ES2254177T3

ES2254177T3 - Generacion de microespuma terapeutica.

Info

Publication number: ES2254177T3
Application number: ES00931445T
Authority: ES
Inventors: Tariq Osman; Sheila Bronwen Flynn; David Dakin Iorwerth Wright; Anthony David Harman; Timothy David Boorman
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-26
Publication date: 2006-06-16
Anticipated expiration: 2020-05-26
Also published as: BG65977B1; US20170157046A1; PL351877A1; EP2269578A3; EP1180015B8; EP1637127B1; ATE313317T1; AU781642B2; NO20111034A1; US20090256006A1; DE60024988D1; EP2269578B1; US20120095390A1; NO339715B1; MY125539A; JP4846907B2; IL146394A0; PE20010281A1; EP2759291B1; US20030082243A1

Abstract

Un método para producir una microespuma de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre susceptible de disolverse de modo sustancialmente completo en o ser absorbido por la sangre y un líquido esclerosante acuoso adecuado para uso en escleroterapia de vasos sanguíneos, caracterizado porque comprende hacer pasar una mezcla de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre y un líquido esclerosante acuoso a través de pasajes que tienen al menos una dimensión de sección transversal comprendida entre 0, 1 y 30 pm proporcionados como aberturas múltiples en uno o más elementos situados a lo largo del flujo y que comprenden una hoja o membrana perforada, una malla, un tamiz o un material sinterizado, estando controlada la relación de gas a líquido de tal manera que, durante el flujo a través de los pasajes, se produce una microespuma que tiene una densidad comprendida entre 0, 07 g/ml y 0, 19 g/ml, teniendo una semi-vida de al menos 2 minutos.

Description

Generación de microespuma terapéutica.

La presente invención se refiere a la generación de microespuma que comprende un material esclerosante, particularmente un líquido esclerosante, que es adecuado para uso en el tratamiento de diversas afecciones médicas que implican los vasos sanguíneos, particularmente venas varicosas, y otros trastornos que implican malformación venosa.

La esclerosis de las venas varicosas está basada en la inyección en las venas de sustancias líquidas esclerosantes que, por causar inter alia una reacción inflamatoria localizada, favorecen la eliminación de estas venas anormales. Cuando se inyecta una sustancia esclerosante en forma líquida, la misma se mezcla con la sangre contenida en la vena y se diluye en una proporción desconocida. Los resultados son inciertos, debido a sobre- o infra-dosificación, y se limitan a segmentos varicosos cortos. A medida que disminuye el tamaño de las venas varicosas a inyectar, esta dilución es menor y los resultados obtenidos son más predecibles.

Hasta fecha reciente, la esclerosis era una técnica seleccionada en casos de venas varicosas pequeñas y medias, tratándose por cirugía aquéllas que tenían diámetros iguales a o mayores que 7 mm. La esclerosis y la cirugía se complementaban una a otra, pero el tratamiento de esclerosis seguía sin ser aplicable a las venas varicosas grandes. En estas venas varicosas grandes, si se inyectaba una sustancia esclerosante, su concentración en la vena, su distribución homogénea en la sangre, y el tiempo durante el cual está en contacto la misma con las paredes internas del vaso tratado no se conocían.

En 1946, Orbach inyectó unos pocos centímetros cúbicos de aire en venas varicosas pequeñas y confirmó un desplazamiento de la sangre en el interior del vaso que era ocupado por el aire inyectado. Una solución esclerosante introducida inmediatamente después era más eficaz que si la misma se hubiera inyectado en la sangre. No obstante, en las venas varicosas gruesas, cuando se inyecta aire el fenómeno descrito del desplazamiento de la sangre por el aire inyectado no se produce, sino que el aire forma una burbuja en el interior de la vena, lo cual hace el método ineficaz en estos vasos.

El mismo autor tuvo la idea, varios años más tarde, de inyectar espuma obtenida por agitación de un recipiente que contenía tetradecil-sulfato de sodio, que es un detergente esclerosante aniónico con una capacidad de formación de espuma satisfactoria. El método fue de poca utilización debido al gran tamaño de las burbujas formadas y era peligroso debido a los efectos secundarios del nitrógeno atmosférico que es sólo ligeramente soluble en la sangre. Ambos métodos tuvieron repercusión práctica limitada, utilizándose únicamente en venas varicosas pequeñas.

Una microespuma inyectable adecuada para usos terapéuticos ha sido desarrollada ahora y se describe en los documentos EP 0656203 y US 5676962 (que se incorporan en esta memoria por referencia). Estas patentes describen una microespuma producida con una sustancia esclerosante que, cuando se inyecta en una vena, desplaza la sangre y asegura que el agente esclerosante se pone en contacto con el endotelio del vaso en una concentración conocida y durante un tiempo controlable, permitiendo la esclerosis del segmento entero ocupado.

Las ventajas del uso de esta espuma son que la misma permite conocer la concentración del agente esclerosante en el vaso sanguíneo, dado que la microespuma desplaza la sangre y no se diluye en ella en la misma proporción que lo haría un líquido simple. Adicionalmente, aquélla permite asegurar una distribución homogénea del producto de esclerosis en la vena y controlar el tiempo durante el cual se mantiene en contacto la misma con las paredes internas de la vena. Ninguno de dichos factores se conoce con precisión o puede controlarse con el uso de agentes esclerosantes en forma de líquido simple.

La preparación de una microespuma de este tipo puede llevarse a cabo con una solución de cualquier sustancia esclerosante, particularmente polidocanol, tetradecil-sulfato de metal alcalino, v.g. sal de sodio, glucosa hipertónica o soluciones gluco-salinas, glicerol crómico, oleato de etanolamina, morrhuato de sodio o soluciones de yodo. Sin embargo, este método conocido requiere la producción de microespuma por el médico, farmacéutico o un ayudante inmediatamente antes de la administración al paciente. Dicho procedimiento permite variación del agente dependiendo de la persona que lo prepara, precisando tanto el contenido de gas, como el tamaño y la estabilidad de las burbujas atención con respecto a la afección de que se trate. El mismo requiere también un alto grado de cuidado y conocimiento que pueden ser difíciles de reproducir bajo presión, es decir cuando el tiempo disponible para preparar la espuma es corto.

El método descrito particularmente en las patentes arriba citadas utiliza una acción de batido a alta velocidad con una brocha para generar una espuma de propiedades correctas. Otras técnicas consignadas en uso no producen dicha microespuma uniforme, estable o inyectable e incluyen particularmente aquéllas en las cuales el gas se borbotea, v.g. se hace burbujear en el esclerosante, v.g. por fuga a una jeringuilla llena de esclerosante desde los alrededores de los bordes del émbolo de la jeringuilla.

Adicionalmente, un problema en la utilización de aire como el gas para producir la espuma es la percepción de que no deberían introducirse innecesariamente grandes volúmenes de nitrógeno en los pacientes, particularmente cuando están llenándose con espuma y eliminándose grandes vasos. Persiste la posibilidad de embolia gaseosa con nitrógeno.

La solubilidad de los gases fisiológicos en fluidos acuosos, tales como la sangre, varía considerablemente. Así, mientras que el nitrógeno es casi dos veces más insoluble en el agua que el oxígeno en condiciones normales de temperatura y presión, el dióxido de carbono es aproximadamente cincuenta veces más soluble en los líquidos acuosos que el nitrógeno y aproximadamente veinte veces más soluble que el oxígeno.

TABLA 1 Solubilidad de Gases en Agua en Condiciones Normales de Temperatura y Presión

Gas	Solubilidad en fracción molar, 10^{-5}
Helio	0,7
Nitrógeno	1,18
Oxígeno	2,3
Xenón	7,9
Óxido nitroso	43,7
Dióxido de carbono	61,5

En el momento actual se considera que la producción de una microespuma de este tipo con gases que incorporan altas proporciones de un gas que se dispersa fácilmente en la sangre, tal como el dióxido de carbono, sería deseable para los propósitos de minimizar la posibilidad de que el tratamiento produzca una embolia gaseosa. Sin embargo, se considera también por los expertos que esta es una tarea difícil debido a su alta solubilidad en agua.

Sería también deseable proporcionar un método para producir una microespuma relativamente estable de carácter uniforme que pueda producirse fácilmente por el uso de un mecanismo relativamente simple y fiable, en lugar que uno que implica el uso de mezcladura o batido a alta velocidad, cuyo tiempo de eficiencia puede afectar a las propiedades de la espuma.

Es particularmente deseable que la microespuma así producida pueda hacerse pasar a través de una aguja de calibre adecuado para inyección en vasos sanguíneos sin convertirse de nuevo significativamente en sus componentes gaseoso y líquido separados y/o cambio de características tales como tamaños de burbuja significativamente crecientes.

Dicha aguja puede ser de diámetro muy pequeño, v.g. una aguja de calibre 30 (diámetro interior 0,14 mm). Más típicamente la misma será más ancha, v.g. una aguja de calibre 18 a 22 (diámetro interior 0,838 a 0,394 mm), más preferiblemente de calibre 19 a 21 (diámetro interior 0,686 mm).

La velocidad a la cual se hace descender la espuma a través de la aguja puede ser tal que cualquier espuma pudiera romperse, pero es deseable que se produzca una espuma que no se rompa en condiciones normales de inyección, es decir a velocidades compatibles con el control de entrada de la espuma en una vena. Por ejemplo, aquélla debería soportar la inyección a velocidades de 0,1 a 0,5 ml/segundo, más preferiblemente 0,3 a 1 ml/segundo para una aguja de calibre 19 a 21.

Es adicionalmente deseable proporcionar un dispositivo que sea de tipo estéril con relación a la espuma que genera el mismo, particularmente con relación a micro-organismos y pirógenos.

Es particularmente deseable proporcionar un dispositivo cerrado herméticamente que opera para producir espuma de propiedad de ajuste adecuada para un procedimiento médico dado sin intervención técnica por parte del médico que realizará el procedimiento, o ayudantes del mismo.

Una forma de dispositivo que podría proporcionar potencialmente estas propiedades deseadas sería un dispensador de aerosol de un tipo que produce espumas. Sin embargo, para los propósitos de generación de una microespuma a inyectar en un cuerpo humano o animal, es indeseable tener un gas propelente del tipo que se emplea usualmente en los cartuchos de aerosol, v.g. tal como isopropano. Esto determina que el gas a partir del cual debe producirse la espuma tiene que estar presurizado en sí mismo para permitir la producción de espuma.

