MXPA01012091A

MXPA01012091A - Generacion de microespuma terapeutica.

Info

Publication number: MXPA01012091A
Application number: MXPA01012091A
Authority: MX
Inventors: Tariq Osman
Original assignee: Btg Int Ltd
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2002-07-22
Also published as: BG65977B1; US20170157046A1; PL351877A1; EP2269578A3; EP1180015B8; EP1637127B1; ATE313317T1; AU781642B2; ES2254177T3; NO20111034A1; US20090256006A1; DE60024988D1; EP2269578B1; US20120095390A1; NO339715B1; MY125539A; JP4846907B2; IL146394A0; PE20010281A1; EP2759291B1

Abstract

Se describen microespumas esclerosantes, terapeuticas, mejoradas y se proporcionan los metodos y dispositivos para su elaboracion que tienen la ventaja de producir una espuma inyectable de perfil consistente con una intervencion minima del medico que aun utiliza altos porcentajes de volumen de gases dispersibles en sangre asi evitandose el uso de cantidades potencialmente peligrosas de nitrogeno.

Description

GENERACIÓN DE MICROESPUMA TERAPÉUTICA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la generación de microespuba que abarca un material esclerosante, particularmente un líquido esclerosante, conveniente para el uso en el tratamiento de diversas condiciones médicas incluyendo los vasos sanguíneos, particularmente várices y otros trastornos que implican la malformación venosa. La esclerosis de várice se basa en la inyección en las venas de sustancias esclerosantes líquidas que, inter alia provocan una reacción inflamatoria localizada, favoreciendo la eliminación de estas venas anormales. Cuando una sustancia esclerosante se inyecta en forma líquida, ésta se mezcla con la sangre contenida en la vena, diluyéndose en una proporción desconocida. Los resultados son vagos, debido a la sobre o baja dosificación, y se limitan a segmentos cortos de várices. Como el tamaño de las várices al inyectarse disminuye, esta dilución es menor y los resultados obtenidos son más predecibles. Hasta hace algún tiempo, la esclerosis era una técnica seleccionada para casos menores y no tan menores de várices, también aquellos con diámetros iguales o mayores de 7 milímetros tratados por cirugía. La esclerosis y cirugía mutuamente se complementaban, pero el tratamiento de la REF. 134313 esclerosis a la fecha no es aplicable a várices mayores. En estas várices mayores, si una sustancia esclerosante fuera inyectada, se desconoce su concentración en la vena, su distribución homogénea en la sangre, y el tiempo durante el cual está en contacto con las paredes internas del vaso tratado. En 1946, Orbach inyectó algunos centímetros cúbicos de aire en várices menores y confirmó un desplazamiento de la sangre dentro del vaso sanguíneo que fue ocupado por el aire inyectado. Una solución esclerosante introducida inmediatamente después fue más eficaz que si se hubiera inyectado en la sangre. Sin embargo, cuando se inyecta aire en várices gruesas, el fenómeno descrito del desplazamiento de la sangre a través del aire inyectado no ocurre y se provoca la formación de una burbuja de aire dentro de la vena que hace al método ineficaz en estos vasos sanguíneos. El mismo autor tuvo la idea, algunos años más tarde, de inyectar la espuma obtenida por la agitación de un recipiente que contenía tetradecilsulfato de sodio, el cual es un detergente esclerosante aniónico con una buena capacidad para generar espuma. El método fue de poco uso debido al gran tamaño de las burbujas formadas además de ser peligroso debido a los efectos secundarios del nitrógeno atmosférico que sólo es ligeramente soluble en la sangre.

Como ambos métodos tuvieron una repercusión práctica limitada, fueron utilizados solamente en várices menores. Actualmente, se ha desarrollado una microespuma inyectable conveniente para aplicaciones terapéuticas que se describe en los documentos EP 0656203 y U.S 5676962 (incorporados en la presente por referencia) . Estas patentes describen una microespuma producida con una sustancia esclerosante que, cuando se inyecta en una vena, desplaza la sangre y asegura que el agente esclerosante haga contacto con el endotelio del vaso sanguíneo en una concentración conocida y por un tiempo controlable, logrando la esclerosis del segmento entero ocupado. Las ventajas de uso de esta espuma son que permiten una concentración conocida del agente esclerosante en el vaso sanguíneo, puesto que la microespuma desplaza la sangre y no se diluye en ésta al mismo grado que un líquido simple lo haría. Además permite la distribución homogénea del producto de esclerosis en la vena asegurada y el tiempo durante el cual se mantiene en contacto con las paredes internas de la vena controlada. Ninguno de estos factores se conoce con exactitud o que sea controlable con el uso de agentes esclerosantes en forma líquida simple. La preparación de la microespuma se puede realizar con una solución de cualquier sustancia esclerosante, particularmente polidocanol, tetradecilsulfato de metal alcalino, por ejemplo, sal de sodio, soluciones gluco- salinas o de glucosa hipertónica, glicerol crómico, oleato de etanolamina, orruato de sodio o soluciones yódicas. Sin embargo, este método conocido requiere la producción de microespuma por medio de una asistencia médica, farmacéutica o un auxiliar inmediatamente antes de la administración al paciente. Tal procedimiento permite la variación del agente dependiendo de la persona que la prepara, del contenido de gas, tamaño de burbuja y estabilidad de toda observación necesaria con respecto a la condición tratada. También requiere un alto grado de cuidados y conocimientos que puedan ser difíciles de reiterar bajo presión, es decir, cuando el tiempo disponible para preparar la espuma es corto. El método descrito particularmente en las patentes anteriores utiliza una acción de batido de alta velocidad con un cepillo para generar una espuma con características correctas. Otras técnicas divulgadas en uso no producen una microespuma uniforme, estable o inyectable y no incluyen notablemente aquéllas donde se burbujea el gas, por ejemplo, burbujeo en el líquido esclerosante, por ejemplo, por la fuga en una jeringa llena de líquido esclerosante desde alrededor del lado del émbolo de la jeringa. Además, un problema al usar el aire como el gas para producir la espuma, es la percepción que grandes volúmenes de nitrógeno no se deben introducir innecesariamente en pacientes, particularmente donde los vasos sanguíneos grandes se llenan de espuma y se eliminan. Sigue siendo una posibilidad la embolia de gas con nitrógeno . La solubilidad de gases fisiológicos en fluidos acuosos, tales como sangre, varía considerablemente. Por tanto, mientras que el nitrógeno es casi dos veces tan insoluble en agua como el oxígeno en STP, el bióxido de carbono es cincuenta veces más tan soluble en líquidos acuosos como el nitrógeno y veinticinco veces más tan soluble como el oxígeno.

Tabla 1: Solubilidad de gases en agua en STP Gas Solubilidad 10 " de Fracción de Mol Helio 0.7 Nitrógeno 1.18 Oxígeno 2.3 Xenón 7.9 Oxido nitroso 43.7 Bióxido de carbono 61.5 Se percibe actualmente que la producción de la microespuma con gases que incorporan proporciones elevadas de gas que se dispersa fácilmente en la sangre, tal como bióxido de carbono, se desea con el propósito de minimizar las expectativas del tratamiento que produce una embolia de gas. Sin embargo, también es percibido por los médicos que ésta es una tarea difícil debido a su alta solubilidad en agua. También es deseable proporcionar una microespuma relativamente estable de carácter uniforme que sea fácil de producir por medio de un mecanismo relativamente simple y confiable, en lugar de uno que involucre el uso de una mezcla o batido elaborado a alta velocidad, cuyo tiempo de ejecución puede afectar las propiedades de la espuma. Es particularmente deseable que la microespuma así producida, pueda pasar a través de una aguja de medida conveniente para inyectar en los vasos sanguíneos sin transformar de nuevo de manera significativa a sus componentes líquidos y de gas independientes y/o cambiar las características de tal modo que se incrementen los tamaños de burbuja. La aguja puede ser de un diámetro muy pequeño, por ejemplo, una aguja de medida 30 (0.14 mm de diámetro interior) . Normalmente, será más grande, por ejemplo, una aguja de 18 a 22 de medida (diámetro interior de 0.838 a 0.394 mm) , preferiblemente de 19 a 21 de medida (diámetro interior de 0.686 mm) .

La velocidad en la que pasa la espuma por la aguja puede ser tal que cualquier espuma podría dañarse, por tanto es deseable que una espuma sea producida de tal modo que no se dañe bajo condiciones normales de inyección, es decir, en velocidades compatibles con el control de entrada de la espuma en una vena. Por ejemplo, la inyección debe resistir velocidades de 0.1 al 0.5 ml/segundo, preferiblemente de 0.3 a 1 ml/segundo para una aguja de 19 a 21 de medida. También es conveniente proporcionar un dispositivo que sea de tipo estéril con respecto a la espuma que particularmente genera microorganismos y pirógenos. Es particularmente conveniente proporcionar un dispositivo sellado que funcione para producir una espuma con el conjunto de características convenientes para un procedimiento médico dado sin la intervención técnica del médico que realizará el procedimiento, o de asistentes del mismo . Una forma de dispositivo que podría potencialmente proporcionar estas características deseadas será un dispensador de aerosol del tipo que genera espuma. Sin embargo, con el fin de generar una microespuma que se inyectará en un cuerpo humano o animal, no es conveniente contar con un gas propulsor del tipo empleado generalmente en botes de aerosol, por ejemplo isopropano. Esto determina que el gas, a partir del cual la espuma debe formarse, sea presupzado para permitir la generación de espuma. Se ha descubierto por los inventores que los gases solubles en agua como el bióxido de carbono, son incapaces de producir una espuma estable cuando son generados por simplemente pasarlos a través de una válvula de aerosol estándar bajo presión, tal como puede esperarse de convertir una solución detergente de polidocanol o tetradecilsulfato de sodio a una espuma. Tienen determinado que cuando este gas se utiliza bajo presión para propulsar una solución de agente esclerosante a través de una válvula convencional de aerosol, la espuma producida, mientras que inicialmente contenga por lo menos un poco de la estructura de microespuma, no es suficientemente estable para aplicarse al tratamiento de vasos sanguíneos según lo descrito en los documentos EP 0656203 y U.S 5676962. Esta espuma es además incapaz de pasar a través de una aguja de jeringa sin la reversión significativa a las fases liquidas y de gas. Se observará por los expertos en la materia que la técnica de microespuma explota la capacidad del gas para liberar la solución esclerosante a la pared del vaso sanguíneo tratado, en lugar de permitir su dilución en la sangre como en la fase líquida.

