RU2261700C2 - Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа - Google Patents

Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа Download PDF

Info

Publication number
RU2261700C2
RU2261700C2 RU2001135031/15A RU2001135031A RU2261700C2 RU 2261700 C2 RU2261700 C2 RU 2261700C2 RU 2001135031/15 A RU2001135031/15 A RU 2001135031/15A RU 2001135031 A RU2001135031 A RU 2001135031A RU 2261700 C2 RU2261700 C2 RU 2261700C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gas
microbubbles
liquid
foamed material
chamber
Prior art date
Application number
RU2001135031/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001135031A (ru
Inventor
Тарик ОСМАН (GB)
Тарик ОСМАН
Шейла Бронвен ФЛИНН (GB)
Шейла Бронвен ФЛИНН
Дэвид Дэкин Иорверт РАЙТ (GB)
Дэвид Дэкин Иорверт Райт
Энтони Дэвид ХАРМАН (GB)
Энтони Дэвид Харман
Тимоти Дэвид БУРМАН (GB)
Тимоти Дэвид БУРМАН
Original Assignee
Би Ти Джи Интернэшнл Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2261700(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Би Ти Джи Интернэшнл Лимитед filed Critical Би Ти Джи Интернэшнл Лимитед
Publication of RU2001135031A publication Critical patent/RU2001135031A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2261700C2 publication Critical patent/RU2261700C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/02—Membranes or pistons acting on the contents inside the container, e.g. follower pistons
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B7/00—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas
    • B05B7/0018—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas with devices for making foam
    • B05B7/0025—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas with devices for making foam with a compressed gas supply
    • B05B7/0031—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas with devices for making foam with a compressed gas supply with disturbing means promoting mixing, e.g. balls, crowns
    • B05B7/0037—Spraying apparatus for discharge of liquids or other fluent materials from two or more sources, e.g. of liquid and air, of powder and gas with devices for making foam with a compressed gas supply with disturbing means promoting mixing, e.g. balls, crowns including sieves, porous members or the like
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/16—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant characterised by the actuating means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/16—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant characterised by the actuating means
    • B65D83/20—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant characterised by the actuating means operated by manual action, e.g. button-type actuator or actuator caps
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/44—Valves specially adapted therefor; Regulating devices
    • B65D83/48—Lift valves, e.g. operated by push action
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/60—Contents and propellant separated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/60—Contents and propellant separated
    • B65D83/62—Contents and propellant separated by membrane, bag, or the like

