TWI439302B

TWI439302B - 傳輸裝置

Info

Publication number: TWI439302B
Application number: TW098123693A
Authority: TW
Inventors: Chien Lung Chen; Cheng Hsien Chen; Chang Jer Wu; Han Ning Huang
Original assignee: Chien Lung Chen
Priority date: 2009-07-14
Filing date: 2009-07-14
Publication date: 2014-06-01
Also published as: US8702019B2; US9453243B2; US20140178974A1; US20110011958A1; TW201102431A

Description

傳輸裝置

本發明係關於一種傳輸裝置，其係可藉由物理性的方式以使物質傳輸至細胞內。

經皮給藥方式有許多種，包括利用物理原理、機械原理或兩者組合的方式，舉例來說，較為常見的經皮給藥方式包含有電穿孔、微注射...等方法，其目的在於直接將藥物導入皮膚表層，不過這些目前這些物理性的給藥方式的穩定性與成功率都偏低，而且操作難度頗高，尚不能廣泛地應用。近年來，基因槍的研究業已成為物理性基因轉殖技術的主要潮流，其因在於基因槍係可克服以往其他方法無法有效攜帶物質至細胞的困境，因而使基因轉殖技術臨床化使用往前邁進一步。

更詳細來說，基因槍方法是利用攜帶著生物材質(例如：DNA)的載體(例如：金粒)，以高速射擊的方式進入生物細胞，達到基因轉殖的目的，且上述的基因槍技術業已廣泛地應用於許多研究開發的領域，其中常見的領域包含有植物系統、哺乳動物的體細胞、基因治療，乃至於最近的去氧核糖核酸(DNA)疫苗研究系統。

以實例來說明，基因槍可將攜帶有DNA的載體置於一管體(cartridge)上，並利用瞬間高壓氣流以產生震波，俾使管體內加速直至碰到一阻擋物而瞬間停止，不過由於管體上的DNA會因慣性力的作用繼續高速前進，因而進入至生物體內。不過，此型基因槍最大的缺點在於噪音太大，且震波所產生的高速高壓氣體很容易殺死標細胞，並須消耗大量價格高昂的氦氣與載體(通常是金粒)。

另外，亦有一種利用低壓氣體加速的基因槍給要藥方式，其係直接或是間接地將攜帶有DNA的液體(含有奈米粒子的懸浮液體)注入收縮-擴張式的噴嘴內，再以瞬間低壓氣流經噴嘴帶動液體進入生物體內。雖然此型基因槍可克服習知基因槍所遭遇的瓶頸，不過，由於習知的基因槍在樣品進入至其噴嘴之前係以紊流(turbulence)方式流動，故樣品容易因為與管壁碰撞而凝結於其表面上，且又由於噴嘴本身結構的設計具有死角，同時低壓氣體所提供的動能較低因此無法有效地將殘留於管壁上的樣品帶出，是以對於習知低壓氣體加速的基因槍而言，其最大的缺點在於液體容易殘留噴嘴管壁內造成無法定量及連續性操作。

據此，本發明係提供一種傳輸裝置以解決現有技術中所遭遇的瓶頸。

本發明之目的為提供一種傳輸裝置，其係以流體力學之理論所設計的物理性藥物傳輸系統，利用兩個以上的流體迴路使壓縮氣體(空氣)或惰性氣體(例如：氮氣、氦氣)，在一定的壓力下，與含有生物性材質(例如：DNA、RNA、病毒體、化學藥物...等)或生化性材質的液態、固態微粒相互混合成兩相的流體，以瞬間大於每秒343公尺的速度，使生物性材質能穿過生物體的表層結構或細胞膜，進入細胞質或細胞核中，達到生物細胞的表現特殊外來蛋白質之傳輸系統。

本發明之目的為提供一種傳輸裝置，其係將一物質以物理性的方式傳輸至一目標，所述之傳輸裝置係包含一輸入模組，其係傳輸一傳載流體；一傳輸模組，其係與輸入模組連結，且傳輸模組內存有所述之物質，且傳輸模組係接收傳載流體以霧化物質並與物質混合；及一輸出模組，其係具有一第一開口與一第二開口，第一開口的口徑尺寸係大於第二開口的口徑尺寸，且物質與傳載流體的混合係經由第一開口進入輸出模組並經由第二開口輸出輸出模組。