Las unidades de aerosol que son capaces de producir espuma se han descrito en la técnica anterior. El documento U.S 3,471,064 describe un dispositivo en donde el aire se extrae de un líquido espumoso a través de una serie de orificios pequeños en el tubo de inmersión de la unidad. El dispositivo no es estéril en operación puesto que se confía en su contenido que se expone al aire. La espuma así producida parecerá variar en las características dependientes sobre cuánto aire es extraído. Otro dispositivo se describe en el documento U.S 3,428,222, que utiliza un elemento de espumado y de efecto de mecha en un recipiente compresible que nuevamente extrae aire para producir espuma. El documento U.S 3,970,219 describe dispositivos de aerosol que son capaces de usar gases farmacológicamente inertes para hacer espuma y expeler composiciones líquidas. Además, se describe dispositivos que producen espuma por el paso del propulsor a través de un material que tiene poros de 0.01 a 3 mm de diámetro desde una cámara inferior que retiene un gas propulsor a una cámara superior que retiene la espuma. El líquido que se hará espuma se coloca en la cámara superior o es absorbido en el material poroso agitando el recipiente o tiene el efecto de mecha desde una cámara inferior. Esta patente muestra que el liquido de espuma en la cámara superior escurre en la cámara inferior, de tal modo que las burbujas entre paredes más finas son expelidas, y muestra que el gas propulsor debe ser "menos soluble", tal como el nitrógeno, fluorocarbono o hidrocarburo, donde los líquidos acuosos son para hacer espuma. Dispositivos similares para hacer burbujas se utilizan en accesorios para usarse con dispositivos de aerosol *no dañinos al medio ambiente" que funcionan con el aire a baja presión, es decir, condiciones de bomba manual. Dos de estos dispositivos se proporcionan por Airspray International como el wAirsprayR™ Finger Pump Foamer" y *Airspray Mini-Foamer" . El primero se dice que es conveniente para las formulaciones basadas en agua simple mientras que el último se sugiere para las preparaciones del cuidado de la piel, el pelo y de cosméticos. Un segundo dispositivo se proporciona como una opción extra en el dispositivo de bomba manual S edspray/EurosprayR™ como inyector que hace espuma. Este dispositivo es señalado como el conveniente para el uso en "haga su propia espuma de limpieza o de afeitar" . Sin embargo, los actuales inventores han encontrado que el uso de los dispositivos de bomba manual disponibles, que en ningún caso son estériles, no puede producir buena microespuma con las altas cargas de bióxido de carbono debido a la desgasificación, ni con la inclusión de cantidades significativas de glicerol que por otra parte estabiliza la microespuma. Además, cuando la contrapresión significativa se aplica a la salida de tal dispositivo, por ejemplo cuando está unido a una jeringa que se cargará para inyectar la espuma, se interrumpe el proceso. El uso de una velocidad baja de eyección con este dispositivo puede provocar humedad en el inyector que da lugar a burbujas grandes causadas por el aire atrapado. En cualquier caso, la espuma así producida, ya sea con oxígeno o bióxido de carbono, tiende a ser muy seca, con la necesidad resultante de tener que incluir una alta concentración de esclerosante, y la tendencia a dañarse en el paso de una aguja. Se prefiere no utilizar innecesariamente altas concentraciones de esclerosante en la solución ya que podría dar lugar a la sobredosificación, si un dispositivo dispensador falla y libera una mícroespuma más densa, es decir, incluyendo una proporción más elevada de liquido que la prevista. Por lo tanto, existe una necesidad de proporcionar un método y dispositivo que sean capaces de producir una microespuma inyectable uniforme hecha con una concentración relativamente baja de un agente esclerosante y una cantidad significativa de un gas dispersible en sangre de una manera estéril sin los propulsores líquidos volátiles o la necesidad de un operador involucrado directamente en el control de sus parámetros.

Los actuales solicitantes ahora han proporcionado un método y dispositivos capaces de tratar por lo menos algunas de las necesidades anteriores y han producido una microespuma esclerosante inyectable estable de novedad con este método y dispositivos. Con el fin de aplicar estos términos, se cuenta con las siguientes definiciones: El gas dispersible en la sangre fisiológicamente aceptable es un gas que es capaz de ser sustancialmente disuelto de forma total en o absorbido por la sangre. Un líquido esclerosante es un líquido que es capaz de esclerosar los vasos sanguíneos cuando se inyecta en el lumen del vaso. La escleropatía o escleroterapia se refiere al tratamiento de vasos sanguíneos para eliminarlos. Un aerosol es una dispersión de líquido en gas. Una proporción mayor de un gas es aproximadamente de 50% de volumen/volumen. Una proporción menor de un gas es abajo del 50% de volumen/volumen. Una cantidad menor de un líquido en otro líquido es por debajo del 50% del volumen total. La presión atmosférica y bar son de 1.0197 kg/cm2 (1000 mbar) de medida. El período de vida de una microespuma es el tiempo tomado por la mitad del líquido en la microespuma para invertir a una fase líquida no espumada. En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un método para producir una microespuma conveniente para el uso en la escleropatía de vasos sanguíneos, particularmente venas, caracterizado porque comprende pasar una mezcla de un gas dispersible en la sangre fisiológicamente aceptable y un líquido esclerosante acuoso a través de uno o más pasos que tienen por lo menos una dimensión seccionada transversalmente de 0.1 a los 30 µm, la proporción de gas a líquido es controlada de tal modo que se produce una microespuma que tiene una densidad de entre 0.07 g/ml a 0.19 g/ml y un período de vida de por lo menos 2 minutos. Preferiblemente, la microespuma es el 50% o más por el número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro y no mayores de 200 µm de diámetro. Preferiblemente, la proporción de gas/líquido en la mezcla se controla tal que la densidad de la microespuma es de 0.09 g/ml a 0.16 g/ml, preferiblemente de 0.11 g/ml a 0.14 g/ml. La microespuma tiene preferiblemente un período de vida de por lo menos 2.5 minutos, preferiblemente de por lo menos 3 minutos. El período de vida puede ser tan largo como de 1 ó 2 horas o más, pero es preferiblemente menor de 60 minutos, más preferiblemente menor de 15 minutos y particularmente preferible menor de 10 minutos. El período de vida es medido convenientemente llenando un recipiente con un volumen y peso conocidos de espuma y permitiendo que el líquido de éste, se arene en un recipiente graduado, la cantidad drenada en un tiempo dado permite el cálculo del período de vida, es decir, la conversión de la microespuma nuevamente en sus fases de gas y líquido componente. Esto se realiza preferiblemente a temperatura y presión estándares, pero en la práctica las condiciones ambientales de la clínica o laboratorio serán suficientes . Ventajosa y preferiblemente, el método proporciona una espuma caracterizada porque al menos 50 po ei número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro y no mayores de 150 µm de diámetro, más preferiblemente al menos 95% por el número de estas burbujas de gas no mayores de 280 µm de diámetro. Particularmente preferible al menos 50 poi el número de estas burbujas no mayores de 130 µm de diámetro y aún más preferiblemente por lo menos 95% por el número de estas burbujas de gas no mayores de 250 µm de diámetro. Preferiblemente la mezcla de gas y líquido esclerosante es en la forma de un aerosol, de una dispersión de burbujas en líquido o una macroespuma. Macroespuma significa una espuma que tiene burbujas de gas que se miden en milímetros de mayor dimensión, por ejemplo, de aproximadamente 1 milímetro y más, y de cómo puede producirse con agitación ligera las dos fases de agitación. Preferiblemente el gas y el liquido se proporcionan en forma de un aerosol donde una fuente de gas presurizado y un medio para mezclar ambos se proporciona en el momento de uso. Puede preferirse que una macroespuma primero se produzca donde el líquido y gas se juntan solamente en el momento de uso . La proporción de gas a líquido usada en la mezcla es importante para controlar la estructura de la microespuma producida tal que su estabilidad sea óptima para el procedimiento y las circunstancias en las cuales se está realizando. Para el grado óptimo de espuma se prefiere mezclar 1 gramo de líquido esclerosante de aproximadamente 6.25 a 14.3 volúmenes (STP), preferiblemente de 7 a 12 volúmenes (STP), de gas. Preferiblemente, el gas dispersible en la sangre fisiológicamente aceptable abarca una proporción mayor de bióxido de carbono y/o oxígeno. Puede abarcar convenientemente una proporción menor de nitrógeno u otro gas fisiológicamente aceptable. Mientras que una proporción de nitrógeno puede estar presente, por ejemplo en aire, la presente invención proporciona el uso de bióxido de carbono y/o oxígeno sin presencia de nitrógeno. En una forma preferida, el gas usado es una mezcla de bióxido de carbono y de otros gases fisiológicos, que particularmente contiene 3% o más de bióxido de carbono, preferiblemente desde 10 a 90 % de bióxido de carbono, particularmente preferible desde 30 a 50 % de bióxido de carbono. Los otros componentes de este gas son preferiblemente oxígeno con solamente una proporción menor preferida de nitrógeno. Particularmente preferible, el otro componente es oxígeno. Otra forma preferida de gas abarca 50% vol/vol o más oxígeno, el resto que es bióxido de carbono, o bióxido de carbono, nitrógeno y gases residuales en la proporción encontrada en aire atmosférico. Un gas preferido es de 60 a 90% vol/vol de oxígeno y de 40 a 10% vol/vol de bióxido de carbono, particularmente preferible de 70 a 80% vol/vol de oxígeno y de 30 a 20% vol/vol de bióxido de carbono. De mayor preferencia es 99% o más oxígeno. Se descubrió que pasando una corriente de líquido esclerosante y de gas bajo presión a través de uno o más pasos de 0.1 µm a 30 µm como se describió anteriormente, se proporciona una microespuma inyectable, esclerosante, estable basada en gas dispersible en la sangre que debía previamente ser solamente producida por el suministro de altas cantidades de energía usando cepillos y mezcladores de alta velocidad. El agente esclerosante es preferiblemente una solución de tetradecilsulfato de sodio o polidocanol en un portador acuoso, por ejemplo, agua, particularmente en una salina. Preferiblemente la solución es de 0.5 a 5 % v/v de polidocanol, preferiblemente en agua estéril o una salina fisiológicamente aceptable, por ejemplo, en 0.5 a 1.5% v/v de salina. La concentración de esclerosante en la solución será aumentada ventajosamente para ciertas anormalidades tales como síndrome de Klippel-Trenaunay . El polidocanol es una mezcla de monolauriléteres de macrogeles de fórmula C?_C25 (OCHCH ) nOH con un valor promedio de n a 9. Se observará que las mezclas con otras cadenas de alquilo, unidades de repetición de oxialquilo y/o valores promedios de n pueden también utilizarse, por ejemplo, de 7 a 11, sin embargo, 9 se obtiene más convenientemente, por ejemplo de Kreussler, Alemania, como Aetoxisclerol . Preferiblemente la concentración de esclerosante en el líquido acuoso es una solución de 1-3% vol/vol, preferiblemente de polidocanol, en agua o salina, particularmente preferible de aproximadamente 2% vol/vol. El agua o salina también, en algunos casos por lo menos, contiene preferiblemente de 2-4% vol/vol de alcohol fisiológicamente aceptable, por ejemplo, etanol. La salina preferida es amortiguada. La salina amortiguada preferida es salina amortiguada de fosfato. El pH del amortiguador intermediario se ajusta preferiblemente para ser fisiológico, por ejemplo, de pH 6.0 a pH 8.0, de manera preferible de aproximadamente pH 7.0.

