TW482671B

TW482671B - Generation of therapeutic microfoam

Info

Publication number: TW482671B
Application number: TW089109901A
Authority: TW
Inventors: Tariq Osman; Sheila Bronwen Flynn; David Dakin Iorwerth Wright; Anthony David Harman; Timothy David Boorman
Original assignee: Btg Int Ltd
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2000-05-23
Publication date: 2002-04-11
Also published as: DK1637127T3; DK1180015T3; CZ20014007A3; US20080145401A1; CA2373939A1; US20050266033A1; US7357336B2; EP1180015B8; EP1637127B1; EP1180015B1; JP5443446B2; PL201186B1; US6942165B1; IL146394A; SA00210274B1; HK1041437A1; ES2254177T3; CZ302999B6; AR089412A2; BRPI0010891A

Description

6 2 8 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ _Β7_ 五、發明説明（I ) 本發明關於一種微沫的生產，該微沫含有致硬化物質，尤其致硬化液體，其可用於治療各種與血管有關的醫學症狀，尤其靜脈曲張及其它與靜脈之異常形成有關的病症〇靜脈曲張的硬化基礎係將液態致硬化劑物質注射到靜脈內，該致硬化劑物質特別會引起局部的發炎反應’ 有利於去除這些不正常的靜脈。當注射液體形式的致硬化物質時，.其係與靜脈內所含有的血液混合且以未知的比例被稀釋。由於超過劑量或不足劑量，此結果係不確定的，且僅限於短的靜脈曲張。當所欲注射的靜脈曲張之尺寸減少時，此稀釋作用係較小的，而較能預測所得到的結果。直到最近，硬化術才是小或中度靜脈曲張病例所選擇的技術，該小或中度靜脈曲張係指外科手術所欲治療的等於或大於7毫米之直徑者。硬化術及外科手術係互相補足，但是硬化處理始終不適用於大的靜脈曲張。在這些大靜脈韵張中，若注入致硬化物質，則其在靜脈內的濃度、在血液中的均勻分佈性及其與所欲治療的血管之內壁的接觸時間係未知的。在1946年，Orbach將幾立方公分的空氣注入小的靜脈曲張內，而證實在該注入的空氣所佔據的血管內，血液發生位移。在將其注入血液後，立即將致硬化溶液導入係更有效的。然而，在厚的靜脈曲張內，當空氣注入時，並不會發生由於空氣注入而導致血液發生位移的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 現象，反而空氣在靜脈內形成氣泡，其使得該方法在這些靜脈內係無效的。同一作者在數年後有一個構想，即注射一由攪拌一含有十四基硫酸鈉的容器而獲得的泡沫，該十四基硫酸鈉係一種陰離子致硬化淸潔劑，具有良好的起泡能力。此方法很少使用，因爲會形成大的氣泡且由於大氣氮的副作用而有危險，該氮僅微溶於血液中。兩種方法之實際影響皆有限，而僅能用於小的靜脈曲張。現已有開發出一種適用於治療的可注射性微沫，且其例如敘述於EP 0656203及US 5676962(倂於本文中作參考）中。這些專利敘述一種用致硬化物質所製得的微沬，其當注入靜脈內時，會排代血液，而確保致硬化劑與血管內皮係以已知的濃度及在可控制的時間內接觸，達成整個所佔據的節段之硬化。使用此泡沫的優點爲能知道致硬化劑在血管內的濃度，因爲微沬排代血液且不會像單純的液體在其內被稀釋至某一程度。再者，其確保致硬化產物能均勻分佈在靜脈中，且能控制它與靜脈內壁保持接觸的時間。使用單純液狀的致硬化劑無法精確地知道或控制任何該些因可用任何致硬化物質來製備該微沬，該致硬化物質特別是聚乙二醇單十二醚（P〇lidocanol)、十四基硫酸鈉、高張葡萄糖或葡萄糖-鹽水溶液、鉻甘油、乙醇胺油酸醋、魚肝油酸鈉或碘溶液。 4 ^紙張尺度適用中國國家標準（€奶）八4規格（21〇乂 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 2 8 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（、）然而，此已知的方法需要在投予病患之前由醫師、藥劑師或助手立即製造微沫。如此的程序該製造人員能改變藥劑，而氣體含量、氣泡大小及穩定性亦變化，所有這些皆需要注意所欲治療的症狀。其亦需要高度小心及知識，在壓力下可能難以複製，即當製備泡沫時可用的時間少時。上述專利中所特別陳述的方法係利用刷的高速打擊作用而產生一種具有正確特性的泡沬。其它經報導的在使用中之技術係不會產生如此均勻、穩定或可注射的微沬，且明顯地包括那些氣體會冒泡者，例如噴灑於致硬化劑內，例如由注射筒柱塞側之周圍洩漏進入一裝有致硬化劑的注射筒內。再者，使用空氣當作產生泡沬用的氣體會有問題，即不能將大量的氮氣導入病患內，尤其當大的脈管被塡充及去除時。氮氣栓塞仍有可能發生。生理氣體在水性流體如血液內的溶解度會可觀地變化。因此，在標準溫度及壓力下，氮氣在水中的不溶性係幾乎爲氧氣的兩倍，二氧化碳在水性液體的溶解度係超過氮氣的五十倍且超過氧氣的二十五倍。表1 :於標準溫度及壓力下，氣體在水中的溶解度 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m體莫耳分率容解度W5 氨 0.7 氮 1.18 氧 2.3 5 1紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐） 482671 A7 B7 五、發明説明（Φ ) 氙 7.9 一氧化二氮 43.7 二氧化碳 61.5 目前察覺，用倂有高比率之易分散於血液中的氣體如二氧化碳之氣體來製造該微沫，以便希望能夠在治療時使氣體栓塞的產生達到最小化。然而，醫師亦察覺此是困難的差事，因爲其在水中的高溶解度。亦希望能夠提供一種具有均勻特性的相當穩定之微沬，其係易於製造的，藉使用比較簡單且可靠的機構，而非一種使用高速混合或打擊者，其執行期間可能影響發泡性〇特別希望所製得的微沬能夠通過適合注射血管的規格之針，而不會轉回到與其分開的氣體或液體成分及/或改變特性如明顯地增加氣泡大小。該針可能爲非常小的直徑者，例如30號規針(0.14毫米內直徑）。更典型地，其將大於例如18至22號規針（內直徑0.838至0.394)，更佳19至21號規針（內直徑0.686 毫米）。泡沫向下通過針的速率可能使得任何泡沫發生破裂，但是較佳爲使得所產生的泡沬在正常的注射條件下不會破裂’即是速率與泡沫進入靜脈內的控制係互相匹配。例如，就19至21號規針而言，其應能耐受〇·ΐ至〇.5毫升/秒的注射速率，更佳0.3至1毫升/秒。與泡沬之產生有關的，尤其與微生物及熱源有關的， ___ 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 A7 B7 五、發明説明（< ) 尙希望能夠提供一種無菌型態的裝置。特別希望能夠提供一種經密封的裝置，其之操作能產生固定特性的泡沬，適合特定的醫療手續而不需要醫師或助理(他們將執行此手續）的技術輸入。一型可能提供這些所欲特性的裝置係爲能製造泡沬的氣溶膠發藥器。然而，爲了產生〜種要注入人體或動物體內的微沬，不希望具有氣溶膠罐所通常採用之類型的推進性氣體，如異丙烷。此限定用於製造泡沫的氣體本身必須被加壓而能製造泡沬。本案發明人已經發現當僅藉由在壓力下通過標準的氣溶膠閥時，水溶性氣體如二氧化碳並未能產生穩定的泡沬，此如由將淸潔劑溶液如聚乙二醇單十二酸或十四基硫酸鈉中一者轉變成泡沬時所可預料的。發明人已經判定’當於壓力下使用此氣體將〜f重致硬化劑推經過習知的氣溶膠閥時，會產生泡沫，並且最初含有至少某些微沫結構，係不足以穩定地應用於治療血管，如Ep 〇6562〇3及US 567的62中所述。