CN105581983B - 高频超声雾化微粒制备系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高频超声纳米雾化微粒制备系统，该系统包括：高频超声纳米雾化装置；高效层流静电收集系统；惰性气体循环和有机溶剂回收系统，其中，液体经高频超声纳米雾化装置雾化为纳米级雾滴；通过层流干燥气体的吹送干燥为固体颗粒，并将固体颗粒收集在静电收集器中；干燥气体经惰性气体循环和有机溶剂回收系统后去除有机溶剂，实现惰性气体的循环使用。该系统适用于微量样品的纳米颗粒制备，具有收率高的优点。

Description

高频超声雾化微粒制备系统

技术领域

本发明涉及纳米颗粒制备、收集装置领域，具体而言涉及一种高频超声雾化微粒制备系统。该系统适用于微量样品的纳米颗粒制备，具有收率高的优点。

背景技术

纳米技术作为一种重要的新型输送系统，在生物医药、生物技术和生物材料领域带来了巨大的变革和发展，已成为近年来研究的热门方向。

然而，现有的纳米载体制备技术和设备在实际应用过程中尚存在许多问题：

(1)无法满足微量化样品的制备需要：在研发初期，候选化合物、生物材料或生物技术产品的获得量很少(毫克级)并且非常珍贵，科研工作者希望能够用尽量少的样品完成其成药性、体内外活性的评价。然而，现有的纳米载体制备设备如气流粉碎、球磨机、胶体磨、高压均质机等最低制备量往往需要几克甚至几十克的原料，并且制备工艺需要多步骤操作，包括粉碎、乳化、干燥等，制备过程繁琐复杂，且收率极低(克级样品，收率往往低于50％)。这在很大程度限制了创新产品的研发。

(2)无法满足纳米样品快速制备、稳定保存的需要：常见的纳米载体如脂质体、纳米晶、纳米粒等多是通过均质、粉碎、聚合等原理在溶液环境中分散和制备的。由于纳米颗粒表面能巨大，在溶液中分散状态下均属于热力学不稳定体系，放置过程中易发生颗粒间相互碰撞聚集，粒径增长，包载药物泄漏；同时，有些药物或化合物本身不稳定，在放置过程中易水解或氧化；从而严重影响有效性和安全性。因此，需要进一步对制备的纳米载体进行干燥处理。目前常用的干燥技术(冷冻干燥)存在诸多问题：效率低、周期长、配料(如保护剂，溶剂，缓冲剂等)或工艺选择不适当易导致纳米载体聚集，药物水解等，无法快速制备和稳定保存纳米样品。

(3)无法满足纳米样品绿色环保制备的需求：大量候选药物或新化合物由于水溶性差，需要采用特殊的有机溶剂溶解后才能进行后续处理，现有设备缺乏有机溶剂回收系统，有机溶剂难以完全循环回收，而被排放在空气中，造成污染。此外，对于干燥后粒子的收集效率有限，譬如，喷雾干燥技术中，传统的旋风分离式收集系统对于粒径在10微米以下的粒子收集效率很低(往往低于30％)，微小粒子很容易漂浮在空气中，而这些颗粒可能具有很强的毒性(如抗癌药物颗粒)，可能给操作者和周边环境带来潜在的伤害，这都难以满足实验室绿色环保制备的需求。

因此，为满足创新纳米载体制备的需要，亟待开发一种能够微量、快速、高效地制备具有良好稳定性纳米载体的设备。

目前，国内外研究中纳米载体的制备大多采用纳米化-干燥二步工艺完成，即首先采用高压均质、胶体磨、高分子聚合等方法在溶液体系下制备纳米载体，再通过冷冻干燥等方法将纳米载体制备成长期贮存稳定的固态粉末。