El esclerosante puede también contener componentes adicionales, tales como agentes estabilizadores, por ejemplo, agentes estabilizadores de espuma, por ejemplo glicerol. Otros componentes pueden incluir alcoholes tal como el etanol. El aerosol, la dispersión o la macroespuma se produce preferiblemente mezclando el gas y líquido de flujos respectivos bajo presión. La mezcla convenientemente se realiza en un elemento de interfase de líquido-gas tal como se puede encontrar en recipientes de aerosol. El dispositivo de interfase puede sin embargo ser muy simple, como una cámara o paso simple de dimensiones milimétricas, es decir, de 0.5 a 20 mm de diámetro, preferiblemente de 1 a 15 mm de diámetro, en donde las entradas separadas permiten la entrada de gas y líquido. Convenientemente, la interfase tiene un diseño que se encuentra comúnmente en recipientes de aerosol pero la cual se selecciona para permitir la proporción correcta de gas a líquido y permitir la formación de una espuma de densidad actualmente definida. Los insertos convenientes están disponibles Precisión Valves (Peterborough, Reino Unido) bajo el nombre de Ecosol y seleccionados para producir una proporción específica por medio del método anterior. Sin embargo, la mezcla de gas y líquido se puede también realizar dentro de un tubo de inmersión que conduce la solución esclerosante situada en el fondo de un recipiente presurizado donde los orificios en el tubo de inmersión permiten que el gas entre en una corriente líquida que entra desde el fondo del tubo. En este caso los orificios pueden ser de diámetro similar a los orificios de Ecosol. Tales orificios pueden producirse convenientemente perforando con láser el tubo de inmersión. Uno o más pasos a través de los cuales el aerosol o macroespuma así producidos, se pasan para producir la microespuma estable, preferiblemente tienen un diámetro de 5 µm a 25 µm, preferiblemente de 10 µm a 20 µm donde se proporcionan pasos simples, como por ejemplo proporcionados con aberturas de una malla o pantalla, por ejemplo, de metal o plásticos, perpendicularmente puestos para el flujo de la mezcla de gas/liquido. El paso convenientemente está en sección transversal circular o elíptica, pero no necesariamente se limita a esto. Un número de tales mallas o pantallas se pueden emplear a lo largo de la dirección de flujo. Preferiblemente, los pasos se proporcionan como aberturas múltiples en uno o más elementos puestos a través del flujo. Preferiblemente, los elementos son de 2 a 30 mm de diámetro, preferiblemente de 6 a de 15 mm de diámetro, superficie de trabajo para flujo, con 5 a 65% de área abierta, por ejemplo, de 2 a 20% de área abierta para mallas tejidas y de 20% a 70% de área abierta para membranas microporosas. Las aberturas de un material poroso, tal como se proporcionan en un cuerpo perforado, proporcionan preferiblemente varios centenares o más de estos pasos, más preferiblemente de diez o cientos de miles de estos pasos, por ejemplo, de 10,000 a 500,000, presentados a la mezcla de líquido-gas como flujos. El material puede ser una hoja o membrana perforada, una malla, pantalla o toba. Particularmente preferible un número de grupos de material poroso se proporciona arreglado secuencialmente de tal modo que el gas y líquido pasan a través de los pasos de cada grupo. Esto conduce a la producción de una espuma más uniforme . Donde varios elementos se utilizan en serie, éstos preferiblemente se espacian independientemente de 1 a 5 mm, más preferiblemente con una separación de 2 a 4 mm, por ejemplo con una separación de 3 a 3.5 mm. Para algunas modalidades de la presente invención se descubrió que el paso puede tomar la forma de una ranura entre las fibras de una hoja fibrosa colocada a través de la trayectoria del flujo de gas/líquido, y la dimensión descrita no es necesariamente el diámetro más grande, pero es la anchura de la ranura a través de la cual el aerosol o macroespuma de gas/líquido debe fluir. ; 2i Alternativamente, el método se proporciona para pasar la mezcla de gas y líquido a través del mismo grupo de pasos, por ejemplo, proporcionado por uno o más de estos cuerpos porosos, con un número de veces, por ejemplo, de 2 a 2,000, particularmente preferible de 4 a 200 veces, o tantas veces como sea convenientemente para producir una microespuma de la densidad requerida indicada anteriormente. Se ha observado que mientras más veces pase la microespuma a través de las mallas, ésta será más uniforme. La presión de gas usada a medida que éste pasa a través de los pasos, dependerá de la naturaleza del mecanismo usado para producir la espuma. Donde el gas se contiene en una cámara presurizada, tal como en un recipiente de aerosol, y estando en contacto con el líquido, las presiones convenientes están comúnmente en el intervalo de 0.010197 a 9.1773 kg/cm2 (0.01 a 9 bar) de atmósfera. Para el uso de mallas, por ejemplo de 1 a 8 mallas arregladas en serie, que tienen aberturas de 10-20 µm de diámetro, 0.010197 a 5.0985 kg/cm2 (0.1 a 5 bar) de presión atmosférica, inter alia, es conveniente. Para el uso de 3-5 mallas con 20 µm de abertura se descubrió que 1.52955 a 1.73349 kg/cm2 (1.5-1.7 bar) de presión atmosférica es suficiente para producir una buena espuma. Para una membrana con tamaño de poro de 0.1 µm, una presión de 5.0985 kg/cm2 (5 bar) o más de presión atmosférica se prefiere.

En una forma preferida de la invención los pasos están en la forma de una membrana, por ejemplo de polímero tal como politetrafluoroeitileno, en donde la membrana es formada de fibras aleatoriamente conectadas y tiene un tamaño de poro eficaz clasificado que puede ser mucho más pequeño que su tamaño de poro aparente. Una forma particularmente conveniente de ésta es una película PTFE " orientada de manera biaxial proporcionada por Tetratec ™ USA ba o la marca registrada Tetratex R™, con valores estándares de 0.1 a 10 µm de porosidad. Los tamaños preferidos del poro para el presente método y dispositivos son de 3 a 7 µm. Este material se puede laminar con un material de base porosa para darle rigidez, con la ventaja que pasando una sola vez sea suficiente para producir una espuma que cumpla con los requisitos de uso indicados anteriormente con respecto a la estabilidad. Sin embargo, será evidente a los expertos en la técnica que el uso de más de una membrana en serie producirá una espuma aún más uniforme para el grupo de condiciones dado. Se cree que la combinación de la provisión de una corriente de solución y gas bajo presión a través de una válvula de aerosol y que luego fluya a través de los pasos, por ejemplo, los poros en una malla, pantalla, membrana o toba, proporciona la energía suficiente para producir un gas soluble, líquido, acuso, como un bióxido de carbono y/o oxígeno, basado en la microespuma esclerosante, que debía previamente, sin embargo, producirse solamente por el suministro de altas cantidades de energía usando cepillos y mezcladores de alta velocidad según lo descrito en la técnica anterior. Preferiblemente, el método de la invención proporciona una microespuma que tiene al menos 50% por el número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro o no mayores de 25 µm de diámetro. Preferiblemente al menos 95% de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro o no mayores de 250 µm de diámetro. El diámetro de las burbujas puede determinarse por el método indicado en el ejemplo 6 adjunto. Un método preferido de la invención proporciona un alojamiento en el cual se sitúa una cámara presurizada. Para los propósitos de un suministro estéril el alojamiento se llenará por lo menos en parte con una solución estéril y libre de pirógeno del agente esclerosante en un disolvente acuoso fisiológicamente aceptable pero por otro lado se puede cargar con lo anterior en el momento de uso. Este método conveniente proporciona una trayectoria por la cual la solución puede pasar desde la cámara presurizada al exterior del alojamiento a través de una salida y preferiblemente un mecanismo por el cual la trayectoria desde la cámara al exterior puede abrirse o cerrarse tal que, cuando se presuriza el recipiente, el fluido será forzado a lo largo de la trayectoria y a través de uno o más orificios de salida. &&^^* e~..ffy . * ¿fc^~. ¿ í.2& í..¿tiB!¿ &.j..¿ --*>—*^-' El método se caracteriza particularmente en que el alojamiento incorpora una o más fuentes presurizadas del gas fisiológicamente aceptable que es fácilmente dispersible en la sangre, y (b) una entrada para la admisión de una fuente de gas; el gas hace contacto con la solución durante la activación del mecanismo. Se provoca que el gas y la solución pasen a lo largo de la trayectoria al exterior del alojamiento a través de uno o más, preferiblemente múltiples, pasos con la dimensión definida anteriormente, a través de los cuales la solución y el gas deben pasar hasta alcanzar el exterior, por lo cual hacen contacto con, por ejemplo, el flujo que corre, los pasos de solución y el gas forman la microespuma. Como se explicó, preferiblemente el paso de líquido y gas a través de un mecanismo de interfase gas-líquido, normalmente estando unidos entre un paso y uno o más pasos colindantes, y convertidos en aerosol, en dispersión de burbujas o macroespuma antes de pasar a través de los pasos, primero pueden convertirse en una macroespuma por medio de agitar el dispositivo ya sea de forma manual o utilizando un dispositivo mecánico de agitación. En un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un dispositivo para producir una microespuma conveniente para el uso en la escleropatía de vasos sanguíneos, particularmente las venas, que comprende un L&??ÁA*??í»i.j i-* alojamiento en donde se sitúa una cámara presurisable que contiene una solución del agente esclerosante en un disolvente fisiológicamente aceptable referido en un primer aspecto; una trayectoria con unos o más orificios de salida por los cuales la solución pueda pasar desde la cámara presurisable al exterior del dispositivo a través de uno o más orificios de salida y un mecanismo por el cual la trayectoria desde la cámara al exterior pueda abrirse o cerrarse tal que, cuando se presuriza el recipiente y la trayectoria se abre, el fluido será forzado a lo largo de la trayectoria y a través de uno o más orificios de salida; el alojamiento que incorpora una o más de (a) una fuente presurizada del gas fisiológicamente aceptable que es dispersible en la sangre y (b) de una entrada para la admisión del gas; el gas entra en contacto con la solución durante la activación del mecanismo para producir una mezcla de solución de gas; la trayectoria al exterior del alojamiento incluye uno o más elementos que definen uno o más pasos de dimensión en sección transversal, preferiblemente con un diámetro de 0.1 µm a 30 µm, a través de los cuales la mezcla de solución y gas se pasa para alcanzar el exterior del dispositivo, el pasaje de la mezcla a través de los pasos forma una microespuma de 0.07 a 0.19 g/ml de densidad y por un período de vida de al menos 2 minutos.

