NO314570B1 - Nållös spröyte for avlevering av partikler til en levende pasient samt et produkt for terapeutisk bruk - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en nålløs sprøyte for avlevering av partikler til en levende pasient samt et produkt for terapeutisk bruk omfattende en forseglet enhet til eller for en sprøyte.

Tidligere arbeid har demonstrert muligheten for å benytte tette bærerpartikler for genetisk omforming av planteceller. I den biolistiske fremgangsmåten blir tette mikroprosjektiler laget av f.eks. wolfram eller gull, belagt med genetisk materiale og avfyrt inn i målceller. Som beskrevet i WO-A-02/04439 ble mikroprosjektilene avfyrt ved hjelp av et apparat omfattende en langstrakt rørformet innretning, et trykkgass-reservoar forbundet med en ende av innretningen, en anordning mellom innretning-ens ender for å holde eller innføre partikler som skal drives, og en membran som stenger passasjen gjennom den rørformede innretning til den brytes ved påtrykning av et forutbestemt gasstrykk fra reservoaret, hvoretter partiklene blir drevet av gass-strømmen fra den rørformede innretning. Som beskrevet i den tidligere spesifika-sjon, kunne partiklene først bli holdt stille, f.eks. elektrostatisk, ned- eller oppstrøms fra den brekkbare membran, som brytes når gasstrømmen begynner, og som kan være den samme som den brekkbare membran som brytes for å starte gasstrøm-men. Alternativt ble det sagt at partiklene kunne injiseres i gasstrømmen gjennom en hul nål.

Det er nå overraskende forstått at den tidligere teknikk kan modifiseres tii å frembringe et ikke-invaderende medisin-leveringssystem ved hjelp av en nålløs sprøyte som fyrer lette medisinholdige partikler i styrte doser inn i den intakte hud.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås ved en nålløs sprøyte for avlevering av partikler til en levende pasient, kjennetegnet ved at den omfatter en rør-formet dyse, en partikkelforsyning omfattende partikler til et pulveragens, og energiseringsinnretning, idet sprøyten ved aktivering avleverer partiklene gjennom dysen ved en hastighet i området på mellom 200 og 2.500 m/sek., hvor partiklene har en størrelse hovedsakelig i området 10 til 250|im og en tetthet i området av 0,1 til 25 g/cm<3>.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås videre ved et produkt for terapeutisk bruk i henhold til innledningen av beskrivelsen og som er kjennetegnet ved at enheten omfatter to diafragmaer som er direkte eller indirekte forseglet til hverandre rundt deres kanter, og som inneholder partikler av en terapeutisk pulveragens for transdermal injeksjon.

Sprøyten kan brukes for rutinemessig avlevering av medisiner, så som insulin for behandling av diabetes, og kan bli brukt i masse-vaksineringsprogrammer, eller for avlevering av langsomt utløsende medisiner, så som smertestillende medisiner og prevensjonsmidler. Sprøyten kan også brukes for avlevering av genetisk materiale inn i levende hudceller, med det langtidsmål å frembringe genetisk terapi for stabil behandling av sykdommer, så som hemofili eller hud-melanomer. Sprøyten kan også brukes til å levere genetiske materialer til hud, muskler, blod, lymfe, og med mindre kirurgi, til organoverflater.

Et leveringssystem som benytter den nye sprøyten reduserer mulighetene for spredning av smittbare sykdommer, som nå blant annet blir gjennomført ved gjen-bruk av nåler. Medisin-levering ved flytende stråler forårsaker skader på huden og blødning, og tilbyr ingen fordel over nåler for å hindre spredning av blod-bårne sykdommer. Hovedfordelen ved oppfinnelsen omfatter således ingen nål og mindre smerte; ingen risiko for infeksjon; levering av medisinen i naturlig, fast form; raskere og tryggere bruk enn flytende medisiner, ved sprøyte og nål; og ingen spisser å kvit-te seg med.

Preliminære eksperimenter bekrefter en teoretisk modell, og etablerer bruk-barheten av den nye teknikk, spesielt injisering av pulverformede medisiner gjennom huden. Den teoretiske modell antar at huden oppfører seg på lignende måte som vann som et motstandsmedium. Ved lave verdier av Reynolds tall følger draget Sto-kes lov, men ved høyere verdier av Reynolds tall er dragkoeffisienten konstant. Be-vis for denne form for drag-oppførsel på en glatt kule i en jevnt medium, så som vann, er gitt i "Mechanics of Fluids" av B.S. Massey (Van Nostrand). Beregninger viser at tilstrekkelig gjennomtrengning, f.eks. til mellom 100 og 500 Dm under huden, er mulig ved bruk av pulverformige medisinpartikler som ikke er så store at hudcellene vil bli skadet, ved bruk av gasshastighet på f.eks. Mach 1-8, fortrinnsvis Mach 1-3, som er forholdsvis lett å oppnå ved brytning av en brekkbar membran. Gjennomtrengningen avhenger av partikkelstørrelsen, dvs. den nominelle partikkeldiameter, idet man antar at partiklene er tilnærmet kuleformede, partiklenes tetthet, hastigheten ved anslag mot huden, og tettheten og den kinematiske hastigheten ved anslag mot huden, og tettheten og den kinematiske viskositet av huden. Forskjellige gjennomtrengningsavstander vil være nødvendig, avhengig av vevet, dvs. overhud eller muskel til hvilken partiklene skal leveres for optimal behandling, og parametrene som bestemmer gjennomtrengningen vil bli valgt tilsvarende.

Det er karakteristisk for oppfinnelsen at gjennomtrengningsdybden kan styres med stor nøyaktighet, og således frembringe spesifikk administrering til et ønsket

punkt. Man kan f.eks. velge en gjennomtrengning på minst 1 mm for en intradermalt aktiv agens, 1-2 mm for et aktiv agens under huden, og 10 mm eller mer for agenser som er aktive når de tilføres inne i musklene. Selve agensen vil bli valgt etter behov. Eksempler på agenser som kan brukes er virus eller proteiner for immunisering, smertestillende midler slik som ibuprofen, hormoner slik som menneskelige vekst-hormoner, og medisiner så som insulin og kalcitonin. Agensen kan administreres uten noen bærer, uttynning eller andre tetthets-påvirkende agenser. Under visse forhold, f.eks. for å frembringe en partikkel med en viss størrelse som inneholder en høyt aktiv medisin, kan en bærer være tilstede, men mengden vil normalt være meget mindre enn i en konvensjonell farmasøytisk sammensetning, f.eks. mindre enn

75% og ofte mindre enn 50% etter volum av partiklene. Insulin og kalcitonin vil f.eks. vanligvis bli levert under huden. HGH (menneskelig veksthormon) kan administreres under huden, eller mindre hyppig, inne i musklene. Antigenene hepatitt A, meningitt og BCG kan administreres intramuskulært, subkutant og intradermalt.

