ES2480301T3 - Microespuma terapéutica - Google Patents

Abstract

Una microespuma para su uso en escleroterapia, que comprende: un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable capaz de disolverse o ser absorbido esencialmente por completo por la sangre, donde el gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable incluye menos del 40 % en volumen/volumen de nitrógeno y comprende al menos el 50 % de oxígeno o dióxido de carbono; y un líquido esclerosante acuoso adecuado para su uso en escleroterapia, dicho líquido esclerosante acuoso que es polidocanol acuoso o tetradecilsulfato sódico; caracterizado porque la microespuma tiene una densidad de entre 0,07 y 0,19 g/cm³ y es capaz de atravesar una aguja de calibre 21 de manera que el 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de al menos 25 μm tiene 150 μm de diámetro o inferior, y al menos el 95 % de estas burbujas tiene 280 μm de diámetro o inferior; donde la espuma se puede obtener mediante un método que comprende el paso de la mezcla de un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable y el líquido esclerosante acuoso a través de uno o más pasos que tienen al menos unas dimensiones de sección transversal de entre 0,1 y 30 μm, la relación de gas a líquido que se controla de manera que la microespuma que se produce tenga una densidad de entre 0,07 g/ml y 0,19 g/ml, y una semi-vida de al menos 2 minutos.

Description

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11-07-2014

DESCRIPCIÓN

Microespuma terapéutica

5 La presente invención se refiere a la generación de una microespuma que comprende un material esclerosante, en particular un líquido esclerosante, que es adecuado para su uso en el tratamiento de diversas dolencias médicas relacionadas con los vasos sanguíneos, en particular las venas varicosas y otros trastornos relacionados con la malformación venosa.

La esclerosis de las venas varicosas se basa en la inyección de sustancias esclerosantes líquidas en las venas que, entre otros, al provocar una reacción inflamatoria localizada, favorece la eliminación de estas venas anómalas. Cuando se inyecta una sustancia esclerosante en forma líquida, se mezcla con la sangre contenida en la vena y se diluye en una proporción desconocida. Los resultados son inciertos, debido a la sobre-o infra-dosificación, y están limitados a segmentos varicosos cortos. A medida que se reduce el tamaño de las venas varicosas que se deben

15 inyectar, esta dilución es menor y los resultados obtenidos son más predecibles.

Hasta hace poco, la esclerosis era una técnica seleccionada en casos de venas varicosas pequeñas y medianas, con aquellas de un diámetro igual o superior a 7 mm que se trataban por cirugía. La esclerosis y la cirugía se complementaban entre sí pero el tratamiento esclerótico seguía sin ser aplicable a venas varicosas grandes. En estas venas varicosas grandes, si se inyectase una sustancia esclerosante, su concentración en la vena, su distribución homogénea en la sangre, y el tiempo durante el cual está en contacto con las paredes internas de los vasos tratados serían desconocidos.

En 1946, Orbach inyectó unos pocos centímetros cúbicos de aire en venas varicosas pequeñas y confirmó un

25 desplazamiento de la sangre dentro del vaso que estaba ocupado por el aire inyectado. Una solución esclerosante introducida inmediatamente a continuación era más eficaz que si se hubiese inyectado en la sangre. No obstante, en venas varicosas gruesas, cuando se inyecta aire no se produce el fenómeno descrito de desplazamiento de la sangre por el aire inyectado, sino que el aire forma una burbuja dentro de la vena que hace que el método sea ineficaz en estos vasos.

El mismo autor tuvo la idea, unos años después, de inyectar espuma obtenida por agitación de un contenedor que contiene tetradecilsulfato sódico, que es un detergente aniónico esclerosante con una buena capacidad de espumación. El método tuvo poco uso debido al gran tamaño de las burbujas formadas y era peligroso debido a los efectos secundarios del nitrógeno atmosférico que sólo es ligeramente soluble en sangre. Ambos métodos tenían

35 una repercusión práctica limitada con un uso únicamente en venas varicosas pequeñas.

Ahora se ha desarrollado una microespuma inyectable adecuada para usos terapéuticos y se describe en el documento EP 0656203 y en la patente de Estados Unidos 5.676.962. Estas patentes describen una microespuma producida con una sustancia esclerosante que, cuando se inyecta en una vena, desplaza la sangre y garantiza que el agente esclerosante entre en contacto con el endotelio del vaso a una concentración conocida y durante un tiempo controlable, consiguiendo la esclerosis de todo el segmento ocupado.

Las ventajas de uso de esta espuma son que permite conocer la concentración del agente esclerosante en el vaso sanguíneo, puesto que la microespuma desplaza la sangre y no se diluye en ella en la misma medida que lo haría

45 un líquido simple. Además, permite garantizar una distribución homogénea del producto de esclerosis en la vena y permite controlar el tiempo durante el cual se mantiene en contacto con las paredes internas de la vena. Ninguno de estos factores se conoce con precisión o se puede controlar con el uso de agentes esclerosantes en forma líquida simple.

La preparación de dicha microespuma se puede llevar a cabo con una solución de cualquier sustancia esclerosante, en particular polidocanol, tetradecilsulfato de un metal alcalino, por ejemplo, sal sódica, soluciones de glucosa hipertónica o gluco-salinas, glicerol crómico, oleato de etanolamina, morrhuato sódico o soluciones yódicas.

No obstante, este método conocido requiere la producción de la microespuma, por parte del facultativo, farmacéutico

55 o ayudante, inmediatamente antes de su administración al paciente. Dicho procedimiento prevé la variación del agente dependiendo de la persona que lo prepare, con necesidad de prestar atención al contenido de gas, el tamaño de burbujas y la estabilidad según la dolencia a tratar. También requiere un alto grado de precaución y conocimiento que puede ser difícil de replicar bajo presión, es decir, cuando el tiempo disponible para preparar la espuma es corto.

El método descrito en particular en las patentes anteriormente mencionadas usa una acción de batido a alta velocidad con una varilla para generar una espuma con las propiedades correctas. Otras técnicas presentadas en uso no producen dicha microespuma uniforme, estable o inyectable, y en particular incluyen aquellas en las que el gas se borbotea, por ejemplo se burbujea, en el esclerosante, por ejemplo, mediante la fuga en una jeringa rellena

65 de esclerosante por los lados del émbolo de la jeringa.

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Además, un problema al usar aire como gas para producir la espuma es la percepción de que no se deberían introducir grandes volúmenes de nitrógeno en pacientes de forma innecesaria, en particular cuando vasos grandes se llenan con espuma y se elimina. El embolismo gaseoso con nitrógeno sigue siendo una posibilidad.

5 La solubilidad de los gases fisiológicos en fluidos acuosos, tales como la sangre, varía considerablemente. Así, aunque el nitrógeno es casi el doble de insoluble en agua que el oxígeno en CNPT, el dióxido de carbono es por encima de 50 veces más soluble en líquidos acuosos que el nitrógeno y por encima de 25 veces más soluble que el oxígeno.

10 Tabla 1: Solubilidad de gases en agua en CNPT

Gas

Solubilidad de la fracción molar 10-5

Helio Nitrógeno Oxígeno Xenón Óxido nitroso Dióxido de carbono

0,7 1,18 2,3 7,9 43,7 61,5

Actualmente se percibe que sería deseable la producción de dichas microespumas con gases que incorporan altas proporciones de gas que se dispersa fácilmente en sangre, tal como dióxido de carbono, para minimizar la 15 posibilidad de que el tratamiento produzca un embolismo gaseoso. No obstante, los facultativos también perciben que es una tarea difícil debido a su alta solubilidad en agua.

También sería deseable proporcionar una microespuma relativamente estable de carácter uniforme que se pueda producir fácilmente mediante el uso de un mecanismo relativamente simple y fiable, en lugar de uno que suponga el 20 uso de una alta velocidad de mezcla o de batida, cuyo tiempo de ejecución puede afectar las propiedades de la espuma.

Es deseable en particular que la microespuma producida de esta manera se pueda pasar a través de una aguja de un calibre adecuado para su inyección en vasos sanguíneos sin que se vuelva a convertir de forma significativa en 25 sus componentes gas y líquido separados y/o sin que cambien las características, tales como un incremento significativo del tamaño de las burbujas.

Dicha aguja puede ser de un diámetro muy pequeño, por ejemplo, una aguja del calibre 30 (0,14 mm de diámetro interior). Más habitualmente será más grande, por ejemplo, una aguja del calibre 18 a 22 (diámetro interior de 0,838 30 a 0,394 mm), más preferentemente de calibre 19 a 21 (diámetro interior de 0,686 mm).

La velocidad a la que la espuma atraviesa la aguja puede ser tal que parte de la espuma se pueda descomponer, pero es deseable que se produzca una espuma que no se descomponga en condiciones normales de inyección, es decir, a velocidades compatibles con el control de la entrada de la espuma en la vena. Por ejemplo, debe soportar

35 inyecciones a velocidades de 0,1 a 0,5 ml/segundo, más preferentemente de 0,3 a 1 ml/segundo para una aguja del calibre 19 a 21.