Preferiblemente la microespuma tiene 50 % o más por el número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro y no mayores de 200 µm de diámetro. Más preferiblemente la microespuma es de 0.09 a 0.16g/ml de densidad y particularmente preferible de 0.11 a 0.14g/ml. La microespuma preferiblemente tiene un período de vida de al menos 2.5 minutos, preferiblemente de por lo menos 3 minutos . Este dispositivo proporciona ventajosa y preferiblemente una microespuma caracterizada porque al menos 50% por el número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro y no mayores de 150 µm de diámetro, más preferiblemente por lo menos 95% por el número de estas burbujas de gas son de 280 µm de diámetro o menos. Aún más preferiblemente al menos 50% por el número de estas burbujas de gas no son mayores de 120 µm de diámetro y aún más preferible po'r lo menos 95% de estas burbujas de gas no son mayores de 250 µm de diámetro. El aparato incluye preferiblemente una cámara por ejemplo, en un recipiente sellado, cargado con gas dispersible en la sangre y el liquido esclerosante, por ejemplo, en una sola cámara, la trayectoria del dispositivo incluye un tubo de inmersión con una abertura de entrada bajo nivel del líquido en esta cámara cuando el dispositivo aá * Í* -Á--ÍJ se coloca verticalmente. Preferiblemente, el tubo de inmersión tiene una abertura de salida en una unión de interfase líquido-gas donde el gas, que reside en la cámara sobre el líquido, tiene acceso a la trayectoria hacia salida del dispositivo. La trayectoria se abre o cierra por un elemento de válvula que se presiona o inclina para abrir una trayectoria al exterior del dispositivo, por lo cual el líquido se eleva hasta el tubo de inmersión bajo presión de gas y se mezcla en la unión de interfase con el gas para producir un aerosol, una dispersión de burbujas en líquido o la macroespuma. Ya sea, dentro de la cámara presurisable dispuesta en la trayectoria a la válvula, o en el lado en sentido descendente de la válvula, se proporciona un elemento que tiene uno o más pasos descritos en el primer aspecto montados de tal modo que la mezcla de líquido-gas, es decir, la dispersión de burbujas en líquido, aerosol o macroespuma, pasa a través del paso o los pasos y se provoca la espuma. Este elemento se puede localizar convenientemente en una tapa en el recipiente entre el montaje de válvula y una boquilla de salida. Convenientemente, la depresión de la tapa opera la válvula. Alternativamente el elemento está dentro del recipiente montado sobre la interfase de gas-líquido.

En una modalidad alternativa de este dispositivo la interfase líquido-gas puede abarcar los orificios en el tubo de inmersión sobre el nivel del líquido en la cámara interna del recipiente . La presión de gas empleada dependerá de los materiales utilizados y su configuración, pero será conveniente de 0.010197 a 9.1773 kg/cm2 (0.01 a 9 bar) de presión atmosférica, más preferiblemente de 0.010197 a 3.0591 kg/cm2 (0.1-3 bar) de presión atmosférica, y particularmente preferible de 1.52955 a 1.73349 kg/cm2 (0.01 a 9 bar) de presión atmosférica. Un dispositivo preferido de este aspecto de la invención es del tipo * álvula de bolsa" . Tal dispositivo incluye un recipiente flexible ligero de gas y líquido, que forma una segunda cámara interna dentro de la cámara presurizada, sellada alrededor del tubo de inmersión y llenada con el líquido. Más preferiblemente el tubo de inmersión tiene una válvula unidireccional localizada en una posición entre su extremo situado en el líquido esclerosante y la unión de interfase líquido-gas, que cuando el paso al exterior está cerrado, permanece cerrado para separar el líquido del gas dispersible en la sangre fisiológicamente aceptable que está alrededor en la cámara. Sobre la abertura de la trayectoria al exterior, la válvula unidireccional también se abre y libera el líquido arriba del tubo de inmersión a la interfase de gas-líquido donde un aerosol se produce el cual a su vez luego pasa a través de los pasos para convertirse en microespuma. Una válvula unidireccional conveniente es una válvula del tipo pico de pato, disponible de Vernay Labs Inc. Yellow Springs, Ohio, EE.UU. Las estructuras convenientes de la válvula tipo -válvula de bolsa- pueden estar disponibles de Coster Aerosols, Stevenage, Reino Unido y abarcan un laminado plástico / lámina de aluminio. La válvula unidireccional está situada convenientemente en la parte superior del tubo de inmersión entre el mismo y la unión de interfase gas-líquido, es decir un dispositivo Ecosol. Esto permite el llenado de la bolsa antes de la aplicación de la válvula unidireccional, seguido por la esterilización de los contenidos, ya sea en el recipiente o en otra parte. Un dispositivo preferido tiene varias ventajas potenciales. Donde el oxígeno es el gas, éste se mantiene a parte del líquido antes del uso y así se reduce la posibilidad de radicales de oxígeno que reaccionan con los componentes orgánicos en el líquido, por ejemplo durante los procesos de esterilización tales como irradiación. Donde el bióxido de carbono es el gas, el almacenaje puede conducir a altos volúmenes de gas que se disuelve en el liquido, que liberándose a la atmósfera o a una baja presión, podría salir gas y comenzar a eliminar la microespuma muy rápidamente. Tal separación también previene la deposición de los componentes del agente esclerosante solidificado en los orificios de sensible dimensión del dispositivo que cuando está sin usarse, ya sea almacenado o en tránsito, particularmente debe estar orientado de manera distinta a la forma vertical. Se prefiere que la interfase de gas-liquido se proporcione como un dispositivo de tamaño de orificio definido tal como el dispositivo de Ecosol comercializado por Precisión Valve Peterborough, Reino Unido. Para un dispositivo donde los pasos de dimensión definida están afuera de la cámara presurizada, es decir, montados en el vastago de válvula, la proporción del área de los orificios de gas a los orificios de líquido debe ser del orden de 3 a 5, preferiblemente aproximadamente de 4. Donde los pasos están en el interior de la cámara presurizada, la proporción es preferiblemente más alta. Un tercer aspecto de la invención proporciona un dispositivo para producir una microespuma conveniente para el uso en la escleroterapia de vasos sanguíneos, particularmente venas, que abarca un alojamiento en donde se sitúa una cámara presurisable, con por lo menos una parte llena o llenable con una solución de un agente esclerosante en un disolvente fisiológicamente aceptable y/o un gas dispersible en la sangre fisiológicamente aceptable; una trayectoria por la cual los contenidos de la cámara puedan pasar al exterior del alojamiento a través de uno o más orificios de salida y un mecanismo por el cual la cámara puede presurizarse de tal modo que su contenido pase al exterior a ló largo de la trayectoria y a través de uno o más orificios de salida; la trayectoria al exterior del alojamiento o la cámara incluyen uno o más elementos que definen uno o más pasos de dimensión representativa, preferiblemente con un diámetro de 0.1 µm a 30 µm a través de los cuales puede pasar el contenido de la cámara, de tal modo que al pasar por los pasos, la solución y gas forman una microespuma de 0.07 a 0.19 g/ml de densidad con un período de vida de por lo menos 2 minutos . Preferiblemente la microespuma es de 50% o más por el número de sus burbujas de gas de 25 µm o más de diámetro y no mayores de 200 µm de diámetro. La microespuma preferiblemente tiene una densidad de 0.09 a 0.16 g/ml y particularmente preferible de 0.11 g/ml a 0.14g/ml. Los límites preferidos de tamaño de burbuja también son como en el primer y segundo aspectos. La microespuma preferiblemente tiene un periodo de vida de por lo menos 2.5 minutos, particularmente preferible de por lo menos 3 minutos. Los elementos que definen los pasos en la trayectoria o cámara pueden ser estáticos o pueden ser . ?? . ,? i . movibles por el manejo del dispositivo fuera de su cámara interior . Tal dispositivo puede ser convenientemente construido en la forma de un dispositivo de jeringa, que comprende un barril de inyección y un émbolo de jeringa funcionalmente cooperantes que definen una cámara, el émbolo es el medio para presurizar la cámara, la cámara contiene el gas y el líquido en uso, pero particularmente se caracteriza por formarse con los pasos adyacentes con la dimensión ya mencionada o en el extremo de fijación de la aguja del cuerpo de la jeringa, por ejemplo en una abertura de conexión * luer" . En uso tal dispositivo se carga parcialmente con el líquido esclerosante requerido y después es cargado con el gas fisiológicamente aceptable, o viceversa, retirando el émbolo de la jeringa mientras se conecta la abertura de wluer" a una fuente de cada uno a su vez. Alternativamente los anteriores se pueden mezclar de antemano como una macroespuma, o aún como una microespuma que por su naturaleza será descompuesta. Donde el gas y liquido se cargan como fases separadas, el contenido de la jeringa se puede agitar para producir una espuma. El émbolo después se empuja en el cuerpo de jeringa por lo que esta espuma pasa a través de los pasos y se convierte en una microespuma que tiene la estabilidad requerida para el procedimiento concernido. Donde el gas y líquido se cargan juntos como una espuma, la operación del émbolo proporcionará la microespuma . En una modalidad preferida de este dispositivo se proporcionan dos cámaras y se enlazan entre sí a través de un paso, por ejemplo, incluyendo el orificio del conector de ?? luer" del cuerpo de jeringa, por medio de uno o más pasos de 0.1 µm-30 µm de dimensión. De este modo la reciprocación de un émbolo en una o ambas cámaras provoca que el gas y líquido pasen a través de los pasos de dimensión definida un número de veces conveniente para producir la espuma deseada. En una modalidad alternativa un elemento que define un número de pasos de dimensión definida se proporciona dentro de la cámara tal que puede moverse en cualquier dirección para pasar los contenidos de la cámara a través de sus pasos. Este elemento se puede montar convenientemente en un soporte, tal como una barra del émbolo de soporte coaxial a la barra de émbolo de la jeringa. El elemento puede incorporar cualquiera de los pasos porosos referidos anteriormente, pero incluye convenientemente mallas o una membrana porosa montada con superficies mayores perpendiculares al eje longitudinal de barril/cámara de la jeringa tal que el movimiento de la barra de soporte en cualquier dirección longitudinal provoca una acción de arrastre por el elemento tal que el contenido ií. ík?¿? ¿¿£ : .,, i. ' «-.,Í~l^a,_a__a__»>_¿^«¿fc£ «^¿;Í» --t*'»Í- Jt-J^Jl^. -^ -- „.*.^» ^^^^^1 de la cámara, gas y líquido, pasan juntos a través de los pasos. Se observará que una vez que el dispositivo sea cargado con una proporción conveniente de gas y líquido, éste puede también agitarse para dar una macroespuma separada como en la primer etapa. El alojamiento es preferiblemente un recipiente que define una cámara en la cual se sitúa la solución y el gas bajo la presión y trayectoria es un conducto que se conduce desde la cámara en el interior del recipiente a una válvula que cierra una abertura en la pared del recipiente. Las formas preferidas de uno o más de los elementos que definen los pasos múltiples para el uso en el dispositivo de la presente invención son mallas, pantallas o tobas. Por lo tanto, se proporcionará una o más mallas o pantallas perforadas o tobas, con algunas formas preferidas que emplean una serie de estos elementos dispuestos en paralelo con sus superficies mayores perpendiculares a la trayectoria de expulsión de la solución/gas. Se prefiere que todos los elementos de cualquiera de los dispositivos de acuerdo a la invención que tienen una dimensión crítica, estén elaborados de un material que no cambie de dimensión cuando se exponga al material acuoso. Por tanto, los elementos con la función tal como la interfase de líquido-aire y el elemento que define los pasos de 0.1 µm-30 µm de dimensión, preferiblemente no deben ser de un material soluble en agua, como por ejemplo Nylon 66, en ei punto donde éstos probablemente se expongan a la solución por más de algunos minutos. Donde sea probable tal exposición, estas piezas preferiblemente se elaboran de una poliolefina tal como polipropileno o polietileno. Preferiblemente, el dispositivo de recipiente o jeringa es de un tamaño tal que puede contener la solución y gas suficiente para formar hasta 500 ml de microespuma, más preferiblemente de 1 ml hasta 200 ml y particularmente preferible de 10 a 60 ml de microespuma. Particularmente la cantidad de gas bajo presión en estos recipientes debe ser suficiente para producir bastante espuma a tratar, es decir, llenar, por lo menos una vena safena humana con várice. Por lo tanto, los recipientes preferidos de la invención pueden ser más pequeños que los usados actualmente para el suministro de espumas tipo crema batida de uso domestico. El dispositivo de recipiente más preferido es el que está disponible después de usarse, o que no se puede volver a usar una vez abierto para evitar problemas de mantener la esterilidad. Puede preferirse incorporar un dispositivo que mantenga la presión de gas en el recipiente mientras que se expele la espuma. Los dispositivos convenientes son los dispositivos descritos bajo la marca comercial PECAP y Atmosol. S n embargo, esto no será necesario donde se proporcione un espacio libre o presión significativa de gas. Para asegurar que la microespu a descargada de los dispositivos de la invención no este "fuera" de especificación, es decir, este dentro de la densidad, tamaño de burbuja y parámetros de período de vida deseados precisados anteriormente, la presente invención proporciona un cuarto aspecto adicional, que proporciona un dispositivo que se posiciona para recibir la microespuma emitida desde el dispositivo del segundo y tercer aspectos de la invención, donde el dispositivo permite la salida de la primer porción de desecho de microespuma y el paso de la segunda porción de microespuma a un dispositivo de descarga, tal como una jeringa, de manera estéril. Un dispositivo del cuarto aspecto abarca un conducto de entrada que se adapta para acoplar la salida de un dispositivo que produce la microespuma del segundo o tercer aspecto en una forma de microespuma densa, el conducto se conecta a y se conduce a través de una llave multidireccional capaz de fijarse para dirigir la microespuma, que pasa abajo del conducto, a uno o ambos del primer y segundo conductos contiguos de salida o para cerrar el conducto de entrada, por lo menos uno del primer y segundo conductos de salida se adapta para recibir el conectador de luer de una jeringa. Preferiblemente, el V dispositivo también abarca uno o más elementos para acoplar de manera distinta el dispositivo del segundo o tercer aspecto por medio de su boquilla de salida para sostenerlo con seguridad, por ejemplo, verticalmente en el caso de un recipiente con un tubo de inmersión. El dispositivo del cuarto aspecto abarca preferiblemente una llave de tres vías. Particularmente preferible el dispositivo del cuarto aspecto abarca un elemento base, suficientemente estable para montar un dispositivo de producción de microespuma del segundo o tercer aspectos cuando se acopla de este modo. Preferiblemente el dispositivo que produce microespuma que se acopla por medio de elementos elásticos, se localiza de manera segura adyacente a la llave de tres vías por lo cual el conducto de entrada puede unirse al conducto de salida del dispositivo que produce microespuma. El dispositivo particularmente preferido del cuarto aspecto comprende un elemento base adaptado para montar el dispositivo que dispensa microespuma y un elemento de activación que se opera para provocar que la trayectoria se abra al conducto de entrada. De este modo cuando se cierra la llave multidireccional, el contenido del dispositivo de dispensación permanece en el mismo, pero cuando la llave multidireccional se abre en cualquiera de hLL¡LÁM UutMk*** ¿Jí - .......^e.^iajsa4A,„.»lt^..«.»>.^í^.^.s^aa.^&..iJ»^^^t^fa^» ^A^?»tA*i>t - sus conductos de salida inmediatamente se provoca ia descarga de la espuma generada por el dispositivo. Otro aspecto de la presente invención proporciona microespumas mejoradas para el uso en la eliminación de malformaciones vasculares y vasos sanguíneos, las cuales están dispo ibles por el método y dispositivos de la invención, caracterizadas porque abarcan un gas fisiológicamente aceptable que fácilmente se dispersa en la sangre junto con un líquido acuoso esclerosante caracterizado porque la microespuma tiene una densidad de 0.07 a 0.19 g/cm y es capaz de pasar por una aguja de 21 de medida sin revertirse nuevamente a gas y líquido por más de 10%, basado en el contenido líquido revertido nuevamente a una fase líquida sin espuma. Preferiblemente la microespuma, en su paso a través de la aguja, no se revierte de nuevo a líquido sin espuma por más de 5% basado en el contenido liquido, aún más preferible por no más de 2%. La microespuma preferiblemente es capaz de pasar por una aguja mientras se retiene por lo menos 50% por el número de sus burbujas de gas de al menos 25 µm de diámetro y no mayores de 200 µm de diámetro. Esto se mide convenientemente bajo condiciones ambientales, más preferiblemente en STP.

