KR100720782B1 - 치료학적 미소거품의 생성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 향상된 치료학적 경화성 미소거품 및 이들을 제조하는 방법 및 장치에 관한 것으로서, 혈액 분산가능 기체의 높은 체적 %를 사용하여 의사에 의한 최소 투입과 일치하는 프로파일 주입가능한 거품을 생성시킴으로써 잠재적으로 위험한 양의 질소의 사용을 회피하도록 하는 장점을 가지고 있다.

Description

치료학적 미소거품의 생성 방법{GENERATION OF THERAPEUTIC MICROFOAM}
본 발명은 혈관, 특히 정맥류와 관련된 다양한 의학적 질환 및 정맥 기형과 관련된 기타 질환의 치료에 사용하기에 적합한 경화성 물질, 특히 액체 경화제를 포함하는 미소거품의 생성에 관한 것이다.
정맥류의 경화는, 특히 국소 염증 반응을 일으킴으로써 이러한 비정상적인 정맥을 제거하는 액체 경화성 물질을 정맥내로 주입하는 것에 기초한다. 경화성 물질이 액체 형태로 주입되는 경우, 이것은 정맥내 혈액과 혼합되고 공지되지 않은 비율로 희석된다. 이러한 결과는 초과- 또는 부족한 투여량에 기인하여 불명확하며 짧은 정맥류성 절편에 제한된다. 투여될 정맥류의 크기가 감소함에 따라, 이러한 희석은 적어지고 생성된 결과는 더욱 예측가능하게 된다.
최근까지, 경화는 작고 중형인 정맥류에서 선택된 기술이었으며, 7 mm 이상의 직경을 가진 정맥은 수술에 의해 치료되었다. 경화 및 수술은 서로 보충적이지만 경화 치료는 거대한 정맥류에는 계속하여 적용될 수 없었다. 이러한 거대한 정맥류에서, 경화성 물질이 주입되는 경우, 정맥내에서 이의 농도, 혈액내에서 이의 균질 분산 및 이것이 치료되는 혈관의 내벽과 접촉하는 시간은 공지되지 않았다.
1946년에, 오르바크(Orbach)는 수 입방 cm의 공기를 작은 정맥류내로 주입하여 주입된 공기로 채워진 혈관내 혈액 대체를 확인하였다. 이후 곧바로 도입된 경화성 용액은 이것이 혈액내로 주입되었던 경우보다 더욱 효과적이었다. 그러나, 두꺼운 정맥류에서, 공기가 주입되는 경우, 주입된 공기에 의한 혈액 대체의 기술된 현상은 일어나지 않지만, 공기는, 상기 방법을 이러한 혈관에 비효과적으로 만드는, 정맥 내부에 버블을 형성시킨다.
동 저자는 수년 후에 우수한 거품형성 능력을 가진 음이온성 경화성 세제인 소듐 테트라데실 설페이트를 포함하는 컨테이너의 교반에 의해 수득된 거품을 주입한다는 생각을 하였다. 이러한 방법은 거품형성된 버블의 거대한 크기로 인하여 거의 쓸모 없었고, 혈액에 단지 조금만 가용성인 대기 질소의 부작용 때문에 위험하였다. 두 방법 모두는 작은 정맥류에만 사용된다는 실질적 영향을 제한시켰다.
치료용으로 적합한 주입가능한 미소거품이 현재 개발중에 있으며 EP 0656203호 및 US 5676962호에 기술되어 있다(본원에 참조로서 인용됨). 이들 특허는 정맥내로 주입되는 경우, 혈액을 대체시키고, 경화제가, 사용된 전체 절편을 경화시키는 공지된 농도 및 제어가능한 시간 동안 혈관의 내피와 접촉하도록 하는 경화성 물질을 사용하여 생성되는 미소거품을 기술하고 있다.
이러한 거품의 사용시 장점은 미소거품이 혈액을 대체하고 이것이 단순한 액체의 경우와 동일한 정도로 혈액중에 희석되지 않기 때문에, 혈관에서 경화제의 농도가 공지되도록 해준다는 것이다. 또한 이것은 정맥내 경화 생성물의 균질 분산을 보증하고 정맥의 내벽과 접촉시 지속되는 시간이 제어되도록 해준다. 이러한 인자중 어떤 것도 상세히 공지되지 않았거나, 단순한 액체 형태로 경화제를 사용하여 제어될 수 없다.
이러한 미소거품의 제조는 어떤 경화성 물질, 특히 폴리도카놀, 알칼리 금속 테트라데실 설페이트, 예컨대, 소듐염, 고장성 글루코오스 또는 글루코-식염수 용액, 크롬산 글리세롤, 에탄올아민 올레에이트, 소듐 모루아토 또는 요오드산 용액을 사용하여 수행될 수 있다.
그러나, 이러한 공지된 방법은 환자에게 투여하기 직전에 의사, 약사 또는 보조원에 의한 미소거품의 생성을 필요로 한다. 이러한 방법은, 이를 제조하는 사람에 따라 작용제 뿐만 아니라 치료될 질환에 대해 모두 주의가 필요한 기체의 함량, 버블 크기 및 안정성을 변화시킬 필요가 있다. 또한 긴박한 경우, 즉, 거품을 제조하기 위해 이용가능한 시간이 짧은 경우, 반복하기 어려울 수 있는 고도의 주의 및 지식이 필요하다.
선행 특허에 상세하게 기술된 방법은 브러쉬를 사용한 고속으로 두드리는 작용을 사용하여 정확한 특성의 거품을 생성시킨다. 기타 보고된 사용중인 기술들은 이러한 일정하거나 안정적이거나 주입가능한 미소거품을 생성시키지 않으며 주목할 만 하게는, 예컨대, 시린지 플런저의 측면 주위로부터 경화제가 충전된 시린지내로의 누출에 의해 기체가 버블화되는, 예컨대 경화제 내로 살포되는 것을 포함한다.
또한, 거품을 생성하기 위한 기체로서 공기를 사용하는데 있어서의 문제점은 특히 거대 혈관이 거품으로 충전되어 제거되는 경우 큰 부피의 질소가 환자 내로 불필요하게 도입되지 않아야 한다는 인식에 있다. 질소로 인한 기체 색전증은 여전히 가능성으로 남아있다.
혈액과 같은 수성 유체중의 생리학적 기체의 용해도는 상당히 다양하다. 따라서, 질소가 STP에서 산소보다 물에서 거의 두 배 불용성이지만, 이산화탄소는 질소보다 수성 액체에서 50배 이상 가용성이고 산소보다 25배 이상 가용성이다.
표 1: STP에서 물중의 기체의 용해도
기체 몰 분획 용해도 10-5
헬륨 질소 산소 제논 산화질소 이산화탄소 0.7 1.18 2.3 7.9 43.7 61.5
오늘날 이산화탄소와 같은 혈액에 쉽게 분산되는 높은 비율의 기체를 혼입시킨 기체를 사용한 미소거품의 생성은 기체 색전증을 생성시키는 치료의 전망을 최소화시키는 목적에 대해 바람직할 것이라고 인식되고 있다. 그러나, 또한 물에서의 이의 높은 용해도에 기인하여 이것이 어려운 작업임이 당업자에 의해 인식되고 있다.
또한 고속 혼합 또는 두드림의 사용, 거품 특성에 영향을 미칠 수 있는 수행 시간과 관련된 것 보다는, 비교적 간단하고 신뢰할 수 있는 메카니즘을 사용하여 쉽게 생성될 수 있는 일정한 특징을 가진 비교적 안정한 미소거품을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
이렇게 생성된 미소거품이 이의 분리 기체 및 액체 성분으로 현저하게 역으로 전환되고/되거나 버블 크기를 현저하게 증가시키는 것과 같은 특징을 변화시키지 않고 혈관내로 주입하기에 적합한 게이지의 니들을 통해 통과될 수 있는 것이 특히 바람직하다.
이러한 니들은 매우 작은 직경, 예컨대, 30 게이지 니들(0.14 mm 내부 직경)일 수 있다. 더욱 전형적으로는 더 큰 예컨대, 18 내지 22 게이지 니들(0.838 내지 0.394mm의 내부 직경), 더욱 바람직하게는 19 내지 21 게이지(내부 직경. 0.686mm)일 것이다.
니들 아래로 통과하는 거품의 속도는, 거품이 파괴될 수 있으나 정상적인 주입 조건, 즉, 정맥내로의 거품의 유입의 제어와 양립하는 속도로 파괴되지 않으면서 거품이 생성되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 19 내지 21 게이지 니들에 대해서는 0.1 내지 0.5ml/초, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1ml/초의 속도에서의 주입을 견뎌야 한다.
추가로 특히 미생물 및 발열원에 대해 이것이 생성하는 거품에 대해 멸균 타입인 장치가 제공되는 것이 바람직하다.
방법을 수행할 의사 또는 이들의 보조원으로부터의 기술적 개입없이 소정의 의학적 방법에 적합하도록 설정된 특성의 거품을 생성시키도록 작동하는 밀봉된 장치를 제공하는 것이 특히 바람직하다.
이러한 바람직한 특성을 잠재적으로 제공할 수 있는 장치 중 한가지 형태는 거품을 형성시키는 타입의 에어로졸 분산장치일 것이다. 그러나, 사람 또는 동물 체내로 주입될 미소거품을 생성시키려는 목적을 위해, 예컨대, 이소프로판과 같은 에어로졸 캐니스터에 통상적으로 사용되는 타입의 추진성 기체를 가지는 것은 바람직하지 않다. 이것은 거품을 생성하는 기체가 그 자체로 가압되어 거품의 생성을 가능하게 할지를 결정한다.
본 발명자들은 이산화탄소와 같은 수용성 기체는 폴리도카놀 또는 소듐 테트라데실설페이트중 하나와 같은 세제 용액을 거품으로 전환시킬 것으로 기대될 수 있는 것과 같이, 압력하에서 표준 에어로졸 밸브를 통해 통과되는 것만으로 생성되는 경우 안정한 거품을 생성할 수 없음을 발견하였다. 본 발명자들은 상기 기체가 압력하에 사용되어 생성된 거품을 통상적인 에어로졸 밸브를 통해 경화제 용액을 추진시키는 경우, 초기에는 적어도 일부의 미소거품 구조를 포함하고 있지만, EP 0656203호 및 US 5676962호에 기술된 바와 같이 혈관의 치료에 적용하기에 충분히 안정적이지 못하다고 결론지었다. 이러한 거품은 또한 액체 및 기체상으로의 현저한 역전환 없이 시린지 니들을 통해 통과될 수 없다. 미소거품 기술이, 액체상에서와 같이 혈액 중에 경화성 용액이 희석되게 하는 기체의 능력보다는, 경화성 용액을 치료할 혈관벽으로 전달하는 기체의 능력을 이용한다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
거품을 생성할 수 있는 에어로졸 유닛은 선행 기술에 기술되어 있다. US 3,471,064호는 유닛의 딥 튜브내 일련의 작은 구멍을 통해 거품을 형성할 수 있는 액체내로 공기를 끌어당기는 장치가 기술되어 있다. 이러한 장치는 공기에 개방되어 있는 이의 내용물에 의존하기 때문에 작동시 멸균되지 않는다. 이렇게 생성된 거품은 얼마나 많은 공기가 끌어당겨지는 지에 따라 특성이 다양하게 나타날 것이다. 추가의 장치는 US 3,428,222호에 기술되어 있으며, 이 장치는 공기를 재차 끌어당겨 거품을 생성시키는 압축가능한 컨테이너내에 위킹(wicking) 및 거품형성 엘리먼트를 사용하고 있다.
