CN105899136A - 包含非聚结性不透射线的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯组合物 - Google Patents

Abstract

不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其包含：氰基丙烯酸酯单体；和包含平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒的不透射线剂，其中所述纳米颗粒在约20摄氏度(℃)下在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。

Description

包含非聚结性不透射线的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯组合物

背景

健康腿静脉包括瓣膜，其允许血液在一个方向上从下肢朝向心脏移动。这些瓣膜当血液朝向心脏流动时打开，并且闭合以防止静脉返流或血液回流。当静脉变弱或扩张时，其瓣膜不能适当地闭合，导致静脉返流和来自腿部的静脉血液引流受损。静脉返流在浅静脉是最常见的。最大的浅静脉是大隐静脉，其从脚上方延伸到腹股沟，其在腹股沟处源于深静脉。

引起静脉返流疾病的原因包括女性性别、遗传、肥胖、缺乏体育活动、多胎妊娠、年龄、腿部血凝块的既往史和涉及长期站立的职业。根据人口研究，可见的迂回性静脉曲张(静脉返流疾病的常见指征)的发生率对成年男性高达15％以及对成年女性高达25％。超过1,000例患者的临床登记显示，接受静脉返流治疗的患者的平均年龄为48，并且超过75％的患者为女性。

静脉返流可以根据严重程度分为无症状或有症状的。有症状的静脉返流疾病是疾病的更晚期，并且可以对患者的生活质量产生深远的影响。患有有症状的静脉返流疾病的患者由于症状和体征的组合可以寻求治疗，所述症状和体征的组合可以包括腿部疼痛和肿胀；疼痛的静脉曲张；皮肤变化，如变色或发炎；和开放性皮肤溃疡。

治疗有症状的静脉返流的主要目标是在其源头(例如大隐静脉)消除返流。如果病变静脉被闭合或移除，血液可以自动变更路线进入其他静脉，而对患者没有任何已知的不良后果。

目前治疗大隐静脉中的返流的非侵入性方法包括射频(RF)消融、激光吸热消融和硬化疗法，包括泡沫硬化疗法。射频消融和激光消融需要肿胀麻醉，其产生持续数周的沿大腿内侧和小腿上部内侧的挫伤和疼痛，并且两者可以具有烧伤和神经损伤的副作用。除了昂贵的处理机制以外，射频消融和激光消融还需要资金购买射频装置或激光箱，通常成本大于50,000美元。虽然泡沫硬化疗法是相对非侵入性的，其具有高比例的复发和潜在的副作用。所有方法需要穿2-4周压力袜。

发明概述

在一个实例中，本公开涉及一种方法，所述方法包括不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，所述组合物包含氰基丙烯酸酯单体；和包含具有平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒的不透射线剂(radiopacifier)，其中在约20摄氏度(℃)下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。

在另一个实例中，本公开涉及形成不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物的方法，所述方法包括混合氰基丙烯酸酯单体和包含具有平均尺寸小于约15nm的纳米颗粒的不透射线剂，其中在约20℃下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000cP至约2,000cP的粘度。

在另一个实例中，本公开涉及治疗患者的方法，包括将不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物注射到患者的体腔内，所述组合物包含氰基丙烯酸酯单体和包括平均尺寸小于约15nm的纳米颗粒的不透射线剂，其中在约20℃下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000cP至约2,000cP的粘度。

本文还公开了治疗静脉的方法，包括以下步骤：向远端推进导管穿过静脉中的治疗区；在治疗区的远端处的静脉中产生第一闭塞；靠着第一闭塞的近端侧将第一团介质引入静脉；在静脉中产生至少第二闭塞，所述至少第二闭塞与第一闭塞向近端隔开；靠着第二闭塞的近端侧将第二团介质引入静脉；和从静脉抽出导管。

还公开了治疗静脉的方法，包括以下步骤：在静脉中产生闭塞；安置导管的远端以在闭塞和导管之间的静脉内限定第一体积；和从导管将第二体积的介质引入静脉；其中所述第二体积为所述第一体积的至少约110％。