然而，这些常用的纳米载体制备技术一方面需要多步骤操作，制备过程繁琐复杂，参数难以控制；常用的干燥技术(冷冻干燥)存在诸多问题：周期长，配料(如保护剂，溶剂，缓冲剂等)或工艺选择不适当极易导致纳米载体不稳定聚集，药物水解等，需要有针对性的反复试验。应用现有的技术制备纳米载体至少需要几克至几十克原料，这对于微量合成的新药候选化合物几乎是无法实现的，这在很大程度限制了创新产品的研发和高通量评价。

喷雾干燥技术可用于纳米载体、多肽蛋白和纳米乳剂干燥粉末的制备。喷雾干燥过程中物料被雾化成微米级的雾滴，蒸发干燥表面积非常巨大，所处理的物料能瞬时加热干燥，其干燥效率远远大于冷冻干燥。喷雾干燥后的粉末，质量优良可通过加入水溶液重新分散。相对冷冻干燥来说，喷雾干燥是一种可以实现一步式制备微米载体的干燥技术，有利于批量化生产。但当前的喷雾干燥设备尚存在一些不足：

当前喷雾干燥制得的产品粒径多为微米级别，粒径分布宽，且不可控，微米级别粒子已不能满足临床的需要。目前，瑞士的BUCHI公司推出的新型雾化装置是根据压电驱动往复式薄膜振动原理制造。孔径为4-7um的薄膜以60kHz的固定频率振动，将液滴雾化。但由于其孔径狭窄，一方面容易被物料堵塞，喷头一旦堵塞，就必须更换喷头。溶液必须经过微孔滤膜过滤才能进行喷雾，因此不能用于纳米混悬液的后处理。此外，所采用的60kHz的固有频率，不能满足粘稠物料的雾化需要。

传统喷雾干燥技术是通过旋风分离的原理收集干燥的粉末颗粒，粒径较小的粉末会随气流飞散，不易在收集口处沉积，导致收率很低，最高仅为50％；对于纳米粒的收集，产率甚至更低，或根本无法收集。因此采用传统喷雾干燥技术每次实验至少需要消耗几十克的药物，这对于新药研发初期来说是难以实现的要求。

传统喷雾干燥设备多采用开放式干燥系统，这对于制备的产品和溶剂系统具有一定的局限性。含有机溶剂(易燃易爆气体)和易氧化物质的喷雾干燥在通入高温热空气过程中，会导致产品与热空气中的氧气反应，甚至引起爆炸。另外，有些产品有剧毒性，如果采用开放式干燥系统，要求排放的尾气必须清洁，但通过旋风除尘、袋式除尘等方式不能够完全将尾气中的剧毒物质除掉的。

因此，本发明针对当前创新药物研制过程中纳米化、微量化的特殊要求，研制了高频超声喷雾干燥装置，拓展喷雾干燥技术在纳米颗粒制备领域的应用。

发明内容

本发明的目的是采用高频超声喷雾和静电收集的技术，设计研制一种高频超声纳米雾化微粒制备设备，实现微粒制备的纳米化和微量化的需求。

根据本发明提供了一种高频超声纳米雾化微粒制备系统，其特征在于，该系统包括：高频超声纳米雾化装置；高效层流静电收集系统；和惰性气体循环和有机溶剂回收系统，其中，液体(溶液、混悬液或胶体溶液)经高频超声纳米雾化装置雾化为纳米级雾滴；在高效层流静电收集系统内通过层流干燥气体的吹送干燥为固体颗粒，并将固体颗粒收集在高效层流静电收集系统的静电收集器中；干燥气体经惰性气体循环和有机溶剂回收系统后去除有机溶剂，实现惰性气体的循环使用。

作为优选，所述高频超声纳米雾化装置包括高精密度正位移的注射泵、流速调节器、超声振动喷嘴和控制单元；所述控制单元与所述超声振动喷嘴电连接为其提供电信号，所述注射泵通过管路与所述超声振动喷嘴连接为其提供液体，所述注射泵上连接有所述流速调节器。

