CZ302999B6 - Zpusob výroby mikropeny a zarízení k provádení tohoto zpusobu - Google Patents

Abstract

Je popsán zpusob výroby mikropeny z fyziologicky prijatelného plynu, dispergovatelného v krvi, schopného být v podstate úplne rozpušten v krvi nebo absorbován krví, a vodné sklerotizacní kapaliny, vhodné pro použití ve skleroterapii cév. Smes fyziologicky prijatelného plynu, dispergovatelného v krvi a vodné sklerotizacní kapaliny prochází pruchody, které mají nejméne jeden rozmer prícného prurezu od 0,1 do 30 .mi.m, pricemž pruchody jsou umísteny v jednom prvku nebo více prvcích, umístených napríc toku, pricemž prvky zahrnují perforovaný list nebo membránu, sítku, síto nebo sintr, pricemž pomer plynu ke kapaline se rídí tak, že se pri prutoku pruchody vytvárí mikropena mající hustotu v rozmezí 0,07 až 0,19 g/ml a polocas nejméne 2 minuty. Dále je popsáno zarízení pro výrobu mikropeny s hustotou 0,07 až 0,19 g/ml a mající polocas nejméne 2 minuty z fyziologicky prijatelného, v krvi dispergovatelného plynu, schopného se v podstate zcela rozpustit v krvi nebo absorbovat krví a vodné sklerotizacní kapaliny, vhodné pro použití v skleroterapii cév, a zarízení pro dodávání mikropeny do injekcní stríkacky ze zarízení vytvárejícího mikropenu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby mikropěny z fyziologicky přijatelného plynu, dispergovatelného v krvi, schopného být v podstatě úplně rozpuštěn v krvi nebo absorbován krví a vodné sklerotizační kapaliny, vhodné pro použití ve skleroterapii cév.

Vynález se rovněž týká zařízení pro výrobu mikropěny s hustotou od 0,07 do 0,19 g/ml a mající poločas nejméně 2 minuty z fyziologicky přijatelného, v krvi dipsergovatelného plynu, schopného se v podstatě zcela rozpustit v krvi nebo být absorbován krví, a vodné sklerotizační kapaliny, vhodné pro použití v skleroterapii cév.

Vynález se rovněž týká zařízení pro dodávání mikropěny do injekční stříkačky ze zařízení vytvářejícího mikropěnu.

Dosavadní stav techniky

Sklerotizace křečových žil je založena na vstřikování kapalných sklerotizačních látek do žil, které způsobují mimo jiné lokalizovanou zánětlivou reakci podporující odstranění těchto žilních abnormalit. Po vstříknutí kapalné sklerotizační látky dojde k jejímu smísení s krví obsaženou v žíle a zředění v neznámém poměru. Výsledky jsou nejisté vzhledem k předávkování nebo nedostateč25 nému dávkování, a jsou omezeny jen na krátké segmenty křečových žil. Jak se velikost křečových žil, do kteiých se má vstřikovat, zmenšuje, je toto zředění menší a získané výsledky se dají lépe předvídat.

Doposud byla sklerotizace technikou, která se používala v případech malých nebo středních křesu čových žil, zatímco žíly s průměrem 7 mm nebo větším se léčily chirurgicky. Sklerotizace a chirurgie se vzájemně doplňovaly, ale léčba sklerotízací se nadále nehodila pro velké křečové žíly. Jestliže se sklerotizační látka vstříkla do velkých křečových žil, její koncentrace v žíle, její homogenní distribuce v krvi a doba, po kterou je ve styku s vnitřními stěnami léčené žíly, nebyly známy.

V roce 1946 vstříknul Orbách několik cm³ vzduchu do malých křečových žil a potvrdil vytěsnění krve uvnitř žíly, která se zaplnila vstříknutým vzduchem. Sklerotizační roztok, vpravený bezprostředně potom, byl účinnější, než když byl v stříknut přímo do krve. U tlustých křečových žil je však tato metoda neúčinná, protože vstříknutý vzduch tvoří uvnitř žíly bubliny a vytěsnění krve zde neprobíhá.

Tentýž autor měl o několik let později nápad vstríknout pěnu, získanou třepáním nádobky s natrium-tetradecylsulfátem sodným, což je aniontový sklerotizační tenzíd s dobrou pěnivostí. Tato metoda měla malé použití vzhledem k tomu, že se přitom tvořily velké bubliny a byla nebezpečná pro vedlejší účinky atmosférického dusíku, který se jen nepatrně rozpouští v krvi. Obě metody měly omezenou praktickou odezvu, protože se používaly jen v případě malých křečových žil.

Vstřikovatelná mikropěna, vhodná pro terapeutické použití, byla nyní vyvinuta a je popsána v EP 0 656 203 a US 5 676 962. Tyto patentové spisy popisují mikropěnu vytvořenou se sklerotizační látkou, která po vstříknutí do žíly vytěsňuje krev a zajišťuje, že se sklerotizační činidlo dostane do styku s endotelem žíly ve známé koncentraci a na kontrolovatelnou dobu a že tak proběhne sklerotizace v celém zabraném segmentu.

- 1 CZ 302999 B6

Výhody používání této pěny tkví v tom, že umožňuje poznat koncentraci sklerotizačního činidla v cévách, jelikož mikropěna vytlačuje krev a není v cévách ředěna ve stejném rozsahu, jako kdyby to byla jednoduchá kapalina. Dále to umožňuje zajištění homogenní distribuce produktu sklerotizace v žíle a řídit dobu, po kterou bude ve styku s vnitřními stěnami žíly. Žádný z těchto faktorů není přesně znám nebo se nedá ovládat pri použití skleroti zač nich látek v jednoduché kapalné formě.

Příprava takových mikropěn se může provádět s roztokem každé sklerotizační látky, zejména s polidokanolem, tetradecylsulfátem alkalického kovu, např. sodnou solí, hypertonickou glukóio zou nebo gluko-solnými roztoky, chromitým glycerolem, ethanol amin-oleátem, sodným mýdlem z rybího tuku nebo jodovými roztoky.

Tyto známé metody však vyžadují, aby mikropěny vyráběli lékaři, farmaceuti nebo asistenti bezprostředně před podáváním pacientovi. Takový postup umožňuje různá provedení látky v závisíš losti na osobě, která ji připravuje, přičemž je třeba věnovat pozornost obsahu plynu, velikosti bublin a stabilitě s ohledem na léčený stav. Tento postup také vyžaduje vysoký stupeň péče a znalostí, které může být obtížné opakovat pod tlakem, tj. když je čas potřebný k přípravě pěny krátký.

Způsob popsaný zejména ve shora zmíněných patentových spisech používá k dosažení pěny správných vlastností vysokorychlostního šlehání. Ostatní používané publikované techniky nedosahují takové jednotné stabilní nebo vstřikovatelné mikropěny. Jsou to zvláště takové techniky, u kterých plyn probublává, tj. je vháněn do sklerotizační látky, například netěsností do injekční stříkačky naplněné sklerotizační látkou kolem strany pístu injekční stříkačky.

Dalším problémem pri používání vzduchu jako plynu pro přípravu pěny je názor, že by do pacientů neměly být zbytečně zaváděny velké objemy dusíku, zejména při vyplňování velkých cév pěnou a jejich sklerotizaci. Dusík může způsobit plynovou embolii.

Rozpustnost fyziologických plynů ve vodných tekutinách, jako je krev, se značně mění. Zatímco dusík se rozpouští téměř dvakrát méně ve vodě než kyslík za normální teploty a tlaku, oxid uhličitý je více než padesátkrát rozpustnější ve vodných kapalinách než dusík a více než dvacetpětkrát rozpustnější než kyslík.

Tabulka 1: Rozpustnost plynů ve vodě za normální teploty a tlaku

Plyn	Molární zlomek rozpustnosti 10‘5
Helium	0,7
Dusík	1,18
Kyslík	2,3
Xenon	7,9
Oxid dusný	43,7
Oxid uhličitý	61,5

V současné době panuje takový názor, že při přípravě mikropěny vháněním plynů je žádoucí, z důvodu minimalizace nebezpečí plynové embolie, používat velký objem plynu, který se snadno disperguje v krvi, např. oxid uhličitý. Lékaři se však domnívají, že vzhledem k jeho vysoké rozpustnosti ve vodě je tento úkol obtížný.

-2CZ 302999 B6

Bylo by také žádoucí připravit relativně stabilní mikropěnu jednotného charakteru, která se snadno připraví, pomocí relativně jednoduchého a spolehlivého mechanismu, spíše než použitím vysokorychlostního míchání nebo šlehání. Doba přípravy může ovlivňovat vlastnosti pěny.

Zejména je zapotřebí, aby takto vyrobená mikropěna mohla procházet jehlou vhodné velikosti pro vstřikování do cév, aniž by se významně měnila zpět na rozdělené výchozí složky, plyn a kapalinu a/nebo aby měnila své parametry, jako je např. významné zvětšování velikosti bublin. Taková jehla může mít velmi malý průměr, např. to může být jehla velikosti 30 (mající vnitřní průměr 0,14 mm). Typičtější je větší jehla, např. velikosti 18 až 22 (vnitřní průměr 0,838 až id 0,394 min), výhodnější jsou velikosti 19 až 21 (vnitřní průměr 0,686 mm).

Rychlost, kterou je pěna protlačována jehlou, by měla být taková, aby se žádná pěna nemohla rozpadnout, aleje žádoucí, aby se vyrobená pěna nerozpadla za normálních podmínek vstřikování, tj. při rychlosti vstřikování slučitelné s řízením vstupu pěny do žíly. Například by měla vydr15 žet vstřikování při rychlostech 0,1 až 0,5 ml/s, výhodněji 0,3 až 1 ml/s u jehly velikosti 19 až 21.

Dále je ještě důležité používat zařízení sterilního typu co do pěny, kterou vytváří, zejména s ohledem na přítomnost mikroorganismů a pyrogenů.

2o Je zejména žádoucí opatřit si hermeticky uzavřené zařízení, které pracuje tak, aby připravovalo pěnu s nastavitelnou vlastností, vhodnou pro daný lékařský postup bez nutného technického zásahu lékaře nebo jeho asistentů provádějících proceduru.