Aún es más deseable proporcionar un dispositivo que sea de tipo estéril con respecto a la espuma que genera, en particular con respecto a microorganismos y pirógenos.

40 Es deseable en particular proporcionar un dispositivo sellado que funcione para producir una espuma de propiedades establecidas adecuadas para un procedimiento médico determinado sin intervención técnica del facultativo que realizará el procedimiento, o de su ayudante.

45 Una forma de dispositivo que posiblemente podría proporcionar estas propiedades deseadas sería un dispensador en aerosol de un tipo que produzca espumas. No obstante, para los fines de generar una microespuma a inyectar en un ser humano o el cuerpo de un animal, es poco deseable tener un gas propelente del tipo empleado habitualmente en los botes para aerosol, por ejemplo, tales como el isopropano. Esto determina que el gas a partir del cual se debe preparar la espuma debe estar presurizado para permitir la producción de la espuma.

50 Los inventores han comprobado que los gases solubles en agua tales como el dióxido de carbono son incapaces de producir una espuma estable cuando se generan simplemente al pasarlos a través de una válvula de aerosol convencional a presión, tal como cabría esperar para convertir una solución detergente, tal como una de polidocanol

o tetradecilsulfato sódico, en una espuma. Han determinado que cuando se usa este gas a presión para propulsar

55 una solución de agente esclerosante a través de una válvula de aerosol convencional, la espuma producida, aunque inicialmente contenga al menos cierta estructura de microespuma, no es suficientemente estable para su aplicación en el tratamiento de los vasos sanguíneos como se describe en el documento EP 0656203 y en la patente de Estados Unidos 5.676.962. Dicha espuma, además, no puede atravesar la aguja de una jeringa sin una reversión significativa de las fases líquido y gas. Los expertos en la materia se darán cuenta de que la técnica de

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microespumas explota la capacidad del gas para administrar la solución esclerosante en la pared de los vasos a tratar, en lugar de permitir su dilución en la sangre como en la fase líquida.

Unidades de aerosol que son capaces de producir espuma han sido descritas en la técnica anterior. La patente de

5 Estados Unidos 3.471.064 describe un dispositivo donde se aspira aire en un líquido espumable a través de una serie de pequeños orificios en el tubo de inmersión de la unidad. Dicho dispositivo no funciona en régimen estéril puesto que se basa en que su contenido esté abierto al aire. La espuma producida de esta manera parecería variar en sus propiedades dependiendo de cuánto aire se aspire. En la patente de Estados Unidos 3.428.222 se describe un dispositivo adicional y utiliza un elemento absorbente por capilaridad y un elemento espumante en un contenedor compresible que, de nuevo, aspira aire para producir espuma.

La patente de Estados Unidos 3.970.219 describe dispositivos de aerosol sellados que son capaces de usar gases farmacológicamente inertes para espumar y expeler composiciones líquidas. Describe dispositivos que producen espuma mediante el paso del propelente a través de un material que tiene poros de 0,01 a 3 mm de diámetro desde

15 una cámara inferior de alojamiento del gas propelente hacia una cámara superior de alojamiento de la espuma. El líquido a espumar se asienta en la cámara superior o se absorbe sobre el material poroso agitando contenedor o se absorbe por capilaridad desde una cámara inferior. Esta patente enseña que el líquido procedente de la espuma en la cámara superior se drena hacia la cámara inferior, de manera que las burbujas de paredes más delgadas se expulsan, y enseña que el gas propelente debe ser "menos soluble", tal como nitrógeno, fluorocarbono o un hidrocarburo, cuando se hayan de formar líquidos acuosos.

Dispositivos burbujeadores similares se usan en accesorios para su uso con dispositivos aerosoles "respetuosos con el medio ambiente" que funcionan usando aire a baja presión, es decir, en condiciones de bomba manual. Dos de dichos dispositivos están suministrados por Airspray International como 'Airspray™ Finger Pump Foamer' y 'Airspray

25 Mini-Foamer'. Se dice que el primero es adecuado para formulaciones acuosas simples mientras que se sugiere este último para preparaciones cosméticas, del cuidado del cabello o de la piel. Se proporciona un segundo dispositivo como extra opcional en el dispositivo de bomba de mano Swedspray/Eurospray™ como boquilla de espumación. Este dispositivo se comercializa como adecuado para su uso para "preparar su propia espuma limpiadora o espuma de afeitar".

No obstante, los presentes inventores han comprobado que el uso de los propios dispositivos de bomba manual disponibles, que en cualquier caso no son estériles, no puede producir una buena microespuma con altas cargas de dióxido de carbono debido a la desgasificación, ni con la inclusión de cantidades importantes de glicerol que de otro modo estabiliza la microespuma. Por otra parte, cuando se aplica una contrapresión significativa a la salida de dicho

35 dispositivo, tal como cuando se une a una jeringa a cargar para la inyección de la espuma, se produce gorgoteo. El uso de una baja velocidad de eyección con este dispositivo puede provocar la humectación en la boquilla lo que produce burbujas grandes causadas por el atrapamiento de aire. En cualquier caso, las espumas producidas de esta manera, ya sea con oxígeno o dióxido de carbono, tienden a ser muy secas, con la consiguiente necesidad de introducir altas concentraciones de esclerosante, y la tendencia a descomponerse al pasar por una aguja.

Se prefiere no usar innecesariamente altas concentraciones de esclerosante en la solución puesto que esto podría producir la sobredosificación si el dispositivo dispensador fallase y podría administrarse una microespuma más densa, es decir, que incluya una mayor proporción de líquido del previsto.

45 Así, existe la necesidad de proporcionar un método y un dispositivo que sean capaces de producir una microespuma inyectable uniforme preparada con una concentración relativamente baja de agente esclerosante y una cantidad significativa de gas dispersable en la sangre de forma estéril sin propelentes líquidos volátiles o la necesidad de que un operario esté directamente involucrado en el control de sus parámetros.

Los presentes solicitantes ahora han proporcionado un método y dispositivos capaces de abordar al menos parte de las necesidades anteriormente mencionadas y han producido una nueva microespuma esclerosante, inyectable y estable, con ese método y dispositivos.

Para los fines de esta solicitud, los términos tienen las definiciones siguientes: gas dispersable en sangre

55 fisiológicamente aceptable es un gas que sea capaz de disolverse o ser absorbido esencialmente por completo por la sangre. Un líquido esclerosante es un líquido que sea capaz de esclerosar los vasos sanguíneos cuando se inyecta en el lumen del vaso. La escleropatía o escleroterapia se refieren al tratamiento de los vasos sanguíneos para eliminarlos. Un aerosol es una dispersión de líquido en gas. Una proporción mayor de un gas está por encima del 50 % en volumen/volumen. Una proporción menor de un gas está por debajo del 50 % en volumen/volumen. Una cantidad menor de un líquido en otro líquido está por debajo del 50 % del volumen total. La presión atmosférica y la presión en bar son 1000 mbar manométricos. La semi-vida de una microespuma es el tiempo necesario para que la mitad del líquido en la microespuma revierta hacia la fase líquida sin espumar.

La presente invención proporciona una microespuma como se define en las reivindicaciones.

65 Preferentemente, la microespuma es tal que el 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de 25 µm de

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diámetro y superior no está por encima de los 200 µm de diámetro.

Preferentemente, la relación de gas/líquido en la mezcla está controlada de manera que la densidad de la microespuma sea de 0,09 g/ml a 0,16 g/ml, más preferentemente de 0,11 g/ml a 0,14 g/ml.

5 Preferentemente, la microespuma tiene una semi-vida de al menos 2,5 minutos, más preferentemente de al menos 3 minutos. La semi-vida puede ser de hasta 1 o 2 horas o superior, pero preferentemente es inferior a 60 minutos, más preferentemente inferior a 15 minutos y lo más preferentemente inferior a 10 minutos.

La semi-vida se mide de forma conveniente llenando el vaso con un volumen y un peso de espuma conocidos y permitiendo que el líquido de ésta drene a un vaso graduado, con la cantidad drenada en un tiempo determinado que permite el cálculo de la semi-vida, es decir, de la reconversión de la microespuma a sus fases componentes de líquido y de gas. Esto preferentemente se lleva a cabo a una temperatura y presión normales, pero en la práctica serán suficientes condiciones ambientales clínicas o de laboratorio.

15 Aún más preferentemente, al menos el 50 % en número de estas burbujas de gas no supera los 130 µm de diámetro y aún más preferentemente al menos el 95 % de estas burbujas de gas en número no supera los 250 µm de diámetro.

Preferentemente, la mezcla de gas y líquido esclerosante está en forma de aerosol, dispersión de burbujas en líquido o macroespuma. Por macroespuma se indica una espuma que tiene burbujas de gas medidas en milímetros en la dimensión más grande, por ejemplo, 1 mm aproximadamente y superior, tal que se puede producir moviendo ligeramente las dos fases por agitación. Preferentemente, el gas y el líquido se proporcionan en forma de aerosol, en donde se proporciona una fuente de gas presurizado y un medio para la mezcla de los dos en el punto de uso. Se

25 puede preferir que, en primer lugar, se produzca una macroespuma en donde el líquido y el gas se ponen en contacto únicamente en el punto de uso.

