CZ20014007A3 - Způsob výroby mikropěny, přístroj pro její výrobu a pouľití mikropěny pro léčbu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká tvorby mikropěny („microfoam“ - termín představující pěnu o velikosti bublinek plynu řádově um) obsahující sklerotizující materiál, zejména skierotizující tekutinu, vhodnou pro použití při léčbě různých zdravotních případů, jako krevních cév, zejména varikózních žil a jiný ch poruch; včetně žilních malformací.

Dosavadní stav·' techniky

Sklerotizace varikózních žil je založena na vstřikování kapalných sklerosantů do žil, které, mj, způsobují lokalizovanou zánětlivou reakci, podporující odstraněni těchto žilních abnormalit. Po vstříknutí kapalné sklerotizující látky dojde k jejímu smísení s krví v žilách, kde se zředí v neznámém poměru. Výsledky takového postupu jsou však neurčité vzhledem k předávkování nebo nedostatečnému dávkování, a jsou omezeny jen na krátké varikózní segmenty. Po vstříknutí se velikost varikózních žil zmenší,, rovněž toto ředění je menší a získané výsledky se dají lépe předvídal.

Doposud byla sklerotizace technikou, která se používala v případech malých nebo středních varikózních žil, zatímco žíly s průměrem rovným nebo větším než 7 mm se léčí chirurgicky. Sklerotizace a chirurgie se vzájemně doplňují, ale léčba sklerotizací se nehodí pro velké varikózní žíly. Jestliže se.sklerotizující látka vstřikne do velkých varikózních žil, její koncentrace v žíle. její homogenní distribuce v krv i a doba, po kterou je ve styku s vnitřními stěnami léčené žíly, nejsou známy.

V roce 1946 vslřiknul Orbách několik kubických centimetru vzduchu do malých varikózních žil a potvrdil vytěsněni krve uvnitř žíly. která se zaplnila vstriknutým vzduchem. Sklerotizující roztok, vpravený bezprostředné potom, byl účinnější než když byl vystříknut přímo do krve. Avšak. u tlustých varikózních žil je lato metoda neúčinná, protože vstříknutý vzduch tvoří uvnitř žíh bubliny a vytěsnění krve zde neprobíhá.

Twiitýž autor měl o několik let později nápad, vstříknout pěnu, získanou třepáním nádobky s naírium-tctradecvlsulíálem. což je anionieký sklerotizující tenzid s dobrou pěnivosti. l ato • · · · • ·

metoda měla malé využití, vzhledem k tomu, že se přitom tvořily velké bubliny a byla nebezpečná pro vedlejší účinky atmosferického dusíku, který se jen nepatrně rozpouští v krvi. Obě metody měly omezenou praktickou odezvu protože se používaly jen v případě malých v'arikóznieh žil.

Vstřikovatelná mikropěna, vhodná pro terapeutické použití, byla nyní vyvinuta a je popsána v EP 0 656 203 a US 5 676 962 (zařazené zde do odkazů). Tyto patenty popisují mikropěnu se sklerotizující látkou, která po vstříknutí do žíly vytěsňuje krev a zajišťuje, že skierotizující činidlo kontaktuje endotelium žíly v neznámé koncentraci za kontrolovatelnou dobu a sklerotizace tak proběhne v celém zabraném segmentu.

Výhody používání této pěny tkví v tom, že umožňuje poznat koncentraci sklerotizujícího činidla v' cévách, jelikož mikropěna vytlačuje krev a není v cévách ředěna ve stejném rozsahu, jako kdyby to byla jednoduchá tekutina. Dáie tato pěna umožňuje zajištění homogenní distribuce produktu sklerotizace v žíle a řídí dobu, po kterou je v kontaktu s vnitřními stěnami žíly. Žádný z těchto faktorů není přesně znám nebo se nedá ovládat při použití sklerotizujících činidel v jednoduché kapalné formě.

Příprava takových mikropěn se provádí z roztoku jakékoli sklerotizující látky, zejména polidokanolu, alkalické soli tetradecvlsulfátu, např. sodné soli. hypertonické glukosy nebo z gluko-solných roztoků, chromitého glycerinu, ethanolaminoleátu, natrium-morrhuátu nebo z jodových roztoků.

Tyto známe metody však vyžadují, aby mikropěny vyráběli lékaři, farmaceuti nebo asistenti, bezprostředně před podáváním pacientovi. Takový postup bere v úvahu různá provedení činidla, v závislosti na osobě, která je připravuje, počítá s obsahem plynu, s velikostí bublin a se stabilitou všeho co vyžaduje pozornost s ohledem na podmínky' léčby. Také tento postup vyžaduje vysokou péči a znalosti, a může být obtížné replikovat jej pod tlakem, kdy je čas potřebný k přípravě pěny krátký.

Z,působ popsaný zejména ve shora zmíněných patentech, používá k dosaženi pěny správných vlastností vysokorychlostního šlehání. Ostatní publikované techniky nedosahují takové jednotné stabilní nebo vstřikovaíelné mikropěny, zvláště tehdy, když se probublává plyn vháněny do sklerosantu, a kdy může do injekční stříkačky, plněné sklerosantem, dojít k průsaku kolem pístu.

Dalším problémem při používání vzduchu jako plynu pro výrobu pěny je to. že do pacienta se zavádějí velké objemy dusíku, zejména u velkých léčených cév. naplněných pěnou, kde dusík může způsobit plynovou embolii.

9 9 9 • 99 99 ·

9 · 9 9 9 9 · · 9 9 • 9 · · 9 9 9 9 • · 9**·. 9 9 9 · · • · « 9 9 9 9.

•999 · 999 9999 99 999

Rozpustnost fyziologických plynů ve vodné tekutině, jako je krev, se značně mění. Zatímco dusík se rozpouští téměř dvakrát více ve vodě než kyslík za STP, oxid uhličitý' je více než padesátkrát rozpustnější ve vodných kapalinách než dusík a více než dvacetpětkrát rozpustnější než kyslík.

Tabulka 1 : Rozpustnost plynů ve vodě za STP i Plyn i Molární frakce rozpustnosti lo^- '

j. Helium Τθ?7

I Dusík ί 1.18 (Kyslík '2,3 | Xenon i 7,9 ! ί

Oxid dusný 43,7 i

Oxid uhličitý j 61,5

V současné době panuje takový názor, že při výrobě mikropěnv vháněním plynů, je žádoucí, aby se minimalizovalo nebezpečí plynové embolie, používat velký objem plynu, který se snadno disperguje v krvi, např. oxid uhličitý'. Lékaři se však domnívají, že vzhledem k jeho Avsoké rozpustnosti ve vodě je tento úkol obtížný.

Je také žádoucí, připravit relativně stabilní mikropěnu jednotného charakteru, která se snadno vyrábí pomocí relativně jednoduchého a spolehlivého mechanismu spíše, než použitím vysokorychlostního míchání nebo šlehám. Doba přípravy' ovlivňuje vlastnosti pěny.

Zejména je zapotřebí, aby takto vyrobená mikropéna mohla procházet jehlou vhodné velikosti tak, aby se dala vstřikovat do cév, aniž by se významně měnila zpět na její výchozí složky, plyn a tekutinu, a/nebo měnila své charakteristiky, jako je např. významné zvětšování velikosti bublin.

Taková jehla může mít velmi malý průměr , např. velikosti 30 ( vnitřní průměr 0,14 mm). Typičtější je vetší jehla. např. velikosti 18 až 22 (vnitřní průměr 0,838 až 0,394 mm), výhodnější jsou velikosti 19 až 21 (vnitřní průměr 0,686 mm).

Rychlost, kterou je pěna protlačována jehlou by měla být taková, aby se žádná pěna nemohla rozpadnout, ale je podstatné, aby se vyrobená pěna nerozpadla za normálních podmínek vstřikováni, tj. při rychlosti vstřikováni srovnatelné s rychlostí průniku pěny do žíly. Taková rvehlost by mela bvt. např. OJ až ti,5 ml-sekundu. výhodněji 0,3 až 1 ml·sekundu pro jehlu velikosti 19 až 21.

·· · • · · · · · · · « · · • · · · · * · · ·· · · 9 9 9 9 9 « · ·· · ·. . · · ···· · ······· · · ···

Dále je ještě důležité používat dostatečně těsné zařízení, které je vzhledem k pěně sterilní, zejména vůči mikroorganismům a pvrogenům.

Je nutné opatřit si hermeticky uzavřené zařízení, které pracuje tak, aby vyrábělo pěnu s nastavitelnou vlastností, vhodnou pro daný lékařský postup, bez nutného technického zásahu lékaře nebo jeho asistentů, provádějících proceduru.

Jedním z druhů zařízeni, které by mohlo potenciálně poskytovat tyto požadované vlastnosti, ie dávkovač aerosolu takového typu, klety je schopen pěnu vyrábět. Avšak pro účel výroby mikropěnv, která má být vstřikována do lidského nebo zvířecího těla, není žádoucí, aby hnacím plynem bvl takový plyn, ktety se obvykle používá v aerosolových nádobkách, např. isopropan. Tím je určeno, že plyn vyrábějící pěnu musí být stlačený, aby umožnil vyrobit pěnu. Vynálezci zjistili, že vodorozpusíné plyny, jako je oxid uhličitý, nejsou schopny vyrábět stabilní pěnu, která vzniká pouze tak. že plyn za tlaku prochází standardním aerosolovým ventilem, a tím by se měl. podle očekávání, změnit roztok tenzidu , jako je polidokanol nebo natrium-tetradecylsulfát, na pěnu. Zjistili, že když se tento plyn používá za tlaku; aby hnal roztok sklerotizujícího činidla přes konvenční aerosolový ventil, vyrobená pěna, původně obsahující alespoň nějakou strukturu mikropěny, není dostatečně stabilní, aby mohla byl aplikována na léčení cév; jak to popisují EP 0 656 203 a US 5 676 962. Kromě toho se taková pěna nedá protlačit jehlou injekční stříkačky, bez významné zpětné změny na kapalnou a plynnou fázi. Záměrem odborníků je, aby technika mikropěny využívala schopnosti plynu dodat sklerotizujicí roztok ke stěně léčené cévy, spíše než nechat roztok rozředit v krvi na kapalnou fázi.

Aerosolové přístroje, které jsou schopny vyrábět pěnu, byly v minulosti v literatuře popsány. US 3 471 064 popisuje září zem, kde vzduch je hnán do zpěnitelné tekutiny přes sérii malých otvorů v ponořené trubičce přístroje. Takové zařízeni není při práci sterilní, neboť jeho obsah je vystaven okolnímu vzduchu. Pěna, takto vyrobená, by patrně měnila své vlastnosti v závislosti na tom. kolik vzduchu se dostalo dovnitř. Další přístroj popisuje US 3 428 222 a využívá nasakovací a pěnivý prvek ve stlačitelné nádobce, který se opakovaně vytahuje na vzduch a vyrábí pěnu.

US 3 970 219 popisuje utěsněný přístroj, schopný používat farmakologicky inertní plyny, které kapalné směsi žpěňují a vypuzují. Popisuje přístroj, ktety^- vyrábí pěnu průchodem, hnacího plynu materiálem s póry o průměru 0.01 až 3 mm. z nižší komory, kde je hnací plyn. do horní komory s pěnou. 1'ekutina. která má být zpěněna, je v horní komoře, nebe se třepáním nádobkou absorbuje do-porézního materiálu, nebo se nasává z nižší komory. Tento patent uvádí, že tekutina z. pěny v horní komoře odtéká dolů do nižší komory tak, že bublinky « · • 9 · · 9 9 9 ' ········· , ' I '····♦·· ···· · ··.···· '····· s nejslabšími stěnami jsou vyháněny, a dále patent uvádí, že tam kde mají být zpěňovány vodné kapaliny, má být hnací plyn „méně rozpustný“ jako např. dusík, fluorouhlovodík nebo uhlovodík.