Preferiblemente por lo menos 50% por el número de burbujas de gas permanece en no más de 150 µm de diámetro y al menos 95% de estas burbujas no mayores de 280 µm de diámetro. La microespuma tiene preferiblemente un período de vida que es medido por el desagüe a través de un embudo de 2 cm de diámetro de cuello y de trayectoria de desagüe de cm de al menos 2 minutos, preferiblemente de 2.5 minutos y más preferible de 3 minutos. Esto se puede realizar a temperatura ambiente o STP. Más convenientemente el embudo es preequilibrado en un baño de agua para asegurar una temperatura de 25°C antes del secado y de la aplicación de espuma. La colocación al revés de una jeringa llena de microespuma, sin su émbolo, sobre el embudo que se conduce en un receptáculo graduado, permite la medida conveniente de este parámetro. El gas incluye preferiblemente menos de 40% v/v de nitrógeno. Preferiblemente la densidad de la microespuma es de 0.09 a 0.16g/ml, más preferiblemente de 0.11 a 0.14 g/ml. Ventajosa y preferiblemente al menos 50% por el número de burbujas de gas de 25 µm de diámetro o más y no mayores de 120 µm de diámetro y particularmente preferible al menos 95% de estas burbujas de gas son 250 µm de diámetro o menos . La densidad de espuma, que preferiblemente es una medida de la proporción de gas-líquido, es de 0.13 a 0.14 *áÉá?^Á g/cm y el periodo de vida es de al menos 2.5 minutos. La espuma preferiblemente no se mueve fuera de sus parajmetros de tamaño de burbuja precisados anteriormente. El gas consiste preferiblemente de al menos ?50% de oxígeno o bióxido de carbono, más preferiblemente 75% o mas de oxígeno o bióxido de carbono y particularmente preferible al menos 99% de oxígeno o bióxido de carbono, por ejemplo, sustancialmente 100% de oxígeno o bióxido de caprbono. Preferiblemente el oxígeno o bióxido carbono es de grado médico. El esclerosante preferiblemente es tetradecilsulfato de sodio o polidocanol acuoso. Cuando el esclerosante es polidocanol acuoso la concentración de polidocanol es de 0.5 a 4% vol/vol en liquido, preferiblemente es de 1 a 3% vol/vol de polidocanol y más preferiblemente es de 2% vol/vol en líquido. Ventajosamente el esclerosante se compone de, agua, pero más ventajosamente se compone de una solución salina, particularmente de 10 a 70 mM de salina amortiguada con fosfato, por ejemplo, 50 mM de salina amortiguada con fosfato, y preferiblemente de pH 6 a pH 8.0, por ejemplo, pH de aproximadamente 7.0. Ventajosamente, la solución acuosa contiene una cantidad menor de un alcohol, preferiblemente 96% de etanol, por ejemplo, entre 2 y 6% vol/vol, más preferiblemente de aproximadamente 4% vol/vol del 96% de etanol . La adición de glicerol al esclerosante ya mencionado proporciona un período de vida más largo a la espuma resultante. Sin embargo, el glicerol también produce una tendencia a las mallas de bloquearse cuando se usa un dispositivo de malla como se describió anteriormente, por lo tanto debe utilizarse cuidadosamente el dispositivo que puede utilizarse múltiples veces en donde se produce o donde se utiliza el concepto de válvula de bolsa. La presente invención ahora será descrita adicionalmente por la ilustración haciendo referencia solamente a las figuras y ejemplos siguientes. Otras modalidades que están dentro del alcance de la invención surgirán a los expertos en la materia en la perspectiva de éstos .