La relación de gas a líquido usada en la mezcla es importante con el fin de controlar la estructura de la microespuma producida de manera que su estabilidad se optimice para el procedimiento y las circunstancias bajo las que se lleva a cabo. Para espumas óptimas se prefiere mezclar 1 g de líquido esclerosante con entre 6,25 y 14,3 volúmenes (CNPT) aproximadamente, más preferentemente de 7 a 12 volúmenes (CNPT) de gas.

Preferentemente, el gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable comprende una proporción mayor de dióxido de carbono y/u oxígeno. De forma conveniente puede comprender una proporción menor de nitrógeno u otro

35 gas fisiológicamente aceptable. Aunque puede haber presente una proporción de nitrógeno, como en el caso del aire, la presente invención prevé el uso de dióxido de carbono y/u oxígeno sin la presencia de nitrógeno.

En una forma preferida, el gas usado es una mezcla de dióxido de carbono y otros gases fisiológicos, en particular que contienen el 3 % o superior de dióxido de carbono, más preferentemente del 10 al 90 % de dióxido de carbono, lo más preferentemente del 30 al 50 % de dióxido de carbono. Los otros componentes de este gas son preferentemente oxígeno, siendo preferida únicamente una proporción menor de nitrógeno. Lo más preferentemente, el otro componente es oxígeno.

Una forma preferida adicional de gas comprende el 50 % en volumen/volumen o superior de oxígeno, siendo el resto

45 dióxido de carbono, o dióxido de carbono, nitrógeno y gases traza en la proporción encontrada en el aire atmosférico. Un gas preferido es del 60 al 90 % en volumen/volumen de oxígeno y del 40 al 10 % en volumen/volumen de dióxido de carbono, más preferentemente del 70 al 80 % en volumen/volumen de oxígeno y del 30 al 20 % en volumen/volumen de dióxido de carbono. Lo más preferido es el 99 % o superior de oxígeno.

Se ha comprobado que el paso de una corriente de líquido esclerosante y el gas a presión a través de uno o más pasos de 0,1 µm a 30 µm, como se ha descrito, proporciona una microespuma inyectable esclerosante a base de gas estable dispersable en sangre que previamente se creía que sólo se podía producir mediante el suministro de altas cantidades de energía usando varillas o mezcladoras de alta velocidad.

55 El agente esclerosante es una solución de polidocanol o tetradecilsulfato sódico en un vehículo acuoso, por ejemplo, agua, en particular en solución salina. Más preferentemente, la solución es del 0,5 al 5 % en volumen/volumen de polidocanol, preferentemente en agua estéril o solución salina fisiológicamente aceptable, por ejemplo, en el 0,5 al 1,5 % en volumen/volumen de solución salina. La concentración de esclerosante en la solución se incrementará de forma ventajosa para ciertas anomalías tales como el síndrome de Klippel-Trenaunay.

El polidocanol es una mezcla de monolauriléteres de macrogoles de fórmula C12C25(OCH2CH2)nOH con un valor medio de n de 9. Se apreciará que también se pueden usar mezclas con otras cadenas alquílicas, unidades de repetición oxialquilo y/o valores medios de n, por ejemplo, de 7 a 11, pero que 9 es el valor que se puede obtener de forma más conveniente, por ejemplo, en Kreussler, Alemania, por ejemplo, como Aethoxysklerol.

65 Lo más preferentemente, la concentración de esclerosante en el líquido acuoso es una solución del 1-3 % en

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volumen/volumen, preferentemente de polidocanol, en agua o solución salina, más preferentemente del 2 % en volumen/volumen aproximadamente. El agua o solución salina, además, en algunos casos contiene al menos preferentemente el 2-4 % en volumen/volumen de alcohol fisiológicamente aceptable, por ejemplo, etanol. La solución salina preferida está tamponada. La solución tamponada preferida es tampón fosfato salino. El pH del

5 tampón se ajusta preferentemente para que sea fisiológico, por ejemplo, de pH 6,0 a pH 8,0, más preferentemente a pH 7,0 aproximadamente.

El esclerosante también puede contener componentes adicionales, tales como agentes estabilizantes, por ejemplo, agentes estabilizantes de espumas, por ejemplo, tal como glicerol. Componentes adicionales pueden incluir alcoholes tales como etanol.

El aerosol, la dispersión o la macroespuma preferentemente se producen mezclando el gas y el líquido procedentes de las respectivas corrientes a presión. La mezcla se lleva a cabo de forma conveniente en un elemento de interfaz gas/líquido, tal como el que se puede encontrar en botes de aerosol. No obstante, el dispositivo de la interfaz puede

15 ser muy simple, tal como una única cámara o paso de dimensiones milimétricas, es decir, de 0,5 a 20 mm de diámetro, preferentemente de 1 a 15 mm de diámetro, en el que admisiones separadas permiten la entrada de gas y líquido. De forma conveniente, la interfaz tiene un diseño que se encuentra habitualmente en botes de aerosol pero que se selecciona para permitir la relación correcta de gas a líquido que posibilite la formación de una espuma de la densidad definida en el presente documento. Están disponibles insertos adecuados en Precision Valves (Peterborough, R.U.) con la marca Ecosol y se seleccionan para que produzcan la relación especificada por el método anterior.

No obstante, la mezcla del gas y el líquido también se puede producir dentro de un tubo de inmersión que conduce desde la solución esclerosante localizada en la parte inferior de un contenedor presurizado, en donde orificios en el

25 tubo de inmersión permiten la entrada de gas en una corriente líquida que se introduce desde la parte inferior del tubo. En este caso, los orificios pueden ser de un diámetro similar a los orificios de Ecosol. Dichos orificios se pueden producir de forma conveniente mediante perforación con láser del tubo de inmersión.

El uno o más pasos a través de los cuales el aerosol o la macroespuma producidos de esta manera se pasan para producir la microespuma estable preferentemente tienen un diámetro de 5 µm a 25 µm, más preferentemente de 10 µm a 20 µm en donde se proporcionan pasos simples, tales como los suministrados por las aberturas en una malla o tamiz, por ejemplo, de metal o plásticos, situados perpendicularmente a la corriente de la mezcla gas/líquido. El paso es, de forma conveniente, de sección transversal circular o elíptica, pero no está necesariamente limitado a ellas. A lo largo de la dirección del flujo se pueden emplear una serie de dichas mallas o tamices.

35 Lo más preferentemente, los pasos se suministran en forma de múltiples aberturas en uno o más elementos localizados transversalmente al flujo. Preferentemente, los elementos tienen de 2 a 30 mm de diámetro, más preferentemente de 6 a 15 mm de diámetro, de cara al flujo, con un área abierta del 5 al 65 %, por ejemplo, un área abierta del 2 % al 20 % para mallas de madera y un área abierta del 20 % al 70 % para membranas microporosas. Las aberturas en el material poroso, tales como las suministradas en una estructura perforada, preferentemente proporcionan varios cientos o más de dichos pasos, más preferentemente decenas de miles o cientos de miles de dichos pasos, por ejemplo, de 10.000 a 500.000, expuestos a la mezcla de gas/líquido a medida que fluye. Dicho material puede ser una lámina o membrana perforada, una malla, un tamiz o un sinterizado. Aún más preferentemente se proporciona una serie de grupos de material poroso dispuestos secuencialmente de manera que

45 el gas y el líquido pasen a través de los pasos de cada grupo. Esto da lugar a la producción de una espuma más uniforme.

Cuando se usan varios elementos en serie, preferentemente éstos tienen una separación de 1 a 5 mm, más preferentemente una separación de 2 a 4 mm, por ejemplo, una separación de 3 a 3,5 mm.

Para algunas realizaciones de la presente invención, se ha comprobado que el paso puede adoptar la forma de espacio entre fibras en una lámina fibrosa localizada a lo largo de la trayectoria del flujo gas/líquido, y las dimensiones descritas no son necesariamente el diámetro más largo, sino que es la anchura del espacio a través del cual debe fluir el aerosol o macroespuma de gas/líquido.

55 De forma alternativa, el método prevé el paso de la mezcla de gas y líquido a través del mismo grupo de pasos, por ejemplo, como se proporciona mediante uno o más de dichas estructuras porosas, un número de veces, por ejemplo, de 2 a 2000, más preferentemente de 4 a 200 veces, o tantas veces como resulte conveniente en una microespuma de la densidad necesaria expuesta anteriormente. Se apreciará que cuantas más veces pase la microespuma a través de las mallas, más uniforme se volverá.

La presión del gas usado a medida que pasa a través de los pasos dependerá de la naturaleza del mecanismo usado para producir la espuma. Cuando el gas esté contenido en una cámara presurizada, tal como en un bote de aerosol, en contacto con el líquido, las presiones adecuadas normalmente estarán en el intervalo de 0,01 a 9 bar por

65 encima de presión atmosférica. Para el uso de mallas, por ejemplo de 1 a 8 mallas dispuestas en serie, que tienen aperturas de 10-20 µm de diámetro, serán adecuadas, entre otras, presiones de 0,1 a 5 bar por encima de presión

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atmosférica. Para el uso de 3-5 mallas de una apertura de 20 µm se ha comprobado que presiones de 1,5-1,7 bar por encima de presión atmosférica son suficientes para producir una buena espuma. Para una membrana con un tamaño de poro de 0,1 µm se prefiere una presión de 5 bar o superior por encima de presión atmosférica.

