ES2267106T3 - Administracion de particulas de agentes terapeuticos en polvo. - Google Patents

Abstract

SE PRESENTA UN PRODUCTO PARA USO TERAPEUTICO, QUE COMPRENDE UNA UNIDAD SELLADA QUE COMPRENDE DOS DIAFRAGMAS QUE ESTAN DIRECTA O INDIRECTAMENTE SELLADOS ENTRE SI ALREDEDOR DE SUS BORDES Y QUE CONTIENEN PARTICULAS DE UN AGENTE TERAPEUTICO EN FORMA DE POLVO PARA SU INYECCION TRANSDERMICA.

Description

Administración de partículas de agentes terapéuticos en polvo.

Trabajos anteriores han demostrado la viabilidad de usar partículas portadoras densas para la transformación genética de células vegetales. En ese método biolístico, microproyectiles densos, hechos por ejemplo de tungsteno u oro, se recubren con material genético y disparan a las células deseadas. Como se describe en WO-A-92/04439, se dispararon microproyectiles por medio de un aparato incluyendo un dispositivo tubular alargado, un depósito de gas presurizable conectado a un extremo del dispositivo, medios entre los extremos del dispositivo para contener o introducir partículas a impulsar, y una membrana que cierra el paso a través del dispositivo tubular hasta que se rompe a la aplicación de una presión predeterminada de gas del depósito, después de lo que las partículas son expulsadas del dispositivo tubular por el flujo de gas. Como se describe en la memoria descriptiva anterior, las partículas podrían estar inicialmente inmovilizadas, por ejemplo electrostáticamente, en o hacia arriba de un diafragma rompible, que se rompe cuando comienza el flujo de gas, y que puede ser el mismo que la membrana rompible que se rompe para iniciar el flujo de gas. Se afirmaba alternativamente

\hbox{que las partículas  podían ser
inyectadas a la corriente de gas a través de una aguja
hueca.}

Se considera ahora, sorprendentemente, que se puede modificar la técnica anterior para proporcionar un sistema no invasivo de administración de medicamentos por medio de una jeringa sin aguja que dispara partículas ligeras conteniendo medicamento en dosis controladas a la piel intacta.

Según la presente invención, se facilita una jeringa sin aguja, para uso terapéutico, que incluye una boquilla tubular, partículas de un agente terapéutico en polvo, y medios energizantes que, a la activación, suministran las partículas a través de la boquilla a una velocidad en el rango de entre 200 y 2.500 m/s, en el que las partículas tienen un tamaño predominantemente en el rango de 10 a 250 \mum y una densidad en el rango de 0,1 a 2,0 g/cm^{3}.

La jeringa se puede usar para administración rutinaria de medicamentos, tal como insulina para el tratamiento de diabetes, y podría ser de uso en programas de inmunización en masa, o para la administración de medicamentos de liberación lenta, tal como analgésicos y contraceptivos. La jeringa también se puede usar para la administración de material genético en células cutáneas vivas, con la finalidad de proporcionar a largo plazo terapia genética para el tratamiento estable de enfermedades como la hemofilia o el melanoma de la piel. La jeringa también se podría usar para administrar material genético a la piel, músculo, sangre, linfa y con cirugía menor, a superficies de órganos.

Un sistema de administración que utiliza la nueva jeringa, reduce las posibilidades de la difusión de enfermedades transmisibles y autoinmunes, que se transmiten corrientemente, entre otros medios, por la reutilización de agujas. La administración de medicamentos por chorro líquido produce daño en la piel y sangrado y no ofrece ninguna ventaja sobre las agujas en la prevención de la difusión de enfermedades de transmisión por la sangre. Así, las principales ventajas derivadas de la invención incluyen ausencia de aguja y menos dolor; ningún riesgo de infección; administración de medicamentos en forma natural sólida; mayor rapidez y seguridad de uso que el medicamento líquido administrado con jeringa y aguja; y ausencia de objetos puntiagudos a desechar.

Experimentos preliminares confirman un modelo teórico y establecen la eficacia de la nueva técnica, en particular la inyección transdérmica de medicamentos en polvo. El modelo teórico asume que la piel se comporta, en gran medida como el agua, como un medio resistente. Así, a valores bajos del número de Reynolds, la resistencia al arrastre sigue la ley de Stokes, pero a valores más altos del número de Reynolds el coeficiente de resistencia al arrastre es constante. La demostración de esta forma de comportamiento de la resistencia al arrastre en una esfera lisa en un medio uniforme, como el agua, se ofrece en "Mechanics of Fluids", de B. S. Massey (Van Nostrand). Los cálculos demuestran que una penetración adecuada, por ejemplo a entre 100 y 500 \mum por debajo de la piel, es posible utilizando partículas de medicamento en polvo que no son tan grandes que las células de la piel se dañen, utilizando velocidades de gas, por ejemplo Mach 1-8, preferiblemente Mach 1-3, que son comparativamente fáciles de obtener después de la explosión de una membrana rompible. La penetración depende del tamaño de partícula, es decir, del diámetro de partícula nominal, suponiendo que las partículas sean más o menos esféricas, la densidad de partículas, la velocidad inicial después de impactar en la piel, y la densidad y viscosidad cinemática de la piel. Se requerirán diferentes distancias de penetración dependiendo del tejido, por ejemplo la epidermis o el músculo, al que se han de administrar las partículas para tratamiento óptimo, y los parámetros que determinan la penetración se seleccionarán consiguientemente.