Los autores de la invención han encontrado por que los gases solubles en agua tales como el dióxido de carbono son incapaces de producir una espuma estable cuando se genera la misma haciendo pasar aquéllos simplemente a través de una válvula estándar de aerosoles a presión, tal como podría esperarse para convertir una solución detergente tal como una de polidocanol o tetradecilsulfato de sodio en una espuma. Los inventores han determinado que cuando se utiliza este gas a presión para propulsar una solución de agente esclerosante a través de una válvula convencional de aerosol, la espuma producida, si bien contiene inicialmente al menos cierta estructura de microespuma, la misma no es suficientemente estable para ser aplicada al tratamiento de vasos sanguíneos como se describe en los documentos EP 0656203 y US 5676962. Dicha espuma es además incapaz de hacerse pasar a través de una aguja de jeringuilla sin reversión importante a las fases líquida y gaseosa. Se comprenderá por los expertos en la técnica que el método de la microespuma aprovecha la capacidad del gas para suministrar la solución esclerosante a la pared del vaso a tratar, en lugar de permitir su dilución en la sangre como en la fase líquida.

Unidades de aerosol que son capaces de producir espuma han sido descritas en la técnica anterior. El documento US 3.471.064 describe un dispositivo en el cual se introduce aire en un líquido susceptible de convertirse en espuma a través de una serie de pequeños orificios en el tubo de inmersión de la unidad. Dicho dispositivo no es estéril durante su operación, dado que está basado en que sus contenidos se ponen en comunicación con el aire. La espuma así producida podría variar en propiedades dependiendo de la cantidad de aire que se inyecta. Un dispositivo adicional se describe en el documento US 3.428.222 y utiliza un elemento de tipo mecha y formación de espuma en un envase compresible que aspira nuevamente aire para producir espuma.

El documento FR 2672038-A1 (l'Oréal) describe un dispositivo distribuidor de espuma (1) en el cual un líquido que contiene el producto a distribuir, un agente espumante y propelente está contenido en el envase presurizado. Para producir la formación de espuma antes que ésta alcance el orificio de salida del líquido, está insertado un elemento sinterizado (11) en el camino del líquido entre el envase (2) y el orificio de salida, cuyos poros tienen un diámetro comprendido entre 5 y 100 micrómetros.

El documento US 4127131 (Vaillancourt/Johnson & Johnson) describe un dispositivo de cubo para uso en la filtración de fluidos que comprende un cubo con un orificio ahusado que se prolonga a su través, y una membrana filtrante (18) en el orificio. Un medio de filtro que puede emplearse es ACROPOR, un copolímero acrilonitrilo-poli(cloruro de vinilo) reforzado con malla de nailon. Esta membrana filtrante tiene generalmente un tamaño de poro comprendido entre 0,22 y 5 micrómetros.

El documento US 5541935 (Unger et al/ImaRx Pharmaceutical Corp.) describe sistemas de suministro de productos terapéuticos que comprenden microesferas llenas de un precursor gaseoso que tienen encapsulado en ellas un agente o fármaco de contraste. Se describe también un aparato para preparar tales liposomas. La filtración se lleva a cabo con objeto de obtener liposomas con un tamaño sustancialmente uniforme llenos de un precursor gaseoso, utilizando preferiblemente un ensamblaje de filtración que contiene más de un filtro.

El documento US 3.970.219 describe dispositivos aerosol sellados que son capaces de utilizar gases farmacológicamente inertes para producir espuma y expulsar composiciones líquidas. El mismo describe dispositivos que producen espuma por paso del propelente a través de un material que tiene poros de 0,01 a 3 mm de diámetro desde una cámara inferior que contiene un gas propelente a una cámara superior que retiene la espuma. El líquido a convertir en espuma se encuentra en reposo en la cámara superior o está absorbido en el material poroso por agitación del envase mediante sacudidas o se hace ascender por efecto mecha desde una cámara inferior. Esta patente expone que el líquido procedente de la espuma en la cámara superior se deja escurrir hasta la cámara inferior, de tal modo que las burbujas de pared más fina son expulsadas, y expone que el gas propelente debería ser "menos soluble", tal como nitrógeno, un fluorocarbono o un hidrocarburo, en los casos en que deben convertirse en espuma líquidos acuosos.

Dispositivos borboteadores similares se utilizan en accesorios para uso con dispositivos aerosol "respetuosos con el medio ambiente" que operan utilizando aire a baja presión, es decir en condiciones de bombeo manual. Dos dispositivos de este tipo son suministrados por Airspray International como el "Airspray^{RTM} Finger Pump Foamer" y "Airspray Mini-Foamer". Se dice que el primero es adecuado para formulaciones simples de base acuosa, mientras que el último se sugiere para cosméticos, preparaciones para cuidado del cabello o de la piel. Un segundo dispositivo de este tipo se proporciona como un suplemento opcional en el dispositivo de bombeo manual SwedSpray/EuroSpray^{RTM} como una tobera de formación de espuma. Este dispositivo se comercializa como adecuado para uso a fin de que "fabrique usted su propia espuma limpiadora o espuma de afeitado".

Sin embargo, los autores de la presente invención han encontrado que el uso de los dispositivos de bombeo manuales disponibles propiamente dichos, que no son estériles en ningún caso, no pueden producir una microespuma satisfactoria con cargas elevadas de dióxido de carbono debido al desprendimiento espontáneo de gas, ni con inclusión de cantidades importantes de glicerol que en caso contrario estabiliza la microespuma. Adicionalmente, cuando se aplica una contrapresión importante a la salida de dicho dispositivo, por ejemplo cuando se fija el mismo a una jeringuilla que debe cargarse para inyectar la espuma, se produce una vibración espasmódica ("tartamudeo"). El uso de una velocidad de eyección baja con este dispositivo puede causar mojado en la tobera lo cual da como resultado burbujas grandes causadas por atropamiento de aire. En cualquier caso, las espumas así producidas, sea con oxígeno o con dióxido de carbono, tienden a ser muy secas, lo que conduce a la necesidad de incluir altas concentraciones de esclerosante, y tendencia a la ruptura al descender a lo largo de una aguja.

Se prefiere no utilizar innecesariamente concentraciones altas de esclerosante en la solución, dado que esto podría dar como resultado una sobredosificación en caso de fallo del dispositivo de dispensación y suministro de una microespuma más densa, es decir que incluya una proporción mayor de líquido que la deseada.

Así pues, existe necesidad de proporcionar un método y un dispositivo que sean capaces de producir una microespuma inyectable uniforme fabricada con una concentración relativamente baja de agente esclerosante y una cantidad importante de un gas dispersable en la sangre en condiciones estériles sin propelentes líquidos volátiles o sin necesidad de que el operador se implique directamente en el control de sus parámetros.

Los autores de la presente invención han proporcionado ahora un método y dispositivos capaces de abordar al menos algunas de las necesidades citadas anteriormente, y han producido una nueva microespuma esclerosante inyectable y estable con dicho método y dispositivos.

Para el propósito de esta solicitud, los términos tienen las definiciones siguientes:

Gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre es un gas que es susceptible de disolverse en o ser absorbido por la sangre de modo sustancialmente completo. Un líquido esclerosante es un líquido que es capaz de esclerosar los vasos sanguíneos cuando se inyecta en el volumen del vaso. Escleropatía o escleroterapia se refiere al tratamiento de vasos sanguíneos para eliminar los mismos. Un aerosol es una dispersión de líquido en gas. Una proporción mayor de un gas es superior a 50% volumen/volumen. Una proporción menor de un gas es inferior a 50% volumen/volumen. Una cantidad menor de un líquido en otro líquido es inferior a 50% del volumen total. Presión atmosférica y bar son 1000 milibares manométricos. La semi-vida de una microespuma es el tiempo requerido para que la mitad del líquido contenido en la microespuma se invierta a fase líquida sin espuma.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para producir una microespuma de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre que es susceptible de disolverse en o ser absorbido por la sangre de modo sustancialmente completo y un líquido esclerosante acuoso adecuado para uso en escleroterapia de vasos sanguíneos, caracterizado porque el mismo comprende hacer pasar una mezcla de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre y un líquido esclerosante acuoso a través de pasajes que tienen al menos una dimensión de sección transversal comprendida entre 0,1 y 30 \mum proporcionados como aberturas múltiples en uno o más elementos dispuestos a través del flujo y que comprenden una hoja o membrana perforada, una malla, tamiz o material sinterizado, estando controlada la relación de gas a líquido de tal manera que, al pasar a través de los pasajes, se produce una microespuma que tiene una densidad comprendida entre 0,07 g/ml y 0,19 g/ml y tiene una semi-vida de al menos 2 minutos.

Preferiblemente, la microespuma es tal que 50% o más en número de sus burbujas de gas de 25 \mum de diámetro y mayores tienen un diámetro no mayor que 200 \mum.

Preferiblemente, la relación gas-líquido en la mezcla se controla de tal manera que la densidad de la microespuma es 0,09 g/ml a 0,16 g/ml, más preferiblemente 0,11 g/ml a 0,14 g/ml.

Preferiblemente, la microespuma tiene una semi-vida de al menos 2,5 minutos, más preferiblemente al menos 3 minutos. La semi-vida puede ser tan alta como una 1 ó 2 horas o más, pero la misma preferiblemente es menor que 60 minutos, más preferiblemente menor que 15 minutos y muy preferiblemente menor que 10 minutos.

La semi-vida se mide convenientemente llenando el envase con un volumen y peso conocidos de espuma y dejando que el líquido de ésta escurra a un recipiente graduado, permitiendo la cantidad escurrida en un tiempo dado el cálculo de la semivida, es decir de la conversión de la microespuma de nuevo a sus fases componentes líquida y gaseosa. Esto se realiza preferiblemente a la temperatura y presión normales, pero en la práctica serán suficientes las condiciones ambientales de la clínica o el laboratorio.