苒考=該泡二在通經注射筒針時會明顯地重回到液相或氣相。熟悉技藝者將了解的是’微沬技術利用氣體將致硬化劑傳送到^欲治療的血管壁，而非讓其在血液中稀釋，如在液相中。先前技藝中已經提及能製造泡沬的氣溶勝單元。us 3,471，064敘述—觀置，其中空—_單元之浸管中一系列的小孔被抽入一可發泡液體內。該裝置在操作中係未經滅賴，Η其內含浦於__放的。所製得 — __ _ 7 張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）^〜___ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、tT 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 @ '泡'沫之特性會隨著所抽入的空氣量而改變。us ’428,222敘述另一種裝置，利用一可壓縮容器中的芯吸 #發泡元件’其再將空氣吸入以產生泡沫。 US 3’97〇,219號敘述一種經密封的氣溶膠裝置，其可使用藥理上鈍性的氣體來發泡及排出液態組成物。其所敘述的裝置係使推進劑通過一具有0.01至3毫米直徑隙’由下推進劑氣體保持室到下泡沫保持室，而產泡'抹°所欲發泡的液體係位於上室中或被吸附於多孔材^斗上’其係藉由搖動容器或由下室芯吸向上。此專利 _ ^ •將上室中的泡沬之液體向下排入下室內，俾排出壁之氣泡’及教導說：推進劑氣體應爲”較不溶的 ^ '氟碳化合物或烴，其中水性液體係將發泡的〇以的ί裝置用於，，環境友善的，，氣溶膠裝置之配件中 ’ §亥置之操作係於低壓下使用空氣，例如在手動條件兩種該裝置由Airspray International公司以「 pray Finger Pump Foamer」和「Airspray Mini-Poamer」供應。前者據稱適用於簡單的基於水之配方，而後者被建議用於化粧品、頭髮或皮膚護理製劑。在 SwedSpray/EurosprayHM手動泵裝置中特別提供第二種該裝置供選擇，當作發泡用噴嘴。此裝置在市場上販售，適用於”製造您自己本身的洗淨泡沬或刮鬍鬚用泡沫。然而，本案發明人已經發現使用可取得的手動泵裝置本身（其在任何情況皆係未滅菌的）係不能製造具有高 ______8_ _ 本紙張尺度適用;國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） " ' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 A7 B7 五、發明説明（））二氧化碳負載的良好微沬（由於除氣作用），而且不需要含有大量的甘油來穩定微沫。再者，當大量的背壓施予該裝置之出D時，如當連接一要裝載用於注射泡沫的注射筒時，會發生噴出不順。此裝置在低噴出速度使用時可通導致噴嘴的潮濕，由於空氣的帶入而產生大氣泡。在任一情況中，所製得的泡沬，不管是用氧氣或二氧化碳，皆傾向於非常乾燥的 ’而需要含有高濃度的致硬化劑，因此在向下通過針時易於破裂。較佳爲在溶液中不需要使用局濃度的致硬化齊||，gj 爲若發藥裝置無法傳送更緻密的微沬時，則其可能導致過度劑量，即包括比所欲者較高比例的液體。因此，有需要提供一種方法和裝置，其能製造—種均勻可注射的微沬，該微沬係用比較低濃度的致硬化劑所St ί守’且其能產生無园形式的大量血液可分散性氣體 ’不需要揮發性液態推進劑或不需要操作者直接掛念其之參數的控制。本案申請人現已提供一種方法和裝置，其能符合至少上述的某些需求，且該方法和裝置已經製造一新穎穩定可注射的致硬化微沬。本發明第一觀點係提供一種製造微沬的方法，該微沬適用於引起血管尤其靜脈的硬化，其特徵在於包括使一由生理上可接受的血液可分散性氣體及水性致硬化液體所構成的混合物通經一或二個通道，此通道具有oa ------9 本紙張尺度適财 ϋ ( CNS ) 210X297^*1 " 一 —In 4! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 A7 __B7_ 五、發明説明（？）至30μιη中的至少一個剖面尺寸，氣體至液體的量係控制成使得所產生的微沬具有介於〇·〇7克/毫升至0.19克/ 毫升間的密度且半衰期爲至少2分鐘。較佳爲微沬之5 0%或更多以數量計的25 μπι直徑或以上之其氣泡係不超過200μιη直徑。較佳爲混合物中的氣/液比係控制在使得微沬的密度爲〇.〇9克/毫升至0.16克/毫升，更佳0.11克/毫升至〇. 1 4克/毫升。較佳爲_具有至少2.5分鐘的半衰期，更佳至少 3分鐘。用已知體積的泡沬來塡充容器，及由此將液體排入一有刻度的容器，在特定時間所排出的量使得能計算半衰期，即微沬轉變回到其成分液體和氣相者。此較佳係在標準溫度和壓力進行，但是實務上診所或實驗室條件將是足夠的。有利上且較佳地，本發明方法提供一種泡沫’其特徵在於至少50%以數量計的其之25μιη直徑或以上 1係不超過150μιη，更佳爲至少95%以數量計的這些氣泡係具有不超過280μιη的直徑。猶更佳爲至少50%以數量計的這些氣泡係具有不超過130μιη的直徑，又更佳爲至少95%以數量計的這些氣泡係具有不超過的直徑。氣體與致硬化劑液的的混合物較佳爲氣浴膠形式、氣泡在液體中的分散液形式或巨沫形式。巨沫係意味泡沫具有測得的最大氣泡尺寸爲微米，如由藉由搖動輕微一 —___-___—-— - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） H. .—V-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7 五、發明説明（1 ) 攪拌兩相所可獲得者。氣體和液體較佳爲以氣溶膠形式提供，其中一壓縮氣體源及一用於混合兩者的裝置設在使用點。較佳可能爲首先製造巨沬，其中僅在使用點才撮合液體和氣體。 > 爲了控制所製得的微沬之結構，混合物中所用的氣體對液體之比例係重要的，俾就所要進行的程序及條件而言，其之穩定性係最佳化的。爲了使泡沬達到最佳程度，較佳爲使1克致硬化劑液體混合約6.25至14.3體積(STP)的氣體，更佳7至12體積(STP)的氣體。生理上可接受的血液可分散性氣體較佳爲包括較大比例的二氧化碳及/或氧。方便上，其可包括較小比例氮氣或其它生理上可接受氣體。雖然有一定比例的氮可能存在，如存在於空氣中，但是本發明係供使用二氧化碳及/或氧，而沒有氮的存在。在一較佳形式中，所用的氣體係二氧化碳與其它生理氣體，尤其含有3%或更多的二氧化碳，更佳10至90%二氧化碳，最佳30至50%二氧化碳。此氣體的其它成分較佳係氧’僅有較小比例的氮係較佳的。最佳爲其它成分係氧〇更佳的氣體形式包括50%體積/體積或更多的氧，其餘爲二氧化碳，或大氣中所發現比例的二氧化碳、氮及微量氣體。一種較佳的氣體係60至90%體積/體積的氧及40至 10%體積/體積的二氧化碳，更佳爲70至80%體積/體積的氧及30至20%體積/體積的二氧化碳。最佳爲99%或更多 _ _ 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公慶) — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（β ) 的氧。茲發現使致硬化劑液體與氣體的束流在壓力下通過一或多個如所述的〇·1μπι至30μιη通道會提供一種以穩定的血液可分散性氣體爲基礎的致硬化劑可注射性微沬，其在以前被認爲係僅可藉由大量的能量使用高速的刷子及摻合機才能製得。致硬化劑較佳係一種聚乙二醇單十二醚或十四基硫酸鈉（STS)在水性載體中的溶液，該水性載體例如水，尤其鹽水。更佳爲溶液係〇·5至5% ν/ν聚乙二醇單十二醚的溶液，較佳爲在無菌水或生理上可接受的鹽水中，例如在0.5 至1.5% ν/ν鹽水中。就某些異常如Klippel-Trenaunay徵候群而言，‘致硬化劑在溶液中的濃度將有利地增加。致硬化劑在水性液體中的濃度最佳爲1-3%體積/體積溶液，該溶液較佳爲聚乙二醇單十二醚在水中或鹽水中者，更佳約2%體積/體積。水或鹽水在某些案例中，較佳亦含有2-4體積/體積的生理上可接受的醇類，例如乙醇。較佳的鹽水係經緩衝的。較佳的緩衝食鹽水係磷酸鹽緩衝食鹽水。緩衝液的pH値較佳係調整成符合生理的，例如 pH6.0 至 ρΗ8·0，更佳約 ρΗ7·0 〇致硬化劑亦可含有其它附加成分，如穩定劑，例如泡沬穩定劑，如甘油。