在另一个实施方案中，公开了治疗静脉的方法，包括以下步骤：在静脉中产生闭塞；在静脉内安置导管的远端，所述导管具有远端开口和侧壁；和通过远端开口以足以在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积引入介质。

进一步公开了用于治疗静脉的系统，包括用于将静脉闭塞物质递送到静脉中的注射器。注射器可以可操作地连接到控制件。所述控制件可以例如具有可操作地配置成以预设量驱动注射器的表盘、按钮、脚踏板等，并且可以包括电子件如处理器和/或软件。激活控制件导致注射器将约0.05mL至3mL的静脉闭塞物质团递送到静脉中。将系统配置为递送多个间隔开的静脉闭塞物质团。系统中还包括具有远端开口和侧壁的导管，所述导管可操作地配置成与注射器连接，其中所述导管配置成向远端推进穿过静脉中的治疗区。注射器可以包括喷胶枪，其还可以包括适配器，可以如以下所述。导管可以包括用于可操作地连接到注射器的卢尔锁。该系统还可以包括一定体积的静脉闭塞物质，如在一些实施方案中约1mL至20mL的静脉闭塞物质。静脉闭塞物质可以是氰基丙烯酸酯，并且进一步包括配置成从外部压缩静脉的压缩元件。控制件可以配置成驱动注射器以通过远端开口以足以在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积引入介质。系统还可以包括封堵器，其包括框架部分和屏障部分，其实例在以下进一步详细描述。

在另一个实施方案中，公开了用于治疗静脉的系统，其包括：导管，所述导管包括近端开口、远端开口和侧壁，所述导管配置成递送静脉内的静脉闭塞物质，所述导管具有足以从远端腿浅静脉延伸到股浅静脉结的长度；配置成至少部分容纳穿过其的导管的护套，所述护套具有约25厘米(cm)至约100cm的长度和约3French至约7French的内径；和携带静脉闭塞物质的注射器，所述注射器可操作地连接到导管并且包括控制件，其中所述控制件的驱动导致注射预定体积的静脉闭塞物质，其中该预定体积的静脉闭塞物质为约0.05mL至0.5mL。

在又一个实施方案中，公开了导管，其包括近端开口，具有远端开口的远端，和侧壁，所述导管配置成递送静脉内的静脉闭塞物质，所述导管具有足以从远端腿浅静脉延伸到股浅静脉结的长度；配置成至少部分容纳穿过其的导管的护套，所述护套具有约25cm至约100cm的长度；和携带静脉闭塞物质的注射器，所述注射器可操作地连接到导管并且包括控制件，其中当导管的远端被安置在静脉中的闭塞的近端的静脉内时，控制件的驱动导致注射预定体积的静脉闭塞物质进入导管并离开导管远端开口，其中所述预定体积足以在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进静脉闭塞物质。

在一些实施方案中，本文还公开了不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，包含以下一种或多种：氰基丙烯酸酯单体、增稠剂、阻聚剂和不透射线剂，所述不透射线剂包含具有平均尺寸小于约15nm、10nm、5nm或更小的纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒在选择的温度例如约20℃下，在组合物内不聚结或基本上不聚结。在一些实施方案中，组合物具有大于约2周的储存期，并且其中所述组合物具有约1,000cP至约2,000cP的粘度。

在一些实施方案中，本文公开了治疗患者的方法。所述方法包括提供不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物的步骤，所述组合物包含氰基丙烯酸酯单体和含有纳米颗粒的不透射线剂。纳米颗粒可以具有例如小于约15nm的平均尺寸。在一些实施方案中，所述纳米颗粒在约20℃下在组合物内基本上不聚结。在一些实施方案中，所述组合物具有约1,000cp至约2,000cp的粘度。组合物可以被注射到患者的体腔中；并且在成像(例如射线照相成像)下可视化组合物。