作为优选，所述超声振动喷嘴包括外壳、换能器、金属管、喷口、固定器、活性电极和接地电极；其中，所述喷口为圆锥形，其可使液体形成最大的雾化面积；所述高频超声纳米雾化装置中的控制单元具有可改变频率的电源，其可用于将变化的频率施加在所述超声振动喷嘴的换能器上达到振动，振动传递到与之紧密安装在一起的超声振动喷嘴的金属管上，金属管以换能器输送的频率一起振动并放大振动；待处理液体(溶液、混悬液或胶体溶液)是通过高精密度正位移的注射泵输送到超声振动喷嘴的喷口处，振动频率克服液体的表面张力，从而形成微小的液滴，对液体样品进行纳米雾化，雾滴中的溶剂在干燥的被加热器加热到一定温度的气体(所述气体选自氮气、氦气、二氧化碳及其混合气体)中瞬间蒸发，从而形成干燥的固体颗粒。此设计可满足不同尺度粒子稳定制备的需求。同时，由于雾化器频率可改变，可适应不同粘稠样品的雾化。

所述换能器可以选用任何种类的压电晶体，例如，压电陶瓷、石英等。液体通过稳定的高精密正位移的注射泵送入超声振动喷嘴，液体在超声振动喷嘴的金属管的雾化面表面进行高频振动而形成微小的液滴使物料充分雾化。这可以满足不同粘度样品和制备纳米微粒尺度的需求。另外，液体的输送使用的高精密度正位移的注射泵，可调节流速，进而调节雾化液滴均匀度。

根据本发明所述高效层流静电收集系统，其包括空腔、干燥腔、层流产生部件和静电收集器，其中，层流产生部件由多孔金属泡沫板构成，静电收集器通过电晕效应收集气体中悬浮的粉末颗粒。纳米雾滴由干燥气体(选自氮气、氦气、二氧化碳及其混合气体)携带经过干燥腔，进而进入静电收集器。此高效层流静电收集系统的层流气体由多孔金属泡沫板产生。多孔金属泡沫板由金属骨架及孔隙组成，内部具有大量的孔隙。当高速气体(即系统中流动的气体)打到多孔金属泡沫板时，气体则进入多孔金属泡沫板的孔隙通道，从而降低气体流速，最后形成层流而非湍流气流，防止引起干燥颗粒粘附在干燥腔的内壁上的情况。

根据本发明所述的惰性气体和有机溶剂回收系统包括第一过滤器、换热器、冷凝器(可以优选为低温盘管式冷凝器、板式换热器或管板式换热器等)、储液收集瓶、氧含量传感器、安全泄放阀和第二过滤器。含有气态有机溶剂(例如，乙醇、二氯甲烷，氯仿)的气体通过冷凝器时，用冷冻水将其冷却至有机溶剂沸点以下温度，有机溶剂即被冷凝成液体，经冷凝器后，有机溶剂分离出来进入储液收集瓶内。然后，分离出的气体经过第二过滤器(活性炭吸附过滤器)纯化处理，重新返回干燥腔中，其中所述第二过滤器采用多孔固体吸附剂进行吸附-脱吸附实现惰性气体的分离。同时，惰性气体循环和有机溶剂回收系统的闭环回路中气体的运行由于是在在惰性气体环境下运行的，可防止任何爆炸性混合物的产生。

本发明的特点如下：

(1)本申请所述高频超声纳米雾化微粒制备系统实现了一步式快速制备微量化合物纳米载体，提高制备效率。其通过振动频率高达200KHz的高频超声纳米雾化装置，将药物溶液雾化为200～1000nm的气溶胶，在层流热风携带下干燥为纳米级粉末颗粒；随后，本发明所述系统采用静电吸附的原理对微粒进行收集，可一步式快速制备纳米载体样品，收率高达90％以上，能够达到毫克级纳米载体的制备。

(2)实现环境友好型样品制备：本发明研制的系统带有惰性气体循环和有机溶剂回收装置，可以有效回收各种不同沸点的有机溶剂，避免了有机溶剂气体排放到空气中；此外，特殊设计的高效层流静电收集系统对于10微米以下的纳米粒子可达到90％以上的有效收集，避免了高生物活性的粉体粒子漂浮在空气中，给操作者和周边环境带来潜在的伤害。