FIGURAS La Figura 1: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo de recipiente del segundo aspecto de la invención según lo descrito adicionalmente en el ejemplo 2 indicado más adelante. La Figura 2: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo de recipiente del segundo aspecto que incorpora un depósito de válvula de bolsa para el esclerosante con el gas en la cámara externa y separado de la misma por una válvula unidireccional de pico de pato. La Figura 3: Muestra una vista en sección transversal de una jeringa como el dispositivo del tercer aspecto que incorpora un grupo de mallas a través de su cámara de dispensación. La Figura 4: Muestra una vista en sección transversal de una jeringa como el dispositivo del tercer aspecto que incorpora una membrana porosa soportada en una barra interna del émbolo tal que puede ser reciproca dentro del contenido de la cámara de la jeringa. La Figura 5: Es una gráfica de barras y esquema que ilustra la distribución del diámetro de burbuja de gas en una microespuma preferida de 0.13 g/ml oxígeno/a-ire/polidocanol del cuarto aspecto. La Figura 6: Es una gráfica que ilustra la distribución del diámetro de burbuja de gas en microespumas de 0.09 g/ml y 0.16 g/ml del cuarto aspecto. La Figura 7: Es una gráfica que muestra el efecto de pasar una espuma preferida del cuarto aspecto por una aguja de medida 21 comparado al control de microespumas frescas y similarmente envejecidas. La Figura 8: Es un esquema y gráfica de barras que muestra el efecto de pasar una microespuma de solución de polidocanol de 2% de vol con una densidad de 0.045g/ml, ,¿t,*. 'í producible por medio del uso de un dispositivo que produce burbujas de la técnica anterior (válvula Swedspray, inserto y cabeza de Ecosol), por una aguja de medida 21. La Figura 9: Es un gráfico que muestra el efecto de pasar una microespuma seca de polidocanol de 1% de vol con una densidad de 0.045g/ml, producible por medio del uso de un dispositivo que produce burbujas de la técnica anterior (válvula Swedspray, inserto y cabeza de Ecosol) , por una aguja de medida 21. La Figura 10: Es una vista en elevación de un dispositivo de llenado de jeringa del cuarto aspecto. La Figura 11: Es una vista plana del dispositivo de la Figura 10.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. Un recipiente estándar de aerosol con una válvula de acción d presible unidireccional se carga a casi por completo cori una solución de 3% v/v de solución de polidocanol en agua estéril y se presuriza a 3 atmósferas con una mezcla de 50:50 de bióxido de carbono y oxígeno. En el vastago de válvula está montado el accionador y la cabeza de liberación que lleva cuatro pantallas plásticas, de solamente 0.5 milímetros de grueso, perforada con los pasos de 20 µm de diámetro, estas pantallas son del tipo general proporcionado en el dispositivo de tapa ApRisC (RTM) del accionador de espuma Swedspray-Eurospray. La válvula se alimenta a través de un inserto de interfase líquido-gas Ecosol desde un tubo de inmersión y de la cámara circundante. Los tamaños de la entrada de gas (x2) en el inserto son de 0.01524 cm x 0.0254 cm (0.006" x 0.01") mientras que la entrada líquida es de 0.06096 cm (0.024"), según lo controlado por seleccionar la el tamaño del inserto de Ecosol. Al oprimir la cabeza, la válvula de aerosol libera la solución premezclada y gas sobre las pantallas con lo cual se produce una microespuma conveniente para la escleropatia y que es dimensionalmente estable por lo menos 2 minutos, preferiblemente 5 minutos, utilizando glicerol en la formulación de polidocanol.

EJEMPLO 2. La Figura 1 ilustra otro diseño del recipiente de la invención en donde los pasos a través de los cuales la mezcla líquida de gas debe viajar, se ubican dentro de la cámara presurizada, incrementando así la higiene del dispositivo . El recipiente es de diseño estándar de 500 ml con una pared de aluminio (1), su superficie interna está revestida con una resina epoxi resistente a la acción del polidocanol y oxígeno (por ejemplo, Hoba 7940-Holden, Reino Unido)). El fondo del recipiente (2) esta abovedado hacia adentro. La cámara interna del recipiente (4) es pre- purgada con 100% de oxígeno durante 1 minuto, conteniendo 15 ml de una solución salina amortiguada con fosfato de 2% 5 vol/vol de polidocanol/20 mmol (3) después llenada con el oxígeno en 2.75319 kg/cm2 (2.7 bar) de medida (1.73349 kg/cm2 (1.7 bar) de presión atmosférica). Esto es proporcionado por la sobrepresión de la parte de polidocanol que puede llenarse con 1.7 bar de oxígeno. 10 La parte abovedada proporciona un área de perímetro alrededor del fondo de la cámara interna en donde un nivel de la solución de polidocanol se mantiene lo suficiente para el extremo abierto inferior de un tubo de inmersión el cual es sumergido en la misma cuando la superficie de la parte abovedada no se cubre totalmente con la solución. De este modo, por medio de un indicio en el exterior del recipiente para indicar la posición del tubo de inmersión, el recipiente se puede orientar para extraer la última fracción de la solución si así se desea. Una orientación vertical en la práctica es suficiente. Una válvula de aerosol estándar de 2.54 cm (1") de diámetro (5) (Válvulas de Precisión, Peterborough) se engarza en la parte superior del recipiente después de llenar la parte estéril con la solución y se activa presionando una tapa activadora (6) para liberar el contenido por medio de una boquilla de salida (13) di ensionada liara acoplar un montaje de luer de una jeringa o conector multidireccional (no mostrado) . Otro conector (7) se localiza en el fondo de la válvula estándar y monta, 5 preferiblemente por medio del ajuste de interferencia, cuatro mallas de Nylon 66 sostenidas en anillos de polietileno de alta densidad (HDPE) (8) todo dentro de un alojamiento abierto terminado de polipropileno. Estas mallas tienen un diámetro de 8 mm y tienen un 15 % de área abierta compuesta de poros de 20 µm, con las mallas separadas 3.5 mm por medio de los anillos HDPE. Otro conector (9) se localiza en el fondo del conector que retiene las mallas y recibe un alojamiento (10) que monta el tubo de inmersión (12) e incluye los orificios de recepción de gas (lia, llb) que admiten el gas desde la cámara (4) en el flujo del líquido que se eleva hasta el tubo de inmersión durante la operación del accionador (6). Éstos son definidos convenientemente por un dispositivo de Ecosol con el inserto anterior. Los orificios (lia, llb) tienen un área en sección transversal tal que la suma total de la proporción de ésta para el área en sección transversal del tubo de inmersión está controlada para proporcionar la proporción requerida de gas/líquido. Esto es por ejemplo 0.0254 x 0.0330 cm (0.010 x 0.013") por cada orificio (lia, llb) a 0.101 cm (0.040") de orificio que recibe el líquido.

EJEMPLO 3. Otra modalidad del recipiente de la presente invención se muestra en la Figura 2, el cual está ampliamente mostrado en la Figura 1, pero para la inclusión del arreglo modificado de "válvula de bolsa". En esta modalidad la solución esclerosante de polidocanol (3) se incluye en una bolsa de hoja (22), que abarca un laminado plástico/lámina de aluminio (Coster Aerosols Stevenage, Reino Unido) sellada de una manera segura contra gas, al tubo de inmersión (12). En el extremo superior del tubo de inmersión está una válvula unidireccional de pico de pato (Vernay Labs Inc. Ohio, EE.UU) que sirve para prevenir el contacto del polidocanol con el contenido del tubo de inmersión (12) y de la cámara (4) hasta que opere la válvula (5) . En operación la válvula (21) se abre y provoca que la solución de polidocanol (3) se eleve hasta el tubo de inmersión (12), por lo cual comienza a mezclarse con la mezcla de gas-aire/oxígeno que entra a través de los orificios (lia, llb). De este modo se puede esterilizar con seguridad con radiactividades ionizantes que pueden causar por otro lado interacciones entre las especies radicales en el gas y el componente orgánico de la solución de polidocanol. Este arreglo puede también mejorar la operación del recipiente con respecto al inicio de la liberación de la espuma. La bolsa (22) contiene preferiblemente de manera sustancial solamente el líquido (3), sin el gas del espacio libre anterior.

EJEMPLO 4. El dispositivo de este ejemplo es idéntico con el del ejemplo 3, excepto que el polidocanol en el líquido se sustituye por un tetradecilsulfato de sodio en 1% vol/vol, los demás ingredientes siguen siendo los mismos.

EJEMPLO 5. La Figura 3 muestra un dispositivo de jeringa que específicamente está diseñado para producir microespuma de acuerdo a la invención usando el método de la misma. El cuerpo de jeringa (13) tiene una abertura de "luer" (14) y pestañas de localización (15) y coopera con un émbolo (16) para definir una cámara (19) . Se llena previamente la cámara (19), o se llena en uso, con la solución esclerosante (18), en este caso el polidocanol es como el anterior. El émbolo tiene una cara de sellado (17) que es inerte con respecto a la solución de polidocanol y asegura que la solución no se escape alrededor de los lados del émbolo cuando éste se presiona para presurizar el contenido de la cámara (19) . Entre la cara de sellado del émbolo (17) y la abertura de w luer" (14) está una serie de tres mallas espaciadas (20) del tipo y configuración mencionados en el ejemplo 2. En este ejemplo las mallas se localizan de tal modo que se deja un espacio entre ellas y la abertura de luer tal que un médico puede ver la espuma producida por el paso de la mezcla de gas/líquido a través de las mallas. En operación la jeringa se proporciona preferiblemente con el émbolo empujado hacia adentro para definir un volumen reducido de cámara (19) llenado con la solución esclerosante con la abertura de luer sellada de una manera estéril, por ejemplo, por medio de una tapa de sello de laminilla unida a su exterior. La tapa de sello es desprendida, el luer unido a una fuente de gas dispersible en la sangre requerido y el émbolo es retirado para admitir una cantidad requerida de gas para dar una proporción de gas a líquido conveniente tal que cuando se agita, por ejemplo, agitando la jeringa, se produce una macroespuma que contiene una proporción de gas a líquido de 7:1 a 12:1. Para la producción de espuma, se presiona el émbolo con una presión uniforme, por ejemplo, presionar 1 ml/segundo, provocando que la macroespuma se transforme en microespuma. Será observado que la microespuma podría aplicarse directamente a un paciente, pero será más conveniente que se transfiera directamente a una cámara, por ejemplo, a una segunda jeringa, donde la visión de un volumen grande de espuma será requerida para eliminar una vena safena grande, lo que podría realizarse más fácilmente. De este modo, se desea, que la microespuma pase entre las dos cámaras por medio de las mallas para hacerla aún más uniforme en naturaleza.