另外的成分包括醇類，如乙醇。較佳藉由在壓力下混合來自各個流體的氣體或液體而製造分散液或巨沫。該混合方便上係在氣液界面元件(如由氣溶膠罐中所可發現者）中進行。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 482671 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（Μ ) 然而，界面裝置可爲非常簡單的，如單一室或毫米尺寸的通道，即〇·5至20毫米直徑，較佳1至15毫米直開，其具有分開的入口讓氣體和液體進入。方便上，界面之設計爲在一般氣溶膠罐中所可發現者，但其之選擇係能讓氣體對液體有正確的比例，俾形成一種具有目前界定之密度的泡沬。適合的插入物可得自於Precision Valves (Peterborough UK)，名稱爲Ecoso卜且其之選擇係能藉由上述方法產生所指定的比例。亦可引導位於一加壓容器底部的致硬化劑溶液，而在浸管內引起氣體和液體的混合，該浸管的孔讓氣體進入液流內’此液流由管底進入。在此案例中，孔可有相似於 Esocol孔的直徑。可對浸管作雷射鑽孔而方便地製造該些孔。一或多個通道(所製造的氣溶膠或巨沬通過它以產生穩定的微沬)較佳爲具有5μιη至25μπι的直徑，更佳ι〇μπι至 2〇μπι，其設有簡單的通道，如在金屬或塑膠篩網或篩幕中的開口所提供者，它們與氣/液混合物的流動成垂直。通道方便上係爲圓形或橢圓形橫剖面，但是不需要受限於此。沿著流動方向可採用許多個該篩網或篩幕。最佳爲在一或多個橫過流動的元件中，設有通道當作多數開口。元件較佳具有2至30毫米直徑，更佳6至15 毫米直徑，面向流動，具有5至65%開放區域，例如就織造的篩網而言爲2至20%開放區域，就微孔薄膜而言爲20 至70%開放區域。多孔材料中的開口，如多孔體中所提供 13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\4 丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) 482671 A7 __B7 五、發明説明（θ ) 者，較佳爲提供數百個或更多個該通道，更佳爲好幾萬或成千上萬個該些通道存在著，例如10,000至500,000，當氣液混合物流動時。該材料可爲多孔片或薄膜、篩網、篩幕或燒結物。猶更佳爲許多組的多孔材料依序設置排列著，俾氣體和液體通經各組通道。此能產生更均勻的泡沫。當使用數個串聯的元件時，它們較佳爲以1至5毫米間隔分開，更佳2至4毫米分開，例如3至3.5毫米分開〇就本發明的某些實施例而言，茲發現通道可以採取纖維板之纖維間縫隙的形式，該纖維板之位置爲橫過氣體/液體流動的路徑，且所述的尺寸未必是最大直徑，而是氣/液氣溶膠或巨沫所必須流動經過的縫隙之寬度。另可選擇地，本發明方法供用於使氣體和液體的混合物通經同一組通道，例如一或多個該多孔體所提供者，爲通過許多次，例如2至2,000次，較佳4至200次，或方便上爲能產生上述必要密度的微沬之許多次。將了解的是，微沫通過篩網的次數愈多，則其變得愈均勻。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通經通道時所用的氣體壓力係視用於製造泡沬的機構之本性而定。讓氣體係含於加壓室中，如在氣溶膠罐中，與液體接觸，適合的壓力典型上係在超過大氣壓的〇·〇1至 9巴的範圍內。就使用篩網而言，例如串聯排列的1至8 個篩網，具有1〇-2〇μιη直徑的孔口，超過大氣壓〇·1至5 巴係特別適合的。就使用具有20μηι孔口的3-5個篩網，茲發現超過大氣壓1.5-1.7巴係足以產生良好的泡沬。就 _'__ _ 14_ ______ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公藶） 482671 A7 B7 五、發明説明（4) 〇·1μπι孔徑的薄膜而言，超過大氣壓力5巴或更多的壓力係較宜的。大氣壓力較佳爲當作1〇〇〇毫巴錶壓。在本發明的一較佳形式中，通道係爲薄膜形式，該薄膜例如爲聚合物薄膜如聚四氟乙烯者，薄膜係由任意連接的纖維所形成者且具有額定有效的孔徑，其可能比表觀孔徑小許多倍。特別適合的此形式係TetrateCTM USA以商標名TetratexRTM所提供雙軸定向PTFE膜，標準等級爲〇·1 至ΙΟμιη孔隙度。本方法及裝置的較佳孔徑係3至7μιη。此材料可層合一多孔背材，以便給予它強度及具有優點爲通過者係足以產生一種泡沬，其符合上述就穩定性而言的使用要求。然而，熟悉技藝者將明顯了解就給定的條件組而言，使用超過一片的該薄膜串聯著將產生更均勻的泡沫〇茲相信於壓力下使溶液和氣體流的組合通過一氣溶膠閥，然後通過通道，例如篩網、篩幕或薄膜或燒結物中的孔隙，則將提供足夠的能量，能產生穩定的水性液體可溶氣體，例如基於致硬化劑微沬的二氧化碳及/或氧氣’其在以前被認爲係僅可藉由大量的能量使用如先前技藝所述的高速刷子及摻合機才能製得。本發明的方法較佳爲提供一種微沬，其中至少50%以數量計的25μιη以上直徑氣泡係不超過丨20»1111直徑。較佳爲至少95%以數量計的25(1111以上直徑氣泡係不超過 2 5 0 μπι直徑。可藉本文之實例6中所述的方法來測里私t 氣泡的直徑。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（A ) 本發明一最佳方法係提供一種殼體，其中設有一可加壓的室。爲了無菌供應目的，其將至少部塡充有致硬化劑在生理上可接受水性溶液中的無菌和無熱原溶液，但是亦可在使用點裝塡。此便利的方法提供一種路徑，藉以可使溶液經由一出口由可加壓的室通往殼體外部，且最佳爲提供一種機構，藉以可打開或關閉室至外部的路徑，俾當容器被加壓時，流體將被迫使沿著該路徑及通經一或多個出口孔。此方法之特徵尤其在於殼體係倂有一或多個（a)可易分散於血液中的生理上可接受氣體之加壓源，及（b)該生理上可接受的血液可分散性氣體之入口；在機構激活時，氣體與溶液接觸或被帶至與溶液接觸。使氣體和溶液沿著路徑通往殼體外部，經過一或多個，較佳複數個，以上界定尺寸的通道，溶液和氣體經由其必須通往抵達外部，藉以接觸（例如流動經過），使溶液及氣體形成微沬。較佳爲使氣體和液體通經一種氣液界面機構，典型地爲一種介於通道與一或多個鄰近通道的接合處，而在通經通道之前被轉變成氣溶膠、氣泡分散液或巨沬，但是如所說明的，它們可首先轉變成巨沬，例如藉由裝置的搖動，例如用手，或機械地搖動裝置。在本發明第二觀點中，茲提供一種製造微沬的裝置，該微沬適用於血管尤其靜脈的硬化病，該裝置之特徵爲包括 · 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（J ) ⑴一殼體，其中設有一至少部分被致硬化劑/生理上可接受溶劑的溶液所塡充的可加壓室，如第一觀點中所提及者， (ii) 一路徑，藉以使溶液可經由一或多個出口孔從可加壓室至殼體外部， (iii) 一機構，藉以可打開或關閉室至外部的路徑，俾當容器被加壓時，流體將被迫使沿著該路徑及通經一或多個出口孔，特徵在於殼體併有一或多個（a)可分散於血液中的生理上可接受氣體之加壓源，及（b)該生理上可接受的血液可分散性氣體之入口；在機構激活時，氣體與溶液接觸，俾產生一種氣體溶液混合物，及至殼體外部的路徑係包括一或多個元件，此元件界定一或多個具有橫剖面尺寸（較佳爲直徑，Ο.ΐμπι至 30μιη)的通道，溶液和氣體混合物經由其必須通往抵達外部，藉以在通經通道時，溶液與氣體混合物形成微沫，此微沬具有〇.〇7至0.19克/毫升的密度及至少2分鐘的半衰期。較佳爲微沬之50%或更多以數量計的25μιη直徑或以上之其氣泡係不超過200μπι直徑。較佳爲微沬係具有0.09克/毫升至0.16克/毫升之密度，最佳0.Π克/毫升至0.14克/毫升。有利上且較佳地，此裝置提供一種微沬，其特徵在於至少50%以數量計的其之25μηι直徑或以上之氣泡係 ___17________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（> ) 不超過150μπι或較小，更佳爲至少95%以數量計的這些氣泡係具有280μιη或較小的直徑。