附图说明

在参考以下附图阅读本发明的详细描述的基础上，本发明的优点及特征将变得更清楚，其中：

图1是根据本发明所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统的结构示意图。

图2是本发明所述高频超声纳米雾化微粒制备系统中高频超声纳米雾化装置的结构示意图。

图3是本发明所述高频超声纳米雾化微粒制备系统中超声振动喷嘴雾化形状示意图。

图4是根据本发明所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统中的高效层流静电收集系统的结构示意图。

图5是本发明所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统中的惰性气体循环和有机溶剂回收系统结构示意图。

附图标记

1 超声振动喷嘴 2 控制单元

4 流速调节器

5 注射泵 6 液体管路

7 加热器 8 空腔

9 多孔金属泡沫板 10 干燥腔

12 电极片(-)

13 不锈钢收集筒 14 绝缘层

15 底座 16 高压电发生器

17 电线(+) 18 电线(-)

19 支杆 20、21 气体通路

22 第一过滤器 23 换热器

24 冷凝器 25 储液收集瓶

26 安全泄放阀 27 氧含量传感器

28 第二过滤器 29 风机

30 流量计 31、32 气体

33 换能器 34 活性电极

35 接地电极 36 固定器

37 雾化面 38 喷口

39 金属管 41 加热器控制器

42 固体颗粒 43 制冷压缩机

45 第二通路 46 第三通路

47 第四通路 48 第五通路

具体实施方式

如图1所示，本发明所述高频超声纳米雾化微粒制备系统包括：高频超声纳米雾化装置；高效层流静电收集系统；和惰性气体循环和有机溶剂回收系统，其中，液体(溶液、混悬液或胶体溶液)可经高频超声纳米雾化装置雾化为纳米级雾滴；在干燥腔10内通过层流干燥气体的吹送，干燥为固体颗粒42，并通过电晕效应原理将固体颗粒42收集在静电收集器中；气体可经有机溶剂回收系统后去除有机溶剂，实现惰性气体的循环使用。

所述高频超声纳米雾化装置(图2)，所述高频超声纳米雾化装置包括高精密度正位移的注射泵5、流速调节器4、超声振动喷嘴1和控制单元2；控制单元与超声振动喷嘴1电连接为其提供电信号，注射泵5通过管路与超声振动喷嘴1连接为其提供液体，注射泵5上连接有流速调节器4。继续结合图2，超声振动喷嘴1包括外壳、换能器33、金属管39、喷口38、固定器36(用于装配压电陶瓷)、活性电极34和接地电极35，金属管39的一端与注射泵5通过液体管路6连接，金属管39的另一端形成锥面的喷口38，换能器33、活性电极34和接地电极35设置于金属管39上并通过固定器36固定，控制单元2与换能器33电连接。具体地，通过采用可改变频率60～180KHz的电源与控制频率改变的控制单元2，施加所选择的频率在超声振动喷嘴1的换能器33上达到振动，振动传递到与之紧密安装在一起的超声振动喷嘴1的金属管39上，金属管39以换能器33输送的频率一起振动并放大振动。液体(溶液、混悬液或胶体溶液)-是通过连接有流速调节器4的高精密度正位移的注射泵5(见图1)输送到超声振动喷嘴1的喷口38处的圆锥形的雾化面37上，振动频率克服液体的表面张力，从而形成微小的液滴，对液体样品进行纳米雾化，雾滴中的溶剂在空腔8内由干燥的被加热器7加热到一定温度的气体31，32(所述气体选自氮气、氦气、二氧化碳及其混合气体)中瞬间蒸发，从而形成干燥的固体颗粒42(图4)。此设计可满足不同尺度粒子稳定制备的需求。同时，由于高频超声纳米雾化装置的频率可改变，可适应不同粘稠样品的雾化。