Una característica de la invención es que la profundidad de penetración se puede controlar estrictamente, realizando así administración específica a un lugar deseado. Así, por ejemplo, la penetración se puede elegir de manera que sea inferior a 1 mm para un agente intradérmicamente activo, 1-2 mm para un subcutáneamente activo, y 10 mm o más para un agente activo cuando se administre intramuscularmente. El agente propiamente dicho se elegirá consiguientemente. Ejemplos de agentes utilizables son virus o proteínas para inmunización, analgésicos tales como ibuprofeno, hormonas tales como hormona de crecimiento humana, y medicamentos tales como insulina y calcitonina. El agente se puede administrar sin ningún vehículo, diluyente u otro agente mejorador de densidad. En algunas circunstancias, por ejemplo con el fin de obtener una partícula de un cierto tamaño conteniendo un medicamento altamente activo, puede estar presente algún vehículo, pero la cantidad será generalmente mucho menor que en una composición farmacéutica convencional, por ejemplo inferior a 75% y a menudo inferior a 50% por volumen de las partículas. La insulina y la calcitonina, por ejemplo, se administrarán generalmente por vía subcutánea. Se puede administrar HGH (hormona de crecimiento humana) por vía subcutánea o, menos frecuentemente, intramuscularmente. Los inmunogenes de hepatitis A, meningitis y BCG pueden ser administrados por vía intramuscular, subcutánea e intradérmica.

Así, en un primer ejemplo, se inyectaron a la piel partículas de insulina con un diámetro nominal de 10 \mum, a una velocidad inicial de 750 m/s. Suponiendo que las partículas de insulina tienen una densidad próxima a la de la piel, es decir, aproximadamente 1, y que la viscosidad cinemática de la piel se supone que coincide con la de agua en 10^{-6} m^{2}/s, la profundidad de penetración antes de que las partículas lleguen a descansar dentro de la piel, es aproximadamente 200 \mum. Para obtener mayor penetración, el tamaño de partícula se puede incrementar a 20 \mum y la velocidad inicial a 1.500 m/s, en cuyo caso la profundidad de penetración asciende a aproximadamente 480 \mum.

En un segundo ejemplo del uso de la nueva técnica, no destinado a inyección transdérmica, sino para la transformación genética de células, por ejemplo la inyección de partículas portadoras de tungsteno recubiertas con ADN a células de maíz, una penetración comparable en el tejido requeriría una reducción del tamaño de las partículas para permitir su mayor densidad.

En general, la nueva técnica de inyección se puede llevar a cabo con partículas que tienen un tamaño de entre 10 y 250 \mum, preferiblemente, para inyección transdérmica de medicamentos en polvo de entre 10 y 50 y muy preferiblemente entre 10 y 20 \mum. Las partículas tendrán generalmente una densidad en el rango de entre 0,1 y 2,0 g/cm^{3}, pero para inyección transdérmica de medicamentos, preferiblemente en el rango de entre 0,5 y 2,0 g/cm^{3}, muy preferiblemente sustancialmente 1,0 g/cm^{3}. Las velocidades de inyección pueden ser entre 200 y 2.500 (o hasta 3.000 o más) m/s, pero para inyección transdérmica de medicamentos en polvo, preferiblemente entre 500 y 1.500 y muy preferiblemente entre 750 y 1.000 m/s.

El agente terapéutico en polvo se triturará normalmente y tamizará a un diámetro exacto. Alternativamente, las partículas podrían ser diminutas envueltas esféricas de por ejemplo, hasta 100 \mum de diámetro, en las que se encapsulan medicamentos sólidos o líquidos. Si la envuelta encapsulante tiene una permeabilidad controlada, puede proporcionar unos medios adicionales de alcanzar una velocidad lenta de liberación de medicamento después de la administración. Puede ser necesario incluir un vehículo sustancialmente inerte para obtener las partículas con el tamaño y masa requeridos para penetración adecuada, en particular si el agente terapéutico es potente o de baja densidad. El vehículo se puede mezclar con el agente, o proporcionar las envueltas encapsulantes. La dosis requerida dependerá de la cantidad y concentración del agente y el número de partículas en un disparo.

Un acercamiento diferente al establecer los parámetros operativos aceptables para la nueva técnica es seleccionar el tamaño de partícula, la masa y la velocidad inicial para obtener una densidad de momento, que es el momento de partícula dividido por el área frontal de partícula, de entre 2 y 10, preferiblemente entre 4 y 7 kg/s/m. El deseable controlar la densidad de momento con el fin de lograr una administración controlada selectiva de tejido. En el primer ejemplo antes mencionado, en el que se dispara insulina en polvo con un tamaño de partícula de 10 \mum a una velocidad de 750 m/s, la densidad de momento es 5 kg/s/m. En el segundo ejemplo que implica la inyección de partículas portadoras de tungsteno recubiertas con ADN a células de maíz, teniendo las partículas un diámetro nominal de 1 \mum y una velocidad de 500 m/s, la densidad de momento es 6-7 kg/s/m.

Con respecto a la construcción de la jeringa, los medios energizantes pueden incluir una cámara situada hacia arriba de la membrana, y convenientemente en un asidero de la jeringa, y medios para la acumulación controlada de presión gaseosa en la cámara, en cuyo caso los medios para acumular la presión en la cámara pueden incluir una fuente de gas comprimido conectada a la cámara, por ejemplo, a través de un acoplamiento rápido y una válvula de sangrado. Alternativamente, la jeringa es autónoma y portátil e incorpora su propio depósito de gas comprimido, que se puede recargar.

Los valores operativos típicos para un sistema práctico son una presión de explosión de los diafragmas de entre 20 y 75 atmósferas en una cámara de presión que tiene un volumen de entre 1 y 5 ml, que genera una onda de choque supersónica a velocidades de entre Mach 1 y Mach 8, preferiblemente entre Mach 1 y Mach 3.