Ventajosa y preferiblemente, el método proporciona una espuma caracterizada porque al menos 50% en número de las burbujas gaseosas de diámetro 25 \mum y mayor tienen un diámetro no mayor que 150 \mum, y más preferiblemente al menos 95% en número de estas burbujas de gas no son mayores que 280 \mum de diámetro. De modo todavía más preferible, al menos 50% en número de estas burbujas de gas no son mayores que 150 \mum de diámetro, y de modo todavía más preferible al menos 95% en número de estas burbujas de gas no son mayores que 250 \mum de
diámetro.

Preferiblemente, la mezcla de gas y líquido esclerosante se encuentra en forma de un aerosol, una dispersión de burbujas en líquido o una macroespuma. Por macroespuma se entiende una espuma que tiene burbujas de gas que se miden en milímetros de dimensión máxima, v.g. aproximadamente 1 mm y mayores, tal como pueden producirse por agitación suave de las dos fases mediante sacudidas. Preferiblemente, el gas y el líquido se proporcionan en la forma de un aerosol en el cual una fuente de gas presurizado y un medio para mezclar ambos se proporciona en el punto de utilización. Puede ser preferible producir primeramente una macroespuma en la cual el líquido y el gas se envían juntos solamente al punto de utilización.

La relación de gas a líquido utilizada en la mezcla es importante a fin de controlar la estructura de la microespuma producida de modo que su estabilidad se optimice para el procedimiento y las circunstancias en las cuales se lleva a cabo el mismo. Para las espumas óptimas se prefiere mezclar 1 gramo de líquido esclerosante con una proporción de gas desde aproximadamente 6,25 a 14,3 volúmenes (STP) (a temperatura y presión normales), más preferiblemente 7 a 12 volúmenes (STP).

Preferiblemente, el gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre comprende una proporción mayor de dióxido de carbono y/u oxígeno. Convenientemente, el mismo puede comprender una proporción menor de nitrógeno u otro gas fisiológicamente aceptable. Si bien puede estar presente cierta proporción de nitrógeno, como en el aire, la presente invención proporciona el uso de dióxido de carbono y/u oxígeno sin presencia de nitrógeno.

En una forma preferida, el gas utilizado es una mezcla de dióxido de carbono y otros gases fisiológicos, conteniendo particularmente 3% o más de dióxido de carbono, más preferiblemente desde 10 a 90% de dióxido de carbono, muy preferiblemente 30 a 50% de dióxido de carbono. Los otros componentes de este gas son preferiblemente oxígeno, siendo preferible sólo una pequeña proporción de nitrógeno. Muy preferiblemente, el otro componente es oxígeno.

Una forma adicionalmente preferida de gas comprende preferiblemente 50% vol/vol o más de oxígeno, siendo el resto dióxido de carbono, o dióxido de carbono, nitrógeno y gases traza en la proporción encontrada en el aire atmosférico. Un gas preferido es 60 a 90% vol/vol de oxígeno y 40 a 10% vol/vol de dióxido de carbono, más preferiblemente 70 a 80% vol/vol de oxígeno y 30 a 20% vol/vol de dióxido de carbono. Es más preferido 99% o más de oxígeno.

Se ha encontrado que el paso de una corriente del líquido esclerosante y el gas a presión a través de uno o más pasajes de 0,1 \mum a 30 \mum como se ha descrito proporciona una microespuma esclerosante inyectable basada en gas dispersable en la sangre que con anterioridad se creía que podía producirse únicamente por suministro de cantidades elevadas de energía utilizando brochas y mezcladores de alta velocidad.

Preferiblemente, el agente esclerosante es una solución de polidocanol o tetradecilsulfato de sodio en un vehículo acuoso, v.g. agua, particularmente en una solución salina. De modo más preferible la solución contiene 0,5 a 5% vol/vol de polidocanol, preferiblemente en agua estéril o una solución salina fisiológicamente aceptable, v.g. en solución salina al 0,5 a 1,5% vol/vol. La concentración de esclerosante en la solución aumentará ventajosamente para ciertas anormalidades tales como el síndrome de Klippel-Trenaunay.

El polidocanol es una mezcla de monolauriléteres de macrogoles de fórmula C_{12}C_{25}(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH, con un valor medio de n de 9. Se comprenderá que podrían utilizarse también mezclas con otras cadenas alquílicas, unidades oxialquilo repetitivas y/o valores medios de n, v.g. 7 a 11, pero el valor 9 puede obtenerse muy convenientemente, v.g. de Kreussler, Alemania, v.g. como Aethoxysklerol.

Muy preferiblemente, la concentración de esclerosante en el líquido acuoso es una solución al 1-3% vol/vol, preferiblemente de polidocanol, en agua o solución salina, de modo más preferible aproximadamente 2% vol/vol. Asimismo, el agua o la solución salina, al menos en algunos casos, contienen preferiblemente 2-4% vol/vol de un alcohol fisiológicamente aceptable, v.g. etanol. La solución salina preferida está tamponada. La solución tamponada preferida es solución salina tamponada con fosfato. El pH del tampón se ajusta preferiblemente de modo que sea fisiológico, v.g. desde pH 6,0 a pH 8,0, de modo más preferible aproximadamente pH 7,0.

El esclerosante puede contener también componentes adicionales, tales como agentes estabilizadores, v.g. agentes estabilizadores de la espuma, v.g. tales como glicerol. Componentes adicionales pueden incluir alcoholes tales como etanol.

El aerosol, dispersión o macroespuma se produce preferiblemente por mezcla del gas y el líquido desde sus corrientes respectivas a presión. La mezcladura se lleva a cabo convenientemente en un elemento de interfase gas-líquido tal como el que puede encontrarse en los cartuchos de aerosoles. El dispositivo de interfase puede ser sin embargo muy simple, tal como una cámara o pasaje simple de dimensiones milimétricas, a saber desde 0,5 a 20 mm de diámetro, preferiblemente 1 a 15 mm de diámetro, en el que entradas separadas permiten la entrada de gas y líquido. Convenientemente, la interfase es del diseño que se encuentra comúnmente en los cartuchos de aerosoles pero que se selecciona para permitir la relación correcta de gas a líquido a fin de hacer posible la formación de una espuma de la densidad definida en esta memoria. Inserciones adecuadas están disponibles de Precisión Valves (Peterborough, UK) bajo el nombre Ecosol y se seleccionan para producir la relación especificada por el método anterior.

Sin embargo, la mezcla de gas y líquido puede producirse también dentro de un tubo de inmersión que conduce desde la solución de esclerosante localizada en el fondo de un envase presurizado en el cual orificios existentes en el tubo de inmersión permiten que el gas entre en una corriente líquida que se introduce por el fondo del tubo. En este caso, los orificios pueden ser de diámetro similar a los orificios del dispositivo Ecosol. Tales orificios pueden producirse convenientemente por perforación con láser del tubo de inmersión.

Los pasajes a través de los cuales se hacen pasar el aerosol o la macroespuma así producidos para producir la microespuma estable tienen preferiblemente un diámetro de 5 \mum a 25 \mum, más preferiblemente de 10 \mum a 20 \mum, en el caso en que se proporcionan pasajes simples, tales como los proporcionados por aberturas en una malla o tamiz, v.g. de metal o plástico, dispuesto(a) perpendicularmente al flujo de la mezcla gas-líquido. El pasaje tiene convenientemente una sección transversal circular o elíptica, pero no está limitado necesariamente de este modo. Pueden emplearse varias mallas o varios tamices de este tipo a lo largo de la dirección de flujo.

Los pasajes se proporcionan como aberturas múltiples en uno o más elementos dispuestos a través del flujo. Preferiblemente los elementos son de 2 a 30 mm de diámetro, más preferiblemente 6 a 15 mm de diámetro, enfrentados al flujo, con 15 a 65% de área abierta, v.g. 2% a 20% de área abierta para mallas tejidas y 20% a 70% de área abierta para membranas microporosas. Las aberturas en un material poroso, tal como el proporcionado en un cuerpo perforado, proporcionan preferiblemente varios centenares o más de tales pasajes, más preferiblemente decenas o cientos de millares de tales pasajes, v.g. 10.000 a 500.000, que se presentan a la mezcla gas-líquido a medida que fluye la misma. Dicho material es una hoja o membrana perforada, una malla, un tamiz o un material sinterizado. De modo todavía más preferible, se proporcionan varias series de material poroso dispuestas secuencialmente de tal manera que el gas y el líquido pasan a través de los pasajes de cada serie. Esto conduce a la producción de una espuma más uniforme.

En el caso de utilización de varios elementos en serie, éstos están separados preferiblemente de 1 a 5 mm, más preferiblemente a una distancia de 2 a 4 mm, v.g. a 3 a 5 mm de distancia.

Para algunas realizaciones de la presente invención, se encuentra que el pasaje puede tener la forma de una abertura entre fibras en una hoja fibrosa situada a través del camino del flujo gas-líquido, y la dimensión descrita no es necesariamente el diámetro máximo, sino que es la anchura de la abertura a través de la cual debe fluir el aerosol o macroespuma gas-líquido.

Alternativamente, el método proporciona el paso de la mezcla de gas y líquido a través del mismo conjunto de pasajes, v.g. tal como se proporciona por uno o más de tales cuerpos porosos, cierto número de veces, v.g. de 2 a 2.000, más preferiblemente 4 a 200 veces, o tantas veces como sea conveniente para producir una microespuma de la densidad requerida indicada anteriormente. Se comprenderá que cuantas más veces pase la microespuma a través de las mallas, tanto más uniforme será aquélla.

La presión del gas utilizado a medida que el mismo pasa a través de los pasajes dependerá de la naturaleza del mecanismo utilizado para producir la espuma. En los casos en que el gas está contenido en una cámara presurizada, tal como en un cartucho de aerosoles, en contacto con el líquido, las presiones adecuadas están comprendidas típicamente en el intervalo de 0,01 a 9 bares por encima de la atmosférica. Para uso de mallas, v.g. 1 a 8 mallas dispuestas en serie, que tienen aberturas de 10-20 \mum de diámetro, serán adecuadas 0,1 a 5 atmósferas por encima del bar, inter alia. Para uso de 3-5 mallas de 20 \mum de abertura, se ha encontrado que son suficientes 1,5-1,7 bares por encima de la presión atmosférica para producir una espuma satisfactoria. Para una membrana de 0,1 \mum de tamaño de poro, se prefiere una presión de 5 bares o más por encima de la presión atmosférica.