I et første eksempel ble således insulinpartikler med en nominell diameter på 10 om injisert ved en første hastighet på 750 m/s inn i huden. Om man antar at insu-linpartiklene hadde en lignende tetthet som huden, dvs. omkring 1, og at den kinematiske viskositet av huden antas å tilsvare den for vann ved 10"<6> m<2>/s, blir gjennomtrengningsdybden før partiklene kommer til hvile i huden, omkring 200 ^m. For å oppnå større gjennomtrengning, kan partikkelstørreisen økes til 20 urn, og utgangs-hastigheten til 1500 m/s, i hvilket tilfelle gjennomtrengningsdybden stiger til omkring 480 um.

I et annet eksempel på bruken av den nye teknikk, ikke for transdermal injeksjon, men for genetisk omforming av celler, f.eks. injeksjon av DNA-belagte wolfram bærerpartikler inn i maiz-celler, en tilsvarende inntrengning i vevet krever en reduk-sjon i partikkelstørrelsene for å tillate en øket tetthet. Hvis således slike belagte partikler med en nominell diameter på 1jjn, og tetthet i størrelsesorden 20 injiseres i maiz-cellen ved en hastighet på 500 m/s, vil inntrengningen bli omkring 200 am.

I alminnelighet kan den nye injeksjonsteknikken utføres med partikler i stør-relsen mellom 0,1 og 250 um, for transdermal injeksjon av medikamenter i pulverform, fortrinnsvis mellom 1 og 50, og helst mellom 10 og 20 um. Partiklene vil vanligvis ha en tetthet i området mellom 0,1 og 25 g/cm<3>, men for transdermal medisin-injeksjon, fortrinnsvis i området mellom 0,5 og 2,0 gl cm<3>, eller helst omkring 1,0 g/cm<3>. Injeksjonshastigheten kan være mellom 200 og 2500 (og til og med opp til 3000 eller mer) m/s, men for transdermal injeksjon av pulverformige medisiner, fortrinnsvis mellom 500 og 1500, og helst mellom 750 og 1000 m/s.

Den pulverformige terapeutiske agens vil normalt være malt og silt til en presis diameter. Alternativt kunne partiklene være små kuleformede skall med f.eks. opp til 100 um i diameter, i hvilke faste eller flytende medisiner er innkapslet. Hvis innkapslingsskallet har en styrt gjennomtrengelighet, kan dette danne et ytterligere middel for å frembringe en langsom utløsning av medisinen etter levering. En tilnærmet inert bærer kan være nødvendig for å gi partiklene den nødvendige størrel-se og masse for tilstrekkelig inntrengning, spesielt hvis den terapeutiske agens er sterk eller har lav tetthet. Bæreren kan blandes med agensen, eller danne innkapslingsskallet. Den nødvendige dose vil avhenge av mengden og konsentrasjonen av agensen og antallet partikler i injeksjonen.

En annen tilnærming for fastsetting av akseptable operasjonsparametere for den nye teknikken er å velge partikkelens størrelse, masse og utgangshastighet til å gi en hastighetsmengdetetthet, dvs. partikkelens hastighetsmengde dividert med dens frontareal, på mellom 2 og 10, fortrinnsvis mellom 4 og 7 kg/s/m. Styring av hastighetsmengde-tettheten er ønskelig for å oppnå en styrt, vev-selektiv administrering. I det første eksemplet som nevnt ovenfor, i hvilket pulverformet insulin med en partikkelstørrelse på 10 um avfyres med en hastighet på 750 m/s, blir hastighetsmengde-tettheten 5 kg/s/m. I det andre eksemplet som omfatter injeksjon av DNA-belagte wolfram-partikler i maiz-celler, hvor partiklene har en nominell diameter på

1 um og en hastighet på 500 m/s, blir hastighetsmengde-tettheten 6,7 kg/s/m.

Når det gjelder konstruksjonen av sprøyten kan energiseringsanordningen omfatte et kammer oppstrøms fra membranen, og beleilig i sprøytens håndtak, og en anordning for styrt oppbygning av gasstrykket i kammeret, i hvilket tilfelle anordningen for å bygge opp trykket i kammeret kan oppstå en kilde for komprimert gass forbundet med kammeret gjennom f.eks. en fast kopling og en uttapningsventil. Alternativt er sprøyten enhetlig og transportabel og omfatter sitt eget reservoar for komprimert gass, som kan være oppladbart.

Typiske driftsverdier for praktiske systemer er et bruddtrykk for membranen

på mellom 20 og 25 atmosfærer i trykkammeret, som har et volum på mellom 1 og 5 ml, og genererer en supersonisk sjokkbølge med hastigheter på mellom Mach 1 og Mach 8, fortrinnsvis mellom Mach 1 og Mach 3.

Gass/partikkel-hastigheten som forlater dysen, og dermed gjennomtrengningsdybden, avhenger av bruddtrykket for membranen, men, overraskende for slike transient-fenomener, har eksperimenter vist at hastigheten også er kritisk avhengig av dysens geometri. Dette er nyttig idet det muliggjør styring av gjennomtrengningsdybden ved å endre dysen istedenfor membranens tykkelse. Dysen har fortrinnsvis en konvergerende oppstrømsdel som fører gjennom en hals til en sylinderformet eller fortrinnsvis divergerende nedstrømsdel. Oppstrømsdelen gir rom forden forseglede enhet av agens i et videre område, og den supersoniske sjokkbølgen blir produsert i halsen. Divergensen i nedstrømsdelen har en betydelig virkning på hastigheten til gassen, som blir ekspandert til pseudo-konstante supersoniske hastigheter. Økninger i denne hastigheten resulterer i øket gjennomtrengningsdybde for partiklene, hvilket er overraskende for et fenomen som anses å være hovedsakelig transient. Den divergerende delen synes også å omforme det transiente strøm-ningsmønster etter brekking av membranen, til en jevn utgangsstrøm fra dysen, slik at partiklene får en jevn bevegelse inn i målet. I tillegg vil dysens divergens forårsake en jevn spredning av partiklene over målet.

I en rekke eksperimenter som benytter helium oppstrøms fra membranen og varierer bare membranens bruddtrykk, ble inntrengningen helt jevnt målt. Bruddtrykk på 42, 61 og 100 atmosfærer produserte inntrengningsdybder på henholdsvis 38, 50 og 70 enheter. Som kontrast, lignende eksperimenter hvor bare den innvendige geometri av den divergerende del av dysen ble endret, produserte også forskjellig inntrengning. Tre dyser av samme lengde og utgangsdiameter, men forskjellig innvendige geometrier valgt til å produsere Mach-tall på 1, 2 og 3 under teoretisk konstante forhold, produserte inntrengningsdybder på henholdsvis 15, 21 og 34 enheter.