La velocidad de gas/partículas que salen de la boquilla, y por lo tanto la profundidad de penetración, depende de la presión de explosión de la membrana, pero, sorprendentemente con respecto a dicho fenómeno transitorio, los experimentos han demostrado que la velocidad también depende críticamente de la geometría de la boquilla. Esto es útil porque permite controlar la profundidad de penetración cambiando la boquilla en vez del grosor de la membrana. La boquilla tiene preferiblemente una porción convergente situada hacia arriba que conduce a través de una garganta a una porción cilíndrica o, preferiblemente, divergente situada hacia abajo. La porción situada hacia arriba permite alojar la unidad sellada de agente en una porción más ancha y la onda de choque supersónica se produce en la garganta. La divergencia de la porción situada hacia abajo afecta significativamente a la velocidad del gas que se expande a velocidades supersónicas de estado pseudoconstante. Los incrementos de esta velocidad de estado pseudoconstante dan lugar a mayor profundidad de penetración de las partículas, lo que es sorprendente para un fenómeno considerado predominantemente transitorio. La porción divergente también parece transformar la configuración de flujo transitorio después de la explosión de la membrana en un flujo de salida suave de la boquilla, haciendo por ello uniforme el avance de las partículas a su blanco. Además, la divergencia de la boquilla produce una dispersión uniforme de las partículas sobre el blanco.

La penetración en un blanco uniforme se midió en una serie de experimentos utilizando helio hacia arriba de la membrana, y variando solamente la presión de explosión de la membrana. Unas presiones de explosión de 42, 61 y 100 atmósferas producían profundidades de penetración de 38, 50 y 70 unidades, respectivamente. En contraposición, experimentos similares en los que solamente se cambió la geometría interna de la porción divergente de la boquilla, también producían una penetración diferente. Así, tres boquillas de la misma longitud y diámetro de salida, pero de diferentes geometrías internas, elegidas para producir números Mach de 1, 2 y 3 bajo condiciones teóricas de estado de régimen, producían profundidades de penetración deseadas de 15, 21 y 34 unidades, respectivamente.

El tipo de gas usado para la administración no es, prima facie, crítico, y son apropiados gases comparativamente baratos, tales como helio, nitrógeno y dióxido de carbono. Sin embargo, el gas aplicado al lado situado hacia arriba de la membrana para romper la membrana deberá ser estéril porque contribuirá al flujo de gas que transporta las partículas a través de la boquilla a la piel del paciente u otro blanco. Para esta finalidad, es útil el helio, puesto que se puede obtener en forma inerte y estéril.

Se considera ahora que tiene otra ventaja utilizar helio para la explosión de la membrana. Se considera que la mayor parte de las partículas avanzan en la superficie de contacto entre los gases situados hacia arriba y hacia abajo que están inicialmente separados por la membrana, siendo seguida de cerca la onda de choque por la superficie de contacto. Parece que cuanto más ligero es el gas aplicado al lado situado hacia arriba de la membrana, mayor es la velocidad de la onda de choque (y la superficie de contacto) a través de la boquilla para una diferencia de presión dada a través de la membrana al tiempo de ruptura y una geometría dada de la boquilla. Se deduce que si se usa un gas ligero, la velocidad de onda de choque requerida se puede lograr con una diferencia de presión más baja, a condición de que la membrana se rompa a dicha diferencia de presión. En general, por lo tanto, el gas aplicado al lado situado hacia arriba de la membrana para explotar la membrana es más ligero que el aire.

Esta observación ha conducido a una comprensión adicional de que la velocidad de la onda de choque a través de la boquilla es mayor, cuanto más ligero es el gas dentro de la boquilla. Se ha sugerido usar al menos un vacío parcial, pero esto es difícil de lograr y mantener en práctica. Por lo tanto, para minimizar más la presión de explosión requerida de la membrana con el fin de lograr una velocidad de la onda de choque requerida (y superficie de contacto) en la boquilla, el interior de la boquilla situada hacia abajo de la membrana contiene preferiblemente un gas, tal como helio, que es más ligero que el aire, a presión sustancialmente atmosférica, conteniéndose el gas ligero por un precinto fácilmente extraíble, tal como un obturador o tapón quitable, o una lámina desprendible, en el extremo situado hacia abajo de la boquilla. En la práctica, el precinto se quitará inmediatamente antes de la operación de la jeringa, de manera que el gas ligero tenga poco tiempo para salir de la boquilla antes de disparar la jeringa.

El sellado del extremo situado hacia abajo de la boquilla también tiene la ventaja adicional de que sigue siendo estéril de manera que es mínima la posibilidad de que entren cuerpos extremos en la boquilla, por ejemplo, después de abrir un paquete estéril, y antes de disparar la jeringa, puesto que tales cuerpos extremos serán arrastrados inevitablemente por el flujo de gas que transporta las partículas de medicamento a la piel del paciente u otro blanco.

La fuente de partículas deberá contener una dosis precisa del medicamento y ser capaz de manejarse como un conjunto estéril. De hecho, se busca una esterilidad absoluta y consiguientemente se ha de suponer que al menos el conjunto de boquilla tubular, y restos de la fuente de partículas y membrana explotada, y posiblemente también la cámara de presión, serán desechables siendo sustituidos por un nuevo conjunto de un paquete estéril sellado. Es bastante posible que todo el dispositivo, incluyendo el mecanismo energizante, la cámara de presión, la boquilla, la membrana y las partículas sean de un solo uso y que todo el resto del dispositivo sea desechable después del uso. Este conjunto desechable se haría naturalmente lo más barato posible, en particular de material plástico. Alternativamente, la jeringa se puede separar fácilmente en dos partes: una parte desechable situada hacia abajo incluyendo al menos la boquilla estéril, la membrana y las partículas, y una parte situada hacia arriba incluyendo al menos parte de los medios energizantes. Sin embargo, en esta configuración particular, la fuente de gas a presión y su acoplamiento a la cámara presurizable no serían desechables, por ser partes metálicas comparativamente caras. Dado que el extremo expuesto y las superficies interiores de estas partes entrarán en comunicación con el interior de la cámara de presión, y por lo tanto durante administración de medicamento con el interior de la boquilla tubular, hay peligro de contaminación de bacterias y otros contaminantes depositados en las partes no desechables.