附图的简要说明

图1-11示意性地示出了根据本发明的一个实施方案，使用静脉闭塞物质和成像工具闭塞静脉如大隐静脉的方法。

图12-16示意性地示出了根据本发明的另一个实施方案，用于闭塞静脉如大隐静脉的方法。

图17-21E示意性地示出了根据本发明的另一个实施方案，用于闭塞静脉如大隐静脉的方法。

图22-32示出了根据本发明的一些实施方案，静脉闭塞分配系统的各种视图和部件。

图33和34示意性地示出了喷胶枪和适配器组件。

图35示意性地示出了根据本发明的一个实施方案的喷胶枪的前视图。

图36示意性地示出了根据本发明的一个实施方案的血管闭塞系统的主要部件。

图37A-37D示出了根据本发明的一个实施方案的血管闭塞装置的各种视图。

图38A-38D示出了呈现扩展配置的图2A-2D的闭塞装置。

图39A-39B示出了以上图2A-3D描述的递送装置的框架部分的实施方案，为了清晰而省略了屏障部分。

图40是根据本发明的一个实施方案，呈现扩展配置并置入容器内的闭塞装置的侧面横截面视图。

图41是根据本发明的一个实施方案，在递送导管内的呈现展开配置的闭塞装置的横截面视图。

图42-44示出了根据本发明的一个实施方案，在离开递送导管的展开的不同阶段的闭塞装置的横截面透视图。

图45是各种示例性不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物的数字X射线图像。

发明详述

本文公开了用于静脉曲张和其他医学病症的最小侵入性治疗的系统、方法和装置。当本文针对装置使用时，近端可以指朝向进入血管的进入插入位点，而远端是指离开进入插入位点并在患者的方向上。在一些实施方案中，闭塞装置被展开以堵塞接近股浅静脉结(SFJ)远端的隐静脉并产生扁平的形状，使得可以进一步使用改变静脉以使血液流动被阻止在其中的物质(如硬化溶液)治疗静脉，或使用医用粘合剂治疗静脉。在一些实施方案中，完整的静脉闭合是减轻由逆行静脉流动引起的静脉高压的影响的所有治疗的期望的临床结果。闭塞装置和医用粘合剂可以使用“单棒”法通过导管递送。该方法设计成产生比目前的治疗方法中使用的较少的疼痛和较少的皮肤注射，以及减轻或消除患者在治疗后穿戴不舒服的压力袜的需要。

静脉塌缩法

现在描述治疗静脉功能不全的方法，其中静脉至少部分沿着治疗区被压缩。根据希望的临床结果，这样做可以更好地确保静脉部分或完全塌缩而不是仅仅闭塞。不被理论限制，塌缩静脉可以放置内皮细胞的两个或更多个腔表面彼此相对接触，刺激纤维组织增生并导致改进的静脉的长期闭合，具有更低的重通和静脉再开放的风险。在一些实施方案中，展开导管在进入位点经皮引入静脉，并且经腔内向远端推进穿过静脉内的治疗区。施加外部压缩以使展开导管远端的静脉塌缩。随后导管的远端推进到在闭塞的近端侧处的闭塞的静脉的最前端以使在导管和闭塞的静脉之间的“困住的”血液最小化。在塞形成介质团从导管远端挤出后，在导管末端的闭塞迫使静脉闭塞物质朝向导管插入点逆行流动(向近端)进入静脉并降低远端流动力并与血管内的血液混合。该方法还允许静脉闭塞介质替代“困在”导管和闭塞的静脉之间的任何存在的血液，并在静脉内形成闭塞性塞，同时使与血液的混合最小化。该混合的降低在某些实施方案中可以是有利的，因为其可以升高静脉闭塞介质和静脉之间的结合强度。治疗区远端的外部压缩任选地可以被去除或可以在整个或部分程序中保持。外部压缩还可以发生在塞形成介质被挤出以如上所述塌缩静脉的静脉区域周围。导管之后从近端缩回，同时持续或通过离散的团贯穿治疗区分配静脉闭塞物质，所述离散的团与初始团以规则或不规则的间隔隔开。外部压缩可以向近端继续，在该处静脉闭塞物质被分配以确保如上所述的静脉塌缩。之后抽出导管，并使用常规技术闭合进入位点。所述方法在以下更详细地描述。