US 3,970,219호에는 거품형성 및 액체 조성물의 배출을 위해 약리학적으로 불활성 기체를 사용할 수 있는 밀봉된 에어로졸 장치가 기술되어 있으며, 0.01 내지 3 mm 직경의 세공을 가진 물질을 통해 하단 추진기체 보유 챔버로부터 상단 거품 보유 챔버로 추진제를 통과시킴으로써 거품을 생성시키는 장치가 기술되어 있다. 거품형성시킬 액체는 상단 챔버에 놓여지거나, 컨테이너를 쉐이킹함으로써 다공성 물질상에 흡수되거나, 하단 챔버로부터 빨려 올라온다(wicked-up). 본 특허는 가장 얇은 벽을 가진 버블이 배출되도록 상단 챔버의 거품으로부터의 액체가 하단 챔버내로 배출됨을 교시하며, 수성 액체를 거품형성시킬 경우, 질소, 플루오로탄소, 탄화수소와 같은 추진 기체가 "덜 가용성"이어야 함을 교시한다.
유사한 버블러 장치는 낮은 압력, 즉, 핸드 펌프 조건하에 공기를 사용하여 작동하는 '환경친화적' 에어로졸 장치와 함께 사용하도록 보조적으로 사용된다. 두 가지의 이러한 장치는 'AirsprayRTM Finger Pump Foamer' 및 'Airspray Mini-Foamer'로서 에어스프레이 인터내셔널(Airspray International)에 의해 공급된다. 거품형성기는 후자가 화장품, 머리카락 또는 피부 관리 조제품을 위해 제안되었지만 간단한 물 기재 제형물에 대해 일반적으로 적합하다. 제 2의 이러한 장치는 거품형성 노즐로서 Swedspray/EurosprayRTM 핸드 펌프 장치에서 임의의 여분으로서 제공된다. 이러한 장치는 '자체적으로 클렌징 거품 또는 면도용 거품을 제조'하는 데 사용하기에 적합한 것으로서 판매되고 있다.
그러나, 본 발명자들은 이용가능한 핸드-펌프 장치 자체를 사용하는 것이(어떤 경우에는 멸균하지 않고), 가스방출에 기인하여 이산화탄소의 높은 로딩 뿐만 아니라, 다른 점에서는 미소거품을 안정화시키는 현저한 양의 글리세롤의 함유에 의해 우수한 미소거품을 생성할 수 없다는 것을 발견하였다. 또한, 현저한 배압이 상기 장치의 유출구에 인가되는 경우, 거품을 주입하기 위해 로딩되는 시린지에 부착되는 경우에서와 같이 더듬거림(stuttering)이 일어난다. 상기 장치를 사용한 낮은 배출 속도의 사용은 노즐이 습하게 되어 공기 포착에 의해 거대한 버블이 생성되게 할 수 있다. 어떤 경우에 이렇게 생성된 거품은 산소 또는 이산화탄소를 사용하는지 간에 매우 건조해지는 경향이 있고, 고농도의 경화제를 혼입시켜야 하며, 니들 아래로 통과시 파괴되는 경향이 있다.
분산 장치가 높은 밀도의 미소거품, 즉 의도한 것보다 높은 비율의 액체를 포함하는 미소거품을 전달하지 못하는 초과용량을 초래할 수 있기 때문에 용액중에 고농도의 경화제를 불필요하게 사용하는 것은 바람직하지 않다.
따라서 휘발성 액체 추진제 없이 멸균 유형으로 비교적 낮은 농도의 경화제 및 현저한 양의 혈액 분산가능 기체를 사용하여 제조된 균일한 주입가능한 미소거품을 생성할 수 있는 방법 및 장치를 제공하거나 이의 파라미터의 제어에 직접 관여하는 작동기에 대한 필요성이 존재한다.
본 출원인은 상기한 필요성의 적어도 일부를 해소할 수 있는 방법 및 장치를 새로이 제공하며, 상기 방법 및 장치를 사용하여 신규하며 안정하고 주입가능한 경화성 미소거품을 생성하였다.
본 출원의 목적을 위해 용어를 하기와 같이 정의한다: 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체는 사실상 완전히 혈액 중에 용해되거나, 혈액에 의해 흡수될 수 있는 기체이다. 액체 경화제는 혈관 루멘내로 주입되는 경우 혈관을 경화시킬 수 있는 액체이다. 스클레로패씨(scleropathy) 또는 경화요법은 혈관을 제거하는 혈관의 치료에 관한 것이다. 에어로졸은 기체 중의 액체 분산이다. 다수 비율의 기체는 50% 부피/부피를 넘는 비율을 말한다. 소수 비율의 기체는 50% 부피/부피 미만을 말한다. 또 다른 액체 중의 소량의 하나의 액체는 전체 부피의 50% 미만이다. 대기압 및 bar는 1000 mbar 게이지이다. 미소거품의 반감기는, 미소거품 중의 액체의 절반이 거품을 형성하지 않은 액체상으로 역전환되는 데 걸리는 시간이다.
본 발명의 제 1 측면에서는 혈관, 특히 정맥의 경화요법에 사용하기에 적합한 미소거품을 생성시키는 방법에 있어서, 0.1 내지 30㎛의 하나 이상의 횡단면 치수를 가지는 하나 이상의 통로를 통해, 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도를 가지며 2분 이상의 반감기를 가지는 미소거품이 생성되도록 제어되는 기체 대 액체의 비로, 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체와 수성 액체 경화제의 혼합물을 통과시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법이 제공된다.
바람직하게는, 미소거품은, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 200㎛ 이하의 직경을 갖는다.
바람직하게는 혼합물중의 기체/액체 비는 미소거품의 밀도가 0.09g/ml 내지 0.16g/ml, 더욱 바람직하게는 0.11g/ml 내지 0.14g/ml이 되도록 제어된다.
바람직하게는 미소거품은 2.5분 이상, 더욱 바람직하게는 3분 이상의 반감기를 가진다. 반감기는 1시간 또는 2시간 이상만큼 길 수 있지만, 바람직하게는 60분 미만, 더욱 바람직하게는 15분 미만, 가장 바람직하게는 10분 미만이다.
반감기는 공지된 부피 및 질량의 거품으로 혈관을 충전시켜 이로부터의 액체가 누진된(graduated) 혈관내로 배출되도록 하고, 반감기, 즉, 미소거품의 성분 액체 및 기체상으로의 역전환을 계산할 수 있도록 하는 소정의 시간내에 상기 양이 배출됨으로써 편리하게 측정된다. 이러한 측정은 표준 온도 및 압력에서 수행되는 것이 바람직하지만, 실제로 주위의 임상적 또는 실험실 조건이 충분할 것이다.
유리하고 바람직하게 상기 방법은, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 150㎛ 이하의 직경, 바람직하게는 이러한 기포 갯수의 95% 이상이 280㎛ 이하의 직경을 가짐을 특징으로 하는 거품을 제공한다. 더욱 바람직하게는 상기한 기포 갯수의 50% 이상이 130㎛ 이하의 직경을 가지며, 더욱 더 바람직하게는 상기한 기포 갯수의 95% 이상이 250㎛ 이하의 직경을 갖는다.
바람직하게는 기체와 액체 경화제의 혼합물은 에어로졸, 액체 중의 버블 분산액 또는 거대거품(macrofoam)의 형태로 존재한다. 거대거품은 밀리미터 최대 치수, 예컨대, 약 1mm 이상(그 이상은 진탕에 의해 두 상을 가볍게 교반시킴으로써 생성될 수 있다)으로 측정되는 기체 버블을 가지는 거품을 의미한다. 바람직하게는 기체 및 액체는 가압된 기체원 및 두 가지를 혼합하기 위한 수단이 사용시에 제공되는 경우 에어로졸의 형태로 제공된다. 액체 및 기체가 사용시에만 함께 제공되는 경우 거대거품이 우선 생성되는 것이 바람직할 수 있다.
혼합물에 사용된 기체 대 액체의 비는, 안정성이, 수행되는 방법 및 환경에 대해 최적화되도록 생성된 미소거품의 구조를 제어하는 데 있어 중요하다. 최적의 거품을 위해 1g 액체 경화제를 약 6.25 내지 14.3 부피(STP), 더욱 바람직하게는 7 내지 12 부피(STP)의 기체와 혼합시키는 것이 바람직하다.
바람직하게는 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체는 다수 비율의 이산화탄소 및/또는 산소를 포함한다. 편리하게는 이것은 소수 비율의 질소 또는 기타 생리학적으로 허용되는 기체를 포함할 수 있다. 질소의 비율이 공기중에서와 같이 존재할 수 있지만, 본 발명은 질소의 부재하에 이산화탄소 및/또는 산소의 사용하기 위해 제공된다.
하나의 바람직한 형태에서 사용된 기체는 특히 3% 이상의 이산화탄소, 더욱 바람직하게는 10 내지 90%의 이산화탄소, 가장 바람직하게는 30 내지 50%의 이산화탄소를 포함하는, 이산화탄소와 기타 생리학적 기체의 혼합물이다. 이러한 기체의 다른 성분으로는, 바람직하게는 소수 비율의 질소만을 가지는 산소가 바람직하다. 가장 바람직하게는 다른 성분은 산소이다.
기체의 추가의 바람직한 형태는 50% vol/vol 이상의 산소, 나머지는 이산화탄소, 또는 대기중에서 발견되는 비율의 이산화탄소, 질소 및 미량의 기체를 포함한다. 하나의 바람직한 기체는 60 내지 90% vol/vol 산소 및 40 내지 10% vol/vol 이산화탄소, 더욱 바람직하게는 70 내지 80% vol/vol 산소 및 30 내지 20% vol/vol 이산화탄소이다. 더욱 바람직하게는 99% vol/vol 이상의 산소이다.
기술된 바와 같이 0.1㎛ 내지 30㎛의 하나 이상의 통로를 통해 압력하에서 액체 경화제 및 기체의 스트림을 통과시키는 것은, 이전에는 고속의 브러쉬 및 혼합기를 사용하는 대량의 에너지에 의해서만 생산될 수 있었던 것으로 여겨진 안정한 혈액 분산가능 기체 기재의 경화성의 주입가능한 미소거품을 제공한다.
바람직하게는 경화제는 수성 담체, 예컨대 물, 특히 식염수중의 폴리도카놀 또는 소듐 테트라데실설페이트의 용액이다. 더욱 바람직하게는 용액은 바람직하게는 식염수 또는 생리학적으로 허용되는 식염수, 예컨대 0.5 내지 1.5% v/v 식염수중의 0.5 내지 5% v/v 폴리도카놀이다. 용액중의 경화제의 농도는 유리하게는 클리펠-트레노네이(Klippel-Trenaunay) 증후군과 같은 특정 비정상증에 대해서는 증가될 것이다.
폴리도카놀은 n의 평균값이 9인 화학식 C12C25(OCH2CH2)nOH의 마크로골의 모노라우릴에테르의 혼합물이다. 다른 알킬 사슬, 즉 옥시알킬 반복 단위를 지니고/지니거나, n의 평균값이 예컨대, 7 내지 11인 혼합물이 사용될 수도 있으나, n이 9인 혼합물이, 예컨대 아에톡시스클레롤(Aethoxysklerol)처럼 예컨대, 크루슬러(Kreussler, Germany)로부터 가장 편리하게 입수될 수 있음이 이해될 것이다.
가장 바람직하게는 수성 액체 중의 경화제의 농도는 물 또는 식염수중의 바람직하게는 폴리도카놀의 1 내지 3% vol/vol 용액, 더욱 바람직하게는 약 2% vol/vol의 용액이다. 또한 물 또는 식염수는, 적어도 어떤 경우에는, 바람직하게는 2 내지 4% vol/vol 생리학적으로 허용되는 알코올, 예컨대 에탄올을 포함한다. 바람직한 식염수는 완충된다. 바람직한 완충된 식염수는 인산염 완충 염수이다. 완충액의 pH는 바람직하게는 생리학적으로 예컨대, pH6.0 내지 pH8.0, 더욱 바람직하게는 약 pH7.0으로 조정된다.