猶更佳爲至少50%以數量計的這些氣泡係具有不超過120μιη的直徑，又更佳爲至少95%以數量計的這些氣泡係具有不超過250μπι的直徑。裝置較佳爲一種密封罐，其裝塡有血液可分散性氣體和致硬化劑液體在單一室中，該罐具有一浸管，此浸管具有一進入□，當罐呈豎立時，室內的液位係在該進入口之上。較佳爲浸管具有一出口在氣液接合處，其中在液體上方的室內中之氣體已經接近至罐之入口的路徑。藉由一閥元件來打開或關閉罐之出口，壓下或傾斜該閥以打開一至罐之外部的路徑，因此液體在氣壓下由浸管中上升且在界面接合處與氣體混合，而產生氣溶膠、氣泡在液體中的分散液或巨沫。在一位於至閥之路徑中的罐內，或在閥之下游側，係設有一元件，此元件具有在第一觀點中所述的一或多個通道，俾氣液混合物，即氣泡在液體中的分散液、氣溶膠或微沫，通經該通道（單或多）而產生泡沬。此元件方便上可位於一介於閥和出口噴嘴之間的罐上之帽中。方便地壓下該蓋而操作閥。另可選擇地，元件係位於固定在氣液界面上方的罐內。在此裝置的另一實施例中，氣液界面可包括浸管中的孔，其在罐內之室中的液位上方。所用的氣體壓力係取決於所用的材料及它們的構型 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） "" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 .五、發明説明（A ) ，但是方便上將爲超過大氣壓力的0.01至9巴，更佳超過大氣壓力的0.1-3巴，猶更佳超過大氣壓力的1.5-1.7 巴。本發明此觀點的一較佳裝置係爲「袋上閥）」型。該裝置包括撓性氣體和不透液體的容器在可加壓室內，該可加壓室係密封在浸管周圍及裝有液體。更佳爲浸管具有一單向閥，位於其在致硬化液體的未端與氣液界面接合處之間，當至外部的通道關閉時，其仍關閉著，俾使室內液體與其周圍的生理上可接受的血液可分散性氣體分開。一旦打開至外部的路徑，單向閥亦打開且由浸管上方釋放液體至氣液界面，其中產生氣溶膠，其然後依次地通經通道被轉變成微沫。適合的單向閥係鴨嘴形閥，例如可得自美國俄亥俄州Yellow Springs的‘ Vernay Labs公司。適當的袋-上-閥可得自英國Stevenage的 Coster Aerosols公司且包含銘范/塑膠層合物。方便地，單向閥係位於其與氣液界面接合處即 Ecosol裝置之間的浸管之頂部。此使得在單向閥作用之前能塡充袋，接著消毒內含物，不論罐內或其它處。該較佳的裝置具有數種潛在優點。當以氧氣爲氣體時，此在使用前保持與液體分開，而因此減少氧自由基與液體中的有機成分反應，例如在消毒過程如照射的期間。當以二氧化碳爲氣體時，貯存時可能導致高容量的氣體溶解在液體中，其在釋放至大氣或較低壓力時，可能放氣或開始太快地破壞微沫。該分開亦防止固化的致 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^0^0/1 A7 ^^---一 B7__ 五、發明説明（J ) -〜 ^化劑成分在貯存時或搬運時沈積於一未使用的罐中之裝置的尺寸敏感性孔□，特別是其朝向爲直立以外者。較佳爲氣液界面係爲具有特定孔口大小的裝置，如央國Peterborough的Precisiorl Valve公司所提供的 Ecosol I置。就一種裝置其中特定尺寸的通道係在加壓室的外部，即固定在閥桿上時，則氣孔對液孔的比値應爲3至5 ’較佳約4。當通道係在加壓室的內部時，此最好係較高的。本發明第三觀點提供一種製造微沬的裝置，該微沫適用於血管尤其靜脈的硬化病，該裝置之特徵爲包括： (iv) -殼體，其中設有一至少部分被致硬化劑在生理上可接受溶劑及/或生理上可接受的血液可分散性氣體中之溶液所塡充的可加壓室， (v) —路徑，藉以使室的內含物可經溶液可經由一或多個出口孔通至殼體外部， (vi) —機構，藉以可將室加壓，俾使其內含物沿著路徑及經過一或多個出口孔而通至外部，特徵在於至殼體或室之外部的途徑係包括一或多個元件，界定〜或多種橫剖面尺寸的通道，較佳爲Ο.ΐμπι 至30μιη直徑，室之內含物可通經它，藉以在通經通道時，溶液與氣體形成一種微沬，此微沬具有0.07至0.19 克/毫升的密度及至少2分鐘的半衰期。較佳爲微沬之50%或更多以數量計的25μιη直徑或以上之氣泡係不超過200μιη直徑。 __ 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（Λ ) 較佳爲微沬係具有0.09克/毫升至0.16克/毫升之密度，更佳0.11克/毫升至0.14克/毫升。氣泡大小的較佳範圍亦如第一和第二觀點中所述。較佳爲微沬係具有至少2.5分鐘的半衰期，更佳至少3分鐘。用於界定途徑或室內之通道的元件可爲靜態的或可移動的，藉由其內室之外部操縱。該裝置方便上可由注射筒裝置形式所構成，包括一注射筒障壁及一功能上共同操作的柱塞（其界定一室）。柱塞爲一種對室作加壓的裝置，該室含有使用中的氣體和液體，但是其特徵尤其爲由鄰近於或在注射筒體之針附著端（例如在一吸入連接口）的上述尺寸通道所形成。使用時，拉動注射筒之柱塞，同時使其之吸口依次地接觸致硬化液體或氣體，而使該裝置被必要的致硬化液體所裝塡，然後被生理上可接受的氣體所裝塡，或反之亦可。另可選擇地，這些可事先混合成爲巨沬，或甚至於成爲一種本性將會破裂的微沬。當在分開的階段裝塡氣體和液體時，可攪動注射筒內含物，俾產生一種泡沫。然後將柱塞推到注射筒體內，藉能使泡沬通經通道，而轉變成一種具有有關程序所要求之穩定性的微沬。當將氣體和液體一起裝塡當作泡沬時，柱塞的操作將提供微沬。在此裝置的一較佳實施例中，提供兩室且它們經由一通道而互相連接，該通道例如包括注射筒體吸入連接 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/ ) 孔，經由一或多個〇.1μΗΐ-30μιη尺寸的通道。在此方式中，柱塞的往復移動導致氣體和液體以所欲的次數通經特定尺寸的通道，而產生所欲的泡沬。在一替代性實施例中，於室內設有一界定該尺寸之通道數目用的元件，俾其可在任一方向移動而使室的內含物通經其之通道。方便地，此元件可固定在一支架上，如此的支架柱塞桿係與注射筒柱塞桿同軸的。元件可倂合任何界定上述項目用的多孔通路，但是方便上包括篩網或多孔薄膜，其裝設有與注射筒之筒體/室縱軸成垂直的主要表面，俾支架桿有任一縱向移動時會導致元件的旋刮作用，而使得室的內含物，即氣體和液體，一起通經通道。將了解的是，一旦以適當比例的氣體和液體裝塡該裝置後，亦可搖動以產生一種疏鬆巨沬，當作第一步驟。較佳爲殼體係一種界定一室用的容器，其中置有在壓力下的溶液和氣體，且路徑係一種導管，由容器內部的室牽引至一用於關閉在容器壁之開口的閥。本發明裝置中所使用的一或多個用於界定多個通道之元件的較佳形式係爲篩網、篩幕或燒結物。因此將提供一種多個篩網、多孔篩幕或燒結物，某些較佳形式採用一系列的該些元件，元件之配置爲以它們的主要表面垂直於溶液/氣體排出的途徑。較佳爲本發明具有嚴格尺寸的任一裝置之所有元件係由一種不能改變尺寸的材料所製成，其暴露於水性材 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 A7 B7 五、發明説明（^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 料中。因此，具有該功能如空氣液體界面的元件及界定 0.1μιη-30μπι尺寸用的元係件較佳爲應該不是水可潤脹性材料，如尼龍66，它們可能暴露於溶液中超過幾分鐘。若可能有該暴露時，則這些部件更佳爲由聚烯如聚丙烯或聚乙烯所形成。、罐或注射筒裝置的大小較佳爲能含有足夠氣體和溶液，俾形成最高500毫升的微沫，更佳1毫升至200毫升，且最佳10至60毫升的微沫。特別地，在該罐中於壓力下的氣體量應足以產生足夠泡沬以處理例如至少一種人類的隱靜脈曲張。因此，本發明之較佳的罐可小於目前用於供應家用幕絲（mousse)型泡沬者。最佳的罐裝置係在使用後可丟棄的，或可打開再利用一次，俾避免維持無菌狀態的問題。可能較宜的爲倂合一種裝置，其在排出泡沫時保持罐內的氣體壓力。適合的裝置如以商品名稱PECAP及 Atmosol所販售的裝置。然而，若有大的頭部空間或壓力，則此將係非必要的。