Typen av gass som brukes for leveringen er i utgangspunktet ikke kritisk, og

forholdsvis billige gasser så som helium, nitrogen og karbondioksid kan passe. Imidlertid bør gassen som tilføres oppstrømssiden av membranen for å sprenge membranen være steril, siden den vil bidra til gasstrømmen som bærer partiklene gjennom dysen til pasientens hud eller annet mål. For dette formål er helium nyttig siden den er tilgjengelig i inert, steril form.

Man har nå forstått at det er en annen fordel ved å bruke helium for å bryte membranen. Man tror at de fleste av partiklene som beveger seg på kontaktoverflaten mellom oppstrøms og nedstrøms gasser som først er adskilt av membranen, følger kontaktoverflaten sjokkbølgen. Det ser ut til at jo lettere gass som tilføres opp-strømssiden av membranen, jo større blir sjokkbølgens (og kontaktoverflatens) hastighet gjennom dysen for en gitt trykkforskjell over membranen ved tidspunktet for brekkingen, og en gitt dysegeometri. Det følger at hvis en lett gass blir brukt, vil den nødvendige sjokkbølge-hastighet kunne oppnås med en lavere trykkforskjell, forut-satt at membranen vil brytes ved denne trykkforskjellen. I alminnelighet bør gassen som tilføres på oppstrømssiden av membranen for å bryte membranen, være lettere enn luft.

Denne forståelsen har ført til en ytterligere forståelse, at sjokkbølgens hastighet gjennom dysen er større jo lettere gassen er inne i dysen. Det har vært foreslått å bruke i det minste et delvis vakuum, men dette er vanskelig å anordne og vedlike-holde i praksis. For å minimalisere det nødvendige bruddtrykk for membranen til å oppnå en ønsket sjokkbølge- (og kontaktoverflate-) hastighet i dysen, inneholder det indre av dysen nedstrøms membranen, fortrinnsvis en gass, så som helium, som er lettere enn luft, ved tilnærmet atmosfærisk trykk, hvor den lette gassen blir holdt på plass ved en lett fjernbar forsegling, så som en fjernbar plugg eller hette, eller en avrivbar folie på nedstrømsenden av dysen. I bruk blir forseglingen fjernet umiddelbart før bruk av sprøyten, slik at den lette gassen vil ha lite tid tii å diffundere ut av dysen når sprøyten blir avfyrt.

Forseglingen av nedstrømsenden på dysen har i tillegg den fordel at den blir steril, slik at det er en minimums sjanse for at fremmedlegemer endrer dysen etter f.eks. fjerning av en steril pakning og før avfyring av sprøyten, siden slike fremmedlegemer ville bli oppfanget av gasstrømmen som fører medikamentpartiklene til pasientens hud eller annet mål.

Partikkelkilden bør inneholde en presis dose av medisinen, og må kunne håndteres som en steril enhet. Absolutt sterilitet er faktisk ettersøkt, og følgelig er det å anta at i det minste enheten av den rørformede dyse og rester av partikkelkilden og den brutte membran, og muligens også trykk-kammeret, vil bli kassert for utskifting med en ny enhet fra en forseglet steril pakke. Det er også mulig at hele anordningen, inkludert energiseringsmekanismen, trykkammeret, dysen, membranen og partiklene vil være for engangsbruk, og at alle rester av anordningen vil bli kassert etter bruk. Denne kasserbare enhet ville naturligvis bli laget så billig som mulig, spesielt av et plastmateriale. Alternativt kan sprøyten være delbar i to deler: en kasserbar nedstrømsdel bestående av i det minste den sterile dyse, membran og partikler, og en oppstrømsdel bestående av i det minste en del av energiseringsanordningen. I denne spesielle form vil imidlertid kilden for trykkgass og dens kopling til trykkammeret være kasserbar, idet den består av relativt kostbare metall-deler. Fordi utsatte ender og overflater av disse delene vil være i kontakt med det indre av trykkammeret, og derfor under medisin-levering med det indre av den rør-formede dyse, er det en fare for forurensning fra bakterier og andre forurensninger som fester seg på de ikke-kasserbare deler.

Oppstrømsenden på kammeret er derfor fortrinnsvis stengt med en steril barriere, så som en semi-gjennomtrengelig membran som tillater passering av gass, men ikke av bakterier gjennom den. Alternativt kan kammeret være sylinderformet mens den sterile barriere er et stempel, hvor det er en anordning for å føre stemplet inn i det sylindriske kammer og komprimere gassen der. Anordningen for å bringe stemplet fremover kan være en kilde for komprimert gass som tilføres oppstrømsen-den av stemplet. Sprøyten kan så være enhetlig og transportabel, og omfatter sitt eget reservoar for komprimert gass, og en ventil som kan åpnes manuelt for å utset-te stemplet for gasstrykk. Alternativt kan anordningen for å bringe frem stemplet omfatte en fjær som er anordnet til å spennes og så utløses manuelt for å bringe frem stemplet.

Anordningen av et stempel sikrer at det fra begynnelsen er et forutbestemt volum av gass med et forutbestemt trykk som kan økes ved å bevege stemplet inne i det sylinderformede kammer, så langsomt man ønsker, til trykket i kammeret er tilstrekkelig til å bryte membranen og levere partiklene. Mengden av gass som strøm-mer gjennom den rørformede anordning er derfor nøyaktig forutbestemt, og produ-serer lite genererende støy. Det volum av sylinderen som er nødvendig for å øke gasstrykket til f.eks. mellom 20 og 40 bar, tilstrekkelig til å bryte membranen, kan minimaliseres hvis helium eller annen gass i det sylinderformede kammer settes under et super-atmosfærisk trykk på f.eks. 2 bar før man bringer frem stemplet. I tillegg, for å unngå dødt rom mellom den ledende ende på stemplet og membranen når den buler bort fra stemplet umiddelbart før sprekking, er nesen på stemplet fortrinnsvis konveks for å være i stand til å komme nærmest mulig sentrum av membranen.

Når sprøyten skal brukes klinisk for levering av medisiner, er det forventet at enheten av den rørformede dyse, membranen, partiklene, det sylinderformede

kammer, energiseringsanordningen og stemplet vil bli levert i en forseglet, steril pakke og blir kassert etter bruk. I den alternative anordning som omfatter kasserbare og ikke-kasserbare deler, vil forurensning fra anordningen for å bevege stemplet, enten dette er en fjær, en manuell stempelstang eller en kilde for trykkfluidum bak stemplet, bli unngått fordi stemplet opprettholder, gjennom hele medisinleveringen, en barriere som isolerer de ikke-kasserbare deler oppstrøms fra stemplet, fra det indre av de kasserbare deler nedstrøms fra stemplet.