Jedním z druhů zařízení, které by mohlo potenciálně poskytovat tyto požadované vlastnosti, je dávkovač aerosolu takového typu, který připravuje pěnu. Avšak pro účel vytváření mikropěny, která má být vstřikována do lidského nebo zvířecího těla, není žádoucí, aby hnacím plynem byl takový plyn, který se obvykle používá v aerosolových nádobkách, např. ísopropan. Tím je dáno to, že plyn vytvářející pěnu musí být stlačený, aby umožnil přípravu pěny.

V rámci vynálezu bylo zjištěno, že vodorozpustné plyny, jako je oxid uhličitý, nejsou schopny vyrábět sterilní pěnu, když pěna vzniká pouze tak, že plyn za tlaku prochází standardním aerosolovým ventilem, a tím by se měl podle očekávání změnit roztok tenzidu, jako je polidokanol nebo natři um-tetradecyl sul fát, na pěnu. Bylo zjištěno, že když se tento plyn používá za tlaku tak, aby hnal roztok sklerotizační látky přes konvenční aerosolový ventil, vytvořená pěna, původně obsa35 hující alespoň strukturu mikropěny, není dostatečně stabilní na to, aby mohla být použita na léčení cév tak, jak to popisují EP 0 656 203 a US 5676 962. Kromě toho se taková pěna nedá protlačit jehlou injekční stříkačky bez významné zpětné změny na kapalnou a plynnou fázi. Odborníci v oboru si uvědomí, že technika mikropěny využívá schopnosti plynu dodat roztok sklerotizační látky ke stěně léčené cévy spíše než umožnit rozředění roztoku v krvi jako v kapalné fázi.

Aerosolová zařízení, která jsou schopna připravovat pěnu, byla popsána v dosavadním stavu techniky. US 3 471 064 popisuje zařízení, v němž je vzduch hnán do zpěnitelné kapaliny přes řadu malých otvorů v ponořené trubičce zařízení. Takové zařízení není při práci sterilní, neboť jeho obsah je vystaven okolnímu vzduchu. Pěna takto vyrobená by patrně měnila své vlastnosti v závislosti na tom, kolik vzduchu se vehnalo dovnitř. Další zařízení je popsáno v US 3 428 222 a používá nasakovací a pěnivý prvek v natiakovatelné nádobce, který opět vtahuje dovnitř vzduch a vyrábí pěnu.

US 3 970 219 popisuje utěsněná aerosolová zařízení, schopná používat farmakologicky inertní plyny ke zpěň ování a vypuzování kapalných směsí. Popisuje zařízení, které vyrábí pěnu průchodem hnacího plynu materiálem spory o průměru 0,01 až 3 mm z dolní komory, kde je hnací plyn, do homí komory s pěnou. Tekutina, která má být zpěněna, je v homí komoře, nebo se třepáním nádobkou absorbuje do porézního materiálu, nebo se nasává z dolní komory. Tento patentový spis uvádí, že tekutina z pěny v homí komoře odtéká dolů do dolní komory tak, že bublinky s nejslabšími stěnami jsou vyháněny. Patentový spis dále uvádí, že tam, kde mají být zpěňovány

-3CZ 302999 B6 vodné kapaliny, má být hnací plyn „méně rozpustný“ jako např. dusík, fluorovaný uhlovodík nebo uhlovodík.

Podobná probublávací zařízení se používají v příslušenstvích aerosolových zařízení, která odpo5 vídají zásadám ochrany životního prostředí a pracují za použití vzduchu pod nízkým tlakem, tj. s ručními pumpičkami. Dvě taková zařízení dodává Firma Airspray International jako „Airspray™ Finger Pump Foamer“ a „Airspray M ini-Foamer“. První z nich je údajně vhodné pro jednoduché vodné směsi, zatímco druhé se doporučuje pro kosmetiku a přípravky na vlasy nebo na ošetřování těla. Druhé takové zařízení je poskytováno jako volitelná úprava navíc, io tj. zpěňovací tryska v zařízení s ruční pumpičkou Swedspray/Eurospray™. Toto zařízení je uváděno na trh jako vhodné pro použití typu „udělejte si svoji vlastní čisticí nebo holicí pěnu“.

Podstata vynálezu

V rámci předmětného vynálezu však bylo zjištěno, že při použití dostupných ručních pump íček samotných, které nejsou v žádném případě sterilní, se nemůže vyrobit dobrá mikropěna s vysokou náplní oxidu uhličitého v důsledku odplyňování, ani když obsahuje významné množství glycerinu, který jinak mikropěnu stabilizuje. Kromě toho, když se na výpusť takového zařízení aplikuje významný zpětný tlak, např. takový, jaký panuje, když se výpusť připojí ke stříkačce, aby se naplnila pro vstřikování pěny, dojde k přerušované produkci pěny. Použití nízké vstřikovací rychlosti u tohoto zařízení může způsobit zvlhnutí u trysky, což má za následek vytváření velkých bublin, způsobené zachycováním vzduchu. V každém případě pěny takto vyrobené, ať s pomocí kyslíku nebo oxidu uhličitého, mají tendenci být velice suché, což má za následek potřebu vysoké koncentrace obsažené sklerotizační látky a tendenci k rozpadu pěny při průchodu jehlou,

Je upřednostňováno nepoužívat zbytečně vysokých koncentrací sklerotizační látky v roztoku, protože by to mohlo vést k předávkování, pokud by dávkovači zařízení selhalo, a k dodávání hustší mikropěny, tj. s vyšším podílem kapaliny, než bylo původním záměrem.

Je proto zapotřebí poskytnout způsob a zařízení, která jsou schopná vyrábět rovnoměrnou vstři kováte lnou mikropěnu, připravenou s relativně nízkou koncentrací sklerotizační látky a s významným množstvím plynu, dispergovatelným v krvi, a to sterilním způsobem, bez těkavých hnacích kapalin nebo potřeby, aby se obsluha přímo zabývala řízením jejich parametrů.

V rámci předmětného vynálezu se nyní poskytuje způsob a zařízení schopné vyřešit alespoň některé z výše uvedených potřeb a vyrobit novou stabilní vstřikovatelnou sklerotizační mikropěnu pomocí tohoto způsobu a zařízení.

Pro účel tohoto vynálezu mají termíny následující definice:

Fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný plyn, který je schopný být v podstatě zcela rozpuštěný v krvi nebo být absorbován krví.

Sklerotizační kapalina je kapalina, která je schopná sklerotizovat cévy, je-li vstríknuta do cévního průsvitu.

Skleroterapií se nazývá léčení krevních cév za účelem jejich eliminace.

Aerosol je disperze kapaliny v plynu.

Převážný podíl plynu je více než 50 % obj./obj.. Menší podíl plynuje méně než 50 % obj./obj. Menší množství jedné kapaliny v jiné kapalině je pod 50 % z celkového objemu.

-4CZ 302999 B6

Jednotkou pro atmosférický tlak je 0,1 MPa (1000 mbarů).

Poločas mikropěny je doba, za kterou se polovina kapaliny v mikropěne přemění zpět na nezpěněnou kapalnou fázi.

Podle prvního aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob výroby mikropěny z fyziologicky přijatelného plynu, dipsergovatelného v krvi, schopného být v podstatě úplně rozpuštěn v krvi nebo absorbován krví, a vodné sklerotizační kapaliny, vhodné pro použití ve skleroterapii cév, který spočívá vtom, že směs fyziologicky přijatelného plynu, dispergovatelného v krvi a vodné sklcrotizačn i kapaliny prochází průchody, které mají nejméně jeden rozměr příčného průřezu od 0,1 do 30 gm, přičemž průchody jsou umístěny v jednom prvku nebo více prvcích, umístěných napříč toku, přičemž prvky zahrnují perforovaný list nebo membránu, síťku, síto nebo sintr, přičemž poměr plynu ke kapalině se řídí tak, že se při průtoku průchody vytváří mikropěna mající hustotu v rozmezí 0,07 až 0,19 g/ml a poločas nejméně 2 minuty.

S výhodou je mikropěna taková, že 50 % nebo více poětu bublinek plynu o průměru 25 gm a více nemá průměr větší než 200 gm.

S výhodou je poměr plyn/kapalina ve směsi řízen tak, zeje hustota mikropěny 0,09 až 0,16 g/ml, zo výhodněji 0,11 až 0,14 g/ml.

S výhodou má mikropěna poločas nejméně 2,5 minut, výhodněji nejméně 3 minuty. Poločas může být i tak vysoký, jako je 1 nebo 2 hodiny, nebo i větší, ale s výhodou je menší než 60 minut, ještě výhodněji menší než 15 minut a nejvýhodněji menší než 10 minut.

Poločas se měří obvykle tak, že se naplní nádobka pěnou o známém objemu a hmotnosti a kapalina se nechá odtékat z této nádobky do odměrky. Množství vyteklé kapaliny za daný ěas umožňuje výpočet poločasu, tj, přeměnu mikropěny zpět na své složky, tj, kapalnou a plynnou fázi. To se s výhodou provádí za normální teploty a tlaku, ale v praxi vyhovují i okolní podmínky kliniky nebo laboratoře.

Způsob výroby poskytuje pěnu, vyznačenou tím, že nejméně 50 % počtu bublinek plynu o průměru 25 gm a více nemá větší průměr než 150 gm, výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek plynu nemá větší průměr než 280 gm. Ještě výhodněji nejméně 50 % počtu těchto bublinek plynu nemá větší průměr než 130 gm a ještě výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek plynu nemá větší průměr než 250 gm,

S výhodou je směs plynu a sklerotizační kapaliny ve formě aerosolu, tj. disperze bublinek v kapalině nebo v makropěně. Makropěnou se míní pěna, která má plynové bubliny, jejichž nejdelší rozměr je v milimetrech, např. přibližně 1 mm nebo větší, jak se nechá připravit mírným mícháním obou fází jejich třepáním. S výhodou jsou plyn a kapalina ve formě aerosolu, kde je zdroj stlačeného plynu a prostředek pro smíchání obou fází k dispozici až v místě použití. Může být výhodnější, aby se makropěna vyrobila smísením plynu a kapaliny až před použitím.

Poměr plynu ke kapalině používaný ve směsi je důležitý k řízení struktury mikropěny, vyráběné tak, že je její stabilita optimalizovaná pro způsob a okolnosti, ve kterých se provádí. Pro optimální pěny je výhodné smíchat 1 gram sklerotizační kapaliny s 6,25 až 14,3 objemy plynu (za normální teploty a tlaku), výhodněji 7 až 12 objemy plynu (za normální teploty a tlaku).

Fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný plyn s výhodou obsahuje jako hlavní součást oxid uhličitý a/nebo kyslík. Obvykle může obsahovat menší množství dusíku nebo jiného fyziologicky přijatelného plynu. I když může být přítomna část dusíku, jako ve vzduchu, u tohoto vynálezu se s výhodou používá oxidu uhličitého a/nebo kyslíku bez přítomnosti dusíku.

-5CZ 302999 B6

U jednoho výhodného provedení je použitý plyn směs oxidu uhličitého a jiných fyziologických plynů, zejména obsahuje 3 % nebo více oxidu uhličitého, výhodněji od 10 do 90 % oxidu uhličitého, nejvýhodněji 30 až 50% oxidu uhličitého. Ostatní složky tohoto plynu jsou s výhodou kyslík pouze s menším množstvím dusíku. Nej výhodnější další složkou je kyslík.

Další výhodné provedení plynu obsahuje 50 % obj./obj. nebo více kyslíku, přičemž zbytek je oxid uhličitý nebo oxid uhličitý, dusík a stopy plynů nacházejících se v atmosférickém vzduchu. Jedním výhodným plynem je směs 60 až 90 % obj./obj. kyslíku a 40 až 10 obj./obj. oxidu uhličitého, výhodněji 70 až 80 % obj./obj. kyslíku a 30 až 20 % obj./obj. oxidu uhličitého z celkového objemu. Výhodnější je 99 % nebo více kyslíku.

Zjistilo se, že procházením proudu sklerotizační kapaliny a plynu pod tlakem pres jeden nebo více průchodů o průměru 0,1 až 30 pm, jak je to popsáno, se získá stabilní, sklerotizační vstřikovatelná mikropěna, založená na plynu dispergovaném v krvi, o které se dříve myslelo, že se dá vyrobit jenom za dodání velkého množství energie použitím vysokorychlostních šlehačů a mixerů.

Sklerotizační látkou je s výhodou roztok polidokanolu nebo natři um-tetradecyl sulfátu ve vodném nosiči, například vodě, zejména v solném roztoku. Výhodněji se roztok skládá z 0,5 až 5 % obj. polidokanolu z celkového objemu, s výhodou ve sterilní vodě nebo ve fyziologicky přijatelném solném roztoku, např. v 0,5 až 1,5% obj. soli z celkového objemu. Koncentrace sklerotizační látky v roztoku se bude s výhodou zvyšovat v případě určitých abnormalit, jako je Klippel-Trenaunayův syndrom.

Polidokanol je směs monolauryletherů makrogolů chemického vzorce C,₂C₂₅(OCH₂CH₂)_nOH s průměrnou hodnotou n = 9. Bude chápáno, že se mohou použít i směsi s jinými alkylovými řetězci, oxyal kýlovým i opakujícími se jednotkami a/nebo s jinými průměrnými hodnotami n, např. 7 až 11, ale že hodnota 9 je nejsnáze dostupná, např. od firmy Kresussler, Německo, například Aethoxysklerol.

Koncentrace sklerotizační látky ve vodné kapalině je nejvýhodněji 1 až 3 % obj./obj. roztoku, s výhodou polidokanolu, ve vodě nebo v solném roztoku, výhodněji kolem 2 % obj./obj. roztoku. Voda nebo solný roztok také v některých případech obsahuje nejméně 2 až 4 obj ./vol. fyziologicky přijatelného alkoholu, např. ethanolu z celkového objemu. Výhodný solný roztok je pufrovaný. Výhodný pufrovaný solný roztok je fosfátový pufrovaný solný roztok. Hodnota pH pufru se s výhodou nastavuje na fyziologickou hodnotu, tj. pH 6,0 až pH 8,0, výhodněji okolo pH 7,0.

Sklerotizační látka může také obsahovat další složky, jako jsou stabilizující činidla, například stabilizátory pěny, jako je glycerin. Dalšími složkami mohou být alkoholy, jako např. ethanol. Aerosol, disperze nebo makropěna se přednostně vyrábí mícháním plynu a kapaliny z příslušných proudů pod tlakem. Míchání se obvykle provádí v prvku fázového rozhraní plyn-kapalina, jaký se nachází v aerosolových nádobkách. Zařízení s rozhraním může být však velmi jednoduché, jako například jednoduchá komora nebo průchod milimetrových rozměrů, tj. s průměrem od 0,5 do 20 mm, s výhodou o průměru 1 až 15 mm, do něhož umožňuji oddělené vtoky vstup plynu a kapaliny. Obvykle je rozhraní takové konstrukce, která se běžně vyskytuje v aerosolových nádobkách, ale kteréje zvoleno tak, aby se umožnil správný poměr plynu ke kapalině pro dosažení tvorby pěny o zde definované hustotě. Vhodné vložky jsou dostupné u firmy Precision Valves (Peterborough, VB) pod názvem Ecosol a jsou voleny tak, aby poskytovaly poměr, specifikovaný u výše zmíněného způsobu.

Míchání plynu a kapaliny se však může též uskutečnit v ponořené trubičce, která vede z roztoku sklerotizační látky umístěné na dně natlakované nádobky, kde otvory v ponořené trubičce umožňují vstup plynu do proudu kapaliny, vstupující od spodku trubičky. V tomto případě mohou mít otvory průměr podobný, jako mají otvory u Ecosolu. Takové otvory se obvykle mohou vyrábět vrtáním ponořené trubičky pomocí laseru.

-6CZ 302999 B6

Jeden nebo více průchodů, kterými aerosol nebo makropěna takto vyrobená prochází, aby se vyrobila stabilní mikropěna, mají průměr od 5 do 25 pm, výhodněji od 10 do 20 pm, kde jsou vytvořeny jednoduché průchody, jako jsou otvory v síťce nebo sítu, např. z kovu nebo plastu, které jsou umístěny kolmo k toku směsi plynu a kapaliny. Průchod má s výhodou kruhovitý nebo eliptický příčný průřez, ale nemusí tomu tak nezbytně být. Ve směru toku může být umístěna řada takových sítěk nebo sít.

Nejvýhodněji jsou tyto průchody vytvořeny jako mnohočetné otvory v jednom prvku nebo více iu prvcích, umístěných napříč toku. rrvky mají s výhodou průměr ou 2 uo 30 mm, výhodněji 6 až mm, přičemž u čela prvku obráceného k toku tvoří otevřená oblast 5 až 65 %, například otevřená oblast tvoří 2 až 20 % u tkaného sítka a 20 až 70 % u mikroporézní membrány. Otvory v porézním materiálu, jaké jsou vytvořeny v perforovaném tělesu, mají s výhodou několik set nebo více takových průchodů, výhodněji desítky nebo stovky tisíc takových průchodů, např.

10 000 až 500 000, kteiými proudí směs plynu s kapalinou. Takovým materiálem může být perforovaný list nebo membrána, síťka, síto nebo keramický spečenec (sintr). Ještě výhodněji je řada sad porézního materiálu uspořádána sekvenčně tak, že plyn a kapalina procházejí průchody každé sady. To vede k výrobě stejnosměmější pěny.

2u Tam, kde se používá několik prvků v sérii, jsou tyto prvky s výhodou rozmístěny 1 až 5 mm od sebe, výhodněji 2 až 4 mm od sebe, např. 3 až 3,5 mm od sebe.

U některých provedení tohoto vynálezu se zjistilo, že průchody mohou mít tvar mezery mezi vlákny ve vláknitém listu, umístěném napříč cesty toku plynu a kapaliny, a popsaný rozměr není nutně největší průměr, ale je to šířka mezery, skrz kterou musí protékat aerosol plynu a kapaliny nebo makropěna.

Způsob umožňuje alternativně procházení směsi plynu a kapaliny přes stejnou sadu průchodů, např. tak, jak je to zajištěno jedním tělískem nebo více porézními tělísky, vícekrát například 2krát až 2000krát, výhodněji 4krát až 200krát nebo tolikrát, jak je to vhodné k tomu, aby se získala mikropěna o požadované hustotě uvedené výše. Platí, že čím vícekrát mikropěna projde přes síta, tím se stane stejnoměrnější.

Tlak plynu, použitý při jeho procházení průchody bude záviset na povaze mechanismu použitého k výrobě pěny. Tam, kde je plyn obsažen v tlakové komoře, jaká je např. v aerosolové nádobce, ve styku s kapalinou, jsou vhodné tlaky zpravidla v rozmezí 0,001 až 0,9 MPa nad tlakem atmosférickým. Při použití sítěk, např. 1 až 8 sítěk uspořádaných za sebou, s otvory o průměru 10 až 20 pm, bude vhodný tlak, mezi jiným 0,01 až 0,5 MPa nad tlakem atmosférickým. Při použití 3 až 5 sítěk s otvory 20 pm bylo zjištěno, že pro výrobu dobré pěny je postačující tlak 0,15 až

0,17 MPa nad atmosférickým tlakem. Při velikosti pórů membrány 0,1 pm se dává přednost tlaku

0,5 MPa nebo více nad atmosférickým tlakem.

U jedné výhodné formy vynálezu jsou průchody ve formě membrány, např. z polymeru, jakým je polytetrafluorethylen, kde membrána je tvořena statisticky (náhodně) spojenými vlákny a má jmenovitou efektivní velikost pórů, která může být mnohokrát menší, než je zdánlivá velikost pórů. Zvláště vhodnou formou takové membrány je biaxiálně orientovaná fólie z polytetrafluorethylenu, kterou vyrábí firma Tetratec™, USA, pod obchodním názvem Tetratex™, která má standardní hodnotu pórovitosti 0,1 až 10 pm. Výhodné velikosti pórů pro tento způsob a pro zařízení jsou 3 až 7 pm. Tento materiál může být laminován porézním krycím materiálem, který mu dodává pevnost a má výhodu v tom, že jeden průchod skrz může být dostačující k výrobě pěny splňující shora uvedené požadavky na stabilitu. Odborníkům v oboru však bude zřejmé, že použití více než jedné takové membrány za sebou bude poskytovat ještě stejnoměrnější pěnu pro dané podmínky.

-7CZ 302999 B6

Má se za to, že kombinace zajištění proudu roztoku a plynu pod tlakem přes aerosolový ventil a pak tok skrz průchody, např. póry v síťce, sítu, membráně nebo v sintru poskytuje dostatečnou energii k výrobě stabilní mikropěny sklerotizační látky založené na plynu rozpustném ve vodné kapalině, např. na oxidu uhličitém a/nebo kyslíku, o které se dříve mělo za to, že se dá vyrobit jenom dodáním velkého množství energie za použití vysokorychlostních šlehačů a mixérů tak, jak je to popsáno v stavu techniky.