Por lo tanto, preferiblemente el extremo situado hacia arriba de la cámara se cierra por una barrera estéril, tal como una membrana semipermeable que permite el paso de gas, pero no de bacterias, a su través. Alternativamente, la cámara puede ser cilíndrica y la barrera estéril es un pistón, habiendo medios para avanzar el pistón en la cámara cilíndrica para comprimir el gas. Los medios para avanzar el pistón pueden ser una fuente de gas comprimido aplicada al extremo situado hacia arriba del pistón. La jeringa puede ser entonces autónoma y portátil, e incorporar su propio depósito de gas comprimido, y una válvula que se puede abrir manualmente para exponer el pistón a la presión de gas. Alternativamente, los medios para avanzar el pistón incluyen un muelle que se dispone de manera que se someta a esfuerzo y después libere manualmente para avanzar el pistón.

La provisión del pistón asegura que haya inicialmente un volumen predeterminado de gas a una presión predeterminada que se puede incrementar desplazando el pistón dentro de la cámara cilíndrica, pero lentamente, hasta que la presión en la cámara es suficiente para explotar la membrana y suministrar las partículas. Por lo tanto, la cantidad de gas que fluye a través del dispositivo tubular se predetermina con precisión, y produce poco ruido objetable. El volumen barrido del cilindro necesario para incrementar la presión de gas, por ejemplo, a entre 20 y 40 bar, suficiente para explotar la membrana, se puede minimizar si el helio u otro gas en la cámara cilíndrica se presuriza a una presión superatmosférica de 2 bar, por ejemplo, antes del avance del pistón. Además, con el fin de evitar un espacio muerto entre el extremo delantero del pistón y la membrana, cuando se abomba alejándose del pistón inmediatamente antes de la explosión, el

\hbox{saliente del pistón es preferiblemente 
convexo de manera que sea capaz de acercarse más al centro de la
membrana.}

Cuando la jeringa se ha de usar clínicamente para administración de medicamento, se espera que el conjunto de boquilla tubular, membrana, partículas, cámara cilíndrica, medios energizantes y pistón se suministre en un paquete estéril sellado y desechable después del uso. En la disposición alternativamente incluyendo partes desechables y no desechables, se evitaría la contaminación de los medios para mover el pistón, tanto si son un muelle, un émbolo manual o una fuente de fluido presurizado detrás del pistón, porque el pistón mantiene, durante toda la administración de medicamento, una barrera que aísla las partes no desechables hacia arriba del pistón del interior de las partes desechables situadas hacia abajo del pistón.

Naturalmente, el conjunto desechable se fabricará lo más barato que sea posible, en particular de material plástico. Dado que, durante la administración, se acumulará una alta presión en la cámara cilíndrica, tendiendo a ensanchar la pared de la cámara hacia fuera, con peligro de escape trasero de gas por el pistón, la pared de la cámara cilíndrica se puede hacer de un material plástico rígido de diseño. Alternativamente, y más barato, la cámara cilíndrica puede contenerse, en la práctica, dentro de una envuelta rígida, en la que forma un ajuste estrecho. No es preciso que esta envuelta sea desechable.

Otro uso de la nueva jeringa es en el laboratorio para la administración de material genético a células vivas para transformación genética. En ese caso, suponiendo condiciones comparativamente estériles dentro del laboratorio, puede no ser necesario que las partes desechables estén premontadas en una condición estéril; puede ser suficiente montar la jeringa en el laboratorio, por ejemplo a partir de componentes incluyendo una boquilla tubular separada (posiblemente desechable) y componente de cámara cilíndrica, que se pueden separar para permitir la sustitución de una membrana rota, y un componente de pistón separado a introducir en la cámara cilíndrica después de que el material genético ha sido dosificado sobre la membrana.

Los varios medios descritos en WO-A-92/04439 para situar las partículas antes de romper la membrana son adecuados cuando las partículas se hacen a partir de un metal muy denso y/o para la transformación genética de células de plantas, en cuyo caso no es crítico cuántas partículas llegan el blanco. Sin embargo, el aparato anterior no es adecuado para medicamentos en polvo porque las partículas conteniendo medicamento son tan ligeras que son difíciles de inmovilizar antes de la propulsión, deben ser administrables en la dosis prescrita, y mantenerse estériles antes de la administración. Para esta finalidad, las partículas de agente terapéutico en polvo se sitúan preferiblemente entre dos diafragmas rompibles que se extienden a través del interior de la boquilla.

Uno de los dos diafragmas, o de hecho ambos, pueden formar la membrana principal rompible, cuya rotura inicia el flujo de gas. Alternativamente, la unidad puede estar situada hacia arriba o hacia abajo de la membrana principal rompible, en cualquier posición conveniente a lo largo de la boquilla.

La membrana y el diafragma o diafragmas pueden ser accesorios permanentes en una jeringa desechable o parte desechable de la jeringa, o se pueden fijar en sus bordes entre partes conectables de la boquilla, por ejemplo entre secciones enroscadas.

Preferiblemente, los bordes de los diafragmas se sellan directamente alrededor de sus bordes para formar una bolsa o cápsula común conteniendo las partículas, o indirectamente, por ejemplo al sellarse a caras axiales opuestas de un aro interviniente. En cualquier caso, los bordes de la unidad sellada se pueden agarrar entre porciones separables de la boquilla.