Podobné plynové promývaěky se používají v příslušenstvích aerosolových přístrojů, které odpovídají zásadám ochrany životního prostředí a pracují za použití vzduchu pod nízkým tlakem, tj. ruční pumpicky. Takové přístroje dodává Airspray International jako ,,Airsprav^R™ Finger Pump Foamer“ a „Airspray Ahni-Foamer“. První z nich je údajně vhodný pro jednoduché vodné formulace, kdežto druhý se doporučuje pro kosmetiku, přípravky na vlasy nebo tělové přípravky. Druhý takový přístroj je navržen jako volitelná zpěňovací tryska v ruční pumpicce Swedspray/Eurospray^R1M . Tento přístroj je označen jako vhodný pro užití typu „udělejte si vlastní čistící nebo holící pěnu“.

Podstata vynálezu

Avšak přítomní vynálezci našli, že pomocí dostupných ručních pumpiček, které nejsou v některých případech sterilní, se nemůže vyrobit dobrá mikropěna s vysokým plněním oxidem uhličitým, vlivem odplyňování, ani když obsahuje významné množství glycerinu, což jinak mikropěnu stabilizuje. Kromě toho, když se na výpusť takového přístroje aplikuje významný zpětný tlak, např. když se připojí ke stříkačce, používané pro vstřikování pěny, dojde k přerušované produkci pěny. Použití nízké vstřikovací rychlosti s tímto přístrojem může způsobit zvlhnutí u trysky, což má za následek vytváření velkých bublin, způsobené zachycením vzduchu. V každém případě pěny takto vyrobené, ať pomocí kyslíku nebo oxidu uhličitého, mají tendenci být velice suché, což má za následek potřebu vysoké koncentrace sklerosariíu a s tendencí rozpadu pěny v dolní části jehly.

Není vliodne používal zbytečně vysokých koncentrací sklerosantu v roztoku, což by mohlo mít za následek předávkování. selhání dávkovacího přístroje a tvorbu hustší pěny, tj. s vyšším podílem kapaliny než bylo původním záměrem.

Je zapotřebí poskytnout metodu a přístroj, které jsou schopné vyrábět rovnoměrně vstříkovatelnou mikropěnu. připravenou s relativně nízkou koncentrací sklerotizujícího činidla a s významným množstvím plynu, dispergovalelným v krvi. a to sterilním způsobem, bez těkavých hnacích kapalin, nebo aby obsluha mohla přímo řídit její parametry.

enio přihlašovatel nyní nabízí metodu a prisiroje, schopné zaměření na alespoň některé zmíněné potřeby a vyrobil novou stabilní vstřikovatelnou sklerotizující mikropěnu. pomocí teto metody a těchto přístrojů..

Pro účel této přihlášky mají termíny následující definice:

Fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný, plyn je takový plyn, který je schopný být v podstatě zcela rozpuštěný v krvi, nebo být krví absorbován. Sklerosant je kapalina, která je schopná sklerotizování krevních cév, je-li vstříknuta do buněčné dutiny. Skleropatie nebo scelroterapie se vztahuje na léčení krevních cév za účelem jejich eliminace. Aerosol je disperze kapaliny v plynu. Většinou je poměr plynu přes 50 % obj.. Méně častý' poměr plynu je pod 50 % obj.. Menší množství jedné kapaliny v jiné kapalině je pod 50 % celkového objemu. Jednotkou pro atmosferický' tlak je 0,1 MPa. Poločas mikropěny je doba, za kterou se polovina kapaliny v mikropěně přemění zpět na nezpěněnou kapalnou fázi.

Prvním aspektem tohoto vynález je poskytnout metodu výroby mikropěny, vhodné pro použití v skleropatii krevních cév, zejména žil, spočívající v tom, že se sestává z průchodu směsi fy ziologicky přijatelného, v krvi dispergovatelného plynu a vOdné kapaliny sklerosantu, přes jeden nebo více pasáží, majících alespoň jeden rozměr příčného průřezu od 0,1 do 30 um, poměr plynu ke kapalině je řízen tak, že mikropěna je vyráběna o měrné hmotnosti mezi 0,07 g ml až 0,19 gínl a o poločasu nejméně 2 minuty⁷.

S výhodou je mikropěna taková, že 50 % počtu bublinek nebo více. má průměr 25 um a zbytek bublinek není větší než 200 μιη.

S výhodou je poměr plyn.· kapalina ve směsi upravován tak, aby měrná hmotnost mikropěny byla 0.09 gůnl až 0.16 g ml. výhodněji 0,11 g/ml až 0,14 g/ml.

S výhodou má mikropěna poločas nejméně 2.5 minut, výhodněji nejméně 3 minuty. Poločas může být dlouhý 1 nebo 2 hodiny, nebo větší, ale s výhodou menší než 60 minut, výhodněji menší než 15 minut a nej výhodněji menší než 10 minut.

Poločas se obvykle měří naplněním nádobky pěnou o známém objemu a hmotnosti, .a ponecháním kapaliny aby odtekla do měrné nádobky, množství vyteklé kapaliny za daný čas umožňující výpočet poločasu, tj. konverzi mikropěny zpět na své nou táži. To se s výhodou provádí za normální teploty a tlaku, složky, na kapalinou a plynaíe v praxi vyhovují okolní podmínky kliniky nebo laboratoře.

S prospěchem a s výhodou poskytuje metoda pěnu, vyznačující se tím. že nejméně 50 % bublinek plynu má velikost průměru 25 μην a zbylé bublinky nejsou větší než 150 lim, výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek nemají větší průměr než 280 ura. Ještě výhodněji nejméně 50 '^;o lěmiío bublinek nemají větší průměr než 130 um a ještě výhodněji nejméně 95 ‘9, těchto bublinek nemají větší pí úměr než 250 um.

« «

S výhodou je směs plynu a kapaliny sklerosantu ve formě aerosolu, disperze bublinek v kapalině nebo v makropěně. Makropěnou se míní pěna. která má plynové bubliny jejichž nejdelší rozměr je v milimetrech, tj. přibližně 1 mm nebo větší, která se připravuje mírným třepáním obou fází. S výhodou jsou plyn a kapalina ve formě aerosolu, zdrojem je stlačený plyn, a příprava mícháním obou fází se provádí až před použitím. Může být výhodnější , aby se makropěna vyrobila smísením plynu a kapaliny až před použitím.

Poměr plynu a kapaliny, použitý' ve směsi, je důležitý k řízení struktury mikropěny, vyrobené tak, že stabilita je optimalizovaná pro proceduru a okolnosti ve kterých se provádí. Pro optimální pěny se dává přednost smíchám 1 gram sklerosantu s přibližně 6,25 až 14,3 objemy (za normální teploty a tlaku), výhodněji 7 až 12 objemy plynu (za normální teploty a tlaku).

S výhodou fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný plyn obsahuje jako hlavní součást oxid uhličitý a/nebo kyslík. Obvykle může obsahovat menší množství dusíku nebo jiného fyziologicky přijatelného plynu. I když může být přítomna část dusíku, jako ve vzduchu, tento vynález navrhuje použití oxidu uhličitého a/nebo kyslík, bez přítomnosti dusíku.

Jednou z přednostních forem použitého plynu, je směs oxidu uhličitého a jiných fyziologických plynů, takový plyn zejména obsahuje 3 % nebo více oxidu uhličitého, výhodněji od 10 do 90% oxidu.uhličitého, nejvýhodněji 30 až 50 % oxidu uhličitého. Ostatní složky tohoto plynu jsou přednostně kyslík pouze s menším množstvím dusíku, čemuž se dává přednost. Nejvýhodnější složkou z ostatních složek je kyslík.

Další přednostní forma plynu obsahuje 50 % obj. nebo více kyslíku, zbytek je oxid uhličitý, nebo oxid uhličitý, dusík a stopy plynů, nalezených v atmosferickém vzduchu. Jedním z preferovaných plyřiů je směs 60 až 90 % obj. kyslíku a 40 až 10 % obj. oxidu uhličitého, výhodněji 70 až 80 % obj. kyslíku a 30 až 20 % obj.. oxidu uhličitého. Výhodnější je 99 % nebo více kyslíku.

Zjistilo se. že průchodem proudu kapaliny sklerosantu a plynu pod tlakem přes jeden nebo více pasáži 0.1 um áž 30 um, jak bylo popsáno, poskytuje stabilní mikropěnu. založenou na plynu, dispergovaném v krvi a vs tři ková telném sklerosantu, která byla dosud vyrobí telná pouze za vysokého energetického příkonu užitím vysokorychlostních šlehačů a mixerů.

S výhodou je sklerotizujícím činidlem roztok polidokanolu nebo natrium- íetradecylsulfátu ve vodném nosiči, zejména ve fyziologickém roztoku. Výhodněji se roztok skládá z 0,5 až 5 % obj. polidokanolu. výhodně ve sterilní vodě nebo ve fyziologicky přijatelném solném roztoku. např v 0.5 až 1.5 % obj. solného roztoku. Koncentrace sklerosantu v roztoku se bude s výhodou zvyšovat v případe určitých abnormalit, jako je Klippél-Trenaunayův syndrom.

» · .· • · · · · · • · · · · ·*··*·· ·» · · ·

Polidokanol je směs monolauryletherů makrogolů chemického vzorce Ci2C25(OCH₂CH₂)_nOH s průměrnou hodnotou n = 9. Provádí se to také tak, že se mohou též použít i směsi s jinými alkylovými řetězci s oxyalkylovými opakujícími se jednotkami a/nebo s jinými průměrnými hodnotami n, např. 7 až 11, ale hodnota 9 je nejsnáze dostupná, např. od firmy Kreussler, Německo, jako Aethoxysklerol.

Nejvýhodnější koncentrace sklerosantu ve vodné kapalině je laž 3 % obj. roztoku, přednostně polidokanolu, ve vodě nebo v solném roztoku, výhodněji kolem 2 % obj.. Voda nebo také solný roztok, v některých případech, obsahuje nejméně 2 až 4 % obj. fyziologicky přijatelného alkoholu, např. ethanol. Výhodný solný roztok je pufrovaný. Výhodný pufrovaný solný roztok je fosfátový pufrovaný solný roztok. Hodnota pH pufru je se s výhodou nastavuje na fyziologickou hodnotu, tj. pH 6,0 až pH 8,0, výhodněji kolem pH 7,0.

Sklerosant může také obsahovat další složky, jako jsou stabilizující činidla, stabilizátory pěny. jako je glycerin. Dalšími složkami jsou alkoholy, jako např. ethanol.