静脉闭合系统可以使用荧光检查、超声或其他引导装置进入静脉如大隐或小隐静脉或其他血管。微导管系统可以放置在金属丝上方以将外部导管引入静脉或将护套引入静脉。在一些实施方案中，静脉尽可能在远端进入或与临床相关地在异常静脉中进入。在一些实施方案中，闭合方法包括将导线上方的引导护套和/或扩张器推进到前-下腔腹壁静脉以下的隐股结，其在一些实施方案中可以距离隐股结约1.5至2.5cm。在将护套放置到该水平和任选地使用超声证实后，将内部导管通过护套引入并进行卢尔锁或以另外的方式固定到护套以保持固定的安置，其中尖端从护套末端延伸约5cm。

根据图1，闭塞方法包括提供注射器如喷胶枪300，其帮助注射静脉闭塞物质以闭塞血管400。在一些实施方案中，喷胶枪300的远端302包括注射器，所述注射器可操作地通过卢尔锁602连接到内部导管204。护套或外部导管202包围内部导管204，并且帮助提供在血管400内部的靶位点的入口。在一些实施方案中，首先引入外部导管202，接着是内部导管204，而在其他实施方案中，外部导管202和内部导管204同时被引入。如图1所示，外部导管202和内部导管204在血管400的近端402被引入，并且朝向血管的远端401引导，在该处静脉闭塞物质将被释放。在一个实施方案中，在静脉闭塞物质的释放位点处，内部导管204将延伸超过外部导管202的远端，如约3cm至7cm，以防止任何静脉闭塞物质与外部导管202接触。

如图1所示，还可以提供成像工具如超声换能器630，其可以是多功能的，包括引导一个或多个导管，充当压缩元件和/或确定可能需要进一步闭塞或闭合的血管内部的区域。在一些实施方案中，超声换能器630可以放置成在放置通过血管400的外部导管202和/或内部导管204之前与患者皮肤的外表面接触。超声换能器630可以帮助生成图像以帮助将一个或多个导管引导到将引入静脉闭塞物质的位点。在一些实施方案中，超声换能器630还可在引入静脉闭塞物质之前、期间或之后充当压缩元件以帮助闭合血管400。通过充当压缩元件，超声换能器可以帮助使血管400变平和/或降低血管400的尺寸。在一些实施方案中，超声换能器630可以包括多普勒血流检测容器，并且帮助确定需要进一步闭塞或闭合的血管400内部的区域，从而帮助静脉闭塞物质的进一步施加。

当内部导管安置就位并使用超声证实在隐股结以下的适合的位置时，在隐股结处进行压缩并将小量的静脉闭塞物质注入静脉，所述静脉闭塞物质包括液体粘合剂如胶，包括氰基丙烯酸酯或本文别处描述或本领域已知的任何物质。随后可以使用压缩如外部压缩使静脉塌缩，以帮助接合静脉并使静脉内壁以牢固的永久结合粘附到静脉闭塞物质。在一些实施方案中，可以提供除了超声换能器或探针以外的另外的压缩装置(在近端或远端)以帮助塌缩静脉。在一些实施方案中，压缩装置可以是连续压缩装置，其配置成通过柔性加压袖套靠着患者的肢体施加来自压缩机的压缩压力。根据希望的临床结果，压缩可以配置成递送沿其长度的均匀压缩，以蠕动波从远端到近端的压缩或其他模式。在一些实施方案中，压缩装置可以配置成递送至少约30、40、50、60、70、80、90、100、125、150或更多mm Hg的压力，或在一些实施方案中约30-150或50-100mm Hg。在一些实施方案中，使用递送能量以产生可控的静脉血管痉挛的外部装置。能量可以是例如，电刺激、冷冻疗法、红外、可见或紫外光、微波、射频能、超声能、磁能、热能或能源的组合。