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Получение вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, включает пропускание смеси физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа и водной склерозирующей жидкости через один или более каналов, имеющих, по меньшей мере, один размер поперечного сечения, составляющий от 0,1 до 30 мкм. При этом соотношение между газом и жидкостью регулируют таким образом, что получают вспененный материал с микропузырьками газа, имеющий плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и период полупревращения не менее 2 минут. Устройство для получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, содержит корпус, в котором расположена камера, выполненная с возможностью повышения давления в ней и содержащая водную склерозирующую жидкость, проходной канал с одним или более выходными отверстиями для прохода жидкости из камеры, выполненной с возможностью повышения давления или закрытия проходного канала от камеры до наружного пространства, так что в том случае, когда давление в контейнере повышено и проходной канал открыт, текучая среда, находящаяся в камере, будет вытесняться вдоль проходного канала через одно или более выходных отверстий. Вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность 0,07-0,19 г/мл и способен проходить через иглу калибра 21 так, что 50% или более количества его пузырьков с диаметром, по меньшей мере, 25 мкм сохраняют диаметр 150 мкм или менее и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков сохраняют диаметр 280 мкм или менее. Способ лечения пациента включает введение вспененного материала в кровеносный сосуд. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 6 н. и 53 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к образованию вспененного материала с микроскопическими пузырьками (микропузырьками газа), содержащего склерозирующий материал, в частности склерозирующую жидкость, которая пригодна для использования при консервативном лечении различных состояний, включая лечение кровеносных сосудов, в частности варикозно расширенных вен и других нарушений, включая пороки развития вен.
Склероз варикозно расширенных вен основан на введении в вены жидких склерозирующих веществ, которые, в частности, вызывая локализованную воспалительную реакцию, способствуют элиминации таких аномальных вен. В том случае, когда склерозирующее вещество вводят в жидком виде, оно смешивается с кровью, содержащейся в вене, и разбавляется в неизвестной пропорции. Результаты оказываются неопределенными вследствие передозировки или недостаточной дозировки и ограничены короткими варикозными участками. По мере уменьшения размера варикозно расширенных вен, в которые должно быть введено склерозирующее вещество, это разбавление происходит в меньшей степени, и полученные результаты являются более предсказуемыми.
До недавнего времени склероз представлял собой метод, выбираемый в случаях малых и средних варикозно расширенных вен, при этом лечение подобных вен с диаметром, равным или превышающим 7 мм, осуществлялось хирургическим способом. Склерозирующая терапия и хирургическое лечение дополняли друг друга, но склерозирующая терапия оставалась неприменимой для больших варикозно расширенных вен. В случае таких больших варикозно расширенных вен при введении склерозирующего вещества его концентрация в вене, его однородное распределение в крови и время, в течение которого оно находится в контакте с внутренними стенками сосуда, оставались неизвестными.
В 1946 г. Orbach ввел несколько кубических сантиметров воздуха в малые варикозно расширенные вены и получил подтверждение того, что кровь внутри сосуда, который был занят введенным воздухом, вытеснялась. Склерозирующий раствор, введенный сразу же после этого, был более эффективным, чем в том случае, если бы его вводили в кровь. Однако в толстых варикозно расширенных венах при введении воздуха не происходит вытеснения крови введенным воздухом, но при этом воздух образует пузырь внутри вены, который делает данный метод неэффективным для таких сосудов.
У того же автора несколькими годами позже возникла идея введения вспененного материала, полученного путем встряхивания контейнера, содержащего тетрадецилсульфат натрия, который представляет собой анионный склерозирующий детергент, обладающий хорошей способностью к пенообразованию. Этот метод почти не нашел применения из-за большого размера образующихся пузырьков и представлял собой опасность вследствие побочных воздействий атмосферного азота, который может лишь в незначительной степени растворяться в крови. Оба метода имели ограниченную практическую отдачу и использовались только для малых варикозно расширенных вен.
В настоящее время создан инъецируемый вспененный материал с микропузырьками газа, пригодный для использования в терапевтических целях, и он описан в Европейском патенте 0656203 и в патенте США 5676962 (включенных в данное описание путем ссылки). В этих патентах описан вспененный материал с микропузырьками газа, полученный со склерозирующим веществом, который при введении его в вену вытесняет кровь и гарантирует то, что склерозирующее средство будет контактировать с эндотелием сосуда в известной концентрации и в течение регулируемого времени, при этом достигается склероз всего занятого участка.
Преимущества использования этого вспененного материала заключаются в том, что он обеспечивает возможность достижения известной концентрации склерозирующего средства в кровеносном сосуде, поскольку вспененный материал с микропузырьками газа вытесняет кровь и не разбавляется ею до такой степени, до какой происходило бы разбавление простой жидкости. Кроме того, он обеспечивает возможность гарантированного равномерного распределения склерозирующего вещества в вене и регулирования времени, в течение которого склерозирующее вещество удерживается в контакте с внутренними стенками вены. При использовании склерозирующих средств в простом жидком виде невозможно обеспечить точное выполнение или регулирование ни одного из этих условий или факторов.
Такой вспененный материал с микропузырьками газа можно приготовить на основе раствора любого склерозирующего вещества, в частности полидоканола (polidocanol), тетрадецилсульфата щелочного металла, например соли натрия, гипертонической глюкозы или глюко-соляных растворов, хромового глицерина, этаноламинолеата, sodium morrhuato или иодных растворов.
Однако этот известный способ требует приготовления вспененного материала с микропузырьками газа врачом, фармацевтом или ассистентом непосредственно перед введением пациенту. Такая процедура может привести к непостоянству параметров вещества, зависящих от приготавливающего его человека, таких как содержание газа, размер пузырьков и стабильность, которые требуют внимания в связи с состоянием, которое нуждается в лечении. Эта процедура также требует высокой тщательности знаний, ее может оказаться трудным повторно обеспечить в сложных условиях, то есть тогда, когда время для приготовления вспененного материала ограничено.
При реализации способа, описанного, в частности, в вышеуказанных патентах, используется высокоскоростное сбивание с помощью щетки для образования вспененного материала с надлежащими свойствами. Другие методы, о которых сообщалось, при их использовании не позволяют получить такой однородный, стабильный или инъецируемый вспененный материал с микропузырьками, и при реализации подобных способов получают такие вспененные материалы, в которые газ введен в виде пузырьков, например барботирован в склерозирующее средство, например, за счет просачивания в наполненный склерозирующим средством шприц снаружи со стороны поршня шприца.
Кроме того, проблема, связанная с использованием воздуха в качестве газа для образования вспененного материала, заключается в осознании того, что не следует без необходимости вводить большие объемы азота пациентам, в частности в том случае, когда происходит заполнение больших сосудов вспененным материалом и их элиминация. Сохраняется возможность газовой эмболии азотом.
Растворимость физиологических газов в водных жидкостях, таких, как кровь, варьируется в значительной степени. Таким образом, в то время как азот обладает почти вдвое меньшей растворимостью в воде по сравнению с кислородом при стандартных температуре и давлении, растворимость диоксида углерода в водных жидкостях превышает растворимость азота в них больше чем в пятьдесят раз и превышает растворимость кислорода в них больше чем в двадцать пять раз.
Растворимость газов в воде при стандартных температуре и давлении
Газ Растворимость в молярных долях 10-5
Гелий 0,7
Азот 1,18
Кислород 2,3
Ксенон 7,9
Закись азота 43,7
Диоксид углерода 61,5
В настоящее время существует понимание того, что получение такого вспененного материала с микропузырьками газов, включающего в себя высокую долю газа, который легко диспергируется в крови, такого, как диоксид углерода, было бы желательным для сведения к минимуму вероятности таких последствий лечения, которые вызывают газовую эмболию. Однако практикующие врачи также осознают, что это трудная задача из-за высокой растворимости диоксида углерода в воде.
Также было бы желательным создать относительно стабильный вспененный материал с микропузырьками газа, который имеет однородные свойства и который легко может быть получен путем использования сравнительно простого и надежного устройства вместо того, чтобы использовать способ, который предусматривает применение высокоскоростного перемешивания или сбивания, время выполнения которого может отрицательно повлиять на свойства вспененного материала.
В особенности желательно, чтобы получаемый таким образом вспененный материал с микропузырьками газа мог быть пропущен через иглу калибра, пригодного для введения в кровеносные сосуды, без того, что он будет в значительной степени превращаться обратно в его отдельные составляющие, представляющие собой газ и жидкость, и/или без изменения свойств, связанного, например, с существенным увеличением размеров пузырьков.
Такая игла может иметь очень малый диаметр, например представлять собой иглу калибра 30 (с внутренним диаметром 0,14 мм). В более типичном случае она представляет собой иглу большего калибра, например иглу калибра от 18 до 22 (с внутренним диаметром от 0,838 до 0,394 мм), более предпочтительно калибра от 19 до 21 (с внутренним диаметром 0,686 мм).
Скорость, с которой вспененный материал пропускается через иглу, может быть такой, что любой вспененный материал может разрушиться, но желательно, чтобы был получен вспененный материал, который не разрушается при нормальных условиях введения, то есть при скоростях, совместимых с контролем введения вспененного материала в вену. Например, он должен выдерживать введение при скоростях от 0,1 до 0,5 мл/с, более предпочтительно от 0,3 до 1 мл/с для иглы калибра от 19 до 21.
Кроме того, желательно еще разработать устройство, которое представляет собой устройство стерильного типа по отношению к образуемому в нем вспененному материалу, в особенности с точки зрения микроорганизмов и пирогенных веществ.
Особенно желательно разработать герметизированное устройство для получения вспененного материала с заданными свойствами для определенной медицинской процедуры, без затрат труда врача, который будет выполнять процедуру, или его ассистентов.
Один вид устройства, которое потенциально может обеспечить эти желательные свойства, представляет собой распределитель (дозатор) аэрозолей такого типа, который обеспечивает получение вспененных материалов. Однако в случае образования вспененного материала с микропузырьками газа, подлежащего введению в тело человека или животного, нежелательно иметь газ-вытеснитель такого типа, какой обычно используется в аэрозольной таре, например, такого, как изопропан. Это означает, что для обеспечения возможности получения вспененного материала необходимо повысить давление самого газа, из которого должен быть получен вспененный материал.
Авторами изобретения было установлено, что растворимые в воде газы, такие, как диоксид углерода, не способны образовывать стабильный вспененный материал при получении этого материала путем простого пропускания газа через стандартный клапан аэрозольной упаковки под давлением, чего можно было бы ожидать, для преобразования раствора детергента, такого, как раствор полидоканола или тетрадецилсульфата натрия во вспененный материал. Авторы изобретения установили, что при использовании этого газа под давлением для перемещения раствора склерозирующего средства через обычный клапан аэрозольной упаковки получаемый вспененный материал, хотя и имеет исходно, по меньшей мере, структуру в некоторой степени вспененного материала с микропузырьками газа, не обладает достаточной стабильностью для применения его при лечении заболеваний кровеносных сосудов, как описано в Европейском патенте 0656203 и в патенте США 5676962. Кроме того, при пропускании такого вспененного материала через иглу шприца он в значительной степени разрушается, возвращаясь снова к жидкой и газовой фазам. Специалисты в данной области техники понимают, что для методов, в которых применяются вспененные материалы с микропузырьками газа, в большей степени важна способность газа обеспечивать подачу раствора склерозирующего средства к стенке сосуда, подлежащей обработке, по сравнению с его способностью растворяться в крови как в жидкой фазе.
Аэрозольные устройства, которые способны образовывать вспененный материал, были описаны в предшествующем уровне техники. В патенте США 3471064 описано устройство, в котором воздух всасывается в способную к пенообразованию жидкость через ряд небольших отверстий в погруженной трубке устройства. Такое устройство не является стерильным при эксплуатации, поскольку его работа основана на том, что его содержимое открыто для воздуха. Свойства получаемого в таком устройстве вспененного материала будут изменяться в зависимости от того, сколько воздуха будет всосано в него. В патенте США 3428222 описано еще одно устройство, в котором используется впитывающий и пенообразующий элемент в сжимаемом контейнере, в котором для образования пены опять осуществляется всасывание воздуха.
В патенте США 3970219 описаны герметизированные аэрозольные устройства, в которых можно использовать фармакологически инертные газы для вспенивания и вытеснения жидких составов. В данном патенте описаны устройства, с помощью которых получают вспененный материал путем пропускания вытеснителя через материал, имеющий поры с диаметром от 0,01 до 3 мм, из нижней камеры, в которой содержится газ-вытеснитель, в верхнюю камеру, в которой содержится вспененный материал. Жидкость, подлежащая вспениванию, находится в верхней камере или абсорбируется пористым материалом за счет встряхивания контейнера, или впитывается из нижней камеры. В этом патенте указано, что жидкость из вспененного материала, находящегося в верхней камере, стекает вниз в нижнюю камеру, так что вытесняются пузырьки с самыми тонкими стенками, а также указано, что в том случае, когда вспениванию подлежат водные жидкости, газ-вытеснитель должен обладать "меньшей степенью растворимости" и представлять собой, например, азот, фторуглерод или углеводород.
Аналогичные барботирующие устройства используются в оборудовании, предназначенном для использования вместе с "дружественными" по отношению к окружающей среде аэрозольными устройствами, которые в процессе работы используют воздух под низким давлением, например, соответствующим режиму работы ручного насоса. Два подобных устройства поставляются фирмой Airspray International под названиями "AirsprayRTM Finger Pump Foamer" и "Airspray Mini-Foamed. Указывается, что первое из этих устройств пригодно для простых составов на основе воды, в то время как второе предлагается для косметических средств, средств для ухода за волосами или кожей. Второе подобное устройство поставляется в качестве возможного, но не обязательного дополнительного устройства в ручном насосе модели Swedspray/EurosprayRTM в качестве пенообразующей насадки. Это устройство предлагается как пригодное для использования "с целью получения вашей собственной очищающей пены для лица или пены для бритья".
Однако авторы настоящего изобретения установили, что использование имеющихся на рынке самих устройств типа ручного насоса, которые в любом случае не являются стерильными, не позволяет получить хороший вспененный материал с микропузырьками газа ни с высокой дозировкой диоксида углерода вследствие дегазации, ни с включением значительных количеств глицерина, который в других случаях приводит к стабилизации вспененного материала с микропузырьками газа. Кроме того, при приложении значительного противодавления к выходу такого устройства, например при присоединении его к шприцу, подлежащему заполнению для введения вспененного материала, имеет место неравномерная подача. Использование низкой скорости выталкивания при применении данного устройства может вызвать смачивание насадки, что приводит к образованию больших пузырьков, вызванных захватом воздуха. В любом случае получаемые таким образом вспененные материалы, содержащие или кислород, или диоксид углерода, имеют тенденцию быть очень сухими, в результате чего возникает необходимость включения во вспененный материал склерозирующего средства с высокой концентрацией, и, кроме того, эти вспененные материалы обладают тенденцией к разрушению при пропускании их через иглу.
Предпочтительно не использовать без необходимости высокие концентрации склерозирующего средства в растворе, поскольку это может привести к передозировке в том случае, если произойдет сбой в работе дозирующего устройства и оно выдаст более плотный вспененный материал с микропузырьками газа, то есть материал, включающий в себя более высокую долю жидкости, чем задано.
Таким образом, существует необходимость в разработке способа и устройства, которые обеспечивают возможность получения однородного инъецируемого вспененного материала с микропузырьками газа, образованного со сравнительно низкой концентрацией склерозирующего средства и со значительным количеством диспергируемого в крови газа, стерильным образом без летучих жидких вытеснителей или без необходимости непосредственного вовлечения оператора в регулирование параметров этого материала.
Заявители по настоящему изобретению предложили способ и устройства, позволяющие удовлетворить, по меньшей мере, некоторые из вышеуказанных потребностей, и с помощью данного способа и устройств получили новый стабильный инъецируемый склерозирующий вспененный материал с микропузырьками газа.
Применяемые в данной заявке термины имеют следующие значения. Физиологически приемлемый, диспергируемый в крови газ представляет собой газ, способный, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею. Склерозирующая жидкость представляет собой жидкость, которая способна склерозировать кровеносные сосуды при введении ее в полость сосуда. Склеротерапия или склерозирующая терапия относится к обработке кровеносных сосудов для их элиминации. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкости в газе. Большая часть газа соответствует его относительному содержанию свыше 50 объемных %. Меньшая часть газа соответствует его относительному содержанию до 50 объемных %. Меньшее количество одной жидкости в другой жидкости составляет до 50% от общего объема. Атмосферное давление и барометрическое давление составляют 1000 мбар. Период полупревращения (полураспада) вспененного материала с микропузырьками газа представляет собой время, которое необходимо для того, чтобы половина жидкости во вспененном материале с микропузырьками газа вернулась обратно в состояние, соответствующее невспененной жидкой фазе.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения разработан способ получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, в частности вен, отличающийся тем, что он включает в себя пропускание смеси физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа и водной склерозирующей жидкости через один или более каналов, имеющих, по меньшей мере, один размер поперечного сечения, составляющий от 0,1 до 30 мкм, при этом соотношение между газом и жидкостью регулируют таким образом, что получается вспененный материал с микропузырьками газа, имеющий плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и период полупревращения не менее 2 минут.
Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа является таким, что 50% или более от числа его пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 200 мкм.
Предпочтительно соотношение между газом и жидкостью в смеси регулируют таким образом, чтобы плотность вспененного материала с микропузырьками газа составляла от 0,09 до 0,16 г/мл, более предпочтительно от 0,11 до 0,14 г/мл. Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа имеет период полупревращения не менее 2,5 минут, более предпочтительно не менее 3 минут. Период полупревращения может составлять целых 1 или 2 часа или более, но предпочтительно составляет менее 60 минут, более предпочтительно менее 15 минут и наиболее предпочтительно менее 10 минут.
Период полупревращения рациональным образом измеряют путем заполнения сосуда вспененным материалом с известным объемом и массой и обеспечения возможности отекания жидкости из него в градуированный сосуд, при этом количество, которое вытекло за заданный период времени, позволяет рассчитать период полупревращения, то есть превращения вспененного материала с микропузырьками газа в составляющие этот материал жидкую и газовую фазы. Измерения предпочтительно проводят при стандартных температуре и давлении, но на практике достаточными будут окружающие условия клиники или лаборатории.