Aerosol, disperze makropěny, se přednostně vyrábí mícháním plynu a kapaliny z příslušných proudů pod tlakem. Míchání se obvykle provádí v prvku fázového rozhraní plyn-kapalina, jaký se nachází aerosolových nádobkách. Přístroj s rozhraním může být však velmi jednoduchý, jako jednoduchá komora nebo průchod milimetrových rozměrů, např. průměr od 0,5 až 20 mm, přednostně o průměru 1 až 15 mm, do nichž ústí oddělené vtoky, umožňující vstup plynu a kapaliny. Obvykle rozhraní ie takové konstnikce. kteiý se obecně vvskytuje v aerosolových nádobkách, ale které je voleno tak, aby umožnil správný poměr plynu ke kapalině, umožňující tvorbu pěriv definované měrné hmotnosti, dle vynálezu. Vhodné vložky jsou dostupné u Precision Valves (Peterborough UK) pod názvem Ecosol a jsou voleny tak, aby poskytly poměr, specifikovaný u shora zmíněné metody.

Avšak míchání plynu a kapaliny se může též uskutečnit pomocí ponorné trubičky, vedoucí z roztoku sklerosantu, umístěného na dně tlakové nádobky, kde otvory v ponorné trubičce umožňují vstup plynu do proudu kapaliny, vstupující ode dna do trubičky. V tomto případe mohou mít otvory průměr podobný, jako jsou u Ecosolu. Takové otvory se obvykle vyrábějí 'vrtáním ponorné trubičky pomocí laseru.

Jeden nebo více pasáží, přes které aerosol nebo makropěna, takto vyrobené, procházejí, aby poskytly stabilní mikropénu, mají průměr od 5 μιη do 25 um. výhodněji od 10 pm do 20 um, kde jsou vytvořeny jednoduché pasáže, jako jsou otvory v sítu nebo rastru, např. kovových nebo plastových, situované kolmo k toku směsi plyn kapalina. Pasáže mají obvykle kulatý nebo eliptický průřez, ale není to tím nezbytně limitováno. Ve směni toku může být řada takových sít..

• · ♦ · · ♦ · » · · ··· • · · · · · * · .·*· · · » · · · • · · · « · · • ··· · ······· ·· ·· ·

Nejvýhodněji jsou tyto pasáže provedeny jako mnohočetné otvory v jednom nebo více prvcích, umístěných napříč toku. Přednostně mají prvky průměr od 2 do 30 mm, výhodněji 6 až 15 mm, čelem k toku, s 5 až 65 % volné plochy, tj. 2 % až 20 % volné plochy pro tkané síto a 20 % až 70 % volné plochy pro mikropórézní membrány. Otvory v porézním materiálu, což je vlastně perforované těleso, mají s výhodou několik set nebo více takových pasáží výhodněji desítky nebo stovky tisíc takových pasáží, tj. 10 000 až 500 000, kterými proudí směs plvnkapalina. Takovými materiály mohou být perforované destičky nebo membrány, síta, rastry nebo sintry. Ještě výhodněji jsou sady porézního materiálu uspořádány v sekvencích, takže plyn a kapalina procházejí pasážemi každé sady. To vede k výrobě jednotnější pěny.

Když je několik prvků použito v sérii, ty jsou přednostně rozmístněny 1 až 5 mm od sebe, výhodněji 2 až 4 mm od sebe,např. 3 až 3,5 mra od sebe.

U některých znění tohoto vynálezu se zjistilo, že pasážemi mohou také být mezery mezi vlákny ve vláknitých destičkách, umístěných napříč cesty toku plyn/kapalina, a popsaný rozměr není nutně největší průměr, ale je to šířka mezery, kterou aerosol plyn/kapalina rtebo makropěna, musí téci.

Alternativně poskytuje metoda pro průchod směsi plynu a kapaliny přes stejnou sadu pasáží, tj. které jsou tvořeny jedním nebí) více takových porézních tělísek, četnost pasáží tj, od 2 do 2 000, výhodněji 4 až 200 násobný průchod , nebo tolikanásobný průchod, až dosáhne mikropěna obvykle požadované měrné hmotnosti (viz výše). Platí, že čím vícekrát mikropěna projde přes síta, tím bude jednotnější.

Tlak plynu, použitý k protlačování pasáží bude záviset na povaze mechanismu, použitého k výrobě pěny. Tam kde plyn je obsažen'v tlakové komoře, např.. v aerosolové nádobce, ve styku s kapalinou, vhodné tlaky jsou typicky v rozmezí 0,001 až 0,9 MPa nad atmosferický tlak. Při použití sít. např. 1 až 8 sít uspořádaných v sérii, s otvory o průměru 10 až 20 pm. bude vhodný tlak. mezi jiným. 0,01 až 0.5 MPa nad 0.1 MPa . Při použití 3 až 5 sít s otvory 20 um bylo zjištěno. že pro výrobu dobré pěny je postačující tlak 0.15 až 0,17 MPa nad atmosferickým tlakem.

Při velikosti pórů membrány 0,1 pm se dává přednost tlaku 0,5 MPa nebo více nad tlakem aímosíerickým.

λ 'jedné přednostní formě vynálezu jsou pasáže ve formě membrány, např. z polymeru, jako je polytetrafluorethylen, kde membrána je tvořena náhodně spojenými vlákny a ma jmenovitou velikost pórů. která muže být mnohokrát menší než jeho zdánlivá velikost pórů. Zvláště vhodná forma takové membrány·je biaxiálně orientovaný film P ITÉ, který vyrábí Tetratec™ USA. pod obchodním'názvem Tetraiex''^jX‘ . která má standardní hodnotu, porozíty 0,1 až 10 w * · · pm. Přednostní velikosti pólů pro tuto metodu a pro přístroje jsou 3 až 7 pm . Tento materiál může být laminován porézním krycím materiálem, poskytujícím pevnost a má výhodou v tom, že jeden průchod může být dostačující k výrobě pěny, splňující požadavky na stabilitu, shora uvedené. Avšak odborníkům bude zřejmé, že použití více než jedné takové membrány v sériích bude poskytovat ještě jednotnější pěnu pro dané podmínky.

Věříme, že kombinace opatření, spočívající v průtoku roztoku a plynu pod tlakem přes aerosolový ventil, a pak toku přes pasáže, např. přes póry v sítu, rastru, membráně nebo v sintru poskytují dostatečnou energii k výrobě stabilního plynu , rozpustného ve vodné kapalině, např. oxidu uhličitého a/nebo kyslíku. Tato opatření jsou zaměřena na výrobu mikropěny' s obsahem sklerosantu, která byla dříve vyrobitelná pouze za vynaložení velkého množství energie, užitím vysokorychlostních šlehačů a mixerů, jak bylo popsáno v kapitole: Dosavadní stav techniky.

Metoda dle vynálezu s výhodou poskytuje mikropěnu, která má nejméně 50 % bublinek plynu o průměru 25 pm , nebo žádná z bublinek není vetší než 120 um. S výhodou nejméně 95 % bublinek plynu má průměr 25 pm nebo žádná z bublinek není větší než 250 pm. Velikost průměru takových bublinek se může určovat metodou, uvedenou v příkladu 6 tohoto vynálezu.

Nejvyšší přednost má v tomto vynálezu způsob, který se zakládá na použití přístroje, sestávajícího se z pláště, ve kterém je umístěna tlaková komora. Pro sterilní účely je komora alespoň z Části naplněna sterilním a bezpyrogenním roztokem sklerotizujíciho činidla ve fyziologicky přijatelném vodném rozpouštědle, ale může být též plněna až před vlastním použitím. Tento konvenční způsob udává cestu, kterou roztok může odcházet z tlakové.komory ven ž pláště přes výpustný otvor, a výhodněji mechanismem, kterým je možno cestu z komory' ven otevřít nebo uzavřít tak, že když nádobka je pod tlakem, kapalina je vytlačována jedním-nebo více výpustnými otvory.

Způsob se vyznačuje zejména tím. že plášť obsahuje jeden nebo vdce a) Tlakových zdrojů fyziologicky přijatelného .plynu, který se snadno disperguje v krvi . a b) přítok zmíněného plynu, tento plyn se uvede ve styk s roztokem a aktivuje mechanismus.

Plyn a roztok procházejí cestou ven z pláště přes jeden nebo více pasáží, s výhodou vícenásobných, shora definovaných rozměrů, přes kteiý musí roztok a plyn procházet, aby se dostaly ven z pláště. Čímž. roztok a plyn při vzájemném kontaktu v pasážích vytváří mikropěnu.

Ply n a kapalina s výhodou proudí přes mechanismus rozhraní plyn kapalina, kde se mění na aerosol, disperzi bublinek nebo makropěnu, dříve než dosáhnou pasáží, ale jak je dále vy• · φ « · ·

světleno, mohou se nejdříve změnit na makiopěnu, např. třepáním celým přístrojem, např. ručně nebo na mechanické třepačce.

Podle drahého aspektu tohoto vynálezu se navrhuje přístroj pro výrobu mikropěny, vhodné pro uplatnění ve skleropatii krevních cév, zejména žil. Takový přístroj obsahuje plášť, ve kterém je umístěna tlaková komora, obsahující roztok sklerotizujícího Činidla ve fyziologicky přijatelném rozpouštědle, zmiňovaném v pivním aspektu, dále cestu s jedním nebo více výstupními otvory, kterými roztok může proudit z tlakové komor)⁷ ven z přístroje přes zmíněný jeden nebo více výstupních otvorů, a mechanismus, kterým se otevírá nebo zavírá cesta z komor)⁷ ven, např. když je nádobka natlakována a cesta je otevřena, kapalina je vytlačována cestou přes jeden nebo více výstupních otvorů.

Zmíněný plášť je vybaven jedním nebo více a) tlakovými zdroji fy ziologicky přijatelného plynu, který je dispergovatelný v krvi a (b) vstupem pro vstřik tohoto plynu; plýn se uvede ve styk s roztokem při aktivaci mechanismu a tak vytvoří směs plvn-kapalina.

Zmíněná cesta ven z pláště, která zalimuje jeden nebo více prvků, vymezujících jeden nebo více pasáží příčného průřezu, přednostně průměru ϋ, 1 pm až 30 pm, přes niž prochází směs plyn-kapaíina, aby dosáhla vnějšku přístroje, čímž se vytvoří mikropěna měrné hmotnosti 0,07 až 0,19 g ml a poločasu nejméně 2 minuty.

Mikropěna má s výhodou 50 % i více bublinek o průměru 25 pm a žádná z bublinek nemá větší průměr než 200 pm .

Výhodněji má mikropěna měrnou hmotnost od 0,09 až 0,16 g'ml a nevýhodněji 0,11 g ml až 0.14 g'ml.

Výhodně má mikropěna poločas nejméně 2,5 minut, výhodněji 3 minuty.

Tento přístroj poskytuje s výhodou a s prospěchem mikropěnu, vyznačující se tím, že nejméně 50 % plynových bublinek má průměr 25 pm a žádná z bublinek nemá větší průměr než 150 pm nebo méně, výhodněji nejméně 95 % těchto plynových bublinek má průměr 280 pm nebo menší. Ještě výhodněji nejméně 50 %. těchto bublinek není větších než 120 um a ještě výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek nejsou větší než 250 pm.

Přístroj zahrnuje s výhodou komora, např. utěsněnou nádobku, naplněnou v krvi dispergovatelným plynem a kapalinou sklerosaníu. Y jednokomorovém přístroji, např. zahrnují cesty ponornou trubičku s vtokem pod hladinou kapaliny, když je přistroj v poloze svislé. S výhodou má ponorná trubka výstupní otvor u spojky rozhraní plyn-kapalina. kudy plyn. zbyly v koinoie nad kapalinou, muže odejít sinčiem k výpusti přístroje. Cesta sc otevírá nebo uzavírá ventilem, který je stlačitelný, nebo výkyvný, a otevírá cestu ven z přístroje. Přitom • · · · · · · · «u · · • ♦ · · · · · ♦ * · ♦ · · · ·· · « · ··.··.»·· ···· · ··· ···· ·· ··· kapalina pod tlakem plynu stoupá ponornou trubkou vzhůru, ve spojce rozhraní se míchá s plynem a vytváří se aerosol, disperzi bublinek v kapalině nebo makropěnu.

Uvnitř tlakové komory, na cestě k ventilu, nebo na straně ventilu ve směru toku, je umístěn pivek, který má jeden nebo více pasáží, popsaných v pivním aspektu vynálezu, a který je umístěn tak, že směs plyn-kapalina, tj. disperze bublinek v kapalině, aerosol nebo makropěna, prochází pasáží nebo pasážemi a vytváří tak pěnu. Tento prvek je obvykle umístěn v čepičce nádobky, mezi ventilem a výstupní tryskou. Stlačením čepičky se obvykle ovládá ventil. Alternativně je zmíněný prvek umístěn uvnitř nádobky nad rozhraním plyn-kapalina.

V jiném znění tohoto přístroje může rozhraní plvn-kapalina mít otvory v ponorné trubce nad hladinou kapaliny ve vnitřní komoře nádobky.

Použitý tlak plynu závisí na použitých materiálech a jejich konfiguraci, ale obvykle bývá 0,001 až 0,9 MPa nad atmosferickým tlakem 0,1 MPa, výhodněji 0,01 až 0,3 MPa a ještě výhodněji 0,15 až 0,17 nad atmosferickým tlakem.

Preferovaným přístrojem tohoto aspektu vynálezu je ventil typu „bag-on-valve“(„vak na ventilu). Takový přístroj zahrnuje flexibilní nádobku, utěsněnou vůči plynu i kapalině, tvořící druhou vnitřní komoru, uvnitř tlakovatelné komory, která má utěsněnou ponornou trubku a je naplněna kapalinou. Výhodnější ponorná trubka má jednocestný ventil, umístěný v místě mezi jejím koncem, nacházejícím se v kapalině sklerosantu a spojkou rozhraní plyn-kapalina, který, je-li průchod ven z přístroje uzavřen, zůstává uzavřen, takže odděluje kapalinu od fyziologicky přijatelného, v krvi dispergovatelného plynu, nacházejícího se kolem trubky v komoře. Při otevření cesty ven z přístroje se jednocestný ventil také otevře a uvolňuje cestu kapaliny vzhůru trubkou směrem k rozhraní plyn-kapalina, kde se tvoří aerosol, který je pak střídavě protlačován pasáže, kde se mění na mikropěnu. Vhodným jednocestným ventilem je ventil typu „duek-bilL („kachní zobák), který je, např. dostupný u Vemay Labs lne, Yellow Springs, Ohio. USA. Vhodné konstrukce ventilu typu bag-on-valve jsou dostupné u Coster AerosoR Stevenage, UK a je tvořen laminátem hliníková folie-'plasty.

Obvykle je jednocestný ventil umístěn na vrchu ponorné trubky mezi ní a spojkou rozhraní plyn-kapalina, tj. přístroj Ecosol. i o umožňuje plnění vaku před aplikací jednocestného ventilu, následovanou sterilizací obsahů, buď v nádobce či jinak.

Takový preferovaný přístroj má několik potenciálních výhod. Tam kde plynem je kyslík, je před použitím držen odděleně od kapaliny, a tím se snižuje možnost reakce kyslíkových radikálu s organickými složkami v kapalině, např. během sterilizaéních procesu, jako jé ozařování. l am kde je použitým plynem oxid uhličitý, obsahuje kapalina velký objem rozpuštěného plynu a při uvolňování do atmosféry nebo do nižšího tlaku by mohlo dojít k náhlému od44 4444

4 4444 4444 • ♦ 4 · 4 ·. 4

4 4 4. 4-444 4 ! -4 4 4 4 4 4 4

4444 4 444 4444 44 444 plynění a tím k příliš rychlému nastartování destrukce mikropěny. Taková separace také brání usazování vyloučených složek sklerotizujícího činidla které mohou mít takový rozměr, že by mohly ucpávat trysku přístroje, zejména v nepoužívané nádobce nebo při dopravě, kdy by měly být ukládány v jiné poloze než svislé.

Je výhodné aby rozhraní plyn-kapalina bylo provedeno podle velikosti hubice, jak je to u přístroje Ecosol, výrobce Precision Valve Peterborough UK. U přístroje, kde pasáže definovaného rozměru jsou vně tlakové komory, tj. montované na dříku ventilu, by poměr plochy plynových otvorů k otvorům pro kapalinu měl být řádově 3 až 5, s výhodou kolem 4. Kde pasáže jsou uvnitř tlakové komory, je tento poměr s výhodou vyšší.

Třetí aspekt tohoto vynálezu uvádí přístroj pro výrobu mikropěny, vhodný pro použiti při skleroterapii krevních cév, zejména žil, který obsahuje plášť, kde je uložena tlaková komora, alespoň z části naplněná nebo plnitelná sklerotizujícím činidlem ve fyziologicky přijatelném rozpouštědle a/nebó fyziologicky přijatelným , v krvi dispergovatelným plynem; cestu kterou obsah komory může být dopraven ven z pláště přes jednu nebo více výpustných hubic, a mechanismus, kterým může být komora natiakována, tak aby její obsah byl dopraven ven z komory přes jednu nebo více výpustných hubic.

Zmíněná cesta ven z pláště nebo z komory’, zahrnuje jeden nebo více prvků, vymezujících jednu nebo více pasáží o velikosti příčného průřezu s výhodou 0,1 μιη až 30 μπι, přes který· se obsah komory může dostat ven. přičemž průchodem pasážemi vytvoří roztok a plyn mikropěnu o měrné hmotnosti 0,07 až 0.19 g-ml a o poločasu nejméně 2 minuty.

Výhodná mikropěna je taková, že 50 % nebo více bublinek plynu má průměr 25 um nebo více ale ne více než 200 pm. ....

Výhodná mikropěna má měrnou hmotnost 0,09 až 0,16 g/ml á výhodněji 0,11 g/ml až 0,14 g. ml. kýhodné limity velikosti bublinek platí též pro první i druhý aspekt vynálezu.

Výhodná mikropěna má poločas nejméně 2,5 minut, výhodněji nejméně 3 minuty.

Pivky, definující pasáže v cestě, nebo v komoře, mohou být statické, nebo pohyblivé, ovládané manipulací přístrojem z vnějšku jeho vnitřní komory.

Takový přístroj je obvykle konstruován ve formě injekční stříkačky, skládající se z tubusu a z funkčně spolupůsobícího pístu, vymezujícího komoru. Pístem se tlakuje komora, která při použití obsahuje plyn a kapalinu. Komora se vyznačuje především tím, že je tvořena pasážemi, dříve zmíněných rozměrů, a přilehlým, nebo k jehle připevněným koncem tělesa stříKackv. tj. Konektorem < \ pusmeho otvoru.

Při používání takového přístroje se nejprve natáhne požadovaný sklerosanl, pak fyziologicky přijatelný plyn. nebo naopak, a to vysunováním táhla pístu, přičemž se výpusť připojuje stři© © dave k příslušnému zdroji. Alternativně se mohou tyto zdroje předem smíchat, vytvořením makropěny , nebo i mikropěny, která se však bude podle své povahy rozpadat. Kde plyn a kapalina jsou nataženy jako oddělené fáze, obsah stříkačky je možno protřepávat, aby se vytvořila pěna. Píst se pak tlačí do tělesa stříkačky, čímž tato pěna prochází pasáže a mění se na mikropěnu se stabilitou, požadovanou pro danou proceduru. Kde plyn a kapalina jsou nataženy společně jako pěna, pak pístem se vtyvoří mikropěna.

V přednostním znění tohoto přístroje jsou provedeny dvě komory a jsou vzájemně spojeny průchodem, např. zařazením propojovací hubice do tělesa stříkačky, přes jeden nebo líce pasáží o rozměru 0,1 pm až 30 pm. Tento způsob střídám pístu v jedné nebo v obou komorách má za následek to, že plyn a kapalina, které jsou tlačeny přes pasáže definovaných rozměrů a požadovaným počtem cyklů se vytvoří požadovaná pěna.

V alternativním znění tohoto přístroje obsahuje stříkačka pivek, který je vybaven počtem pasáží dříve zmíněných rozměrů, a je proveden uvnitř komory tak, že se může pohybovat v obou směrech a obsah komory může při tom procházet jeho pasážemi. Obvykle se tento prvek upevňuje na podpěru, koaxiálně uzpůsobenou s pístovou tyčí. Prvek může mít jakýkoliv typ shora zmiňovaných porézních průchodů, ale obvykle to jsou síta nebo porézní membrána. montované lak, že hlavní povrchy jsou orientovány kolmo k podélné ose válce/komorv stříkačky, takže pohyb vodící trubky v obou podélných směrech má za následek zametači působení pivku, přičemž obsah komory, plyn a kapalina jsou současně protlačovány pasáže. To lze prováděl také lak, že jakmile je přístroj natažen vhodným poměrem plynu a kapaliny, může se jím třepat, aby se dostala kyprá makropěna jako první stupeň.

S výhodou je pláštěm přístroje nádobka, kterým je vymezena komora, ve. které je roztok a plyn pod tlakem a cesta je vedení, vedoucí z komory uvnitř nádobky k uzavírajícímu a otevírajícímu ventilu, ve stěně nádobky.

Výhodnými formami jednoho nebo více prvků, definujících mnohočetné pasáže pro použití v přístroji dle tohoto vynálezu, jsou síta, rastry nebo stntiy. Jeden nebo více sít nebo perforovaných rastrů nebo sinirů se stanou některými přednostními formami, které využívají sérii takových pivku, uspořádaných paralelně s jejich hlavními povrchy, kolmo k cestě vypuzování roztoku plynu.

Je výhodné, aby všechny pivky jakéhokoliv přístroje dle vynálezu, mající kritické rozměry, byly zhotoveny z materiálu, který' nemění své rozměiy. jsou-li vystaveny vodnému prostředí. 1 akove prvky s takovou funkcí, jako např. rozhraní vzduch-kapalina a pivek definující pasáže rozměru 0.1 tun až 30 pm. by.neměly být z materiálu, který ve vodě bobtná, jako je Ννίοη·66, neboť bude pravděpodobně vystaven působení roztoku po více než. několik minut. Tam kde « · • · · · · ♦ . · ·· · · · · φ · · * · .····♦·· ···· · ··· ·«·· tt *·· je taková expozice pravděpodobná, jsou k těmto účelům výhodnějšími materiály polyolefíny, jako jsou poplypropylen nebo polyethylen.

S výhodou je přístroj s nádobkou nebo se stříkačkou dimenzován tak, aby obsah roztoku a plynu vytvořily až 500 ml mikropěny, výhodněji 1 ml až 200 ml a nej výhodněji od 10 do 60 ml mikropěny. Zejména množství plynu pod tlakem v takových nádobkách by mělo být dostačující k výrobě potřebného množství pěny k léčení, tzn. náplň alespoň na jednu varikózní povrchovou lidskou žílu. Takové přednostní nádobky, dle vynálezu, mohou být menší než v domácnosti běžně používaná pěnová tužidla. Nejvýhodnější přístroj s nádobkou je jen na jedno použití, nebo nemůže být znovu použitý, když už byl jednou otevřen, aby se zamezilo problémům s udržováním sterility.

Je možno dát přednost přístroji, ve kterém se udržuje tlak plynu, když je pěna vypuzena. Takové přístroje jsou uváděny pod obchodním názvem PECAP a Atmosol. Avšak přístroj, kde zůstává významný volný prostor pod hlavou, nebo tlak plynu, nebude potřebný.

Aby se zajistilo, že mikropěna, kterou přístroj produkuje není jen „okrajovou“ specifikací, tj. aby měla požadovanou měrnou hmotnost, velikost bublin a poločas, parametrů shora uvedených, tento vynález uvádí další, čtvrtý aspekt, kteiý se týká přístroje, který je nastaven tak, že přijímá mikropěnu, emitovanou z přístroje podle druhého a třetího aspektu vynálezu. Tento přístroj umožňuje odplynění první dávky mikropěny, zlikviduje ji a druhou dávku mikropěny pošle do dávkovacího přístroje, jako je stříkačka ve sterilním provedení.

Přístroj podle Čtvrtého aspektu se sestává ze vstupní potrubí, které je přizpůsobené k tomu. aby se dalo spojit s výstupem přístroje produkujícího mikropěnu dle drahého nebo třetího aspektu v pěnotěsném provedení. Potrubí je připojeno k vícecestnému kohoutu, .kletý je možno nastavit na přímý průchod pěny potrubím k jednomu nebo oběma výstupním potrubím, přizpůsobeným k připojení k výstupnímu konektoru stříkačky. Přistroj také s výhodou obsahuje jeden nebo více prvků pro napojení přístroje podle drahého či třetího aspektu jinak než prostřednictvím jeho výstupní trysky, k bezpečnému přidržení, tj. ve svislé poloze v případě nádobky s ponornou trubkou.

Přístroj podle čtvrtého aspektu obsahuje s výhodou trojcestný kohout. Výhodněji obsahuje přístroj podle čtvrtého aspektu základní desku, dostatečně stabilní k připojení produkčního přístroje mikropěny podle druhého nebo třetího aspektu. Přístroj přo produkci mikropěny je s výhodou vybaven pružnými úchyty, které ho bezpečně přidržují v blízkosti trojcestného kohoutu tak. aby vstupní potrubí mohl·) byl připojeno k výstupnímu potrubí produkčního přístroje mikropěny.

Zvláště výhodný přístroj čtvrtého aspektu obsahuje základní desku přizpůsobenou k montáži dávkovače pěny, a aktivační pivek, který pracuje tak, aby otevíral cestu vstupního potrubí. Při tomto způsobu, když vícecestný kohout je zavřen, obsah dávkovače zůstává uvnitř, ale když je tento kohout otevřen ke kterémukoliv z jeho výpustných potrubí, způsobí to okamžité uvolnění pěny, produkované přístrojem.

Dalším aspektem tohoto vynálezu je produkce zlepšených mikropěn, které lze použít pro odstraňování krevních cév a vaskulámích malfomtací metodami a přístroji, popisovanými v tomto vynálezu. Jsou charakterizovány tím, že se při jejich produkci uplatňuje fyziologicky přijatelný plyn, který se snadno disperguje v krvi a vodná kapalina sklerosantu. Mikropěna takto vyrobená má měrnou hmotnost od 0,07 do 0,19 g em a je schopná se nechat protlačit jehlou velikosti 21, aniž by se změnila zpět na plyn a kapalinu z více než 10 %, vztaženo na obsah kapaliny, vracející se zpět k nevypěněné kapalné fázi.

Mikropěna procházející zmíněnou jehlou, se s výhodou vrací zpět k nevypěněné kapalné fázi max. do 5 %, vztaženo na kapalný obsah, ještě výhodněji max. do 2 %.

Mikropěna, při protlačování jehlou, má s výhodou nejméně 50 % plynových bublinek průměr nejméně 25 pm, ne více než 200 pm. Jejich velikost se .obvykle měří za okolních podmínek, výhodněji za normální teploty a tlaku.

S výhodou nejméně 50 % zmíněných bublinek má velikost průměru ne-větší než 280 pm. S výhodou má mikropěna poločas, měřený odtokem nálevkou o velikosti průměru stonku 2 cm a délkou cesty toku 10 cm po dobu nejméně 2 minuty, výhodněji 2,5 minut a nejvýhodněji minuty. To je možno provádět při okolní teplotě nebo za normální teploty a tlaku. Nejobvykleji je nálevka předem ekvilibrována ve vodní lázni, zajišťující teplotu 25 °C před sušením a aplikací pěny. Při měření tohoto parametru se stříkačka naplněná mikropenou, obrátí horní částí dolů á pěna se nechá vytékal bez použití pístu do nálevky, ústící do odměmé nálevky. Plyn s výhodou obsahuje méně než 40 % obj. dusíku. Měrná hmotnost mikropěny je s výhodou oú 0,09 až 0,16 g ml. whoctněit 0.1 t s ml až 0.14 g<'ml.

S prospěchem a s výhodou nejméně 50 °>> bublinek plynu má průměr 25 pm nebo většina nemá větší průměr než 120 um. a ještě výhodněji nejméně 95 % těchto bublinek mají průměr 250 pm nebo méně.

S výhodou je měrná hmoinosí pěny. měřené jako poměr kapalina plyn, od 0.13 až 0,34 gem a poločas je nejméně 2.5 minul. \ vhodněji se shora určené parametry pěny. co do velikosti hubí mek. nepoip bliji nnmo uvedene parametry.

výhodou plyn obsahuje nejméně 50 % kyslíku nebo oxidu uhličitého, výhodněji 75 % nebo více kyslíku nebo o.xidu uhličitého a nejvýhodněji nejméně 99 % kyslíku nebo oxidu uhličité·· ···· ♦ ·· · ·· · · · · · ···· • · · · · · · • · · · ··'·· ♦ ······· ···· · . ··· ··«« ·· ·»·' ho, tj. v podstatě 100 % kyslíku nebo oxidu uhličitého. S výhodou kyslík nebo oxid uhličitý je lékařské kvality.

S výhodou je sklerosant vhodný polidokanol nebo natrium-íetradecylsulfát. Když sklerosantem je vodný polidokanol, jeho koncentrace je od 0,5 až 4 % obj. v kapalině, s výhodou 1 až 3 % obj. polidokanolu a nejvýhodněji 2 % obj. v kapalině.

S prospěchem je sklerosant připraven ve vodě, ale prospěšněji je připraven v solném roztoku, zejména v solném roztoku, pufrovaném 10 až 70 mM fosfátu, např. v solném roztoku, pufrovaném 50 mM fosfátu, a s výhodou o hodnotě pH 6 až pH 8,0, např. pH 7,0. S prospěchem obsahuje vodný roztok menší množství alkoholu, s výhodou 96 % ethanol, např. mezi 2 a 6 % obj., výhodněji kolem 4 % obj. 96 % ethanolu.

Přídavkem glycerinu ke zmíněnému sklerosantu se zvyšuje.poločas pěny. Avšak glycerin také způsobuje tendenci sít k jejich zablokování, je-li přístroj se síty používán jak shora popsáno. Takže když je mikropěna vyráběna z tohoto přístroje, měl by být používán pečlivě, a pak se může se používat i vícekrát, nebo způsobem bag-on-valve.

Tento vynález bude nyní dále přiblížen následujícími obrázky a příklady. Další znění spadající do rámce tohoto vynálezu jistě odborníky také napadnou.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1: Ukazuje pněný řez přístrojem s nádobkou podle druhého aspektu vynálezu, jak je dále popsán v příkladu 2.

Obrázek 2: Ukazuje příčný řez přístrojem s nádobkou podle druhého aspektu, ktétý je vybaven zásobníkem bag-on-valve pro sklerosant, s plynem umístěným ve vnější komoře a vzájemně od sebe oddělené jednoeestnvm ventilem typu ciuck-bill.

Obrázek 3: Ukazuje příčný řez přístrojem, podle třetího aspektu, typu injekční stříkačka.-který· je vybaven sadou sít. umístěných napřič dávkovači komorou.

Obrázek 4: Ukazuje příčný řez přístrojem, podle třetího aspektu, typu injekční stříkačka, který je vybaven porézní membránou, podepřenou tam í zpět uvnitř naplněné komory stříkačky. Obrázek 5: Je sloupcový diagram a graf v preferované mikropěně o parametru 0,13 ctvneiio aspektu.

Obrázek 6: Je sioupeovv diagram a graf. v mikropěně. o parametru 0,09 g ml a (), 16 g vnitřní pístovou tyčí tak, že se může pohybovat

zobrazující	distribuci	průměrů bublinek	'plynu
g. ml a slož<	ení kvsiik ·	vzduch polidokanol.	podle
zobrazující	distribuci	průměrů bublinek	plynu

ml. podle čtvrtého aspektu.

• 4 4 44 4

4« 44 4

4« · 4· 4 4 4444 • t 4 4 . · 4 ·

4 .4 ·· 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4444 4 4444444 44 4·4

Obrázek 7: Je graf, ukazující vliv průchodu preferované pěny podle čtvrtého aspektu jehlou o velikosti 21 ve srovnání s kontrolní čerstvou a podobnou starší mikropěnou.

Obrázek 8: Je graf. ukazující vliv průchodu suché mikropěnv, připravené objemově z 2 % roztoku polidokanolu o parametru 0,045 g/ml, za použití promývačky plynů (Swedspray valve, Ecosol insert and head), jehlou 21.

Obrázek 9: Je graf, ukazující vliv průchodu suché mikropěnv, připravené objemově z 1 % roztoku polidokanolu o parametru 0,045 g/ml, za použití promývačky plynů (Swedspray valve, Ecosol insert and head), jehlou 21.

Obrázek 10: Je bokorys plnícího přístroje stříkačky podle čtvrtého aspektu.

Obrázek 11: Je nárvs přístroje dle obr. 10.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1.

Standardní aerosolová nádobka, s jednocestným stlačovacím ventilem, se naplní do poloviny 3 % obj. roztokem polidokanolu ve sterilní vodě a natlakuje se na 0,3 MPa směsí oxidu uhličitého s kyslíkem 50:50. Na dříku ventiluje připevněn ovladač a dávkovači hlava. Dřík nese čtyři plastové rastry, tlusté pod 0.5 mm, s perforovanými otvory o průměru 20 μπι. Tyto rastry jsou obecného typu. používané u přístroje Swedspray-Eurosprav foaming actuator cap ApRisC ( RTM). \ entit je plněn přes Ecosol vložku rozluuní plvn-kapalina, z ponorné trubky a z obklopující komory. Velikosti vstupu pro plyn (x2) do vložky jsou 0.015 cmx 0.025, zatímco jednotlivý vstup pro kapalinu je 0,061 cm, což se řídí volbou velikosti vložky Ecosol, Stlačením hiáty aerosolového ventilu se předmíchaná směs roztoku a plynu na rastrech uvolní, čímž se vyrobí mikropěna, vhodná pro skleropatii a která je ve svých parametrech stabilní po dobu nejméně 2 minut, s výhodou 5 minut, za použití glycerinu ve formulaci s poiidokanolem..

Příklad 2.

Obrázek 1 ukazuje další návrh nádobky dle vynálezu, u kterého pasáže, kterými musí směs kapaliny a plynu procházet, jsou umístěny uvnitř tlakové komory, což zvyšuje hygienu přístroj e.

Nádobka je standardní typ o obsahu 500 mí. s hliníkový stěnami 1), teit vnitřní povrch je potažen epoxydovou pryskyřicí, odolnou vůči působení polidokanolu a kvslíků (Doba 7940Holden UK). J)no nádobky 2) je vyklenuto dovnitř. Vnitrní komora 4) této nádobky se pře»· · ··· • »· • 1 1 1 • 1 1 · • · ·· « ··« « dem vvplachuje 100 % kyslíkem po dobu 1 minuty. Komora obsahuje 15 ml 2 % obj. polidokanolu/20 mmol solného roztoku 3) pufrovaného fosfátem, pak se naplní kyslíkem na 0.27 MPa (0,1.7 MPa nad atmosferický tlak). To se provádí přetlakováním nádobky s polidokanolem kyslíkem tlakem 0,17 MPa.

Vyklenutí vytváří kruhovou plochu kolem dna vnitřku komory, kde hladina roztoku polidokanolu je ještě dostačující pro otevřené dolní ústí ponorné trubky, ponořené do roztoku, když vrch vyklenutí již není pokryt roztokem. Při tomto způsobu je na vnější straně nádobky je značka, která označuje polohu ponorné trubky. Nádobka se může orientovat tak, aby' se vypudil poslední zbytek roztoku, je-li to požadováno. V praxi je dostačující vertikální orientace. Standardní průměr aerosolového ventilu 5) je 2.54 cm (Precísion Valves, Peterborough) a je směrem k vrchu nádobky' zvlněný po naplnění sterilní části roztokem. Aktivuje se stisknutím Čepičky ovladače 6), Čímž se obsah nádobky vypustí přes výstupní trysku 13) dimenzovanou· tak. aby se dala připojit, k výstupnímu fitinku stříkačky, nebo k vícecestnému konektoru (není ukázán). Další konektor 7) je posazen na spodku standardního ventilu a připevňuje, s výhodou pomocí rozhraní. čtyři síta z nylonu 66, přidržované kroužky z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) 8). Všechny jsou uvnitř polypropylenového pouzdra, s otevřeným koncem. Tato síta mají průměr 8 mm a 15 % volné plochýma póry 20 um. a jsou usazena 3,5 mm od sebe pomocí HDPE kroužků.

Další konektor 9) je připojen ke spodku konektoru, držícího síta a je s ním smontován pouzdrem 10). ke -kteremu.je· připevněna ponorná trubka 12) a který je opatřen otvory’ 11 a) a lib). Přivádí se jimi plyn z komory 4) do proudu kapaliny', stoupající vzhůru ponornou trubkou při stisknutí ovladače 6). Ty jsou, obvykle vymezeny přístrojem Ecosol s vložkou, jako v předchozím případě.

Otvory fa), 11b) mají plochu pněného průřezu takovou, aby poměr součtu jejich ploch k ploše příčného průřezů ponorné hubky poskytl požadovaný poměr plyn kapalina. To je. napiíkiad 0.025 tm x o. 033 ctn pro každý⁷ otvor Ela). 1 lb) ku o. lo2 cm u otvoru pro procházející kapalinu.

Příklad 3.

Další veize nádobky podle tohoto vynálezu, je předvedena na obr.2, která je proti obr. 1 složitější, neboť je zaíazen módili kovaný ..bag-on-valve . V teto ver/j je skierolizující poliaokanoiovv ro/U.p 3) u/aviDn w lobovem vaku 22). zhotoveném z bmtná!u tíhni ková foHe phis! (Doster .'erosol Stevenaue EE) kletým vplynotěsném provedení prochází ponorná trubka 12). Na honům konci ponorné trubky je umístěn jednocestný yentil typu duck-bill • · • to ···· • · ♦ · · toto • · · · ’· · ···· · • · ··· ·>·· • w · · · • · ·' ·· *· a·· (Vemay Labs lne Ohio USA), který slouží k zabránění styku polidokanolu s obsahem v ponorné trubky 12) a v komoře 4), dokud se ventil 5) neotevře. Při otevření ventilu 5) se otevře ventil 21) a roztok polidokanolu 3) počne stoupat ponornou trubkou 12) nahoru a mísí se plynnou směsí vzduch kyslík, vstupující-otvory 11a), 11b). Při tomto způsobu může být nádobka bezpečně sterilizována ionizujícím zářením, který jinak může způsobovat interakce mezi radikály v plynu a organickou složkou v roztoku polidokanolu. l akové uspořádání může též zlepšit práci s nádobkou při vypouštění pěny. Vak 22) s výhodou obsahuje v podstatě pouze kapalinu 3); bez plynu v horním prostoru nad kapalinou.

Příklad 4.

Přístroj podle tohoto příkladu je stejný jako v příkladu 3. stou výjimkou, že polidokanol v kapalině je nahrazen nalrium-tetradecylsuífátem v koncentraci 1 % obj.. všechny ostatní přísady jsou stejné.

Příklad 5.

způsobem dle vynálezu. Těleso stříkačky 13) má výpustný’ otvor 14) a patky 15) a spolupůsobí s pístem, který vymezuje komoru 19). Komora 19) je naplněna předem, nebo až při používáni.’ sklerotizujícím roztokem 181 v tomto případě polidokanolem. jak bylo shora zmíněno. Píst má lesnici celo 17. které je inertní k roztoku· polidekanolu a které zajišťuje, aby zmíněný roztok neunikal po straně pístu, když se na píst tlačí při vypouštění obsahu komory' 19).

Mezi těsnícím čelem pístu 17) a výpustným otvorem 14) je řada th sít 20) typu a konfigurace, zmíněných v příkladu 2. V tomto příkladu jsou síta umístěna tak. že je ponechán prostor mezi nimi a výpustným otvorem a lékař může vidět pěnu, vytvářenou průchodem směsi ntvn Kapalina Lnuto stu.

Prače s touto stříkačkou se s výhodou provádí tak. že <e pístem tlačí a objem kornorv 19ř se tím zmenšuie. Objem kornorv to plněné sklerotizujícím roztokem a má vvnustnv otvor utěsněné sterilním způsobem, tj čepičkou s těsnící folií, připevněnou kjeho vnějšímu povrchu. Čepička se odstraní a výpusínv otvor se připojí ke zdroji požadovaného plynu, dispergovatelného v krvi. Lak se píst vy tál tne, až se natáhne, požadované množství plynu, a to takové, aby se ůosahi poměr plynu ke .sapatnie. \-hodny κ tomu. aov při třepaní, tp třepáním stříkačkou, svcnama ma kí opena. ζν,ιΤινι pmner pívnii ke kapahné 7 0 až Lě:L K vvrohc něnv se msi zatlačí potřebnvm tlakem, např r-chRnti 1 ml sekundu, a niakropéna.se přemění na mikropě• · * · ·«····· ···· 9 999 9999 99 999

Mikropéna by mohla být přímo aplikována pacientovi, ale obvykleji se převádí do komory druhé stříkačky v případech, když se požaduje velký objem pěny pro odstraňování velkých povrchových žil, který’ je takto snadněji k dispozici. Při tomto způsobu se pěna přesunuje mezi dvěma komorami přes síta, čímž se získá ještě více homogenní pěna.

Příklad 6.

Obrázek 4 ukazuje další verzi stříkačky dle vynálezu, navržené k výrobě mikropěny dle vynálezu, způsobem dle vynálezu. Těleso stříkačky 13) má výpustný otvor 14) a patky 15) a spolupůsobí s pístem, ktetý vymezuje komora 19). Komora 19) je naplněna předem, nebo až při vlastním používání, sklerotizujícím roztokem 18), v tomto případě polidokanolem, jak bylo shora zmíněno. Píst má těsnící čelo 17), které je inertní k roztoku polidecanolu a které zajišťuje, abv zmíněný roztok neunikal po straně pístu, když se na píst tlačí při vytlačování obsahu komory 19).

Trubkou ve středovou podélné ose pístu prochází tyčka 21), na které je mezi dvojitým kroužkem upevněna membrána Teratex 22), o efektivní velikosti póru kolem 5 gm. Tyčka 21) má na konci úchyt 23). situovaný vně komory stříkačky, což umožňuje, aby membrána se pohybovala nezávisle na pístu a nutila obsah komory 19) procházet-póry membrány.

S touto stříkačkou se s výhodou pracuje tak, že se tlačí na píst. čímž se objem komory 19) zmenší. Objem komory plněný sklerotizujícím roztokem má výpustný otvor utěsněný sterilním způsobem, tj čepičkou s těsnící iohi. připevněnou k jeho vnějšímu povrchu. Čepička se odstraní a výpustný otvor se připojí kě zdroji požadovaného plynu, dispergovatelňého v krvi. Pak se píst vytahuje, až se natáhne požadované množství plynu, takové, aby se dosáhl poměr plynu ke kapalině, vhodný k tomu, aby při třepání, tj. třepáním stříkačkou, se vyrobila makropena, obsahující poměr plynu ke kapalině 7:1 až 12:1. K výrobě pěny se úchytem 23) na tyči 2.1 > pohybuje membránou v komoie několikrát nahoru a dolů, tj. 2 král až 10 krát. tím se plyn a kapatma se snosí a vvrom se tak pěna. Trn dávkování nerv nnmo pacientov-i nebo do jiné stříkačky či nádobky, se tyčka 21 i vytahuje tak. že..membránová sestava 22) přilehne k těsnícímu čelu pístu a píst se pak stlačuje rovnoměrným tlakem, tj. 1 mfsekundu. Samozřejmé když pěna je vpouštěna přímo do pacienta, je na výpustný otvor nasazena vhodná jehla.

i Ti id au o.

Mikropéna dle vynalezu se wrábi v přístroji popsaném v přikladu 1. kterv má kritické míry pasaže a míchání plynu takové jak jsou nastaveny v příkladu 2. ale lišící, se od nich v tom, že • 444 • 4

• · · · síto je umístěno v dávkovači čepičce, od ventilu ve směru proudu, zatímco míchání plynu s kapalinou probíhá ve vložce přístroje Precision Valves Ecosol, proti proudu od ventilu. Komora (500 ml) je naplněna 15 ml vodného roztoku, obsahujícího 2 ml polidokanolu (Kreussler-Německo), 4 ml 96 % ethanolu a 55 mmolu fosfátového .pufru (pH 7,0) (94 ml) na 100 ml roztoku, dále je naplněna plynem, 100 °« kyslíkem, a natlakována vzduchem na přetlak 0,15 MPa. Charakteristiky mikropěny. vyrobené po uvedení ventilu v Činnost, jsou uvedeny na obr. 5 a 6. Obr. 5 ukazuje distribuci velikostí bublinek, bezprostředně po vytvoření mikropěny: měrná hmotnost pěny je 0.138 gml. Obr. 6 ukazuje velikost bublinek, vyrobených při různých poměrech plynu a kapaliny, uskutečněných změnou velikosti otvorů rozhraní plyn. kapalina (1 la. 11b), poskytující pěny 0,09 gínl (plné kosočtverce) a 0,16 gml (prázdné kroužky). Obr. 7 ukazuje jaký vliv na distribuci velikosti bublinek preferované mikropěny (0,13 gínl) má průchod jehlou 21 G: prázdné kroužky ukazují čerstvou pěnu. křížky kontrolní pěnu. starou tak. že se rovná mikropeně v době vstřiku a plné kosočtverce ukazují mikropěnu po průchodu jehlou. Obr. 8 ukazuje vliv průchodu mikropěny o měrné hmotnosti 0,045 g ml. vyrobené přístrojem Swedspray, jehlou. Plné kosočtverce ukazují kontrolní starou mikropěnu. prázdné kroužky ukazuji mikropěnu po průchodu jehlou.

Když se k formulaci přidá 5 % glycerinu, poločas vzroste přibližně na 4 minuty.

Velikosti bublinek se počítají natažením pěny do stříkačky vstupním otvorem, volitelně s připojenou jehlou 21 G. a vstřiknuiím pěny mezi dvě skleněné destičky, od sebe oddělené pomoc; perliček o průměru 23.25.um (. dostupné např jako mikrokuličky u Park Labs USA). K analýze velikosti bublinek se použila technika Maxtascan'Global Lab Image. Průměry·· nestlačených bublinek (Dr) se vypočítají z průměrů bublinek mezi destičkami (Dí) za použití vztahu Dr - 3 <3 DíS; 2 kde x je vzdálenost mezi destičkami. Tato měření se provádějí za okoilil ICpíOt¹·. U tiiiktt, iwVikzLljC SC 10 ÍJÍ\. ZC OlibíiiUO 1Π1 íOUcítt Ϊ UCil íh IlO pi Lil Vid U UeŽ Z. 5 Ulil. ktvVC ΓΗΟΐΐΟίΙ (A i. ρΐΆ mny se nepočkají. bublinek na obrázcích se r ziabuií na bublinkv v rozmezí 25 tun a více.

Příklad “

Pro plněni stříkačky mikropčnou, dle vynálezu, se dno nádobky podle příkladu 1, 2 nebo 3 .ιίο pitsiiOp.'. jak je xiciei na bonoiAsU ííú oh>. io a na na! j uO.

x.o /. trSíi/.eíii .\adoPka .se vívZí Uo osazeni hsubokeno i cm \ plast pí i ί ί i i /ne i.· i mm v prumeru včíst. ne/ ]c nauobka. takže te pc m rámečku i se n věci i a.

\adobka je pak· dále přidržován dvěma pnižnvmi ramenv 27a.) 2⁷b). upevněnv mi ne svislé podpůrné tyči 28). Cerá je o arové přizpůsobena rozmění nádohkv.

Nad vrchem čepičky nádobky v pracovní poloze, na opěmé tyči 28). je namontováno ovládací rameno, které má dvě polohy, pivní spouštěcí poloha (plná čára) a vypínací poloha (přerušovaná čára). Ve spouštěcí poloze rameno stlačuje čepičku 30), čímž se otevře ventil nádobky a vypustí mikropěnu ven.

Na podstav ci 26) je také osazení 32) dimenzované tak, aby pevně přichytlo stříkačku 34) s pístem. Závěrný pivek 33) je proveden tak. že při plnění je poloha pístu omezena v určitém rozsahu podélného pohybu, aby stříkačka nemohla být přeplňována.

Pružná průhledná plastová trubka .35), inertní vůči pěně sklerosantu, je připojena k výstupní trysce nádobky 31) a je .připevněna k trojcestnému ventilu 36) upev něné k podstavci 26). Ventil se ovládá otáčením kolíčku 37) do jedné ze tří poloh : a) ventil je uzavřený, žádná pěna se nevytlačujé, b) ventil je otevřený do. odpadu 38), aby mikropěna, která se podle vizuální kontroly obsahu trubky 35) jeví jako nevhodná, se mohla vypustit, a c) ventil je otevřený směrem ke stříkačce, přičemž nastavené množství mikropěny prochází vpouštěcím otvorem stříkačky a plní ji, dokud píst stříkačky nedorazí k zarážce 33).

Příklad 8. ' ml mikropěny z příkladu 6 se naláltne do 20 ml stříkačky za použití přístroje dle příkladu 7 a stříkačka se z přístroje vysune. Jehla 19 se připevní buď přímo k fitinku výpustného otvoru stříkačky, nebo přes katétr. Alikropčna se vstřikuje do varikózní žíly. zatímco výsledek a konečné místo uložení mikropěny je monitorováno ručním ultra zvukovým snímačem tak. ahv čerstvá pěna byla usazena pouze do tečené žíly. Asi po 1 až 5 minutách žíla kontrahuje a následně fibrózuje.

Claims (57)

1. PATENTOVÉ

   1. Způsob výroby mikropěny vhodné pro použití ke skleroterapii krevních cév. vyznačující se dm. ze se skládá z procházení směsí fyziologicky přijateiného. v krvi dispergovatelného plynu a vodné kapaliny sklerosantu, přes jednu nebo více pasáží, které mají nejméně jeden rozměr příčného průřezu od OJ do 30 pm, poměr plynu ke kapalině je nastaven tak. že vyrobená mikropěna má měrnou hmotnost mezi 0.07 g/ml až 0.19 g/ml a poločas nejméně 2 minuly.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. že poměr plvn_: kapalina ve směsi je nastaven tak. že měrná hmotnost mikropěny je 0,09 g/ml až 0.16 aJnl.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2. vyznačující se tím, ie početně 50 % bublinek plynu má průměr 25 tím a zbytek bublinek nemá větší průměr než 200 pm. a nejméně 95 °6 těchto bublinek plynu nemá větší průměr než 2Ů0 pm.
4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1, vyznačujicí se tím, že početně nejméně 50 % bublinek plynu má průměr 25 um a zbytek bublinek nemá větší průměr než 150 um a nejméně 95 % těchto bublinek plynu nemá větší průměr než 250 pm.
5. 5. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároku, vyznačující se tím. že směs plynu a kapaliny sklerosantu je ve formě aerosolu, disperze bublinek v kapalině nebo makropěnv.

   '6. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že poměr plynu ke kapalině, použitých ve směsi, je 1 gram kapaliny sklerosantu k 6,25 až 14.3 objemům plynu za normální teplot v a iluRu.

   /. /..pusou poruč ktere-I to ho πr z ρι vUcnozich nároku. vvznacuvc! se tím. ze tvztotogickv pnlafelnv. v krvi disperuovaietnv olvn. obsahuje jako h tavní součást oxid uhiičiiv anebo kvshk.

   /Ί)t’s()h ixxHc ktxrcbokohv / sklerosantu je roztok polidoka:

   dchozich nároků, vyznačující se tím. že vodná kapalina υ nebo natrium-tetradecvlsulfátu . STS. ve vodném nosí'J. z.puSGO poúiv 3. Vj áí/em ··</.ďí λ C ííHí, -C íiOSICvm JC soinv VO/lOk.

   i¹··¹, /. i) iJSt j i{hA.iíV ís i¹ i <. i it i í; v /. J) <- í.i V í jí > zí v H 1 i i i i'«) h. i t. Π'Υ'λύ: /Zí -7 AN .'////, .ZY; ρΪΊϋΐΊΥίΏ ΏΓίΠ'υΧΎΠ'Ι je průměr a jedno nebo vtec pasáži. kterými směs plynu a kapaliny prochází a vytváří tak mikropěnu o průměru buJinek od 5 tun do 25 um.

   ······ » · · »9 9 ·· · 9999 9 · 9 9
6. 9 9 9 9 * 9 9*

   9 9 9 9 9 9 99999-9 9999999 9·' 999
7. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že pasáže mají průměr od 10 ,um do 20 um a jsou to otvor·}· v sítech nebo rastrech, uspořádané kolmo ke směru toku směsi plyn,'kapalina.
8. 12. Způsob podle nároků 10 nebo 11, vyznačující se tím, že pasáže jsou provedeny jako mnohonásobné otvory v jednom nebo více prvcích, kterými směs protéká.
9. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím. že mnohonásobné otvory zabírají 2 % až 65 % volné plochy v jednom nebo více prvcích.
10. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že prvek je zhotoven z porézního materiálu a řada těchto prvků je uspořádána sekvenčně, takže plyn a kapalina procházejí pasážemi každého prvku.
11. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že prvky jsou rozmístěny ve směru toku směsi v sériích.
12. 16. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že směs plynu a kapaliny prochází stejnou pasáží nebo pasážemi několikrát po sobě.
13. 17. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že plyn je tlakován na 0,001 až 0.9 MPa nati atmosferický tlak.
14. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím. že plyn-je tlakován na 0.01 až 0,3 MPa nad atmosferický tlak.
15. 19. Přístroj pro výrobu mi krop eny. vhodný pro použiti při skleroíerapii krevních cév zejména žik se skhídá / pláště, kde je uložena tlaková komora obsahující vodnou kapalinu sklerosantu. dále se skládá z cesty-,'s jednou nebo'více výpustnými hubicemi, kterou kapalina může vycházet z tlakovatelne komory ven z přístroje přes jednu nebo více výpustných hubic. a z mechanismu, kterým se cesta z komety ven může otevřít nebo uzavřít, takže když je nádobka nalinkovaná a cesta je otevřená, kapalina v komoře bude vytlačována zmíněnou cestou přes jednu nebo více výpustných hubte.

    zmíněny plášť nbsahuje jeden nebij vrec a) hákových zdrojů týzioloyiekv přijatelného plynu, který je díspcruovatehtv v krvi. a b) vstupů pro přívod zmíněného plynu, tento plyn se uvádí ve styk s kapalinou aktivaci mechanismu, aby se tím připravila směs pjvnkapalina.

    zmíněna cesia ven z plašte nebo z komory, zahrnuje jeden nebo. více prvku, vymezujících jeden -nebo více pasáží o velikosti příčného průřezu 0.1 um až 30 um. přes který· se obsah komory dosiava ven z postroje, /mmem. průchod směsi pasa ženu vvivari mikrončnu o měrné hmotnosti 0.07 až 0.19 o ml a o poločasu nejméně 2 minuty.

    • · · · • · c « · • · · · · * · · • * · · • · · ······· ··
16. 20. Přístroj podle nároku 19, vyznačující se tím. že dále obsahuje spojku rozhraní plvnkapalina, umístěnou před pasážemi, spojka řídící poměr plynu ke kapalině, procházející touto spojkou a spolupůsobí při výrobě mikropěny požadované měrné hmotnosti.
17. 21. Přístroj podle nároku 19 nebo 20. vyznačující se tím, že poměr plynu ke kapalině ve směsi. je nastaven tak, aby mikropěna měla měrnou hmotnost od 0,09 do 0,16 g ml.
18. 22. Přístroj podle nároku 20 nebo 21. vyznačující se tím, že plášť obsahuje komoru, naplněnou plynem, dispergovatelným v krvi, a kapalinou sklerosantu, dále cesiu, zalrmující ponornou trubku se vstupním otvorem pod hladinou kapaliny v komoře.
19. 23. Přístroj podle nároku 22. vyznačující se tím. že ponorná trubka má výstupní otvor u spojky rozhraní plvn-kapalina, kde přistupuje do cesty plyn, směrem k jedné nebo více výstupních hubic.
20. 24. Přístroj podle kteréhokoliv /..nároků 19 až 23, vyznačující se tím, že cesta se otevírá nebo zavírá ventilem s ovládacím prvkem, který se stlačuje nebo vychvluje, aby se otevřela cesta ven z přístroje, přičemž zmíněná kapalina stoupá v ponorné trubce pod tlakem plynu a ve spojce, rozhraní se míchá se zmíněným plynem, čímž se vyrobí aerosol, disperze bublinek v kapalině nebo makropěna
21. 25. Přistroj podle kteréhokoliv z nároku 19 až 24. vyznačující se tím. že jeden nebo více prvků, májích jeden nebo více pasáží o velikosti, příčného průřezu 0.1 um až 30 um. a nacházejí se uvnilř komory na cestě k ventilu, přičemž směs plvn-kapalina prochází touto pasáži nebo pasážemi a vytváří zmíněnou mikropénu.
22. 26. Přístroj podle kteréhokoliv z nároků 19 až 24, vyznačující se tím, že jeden nebo více pivku mající jeden nebo více pasáží o velikosti příčného průřezu 0,1 μιη až 30 μιη upevněné na straně ventilu po proudů, přitom směs plvn-kapalina proudí přes pasáž nebo pasáže a vytváří zmíněnou miktopěnu.
23. 27. krišn o; pooie nároku 26. v\ zničující :m nm. ,tí jeden nebo více prvků jsou unnsíěnv v čepičce, montované na ventilu, pr-di proudu od rozhraní plvn-kapalina. čepička má vv$fttwá butucr

    22. Páíslro! podle nároku 25. veznačuja se tnn, že jeden nebo více prvků jsou umístěny uvnitř pláště a jsou upevněné mezi rozhraním plvn-kapalina a ventilem.
24. 29. Přoórrj poule Íěcréhoko;o z nároků 19 až 22. eyennicjtíci ne tím. 2o spojka rozhraní plynkapaíis.a m.t otvor, ' -ponorné trubce, při používaní nad povrchem kapaliny.

    36. Ρπ-.ϋ ' ,ι o> ade pnu >-ůoi\Oi o , nároků 22 .\) tín mzmmm n: .m mn, m uomorz ;e nzdakovzn,a na i!ak o.oip až c.o \!p.a nať! alntoslerickv tlak

    Ί-ί
25. 31. Přístroj podle kteréhokoliv z nároků 19 až 28, vyznačující se tím, že vodná kapalina sklerosantu je obsažena uvnitř druhé, pružné komory, utěsněné vzhledem k plynu a kapalině, nacházející se uvnitř tlakovatelné komory, druhá komora má těsnění kolem ponorné trubky.
26. 32. Přístroj podle nároku 31, vyznačující se tím, že ponorná trubka má jednocestný ventil, uložený mezi spojkou rozhraní plyn-kapalina a vyústěním ponorné trubky uvnitř flexibilní komory, který, když cesta ven z přístroje je uzavřena, zůstává také uzavřen, aby oddělil kapalinu od fyziologicky přijatelného, v krvi dispergovatelného plynu, který obklopuje komoru, a při otevření cesty ven z přístroje, se jednocestný ventil také otevře a umožní , aby kapalina vystoupila až ke spojce rozhraní, kde-se smísí s plynem a vytvoří aerosol, disperzi bublinek v kapalině nebo makropěnu, které projdou pasážemi a mění se na mikropěnu.
27. 33. Přistroj pro výrobu mikropěny, vhodný pro skleroterapii krevních cév, vyznačující' se tím. že se skládá z pláště, ve kterém se nachází tlakovatelná komora s jednou nebo více výstupními hubicemi, dále z cesty, kterou se obsah komory dostává ven z pláště přes jednu nebo více výpustných hubic, a z mechanismu, pomocí kterého může být komora natíakována lak. aby její obsah byl vypuzen cestou ven přes jednu nebo více výpustných hubic, přičemž komora obsahuje vodnou kapalinu sklerosantu a/nebo fyziologicky přijatelný, v krvi dispergovatelný plyn.

    zmíněná cesia ven z plašte nebo z komory zahrnuje jeden nebo více prvku, vymezujících jednu nebo více pasáží o velikosti příčného průřezu 0,1 pm až 30 um, kterými prochází obsah komory po uvedení mechanismu v činnost.
28. 34. Pří stroj podle nároku 33, vyznačující se tím, že uvedení mechanismu v činnost způsobí, že směs roztoku a plynu začne procházet pasážemi a vytvářel mikropěnu o parametrech od 0.07 do 0.19 g mí a poločasu nejméně 2 minuty.
29. 35. Přístroj nodíe nároku 34. w-načn/íci se tím, že mikropěna má měrnou hmotnost 0.09 až 0. ió g ml.
30. 36. Přístroj podle nároku 33, vvsnatíu;íe; se tím. že pivky vymezující pasáže v cestě nebo v komoře, jsou uloženy na pohyblivém nosníku, tímto nosníkem je možno pohybovat zvenčí kcciicvy.
31. 37. ΐ visu o; podle kteréhokoliv z. nároku 33 až 36. νγζηυάιφαί se tun. 2,. se skládá, z lubusu linek n: sionavK;. iOcív ma na ieno upevněnou ιοίύυ nebo kalém. a z funkčně spobipusohícího pístu střikačkv. kterv společně s tubusem vymezuje komoru, tento píst je mechanismem. který Šlakuje komoru, při použití obsahující plyn a kapalinu.
32. 38. Přístroj podle nároku 37. vyznačující se tím, ie pasáže přiléhají ke konci tubusu stříkačky, nebo k jehle, připevněné na konci tubusu.
33. 39. Přístroj podle kteréhokoliv z nároků 33 až 38, vyznačující se tím, že obsahuje dvě komolý, vzájemně propojené prostřednictvím jedné nebo více pasáží rozměru 0.1 pm až 30 pm.
34. 40. Přístroj podle nároku 49. vyznačující se tím, ie jeden nebo více prvků, vymezujících jednu nebo více pasáží, pohyblivě upevněných uvnitř komory tak, že se mohou posunovat v jednom i druhém podélném směru a tím nechat procházet obsah komory přes pasáž nebo pasáže.
35. 41. Přístroj podle nároku 40, vyznačující se tím, ie jeden nebo více prvků jsou uložené na pistu, jehož táhlo je koaxiálně vedené v táhlu pístu stříkačky.
36. 42. Přístroj podle kteréhokoliv z nároků 19 až 41. vyznačí jící se tím, ie jeden nebo více prvků, vymezujících jednu nebo více pasáží, jsou provedeny ve formě porézních membrán, sít. rastrů nebo sintrů.
37. 43. Přístroj podle kteréhokoliv z nároku 19 až 42. vyznačující se tím, ie obsahuje sérii prvků, vymezujících zmíněné parníce, které jsou uspořádány kolmo k cestě, paralelné s jejich hlavními-povrchy.
38. 44. Přístroj pro plnění mikropěnv do stříkačky z produkčního přístroje mikropěny, podle kteréhokoliv/ z nároků 19 až 43. vyznačující se tím. ie obsahuje vstupní vedení, schopné napojení na vystup produkčního přístroje mikropěny v pěnotésném provedení, vedení je napojeno na přípoj k vícecestnému ventilu, který usměrňuje procházející mikropěnu vede ním do pivního nebo druhého výstupu, nebo vedení uzavírá, výstupní nástavec stříkačky je možno napojit na jedno nebo druhé výstupní vedení.
39. 45. Přístroj podle nároku 44, vyznačující se nm, ie dále obsahuje jeden nebo více prvků pro be,:peého připo jeni produkčního nřistroje mikropěnv jinak. než jeho výstunní hubici.

    4ó. bhvroj podie nároku 41. mvo.sJimu a- nm, ^:ie dále obsahuji podstavec, dosahečně stabilní pro upevněni produkčního pří stroje mikropěnv s přilehlvm vicecesínvrn ventilem, jekot· vstup lze připojit na r vstupní vedení produkčního přístroje mikropěny
40. 47. Přístroj podle nároku 46. vyznačující se tím. ie dále obsahuje aktivační prvek, který pracuje í.ik. ře tevírá mni n probukěimio přístroje mikropěny ke vstupnímu vedení.

    uk. Mdvopemi obsahem; kczudoemkv přiiaiebiv pivu. disperpov;uckié v krvi a rodnou kapannu skiovmioui. ves,mmne: >v /va. m ma měrnou hrnomoo od o.o / o nd až d. i ž; o rul a ie schopna procházet jehlou velikosti .21. aniž bv se přeměnila zpět na plvn a kapalinu « · zvíce než 10 %, vztaženo na obsah kapaliny, přeměněné zpět na nezpěněnou kapalnou fázi.
41. 49. Mikropěna. obsahující fyziologicky přijatelný plyn. který je dispergovatelný v krvi, a , vodnou kapalinu sklerosantů, vyznačující se tím, že mikropěna má měrnou hmotnost od

    0,07 do 0,19 g-rnl a je schopná procházet jehlou velikosti 21 tak, že početně 50 % nebo více bublinek plynu ma průměr nejméně 25 um , zbytek má průměr 150 um nebo méně a nejméně 95% těchto bublinek má průměr 280 um nebo menší.
42. 50. Mikropěna podle nároku 48 nebo 49, vyznačující se tim, že má poločas, který se měří od>> • tokem nálevkou se stonkem-o průměru 1 cm. nejméně 2 minuty, výhodněji 2,5 minuty a nejvýhodněji 3 minuty.
43. 51. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 48 až 50, vyznačující se tim, že plyn obsahuje méně než 40 % obj. dusíku.
44. 52. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 48 až 51, vyznačující se tím. že má měrnou hmotnost od 0.09 do 0.16 u mi.
45. 53. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 48 až 52, vyznačující se tím. že početně 50 % nebo více bublinek plynu má průměr nejméně 25 um a ne více než 120 tmi, a nejméně 95 '% těchto bublinek plynu nejsou větší než 250 gm.
46. 54. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 48 až 53. vyznačující se tím. že má měrnou hmotnost od 0.11 do 0.14 g em.
47. 55. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 48 až 54. vyznaču/ici se tím. že plyn obsahuje nejméně 50 % kyslíku nebo oxidu uhličitého.
48. 56. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 48 až 55, vyznačující se tím, že kapalina sklerosantu je vodný polidokanol nebo natrium-ťeíradécylsulfát.
49. 57. Mikropěna podle nároku 56, vyznačující se tím. že sklerosant je vodný polidokanol, koncentrace pohdokanolu v kapahne ,e oó 0.C do 4 % obr
50. 58. Mikropěna podle nároku 56 nebo 57. πηη·«ηνία m o»?, že sklerosant ie rozpuštěn ve vodě nebo.v solném roztoku.
51. 59. Mikropěna podle nároku 58, vvznačučci se čni. že solný roztok je pufrováný fosfátem. r.a pil 6,0 až pil 8.0.
52. 60. Milo čpěna pedie nárckis 57. 58 nebe 5:8 pvvzzžyž a o na,, že todný toziok .obsahuje men.Vi nmužství aiuonoiu.

    •..i. · tl iVO >1 tel le potec kiei cnolsOiiv Z (eiiOiOi +S a/. GU. Ví'Ct/íZSe Hle. ZS obsahuje ! áZ. ii) % obj. ylveermii.

    • · • « ♦ ·

    9 9

    9 99 9 9
53. 62. Přistroj podle kteréhokoliv z nároků 19 až 47, vyznačující se tím. že vyrábí mikropěnu, jak je popsáno v kterémkoliv z nároků 1 až 18.
54. 63. Přistroj podle kteréhokoliv z nároků 19 až 47. \ycrsačujíci se tím. že vyrábí mikropěnu podle kteréhokoliv z nároků 48 až 61.
55. 64. Způsob léčeni pacienta vyžadující skleroterapii krevních cév. spočívající v dávkování mikropěny do krevních cév⁷ podle kteréhokoliv z nároků 48 až 61.
56. 65. Použití mikropěny nebo přístroje podle kteréhokoliv z nároků 48 až 61 pro výrobu léku pro skleroterapii.
57. 66. Mikropěna podle kteréhokoliv z nároků 49 až 61 pro použití při terapii.