또한 경화제는 예컨대 글리세롤과 같은 안정화제, 예컨대 거품 안정화제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 추가 성분은 에탄올과 같은 알코올을 포함할 수 있다.
에어로졸, 분산액 또는 거대거품은 바람직하게는 압력하에 각각의 흐름으로부터 기체와 액체를 혼합시킴으로써 생성된다. 혼합은 편리하게는 에어로졸 캐니스터에서 확인될 수 있는 바와 같은 기액 계면 엘리먼트에서 수행된다. 그러나 상기 계면 장치는, 개별적인 유입구를 통해 기체 및 액체의 유입이 가능한, 밀리미터 치수, 즉 0.5 내지 20 mm 직경, 바람직하게는 1 내지 15mm 직경의 단일 챔버 또는 통로와 같이 매우 간단할 수 있다. 편리하게는 계면은 에어로졸 캐니스터에서 공통적으로 확인되지만 현재 정의된 밀도의 거품이 형성되도록 하는 기체 대 액체의 정확한 비를 가능하게 하도록 선택된 디자인이다. 적합한 삽입물은 에코솔(Ecosol)이란 이름으로 프리시젼 밸브(Peterborough UK)로부터 입수가능하며, 상기 방법에 의해 구체화된 비를 생성시키도록 선택된다.
그러나, 또한 기체와 액체의 혼합은, 기체가, 튜브의 바닥으로부터 유입되는 액체 스트림내로 들어가도록 하는 딥-튜브 내에 구멍을 가진 가압된 컨테이너의 바닥에 위치된 경화제 용액으로부터 유도되는 딥-튜브내에서 일어날 수 있다. 이러한 경우 구멍은 에코솔 구멍과 동일한 직경일 수 있다. 이러한 구멍은 편리하게는 딥-튜브의 레이저 천공에 의해 생성될 수 있다.
이렇게 생성된 에어로졸 또는 거대거품이 안정한 미소거품을 생성하도록 통과되는 하나 이상의 통로는, 기체/액체 혼합물의 흐름에 수직으로 위치된 예컨대, 금속 또는 플라스틱의 메쉬 또는 스크린내의 개구에 의해 제공되는 바와 같이, 간단한 통로가 제공되는 경우 바람직하게는 5㎛ 내지 25㎛, 더욱 바람직하게는 10㎛ 내지 20㎛의 직경을 가진다. 상기 통로는 편리하게는 원형 또는 타원형의 횡단면을 가지지만, 반드시 여기에 제한되는 것은 아니다. 수많은 상기한 메쉬 또는 스크린이 흐름 방향을 따라 사용될 수 있다.
가장 바람직하게는 통로는 흐름을 가로질러 위치한 하나 이상의 엘리먼트에서 다수의 개구로서 제공된다. 바람직하게는 상기 엘리먼트는 짜여진 메쉬에 대해 5 내지 65% 개구 면적, 예컨대 2 내지 20% 개구 면적, 및 미세다공성 막에 대해 20% 내지 70% 개구 면적을 가진 2 내지 30 mm 직경, 더욱 바람직하게는 6 내지 15 mm 직경을 갖는다. 구멍뚫린 몸체에서 제공되는 것과 같은 다공성 물질에서의 개구는, 기체 액체 혼합물이 흐름에 따라 여기에 제공되는 바람직하게는 수 백이상의 통로, 더욱 바람직하게는 수만 또는 수십만의 통로, 예컨대 10,000 내지 500,000의 통로를 제공한다. 이러한 물질은 구멍뚫린 쉬트 또는 막, 메쉬, 스크린 또는 신터(sinter)일 수 있다. 더욱 바람직하게는 수많은 세트의 다공성 물질은 각각의 세트의 통로를 통해 기체 및 액체가 통과하도록 순차적으로 배열되어 제공된다. 이것은 더욱 균일한 거품의 생성을 유도한다.
수 개의 엘리먼트가 연달아 사용되는 경우, 이들은 바람직하게는 1 내지 5mm 간격, 더욱 바람직하게는 2 내지 4mm 간격, 예컨대 3 내지 3.5mm 간격으로 이격된다.
본 발명의 일부 구체예에서, 통로가 기체/액체 흐름의 통로를 가로질러 위치한 섬유성 쉬트에서 섬유간의 갭의 형태를 취할 수 있으며, 치수는 반드시 가장 큰 치수로 기술되지 않아도 되나, 기체/액체 에어로졸 또는 거대거품이 흘러야 하는 갭의 넓이임이 밝혀졌다.
또한 상기 방법은 여러번, 예컨대 2 내지 2,000번, 더욱 바람직하게는 4 내지 200번, 또는 상기 설명된 요구되는 밀도의 미소거품을 편리하게 생성하는 횟수로 하나 이상의 다공성 몸체에 의해 제공되는 바와 같이, 동일한 세트의 통로를 통해 기체와 액체의 혼합물을 통과시키기 위해 제공된다. 미소거품이 더 많은 횟수로 메쉬를 통과할수록, 미소거품이 더욱 균일하게 됨이 이해될 것이다.
사용된 기체가 통로를 통과할 때의 이의 압력은 거품을 생성하는 데 사용된 메카니즘의 특성에 따라 다를 것이다. 기체가 액체와 접촉하여, 에어로졸 캐니스터에서와 같은 가압된 챔버내에 포함된 경우, 적합한 압력은 전형적으로 대기압보다 0.01 내지 9 bar 더 높은 범위이다. 10 내지 20㎛ 직경의 구멍을 가진 연속으로 배열된 메쉬, 예컨대 1 내지 8개의 메쉬를 사용하는 경우에는, 특히 대기압보다 0.1 내지 5 bar 더 높은 압력이 적합하다. 20㎛ 직경의 구멍을 갖는 3 내지 5개의 메쉬를 사용하는 경우에는, 대기압보다 1.5 내지 1.7 bar 더 높은 압력이 우수한 거품을 생성시키기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 0.1㎛ 세공 크기의 막에 대해서는, 대기압보다 5 bar 이상 더 높은 압력이 바람직하다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 통로는, 막이 무작위로 연결된 섬유로 형성되고 이의 명백한 세공 크기보다 여러배 더 작을 수 있는 평가된 효과적인 세공 크기를 가지는, 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 중합체 막의 형태로 존재한다. 이것의 특히 적합한 형태는 상표 TetratexRTM로서 TetratecTM USA에 의해 제공되는 0.1 내지 10㎛ 다공도로 표준 평가되는 쌍축 배향된 PTFE 필름이다. 본 방법 및 장치를 위한 바람직한 세공 크기는 3 내지 7㎛이다. 이 재료는 다공성 지지(backing) 물질로 적층되어 강도를 제공할 수 있으며, 안정성에 대해 상기 설명된 사용 요건을 충족시키는 거품을 생산하기에 1회 통과로 충분할 수 있다는 장점을 갖는다. 그러나, 둘 이상의 상기 막의 연속적인 사용이 소정의 세트 조건을 위해 더욱 균일한 거품을 제공할 것임은 당업자에게 명백할 것이다.
에어로졸 밸브를 통한 압력하에 용액 및 기체 스트림의 제공, 및 통로, 예컨대 메쉬, 스크린, 막 또는 신터에서의 세공을 통한 흐름의 조합은, 선행 기술에서 기술된 바와 같이 이전에는 고속 브러쉬 및 혼합기를 사용하는 대량 에너지의 공급에 의해서만 생성되는 것으로 여겨졌던 경화제 미소거품에 기초한, 안정한 수성 액체 가용성 기체, 예컨대 이산화탄소 및/또는 산소를 생성시키기에 충분한 에너지를 공급하는 것으로 생각된다.
바람직하게는 본 발명의 방법은 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 120㎛ 이하의 직경을 갖는 미소거품을 제공한다. 바람직하게는 직경이 25㎛ 이상인 기포중 95% 이상은 250㎛ 이하의 직경을 갖는다. 이러한 버블의 직경은 본원에 설명된 실시예 6에서 설명된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 가장 바람직한 방법은 가압가능 챔버내에 위치한 하우징을 제공한다. 멸균 공급 목적을 위해 이것은 생리학적으로 허용되는 수성 용매중의 경화제의 멸균 발열원 비함유 용액으로 적어도 부분적으로 충전되지만, 그렇지 않은 경우 사용시에 이렇게 충전될 수 있다. 이러한 편리한 방법은, 용액이 유출구를 통해 가압가능 챔버로부터 하우징의 외부로 통과할 수 있는 경로, 및 더욱 바람직하게는 챔버로부터 외부로의 경로가, 컨테이너가 가압되는 경우, 유체가 하나 이상의 유출구를 통해 그리고 상기 통로를 따라 이동되도록 개폐될 수 있는 메카니즘을 제공한다.
상기 방법은 특히 (a) 혈액중에 쉽게 분산가능한 생리학적으로 허용되는 기체의 가압된 공급원, 및 (b) 상기 기체 공급원의 유입을 위한 유입구 중 하나 이상을 혼입함을 특징으로 하며; 상기 기체는 메카니즘의 활성화시에 용액과 접촉된다.
상기 기체 및 용액은 상기 규정된 치수의 하나 이상의, 바람직하게는 다수개의 통로를 통해 하우징의 외부로의 경로를 따라 통과하게 되며, 용액 및 기체는 외부에 도달하도록 통과되어서, 예컨대 흐름과 접촉시에 용액 및 기체의 통과는 미소거품을 형성한다.
바람직하게는 기체 및 액체는 전형적으로 통로와 하나 이상의 인접한 통로 사이의 접합부인 기액 계면 메카니즘을 통과하고, 통로를 통과하기 전에 에어로졸, 버블의 분산액 또는 거대거품으로 전환되지만, 설명된 바와 같이 이들은 예컨대, 손 또는 기계적인 진탕 장치에 의한, 예컨대 장치의 진탕에 의해 우선 거대거품으로 전환될 수 있다.
본 발명의 제 2 일면에서, 제 1 일면에서 언급된 생리학적으로 허용되는 용매중의 경화제 용액이 담긴 가압가능 챔버가 위치하는 하우징; 용액이 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 가압가능 챔버로부터 장치의 외부로 이동할 수 있는 하나 이상의 유출구 오리피스를 가진 경로, 및 가압가능 챔버로부터 외부로의 경로가 개폐될 수 있어서, 컨테이너가 가압되고 경로가 개방되는 경우에 유체가 경로를 따라 그리고 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 이동하게 되는 메카니즘을 포함하는, 혈관 특히 정맥의 경화요법에 사용하기에 적합한 미소거품을 생성시키는 장치로서,
상기 하우징이, (a) 혈액 중에 분산가능한 생리학적으로 허용되는 기체의 가압된 공급원 및 (b) 상기 기체의 유입을 위한 유입구 중 하나 이상을 혼입하고 있고; 상기 기체는 메카니즘의 작동시에 용액과 접촉하여 기체 용액 혼합물을 생성시키며,
하우징의 외부로의 상기 경로가, 용액과 기체의 혼합물이 장치의 외부에 도달하도록 통과하는, 횡단면 치수, 바람직하게는 0.1㎛ 내지 30㎛ 직경의 하나 이상의 통로를 규정하는 하나 이상의 엘리먼트를 포함하고, 통로를 통한 혼합물의 통과에 의해 0.07g/ml 내지 0.19g/ml 밀도 및 2분 이상의 반감기를 가진 미소거품이 형성된다.
바람직하게는 미소거품은, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 200㎛ 이하의 직경을 갖는다.
더욱 바람직하게는 미소거품은 0.09g/ml 내지 0.16g/ml의 밀도 및 가장 바람직하게는 0.11g/ml 내지 0.14g/ml의 밀도를 갖는다.
바람직하게는 미소거품은 2.5분 이상, 더욱 바람직하게는 3분 이상의 반감기를 가진다.
유리하고 바람직하게는 상기 장치는, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 150㎛ 이하의 직경을 가지며, 더욱 바람직하게는 상기한 기포 갯수의 95% 이상이 280㎛ 미만의 직경을 가짐을 특징으로 하는 미소거품을 제공한다. 더욱 바람직하게는 이들 기포 갯수의 50% 이상은 120㎛ 이하의 직경을 가지며, 더욱 바람직하게는 이들 기포 갯수의 95% 이상이 250㎛ 이하의 직경을 갖는다.
바람직하게는 상기 장치는 예컨대, 단일 챔버내에 혈액 분산가능한 기체 및 액체 경화제가 충전된, 예컨대 밀봉된 캐니스터와 같은 챔버를 포함하며, 상기 장치 경로는 장치가 수직 배치된 경우 챔버내 액체의 레벨 아래에 유입구를 가진 딥 튜브(dip-tube)를 포함한다. 바람직하게는 딥-튜브는, 액체 위의 챔버내에 존재하는 기체가 장치 유출구의 경로로 접근하는 기액 계면 접합부에 유출구를 가진다. 상기 경로는, 장치의 외부로의 경로를 개방시키도록 눌려지거나 들어올려지는 밸브 엘리먼트에 의해 개폐되며, 이로써 액체는 기체 압력하에 딥 튜브 위로 올라가고, 상기 기체와의 계면 접합부에서 혼합되어 에어로졸, 액체 중의 버블 분산액 또는 거대거품을 생성한다.
밸브로의 경로에 배치된 가압가능 챔버 내부 또는 밸브의 다운스트림 측면상의 어느 하나에, 기체 액체 혼합물, 즉, 액체 중의 버블 분산액, 에어로졸 또는 거대거품이 통로 또는 통로들을 통과하여 거품을 생성시키도록 장착된 제 1 일면에서 기술된 하나 이상의 통로를 가지는 엘리먼트가 제공된다. 이러한 엘리먼트는 편리하게는 밸브 장착부와 유출구 노즐 사이의 캐니스터상의 캡에 위치될 수 있다. 편리하게는 캡을 누르면 밸브가 작동된다. 또한 상기 엘리먼트는 기액 계면 위에 장착된 캐니스터 내부에 위치한다.
본 장치의 또 다른 구체예에서, 기액 계면은 캐니스터 내부 챔버내 액체의 레벨 위에서 딥 튜브에 구멍을 포함할 수 있다.
사용된 기체 압력은 사용된 재료 및 이들의 구성에 따라 달라질 것이지만, 편리하게는 대기압보다 0.1 내지 9 bar 더 높고, 더욱 바람직하게는 대기압보다 0.1 내지 3 bar 더 높고, 더욱 더 바람직하게는 대기압보다 1.5 내지 1.7 bar 더 높다.
본 발명의 이러한 일면에 대한 바람직한 장치는 '백-온-밸브(bag-on-valve)' 타입이다. 이러한 장치는 딥-튜브 주위에서 밀봉되고 액체로 충전된, 가압가능 챔버 내에 제 2 내부 챔버를 형성하는 가요성의 기체 및 액체 조밀(tight) 컨테이너를 포함한다. 더욱 바람직하게는 딥-튜브는 액체 경화제 내에 위치한 이의 단부와 기액 계면 접합부 사이에 배치된 일방향 밸브를 가지고 있고, 이 밸브는, 외부로의 경로가 폐쇄되는 경우, 챔버 내에서 밸브 주위의 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체로부터 액체를 분리하기 위해 폐쇄된 채로 남아있다. 외부에 대해 경로를 개방시키는 경우에, 일방향 밸브 또한 개방되고 기액 계면에 대해 딥-튜브 위로 액체를 방출시키고, 여기서 에어로졸이 생성되는 경우 이는 차례로 통로를 통과하여 미소거품으로 전환된다. 적합한 일방향 밸브는, 예컨대 베르니 랩스 인코포레이티드(Vernay Labs Inc, Yellow Springs, Ohio, USA)로부터 입수가능한 것과 같은 덕-빌(duck-bill) 타입 밸브이다. 적합한 백-온-밸브 캔 구조물은 코스터 에어로졸스(Coster Aerosols, Stevenage, UK)로부터 입수가능한 구조물이며, 알루미늄 호일/플라스틱 박층을 포함할 수 있다.
편리하게는 일방향 밸브는 딥-튜브와 기액 계면 접합부, 즉, 에스콜 장치 사이의 딥-튜브 상단에 위치한다. 이것은 캐니스터든 또는 다른 것에서든, 일방향 밸브의 적용전에 백을 충전시킨 다음 내용물을 멸균시키도록 한다.
이렇게 바람직한 장치는 몇가지 잠재적인 장점을 가지고 있다. 산소가 기체인 경우, 이것은 사용전에 액체로부터 분리되어 유지되고, 이에 따라 예컨대, 조사와 같은 멸균 과정 동안 액체 내 유기 성분과 반응하는 산소 라디칼의 발생 가능성이 감소된다. 이산화탄소가 기체인 경우, 저장은 액체 내에 높은 부피의 기체가 용해되게 하고, 이는 대기 또는 낮은 압력으로 방출시에, 기체를 방출시키고 너무 빠르게 미소거품을 파괴시키기 시작할 수 있다. 또한 이러한 분리는, 저장 또는 통과 중이며 특히 수직이외의 방향으로 배향되어야 하는 사용되지 않는 캔 내의 장치의 치수 민감한 유출구에, 고체화된 경화제 성분이 퇴적되는 것을 방지한다.
기액 계면은 프리시젼 밸브(Peterborough UK)에 의해 제공되는 에코솔 장치와 같은 규정된 유출구 크기의 장치로서 제공되는 것이 바람직하다. 장치에서 규정된 치수의 통로가 가압된 챔버의 외부, 즉 밸브 스템 상에 장착된 경우, 액체 구멍에 대한 기체 구멍의 면적 비는 약 3 내지 5, 바람직하게는 약 4이어야 한다. 통로가 가압된 챔버내부에 있는 경우, 이것은 바람직하게는 더 높다.
본 발명의 제 3 일면은, 생리학적으로 허용되는 용매 및/또는 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체중의 경화제의 용액으로 적어도 부분 충전되거나 충전될 수 있는 가압가능 챔버가 위치하는 하우징; 챔버 내용물을, 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 하우징의 외부로 이동시킬 수 있는 경로; 및 챔버 내용물이 경로를 따라 그리고 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 외부로 이동하도록 챔버를 가압시킬 수 있는 메카니즘을 포함하는, 혈관, 특히 정맥의 경화요법에 사용하기에 적합한 미소거품을 생성시키는 장치로서,
하우징 또는 챔버의 외부로의 경로가 횡단면 치수, 바람직하게는 직경이 0.1㎛ 내지 30㎛인 하나 이상의 통로를 규정하는 하나 이상의 엘리먼트를 포함하고, 상기 통로를 통해 챔버 내용물이 통과될 수 있으며, 이로써 통로를 통과하는 경우에 용액 및 기체가 0.07g/ml 내지 0.19g/ml 밀도 및 2분 이상의 반감기를 갖는 미소거품을 형성하는 장치가 제공된다.
바람직하게는 미소거품은 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 200㎛ 이하의 직경을 갖는다.
바람직하게는 미소거품은 0.09g/ml 내지 0.16g/ml의 밀도, 더욱 바람직하게는 0.11g/ml 내지 0.14g/ml의 밀도를 가진다. 또한 버블 크기에 바람직한 제한은 제 1 및 제 2 일면에서와 같다.
바람직하게는 미소거품은 2.5분 이상, 더욱 바람직하게는 3분 이상의 반감기를 가진다.
경로 또는 챔버에서 통로를 규정하는 엘리먼트는 고정식일 수 있거나, 이의 내부 챔버의 외부로부터 장치의 조작에 의해 이동가능할 수 있다.
이러한 장치는 편리하게는 시린지 배럴, 및 챔버를 규정하는 기능적으로 함께 작동하는 시린지 플런저를 포함하는 시린지 장치의 형태로 제조될 수 있으며, 상기 플런저는 챔버를 가입하기 위한 수단이며, 챔버는 사용중인 기체 및 액체를 포함하지만, 이것은 특히 시린지 몸체의 니들 부착 말단 또는 그 인근, 예컨대 루어 연결 개구에 전술된 치수의 통로를 사용하여 형성시키는 것에 의해 특징화된다.
사용시에 이러한 장치는 차례로 각각의 공급원에 루어 개구를 연결시키면서 시린지 플런저를 철수시킴으로서, 요구되는 액체 경화제로 부분적으로 충전된 후에 생리학적으로 허용되는 기체로 충전되거나, 또는 그와 반대로 충전된다. 또한 이들은 거대거품으로서, 또는 심지어 이의 성질이 파괴될 미소거품으로서 사전에 혼합될 수 있다. 기체 및 액체가 분리된 상으로서 충전되는 경우, 시린지 내용물은 거품을 형성하도록 교반될 수 있다. 그런 다음 플런저를 시린지 몸체내로 밀어넣음으로써 이러한 거품은 통로를 통과하여, 당해 방법을 위해 요구되는 안정성을 가진 미소거품으로 전환된다. 기체 및 액체가 거품으로서 함께 충전되는 경우, 플런저의 작동에 의해 미소거품이 제공될 것이다.
본 장치의 바람직한 구체예에서, 두 개의 챔버가 제공되며, 이들은 서로, 예를 들어 치수가 0.1㎛ 내지 30㎛인 하나 이상의 통로를 통해 시린지 몸체 루어 컨넥터 유출구를 포함하는 통로를 통해 연결되어 있다. 이러한 방법에서, 하나 또는 두 챔버 모두에서의 플런저의 왕복운동은, 기체 및 액체가 규정된 치수의 통로를 바람직한 횟수로 통과하여 바람직한 거품을 생성하게 한다.
또 다른 구체예에서 상기 치수의 수많은 통로를 규정하는 엘리먼트는, 챔버 내용물이 통로를 통과하는 방향으로 엘리먼트가 이동될 수 있도록 챔버내에 제공된다. 편리하게는 이러한 엘리먼트는 시린지 플런저 막대에 대해 동축인 지지체 플런저 막대와 같은 지지체 상에 장착될 수 있다. 엘리먼트는 상기 언급된 항목을 규정하는 임의의 다공성 통로를 혼입할 수 있지만, 편리하게는 세로 방향에서의 지지체 막대의 움직임에 의해, 챔버 내용물, 즉 기체 및 액체가 함께 통로를 통해 통과하도록 하는 엘리먼트에 의해 청소 작용이 일어나도록, 시린지 배럴/챔버의 세로축에 수직인 주표면에 장착된 메쉬 또는 다공성 막을 포함한다. 일단 이러한 장치가 적절한 비의 기체 및 액체로 충전되면 제 1 단계로서 느슨한 거대거품이 제공되도록 진탕될 수 있음이 이해될 것이다.
바람직하게는 하우징은 용액 및 기체가 압력하에 위치하는 챔버를 규정하는 컨테이너이고, 경로는 컨테이너 내부의 챔버로부터 컨테이너 벽의 개구를 폐쇄하는 밸브로 이어지는 도관이다.
본 발명의 장치에 사용하기 위한 다중 통로를 규정하는 하나 이상의 엘리먼트의 바람직한 형태는 메쉬, 스크린 또는 신터이다. 따라서 하나 이상의 메쉬 또는 구멍뚫린 스크린 또는 신터가 제공될 것이며, 일부 바람직한 형태에서는 용액/기체의 배출 통로에 수직인 이들의 주표면에 나란하게 배열된 일련의 이러한 엘리먼트를 사용한다.