Предпочтительно в соответствии со способом получают вспененный материал, отличающийся тем, что по меньшей мере 50% от количества его пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 150 мкм, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% от количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 280 мкм. Еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 50% от количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 130 мкм и еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 95% от количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 250 мкм.
Предпочтительно смесь газа и склерозирующей жидкости имеет вид аэрозоля, дисперсии пузырьков в жидкости или вспененного материала с макроскопическими пузырьками (макропузырьками) газа. Под вспененными материалом с макропузырьками газа понимают вспененный материал, который имеет пузырьки газа, наибольший размер которых измеряется в миллиметрах, то есть составляет приблизительно 1 мм и выше, при этом имеется в виду такой материал, который может быть получен путем легкого перемешивания двух фаз за счет встряхивания. Предпочтительно газ и жидкость подаются в виде аэрозоля, при этом источник газа под давлением и средство для смешивания двух фаз поставляются в место использования. Может оказаться предпочтительным сначала получить вспененный материал с макропузырьками газа, при этом в данном случае жидкость и газ соединяют только в месте использования.
Соотношение между газом и жидкостью, используемыми в смеси, имеет важное значение для регулирования структуры получаемого вспененного материала с микропузырьками газа с тем, чтобы оптимизировать его стабильность для процедуры и условий, в которых его используют. Для оптимальных вспененных материалов предпочтительно смешивать 1 г склерозирующей жидкости с приблизительно 6,25-14,3 объема газа (при стандартных температуре и давлении), более предпочтительно с 7-12 объемами газа (при стандартных температуре и давлении).
Предпочтительно большую часть физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа составляет диоксид углерода и/или кислород. Рациональным образом меньшую часть физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа может составлять азот или другой физиологически приемлемый газ. Несмотря на то, что азот может присутствовать и при этом его относительное содержание может быть таким же, как в воздухе, в соответствии с настоящим изобретением предусмотрена возможность использования диоксида углерода и/или кислорода без присутствия азота.
В одном предпочтительном варианте используемый газ представляет собой смесь диоксида углерода и других физиологических газов, в частности содержащую 3% или более диоксида углерода, более предпочтительно от 10 до 90% диоксида углерода, наиболее предпочтительно от 30 до 50% диоксида углерода. Другими компонентами этого газа предпочтительно являются кислород и азот, при этом предпочтительное относительное содержание азота составляет менее 50%. Наиболее предпочтительно, если другим компонентом будет кислород.
Еще один предпочтительный вариант газа содержит 50 объемных % или более кислорода, при этом остальную часть его составляет диоксид углерода или диоксид углерода, азот и незначительные газовые примеси в соотношении, которое можно обнаружить в атмосферном воздухе. Один предпочтительный газ содержит кислород в количестве от 60 до 90 объемных % и диоксид углерода в количестве от 40 до 10 объемных %, более предпочтительно кислород в количестве от 70 до 80 объемных % и диоксид углерода в количестве от 30 до 20 объемных %. Более предпочтительно, если содержание кислорода составляет 99% или более.
Было установлено, что пропускание потока склерозирующей жидкости и газа под давлением через один или более каналов с размером поперечного сечения от 0,1 до 30 мкм, как описано выше, позволяет получить стабильный склерозирующий инъецируемый вспененный материал с микропузырьками газа на основе диспергируемого в крови газа, при этом ранее считали, что такой материал может быть получен только при подаче больших количеств энергии, включая использование высокоскоростных щеток и мешалок.
Предпочтительно склерозирующее средство представляет собой раствор полидоканола или тетрадецилсульфата натрия в водном носителе, например в воде, в частности в соли. Более предпочтительно раствор представляет собой раствор от 0,5 до 5 объемных % полидоканола предпочтительно в стерильной воде или в растворе физиологически приемлемой соли, например в растворе соли с содержанием ее от 0,5 до 1,5 объемных %. Концентрация склерозирующего средства в растворе соответствующим образом может быть увеличена для таких нарушений, как синдром Клиппеля - Треноне (варикозный остеогипертрофический невус).
Полидоканол представляет собой смесь монолауриловых эфиров макрогола с формулой C12C25(OCH2CH2)nOH со средней величиной n, равной 9. Следует понимать, что также могут быть использованы смеси с другими алкиловыми цепями, оксиалкиловыми повторяющимися звеньями макромолекулы и/или средними значениями n, например, от 7 до 11, но материал со средним значением 9 является наиболее рационально получаемым, например, подобный материал поставляется фирмой Kreussler, Германия, под названием Aethoxysklerol.
Наиболее предпочтительно, если концентрации склерозирующего средства в водной жидкости соответствует 1-3%-ному раствору, предпочтительно раствору полидоканола в воде или соли, более предпочтительно раствору приблизительно 2 объемных % полидоканола в воде или соли. Вода или соль также, по меньшей мере, в некоторых случаях, предпочтительно содержат 2-4 объемных % физиологически приемлемого спирта, например этанола. Предпочтительная соль представляет собой буферную соль. Предпочтительная буферная соль представляет собой буферную соль фосфата. Водородный показатель рН буфера предпочтительно регулируют до физиологического уровня, например до значений рН 6,0-8,0, более предпочтительно до приблизительно около 7,0.
Склерозирующее средство может также содержать дополнительные компоненты, такие, как стабилизаторы, например стабилизаторы пены, например, такие, как глицерин. Дополнительные компоненты могут включать в себя спирты, такие, как этанол.
Аэрозоль, дисперсию или вспененный материал с макропузырьками газа предпочтительно получают путем смешивания газа из жидкости из соответствующих потоков под давлением. Смешивание рациональным образом выполняют в элементе, образующем зону соединения газа и жидкости, таком, какой можно обнаружить в аэрозольных баллончиках. Тем не менее устройство, в котором образована зона соединения, может быть очень простым, например представлять собой одну камеру или канал миллиметровых размеров, то есть с диаметром от 0,5 до 20 мм, предпочтительно с диаметром от 1 до 15 мм, при этом отдельные входные отверстия обеспечивают возможность поступления газа и жидкости в эту камеру или канал. Рациональным образом зона соединения имеет такую конструкцию, какую обычно можно обнаружить в аэрозольных баллончиках, но конструкцию такой зоны выбирают так, чтобы обеспечить возможность достижения надлежащего соотношения между газом и жидкостью для образования вспененного материала с заданной в настоящем изобретении плотностью. Пригодные вставки поставляются фирмой Precision Valves (Peterborough, Великобритания) под названием Ecosol, и их выбирают для получения соотношения, заданного в соответствии с вышеописанным способом.
Тем не менее также можно вызвать смешивание газа и жидкости внутри погруженной трубки, ведущей от раствора склерозирующего средства, находящегося в нижней части аэрозольной тары, при этом отверстия в погруженной трубке позволяют газу поступать в поток жидкости, входящий со стороны нижней части трубки. В этом случае отверстия могут иметь такой же диаметр, как отверстия во вставке Ecosol. Такие отверстия рациональным образом могут быть получены путем лазерной прошивки отверстий в погруженной трубке.
Один или более каналов, через которые пропускают аэрозоль, или полученный таким образом вспененный материал с макропузырьками газа для образования стабильного вспененного материала с микропузырьками газа предпочтительно имеют диаметр, составляющий от 5 до 25 мкм, более предпочтительно от 10 до 20 мкм, при этом предусмотрены простые каналы, например такие, какие образованы отверстиями в сетке или сите, например, из металла или пластиков, которая установлена перпендикулярно потоку смеси газа и жидкости. Канал рациональным образом выполнен с круглым или эллиптическим поперечным сечением, но поперечное сечение канала не обязательно ограничено подобными формами. Вдоль направления потока может быть предусмотрено некоторое количество таких сеток или сит.
Наиболее предпочтительно, если каналы выполнены в виде многочисленных отверстий в одном или более элементах, размещенных поперек направления потока. Предпочтительно элементы имеют диаметр от 2 до 30 мм, более предпочтительно диаметр от 6 до 15 мм, на стороне, обращенной к потоку, при этом от 5 до 65% площади элемента является открытой для прохода зоной, например, в тканых сетках открытая для прохода зона составляет от 2 до 20%, а в микропористых мембранах открытая для прохода зона составляет от 20 до 70%. Отверстия в пористом материале, такие, как предусмотренные в перфорированном теле, предпочтительно образуют несколько сотен или более подобных каналов, более предпочтительно - десятки или сотни тысяч таких каналов, например от 10000 до 500000, через которые проходит смесь газа и жидкости при ее течении. Такой материал может представлять собой перфорированный лист или мембрану, сетку, сито или спеченное изделие (агломерат). Еще более предпочтительно, если будет предусмотрен ряд комплектов элементов из пористого материала, расположенных последовательно, так что газ и жидкость будут проходить через каналы каждого комплекта. Это приводит к получению более однородного вспененного материала (пены).
В том случае, когда используется несколько элементов, установленных последовательно, они предпочтительно расположены на расстоянии друг от друга, составляющем от 1 до 5 мм, более предпочтительно от 2 до 4 мм, например от 3 до 3,5 мм.
Для некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения было установлено, что канал может приобретать форму зазора между волокнами в волокнистом листе, размещенном поперек траектории потока газа и жидкости, и описанный размер не обязательно представляет собой наибольший диаметр, а представляет собой ширину зазора, через который должен пройти состоящий из газа и жидкости аэрозоль или вспененный материал с макропузырьками газа.
В альтернативном варианте в соответствии со способом по изобретению предусмотрено пропускание смеси газа и жидкости через одно и то же множество каналов, например каналов, подобных имеющимся в одном или более таких пористых тел, некоторое число раз, например от 2 до 2000 раз, более предпочтительно от 4 до 200 раз, или столько раз, сколько необходимо для получения такого вспененного материала с микропузырьками газа, который имеет требуемую, заданную выше плотность. Понятно, что чем больше раз вспененный материал с микропузырьками газа пройдет через сетки, тем более однородным он станет.
Давление используемого газа при его пропускании через каналы зависит от характера устройства, используемого для получения вспененного материала. В том случае, когда газ содержится в камере под давлением так, как в аэрозольном баллончике, в контакте с жидкостью, соответствующие значения давления, как правило, находятся в диапазоне значений, на 0,01-9 бар превышающих атмосферное давление. При использовании сеток, например, от 1 до 8 сеток, расположенных последовательно и имеющих отверстия с диаметром 10-20 мкм, подходящими будут значения давления, в частности, превышающие атмосферное давление на 0,1-5 бар. Было установлено, что при использовании 3-5 сеток с отверстиями диаметром 20 мкм давление, превышающее атмосферное давление на 1,5-1,7 бар, будет достаточным для получения хорошего вспененного материала. При использовании мембраны с размером пор 0,1 мкм предпочтительным является давление, которое превышает атмосферное давление на 5 бар или более.
В одном предпочтительном варианте изобретения каналы выполнены в виде мембраны, например, из полимера, такого, как политетрафторэтилен (фторопласт), при этом мембрана образована из соединенных случайным образом волокон и имеет номинальный эффективный размер пор, который может быть во много раз меньше видимого размера ее пор. Особенно подходящий вариант такой мембраны - это двухосно ориентированная пленка из политетрафторэтилена, поставляемая TetratecTM, США, под товарным знаком TetratexRTM, со стандартными номинальными размерами пор от 0,1 до 10 мкм. Предпочтительные размеры пор для способа и устройства по настоящему изобретению составляют от 3 до 7 мкм. Этот материал может быть ламинирован вместе с пористым материалом подложки для придания ему прочности, и преимущество такого материала заключается в том, что одного прохода через него может быть достаточно для получения вспененного материала, который отвечает установленным выше требованиям к использованию его с точки зрения стабильности. Однако для специалистов в данной области техники очевидно то, что использование более чем одной такой мембраны при последовательном расположении мембран позволяет получить еще более однородный вспененный материал для заданного набора условий.
Полагают, что сочетание обеспечения потока раствора и газа под давлением через клапан аэрозольной упаковки и последующего прохождения их через каналы, например поры, в сетке, сите, мембране или агломерате позволяет обеспечить энергию, достаточную для получения стабильного склерозирующего вспененного материала с микропузырьками газа на основе растворимого в водной жидкости газа, например диоксида углерода и/или кислорода, при этом ранее считали, что такой материал может быть получен только при подаче больших количеств энергии при использовании высокоскоростных щеток и мешалок, как описано в литературе, характеризующей известный уровень техники.
Предпочтительно способ по изобретению позволяет получить вспененный материал с микропузырьками газа, при этом в данном материале, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм или более имеют диаметр не более 120 мкм. Предпочтительно, по меньшей мере, 95% пузырьков газа в данном материале с диаметром 25 мкм или более имеют диаметр не более 250 мкм. Диаметр таких пузырьков может быть определен с помощью способа, описанного в приведенном в данной заявке примере 6.
В соответствии с наиболее предпочтительным способом по изобретению предусмотрен корпус, в котором расположена камера, выполненная с возможностью повышения давления в ней. Для обеспечения подачи в стерильных условиях эта камера, по меньшей мере, частично заполнена стерильным и свободным от пирогенов раствором склерозирующего средства в физиологически приемлемом водном растворителе, но в других случаях может быть заполнена таким раствором в месте использования. В соответствии с данным рациональным способом предусмотрен проходной канал, по которому раствор может проходить от камеры, выполненной с возможностью повышения давления в ней, к зоне вне корпуса через выходное отверстие, и более предпочтительно, если предусмотрен механизм, с помощью которого проходной канал, ведущий от камеры в наружное пространство, может быть открыт или закрыт, так что в том случае, когда давление в контейнере повышено, текучая среда будет вытесняться вдоль проходного канала и через одно или более выходных отверстий.
Способ, в частности, отличается тем, что корпус включает в себя один или более из следующих элементов: (а) находящийся под давлением источник физиологически приемлемого газа, который легко может диспергироваться в крови, и (b) входное отверстие для подачи указанного газа из источника, при этом газ будет находиться в контакте с раствором при приведении механизма в действие.
Обеспечивают проход газа и раствора вдоль проходного канала в пространство, наружное по отношению к корпусу, через один или более каналов, предпочтительно через многочисленные каналы заданного выше размера, через которые раствор и газ должны пройти, чтобы выйти в наружное пространство, тем самым при контакте со стенками каналов, например при проходе через них, раствор и газ образуют вспененный материал с микропузырьками газа.
Предпочтительно газ и жидкость проходят через устройство, в котором создана зона соединения газа и жидкости, как правило, представляющая собой соединение между каналом и одним или более примыкающими каналами, и газ и жидкость преобразованы в аэрозоль, дисперсию пузырьков или вспененный материал с макропузырьками газа перед проходом через каналы, но, как разъяснялось, они сначала могут быть превращены во вспененный материал с макропузырьками газа, например, путем встряхивания устройства, например, вручную или с помощью механического встряхивающего устройства.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения разработано устройство для получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, в частности вен, содержащее корпус, в котором расположена камера, которая выполнена с возможностью повышения давления в ней и которая содержит раствор склерозируюшего средства в физиологически приемлемом растворителе, указанном при рассмотрении первого аспекта изобретения; проходной канал с одним или более выходными отверстиями, по которому раствор может проходить из камеры, выполненной с возможностью повышения давления в ней, в наружное по отношению к устройству пространство через указанные одно или более выходных отверстий, и механизм, с помощью которого проходной канал от камеры до наружного пространства может быть открыт или закрыт, так что в том случае, когда давление в контейнере повышено и проходной канал открыт, текучая среда будет вытесняться вдоль проходного канала и через одно или более выходных отверстий, причем указанный корпус включает в себя один или более из следующих элементов: (а) находящийся под давлением источник физиологически приемлемого газа, который может диспергироваться в крови, и (b) входное отверстие для подачи указанного газа, при этом газ будет находиться в контакте с раствором при приведении механизма в действие, так что при этом получается смесь газа и раствора, при этом указанный проходной канал, ведущий к наружному по отношению к корпусу пространству, включает в себя один или более элементов, в которых образованы один или более каналов с размером, предпочтительно диаметром поперечного сечения, составляющим от 0,1 до 30 мкм, через которые смесь раствора и газа пропускается для того, чтобы она достигла наружного по отношению к устройству пространства, причем при указанном проходе указанной смеси через каналы образуется вспененный материал с микропузырьками газа, с плотностью от 0,07 до 0,19 г/мл и периодом полупревращения, по меньшей мере, 2 минуты.
Предпочтительно во вспененном материале с микропузырьками газа 50% или более количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 200 мкм.
Более предпочтительно, если вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность от 0,09 до 0,16 г/мл и наиболее предпочтительно от 0,11 до 0,14 г/мл.
Предпочтительно, если вспененный материал с микропузырьками газа имеет период полупревращения, по меньшей мере, 2,5 минуты, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 минуты.
Предпочтительно данное устройство позволяет получить вспененный материал с микропузырьками газа, отличающийся тем, что в данном материале, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 150 мкм или менее, более предпочтительно, по меньшей мере 95%, количества этих пузырьков газа имеют диаметр 280 мкм или меньше. Еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 50% количества этих пузырьков газа имеют диаметр не более 120 мкм, и еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеют диаметр не более 250 мкм.
Предпочтительно устройство включает в себя камеру, например, такую, как в герметизированном контейнере, заполненную диспергируемым в крови газом и склерозирующей жидкостью, например, находящимися в одной камере, при этом проходной канал устройства включает в себя погруженную трубку с входным отверстием, расположенным ниже уровня жидкости в этой камере, когда устройство расположено вертикально. Предпочтительно погруженная трубка имеет выходное отверстие у зоны соединения газа с жидкостью, при этом газ, который находится в камере над жидкостью, имеет доступ в проходной канал, ведущий к выходному отверстию устройства. Проходной канал открывается или закрывается с помощью клапанного элемента, который опускают или наклоняют для того, чтобы открыть проходной канал, ведущий к пространству, наружному по отношению к устройству, в результате чего жидкость поднимается вверх по погруженной трубке под давлением газа и смешивается в зоне соединения с этим газом для образования аэрозоля, дисперсии пузырьков в жидкости или вспененного материала с макропузырьками газа.
Или внутри камеры, которая выполнена с возможностью повышения давления в ней и которая расположена в проходном канале, ведущем к клапану, или за клапаном по ходу течения предусмотрен элемент, имеющий один или более каналов, описанных при рассмотрении первого аспекта изобретения, который установлен таким образом, что смесь газа и жидкости, то есть дисперсия пузырьков в жидкости, аэрозоль или вспененный материал с макропузырьками газа, проходит через канал или каналы и вызывает ее вспенивание. Данный элемент может быть рациональным образом размещен в колпачке на контейнере между местом крепления клапана и выходным соплом. Таким образом, при нажатии на колпачок клапан приводится в действие. В альтернативном варианте элемент находится внутри контейнера и установлен над зоной соединения газа с жидкостью.
В альтернативном варианте осуществления данного устройства зона соединения газа с жидкостью может включать в себя отверстия в погруженной трубке над уровнем жидкости во внутренней камере контейнера.