En una realización de la invención, los pasajes tienen la forma de una membrana, v.g. de polímero tal como politetrafluoretileno, estando formada la membrana por fibras conectadas aleatoriamente y teniendo un tamaño de poro verificado efectivo que puede ser muchas veces menor que su tamaño de poro aparente. Una forma particularmente adecuada de esto es una película de PTFE biaxialmente orientada, proporcionada por Tetratef™ USA bajo la marca comercial Tetratex^{RTM}, siendo los valores estándar 0,1 a 10 \mum de porosidad. Tamaños de poro preferidos para el presente método y dispositivos son 3 a 7 \mum. Este material puede estratificarse con un material poroso de respaldo que le confiere solidez y tiene la ventaja de que un solo paso a su través puede ser suficiente para producir una espuma que satisface los requerimientos de uso expuestos anteriormente con relación a la estabilidad. Sin embargo, será evidente para los expertos en la técnica que el uso de más de una membrana de este tipo en serie proporcionará una espuma todavía más uniforme para una serie de condiciones dada.

Se cree que la combinación de provisión de una corriente de solución y gas a presión a través de una válvula de aerosol seguida por flujo a través de los pasajes, es decir poros en una malla, tamiz, membrana o material sinterizado proporciona energía suficiente para producir una microespuma esclerosante estable basada en un gas soluble en líquido acuoso, v.g. dióxido de carbono y/u oxígeno, que se creía con anterioridad podía ser producida únicamente por suministro de altas cantidades de energía utilizando brochas y mezcladores de alta velocidad como se describen en la técnica anterior.

Preferiblemente, el método de la invención proporciona una microespuma que tiene al menos 50% en número de sus burbujas de gas de 25 \mum de diámetro o más que no son mayores que 120 \mum de diámetro. Preferiblemente, al menos 95% de sus burbujas de gas de 25 \mum de diámetro o más no son mayores que 250 \mum de diámetro. El diámetro de tales burbujas puede determinarse por el método expuesto en el Ejemplo 6 que se expone en esta memoria.

Un método muy preferido de la invención proporciona un alojamiento en el cual está situada una cámara presurizable. Para propósitos de suministro estéril, ésta se llenará al menos parcialmente con una solución estéril y exenta de pirógenos del agente esclerosante en un disolvente acuoso fisiológicamente aceptable, pero por lo demás puede cargarse con el mismo en el punto de uso. Este método cómodo proporciona un camino por el cual la solución puede pasar desde la cámara presurizable al exterior del alojamiento a través de un orificio de salida y más preferiblemente un mecanismo por el cual el camino desde la cámara al exterior puede abrirse o cerrarse de tal manera que, cuando se presuriza el envase, el fluido se verá forzado a lo largo del camino y saldrá a través de uno o más orificios de salida.

El método se caracteriza particularmente porque el alojamiento incorpora uno o más de (a) una fuente presurizada de un gas fisiológicamente aceptable que es fácilmente dispersable en la sangre, y (b) una entrada para la admisión de una fuente de dicho gas; poniéndose el gas en contacto con la solución por activación del mecanismo.

El gas y la solución se hacen pasar a lo largo del camino hasta el exterior del alojamiento a través del uno o más, preferiblemente múltiples, pasajes de la dimensión definida anteriormente, a través de los cuales la solución y el gas deben pasar hasta alcanzar el exterior, con lo cual en contacto con los pasajes, v.g. por flujo transversal, la solución y el gas forman la microespuma.

Preferiblemente el gas y el líquido pasan a través de un mecanismo de interfase gas-líquido, que es típicamente una junta entre un pasaje y uno o más pasajes contiguos, y se convierten en un aerosol, dispersión de burbujas o macroespuma antes de pasar a través de los pasajes, pero como se ha explicado, aquéllos pueden convertirse primeramente en una macroespuma, v.g. por agitación del dispositivo mediante sacudidas, v.g., a mano, o mediante un dispositivo de sacudidas mecánico.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un dispositivo para producir una microespuma de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre susceptible de disolverse en o ser absorbido por la sangre de modo sustancialmente completo y un líquido esclerosante acuoso adecuado para uso en escleroterapia de vasos sanguíneos que comprende un alojamiento (1) en el cual está situada una cámara presurizable (4) que contiene un líquido esclerosante acuoso (3); un camino (12) con uno o más orificios de salida (11a, 11b) por los cuales el líquido puede pasar desde la cámara presurizable (4) al exterior del dispositivo a través de uno o más orificios de salida (11a, 11b) y un mecanismo (5) por el cual el camino desde la cámara al exterior puede abrirse o cerrarse de tal manera que, cuando el envase está presurizado y el camino se abre, el fluido de la cámara se verá forzado a lo largo del camino y salir a través de los uno o más orificios de salida,

incluyendo dicho alojamiento una fuente presurizada (4) de gas fisiológicamente aceptable que es dispersable en la sangre; poniéndose en contacto el gas con el líquido por activación del mecanismo a fin de producir una mezcla gas-líquido;

incluyendo dicho camino al exterior del alojamiento uno o más elementos que definen pasajes de dimensión de sección transversal 0,19 a 30 \mum, provistos como aberturas múltiples en dichos uno o más elementos que están situados a través del flujo y que comprenden una hoja o membrana perforada, una malla, un tamiz o un material sinterizado a través de los cuales se hace pasar la mezcla gas-líquido hasta alcanzar el exterior del dispositivo, formando dicho paso de la mezcla a través de los pasajes una microespuma de 0,07 a 0,19 g/ml de densidad y teniendo una semi-vida de al menos 2 minutos.

Preferiblemente, la microespuma tiene 50% o más en número de sus burbujas de gas de 25 \mum de diámetro y mayor que no son mayores de 200 \mum de diámetro.

Más preferiblemente, la microepsuma tiene una densidad de 0,09 a 0,16 g/ml, y muy preferiblemente una densidad de 0,11 g/ml a 0,14 g/ml.

Preferiblemente, la microespuma tiene una semi-vida de al menos 2,5 minutos, más preferiblemente al menos 3 minutos.

Ventajosa y preferiblemente, este dispositivo proporciona una microespuma caracterizada porque al menos 50% en número de sus burbujas de gas de 25 \mum de diámetro y mayores no son mayores que 150 \mum de diámetro o menor, más preferiblemente al menos 95% en número de estas burbujas de gas tienen un diámetro de 280 \mum o menor. todavía más preferiblemente, al menos 50% en número de estas burbujas de gas no son mayores que 120 \mum de diámetro y de modo aún más preferible al menos 95% de estas burbujas de gas no son mayores que 250 \mum de diámetro.

Preferiblemente, el aparato incluye una cámara, v.g. tal como en un cartucho herméticamente cerrado, cargada con el gas dispersable de la sangre y el líquido esclerosante, v.g. en una sola cámara, incluyendo el camino del dispositivo un tubo de inmersión con una abertura de entrada por debajo del nivel del líquido en esta cámara cuando el dispositivo está dispuesto verticalmente. Preferiblemente, el tubo de inmersión tiene una abertura de salida en una junta de la interfase gas-líquido en la cual el gas, que reside en la cámara por encima del líquido, tiene acceso al camino hasta la salida del dispositivo. El camino se abre o se cierra por un elemento de válvula que se deprime o se inclina para abrir un camino al exterior del dispositivo, con lo cual el líquido asciende por el tubo de inmersión bajo la presión del gas y se mezcla en la junta de la interfase con dicho gas para producir un aerosol, dispersión de burbujas en líquido o macroespuma.

Sea dentro de la cámara presurizable dispuesta en el camino hasta la válvula, o en el lado de aguas abajo de la válvula, está dispuesto un elemento que tiene los pasajes descritos en el primer aspecto montados de tal manera que la mezcla gas-líquido, es decir la dispersión de burbujas en líquido, aerosol o macroespuma, pasa a través del pasaje o pasajes y se ve forzada a convertirse en espuma. Este elemento puede estar localizado convenientemente en una cápsula del cartucho entre el montaje de la válvula y un tobera de salida. Convenientemente la depresión de la cápsula acciona la válvula. Alternativa, el elemento está dentro del cartucho montado por encima de la interfase gas-líquido.

En otra realización alternativa de este dispositivo, la interfase gas-líquido puede comprender orificios en el tubo de inmersión por encima del nivel del líquido en la cámara interna del cartucho.

La presión de gas empleada dependerá de los materiales utilizados y de su configuración, pero convenientemente será 0,01 a 9 bares por encima de la atmosférica, más preferiblemente 0,1-3 bares por encima de la atmosférica, y todavía más preferiblemente 1,5-1,7 bares por encima de la presión atmosférica.

Un dispositivo preferido de este aspecto de la invención es del tipo de "válvula embolsada" ("bag-on-valve"). Dicho dispositivo incluye un envase flexible hermético a gases y líquidos, que forma una segunda cámara interna dentro de la cámara presurizable, que está sellada alrededor del tubo de inmersión y llena del líquido. De modo más preferible, el tubo de inmersión tiene una válvula de una sola vía localizada en una posición comprendida entre su extremo localizado en el líquido esclerosante y la junta de la interfase gas-líquido, la cual, cuando se cierra el pasaje al exterior, permanece cerrada de tal modo que separa el líquido del gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre que se encuentra alrededor del mismo en la cámara. Al abrir el camino al exterior, la válvula de una sola vía se abre también y libera el líquido que asciende a lo largo del tubo de inmersión hasta la interfase gas-líquido, donde se produce un aerosol que se hace pasar luego, a su vez, a través de los pasajes para convertirse en microespuma. Una válvula adecuada de una sola vía es una válvula de tipo pico de pato, v.g. tal como está disponible de Vernay Labs. Inc, Yellow Springs, Ohio, EE.UU. Construcciones de bote del tipo válvula embolsada adecuadas están disponibles de Coster Aerosols, Stevenage, UK, y comprenden un estratificado de lámina de aluminio/plástico.