5 En una forma preferida de la invención, los pasos están en forma de membrana, por ejemplo, de polímero tal como politetrafluoroetileno, donde la membrana está formada de fibras conectadas aleatoriamente y tiene un tamaño de poro nominal eficaz que puede ser varias veces más pequeño que su tamaño de poro aparente. Una forma particularmente adecuada de esto es una película de PTFE orientada biaxialmente proporcionada por Tetratec™ USA con el nombre comercial Tetratex™, siendo los índices normalizados de la porosidad de 0,1 a 10 µm. Los tamaños de poro preferidos para los presentes método y dispositivos son de 3 a 7 µm. Este material puede estar laminado con un material de refuerzo poroso para dotarlo de resistencia y que tenga la ventaja de que un paso a su través puede ser suficiente para producir una espuma que cumpla los requerimientos de uso expuestos anteriormente con respecto a su estabilidad. No obstante, será evidente para los expertos en la materia que el uso de más de una de dichas membranas en serie proporcionará una espuma aún más uniforme para una serie

15 determinada de condiciones.

Se cree que la combinación de provisión de una corriente de solución y gas a presión a través de una válvula de aerosol y a continuación el flujo a través de los pasos, por ejemplo, poros en una malla, tamiz, membrana o sinterizado proporciona la energía suficiente para producir una microespuma esclerosante estable a base de gas, por ejemplo, dióxido de carbono y/u oxígeno, soluble en un líquido acuoso que previamente se había creído que sólo se podía producir suministrando altas cantidades de energía usando varillas y mezcladoras a alta velocidad como se describe en la técnica anterior.

Preferentemente, la invención proporciona una microespuma que tiene al menos el 50 % en número de sus burbujas

25 de gas de un diámetro de 25 µm o superior que no tiene más de 120 µm de diámetro. Preferentemente al menos el 95 % de sus burbujas de gas de un diámetro de 25 µm o superior no tiene más de 250 µm de diámetro. El diámetro de dichas burbujas se puede determinar mediante el método expuesto en el Ejemplo 6 mostrado en el presente documento.

Un método más preferido proporciona una carcasa en la que se coloca en una cámara presurizable. Con el fin de proporcionar un suministro estéril, ésta estará al menos parcialmente rellena con una solución, estéril y sin pirógeno, del agente esclerosante en un disolvente acuoso fisiológicamente aceptable, pero aparte de esto se puede cargar con ella en el punto de uso. Este método conveniente proporciona un camino mediante el cual la solución puede pasar desde la cámara presurizable hacia el exterior de la carcasa a través de una salida y más preferentemente un

35 mecanismo mediante el cual el camino desde la cámara hacia el exterior se puede abrir o cerrar de manera que, cuando el contenedor se presuriza, se forzará al fluido a pasar por el camino y a través de uno o más orificios de salida.

El método se caracteriza en particular porque la carcasa incorpora uno o más de (a) una fuente presurizada del gas fisiológicamente aceptable que se dispersa fácilmente en la sangre, y (b) una entrada para la admisión de una fuente de dicho gas; el gas que se pone en contacto con la solución durante la activación del mecanismo.

Se provoca que el gas y la solución pasen a lo largo del camino hacia el exterior de la carcasa a través del uno o más, preferentemente múltiples, pasos de las dimensiones definidas anteriormente, a través de los cuales deben

45 pasar la solución y el gas para alcanzar el exterior, por lo que al contacto con los pasos, por ejemplo fluyendo a su través, la solución y el gas forman la microespuma.

Preferentemente, el gas y el líquido pasan a través de un mecanismo de interfase gas/líquido, por lo general que consiste en el cruce entre un paso y uno o más pasos adyacentes, y se convierten en un aerosol, dispersión de burbujas o macroespuma antes de pasar a través de los pasos, pero como se ha explicado se pueden convertir primero en una macroespuma, por ejemplo, agitando el dispositivo, por ejemplo, mediante un dispositivo de agitación manual o mecánica.

Un dispositivo para producir la microespuma adecuada para su uso en la escleropatía de vasos sanguíneos, en

55 particular de las venas, comprende una carcasa en la que se coloca una cámara presurizable que contiene una solución del agente esclerosante en un disolvente fisiológicamente aceptable mencionado en el primer aspecto; un camino con uno o más orificios de salida mediante los cuales la solución puede pasar desde la cámara presurizable hacia el exterior del dispositivo a través de dichos uno o más orificios de salida, y un mecanismo mediante el cual el camino desde la cámara hacia el exterior se puede abrir o cerrar de manera que, cuando el contenedor está presurizado y el camino está abierto, se forzará al fluido a lo largo del camino y a través del uno o más orificios de salida de dicha carcasa que incorpora uno o más de (a) una fuente presurizada de gas fisiológicamente aceptable que es dispersable en la sangre y (b) una entrada para la admisión de dicho gas; el gas que está en contacto con la solución durante la activación del mecanismo para así producir una mezcla de gas/solución, dicho camino hacia el exterior de la carcasa que incluye uno o más elementos que definen uno o más pasos con unas dimensiones de

65 sección transversal, preferentemente un diámetro, de 0,1 µm a 30 µm, a través de los cuales se pasa la mezcla de solución y gas para alcanzar el exterior del dispositivo, dicho paso de dicha mezcla a través de los pasos que forman

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una microespuma de una densidad de 0,07 a 0,19 g/ml y una semi-vida de al menos 2 minutos.

Preferentemente, la microespuma tiene un 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro y superior que no tiene más de 200 µm de diámetro.

5 Más preferentemente, la microespuma tiene una densidad de 0,09 a 0,16 g/ml y lo más preferentemente de 0,11 g/ml a 0,14 g/ml.

Preferentemente, la microespuma tiene una semi-vida de al menos 2,5 minutos, más preferentemente de al menos 3 minutos.

Aún más preferentemente, al menos el 50 % en número de estas burbujas de gas no tiene más de 120 µm de diámetro y aún más preferentemente al menos el 95 % de estas burbujas de gas no tiene más de 250 µm de diámetro.

15 Preferentemente, el aparato incluye una cámara, por ejemplo, como en un bote hermético, cargada con el gas dispersable en sangre y el líquido esclerosante, por ejemplo, en una sola cámara, el camino del dispositivo que incluye un tubo de inmersión con una abertura de entrada bajo el nivel del líquido en esta cámara cuando el dispositivo se coloca en posición vertical. Preferentemente, el tubo de inmersión tiene una abertura de salida en el cruce de la interfaz gas/líquido en donde el gas, que reside en la cámara por encima del líquido, tiene acceso al camino hacia la salida del dispositivo. El camino se abre o se cierra con un elemento de válvula que se oprime o se inclina para abrir un camino hacia el exterior del dispositivo, con lo que el líquido asciende por el tubo de inmersión bajo la presión del gas y se mezcla en el cruce de la interfase con ese gas para producir un aerosol, dispersión de burbujas en líquido o macroespuma.

25 En el interior de la cámara presurizable dispuesta en el camino hacia la válvula, o en la zona aguas abajo de la válvula, se proporciona un elemento que tiene el uno o más pasos descritos en el primer aspecto montados de manera que la mezcla de gas/líquido, es decir, la dispersión de burbujas en líquido, el aerosol o la macroespuma, pase a través del paso o pasos y se provoca su espumación. Este elemento puede estar localizado de forma conveniente en una tapa sobre el bote entre el montaje de válvula y una boquilla de salida. De forma conveniente, la depresión de la tapa acciona la válvula. De manera alternativa, el elemento se encuentra dentro del bote montado por encima de la interfaz gas/líquido.

En una realización alternativa de este dispositivo, la interfaz gas/líquido puede comprender orificios en el tubo de 35 inmersión por encima del nivel del líquido en la cámara interna del bote.

La presión de gas empleado dependerá de los materiales usados y de su configuración, pero de forma conveniente estará de 0,09 a 9 bar por encima de presión atmosférica, más preferentemente a 0,1-3 bar por encima de presión atmosférica, y aún más preferentemente a 1,5-1,7 bar por encima de presión atmosférica.

Un dispositivo preferido es de tipo "bolsa sobre la válvula". Dicho dispositivo incluye un contenedor flexible a gases y hermético a líquidos, que forma una segunda cámara interna dentro de la cámara presurizable, que está sellada en torno al tubo de inmersión y rellena con el líquido. Más preferentemente, el tubo de inmersión tiene una válvula de una vía situada en una posición entre su extremo localizado en el líquido esclerosante y el cruce de la interfaz del

45 gas/líquido, que cuando se cierra el paso hacia el exterior, permanece cerrado para así separar el líquido del gas dispersable en la sangre fisiológicamente aceptable en torno a él en la cámara. Al abrir el camino hacia el exterior, también se abre la válvula de una vía y libera el líquido del tubo de inmersión hacia la interfaz gas/líquido en donde se produce un aerosol que a su vez pasa a través de los pasos para su conversión en una microespuma. Una válvula de una vía adecuada es una válvula de tipo pico de pato, por ejemplo, tales como aquellas disponibles en Vemay Labs Inc, Yellow Springs, Ohio, EE.UU. Las construcciones adecuadas de botes de tipo bolsa sobre la válvula están disponibles en Coster Aerosols, Stevenage, R.U., y comprenden un laminado de papel de aluminio/plásticos.