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲了確保本發明裝置所傳送的微沬不在規格”外”，即要落於上述所欲的密度、氣泡大小及半衰期參數之內，本發明第四觀點更提供一種裝置，其之設立供接收由本發明第二和第三觀點之裝置所放出的微沫，該裝置使得能將微沫的第一部分排出廢棄，及使微沬的第二部分以無菌方式通往一傳送裝置，如注射筒。第四觀點的裝置包括一入口導管，其適合於以不漏 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 2 8 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（谇）微沬的方式接合第二或第三觀點的微沬製造裝置之出口。導管連接至及牽引經過一多路龍頭，此龍頭能將微沫由導管向下導引至第一和第二相鄰的出口導管之一或兩者，或關閉入口導管，第一和第二導管中至少一者係適合於接受注射筒的吸入連接頭。較宜地，裝置亦包括一或多個元件，用於接合第二或第三觀點的裝置（其出口導管以外者），以便牢固地保持它，例如在用浸管的罐之情況爲直立。較宜地，第四觀點的裝置包括一種三通閥。更宜地，第四觀點的裝置包括一基座元件，當藉其接合時足以穩定地固定第二或第三觀點的微沫製造裝置。較宜地，微沬製造裝置係藉由彈性元件來接合，該牢固地將它固定在三通閥附近，藉以使得入口導管能連接至微沫製造裝置的出口導管。特佳爲第四觀點的裝置包括一用於裝架微沬配發裝置的基座元件，及一作動裝置，操作此作動裝置使得途徑對入口導管呈打開狀態。在此方式中，當多路龍頭對其出口導管呈打開狀態時，其立刻導致裝置所產生的泡沬被釋放出。本發明又一觀點爲提供改良的微沬，用於去除血管及血管的異常形成，此可用本發明的方法和裝置來作，其特徵在於它們包括一種易分散於血液中的生理上可接受氣體以及一種水性致硬化劑液體，特徵在於該微沫具有0.07至0.19克/公分的密度且能向下通過20號規針。 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 五、發明説明（A ) 以重回到不發泡的液相而言’重回到氣體和液體的比率不會超過10°/。。微沬在通經該針時，以液體含量爲基準’重回到不發泡的液體較佳係不超過5%，尤更佳爲不超過。較宜地，微沫係能向下通一針，同時保至少50°/°以數量計的至少25μηι直徑之其氣泡不超過2OOl·1111直徑。在周圍條件，較佳在STP方便地測量此。較宜地，至少50%以數量計的該氣'泡仍係不超過 15〇0111直徑，且至少95%的這些氣泡爲不超過28(^111直徑。較宜地，由洩漏經過一種2公分頸直徑且浅漏途徑爲1 0公分的漏斗來測量半衰期’則微沫之半哀期爲至少 2分鐘，更佳2.5分鐘，最佳3分鐘。此可在周圍溫度或STP進行。更方便地，通道係預先在水浴中平衡的，以確保在乾燥及施用泡沬之前有25°C的溫度。將一經微沬裝塡的注射筒上下顛倒置放，不需要其之柱塞，在漏斗上導引至一有刻度的容器內，則能方便地測量此參數〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氣體較佳爲包括少於40%的氮。微沫的密度較佳爲 0·09克/毫升至0.16克/毫升，更佳0.U克/毫升至0·14 克/毫升。有利上且較佳地，至少50%以數量計的直徑或以上之氣泡係不超過120μπι，尤更佳爲至少95%的這些氣泡係爲250μιη或較小。較宜地，泡沬密度（其是液/氣比的測夏）係0·1 3至本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) Α4規格（210Χ297公釐） 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（祷） 0.14克/公分，且半衰期爲至少2.5分鐘。泡沬更佳爲在該時間內不會移動到上述其泡沫大小的參數之外。較宜地，氣體係由至少50%氧或二氧化碳所構成，更佳75%或更多的氧或二氧化碳，且更佳爲至少99%氧或二氧化碳，例如實質上100%氧或二氧化碳。氧和二氧化碳較佳爲醫療級。致硬化劑較佳爲聚乙二醇單十二醚或十四基硫酸鈉〇當致硬化劑爲含水聚乙二醇單十二醚時，聚乙二醇單十二醚在液體中的濃度爲0.5至5%體積/體積，較佳爲1至3%體積/體積的聚乙二醇單十二醚，且最佳在液體中爲2%體積/體積。有利地，致硬化劑係在水中作成，但是更有利地爲在鹽水溶液中作成，尤其1〇至70mM磷酸鹽緩衝的鹽水，例如50mM磷酸鹽緩衝的鹽水，且較佳爲pH6至 pH8.0，例如約pH7.0。有利地，7_K溶液含有較小量的醇 (此醇較佳爲96%乙醇），例如介於2和6%體積/體積間，更佳約4%體積/體積的96%乙醇。添加甘油至上述的致硬化劑會使所產生的泡沫具有較長的半衰斯。然而，當使用如上述的裝置時，甘油亦有阻塞篩網的傾向，因此必須小心使用它，其該裝置可能使用多次，或使用袋上閥的關念。現將參照以下僅用以說明的圖式及實例來更進一步說明。熟悉技藝者根據這些將可能產生其它落於本發明 __ 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7() 範圍內的實施例。圖式簡單說明：第1圖顯示以下實例2中所更進一步說明的本發明第二觀點之罐裝置的剖視圖。第2圖顯示第二觀點的罐裝置倂合一用於致硬化劑的袋上閥式貯存器，而氣體在外室中與其由一單向鴨嘴形閥分開的剖視圖。第3圖顯示第三觀點的注射筒樣裝置倂合一組篩網橫過其之發藥室的剖視圖。第4圖顯示第三觀點的注射筒樣裝置併合一種多孔薄膜承載在內柱塞桿上以便其可在注射筒室的內含物內往復移動。第5圖係條形圖及曲線圖，顯示第四觀點之較佳的 0.13克/毫升氧/空氣/聚乙二醇單十二醚微沬中之氣泡直徑分佈。第6圖係曲線圖，顯示第四觀點之0.09克/毫升及 0.16克/毫升的微沫中之氣泡直徑分佈。第7圖係曲線圖，顯示第四觀點之較佳的泡沫向下通經21號規針的效果，其與對照的新鮮且類似老化的微沫相比較。第8圖係曲線圖，顯示2%體積0.045克/毫升的聚乙二醇單十二醚溶液乾微沬，如使用先前技藝起泡裝置 (Swedspray閥，Ecosol插入物及頭）所可製得者，向下通經21號規針的效果。 __________ 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 A7 B7 五、發明説明（>) 第9圖係曲線圖，顯示1%體積0.045克/毫升的聚乙二醇單十二醚乾微沬，如使用先前技藝起泡裝置 (Swedspray閥，Ecosol插入物及頭）所可製得者，向下通經21號規針的效果。元件符號說明： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 鋁壁 2 罐底 3 水溶液 4 內室 5 氣溶膠閥 6 引動器帽 7 連接器 8 篩網 9 連接器 10 套殼 11a 、 lib 接受孔 12 浸管 13 注射筒體 14 吸入口 15 凸緣 16 柱塞 17 密封面 18 致硬化劑溶液 19 室

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明) 20 21 22 23 實例實例1 用30%體積/體積的聚乙二醇單十二醚在無菌水中的溶液裝塡一具有單向可分散作用閥的標準氣溶膠罐至半滿，及用50:50的二氧化碳與氧氣的混合物將其加壓至 3大氣壓。閥桿上裝設有引動器及一帶有四個塑膠篩幕的輸出頭，恰在0.5毫米厚下，經20μηι直徑通道所穿孔，這些篩幕爲由Swedspray-Eurospray發泡引動器帽 ApRisC(RTM)裝置所提供的一般型態者。閥係輸送經過一來自浸管且圍繞室的Ecosol氣液界面插入物。插入物內的氣體入口大小（x2)係0.006吋x0.01吋，而單液入口係0.024吋，如藉選擇Ecosol插入物大小所控制者。一旦壓下氣溶膠閥的頭部後，則釋出預混合的溶液和氣體至篩幕上，因此產生一種適合硬化病的微沫，其之尺寸安定性爲至少2分鐘，較佳5分鐘（使用甘油）。實例2 第1圖顯示之另一種罐設計，其中氣液混合物所必須行進經過的通道係設在加壓室內，因此增加裝置的衛生。 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）舖網桿薄膜手柄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 罐爲具有鋁壁（1)的標準設計，其之內表面經環氧樹脂所塗覆以便具耐抗聚乙二醇單十二醚和氧的作用（例如 Hoba 7940-Holden UK)。