중요 치수를 가진 본 발명에 따른 임의의 장치의 모든 엘리먼트는 수성 재료에 노출되는 경우 치수가 변화하지 않는 재료로 만들어지는 것이 바람직하다. 따라서 공기 액체 계면과 같은 기능을 가진 엘리먼트 및 0.1㎛ 내지 30㎛ 치수의 통로를 규정하는 엘리먼트는 바람직하게는, 이들이 수 분 이상 동안 용액에 노출되기 쉬운 경우에 나일론 66과 같은 물 팽창성 재료가 아니어야 한다. 이러한 노출이 가능한 경우, 이러한 부분은 더욱 바람직하게는 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌과 같은 폴리올레핀으로부터 만들어진다.
바람직하게는 캐니스터 또는 시린지 장치는 500ml 이하의 미소거품, 더욱 바람직하게는 1ml 내지 200ml 이하, 가장 바람직하게는 10 내지 60ml의 미소거품을 형성하기에 충분한 기체 및 용액을 포함하도록 하는 크기로 되어 있다. 특히 이러한 캐니스터내의 압력하의 기체의 양은 하나 이상의 정맥류성 사람 복재 정맥을 치료, 즉, 충전시키기에 충분한 거품을 생성시키기에 충분해야 한다. 따라서 본 발명의 바람직한 캐니스터는 가정용 무스 타입 거품의 공급을 위해 현재 사용되는 것보다 작을 수 있다. 가장 바람직한 캐니스터 장치는 사용후에 처분되거나, 멸균을 유지하는 문제를 피하기 위해 일단 개방되면 재사용될 수 없다.
거품이 배출될 때 캐니스터내의 기체 압력을 유지시키는 장치를 혼입하는 것이 바람직할 수 있다. 적절한 장치는 상표등록된 장치 PECAP 및 Atmosol로 기술된 것과 같다. 그러나, 갭의 현저한 헤드스페이스 또는 압력이 제공되는 경우 이것은 필수적이지 않을 것이다.
본 발명의 장치로부터 전달된 미소거품이 '외부' 상세사항, 즉 상기 설명된 바람직한 밀도, 버블 크기 및 반감기 파라미터에 속하는 것이 아님을 확실히 하기 위해, 본 발명은 추가로 본 발명의 제 2 및 제 3 일면의 장치로부터 방출된 미소거품을 수용하도록 배치된 장치를 제공하는 제 4 일면을 제공하며, 이 장치는 미소거품의 제 1 부분을 폐기물로 배출시키고, 미소거품의 제 2 부분을 멸균 방식으로 시린지와 같은 전달 장치로 통과하게 한다.
제 4 일면의 장치는, 제 2 또는 제 3 일면의 미소거품 생성 장치의 유출구를 미소거품 조밀 방식으로 결합시키는 유입 도관을 포함하며, 상기 유입 도관은 미소거품을 도관 아래로 통과시키거나 유입 도관을 폐쇄시키도록 설정될 수 있는 다중통로 탭에 연결되고 이를 통해 이어지며, 제 1 및 제 2 연속 유출 도관중 하나 이상은 시린지의 루어 컨넥터를 수용하기 위해 채용된다. 바람직하게는 장치는 또한 예컨대, 딥-튜브를 가진 캐니스터의 경우에 수직으로 단단히 고정하기 위한 유출구 노즐에 의해서보다 제 2 내지 제 3 일면의 장치를 결합시키기 위한 하나 이상의 엘리먼트를 포함한다.
바람직하게는 제 4 일면의 장치는 삼방향 탭을 포함한다. 더욱 바람직하게는 제 4 일면의 장치는 결합되는 경우 제 2 또는 제 3 일면의 미소거품 생성 장치를 장착하기 위해 충분히 안정한 기부 엘리먼트(base element)를 포함한다. 바람직하게는 미소거품 생성 장치는 삼방향 탭에 인접하여 단단히 위치한 탄력 엘리먼트에 의해 결합되며, 이로써 유입 도관은 미소거품 생성 장치 유출 도관에 부착될 수 있다.
제 4 일면의 특히 바람직한 장치는 유입 도관에 대해 경로를 개방시키도록 작동하는 작동 엘리먼트, 및 미소거품 분산 장치를 장착시키는 데 사용된 기부 엘리먼트를 포함한다. 이러한 장치에서 다중 방향 탭이 폐쇄되는 경우, 분산 장치 내용물이 이 안에 남게 되지만, 다중 방향 탭이 유출 도관중 어느 하나에 대해 개방되는 경우, 이것은 장치에 의해 생성된 거품을 즉시 방출시킨다.
본 발명의 추가 일면은, 미소거품이 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도를 가지며, 거품형성되지 않은 액체상으로 역전환되는 액체 함량에 기초하여 10% 초과까지 기체 및 액체로 역전환되지 않고 21 게이지 니들로 통과할 수 있음을 특징으로 하는, 수성 액체 경화제와 함께 혈액중에 쉽게 분산될 수 있는 생리학적으로 허용되는 기체를 포함함을 특징으로 하는 본 발명의 방법 및 장치에 의해 유용하게 제조된, 혈관 및 혈관 기형의 제거에 사용하기 위한 향상된 미소거품을 제공한다.
바람직하게는 상기 니들을 통과하는 미소거품은 액체 함량에 기초하여 5% 초과, 더욱 바람직하게는 2% 이하까지 거품형성되지 않은 액체로 역전환되지 않는다.
바람직하게는 미소거품은 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상을 200㎛ 이하의 직경에서 유지하면서 니들 아래로 통과될 수 있다. 이것은 편리하게는 주위 조건, 더욱 바람직하게는 STP에서 측정된다.
바람직하게는 기포 갯수의 50% 이상은 150㎛ 이하의 직경으로 남아있고, 이들 버블의 95% 이상은 280㎛ 이하의 직경으로 남아있다. 바람직하게는 미소거품은 2cm 목 직경의 깔때기 및 배출 통로 10cm를 통한 배출에 의해 측정한 경우, 2분 이상, 더욱 바람직하게는 2.5분, 가장 바람직하게는 3분의 반감기를 가진다. 이것은 주위 온도 또는 STP에서 수행될 수 있다. 가장 편리하게는 깔때기는 거품의 건조 및 적용전에 25℃의 온도를 보장하기 위해 수조에서 예비-평형화된다. 눈금이 있는 용기내로 연결되는 깔때기 위로, 이의 플런저없이, 미소거품 충전된 시린지를 거꾸로 배치하면, 이러한 파라미터가 편리하게 측정될 수 있게 된다.
바람직하게는 기체는 40% v/v 미만의 질소를 포함한다. 바람직하게는 미소거품의 밀도는 0.09 내지 0.16g/ml, 더욱 바람직하게는 0.11g/ml 내지 0.14g/ml이다.
유리하고 바람직하게는 25㎛ 이상의 직경을 갖는 기포 갯수의 50% 이상이 120㎛ 이하의 직경을 가지며, 더욱 바람직하게는 상기한 기포 갯수의 95% 이상은 250㎛ 이하의 직경을 갖는다.
바람직하게는 액체/기체 비의 척도(measure)인 거품 밀도는 0.13 내지 0.14 g/ml이며, 반감기는 2.5분 이상이다. 거품은 더욱 바람직하게는 상기 시간 내에 설정된 버블 크기의 파라미터 밖으로 이동하지 않는다.
바람직하게는 기체는 50% 이상의 산소 또는 이산화탄소, 더욱 바람직하게는 75% 이상의 산소 또는 이산화탄소, 및 가장 바람직하게는 99% 이상의 산소 또는 이산화탄소, 예컨대 실질적으로 100% 산소 또는 이산화탄소로 구성된다. 바람직하게는 산소 또는 이산화탄소는 의학적으로 사용가능한 등급의 것이다.
바람직하게는 경화제는 수성 폴리도카놀 또는 소듐 테트라데실 설페이트이다.
경화제가 수성 폴리도카놀인 경우, 폴리도카놀의 농도는 액체중에 0.5 내지 4% vol/vol, 바람직하게는 1 내지 3% vol/vol 폴리도카놀 및 가장 바람직하게는 액체중에 2% vol/vol이다.
유리하게는 경화제는 물에서 제조되지만, 더욱 유리하게는 식염수 용액, 특히 10 내지 70mM 인산염 완충 염수, 예컨대 50mM 인산염 완충 염수, 및 바람직하게는 pH6 내지 pH8.0 예컨대, pH7.0으로 제조된다. 유리하게는 수성 용액은 소량의 알코올, 바람직하게는 96% 에탄올을, 예컨대 2 내지 6% vol/vol으로, 더욱 바람직하게는 96% 에탄올을 약 4% vol/vol으로 포함한다.
상술한 경화제로의 글리세롤의 첨가는 생성된 거품에 더욱 긴 반감기를 부여한다. 그러나, 글리세롤은 또한 상기 기술된 바와 같이 메쉬 장치를 사용하는 경우에 메쉬가 블로킹되도록 하므로, 제조시 상기 장치가 여러번 사용될 수 있거나 백-온-밸브 개념이 사용되는 경우에는 신중하게 사용해야 한다.
본 발명은 이제 하기 도면 및 실시예를 참조로 하는 예증의 수단에 의해 추가로 설명될 것이다. 본 발명의 범위내에 속하는 추가 구체예는 이러한 면에서 당업자가 생각할 수 있을 것이다.
도 1: 하기 실시예 2에서 추가로 기술된 바와 같이 본 발명의 제 2 측면의 캐니스터 장치의 횡단면도를 도시한 것이다.
도 2: 기체가 외부 챔버 내에 존재하고 일방향 덕-빌 밸브에 의해 경화제로부터 분리되어 있으며, 경화제에 대한 백-온-밸브 저장소가 혼입되어 있는 제 2 일면의 캐니스터 장치의 횡단면도를 도시한 것이다.
도 3: 분산 챔버를 가로지르는 메쉬 세트가 혼입되어 있는 제 3 일면의 시린지-유사 장치의 횡단면도를 도시한 것이다.
도 4: 시린지 챔버 내용물내에서 왕복운동될 수 있는 내부 플런저 막대상에 지지된 다공성 막이 혼입되어 있는 제 3 일면의 시린지-유사 장치의 횡단면도를 도시한 것이다.
도 5: 제 4 일면의 바람직한 0.13g/ml의 산소/공기/폴리도카놀 미소거품에서 기포 직경의 분포를 보여주는 막대 차트 및 그래프이다.
도 6: 제 4 일면의 0.09g/ml 및 0.16g/ml의 미소거품에서 기포 직경의 분포를 보여주는 그래프이다.
도 7: 신선한 대조 및 이와 유사한 성숙시킨 미소거품과 비교하여 21 게이지 니들 아래로 제 4 일면의 바람직한 거품을 통과시키는 경우의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 8: 21 게이지 니들 아래로 선행 기술 버블러 장치(Swedspray valve, Ecosol insert and head)를 사용하여 생성될 수 있는 것과 같은, 0.045g/ml의 2% vol 폴리도카놀 용액 건조 미소거품을 통과시키는 경우의 효과를 보여주는 막대 차트 및 그래프이다.
도 9: 21 게이지 니들 아래로 선행 기술 버블러 장치(Swedspray valve, Ecosol insert and head)를 사용하여 생성될 수 있는 바와 같은 0.045g/ml의 1% vol 폴리도카놀 건조 미소거품을 통과시키는 경우의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 10: 제 4 일면의 시린지 충전 장치의 입면도이다.
도 11: 도 10의 장치의 평면도이다.
실시예 1.