Způsob podle vynálezu s výhodou poskytuje mikropěnu, která má nejméně 50 % počtu bublinek plynu o průměru 25 pm nebo více jsoucích o průměru ne větším než 120 pm. S výhodou nejméně 95 % bublinek plynu o průměru 25 pm nebo více je o průměru ne větším než 250 pm. Velikost průměru takových bublinek se může určovat metodou uvedenou zde v příkladu 6.

Nej výhodnější způsob podle vynálezu se zakládá na použití zařízení, sestávajícího z pláště, ve kterém je umístěna natlakovatelná komora. Pro účely sterilní dodávky je komora alespoň zčásti naplněna sterilním a nepyrogenním roztokem sklerotizační látky ve fyziologicky přijatelném vodném rozpouštědle, ale může být jím též naplněna až před vlastním použitím. Tento konvenční způsob poskytuje cestu, kterou může roztok odcházet z natlakovatelné komory ven z pláště přes výstup, a výhodněji mechanismus, kterým je možno cestu z komory ven otevřít nebo uzavřít tak, že když se nádobka natlakuje, bude kapalina vytlačována touto cestou a skrz jeden výpustný otvor nebo více výpustných otvorů.

Způsob se odlišuje zejména tím, že plášť obsahuje jeden nebo více a) natlakovaných zdrojů fyziologicky přijatelného plynu, který se snadno disperguje v krvi a b) vstup pro přijetí zdroje tohoto plynu, přičemž tento plyn se uvede ve styk s roztokem při aktivaci mechanismu.

Plyn a roztok se nechají procházet po cestě ven z pláště přes jeden nebo více průchodů, s výhodou přes vícenásobné průchody shora definovaných rozměrů, přes které musí roztok a plyn procházet, aby se dostaly ven, přičemž ve vzájemném styku, například v průchodech, vytváří roztok a plyn mikropěnu.

Plyn a kapalina s výhodou proudí přes mechanismus rozhraní plynu a kapaliny, což je zpravidla spojení mezi průchodem a jedním sousedním průchodem nebo více sousedními průchody, a mění se na aerosol, disperzi bublinek nebo makropěnu před procházením přes průchody, ale jak to bylo vysvětleno, mohou se nejdřív změnit na makropěnu, např. třepáním celým zařízením, např. ručně nebo na mechanické třepačce.

Podle druhého aspektu tohoto vynálezu je poskytnuto zařízení pro výrobu mikropěny s hustotou 0,07 až 0,19 g/ml a mající poločas nejméně 2 minuty z fyziologicky přijatelného, v krvi dispergovatelného plynu, schopného se v podstatě zcela rozpustit v krvi nebo absorbovat krví, a vodné sklerotizační kapaliny, vhodné pro použití v skleroterapii cév, které spočívá v tom, že obsahuje plášť, ve kterém je umístěna natlakovatelná komora obsahující vodnou sklerotizační kapalinu, cestu z natlakovatelné komory ven ze zařízení, mající jeden nebo více výstupních ústí a otevírací mechanismus spojený s cestou z komory ven, přičemž plášť obsahuje natlakovaný zdroj fyziologicky přijatelného plynu, který je dispergovatelný v krvi, přičemž cesta ven z pláště obsahuje jeden prvek nebo více prvků vymezujících průchody, mající v příčném průřezu rozměr 0,1 až 30 pm, které jsou vytvořené v prvku nebo v prvcích, které jsou umístěny napříč toku a které obsahují perforovaný list nebo membránu, síťku, síto nebo sintr umístěný v cestě.

Plášť je opatřen a) jedním natlakovaným zdrojem nebo více natlakovanými zdroji fyziologicky přijatelného plynu, který je dispergovatelný v krvi a b) vstupem pro vpuštění tohoto plynu, přičemž plyn se uvádí ve styk s roztokem při aktivaci mechanismu tak, že se vytvoří směs plynu a roztoku.

Cesta ven z pláště zahrnuje jeden nebo více prvků vymezujících jeden průchod nebo více průchodů s rozměrem příčného průřezu, s výhodou průměrem 0,1 až 30 pm, přes něž prochází směs ply-8CZ 302999 Β6 nu a kapaliny tak, aby se dostala ven ze zařízení, přičemž průchod směsi skrz průchody vytváří mikropěnu s hustotou 0,07 až 0,19 g/ml a s poločasem nejméně 2 minuty.

Mikropěna má s výhodou 50 % nebo více počtu plynových bublinek o průměru 25 pm a větším a průměr ne větší než 200 pm.

Výhodněji má mikropěna hustotu od 0,09 až 0,16 g/ml a nejvýhodněji 0,11 až 0,14 g/ml. Výhodně má mikropěna poločas nejméně 2,5 minut, výhodněji 3 minuty.

Toto zařízení poskytuje s výhodou mikropěnu, vyznačenou tím, že nejméně 50 % počtu jejích plynových bublinek o průměru 25 pm a více je o průměru ne větším než 150 pm nebo méně, výhodněji nejméně 95 % počtu těchto plynových bublinek má průměr 280 pm nebo menší. Ještě výhodněji nejméně 50 % počtu těchto bublinek nemá průměr větší než 120 pm a ještě výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek nemá průměr větší než 250 pm.

Zařízení obsahuje s výhodou komoru, např. utěsněnou nádobku, naplněnou v krví dispergovatelným plynem a sklerotizaění kapalinou, například v jedné komoře, cesta zařízení obsahuje ponořenou trubičku s vtokem pod hladinou kapaliny v této komoře, když je zařízení v poloze svislé. S výhodou má ponořená trubička výstupní otvor na spojovacím rozhraní plynu a kapaliny, kde plyn existující v komoře nad kapalinou má přístup k cestě k výstupu ze zařízení. Cesta se otevírá nebo uzavírá ventilovým prvkem, který se stiskne nebo vyklopí, aby se otevřela cesta ven ze zařízení, přičemž kapalina pod tlakem plynu stoupá ponořenou trubičkou vzhůru a mísí se ve spojovacím rozhraní s plynem a vytváří se aerosol, disperze bublinek v kapalině nebo makropěna.

Buď uvnitř natlakovatelné komory umístěné na cestě k ventilu, nebo na straně za ventilem z hlediska směru proudění je umístěn prvek, který má jeden průchod nebo více průchodů, popsaných u prvního aspektu vynálezu, které jsou umístěny tak, že směs plynu a kapaliny, tj. disperze bublinek v kapalině, aerosol nebo makropěna, prochází průchodem nebo průchody a vytváří se pěna. Tento prvek může být s výhodou umístěn v čepičce nádobky, mezi ventilem a výstupní tryskou. Stlačením čepičky se pohodlně ovládá ventil. Alternativně je prvek umístěn uvnitř nádobky nad rozhraním plynu a kapaliny.

U jiného alternativního provedení tohoto zařízení může rozhraní plynu a kapaliny obsahovat otvory v ponořené trubičce nad hladinou kapaliny ve vnitřní komoře nádobky.

Použitý tlak plynu bude záviset na použitých materiálech ajejich uspořádání, ale obvykle bývá 0,001 až 0,9 MPa nad atmosférickým tlakem, výhodněji 0,01 až 0,3 MPa a ještě výhodněji 0,15 až 0,17 MPa nad atmosférickým tlakem.

Výhodným zařízením u tohoto provedení vynálezu je ventil s navařeným sáčkem typu „bag-onval ve“. Takové zařízení obsahuje flexibilní nádobku, těsnou pro plyn a kapalinu, tvořící druhou vnitřní komoru uvnitř natlakovatelné komory, která je utěsněna kolem ponořené trubičky a je naplněna kapalinou. Výhodněji má ponořená trubička jednocestný ventil, umístěný v místě mezi jejím koncem, nacházejícím se ve sklerotizaění kapalině a spojovací rozhraní plynu a kapaliny, které, je-li průchod ven ze zařízení uzavřen, zůstává uzavřeno, tak, aby se oddělovala kapalina od fyziologicky přijatelného, v krvi dispergovatelného plynu, nacházejícího se kolem trubičky v komoře. Při otevření cesty ven ze zařízení se jednocestný ventil také otevře a uvolní cestu kapalině vzhůru ponořenou trubičkou směrem k rozhraní plynu a kapaliny, kde se vytváří aerosol, který se pak zase protlačuje průchody, aby se převedl na mikropěnu. Vhodným jednocestným ventilem je ventil typu kachní zobák („duck- bili“), který je např. dostupný od firmy Vemay Labs lne., Yellow Springs, Ohio, USA. Vhodné konstrukce nádoby typu „bag-on-valve“ jsou dostupné u firmy Coster Aerosole, Stevenage, VB a jsou tvořeny laminátem hliníková fól ie/plast.

-9CZ 302999 B6

Obvykle je jednocestný ventil umístěn na vrchu ponořené trubičky mezi ní a spojkou rozhraní plynu a kapaliny, tj. zařízením Ecosol. To umožňuje naplnění sáčku před použitím jednocestného ventilu, následované sterilizací obsahu, buď v nádobce, či jinak.

Takové výhodné zařízení má několik potenciálních výhod. Tam, kde je plynem kyslík, je před použitím držen odděleně od kapaliny, a tím se snižuje možnost reakce kyslíkových radikálů s organickými složkami v kapalině, např. během sterilizačních procesů, jako je ozařování. Tam, kde je použitým plynem oxid uhličitý, skladování může vést k vysokým objemům plynu rozpuštěného v kapalině, takže při uvolňování do atmosféry nebo do nižšího tlaku by mohlo dojít k náhlému odplynění a tím k příliš rychlému nastartování destrukce mikropěny. Takové oddělení také brání usazování vyloučených složek sklerotizaění kapaliny v tryskách zařízení citlivých na rozměr v nepoužívané nádobce při dopravě nebo skladování. Měly by být ukládány v jiné poloze než svislé.