罐底（2)係爲向內的圓頂。罐之內室（4)係預先經100%氧氣沖吹一分鐘，部分裝塡2%體積 /體積聚乙二醇單十二醚/20毫莫耳磷酸鹽緩衝鹽水溶液 (3)，然後裝塡2.7巴錶壓（超過大氣壓1.7巴）的氧氣。此之提供係用1.7巴氧氣塡充而使聚乙二醇單十二醚超壓。圓頂提供一圍繞內室底部的周緣區域，其中聚乙二醇單十二醚溶液的液位係保持足以使得浸管底部的開口端浸於其中，當圓頂之頂部不再被溶液所覆蓋時。在此方式中，使用在罐之外側上的指示器來指出浸管的位置。若需要，罐之朝向係能抽出溶液的最後的部分。實務上，直立的方向係足夠的。在無菌部分經溶液所塡充後，一標準的1吋直徑氣溶膠閥（5)(精密閥，Peterborough)縐縮在罐頂部內，而藉由壓下引動器帽（6)可以使其作動而經由出口噴嘴（13)釋放出內含物，該出口噴嘴之大小係能接合注射筒或多路連接器之吸引配件（未以圖示）。另一連接器（7)設於標準閥的底部，且較佳裝有四個尼龍66篩網保持在高密度聚乙烯（HDPE)環中。這些篩網之直徑爲8毫米且15%爲由最高20μιη所構成的開口區域，網眼間隔3.5毫米且由 HDPE環所分開。又一連接器（9)位於固定篩網用的連接器之底部且接 _ _ _ 30_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 A7 B7 五、發明説明（1) 受一套殼（10) ’此套殼用於固定浸管（12)且包含接受孔 (11a、Ub)。當引動器（6)操作時，該接受孔容許來自該室（4)的氣體進入由浸管中上升的液流內。這些方便地係由前述具有插入物的Ec〇sol裝置所界定。孔（lla、ub) 之橫斷面積係使得其對浸管之橫斷面積的總和比率被控制以提供所需要氣體/液體比。此例如是0.010吋χ〇·〇13 吋各孔（（1 la、lib)相對於0·040吋液體接受孔。實例3 第2圖中顯示另一罐實施例，其槪括如第1圖中所示，但是含有一修正的”閥上袋”配置。在此實施例中，聚乙二醇單十二醚溶液（3)係包含在箔袋（22)內，該箔袋包括銘范/塑膠層合物（Coster Aerosols Stevenage UK)以不透氣方式密封於浸管（12)。在浸管頂端的是單同鴨嘴閥 (Vemay Lanbs lnc Ohio USA)，其用於防止聚乙二醇單十二醚溶液與浸管（12)的內含物和室（4)之接觸，直到打開閥（5)爲止。在該操作時，閥（21)打開且聚乙二醇單十二醚溶液（3)在浸管（12)內上升，因此它與經由穿孔（lla、 lib)進入的空氣/氧氣混合物混合。在此方式中，可以用離子化輻射來安全地消毒，其亦可能導致氣體中自由基物與聚乙二醇單十二醚溶液的有機成分之間的交互作用。就泡沬的開始輸送而言，該配置係亦可改良罐之操作。袋（22)較佳爲實質上僅含有液體（3)，其上沒有頭部空間氣體。實例4 _'_ 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公慶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------ 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（V ) 第3圖顯示一種注射筒裝置，其特別設計用於製造依本發明使用本發明方法的微沫。注射筒體（13)具有一吸入口（14)且設有凸緣（15)並協同一柱塞（16)以界定一室 (19)。室（19)係經預先充塡，或在使用時充塡致硬化劑溶液（18)，如上述的聚乙二醇單十二醚。柱塞具有一密封面（17)，其對於聚乙二醇單十二醚溶液係呈鈍性的，且當壓下以對室（19)之內含物加壓時，其確保該溶液不會由柱塞側邊周圍逃脫。位於柱塞密封面（17)與吸入口（14)之間的是一系列的三個間隔篩網（20)，這些篩網爲實例2中所述的類型和構型。在此實施例中，篩網的位置使得它們與吸入口之間能留有空間，俾醫師可見到氣/液混合物通經篩網所產生的泡沬。在操作時，該注射筒較佳係設有供推動柱塞，以便界定一經致硬化劑所塡充的已減少之室（19)體積，具有以無菌方式密封的吸入口，例如藉由一附著在其外部的箔密封帽。剝離帽後，使吸入口連接一所要之砬液可分散性氣體源，及抽拉柱塞以吸入所要量的氣體而產生一種氣體對液體的比例，當攪動時，例如藉由搖動注射筒，適合於產生一種巨沬，其含有7:1至12:1比例的氣體對液體比。爲了製造微沬，用平均壓力壓下柱塞，俾壓下速率爲1毫升/秒，而將巨沫轉變成微沬。將了解的是，微沫能直接施用於病患，但是較方便地將是直接傳送至一室，例如至第二注射筒，其中見到 ___ 32______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) "~— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 A7 _B7_ 五、發明説明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 大量的泡沫，如將用於去除大的靜脈曲張，此將是較易執行的。在此方式中，若需要則可使微沫經由篩網通經二室之間，以便使其特性更均勻。實例5 第4圖顯示本發明的另一種注射筒裝置實施例，其設計用於製造依本發明使用本發明方法的微沫。注射筒體（13)具有一吸入口（14)且設有凸緣（15)並協同一柱塞 (16)以界定一室（19)。室（19)係經預先充塡，或在使用時充塡致硬化劑溶液（18)，如上述的聚乙二醇單十二醚。柱塞具有一密封面（17)，其對於聚乙二醇單十二醚溶液係呈鈍性的，且當壓下以對室（19)之內含物加壓時，其確保該溶液不會由柱塞側邊周圍逃脫。向下通經柱塞之中央縱軸的是一桿（21)，其裝設一有效孔徑約5μιη的多孔Tetratex薄膜（22)，固定在雙環中。桿（21)具有一手柄（23)位在注射筒室外，其讓薄膜能獨立於柱塞而移動，俾迫使室（19)的內含物通經其孔。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在操作時，該注射筒較佳係設有供推動柱塞以便界定一經致硬化劑所塡充的已減少之室（19)體積，具有以無菌方式密封的吸入口，例如藉由一附著在其外部的箔密封帽。剝離帽後，使吸入口連接一所要之血液可分散性氣體源，及抽拉柱塞以吸入所要量的氣體而產生一種氣體對液體的比例，例如7:1至12:1比例的氣體對液體比。爲了製造微沬，操作桿（21)上的手柄（23)以便多次上下通過薄膜，例如2至10次，導致氣體和液體的混合， _ 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公釐） _ 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 而產生泡沫。爲了直接將泡沫發藥給病患，或至另一注射筒或容器，拉動桿（21)以便薄膜（22)貼近柱塞密封面，而柱塞係經平均壓力所壓下，例如1毫升/秒。顯然地，當泡沬直接進入病患內時，一適合的針係附著於吸入接頭。實例6 在實例1所述的裝置中製造本發明之微沬，該裝置具有實例2中所述的重要通道及氣體混合尺寸，但是不同處爲篩網位於發藥帽內，在閥之下游，同時在閥之下游的Percision Valves Ecosol插入物中發生氣/液混合。室 (500毫升）經15毫升的水溶液所裝塡，該水溶液含有：相對於每1〇〇毫聚乙二醇單十二醚，有96%乙醇及55 毫莫耳磷酸鹽緩衝劑（pH7.0)(94毫升），而氣體爲經1.5 巴100%氧氣所超壓的空氣。第5及6圖中顯示操作閥而製得的微沬之特徵。第5圖顯示緊鄰微沫產生之後的氣泡大小分佈；泡沬密度爲0.138克/毫升。第6圖顯不藉改變氣/液界面孔徑（11a、lib)以產生0.09克/毫升（密閉的菱形）和0.16克/毫升（開放圓）的泡沬而提供不同的氣/液比所製得的氣泡大小。第7圖顯示在通經21G針後對較佳微沬（克/毫升）的氣泡大小分佈之影響。關放圓表示新鮮泡沬，交叉控制泡沫的老化以匹配注射時間，而密閉的菱形表示在通經針後。第8圖顯示使用Swedspray 裝置所製得的密度0.045克/毫升之微泡通經針後的效果。密閉的菱形係控制老化的，而開放圓係在通過針後。 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 A7 B7 五、發明説明（A ) 注意，當5%甘油添加至配方時，半衰期增加至約4 分鐘。經由吸入口將泡沫吸入注射筒內，該吸入口視需要連接一 21G針，及將泡沬注射到二玻璃片之間以計算氣泡大小，該玻璃片被23.25微米直徑珠（例如可得自美國 Park Labs 的微球）所隔開。使用 Maxtascan/Global Lab Image技術來分析氣泡大小。使用方程式Dr=3V3Df2x/2 由玻璃片之間的氣泡直徑（Df)來計算未壓縮的氣泡（Dr) 之直徑，其中X係玻璃片之間的距離。這些測量係在周圍溫度及壓力進行。將了解的是，遠小於2μιη直徑的氣泡可能存在但是未被計算。所給的與氣泡有關的％數字因此係有關於在範圍25μιη及以上之中的氣泡。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適尺張一紙本