根据图2，内部导管204的尖端放置在邻近血管400的阻塞端或远端401的位点，其间具有最小距离。一旦外部导管202和内部导管204放置就位，喷胶枪300可以注射从内部导管204释放的静脉闭塞物质502。在一些实施方案中，内部导管204可以沿着静脉内的治疗位点释放至少1、2、3、4、5、7、10、12、15、20或更多团的静脉闭塞介质。例如，在一些实施方案中，静脉闭塞介质的单次连续流动可以贯穿治疗位点引入，而在其他实施方案中，多个间隔开的静脉闭塞物质团可以贯穿治疗位点以规则或不规则的间隔引入。在一些实施方案中，治疗位点可以是约2cm至50cm的总长度或在一些实施方案中为约5cm至40cm。沿着治疗位点，一团或多团静脉闭塞介质可以隔开的间隔引入，如每隔约1cm至7cm，更优选地每隔约3cm至5cm。间隔不需要均匀隔开。每团介质可以闭塞并治疗至少一部分治疗位点。在一些实施方案中，单团介质可以闭塞并治疗0.5cm至5cm的静脉长度，以使可以治疗至少约0.5cm、1cm、2cm、3cm、4cm或5cm的静脉。在其他实施方案中，通过单团介质的静脉内治疗位点的长度将大于5cm。如本文所述，提供一团或多团静脉闭塞介质，特别是在选择的间隔内提供，有利地提供了这样的治疗，该治疗能够以优于常规静脉闭塞方法的更高的控制性和容易性进行，并且其可以针对具体患者调整(例如，具有不同的治疗区长度)。

在一些实施方案中，每团介质可以具有约0.01至3立方厘米(cc或cm³)的静脉闭塞物质(例如，氰基丙烯酸酯化合物)的体积，如0.01cc至1cc的静脉闭塞物质。注射速率可以手动控制或通过配置成以规定的流动速率释放预定体积的静脉闭塞物质的机械和/或电子控制器控制。虽然在一些实施方案中，注射速率可以在整个程序相对恒定，但在其他实施方案中，注射速率可以是可变的，以规定的时间和/或距离间隔定期释放静脉闭塞物质团。在一些实施方案中，注射速率为0.002cc/sec至6cc/sec，如约0.02cc每秒(cc/sec)至0.2cc/sec。将介质团的体积和流动速率控制到本文所述的水平有利地防止静脉内的介质的不必要的溢流或处理不足。在一些实施方案中，提供注射器，其配置成当医师驱动控制件，如按钮、开关、表盘或脚踏板时，精确地将预定体积的介质，如约0.05毫升(mL)至0.5mL或约0.1mL至0.2mL递送到静脉。在一些实施方案中，注射器包括安全特征，如防止意外的胶在规定的时间段内的多个团注的电子锁定，例如，该规定的时间段需要团注间隔至少约0.5、1、2、3、4、5秒或更多。

根据图3，一旦静脉闭塞物质502注射离开内部导管204的尖端，静脉闭塞物质502靠着闭塞的血管400的近端侧的远端流动，然后逆向流动，沿着导管轨道的外侧向近端运动，同时沿着血管400的目标区域置换血液成分。然后，外部导管202和内部导管204可以被拉回或抽出以靶向沿着血管400的不同位点。例如，在将另外的静脉闭塞物质502注射到血管400之前，外部导管202和内部导管204可以在朝向血管400的近端402的方向上移动。

根据图4，任选的压缩元件，例如操作者的手640、连续压缩装置或超声换能器630可以用于在患者身体的外表面上施加压力并压缩血管400的内壁。任选的压缩元件可以用于在引入静脉闭塞物质之前、期间或之后压缩血管的部分。当压缩元件在引入静脉闭塞物质期间或之后压缩血管的部分时，将血管压缩紧靠静脉闭塞物质502，如图4所示。该压缩帮助血管的闭塞以及塌缩。在一些实施方案中，当使用静脉闭塞物质治疗血管的另外的部分时，目标区域可以在注射静脉闭塞物质后被立即压缩，或在一些实施方案中，在注射静脉闭塞物质后不超过约5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟、30秒、15秒或更短的时间被压缩。

