13
US20150344560A1 (en) 2015-12-03
CA2882934A1 (en) 2004-02-26
ZA200501032B (en) 2006-02-22
US8932591B2 (en) 2015-01-13
US20060153846A1 (en) 2006-07-13
US20170145087A1 (en) 2017-05-25
US20150093394A1 (en) 2015-04-02
PL375272A1 (pl) 2005-11-28
US20140314781A1 (en) 2014-10-23
US20150343065A1 (en) 2015-12-03
US9732152B2 (en) 2017-08-15
JP5608619B2 (ja) 2014-10-15
CN102049045A (zh) 2011-05-11
KR101367743B1 (ko) 2014-02-27
EP1528933B1 (en) 2012-05-02
CA2882907C (en) 2015-07-28
US20170056498A1 (en) 2017-03-02
US9272041B2 (en) 2016-03-01
JP2014074034A (ja) 2014-04-24
IL166809A (en) 2015-02-26
CA2494756C (en) 2014-07-22
US9950066B2 (en) 2018-04-24
US20210113694A1 (en) 2021-04-22
KR20050067140A (ko) 2005-06-30
US20190054171A1 (en) 2019-02-21
US9114166B2 (en) 2015-08-25
PT1528933E (pt) 2012-07-23
US20160030578A1 (en) 2016-02-04
US20170151329A1 (en) 2017-06-01
US8802101B2 (en) 2014-08-12
CN101721702B (zh) 2014-12-10
CA2882905A1 (en) 2004-02-26
US20140341925A1 (en) 2014-11-20
US9289497B2 (en) 2016-03-22
EP2359856A1 (en) 2011-08-24
US8795670B2 (en) 2014-08-05
US20040033228A1 (en) 2004-02-19
US20150306224A1 (en) 2015-10-29
PT2359856T (pt) 2017-06-23
US20140127222A1 (en) 2014-05-08
EP2361637A1 (en) 2011-08-31
US20150344562A1 (en) 2015-12-03
KR101273568B1 (ko) 2013-06-11
WO2004016286A3 (en) 2004-07-22
CN102049045B (zh) 2016-05-25
ES2387616T3 (es) 2012-09-27
DK1528933T3 (da) 2012-07-23
US20140341924A1 (en) 2014-11-20
US9738714B2 (en) 2017-08-22
EP2359856B1 (en) 2017-05-10
US8802102B2 (en) 2014-08-12
US20170158759A1 (en) 2017-06-08
KR20140092236A (ko) 2014-07-23
US20140086931A1 (en) 2014-03-27
MXPA05001841A (es) 2005-09-30
MY172823A (en) 2019-12-12
CA2854798A1 (en) 2004-02-26
CA2882931A1 (en) 2004-02-26
JP2017165736A (ja) 2017-09-21
ES2636692T3 (es) 2017-10-06
US20150344561A1 (en) 2015-12-03
US20140322228A1 (en) 2014-10-30
HK1074008A1 (en) 2005-10-28
CN1688339A (zh) 2005-10-26
US20220241415A1 (en) 2022-08-04
PL218221B1 (pl) 2014-10-31
CA2872088A1 (en) 2004-02-26
CN102078608B (zh) 2016-04-13
US8911741B2 (en) 2014-12-16
PL218834B1 (pl) 2015-01-30
JP2015199741A (ja) 2015-11-12
NZ538030A (en) 2006-10-27
US20150344563A1 (en) 2015-12-03
US9302011B2 (en) 2016-04-05
IL207028A (en) 2015-11-30
EP1528933A2 (en) 2005-05-11
CA2882934C (en) 2015-07-28
CA2494756A1 (en) 2004-02-26
TWI331532B (en) 2010-10-11
US8916158B2 (en) 2014-12-23
CL2010000603A1 (es) 2010-11-12
MY163027A (en) 2017-07-31
UY27940A1 (es) 2004-03-31
WO2004016286A2 (en) 2004-02-26
CA2882905C (en) 2015-07-28
US8216583B2 (en) 2012-07-10
SI1528933T1 (sl) 2012-09-28
BR0313492A (pt) 2005-07-05
KR20120130258A (ko) 2012-11-29
KR20110036870A (ko) 2011-04-11
CA2882907A1 (en) 2004-02-26
US8940305B2 (en) 2015-01-27
CA2872091A1 (en) 2004-02-26
US20180339046A1 (en) 2018-11-29
CN1688339B (zh) 2012-05-09
US9327032B2 (en) 2016-05-03
PL406852A1 (pl) 2014-03-31
KR101529583B1 (ko) 2015-06-18
US9220781B2 (en) 2015-12-29
ATE555809T1 (de) 2012-05-15
CY1118991T1 (el) 2018-01-10
US9750808B2 (en) 2017-09-05
CA2872089C (en) 2015-07-14
AR040881A1 (es) 2005-04-20
US9295725B2 (en) 2016-03-29
PE20040994A1 (es) 2004-12-27
CA2882931C (en) 2016-08-09
AU2003267744C1 (en) 2015-09-17
TW200500083A (en) 2005-01-01
CY1113353T1 (el) 2016-06-22
EP2363144A1 (en) 2011-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2359856B1 (en) Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
AU2003267744B2 (en) Pharmaceutical anti-TNF-alpha antibody formulation
HK1161549A (en) Formulation of human antibodies for treating tnf-alpha associated disorders
HK1161974A (en) Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation
HK1161832A (en) Formulation of human antibodies for treating tnf-alpha associated disorders
HK1074008B (en) Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation
HK1161975A (en) Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification