NO339715B1 - Generering av terapeutisk mikroskum - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et mikroskum for anvendelse i skleroterapi omfattende en fysiologisk akseptabel bloddispergerbar gass som er i stand til å bli fullstendig oppløst i eller absorbert av blod samt en vandig sklerosant væske hvilket mikroskum har den sammensetning og de egenskaper som går frem av krav 1, hvilket mikroskum er egnet for anvendelse i behandlingen av forskjellige medisins-ke tilstander som involverer blodkar, spesielt åreknuter og andre forstyrrelser som involverer venøs misdannelse.

Sklerose av åreknuter er basert på injeksjonen i årene av flytende skleroserende substans som, ved inter alia dannelse av en lokalisert inflammatorisk reaksjon, fa-voriserer fjerning av disse unormale årer. Når en skleroserende substans injiseres i flytende form, blandes den med blod inneholdt i åren og fortynnes i et ukjent forhold. Resultatene er uvisse, grunnet over- eller underdosering, og er begrenset til korte varikose segmenter. Ettersom størrelsen av åreknutene som skal injiseres forsinker effekter, er denne fortynning mindre og resultatene som blir oppnådd er mer forutsigbare.

Inntil nylig, var sklerose en teknikk valgt i tilfeller av små og medium åreknuter, de med diametre lik eller større enn 7 mm ble behandlet med surugi. Sklerose og surugi utfylte hverandre mens sklerosebehandling fortsatte å ikke være anvendbart for store åreknuter. I disse store åreknuter, dersom en skleroserende substans ble injisert, var dens konsentrasjon i åren, dens homogene fordeling i blodet, og tiden for hvilken den var i kontakt med de interne vegger av karet behandlet, ikke kjent.

I 1946, injiserte Orbach noen få kubikkcentimetre med luft inn i små åreknuter og bekreftet en forskyning av blodet inne i karet som ble okkupert av injisert luft. En skleroserende løsning introdusert rett etter var mer effektiv enn som den hadde blitt injisert inn i blodet. Derimot, i tykke åreknuter, når luft injiseres oppstår ikke fenomenet beskrevet av forskyning av blod ved den injiserte luft, men luften danner en boble inne i åren som gjør fremgangsmåten ineffektiv i disse kar.

Den samme forfatter hadde idéen, noen få år senere, å injisere skum oppnådd fra å riste en beholder inneholdende natriumtetradecylsulfat, som er en anionisk skleroserende detergent med en god skumevne. Denne fremgangsmåten fikk liten anvendelse grunnet den store størrelse av bobler som ble dannet og at den var farlig grunnet bieffektene med atmosfærisk nitrogen som kun er noe løselig i blodet. Begge fremgangsmåter hadde begrenset praktisk anvendelse ettersom de ble brukt kun i små åreknuter.

Et injiserbart mikroskum egnet for terapeutiske anvendelser har nå blitt utviklet og som den beskrevet i EP 0656203 og US 5676962. Disse patenter beskriver et mikroskum produsert med en skleroserende substans som, når injisert inn i en åre, forskyver blod og forsikrer at det skleroserende midlet kommer i kontakt med en-dotelen av karet i en kjent konsentrasjon og i kontrollerbar tid, hvor det oppnås sklerose av hele det okkuperte segmentet.

Fordelene med anvendelse av dette skum er at det tillater konsentrasjonen av det skleroserende midlet i blodkaret å være kjent, fordi mikroskummet forskyver blodet og ikke fortynnes deri i samme utstrekning som en enkel væske ville blitt. Videre tillater det homogen fordeling av det skleroserende produkt i åren som skal sikres og tiden ved hvilken det holdes i kontakt med de interne vegger av åren som skal behandles. Ingen av disse faktorer er nøyaktig kjent eller er kontrollerbare med anvendelsen av skleroserende midler i enkel væskeform.

Fremstillingen av et slikt mikroskum kan utføres med en løsning av enhver skleroserende substans, spesielt polidokanol, alkalimetalltetradecylsulfat f.eks. natrium-salt, hypertonglukose eller glukosalinløsninger, kromglyserol, etanolaminoleat, natriummorrhuato eller jodløsninger.

Derimot krever denne fremgangsmåte produksjon av mikroskum av legen, farma-søyten eller en assistent øyeblikkelig før administrasjon til pasienten. En slik prosedyre som tillater variasjon av middel, avhenger av personen som fremstiller det, inklusjon av gass, boblestørrelse og stabilitet, hvorav alle behøver oppmerksomhet med hensyn til tilstanden som skal behandles. Det kreves også en høy grad av var-somhet og kjennskap som kan være vanskelig å gjenta under stress, dvs. når tid tilgjengelig for å fremstille skummet er kort.

Fremgangsmåten spesielt beskrevet i de ovennevnte patenter anvender en høy hastighet slagaksjon med en børste for å generere et skum med riktig egenskap. Andre rapporterte teknikker produserer under anvendelse ikke slikt jevnt, stabilt eller injiserbart mikroskum og inkluderer spesielt de hvor gass blir boblet, f.eks. innblåst i de skleroserende midler, f.eks. ved lekkasje inn i en sprøyte fylt med skleroserende midler fra rundt siden av sprøytestemplet.

Videre er et problem med å anvende luft som gassen for å produsere skummet, oppfatningen at store volumer av nitrogen ikke unødvendig bør introduseres i pasi- enter, spesielt der store kar fylles med skum og elimineres. Gassemboli med nitrogen forblir en mulighet.

Løseligheten av fysiologiske gasser i vandige fluider, slik som blod, varierer betrak-telig. Således, mens nitrogen er omtrent dobbelt så uløsbart i vann som oksygen ved STP, er karbondioksid over femti ganger så løselig i vandige væsker som nitrogen og over tjuefem ganger så løselig som oksygen.

Nå til dags er det oppfattet at produksjon av slikt mikroskum med gasser som inneholder høye andeler av gass som er lett oppløselige i blod, slik som karbondioksid, ville være ønskelig for formålene av å minimere muligheten for dannelse av gassemboli ved behandlingen. Derimot, er det også oppfattet av praktiserende le-ger at dette er en vanskelig oppgave grunnet dens høye løselighet i vann.

Det ville også være ønskelig å tilveiebringe et relativt stabilt mikroskum med jevn karakter som er lett produserbar ved anvendelse av en relativt enkel og pålitelig mekanisme, heller enn en som involverer anvendelsen av en høy hastighets-blanding eller banking, hvilken tid for utføring kan påvirke skumegenskapene.

Det er spesielt ønskelig at mikroskummet således produsert kan passere gjennom en nål av størrelse egnet for injeksjon i blodkar uten å bli betydelig konvertert tilbake til dens separate gass og væskekomponenter og/eller å forandre karakteris-tikker slik som betydelig økning av boblestørrelser.

En slik nål kan være av en meget liten diameter, f.eks. en 30 dimensjonsnål (0,14 mm indre diameter). Mer typisk kunne den være større f.eks. en 18 til 22 dimensjonsnål (indre diameter 0,838 til 0,394 mm), mest foretrukket 19 til 21 dimensjon (indre diameter 0,686 mm).

Hastigheten ved hvilket skummet passeres ned nålen kan være slik at ethvert skum kan nedbrytes, men det er ønskelig at et skum produseres som ikke nedbrytes under normale injeksjonsbetingelser, dvs. ved hastigheter kompatible med kontroll av inntreden av skum i en åre. For eksempel, bør den motstå injeksjoner ved hastigheter på 0,1 til 0,5 ml/sekund, mer foretrukket 0,3 til 1 ml/sekund for en 19 til 21 dimensjonsnål.

Det er fortsatt videre ønskelig å tilveiebringe en anordning som er av steril type med hensyn til skummet det genererer spesielt med hensyn til mikro-organismer og pyrogener.

Det er spesielt ønskelig å tilveiebringe en forseglet anordning som opererer for å produsere skum av innstilt egenskap egnet for en gitt medisinsk prosedyre uten teknisk innstilling fra legen som vil utføre prosedyren, eller assistenter derav.

En form av anordning som potensielt kunne gi disse ønskelige egenskaper ville være en aerosoldispenser av en type som produserer skum. Derimot, for formålet med å generere et mikroskum som skal injiseres i et menneske eller menneske-kropp, er det uønsket å ha en drivgass av typen vanligvis anvendt i aerosolbeholdere, f.eks. slik som isopropan. Dette bestemmer at gassen fra hvilket skummet skal lages av, må i seg selv være trykksatt for å tillate produksjon av skum.

Vannløselige gasser slik som karbondioksid har blitt funnet av undersøkere å være ute av stand til å produsere et stabilt skum når generert ved kun av å bli sendt gjennom en standard aerosolventil undertrykk, slik som kunne bli forventet å kon-vertere en detergentløsning slik som en av polidokanol eller natriumtetradecylsulfat til et skum. Det er konstatert at når denne gass anvendes under trykk for å drive en skleroserende middel-løsning gjennom en konvensjonell aerosolventil blir skum dannet som, når initielt innholdende er minst noe mikroskum struktur, ikke et tilstrekkelig stabilt for å anvendes til behandlingen av blodkar som beskrevet i EP 0656203 og US 5676962. Slikt skum er videre ute av stand til å bli sendt gjennom en sprøytenål uten betydelig tilbakegang til væske- og gassfaser. Det vil innses av fagpersoner at mikroskumteknikken utnytter evnen av gassen til å levere den skleroserende løsning til veggen av karet som skal behandles, istedenfor å tillate dens fortynning i blod i væskefasen.

Aerosolenheter som er i stand til å produsere skum, har blitt beskrevet i tidligere teknikk US 3,471,064 som beskriver en anordning hvori luft trekkes inn i en skum- bar væske gjennom en serie av små hull i dyppetuben av enheten. En slik anordning er ikke stabil under bruk ettersom den avhenger av at dens innhold er åpen mot luft. Skum således produsert ville synes å variere med egenskaper som avhenger av hvor mye luft som trekkes inn. En videre anordning er beskrevet i US 3,428,222 og anvender et veke- og skumelement i en sammentrykkbar beholder som igjen trekker inn luft for å produsere skum.

US 3,970,219 beskriver forseglede aerosolanordninger som er i stand til å anvende farmakologiske inerte gasser for å skumme og drive ut flytende sammensetninger. Den beskriver anordninger som produserer skum ved å passere drivmidlet gjennom et materiale med porer på 0,01 til 3 mm i diameter fra et lavere drivgassholdende kammer til et øvre skumholdende kammer. Væsken som skal skummes, sitter i det øvre kammeret eller absorberes på et porøst materiale ved å riste beholderen, eller trekkes opp fra et lavere kammer. Dette patent beskriver at væsken fra skum i øv-re kammer dreneres ned inn i det lavere kammer, slik at bobler med de tynneste vegger drives ut, og beskriver at drivgassen bør være "mindre løselig", slik som nitrogen, fluorkarbon eller hydrokarbon, hvor vandige væsker skal dannes.

Lignende bobleanordninger benyttes i hjelpemidler for anvendelse med "miljøvenn-lige" aerosole anordninger som anvender luft under lavt trykk, dvs. håndpumpefor-hold. To slike anordninger leveres av Airspray International som "Airspray<R>™ Finger Pump Foamer" og "Airspray Mini-Foamer". Den første er egnet for enkle vannbaser-te formuleringer, mens som siste er foreslått for kosmetikk, hår- eller hudpleie-fremstillinger. En annen slik anordning er tilveiebrakt som et valgfritt tillegg i Swedspray/Eurospray<R>™ håndpumpeanordning som en skummedyse. Denne anordning markedsføres og er i stand til å anvendes for "å lage ditt eget rengjørings-skum eller barberingsskum".

Derimot, har foreliggende oppfinnere funnet at anvendelsen av de tilgjengelige håndpumpeanordningene i seg selv, som i ethvert tilfelle ikke er sterile, ikke kan produsere godt mikroskum med høyt innhold av karbondioksid grunnet utgassing, og heller ikke med innlemming av betydelige mengder av glyserol som ellers stabi-liserer mikroskum. Videre, når betydelig tilbaketrykk påføres til utløpet av en slik anordning, slik som når den festes til en sprøyte som skal lastes for injeksjon av skummet, oppstår haking. Anvendelse av lav utstøtningshastighet med den anordning kan forårsake fukting ved dysen som danner store bobler forårsaket av luft-lommer. I alle tilfeller, er skummene således produsert, enten med oksygen eller karbondioksid, ofte meget tørre, med resulterende behov for høy konsentrasjon av skleroserende middel som må inkluderes, og med tendens til å nedbrytes ved utfø-ring med en nål.

Det er foretrukket å ikke være avhengig av å anvende høye konsentrasjoner av skleroserende middel i løsningen ettersom dette kan resultere i overdosering dersom en dispenseranordning slår feil eller leverer et mer tykt mikroskum, dvs. inklu-derende en høyere del av væske enn tiltenkt.

Derved finnes det et behov for et jevnt injiserbart mikroskum laget med relativ lav konsentrasjon av et skleroserende middel og en betydelig mengde av en blodopplø-selig gass på steril måte uten flyktige væskedrivmidler eller behov for operatøren å være direkte involvert i kontroll av dens parametere.

Foreliggende søkere har nå tilveiebrakt mikroskum som er i stand til å tilfredsstille i det minste noen av de nevnte behov og har fremstilt et nytt stabilt injiserbart skleroserende mikroskum som angitt i krav 1.

For formålet av denne søknad har betegnelser de følgende definisjoner:

Fysiologisk akseptabel blodoppløselig gass er en gass som er i stand til å bli hovedsakelig fullstendig oppløst i eller absorbert av blod. En skleroserende væske er en væske som er i stand til å sklerosere blodkar når injisert i karlumen. Skleropati eller skleroterapi vedrører behandlingen av blodkar for å eliminere dem. En aerosol er en dispersjon av væske i gass. En hoveddel av en gass er over 50% vol./vol.. En liten del av en gass er under 50% vol./vol.. En liten del av en væske i en annen væske er under 50% av det totale volum. Atmosfærisk trykk og bar er 1.000 mbar manometertrykk. Halveringstid av et mikroskum er tiden det tar for halvparten av væsken i mikroskummet å gå tilbake til uskummet væskefase.

I et første aspekt av foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt et mikroskum av en fysiologisk akseptabel bloddispergerbar gass som er i stand til å bli i hovedsak fullstendig oppløst i eller absorbert av blod samt en vandig sklerosant væske som er egnet for anvendelse i skleroterapi av blodkar, hvor det sendes en blanding av en fysiologisk akseptabel blodoppløselig gass og en vandig skleroserende væske gjennom en passasje med minst et tverrsnitt på fra 0,1 til 30um presentert som flere åpninger i et eller flere elementer plassert over strømningspassasjen og omfattende en perforert skjerm eller membran, en netting, skjerm eller sinter, hvor forholdet av gass til væske kontrolleres slik at et mikroskum produseres med en tetthet på mellom 0,07 g/ml til 0,19 g/ml og har en halveringstid på minst 2 minutter.

Fortrinnsvis er mikroskummet slik at 50% eller mer i antall av dets gassbobler på 25um diameter og over ikke er mer enn 200um diameter.

Fortrinnsvis er gass/væskeforholdet i blandingen kontrollert slik at tettheten av mikroskummet er 0,09 g/ml til 0,16 g/ml, mer foretrukket 0,11 g/ml til 0,14 g/ml. Fortrinnsvis har mikroskummet en halveringstid på minst 2,5 minutter, mer foretrukket minst 3 minutter. Halveringstiden kan være så høy som 1 eller 2 timer eller mer, men er foretrukket mindre enn 60 minutter, mer foretrukket mindre enn 15 minutter og mest foretrukket mindre enn 10 minutter.

Halveringstiden blir praktisk målt ved å fylle en beholder med et kjent volum og vekt av skummet og tillate væsken fra denne å dreneres i en gradert beholder,

mengden drenert ved en gitt tid tillater beregning av halveringstid, dvs. av konver-tering fra mikroskum tilbake til dets væske og gassfasekomponenter. Dette utføres fortrinnsvis ved standard temperatur og trykk, men i praksis vil omgivende kliniske eller laboratoriebetingelser være tilstrekkelige.

Fordelaktig og fortrinnsvis tilveiebringes et skum som har minst 50% i antall av dets gassbobler på 25um diameter og over ikke er mer enn 150um diameter, mer foretrukket at minst 95% av disse gassbobler ved antall ikke er mer enn 280um diameter. Enda mer foretrukket er minst 50% i antall av disse gassbobler ikke mer enn 130um diameter og enda mer foretrukket er minst 95% av disse gassbobler i antall ikke mer enn 250um diameter.

Fortrinnsvis er blandingen av gass og skleroserende væske i formen av en aerosol, en dispersjon av bobler i væske eller et makroskum. Med makroskum menes et skum som har gassbobler som er målt i største dimensjon ved millimeter, f.eks. omtrent 1 mm og over, slik som kan produseres ved lett omrøring av de to faser ved risting. Fortrinnsvis er gassen og væsken tilveiebrakt i form av en aerosol når en kilde av forhåndstrykksatt gass og en anordning for å blande de to er tilveiebrakt til punktet for anvendelse. Det er foretrukket at et makroskum først produseres der væsken og gassen er brakt sammen kun ved punktet for anvendelse.

Forholdet av gass til væske anvendt i blandingen er viktig for å kontrollere struktu-ren av det dannede mikroskummet slik at dets stabilitet blir optimalisert. For opti- male skum er det foretrukket å blande 1 gram skleroserende middel med fra om-trentlig 6,25 til 14,3 volumer (STP), mer foretrukket 7 til 12 volumer (STP) gass.

Fortrinnsvis omfatter den fysiologiske akseptable blodoppløselige gass en hoveddel av karbondioksid og/eller oksygen. Beleilig kan den omfatte en liten del av nitrogen eller en annen fysiologisk akseptabel gass. Mens en del nitrogen kan være til stede, som i luft, tar foreliggende oppfinnelse høyde for anvendelse av karbondioksid og/eller oksygen uten tilstedeværelse av nitrogen.

I en foretrukket form er gassen som blir anvendt, en blanding av karbondioksid og andre fysiologisk gasser, spesielt inneholdende 3% eller mer karbondioksid, mer foretrukket fra 10 til 90% karbondioksid, mest foretrukket 30 til 50% karbondioksid. De andre komponentene av denne gass er fortrinnsvis oksygen med kun en liten del nitrogen som er foretrukket. Mest foretrukket er den andre komponent oksygen.

En videre foretrukket form av gass omfatter 50% vol./vol. eller mer oksygen, den gjenværende er karbondioksid, eller karbondioksid, nitrogen og sporgasser i ande-len som funnet i atmosfærisk luft. En foretrukket gass er 60 til 90% vol./vol. oksygen og 40 til 10% vol./vol. karbondioksid, mer foretrukket 70 til 80% vol./vol. oksygen og 30 til 20% vol./vol. karbondioksid. Mer foretrukket er 99% eller mer oksygen.

Det er funnet at å sende en strøm av den skleroserende væske og gassen under trykk gjennom en eller flere passeringer på 0,lum til 30um som beskrevet, tilveiebringer en stabil blodoppløselig gassbasert skleroserende injiserbart mikroskum som tidligere var antatt å kun være produserbart ved tilførsel av høye mengder av energi under anvendelse av høyhastighetsbørster eller -blandere.

Fortrinnsvis, er det skleroserende midlet en løsning av polidokanol eller natriumtetradecylsulfat i en vandig bærer, f.eks. vann, spesielt i en saltløsning. Mer foretrukket er løsningen fra 0,5 til 5% vekt/vekt polidokanol, fortrinnsvis i sterilt vann eller en fysiologisk akseptabel saltløsning, f.eks. i 0,5 til 1,5% vekt/vekt saltløsning. Konsentrasjon av skleroserende middel i løsningen vil være fordelaktig øket for vis-se misdannelser slik som Klippel-Trenaunay syndrom.

Polidokanol er en blanding av monolauryletere av makrogoler med formel Ci2C25(OCH2CH2)nOH med en gjennomsnittlig verdi av n på 9. Det vil forstås at blandinger med andre alkylkjeder, oksyalkyl gjentatte enheter og/eller gjennom-snittlige verdier av n også kan anvendes, f.eks. 7 til 11, men at 9 er mest praktisk oppnåbart, f.eks. fra Kreussler, Tyskland, f.eks. aetoksysklerol.

Mest fordelaktig er konsentrasjonen av skleroserende middel i den vandige væske en 1-3% vol./vol. løsning, fortrinnsvis av polidokanol, i vann- eller saltløsning, mer foretrukket omtrent 2% vol./vol.. Vannet eller saltløsningen inneholder også i noen tilfeller minst, fortrinnsvis 2-4% vol./vol. fysiologisk akseptabel alkohol, f.eks. etanol. Fortrinnsvis er saltløsning bufret. Foretrukket bufret saltløsning er fosfatbufret saltløsning. pH-en av bufferen er fortrinnsvis justert til å være fysiologisk, f.eks. fra pH 6,0 til pH 8,0, mer foretrukket omtrent pH 7,0.

Det skleroserende middel kan også inneholde tilleggskomponenter slik som stabili-seringsmiddel, f.eks. skumstabiliserende midler, f.eks. slik som glyserol. Videre komponenter kan inneholde alkoholer slik som etanol.

Aerosolen, dispersjonen eller makroskummet produseres fortrinnsvis ved å blande gassen og væsken fra respektive strømmer under trykk. Blandingen utføres passende i et gassvæske-grenseflateelement slik som kan finnes i aerosolbeholdere. Grenseflateanordningen kan derimot være meget enkel slik som et enkelt kammer eller passasje på millimeterdimensjoner, dvs. fra 0,5 til 20 mm diameter, fortrinnsvis 1 til 15 mm diameter, inn i hvilket separate innløp tillater innføring av gass og væske. Grenseflaten er passende av en design som er vanligvis funnet i aerosolbeholdere, men som er valgt for å tillate riktig forhold av gass til væske for å tillate dannelse av et skum av den tidligere definerte tetthet. Egnede innsetninger er tilgjengelig fra en Precision Valves (Peterborough UK) under navnet Ecosol og er valgt for å produsere forholdet spesifisert over.

Derimot kan blandingen av gass og væske også gjennomføres innen en dip-tube som fører fra den skleroserende løsning lokalisert i bunnen av en trykksatt beholder der hull i dip-tuben tillater gass å komme inn i en flytende strøm inngående fra bunnen av tuben. I dette tilfelle kan hullet være av lignende diameter som Ecosol-hullene. Slike hull kan passende produseres ved laserdrilling av dip-tuben.

Den ene eller flere passasjer gjennom hvilke aerosolet eller makroskummet som er produsert sendes for å produsere det stabile mikroskum, har fortrinnsvis en diameter på fra 5^m til 25^m, mer foretrukket fra 10 til 20 hvor enkle passasjer er tilveiebrakt, slik som ved åpninger i en netting eller sil, f.eks. av metall eller plastikk, plassert vinkelrett på strømmen av gass-/væskeblanding. Passasjen er passende av sirkulær eller elliptisk tverrsnitt, men er ikke nødvendigvis begrenset til dette. Et antall av slike gittere eller siler kan benyttes langs retningen av strømmen.

Mest foretrukket er passasjene tilveiebrakt som multiple åpninger i én eller flere elementer plassert over strømmen. Fortrinnsvis er elementene fra 2 til 30 mm i diameter, mer foretrukket 6 til 15 mm i diameter, med flaten mot strømmen, med 5 til 65% åpent areal, f.eks. 2 - 20% areal for vevde gitter og 20 til 70% åpent areal for mikroporøse membraner. Åpninger i et porøst materiale, slik som tilveiebrakt i et perforert legeme, tilveiebringer fortrinnsvis flere hundre eller mer av slike passasjer, mer fortrinnsvis titalls eller hundretusener av slike passasjer, f.eks. 10.000 til 500.000, tilgjengelig for gass-/væskeblandingen ettersom den strømmer. Slike materialer kan være et perforert ark eller membran, et gitter, sil eller sint-ringsprodukt. Enda mer foretrukket er et antall sett av porøse materialer tilveiebrakt som er arrangert sekvensielt slik at gassen og væsken passerer gjennom passasjene av hvert sett. Dette fører til produksjon av et mer jevnt skum.

Der flere elementer er anvendt i serier er disse fortrinnsvis spredt 1 til 5 mm fra hverandre, mer foretrukket 2 til 4 mm fra hverandre, f.eks. 3 til 3,5 mm fra hverandre.

For noen utførelser er det funnet at passasjen kan ha formen av et mellomrom mellom fibre i et fiberark plassert på tvers av banen av gass-/væskestrømmen, og di-mensjonen beskrevet i ikke nødvendigvis den største diameter, men er vidden av mellomrommet gjennom hvilket gass-/væskeaerosolen eller makroskummet må strømme.

Alternativt passeres blandingen av gass og væske gjennom det samme sett av passasjer, f.eks. tilveiebrakt gjennom én eller flere slike porøse legemer, et antall ganger, f.eks. fra 2 til 2.000, mer foretrukket fra 4 til 200 ganger eller så mange ganger som passende som resulterer i et mikroskum av den nødvendige tetthet fremsatt over. Det vil forstås at desto flere ganger mikroskummet passerer gjennom gitterne, jo mere jevnt blir det.

Trykket av gassen anvendt ettersom den passerer gjennom passasjene vil avhenge av naturen av mekanismen anvendt for å produsere skummet. Når gassen er inneholdt i et trykksatt kammer, slik som i en aerosolbeholder, i kontakt med væsken, er egnet trykk typisk i området 0,01 til 9 bar over atmosfære. For anvendelse av gitter, f.eks. 1 til 8 gitter arrangert i serier med åpninger på 10-20 i diameter, vil blant annet 0,1-5 atmosfærer over bar, være egnet for bruk. For anvendelse av 3-5 gitter på 20 åpning er det funnet at 1,5-1,7 bar over atmosfærisk er tilstrekkelig for å produsere et godt skum. For en 0,1 \ im porestørrelsesmembran er et trykk på 5 bar eller mer over atmosfærisk trykk foretrukket.

I en foretrukket form er passasjene i form av en membran, f.eks. av polymer slik som polytetrafluoretylen, hvor membranen er formet av tilfeldige sammenkoblede fibre og har en anslått effektiv porestørrelse som kan være mange ganger mindre enn dens tilsynelatende porestørrelse. En spesielt egnet form av dette er en biak-sialt orientert PTFE-film tilveiebrakt av Tetratec™ USA under varemerke Tetra-texR™ , standardanslag er 0,1 til 10 porøsitet. Foretrukne porestørrelser i anordninger er 3 til 7^m. Dette materialet kan lamineres med et porøst støttende materiale for å gi det styrke og har den fordelen at en passering gjennom kan være tilstrekkelig for å produsere et skum som møter brukskravene fremsatt over med hensyn til stabilitet. Derimot vil det være åpenbart for fagpersoner at anvendelsen av mer enn en slik membran i serie vil gi et enda mer jevnt skum for gitte sett av betingelser.

Det er antatt at kombinasjonen av tilveiebringelse av en strøm av oppløsning av gass under trykk gjennom en aerosolventil og deretter strømning gjennom passasjene, f.eks. porer i et gitter, sil, membran eller sintret materiale tilveiebringer tilstrekkelig energi for å produsere en stabil vandig væskeholdig gass, f.eks. karbondioksid og/eller oksygen, basert skleroserende mikroskum som tidligere var antatt å kun være produserbart ved tilførsler av store mengder energi anvendende høy-hastighetsbørster eller blandere som beskrevet i tidligere teknikk.

Fortrinnsvis tilveiebringes ifølge oppfinnelsen et mikroskum med minst 50% i antall av dets gassbobler på 25^m eller mer som er mer enn 120^m i diameter. Fortrinnsvis er minst 95% av dets gassbobler på 25 i diameter eller mer, og ikke mer enn 250 i diameter. Diameteren av slike bobler kan bestemmes ved fremgangsmåten fremsatt i eksempel 6 heri.

Fortrinnsvis brukes et hus i hvilket de foreligger et trykksatt kammer. For sterile leveringsformål vil dette i det minste delvis være fylt med en steril og pyrogenfri løsning av det skleroserende middel i et fysiologisk akseptabelt vandig løsemiddel, men kan ellers bli tilført slikt ved punktet for anvendelse. Denne praktiske frem gangsmåten tilveiebringer en passasje ved hvilken løsningen kan passere fra det trykksatte kammer til utsiden av huset gjennom et utløp, og mer fortrinnsvis en mekanisme ved hvilken veien fra kammeret til utsiden kan åpnes eller lukkes slik at, når beholderen er trykksatt, vil fluid tvinges langs passasjen og gjennom en eller flere utløpsåpninger.

Fremgangsmåten er spesieltkarakterisert vedat huset innbefatter en eller flere av (a) en trykksatt kilde av den fysiologiske akseptable gass som er lett løselig i blod, og (b) et innløp for tilgang av en kilde av nevnte gass; gassen kontaktes med løs-ningen ved aktivering av mekanismen.

Gassen og løsningen sørger for å passere langs veien til utsiden av huset gjennom den ene eller flere fortrinnsvis multiple passasjer av definerte dimensjoner over, gjennom hvilke løsningen og gassen må passere for å nå utsiden for å komme i kontakt med, f.eks. å strømme gjennom, hvorpå passasjene til løsningen og gassen danner et mikroskum.

Fortrinnsvis passerer gassen og væsken gjennom en gassvæske-grenseflate-mekanisme som typisk er en forgrening mellom en passasje og én eller flere tilstø-tende passasjer, og konverteres til en aerosol, dispersjon av bobler eller makroskum før passering gjennom passasjene, men som forklart kan de konverteres først til et makroskum, f.eks. ved risting av anordning, f.eks. for hånd eller ved meka-nisk risteanordning.

I et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et mikroskum egnet for anvendelse i skleropati av blodkar, spesielt årer, hvor det benyttes et hus i hvilket er situert et trykksatt kammer inneholdende en løsning av skleroserende middel i et fysiologisk akseptabelt løsemiddel; en bane med én eller flere utløpsåp-ninger ved hvilken løsningen kan passere fra det trykksatte kammeret til utsiden av anordningen gjennom nevnte ene eller flere utløpsåpninger og en mekanisme ved hvilken banen fra kammeret til utsiden kan åpnes eller lukkes slik at, når beholderen er trykksatt og banen er åpen, vil fluid tvinges langs banen og gjennom det ene eller flere utløpsåpninger.

Nevnte hus innbefatter én eller flere av (a) en trykksatt kilde av fysiologisk akseptabel gass som er oppløselig i blod; og (b) et innløp for inngang av nevnte gass; gassen er i kontakt med løsningen ved aktivering av mekanismen for sådan å produsere en gassløselig blanding.

Nevnte bane til utsiden av huset inkluderer ett eller flere elementer som definerer én eller flere passasjer med tverrsnittsdimensjon, fortrinnsvis diameter, 0,1 til 30^m, gjennom hvilke løsningen og gassblandingen passerer for å nå utsiden av anordningen, hvor nevnte passering av blandingen gjennom passasjene danner et mikroskum på fra 0,07 til 0,19 g/ml tetthet og en halveringstid på minst 2 minutter.

Fortrinnsvis har mikroskummet 50% eller mer av antallet av dets gassbobler på

25 i diameter og over og på ikke mer enn 200 i diameter.

Mer foretrukket er mikroskummet fra 0,09 til 0,16 g/ml tetthet, og mest foretrukket 0,11 g/ml til 0,14 g/ml.

Fortrinnsvis har mikroskummet en halveringstid på minst 2,5 minutter, mer foretrukket minst 3 minutter.

Fordelaktig og fortrinnsvis tilveiebringer denne anordning et mikroskum som er særpreget ved at minst 50% i antall av dets gassbobler på 25 i diameter og over ikke er mer enn 150^m i diameter eller mindre, mer fordelaktig minst 95% i antall av disse gassbobler har en diameter på 280 eller mindre. Enda mer foretrukket på minst 50% til sammen av disse gassbobler er ingen mer enn 120 i diameter og enda mer foretrukket er minst 95% av disse gassbobler ikke mer enn 250^m i diameter.

Fortrinnsvis inkluderer apparatet et kammer, f.eks. slik som en forseglet beholder inneholdende den blodoppløselige gassen og den skleroserende væske, f.eks. i et enkelt kammer, og videre inkluderer anordningsbanen, en dip-tube med en innløps-åpning under nivået av væsken i dette kammer når anordningen er i stående posisjon. Fortrinnsvis har dip-tuben en utløpsåpning ved en gassvæskegrenseflatefor-grening hvor gassen, som ligger i kammeret over væsken, har tilgang til banens anordningsutløp. Banen åpnes eller lukkes ved et ventilelement som er nedpresset eller vippet for å åpne en bane til utsiden av anordningen hvorved væsken stiger i dip-tuben under gasstrykk og blandes i grenseflateforgreningen med gassen for å produsere en aerosol, dispersjon av bobler i væske eller makroskum.

Enten på innsiden av det trykksatte kammer i ventilens bane, eller på nedstrøms-siden av ventilen er et element tilveiebrakt med en eller flere passasjer montert slik at gassvæskeblandingen, dvs. dispersjonen av bobler i væske, aerosol eller makro skum, passerer gjennom passasjen(e) og fremkaller skumming. Dette elementet kan passende være lokalisert i et deksel på beholderen mellom ventilmontasjen og utløpsdysen. Passende nedtrykking av dekslet betjener ventilen. Alternativt er elementet innen beholderen montert over gassvæskegrenseflaten.

I en alternativ utførelse av denne anordning kan gassvæskegrenseflaten omfatte hull i dip-tuben over nivået til væsken i beholderens indre kammer.

Gasstrykket som blir anvendt, vil være avhengig av materialene som anvendes og deres konfigurasjon, men vil passende være 0,1 til 9 bar over atmosfærisk, mer fordelaktig 0,1 til 3 bar over atmosfærisk, og enda mer foretrukket 1,5 til 1,7 bar over atmosfærisk trykk.

En foretrukket utførelse er av "bag-på-ventil" typen. En slik anordning en fleksibel gass- og væsketett beholder som danner et indre kammer inni det trykksatte kammer, som er forseglet rundt dip-tuben og fylt med væske. Mer foretrukket har dip-tuben en en-veisventil plassert i en posisjon mellom dens ende lokalisert i den skleroserende væsken og gassvæskegrenseflate-forgreningen som når passasjen til utsiden er lukket, forblir lukket slik at væsken separeres fra den fysiologisk akseptable blodoppløselige gass rundt den i kammeret. Ved åpning av banen til utsiden, åpner også enveisventilen og frigjør væske opp dip-tuben til gassvæskegrenseflaten der en aerosol produseres, som i sin tur passerer gjennom passasjene for å konverteres til mikroskum. En egnet enveisventil er en duck-bill-type ventil, f.eks. en slik som tilgjengelig fra Vernay Labs Inc, Yellow Springs, Ohio, USA. Egnet bag-på-ventil bokskonstruksjoner er tilgjengelige fra Coster Aerosols, Stevenage, UK og omfatter et aluminiumsfolie/plastlaminat.

Enveisventilen er passende plassert ved toppen av dip-tuben mellom denne og gassvæskegrenseflateforgreningen, dvs. en Ecosolanordning. Dette tillater fylling av baggen før anvendelse av enveisventilen, etterfulgt av sterilisering av innholdet, enten i beholderen eller på annen måte.

En slik foretrukket anordning har flere potensielle fordeler. Når oksygen er gassen, holdes denne separat fra væsken før anvendelse og reduserer derved muligheten for oksygenradikaler i å reagere med organiske komponenter i væsken, f.eks. under steriliseringsprosesser slik som bestråling. Når karbondioksid er gassen, kan lagring føre til høye volumer av gass som løses i væsken, som ved frigjøring til at-mosfæren eller lavere trykk, og utgassen ville begynne å ødelegge mikroskummet for raskt. Slik separering hindrer også avsetningen av størknede skleroserende middelkomponenter i de dimensjonsfølsomme åpninger av anordningen i en ubrukt boks under lagring eller transitt, spesielt bør denne være tilpasset annerledes enn stående.

Det er foretrukket at gassvæskegrenseflaten er tilveiebrakt som en definert åpning-størrelsesanordning slik som Ecosol-anordningen tilveiebrakt av Precision Valve Peterborough UK. For en anordning der passasjene i en definert dimensjon er på utsiden av det trykksatte kammer, dvs. montert på ventilstammen, bør forholdet til areal av gasshull til væskehull være i størrelsesorden 3 til 5, fortrinnsvis omtrent 4. Når passasjene er på innsiden av det trykksatte kammer, er dette fortrinnsvis høy-ere.

I et tredje aspekt tilveiebringes en anordning for å produsere et mikroskum egnet for anvendelse i skleroterapi av blodkar, spesielt årer, omfattende et hus i hvilket det er plassert et trykksatt kammer, i det minste delvis fylt eller fyllbart med en løsning av et skleroserende middel i et fysiologisk akseptabelt løsemiddel og/eller en fysiologisk akseptabel blodoppløselig gass; en bane ved hvilken innholdet av kammeret kan passere til utsiden av huset gjennom én eller flere utløpsåpninger, og en mekanisme ved hvilken kammeret kan trykksettes slik at dets innhold passerer til utsiden langs banen og gjennom én eller flere utløpsåpninger.

Banen til utsiden av huset eller kammeret inkluderer én eller flere elementer som definerer én eller flere passasjer med kryss-tverrsnitt, fortrinnsvis diameter 0,1 til 30 gjennom hvilket innholdet av kammeret kan passere, hvorpå ved passering gjennom passasjene løsningen og gassen danner et mikroskum på fra 0,07 til 0,19 g/ml tetthet og som har en halveringstid på minst 2 minutter.

Fortrinnsvis er mikroskummet slik at sammenlagt 50% eller mer av dets gassbobler på 25^m eller mer i diameter ikke er mer enn 200^m i diameter.

Fortrinnsvis har mikroskummet en tetthet på 0,09 til 0,16 g/ml og mer foretrukket på 0,11 g/ml til 0,14 g/ml. De foretrukne grenser på boblestørrelse er også som for de første og andre aspekter.

Fortrinnsvis har mikroskummet en halveringstid på minst 2,5 minutter, mer foretrukket minst 3 minutter.

Elementene som definerer passasjene i banen eller kammeret, kan være statiske eller bevegelige ved manipulering av anordningen fra utsiden av dens indre kammer.

En slik anordning kan praktisk konstrueres i form av en sprøyteanordning, omfattende en sprøytesylinder og et funksjonelt samvirkende sprøytestempel som definerer et kammer, hvor stemplet er hjelpemidlet for å trykksette kammeret, og kammeret inneholder gassen og væsken som er i bruk, men som er spesieltkarakterisert vedå være formet med passasjene av tidligere nevnte dimensjon tilstøten-de eller ved nålfesteenden av sp røyte I eg em et, f.eks. ved en "luer" koblingsåpning.

En slik anordning er delvis ladet med den nødvendige skleroserende væske og til-føyes deretter den fysiologiske aksepterbare gass, eller vice versa, ved tilbaketrek-king av sprøytestemplet under tilkobling av "luer"-åpningen til en kilde av hver i tur og orden. Alternativt kan disse blandes på forhånd som et makroskum, eller til og med som et mikroskum som ved dets natur vil nedbrytes. Der gassen og væsken lastes som separate faser, kan sprøyteinnholdet ristes for å produsere et skum. Stemplet presses deretter inn i sprøytelegemet hvorved dette skum passerer gjennom passasjene og konverteres til et mikroskum med den ønskede stabilitet. Når gassen og væsken tilføyes sammen som et skum, vil betjening av stemplet tilveiebringe mikroskummet.

I en foretrukken utførelse av denne anordningen er to kammere tilveiebrakt og for-bundet til hverandre gjennom en passasje, som f.eks. inkluderer sprøytelegeme-luerkoblingsåpningen, via den ene eller flere passasjer med 0,1 til 30 dimensjon. På denne måten resulterer frem- og tilbakegående bevegelse av et stempel i en eller begge kammerene i at gassen og væsken passerer gjennom passasjene av definert dimensjon et ønsket antall ganger for å produsere det ønskede skum.

I en alternativ utførelse er et element som definerer et antall av passasjene av nevnte dimensjon tilveiebrakt innen kammeret slik at det kan beveges i enhver retning for å flytte kammerinnholdene gjennom dens passasjer. Passende kan dette element monteres på en bærende del, slik som en bærende stempelstang koaksialt i forhold til sprøytestempelstangen. Elementet kan innbefatte enhver av de porøse passasjebanene definerende elementer referert til over, men inkluderer passende gitter eller en porøs membran montert med hovedoverflatene vinkelrett på sprøyte-sylinderens/kammerets langsgående akse slik at bevegelsene av den bærende stang i enhver retning langsgående resulterer i en sveipende aksjon av elementer slik at kammerinnholdene, gass eller væske, passerer gjennom passasjene sammen. Det vil innses at når en slik anordning er lastet med et egnet forhold av gass og væske, kan den også ristes for å gi et løst makroskum som et første trinn.

Fortrinnsvis er huset en beholder som definerer et kammer i hvilket er plassert løs-ningen og gass under trykk, og banen er en ledning som fører fra kammeret i innsiden av beholderen til en ventil som lukker og åpner i beholderveggen.

Foretrukne former av det ene eller flere elementer som definerer de multiple passasjer, er gitter, siler eller sintrede elementer. Således vil en eller flere gitter eller perforerte siler eller sintrede elementer tilveiebringes, med noen foretrukne former som anvender en serie slike elementer arrangert i parallell med deres hoved-overflater vinkelrett på banen av løsning/gassutdrivning.

Det er foretrukket at alle elementer med en kritisk dimensjon er laget av et materiale som ikke forandrer dimensjon når utsatt for vandig materiale. Derved bør elementer med slik funksjon som luftvæske grenseflate og elementer som definerer passasjene på 0,1^m-30^m dimensjon, fortrinnsvis ikke være av et vannsvellbart materiale slik som Nylon 66 når de er antatt å bli eksponert for løsningen i mer enn noen få minutter. Når slik eksponering er sannsynlig, er disse deler mest fordelaktig laget fra et polyolefin slik som polypropylen eller polyetylen.

Fortrinnsvis er beholderen eller sprøyten i størrelse slik at den inneholder tilstrekkelig gass og løsning for å danne opp til 500 ml mikroskum, mer fordelaktig fra 1 ml

til 200 ml og mest fordelaktig fra 10 til 60 ml mikroskum. Spesielt bør mengden av gass under trykk i slike beholdere være tilstrekkelig for å produsere nok skum for å behandle, dvs. fylle, minst en varikøsert menneskelig safenøs åre. Derved kan foretrukne beholdere være mindre enn de nåværende anvendte for å levere lokalt anvendt moussetypeskum. Den mest foretrukne beholderanordning er kastbar etter anvendelse, eller kan ikke gjenbrukes når åpnet for sådan å unngå problemer med å beholde sterilitet.

Det kan være foretrukket å innarbeide en anordning som beholder gasstrykk i beholderen etter som skummet utstøtes. Egnede anordninger er slike som er beskrevet under varemerkede anordninger PECAP og Atmosol. Når et betydelig luftrom eller trykk av gass er tilveiebrakt, vil dette derimot ikke være nødvendig.

For å forsikre at mikroskummet levert fra anordningene ikke er "utenfor" spesifika-sjonen, dvs. faller innen den ønskede tetthet, boblestørrelse og halveringstids-parametere angitt over, tilveiebringes en anordning som er posisjonert for å motta mikroskum utgått fra en anordning som tillater lufting av den første del av mikroskum til kasting og passasje av en andre del av mikroskum til en leveringsanord-ning, slik som en sprøyte, på steril måte.

En slik anordning omfatter en innløpsledning som er tilpasset for å koble inn utløpet av en mikroskumproduserende anordning på en mikroskumhermetisk måte, ledning er koblet til og føres gjennom en multisporkran i stand til å innstilles for å dirigere mikroskum som passerer ned ledningen til en eller begge av første og andre tilstø-tende utløpsledninger som er tilpasset for å motta luerkoblingen av en sprøyte. Anordningen omfatter også fortrinnsvis en eller flere elementer for å koble inn anordningen annerledes eller ved dets utløpsdyse for å holde den sikker f.eks. stående i tilfelle av en beholder med en dip-tube.

Fortrinnsvis omfatter anordningen en treveiskran. Mer spesielt omfatter anordningen et baseelement, tilstrekkelig stabilt for å håndtere en mikroskumproduserende anordning når koblet inn derved. Fortrinnsvis tilkobles den mikroskumproduserende anordning ved fleksible elementer som lokaliserer sikkert tilstøtende treveiskranen hvorved innløpsledningen kan festes til den mikroskumproduserte anordningens utløpsledning.

Spesielt foretrukket omfatter anordningen et baseelement-tilpasset stativ for mik-roskumdispenseranordningen og et aktiveringselement som opererer for å gjøre banen åpen for innløpsledningen. På denne måten forblir dispenseranordningens innhold deri når multiveiskranen er stengt, men når multiveiskranen åpnes vil enhver av dens utløpsledninger forårsake den øyeblikkelige frigjøring av skum generert av anordningen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede mikroskum for anvendelse til eliminering av blodkar og vaskulære misdannelser og som omfatter en fysiologisk akseptabel gass som er lett oppløselig i blod sammen med en vandig skleroserende væske hvor mikroskummet har en tetthet på fra 0,07 til 0,19 gram per cm og er i stand til å bli sendt ned en 21 dimensjonsnål uten å gå tilbake til gass og væske på mer enn 10%, basert på væskeinnhold som går tilbake til uskummet væskefase. Fortrinnsvis går mikroskummet, ved passasje gjennom nålen, ikke tilbake til uskummet væske med mer enn 5% basert på flytende innhold, enda mer foretrukket ved ikke mer enn 2%.

Fortrinnsvis er mikroskummet i stand til å bli sendt ned en nål mens det beholder minst 50% i antall av dets gassbobler på minst 25 i diameter ved ikke mer enn 200^m i diameter. Dette blir passende målt under omgivende betingelser, mer fordelaktig ved STP.

Fortrinnsvis forblir minst 50% i antall av nevnte gassbobler ved ikke mer enn 150^m diameter og minst 95% av boblene ved ikke mer enn 280^m diameter. Fortrinnsvis har mikroskummet en halveringstid som målt ved drenering gjennom en trakt på 2 cm halsdiameter og dreneringsbane 10 cm på minst 2 minutter, mer fordelaktig 2,5 minutter og mest fordelaktig 3 minutter. Dette kan utføres ved omgivende temperatur eller STP. Mer passende er trakten brakt i likevekt på forhånd i et vannbad for å forsikre en temperatur på 25°C før tørking og anvendelse av skum. Plassering av en mikroskumfylt sprøyte opp ned, uten et stempel over trakten som fører ned i en gradert mottaker, tillater praktisk måling av denne parameter.

Fortrinnsvis inkluderer gassen mindre enn 40% vekt/vekt nitrogen. Fortrinnsvis er tettheten av mikroskummet fra 0,09 til 0,16 g/ml, mer foretrukket 0,11 g/ml til 0,14 g/ml.

Fordelaktig og fortrinnsvis er minst 50% i antall av gassbobler på 25 i diameter eller mer på ikke mer enn 120 diameter og enda mer foretrukket er minst 95% av disse gassboblene av en diameter på 250 eller mindre.

Fortrinnsvis er skumtettheten, som er et mål på væske-gassforhold, fra 0,13 til 0,14 g/cm og halveringstiden er minst 2,5 minutter. Skummet beveger seg mer fordelaktig ikke utenfor dens parameter av boblestørrelse fremsatt over på denne tid.

Fortrinnsvis består gassen av minst 50% oksygen eller karbondioksid, mer foretrukket 75% eller mer oksygen eller karbondioksid og mest foretrukket minst 99% oksygen eller karbondioksid, f.eks. hovedsakelig 100% oksygen eller karbondioksid. Fortrinnsvis er oksygenet eller karbondioksiden av medisinsk kvalitet.

Fortrinnsvis er det skleroserende middel vandig polidocanol eller natriumtetradecylsulfat.

Når det skleroserende middelet er vandig polidocanol, er konsentrasjonen av polidocanol fra 0,5 til 4% vol./vol. i væske, fortrinnsvis er det 1 til 3% vol./vol. polidocanol og mest foretrukket 2% vol./vol. i væsken.

Fordelaktig er det skleroserende middelet laget i vann, men mer foretrukket laget i en saltløsning, spesielt 10 til 70 mM fosfatbufret saltløsning, f.eks. 50 mM fosfatbufret saltløsning, og foretrukket med pH 6 til pH 8,0 f.eks. omtrent pH 7,0. Fordelaktig inneholder den vandige løsning en liten del av en alkohol, fortrinnsvis 95% etanol, f.eks. ved mellom 2 til 6% vol./vol., mer foretrukket ved omtrent 4% vol./vol. av 96% etanol.

Tilsetning av glyserol til det overnevnte skleroserende middel gir det resulterende skum en lengre halveringstid. Ved anvendelse av glyserol er det derimot også en tendens til at gitteret blokkeres når det anvendes en gitteranordning som beskrevet over. Glyserol bør derfor brukes forsiktig når anordningen den er produsert fra kan anvendes flere ganger eller bag-på-ventil konsept anvendes.

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet videre kun ved hjelp av illustrasjon med referanse til de følgende figurer og eksempler.

FIGURER

Figur 1 viser et tverrsnitt av en beholderanordning av andre aspekt av oppfinnelsen som videre beskrevet i eksempel 2 under. Figur 2 viser et tverrsnitt av en beholderandordning av det andre aspekt som innbefatter et bag-på-ventil reservoar for det skleroserende middel med gassen i det ytre kammer og separert derfra ved en enveis duck-bill ventil. Figur 3 viser et tverrsnitt av en sprøytelignende anordning av det tredje aspekt som innbefatter et sett av gitter på tvers av dispenserkammeret. Figur 4 viser et tverrsnitt av en sprøytelignende anordning av det tredje aspekt som innbefatter en porøs membran båret på en indre stempelstang slik at den kan beveges frem og tilbake innen sprøytekammerinnholdene. Figur 5 er et stolpediagram og en graf som illustrerer fordelingen av gassbobledia-meter i et foretrukket 0,13 g/ml oksygen/luft/polidocanol mikroskum av det fjerde aspekt. Figur 6 er et stolpediagram og en graf som illustrerer fordelingen av gassbobledia-meter i mikroskum på 0,09 g/ml og 0,16 g/ml av det fjerde aspekt. Figur 7 er en graf som viser effekten av å sende et foretrukket skum av det fjerde aspekt ned en 21 dimensjonsnål sammenlignet med kontrollfriske og like gamle mikroskum. Figur 8 er et stolpediagram og en graf som viser effekten av å sende en 2% volum polidocanolløsning tørt mikroskum av 0,045 g/ml, slik som kan produseres ved anvendelse av tidligere teknikk boble anordninger (Swedspray ventil, Ecosol innsats og topp), ned en 21 dimensjonsnål. Figur 9 er en graf som viser effekten av å sende et 1% volum polidocanol tørt mikroskum på 0,045 g/ml som kan produseres ved anvendelse av tidligere teknikk bobleanordning (Swedspray ventil, Ecosol innsats og hode), ned en 21 dimensjons-nal. Figur 10 er et oversiktsbilde av en sprøytefylleanordning av det fjerde aspekt.

Figur 11 er et planriss av anordningen i figur 10.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

En standard aerosolbeholder med en enveis nedtrykkbar aksjonsventil lastes halv-full med en 3% vekt/vekt løsning av polidocanol i sterilt vann og trykksettes til 3 atmosfærer med en 50:50 blanding av karbondioksid og oksygen. På ventilstammen monteres en aktuator og et leveringshode som bærer fire plastikksiler, rett under 0,5 mm tykke, perforert med 20^m passasje. Disse siler er av den generelle type tilveiebrakt i Swedspray-Eurospray skumaktuator deksel ApRisC (RTM) anordninger. Ventilen mates gjennom en Ecosol gassvæskegrenseflateinnsats fra dip-tube og det omgivende kammer. Gassinnløpsstørrelser (x2) inn i innsatsen er 0,006" x 0,01" mens det enkle væskeinnløp er 0,024", som kontrollert ved å velge Ecosol innsatsstørrelse. Ved nedtrykking av toppen frigir aerosolventilen forhånds-blandet løsning og gass på silene hvorved mikroskum egnet for skleropati og som er dimensjonsstabilt i minst 2 minutter, fortrinnsvis 5 minutter, anvendende glyserol i polidocanol formulering produseres.

EKSEMPEL 2

Figur 1 illustrerer en videre beholderkonstruksjon av oppfinnelsen hvori passasjene gjennom hvilke gassvæskeblandingen må bevege seg, er plassert innen det trykksatte kammer, som derved øker hygienen av anordningen.

Beholderen er av standard 500 ml utforming med en aluminiumsvegg (1), innside-overflaten av hvilken er belagt med en epoksyharpiks motstandsdyktig mot virk-ninger av polidocanol og oksygen (f.eks. Hoba 7940-Holden UK). Bunnen av beholderen (2) er kuppelformet innover. Beholderens indre kammer (4) er forhåndsluftet med 100% oksygen i et minutt, inneholdende 15 ml av en 2% vol./vol. polidocanol/20 mmol fosfatbufret saltløsning (3), deretter fylt med oksygenet ved 2,7 bar manometertrykk (1,7 bar over atmosfærisk). Dette er tilveiebrakt ved å overtrykk-sette den polydokanoldelfylte beholder med 1,7 bar oksygen.

Kuppelen tilveiebringer et ytre begrensningsareal rundt bunnen av det indre kammer i hvilket et nivå av polydokanolløsning tilbakeholdes tilstrekkelig for den bunn-åpne enden av en dip-tube som skal nedsenkes deri når toppen av kuppelen ikke lenger dekkes av løsningen. På denne måten, ved anvendelse av markeringer på utsiden av beholden for å indikere posisjonen av dip-tuben, kan beholderen oriente-res for å ekstrahere den siste fraksjon av løsningen dersom ønskelig. I praksis er en vertikal orientering tilstrekkelig.

En standard 1" diameter aerosolventil (5) (Precision Valves, Peterborough) er på-presset i toppen av beholderen etter steril delfylling med løsningen og er aktiverbar ved å nedtrykke et aktuatordeksel (6) for å frigi innhold via utløpsdysen (13) stor nok for å koble inn en luerforming av en sprøyte eller en multiveiskobling (ikke vist). En videre tilkobling (7) lokalisert på bunnen av standardventilen og stativet, fortrinnsvis med interferenspassform, fire Nylon 66 siler holdt i høytetthetspolyety-len (HDPE)-ringer (8) alle innen en åpenendet polypropyleninfatning. Disse siler har en diameter på 8 mm og har et 15% åpent areal laget av 20 \ im porer, med silene avstandssatt 3,5 mm fra hverandre ved HDPE-ringer.

En videre kobling (9) lokaliserer silene på bunnen av koblingsholderen og mottar et hus (10) som holder dip-tuben (12) og inkluderer gassmottakende hull (11 a, 11b) som slipper gass fra kammer (4) inn i strømmen av væske som stiger opp dip-tuben ved operasjon av aktuatoren (6). Disse er passende definert ved en Ecosolanordning med innsats som før. Hullene (lia, 11b) har tverrsnitta real slik at total-forholdssum av dette til tverrsnittsarealet av dip-tuben er kontrollert for å tilveiebringe det nødvendige gass/væske forhold. Dette er f.eks. 0,010" x 0,013" hvert hull (11 a, 11b) til 0,040" væskemottakende hull.

EKSEMPEL 3

En videre beholderutførelse av foreliggende oppfinnelse er vist i figur 2, som er hovedsakelig som vist i figur 1, men for innlemmingen av et modifisert "bag-på-ventil"-arrangement. I denne utførelsen er den polydokanol skleroserende løsning (3) innlukket i en foliebag (22), som omfatter et aluminiumfolie/plastikklaminat (Coster Aerosols Stevenage UK) forseglet på gasstett måte til dip-tuben (12). Ved toppenden av dip-tuben er en enveis duck-bill-ventil (Vernay Labs Inc Ohio USA) som tjener til å hindre kontakt av polydocanol med innholdet av dip-tuben (12) og kammer (4) inntil ventilen (5) betjenes. Ved nevnte betjening åpner ventilen (21) og polydokanolløsning (3) stiger i dip-tuben (12), hvorved den blir blandet med luft/oksygen gassblandingen som kommer inn gjennom hullene (lia, 11b). På denne måten kan beholderen sikkert steriliseres med ioniserende stråling som ellers kunne forårsake interaksjoner mellom forbindelser i gassen og den organiske komponent av polydokanolløsningen. Et slikt arrangement kan også forbedre virkningen av beholderen med hensyn til oppstart av skumlevering. Bagen (22) inneholder fortrinnsvis hovedsakelig kun væsken (3), uten noen luftromgass over seg.

EKSEMPEL 4

Anordningen i dette eksempelet er identisk med den i eksempel 3, bortsett fra at polydokanolet i væsken er erstattet med en natriumtetradecylsulfat ved 1% vol./vol., er alle ingredienser de samme.

EKSEMPEL 5

Figur 3 viser en sprøyteanordning som er spesielt konstruert for å danne mikroskum ifølge oppfinnelsen ved å anvende oppfinnelsens fremgangsmåte. Sprøytele-gemet (13) har en lueråpning (14) og lokaliseringsflenser (15) og samvirker med et stempel (16) for å definere et kammer (19). Kammeret (19) er forhåndsfylt, eller fylt under bruk, med produserende løsning (18), i dette tilfellet med polidocanol som over. Stempelet har en forseglende flate (17) som er inert med hensyn til po-lidocanolløsningen og som forsikrer at løsningen ikke unnslipper rundt sidene av stempelet når dette nedpresses for å trykksette innholdene i kammeret (19).

Lokalisert mellom den stempelforseglende flate (17) og lueråpning (14) er en serie på tre avstandssatte siler (20) av typen og konfigurasjonen referert til i eksempel 2. I dette eksempelet er sidene lokalisert slik for å gi et rom mellom dem og luer-åpningen slik at en lege kan se skummet produsert ved passering av gass/væskeblanding gjennom silene.

I operasjon er en slik sprøyte fortrinnsvis styrt med stempelet dyttet inn for slik å definere et redusert kammer (19) volum fylt med skleroserende løsning med luer-åpningen forseglet på en steril måte, f.eks. ved en folie forseglingshylse festet til dens eksteriør. Hylsen dras av, lueren festet til en kilde av nødvendig bloddispergerbar gass og stempelet trekkes tilbake for å tillate en nødvendig mengde gass for å gi et forhold av gass til væske egnet slik at når omrørt, f.eks. ved risting av sprø-yten, produseres et makroskum inneholdende et 7:1 til 12:1 gass til væske forhold. Produksjon av skum nedpresser stempelet med et jevnt trykk, for slik å nedtrykke ved 1 ml/sekund, og makroskummet konverteres til mikroskum.

Det vil innses at mikroskummet kunne være direkte anvendt på en pasient, men mer passende vil det overføres direkte til et kammer, f.eks. en andre sprøyte, hvor dannelse av et stort volum av skum slik som ville være nødvendig for å eliminere en stor safenøs åre, enklere ville kunne utføres. På denne måte bør det være ønskelig, at mikroskummet kunne passere mellom de to kamre via silen for gjøre det enda mer jevnt.

Eksempel 6

Figur 4 viser en videre sprøyteanordningsutførelse ifølge oppfinnelsen konstruert for å danne mikroskum ifølge oppfinnelsen anvendende fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Sprøytelegeme (13) haren lueråpning (14) og lokaliseringsflenser (15) og samvirker med et stempel (16) for å definere et kammer (19). Kammer (19) er forhåndsvis fylt, eller fylles ved anvendelse, med skleroserende løsning (18), i dette tilfelle polidokanol som over. Stemplet har en forseglingsflate (17) som er inert med hensyn til polidokanolløsningen og som forsikrer at nevnte løsning ikke unn slipper rundt sidene av stemplet når denne nedpresses for å trykksette innholdet av kammeret (19).

Passerende ned den sentrale langsgående akse av stemplet er en stang (21) som støtter en porøs Tetratex-membran (22) med effektiv porestørrelse på omtrent 5um i en dobbeltringmontering. Stangen (21) håret håndtak (23) lokalisert på utsiden av sprøyte kam me ret som tillater membranen å beveges uavhengig av stemplet for derved å tvinge innholdet av kammer (19) til å passere gjennom dets porer.

Under drift blir en slik sprøyte fortrinnsvis presentert med stemplet nedtrykket slik at det definerer et redusert kammer (19)-volum fylt med skleroserende løsning med lueråpning forseglet på en steril måte, f.eks. med en folieforseglet hylse festet til dens utside. Hylsen dras av, lueren festet til en kilde med nødvendig bloddispergerbar gass og stemplet trekkes tilbake for å tillate en nødvendig mengde av gass for å gi et forhold av gass til væske. For eksempel et 7:1 til 12:1 forhold gass til væske. For produksjon av skum opereres håndtaket (23) på stangen (21) for å bevege membranen opp og ned i kammeret et antall ganger, f.eks. 2 til 10 ganger, og som gjør at gassen og væsken å blandes og skum produseres. For å dispensere skum direkte til en pasient, eller til en sprøyte eller beholder, trekkes stangen (21) ut for at membran-holderen (22) støter mot stempel-forseglingsflaten og stemplet blir således nedpresset med et jevnt trykk, f.eks. ved 1 ml/sekund. Selvfølgelig, når skummet sendes direkte til en pasient er en egnet nål festet til luerkoblingen.

Eksempel 6

Et mikroskum ifølge oppfinnelsen produseres i en anordning som beskrevet i eksempel 1, med kritisk passasje og gass blandeforhold som fremsatt i eksempel 2, men forskjellig derfra ved at silen er lokalisert i dispergeringshylsen, nedstrøms fra ventilen, mens gass/væskeblanding oppstår i Precision Valves Ecosol innsattsan-ordning oppstrøms for ventilen. Kammeret (500 ml) er lastet med 15 ml av en vandig løsning inneholdende per 100 ml polidokanol (Kreussler-Tyskland) (2 ml), 96% etanol (4 ml) og 55 mmol fosfatbuffer (pH 7,0) (94 ml) med gass som er luft over-trykksatt med en 1,5 bar 100% oksygen. Karakteristikkene av mikroskummet produsert ved en operasjon av ventilen er vist i figurer 5 og 6. Figur 5 viser boblestør-relse-fordeling rett etter mikroskumgenerering; skumtetthet er 0,138 g/ml. Figur 6 viser boblestørrelse produsert med varierende forhold av gass til væske, tilveiebrakt ved altererende gass/væske grenseflate hulstørrelse (lia, 11b) for å gi skum med 0,09 g/ml (lukkede diamanter) og 0,16 g/ml (åpne sirkler). Figur 7 viser effek ten av boblestørrelse-fordeling på en foretrukket mikroskum (0,13 g/ml) etter passering gjennom en 21G nål: Åpne sirkler viser friskt skum, krysskontrollskum eldet for å passe injeksjonstid og lukkede diamanter viser etter passering gjennom nålen. Figur 8 viser effekten av å sende et mikroskum som er laget ved å anvende en Swedspray-anordning tetthet på 0,045 g/ml gjennom nålen. Lukkede diamanterer kontroll eldet mens åpne sirkler er etter nålpassering.

Noter at når 5% glyserol er tilsatt formuleringen, ble halveringstiden øket til omtrent 4 minutter.

Boblestørrelser er beregnet ved å ta opp skum i en sprøyte gjennom dens lueråpning, valgfritt å feste en 21G nål, og injisere skummet mellom to glassplater som er separert anvendende 23,25 mikrodiameter perler (f.eks. tilgjengelig som mikro-sfærer fra Park Labs USA). Maxtascan/Global Lab Image teknikk ble anvendt for å analysere boblestørrelse. Diametre av usammenpressede bobler (Dr) ble beregnet fra diametre av bobler mellom plater (Df) anvendende likningen Dr=3 v/3Df2x/2 hvor x er avstanden mellom platene. Disse målingene er derved gjort ved omgivende temperatur og trykk.

Det vil forstås at bobler som er mye mindre enn 25um diameter kan være til stede, men ikke opptelt, %-tallene gitt med hensyn til boble vedrører derfor bobler i området 25um og over.

Eksempel 7

For fylling av en sprøyte med mikroskum ifølge oppfinnelsen er bunnen av en beholder fra eksempel 1, 2 eller 3 plassert i et mottagende søkk i basen av en sprøy-tefyllanordning som vist i oversikt i figur 10 og planriss (Figur 11). Beholder (24) er innsatt i en 1 cm dyp utsparing (25) i et plastisk base-element (26), utsparingen er omtrent 1 mm diameter mer enn beholderen slik at en trang tilpasning er tilveiebrakt. Beholderen er videre støttet av to silbra armer (27a, 27b), festet på vertikal støttestang (28) som deformerer for å motta beholderens diameter.

Rett over toppen av posisjonen av beholderhylsen i anvendelse, holder støttestang-en (28) en aktuatorarm som kan låses mellom en første aktuerende posisjon (hele linjer) og en av posisjon (stiplete linjer). I den aktuerte posisjon presser armen beholder-aktuatorhylsen (30), for derved å åpne beholderventilen og forårsake mikroskum å frigjøres.

Også på basen (26) er det en utsparing (32) med størrelse for trangt å motta en sprøyte (34) med dens stempel. Et stoppe-element (33) er plassert og som er posisjonert slik at ved fylling er stemplet begrenset i dens område av langsgående bevegelse slik at sprøyten ikke kan overfylles.

Et fleksibel gjennomsiktig plastisk rør (35), innsatt i det skleroserende skum, festet til beholderens utløpsdyse (31) og er festet til en treveisventil (36) festet til basen (26). Ventilen opereres ved å bli en kran (37) til en av tre posisjoner: (a) ventil lukket - ingen mikroskum passasje (b) ventil åpent til avfall (38) hvorved ethvert mikroskum som ved visuell inspeksjon av innholdet av tube (35) synes uegnet, ventileres og (c) ventil åpent til sprøyte, hvorved en innstilt mengde av mikroskum passerer gjennom sprøytelueren og fyller den inntil sprøytestemplet støter mot stopperen (33).

Eksempel 8

20 ml mikroskum fra eksempel 6 er lastet i en 20 ml sprøyte anvendende anordningen fra eksempel 7 og sprøyten frakobles fra anordningen. En 19 dimensjonsnål festes enten direkte til sprøyteluer-koblingen eller via et kateter. Mikroskummet administreres i en varikøs åre mens dens fremføring og sluttposisjon overvåkes anvendende en håndholdt ultralydskanner slik at det friske skum blir begrenset i lokalisering i forhold til åren som behandles. Etter mellom 1 og 5 minutter sam-mentrekker åren seg og blir påfølgende fibrosert.

Claims (7)

1. Mikroskum for anvendelse i skleroterapi omfattende en fysiologisk akseptabel bloddispergerbar gass som er i stand til å bli oppløst i eller absorbert av blod, samt en vandig sklerosant væske, karakterisert vedat den vandige sklerosante væske er en oppløsning av polydokanol eller natriumtetradecylsulfat i et vandig bæremiddel, gassen inneholder 10 til 90% vol/vol karbondioksid, væsken og gassen er til stede i et forhold som gir et mikroskum med en tetthet på fra 0,07 til 0,19 g/ml, minst 50% antallet mikroskum gassbobler på 25 pm i diameter og større er ikke mer enn 150 pm i diameter og minst 95% av mikroskum gassboblene på 25 pm i diameter og større er på ikke mer enn 280 pm i diameter ved romtemperatur og normaltrykk, ved passering av en 21 gauge nål vender mikroskummet ikke tilbake til separat væske og gass med mer enn 10% basert på væskeinnholdet som vender tilbake til uskummet væskefase ved romtemperatur og normaltrykk, og mikroskummet har en halveringstid målt ved tiden for lekkasje av halvdelen av væsken i mikroskummet som uskummet væske gjennom en trakt på 2 cm halsdiameter og 10 cm avtrekksvei over minst 2 minutter ved romtemperatur og normaltrykk.

2. Mikroskum ifølge krav 1, karakterisert vedat gassen omfatter 30 til 50% vol/vol karbondioksid og oksygen som den andre komponenten.

3. Mikroskum ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert vedat den sklerosante væske er 0,5 til 5 % polydokanol.

4. Mikroskum ifølge krav 3, karakterisert vedat konsentrasjonen av sklerosant i væsken er fra 1 til 3 % vol/vol polydokanol.

5. Mikroskum ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert vedat saltvannsdelen er fosfatbufret fysiologisk saltvann pH 6,0 til pH 8,0.

6. Mikroskum ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat den vandige oppløsningen inneholder en mindre mengde alkohol.

7. Mikroskum ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert vedat det inneholder 1 til 10 % vol/vol glyserol.