Используемое давление газа зависит от используемых материалов и их конфигурации, но рациональным образом оно будет превышать атмосферное давление на 0,01-9 бар, более предпочтительно - превышать атмосферное давление на 0,1-3 бара и еще более предпочтительно - превышать атмосферное давление на 1,5-1,7 бар.
Предпочтительное устройство по данному варианту осуществления изобретения представляет собой устройство типа "мешок на клапане". Такое устройство включает в себя гибкий, не проницаемый для газа и жидкости контейнер, образующий вторую внутреннюю камеру внутри камеры, выполненной с возможностью повышения давления в ней, при этом вторая камера расположена вокруг погруженной трубки, присоединена к ней с обеспечением герметичности и заполнена жидкостью. Более предпочтительно, если погруженная трубка имеет одноходовой клапан, расположенный, между концом погруженной трубки, находящимся в склерозирующей жидкости, и зоной соединения газа и жидкости, при этом в том случае, когда проход к наружному пространству закрыт, указанный клапан остается закрытым для обеспечения отделения жидкости от физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа, находящегося вокруг нее в камере. При открытии проходного канала, ведущего к наружному пространству, одноходовой клапан также открывается и обеспечивает возможность подъема жидкости вверх по погруженной трубке к зоне соединения газа и жидкости, где образуется аэрозоль, который, в свою очередь, проходит затем через каналы для превращения его во вспененный материал с микропузырьками газа. Соответствующий одноходовой клапан представляет собой створчатый клапан, например, такой, как поставляется фирмой Vernay Labs Inc., Yellow Springs, Огайо, США. Соответствующие конструкции баллонов с "мешком на клапане" поставляются фирмой Coster Aerosols, Stevenage, Великобритания, и включают в себя ламинат из алюминиевой фольги и пластиков.
Рациональным образом одноходовой клапан расположен у верхней части погруженной трубки между погруженной трубкой и зоной соединения газа и жидкости, то есть так, как в устройстве Ecosol. Это обеспечивает возможность заполнения мешка перед установкой одноходового клапана с последующей стерилизацией содержимого независимо от того, будет ли мешок находиться в контейнере или в другом месте.
Такое предпочтительное устройство имеет несколько потенциальных преимуществ. В том случае, когда газ представляет собой кислород, он удерживается отдельно от жидкости перед использованием, в результате чего уменьшается возможность вступления кислородных радикалов в реакцию с органическими компонентами в жидкости, например, во время процессов стерилизации, таких, как облучение. В том случае, когда газ представляет собой диоксид углерода, хранение может привести к растворению в жидкости больших объемов газа, что в случае выпуска материала в атмосферу или при более низком давлении может приводить к дегазации и к началу слишком быстрого разрушения вспененного материала с микропузырьками газа. Такое отделение газа от жидкости также предотвращает осаждение отвердевших компонентов склерозирующего средства в "чувствительных" к изменению размера отверстиях устройства в неиспользуемом баллончике при хранении или перемещении, особенно в том случае, если он будет сориентирован невертикально.
Предпочтительно, чтобы зона соединения газа и жидкости была выполнена, как в устройстве с заданным размером отверстий, таком, как устройство Ecosol, поставляемое фирмой Precision Valves, Peterborough, Великобритания. В устройстве, в котором каналы заданного размера находятся снаружи камеры повышенного давления, то есть установлены на штоке клапана, отношение площади отверстий для газа к площади отверстий для жидкости должно составлять порядка 3-5, предпочтительно приблизительно 4. В том случае, когда каналы находятся внутри камеры повышенного давления, это отношение предпочтительно больше.
В соответствии с третьим аспектом изобретения разработано устройство для получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, в частности вен, содержащее корпус, в котором расположена камера, которая выполнена с возможностью повышения давления в ней и которая, по меньшей мере, частично заполнена или может быть заполнена раствором склерозирующего средства в физиологически приемлемом растворителе и/или физиологически приемлемым, диспергируемым в крови газом; проходной канал, по которому содержимое камеры может проходить в пространство, наружное по отношению к корпусу, через одно или более выходных отверстий, и механизм, с помощью которого давление в камере может быть повышено так, что ее содержимое будет проходить в наружное пространство вдоль проходного канала и через одно или более выходных отверстий, при этом указанный проходной канал, ведущий к пространству, наружному по отношению к корпусу, или камера включает в себя один или более элементов, в которых образованы один или более каналов с размером, предпочтительно диаметром, поперечного сечения, составляющим от 0,1 до 30 мкм, через которые содержимое камеры может проходить, причем при проходе через каналы раствор и газ образуют вспененный материал с микропузырьками газа, имеющий плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и период полупревращения, по меньшей мере, 2 минуты.
Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа является таким, что 50% или более от количества его пузырьков газа с диаметром 25 мкм или более имеют диаметр не более 200 мкм.
Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность от 0,09 до 0,16 г/мл и более предпочтительно от 0,11 до 0,14 г/мл. Предпочтительные пределы размеров пузырьков такие же, как указанные при рассмотрении первого и второго аспектов изобретения.
Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа имеет период полупревращения, по меньшей мере, 2,5 минуты, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 минуты.
Элементы, в которых образованы каналы, находящиеся в проходном канале или камере, могут быть статическими (неподвижными) или могут быть выполнены с возможностью смещения их с помощью манипулирования устройством, выполняемым снаружи по отношению к его внутренней камере.
Такое устройство может быть рациональным образом сконструировано в виде шприца, содержащего цилиндр шприца и функционально взаимодействующий с цилиндром поршень шприца, образующие камеру, при этом поршень представляет собой средство для повышения давления в камере, которая в процессе использования содержит газ и жидкость, но данное устройство в частности отличается тем, что оно образовано с каналами вышеуказанного размера, расположенными рядом с концом корпуса шприца, предназначенным для крепления иглы, или у этого конца, например у люэровского соединительного отверстия.
При использовании такое устройство частично заполняют требуемой склерозирующей жидкостью, а затем наполняют физиологически приемлемым газом, или наоборот, путем отвода поршня шприца при подсоединении люэровского отверстия к источнику каждого из веществ (жидкости и газа) по очереди. В альтернативном варианте эти жидкость и газ могут быть смешаны заранее в виде вспененного материала с макропузырьками газа или даже в виде такого вспененного материала с микропузырьками газа, который вследствие своей природы будет разрушаться. В том случае, когда шприц заполняют газом и жидкостью как отдельными фазами, содержимое шприца можно перемешать путем встряхивания с тем, чтобы получить вспененный материал. После этого поршень вдавливают в корпус шприца, в результате чего этот вспененный материал проходит через каналы и превращается во вспененный материал с микропузырьками газа, обладающий требуемой стабильностью для рассматриваемой процедуры. В том случае, когда газ и жидкость вводят в шприц вместе в виде вспененного материала, работа поршня приведет к образованию вспененного материала с микропузырьками газа.
В предпочтительном варианте осуществления этого устройства предусмотрены две камеры, которые соединены друг с другом посредством канала, например, включающего в себя люэровское соединительное отверстие корпуса шприца, с помощью одного или более каналов с размером 0,1 - 30 мкм. Таким образом, возвратно-поступательное перемещение поршня в одной или обеих камерах приводит к тому, что газ и жидкость будут проходить через каналы заданного размера желательное число раз для получения желательного вспененного материала.
В альтернативном варианте осуществления элемент, в котором образовано некоторое количество каналов указанного размера, предусмотрен внутри камеры, так что он может быть смещен в любом направлении для обеспечения прохода содержимого камеры через его каналы. Рациональным образом этот элемент может быть установлен на опоре, такой, как опорный поршневой шток, коаксиальный со штоком поршня шприца. Элемент может включать в себя любое из пористых изделий, образующих проходные отверстия и упомянутых выше, но рациональным образом он включает в себя сетки или пористую мембрану, установленные или установленную таким образом, что их или ее большие поверхности оказываются перпендикулярными к продольной оси цилиндра шприца/камеры, так что смещение опорного штока в продольном направлении в любую сторону приводит к тому, что элемент совершает "очищающее" действие, так что содержимое камеры, а именно газ и жидкость, вместе проходят через каналы. Следует понимать, что, как только такое устройство будет заполнено газом и жидкостью в соответствующем соотношении, его также можно будет встряхнуть для получения неплотного вспененного материала с макропузырьками газа в качестве первого шага.
Предпочтительно корпус представляет собой контейнер, образующий камеру, в которой находятся раствор и газ под давлением, а проходной канал представляет собой канал, ведущий от камеры, находящейся во внутренней полости контейнера, к клапану, закрывающему отверстие в стенке контейнера.
Предпочтительными вариантами осуществления одного или более элементов, в которых образованы многочисленные каналы и которые предназначены для использования в устройстве по настоящему изобретению, являются сетки, сита или спеченные изделия (агломераты). Таким образом, предусмотрено наличие одной или более сеток или перфорированных сит, или спеченных изделий, при этом в некоторых предпочтительных вариантах осуществления используется ряд таких элементов, расположенных параллельно, при этом их большие поверхности расположены перпендикулярно к траектории вытеснения раствора/газа.
Предпочтительно, чтобы все элементы любого из устройств согласно изобретению, имеющие крайне важный размер, были изготовлены из материала, который не меняет свои размеры при подвергании его воздействию водного материала. Таким образом, элементы, выполняющие подобную функцию, такие, как элемент, образующий зону соединения воздуха и жидкости, и элемент, в котором образованы каналы с размером 0,1 - 30 мкм, предпочтительно не должны быть выполнены из материала, способного набухать в воде, такого, как найлон 66, в том случае, когда существует вероятность того, что они будут подвергаться воздействию раствора в течение периода времени, превышающего несколько минут. Когда существует вероятность подвергания такому воздействию, более предпочтительно выполнить эти детали из полиолефина, такого, как полипропилен или полиэтилен.
Предпочтительно контейнер или шприц имеет такие размеры, что он содержит достаточно газа и раствора для образования до 500 мл вспененного материала с микропузырьками газа, более предпочтительно от 1 до 200 мл и наиболее предпочтительно от 10 до 60 мл вспененного материала с микропузырьками газа. В частности, количество газа под давлением в таких контейнерах должно быть достаточным для получения достаточного количества вспененного материала для того, чтобы обеспечить обработку, то есть заполнение, по меньшей мере, одной варикозно расширенной подкожной вены ноги человека. Эти предпочтительные контейнеры по изобретению могут иметь меньший размер по сравнению с контейнерами, используемыми в настоящее время для подачи используемых в домашних условиях пенок типа мусса. Наиболее предпочтительным контейнерным устройством является устройство одноразового использования, то есть устройство, которое, будучи открытым однажды, не может быть использовано повторно, с тем, чтобы избежать проблем, связанных с поддержанием стерильности.
Может оказаться предпочтительным включить в конструкцию устройство, которое обеспечивает поддержание давления газа в контейнере в процессе вытеснения вспененного материала. Пригодными устройствами являются такие устройства, какие описаны и поставляются под товарными знаками РЕСАР и Atmosol. Однако в том случае, когда предусмотрено значительное свободное пространство, оставляемое над содержимым в контейнере, или когда предусмотрено значительное давление газа, необходимость в подобных устройствах отсутствует.
Для того чтобы гарантировать, что характеристики вспененного материала с микропузырьками газа, подаваемого из устройств по изобретению, не выходят за рамки заданных, то есть находятся в пределах заданных значений плотности, размера пузырьков и периода полупревращения, установленных выше, в соответствии с настоящим изобретением предлагается дополнительный, четвертый его аспект, согласно которому разработано устройство, которое расположено с возможностью приема того вспененного материала с микропузырьками газа, который выпускается из устройства по второму и третьему аспектам изобретения, при этом устройство по четвертому аспекту изобретения обеспечивает возможность выпуска первой части вспененного материала с микропузырьками газа в отходы и прохода второй части вспененного материала с микропузырьками газа в устройство для введения, такое, как шприц, стерильным образом.
Устройство по четвертому аспекту изобретения содержит впускную трубку, выполненную с возможностью соединения ее с выходным каналом устройства для образования вспененного материала с микропузырьками газа по второму или третьему аспекту изобретения с обеспечением непроницаемости по отношению к вспененному материалу с микропузырьками газа, при этом указанная трубка соединена с многоходовым вентилем и проходит через него, причем указанный многоходовой вентиль выполнен с возможностью установки его в положение, при котором он обеспечивает направление вспененного материала с микропузырьками газа, проходящего по трубке, к одной или обеим из первой и второй прилегающих выпускных трубок, или в положение, при котором он закрывает впускную трубку, причем, по меньшей мере, одна из первой и второй выпускных трубок выполнена с возможностью приема люэровской соединительной части шприца. Предпочтительно устройство также содержит один или более элементов для соединения с устройством по второму или третьему аспекту изобретения иначе, чем посредством его выходного сопла для надежного его удерживания, например, в вертикальном положении в случае использования контейнера с погруженной трубкой.
Предпочтительно устройство по четвертому аспекту изобретения содержит трехходовой вентиль. Более предпочтительно, если устройство по четвертому аспекту изобретения содержит базовый элемент, достаточно устойчивый для создания опоры для устройства для получения вспененного материала с микропузырьками газа по второму или третьему аспектам изобретения, когда оно присоединено к указанному элементу. Предпочтительно устройство для получения вспененного материала с микропузырьками газа присоединено с помощью упругих элементов, которые обеспечивают его надежную установку рядом с трехходовым вентилем, в результате чего впускная трубка может быть присоединена к выпускной трубке устройства для получения вспененного материала с микропузырьками газа.
В частности, предпочтительное устройство по четвертому аспекту изобретения содержит базовый элемент, выполненный с возможностью создания опоры для крепления устройства для выдачи вспененного материала с микропузырьками газа, и воздействующий (активизирующий) элемент, который предназначен для того, чтобы вызвать открытие проходного канала в направлении к впускной трубке. Таким образом, когда многоходовой вентиль закрыт, содержимое устройства для выдачи остается в нем, но, когда многоходовой вентиль открывают в направлении любой из выпускных трубок устройства, это приводит к немедленному выпуску вспененного материала, образованного в устройстве.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложены усовершенствованные вспененные материалы с микропузырьками газа, предназначенные для использования при такой элиминации кровеносных сосудов и таком устранении пороков развития сосудов, которые стали доступными благодаря разработке способа и устройств по изобретению, отличающиеся тем, что они содержат физиологически приемлемый газ, который может легко диспергироваться в крови, вместе с водной склерозирующей жидкостью, и отличающиеся тем, что вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и способен проходить через иглу калибра 21 без превращения обратно в газ и жидкость более чем на 10% от содержания жидкости, превращающейся обратно в невспененную жидкую фазу.
Предпочтительно доля вспененного материала с микропузырьками газа, превращающегося обратно в невспененную жидкость при проходе через указанную иглу, не превышает 5% от содержания жидкости, еще более предпочтительно не превышает 2%.
Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа способен проходить через иглу так, что при этом, по меньшей мере, 50% количества его пузырьков газа с диаметром, по меньшей мере, 25 мкм сохраняют диаметр не более 200 мкм. Эти измерения рациональным образом проводят при окружающих условиях, более предпочтительно при стандартных температуре и давлении.
Предпочтительно, по меньшей мере, 50% количества указанных пузырьков газа сохраняют диаметр, по меньшей мере, 150 мкм и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков сохраняют диаметр не более 280 мкм. Предпочтительно вспененный материал с микропузырьками газа имеет период полупревращения, составляющий, по меньшей мере, 2 минуты, более предпочтительно по меньшей мере 2,5 минуты и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 3 минуты при измерении его путем спуска вспененного материала через воронку с диаметром узкой части 2 см и траекторией спуска длиной 10 см. Это может быть выполнено при температуре окружающей среды или при стандартных температуре и давлении. Наиболее предпочтительно, если предварительно будет достигнуто равновесное состояние воронки в водяном термостате для того, чтобы гарантированно была достигнута температура 25°С перед сушкой и подачей вспененного материала. Установка шприца, заполненного вспененным материалом с микропузырьками газа, в положении иглой вниз при отсутствии поршня, над воронкой, ведущей в градуированный приемный резервуар, обеспечивает возможность измерения данного параметра рациональным образом.
Предпочтительно газ включает в себя менее 40 объемных % азота. Предпочтительно плотность вспененного материала с микропузырьками газа составляет от 0,09 до 0,16 г/мл, более предпочтительно от 0,11 до 0,14 г/мл.
Предпочтительно, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм или более имеет диаметр не более 120 мкм и еще более предпочтительно, если, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеет диаметр 250 мкм или менее.
Предпочтительно плотность вспененного материала, которая представляет собой меру соотношения между жидкостью и газом, составляет от 0,13 до 0,14 г/мл, и период полупревращения составляет, по меньшей мере, 2,5 минуты. Более предпочтительно, если параметры, характеризующие размеры пузырьков вспененного материала, не выходят за указанные выше границы в течение данного времени.
Предпочтительно газ содержит, по меньшей мере, 50% кислорода или диоксида углерода, более предпочтительно 75% или более кислорода или диоксида углерода и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% кислорода или диоксида углерода, например, по существу, 100% кислорода или диоксида углерода. Предпочтительно кислород или диоксид углерода имеют медицинскую чистоту.
Предпочтительно склерозирующее средство представляет собой водный полидоканол или тетрадецилсульфат натрия.
В том случае, если склерозирующее средство представляет собой водный полидоканол, концентрация полидоканола в жидкости составляет от 0,5 до 4 объемных %, предпочтительно концентрация полидоканола в жидкости составляет от 1 до 3 объемных % и наиболее предпочтительно 2 объемных %.
Предпочтительно склерозирующее средство приготовлено в воде, но более предпочтительно в растворе соли, в частности в 10-70 мМ буферной соли фосфата, например в 50 мМ буферной соли фосфата, и предпочтительно водородный показатель рН буфера составляет от 6 до 8, например приблизительно рН 7,0. Предпочтительно водный раствор содержит незначительное количество спирта, предпочтительно 96%-ного этанола, например в количестве от 2 до 6 объемных %, более предпочтительно приблизительно 4 объемных %.
Добавление глицерина в вышеуказанное склерозирующее средство обеспечивает более длительный период полупревращения образующегося в результате вспененного материала. Однако глицерин также может вызвать забивание ячеек сетки при использовании устройства с сеткой типа описанного выше, так что глицерин следует использовать с осторожностью в том случае, если устройство, из которого получают вспененный материал, может быть использовано много раз или если используется идея "мешка на клапане".
Далее настоящее изобретение будет описано только в виде иллюстрации со ссылкой на нижеприведенные чертежи и примеры. Дополнительные варианты осуществления, находящиеся в рамках объема изобретения, станут очевидными для специалистов в данной области техники в свете нижеизложенного.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 показывает поперечное сечение контейнерного устройства по второму аспекту изобретения, которое дополнительно описано ниже в примере 2.