La bolsa, cápsula, u otra unidad sellada, puede incluir tres o más diafragmas para proporcionar múltiples componentes aislados conteniendo diferentes agentes terapéuticos en polvo a inyectan juntos. Esto sería útil para la administración de mezclas de medicamentos que de otro modo podrían reaccionar desfavorablemente incluso cuando estén secos. La unidad se puede manejar como un conjunto estéril y contiene una dosis precisa de medicamento. Haciendo que explote cuando estalle la membrana, se puede asegurar que el medicamento esté disponible a la dosis correcta y cuando sea necesario. Una ventaja particular de la nueva técnica de inyectar medicamentos en polvo seco es que se puede usar para administrar una mezcla estable de medicamentos, que son inestables cuando se mezclan en húmedo. La invención incluye dicha mezcla estable de medicamentos en polvo para uso en una jeringa según la invención.

La unidad sellada contiene una dosis predeterminada de medicamento y es importante que sustancialmente toda esta dosis se administre a la piel del paciente. Por lo tanto, es importante que virtualmente ninguna partícula permanezca atrapada entre los diafragmas junto a sus bordes después de la rotura. Por esta razón, al menos uno de los diafragmas se ondula preferiblemente alejándose del otro para proporcionar una separación suficiente para situar la mayoría de las partículas radialmente hacia dentro de los bordes del diafragma.

Cabría esperar que cuanto más cerca esté la boquilla de la piel del paciente, mayor será la profundidad de penetración de partículas. Aunque eso es cierto cuando la espaciación se reduce a una distancia de algunas decenas de mm, experimentos demuestran que hay una espaciación óptima para penetración máxima, y que ésta se reduce claramente con el acercamiento adicional de la boquilla a la piel, probablemente a causa de la onda de choque reflejada que interfiere con la superficie de contacto.

Por lo tanto, puede ser deseable proporcionar un espaciador en el extremo de salida, situado hacia abajo, de la boquilla para proporcionar una espaciación positiva de la boquilla con respecto a la piel del paciente de hasta 35 mm, preferiblemente entre 5 y 15 mm. Una ventaja adicional de proporcionar esta espaciación entre la boquilla y la piel del paciente es permitir que el chorro que sale de la boquilla se expanda radialmente hacia fuera y hacer consiguientemente que las partículas choquen en un área mucho mayor de la piel del paciente que la área en sección transversal de la boquilla. Por ejemplo, si la boquilla tiene, en su extremo situado hacia abajo, un agujero de salida de aproximadamente 2,5 mm de diámetro, una divergencia deseable del chorro le haría chocar de forma sustancialmente uniforme en una zona de la piel del paciente del orden de 20-30 mm de diámetro. Consiguientemente, se prefiere que el espaciador sea una envuelta tubular suficientemente grande y conformada de manera que no evite que un chorro de partículas conteniendo medicamento arrastradas por gas que salen por la salida de la boquilla, en la práctica, se expanda a una sección transversal al menos cinco y preferiblemente al menos diez veces el área de la salida a un nivel positivo con el extremo situado hacia abajo de la envuelta, que es donde la envuelta se presionará en la práctica contra la piel del paciente.

El espaciador puede estar asociado con un silenciador o medio de atenuación de sonido como algodón. Un espaciador perforador puede proporcionar un efecto silenciador adecuado. Preferiblemente, la envuelta tubular que proporciona el espaciador está imperforada, y se coloca un silenciador en un espacio anular dentro de un cañón que rodea la boquilla para recibir las ondas de choque reflejadas de la piel del paciente a través de la envuelta del espaciador. El silenciador puede ser de construcción laberíntica y proporcionar, por ejemplo, un recorrido tortuoso entre pestañas anulares interdigitantes que se extienden radialmente hacia fuera de la superficie de la boquilla y radialmente hacia dentro del cañón, conduciendo el recorrido a al menos una salida a la atmósfera a través de la pared del cañón. Se ha hallado que esto es especialmente eficiente al reducir el ruido, por lo demás espantoso, que se crea cuando el diafragma estalla y la onda de choque sale de la boquilla para transportar las partículas a contacto con la piel del paciente.

El ejemplo siguiente ilustra la utilidad de una jeringa sin aguja de la invención.

Ejemplo

Ocho ratones albino macho sanos (Wistar, masa media: 250 g) fueron anestesiados con inyecciones de 0,25 ml Sagatal (sodio pentatol barbitona, 60 mg/ml). La piel en la región peritoneal de cada uno se quitó usando una crema depilatoria comercializada (Immac). A los animales 1 a 4 se les inyectó posteriormente 0,1 mg de insulina bovina (forma de polvo, Sigma) utilizando una jeringa sin aguja como la ilustrada en la figura 1 de los dibujos acompañantes. A los animales 5 y 6 se les inyectó 1 mg de insulina bovina (forma de polvo) bajo condiciones idénticas. El tamaño medio de partícula de insulina era c. 10 \mum, y la velocidad de administración 750 m/s. Para comparación, a los animales 7 y 8 se les inyectó 0,1 mg de insulina disuelta en 0,9% NaCl acuoso, utilizando una jeringa convencional, mediante una aguja.

Se tomaron muestras de sangre de cada animal experimental antes de la inyección (para que sirviesen como control) y después a las cuatro horas de la inyección. En cada caso, se extrajeron 3 gotas de sangre (aproximadamente 50 \mul) de la cola del animal y mezclaron con 2 \mul de heparina, para prevenir la coagulación. Esta mezcla se mezcló posteriormente con 100 \mul de 6% de ácido perclórico, para detener el metabolismo de glucosa. La mezcla se sometió posteriormente a rotación y se analizó la presencia de glucosa en sangre en el supernadante.