일방향의 누름가능한 작용 밸브를 가진 표준 에어로졸 캐니스터에, 멸균수중의 폴리도카놀 3% v/v 용액을 절반까지 충전시키고, 이산화탄소 및 산소의 50:50 혼합물을 사용하여 3 대기압으로 가압하였다. 밸브 스템 상에, 작동기, 및 두께가 0.5mm에 약간 못미치며 20㎛ 직경의 통로가 구멍뚫려 있고 스웨드스프레이-유로스프레이(Swedspray-Eurospray) 거품형성 작동기 캡 ApRisC(RTM) 장치에서 제공되는 일반적인 타입인 4개의 플라스틱 스크린을 가진 전달 헤드를 장착시켰다. 상기 밸브를 딥-튜브로부터의 에코솔 기액 계면 삽입부 및 주위 챔버를 통해 공급하였다. 에코솔 삽입부 크기를 선택함으로써 제어되는 바와 같이, 삽입부내 기체 유입구 크기(x2)는 0.006" x 0.01"인 반면 단일 액체 유입구는 0.024"였다. 상기 헤드를 눌렀더니, 에어로졸 밸브가 예비-혼합된 용액 및 기체를 스크린상으로 방출하였고, 그 결과 경화요법에 적합하며, 폴리도카놀 제형 중에 글리세롤을 사용하여 2분 이상, 바람직하게는 5분 동안 치수적으로 안정한 미소거품이 생성되었다.
실시예 2.
도 1은, 기액 혼합물이 이동해야 하는 통로가 가압된 챔버내에 위치하여 장치의 위생을 증가시킨, 본 발명의 추가적인 캐니스터 디자인을 도시하고 있다.
상기 캐니스터는 알루미늄 벽(1)을 구비하며, 폴리도카놀 및 산소의 작용에 대해 내성인 에폭시 수지로 코팅된 내부 표면을 가진 표준 500ml 디자인이다(예컨대, Hoba 7940-Holden UK). 캐니스터(2)의 바닥은 내측으로 돔형이다. 2% vol/vol 폴리도카놀/20mmol 인산염 완충 염수용액(3) 15ml을 포함하는 캐니스터 내부 챔버(4)를 1분 동안 100% 산소로 사전 퍼징시키고, 2.7 bar 게이지(대기압보다 1.7 bar 더 높음)에서 산소로 충전시켰다. 이것은 폴리도카놀 부분 충전된 캔을 1.7 bar 산소로 과압시킴으로써 제공된다.
돔은, 돔의 최정상부가 더 이상 용액으로 덮히지 않는 경우 폴리도카놀 용액의 레벨이 여기에 침지되는 딥 튜브의 바닥 개방 말단을 위해 충분히 유지되는 내부 챔버의 바닥 주변의 주위 면적을 제공한다. 이러한 방법에서, 딥 튜브의 위치를 지시하기 위한 캐니스터의 외부 상에 위치한 표시기를 사용하여, 캐니스터는 원하는 경우 용액의 마지막 분획을 추출하기 위해 배향될 수 있다. 실제로 수직 배향이 충분하다.
표준 1" 직경 에어로졸 밸브(5)(Precision Valves, Peterborough)는, 멸균부를 용액으로 부분 충전시킨 후에 캐니스터의 최상부로 크림핑되고, 상기 밸브(5)는 시린지 또는 다중-방향 컨넥터(도시되지 않음)의 루어 장치를 결합시키도록 크기 맞춰진 유출구 노즐(13)을 통해 내용물을 방출시키는 작동기 캡(6)을 누름으로써 작동될 수 있다. 추가의 컨넥터(7)는 표준 밸브의 바닥에 위치하며, 바람직하게는 개방된 말단의 폴리프로필렌 케이싱 내에, 모두 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 링(8)에 보유된 4개의 나일론 66 메쉬가 억지끼워 맞춤(interference fit)에 의해 장착되어 있다. 이들 메쉬는 8mm의 직경을 가지며, 20㎛ 세공으로 구성된 15% 개방 면적을 지니는 동시에, HDPE 링에 의해 3.5mm 간격으로 이격되어 있다.
추가의 컨넥터(9)는 메쉬를 유지하는 컨넥터 바닥에 위치하고, 딥 튜브(12)가 장착되며, 기체가, 챔버(4)로부터, 작동기(6)의 작동시에 딥튜브로 올라온 액체의 흐름내로 들어가도록 하는 기체 수용 구멍(11a, 11b)을 포함하는 하우징(10)을 수용한다. 이들은 편리하게는 상기한 바와 같은 삽입부를 가진 에코솔 장치에 의해 정의된다. 구멍(11a, 11b)은, 딥튜브의 횡단면 면적에 대한 이의 전체 합계 비가, 요구되는 기체/액체 비를 제공하도록 제어되는, 횡단면 면적을 가진다. 이것은 예컨대, 0.040" 액체 수용 구멍에 대해 0.010" x 0.013"의 각 구멍(11a, 11b)이다.
실시예 3.
본 발명의 추가적인 캐니스터 구체예가 도 2에 도시되어 있으며, 이는 도 1에서 제시된 바와 같이 포괄적이나, 변형된 '백-온-밸브' 배열을 포함한다. 본 구체예에서 폴리도카놀 경화성 용액(3)은 호일 백(22)으로 둘러싸이며, 딥-튜브(12)에 대해 기체 조밀 방식으로 밀봉된 알루미늄 호일/플라스틱 적층물(Coster Aerosols Stevenage UK)을 포함한다. 딥-튜브의 최상단에, 밸브(5)가 개방될 때까지 딥-튜브(12) 및 챔버(4)의 내용물과 폴리도카놀이 접촉되는 것을 막는 역할을 하는 일방향 덕-빌 밸브(Vernay Labs Inc Ohio USA)가 위치한다. 상기한 작동시에, 밸브(21)는 개방되고 폴리도카놀 용액(3)이 딥-튜브(12) 위로 올라가게 되어, 구멍(11a, 11b)을 통해 들어오는 공기/산소 기체 혼합물과 혼합된다. 이러한 방법에서, 캔은 다른 경우에 기체내 라디칼 종과 폴리도카놀 용액 중의 유기 성분간의 상호작용을 일으킬 수 있는 이온화 레디아톤(radiaton)으로 안전하게 멸균될 수 있다. 이러한 배열은 또한 거품 전달의 개시에 대한 캐니스터의 작동을 향상시킬 수 있다. 백(22)은 바람직하게는 실질적으로 그 위의 어떠한 헤드-스페이스 기체없이, 액체(3)만을 포함한다.
실시예 4.
모든 다른 성분은 동일하게 하되, 액체중의 폴리도카놀을 1% vol/vol의 소듐 테트라데실설페이트를 대체시키는 것을 제외하고는, 본 실시예의 장치는 실시예 3의 장치와 동일하다.
실시예 5.
도 3은 본 발명의 방법을 사용하여 본 발명에 따라 미소거품을 생성시키기 위해 상세하게 디자인된 시린지 장치를 도시한 것이다. 시린지 몸체(13)는 루어 개구(14) 및 배치 플랜지(15)를 가지고 있고, 챔버(19)를 규정하는 플런저(16)와 함께 작동한다. 챔버(19)를 경화성 용액(18), 이 경우에 상기와 같은 폴리도카놀로 사전 충전시키거나, 사용시에 충전시켰다. 플런저는 폴리도카놀 용액에 대해 불활성인 밀봉 면(17)을 구비하며, 이는 상기 용액이 챔버(19)의 내용물을 가압하도록 눌리는 경우 플런저의 측면 주위를 벗어나지 못하도록 한다.
플런저 밀봉 면(17)과 루어 개구(14) 사이에, 실시예 2에서 언급한 유형 및 구성으로 된 일련의 3개의 이격된 메쉬(20)를 배치시켰다. 본 실시예에서, 메쉬는, 메쉬와 루어 개구 사이에 공간을 남겨두어, 의사가 메쉬를 통한 기체/액체의 혼합물의 통과에 의해 생성된 거품을 볼 수 있도록 배치되어 있다.
작동시 이러한 시린지에는 바람직하게는, 경화성 용액으로 충전된 감소된 챔버(19) 부피를 규정하도록 밀려진 플런저가 제공되며, 루어 개구가, 예를 들어 루어 개구의 외부에 부착된 호일 밀봉 캡에 의해 멸균 방식으로 밀봉되어 있다. 캡을 벗기고 루어를 요구되는 혈액 분산가능 기체의 공급원에 부착시키고 플런저를 빼내어, 요구되는 양의 기체를, 예컨대, 시린지를 진탕하여 교반시키는 경우 7:1 내지 12:1의 기체 대 액체의 비를 가지는 미소거품을 생성시키는 데 적합한 기체 대 액체의 비를 갖도록 유입시킨다. 거품의 생성을 위해 플런저를 1ml/초로 누르는 압력으로 누르고, 거대거품을 미소거품으로 전환시켰다.
미소거품은 환자에게 직접 적용될 수 있지만, 더욱 편리하게는 챔버, 예컨대 제 2 시린지로 직접 전달되고, 여기서 거대한 복재 정맥을 제거하는데 필요한 것과 같은 거대 부피의 거품이 더욱 쉽게 형성됨이 확인될 것이다. 이러한 방법에서, 미소거품이 이의 특성상 더욱 균일해지도록 메쉬를 통해 두 개의 챔버 사이로 통과될 수 있는 것이 바람직하다.
실시예 6.
도 4는 본 발명의 방법을 사용하여 본 발명에 따른 미소거품을 생성시키도록 디자인된 본 발명의 추가의 시린지 장치의 구체예를 도시한다. 시린지 몸체(13)는 루어 개구(14) 및 배치 플랜지(15)를 가지고 있으며, 챔버(19)를 규정하는 플런저(16)와 함께 작용한다. 챔버(19)는 경화성 용액(18), 이 경우 상기와 같이 폴리도카놀로 사전 충전되거나, 사용시에 충전된다. 플런저는 폴리도카놀 용액에 대해 불활성인 밀봉 면(17)을 가지고 있고, 이것은 챔버(19)의 내용물을 가압하기 위해 눌려지는 경우 상기 용액이 플런저의 측면 주위로 벗어나지 못하도록 한다.
더블 링 장착으로 약 5㎛의 효과적인 세공 크기를 갖는 다공성 테트라텍스 막(22)을 장착한 막대(21)가 플런저의 중심 세로축 아래를 통과한다. 막대(21)는, 챔버(19) 내용물이 막의 세공을 통과하도록 이동되게 하는 것과 같은, 플런저와 막이 독립적으로 이동하게 하는 시린지 챔버 외부에 위치한 손잡이(23)를 가지고 있다.
작동시 이러한 시린지에는 바람직하게, 경화성 용액으로 충전된 감소된 챔버(19) 부피를 규정하도록 밀려진 플런저가 제공되며, 루어 개구는 이의 외부에 부착된 호일 밀봉 캡에 의해 멸균 방식으로 밀봉되어 있다. 캡을 벗기고 루어를 요구되는 혈액 분산가능 기체의 공급원에 부착시키고 플런저를 빼내어, 요구되는 양의 기체를, 예컨대 7:1 내지 12:1의 기체 대 액체의 비를 제공하도록 유입시켰다. 거품의 생성을 위해 막대(21)상의 손잡이(23)를 개방시켜 챔버 위 아래로 여러번, 예컨대 2 내지 10회로 막을 통과시켜서, 기체 및 액체가 혼합되게 하고 거품을 생성시켰다. 환자, 또는 다른 시린지 또는 컨테이너에 직접 거품을 분산시키기 위해, 막 장착물(22)이 플런저 밀봉 면과 인접하도록 막대(21)를 빼내고 플런저를 예컨대, 1ml/초의 균일한 압력을 사용하여 눌렀다. 명백하게 거품이 환자에게 직접 통과하는 경우, 적당한 니들이 루어 컨넥터에 부착된다.
실시예 6.