Je výhodné, aby bylo rozhraní plynu a kapaliny provedeno jako zařízení s definovanou velikostí otvoru, jakým je zařízení Ecosol od firmy Precision Valve Peterborough, VB. U zařízení, kde jsou průchody definovaného rozměru vně natlakované komory, tj. upevněné na dříku ventilu, by poměr plochy, plynových otvorů k otvorům pro kapalinu měl být řádově 3 až 5, s výhodou v oblasti 4, Tam, kde jsou průchody uvnitř natlakované komory, je tento poměr s výhodou vyšší. Třetí aspekt tohoto vynálezu poskytuje zařízení pro výrobu mikropěny, vhodné pro použití při skleroterapii cév, zejména žil, které obsahuje plášť, kde je uložena natlakovatelná komora, alespoň z části naplněná nebo naplnitelná roztokem sklerotizaění látky ve fyziologicky přijatelném rozpouštědle a/nebo fyziologicky přijatelném plynu dispergovatelném v krvi; cesta, kterou obsah komory může být dopraven ven z pláště přes jeden nebo více výpustných otvorů, a mechanismus, kterým může být komora natlakována, tak, aby její obsah byl dopravován ven z komory cestou a přes jeden nebo více výpustných otvorů, přičemž cesta ven z pláště nebo z komory zahrnuje jeden nebo více prvků s rozměrem příčného průřezu, s výhodou průměrem 0,1 až 30 pm, přes který může obsah komory procházet, přičemž při procházení průchody vytvoří roztok a plyn míkropěnu o hustotě 0,07 až 0,19 g/ml a o poločasu nejméně 2 minuty.

Výhodná mikropěna je taková, že 50 % nebo více počtu bublinek plynu o průměru 25 pm nebo větším průměru není o větším průměru než 200 pm.

Výhodná mikropěna má hustotu 0,09 až 0,16 g/ml, výhodněji 0,11 až 0,14 g/ml. Výhodné meze velikosti bublinek jsou stejné jako u prvního a druhého aspektu vynálezu.

Výhodná mikropěna má poločas nejméně 2,5 minut, výhodněji nejméně 3 minuty.

Prvky, vymezující průchody v cestě nebo v komoře mohou být statické nebo pohyblivé pomoci manipulace zařízením z vnějšku jeho vnitřní komory.

Takové zařízení je obvykle konstruováno ve formě injekční stříkačky, skládající se z válce injekční stříkačky a s ním funkčně spolupůsobícího pístu injekční stříkačky, které vymezují komoru, přičemž píst je prostředkem, kterým se natlakuje komora, která při používání obsahuje plyn a kapalínu, ale která je zejména vyznačená tím, že je tvořena průchody výše zmíněných rozměrů, které jsou u konce nebo na konci pro upevnění jehly na tělesu injekční stříkačky, například na výstupu typu luer. Injekční stříkačky s výstupem typu luer jsou běžně známy odborníkům v oboru.

Při používání se takové zařízení nejprve zčásti naplní požadovanou sklerotizaění kapalinou a potom se naplní fyziologicky přijatelným plynem, nebo naopak, a to vysunováním pístu, přičemž se výstup typu luer připojuje střídavě k oběma zdrojům. Alternativně se mohou tyto zdroje předem smíchat jako makropěna, nebo i jako mikropěna, která se však bude v důsledku své povahy rozpadat. Tam, kde se plyn a kapalina natahují jako oddělené fáze, obsah stříkačky je možno protřepávat tak, aby se vytvořila pěna. Píst se pak tlačí do tělesa stříkačky, čímž tato pěna prochází

-10CZ 302999 Β6 skrz průchody a mění se na mikropěnu se stabilitou, požadovanou pro danou proceduru. Tam, kde se plyn a kapalina natahují společně jako pěna, činností pístu se vytvoří mikropěna.

U výhodného provedení tohoto zařízení jsou k dispozici dvě komory a jsou vzájemně spojeny průchodem, např. zahrnujícím výstup tělesa stříkačky typu luer, přes jeden nebo více průchodů o rozměru 0,1 až 30 pm. Tímto způsobem pohyb pístu sem a tam v jedné nebo v obou komorách má za následek to, že plyn a kapalina, které procházejí přes průchody definovaných rozměrů a s požadovaným počtem cyklů vytvářejí požadovanou pěnu.

V alternativ mm prove dění je v komoře obsažen prvek, který vymezuje řadu průchodů uvedeného rozměru tak, že se nechá posunovat v obou směrech a obsah komory může přitom procházet jeho průchody. Obvykle se tento prvek může upevnit na podpěru, jako je pomocné táhlo pístu, které je koaxiální s táhlem pístu stříkačky. Prvek může začleňovat kterýkoliv ze shora zmiňovaných porézních průchodů, ale obvykle to jsou síťky nebo porézní membrána, namontované tak, že jsou hlavní povrchy orientovány kolmo k podélné ose válce/komory stříkačky, takže pohyb vodícího táhla v obou podélných směrech má za následek zametači působení prvku tak, že obsah komory, plyn a kapalina, jsou společně protlačovány skrz průchody. Bude zřejmé, že, jakmile je zařízení naplněno vhodným poměrem plynu a kapaliny, může se jím třepat, aby se získala v prvním kroku kyprá makropěna.

S výhodou je pláštěm nádobka, kterou je vymezena komora, ve které je roztok a plyn pod tlakem a cestou je vedení, které vede z komory uvnitř nádobky k uzavírajícímu a otevírajícímu ventilu ve stěně nádobky.

Výhodnými formami jednoho nebo více prvků, vymezujících mnohočetné průchody pro použití v zařízení dle tohoto vynálezu, jsou síťky, síta nebo sintry. Použije se tedy jedna síťka nebo více sítěk nebo perforovaných sít nebo sintrů, přičemž některé výhodné formy využívají sérii takových prvků, uspořádaných rovnoběžně s jejich hlavními povrchy, kolmo k cestě vypuzování roztoku a plynu.

Je výhodné, aby všechny prvky jakéhokoliv zařízení dle vynálezu, mající kritické rozměry, byly zhotoveny z materiálu, který nemění své rozměry, když je vystaven vodnému prostředí. Takové prvky s takovou funkcí, jako např. rozhraní vzduch-kapalina a prvek definující průchody rozměru 0,1 až 30 pm, by neměly být z materiálu, který ve vodě bobtná, jako je Nylon 66, neboť bude pravděpodobně vystaven působení roztoku po více než několik minut. Tam, kde je taková expozice pravděpodobná, jsou k těmto účelům výhodnějšími materiály polyolefiny, jako jsou polypropylen nebo polyethylen.

S výhodou je zařízení s nádobkou nebo se stříkačkou dimenzováno tak, aby obsah roztoku a plynu byl dostatečný k vytvoření až 500 ml mikropěny, výhodněji 2 až 200 ml a nej výhodněji od 10 do 60 ml mikropěny. Zejména množství plynu pod tlakem v takových nádobkách by mělo být dostačující k výrobě dostatku pěny k léčení, tzn. k naplnění alespoň jedné křečové lidské žíly na noze. Takové výhodné nádobky dle vynálezu mohou být menší než nádobky, které se v domácnosti běžně používají na pěnová tužidla. Nej výhodnější zařízení s nádobkou je jen na jedno použití nebo nemůže být znovu použité, když už bylo jednou otevřeno, aby se zamezilo problémům s udržováním sterility.

Může být výhodné zahrnout i zařízení, které udržuje tlak plynu v nádobce, když se vytlačuje pěna. Taková vhodná zařízení jsou uváděna na trh pod obchodním názvem PECAP a Atmosol. Tam, kde je k dispozici významný vrchní prostor nebo tlak plynu, však toto nebude zapotřebí.

Aby se zajistilo, že mikropěna, kterou produkují zařízení podle vynálezu, není mimo specifikaci, tj. že má výše stanovenou požadovanou hustotu, velikost bublin a poločas, poskytuje tento vynález další, čtvrtý aspekt vynálezu, který se týká zařízení, které je umístěno tak, že přijímá mikropěnu, vypouštěnou ze zařízení podle druhého a třetího aspektu vynálezu. Toto zařízení umožňuje

-11 CZ 302999 B6 odplynění první části mi kropeny do odpadu a průchod druhé části mi kropeny do dávko vací ho zařízení, jako je stříkačka ve sterilním provedení.

Zařízení podle čtvrtého aspektu sestává ze vstupního potrubí, které je přizpůsobené k tomu, aby se dalo spojit s výstupem zařízení produkujícího mikropěnu dle druhého nebo třetího aspektu takovým způsobem, aby bylo těsné pro pěnu. Potrubí je připojeno k vícecestnému ventilu, který je možno nastavit na přímý průchod pěny potrubím k jednomu nebo oběma výstupním potrubím, přizpůsobeným k připojení k výstupu injekční stříkačky typu luer. Zařízení také s výhodou obsahuje jeden nebo více prvků pro spojení zařízení podle druhého či třetího aspektu jinak než prostřednictvím jeho výstupu typu luer k bezpečnému přidržení, tj. ve svislé poloze v případě nádobky s ponořenou trubičkou.

Zařízení podle čtvrtého aspektu obsahuje s výhodou trojcestný ventil. Výhodněji obsahuje zařízení podle čtvrtého aspektu základní desku, dostatečně stabilní k připojení zařízení na výrobu mi kropeny podle druhého nebo třetího aspektu. Zařízení na výrobu mikropěny je s výhodou vybaveno pružnými úchyty, které ho bezpečně přidržují v blízkosti trojcestného ventilu tak, aby vstupní potrubí mohlo být připojeno k výstupnímu potrubí zařízení na výrobu mikropěny.

Zvláště výhodné zařízení podle čtvrtého aspektu obsahuje základní desku, přizpůsobenou k montáži dávkovače pěny, a aktivační prvek, který pracuje tak, aby otevíral cestu do vstupního potrubí. Při tomto způsobu, když je vícecestný ventil zavřen, obsah dávkovače zůstává uvnitř, ale když je tento vícecestný ventil otevřen ke kterémukoliv z jeho výpustných potrubí, způsobí to okamžité uvolnění pěny, produkované zařízením.

Dalším provedením tohoto vynálezu jsou vylepšené mikropěny, které lze použít pro odstraňování cév a vaskulámích malformací způsobem a zařízením podle vynálezu vyznačené tím, že zahrnují fyziologicky přijatelný plyn, který se snadno disperguje v krvi spolu s vodnou sklerotizační kapalinou. Mikropěna takto vyrobená má hustotu od 0,07 do 0,19 g/cm aje schopná se nechat protlačit jehlou velikosti 21, aniž by se změnila zpět na plyn a kapalinu z více než 10 %, vztaženo na obsah kapaliny, vracející se zpět k nezpěněné kapalné fázi.