Los niveles de glucosa en sangre (BGL) para animales 1 a 6 se exponen en la tabla siguiente:

Animal	BLG (mm)
	0 h	4 h
1	5,30	2,22
2	5,40	1,29
3	7,22	1,51
4	5,64	2,87
5	5,07	0,91
6	5,36	2,63

Los resultados de los animales 7 y 8 mostraron valores BGL de 2,2-3,3 mm y 2,0-2,4 mm después de 1 y 2 horas, respectivamente. A partir de estos resultados es evidente que la insulina se ha administrado por inyección sin aguja en cantidades suficientes para producir un efecto terapéutico significativo, y que el nivel de este efecto terapéutico parece ser compatible con el resultante de la inyección convencional con aguja/jeringa. La comparación de estos resultados a las cuatro horas con otros resultados muestran que la reducción de la presión operativa (de 65 bar a 40 bar) y la reducción de la "carga" de insulina (de 1,0 mg a 0,1 mg) no producen diferencias significativas en BGL. Esto es sumamente importante por tres razones:

i) la reducida presión operativa reduce los requisitos estructurales para el diseño eventual de dispositivos clínicos de producción en serie;

ii) la reducida presión operativa asegura la eliminación de efectos adversos que podrían producirse en la piel diana; y

iii) la reducida carga de medicamento demuestra que este método de administración es altamente eficiente, asegurando que la biodisponibilidad asociada con esta técnica de administración será suficiente.

Algunos ejemplos de jeringas construidas según la presente invención se ilustran en los dibujos acompañantes, en los que:

La figura 1 es una vista en sección axial de un primer ejemplo.

La figura 2 es una vista en alzado del primer ejemplo.

La figura 3 es una versión despiezada de la figura 1.

Las figuras 4, 5 y 6 son vistas en sección similares a la figura 1 pero de los ejemplos segundo, tercero y cuarto, respectivamente.

La figura 7 es una vista en sección tomada en la línea VII-VII en la figura 6.

Y la figura 8 es una vista en sección axial de una cápsula usada en las jeringas ilustradas.

La primera jeringa ilustrada en las figuras 1 a 3 es de aproximadamente 18 cm de largo y está dispuesta para sujetarse en la palma de la mano con el pulgar encima del extremo superior. Incluye una porción de cañón cilíndrico superior 10 conteniendo un depósito 11. El extremo superior de la porción de cañón 10 está cerrado por un tapón de extremo 12, que tiene una faldilla colgante 13. El extremo inferior de la porción de cañón 10 está cerrado por una pared de extremo integral 14 formada con una faldilla de rosca externa colgante 15. Un émbolo 16 tiene ensanchamientos cilíndricos superior y inferior 17 y 18, que deslizan dentro de las faldillas 13 y 15 respectivamente. El movimiento ascendente de la corredera se limita por el tope del extremo superior del ensanchamiento 17 con un saliente 19 en el tapón de extremo 12. El émbolo se puede desplazar hacia abajo de esta posición a través de una carrera equivalente al intervalo 20 representado en la figura 1 por presión hacia abajo en un botón 21 fijado al extremo superior del émbolo 16. En toda esta carrera el ensanchamiento 17 permanece sellado a la faldilla 13 por medio de una junta tórica 22. En la posición elevada del émbolo, el ensanchamiento 18 está sellado a la faldilla 15 por medio de una junta tórica 23, para sellar el depósito 11, pero cuando el émbolo es empujado hacia abajo, la junta estanca sale del extremo inferior de la faldilla 15 para proporcionar una salida del depósito 11 en una holgura entre el ensanchamiento 18 y la faldilla 15.

A la parte inferior de la porción de cañón superior 10 está enroscada una porción de cañón cilíndrico inferior 24 conteniendo una cámara de presión 25. En el extremo inferior de la porción de cañón 24 está enroscada una boquilla 26. Entre el extremo superior de la boquilla 26 y el lado inferior de un reborde anular 2, formado integralmente con la porción de cañón 24, está fijada y sellada una cápsula 28 conteniendo partículas a inyectar. La cápsula está sellada a la boquilla 26 y el reborde 27 por juntas tóricas 29 y 30, rebajadas en la boquilla y cápsula, respectivamente.

Como se representa en la figura 8, la cápsula incluye un aro anular 31, que tiene una periferia frustocónica interna rodeando un compartimiento 32, conteniendo las partículas a inyectar. La parte superior del compartimiento está cerrada por un diafragma de Mylar comparativamente débil 33 y en la parte inferior por un diafragma de Mylar más fuerte 34. Estos diafragmas pueden estar sellados a las paredes superior e inferior del aro 31 por la compresión entre la boquilla 26 y el reborde 27, pero se unen preferiblemente por calor o de otro modo a las caras del aro, de manera que la cápsula forme una unidad sellada autónoma. El diafragma 34 puede estar ahuecado hacia abajo como se representa en líneas de puntos, para contribuir a asegurar que todas las partículas sean transportadas del compartimiento cuando los diafragmas estallan en la práctica. El aro puede estar dividido en dos partes con un tercer diafragma débil entre las partes para proporcionar dos compartimientos separados.

El paso a través de la boquilla 26 tiene una parte convergente superior (en la dirección hacia abajo del flujo) 35 que conduce a través de una garganta 36 a una parte divergente 37. La porción convergente es una continuación de la forma frustocónica interna del aro 31. La boquilla está rodeada por una porción tubular que proporciona una envuelta espaciadora divergente 38 y una parte silenciadora cilíndrica 39 formada en dos mitades divididas por un plano diametral longitudinal. Los extremos superiores de estas dos mitades se reciben en una superficie cilíndrica 40 de la boquilla donde se retienen en posición por el interenganche de un reborde anular y la ranura 41. Las dos mitades se unen posteriormente. La superficie interior de la parte cilíndrica 39 se forma integralmente con varias pestañas axialmente espaciadas, que sobresalen radialmente hacia dentro 40. La superficie exterior de la boquilla está equipada de forma complementaria con una serie de pestañas que se extienden radialmente hacia fuera 41, cada una axialmente equidistante entre un par adyacente respectivo de las pestañas 40. El diámetro exterior de las pestañas 41 es muy ligeramente mayor que el diámetro interior de las pestañas 40. Un aro de salidas de escape 42 se forma en la parte cilíndrica 39, junto a su extremo superior.