I 公

Claims

482671 六、申請專利範L® 1.一種製造適用於血管硬化病的微沫之方法’其特徵爲包括使生理上可接受的血液可分散性氣體與水性致硬化劑液體之混合物通經一或多個通道’此通道具有至少一個0.1至30μιη之橫剖面尺寸，氣體對液體的里係控制成使得所產生的微沫具有介於〇·07克/毫升至0·19 克/毫升間的密度且半衰期爲至少2分鐘° 2_如申請專利範圍第1項之方法，其特徵爲氣體/液體比例係控制成使得微沬之密度爲〇·09克/毫升至0·16 克/毫升。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法’其特徵爲至少50%以數量計的25μιη直徑和以上之氣泡係不超過 200μιη直徑，且至少95%以數量計的這些氣泡係不超過 280μηι的直徑。 4. 如申請專利範圍第1或2項之方法’其特徵爲至少50%以數量計的25μιη直徑和以上之氣泡係不超過 150μπι直徑，且至少95%以數量計的這些氣泡係不超過 250μιη的直徑。 5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲氣體與致硬化劑液體的混合物係爲氣溶膠形式、氣泡在液體中的分散液形式或巨沬形式。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲混合物中所用的氣體對液體之比例係1克致硬化劑對6.25-14.3體積的氣體，在標準溫度和壓力。 7·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？衣 482671 8888 ABCD 六、申請專利範圍生理上可接受的血液可分散性氣體包括大比例的二氧化碳及或/氧氣。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲水性致硬化劑液體係一種聚乙醇單十二醚或十四基硫酸鈉 (STS)在水性載體中的溶液。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其特徵爲該載體包括鹽水溶液。 10. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲氣體和液體的混合物通經一或多個通道以產生具有直徑爲 5μπι至25μπι的微沫。 11. 如申請專利範圍第10項之方法，其特徵爲該通道係具有ΙΟμιη至20μπι的直徑且係爲一與氣體/液體混合物之流動成垂直的篩網或篩幕中的開口。 12:如申請專利範圍第10項之方法，其特徵爲該通道係設置成爲在一或多個橫過流動的元件中之多數個開 □。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其特徵爲該多數個開口係在元件中提供2%至65%開放區域。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14. 如申請專利範圍第12項之方法，其特徵爲設有連續排列的許多個多孔陶材料元件，俾氣體和液體通經各元件的通道。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其特徵爲使用串聯的數個具有間隔之元件。 16. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲氣 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 482671 A8 g __ D8 六、申請專利範圍體和液體之混合物通經相同通道或通道許多次。 I7·如申請專利範圍第1或2項之方法，其特徵爲氣體係被加壓至超過大氣壓力0.01至9巴。 18·如申請專利範圍第17項之方法，其特徵爲氣體係被加壓至超過大氣壓力0.1至3巴。 119· —種製造適用於血管硬化病的微沬之霉:置，其特 .V 一 .............-.-V-·-，.· " 徵爲包括： ⑴一殼體，其中設有一至少部分被水性致硬化劑液體所塡充的可加壓室， (ii) 一路徑，藉以使液體可經由一或多個出口孔從可加壓室至殻體外部， (iii) 一機構，藉以可打開或關閉室至外部的路徑，俾當容器被加壓且通道打開時，室內的流體將被迫使沿著該路徑及經過一或多個出口孔， _徵在於殼體倂合一或多個（a)可分散於血液中的生理上可接受氣體之加壓源，及（b)該生理上可接受的血液可分散性氣體源之入口；在機構激活時，氣體與液體接觸或被帶至與液體接觸，俾產生一種氣液混合物，及至殼體外部的路徑係包括一或多個元件，此元件界定一或多個具有橫剖面尺寸爲〇·1μηι至30μιη的通道，氣液混合物必須經由其抵達外部，藉以在通經通道'時，氣液混合物形成微沬，此微沬具有0.07至0.19克/毫升的密度及至少2分鐘的半衰期。初.如申請專利範圍第19項之裝置，其特徵爲在通 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

482671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經通道之前，氣體與液體在氣液界面接合處以一比例混合，俾產生所要之密度的微沬。 21. 如申請專利範圍第19或20項之裝置，其特徵爲控制混合物中的液體和液體之比例以便微沬具有0.09至 0.16克/毫升的密度。 22. 如申請專利範圍第20項之裝置，其特徵爲包括一已密封罐，其裝有血液可分散性氣體和致硬化劑液體，該罐具有一浸管，此浸管具有一進入口，當罐呈豎立時，該進入口係在室內的液位之下。 23. 如申請專利範圍第22項之裝置，其特徵爲浸管具有一出口在氣液界面接合處，其中氣體已經接近至罐之入口的路徑。 24. 如申請專利範圍第19或20項之裝置，其特徵爲藉由一閥元件來打開或關閉罐之出口，壓下或傾斜該閥元件以打開一至罐之外部的路徑，藉以使得液體在氣壓下於浸管中上升且在界面接合處與氣體混合，而產生氣溶膠、氣泡在液體中的分散液或巨沫。 25. 如申請專利範圍第19或20項之裝置，其特徵爲在一設於至閥之路徑中的罐內，或在閥之下游側，設有一元件，此元件具有一或多個Ο.ΐμπι至30μιη橫剖面尺寸的通道，俾氣液混合物通經該通道（單或多）而產生泡沫。 26. 如申請專利範圍第25項之裝置，其特徵爲元件係位於一介於閥架和出口噴嘴之間的罐上之帽中，或係 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·--------訂---------^ l^w. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 A8 B8 C8 D8 t、申請專利範圍在一架設於氣液界面上方的罐內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27. 如申請專利範圍第19或20項之裝置，其特徵爲氣液界面接合處包括浸管中的孔，其在液位上方。 28. 如申請專利範圍第19或20項之裝置，其特徵爲氣體係爲超過大氣壓力的〇.〇1至9巴。 29. 如申請專利範圍第19或20項之裝置，其特徵爲水性致硬化劑液體係含於一在可加壓室內的撓性氣體和液體不透之容器中，該可加壓室係密封在浸管周圍以便產生一內獨立室。 