Convenientemente, la válvula de una sola vía está localizada en el extremo superior del tubo de inmersión entre el mismo y la junta de la interfase gas-líquido, es decir, un dispositivo Ecosol. Esto permite el llenado de la bolsa antes de la aplicación de la válvula de una sola vía, seguido por esterilización del contenido, sea en el cartucho o de cualquier otro modo.

Un dispositivo preferido de este tipo tiene varias ventajas potenciales. En los casos en que el gas es oxígeno, éste se mantiene separado del líquido antes del uso y reduce por tanto la posibilidad de que los radicales oxígeno reaccionen con los componentes orgánicos del líquido, v.g. durante procesos de esterilización tales como la irradiación. En los casos en que el gas es dióxido de carbono, el almacenamiento puede conducir a que se disuelvan en el líquido volúmenes elevados de gas, que al liberarse a la atmósfera o a presión inferior, podrían producir un desprendimiento espontáneo de gas y comenzar a destruir la microespuma demasiado pronto. Dicha separación impide también la deposición de componentes del agente esclerosante solidificados en los orificios sensibles a las dimensiones del dispositivo en un bote no usado durante el almacenamiento o transporte, particularmente en caso de que el mismo esté orientado en una posición distinta de la vertical.

Se prefiere que la interfase gas-líquido se proporcione como un dispositivo de tamaño de orificio definido tal como el dispositivo Ecosol proporcionado por Precision Valve Peterborough, UK. Para un dispositivo en el cual los pasajes de dimensión definida están situados fuera de la cámara presurizada, es decir, montados sobre el vástago de la válvula, la relación de área de los orificios de gas a los orificios de líquido debería ser del orden de 3 a 5, con preferencia aproximadamente 4. En el caso de que los pasajes estén en el interior de la cámara presurizada, este valor es preferentemente mayor.

Un tercer aspecto de la invención proporciona un dispositivo para producir una microespuma adecuada para uso en escleroterapia de vasos sanguíneos, particularmente venas, que comprende un alojamiento en el cual está situada una cámara presurizable, al menos parcialmente llena o que puede llenarse con una solución de un agente esclerosante en un disolvente fisiológicamente aceptable y/o un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre; un camino por el cual el contenido de la cámara puede hacerse pasar al exterior del alojamiento a través de uno o más orificios de salida y un mecanismo por el cual la cámara puede presurizarse de tal manera que su contenido pase al exterior a lo largo del camino y a través de uno o más orificios de salida;

incluyendo dicho camino al exterior del alojamiento o a la cámara uno o más elementos que definen uno o más pasajes de dimensión de sección transversal, preferiblemente diámetro, 0,1 \mum a 30 \mum a través de los cuales pueden hacerse pasar los contenidos de la cámara, con lo cual al pasar a través de los pasajes la solución y el gas forman una microespuma de densidad 0,07 a 0,19 g/ml y que tiene una semi-vida de al menos 2 minutos.

Preferiblemente, la microespuma es tal que 50% o más en número de sus burbujas de gas de diámetro 25 \mum o mayor tienen un diámetro no mayor que 200 \mum.

Preferiblemente, la microespuma tiene una densidad de 0,09 a 0,16 g/ml y más preferiblemente de 0,11 g/ml a 0,14 g/ml. Los límites preferidos del tamaño de burbuja son también como para los aspectos primero y segundo.

Preferentemente la microespuma tiene una semi-vida de al menos 2,5 minutos, más preferiblemente al menos 3 minutos.

Los elementos que definen los pasos en el camino o la cámara pueden ser estáticos o pueden ser movibles por manipulación del dispositivo desde fuera de su cámara interior.

Dicho dispositivo puede construirse convenientemente en la forma de un dispositivo de jeringuilla, que comprende un cilindro de jeringuilla y un émbolo de jeringuilla funcionalmente co-operador que definen una cámara, siendo el émbolo el medio de presurización de la cámara, conteniendo dicha cámara el gas y líquido en uso, pero que se caracteriza particularmente por estar formado con los pasajes de la invención indicada anteriormente adyacentes o en el extremo de fijación de la aguja del cuerpo de la jeringuilla, v.g. en una abertura de conexión Luer.

Durante el uso, un dispositivo de este tipo se carga parcialmente con el líquido esclerosante requerido y se carga luego con el gas fisiológicamente aceptable, o viceversa, por retirada del émbolo de la jeringuilla mientras se conecta la abertura Luer a una fuente de cada uno sucesivamente. Alternativamente, éstos pueden mezclarse de antemano formando una macroespuma, o incluso formando una microespuma que, por su propia naturaleza, se romperá. En los casos en que el gas y el líquido se cargan como fases separadas, el contenido de la jeringuilla puede agitarse a fin de producir una espuma. El émbolo se empuja luego al interior del cuerpo de la jeringuilla con lo cual esta espuma pasa a través de los pasajes y se convierte en una microespuma que tiene la estabilidad requerida para el procedimiento de que se trata. En los casos en que el gas y el líquido se cargan juntos como una espuma, la operación del émbolo proporcionará la microespuma.

En una realización preferida de este dispositivo, se proporcionan dos cámaras que están unidas una a otra a través de un pasaje, v.g. que incluye el orificio conector Luer del cuerpo de la jeringuilla, por la vía de uno o más pasajes de 0,1 \mum-30 \mum de dimensión. De esta manera, el desplazamiento alternativo de un émbolo en una o las dos cámaras da como resultado que el gas y el líquido pasen a través de los pasajes de dimensión definida un número de veces deseado para producir la espuma deseada.

En una realización alternativa, se proporciona dentro de la cámara un elemento que define cierto número de los pasajes de dicha dimensión de tal modo que el mismo puede moverse en cualquier dirección para hacer pasar los contenidos de la cámara a través de sus pasajes. Convenientemente, este elemento puede estar montado sobre un soporte, tal como un vástago de émbolo de soporte coaxial con el vástago del émbolo de la jeringuilla. El elemento puede incorporar cualquiera de los artículos que definen las vías de paso porosas a que se ha hecho referencia anteriormente, pero incluye convenientemente mallas o una membrana porosa montada con las superficies mayores perpendiculares al eje longitudinal tambor de la jeringuilla/cámara de tal modo que el movimiento longitudinal del vástago de soporte en cualquier dirección da como resultado una acción de barrido por el elemento tal que los contenidos de la cámara, gas y líquido, se hacen pasar juntos a través de los pasajes. Se comprenderá que una vez que un dispositivo de este tipo se carga con una relación adecuada de gas y líquido, el mismo puede agitarse también mediante sacudidas para proporcionar una macroespuma inconsistente como primer paso.

Preferiblemente, el alojamiento es un envase que define una cámara en la cual está situada la solución y el gas a presión y el camino es un conducto que lleva desde la cámara en el interior del envase hasta una válvula que cierra una abertura en la pared del envase.

Formas preferidas de los uno o más elementos que definen los pasos múltiples para uso en el dispositivo de la presente invención son mallas, tamices o materiales sinterizados. Así, se proporcionarán una o más mallas o tamices perforados o materiales sinterizados, empleando algunas formas preferidas una serie de tales elementos dispuestos en paralelo con sus superficies mayores perpendiculares al camino de expulsión de la solución/gas.

Se prefiere que todos los elementos de cualquiera de los dispositivos de acuerdo con la invención que tienen una misión crítica estén hechos de un material que no cambia de dimensiones cuando se expone a un material acuoso. Así, los elementos con dicha función tales como la interfase aire/líquido y el elemento que define los pasajes de 0,1 \mum-30 \mum de dimensión no deberían ser preferiblemente de un material hinchable por el agua, tal como Nailon 66, en el caso de que aquéllos se vean probablemente expuestos a la solución durante más de unos cuantos minutos. En el caso de que dicha exposición sea probable, estas partes se hacen más preferiblemente de una poliolefina tal como polipropileno o polietileno.

Preferiblemente, el cartucho o el dispositivo de jeringuilla está dimensionado de tal manera que contiene gas y solución suficientes para formar hasta 500 ml de microespuma, más preferiblemente desde 1 ml hasta 200 ml, y muy preferiblemente desde 10 a 60 ml de microespuma. Particularmente, la cantidad de gas a presión en dichos cartuchos debería ser suficiente para producir suficiente espuma para tratar, es decir llenar, al menos una vena safena varicosa humana. Así, los cartuchos preferidos de la invención pueden ser menores que los utilizados corrientemente para suministro de las espumas de tipo "mousse" utilizadas en el hogar. El dispositivo de cartucho más preferido es desechable después de su utilización, o no puede reutilizarse una vez abierto a fin de evitar problemas de mantenimiento de la esterilidad.

Puede ser preferible incorporar un dispositivo que mantiene la presión de gas en el cartucho cuando se expulsa la espuma. Dispositivos adecuados son tales como los descritos bajo los dispositivos de marca comercial PECAP y Atmosol. Sin embargo, en los casos en que se proporciona un espacio de cabeza o presión de gas importante, esto no será necesario.

Con objeto de asegurar que la microespuma suministrada por los dispositivos de la invención no está "fuera" de especificación, es decir que la misma cae dentro de los parámetros deseados de densidad, tamaño de burbuja y semi-vida expuestos anteriormente, la presente invención proporciona un cuarto aspecto ulterior que proporciona un dispositivo que está posicionado para recibir la microespuma emitida por el dispositivo de los aspectos segundo y tercero de la invención, dispositivo que permite la purga de la primera porción de la microespuma para su desecho y el paso de una segunda porción de la microespuma a un dispositivo de suministro, tal como una jeringuilla, en condiciones estériles.

Un dispositivo del cuarto aspecto comprende un conducto de entrada que está adaptado para ajustar con la salida de un dispositivo productor de microespuma del segundo o tercer aspecto de una manera hermética a la microespuma, estando conectado el conducto con y conduciendo a través de una llave de pasos múltiples susceptible de ser ajustada para dirigir la microespuma que desciende por el conducto hasta uno o ambos de los conductos de salida primero y segundo contiguos o para cerrar el conducto de entrada, estando adaptados al menos uno de los conductos de salida primero y segundo para recibir el conector Luer de una jeringuilla. Preferiblemente, el dispositivo comprende también uno o más elementos para engranar el dispositivo del segundo o tercer aspecto de modo distinto que por su tobera de salida para mantener el mismo en condiciones seguras, v.g. verticalmente en el caso de un cartucho con un tubo de inmersión.