Se pretende que la porción de cañón 10 sea reutilizable, y se hará de metal o material plástico. Se pretende que las partes enroscadas a la parte inferior de la porción de cañón 10 sean primariamente de material plástico y desechables después de un solo uso. En una realización alternativa, el dispositivo completo se hará de un material plástico, se dispondrá en un paquete estéril y será desechable después de un solo uso.

En la práctica, el depósito 11 en la porción de cañón 10 se carga con un gas, tal como helio a presión, enroscando un conducto de suministro sobre la faldilla 15, y empujando el émbolo 16 de manera que el depósito se cargue por flujo hacia arriba alrededor del ensanchamiento 18. Cuando se libere el botón 21, el émbolo 16 se retirará para sellar el depósito 11 por la presión de suministro que actúa en el lado inferior del ensanchamiento 18.

La parte restante de la jeringa se suministrará normalmente en un paquete estéril sellado con la cápsula 28 en posición, y con el paso a través de la boquilla 26 lleno de un gas ligero tal como helio, a presión sustancialmente atmosférica, y encerrado por una lámina 43 fijada extraiblemente por adhesivo a la cara inferior de la boquilla, y teniendo una lengüeta 44. Esta parte se enrosca a la porción de cañón 10.

Con el fin de llevar a cabo una inyección, el extremo más ancho de la envuelta espaciadora 38 se presiona contra la piel del paciente y, después de quitar primero la lámina 43 tirando de la lengüeta 44, se baja el botón 21. El gas liberado del depósito 11 en la cámara 25 crea eventualmente en la cámara una presión suficiente para estallar los diafragmas 33 y 34 y dejar que el gas avance a través de la boquilla 26, con las partículas arrastradas por él, a la piel del paciente. Las ondas de choque reflejadas de la piel del paciente suben a través del paso laberíntico entre la boquilla 26 y la porción cilíndrica circundante 39, a través del recorrido tortuoso entre las pestañas 40 y 41, y eventualmente salen a través del agujero 42, que actúa como un silenciador y atenúa el ruido de la descarga de gas.

Una carga de gas en el depósito 11 puede ser suficiente para cinco o diez inyecciones, aunque el prototipo corriente solamente permite una inyección única, antes de que haya que recargar el depósito. Después de la inyección, será normal desechar al menos las partes desechables unidas a la parte inferior de la porción de cañón 10. Sin embargo, es concebible que en algunas situaciones, la boquilla se podría desenroscar de la porción de cañón inferior 24, y montar una nueva cápsula 28 antes de una nueva inyección. Si el depósito ha de contener gas suficiente para múltiples inyecciones, el émbolo 16 será empujado preferiblemente por muelle de manera que el extremo inferior del depósito se vuelva a cerrar después de la liberación del botón 21 tan pronto como la jeringa se haya disparado.

La figura 4 muestra una modificación en la que la porción de cañón superior 10 tiene un extremo superior abierto, y se fija en su extremo inferior a un acoplamiento 45 que se enrosca al extremo superior de una porción de cañón inferior 24. El acoplamiento tiene una cavidad con una junta tórica 46 para recibir y sellar dentro de la cavidad un cuello 47 en un bulbo de metal 48, conteniendo un gas a presión tal como helio, que se recibe flojo dentro de la porción de cañón 10. La pared inferior del acoplamiento 45 está provista de un saliente vertical 49 a través del que pasa un paso 50 que se abre a la cámara 25. Un par de brazos 51, que se extienden hacia abajo por lados opuestos de la porción de cañón 10, se pivotan en 52, junto a sus extremos inferiores, a la porción de cañón 10, y en 53, junto a sus extremos superiores, en una palanca 54, que tiene un saliente excéntrico 55 dispuesto para enganchar el extremo superior del bulbo 48. El cuello 47 del bulbo contiene una válvula empujada por muelle que se abre a la presión hacia dentro al cuello por el saliente hueco 49 cuando la palanca 54 se gira a la derecha como se ve en la figura 4 para empujar más el bulbo 48 a la cavidad 45.

Las partes debajo de la cámara 25 sólo se representan diagramáticamente en la figura 4, pero pueden incluir todas las características, tal como el espaciador/silenciador y la lámina de sellado, representados en las figuras 1 a 3. La operación es análoga al primer ejemplo en que cuando la cámara 25 se ha de presurizar para una inyección, se acciona la palanca 54 para liberar gas del bulbo 48 a la cámara 25. En este caso, parte o todas las partes pueden ser desechables después de cada inyección. En los dos primeros ejemplos, se puede fijar una membrana semipermeable, que filtra bacterias o materia extraña en el suministro de gas, en sus bordes a la porción de cañón 24, por ejemplo entre dos partes de la porción 24, que están conectadas por una conexión roscada, y se extienden a través del interior de la porción 24, hacia arriba de la cápsula 28.

La figura 5 muestra una modificación del primer ejemplo y, aunque no se representa, el espaciador silenciador y la lámina se pueden prever como en el primer ejemplo. La diferencia esencial es que la porción de cañón 24 es más larga y está provista de un pistón 56, que está sellado a la pared interior de la porción de cañón 24 por una junta tórica 57. El pistón está cautivo en la porción de cañón 24 por enganche con un saliente anular 58.

En este caso, la cámara 25 se puede prellenar con gas, tal como helio, a una presión superatmosférica de, por ejemplo, 2-4 bar, pero posiblemente incluso hasta 10 bar.

En la práctica, el botón 21 se presionará para empujar el pistón 56 una corta distancia hacia abajo en la porción de cañón 24, después de lo que el gas liberado del depósito 11 entrará en la porción de cañón 24 detrás del pistón 56 y empujará el pistón para que baje dentro de la cámara 25 hasta que la presión entre el pistón y la cápsula 28 sea suficiente para estallar el diafragma de cápsula. En este ejemplo se pretende que la porción de cañón 24 se separe de la porción de cañón 10 para desecharla junto con el pistón 56.