Фиг.2 показывает поперечное сечение контейнерного устройства по второму аспекту изобретения, которое включает в себя резервуар для склерозирующего средства, выполненный по типу "мешка на клапане", при этом газ находится в наружной камере и отделен от склерозирующего средства с помощью одноходового створчатого клапана.
Фиг.3 показывает поперечное сечение устройства типа шприца по третьему аспекту изобретения, которое включает в себя ряд сеток, установленных поперек его камеры для выдачи.
Фиг.4 показывает поперечное сечение устройства типа шприца по третьему аспекту изобретения, которое включает в себя пористую мембрану, опирающуюся на внутренней поршневой шток, так что может быть осуществлено возвратно-поступательное смещение пористой мембраны внутри содержимого камеры шприца.
Фиг.5 представляет собой гистограмму и график, иллюстрирующие распределение диаметра пузырьков газа в предпочтительном вспененном материале с микропузырьками газа по четвертому аспекту изобретения, включающем в себя кислород, воздух и полидоканол и имеющем плотность 0,13 г/мл.
Фиг.6 представляет собой график, иллюстрирующий распределение диаметра пузырьков газа во вспененных материалах с микропузырьками газа по четвертому аспекту изобретения, имеющих плотность 0,09 и 0,16 г/мл.
Фиг.7 представляет собой график, иллюстрирующий эффект пропускания предпочтительного вспененного материала по четвертому аспекту изобретения через иглу калибра 21 в сравнении с контрольными свежим вспененным материалом с микропузырьками газа и имеющим такой же "срок жизни", вспененным материалом с микропузырьками газа.
Фиг.8 представляет собой гистограмму и график, иллюстрирующие эффект пропускания через иглу калибра 21 раствора сухого вспененного материала с микропузырьками газа, который содержит 2 объемных % полидоканола и имеет плотность 0,045 г/мл, при этом вспененный материал представляет собой материал, который может быть получен путем использования барботера по известному уровню техники (клапан Swedspray, вставка и головка Ecosol).
Фиг.9 представляет собой график, иллюстрирующий эффект пропускания через иглу калибра 21 сухого вспененного материала с микропузырьками газа, который содержит 1 объемный % полидоканола и имеет плотность 0,045 г/мл, при этом вспененный материал представляет собой материал, который может быть получен путем использования барботера по известному уровню техники (клапан Swedspray, вставка и головка Ecosol).
Фиг.10 представляет собой вертикальный вид устройства для наполнения шприцов по четвертому аспекту изобретения.
Фиг.11 представляет собой вид сверху устройства, изображенного на фиг.10.
ПРИМЕР 1
Стандартный аэрозольный баллончик с одноходовым нажимным клапаном-пускателем наполовину заполнен раствором 3 объемных % полидоканола в стерильной воде, и в нем повышено давление до 3 атмосфер с помощью смеси диоксида углерода и кислорода в соотношении 50:50. На штоке клапана смонтирована головка, предназначенная для приведения в действия и выдачи, в которой установлены четыре пластмассовых сита толщиной до 0,5 мм, перфорированных для образования каналов диаметром 20 мкм, при этом данные сита представляют собой сита универсального типа, предусмотренные в пенообразующем устройстве ApRisC (RTM) с колпачком-пускателем Swedspray-Eurospray. Подача в клапан осуществляется через вставку Ecosol, образующую зону соединения газа и жидкости, из погруженной трубки и окружающей камеры. Размеры двух впускных каналов для газа в вставке составляют 0,006 дюйма ×0,01 дюйма, в то время как размер одного впускного канала для жидкости составляет 0,024 дюйма, что регулируется путем выбора размера вставки Ecosol. При опускании головки клапан аэрозольного баллончика обеспечивает выпуск предварительно смешанных раствора и газа на сита, после прохождения через которые образуется вспененный материал с микропузырьками газа, который пригоден для склерозирующей терапии и который размерно устойчив в течение, по меньшей мере, 2 минут, предпочтительно 5 минут, при этом в составе полидоканола используют глицерин.
ПРИМЕР 2
На фиг.1 проиллюстрирована следующая конструкция контейнера по изобретению, в которой каналы, через которые должна пройти смесь газа и жидкости, размещены внутри камеры повышенного давления, в результате чего улучшаются гигиенические характеристики устройства.
Контейнер представляет собой стандартную конструкцию объемом 500 мл с алюминиевой стенкой (1), внутренняя поверхность которой покрыта эпоксидной смолой, устойчивой к воздействию полидоканола и кислорода (например, Hoba 7940-Holden, Великобритания). Дно контейнера (2) выполнено куполообразным и выпуклым в направлении внутрь. Была выполнена предварительная продувка внутренней камеры (4) контейнера 100%-ным кислородом в течение 1 минуты, после чего камеру (4), содержащую 15 мл раствора (3), представляющего собой раствор 2 объемных % полидоканола в 20 ммоль буферной соли фосфата, заполняли кислородом при манометрическом давлении 2,7 бар (давлении выше атмосферного на 1,7 бар). Это осуществляют путем создания избыточного давления в частично заполненном полидоканолом контейнере с помощью кислорода под давлением 1,7 бар.
Куполообразный элемент создает периферийную зону вблизи дна внутренней камеры, в которой уровень раствора полидоканола поддерживается достаточным для того, чтобы нижний открытый конец погруженной трубки был погружен в раствор, когда верхняя часть куполообразного элемента больше не покрыта раствором. Таким образом, путем использования знаков на наружной стороне контейнера, указывающих на положение погруженной трубки, контейнер может быть сориентирован таким образом, чтобы при желании обеспечить возможность извлечения последней части раствора. На практике вертикальное ориентированное положение является достаточным.
Стандартный клапан (5) аэрозольной тары, имеющий диаметр 1 дюйм (Precision Valves, Peterborough) вставлен в верхнюю часть контейнера с прифальцовыванием после стерильного частичного заполнения контейнера раствором и может быть приведен в действия путем нажима на колпачок-пускатель (6) для выпуска содержимого через выходное сопло (13), выполненное с такими размерами, чтобы обеспечить возможность соединения с люэровским соединительным элементом шприца или с многоходовым соединителем (не показаны). Дополнительный соединительный элемент (7) расположен на нижней части стандартного клапана, и в нем, предпочтительно по посадке с натягом, установлены четыре сетки из найлона 66, удерживаемые в кольцах (8) из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), при этом все они находятся внутри полипропиленового кожуха с открытым концом. Эти сетки имеют диаметр 8 мм и имеют 15% открытой для прохода площади, образованной порами размером 20 мкм, при этом расстояние между соседними сетками, составляющее 3,5 мм, обеспечивается кольцами из полиэтилена высокой плотности.
Дополнительный соединительный элемент (9) расположен на нижней части соединительного элемента, удерживающего сетки, и на нем установлен корпус (10), в котором закреплена погруженная трубка (12) и который имеет отверстия (11а, 11b) для приема газа, обеспечивающие возможность поступления газа из камеры (4) в поток жидкости, которая поднимается вверх по погруженной трубке при приведении в действие пускателя (6). Эти элементы образованы посредством устройства Ecosol с вставкой, подобной описанной выше. Отверстия (11а, 11b) имеют такую площадь поперечного сечения, что регулирование отношения суммарной площади поперечного сечения этих отверстий к площади поперечного сечения погруженной трубки обеспечивает требуемое соотношение между газом и жидкостью. Размеры каждого из отверстий (11а, 11b) составляют, например, 0,010 дюйма ×0,013 дюйма при размере отверстия для приема жидкости, составляющем 0,040 дюйма.
ПРИМЕР 3
Дополнительный вариант осуществления контейнера по настоящему изобретению показан на фиг.2, при этом данный вариант в широком смысле аналогичен варианту, показанному на фиг.1, но предназначен для включения в него модифицированной конструкции типа "мешок на клапане". В данном варианте осуществления склерозирующий раствор (3) полидоканола находится в пакете (22) из фольги, содержащей ламинат из алюминиевой фольги и пластика (Coster Aerosols, Stevenage, Великобритания), при этом данный пакет герметично присоединен к погруженной трубке (12) с обеспечением газонепроницаемости. У верхнего конца погруженной трубки имеется одноходовой створчатый клапан (Vernay Labs Inc., Огайо, США), который служит для предотвращения контакта полидоканола с содержимым погруженной трубки (12) и камеры (4) до тех пор, пока клапан (5) не будет приведен в действие. При указанном приведении в действие клапан (21) открывается, что вызывает подъем раствора (3) полидоканола вверх по погруженной трубке (12), в результате чего этот раствор смешивается со смесью воздуха и газообразного кислорода, поступающей через отверстия (11а, 11b). Таким образом, может быть осуществлена безопасная стерилизация контейнера с помощью ионизирующего излучения, которая в ином случае могла бы вызвать взаимодействия между радикалами в газе и органическим компонентом раствора полидоканола. Такая конструкция может также привести к улучшению функционирования контейнера с точки зрения начала подачи вспененного материала. Пакет (22) предпочтительно, по существу, содержит только жидкость (3), при этом в пространстве над ней отсутствует какой бы то ни было газ.
ПРИМЕР 4
Устройство по данному примеру идентично устройству по примеру 3 за исключением того, что полидоканол в жидкости заменен тетрадецилсульфатом натрия с содержанием 1 объемный %, при этом все остальные ингредиенты остаются такими же.
ПРИМЕР 5
На фиг.3 показан шприц, который специально сконструирован для получения вспененного материала с микропузырьками газа согласно изобретению при использовании способа по изобретению. Корпус (13) шприца имеет люэровское отверстие (14) и позиционирующие фланцы (15) и взаимодействует с поршнем (16) для образования камеры (19). Камеру (19) предварительно заполняют или заполняют в процессе использования склерозирующим раствором (18), в данном случае раствором полидоканола, подобным описанному выше. Поршень имеет уплотняющую поверхность (17), которая является инертной по отношению к раствору полидоканола и которая гарантирует то, что указанный раствор не будет просачиваться вокруг боковых сторон поршня, когда его вдавливают для повышения давления содержимого камеры (19).
Между уплотняющей поверхностью (17) поршня и люэровским отверстием (14) последовательно размещены три расположенные на определенном расстоянии друг от друга сетки (20) такого типа и конфигурации, как описанные в примере 2. В данном примере сетки установлены таким образом, чтобы между ними и люэровским отверстием осталось некоторое пространство с тем, чтобы врач мог видеть вспененный материал, полученный за счет прохода смеси газа и жидкости через сетки.
В процессе работы такой шприц предпочтительно предусмотрен с поршнем, вталкиваемым внутрь с тем, чтобы получить уменьшенный объем камеры (19), заполненный склерозирующим раствором, при этом люэровское отверстие запечатано с обеспечением стерильности, например, с помощью запечатывающего колпачка из фольги, прикрепленного к наружной поверхности шприца. Колпачок отрывают, люэровскую соединительную часть присоединяют к источнику необходимого диспергируемого в крови газа и поршень отводят для впуска требуемого количества газа с тем, чтобы обеспечить соответствующее соотношение между газом и жидкостью, так что при смешивании, например, за счет встряхивания шприца, образуется вспененный материал с макропузырьками газа, имеющий соотношение между газом и жидкостью от 7:1 до 12:1. Для получения вспененного материала поршень вдавливают с равномерным усилием, например, при вдавливании со скоростью 1 мл в секунду, и вспененный материал с макропузырьками газа превращается во вспененный материал с микропузырьками газа.
Следует понимать, что вспененный материал с микропузырьками газа может быть введен непосредственно пациенту, но более рационально, если он будет перемещен непосредственно в камеру, например во второй шприц, где можно легче рассмотреть (видеть) большой объем вспененного материала, такой, какой может потребоваться для элиминации большой подкожной вены ноги. Таким образом, при необходимости вспененный материал с микропузырьками газа может быть пропущен между двумя камерами через сетки с тем, чтобы придать ему еще большую однородность.
ПРИМЕР 6
На фиг.4 показан дополнительный вариант осуществления шприца по изобретению, предназначенный для получения вспененного материала с микропузырьками газа согласно изобретению при использовании способа по изобретению. Корпус (13) шприца имеет люэровское отверстие (14) и позиционирующие фланцы (15) и взаимодействует с поршнем (16) для образования камеры (19). Камеру (19) предварительно заполняют или заполняют в процессе использования склерозирующим раствором (18), в данном случае раствором полидоканола, подобным описанному выше. Поршень имеет уплотняющую поверхность (17), которая является инертной по отношению к раствору полидоканола и которая гарантирует то, что указанный раствор не будет просачиваться вокруг боковых сторон поршня, когда его вдавливают для повышения давления содержимого камеры (19).
Вдоль центральной продольной оси поршня проходит шток (21), на котором закреплена пористая мембрана (22) Tetratex с эффективным размером пор приблизительно 5 мкм в опоре в виде двойного кольца. Шток (21) имеет ручку (23), расположенную снаружи камеры шприца, которая обеспечивает возможность смещения мембраны независимо от поршня с тем, чтобы заставить содержимое камеры (19) проходить через поры мембраны.
В процессе работы такой шприц предпочтительно предусмотрен с поршнем, вталкиваемым внутрь с тем, чтобы получить уменьшенный объем камеры (19), заполненный склерозирующим раствором, при этом люэровское отверстие запечатано с обеспечением стерильности, например, с помощью запечатывающего колпачка из фольги, прикрепленного к наружной поверхности шприца. Колпачок отрывают, люэровскую соединительную часть присоединяют к источнику необходимого диспергируемого в крови газа и поршень отводят для впуска требуемого количества газа с тем, чтобы обеспечить некоторое соотношение между газом и жидкостью, например соотношение между газом и жидкостью от 7:1 до 12:1. Для получения вспененного материала ручку (23) на штоке (21) используют для осуществления смещения мембраны вверх и вниз внутри камеры некоторое количество раз, например от 2 до 10 раз, что заставляет газ и жидкость смешиваться и образовывать вспененный материал. Для введения вспененного материала непосредственно пациенту или для выдачи его в другой шприц или контейнер шток (21) отводят так, что опора (22) мембраны упирается в уплотняющую поверхность поршня, и в таком положении поршень вдавливают с равномерным усилием, например, со скоростью 1 мл в секунду. Очевидно, что в том случае, когда вспененный материал вводят непосредственно пациенту, соответствующая игла прикреплена к люэровскому соединению.
ПРИМЕР 7
Вспененный материал с микропузырьками газа в соответствии с изобретением получают в устройстве, подобном описанному в примере 1 и имеющем критические размеры для прохода и смешивания газа, подобные заданным в примере 2, но устройство отличается от устройств по примерам 1 и 2 тем, что сетка расположена в колпачке для выдачи, за клапаном по ходу течения, при этом смешивание газа и жидкости происходит во вставке Ecosol, производимой фирмой Precision Valves, до клапана по ходу течения. Камера (объемом 500 мл) заполнена 15 мл водного раствора, содержащего - на 100 мл - полидоканол (Kreussler, Германия) (2 мл), 96%-ный этанол (4 мл) и 55 ммоль фосфатного буфера (рН 7,0) (94 мл), при этом газ представляет собой 100%-ный кислород, давление которого повышено с помощью воздуха на 1,5 бар. Характеристики вспененного материала с микропузырьками газа, полученного при работе клапана, показаны на фиг.5 и 6. На фиг.5 показано распределение размеров пузырьков сразу после образования вспененного материала с микропузырьками газа; при этом плотность вспененного материала составляет 0,138 г/мл. На фиг.6 показан размер пузырьков при изменении соотношения между газом и жидкостью, которое может быть осуществлено путем изменения размера отверстий (11а, 11b) в зоне соединения газа и жидкости для получения вспененных материалов с плотностью 0,09 г/мл (на графике - ромбики) и 0,16 г/мл (на графике - квадратики). На фиг.7 показано, как пропускание через иглу калибра 21 влияет на распределение размеров пузырьков предпочтительного вспененного материала с микропузырьками газа (плотностью 0,13 г/мл). График с квадратиками характеризует свежеприготовленный вспененный материал, график с ромбиками - контрольный вспененный материал, "срок жизни" которого соответствует продолжительности введения, и график с треугольниками характеризует параметры вспененного материала после его прохода через иглу. На фиг.8 показано, как пропускание вспененного материала с микропузырьками газа, полученного при использовании устройства Swedspray и имеющего плотность 0,045 г/мл, через иглу влияет на параметры материала. График с заштрихованными ромбиками характеризует параметры контрольного материала с соответствующим "сроком жизни", в то время как график с незаштрихованными кружками характеризует параметры материала после пропускания его через иглу.
Следует отметить, что при добавлении 5% глицерина в состав период полупревращения был увеличен до приблизительно 4 минут.
Размеры пузырьков определяли путем введения вспененного материала в шприц через его люэровское отверстие, при этом к шприцу возможно, но не обязательно, прикреплена игла калибра 21, и путем впрыскивания вспененного материала между двумя предметными стеклами, которые отделяют друг от друга, используя шарики диаметром 23,25 микрон (например, поставляемые в виде микросфер фирмой Park Labs, США). Для анализа размеров пузырьков была использована методика Maxtascan/Global Lab Image. Диаметры несжатых пузырьков (Dr) были рассчитаны исходя из диаметров пузырьков между предметными стеклами (Df), используя уравнение Dr=3 √3Df2x/2, где х - это расстояние между предметными стеклами. Таким образом, данные измерения были проведены при температуре и давлении окружающей среды.
Следует понимать, что могут существовать пузырьки с диаметром значительно меньше 25 мкм, но они не подсчитаны. Таким образом, числа, характеризующие данные в % применительно к пузырькам, относятся к пузырькам с размером 25 мкм и выше.
ПРИМЕР 8
Для заполнения шприца вспененным материалом с микропузырьками газа по изобретению нижнюю часть контейнера по примеру 1, 2 или 3 помещают в принимающее углубление в основании устройства для наполнения шприцев типа, показанного на вертикальном виде на фиг.10 и на виде сверху (фиг.11). Контейнер (24) вставляют в углубление (25) глубиной 1 см в пластмассовом базовом элементе (26), при этом диаметр углубления приблизительно на 1 мм больше диаметра контейнера, так что создается скользящая посадка. Дополнительная опора для контейнера обеспечивается двумя упругими неподвижными консолями (27а, 27b), закрепленными на вертикальном опорном стержне (28), которые деформируются для приема контейнера с некоторым диаметром.
Непосредственно сверху над тем местом, которое занимает колпачок контейнера в процессе использования, на опорном стержне (28) закреплен приводной рычаг, который выполнен с возможностью перемещения между первым рабочим положением (показано сплошными линиями) и нерабочим положением (показано штрихпунктирными линиями) и с возможностью фиксации в этих положениях. В рабочем положении рычаг нажимает на колпачок-пускатель (30) контейнера, тем самым открывая клапан контейнера, и вызывает выпуск вспененного материала с микропузырьками газа.
Кроме того, в основании (26) имеется углубление (32), которому приданы такие размеры, чтобы в нем можно было установить шприц (34) с его поршнем, при этом шприц плотно входит в углубление. Предусмотрен упор (33), который расположен таким образом, что при заполнении диапазон перемещений поршня в продольном направлении ограничен, так что не может возникать переполнение шприца.
Гибкая прозрачная пластиковая трубка (35), инертная по отношению к склерозирующему вспененному материалу, присоединена к выходному соплу (31) контейнера в процессе использования и присоединена к трехходовому клапану (36), прикрепленному к основанию (26). Клапан приводят в действие путем поворота вентиля (37) в одно из трех положений: (а) клапан закрыт - отсутствует проход вспененного материала с микропузырьками газа), (b) клапан открыт в направлении канала (38) для отходов, в результате чего любой вспененный материал с микропузырьками газа, который при визуальном контроле содержимого трубки (35) покажется непригодным, удаляется в отходы, и (с) клапан открыт в направлении шприца, в результате чего заданное количество вспененного материала с микропузырьками газа проходит через люэровскую соединительную часть шприца и заполняет шприц до тех пор, пока поршень шприца не упрется в упор (33).
ПРИМЕР 9
В шприц объемом 20 мл вводят 20 мл вспененного материала с микропузырьками газа по примеру 6, используя устройство по примеру 7, и шприц отсоединяют от устройства. Иглу калибра 19 прикрепляют или непосредственно к люэровской соединительной части шприца или через катетер. Вспененный материал с микропузырьками газа вводят в варикозно расширенную вену, при этом его перемещение и конечное положение отслеживают, используя переносное ультразвуковое сканирующее устройство, так что зона нахождения свежеприготовленного вспененного материала ограничивается веной, подвергаемой обработке. Через 1-5 минут вена сжимается и впоследствии становится фиброзной.

Claims (59)

1. Способ получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, и содержащего пузырьки газа, причем, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 200 мкм, и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеют диаметр не более 280 мкм, отличающийся тем, что способ включает в себя пропускание смеси физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа, способного, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею, и водной склерозирующей жидкости через один или более каналов, имеющих, по меньшей мере, один размер поперечного сечения, составляющий от 0,1 до 30 мкм, при этом соотношение между газом и жидкостью регулируют таким образом, что получают вспененный материал с микропузырьками газа, имеющий плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и период полупревращения не менее 2 мин, причем период полупревращения определяется как время, которое необходимо для того, чтобы половина жидкости во вспененном материале вернулась обратно в состояние, соответствующее невспененной жидкой фазе.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соотношение между газом и жидкостью в смеси регулируют таким образом, чтобы плотность вспененного материала с микропузырьками газа составляла от 0,09 до 0,16 г/мл.
3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 150 мкм, и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеют диаметр не более 250 мкм.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что смесь газа и склерозирующей жидкости имеет вид аэрозоля, дисперсии пузырьков в жидкости или вспененного материала с макроскопическими пузырьками газа, содержащего пузырьки с диаметром 1 мм или более.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что большую часть указанного физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа составляет диоксид углерода и/или кислород.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что водная склерозирующая жидкость представляет собой раствор полидоканола или тетрадецилсульфата натрия в водном носителе.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что носитель содержит физиологически приемлемый раствор соли.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что размер поперечного сечения представляет собой диаметр и что один или более каналов, через которые пропускают смесь газа и жидкости для получения вспененного материала с микропузырьками газа, имеют диаметр от 5 до 25 мкм.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что каналы имеют диаметр от 10 до 20 мкм и представляют собой отверстия в сетке или сите, установленной или установленном перпендикулярно направлению потока смеси газа и жидкости.
10. Способ по п.8 или 9, отличающийся тем, что каналы выполнены в виде многочисленных отверстий в одном или более элементов, через которые проходит смесь.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что многочисленные отверстия обеспечивают наличие от 2 до 65% открытой для прохода площади в одном или более элементах.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что элемент содержит пористый материал, и некоторое количество указанных элементов расположено последовательно таким образом, что газ и жидкость проходят через каналы каждого элемента.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что элементы расположены на некотором расстоянии друг от друга и размещены последовательно вдоль направления потока смеси.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что смесь газа и жидкости пропускают через один и тот же канал или каналы некоторое число раз.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что давление газа повышено на 0,01-9 бар выше атмосферного давления.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что давление газа повышено на 0,1-3 бар выше атмосферного давления.
17. Устройство для получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, причем вспененный материал содержит пузырьки газа и, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 200 мкм и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеют диаметр не более 280 мкм, устройство содержит корпус, в котором расположена камера, выполненная с возможностью повышения давления в ней и содержащая водную склерозирующую жидкость, проходной канал с одним или более выходными отверстиями для прохода жидкости из камеры, выполненной с возможностью повышения давления в ней, в наружное по отношению к устройству пространство через одно или более выходных отверстий, и механизм для открытия или закрытия проходного канала от камеры до наружного пространства, так что в случае, когда давление в контейнере повышено и проходной канал открыт, текучая среда, находящаяся в камере, будет вытесняться вдоль проходного канала и через одно или более выходных отверстий, причем указанный корпус включает в себя один или более следующих элементов: (а) находящийся под давлением источник физиологически приемлемого диспергируемого в крови газа, способного, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею, и (b) входное отверстие для подачи указанного газа, при этом газ будет входить в контакт с жидкостью при приведении механизма в действие для получения смеси газа и жидкости, при этом указанный проходной канал, ведущий к наружному по отношению к корпусу пространству, включает в себя один или более соединительных элементов, в которых образованы один или более каналов с размером поперечного сечения, составляющим от 0,1 до 30 мкм, через которые смесь газа и жидкости пропускают для того, чтобы она достигла наружного по отношению к устройству пространства, причем при указанном проходе смеси через каналы образуется вспененный материал с микропузырьками газа, с плотностью от 0,07 до 0,19 г/мл и периодом полупревращения, по меньшей мере, 2 мин.
18. Устройство по п.17, отличающееся тем, что дополнительно содержит находящуюся перед каналами зону соединения газа и жидкости, обеспечивающую регулирование соотношения между газом и жидкостью, проходящими через нее для получения вспененного материала с микропузырьками газа, имеющего требуемую плотность.
19. Устройство по п.17 или 18, отличающееся тем, что соотношение между газом и жидкостью в смеси регулируется таким образом, что вспененный материал с микропузырьками газами имеет плотность от 0,09 до 0,16 г/мл.
20. Устройство по п.18 или 19, отличающееся тем, что корпус включает в себя камеру, наполненную диспергируемым в крови газом и склерозирующей жидкостью, при этом проходной канал включает в себя погруженную трубку с входным отверстием, расположенным в жидкости в камере.
21. Устройство по п.20, отличающееся тем, что погруженная трубка имеет выходное отверстие у зоны соединения газа и жидкости, при этом газ имеет доступ к проходному каналу, ведущему к одному или более выходных отверстий.
22. Устройство по любому из пп.17-21, отличающееся тем, что проходной канал открывается или закрывается с помощью клапана, имеющего исполнительный элемент клапана, выполненный с возможностью открытия при нажиме или наклоне проходного канала, ведущего к наружному пространству, в результате чего указанная жидкость поднимается вверх по погруженной трубке под действием давления газа и смешивается в зоне соединения с указанным газом для образования аэрозоля, дисперсии пузырьков в жидкости или вспененного материала с макропузырьками газа.
23. Устройство по любому из пп.17-22, отличающееся тем, что один или более элементов, имеющих один или более каналов с размером поперечного сечения от 0,1 до 30 мкм, установлены внутри камеры в проходном канале, ведущем к клапану, так что смесь газа и жидкости проходит через канал или каналы для образования указанного вспененного материала с микропузырьками газа.
24. Устройство по любому из пп.17-22, отличающееся тем, что один или более элементов, имеющих один или более каналов с размером поперечного сечения от 0,1 до 30 мкм, установлены за клапаном по ходу течения, так что смесь газа и жидкости проходит через канал или каналы для образования указанного вспененного материала с микропузырьками газа.
25. Устройство по п.24, отличающееся тем, что один или более элементов расположены в колпачке, установленном на клапане, перед зоной соединения газа и жидкости по ходу течения, при этом колпачок включает в себя выходное сопло.
26. Устройство по п.23, отличающееся тем, что один или более элементов расположены внутри корпуса, установленного между зоной соединения газа и жидкости и клапаном.
27. Устройство по любому из пп.17-26, отличающееся тем, что зона соединения газа и жидкости включает в себя отверстия в погруженной трубке, расположенные над поверхностью жидкости в процессе использования.
28. Устройство по любому из пп.20-27, отличающееся тем, что давление в камере повышено на 0,01-9 бар выше атмосферного давления.
29. Устройство по любому из пп.17-26, отличающееся тем, что водная склерозирующая жидкость содержится внутри второй гибкой, не проницаемой по отношению к газу и жидкости камеры, расположенной внутри камеры, выполненной с возможностью повышения давления в ней, при этом вторая камера загерметизирована вокруг погруженной трубки.
30. Устройство по п.29, отличающееся тем, что погруженная трубка имеет одноходовой клапан, расположенный между зоной соединения газа и жидкости и отверстием погруженной трубки внутри второй гибкой камеры, при этом в случае, когда проходной канал, ведущий к наружному пространству, закрыт, указанный клапан также остается закрытым для обеспечения отделения жидкости от физиологически приемлемого, диспергируемого в крови газа, находящегося вокруг нее в камере, а при открытии проходного канала, ведущего к наружному пространству, одноходовой клапан также открывается и обеспечивает возможность подъема жидкости вверх по погруженной трубке к зоне соединения газа и жидкости, где образуется аэрозоль, дисперсия пузырьков в жидкости или вспененный материал с макропузырьками газа, которые, в свою очередь, проходит через каналы и превращаются во вспененный материал с микропузырьками газа.
31. Устройство для получения вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии кровеносных сосудов, причем вспененный материал содержит пузырьки газа и, по меньшей мере, 50% количества пузырьков газа с диаметром 25 мкм и более имеют диаметр не более 200 мкм, и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеют диаметр не более 280 мкм, устройство содержит корпус, в котором расположена камера, выполненная с возможностью повышения давления в ней и имеющая одно или более выходных отверстий, проходной канал для прохода содержимого камеры в наружное по отношению к корпусу пространство через одно или более выходных отверстий, и механизм для повышения давления в камере таким образом, что ее содержимое будет проходить в наружное пространство вдоль проходного канала и через одно или более выходных отверстий, в котором камера содержит водную склерозирующую жидкость и/или физиологически приемлемый, диспергируемый в крови газ, способный, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею, при этом указанный проходной канал, ведущий к пространству, наружному по отношению к корпусу, включает в себя один или более соединительных элементов, в которых образованы один или более каналов с размером поперечного сечения от 0,1 до 30 мкм, через которые содержимое камеры проходит при приведении механизма в действие.
32. Устройство по п.31, отличающееся тем, что механизм выполнен с возможностью при приведении его в действие обеспечения прохода смеси раствора и газа через каналы и образования указанного вспененного материала с микропузырьками газа, имеющего плотность от 0,07 до 0,19 г/мл и период полупревращения, по меньшей мере, 2 минуты, причем период полупревращения определяется как время, которое необходимо для того, чтобы половина жидкости во вспененном материале вернулась обратно в состояние, соответствующее невспененной жидкой фазе.
33. Устройство по п.32, отличающееся тем, что вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность от 0,09 до 0,16 г/мл.
34. Устройство по любому из пп.31-33, отличающееся тем, что содержит цилиндр шприца, имеющий конец для крепления иглы или катетера, и функционально взаимодействующий с цилиндром поршень шприца, который вместе с цилиндром образует камеру, при этом указанный поршень представляет собой механизм для повышения давления в камере, содержащей в процессе использования газ и жидкость.
35. Устройство по п.34, отличающееся тем, что каналы расположены рядом с тем концом или у того конца цилиндра шприца, который предназначен для крепления иглы.
36. Устройство по любому из пп.31-35, отличающееся тем, что содержит две камеры, сообщающиеся друг с другом через один или более каналов с размером 0,1 - 30 мкм.
37. Устройство по п.36, отличающееся тем, что один или более элементов, в которых образованы один или более каналов, установлены с возможностью смещения внутри камеры в любом направлении для обеспечения прохода содержимого камеры через канал или каналы.
38. Устройство по п.37, отличающееся тем, что один или более элементов установлены на поршне, коаксиальном с поршнем шприца.
39. Устройство по любому из пп.17-38, отличающееся тем, что один или более элементов, в которых образованы один или более каналов, выполнены в виде пористых мембран, сеток или сит.
40. Устройство по п.39, отличающееся тем, что оно содержит ряд пористых мембран или сеток, которые обращены к потоку в проходном канале и параллельны друг другу.
41. Устройство для подачи вспененного материала с микропузырьками газа, пригодного для использования в склерозирующей терапии, в шприц из устройства для получения вспененного материала с микропузырьками газа по любому из пп.17-40, отличающееся тем, что оно содержит впускную трубку, предназначенную для соединения ее с выходным каналом устройства для получения вспененного материала с микропузырьками газа с обеспечением непроницаемости по отношению к вспененному материалу с микропузырьками газа, при этом указанная трубка соединена с многоходовым клапаном и проходит через него, причем указанный многоходовой клапан предназначен для направления вспененного материала с микропузырьками газа, проходящего по трубке, и выполнен с возможностью установки его в положение, при котором он обеспечивает направление вспененного материала с микропузырьками газа к любой из первой и второй прилегающих выпускных трубок, или в положение, при котором он закрывает впускную трубку, причем одна из первой и второй выпускных трубок выполнена с возможностью приема соединительной части шприца.
42. Вспененный материал с микропузырьками газа, пригодный для использования в склерозирующей терапии, содержащий физиологически приемлемый диспергируемый в крови газ, способный, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею, и водную склерозирующую жидкость, отличающийся тем, что вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность от 0,07 до 0,19 г/мм и способен проходить через иглу калибра 21 без превращения обратно в газ и жидкость более чем на 10% от содержания жидкости, превращающейся обратно в невспененную жидкую фазу.
43. Вспененный материал с микропузырьками газа, пригодный для использования в склерозирующей терапии, содержащий физиологически приемлемый диспергируемый в крови газ, способный, по существу, полностью растворяться в крови или поглощаться ею, и водную склерозирующую жидкость, отличающийся тем, что вспененный материал с микропузырьками газа имеет плотность от 0,07 до 0,19 г/мм и способен проходить через иглу калибра 21 так, что 50% или более количества его пузырьков газа с диаметром, по меньшей мере, 25 мкм сохраняют диаметр 150 мкм или менее и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков сохраняют диаметр 280 мкм или менее.
44. Вспененный материал с микропузырьками газа по п.42 или 43, отличающийся тем, что газ включает в себя менее 40 об.% азота.
45. Вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.42-44, отличающийся тем, что его плотность составляет от 0,09 до 0,16 г/мл.
46. Вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.42-45, отличающийся тем, что 50% или более количества пузырьков газа с диаметром, по меньшей мере, 25 мкм имеют диаметр не более 120 мкм и, по меньшей мере, 95% этих пузырьков газа имеют диаметр не более 250 мкм.
47. Вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.42-46, отличающийся тем, что он имеет плотность от 0,11 до 0,14 г/мм.
48. Вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.42-47, отличающийся тем, что газ содержит по меньшей мере 50% кислорода или диоксида углерода.
49. Вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.42-48, отличающийся тем, что склерозирующая жидкость представляет собой водный полидоканол или тетрадецилсульфат натрия.
50. Вспененный материал с микропузырьками газа по п.49, отличающийся тем, что склерозирующее средство представляет собой водный полидоканол, при этом концентрация полидоканола в жидкости составляет от 0,5 до 4 об.%.
51. Вспененный материал с микропузырьками газа по п.49 или 50, отличающийся тем, что склерозирующее средство приготовлено в воде или растворе соли.
52. Вспененный материал с микропузырьками газа по п.51, отличающийся тем, что соль представляет собой буферную соль фосфата с водородным показателем от рН 6,0 до рН 8,0.
53. Вспененный материал с микропузырьками газа по пп.50, 51 или 52, отличающийся тем, что водный раствор содержит незначительное количество спирта.
54. Вспененный материал по любому из пп.42-53, отличающийся тем, что он содержит от 1 до 10 об.% глицерина.
55. Устройство по любому из пп.17-41, отличающееся тем, что оно позволяет получить вспененный материал с микропузырьками газа согласно способу по любому из пп.1-17.
56. Устройство по любому из пп.17-41, отличающееся тем, что оно позволяет получить вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.43-55.
57. Способ лечения пациента, нуждающегося в склерозирующей терапии кровеносного сосуда, включающий в себя введение вспененного материала с микропузырьками газа по любому из пп.43-55 в кровеносный сосуд.
58. Вспененный материал с микропузырьками газа по любому из пп.42-54, предназначенный для производства лекарственного препарата для склерозирующей терапии.
59. Вспененный материал по любому из пп.42-54, предназначенный для применения в склерозирующей терапии.
RU2001135031/15A 1999-05-26 2000-05-26 Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа RU2261700C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9912356.4 1999-05-26
GBGB9912356.4A GB9912356D0 (en) 1999-05-26 1999-05-26 Generation of microfoam

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001135031A RU2001135031A (ru) 2003-08-20
RU2261700C2 true RU2261700C2 (ru) 2005-10-10

Family

ID=10854273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001135031/15A RU2261700C2 (ru) 1999-05-26 2000-05-26 Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа

Country Status (32)

Country Link
US (13) US6942165B1 (ru)
EP (4) EP2269578B1 (ru)
JP (2) JP4846907B2 (ru)
KR (1) KR100720782B1 (ru)
AR (2) AR027175A1 (ru)
AT (1) ATE313317T1 (ru)
AU (1) AU781642B2 (ru)
BG (1) BG65977B1 (ru)
BR (1) BRPI0010891B8 (ru)
CA (2) CA2373939C (ru)
CY (1) CY1115389T1 (ru)
CZ (1) CZ302999B6 (ru)
DE (1) DE60024988T2 (ru)
DK (3) DK2759291T3 (ru)
ES (3) ES2596287T3 (ru)
GB (1) GB9912356D0 (ru)
HK (2) HK1041437B (ru)
IL (2) IL146394A0 (ru)
MA (1) MA25413A1 (ru)
MX (1) MXPA01012091A (ru)
MY (1) MY125539A (ru)
NO (2) NO332083B1 (ru)
NZ (1) NZ515647A (ru)
PE (1) PE20010281A1 (ru)
PL (1) PL201186B1 (ru)
PT (2) PT1637127E (ru)
RU (1) RU2261700C2 (ru)
SA (1) SA00210274B1 (ru)
TW (1) TW482671B (ru)
WO (1) WO2000072821A1 (ru)
YU (1) YU84201A (ru)
ZA (1) ZA200109335B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2784868C1 (ru) * 2022-03-17 2022-11-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования ФГБОУ ВО "Пензенский государственный университет" Способ получения склерозирующей лекарственной пены с иерархической структурой

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2068151B1 (es) 1993-06-23 1995-11-16 Cabrera Garrido Juan Microespuma inyectable para esclerosis.
GB9912356D0 (en) * 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
US20050107738A1 (en) * 2000-07-21 2005-05-19 Slater Charles R. Occludable intravascular catheter for drug delivery and method of using the same
US20030120256A1 (en) * 2001-07-03 2003-06-26 Syntheon, Llc Methods and apparatus for sclerosing the wall of a varicose vein
GB0028692D0 (en) † 2000-11-24 2001-01-10 Btg Int Ltd Generation of therapeutic microform
GB2369996B (en) * 2000-12-18 2004-06-23 S T D Pharmaceutical Products Method and apparatus for producing an injectable foam
EP1392262A1 (en) * 2001-05-24 2004-03-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US8512680B2 (en) 2001-08-08 2013-08-20 Btg International Ltd. Injectables in foam, new pharmaceutical applications
DE20201168U1 (de) * 2002-01-26 2003-06-05 Kreussler Chem Fab Gerät zur Herstellung eines insbesondere sterilen Schaums
EP1342465B1 (en) * 2002-03-05 2011-10-19 Kao Corporation Foam-type hair dye and foam-type hair dye discharge container
CA2480663A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 British Telecommunications Public Limited Company Synchronisation in multi-modal interfaces
GB0212047D0 (en) 2002-05-24 2002-07-03 Btg Int Ltd Generation of therapeutic microfoam
DE20218493U1 (de) 2002-11-28 2004-04-08 Chemische Fabrik Kreussler & Co. Gmbh Vorrichtung zur Erzeugung von medizinischem Schaum
GB0321210D0 (en) * 2003-09-10 2003-10-08 Btg Int Ltd Apparatus and method for dispensing foam
US7314466B2 (en) * 2003-10-02 2008-01-01 Lary G Banning Minimally invasive vascular surgery
DK1694292T4 (en) 2003-11-17 2017-03-06 Btg Int Ltd Therapeutic foam comprising a sclerosing solution and a low amount of gaseous nitrogen
US8048439B2 (en) 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
WO2006023203A1 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Vein Rx, Inc. An occludable intravascular catheter for drug delivery and method of using the same
KR20060072734A (ko) * 2004-12-23 2006-06-28 두산인프라코어 주식회사 건설중장비의 압축공기 공급장치
GB0509845D0 (en) 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Preparation of therapeutic foam
GB0509819D0 (en) * 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
EP1901712B1 (en) * 2005-05-13 2012-06-20 BTG International Limited Therapeutic sclerosing foam made preferably from xenon
GB0509824D0 (en) * 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
ATE509863T1 (de) * 2005-10-21 2011-06-15 Btg Int Ltd Aerosolventil
US9662435B2 (en) 2006-01-31 2017-05-30 Frank Levy System and method for the effective, reliable and foolproof delivery of controlled amounts of a medical fluid
US20100101579A1 (en) * 2006-11-27 2010-04-29 Frank Levy Portable Medical Gas Delivery System
US8876749B2 (en) 2006-11-27 2014-11-04 Frank Levy Apparatus and process for producing CO2 enriched medical foam
US20090318890A1 (en) * 2006-11-27 2009-12-24 Frank Levy Portable Medical Foam Apparatus
US9486594B2 (en) 2006-11-27 2016-11-08 Frank Levy Portable medical gas delivery system
US20080275432A1 (en) * 2006-05-11 2008-11-06 Ceramoptec Industries, Inc. Photodynamic foam composition and sclerosis treatment
US20070272768A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Williams Donald R Water-Based Airless Adhesive Application Container
WO2007147127A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Cook Incorporated Methods, systems, and devices for the delivery of endoluminal prostheses
JP2008049127A (ja) * 2006-07-24 2008-03-06 Canon Inc 吸入装置
US7727055B2 (en) * 2006-11-22 2010-06-01 Applied Materials, Inc. Flexible membrane for carrier head
US20190070397A1 (en) * 2006-11-27 2019-03-07 Frank Levy Apparatus and method for producing co2 enriched medical foam
US10322271B2 (en) 2006-11-27 2019-06-18 Frank Levy Delivery system and method for the effective and reliable delivery of controlled amounts of a medical fluid
US9651197B2 (en) * 2006-11-27 2017-05-16 Frank Levy Disposable cartridge for holding compressed medical gas
US11833320B2 (en) 2006-11-27 2023-12-05 Frank Levy Apparatus and process for producing CO2 enriched medical foam
US10155093B2 (en) 2006-11-27 2018-12-18 Frank Levy Apparatus and method for producing CO2 enriched medical foam
US11185671B2 (en) 2006-11-27 2021-11-30 Frank Levy Apparatus and process for producing CO2 enriched medical foam
US10350399B2 (en) 2006-11-27 2019-07-16 Frank Levy Apparatus and method for producing an enriched medical suspension of carbon dioxide
US11712510B2 (en) 2006-11-27 2023-08-01 Frank Levy Delivery system and method for the effective, reliable and foolproof delivery of controlled amounts of a medical fluid
US10149935B2 (en) 2006-11-27 2018-12-11 Frank Levy Delivery system and method for the effective and reliable delivery of controlled amounts of a medical fluid
US9427522B2 (en) 2006-11-27 2016-08-30 Frank Levy Delivery system for the effective and reliable delivery of controlled amounts of a medical fluid
US8235935B2 (en) 2006-12-21 2012-08-07 BTG International, Ltd Device and method for producing therapeutic foam
US20080200873A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Alejandro Espinosa Methods and Apparatus for Infusing the Interior of a Blood Vessel
EP2187983B1 (en) 2007-09-12 2014-04-16 Cook Incorporated Enhanced remodelable materials for occluding bodily vessels
US8157747B2 (en) * 2008-02-15 2012-04-17 Lary Research & Development, Llc Single-use indicator for a surgical instrument and a surgical instrument incorporating same
WO2010096717A1 (en) * 2009-02-20 2010-08-26 Sapheon, Inc. Methods and devices for venous occlusion for the treatment of venous insufficiency
DE102009037765B4 (de) * 2009-08-17 2011-12-29 Gottfried Hesse Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Gasgemisches
GB201006080D0 (en) * 2010-04-13 2010-05-26 Univ Salford The Aerosol spray device
US8449494B2 (en) * 2009-12-16 2013-05-28 Cook Medical Technologies Llc Apparatus and method for preparing foam
WO2012170538A2 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Cook Medical Technologies Llc Vascular occlusion devices and methods
WO2013013080A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Sapheon, Inc. Enhanced ultrasound visualization of intravascular devices
WO2013038231A1 (en) * 2011-09-13 2013-03-21 Caporal Piotrovski Murillo Rechargeable and resterilizable mixing device with physiological gas and solution to create foam with microbubbles, used in endovascular treatments.
US10065204B2 (en) * 2012-02-16 2018-09-04 Dennis Neal Dual flow disperser
US9242787B2 (en) * 2012-02-16 2016-01-26 Allied Adhesives, Llc Dual flow disperser
US8808620B1 (en) 2012-02-22 2014-08-19 Sapheon, Inc. Sterilization process design for a medical adhesive
GB2510400A (en) * 2013-02-01 2014-08-06 Cambridge Consultants Foam Dispenser
WO2014123417A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Plasticum Netherlands B.V. Actuator and dispensing apparatus
US8820585B1 (en) * 2013-03-15 2014-09-02 Pibed Limited Foam dispenser with a porous foaming element
ES2696273T3 (es) 2013-10-21 2019-01-14 Bone Salat Carlos Dispositivo para el tratamiento de varices tronculares y/o colaterales
RU2543347C1 (ru) * 2013-11-01 2015-02-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ склерозирования ювенильных гемангиом
US9596917B2 (en) * 2013-11-22 2017-03-21 Toly Korea Inc. Cosmetic container with pulverizing apparatus for granulated cosmetic
CN105899136A (zh) 2014-01-07 2016-08-24 柯惠有限合伙公司 包含非聚结性不透射线的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯组合物
WO2015185554A2 (en) 2014-06-03 2015-12-10 Enrique Roche Rebollo Methods, devices, systems and kits for preparing compositions for care and repair of varicose veins
FR3022148B1 (fr) * 2014-06-13 2018-07-13 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Brest Systeme d'injection de mousse therapeutique par sclerotherapie
BR112016029241A2 (pt) 2014-06-16 2017-08-22 Procter & Gamble método para tratamento dos cabelos com um condicionador concentrado
EP3154506A1 (en) 2014-06-16 2017-04-19 The Procter & Gamble Company Method of treating hair with a concentrated conditioner
CA2950929A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 The Proctor & Gamble Company Method of treating hair with a concentrated conditioner
EP2962681A1 (en) 2014-07-03 2016-01-06 Swiss VX Venentherapie und Forschung GmbH Devices and methods for injectable vascular sclerofoams using a carrier made of human blood and uses thereof
EP2982444B1 (en) * 2014-08-05 2019-11-13 Goizper, S. Coop. Pressure spray device
US9687455B2 (en) 2014-08-14 2017-06-27 John Daniel Dobak Sodium tetradecyl sulfate formulations for treatment of adipose tissue
US9351945B1 (en) 2015-02-27 2016-05-31 John Daniel Dobak, III Reduction of adipose tissue
EP3285886A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 The Procter and Gamble Company Hair care conditioning composition
GB201509828D0 (en) * 2015-06-05 2015-07-22 Rieke Packaging Systems Ltd Foam dispensers
WO2017011613A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Gary Rayner Systems and methods for producing a foamable and/or flowable material for consumption
NL2015724B1 (en) 2015-11-04 2017-05-24 Gab Eng & Dev B V Storage holder for a dispenser.
WO2017106401A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 The Procter & Gamble Company Method of treating hair
US10124951B2 (en) 2015-12-15 2018-11-13 The Procter And Gamble Company Method of treating hair
WO2017106399A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 The Procter & Gamble Company Method of treating hair
JP2018537498A (ja) 2015-12-15 2018-12-20 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 毛髪を処理する方法
US10285925B2 (en) 2015-12-15 2019-05-14 The Procter & Gamble Company Method of treating hair
US10265251B2 (en) 2015-12-15 2019-04-23 The Procter And Gamble Company Method of treating hair
US10294013B2 (en) * 2015-12-21 2019-05-21 The Procter And Gamble Plaza Package to dispense a foaming composition
GB201603397D0 (en) * 2016-02-26 2016-04-13 Provensis Ltd Device and method for dispensing foam
NL2016644B1 (en) 2016-04-20 2017-11-07 Gab Eng & Development B V Storage holder for a dispenser
WO2017184795A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 The Procter & Gamble Company Method of forming a silicone layer
WO2017184794A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 The Procter & Gamble Company Method of forming a silicone layer
GB201611185D0 (en) 2016-06-28 2016-08-10 Provensis Ltd Reduced sputtering syringe
GB201612925D0 (en) * 2016-07-26 2016-09-07 Provensis Ltd Method and device for generating injectable foam
FR3057645B1 (fr) * 2016-10-17 2018-10-19 Franck Flecheux Dispositif de distribution de produit pressurise, procede et machine d'assemblage d'un tel dispositif
US11344573B2 (en) * 2016-10-28 2022-05-31 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Treatment of gynoid lipodystrophy
IL248775A0 (en) * 2016-11-06 2017-02-28 Technion Res & Dev Foundation Administering drugs to the lung using foam
MX2019006775A (es) * 2016-12-12 2020-02-07 Contract Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de rociamiento de piretroide y método de uso de las mismas.
GB2564403A (en) * 2017-07-06 2019-01-16 Provensis Ltd Canister device for producing sclerosing foam
US11109867B2 (en) 2018-03-16 2021-09-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for vein closure
US11185643B2 (en) 2018-04-06 2021-11-30 Frank Levy Apparatus and method for producing an enriched medical suspension
IT201800006109A1 (it) 2018-06-07 2019-12-07 Polidocanolo per uso come immunomodulatore
EP3876901B1 (en) 2018-11-08 2024-07-03 The Procter & Gamble Company Low shear stress conditioner composition with spherical gel network vesicles
WO2022165337A1 (en) * 2021-01-29 2022-08-04 Clayton Corporation Pressurized container including flowable product and non-soluble propellant
WO2024081430A1 (en) * 2022-10-13 2024-04-18 Moonshot Medical Llc Generating foams