换能器33(图2)可以选用任何种类的压电晶体，在活性电极34和接地电极35施加的电压的作用下，换能器33中的压电陶瓷晶片可极化形变产生谐振并发出高频超声波。液体通过稳定的高精密正位移的注射泵5(图1)送入超声振动喷嘴1，液体在超声振动喷嘴1的金属管39的雾化面37表面进行高频振动而形成微小的液滴使物料充分雾化。这可以满足不同粘度样品和制备纳米微粒尺度的需求。优选地，所述的高频超声纳米雾化装置(图2)的超声振动喷嘴1的雾化面37可以设计成不同形状的表面，不同形状的表面超声雾化后的形状是不同的，为了使雾化后液滴与热的气体31，32充分接触，溶剂快速蒸发，充分干燥，超声振动喷嘴1的雾化面37选择为圆锥面(参见图3)。另外，液体的输送使用的高精度的注射泵5，可调节流速，进而调节雾化液滴均匀度。

根据本发明所述高效层流静电收集系统，其包括空腔8、干燥腔10、层流产生部件和静电收集器。其中，层流产生部件由多孔金属泡沫板9(图1，图4)构成，设置于空腔8与干燥腔10之间用于分隔空腔8与干燥腔10；所述静电收集器通过电晕效应收集气体中悬浮的粉末颗粒，其连接于干燥腔10的底部且包括不锈钢收集筒13、设置于不锈钢收集筒13内的电极片12以及套设于所述不锈钢收集筒13外的绝缘层14，不锈钢收集筒13为收集电极，电极片12为高压放电电极(其中电极片12通过支杆19设置于不锈钢收集筒13内)；超声振动喷嘴1穿过空腔8和层流产生部件伸入干燥腔10内。纳米雾滴由干燥气体(选自氮气、氦气、二氧化碳及其混合气体)携带经过干燥腔10，进而进入静电收集系统。此系统的层流气体由多孔金属泡沫板9产生。多孔金属泡沫板9由金属骨架及孔隙组成，由于内部具有大量的孔隙，当高速气体(图中是循环气体)31，32打到多孔金属泡沫板9时，气体则进入多孔金属泡沫板9的孔隙通道，从而降低气体流速，最后形成层流而非湍流气流(图4)，防止引起干燥颗粒粘附在干燥腔10的内壁上的情况。此系统的静电收集部件设置在干燥腔10的下面(图1和图4)，其是通过电晕效应收集气体中悬浮的粉末颗粒的静电收集器(其中，静电收集器具有一底座15)，它需要有一个通过电线(+)17和电线(-)18连接的可调压直流高压电发生器16；通过形成一个使气体中的颗粒荷电的电场和荷电粉末颗粒分离的电场；电场是通过有正负的两个电极，一个为放电电极(电极片12作为放电电极)，一个为收集电极，收集电极为圆柱筒型(静电收集器的不锈钢收集筒13作为收集电极)，在上述的正负电极之间产生电晕放电，在电场作用下，携带固体颗粒42的气体通过静电收集器时，获得负电荷，沉积在阳极的静电收集器的不锈钢收集筒13上。静电收集器采用星型电极，加强了放电效果。

根据本发明所述的惰性气体循环和有机溶剂回收系统(图5)，所述惰性气体循环和有机溶剂回收系统包括第一过滤器22(用于去除气体内大颗粒)、换热器23、冷凝器24、储液收集瓶25、氧含量传感器27和第二过滤器28(装有活性炭，用于吸附气体内有机溶剂)，换热器23的下端通过第一通路44与所述高效层流静电收集系统连接，第一过滤器22串设在第一通路(该第一通路为气体通路20、21)上；换能器33的下端通过第二通路45与第二过滤器28连接；换热器23的上端通过第三通路46与冷凝器24的下端连接；换热器23的上端通过第四通路47与冷凝器24的上端连接，储液收集瓶25连接在冷凝器24上，第二通路45上设置有氧含量传感器27；第二过滤器28通过第五通路48连接至空腔8，第五通路48从连接至第二过滤器28的一端起依次串设有风机29和加热器7，加热器7上设置有用于控制加热器7的温度的加热器控制器41。风机29和加热器7之间的第五通路48上设置有流量计30。冷凝器24上设置有制冷压缩机43，同时冷凝器24上还设置有安全泄放阀26。在优选实施方式中，含有气态有机溶剂(例如，乙醇、二氯甲烷，氯仿)的气体通过冷凝器24时，用冷冻水将其冷却至有机溶剂沸点以下温度，有机溶剂即被冷凝成液体，经冷凝器24后，有机溶剂分离出来进入储液收集瓶25内。然后，分离出的气体经过第二过滤器(活性炭过滤器)28纯化处理，重新返回高频超声纳米雾化装置中。同时，惰性气体循环和有机溶剂回收系统的闭环回路在惰性气体环境下运行，可防止任何爆炸性混合物的产生，该系统配有氧含量传感器，时刻对氧气浓度进行监测，保证喷雾干燥体系可在低氧环境下运行。