본 발명의 미소거품은 실시예 1에서 기술된 바와 같은 장치에서 생성되며, 이는 실시예 2에 설명된 바와 같이 중요한 통로 및 기체 혼합 치수를 가지지만, 메쉬가 분산 캡, 밸브의 다운스트림에 위치되어 있으며, 기체/액체 혼합이 밸브의 업스트림에 위치한 Precision Valves Ecosol 삽입 장치에서 일어난다는 점에 차이가 있다. 챔버(500ml)는, 1.5 bar의 100% 산소로 공기 과압된 기체와 함께, 100ml 폴리도카놀(Kreussler-Germany)(2ml) 당 96% 에탄올(4ml) 및 55mmol 인산염 완충액(pH7.0)(94ml)을 함유하는 수성 용액 15ml로 충전된다. 밸브의 작동시에 생성된 미소거품의 특징이 도 5 및 도 6에 도시되어 있다. 도 5는 미소거품 생성 직후의 버블 크기 분포를 도시한 것이다; 거품 밀도는 0.138g/ml이다. 도 6는 0.09g/ml(채워진 다이아몬드로 표시됨) 및 0.16g/ml(개방된 원으로 표시됨)의 거품을 제공하도록 기체/액체 계면 구멍 크기(11a, 11b)를 변경함으로써 제공된, 다양한 비의 기체 대 액체를 사용하여 생성된 버블 크기를 도시한 것이다. 도 7은 21G 니들을 통과한 후의 바람직한 미소거품(0.13g/ml)의 버블 크기 분포에 대한 효과를 도시한 것이다: 개방된 원은 신선한 거품을 나타내며, 크로스는 주입 시간과 일치하는 성숙시킨 대조 거품을 나타내며, 채워진 다이아몬드는 니들 통과 후를 나타낸다. 도 8은 스웨드스프레이 장치를 사용하여 제조된 밀도 0.045g/ml의 미소거품을 니들을 통과시키는 경우의 효과를 도시한 것이다. 채워진 다이아몬드는 성숙시킨 대조인 반면, 개방된 원은 니들 통과후이다.
5% 글리세롤이 제형에 첨가되는 경우, 반감기가 약 4분으로 증가됨을 주목하라.
버블 크기는, 거품을 루어 개구를 통해 임의로 21G 니들이 부착된 시린지내로 취하고, 23.25 미크론 직경의 비드(예컨대, Park Labs USA로부터 마이크로스피어로서 입수가능함)를 사용하여 분리되는 두 개의 유리 슬라이드 사이에 주입함으로써 계산하였다. Maxtascan/Global Lab 이미지 기술을 사용하여 버블 크기를 분석하였다. 압축되지 않은 버블의 직경(Dr)을 방정식 Dr=3√3Df2x/2(여기서 x는 슬라이드 사이의 거리이다)를 사용하여 슬라이드 사이의 버블의 직경(Df)으로부터 계산하였다. 따라서 이러한 측정은 주위 온도 및 압력에서 수행된다.
25㎛ 직경보다 훨씬 작은 버블이 존재할 수 있으나 카운팅되지 않음이 이해될 것이다. 따라서 버블에 대한 소정의 %수는 25㎛ 이상의 범위내 버블에 관한 것이다.
실시예 7.:
본 발명의 미소거품으로 시린지를 충전하기 위해, 실시예 1, 2 또는 3의 캐니스터의 바닥을, 도 10에서의 입면도 및 도 11에서의 평면도에 도시된 시린지 충전 장치의 기부의 수용 오목부분 내에 위치시켰다. 캐니스터(24)를 플라스틱 기부 엘리먼트(26) 내의 1cm 깊이의 오목부(25) 내로 삽입시키는 데, 상기 오목부는 안정한 맞춤이 제공되도록 캐니스터보다 직경이 약 1mm 더 크다. 캐니스터는, 캐니스터 직경을 수용하도록 변형되는 세로 지지 막대(28) 상에 고정된, 두 개의 탄력성 고정 아암(27a, 27b)에 의해 추가로 지지된다.
사용중인 캐니스터 캡 위치의 최상부 바로 위에, 지지 막대(28)에 제 1 작동 위치(실선) 및 오프 위치(점선) 사이에서 잠길 수 있는(lockable) 작동기 아암이 장착되어 있다. 작동 위치에서 아암은 캐니스터 작동기 캡(30)을 누르고, 이로써 캐니스터 밸브가 개방되고 미소거품이 방출되게 된다.
또한 기부(26)상에는, 이의 플런저를 사용하여 시린지(34)를 안정적으로 수용하는 크기의 오목부(32)가 있다. 충전시에, 시린지가 과충전되지 않도록 플런저가 세로 이동의 범위 내에 제한되게끔 배치된 중단 엘리먼트(33)가 제공되어 있다.
경화성 거품에 불활성인 가요성 투명 플라스틱 튜브(35)는 사용중인 캐니스터 유출구 노즐(31)에 부착되고, 기부(26)에 부착된 삼방향 밸브(36)에 고정된다. 상기 밸브는 탭(37)을 하기한 세 개의 위치중 하나로 전환시킴으로써 작동된다: (a) 밸브 폐쇄-미소거품 통로 없음, (b) 폐기물(38)로의 밸브 개방, 이로써 튜브(35) 내용물의 시각적 정밀조사에 의해 부적합하게 보이는 임의 미소거품이 배출됨, 및 (c) 시린지로의 밸브 개방, 이로써 일 세트의 미소거품의 양이 시린지 루어를 통과하고, 시린지 플런저가 중단 엘리먼트(33)에 인접할 때까지 시린저 루어가 충전된다.
실시예 8.
실시예 6의 20ml 미소거품을 실시예 7의 장치를 사용하여 20ml 시린지내로 로딩시키고, 시린지를 상기 장치로부터 떼어내었다. 19 게이지 니들을 시린지 루어 장치에 직접 부착시키거나 또는 카테터를 통해 부착시켰다. 신선한 거품이 치료할 정맥에 대한 위치를 제한하게 해주는 핸드-헬드형(hand-held) 초음파 스캐너를 사용하여 진행 및 최종 위치를 모니터링하면서, 미소거품을 정맥류내로 투여하였다. 1 내지 5분 후에 정맥이 수축하였고 후속하여 섬유화되었다.

Claims (70)

  1. 혈관의 경화요법에 사용하기에 적합한, 사실상 완전히 혈액 중에 용해되거나 혈액에 의해 흡수될 수 있는 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체, 및 수성 액체 경화제로 된 미소거품을 생성시키는 방법에 있어서,
    생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체와 수성 액체 경화제의 혼합물을 , 통로를 통한 흐름 상에서, 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도를 가지며 2분 이상의 반감기를 가지는 미소거품이 생성되도록 기체 대 액체의 비를 제어하면서, 흐름을 가로질러 배치되며 구멍뚫린 쉬트 또는 막, 메쉬, 스크린 또는 신터(sinter)를 포함하는 하나 이상의 엘리먼트에서의 다수개의 개구로서 제공된 0.1㎛ 내지 30㎛의 하나 이상의 횡단면 치수를 가지는 통로를 통해 통과시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 기체가, 10% 내지 90% vol/vol의 이산화탄소와, 산소와 함께 50% vol/vol 미만의 질소를 포함하는 기타 생리학적 기체의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 기체가, 50% vol/vol 이상의 산소와, 나머지는 이산화탄소, 또는 대기 중에서 발견되는 비율의 이산화탄소, 질소 및 미량 기체의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물 중의 기체/액체 비가, 미소거품의 밀도가 0.09g/ml 내지 0.16g/ml이 되도록 제어됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 200㎛ 이하의 직경을 가지며, 상기한 기포 갯수의 95% 이상이 280㎛ 이하의 직경을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 150㎛ 이하의 직경을 가지며, 상기한 기포 갯수의 95% 이상이 250㎛ 이하의 직경을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 기체와 액체 경화제의 혼합물이 에어로졸, 액체 중의 버블 분산액 또는 거대거품(macrofoam)의 형태임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물에 사용된 기체 대 액체의 비가 표준 온도 및 압력에서 액체 경화제 1g 대 기체 6.25 내지 14.3 부피임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체가, 50% vol/vol 이상의 산소 또는 이산화탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체가, 99% vol/vol 이상의 이산화탄소를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 이어서, 수성 액체 경화제가 수성 담체중의 폴리도카놀(polidocanol) 또는 소듐 테트라데실설페이트(STS)의 용액임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 담체가 식염수 용액을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 횡단면 치수가 직경이고, 미소거품을 생성시키도록 기체와 액체의 혼합물이 통과하는 통로가 5㎛ 내지 25㎛의 직경을 가짐을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 통로가 10㎛ 내지 20㎛의 직경을 가지며, 이것이 기체/액체 혼합물의 흐름 방향에 대해 수직으로 배치된 메쉬 또는 스크린에서의 개구임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 개구가 하나 이상의 엘리먼트에서 2% 내지 65%의 개방 면적을 제공함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 엘리먼트가 이격되어 있으며, 혼합물의 흐름 방향을 따라 순차적으로 배치됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 기체와 액체의 혼합물이 동일한 통로를 여러번 통과함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 기체가 대기압보다 0.01 내지 9 bar 더 높은 압력에서 가압됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 기체가 대기압보다 0.1 내지 3 bar 더 높은 압력에서 가압됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 수성 액체 경화제(3)를 함유하는 가압가능 챔버(4)가 위치하는 하우징(1); 액체가 하나 이상의 유출구 오리피스(11a, 11b)를 통하여 가압가능 챔버(4)로부터 장치의 외부로 이동할 수 있는 하나 이상의 유출구 오리피스(11a, 11b)를 가진 경로(12), 및 가압가능 챔버로부터 외부로의 경로가 개폐될 수 있어서, 컨테이너가 가압되고 경로가 개방되는 경우에 챔버내의 유체가 경로를 따라 그리고 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 이동하게 되는 메카니즘(5)을 포함하는, 혈관의 경화치료에 사용하기에 적합한, 사실상 완전히 혈액 중에 용해되거나 혈액에 의해 흡수될 수 있는 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체, 및 수성 액체 경화제로 된 미소거품을 생성시키는 장치로서,
    상기 하우징이, 혈액 중에 분산될 수 있으며, 메카니즘의 작동시에 액체와 접촉하여 기체 액체 혼합물을 생성시키는 생리학적으로 허용되는 기체의 가압된 공급원(4)을 포함하며,
    상기 하우징의 외부로의 경로가, 흐름을 가로질러 배치되고 기체 액체 혼합물이 장치의 외부에 도달하도록 통과하는 구멍뚫린 쉬트 또는 막, 메쉬, 스크린 또는 신터(sinter)를 포함하는 하나 이상의 엘리먼트에서의 다수개의 개구로서 제공된 횡단면 치수 0.1 내지 30㎛의 통로를 형성하는 하나 이상의 엘리먼트를 포함하며, 상기 통로를 통한 기체 액체 혼합물의 통과에 의해, 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도를 가지며 2분 이상의 반감기를 갖는 미소거품이 생성되는 장치.
  21. 제 20항에 있어서, 하우징이 기체를 유입시키기 위한 유입구를 추가로 포함함을 특징으로 하는 장치.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 통로 전에, 요구되는 밀도의 미소거품을 생성시키도록 상기 통로를 통과하는 기체 대 액체의 비를 제어하는 기액 계면 접합부(a gas liquid interface junction)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 장치.
  23. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 혼합물 중의 기체 대 액체의 비가, 미소거품이 0.09g/ml 내지 0.16g/ml의 밀도를 갖도록 제어됨을 특징으로 하는 장치.
  24. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 하우징이, 혈액 분산가능 기체 및 액체 경화제로 충전된 챔버를 포함하고, 경로가, 챔버내의 액체 중에서 유입 개구를 갖는 딥-튜브(dip-tube)를 포함함을 특징으로 하는 장치.