Den kasserbare enhet vil naturligvis bli fremstilt så billig som mulig, spesielt av et plastmateriale. Siden det under levering vil bygges opp et høyt trykk i det sylinder-formede kammeret, med en tendens til å forstyrre veggene av kammeret utover med fare for lekkasje av gass forbi stemplet, kan veggene i det sylinderformede kammer lages av et stivt teknisk plastmateriale. Alternativt, og billigere, kan det sylinderformede kammer under bruk bli holdt inne i et stivt hus, hvor det er tett tilpas-ning. Dette huset trenger ikke å være kasserbart.

En annen anvendelse av den nye sprøyten er i laboratoriet, for levering av genetisk materiale inn i levende celler for genetisk omforming. I dette tilfellet, under forutsetning av forholdsvis sterile forhold i laboratoriet, kan det være unødvendig å formontere de kasserbare deler i en steril tilstand, det kan være tilstrekkelig at sprøyten sammenmonteres i laboratoriet, f.eks. av komponenter som omfatter en separat (muligens kasserbar) rørformet dyse og sylinderformet kammerkomponent, som kan adskilles for å tillate utskifting av en brukket membran, og en separat stem-pelkomponent som settes inn i det sylinderformede kammer etter at genetisk materiale er dosert over på membranen.

De forskjellige midler som beskrevet i WO-A-92/04439 for å lokalisere partiklene før bryting av membranen, passer når partiklene er laget av meget tett metall og/eller for genetisk omforming av planteceller i hvilke tilfelle det ikke er kritisk hvor mange av partiklene når frem til målet. De tidligere apparater er imidlertid ikke egnet for medisiner i pulverform på grunn av at de medisinholdige partikler er så lette at de er vanskelig å holde stille før driving, at de må være leverbare i den foreskrevne dose, og holdt sterile før levering. For dette formål blir partiklene av pulverformig terapeutisk agens fortrinnsvis plassert mellom to brekkbare membraner som strekker seg tvers over det indre av dysen.

En av de to membranene, eller for den saks skyld begge, kan danne hovedmembranen, bryting av hvilken starter gass-strømmen. Alternativt kan enheten plas-seres oppstrøms eller nedstrøms fra hovedmembranen på hvilket som helst beleilig sted langs dysen.

Membranen eller membranene kan være permanente deler i en kasserbar sprøyte eller kasserbare deler av sprøyten, eller de kan være holdt i klemme langs kantene, mellom sammenmonterbare deler av dysen, f.eks. mellom sammenskrud-de seksjoner.

Kantene på membranene er fortrinnsvis forseglet direkte sammen rundt kantene for å danne en felles pose eller kapsel som inneholder partiklene, eller indirekte, f.eks. ved at de forsegles ved motsatte aksielle overflater på en mellomliggende ring. I begge tilfeller kan kantene på den forseglede enhet gripe mellom skillbare deler av dysen.

Posen, kapselen eller annen forseglet enhet kan omfatte tre eller flere av membranene for å danne flere isolerte komponenter som inneholder flere forskjellige pulverformede terapeutiske agenser som skal injiseres sammen. Dette vil være nyttig for levering av blandinger av medisiner som ellers kunne gi en ugunstig reaksjon selv når de er tørre. Enheten kan håndteres som en steril enhet, og inneholder en presis dose av medisinen. Ved å anordne det slik at den brekker når membranen brekker, kan man sikre at medisinen er tilgjengelig i riktig dose og når den er nød-vendig. En spesiell fordel med den nye teknikken med å injisere tørre, pulverformige medisiner er at den kan brukes for å levere en stabil blanding av medisiner, som er ustabil når blandingen er våt. Oppfinnelsen omfatter en slik stabil blanding av pulverformige medisiner for bruk i en sprøyte ifølge oppfinnelsen.

Den forseglede enhet inneholder en forutbestemt dose av medisiner, og det er viktig at i hovedsak hele denne dosen blir levert til pasientens hud. Det er derfor viktig at ingen av partiklene forblir fanget mellom membranene nær deres kanter etter brekking. Av denne grunn er minst én av membranene fortrinnsvis bøyd bort fra de andre for å danne en adskillelse som er tilstrekkelig til å lokalisere det meste av partiklene radielt innover fra membranens kanter.

Oppfinnelsen omfatter også et produkt for terapeutisk bruk, omfattende en forseglet enhet av eller for den nye sprøyten, hvor enheten omfatter to membraner som er direkte eller indirekte forseglet med hverandre rundt kantene, og som inneholder partikler av en pulverformig terapeutisk agens for transdermal injeksjon.

Man kunne forvente at jo nærmere dysen er til pasientens hud, jo større ville gjennomtrengningsdybden av partiklene være. Skjønt dette er tilfellet når avstanden reduseres fra en avstand på noen titalls millimeter, viser eksperimenter at det er en optimal avstand for optimal inntrengning, og at denne reduseres skarpt ved ytterligere tilnærming av dysen til huden, sannsynligvis på grunn av at den reflekterte sjokk-bølgen påvirker kontaktoverflaten.

Det er derfor ønskelig å anordne et avstandsstykke ved nedstrøms-utløpsenden av dysen for å danne en positiv avstand av dysen fra pasientens hud på opptil 35 mm, fortrinnsvis mellom 5 og 15 mm. Det er videre ønskelig å danne denne avstand mellom dysen og pasientens hud for å gjøre det mulig for strålen som forlater dysen å ekspandere radielt utover, og derfor bevirke at partiklene slår an på et større område av pasientens hud enn tverrsnittsarealet på dysen. Hvis f.eks. dysen har, ved sin nedstrømsende, en utløpsåpning på omkring 2,5 mm i diameter, ville en ønskelig divergens av strålen forårsake at den slår an tilnærmet jevnt over et område av pasientens hud på omkring 20-30 mm i diameter. Følgelig er det å foretrekke at avstandsstykket er en rørformet skjerm som er tilstrekkelig stor og formet slik at den ikke hindrer at en stråle av gassinnfangede, medisinholdige partikler som forlater dysen under bruk, fra å ekspandere til et tverrsnitt på minst 4 å fortrinnsvis 10 ganger arealet av utløpet i en posisjon på linje med nedstrømsenden av skjermen, dvs. hvor skjermen under bruk blir presset mot pasientens hud.