De forma conveniente, la válvula de una vía está situada en la parte superior del tubo de inmersión entre él y el

55 cruce de la interfaz gas/líquido, es decir, un dispositivo Ecosol. Esto permite rellenar la bolsa antes de la aplicación de una válvula de una vía, seguido de esterilización del contenido, ya sea en un bote o de otro tipo.

Dicho dispositivo preferido tiene varias ventajas potenciales. Cuando el gas es oxígeno, éste se mantiene separado de líquido antes de su uso y así se reduce la posibilidad de que los radicales de oxígeno reaccionen con los componentes orgánicos en el líquido, por ejemplo, durante procesos de esterilización tales como irradiación. Cuando el gas es dióxido de carbono, el almacenamiento puede dar lugar a grandes volúmenes de gas que se disuelven en el líquido, que al liberar a presión atmosférica o presiones inferiores, podría producir la desgasificación y comenzar a destruir la microespuma muy rápidamente. Dicha separación también impide la deposición de los componentes solidificados del agente esclerosante en los orificios del dispositivo sensibles a las dimensiones en un bote sin

65 utilizar durante el almacenamiento o transporte, en particular, si se coloca en una posición distinta a posición vertical.

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Se prefiere que la interfaz gas/líquido se proporcione en forma de dispositivo con un tamaño de orificio definido tal como el dispositivo Ecosol suministrado por Precision Valve Peterborough R.U. Para un dispositivo en el que los pasos de dimensiones definidas se encuentran fuera de la cámara presurizada, es decir, montados en el vástago de la válvula, la relación de área de los orificios de gas a orificios de líquido debe ser del orden de 3 a 5,

5 preferentemente de 4 aproximadamente. Cuando los pasos están dentro de la cámara presurizada, preferentemente ésta está más alta.

Otro dispositivo para producir la microespuma adecuada para su uso en escleroterapia de vasos sanguíneos, en particular de las venas, comprende una carcasa en la que está situada una cámara presurizable, al menos rellena en parte o que se puede rellenar con una solución de un agente esclerosante en un disolvente fisiológicamente aceptable y/o un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable; un camino mediante el cual el contenido de la cámara puede pasar hacia el exterior de la carcasa a través de uno o más orificios de salida, y un mecanismo mediante el cual la cámara se puede presurizar de manera que su contenido pase hacia el exterior a lo largo del camino y a través de uno o más orificios de salida, dicho camino hacia el exterior de la carcasa o de la cámara que

15 incluye uno o más elementos que definen uno o más pasos de dimensiones de sección transversal, preferentemente su diámetro, de 0,1 µm a 30 µm, a través de los cuales se puede pasar el contenido de la cámara, con lo que al pasar a través de los pasos, la solución y el gas forman una microespuma de una densidad de 0,07 a 0,19 g/ml y que tiene una semi-vida de al menos 2 minutos.

Preferentemente, la microespuma es tal que el 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de 25 µm de diámetro y superior no tiene más de 200 µm de diámetro.

Preferentemente, la microespuma tiene una densidad de 0,09 a 0,16 g/ml y más preferentemente de 0,11 g/ml a 0,14 g/ml. Los límites preferidos para el tamaño de burbuja también son como para el primer y segundo aspectos.

25 Preferentemente, la microespuma tiene una semi-vida de al menos 2,5 minutos, más preferentemente de al menos 3 minutos.

Los elementos que definen los pasos en el camino o la cámara pueden ser estáticos o pueden ser movedizos mediante la manipulación del dispositivo desde el exterior de su cámara interior.

Dicho dispositivo puede estar construido de forma conveniente en forma de dispositivo de jeringa, que comprende un cilindro de jeringa y un émbolo de jeringa funcionalmente cooperativo que define una cámara, el émbolo que es el medio para la presurización de la cámara, la cámara que contiene el gas y el líquido en uso, pero que está

35 caracterizada en particular por estar formada con los pasos de las dimensiones anteriormente mencionadas adyacentes o en el extremo de colocación de la aguja del cuerpo de la jeringa, por ejemplo, una abertura de conexión tipo Luer.

Durante su uso dicho dispositivo se carga parcialmente con el líquido esclerosante necesario y a continuación se carga con el gas fisiológicamente aceptable, o viceversa, tirando del émbolo de la jeringa mientras la abertura de tipo Luer entra en contacto con una fuente de cada uno, alternadamente. De manera alternativa éstos se pueden mezclar de antemano en forma de macroespuma, o incluso en forma de microespuma que, debido a su naturaleza, se descompondrá. Cuando el gas y el líquido se cargan como fases separadas, el contenido de la jeringa se puede agitar para así producir una espuma. A continuación el émbolo se empuja dentro del cuerpo de la jeringa, con lo que

45 esta espuma pasa a través de los pasos y se convierte en una microespuma que tiene la estabilidad necesaria para el procedimiento involucrado. Cuando el gas y el líquido se cargan juntos en forma de espuma, el accionamiento del émbolo proporcionará la microespuma.

En una realización preferida de este dispositivo, se proporcionan dos cámaras y se conectan entre sí a través de un paso, por ejemplo, que incluyen el orificio conector de tipo Luer del cuerpo de la jeringa, mediante el uno o más pasos de unas dimensiones de 0,1 µm-30 µm. De esta manera la alternancia de un émbolo en una o ambas cámaras produce que el gas y el líquido pasen a través de los pasos de las dimensiones definidas un número de veces deseado para producir la espuma deseada.

55 En una realización alternativa, se proporciona un elemento que define un número de pasos de dichas dimensiones dentro de la cámara de manera que se pueda desplazar en cualquier dirección para pasar los contenidos de la cámara a través de sus pasos. De forma conveniente, este elemento puede estar montado sobre un soporte, tal como un vástago de émbolo de soporte coaxial, al vástago de émbolo de la jeringa. El elemento puede incorporar cualquiera de los pasos porosos que definen artículos mencionados anteriormente, pero de forma conveniente incluye mallas o una membrana porosa montada con superficies principales perpendiculares al eje longitudinal del cilindro/cámara de la jeringa de manera que el movimiento del vástago de soporte en cualquiera de las direcciones longitudinales produzca una acción de barrido por parte del elemento, de manera que los contenidos de la cámara, el gas y el líquido, pasen juntos a través de los pasos. Se apreciará que una vez que dicho dispositivo esté cargado con una relación adecuada de gas y líquido, también se pueda agitar para proporcionar una macroespuma suelta

65 como primera etapa.

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Preferentemente, la carcasa es un contenedor que define una cámara en la que se sitúa la solución y el gas a presión y el camino es un conducto que conduce desde la cámara dentro del contenedor hacia una válvula que cierra una abertura en la pared del contenedor.

5 Formas preferidas del uno o más elementos que definen los pasos múltiples para su uso en el dispositivo de la presente invención son mallas, tamices o sintetizados. Así se proporcionarán una o más mallas o tamices o sintetizados perforados, con algunas formas preferidas que emplean una serie de dichos elementos dispuestos en paralelo con sus superficies principales perpendiculares a la trayectoria de expulsión de la solución/gas.

Se prefiere que todos los elementos de cualquiera de los dispositivos que tienen unas dimensiones críticas estén fabricados de un material que no varíe sus dimensiones cuando se expone a un material acuoso. Así, elementos con funciones tales como la interfaz de aire/líquido y el elemento que define los pasos de unas dimensiones de 0,1 µm30 µm preferentemente no deben ser de un material hinchable por agua tal como nailon 66 allí donde probablemente queden expuestos a la solución durante más de unos pocos minutos. Cuando dicha exposición es probable, estas

15 partes más preferentemente están formadas de una poliolefina tal como polipropileno o polietileno.

Preferentemente, el dispositivo de bote o jeringa está dimensionado para que contenga gas y solución suficientes para formar hasta 500 ml de microespuma, más preferentemente de 1 ml hasta 200 ml y lo más preferentemente de 10 a 60 ml de microespuma. En particular, la cantidad de gas a presión en dichos botes debe ser suficiente para producir bastante espuma para tratar, es decir, rellenar, al menos una vena safena varicosa humana. Así, botes preferidos de la invención pueden ser más pequeños que los usados actualmente para el suministro de espumas de tipo mousse de uso doméstico. El dispositivo de bote más preferido es desechable después de su uso, o no se puede reutilizar una vez abierto para así evitar problemas para mantener condiciones estériles.

25 Se puede preferir incorporar un dispositivo que mantenga la presión de gas en el bote a medida que sale la espuma. Los dispositivos adecuados son como los descritos para dispositivos PECAP y Atmosol registrados. No obstante, cuando se proporcione un espacio de cabeza o una presión de gas significativos, esto no será necesario.