  25. 제 24항에 있어서, 딥-튜브가, 기체가 경로를 거쳐 하나 이상의 유출구 오리피스에 접근하는 기액 계면 접합부에서 유출 개구를 구비함을 특징으로 하는 장치.
  26. 제 24항에 있어서, 경로가, 외부로의 경로를 개방하기 위해 눌리거나 기울여지는 작동 엘리먼트를 갖는 밸브에 의해 개폐됨으로써, 액체가 기체압 하에서 딥-튜브 위로 상승하여, 계면 접합부에서 기체와 혼합되어 에어로졸, 액체 중의 버블 분산액 또는 거대거품을 생성함을 특징으로 하는 장치.
  27. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 횡단면 치수 0.1㎛ 내지 30㎛의 통로를 가진 하나 이상의 엘리먼트가 밸브로의 경로 중에 있는 챔버 내부에 장착되어, 기체 액체 혼합물이 통로(들)를 통과하여 미소거품이 생성되게 됨을 특징으로 하는 장치.
  28. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 횡단면 치수 0.1㎛ 내지 30㎛의 통로를 가진 하나 이상의 엘리먼트가 밸브의 다운스트림 측면 상에 장착되어, 기체 액체 혼합물이 통로를 통과하여 미소거품이 생성되게 됨을 특징으로 하는 장치.
  29. 제 28항에 있어서, 하나 이상의 엘리먼트가, 기액 계면의 업스트림에 위치한 밸브상에 장착되며 유출구 노즐을 포함하는 캡 내에 위치함을 특징으로 하는 장치.
  30. 제 27항에 있어서, 하나 이상의 엘리먼트가 기액 계면과 밸브 사이에 장착된 하우징내에 위치함을 특징으로 하는 장치.
  31. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 기액 계면 접합부가 사용중인 액체의 표면 위에서 딥 튜브내에 구멍을 포함함을 특징으로 하는 장치.
  32. 제 24항에 있어서, 챔버가 대기압보다 0.01 내지 9 bar 더 높은 압력에서 가압됨을 특징으로 하는 장치.
  33. 제 24항에 있어서, 수성 액체 경화제가, 가압가능 챔버내에 배치되며 딥-튜브 주위에서 밀봉되는, 기체 및 액체 조밀한 제 2의 가요성 챔버 내에 함유됨을 특징으로 하는 장치.
  34. 제 33항에 있어서, 딥-튜브가 기액 계면 접합부와, 제 2 가요성 챔버 내의 딥-튜브 개구 사이에 배치된 일방향 밸브를 구비하고, 상기 밸브는 장치의 외부로의 경로가 닫혀있는 경우에는, 챔버내 딥-튜브 개구 주위의 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체로부터 액체가 분리되도록 닫혀진 채로 유지되며, 외부로의 경로가 개방되는 경우에는, 일방향 밸브가 또한 개방되고 액체를 딥-튜브 위의 기액 계면 접합부로 방출시키며, 상기 기액 계면 접합부에서는, 에어로졸, 액체 중의 버블 분산액 또는 거대거품이 생성되어 통로를 통과한 다음 미소거품으로 전환됨을 특징으로 하는 장치.
  35. 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 경로에 수직인 주요 표면과 나란하게 배열된 통로를 형성하는 일련의 엘리먼트를 포함함을 특징으로 하는 장치.
  36. 제 20항 또는 제 21항의 미소거품 생성 장치로부터의 미소거품을 시린지로 전달하는 장치에 있어서,
    미소거품 생성 장치의 유출구를 미소거품 조밀 방식으로 결합시키는 유입 도관을 포함하며, 상기 유입 도관은 미소거품을 도관 아래로 통과시키기 위한 다중경로 밸브(36)에 연결되어 이 밸브(36)로 이어지며, 상기 밸브는 미소거품을 제 1 및 제 2 유출 도관 중 어느 하나의 아래로 이동시키거나 유입 도관이 폐쇄되도록 설정될 수 있고, 시린지 루어(luer) 유출구가 제 1 및 제 2 유출 도관중 하나에 의해 수용됨을 특징으로 하는 장치.
  37. 제 36항에 있어서, 단단히 고정시키기 위해, 유출구 노즐에 의한 것 이외에 미소거품 생성 장치를 결합시키기 위한 하나 이상의 엘리먼트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 장치.
  38. 제 37항에 있어서, 미소거품 생성 장치 유출 도관에 부착될 수 있는 다중경로-밸브 유입구에 인접한 위치에 미소거품 생성 장치를 장착시키기에 충분히 안정한 기부 엘리먼트(base element)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 장치.
  39. 제 38항에 있어서, 미소거품 생성 장치내의 경로가 유입 도관에 대해 개방되도록 작동하는 작동 엘리먼트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 장치.
  40. 하나 이상의 유출구 오리피스를 가진 가압가능 챔버가 위치하는 하우징; 챔버 내용물을 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 하우징의 외부로 이동시킬 수 있는 경로, 및 챔버 내용물이 경로를 따라 그리고 하나 이상의 유출구 오리피스를 통해 외부로 이동하도록 챔버를 가압시킬 수 있는 메카니즘을 포함하는, 혈관의 경화치료에 사용하기에 적합한 미소거품을 생성시키는 장치로서,
    챔버가, 수성 액체 경화제, 및 사실상 완전히 혈액 중에 용해되거나 혈액에 의해 흡수될 수 있는 생리학적으로 허용되는 혈액 분산가능 기체를 포함하고,
    하우징 또는 챔버의 외부로의 경로가, 메카니즘의 작동시에 챔버 내용물이 통과되는 횡단면 치수가 0.1㎛ 내지 30㎛인 하나 이상의 통로를 형성하는 하나 이상의 엘리먼트를 포함하는 장치.
  41. 제 40항에 있어서, 메카니즘의 작동에 의해 용액과 기체의 혼합물이 통로를 통과하게 되어, 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도 및 2분 이상의 반감기를 가진 미소거품이 형성됨을 특징으로 하는 장치.
  42. 제 41항에 있어서, 미소거품의 밀도가 0.09g/ml 내지 0.16g/ml임을 특징으로 하는 장치.
  43. 제 40항에 있어서, 경로 또는 챔버에서 통로를 형성하는 엘리먼트가, 챔버의 외부로부터의 조작에 의해 이동될 수 있는 이동가능한 지지체 상에 장착됨을 특징으로 하는 장치.
  44. 제 40항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 니들 또는 카테터 부착 말단을 구비한 시린지 배럴, 및 상기 배럴과 함께 챔버를 형성하는 기능적으로 함께 작동하는 시린지 플런저를 포함하고, 상기 플런저는 챔버를 가압시키기 위한 메카니즘이며, 상기 챔버는 사용중인 기체 및 액체를 함유함을 특징으로 하는 장치.
  45. 제 44항에 있어서, 통로가 시린지 배럴의 니들 부착 말단에 있거나 이에 인접함을 특징으로 하는 장치.
  46. 제 40항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1㎛ 내지 30㎛ 치수의 하나 이상의 통로를 통해 서로 유체 연통되는 2개의 챔버를 포함함을 특징으로 하는 장치.
  47. 제 46항에 있어서, 하나 이상의 통로를 형성하는 하나 이상의 엘리먼트가, 통로(들)를 통해 챔버 내용물을 통과시키기 위해 어느 한쪽 방향으로 이동할 수 있도록 챔버내에 이동가능하게 장착됨을 특징으로 하는 장치.
  48. 제 47항에 있어서, 하나 이상의 엘리먼트가, 시린지 플런저에 대해 동축인 플런저 상에 장착됨을 특징으로 하는 장치.
  49. 제 40항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 통로를 형성하는 하나 이상의 엘리먼트가 다공성 막, 메쉬, 스크린 또는 신터의 형태로 제공됨을 특징으로 하는 장치.
  50. 제 40항 내지 제 43항 중 어느 한 항에 있어서, 경로에 수직인 주요 표면과 나란하게 배열된 통로를 형성하는 일련의 엘리먼트를 포함함을 특징으로 하는 장치.
  51. 사실상 완전히 혈액 중에 용해되거나 혈액에 의해 흡수될 수 있는 생리학적으로 허용되는 기체, 및 수성 액체 경화제를 포함하는 미소거품에 있어서,
    미소거품이 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도를 가지며, 거품형성되지 않은 액체상으로 역전환되는 액체 함량에 기초하여 10% 초과까지 기체 및 액체로 역전환되지 않고 21 게이지 니들 아래로 통과할 수 있음을 특징으로 하는 미소거품.
  52. 사실상 완전히 혈액 중에 용해되거나 혈액에 의해 흡수될 수 있는 생리학적으로 허용되는 기체, 및 수성 액체 경화제를 포함하는 미소거품에 있어서,
    미소거품이 0.07g/ml 내지 0.19g/ml의 밀도를 가지며, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 150㎛ 이하의 직경에서 유지되거나, 상기한 기포 갯수의 95% 이상이 280㎛ 이하의 직경에서 유지되도록, 21 게이지 니들 아래로 통과할 수 있음을 특징으로 하는 미소거품.
  53. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 1cm 목(neck) 직경의 깔때기를 통한 배수에 의해 측정한 경우 2분 이상의 반감기를 가짐을 특징으로 하는 미소거품.
  54. 제 53항에 있어서, 1cm 목 직경의 깔때기를 통한 배수에 의해 측정한 경우, 2.5분 이상의 반감기를 가짐을 특징으로 하는 미소거품.
  55. 제 54항에 있어서, 1cm 목 직경의 깔때기를 통한 배수에 의해 측정한 경우, 3분 이상의 반감기를 가짐을 특징으로 하는 미소거품.
  56. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 기체가 40% v/v 미만의 질소를 포함함을 특징으로 하는 미소거품.
  57. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 밀도가 0.09g/ml 내지 0.16g/ml임을 특징으로 하는 미소거품.
  58. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 직경이 25㎛ 이상인 기포 갯수의 50% 이상이 120㎛ 이하의 직경을 가지며, 상기한 기포 갯수의 95% 이상이 250㎛ 이하의 직경을 가짐을 특징으로 하는 미소거품.
  59. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 밀도가 0.11g/ml 내지 0.14g/ml임을 특징으로 하는 미소거품.
  60. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 기체가 50% 이상의 산소 또는 이산화탄소를 포함함을 특징으로 하는 미소거품.
  61. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 액체 경화제가 수성 폴리도카놀 또는 소듐 테트라데실 설페이트임을 특징으로 하는 미소거품.
  62. 제 61항에 있어서, 경화제가 수성 폴리도카놀이고, 폴리도카놀의 농도가 액체중의 0.5 내지 4% vol/vol임을 특징으로 하는 미소거품.
  63. 제 61항에 있어서, 경화제가 물 또는 식염수 용액 중에서 제조됨을 특징으로 하는 미소거품.
  64. 제 63항에 있어서, 식염수가 pH6.0 내지 pH8.0의 인산 완충 식염수임을 특징으로 하는 미소거품.
  65. 제 62항에 있어서, 수용액이 미량의 알코올을 포함함을 특징으로 하는 미소거품.
  66. 제 51항 또는 제 52항에 있어서, 1 내지 10% vol/vol의 글리세롤을 포함함을 특징으로 하는 미소거품.
  67. 제 20항 또는 제 40항에 있어서, 제 1항의 방법에 따라 미소거품을 생성시킴을 특징으로 하는 장치.
  68. 제 20항 또는 제 40항에 있어서, 제 51항 또는 제 52항에 따른 미소거품을 생성시킴을 특징으로 하는 장치.
  69. 혈관의 경화요법용 약제를 제조하는 데 사용되는 제 51항 또는 제 52항의 미소거품.
  70. 혈관의 경화요법에 사용되는 제 51항 또는 제 52항의 미소거품.
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