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2630183A (en) * 1950-01-26 1953-03-03 Foutz Clinton Root Apparatus for forming and projecting a foam mixture
US2724383A (en) * 1951-06-28 1955-11-22 Compule Corp Combined mixing container structure and hypodermic syringe for segregated ingredients of hypodermically injectable preparations
US3428222A (en) 1966-11-07 1969-02-18 Hershel Earl Wright Foam dispensing device
FR1547768A (fr) 1967-10-09 1968-11-29 Récipient remplissable à dispositif décompresseur
US3471064A (en) 1968-06-07 1969-10-07 Leeds & Micallef Foam generating and dispensing device
FR2105332A5 (ru) * 1970-09-01 1972-04-28 Oreal
US3767085A (en) * 1971-08-02 1973-10-23 J Cannon Mixing syringe
US3955720A (en) * 1972-11-15 1976-05-11 Malone David C Low pressure dispensing apparatus with air pump
US3970219A (en) * 1975-03-03 1976-07-20 Spitzer Joseph G Aerosol containers for foaming and delivering aerosols and process
US4019657A (en) 1975-03-03 1977-04-26 Spitzer Joseph G Aerosol containers for foaming and delivering aerosols
US3970129A (en) * 1975-03-19 1976-07-20 Barry Tepfer Sales slip wallet
AR206747A1 (es) * 1975-04-03 1976-08-13 Hershel Earl Wright Dispositivo surtidor de espuma
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4192972A (en) * 1976-04-27 1980-03-11 Cselt-Centro Studi e Laboratori Telecomunicazioni S.p.A Pay-telephone station with deferred collection
US4127131A (en) * 1977-06-20 1978-11-28 Johnson & Johnson Hub assembly for use in the filtration of fluids and method of making the same
EP0011381A1 (en) 1978-11-08 1980-05-28 Union Carbide Corporation Method and apparatus for producing foam
US4276885A (en) * 1979-05-04 1981-07-07 Rasor Associates, Inc Ultrasonic image enhancement
US4292972A (en) * 1980-07-09 1981-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lyophilized hydrocolloio foam
US4328107A (en) 1980-11-28 1982-05-04 Synergo, Inc. Process and apparatus for forming dispersions
DE3048744A1 (de) 1980-12-23 1982-07-22 Metzeler Kautschuk GmbH, 8000 München Anordnung zum abdichten einer mehrscheibenverglasung
DE3050812C2 (de) 1980-12-23 1985-03-21 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Katheterisierungsvorrichtung
DE3048774C2 (de) 1980-12-23 1984-03-08 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Katheterisierungsvorrichtung
DE3141641A1 (de) 1981-10-16 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung
US4718433A (en) * 1983-01-27 1988-01-12 Feinstein Steven B Contrast agents for ultrasonic imaging
US4538920A (en) * 1983-03-03 1985-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Static mixing device
DE3313947A1 (de) 1983-04-15 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel
US5141738A (en) * 1983-04-15 1992-08-25 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof
DE3324754A1 (de) 1983-07-06 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung
DE3417182A1 (de) 1984-05-09 1985-11-14 Gerald Dr. 8000 München Hauer Spritzen-set
GB8522813D0 (en) 1985-09-16 1985-10-23 Unilever Plc Package
DE8704600U1 (de) 1987-03-27 1987-10-15 Cocon Kunststoffen B.V., Arkel Vorrichtung zur gebrauchsfertigen Zubereitung der beiden Komponenten eines zweikomponentigen Montageschaums, insbesondere Polyurethanschaums
IE61591B1 (en) 1987-12-29 1994-11-16 Molecular Biosystems Inc Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production
US5425366A (en) * 1988-02-05 1995-06-20 Schering Aktiengesellschaft Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging
WO1989006978A1 (en) 1988-02-05 1989-08-10 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Ultrasonic contrast agents, process for producing them and their use as diagnostic and therapeutic agents
CH676456A5 (ru) * 1988-04-05 1991-01-31 Supermatic Kunststoff Ag
US4957656A (en) 1988-09-14 1990-09-18 Molecular Biosystems, Inc. Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles
FR2641202B1 (fr) 1989-01-03 1991-03-15 Poizot Francis Dispositif de production de mousse
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5084011A (en) * 1990-01-25 1992-01-28 Grady Daniel J Method for oxygen therapy using hyperbarically oxygenated liquid
US5556610A (en) * 1992-01-24 1996-09-17 Bracco Research S.A. Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method
US5064103A (en) 1990-05-23 1991-11-12 Rjs Industries, Inc. Foam dispenser having a plurality of sieves
EP0504340B1 (en) 1990-10-05 1995-06-21 BRACCO International B.V. Method for the preparation of stable suspensions of hollow gas-filled microspheres suitable for ultrasonic echography
US5425580A (en) * 1990-12-28 1995-06-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dosage form for micro-bubble echo contrast agents
AU9103391A (en) 1990-12-28 1992-08-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dosage form for micro-bubble echo contrast agents
DE4100470A1 (de) 1991-01-09 1992-07-16 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Echokontrastmittel
FR2672038B1 (fr) 1991-01-25 1993-05-14 Oreal Dispositif distributeur de mousse a partir d'un recipient pressurise.
ATE191346T1 (de) 1991-09-17 2000-04-15 Sonus Pharma Inc Gasförmige ultraschallkontrastmittel
DE4301820C2 (de) 1993-01-23 1996-04-25 Henkel Kgaa Schäumende Emulsionen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2702196B1 (fr) * 1993-03-05 1995-05-12 Oreal Distributeur de mousse sous pression.
NL9300517A (nl) 1993-03-23 1994-10-17 Airspray Int Bv Schuimvormingssamenstel, een daarvoor geschikte spuitkop en een spuitbus die een dergelijk samenstel omvat.
US5695740A (en) 1993-05-12 1997-12-09 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide
ES2068151B1 (es) 1993-06-23 1995-11-16 Cabrera Garrido Juan Microespuma inyectable para esclerosis.
US5798091A (en) * 1993-07-30 1998-08-25 Alliance Pharmaceutical Corp. Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement
US5454805A (en) * 1994-03-14 1995-10-03 Brony; Seth K. Medicine vial link for needleless syringes
DE4432993C1 (de) 1994-09-16 1996-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Mischeinrichtung für mittels einer Spritze zu verabreichende Mittel
US5623085A (en) 1994-09-23 1997-04-22 Rohm And Haas Company Method for reducing microfoam in a spray-applied waterborne composition
AU3896395A (en) * 1994-10-11 1996-05-02 James A. Monson Dispensing apparatus for foaming compositions and method
TW319763B (ru) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
GB9503119D0 (en) 1995-02-17 1995-04-05 Durand Ltd Medication and apparatus and method of applying medication
NL1001366C2 (nl) 1995-10-06 1997-04-08 Airspray Int Bv Inrichting voor het afgeven van een luchtvloeistofmengsel, in het bijzonder schuim en daarvoor bestemde bedieningseenheid.
JP2751899B2 (ja) 1995-12-15 1998-05-18 ソニー株式会社 光学ピックアップ装置
JPH1081895A (ja) 1996-09-05 1998-03-31 Lion Corp 漂白洗剤製品
AU733495B2 (en) * 1996-10-28 2001-05-17 Nycomed Imaging As Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents
JPH10235664A (ja) 1997-02-27 1998-09-08 Konica Corp セルロースエステルフィルムとその製造方法、製膜用溶解液組成物及びそれを用いた写真感光材料用フィルムベース
GB9823029D0 (en) 1998-10-22 1998-12-16 Giltech Ltd Packaging system
FR2775433A1 (fr) * 1998-02-27 1999-09-03 Alain Monfreux Dispositif pour la production de mousse dans un corps de seringue
FR2775436A1 (fr) * 1998-02-27 1999-09-03 Alain Monfreux Dispositif pour l'administration parenterale d'une composition sous forme d'une mousse
FR2784296B1 (fr) 1998-09-18 2001-01-05 Imedex Biomateriaux Dispositif pour la formulation et la delivrance d'un melange, notamment pour l'application chirurgicale de ce melange
DE29819174U1 (de) 1998-10-28 1999-01-28 Kurt Vogelsang GmbH, 74855 Haßmersheim Schutzkappe für eine Zweikomponenten-Lack-Sprühdose
ES1043183Y (es) 1999-05-03 2000-04-01 Mingo Fco Javier Garcia Dispositivo para producir esclerosante espumado.
GB9912356D0 (en) * 1999-05-26 1999-07-28 Btg Int Ltd Generation of microfoam
NL1012419C2 (nl) * 1999-06-23 2000-12-28 Airspray Nv Spuitbus voor het afgeven van een vloeistof.
GB0028692D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Btg Int Ltd Generation of therapeutic microform
US6561237B1 (en) * 2000-11-28 2003-05-13 Brasscorp Ltd. Apparatus and method for urging fluid into a pressurized system
GB2369996B (en) 2000-12-18 2004-06-23 S T D Pharmaceutical Products Method and apparatus for producing an injectable foam
US6592251B2 (en) * 2001-01-26 2003-07-15 Howmedica Osteonics Corp. Cement mixing and dispensing device
WO2003013475A1 (es) 2001-08-08 2003-02-20 Garcia-Olmedo Dominguez Maria Inyectables en espuma. nuevas aplicaciones farmaceuticas
DE20218493U1 (de) 2002-11-28 2004-04-08 Chemische Fabrik Kreussler & Co. Gmbh Vorrichtung zur Erzeugung von medizinischem Schaum
GB0300586D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Btg Int Ltd Therapeutic microfoam
JP3590051B1 (ja) * 2003-07-30 2004-11-17 花王株式会社 容器詰飲料
US8048439B2 (en) * 2003-11-17 2011-11-01 Btg International Ltd. Therapeutic foam
DK1694292T4 (en) * 2003-11-17 2017-03-06 Btg Int Ltd Therapeutic foam comprising a sclerosing solution and a low amount of gaseous nitrogen
ITMI20041056A1 (it) 2004-05-26 2004-08-26 Garrido Antonio Luis Cabrera Uso in campo medico diagnostico e flebo logico di una kiscela di gas sterili e fisiologicamente accettabili
GB0509819D0 (en) * 2005-05-13 2005-06-22 Btg Int Ltd Therapeutic foam
EP2068151A1 (en) 2007-12-05 2009-06-10 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Soluble amyloid precursor proteins in cerebrospinal fluid as biomarkers of Alzheimer's disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2784868C1 (ru) * 2022-03-17 2022-11-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования ФГБОУ ВО "Пензенский государственный университет" Способ получения склерозирующей лекарственной пены с иерархической структурой

Also Published As

Publication number Publication date
NO332083B1 (no) 2012-06-18
US20140107224A1 (en) 2014-04-17
US20120095390A1 (en) 2012-04-19
US20080145401A1 (en) 2008-06-19
YU84201A (sh) 2004-07-15
EP1637127A3 (en) 2007-10-10
ES2480301T3 (es) 2014-07-25
DE60024988D1 (de) 2006-01-26
HK1041437B (zh) 2006-05-04
IL146394A0 (en) 2002-07-25
CY1115389T1 (el) 2017-01-04
ES2254177T3 (es) 2006-06-16
CZ302999B6 (cs) 2012-02-15
US20200009049A1 (en) 2020-01-09
US7604185B2 (en) 2009-10-20
ZA200109335B (en) 2003-01-29
EP1180015A1 (en) 2002-02-20
EP1180015B8 (en) 2006-06-14
EP1637127B1 (en) 2014-04-30
JP2012006930A (ja) 2012-01-12
CZ20014007A3 (cs) 2002-03-13
BRPI0010891B8 (pt) 2021-07-06
NO20015742D0 (no) 2001-11-26
AU781642B2 (en) 2005-06-02
US8091801B2 (en) 2012-01-10
KR100720782B1 (ko) 2007-05-22
CA2373939C (en) 2009-06-30
PT2759291T (pt) 2016-10-20
BRPI0010891A (pt) 2002-03-26
NZ515647A (en) 2004-04-30
CA2373939A1 (en) 2000-12-07
JP2003500434A (ja) 2003-01-07
US20090256006A1 (en) 2009-10-15
HK1041437A1 (en) 2002-07-12
US20030082243A1 (en) 2003-05-01
EP2759291B1 (en) 2016-07-06
PT1637127E (pt) 2014-07-18
AR027175A1 (es) 2003-03-19
AR089412A2 (es) 2014-08-20
EP2269578B1 (en) 2015-01-28
US6942165B1 (en) 2005-09-13
US20040101480A1 (en) 2004-05-27
MA25413A1 (fr) 2002-04-01
MY125539A (en) 2006-08-30
PL201186B1 (pl) 2009-03-31
BG106248A (bg) 2002-08-30
AU4939700A (en) 2000-12-18
TW482671B (en) 2002-04-11
EP1637127A2 (en) 2006-03-22
CA2661728A1 (en) 2000-12-07
DK1637127T3 (da) 2014-08-04
ATE313317T1 (de) 2006-01-15
EP2759291A1 (en) 2014-07-30
JP5443446B2 (ja) 2014-03-19
ES2596287T3 (es) 2017-01-05
SA00210274B1 (ar) 2006-08-21
US20170157046A1 (en) 2017-06-08
NO339715B1 (no) 2017-01-23
NO20111034A1 (no) 2002-01-28
DK2759291T3 (en) 2016-10-24
DE60024988T2 (de) 2006-08-24
PE20010281A1 (es) 2001-03-22
EP2269578A3 (en) 2012-05-16
IL146394A (en) 2007-02-11
KR20020040667A (ko) 2002-05-30
DK1180015T3 (da) 2006-05-01
CA2661728C (en) 2010-08-03
HK1200316A1 (en) 2015-08-07
US20060049269A1 (en) 2006-03-09
US20050266033A1 (en) 2005-12-01
US7357336B2 (en) 2008-04-15
US7025290B2 (en) 2006-04-11
WO2000072821A1 (en) 2000-12-07
PL351877A1 (en) 2003-06-30
EP1180015B1 (en) 2005-12-21
US6572873B1 (en) 2003-06-03
EP2269578A2 (en) 2011-01-05
JP4846907B2 (ja) 2011-12-28
BG65977B1 (bg) 2010-08-31
US20090041827A1 (en) 2009-02-12
BRPI0010891B1 (pt) 2011-09-20
NO20015742L (no) 2002-01-28
GB9912356D0 (en) 1999-07-28
MXPA01012091A (es) 2002-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2261700C2 (ru) Образование терапевтического вспененного материала с микропузырьками газа
US7763269B2 (en) Therapeutic foam
AU2005205772B2 (en) Generation of Therapeutic Microfoam

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170527