Preferiblemente, el dispositivo del cuarto aspecto comprende una llave de tres vías. Más preferiblemente, el dispositivo del cuarto aspecto comprende un elemento de base, suficientemente estable para montar un dispositivo productor de microespuma del segundo o tercer aspecto cuando está engranado con el mismo. Preferiblemente, el dispositivo productor de microespuma está engranado con elementos resilientes que lo localizan con seguridad en posición adyacente a la llave de tres vías, con lo cual el conducto de entrada puede estar unido al conducto de salida del dispositivo productor de la microespuma.

De modo particularmente preferido, el dispositivo del cuarto aspecto comprende un montaje adaptado al elemento de base del dispositivo de suministro de la microespuma y un elemento activador que opera para hacer que el camino se abra hacia el conducto de entrada. De esta manera, cuando la llave de pasos múltiples se cierra, el contenido del dispositivo de dispensación permanece en su interior, pero cuando la llave de pasos múltiples se abre a cualquiera de sus conductos de salida, ello hace que inmediatamente se libere la espuma generada por el dispositivo.

La presente invención se describirá adicionalmente a continuación a modo de ilustración sólo con referencia a las figuras y ejemplos que siguen. Realizaciones adicionales que caen dentro del alcance de la invención serán ideadas por los expertos en la técnica a la vista de éstos.

Figuras

Figura 1: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo de cartucho del segundo aspecto de la invención como se describe ulteriormente en el Ejemplo 2 más adelante.

Figura 2: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo de cartucho del segundo aspecto que incorpora un depósito de válvula embolsada para el esclerosante en el que el gas se encuentra en la cámara exterior y separado de la misma por una válvula de pico de pato de una sola vía.

Figura 3: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo semejante a una jeringuilla del tercer aspecto que incorpora una serie de mallas a través de su cámara de dispensación.

Figura 4: Muestra una vista en sección transversal de un dispositivo semejante a una jeringuilla del tercer aspecto que incorpora una membrana porosa soportada sobre un vástago de émbolo interior de tal modo que puede desplazarse alternativamente dentro del contenido de la cámara de la jeringuilla.

Figura 5: Es un diagrama de barras y un gráfico que ilustra la distribución del diámetro de las burbujas de gas en una microespuma preferida de 0,13 g/ml oxígeno/aire/polidocanol del cuarto aspecto.

Figura 6: Es un gráfico que ilustra la distribución del diámetro de las burbujas de gas en microespumas de 0,09 g/ml y 0,16 g/ml del cuarto aspecto.

Figura 7: Es un gráfico que muestra el efecto del paso de una espuma preferida del cuarto aspecto a lo largo de una aguja de calibre 21 en comparación con microespumas de control recientes y envejecidas análogamente.

Figura 8: Es un gráfico de barras y una carta que muestra el efecto del paso de una solución de polidocanol al 2% en volumen de microespuma seca de densidad 0,045 g/ml, tal como puede ser producida por el uso de un dispositivo borboteador de la técnica anterior (válvula Swedspray, con inserción y cabeza Ecosol), a lo largo de una aguja de calibre 21.

Figura 9: Es un gráfico que muestra el efecto del paso de una microespuma seca de polidocanol al 1% en volumen de densidad 0,045 g/ml tal como puede producirse por el uso del dispositivo borboteador de la técnica anterior (Swedspray Valve, con inserción y cabeza Ecosol), a lo largo de una aguja de calibre 21.

Figura 10: Es una vista en alzado de un dispositivo de llenado de jeringuillas del cuarto aspecto.

Figura 11: Es una vista en planta del dispositivo de la Figura 10.

Ejemplos Ejemplo 1

Un cartucho de aerosoles estándar con una válvula de acción depresible de una sola vía se carga hasta la mitad de su capacidad con una solución al 3% vol/vol de polidocanol en agua estéril y se presuriza a 3 atmósferas con una mezcla 50:50 de dióxido de carbono y oxígeno. En el vástago de la válvula se monta un accionador y una cabeza de suministro que lleva cuatro tamices de plástico, inmediatamente por debajo de 0,5 mm de espesor, perforados con pasos de 20 \mum de diámetro, siendo estos tamices del tipo general proporcionado en la cápsula accionadora de formación de espuma Swedspray-Eurospray, dispositivo ApRisC (RTM). La válvula se alimenta a través de una inserción de interfase gas-líquido Ecosol desde un tubo de inmersión y la cámara circundante. Los tamaños de entrada del gas (x2) en la inserción son de 0,006'' x 0,001'' (0,152 mm x 0,254 mm), mientras que la única entrada de líquido es de 0,024'' (0,61 mm), tal como se controla por selección del tamaño de la inserción Ecosol. Por depresión de la cabeza, la válvula de aerosol libera la solución pre-mezclada y el gas sobre los tamices, con lo cual se produce una microespuma adecuada para escleropatía y que es dimensionalmente estable durante al menos 2 minutos, preferiblemente 5 minutos, utilizando glicerol en la formulación de polidocanol.

Ejemplo 2

La Figura 1 ilustra un diseño adicional de cartucho de la invención en el cual los pasajes a través de los cuales debe pasar la mezcla gas-líquido están dispuestos dentro de la cámara presurizada, aumentando con ello la higiene del dispositivo.

El cartucho es de diseño estándar de 500 ml con una pared de aluminio (1), cuya superficie interior está recubierta con una resina epoxi resistente a la acción del polidocanol y el oxígeno (v.g. Hoba 7940-Holden, UK). El fondo del cartucho (2) está abovedado hacia dentro. La cámara interior del cartucho (4) se purga primeramente con 100% de oxígeno durante 1 minuto, que contiene 15 ml de una solución salina tamponada con fosfato al 2% vol/vol de polidocanol/20 mmol (3), y se llena luego con el oxígeno a 2,7 bares manométricos (1,7 bares sobre la presión atmosférica). Esta presión se proporciona sometiendo a sobrepresión el cartucho parcialmente lleno de polidocanol con oxígeno a 1,7 bares.

El abovedado proporciona un área de perímetro alrededor del fondo de la cámara interior en la cual se retiene un nivel de solución de polidocanol suficiente para que el extremo abierto inferior de un tubo de inmersión esté sumergido en ella cuando el extremo superior del abovedado ya no está cubierto con la solución. De esta manera, por el uso de un indicador en el exterior del cartucho que indica la posición del tubo de inmersión, el cartucho puede orientarse para extraer la última fracción de solución si se desea. En la práctica es suficiente una orientación vertical.

Una válvula aerosol estándar de 1'' de diámetro (25,4 mm) (5) (Precision Valves, Peterborough) se engarza en la parte superior del cartucho después del llenado estéril parcial con la solución y puede activarse deprimiendo una cápsula accionadora (6) para liberar el contenido por la vía de una tobera de salida (13) dimensionada para engranar con un adaptador Luer de una jeringuilla o conector de pasos múltiples (no representado). Un conector adicional (7) está localizado en el fondo de la válvula estándar y lleva montadas, preferiblemente por ajuste con apriete, cuatro mallas de Nailon 66 mantenidas en anillos de polietileno de alta densidad (HDPE) (8) todas ellas dentro de un alojamiento de polipropileno con extremos abiertos. Estas mallas tienen un diámetro de 8 mm y tienen una área abierta de 15% constituida por poros de 20 \mum, estando separadas las mallas 3,5 mm por los anillos de HDPE.

Un conector adicional (9) está localizado en el fondo del conector que retiene las mallas y aloja un bastidor (10) que monta el tubo de inmersión (12) e incluye orificios de recepción de gas (11a, 11b) que admiten el gas procedente de la cámara (4) al flujo de líquido que asciende por el tubo de inmersión durante la operación del accionador (6). Éstos están definidos convenientemente por un dispositivo Ecosol con inserción como anteriormente. Los orificios (11a, 11b) tienen un área de sección transversal tal que la relación total sumada de ésta al área de la sección transversal del tubo de inmersión se controla para proporcionar la relación gas-líquido requerida. Ésta es por ejemplo 0,010'' x 0,013'' (0,254 mm x 0,330 mm) de cada orificio (11a, 11b) para 0,040'' (1,016 mm) del orificio de recepción de líquido.

Ejemplo 3

En la Figura 2 se muestra una realización adicional de cartucho de la presente invención, que es en líneas generales como se muestra en la Figura 1, pero para la inclusión de una disposición de "válvula embolsada modificada". En esta realización, la solución esclerosante de polidocanol (3) está confinada en una bolsa de lámina metálica delgada (22), que comprende un estratificado lámina delgada de aluminio/plástico (Coster Aerosols Stevenage, UK) sellado de modo hermético a los gases al tubo de inmersión (12). En el extremo superior del tubo de inmersión hay una válvula de pico de pato de una sola vía (Vernay Labs Inc. Ohio, EE.UU.) que sirve para prevenir el contacto del polidocanol con el contenido del tubo de inmersión (12) y la cámara (4) hasta que se acciona la válvula (5). En dicha operación, la válvula (21) se abre y la solución de polidocanol (3) se ve forzada a ascender por el tubo de inmersión (12), con lo cual llega a mezclarse con la mezcla gaseosa aire/oxígeno que entra por los orificios (11a, 11b). De esta manera, el cartucho puede esterilizarse en condiciones seguras con radiaciones ionizantes que pueden, en caso contrario, causar interacciones entre las especies radicales en el gas y el componente orgánico de la solución de polidocanol. Dicha disposición puede mejorar también la operación del cartucho en lo que respecta a la iniciación del suministro de espuma. La bolsa (22) contiene de modo preferible sustancialmente sólo el líquido (3), sin espacio de cabeza alguno de gas sobre el mismo.

Ejemplo 4

El dispositivo de este ejemplo es idéntico al del Ejemplo 3, excepto que el polidocanol en el líquido se reemplaza con tetradecilsulfato de sodio al 1% vol/vol, siendo todos los restantes ingredientes los mismos.