Mikropěna procházející jehlou se s výhodou nevrací zpět k nevypěněné kapalné fázi v míře větší než 5 %, vztaženo na obsah kapaliny, ještě výhodněji v míře ne větší než 2 %.

Výhodně je mikropěna schopna protlačování jehlou, když si udrží nejméně 50 % počtu plynových bublinek o průměru nejméně 25 pm průměru, ne větší než 200 pm. Jejich velikost se obvykle měří za okolních podmínek, výhodněji za normální teploty a tlaku.

S výhodou nejméně 50 % počtu bublinek plynu má velikost průměru ne větší než 15% pm a nejméně 95 % těchto bublinek má průměr ne větší než 280 pm. S výhodou má mikropěna poločas, měřený odtokem nálevkou o velikosti průměru hrdla 2 cm a s délkou cesty toku 10 cm, nejméně 2 minuty, výhodněji 2,5 minut a nejvýhodněji 3 minuty. To je možno provádět při okolní teplotě nebo za normální teploty a tlaku. Nejobvykleji je nálevka předem uvedena do rovnováhy ve vodní lázni, zajišťující teplotu 25 °C před sušením a aplikací pěny. Při měření tohoto parametru se stříkačka naplněná mikropěnou obrátí horní Částí dolů a pěna se nechá vytékat bez použití pístu do nálevky ústící do odměrky.

Plyn s výhodou obsahuje méně než 40 % obj. dusíku vztaženo na objem plynu. Hustota mikropěny je s výhodou od 0,09 až 0,16 g/ml, výhodněji 0,11 až 0,14 g/ml.

S výhodou nejméně 50 % počtu bublinek plynu o průměru 25 pm a více nemá větší průměr než 120 pm, a ještě výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek má průměr 250 pm nebo méně.

-12 CZ 302999 B6

S výhodou je hustota pěny, měřená jako poměr kapalina/plyn, od 0,13 až 0,14 g/cm a poločas je nejméně 2,5 minuty. Výhodněji se shora určené parametry pěny, co do velikosti bublinek, nepohybují mimo uvedené parametry.

S výhodou plyn obsahuje nejméně 50% kyslíku nebo oxidu uhličitého, výhodněji 75% nebo více kyslíku nebo oxidu uhličitého a nejvýhodněji nejméně 99 % kyslíku nebo oxidu uhličitého, tj. v podstatě 100 % kyslíku nebo oxidu uhličitého. S výhodou je kyslík nebo oxid uhličitý kvality vhodné pro lékařské použití.

výhodou jc akleiutízžičiii látka vodný polidokun natrium-tetradecylsulfát. Když je sklerotizační látkou vodný polidokanol, jeho koncentrace je od 0,5 až 4 % obj ./obj. v kapalině, s výhodou 1 až 3 % obj./obj. polidokanolu a nejvýhodněji 2 % obj./obj. v kapalině.

S výhodou je sklerosant připraven ve vodě, ale výhodněji je připraven v solném roztoku, zejména 15 v solném roztoku, pufrovaném 10 až 70 mm fosfátu, např. v solném roztoku, pufrovaném 50 mM fosfátu, a s výhodou má hodnotu pH 6 až pH 8,0, např. pH 7,0. S výhodou obsahuje vodný roztok menší množství alkoholu, s výhodou 96% ethanolu, např. mezi 2 a 6 % obj., výhodněji kolem % obj. 96 % ethanolu.

Přídavkem glycerinu ke sklerotizační látce se zvyšuje poločas pěny. Avšak glycerin také způsobuje tendenci sít k jejich zablokování, je-li zařízení se síty používáno, jak je to shora popsáno. Takže, když je mikropěna vyráběna v tomto přístroji, měl by být používán pečlivě, a pak se může používat i vícekrát nebo způsobem ventil s navařeným sáčkem (bag-on-valve).

Tento vynález bude nyní dále popsán jen pro znázornění pomocí následujících obrázků a příkladů. Další provedení spadající do rámce tohoto vynálezu budou zřejmá odborníkům v oboru.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1: Ukazuje příčný řez zařízením s nádobkou podle druhého provedení vynálezu, jak je dále popsáno v příkladu 2.

Obrázek 2: Ukazuje příčný řez zařízením s nádobkou podle druhého provedení vynálezu, která je vybavena zásobníkem bag-on-valve pro sklerotizační látku s plynem umístěným ve vnější komoře a vzájemně od sebe oddělené jednocestným ventilem typu duck-bill.

Obrázek 3: Ukazuje příčný řez zařízením, podle třetího provedení vynálezu, typu injekční stříkačka, kterýje vybaven sadou sít, umístěných napříč dávkovači komorou.

Obrázek 4: Ukazuje příčný řez zařízením, podle třetího provedení vynálezu, typu injekční stříkačka, kterýje vybaven porézní membránou, podepřenou vnitřní pístovou tyčí tak, že se může pohybovat tam i zpět uvnitř naplněné komory stříkačky.

Obrázek 5: Je sloupcový diagram a graf, zobrazující distribuci průměrů bublinek plynu v preferované mikropěně o parametru, 0,13 g/ml a složení kyslík/vzduch/polidokanol, podle čtvrtého provedení vynálezu.

Obrázek 6: Je sloupcový diagram a graf, zobrazující distribuci průměrů bublinek plynu v mikro50 pěně, o parametru 0,09 a 0,16 g/ml podle čtvrtého provedení vynálezu.

Obrázek 7: Je graf, ukazující vliv průchodu preferované pěny podle čtvrtého provedení vynálezu jehlou o velikosti 21 ve srovnání s kontrolní čerstvou a podobnou starší mikropěnou.

- 13 CZ 302999 B6

Obrázek 8: Je graf, ukazující vliv průchodu suché mikropěny, připravené objemově z 2 % roztoku polidokanolu o parametru 0,045 g/ml, za použití promývačky plynů (Swedspray val ve, Ecosol insert and head), jehlou 21.

Obrázek 9: Je graf, ukazující vliv průchodu suché pěny, připravené z 1 % obj. roztoku polidokanolu, o parametru 0,045 g/ml, za použití promývačky plynů (Swedspray valve, Ecosol insert and head), jehlou 21.

Obrázek 10: Je bokorys plnicího zařízení stříkačky podle Čtvrtého provedení vynálezu.

Obrázek 11: Je nárys zařízení dle obr. 10.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Standardní aerosolová nádobka sjednocestnou stlačovací funkcí ventilu se naplní do poloviny 3% obj. roztokem polidokanolu ve sterilní vodě a natlakuje se na 0,3 MPa směsí oxidu uhličitého s kyslíkem 50:50. Na dříku ventiluje připevněn ovladač a dávkovači hlava, která nese čtyři plastové přepážky, s tloušťkou pod 0,5 mm, perforované otvory o průměru 20 gm, tyto přepážky jsou obecného typu, montované do zařízení Swedspray-Eurospray foaming actuator cap ApRisC (RTM). Ventil je plněn přes Ecosol vložku rozhraní plyn-kapalina, z ponorné trubky a z obklopující komory. Velikost vstupu pro plyn (x2) do vložky jsou 0,015 x 0,025 cm, zatímco jednotlivý vstup pro kapalinu je 0,061 cm, což se řídí volbou velikosti vložky Ecosol. Stlačením hlavy aerosolového ventilu se předmíchaná směs roztoku a plynu na přepážkách uvolní, čímž se vyrobí mikropěna, vhodná pro skleropatii a která je ve svých parametrech stabilní po dobu nejméně 2 minuty, s výhodou 5 minut, za použití glycerinu ve formulaci s polidokanolem.

Příklad 2

Obrázek 1 ukazuje další návrh nádobky dle vynálezu, u kterého jsou průchody, kterými musí směs kapaliny a plynu procházet, umístěny uvnitř tlakové komory, což zvyšuje hygienu zařízení. Nádobka je standardní o obsahu 500 ml s hliníkovými stěnami 1, její vnitřní povrch je potažen epoxidovou pryskyřicí, odolnou vůči polidokanolu a kyslíku (Hoba 7940-Holden UK). Dno nádobky 2 je vyklenuto dovnitř. Vnitřní komora nádobky 4 je předem vyplachována 100% kyslíkem po dobu 1 minuty, obsahuje 15 ml 2% obj. polidokanolu/20 mmol fosfátem pufrovaného solného roztoku 3, pak se plní kyslíkem pri 0,27 MPa (0,17 MPa nad atmosférický tlak). To se provádí pretlakováním nádobky s polidokanolem kyslíkem tlakem 0,17 MPa.

Vyklenutí vytváří kruhovou plochu kolem dna vnitřku komory, kde hladina roztoku polidokanolu je ještě dostačující pro otevřený konec ponorné trubky, ponořené do roztoku, když vrch vyklenutí již není pokryt roztokem. Při tomto způsobuje na vnější straně nádobky značka, která označuje polohu ponořené trubičky. Nádobka se může orientovat tak, aby se vypudil poslední zbytek roztoku, je-li to požadováno. V praxi je dostačující vertikální orientace. Standardní průměr aerosolového ventilu 5 je 2,54 cm (Precision Valves, Petersborough) a je směrem k vrchu nádobky zvlněný po naplnění sterilní části roztokem. Aktivuje se stisknutím čepičky ovladače 6, čímž se obsah nádobky vypustí přes výstupní trysku 13 dimenzovanou tak, aby se dala připojit k výstupu typu luer injekční stříkačky nebo vícecestnému konektoru (není ukázán). Další konektor 7 je posazen na spodku standardního ventilu a s výhodou připojen nalisováním (přesahem), čtyři síta z nylonu 66, přidržované kroužky z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) 8. Všechny jsou uvnitř polypropylenového pouzdra s otevřeným koncem. Tato síta mají průměr 8 mm a 15 % volné plochy má póry 20 gm, a jsou usazena 3,5 mm od sebe pomocí HDPE kroužků.