EJEMPLO 6. La Figura 4 muestra otra modalidad del dispositivo de jeringa de la invención diseñado para producir microespuma de acuerdo a la invención usando el método de la misma. El cuerpo de jeringa (13) tiene una abertura de luer (14) y pestañas de localización (15) y coopera con un émbolo (16) para definir una cámara (19) . Se llena previamente la cámara (19), o se llena en uso, con la solución esclerosante (18), en este caso polidocanol como el anterior. El émbolo tiene una cara de sellado (17) que es inerte con respecto a la solución de polidocanol y asegura que la solución no se escape alrededor de los lados del émbolo cuando éste se presiona para presurizar el contenido de la cámara (19). Pasando abajo del eje longitudinal central del émbolo está una barra (21) que monta una membrana porosa Tetratex (22) con un tamaño efectivo de poro de aproximadamente 5 µm en un montaje de doble anillo. La barra (21) tiene un asidero (23) situado fuera de la cámara de jeringa que permite que la membrana se mueva de manera independiente del émbolo para que el contenido de la cámara (19) sea forzado a pasar a través de sus poros. En operación la jeringa se proporciona preferiblemente con el émbolo empujado hacia adentro para definir un volumen reducido de la cámara (19) llenado con la solución esclerosante con la abertura de luer sellada de una manera estéril, por ejemplo por una tapa de sello de laminilla unida a su exterior. La tapa es desprendida, el luer unido a una fuente de gas dispersible en la sangre requerido y el émbolo es retirado para admitir una cantidad requerida de gas para dar una proporción de gas a líquido. Por ejemplo, una proporción de 7:1 a 12:1 de gas a líquido. Para la producción de la espuma, el asidero (23) en la barra (21) se opera para pasar la membrana arriba y abajo de la cámara un número de veces, es decir, de 2 a 10 veces, provocando que el gas y líquido se mezclen y se produzca la espuma. Para dispensar la espuma directamente a un paciente, u a otra jeringa o recipiente, la barra (21) se retira tal que el montaje de membrana (22) colinda con la cara de sellado del émbolo y el émbolo se presiona con una presión uniforme, por ejemplo, 1 ml/segundo. Obviamente cuando la espuma se pasa directamente a un paciente una aguja apropiada se fija a la conexión de luer.

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EJEMPLO 7. Una microespuma de la invención se produce en un dispositivo según lo descrito en el Ejemplo 1, que tiene dimensiones de mezclado de gas y pasos críticos según lo precisado en el ejemplo 2 pero difiere del mismo en que la malla se localiza en la tapa de dispensación, corriente abajo de la válvula, mientras que la mezcla de gas/líquido ocurre en un dispositivo de inserto de Precisión Valves Ecosol corriente arriba de la válvula. La cámara (500 ml) se carga con 15 ml de una solución acuosa que contiene por 100 ml de polidocanol (Kreussler-Alemania) (2 ml) , 96% de etanol (4 ml) y 55 mmol de amortiguador de fosfato (pH 7.0) (94 ml) con el gas que es aire sobrepresionado con 100% de oxígeno de 1.5 bar. Las características de la microespuma producida durante la operación de la válvula se muestran en las Figuras 5 y 6. La Figura 5 muestra la distribución de tamaño de burbuja inmediatamente después de la generación de microespuma; la densidad de espuma es de 0.138 g/ml. La Figura 6 muestra el tamaño de burbuja producido con la proporción variante del gas a líquido, proporcionada por alterar el tamaño de orificio de la interfase de gas-líquido (lia, llb) para dar espumas de 0.09 g/ml (diamantes cerrados) y 0.16 g/ml (círculos abiertos). La Figura 7 muestra el efecto de distribución del tamaño de burbuja de una microespuma preferida (0.13 g/ml) después de pasar a través de una aguja de medida 21: Los círculos abiertos muestran la espuma fresca, a través del control de espuma envejecida para igualar el tiempo de inyección y los diamantes cerrados muestran después el paso a través de la aguja. La Figura 8 muestra el efecto de pasar una microespuma hecha usando un dispositivo Swedspray con una densidad de 0.045 g/ml a través de la aguja. Los diamantes cerrados son el control envejecido mientras que los círculos abiertos son después del paso de aguja. Se observa, que cuando el 5% de glicerol se agrega a la formulación, el período de vida se aumenta a aproximadamente 4 minutos. Los tamaños de burbuja son calculados tomando la espuma en una jeringa a través de su abertura de * luer", uniendo opcionalmente una aguja de medida 21, e inyectando la espuma entre dos láminas de cristal que se separan usando perlas de 23.25 micrones de diámetro (por ejemplo, disponibles como microesferas de Park Labas, EE.UU). La técnica de Maxtascan/Global Lab Image fue utilizada para analizar el tamaño de burbuja. Los diámetros de las burbujas sin 'comprimir (Dr) fueron calculados a partir de diámetros de burbujas entre las láminas (Df) utilizando la ecuación Dr=3 V3Df2x/2 donde x es la distancia entre las láminas. Estas medidas se realizan a temperatura y presión ambiente.

Será observado que las burbujas con un diámetro mucho menor de 25 µm pueden estar presentes pero sin tomarse en cuenta. El % de figuras dado con respecto a la burbuja por tanto se relaciona con las burbujas en el intervalo de 25 µm y más.