Ejemplo 5

La Figura 3 muestra un dispositivo de jeringuilla que está diseñado específicamente para producir microespuma de acuerdo con la invención utilizando el método de la invención. El cuerpo de la jeringuilla (13) tiene una abertura Luer (14) y pestañas de localización (15) y coopera con un émbolo (16) para definir una cámara (19). La cámara (19) se llena previamente, o durante el uso, con solución esclerosante (18), en este caso polidocanol como anteriormente. El émbolo tiene una cara de sellado (17) que es inerte con respecto a la solución de polidocanol y que asegura que dicha solución no escapa alrededor de los bordes del émbolo cuando éste se deprime para presurizar el contenido de la cámara (19).

Localizada entre la cara de cierre del émbolo (17) y la abertura Luer (14) existe una serie de 3 mallas separadas (20) del tipo y configuración a que se hace referencia en el Ejemplo 2. En este ejemplo las mallas están localizadas de tal modo que dejan un espacio entre ellas y la abertura Luer, con lo que un médico puede ver la espuma producida por el paso de la mezcla gas-líquido a través de las mallas.

Durante la operación, una jeringuilla de este tipo se provee preferiblemente con el émbolo oprimido de tal modo que define un volumen de cámara (19) reducido lleno con solución esclerosante con la abertura Luer cerrada herméticamente de una manera estéril, v.g. por una cápsula de cierre hermético de lámina metálica delgada fijada a su exterior. Se arranca la cápsula, se fija el Luer a una fuente del gas requerido dispersable en la sangre y se retira el émbolo para admitir una cantidad requerida de gas a fin de proporcionar una relación de gas a líquido adecuada de tal modo que cuando se agita, v.g. mediante sacudas de la jeringuilla, se produce una macroespuma que contiene una relación de gas a líquido 7:1 a 12:1. Para la producción de espuma, el émbolo se deprime con una presión uniforme, a fin de deprimir a razón de 1 ml/segundo, y la macroespuma se convierte en microespuma.

Se comprenderá que la microespuma podría aplicarse directamente a un paciente, pero más convenientemente se transferiría directamente a una cámara, v.g. una segunda jeringuilla, donde la observación de un gran volumen de espuma tal como el que podría requerirse para eliminar una vena safena grande, podría realizarse más fácilmente. De esta manera, en caso deseado, la microespuma podría hacerse pasar entre las dos cámaras a través de las mallas a fin de hacerla de naturaleza más uniforme todavía.

Ejemplo 6

La Figura 4 muestra una realización adicional del dispositivo de jeringuilla de la invención diseñada para producir microespuma de acuerdo con la invención utilizando el método de la invención. El cuerpo de la jeringuilla (13) tiene una abertura Luer (14) y pestañas de localización (15) y coopera con un émbolo (16) para definir una cámara (19). La cámara (19) está prellenada, o se llena durante el uso, con solución esclerosante (18), en este caso polidocanol como anteriormente. El émbolo tiene una cara de sellado (17) que es inerte con respecto a la solución de polidocanol y que asegura que dicha solución no escapa alrededor de los bordes del émbolo cuando se deprime éste para presurizar el contenido de la cámara (19).

Desplazándose hacia abajo por el eje central longitudinal del émbolo se encuentra un vástago (21) que monta una membrana porosa Tetratex (22) de tamaño de poro efectivo aproximadamente 5 \mum en un montaje de doble anillo. El vástago (21) tiene una manecilla (23) localizada fuera de la cámara de la jeringuilla que permite que la membrana se mueva independientemente del émbolo, como resultado de lo cual el contenido de la cámara (19) se ve forzado a pasar a través de sus poros.

Durante la operación, una jeringuilla de este tipo se provee preferiblemente con el émbolo oprimido de tal modo que define un volumen de cámara reducido (19) lleno con solución esclerosante, con la abertura Luer cerrada herméticamente de una manera estéril, v.g. por una cápsula de cierre hermético de lámina metálica delgada fijada a su exterior. Se arranca la cápsula, se fija el Luer a una fuente del gas requerido dispersable en la sangre y se retira el émbolo a fin de admitir una cantidad requerida de gas para dar una relación de gas a líquido, v.g. una relación de gas a líquido de7:12 a 12:1. Para la producción de espuma, la manecilla (23) en el vástago (21) se opera de modo que desplaza la membrana hacia arriba y hacia abajo de la cámara cierto número de veces, v.g. 2 a 10 veces, haciendo que el gas y el líquido se mezclen y produzcan espuma. Para la dispensación de espuma directamente a un paciente, o a otro(a) jeringuilla o envase, el vástago (21) se retira de tal manera que el montaje de membrana (22) se apoya en la cara de sellado del émbolo y el émbolo se deprime así con una presión uniforme, v.g. a 1 ml/segundo. Evidentemente, cuando la espuma se suministra directamente a un paciente, se fija una aguja adecuada a la conexión Luer.

Ejemplo 6

Se produce una microespuma en un dispositivo como el descrito en el Ejemplo 1, que tiene dimensiones críticas de pasada y de mezcla de gas como se expone en el Ejemplo 2, pero diferente del mismo en el sentido de que la malla está localizada en la cápsula de dispensación, aguas abajo de la válvula, mientras que la mezcladura gas-líquido se produce en un dispositivo de inserción Precision Valves Ecosol, aguas arriba de la válvula. La cámara (500 ml) se carga con 15 ml de una solución acuosa que contiene, por cada 100 ml de polidocanol (Kreussler-Alemania) (2 ml), etanol de 96% (4 ml) y 55 mmol de Tampón de Fosfato (pH 7,0) (94 ml) siendo el gas aire sobrepresurizado con 1,5 bares de oxígeno 100%. Las características de la microespuma producida durante la operación de la válvula se muestran en las Figuras 5 y 6. La Figura 5 muestra la distribución del tamaño de las burbujas inmediatamente después de la generación de la microespuma; siendo la densidad de la espuma 0,138 g/ml. La Figura 6 muestra el tamaño de las burbujas producidas con una relación variable de gas a líquido, proporcionada por alteración del tamaño de los orificios de la interfase gas-líquido (11a, 11b) para dar espumas de 0,09 g/ml (diamantes llenos) y 0,16 g/ml (círculos vacíos). La Figura 7 muestra el efecto sobre la distribución del tamaño de burbuja de una microespuma preferida (0,13 g/ml) después del paso a través de una aguja 21G: Los círculos vacíos muestran espuma nueva, las cruces espuma de control envejecida para coincidir con el tiempo de inyección y los diamantes llenos representan después del paso a través de la aguja. La Figura 8 muestra el efecto del paso de una microespuma producida en un dispositivo Swedspray con densidad de 0,045 g/ml a través de la aguja. Los diamantes llenos son controles envejecidos, mientras que los círculos vacíos son después del paso a través de la aguja.

Obsérvese que cuando se añade glicerol al 5% a la formulación, la semi-vida se incrementó a aproximadamente 4 minutos.

Los tamaños de burbuja se calculan recogiendo la espuma en una jeringuilla a través de su abertura Luer, fijando opcionalmente una aguja 21G, e inyectando espuma entre dos deslizadoras de vidrio que están separadas utilizando cuentas de 23,25 micrómetros de diámetro (v.g. disponibles como microesferas de Park Labs EE.UU.). Se utilizó la técnica Maxtascan/Global Lab Image para analizar el tamaño de las burbujas. Los diámetros de las burbujas sin comprimir (Dr) se calcularon a partir de los diámetros de las burbujas entre las deslizadoras (Df) utilizando la ecuación Dr = 3 \surd3Df^{2}x/2, donde x es la distancia entre las deslizadoras. Estas medidas se realizan por tanto a la temperatura y presión del ambiente.

Se comprenderá que pueden estar presentes burbujas mucho más pequeñas que 25 \mum de diámetro, pero no se cuentan. Las cifras de % dadas con respecto a las burbujas se refieren por tanto a burbujas en el campo de 25 \mum y mayores.

Ejemplo 7

Para el llenado de una jeringuilla con microespuma, el fondo de un cartucho del Ejemplo 1, 2 ó 3 se coloca en un rebajo en la base de un dispositivo de llenado de jeringuillas como se muestra en alzado en la Figura 10 y en planta (Figura 11). El cartucho (24) está insertado en un rebajo de 1 cm de profundidad (25) en un elemento de base de plástico (26), teniendo el rebajo aproximadamente 1 mm de diámetro más que el cartucho a fin de que se proporcione un ajuste sin holgura. El cartucho está soportado ulteriormente por dos brazos resilientes fijos (27a, 27b), fijados sobre un vástago de soporte vertical (28) que se deforman para adaptarse al diámetro del cartucho.

Inmediatamente encima del extremo superior de la posición de la cápsula del cartucho durante el uso, el vástago de soporte (28) monta un brazo accionador que puede inmovilizarse entre una primera posición de accionamiento (líneas continuas) y una posición de desconexión (líneas de puntos). En la posición de accionamiento, el brazo deprime la cápsula de accionamiento del cartucho (30), abriendo así la válvula del cartucho y haciendo que se libere la microespuma.

Asimismo sobre la base (26) existe un rebajo (32) dimensionado para alojar sin holgura una jeringuilla (34) con su émbolo. Se proporciona un elemento de tope (33) que está posicionado de tal manera que, durante el llenado, el émbolo se ve limitado en su recorrido de movimiento longitudinal de tal modo que la jeringuilla no puede llenarse excesivamente.

Un tubo de plástico transparente flexible (35), inerte con respecto a la espuma esclerosante, está unido a la tobera de salida del cartucho (31) durante el uso y está fijado a una válvula de tres vías (36) fijada a la base (26). La válvula se acciona girando una llave (37) a una de tres posiciones: (a) válvula cerrada - ausencia de paso de microespuma, (b) válvula abierta para purga a desechos (38), con lo cual se purga cualquier microespuma que por inspección visual del contenido del tubo (35) parezca inadecuada, y (c) válvula abierta a la jeringuilla, con lo cual una cantidad dada de microespuma pasa a través del Luer de la jeringuilla y llena la misma hasta que el émbolo de la jeringuilla se apoya en el tope (33).