本發明所揭露之一種傳輸裝置，其係將一固態物質以物理性的方式傳輸至一目標，所述之傳輸裝置係包含一輸入模組，其係傳輸一傳載流體；一混合單元，其係與輸入模組連結，混合單元內係存有所述之固態物質，且混合單元係接收傳載流體，並將固態物質與傳載流體混合；及一輸出模組，其係具有一第一開口與一第二開口，第一開口的口徑尺寸係大於第二開口的口徑尺寸，且固態物質與傳載流體的混合係經由第一開口進入輸出模組並經由第二開口輸出輸出模組。

本發明所揭露之一種傳輸裝置，其係將一非固態物質以物理性的方式傳輸至一目標，所述之傳輸裝置係包含一輸入模組，其係傳輸一傳載流體；一霧化單元，其係連結於輸入模組，霧化單元係用以儲存所述之非固態物質並利用傳載流體以霧化非固態物質；一混合單元，其係連結於輸入模組、霧化單元及輸出單元，混合單元係利用傳載流體以混合已霧化的非固態物質及傳載流體；一輸出模組，其係具有一第一開口與一第二開口，第一開口的口徑尺寸係大於第二開口的口徑尺寸，且非固態物質與傳載流體的混合係經由第一開口進入輸出模組並經由第二開口輸出輸出模組。

綜上所述可知，本發明所揭露之傳輸裝置係可藉由霧化以改變流體(包含：液體、氣體、膠體...等)的粒徑，並同時藉由混合單元，俾使霧化的物質或是500微米以內固態粒子可與傳載流體混合，使兩相不同的物質均勻混合或造成懸浮狀態後，再以噴嘴的設計與操作方式的改變，能夠利用一定氣壓(例如：10kg/cm² )的條件下，以產生瞬間極高速的流體及瞬間零下溫度，使兩相混合樣本被加速到極高的速度及瞬間相的變化(液相至固相的變化，其中的固相係包含有冰晶、冰針...等態樣)，穿過生物或細胞的表層以進入細胞內，達到傳輸的目的。與習知技術相較，本發明除了使含有生物性材質(如DNA、RNA、蛋白質、病毒體、化學藥物...等)的樣本可採用的液態溶液或是500微米以內的固態粒子以提高使用便利性外，也可降低在傳統載體(金粒)的應用上備製的難度，減少對生物性材質的破壞及目標(例如：標的細胞)的傷害，並提高其使用的安全行性及可靠性。

為提高生物性材質樣本的使用便利性及輸出劑量的控制度，同時為降低傳統載體備製的難度、減少對生物性材質的破壞及對目標可能造成的傷害，並提高其使用的安全行性及可靠性，本發明係揭露一種傳輸裝置。以下，係同時提供詳細的文字說明與圖式，以輔助說明本發明的技術特徵。

首先，請參考第一圖所示，其係為本發明所揭露的一種傳輸裝置的實施態樣，其中，所述之傳輸裝置1係將一物質以物理性的方式傳輸至一目標，所述之傳輸裝置1係包含一輸入模組12、一傳輸模組14及一輸出模組16。所述之輸入模組12係傳輸一傳載流體；傳輸模組14係與輸入模組12連結，且傳輸模組14內存有所述之物質，且傳輸模組14係接收傳載流體以霧化物質並與物質混合；所述之輸出模組16係具有一第一開口161與一第二開口162，第一開口161的口徑尺寸係大於第二開口162的口徑尺寸，且物質與傳載流體的混合係經由第一開口161進入輸出模組16並經由第二開口162輸出輸出模組16。其中，物質經由霧化後的粒徑係小於等於500微米，且上述之目標係包含細胞及組織。

另外，所述之傳輸裝置1更包含一控制模組(圖未顯示)，其係與輸入模組12、傳輸模組14及輸出模組16連結，更詳細來說，所述之控制模組係與所有的模組電性連接，是以，控制模組係控制傳載流體及物質於輸入模組12、傳輸模組14及輸出模組16內的傳輸速率及時間。以本實施態樣為例，控制模組係可為邏輯電路，其係控制該傳載流體於輸入模組12、傳輸模組14及輸出模組16內的傳輸速率及時間。