Avstandsstykket kan være forbundet med en lyddemper eller et lyddempende medium, så som bomull. Et perforert avstandsstykke kan gi en tilfredsstillende lyddempende effekt. Den rørformede skjerm som danner avstandsstykket er fortrinnsvis uperforert, og en lyddemper er plassert i et ringformet rom inne i løpet rundt dysen for å motta sjokkbølgen som reflekteres fra pasientens hud tilbake gjennom avstandsskjermen. Lyddemperen kan være av en labyrintkonstruksjon, å danne f.eks. en lang bane mellom ringformede flenser som strekker seg radielt utover fra overfla-ten av dysen og radielt innover fra løpet, hvor banen fører til minst ett utløp til atmo-sfæren gjennom veggen til løpet. Dette er funnet å være bemerkelsesverdig effektivt til å redusere ellers skremmende støy som skapes når membranen brekker og sjokkbølgen forlater dysen for å bære partiklene til kontakt med pasientens hud.

Det følgende eksempel illustrerer nytten av en nålløs sprøyte ifølge oppfinnelsen.

Eksempel

Åtte friske albino hannrotter (Wistar, gj.snittlig masse 250 g) ble bedøvet med injeksjoner av 0,25 ml Sagatal (natriumpentatonbarbiton, 60 mg/ml). Hårene i buk-området på hver ble fjernet ved bruk av en kommersielt tilgjengelig hårfjerningskrem (Immac). Dyrene 1 til 4 ble så injisert med 0,1 mg tung insulin (pulverform) ved bruk av en nålløs sprøyte som illustrert på fig. 1 på tegningene. Dyrene 5 og 6 ble injisert

med 1 mg tung insulin (pulverform) under identiske forhold. Den gjennomsnittlige insulins partikkelstørrelse var omkring 10 um, og leveringshastigheten 750 m/s. For sammenligning ble dyrene 7 og 8 injisert med 0,1 mg insulin oppløst i 0,9% vann-oppløst natriumklorid, ved bruk av en konvensjonell sprøyte med nål.

Blodprøver fra hvert av eksperimentdyrene ble tatt før injiseringen (for å virke som kontroll) og så fire timer etter injeksjonen. I hvert tilfelle ble tre dråper blod (ca. 50 ul) fjernet fra halen på dyret og blandet med 2 ul heparin, for å hindre levring. Denne blandingen ble så blandet med 100 ul av 6% perklorsyre, for å stoppe glyko-semetabolisme. Blandingen ble så sentrifugert, og topplaget ble undersøkt for blodglukose.

Blodglukose-nivåene (BGL) for dyrene 1 til 6 er gitt i den følgende tabell:

Resultater fra dyrene 7 og 8 viste BGL-verdier på 2,2-3,3 mM og 2,0-2,4 mM etter henholdsvis 1 og 2 timer. Fra disse resultatene er det tydelig at insulin er levert ved nålløs injeksjon i tilstrekkelige mengder til å produsere en betydelig terapeutisk virkning, og at nivået av denne terapeutiske effekt synes å være sammenlignbar ved resultatene fra en konvensjonell nålsprøyte-injeksjon. Sammenligning av disse resultatene ved 4 timer med andre resultater viser at reduksjonen i operasjonstrykk (fra 65 bar til 40 bar) og reduksjonen i insulin "nyttelast" (fra 1,0 mg til 0,1 mg) ikke pro-

duserer noen vesentlige forskjeller i BGL. Dette er ytterst viktig av tre grunner:

i) redusert driftstrykk reduserer strukturelle krav for senere konstruksjon av masseproduserte kliniske innretninger;

ii) redusert driftstrykk sikrer eliminering av uheldige virkninger som kunne oppstå på målhuden; og

iii) redusert medisin-nyttelast demonstrerer at denne fremgangsmåten for levering er meget effektiv, og sikrer at bio-tilgjengeligheten forbundet med denne leve-ringsteknikk vil være tilstrekkelig.

Noen eksempler på sprøyter som er konstruert ifølge den foreliggende oppfinnelse er illustrert på tegningene, hvor: Fig. 1 er et aksialt snitt gjennom et første eksempel;

fig. 2 er et oppriss av det første eksempel;

fig. 3 er et eksplosjonsriss av fig. 1;

fig. 4, 5 og 6 er snitt i likhet med fig. 1, men av andre, tredje og fjerde eksempler;

fig. 7 er et snitt tatt langs linjen VII-VII på fig. 6; og

fig. 8 er et aksielt snitt gjennom en kapsel som brukes i de illustrerte sprøyter.

Den første sprøyte som illustrert på fig. 1-3 er omkring 18 cm lang, og anordnet til å holdes i hånden med tommelfingeren liggende over den øvre ende. Den omfatter et øvre sylinderformet løp 10 som inneholder et reservoar 11. Den øvre ende av løpet 10 er lukket av en endeplugg 12 som har en nedhengende kappe 13. Den nedre ende av løpet 10 er lukket med en enhetlig endevegg 14 utformet med en nedhengende utvendige skrugjenget kappe 15. En stempelstang 16 har øvre og nedre sylinderformede forstørrelser 17 og 18 som glir inne i kappene 13 og 15. Oppadgående bevegelser av glideren er begrenset ved anlegg mot den øvre ende av forstørrelsen 17 med en skulder 19 i endehetten 12. Stempelstangen kan beve-ges nedover fra denne stilling gjennom et slag som tilsvarer åpningen 20 som vist på fig. 1 ved nedadgående trykk på en knapp 21, som er festet på den øvre ende av stempelstangen 16. Gjennom dette slaget er forstørrelsen 17 tettet til kappen 13 ved hjelp av en O-ring 22.1 den hevede stilling av stempelstangen er forstørrelsen 18 tettet til kappen 15 ved hjelp av en O-ring 23 for å tette reservoaret 30, men når stempelstangen tvinges nedover, kommer pakningen ut av den nedre ende av kappen 15 for å danne et utløp fra reservoaret 11 i en klaring mellom forstørrelsen 18 og kappen 15.

Skrudd på den nedre del av den øvre løpsdel 10 er det en nedre sylinderformet løpdel 24 som inneholder et trykkammer 25. Skrudd inn i den nedre ende av løpdelen 24 er det en dyse 26. Festet og tettet mellom den øvre ende av dysen 26 og den nedre side av en ringformet ribbe 27, utformet enhetlig med løpdelen 24, er en kapsel 28 som inneholder partikler som skal injiseres. Kapselen er forseglet til dysen 26 av ribben 28 med O-ringer 29 og 30, forsenket inn i henholdsvis dysen og kapselen.