Ejemplo 8

Se cargan 20 ml de microespuma del Ejemplo 6 en una jeringuilla de 20 ml utilizando el dispositivo del Ejemplo 7 y se desconecta la jeringuilla del dispositivo. Se fija una aguja de calibre 19 sea directamente al adaptador Luer de la jeringuilla o a través de un catéter. La microespuma se administra a una vena varicosa mientras se observa su posición de avance y final utilizando un escáner ultrasónico portátil de tal modo que la espuma nueva se restringe en localización a la vena a tratar. Después de un período comprendido entre 1 y 5 minutos, la vena se contrae y subsiguientemente llega a fibrosarse.

Claims

1. Un método para producir una microespuma de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre susceptible de disolverse de modo sustancialmente completo en o ser absorbido por la sangre y un líquido esclerosante acuoso adecuado para uso en escleroterapia de vasos sanguíneos, caracterizado porque comprende hacer pasar una mezcla de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre y un líquido esclerosante acuoso a través de pasajes que tienen al menos una dimensión de sección transversal comprendida entre 0,1 y 30 \mum proporcionados como aberturas múltiples en uno o más elementos situados a lo largo del flujo y que comprenden una hoja o membrana perforada, una malla, un tamiz o un material sinterizado, estando controlada la relación de gas a líquido de tal manera que, durante el flujo a través de los pasajes, se produce una microespuma que tiene una densidad comprendida entre 0,07 g/ml y 0,19 g/ml, teniendo una semi-vida de al menos 2 minutos.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el gas comprende una mezcla de 10 a 90% vol/vol de dióxido de carbono y otros gases fisiológicos, comprendiendo los otros gases fisiológicos oxígeno con menos de 50% vol/vol de nitrógeno.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el gas comprende una mezcla de 50% vol/vol o más de oxígeno, siendo el resto dióxido de carbono, o dióxido de carbono, nitrógeno y gases traza en la proporción encontrada en el aire atmosférico.

4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación gas-líquido en la mezcla se controla de tal modo que la densidad de la microespuma es 0,09 g/ml a 0,16 g/ml.

5. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos 50% en número de las burbujas de gas de diámetro 25 \mum y mayor tienen un diámetro no mayor que 200 \mum y al menos 95% de estas burbujas de gas tienen un diámetro no mayor que 280 \mum.

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque al menos 50% en número de las burbujas de gas de diámetro 25 \mum y mayor tienen un diámetro no mayor que 150 \mum y al menos 95% de estas burbujas de gas tienen un diámetro no mayor que 250 \mum.

7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla de gas y líquido esclerosante se encuentra en forma de un aerosol, dispersión de burbujas en líquido o macroespuma.

8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de gas a líquido utilizada en la mezcla es 1 gramo de líquido esclerosante para 6,25 a 14,3 volúmenes de gas a temperatura y presión normales.

9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre comprende una proporción mayor de dióxido de carbono y/u oxígeno.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre comprende al menos 99% de dióxido de carbono.

11. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el líquido esclerosante acuoso es una solución de polidocanol o tetradecilsulfato de sodio (STS) en un vehículo acuoso.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el vehículo comprende una solución salina.

13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la dimensión de la sección transversal es el diámetro y los pasajes a través de los cuales se hace pasar la mezcla de gas y líquido para producir la microespuma tienen un diámetro de 5 \mum a 25 \mum.

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque los pasajes tienen un diámetro de 10 \mum a 20 \mum y son aberturas en una malla o tamiz dispuestos perpendicularmente a la dirección de flujo de la mezcla gas-líquido.

15. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las aberturas múltiples proporcionan un 2% a 65% de área abierta en los uno o más elementos.

16. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los elementos están separados y dispuestos a lo largo de la dirección de flujo de la mezcla en serie.

17. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla de gas y líquido se hace pasar cierto número de veces a través de los mismos pasajes.

18. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el gas se presuriza a 0,01 hasta 9 bares por encima de la presión atmosférica.

19. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque el gas se presuriza a 0,1 hasta 3 bares por encima de la presión atmosférica.

20. Un dispositivo para producir una microespuma de un gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre susceptible de disolverse en o ser absorbido de modo sustancialmente completo por la sangre y un líquido esclerosante acuoso adecuado para uso en escleroterapia de vasos sanguíneos, que comprende un alojamiento (1) en el cual está situada una cámara presurizable (4) que contiene un líquido esclerosante acuoso (3); un camino (12) con uno o más orificios de salida (11a, 11b) por los cuales puede pasar el líquido desde la cámara presurizable (4) al exterior del dispositivo a través de uno o más orificios de salida (11a, 11b) y un mecanismo (5) por el cual el camino desde la cámara al exterior puede abrirse o cerrarse de tal manera que, cuando el envase está presurizado y el camino está abierto, el fluido contenido en la cámara se verá obligado a pasar a lo largo del camino y a través de los uno o más orificios de salida,

incluyendo dicho alojamiento una fuente presurizada (4) de gas fisiológicamente aceptable que es dispersable en la sangre; poniéndose en contacto el gas con el líquido por activación del mecanismo de tal manera que se produce una mezcla gas-líquido,

incluyendo dicho camino al exterior del alojamiento uno o más elementos que definen pasajes de dimensión de sección transversal 0,1 \mum a 30 \mum, proporcionados como aberturas múltiples en los dichos uno o más elementos que están situados a través del flujo y que comprenden una hoja o membrana perforada, una malla, un tamiz o un material sinterizado a través de los cuales se hace pasar la mezcla gas-líquido hasta alcanzar el exterior del dispositivo, formando dicho paso de la mezcla a través de los pasajes una microespuma de densidad 0,07 a 0,19 g/ml y que tiene una semi-vida de al menos 2 minutos.

21. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque dicho alojamiento incluye adicionalmente una entrada para admisión de dicho gas.

22. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 20 o la reivindicación 21 que comprende adicionalmente una junta de la interfase gas-líquido, anterior a los pasajes, controlando la junta la relación de gas a líquido que pasa a través de la misma a fin de producir la microespuma de la densidad requerida.

23. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado porque la relación de gas y líquido en la mezcla se controla de tal manera que la microespuma tiene una densidad de 0,09 a 0,16 g/ml.

24. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 22 o la reivindicación 23, en el cual el alojamiento incluye una cámara cargada con el gas dispersable en la sangre y el líquido esclerosante, incluyendo el camino un tubo de inmersión con una abertura de entrada en el líquido contenido en la cámara.

25. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 24, en el cual el tubo de inmersión tiene una abertura de salida en la junta de la interfase gas-líquido donde el gas tiene acceso al camino hasta los uno o más orificios de salida.

26. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 24 o la reivindicación 25, en el cual el camino se abre o se cierra por una válvula que tiene un elemento accionador que se deprime o se inclina para abrir un camino al exterior, por lo cual dicho líquido asciende a través del tubo de inmersión bajo presión de gas y se mezcla en la junta de la interfase con dicho gas para producir un aerosol, una dispersión de burbujas en líquido o una macroespuma.

27. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el cual los uno o más elementos que tienen pasajes de 0,1 \mum a 30 \mum de dimensión de sección transversal están montados dentro de la cámara en el camino hasta la válvula, de tal manera que la mezcla gas-líquido pasa a través de los pasajes y se ve forzada a producir dicha microespuma.

28. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, en el cual los uno o más elementos que tienen pasajes de 0,1 \mum a 30 \mum de dimensión de sección transversal están montados en el lado de aguas abajo de la válvula, de tal manera que la mezcla de gas-líquido pasa a través de los pasajes y se ve forzada a producir dicha microespuma.

29. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 28, en el cual los uno o más elementos están localizados en una cápsula montada sobre la válvula, aguas arriba de la interfase gas-líquido, incluyendo la cápsula una tobera de salida.

30. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual los uno o más elementos están localizados dentro del alojamiento montado entre la interfase gas-líquido y la válvula.

31. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizado porque la junta de la interfase gas-líquido comprende orificios en el tubo de inmersión por encima de la superficie del líquido durante el uso.

32. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 ó 31, caracterizado porque la cámara está presurizada a 0,01 hasta 9 bares por encima de la presión atmosférica.

33. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 ó 31 a 32, caracterizado porque el líquido esclerosante acuoso está contenido dentro de una segunda cámara flexible hermética al gas y al líquido dispuesto dentro de la cámara presurizable, estando sellada la segunda cámara alrededor del tubo de inmersión.

34. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado porque el tubo de inmersión tiene una válvula de una sola vía posicionada entre la junta de la interfase gas-líquido y la abertura del tubo de inmersión dentro de la segunda cámara flexible, que cuando se cierra el camino al exterior del dispositivo, queda cerrada también de tal manera que separa el líquido del gas fisiológicamente aceptable dispersable en la sangre alrededor del mismo en la cámara y, cuando se abre el camino al exterior, se abre también la válvula de una sola vía y libera el líquido que asciende a lo largo del tubo de inmersión hasta la junta de la interfase gas-líquido con lo que se produce un aerosol, una dispersión de burbujas en líquido o una macroespuma que se hace pasar a través de los pasajes y se convierte en microespuma.

35. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 34, caracterizado porque comprende una serie de los elementos que definen dichos pasajes dispuestos en paralelo con sus superficies mayores perpendiculares al camino.

36. Un dispositivo para suministrar microespuma a una jeringuilla desde un dispositivo generador de microespuma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 35, caracterizado porque el mismo comprende un conducto de entrada que ajusta la salida del dispositivo productor de microespuma de una manera hermética a la microespuma, estando conectado el conducto con y conduciendo a través de una válvula de pasos múltiples (36) para dirigir la microespuma que desciende a lo largo del conducto, siendo la válvula susceptible de ajustarse para dirigir la microespuma hacia abajo de los conductos de salida primero y segundo o para cerrar el conducto de entrada, estando alojada la salida del Luer de la jeringuilla en uno de los conductos de salida primero y segundo.

37. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 36 que comprende adicionalmente uno o más elementos para ajustar el dispositivo productor de la microespuma de manera distinta que por su tobera de salida para retener el mismo en condiciones de seguridad.

38. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 37, que comprende adicionalmente un elemento de base, suficientemente estable para montar un dispositivo productor de microespuma adyacente a una válvula de pasos múltiples, siendo dicha entrada susceptible de fijarse al conducto de salida del dispositivo productor de la microespuma.

39. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 38, que comprende adicionalmente un elemento activador que opera para hacer que el camino dentro del dispositivo productor de la microespuma se abra al pasaje de entrada.