仍以本實施態樣為例，所述之輸入模組12係包含有一蓄壓單元123(例如：氣體蓄壓槽)，其係用以儲存傳載流體，而邏輯電路則係用以控制傳載流體於輸入模組12、傳輸模組14及輸出模組16內的傳輸速率及時間。更詳細來說，輸入模組12基本設計除了有一組以上的蓄壓單元123外，為過濾傳載流體內的雜質，所述之輸入模組12更包含有兩組以上過濾器121、122(過濾程度在0.5微米以下)，而控制模組則係包含多組的機械式或電子式的控制閥門與耐高壓的管路所組合而成。其目的在於利用精密邏輯電子迴路來控制各部件的作動及氣流迴路順序，其中推動的動力氣源是搭配一般的空氣壓縮機、氣體製造機或補充式高壓氣鋼瓶。

另外，本發明所揭露的輸出模組16與傳輸模組14之間更連結一導引單元18，其中輸出模組16的設計係主要為了可同時用於處理兩相(two-phase)的物質，俾使兩相物質達到混合及傳遞目的。更詳細來說，如本實施態樣所示，其中係以噴嘴為例以說明輸出模組16，且所述之輸出模組16(亦即，噴嘴)係具有第一開口161、第二開口162及位於兩者之間的喉部163。

而如第二圖所示，其係為本發明之傳輸裝置中導引單元與輸出模組的結構示意圖。由於所述之導引單元18係連結於輸出模組16的第一開口161。在結構的設計上，導引單元18的開口口徑D係為輸出模組16中喉部口徑d的3倍，而導引單元18的長度L3係大於等於輸出模組16中第二開口162與喉部163之間的間距L1，且導引單元18與輸出模組16的連結處係具有一導角的設計，而導角的錐度A1大約為9至45倍的輸出模組16中第二開口162的錐度A2，舉例來說，當第二開口162的錐度A2為1/2倍的喉部口徑d(1/2d)至1/3倍的喉部口徑d(1/3d)時，則導角的錐度A1則可設計介於3倍的喉部口徑d(3d)至15倍的喉部口徑d(15d)，而如此之設計係一方面可有助於讓推動的動力氣源(也就是傳載流體)與霧化後的物質(包含非固態的粒子或是懸浮的固態粒子)能於導引單元18中穩定交互作用，其原因係由於傳載流體與物質之間的質量密度相差甚大，因此，在同樣的壓力梯度下，傳載流體的加速(或減速)效應遠較物質來得顯著，而另一方面則係有助於藉由導角的設計，俾使穩定交互作用後的兩相(傳載流體與物質)可順著導角流入至輸出模組16的第一開口161，而不會因紊流而在導引單元18的管壁上產生殘留。

更詳細來說，所述之第一開口161與喉部163之間的間距L2係大於等於第二開口162與喉部163之間的間距L1，且第二開口162與喉部163之間的間距L1係介於3倍至10倍的喉部口徑d。以實際的應用而言，上述之噴嘴係可以拉瓦爾噴嘴(Laval Nozzle)為基礎，其係利用極精確的幾何形狀以設計出收縮一擴張(converging-diverging)管道，俾使傳載流體的速度於第二開口162處瞬間獲得超音速的速度，並利用傳載流體的速度以將其位能轉化為動能，使得傳載流體於第二開口162處的瞬間獲得急遽下降的溫度，而輸出模組16內部的溫度梯度曲線係如第三圖所示，其中X軸係表示輸出模組16(噴嘴)內部的位置、Y軸係表示溫度，因此，混合後的霧化物質與傳載流體可藉由環境的濕度與急遽下降的溫度情況下，形成冰晶或冰針，以達到傳輸的目的。