Con el fin de garantizar que la microespuma administrada no esté "fuera" de las especificaciones, es decir, entra dentro de los parámetros de densidad, tamaño de burbuja y semi-vida deseados expuestos anteriormente, se puede proporcionar un dispositivo adicional que esté colocado para recibir la microespuma emitida desde el dispositivo del segundo y tercer aspectos de la invención, dispositivo que permite la purga de la primera parte de la microespuma de los residuos y el paso de una segunda parte de microespuma a un dispositivo de administración, tal como una jeringa, de forma estéril.

35 Un dispositivo adicional comprende un conducto de entrada que está adaptado para acoplar la salida de un dispositivo de producción de una microespuma del segundo o tercer aspectos en una microespuma de forma estanca, el conducto que está conectado y que conduce a través de una llave de múltiples trayectorias que se puede regular para dirigir el paso de la microespuma hacia el conducto de uno o los dos, primer y segundo, conductos de salida contiguos, o cerca del conducto de entrada, al menos uno del primer y segundo conductos de salida que están adaptados para recibir el conector de tipo Luer de una jeringa. Preferentemente, el dispositivo también comprende uno o más elementos para acoplar el dispositivo del segundo o tercer aspectos aparte de su boquilla de salida para mantenerlo de forma segura, por ejemplo, en posición vertical en el caso de un bote con un tubo de inmersión.

45 Preferentemente, el dispositivo del cuarto aspecto comprende una llave de tres vías. Más preferentemente el dispositivo del cuarto aspecto comprende un elemento base, suficientemente estable para montar un dispositivo que produce una microespuma del segundo o tercer aspectos cuando está acoplado a él. Preferentemente, el dispositivo que produce la microespuma está acoplado mediante elementos resistentes que lo fijan de forma segura adyacente a la llave de tres vías, por lo que el conducto de entrada se puede unir al conducto de salida del dispositivo que produce la microespuma.

Un dispositivo particularmente preferido comprende un elemento base adaptado montado en el dispositivo de dispensación de la microespuma y un elemento de activación que actúa para provocar la apertura del camino hacia

55 el conducto de entrada. De esta manera, cuando se cierra la llave multi-vía, el contenido del dispositivo de dispensación permanece en él, pero cuando la llave multi-vía se abre por cualquiera de sus conductos de salida provoca inmediatamente la liberación de la espuma generada por el dispositivo.

Preferentemente, la microespuma, al pasar a través de la aguja del calibre 21, no vuelve a revertir a líquido sin espumar en más de un 5 % en base al contenido del líquido, aún más preferentemente no más del 2 %.

Preferentemente, la microespuma es capaz de atravesar una aguja al tiempo que retiene al menos el 50 % en número de sus burbujas de gas de al menos 25 µm de diámetro a no más de 200 µm de diámetro. Esto se mide de forma conveniente en condiciones ambientales, más preferentemente a CNPT.

65 Preferentemente, la microespuma tiene una semi-vida tal y como se por drenaje a través de un embudo con un

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cuello de 2 cm de diámetro y una trayectoria de drenaje de 10 cm de al menos 2 minutos, más preferentemente de 2,5 minutos y lo más preferentemente de 3 minutos. Esto se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o CNPT. Lo más convenientemente, el embudo se equilibra previamente en un baño de agua para garantizar una temperatura de 25 °C antes de secar y aplicar la espuma. Al colocar boca abajo una jeringa, sin su émbolo, cargada con la

5 microespuma por encima del embudo que conduce a un receptáculo graduado se posibilita la medición adecuada de este parámetro.

Preferentemente, la densidad de la microespuma está entre 0,09 y 0,16 g/ml y lo más preferentemente entre 0,11 g/ml y 0,14 g/ml.

De forma ventajosa y preferente, al menos el 50 % en número de estas burbujas de gas de 25 µm de diámetro o superior no tiene más de 120 µm de diámetro y aún más preferentemente al menos el 95 % de estas burbujas de gas tiene 250 µm de diámetro o inferior.

15 Preferentemente, la densidad de la espuma, que es una medida de la relación líquido/gas, está entre 0,13 y 0,14 g/cm y la semi-vida es de al menos 2,5 minutos. La espuma más preferentemente no se sale de los parámetros de tamaño de burbuja expuestos anteriormente en ese tiempo.

Preferentemente, el gas consiste en el 75 % o superior de oxígeno o dióxido de carbono y lo más preferentemente en al menos el 99 % de oxígeno o dióxido de carbono, por ejemplo, de forma sustancial el 100 % de oxígeno o dióxido de carbono. Preferentemente, el oxígeno o dióxido de carbono son de calidad médica.

Preferentemente, el esclerosante es polidocanol acuoso o tetradecilsulfato sódico.

25 Cuando el esclerosante es polidocanol acuoso, la concentración de polidocanol está entre el 0,5 y el 4 % en volumen/volumen en el líquido, preferentemente está entre el 1 y el 3 % en volumen/volumen de polidocanol, y lo más preferentemente es del 2 % en volumen/volumen en el líquido.

El esclerosante está compuesto de agua, pero de forma más ventajosa está compuesto de una solución salina, en particular una solución de tampón fosfato salino de 10 a 70 mM, por ejemplo, tampón fosfato salino 50 mM, y preferentemente de pH 6 a pH 8,0, por ejemplo, a pH 7,0 aproximadamente. De forma ventajosa la solución acuosa contiene una pequeña cantidad de un alcohol, preferentemente etanol al 96 %, por ejemplo, a entre el 2 y el 6 % en volumen/volumen, más preferentemente al 4 % aproximadamente en volumen/volumen de etanol al 96 %.

35 La adición de glicerol al esclerosante anteriormente mencionado confiere una semi-vida más prolongada a la espuma resultante. No obstante, el glicerol también produce una tendencia a bloquear las mallas cuando se usa un dispositivo de malla como se ha descrito anteriormente, de manera que se debe usar de forma cuidadosa cuando el dispositivo producido se puede usar varias veces o se usa el concepto de bolsa sobre la válvula.

La presente invención se describe ahora en detalle únicamente a modo de ilustración por referencia a las siguientes figuras y ejemplos.

Figuras

45 Figura 1: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo de bote como se describe en detalle en el Ejemplo 2 a continuación. Figura 2: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo de bote que incorpora un depósito de tipo bolsa sobre la válvula para el esclerosante con el gas que está en la cámara exterior y separado de ella por una válvula de pico de pato de una vía. Figura 3: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo similar a una jeringa que incorpora un grupo de mallas a lo largo de su cámara de dispensación. Figura 4: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo similar a una jeringa que incorpora una membrana porosa soportada sobre un vástago de émbolo interno de tal manera que se puede alternar dentro de los contenidos de la cámara de la jeringa.

55 Figura 5: Es un gráfico de barras y una gráfica que ilustra la distribución del diámetro de la las burbujas de gas en una microespuma preferida de 0,13 g/ml de oxígeno/aire/polidocanol. Figura 6: Es un gráfico de barras y una gráfica que ilustra la distribución del diámetro de las burbujas de gas en microespumas de 0,09 g/ml y 0,16 g/ml. Figura 7: Es una gráfica que muestra el efecto del paso de una espuma preferida del cuarto aspecto por una aguja del calibre 21 en comparación con microespumas control frescas y de un tiempo similar. Figura 8: Es una gráfica que muestra el efecto del paso una microespuma seca de una solución de polidocanol al 2 % en volumen de 0,045 g/ml, como la que se puede producir mediante el dispositivo de burbujeo de la técnica anterior (válvula Swedspray, inserción y cabeza Ecosol), por una aguja de calibre 21. Figura 9: Es una gráfica que muestra el efecto del paso de una microespuma seca de polidocanol al 1 % en

65 volumen de 0,045 g/ml, como la que se puede producir mediante el dispositivo de burbujeo de la técnica anterior (válvula Swedspray, inserción y cabeza Ecosol), por una aguja de calibre 21.

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Figura 10: Es una vista en alzado de un dispositivo de llenado de la jeringa.

Figura 11: Es una vista en planta del dispositivo de la Figura 10.

EJEMPLOS

5

Ejemplo 1

Un bote de aerosol convencional con una válvula de acción presionable de una vía se carga medio lleno con el 3 % en volumen/volumen de una solución de polidocanol en agua estéril y se presuriza a 3 atmósferas con una mezcla al

50:50 de dióxido de carbono y oxígeno. Sobre el vástago de la válvula se monta un accionador y un cabezal de administración que lleva cuatro tamices de plástico, justo por debajo de 0,5 mm de espesor, perforados con pasos de 20 µm de diámetro, estos tamices que son del tipo general proporcionado en la tapa de accionamiento de espumación Swedspray-Eurospray del dispositivo ApRisC™. La válvula se alimenta a través de un inserto Ecosol de la interfaz gas/líquido desde un tubo de inmersión y la cámara circundante. Los tamaños de entrada del gas (x2) en

15 el inserto son de 0,006" x 0,01", mientras que la única entrada de líquido es de 0,024", controlado seleccionando el tamaño del inserto Ecosol. Al presionar el cabezal la válvula de aerosol se libera la solución premezclada y el gas sobre los tamices, sobre los que se produce una microespuma adecuada para escleropatía, y que es dimensionalmente estable durante al menos 2 minutos, preferentemente durante 5 minutos usando glicerol.