30. 如申請專利範圍第29項之裝置，其特徵爲浸管具有一單向閥，位於氣液界面與撓性容器內的內獨立室內之開口間，當至外部的通道關閉時，其仍關閉著，俾使在室內使液體與其周圍的生理上可接受的血液可分散性氣體分開，且一旦打開至外部的路徑，則單向閥亦打開，而釋出液體由浸管中上升至氣液界面，於該處產生氣溶膠、氣泡在液體中的分散液或巨泡，其然後依次通經通道而轉變成微沬。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31. —種製造適用於血管硬化病的微沬之裝置，其特徵爲包括= (iv) —殼體，其中設有一至少部分被致硬化劑液體及/或生理上可接受的血液可分散性氣體所塡充或可塡充的可加壓室， (v) —路徑，藉以使室的內含物可經由一或多個出口孔通至殼體外部，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 482671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Vi)—機構，藉以可將室加壓，俾使其內含物沿著路徑及經過一或多個出口孔而通至外部， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特徵在於至殼體或室之外部的途徑係包括一或多個元件，界定一或多個橫剖面尺寸爲Ο.ίμηι至30μιη的通道，室之內含物可通經它，藉以在通經通道時，溶液與氣體形成一種微沬，此微沬具有0.07至0.19克/毫升的密度及至少2分鐘的半衰期。 32. 如申請專利範圍第31項之裝置，其特徵爲微沬係具有0.09至0.16克/毫升的密度。 33. 如申請專利範圍第31或32項之裝置，其特徵爲用於界定途徑或室內之通道的元件可爲靜態的或可移動的，藉由其內室之外側來操縱。 34. 如申請專利範圍第31或32項之裝置，其特徵爲該裝置係由注射筒裝置形式所構成，包括一注射筒障壁及一功能上共同操作的柱塞（其界定一室），柱塞爲一種對室作加壓的裝置，該室含有使用中的氣體和液體。 35. 如申請專利範圍第34項之裝置，其特徵爲通道係鄰近於或在注射筒體之針附著端。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36. 如申請專利範圍第31或32項之裝置，其特徵爲包括經由一或多個Ο.ίμηι至30μιη尺寸的通道所互相連結的二室。 37. 如申請專利範圍第31項之裝置，其特徵爲室內設有界定一或多個通道用的元件，俾其可在任一方向移動以使室之內含物通經其通道（單或多）。 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 482671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 38·如申請專利範圍第37項之裝置，其特徵爲元件係固定在一與注射筒柱塞桿同軸的柱塞桿上。 39·如申請專利範圍第19、20、31及32項中任一項之裝置，其特徵爲設有多孔薄膜、篩網、篩幕或燒結物形式的多數通道。 40·如申請專利範圍第19、20、31及32項中任一項之裝置，其特徵爲包括一系列的界定元件用的通道以平行於它們的主要表面（垂直於溶液/氣體排出路徑）作配置〇 41· —種由如申請專利範圍第19至40項中任一項之置傳送微沬給注射筒之裝置，其特徵爲包括一入，其適合於以不漏微泡的方式接合微沬產生裝置之出口，導管連接至及牽引經過一多路龍頭，此龍頭能將微沫由導管向下導引至第一和第二相鄰的出口導管之一或兩者，或關閉入口導管，第一和第二導出口管中至少一者係適合於接受注射筒的吸入連接頭。 42. 如申請專利範圍第41項之裝置，其特徵爲更包括一或多個元件，用於接合微泡產生裝置（其出口噴嘴以外者），以便牢固地保持它。 43. 如申請專利範圍第42項之裝置，其特徵爲包括一基座元件，足以穩定地固定相鄰於三通龍頭的微沬產生裝置，藉以使得入口導管能附著於微沬產生裝置的出口導管，且更包括一作動裝置，操作此作動裝置使得微沫產生裝置內的途徑對入口導管呈打開著。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I n H 1· H ϋ ϋ n I n n n n n n n n n n n n n 482671 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 44· —種微沫，包栝生理上可接受的血液可分散性氣體及水性致硬化劑液體，其特徵爲微沫具有〇·07克/毫升至（M9克/毫升的密度且能向下通經21號規針，以重回到不發泡的液體含量爲基準，重回到氣體和液體的比率係不超過10%。 45· —種微沬，包括生理上可接受的血液可分散性氣體及水性致硬化劑液體，其特徵爲微沬具有0.07克/毫升至0.19克/毫升的密度且能向下通經21號規針，俾 5〇°/。或更多以數量計的至少25μιη之其氣泡仍係在 150μιη直徑或較小，且至少95%以數量計的這些氣泡係在280μιη的直徑或較小。 46. 如申請專利範圍第44或45項之微沬，其特徵爲當藉由洩漏經過一種1公分頸直徑的漏斗來測量時，其之半衰期爲至少2分鐘，更佳2.5分鐘，且最佳3分鐘〇 47. 如申請專利範圍第44或45項之微沬，其特徵爲氣體包括少於40%ν/ν氮氣。 48. 如申請專利範圍第44或45項之微沬，其特徵爲密度係〇.〇9至0.16克/毫升。 49. 如申請專利範圍第44或45項之微沫，其特徵爲 50%或較多的以數量計之至少25μιη直徑的氣泡係不超過120μιη直徑，且至少95%這些氣泡係不超過25〇μιη。 50. 如申請專利範圍第44或45項之微沬’其特徵爲具有0.11至〇·14克/公分的密度。 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） n i m i n n n l i n · ·ϋ n an I n n i 一 I n ϋ· n_i - -1 an I n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 482671 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 51. 如申請專利範圍第44或45項之微沫，其特徵爲氣體係由至少50%氧氣或二氧化碳所構成。 52. 如申請專利範圍第44或45項之微沫，其特徵爲致硬化劑液體係含水聚乙醇單十二醚或十四基硫酸鈉。 53. 如申請專利範圍第52項之微沫，其特徵爲致硬化劑係含水聚乙醇單十二醚，該含水聚乙醇單十二醚在液體中的濃度爲0.5至4%體積/體積。 54. 如申請專利範圍第52項之微沫，其特徵爲致硬化劑係在水或鹽水溶液中作成。 55. 如申請專利範圍第54項之微沫，其特徵爲鹽水係磷酸鹽緩衝鹽水PH6.0至pH8.0。 56. 如申請專利範圍第52項之微沫，其特徵爲水溶液含有較小量的醇。 57. 如申請專利範圍第44或45項之微沫，其特徵爲含有1至10%體積/體積的甘油。 58. 如申請專利範圍第19、20、31及32項中任一項之裝置，其特徵爲用於製造一種如申請專利範圍第1至 18項中任一項之微沬。 59. 如申請專利範圍第19、20、31及32項中任一項之裝置，其特徵爲用於製造一種如申請專利範圍第44至 57項中任一項之微沬。 60. —種用於治療患有血管硬化病的病患之藥學組成物，其包括如申請專利範圍第44至57項中任一項之微沫。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 482671 A8 B8 C8 D8 f、申請專利範圍 61 ·如申請專利範圍第44或45項之微沬，其係用於製造一種去除靜脈用的藥物。 62·如申請專利範圍第19、20、31及32項中任一項之裝置，其係用於製造一種去除靜脈用的藥物。 1-^ n n —ϋ n n n ^^1 m 1-1 ·ϋ I n n «n n m n ^ ^ I n n n n n Hi n I f As (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）