La jeringa representada en las figuras 6 y 7 tiene partes desechables que son similares a las de la jeringa representada en la figura 5, a excepción de que el pistón 56 es de una forma ligeramente diferente y contiene una válvula de resorte 59 a través de la que la cámara 25 se puede precargar con gas a presión superatmosférica. En este caso, la porción de cañón superior 10 contiene un émbolo deslizante 60 que tiene un extremo delantero anular 61 que está dispuesto para enganchar el pistón 56 alrededor de la válvula de resorte 59. El émbolo 60 se mantiene inicialmente retirado, contra la acción de un par de muelles de compresión helicoidales paralelos 62 por medio de una chapa ranurada de bocallave 63 que puede deslizar lateralmente en el extremo superior de la porción de cañón 10, y engancha una ranura anular complementaria en el extremo superior de un vástago 64 que se enrosca en un ensanchamiento 65 en el extremo superior del émbolo, y forma efectivamente una extensión del émbolo. Los muelles 62 actúan entre el ensanchamiento 65 y un saliente en un inserto 66 dentro de la porción de cañón. La chapa ranurada 63 se puede mover lateralmente por medio de una palanca de dedo 67.

Inicialmente, con el émbolo 60 armado y retirado, y con el pistón 56 en el extremo superior de la cámara 25, se aplica un espaciador en el extremo inferior de la jeringa, como se ha descrito previamente, a la piel del paciente. La depresión de la palanca 67 libera el vástago 64 y el émbolo 60, que mueve el pistón 56 hacia adelante hasta que la presión en la cámara 25 es suficiente para hacer estallar los diafragmas de la cápsula 28.

En cada ejemplo, la geometría del paso a través de la boquilla 26 y de la envuelta espaciadora 38 es significativa y las siguientes son típicas para una velocidad nominal de boquilla Match 2. La porción convergente 35 tiene 10 mm de largo y converge desde un diámetro de 6 mm a un diámetro de 1,5 mm en la garganta 36. La porción divergente 37 tiene 50 mm de largo y los diámetros en incrementos de 5 mm desde la garganta 36 hacia abajo al extremo de salida de la boquilla son 1,74, 1,95, 2,03, 2,10, 2,16, 2,19, 2,20, 2,21, 2,22 y 2,23 mm, respectivamente. La envuelta espaciadora 38 tiene una longitud axial de 30 mm y diverge desde un diámetro hacia arriba de 12 mm a 30 mm.

Los ejemplos mostrados en las figuras 5 a 7 se pueden modificar para uso en laboratorio disponiendo en la pared de la porción de cañón 24 un orificio de entrada conectado a una fuente, por ejemplo, de helio mediante la que la cámara 25 puede ser bombeada intermitentemente hasta la presión inicial de 2-4 bar. En este caso, puede no ser necesario que las partes inferiores sean desechables, ni suministrarse premontadas. Así, la porción de cañón 10 puede ser de construcción rígida y mantenerse en una posición fija. El material particulado se puede disponer entre los diafragmas 33, 34, de una unidad sellada 28 entre la porción 10 y la boquilla 26. Sin embargo, en el laboratorio, puede ser suficiente que haya una única membrana a la que se dosifica el material particulado a través de la parte superior de la porción de cañón 10, antes de montar el pistón 56 en la parte superior de la porción 10, y la subida de la presión dentro del cilindro mediante el orificio de entrada. Posteriormente se aplica el gas de accionamiento para empujar el pistón 56.

Claims (16)

1. Una jeringa sin aguja, que incluye una boquilla tubular (26), partículas (32) de un agente en polvo, y medios energizantes (10) que, al ser activados, suministran las partículas a través de la boquilla a una velocidad en el rango de entre 200 y 2.500 m/s, en el que las partículas tienen un tamaño predominantemente en el rango de 10 a 250 \mum y una densidad en el rango de 0,1 a 2,0 g/cm^{3}.

2. Una jeringa según la reivindicación 1, donde el agente incluye un agente terapéutico.

3. Una jeringa según la reivindicación 1, donde el agente incluye un medicamento.

4. Una jeringa según la reivindicación 1, donde el agente incluye insulina o calcitonina.

5. Una jeringa según la reivindicación 1, donde el agente incluye un virus o proteína para inmunización.

6. Una jeringa según la reivindicación 1, donde el agente incluye un analgésico.

7. Una jeringa según la reivindicación 1, donde el agente incluye una hormona.

8. Una jeringa según la reivindicación 7, donde el agente incluye hormona de crecimiento humana.

9. Una jeringa según una de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente no tiene, o tiene una cantidad menor por volumen de, vehículo o diluyente inerte.

10. Una jeringa según una de las reivindicaciones precedentes, donde el rango de velocidades es entre 500 y 1.500 m/s.

11. Una jeringa según la reivindicación 10, donde el rango de velocidades es entre 750 y 1000 m/s.

12. Una jeringa según una de las reivindicaciones precedentes, donde el rango de tamaños es entre 10 y 50 \mum.

13. Una jeringa según la reivindicación 12, donde el rango de tamaños es entre 10 y 20 \mum.

14. Una jeringa según una de las reivindicaciones precedentes, donde el rango de densidades es entre 0,5 y 2,0 g/cm^{3}.

15. Una jeringa como se reivindica en una de las reivindicaciones precedentes, donde la jeringa se construye y dispone de manera que, a la activación de los medios energizantes, las partículas se suministren con una densidad de momento de entre 2 y 10 kg/s/m.

16. Una jeringa según la reivindicación 15, donde el rango de densidades de momento es entre 4 y 7 kg/s/m.