Ejemplo 2

La Figura 1 ilustra un diseño de bote adicional donde los pasos a través de los cuales debe viajar la mezcla gas/líquido están situados dentro de la cámara presurizada, incrementando así la higiene del dispositivo.

25 El bote es de un diseño convencional de 500 ml con una pared de aluminio (1), cuya superficie interior está recubierta con una resina epoxi resistente a la acción del polidocanol y el oxígeno (por ejemplo, Hoba 7940-Holden R.U.)). La parte inferior del bote (2) está combada hacia dentro. La cámara interna del bote (4) se purga previamente con el 100 % de oxígeno durante 1 minuto, que contiene 15 ml de una solución de polidocanol al 2 % en volumen/volumen/20 mmol de tampón fosfato salino (3) y a continuación se rellena con el oxígeno a 2,7 bar manométricos (1,7 bar por encima de presión atmosférica). Esto se suministra mediante sobrepresión de la lata rellena en parte de polidocanol con 1,7 bar de oxígeno.

El abombamiento proporciona un área perimetral en torno a la parte inferior de la cámara interna en la que se retiene un nivel suficiente de solución de polidocanol para que el extremo abierto inferior de un tubo de inmersión se

35 sumerja en ella cuando la parte superior del abombamiento ya no esté cubierta con la solución. De esta forma, usando los indicios desde el exterior del bote para indicar la posición del tubo de inmersión, el bote se puede orientar para extraer la última fracción de la solución, si así se desea. En la práctica, una orientación vertical es suficiente.

La válvula del aerosol convencional de 1" (5) (Precision Valves, Peterborough) se ajustó a la parte superior del bote después del llenado parcial estéril con la solución y que se puede activar pulsando una tapa de accionamiento (6) para liberar el contenido mediante una boquilla de salida (13) dimensionada para enganchar un acoplamiento de Luer de una jeringa o un conector de múltiples vías (no mostrado). Un conector adicional (7) está localizado en la parte inferior de la válvula convencional y monta, preferentemente mediante ajuste de interferencia, cuatro mallas de nailon 66 alojadas en anillos de polietileno de alta densidad (HDPE) (8), todo ello dentro de una carcasa de

45 polipropileno abierta. Estas mallas tienen un diámetro de 8 mm y tienen un área abierta del 15 % formada por poros de 20 μm, con las mallas separadas 3,5 mm por los anillos de HDPE.

Un conector adicional (9) está localizado en la parte inferior del conector que alberga las mallas y recibe una carcasa

(10) que monta un tubo de inmersión (12) e incluye orificios de recepción de gas (11a, 11b) que admiten el gas procedente de la cámara (4) en el flujo de líquido que sube por el tubo de inmersión al poner en funcionamiento el accionador (6). Éstos se desespuman convenientemente con un dispositivo Ecosol con inserción como antes. Los orificios (11a, 11b) tienen un área de sección transversal tal que la relación suma total de ésta a la zona de sección transversal del tubo de inmersión se controla para proporcionar la relación gas/líquido requerida. Esta es, por ejemplo, de 0,010"x 0,013" de cada orificio (11a, 11b) al orificio de recepción de líquido de 0,040".

55

Ejemplo 3

En la Figura 2 se muestra un bote adicional, que es en líneas generales como el que se muestra en la Figura 1, excepto por la inclusión de una disposición de tipo "bolsa sobre la válvula" modificada. En esta realización, la solución esclerosante de polidocanol (3) está encerrada en una bolsa de papel de aluminio (22), que comprende un laminado de papel de aluminio/plásticos (Coster Aerosols Stevenage, R.U.) sellada de forma estanca para el gas al tubo de inmersión (12). En el extremo superior del tubo de inmersión hay una válvula de pico de pato de una sola vía (Vemay Labs Inc Ohio, EE.UU.) que sirve para evitar el contacto del polidocanol con el contenido del tubo de inmersión (12) y la cámara (4) hasta que se accione la válvula (5). Con dicho accionamiento, la válvula (21) se abre 65 y se produce la ascensión de la solución de polidocanol (3) por el tubo de inmersión (12) con lo que se mezcla con la mezcla gaseosa de aire/oxígeno que entra a través de los orificios (11a, 11b). De esta manera, la lata se puede

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esterilizar de forma segura con radiación ionizante, que de lo contrario podría provocar interacciones entre las especies radicalarias en el gas y el componente orgánico de la solución de polidocanol. Dicha disposición también puede mejorar el accionamiento del bote con respecto al inicio de la administración de la espuma. La bolsa (22) preferentemente sólo contiene sustancialmente el líquido (3), sin gas en el espacio de cabeza de encima de él.

5

Ejemplo 4

El dispositivo de este ejemplo es idéntico al del Ejemplo 3, excepto porque el polidocanol en el líquido se reemplaza con un tetradecilsulfato de sodio al 1 % en volumen/volumen, siendo todos los demás principios idénticos.

Ejemplo 5

La Figura 3 muestra un dispositivo de jeringa que está diseñado específicamente para producir una microespuma de acuerdo con la invención. El cuerpo de jeringa (13) tiene una abertura de tipo Luer (14) y bridas de localización (15)

15 y coopera con un émbolo (16) para definir una cámara (19). La cámara (19) se rellena previamente, o se llena durante su uso, con la solución esclerosante (18), en este caso polidocanol como anteriormente. El émbolo tiene una cara de sellado (17) que es inerte a la solución de polidocanol y que asegura que dicha solución no se escape por los lados del émbolo cuando se presiona para presurizar el contenido de la cámara (19).

Situado entre la cara de sellado del émbolo (17) y la abertura de tipo Luer (14) hay una serie de tres mallas separadas (20) del tipo y configuración mencionadas en el Ejemplo 2. En este ejemplo las mallas están localizadas de tal manera que dejan un espacio entre ellas y la abertura de tipo Luer tal, que un facultativo pueda ver la espuma producida por el paso de la mezcla de gas/líquido a través de las mallas.

25 Durante su accionamiento, dicha jeringa preferentemente está provista con el émbolo oprimido de tal manera que defina un volumen de cámara (19) reducido relleno con solución esclerosante con la abertura de tipo Luer sellada de forma estéril, por ejemplo, mediante un precinto de aluminio unido en su exterior. El precinto se desprende, la abertura de tipo Luer se une a una fuente de gas necesario dispersable en sangre y se tira del émbolo para introducir una cantidad necesaria de gas que proporcione una relación de gas a líquido adecuada tal que, cuando se agita, por ejemplo, sacudiendo la jeringa, se produce una macroespuma que contiene una relación de gas a líquido de 7:1 a 12:1. Para la producción de la espuma, el émbolo se presiona con una presión uniforme, tal como para introducir 1 ml/segundo, y la macroespuma se convierte en microespuma.

Se debe entender que la microespuma se podría aplicar directamente al paciente, pero de forma más conveniente

35 se transferirá directamente a una cámara, por ejemplo, una segunda jeringa, donde se realiza más fácilmente la visualización de un gran volumen de espuma, como el necesario para eliminar una gran vena safena. De esta manera, si se desea, la microespuma se podría hacer pasar entre las dos cámaras a través de las mallas con el fin de hacerla aún más uniforme.

Ejemplo 6

La Figura 4 muestra una realización de un dispositivo de jeringa adicional diseñado para producir una microespuma de acuerdo con la invención. El cuerpo de jeringa (13) tiene una abertura de tipo Luer (14) y bridas de localización

(15) y coopera con un émbolo (16) para definir una cámara (19). La cámara (19) se rellena previamente, o se llena

45 durante su uso, con la solución esclerosante (18), en este caso polidocanol como anteriormente. El émbolo tiene una cara de sellado (17) que es inerte a la solución de polidocanol y que asegura que dicha solución no se escape por los lados del émbolo cuando se presiona para presurizar el contenido de la cámara (19).

Pasando por el eje longitudinal central del émbolo hay un vástago (21) que monta una membrana porosa Tetratex

(22) de tamaño de poro eficaz de 5 μm aproximadamente en un doble anillo de montaje. El vástago (21) tiene un mango (23) situado fuera de la cámara de la jeringa que permite que la membrana se mueva independientemente del émbolo para forzar que el contenido de la cámara (19) pase a través de sus poros.