Som vist på fig. 8, omfatter kapselen en ring 31 med en avkortet kjegleformet innvendig periferi som ligger rundt et kammer 32, inneholdende partikler som skal injiseres. Toppen på kammeret er lukket med en forholdsvis svak Mylar-membran 33, og bunnen er lukket med en sterkere Mylar-membran 34. Disse membranene kan være forseglet til øvre og nedre vegger av ringen 31 ved kompresjonen mellom dysen 26 og ribben 27, men er fortrinnsvis bundet med varme eller på annen måte til overflatene på ringen, slik at kapselen danner en enhetlig forseglet enhet. Membranen 34 kan være bøyd nedover som vist i prikkede linjer, for å hjelpe til å sikre at alle partiklene blir båret fra kammeret når membranene brekker under bruk. Ringen kan være delt i to deler med en tredje svak membran mellom delene for å danne to se-parate kammere.

Passasjeveien gjennom dysen 26 har en øvre konvergerende {i nedadgående strømningsretning) del 35 som fører gjennom en hals 36 til en divergerende del 37. Den konvergerende del er en fortsettelse av den avkortet kjegleformede innvendige form av ringen 31. Dysen er omgitt av en rørformet del som danner en divergerende avstandsskjerm 38 og en sylinderformet lyd-demperdei 39 laget i to halvdeler, delt i et langsgående diametralt plan. De øvre endene av disse to halvdelene går inn i en sylinderformet overflate 40 av dysen, hvor de blir holdt på plass av den gjensidige kontakt med en ringformet ribbe og spor 41. De to halvdelene er så bundet sammen. Den indre overflate av den sylinderformede del 34 er enhetlig utformet med et antall aksielt adskilte, radielt innadgående flenser 40. Den ytre overflate av dysen er komp-lementært utstyrt med en rekke radielt utadgående flenser 41, hver aksielt adskilt i lik avstand mellom et respektivt tilstøtende par av flensene 40. Den ytre diameter av flensene 41 er litt større enn den indre diameter av flensene 40. En ring av eksosut-løp 42 er utformet i den sylindriske del 39 med dennes øvre ende.

Det er ment at løpdelen 10 skal være gjenbrukbar, og vil bli laget av metall eller et plastmateriale. Det er ment at delene som er skrudd til den nedre del av løp-delen 10 vil lages primært av plastmateriale, og vil bli kassert etter en gangs bruk. I en alternativ utførelse vil hele innretningen bli laget av plastmateriale, vil bli utstyrt med en steril pakning, og vil bli kassert etter en gangs bruk.

I bruk blir reservoaret 11 i løpdelen 10 laget med en gass, så som helium under trykk, ved å skru et tilførselsrør til kappen 50 og ved å trykke ned stempelstangen 16 slik at reservoaret blir ladet ved en oppadgående strøm rundt forstørrelsen 18. Når knappen 21 utløses, vil stempelstangen 13 bli trukket tilbake for å tette reservoaret 11 ved tilførselstrykket som virker på undersiden av forstørrelsen 18.

Den resterende del av sprøyten vil normalt bli levert i en forseglet steril pakke med kapselen 28 på plass, og med passasjen gjennom dysen 26 fylt med en lett gass, så som helium, ved tilnærmet atmosfærisk trykk, og holdt av en folie 43 som er fjernbart festet med et klebemiddel på den nedre overflate av dysen og som har en hempe 44. Denne delen blir skrudd til løpdelen 10.

For å utføre en injeksjon, presses den bredere ende av avstandsskjermen 38 mot pasientens hud, og etter først å fjerne folien 43 ved å trekke i hempen 44, tryk-ker man ned knappen 21. Gassen som utløses fra reservoaret 11 og inn i kammeret 25 vil etter hvert skape et trykk i kammeret som er tilstrekkelig til å brekke membranene 33 og 34 og slippe gassen gjennom dysen 26, med partiklene som er innfang-et av den, inn i pasientens hud. Sjokkbølgen som reflekteres fra pasientens hud beveger seg opp gjennom labyrint-passasjen mellom dysen 26 og den omliggende sylindriske del 29, gjennom banen mellom flensene 40 og 41, og til slutt ut gjennom åpningen 42, som virker som en lyddemper og demper støyen av gassutladningen.

En ladning av gass i reservoaret 11 kunne være tilstrekkelig for fem eller 10 injeksjoner, skjønt den nåværende prototyp bare tillater en enkelt injeksjon før det er nødvendig å gjenopplade reservoaret. Etter injeksjonen vil det være normalt at i det minste de kasserbare deler som er festet på den nedre løpdel 10 blir kassert. Det kan imidlertid tenkes at i visse situasjoner kunne dysen bli skrudd av den nedre del 24, og en ny kapsel 28 plassert før en ny injeksjon blir utført. Hvis reservoaret skal inneholde tilstrekkelig gass forflere injeksjoner, vil stempelstangen 16 fortrinnsvis være fjærbelastet oppover slik at den nedre ende av reservoaret blir lukket igjen etter utløsning av knappen 21, så snart sprøyten er avfyrt.

Fig. 4 viser en modifikasjon i hvilken den øvre løpdel 10 har en åpen øvre ende, og er festet ved sin nedre ende til en kopling 45 som er skrudd på den øvre ende av en nedre løpdel 24. Koplingen haren sokkel med en O-ring 46 for å motta og tette, inne i sokkelen, en hals 47 på en metallkolbe 48 som inneholder en gass undertrykk, så som helium, og som er løst mottatt inne i løpdelen 10. Den nedre vegg av koplingen 45 er utstyrt med et oppstående fremspring 49 gjennom hvilken det går en passasje 50 som åpner inn i kammeret 25. Et par armer 25 som strekker seg nedover på motsatte sider av løpdelen 10, er dreibart festet ved 52, nær sine nedre ender, til løpdelen 10, og ved 53 kommer nær deres øvre ender, til en vektstang 54 med en kam 55 anordnet til å komme i kontakt med den øvre ende på kolben 48. Halsen 47 på kolben inneholder en fjærbelastet ventil som åpnes etter innadgående trykk på halsen av det hule fremspring 49 når vektstangen 54 roteres i klokkeretningen, som sett på fig. 4, for å tvinge kolben 48 lengre inn i sokkelen 45.

Delene nedenfor kammeret 25 er bare vist diagrammatisk på fig. 4, men kan omfatte alle trekkene, så som avstandsstykke-lyddemper og foliepakning, som vist på fig. 1-3. Operasjonen er lik det første eksempel, idet når kammeret 25 skal settes under trykk for en injeksjon, opereres vektstangen 54 for å utløse gass fra kolben 48 inn i kammeret 25.1 dette tilfellet vil noen eller alle delene bli kassert etter hver injeksjon.