此外，在噴嘴之收縮段中(也就是第一開口161至喉部163之間)，壓力梯度為正向(亦即，與流動方向相同)，傳載流體之加速度較物質為大，因此，傳載流體的運動速度將高於物質，相反地，在噴嘴之擴張段中(也就是喉部163至第二開口162之間)，壓力梯度之方向相反於流動方向，傳載流體之減速效應將使傳載流體的運動速度小於物質速度。尤其當喉部163下游之擴張段中出現震波時，此減速現象更為顯著。

因此，輸出模組16在設計同時考慮兩相流體間之交互作用，使傳載流體之壓力及速度在喉部163分別達到極小和極大值。當流場中傳載流體逐漸加速而達到臨界狀態時，喉部163會產生阻流(choking)現象；壓力及兩相(包含傳載流體及物質)的速度在喉部163以前均固定不再改變，同時傳載流體通過喉部163進入擴張段時，速度不減反增，喉部163之稍下游處達到最大值達到為超音速狀態。

而所述之傳輸模組14係依據所輸入的物質相態不同而有所不同，而所述之物質係選自於固態物質、非固態物質及其組合，是以，以下將以固態物質與非固態物質兩種實施態樣為例加以詳細說明。

首先以固態物質為例，請同時參考第四圖與第五圖所示，其中第四圖係為本發明之傳輸裝置應用於固態物質的一種實施態樣，第五圖則係為混合單元的內部結構的示意圖。本實施態樣的傳輸裝置1a係將一固態物質以物理性的方式傳輸至一目標，所述之傳輸裝置1a係包含一輸入模組12、一混合單元141及一輸出模組16。其中，輸入模組12係傳輸一傳載流體；混合單元141係與輸入模組12連結，混合單元141內係存有所述之固態物質，且混合單元141係接收傳載流體，並將固態物質與傳載流體混合；輸出模組16係具有一第一開口161與一第二開口162，第一開口161的口徑尺寸係大於第二開口162的口徑尺寸，且固態物質與傳載流體的混合係經由第一開口161進入輸出模組16並經由第二開口162輸出輸出模組16。明顯地，用以傳輸固態物質的傳輸裝置1a中，由於固態物質不需要額外霧化，因此固態物質係可直接儲存於混合單元141內。其中，上述之目標係包含細胞及組織。

不過值得注意的是，於此所述之混合單元141除了可混合固態物質與傳載流體之外，其更使混合均勻的固態物質與傳載流體呈現懸浮狀態，如此可使固態物質與傳載流體在輸出之前，可懸浮於混合單元141內而不至於沈澱在混合單元141的底部，且所述之混合單元141的內部結構係可如第五圖所示；另，用以輸出混合均勻的固態物質與傳載流體的方式係可為機械式或電子式的控制閥門與推動的動力氣源能以相互混合並自混合單元141導出。

再，當所述之物質為非固態物質時，本發明所揭露之傳輸裝置的實施態樣係如第六圖所示。所述之傳輸裝置1b係包含有一輸入模組12、一傳輸模組14b(包含有一霧化單元142及一混合單元141)及一輸出模組16；輸入模組12係傳輸一傳載流體；霧化單元142係連結於輸入模組12，霧化單元142係用以儲存所述之非固態物質並利用傳載流體以霧化非固態物質；混合單元141係連結於輸入模組12、霧化單元142及輸出單元16，混合單元141係利用傳載流體以混合已霧化的非固態物質及傳載流體；輸出模組16係具有一第一開口161與一第二開口162，第一開口161的口徑尺寸係大於第二開口162的口徑尺寸，且非固態物質與傳載流體的混合係經由第一開口161進入輸出模組16並經由第二開口162輸出輸出模組16。其中，物質經由霧化單元霧化後的粒徑係小於等於500微米，且上述之目標係包含細胞及組織。與上述實施態樣不同的是，本實施態樣中的物質係為非固態物質，其中包含有液態物質、氣態物質及膠態物質，為使上述的非固態物質的粒子大小得以物理性地縮小，在與傳載流體混合前，必須先經過霧化單元142以將非固態物質進行霧化，而所述的霧化單元142係可為電子震盪式霧化器、二流體式霧化器或液壓式霧化器，其中電子震盪式霧化器及二流體式霧化器的內部結構示意圖係分別顯示於第七圖與第八圖。