Durante su accionamiento, dicha jeringa preferentemente está provista con el émbolo oprimido de tal manera que

55 defina un volumen de cámara (19) reducido relleno con solución esclerosante con la abertura de tipo Luer sellada de forma estéril, por ejemplo, mediante un precinto de aluminio unido en su exterior. El precinto se desprende, la abertura de tipo Luer se une a una fuente de gas necesario dispersable en sangre y se tira del émbolo para introducir una cantidad necesaria de gas que proporcione una relación de gas a líquido, por ejemplo, una relación de gas a líquido de 7:1 a 12:1. Para la producción de la espuma, el mango (23) sobre el vástago (21) se acciona para que atraviesen varias veces de arriba abajo la membrana de la cámara, por ejemplo, de 2 a 10 veces, provocando que el gas y el líquido se mezclen y produzcan la espuma. Para la dispensación de la espuma directamente a un paciente, o a otra jeringa o contenedor, el vástago (21) se extrae de tal manera que el montaje (22) se apoya contra la cara de sellado del émbolo y el émbolo se oprima con una presión uniforme, por ejemplo, de 1 ml/segundo. Obviamente, cuando la espuma se pasa directamente a un paciente, se fija una aguja adecuada a la conexión de

65 tipo Luer.

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Ejemplo 6

Se produce una microespuma de la invención en un dispositivo como se describe en el Ejemplo 1, que tiene las dimensiones de paso crítico y de mezcla de gas que se exponen en el Ejemplo 2, pero que difiere de él en que la 5 malla está situada en la tapa de dispensación, aguas abajo de la válvula, mientras que la mezcla de gas/líquido se produce en un dispositivo de inserción Ecosol de Precision Valves aguas arriba de la válvula. La cámara (500 ml) se carga con 15 ml de una solución acuosa que contiene por cada 100 ml: polidocanol (Kreussler-Alemania) (2 ml), etanol al 96 % (4 ml) y 55 mmol de tampón fosfato (pH 7,0) (94 ml) con el gas que es aire con una sobrepresión de 1,5 bar de oxígeno al 100 %. Las características de la microespuma producida durante el accionamiento de la válvula se muestran en las Figuras 5 y 6. La Figura 5 muestra la distribución de tamaños de las burbujas inmediatamente después de la generación de la microespuma; la densidad de la espuma es de 0,138 g/ml. La Figura 6 muestra el tamaño de burbujas producido con relaciones variables de gas a líquido, proporcionado al alterar el tamaño del orificio de la interfaz gas/líquido (11a, 11b) para dar espumas de 0,09 g/ml (diamantes cerrados) y de 0,16 g/ml (círculos abiertos). La Figura 7 muestra el efecto sobre la distribución del tamaño de las burbujas de una 15 microespuma preferida (0,13 g/ml) después del paso a través de una aguja del calibre 21: Los círculos abiertos muestran espuma fresca, las aspas muestran la espuma de control envejecida para equiparar el tiempo de inyección y los diamantes cerrados muestran después del paso a través de la aguja. La Figura 8 muestra el efecto del paso de una microespuma preparada usando un dispositivo Swedspray con una densidad de 0,045 g/ml a través de la aguja. Los diamantes cerrados son el control de edad, mientras que los círculos abiertos son después del paso de la aguja.

Cabe señalar que cuando se añade el 5 % de glicerol a la formulación, la semi-vida se incrementa hasta 4 minutos aproximadamente.

Los tamaños de burbuja se calculan tomando la espuma en una jeringa a través de su abertura de tipo Luer,

25 opcionalmente conectando una aguja del calibre 21, e inyectando la espuma entre dos portaobjetos de vidrio que están separados usando cuentas de 23,25 µm de diámetro (por ejemplo, disponibles en forma de microesferas en Park Labs, EE.UU.). Se usó la técnica de Maxtascan/Global Lab Image para analizar el tamaño de burbuja. Los diámetros de las burbujas sin comprimir (Dr) se calcularon a partir de los diámetros de las burbujas entre los portas (Df) usando la ecuación Dr = 3 √3Df2x/2, donde x es la distancia entre los portas. Estas mediciones se hacen por lo tanto a temperatura y presión ambiente.

Se apreciará que puede haber presentes burbujas de un tamaño muy inferior a 25 µm, pero no se cuentan. Las cifras de % proporcionadas con respecto a las burbujas por tanto están relacionadas con las burbujas en el intervalo de 25 µm y superior.

35

Ejemplo 7

Para el llenado de una jeringa con una microespuma de la invención, la parte inferior de un bote del Ejemplo 1, 2 o 3 se coloca en un rebaje receptor en la base de un dispositivo de llenado de la jeringa, como se muestra en alzado en la Figura 10 y en plano (Figura 11). El bote (24) se inserta en un rebaje (25) de 1 cm de profundidad en un elemento de base de plástico (26), el rebaje que tiene aproximadamente, en diámetro, 1 mm más que el bote de manera que se proporciona un ajuste perfecto. El bote está soportado adicionalmente por dos brazos fijos elásticos (27a, 27b), fijados sobre el vástago de soporte vertical (28) que se deforman para recibir el diámetro del bote.

45 Justo por encima de la parte superior de la posición de la tapa del bote en uso, el vástago de soporte (28) monta un brazo accionador que se puede cerrar entre una primera posición de accionamiento (líneas continuas) y una posición de desconexión (líneas de puntos). En la posición de accionamiento el brazo oprime la tapa de accionamiento del bote (30), abriendo así la válvula del bote y provocando que se libere la microespuma.

También en la base (26) hay un rebaje (32) dimensionado para recibir de forma ajustada una jeringa (34) con su émbolo. Se proporciona un elemento de tope (33) que está situado de tal manera que durante el llenado, el émbolo está limitado en su rango de movimiento longitudinal de tal manera que la jeringa no se puede sobrellenar.

Un tubo flexible de plástico transparente (35), inerte a la espuma esclerosante, está unido a la boquilla de salida (31)

55 del bote durante su uso y está fijado a una válvula de tres vías (36) fijada a la base (26). La válvula se acciona girando una llave (37) a una de las tres posiciones: (a) válvula cerrada –sin paso de microespuma, (b) válvula abierta a los residuos (38) mediante la cual se purga cualquier microespuma que parezca inadecuada por inspección visual de los contenidos del tubo (35), y (c) válvula abierta a la jeringa, con lo cual pasa una cantidad fija de microespuma a través de la abertura de tipo Luer de la jeringa y la llena hasta que el émbolo de la jeringa se toca con el tope (33)

Ejemplo 8

20 ml de microespuma del Ejemplo 6 se cargan en una jeringa de 20 ml usando el dispositivo del Ejemplo 7 y la jeringa se desacopla del dispositivo. Una aguja de calibre 19 está unida directamente a la conexión de tipo Luer de 65 la jeringa o a través de un catéter. La microespuma se administra en una vena varicosa, mientras que su avance y posición final se controlan mediante un escáner de ultrasonidos manual de tal manera que se restringe la

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localización de la espuma fresca a la vena a tratar. Después de entre 1 y 5 minutos, la vena se contrae y posteriormente se fibrosa.

Claims (7)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una microespuma para su uso en escleroterapia, que comprende: un gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable capaz de disolverse o ser absorbido

   5 esencialmente por completo por la sangre, donde el gas dispersable en sangre fisiológicamente aceptable incluye menos del 40 % en volumen/volumen de nitrógeno y comprende al menos el 50 % de oxígeno o dióxido de carbono; y un líquido esclerosante acuoso adecuado para su uso en escleroterapia, dicho líquido esclerosante acuoso que es polidocanol acuoso o tetradecilsulfato sódico;

   10 caracterizado porque la microespuma tiene una densidad de entre 0,07 y 0,19 g/cm³ y es capaz de atravesar una aguja de calibre 21 de manera que el 50 % o superior en número de sus burbujas de gas de al menos 25 µm tiene 150 µm de diámetro o inferior, y al menos el 95 % de estas burbujas tiene 280 µm de diámetro o inferior; donde la espuma se puede obtener mediante un método que comprende el paso de la mezcla de un gas

   15 dispersable en sangre fisiológicamente aceptable y el líquido esclerosante acuoso a través de uno o más pasos que tienen al menos unas dimensiones de sección transversal de entre 0,1 y 30 µm, la relación de gas a líquido que se controla de manera que la microespuma que se produce tenga una densidad de entre 0,07 g/ml y 0,19 g/ml, y una semi-vida de al menos 2 minutos.

   20 2. La microespuma de la reivindicación 1, caracterizada porque la densidad es de 0,09 a 0,16 g/ml.
2. 3. La microespuma de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el 50 % o superior en número de las burbujas de gas de al menos 25 µm de diámetro no tiene más de 120 µm de diámetro y al menos el 95 % de estas burbujas de gas no tiene más de 250 µm.

   25
3. 4. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque tiene una densidad de entre 0,11 y 0,14 g/cm³.
4. 5. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el gas dispersable en sangre 30 fisiológicamente aceptable comprende al menos el 99 % de dióxido de carbono.
5. 6. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el esclerosante es polidocanol acuoso, siendo la concentración de polidocanol de entre el 0,5 y el 4 % en volumen/volumen en el líquido.

   35 7. La microespuma de la reivindicación 6, caracterizada porque el esclerosante está compuesto de agua o solución salina.
6. 8. La microespuma de la reivindicación 7, caracterizada porque la solución salina es tampón fosfato salino de pH

   6,0 a pH 8,0. 40
7. 9. La microespuma de una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque contiene del 1 al 10 % en volumen/volumen de glicerol.

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