Claims (5)

1.一种高频超声纳米雾化微粒制备系统，其特征在于，该系统包括：高频超声纳米雾化装置；高效层流静电收集系统；和惰性气体循环和有机溶剂回收系统，其中，液体经高频超声纳米雾化装置雾化为纳米级雾滴；在高效层流静电收集系统内通过层流干燥气体的吹送干燥为固体颗粒，并将固体颗粒收集在静电收集器中；干燥气体经惰性气体循环和有机溶剂回收系统后去除有机溶剂，实现惰性气体的循环使用；

所述高频超声纳米雾化装置包括高精密度正位移的注射泵、流速调节器、超声振动喷嘴和控制单元；所述控制单元与所述超声振动喷嘴电连接为其提供电信号，所述注射泵通过管路与所述超声振动喷嘴连接为其提供液体，所述注射泵上连接有所述流速调节器；

所述超声振动喷嘴包括外壳、换能器、金属管、喷口、固定器、活性电极和接地电极，所述金属管的一端与所述注射泵通过液体管路连接，所述金属管的另一端形成锥面的所述喷口，所述换能器、活性电极和接地电极设置于所述金属管上并通过所述固定器固定，所述控制单元与所述换能器电连接；

所述高效层流静电收集系统包括空腔、干燥腔、层流产生部件和静电收集器；所述层流产生部件由多孔金属泡沫板构成，所述静电收集器通过电晕效应收集气体中悬浮的粉末颗粒，所述层流产生部件设置于所述空腔与干燥腔之间用于分隔所述空腔与干燥腔；所述静电收集器连接于所述干燥腔的底部；所述超声振动喷嘴穿过所述空腔和层流产生部件伸入所述干燥腔内。

2.根据权利要求1所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统，其中，所述静电收集器包括不锈钢收集筒、设置于不锈钢收集筒内的电极片以及套设于所述不锈钢收集筒外的绝缘层，所述不锈钢收集筒为收集电极，电极片为高压放电电极。

3.根据权利要求1所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统，其中，所述惰性气体循环和有机溶剂回收系统包括第一过滤器、换热器、冷凝器、储液收集瓶、氧含量传感器和第二过滤器，所述换热器的下端通过第一通路与所述高效层流静电收集系统连接，所述第一过滤器串设在所述第一通路上；所述换热器的下端通过第二通路与所述第二过滤器连接；所述换热器的上端通过第三通路与所述冷凝器的下端连接；所述换热器的上端通过第四通路与所述冷凝器的上端连接，所述储液收集瓶连接在所述冷凝器上，所述第二通路上设置有所述氧含量传感器；所述第二过滤器通过第五通路连接至所述空腔，所述第五通路从连接至所述第二过滤器的一端起依次串设有风机和加热器。

4.根据权利要求3所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统，其中，所述冷凝器为低温盘管式冷凝器、板式换热器或管板式换热器。

5.根据权利要求3所述的高频超声纳米雾化微粒制备系统，其中，所述第二过滤器采用多孔固体吸附剂进行吸附-脱吸附实现惰性气体的分离。