EJEMPLO 8. Para el llenado de una jeringa con la microespuma de la invención, el fondo de un recipiente del ejemplo 1, 2 o 3 se ubica en una cavidad de recepción en la base de un dispositivo de llenado de jeringa según lo mostrado en 'elevación en la Figura 10 y en vista plana (Figura 11). El recipiente (24) es insertado en una cavidad con 1 cm de profundidad (25) en un elemento base de plástico (26) , la cavidad tiene aproximadamente 1 mm más de diámetro que el recipiente para que se proporcione un ajuste apretado. El recipiente es soportado adicionalmente por dos brazos fijos elásticos (27a, 27b), fijados en la barra vertical de soporte (28) que deforman para recibir el diámetro del recipiente. Justo sobre la superficie de la posición de la tapa del recipiente en uso, la barra de soporte (28) monta un brazo accionador que se bloquea entre una primer posición activa (líneas continuas) y una posición en reposo (líneas punteadas) . En la posición activa el brazo presiona la tapa ^1 ^1 ^1,1.. activadora del recipiente (30), así abriendo la válvula del recipiente y provocando que se libere la microespuma. También en la base (26) está una cavidad (32) dimensionada para recibir ajustadamente una jeringa (34) con 5 su émbolo. Se proporciona un elemento de paro (33) posicionado de tal modo que durante el llenado, el émbolo está limitado en su rango de movimiento longitudinal para que la jeringa no pueda sobrellenarse. Un tubo transparente flexible de plástico (35), inerte a la espuma esclerosante, se une a la boquilla de salida del recipiente (31) en uso y se fija a una válvula de tres vías (36) que está fija en la base (26) . La válvula es operada girando una llave (37) a una de tres posiciones: (a) válvula cerrada-ningún paso de microespuma (b) válvula abierta para el desecho (38) con el propósito de descargar cualquier microespuma que por la inspección visual del contenido del tubo (35) parezca inadecuada, y (c) válvula abierta a la jeringa, por la cual una cantidad establecida de microespuma pasa a través del luer de la jeringa y la llene hasta que el émbolo de jeringa colinde con el elemento de paro (33) EJEMPLO 9. 20 ml de microespuma del ej emplo 6 se cargan en 25 una j eringa de 20 ml usando el dispositivo del Ej emplo 7 y la jeringa desacoplada del dispositivo. Una aguja de medida 19 se une directamente ya sea al montaje de luer de la jeringa o por medio de un catéter. La microespuma se administra en a una várice mientras que se supervisa su avance y posición final usando un explorador de ultrasonido manual de tal modo que la espuma fresca se restringe en la localización de la vena tratada. Después de entre 1 y 5 minutos la Vena se contrae y subsecuentemente se pone fibrosa.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para producir una microespuma apropiada para utilizarse en la escleroterapia de los vasos sanguíneos caracterizado porque comprende pasar una mezcla de un gas dispersible en sangre fisiológicamente aceptable y un líquido esclerosante acuoso a través de uno o más pasos que tienen por lo menos una dimensión en sección transversal de 0.1 a 30 µm, la proporción de gas a líquido es controlada tal que una microespuma es producida teniendo una densidad entre 0.07 g/ml a 0.19 g/ml y tiene un período de vida de por lo menos 2 minutos. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de gas/líquido en la mezcla es controlada tal que la densidad de la microespuma es de 0.09 a 0.16 g/ml.
3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque al menos 50% por el número de burbujas de gas de 25 µm de diámetro y no mayores de 200 µm de diámetro y al menos 95% de estas burbujas de gas no son mayores de 280 µm de diámetro.
4. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos 50% por el número de burbujas de gas de 25 µm de diámetro y no mayores de 150 µm de diámetro y al menos 95% de estas burbujas de gas no son mayores de 250 µm de diámetro .
5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla de gas y líquido esclerosante está en la forma de aerosol, dispersión del burbujas en líquido o macroespuma. 6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción de gas a líquido utilizado en la mezcla es 1 gramo de líquido esclerosante de
6.25 a 14.3 volúmenes de gas a temperatura y presión estándar.
7. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el gas dispersible en sangre fisiológicamente aceptable comprende una mayor proporción de bióxido de carbono y/u oxígeno.
8. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido acuoso esclerosante es una solución de tetradecilsulfato de sodio o polidocanol (STS) en un portador acuoso.
9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el portador comprende una solución salina.
10. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la dimensión en 'sección transversal es el diámetro y uno o más pasos a través de los cuales la mezcla de gas o líquido pasan para producir la microespuma que tienen un diámetro desde 5 µm a 25 µm.
11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los pasos son desde 10 µm a 20 µm de diámetro y son aberturas en una malla o pantalla colocada perpendicular a la dirección del flujo de la mezcla de gas/líquido.
12. Un método de conformidad con la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque los pasos se proporcionan como aberturas múltiples en unos o más elementos a través de los cuales la mezcla fluye.
13. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque las aberturas múltiples proporcionan un área abierta de 2 a 65% en uno o más elementos.
14. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el elemento comprende material poroso y un número de elementos está arreglado secuencialmente tales que el gas y el líquido pasan a través de los pasos de cada elemento.
15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque los elementos están espaciados y ubicados en serie a lo largo de la dirección de flujo de la mezcla.
16. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla de gas y líquido se pasa a través del mismo paso o pasos un número de veces.
17. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el gas es presurizado de 0.01097 a 9.1773 kg/cm2 (0.01 a 9 bar) sobre la presión atmosférica.
18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el gas es presurizado de 0.01097 a 3.0591 kg/cm2 (0.1 a 3 bar) sobre la presión atmosférica.
19. Un dispositivo para producir una microespuma apropiada para utilizarse en escleroterapia de vasos sanguíneos que comprende un alojamiento en donde se sitúa una cámara presurizable que contiene un liquido esclerosante acuoso; una trayectoria con unos o más orificios de salida por los cuales el líquido puede pasar desde la cámara presurizable al exterior del dispositivo a través de uno o más orificios de salida y un mecanismo por el cual la trayectoria desde la cámara al exterior puede abrirse o cerrarse tal que, cuando el recipiente es presurizado y la trayectoria es abierta, el fluido en la cámara será forzado a lo largo de la trayectoria y a través de uno o más orificios de salida, el alojamiento incluye uno o más de (a) una fuente presurizada de gas fisiológicamente aceptable que es dispersible en sangre y (b) una entrada para la admisión del gas; el gas se pone en contacto con el líquido en la activación del mecanismo por ejemplo para producir una mezcla de gas-líquido, la trayectoria al exterior del alojamiento incluye uno o más elementos que definen uno o más pasos de la dimensión en sección transversal de 0.1 µm a 30 µm, a través de los cuales la mezcla de gas-líquido se pasa para alcanzar el exterior del dispositivo, el paso de la mezcla a través de los pasos forman una microespuma desde 0.07 a 0.19 g/ml de densidad y tiene un período de vida de por lo menos 2 minutos.
20. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque adicionalmente comprende una unión de interfase de gas-líquido, anterior a los pasos, la unión que controla la proporción de gas- líquido pasa a través del mismo, de tal modo que se produce la microespuma con la densidad requerida.
21. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque la proporción de gas y líquido en la mezcla es controlada tal que la microespuma es de 0.09 a 0.16 g/ml de densidad.
22. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque el alojamiento incluye una cámara cargada con el gas dispersible en sangre y líquido esclerosante, la trayectoria incluye un tubo de inmersión con una abertura de entrada de líquido en la cámara.
23. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el tubo de inmersión tiene una abertura de salida en la unión de interfase de gas-líquido donde el gas tiene acceso a la trayectoria de uno o más orificios de salida.
24. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizado porque la trayectoria es abierta o cerrada por una válvula que tiene un elemento activador que es presionado o inclinado para abrir una trayectoria al exterior, por lo cual el líquido se eleva hasta el tubo de inmersión bajo presión de gas y es mezclado en la unión de interfase con el gas para producir un aerosol, una dispersión de burbujas en líquido o una macroespuma .
25. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado porque uno o más elementos que tienen uno o más pasos de 0.1 a 30 µm de dimensión en sección transversal se montan dentro de la cámara en la trayectoria a la válvula, tal que la mezcla de gas-líquido pasa a través del paso o pasos y se provoca que se produzca la microespuma.
26. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado porque uno o más elementos que tienen unos o más pasos de 0.1 µm a 30 µm de dimensión en sección transversal se montan en el lado corriente abajo de la válvula, tal que la mezcla gas-liquido pasa a través del paso o pasos y se provoca que se produzca la microespuma.
27. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque uno o más elementos se localizan en una tapa montada en la válvula, corriente arriba de la interfase de gas-líquido, la tapa incluye una boquilla de salida.
28. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno o más elementos se localizan dentro del alojamiento montado entre la interfase de gas-líquido y la válvula.
29. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, caracterizado porque la unión de interfase de gas-líquido comprende orificios en el tubo de inmersión sobre la superficie del líquido en uso.
30. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, caracterizado porque la cámara es presurizada de 0.10197 a 9.1773 kg/cm2 (0.01 a 9 bar) de presión atmosférica.
31. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, caracterizado porque el líquido esclerosante acuoso es contenido con un segundo gas flexible y el líquido es dispuesto firmemente dentro de la cámara presurizable, la segunda cámara es sellada alrededor del tubo de inmersión.
32. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el tubo de inmersión tiene una válvula unidireccional colocada entre la unión de interfase de gas-líquido y la abertura del tubo de inmersión dentro de la segunda cámara flexible, que cuando está cerrada la trayectoria al exterior del dispositivo, también permanece cerrada tal como para separar el líquido del gas dispersible en sangre fisiológicamente aceptable alrededor de ésta en la cámara y en la abertura de la trayectoria al exterior, la válvula unidireccional también se abre y libera el líquido sobre el tubo de inmersión a la unión de interfase de gas-líquido donde es producido un aerosol, dispersión de burbujas en líquido o macroespuma que es pasado a través de los pasos y convertido a microespuma.
33. Un dispositivo para producir una microespuma apropiada para utilizarse en escleroterapia de los vasos sanguíneos que comprende un alojamiento en el cual se sitúa una cámara presurizable con uno o más orificios de salida; una trayectoria por la cual el contenido de la cámara puede pasar al exterior del alojamiento a través de uno o más orificios de salida y un mecanismo por el cual la cámara puede presurizar sus contenidos en la misma que pasan al exterior a lo largo de la trayectoria y a través de uno o más orificios de salida, caracterizado porque la cámara contiene un líquido esclerosante acuoso y/o un gas dispersible en sangre fisiológicamente aceptable, la trayectoria al exterior del alojamiento o la cámara incluye uno o más elementos que definen uno o más pasos de la dimensión en sección transversal de 0.1 µm a 30 µm, a través de los cuales los contenidos de la cámara se pasan durante la activación del mecanismo.
34. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la activación del mecanismo causa que la mezcla de la solución y gas pase a través de los pasos y forme una microespuma de 0.07 a 0.19 g/ml que tiene un período de vida de por lo menos 2 minutos.
35. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la microespuma es de 0.09 a 0.16 g/ml de densidad.
36. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque los elementos que definen los pasos en la trayectoria o cámara se montan en un soporte movible, el soporte es movible por la manipulación exterior de la cámara.
37. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 36, caracterizado porque comprende un barril de inyección, que tiene una aguja o extremo fijo de catéter, y un émbolo de jeringa funcionalmente cooperante que junto con el barril definen una cámara, el émbolo es el mecanismo para presurizar la cámara, la cámara contiene el gas y el líquido en uso.
38. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque los pasos están adyacentes o en el extremo de fijación de aguja del barril de inyección.
39. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 38, caracterizado porque comprende dos cámaras en comunicación fluida entre sí por medio de uno o más pasos de 0.1 µm a 30 µm de dimensión.
40. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque uno o más elementos definen uno o más pasos que se montan moviblemente dentro de la cámara tal que pueden moverse en cualquier dirección para pasar los contenidos de la cámara a través del paso o pasos.
41. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque uno o más elementos se montan en un émbolo coaxial al émbolo de jeringa.
42. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 41, caracterizado porque uno o más elementos que definen uno o más pasos se proporcionan en la forma de membranas, mallas, pantallas o toberas porosas .
43. Un dispositivo de conformidad con las reivindicaciones 19 a 42, caracterizado porque comprende una serie de elementos que definen los pasos dispuestos en paralelo con sus mayores superficies perpendiculares a la trayectoria.
44. Un dispositivo para liberar microespuma a una jeringa desde un dispositivo que genera microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 43, caracterizado porque comprender un conducto de entrada para acoplar la salida del dispositivo que genera microespuma en una forma hermética de microespuma densa, el conducto se conecta a y se conduce a través de una válvula multidireccional para dirigir la microespuma que pasa por abajo del conducto, la válvula es capaz de fijarse para dirigir la microespuma hacia abajo, y ay sea del primer y segundo conductos de salida o para cerrar el conducto de entrada, la salida ?luer" de la jeringa es recibida por uno de los primer y segundo conductos de salida.
45. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque adicionalmente comprende uno o más elementos para acoplar el dispositivo que produce microespuma en forma distinta para que su boquilla de salida se sujete con seguridad.
46. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque adicionalmente comprende un elemento base, suficientemente estable para montar un dispositivo de producción de microespuma adyacente a la válvula multidireccional de la entrada que se puede unir al conducto de salida del dispositivo de producción de microespuma.
47. Un dispositivo de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque adicionalmente comprende un elemento de activación que se opera para provocar que la trayectoria dentro del dispositivo de producción de microespuma se abra en el conducto de entrada.
48. Una microespuma que comprende un gas fisiológicamente aceptable que es dispersible en sangre y un líquido esclerosante acuoso, caracterizada porque la microespuma tiene una densidad desde 0.07 a 0.19 g/cm y que es capaz de pasar por una aguja de medida 21 sin revertirse de nuevo a gas y líquido por más del 10%, basado en el contenido liquido que se revierte de nuevo a una fase líquida sin espuma.
49. Una microespuma que comprende un gas fisiológicamente aceptable que es dispersible en sangre y un líquido esclerosante acuoso, caracterizada porque la microespuma tiene una densidad a partir de 0.07 a 0.19 g/cm y es capaz de pasar por una aguja de medida 21 tal que el
50% o más por número de sus burbujas de gas de por lo menos 25 µm permanece a 150 µm de diámetro o menor y al menos 95% de estas burbujas a 280 µm de diámetro o menor. 50. Una microespuma de conformidad con las reivindicaciones 48 ó 49, caracterizada porque tiene período de vida como se midió por el drenado a través de un embudo de 1 cm de diámetro de cuello de por lo menos 2 minutos, preferiblemente 2.5 minutos y más preferiblemente 3 minutos.
51. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50, caracterizada porque el gas incluye menos del 40% v/v de nitrógeno.
52. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 51, caracterizada porque la densidad es desde 0.09 a 0.16 g/ml.
53. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52, caracterizada porque 50% o más por número de las burbujas de gas de por lo menos 25 µm de diámetro siendo no mayores de 120 µm de diámetro y al menos 95% de estas burbujas de gas no son mayores de 250 µm.
54. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 53, caracterizada porque tiene una densidad desde 0.11 a 0.14 g/cm.
55. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 54, caracterizada porque el gas comprende por lo menos 50% de oxígeno o dióxido de carbono.
56. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 55, caracterizada porque el líquido esclerosante es polidocanol acuoso o tetradecilsulfato de sodio.
57. Una microespuma de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el líquido esclerosante es polidocanol acuoso, la concentración de polidocanol está formada de 0.5 a 4% v/v en el líquido.
58. Una microespuma de conformidad con la reivindicación 56 ó 57, caracterizada porque el líquido esclerosante se constituye de agua o solución salina.
59. Una microespuma de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque la solución salina es una solución salina amortiguada con fosfato de pH 6.0 a pH 8.0.
60. Una microespuma de conformidad con la reivindicación 57, 58 ó 59, caracterizada porque la solución acuosa contiene una cantidad menor de alcohol.
61. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 60 caracterizada porque contiene 1 a 10% v/v de glicerol.
62. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 47, caracterizado porque produce una microespuma de acuerdo al método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
63. Un dispositivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 47, caracterizado porque produce una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 61.
64. Un método de tratamiento para un paciente en necesidad de la escleroterapia de un vaso sanguíneo caracterizado porque comprende administrar una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 61 al vaso sanguíneo.
65. El uso de una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 61, caracterizado por la elaboración de un medicamento para la escleropatía .
66. Una microespuma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 a 61, caracterizada porque se utiliza en terapia. / < / l i RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen microespumas esclerosantes, terapéuticas, mejoradas y se proporcionan los métodos y dispositivos para su elaboración que tienen la ventaja de producir una espuma inyectable de perfil consistente con una intervención mínima del médico que aún utiliza altos porcentajes de volumen de gases dispersibles en sangre así evitándose el uso de cantidades potencialmente peligrosas de nitrógeno.