I de første to eksempler kan en semi-gjennomtrengelig membran, som filtre-rer ut bakterier eller fremmedlegemer i gasstilførselen, bli festet ved kantene til løp-delen 24, f.eks. mellom to deler av områder 24, som er forbundet med en skrufor-bindelse, slik at den strekker seg over den indre del av området 24, oppstrøms fra kapselen 28.

Fig. 5 viser en modifikasjon av det første eksempel, og skjønt de ikke er vist, kan avstandsstykke-lyddemperen på folien være anordnet som i det første eksempel. Den essensielle forskjell er at løpdelen 24 er lengre og er utstyrt med et stempel 56, som er tettet til den indre vegg av løpdelen 24 ved en O-ring 57. Stemplet blir holdt i løpdelen 24 ved kontakt med en ringformet skulder 58.

I dette tilfellet kan kammeret 25 være fylt på forhånd med en gass, så som helium, ved et superatmosfærisk trykk på f.eks. 2-4 bar, men muligens så høyt som 10 bar.

I bruk vil knappen 21 bli trykket ned for å tvinge stemplet 56 en kort avstand nedover i løpdelen 24, hvoretter gassen som utløses fra reservoaret 11 vil entre løp-delen 24 bak stemplet 56 og tvinge stemplet til å slå ned inne i kammeret 25 til trykket mellom stemplet og kapselen 28 er tilstrekkelig til å bryte kapselmembranen. I dette eksempel er det ment at løpdelen 24 vil være adskilt fra løpdelen 10 for kasse-ring sammen med stemplet 56.

Sprøyten som vist på fig. 6 og 7 har kasserbare deler som er lik delene av sprøyten på fig. 5, unntatt at stemplet 56 har en noe forskjellig form og inneholder en ventil 59 gjennom hvilken kammeret 25 kan forlades med gass under superatmosfærisk trykk. I dette tilfellet inneholder den øvre løpdel 10 en glidende stempelstang 60 med en ledende ringformet ende 61 som er anordnet for kontakt med stemplet 36 rundt ventilen 59. Stempelstangen 60 blir fra begynnelsen holdt tilbaketrukket mot påvirkning av et par parallelle spiralfjærer 62 ved hjelp av en slisset plate 63 som er lateralt glid bar i den øvre ende av løpdelen 10, og engasjerer et komplemen-tært ringformet spor i den øvre ende av en stamme 64 som er skrudd inn i en for-størrelse 65 på den øvre ende av stempelstangen, og effektivt danner en forlengelse av stempelstangen. Fjærene 52 virker mellom forstørrelsen 65 og en skulder på en innsats 66 inne i løpdelen. Den slissede platen 63 er lateralt bevegelig ved hjelp av en finger-vektstang 67.

Fra begynnelsen, med stempelstangen 60 spent og tilbaketrukket, og med stemplet 56 i den øvre ende av kammeret 25, trykkes et avstandsstykke ved den nedre ende av sprøyten, som tidligere beskrevet, mot en pasients hud. Nedtrykking av vektstangen 67 utløser stammen 64 og stempelstangen 60 som driver stemplet 56 fremover til trykket i kammeret 215 er tilstrekkelig til å bryte membranene i kapselen 28.

I hvert av eksemplene, er geometrien i passasjeveien gjennom dysen 26 i avstandsskjermen 38 betydningsfulle, og det følgende er typisk for en dyse med en nominell Mach 2 hastighet. Den konvergerende del 35 er 10 mm lang og konverge-rer fra en diameter på 6 mm til en diameter ved halsen 36 på 1,5 mm. Den divergerende del 37 er 50 mm lang, og diametrene i 5 mm inkrementer fra halsen 36 og nedstrøms til utløpsenden av dysen er 1,74,195, 2,03, 2,10, 2,16, 2,19, 2,20, 2,21, 2,22 og 2,23 mm. Avstandsskjermen 38 har en aksiell lengde på 30 mm og diverge-rer fra en oppstrøms diameter på 12 mm til 30 mm.

De eksempler som er vist på fig. 5 til 7 kan modifiseres for laboratoriebruk ved å anordne i veggen til løpdelen 24 en innløpsport forbundet med en kilde for f.eks. helium, via hvilken kammeret 25 kan pumpes opp til utgangstrykket på 2-4 bar. I dette tilfellet kan være unødvendig at de nedre deler er kasserbare, eller at de leveres montert. Løpdelen 10 kan således være av en stiv konstruksjon og holdt i en fast stilling. Partikkelmaterialet kan være plassert mellom membran 33 og 34 i en forseglet enhet 28, mellom delen 10 og dysen 26.1 laboratoriet kan det imidlertid være tilstrekkelig at det er en enkelt membran til hvilken partikkelmateriale blir dosert gjennom toppen av løpdelen 10, før stemplet 56 monteres på toppen av delen 10, og hevning av trykket inne i sylinderen via innløpsporten. Deretter tilføres drivgassen for å trykke ned stemplet 56.

Claims (36)

1. Nålløs sprøyte for avlevering av partikler til en levende pasient, karakterisert ved at den omfatter en rørformet dyse (26), en partikkelforsyning omfattende partikler (32) til et pulveragens, og energiseringsinnretning (10), idet sprøyten ved aktivering avleverer partiklene gjennom dysen ved en hastighet i området på mellom 200 og 2.500 m/sek., hvor partiklene har en størrelse hovedsakelig i området 10 til 250um og en tetthet i området av 0,1 til 25 g/cm<3>.

2. Sprøyte ifølge krav 1, karakterisert ved at agensen omfatter en terapeutisk agens,

3. Sprøyte ifølge krav 1, karakterisert ved at agensen omfatter et medikament.

4. Sprøyte ifølge krav 1 karakterisert ved at agensen omfatter insulin eller kalsitonin.

5. Sprøyte ifølge krav 5, karakterisert ved at agensen omfatter genetisk materiale.

6. Sprøyte ifølge 1, karakterisert ved at agensen omfatter et virus eller protein for immunisering.

7. Sprøyte ifølge krav 1, karakterisert ved at agensen omfatter et smertestillende middel.

8. Sprøyte ifølge krav 1, karakterisert ved at agensen omfatter et hormon.

9. Sprøyte ifølge krav 8, karakterisert ved at agensen omfatter menneskelig veksthormon.

10. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at agensen har intet, eller en mindre volummengde av nøytral bærer eller tilsetningsstoff.

11. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at hastighetsområdet er mellom 500 og 1.500 m/sek.

12. Sprøyte ifølge krav 11, karakterisert ved at hastighetsområdet er mellom 750 Og 1.000 m/sek.

13. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at størrelsesområdet er mellom 10 og 50 um.