更詳細來說，當霧化單元142為電子震盪式霧化器142a時(如第七圖所示)，由於電子震盪式霧化器142a的流體霧化機制是利用電子震盪原理，因此運用壓電水晶體震盪器以產生高頻率震波(超音波)，以將流體霧化成極小的霧狀粒子，並藉由隔水震盪的模式，也就是將流體容置於一容器中，以水為介質且利用電子震盪產生高頻率震波(超音波)兩者產生共震方式，俾使流體變成霧狀的霧粒子，值得一提的是，藉由上述方式所構成的霧化粒徑的大小約0.5至6微米。不過，利用上述方式的流體必須為能導電的流體。

當霧化單元142為二流體式霧化器142b時(如第八圖所示)，由於二流體式霧化器142b的液態霧化機制是利用壓縮的傳載流體(例如：空氣)高速流動的原理及白努利定律，藉由運用流體的流速與壓力使傳載流體與非固態物質經輸出模組16(例如：噴嘴)以將非固態物質與傳載流體的混合物霧化成極小的霧狀粒子，其霧化粒徑的大小約10.0微米。

不過由於二流體式霧化器142b的液態霧化機制在非固態物質的裝載容器結構上又分為平行式模式及垂直式兩種模式。其中，平行式模式是利用壓縮的傳載流體在高速流動的狀態下，藉由壓縮的傳載流體經輸出模組16(於此係以噴嘴為例)時，由於傳載流體會經輸出模組16時會瞬間產生真空，再加上壓縮的傳載流體充擊以使非固態物質於容器內產生擾流，進而將非固態物質引導出來，最後使兩相混合形成二流體，因此經由輸出模組16所輸出的非固態物質係會霧化而形成極小的霧狀粒子。另外，垂直式模式是利用白努利定律中流速大之處壓力小的原理，因此，傳載流體由於急速流出造成流出口的壓力小，進而使非固態物質被吸引，並經由輸出模組16而使非固態物質霧化形成極小的霧狀粒子。

另外，當霧化單元142為液壓式霧化器(圖未顯示)時，由於液壓式霧化器係利用外力以對非固態物質進行加壓，藉由此外加的壓力差，俾使非固態物質可在經過輸出單元時直接被霧化而形成極小的霧狀粒子。

承上所述可知，本發明所揭露之傳輸裝置係可藉由霧化以改變流體(包含：液體、氣體、膠體...等)的粒徑，並同時藉由混合單元，俾使霧化的物質或是500微米以內固態粒子可與傳載流體混合，使兩相不同的物質均勻混合或造成懸浮狀態後，再以噴嘴的設計與操作方式的改變，能夠利用一定氣壓(例如：10kg/cm2)的條件下，以產生瞬間極高速的流體及瞬間零下溫度，使兩相混合樣本被加速到極高的速度及瞬間相的變化(液相至固相的變化，其中的固相係包含有冰晶、冰針...等態樣)，穿過生物或細胞的表層以進入細胞內，達到傳輸的目的。

以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。

1．．．傳輸裝置

12．．．輸入模組

121．．．過濾器

122．．．過濾器

123．．．蓄壓單元

14．．．傳輸模組

14b．．．傳輸模組

141．．．混合單元

142．．．霧化單元

16．．．輸出模組

161．．．第一開口

162．．．第二開口

163．．．喉部

18．．．導引單元

A1．．．導角的錐度

A2．．．第二開口的錐度

D．．．導引單元的開口口徑

d．．．喉部口徑

L1．．．間距

L2．．．間距

L3．．．間距

第一圖為本發明所揭露的一種傳輸裝置的實施態樣；

第二圖為本發明之傳輸裝置中導引單元與輸出模組的結構示意圖；

第三圖為輸出模組內部的溫度梯度的曲線圖；

第四圖為本發明之傳輸裝置應用於固態物質的一種實施態樣；

第五圖為本發明之傳輸裝置中混合單元的內部結構示意圖；

第六圖為本發明之傳輸裝置應用於非固態物質的一種實施態樣；

第七圖為本發明之傳輸裝置中電子震盪式霧化器的內部結構示意圖；及

第八圖為本發明之傳輸裝置中二流體式霧化器的內部結構示意圖。