- 14CZ 302999 B6

Další konektor 9 je připojen ke spodku konektoru, držícího síta a je s ním smontován pouzdrem 10, ke kterému je připevněna ponorná trubka i2 a který je opatřen otvory i i a a i i b. Přivádí se jimi plyn z komory 4 do proudu kapaliny, stoupající vzhůru ponořenou trubičkou pří stisknutí ovladače 6. Ty jsou obvykle vymezeny zařízením Ecosol s vložkou, jako v předchozím případě. Otvory 1 la, 1 lb mají plochu příčného průřezu takovou, aby poměr součtu jejich ploch k ploše příčného průřezu ponořené trubičky poskytl požadovaný poměr plyn/kapalína. To je, například 0,025 x 0,033 cm pro každý otvor 11a, 1 lb ku 0,102 cm u otvoru pro procházející kapalinu.

Příklad 3

Další verze nádobky podle tohoto vynálezu je uvedena na obr, 2, která je proti obr. 1 složitější, neboť je zařazen modifikovaný „bag—on-valve“. V této verzi je skterorizující polidokanolový roztok 3 uzavřen ve fóliovém vaku 22, zhotoveném z laminátu hliníková fólie/plast (Coster Aerosol Stevenage UK), kterým v plynotěsném provedení prochází ponorná trubka 12. Na horním konci ponorné trubky je umístěn jednocestný ventil typu duck-bill (Vemay Labs lne. Ohio USA), který slouží k zabránění styku polidokanolu s obsahem ponorné trubky 12 v komoře 4, dokud se ventil 5 neotevře. Při otevření ventilu 5 se otevře ventil 21 a roztok polidokanolu 3 počne stoupat ponornou trubkou 12 nahoru a mísí se s plynnou směsí vzduch/kyslík, vstupující otvory Ila, 1 lb. Při tomto způsobu může být nádobka bezpečně sterilizována ionizujícím zářením, který jinak může způsobovat interakce mezi radikály vplynu a organickou složkou v roztoku polidokanolu. Takové uspořádání může též zlepšit práci s nádobkou při vypouštění pěny. Vak 22 s výhodou obsahuje v podstatě pouze kapalinu 3 bez plynu v horním prostoru nad kapalinou.

Příklad 4

Zařízení podle tohoto příkladu je stejné jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že polidokanol v kapalině je nahrazen natrium-tetradecylsulfátem v koncentraci 1 % obj., všechny ostatní přísady jsou stejné.

Příklad 5

Obrázek 3 ukazuje stříkačku, která je zvláště navržena k výrobě mikropěny podle vynálezu, způsobem dle vynálezu. Těleso stříkačky 13 má výstup typu luer 14 a patky 15 a spolupůsobí s pístem, který vymezuje komoru 19. Komora 19 je naplněna předem, nebo až při používání, sklerotizujícím roztokem 18, v tomto případě polídokanolem, jak bylo shora zmíněno. Píst má těsnicí čelo 17, které je inertní k roztoku polidokanolu a které zajišťuje, aby roztok neunikal po straně pístu, když se na píst tlačí při vypouštění obsahu komory 19.

Mezi těsnicím čelem pístu 17 a výstupem typu luer 14 je řada tří sít 20 typu a konfigurace, zmíněných v příkladu 2. V tomto přikladu jsou síta umístěna tak, že je ponechán prostor mezi nimi a výstupem typu luer a lékař může vidět pěnu, vytvářenou průchodem směsi plyn/kapalina těmito síty.

Práce s touto stříkačkou se s výhodou provádí tak, že se pístem tlačí a objem komory 19 se tím zmenšuje. Objem komory je plněný sklerotizačním roztokem a má výstup typu luer utěsněný sterilním způsobem, tj. čepičkou s těsnicí fólií, připevněnou k jeho vnějšímu povrchu. Čepička se odstraní a výstup typu luer se připojí ke zdroji požadovaného plynu, dispergovatelného v krvi. Pak se píst vytáhne, až se natáhne požadované množství plynu, a to takové, aby se dosáhl poměr plynu ke kapalině, vhodný ktomu, aby se při třepání, tj. třepáním stříkačkou, vyrobila makropěna, obsahující poměr plynu ke kapalině 7:1 až 12:1. K výrobě pěny se píst zatlačí potřebným tlakem, např. rychlostí 1 ml/sekundu, a makropěna se přemění na mikropěnu.

- 15 CZ 302999 B6

M i kropena by mohla být přímo aplikována pacientovi, ale obvykleji se převádí do komory druhé stříkačky v případech, když se požaduje velký objem pěny pro odstraňování velkých povrchových žil, který je takto snadněji k dispozici. Při tomto způsobu se pěna přesunuje mezi dvěma komorami přes síta, čímž se získá ještě více homogenní pěna.

Příklad 6

Obrázek 4 ukazuje další verzi stříkačky dle vynálezu, navržené k výrobě mikropěny dle vynálezu, způsobem dle vynálezu. Těleso stříkačky 13 má výstup typu luer 14 a patky 15 a spolupůsobí s pístem, který vymezuje komoru 19. Komora 19 je naplněna předem, nebo až při vlastním používání, sklerotizačním roztokem 18, v tomto případě polidokanolem, jak bylo shora zmíněno. Píst má těsnicí Čelo Π, které je inertní k roztoku polidokanolu a které zajišťuje, aby roztok neunikal po straně pístu, když se na píst tlačí při vytlačování obsahu komory 19.

Trubkou ve středové podélné ose pístu prochází tyčka 21, na které je mezi dvojitým kroužkem upevněna membrána Teratex 22 o efektivní velikosti pórů kolem 5 pm. Tyčka 21 má na konci úchyt 23, situovaný vně komory stříkačky, což umožňuje, aby se membrána pohybovala nezávisle na pístu a nutila obsah komory 19 procházet póry membrány.

S touto stříkačkou se s výhodou pracuje tak, že se tlačí na píst, čímž se objem komory 19 zmenší. Objem komory plněný sklerotizačním roztokem má výstup typu luer utěsněný sterilním způsobem, tj. čepičkou s těsnicí fólií, připevněnou kjeho vnějšímu povrchu. Čepička se odstraní a výstup typu luer se připojí ke zdroji požadovaného plynu, dispergovatelného v krvi. Pak se píst vytahuje, až se natáhne požadované množství plynu, takové, aby se dosáhl poměr plynu ke kapalině, vhodný ktomu, aby se při třepání, tj. třepání stříkačkou, vyrobila makropěna, obsahující poměr plynu ke kapalině 7:1 až 12:1. K výrobě pěny se úchytem 23 na tyči 21 pohybuje membránou v komoře několikrát nahoru a dolů, tj. 2krát až 1 Okřát. Tím se plyn a kapalina smísí a vyrobí se tak pěna. Pro dávkování pěny přímo pacientovi, nebo do jiné stříkačky či nádobky, se tyčka 21 vytahuje tak, že membránová sestava 22 přilehne k těsnicímu čelu pístu a píst se pak stlačuje rovnoměrným tlakem, tj. 1 ml/s. Samozřejmě, když pěna je vpouštěna přímo do pacienta, je na výstup typu luer nasazena vhodná jehla.

Příklad 6

Mikropěna dle vynálezu se vyrábí v zařízení, popsaném v přikladu 1, který má kritické míry průchodu a míchání plynu takové, jaké jsou nastaveny v příkladu 2, ale lišící se od nich v tom, že síto je umístěno v dávkovači čepičce, od ventilu ve směru proudu, zatímco míchání plynu s kapalinou probíhá ve vložce zařízení Precision Valves Ecosol, proti proudu od ventilu. Komora (500 ml) je naplněna 15 ml vodného roztoku, obsahujícího 2 ml polidokanolu (Kreussler Německo), 4 ml 96% ethanolu a 55 mmolu fosfátového pufru (pH 7,0) (94 ml) na 100 ml roztoku, dále je naplněna plynem, 100% kyslíkem, a natlakována vzduchem na přetlak 0,15 MPa. Charakteristiky mikropěny, vyrobené po uvedení ventilu v činnost, jsou uvedeny na obr. 5 a 6. Obr. 5 ukazuje distribuci velikostí bublinek bezprostředně po vytvoření mikropěny; hustota pěny je 0,138 g/ml. Obr. 6 ukazuje velikost bublinek, vyrobených při různých poměrech plynu a kapaliny, uskutečněných změnou velikostí otvorů rozhraní plyn/kapalina 1 la. 1 lb, poskytující pěny 0,09 g/ml (plné kosočtverce) a 0,16 g/ml (prázdné kroužky). Obr. 7 ukazuje jaký vliv na distribuci velikosti bublinek preferované mikropěny (0,13 g/ml) má průchod jehlou 21G: prázdné kroužky ukazují čerstvou pěnu, křížky kontrolní pěnu, starou tak, že se rovná mikropěně v době vstřiku a plné kosočtverce ukazují mikropěnu po průchodu jehlou. Obr. 8 ukazuje vliv průchodu mikropěny o hustotě 0,045 g/ml, vyrobené zařízením Swedspray, jehlou. Plné kosočtverce ukazují kontrolní starou mikropěnu, prázdné kroužky ukazují mikropěnu po průchodu jehlou.

- 16CZ 302999 B6

Když se k formulaci přidá 5 % glycerinu, poločas vzroste přibližně na 4 minuty.

Velikosti bublinek se počítají natažením pěny do stříkačky výstupem typu iuer, popřípadě s připojenou jehlou 21 G, a vstříknutím pěny mezi dvě skleněné destičky, od sebe oddělené pomocí perliček o průměru 23,25 pm (dostupné např. jako mikrokuličky u Park Labs USA). K analýze velikosti bublinek se použila technika Maxtascan/Global Lab Image. Průměry nestlačených bublinek (Dr) se vypočítají z průměrů bublinek mezi destičkami (Df) za použití vztahu Dr = 3 λ/3 D^x/Ž, kde x je vzdálenost mezi destičkami. Tato měření se provádějí za okolní teploty a tlaku.

Realizuje sc to tak, že bublinek i linoucí ii iricušího průměru než 25 pm, které mohou být přítomny, se nepočítají. Procenta bublinek na obrázcích se vztahují na bublinky v rozmezí 25 pm a více.

Příklad 7

Pro dodávání mikropěny podle vynálezu do stříkačky mající výstup typu luer se dno nádobky podle příkladů 1,2 nebo 3 umístí na podstavci zařízení pro dodávání mikropěny do stříkačky, jak je vidět na bokorysu na obr. 10 a na nárysu (obr. 11). Nádobka 24 se vloží do osazení 25 hlubokého I cm v plastovém rámečku 26, osazení je přibližně o 1 mm v průměru větší, než je nádobka, takže je pevně uchycena. Nádobka je pak dále přidržována dvěma pružnými rameny 27a. 27b. upevněnými na svislé podpůrné tyči 28, která je tvarově přizpůsobena rozměru nádobky.