14. Sprøyte ifølge krav 13, karakterisert ved at størrelsesområdet er mellom 10 og 20 um.

15. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at tetthetsområdet er mellom 0,5 og 2,0 g/cm<3>.

16. Sprøyte som angitt i ethvert av de foregående kravene, karakterisert ved at sprøyten er således konstruert og anordnet at, ved aktivering av energiseringsanordningen, er partiklene avlevert med drivende krafttetthet på mellom 2 og 10 kg/sek./m.

17. Sprøyte ifølge krav 16, karakterisert ved at det drivende krafttetthetsområdet er mellom 4 og 7 kg/sek./m.

18. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den videre omfatter en bristbar membran som initielt lukker passasjen gjennom dysen tilstøtende oppstrømsenden av dysen, partiklene er lokalisert tilstøtende membranen, nevnte energiseringsinnretning er for påføring til oppstrømssiden av membranen av et gassaktig trykk tilstrekkelig til å briste membranen og produsere gjennom dysen en høyhastighetsgasstrømning hvor partiklene er anbrakt, partiklene er lokalisert mellom de to bristbare diafragmaene som strekker seg over det indre av dysen.

19. Sprøyte ifølge krav 18, karakterisert ved at energiseringsinnretningen omfatter et kammer oppstrøms av membranen, og innretning for den styrte oppbygningen av gassaktig trykk i kammeret.

20. Sprøyte ifølge krav 18 eller krav 19, karakterisert ved at den er selvinneholdende og portabel og innbefatter sitt eget reservoar med komprimert gass.

21. Sprøyte ifølge krav 19 eller krav 20, karakterisert ved at oppstrømsenden av kammeret er lukket av en steril barriere i formen av en semipermeabel membran som tillater passasjen av gass men ikke av bakterier derigjennom.

22. Sprøyte ifølge krav 19 eller krav 20, karakterisert ved at kammeret er sylindrisk og inneholderen steril barriere i formen av et stempel, og det er innretning for fremføring av stemplet i det sylindriske kammeret for å komprimere gassen deri.

23. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at energiseringsinnretningen omfatter en kolbe som inneholder trykksatt gass og med et utløp lukket av en fjærbelastet ventil som samarbeider med fremspring i sprøyten, arrangementet er slik at kolben kan fremføres mot fremspringet hvorpå fremspringet åpner ventilen og tillater gass å strømme fra kolben.

24. Sprøyte ifølge ethvert av kravene 18 til 23, karakterisert ved at den bristbare membranen er fremskaffet av de bristbare diafragmaene.

25. Sprøyte ifølge ethvert av kravene 18 til 24, karakterisert ved at diafragmaene er forseglet sammen rundt kantene for å danne en felles pose eller kapsel som inneholder partiklene.

26. Sprøyte ifølge ethvert av kravene 18 til 25, karakterisert ved at dysen er konvergent/d ivergent eller konver-gens/sylindrisk nedstrøms av membranen.

27. Sprøyte ifølge ethvert av kravene 18 til 26, karakterisert ved at et avstandsstykke er anordnet ved nedstrøms-enden av dysen for å tilveiebringe en positiv avstand av dysen fra et mål.

28. Sprøyte ifølge krav 27, karakterisert ved at avstandsstykket er en rørformet skjerm tilstrekkelig stor og utformet slik at den ikke forhindrer en stråle av gassmedførte partikler og forlate dyseutløpet under bruk, fra å ekspandere til et tverrsnitt minst fem ganger arealet av utløpet ved et posisjonsnivå med nedstrømsenden av skjermen.

29. Sprøyte ifølge krav 27 eller krav 29, karakterisert ved at avstandsstykket er en u perforert rørformet skjerm, og en støydemper er posisjonert i et ringformet rom innen en sylinder som omgir den rørformede dysen for å motta sjokkbølgen reflektert fra målet tilbake gjennom avstandsskjermen.

30. Sprøyte ifølge ethvert av kravene 18 til 29, karakterisert ved at den er lett adskillbar i to deler: en engangsned-strømsdel omfattende minst dysen, membranen og partiklene, og en oppstrømsdel omfattende minst del av energiseringsinnretningen.

31. Produkt for terapeutisk bruk, omfattende en forseglet enhet til eller for en sprøyte i henhold til ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at enheten omfatter to diafragmaer som er direkte eller indirekte forseglet til hverandre rundt deres kanter, og som inneholder partikler av en terapeutisk pulveragens for transdermal injeksjon.

32. Produkt ifølge krav 31, karakterisert ved at partiklene har en størrelse hovedsakelig i området 0,1 til 250 um, fortrinnsvis 1 til 50 um, og mest foretrukket minst 10 um.

33. Sprøyte ifølge ethvert av de foregående kravene 1 til 17, karakterisert ved at den videre omfatter et langstrakt legeme med en oppstrømssylinderdel som inneholder under bruk nevnte energiserende innretning, og en nedstrømsrørformet dysedel som inneholder nevnte dyse med en passasje som innbefatter et kortere oppstrømskonvergent parti og et lengre nedstrøms-sylindrisk eller divergentparti, sylinderdelen og dysedelen er separat forbundet sammen ende til ende og er anordnet for å lokalisere mellom seg når forbundet sammen en kapsel som inneholder nevnte partikler, nevnte energiseringsinnretning er en tilførsel av gass under trykk, innretning for plutselig frigjøring av gassen for på den måten å skape gjennom dysepassasjen en høyhastighetsgasstrømning i hvilken partiklene er medbrakt; og en skjerm som omgir og strekker seg utover nedstrøms-enden av dysedelen for å adskilte enden av dysen fra en pasients vev, og for å tilveiebringe i det ringformede rommet mellom dysedelen og den omgivende skjerm en støydemper for spredning av energi i sjokkbølgen reflektert under bruk fra pasientens vev.

34. Sprøyte ifølge krav 33, karakterisert ved at innretningen får plutselig frigjøring av gassen innbefatter en bristbar membran tilstøtende oppstrømsenden av dysen og anordnet for å briste når tilstrekkelig gasstrykk er påført membranen.

35. Sprøyte ifølge krav 33 eller 34, karakterisert ved at gassforsyningen er en kolbe av komprimert gass som har et utløp lukket av en fjærbelastet ventil som samarbeider med et fremspring i sylinderdelen, arrangementet er slik at skyving av kolben ned sylinderen bevirker at fremspringet åpner ventilen og frigjør gass for strømning fra kolben.

36. Sprøyte ifølge ethvert av kravene 1 til 30 eller 33 til 35, karakterisert ved at den ved aktivering avleverer partiklene ved slik hastighet, og at partiklene har slik størrelse og tetthet, at partiklene vil oppnå transdermal penetrasjon på mellom 100 og 500 um.