Nad vrchem čepičky nádobky v pracovní poloze, na opěrné tyči 28 je namontováno ovládací rameno, které má dvě polohy, první spouštěcí poloha (plná čára) a vypínací poloha (přerušovaná čára). Ve spouštěcí poloze rameno stlačuje čepičku 30, čímž se otevře ventil nádobky a vypustí mikropěnu ven.

Na podstavci 26 je také osazení 32 dimenzované tak, aby pevně přichytilo stříkačku 34 s pístem. Závěrný prvek 33 je proveden tak, že při plnění je poloha pístu omezena v určitém rozsahu podélného pohybu, aby stříkačka nemohla být přeplňována.

Pružná průhledná plastová trubka 35, inertní vůči pěně sklerosantu, je připojena k výstupní trysce nádobky 31 a je připevněna k vícevrstvému (trojčestnému) ventilu 36 upevněnému k podstavci

26. Vícecestný ventil se ovládá otáčením kolíčku 37 do jedné ze tří poloh: a) ventil je uzavřený, žádná pěna se nevytlačuje, b) ventil je otevřený do odpadu (první výstupní potrubí) 38, aby mikropěna, která se podle vizuální kontroly obsahu trubky 35 jeví jako nevhodná, se mohla vypustit, a c) ventil je otevřený směrem k druhému výstupnímu potrubí, které je spojeno s výstupem injekční stříkačky typu luer, přičemž nastavené množství mikropěny prochází výstupem injekční stříkačky typu luer a plní ji, dokud píst stříkačky nedorazí k zarážce 33.

Příklad 8 ml mikropěny z příkladu 6 se natáhne do 20 ml stříkačky za použití zařízení dle příkladu 7 a stříkačka se ze zařízení vysune. Jehla 19 se připevní buď přímo k výstupu typu luer injekční stříkačky, nebo přes katétr. Mikropěna se vstřikuje do varikózní žíly, zatímco výsledek a konečné místo uložení mikropěny je monitorováno ručním ultrazvukovým snímačem tak, aby byla čerstvá pěna usazena pouze do léčené žíly. Asi po 1 až 5 minutách žíla kontrahuje a následně fibrózuje.

Claims (32)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby mikropěny z fyziologicky přijatelného plynu, dispergovatelného v krvi, schopného být v podstatě úplně rozpuštěn v krvi nebo absorbován krví, a vodné sklerotizační kapaliny, vhodné pro použití ve skleroterapii cév, vyznačující se tím, že směs fyziologicky přijatelného plynu, dispergovatelného v krvi a vodné sklerotizační kapaliny prochází průchody, které mají nejméně jeden rozměr příčného průřezu od 0,1 do 30 pm, přičemž průchody jsou vytvořeny jako mnohočetné otvory v jednom prvku nebo více prvcích, umístěných napříč toku, přičemž prvky zahrnují perforovaný list nebo membránu, síťku, síto nebo sintr, přičemž poměr plynu ke kapalině se řídí tak, že se při průtoku průchody vytváří mikropěna mající hustotu v rozmezí 0,07 až 0,19 g/ml a poločas nejméně 2 minuty.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že plyn obsahuje směs 10 až 90% obj./obj. oxidu uhličitého ajiných fyziologických plynů, přičemž jiné fyziologické plyny zahrnují kyslík s méně než 50 % obj./obj. dusíku.
3. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím,že plyn obsahuje směs 50 % obj./obj. nebo více kyslíku, přičemž zbytek je oxid uhličitý nebo oxid uhličitý, dusík a stopové plyny v poměru nacházejícím se v atmosférickém vzduchu.
4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se poměr plyn/kapalina ve směsi řídí tak, že je hustota mikropěny 0,09 až 0,16 g/ml.
5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že nejméně 50 % počtu bublinek plynu o průměru 25 pm a více má průměr ne větší než 200 pm a nejméně 95 % těchto bublinek plynu nemá průměr větší než 280 pm.
6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nejméně 50 % počtu bublinek plynu o průměru 25 pm a více má průměr ne větší než 150 pm a nejméně 95 % těchto bublinek plynu nemá průměr větší než 250 pm.
7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že směs plynu a sklerotizační kapalíny je ve formě aerosolu, disperze bublinek v kapalině nebo makropěny.
8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že poměr plynu ke kapalině, použitý ve směsi, je 1 gram sklerotizační kapaliny ku 6,25 až 14,3 objemům plynu za teploty a tlaku v místnosti.
9. 9. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m , že fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný plyn obsahuje jako hlavní součást oxid uhličitý a/nebo kyslík.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný plyn obsahuje alespoň 99 % obj./obj. oxidu uhličitého.
11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že vodná sklerotizační kapalina je roztok polidokanolu nebo tetradecylsulfátu sodného ve vodném nosiči.
12. 12. Způsob podle nároku 11,vyznačující se tím, že nosič obsahuje solný roztok.

    - 18CZ 302999 B6
13. 13, Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že průchody, kterými prochází směs plynu a kapaliny k vytvoření mikropěny, mají průměr od 5 do 25 gm.
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že průchody mají průměr 10 až 5 20 gm a jsou v síťce nebo sítu umístěny kolmo ke směru toku směsi plynu a kapaliny.
15. 15. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že průchody poskytují 2 až 65 % otevřené plochy v jednom prvku nebo více prvcích.

    iii
16. 16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující jsou vzájemně oddělené a uspořádané po směru toku směsi za sebou.

    tím, že prvky
17. 17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vy značuj ící se tím. že směs plynu a kapaliny prochází stejnými průchody několikrát po sobě.
18. 18. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že plyn je stlačen na 0,001 až 0,9 MPa nad atmosférický tlak.
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že plyn je stlačen na 0,01 až
20. 20 0,3 MPa nad atmosférický tlak.

    20. Zařízení pro výrobu mikropěny s hustotou od 0,07 do 0,19 g/ml a mající poločas nejméně 2 minuty z fyziologicky přijatelného, v krvi dispergovatelného plynu, schopného se v podstatě zcela rozpustit v krvi nebo absorbovat krví, a vodné sklerotizační kapaliny, vhodné pro použití

    25 v skleroterapii cév, vyznačující se tím, že obsahuje plášť (1), ve kterém je umístěna natlakovatelná komora (4) obsahující vodnou sklerotizační kapalinu (3), cestu (12) znatlakovatelné komory (4) ven ze zařízení, mající jeden nebo více výstupních otvorů (11a, 1 lb) a otevírací mechanismus (5) spojený s cestou (12) z komory ven, přičemž plášť obsahuje natlakovaný zdroj fyziologicky přijatelného plynu, který je dispergovatelný v krvi, přičemž cesta (12) ven z pláště

    30 obsahuje jeden prvek nebo více prvků vymezující průchody s rozměrem mající v příčném průřezu 0,1 až 30 gm, které jsou vytvořené jako mnohočetné otvory v prvku nebo prvcích, které jsou umístěny napříč toku a které zahrnují perforovaný list nebo membránu, síťku, síto nebo sintr umístěný v cestě (12).

    35
21. 21. Zařízení podle nároku 20, vyznačující se tím, že plášť (1) dále obsahuje vstup pro přívod fyziologicky přijatelného plynu.
22. 22. Zařízení podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje spojku rozhraní plynu a kapaliny.
23. 23. Zařízení podle nároku 22, vyznačující se tím, že plášť obsahuje komoru, naplněnou fyziologicky přijatelným plynem dispergovatelným v krvi a sklerotizační kapalinou, přičemž cesta (12) zahrnuje trubičku ponořenou vstupním otvorem do kapalíny v komoře.

    45
24. 24. Zařízení podle nároku 23, vyznačující se tím, že ponořená trubička má výstupní otvor u spojky rozhraní plynu a kapaliny.
25. 25. Zařízení podle nároku 20 nebo 24, vyznačující se tím, že jeden prvek nebo více prvků, majících průchody o rozměru příčného průřezu 0,1 až 30 gm, jsou umístěny uvnitř komo50 ry v cestě (12) k ventilu.
26. 26. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 20 až 24, v y z n a č u j í c í se t í m , že jeden prvek nebo více prvků majících průchody o rozměru příčného průřezu 0,1 až 30 gm jsou umístěny z hlediska proudění za ventilem.

    - 19CZ 302999 B6
27. 27. Zařízení podle nároku 26, vyznačující se tím, že jeden prvek nebo více prvků jsou umístěny v čepičce, upevněné na ventilu z hlediska proudění před rozhraním plynu a kapaliny, přičemž čepička je opatřena výstupní tryskou,
28. 28. Zařízení podle nároku 25,vyznačuj ící se tím, že jeden prvek nebo více prvků jsou umístěny uvnitř pláště tak, že jsou upevněné mezi rozhraním plynu a kapaliny a ventilem.
29. 29. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 23 a 24, v y z n a č u j í c í se t í m , že spojení rozhraní plynu a kapaliny je tvořeno otvory v ponořené trubičce nad povrchem použité kapalíny.
30. 30. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 23 a 24 nebo 29, vyznačující se tím, že je komora natlakována na tlak 0,001 až 0,9 MPa nad atmosférický tlak.
31. 31. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 23 a 24 nebo 29 a 30, vy z n ač uj íc í se tím, že je opatřeno druhou pružnou plynotěsnou a kapalinotěsnou komorou umístěnou uvnitř natlakovatelné komory, přičemž druhá komora obsahuje vodnou sklerotizační kapalinu a je opatřena těsněním kolem ponořené trubičky.
32. 32. Zařízení pro dodávání mikropěny do injekční stříkačky ze zařízení vytvářejícího mikropěnu podle kteréhokoliv z nároků 20 až31,vyznačuj ící se tím,že obsahuje vstupní potrubí spojující výstup zařízení vytvářejícího mikropěnu způsobem nepropouštějícím mikropěnu, přičemž vstupní potrubí je spojeno s vícecestným ventilem (36) a prochází jím pro řízení toku mikropěny dále potrubím, přičemž vícecestný ventil je schopen být nastaven tak, že vede mikropěnu dolů oběma, prvním i druhým výstupním potrubím nebo uzavře vstupní potrubí, přičemž výstup injekční stříkačky typu luer je spojen buď s prvním, nebo druhým výstupním potrubím.