图5和6示出了在第一位点注射静脉闭塞物质502后从第一位置引导或移动到第二位置的超声换能器630。一旦静脉闭塞物质502被注入目标位点，并且优选地，一旦静脉在该位点完全闭塞和/或塌缩时，超声换能器630可以移动到第二位置，例如朝向血管400的近端402更近的位置，以帮助在不同位点的血管400的塌缩。在一些实施方案中，通过在近端方向上沿着血管400的长度移动超声换能器630，超声换能器可以充当压缩元件，其在近端方向上提供根据血管400的长度的压缩，以更好地确保血管的塌缩。在一些实施方案中，超声换能器或其他外部压缩元件可以在第一位置和隔开的第二位置之间移动相对于第一位置0.5cm至5cm的距离。在其他实施方案中，超声换能器可以在第一位置和第二位置之间移动治疗位点的总长度的3％至50％，如3％至20％的距离。在离散的距离上方引导超声换能器有利地帮助确保在治疗位点的不同部分上方引导超声换能器之前，治疗位点的部分有效地闭塞。在移动超声换能器630后，喷胶枪300可以在血管400的不同位点注射静脉闭塞物质502，如图6所示。如图7所示，在一些实例中，在喷胶枪300在血管400的不同位点处注射静脉闭塞物质502后，外部导管202和内部导管204可以再次被拉回或抽出以靶向沿着血管400的不同位点。

一旦静脉闭塞物质502被注入血管400的第二位点，压缩元件，例如手640，可以再次用于帮助血管400的部分的塌缩，如图8所示。在实现血管400的部分的部分或完全闭合后，超声换能器630可以再次被沿着血管400引导或移动到不同的位置以帮助血管400的闭合或闭塞，在一些情况下提供可移动的压缩元件。在能够沿着血管400的长度移动并充当压缩元件和/或图像生成器的超声换能器630和/或上述的另外的压缩元件的帮助下，可以沿着整个治疗长度塌缩血管400。如图9所示，超声换能器630沿着静脉400被引导到第二位置，以帮助血管400在不同位置处的塌缩。

超声探针和/或另外的压缩装置的施加可以在沿着大隐静脉的多个位置上重复，如图10和11所示，直到静脉被部分或完全接合并闭合为扁平状态。随后可以移除内部导管204，并且可以将创可贴或其他敷料放置在入口位点上方。在一些实施方案中，超声探针可以生成再次确认扁平的静脉的闭合或接合的图像。一旦扁平的静脉部分或完全闭合，从进入位点移除注射器，并且随后程序完成。在一个实施方案中，仅在入口位点使用小量的局部麻醉。不需要肿胀麻醉。由于该程序未对周围组织产生明显的热或其他类型的损伤，因此不需要一般或清醒镇静。

虽然已经就闭塞大隐静脉的目的描述了以上方法，但使用本文公开的系统和装置也可以闭塞各种其他天然或人工静脉、动脉、淋巴管或其他体腔。此外，各种病症可以使用本文公开的系统、装置和方法治疗，例如，上肢和/或下肢的静脉功能不全/静脉曲张、食管静脉曲张、胃静脉曲张、痔静脉曲张、静脉湖、Klippel-Trenanay综合症、、毛细管扩张、动脉瘤、动脉-静脉畸形、肿瘤或出血血管的栓塞、淋巴水肿、血管和非血管性瘘管、用于绝育的输卵管结扎等。

在一些实施方案中，静脉闭塞物质可以使用自动化方法注入静脉，以使静脉闭塞物质的不希望的过量注射或注射不足、以不希望的间隔注射或不希望的团尺寸注射最小化。例如，导管的外部导管元件可以制成可容易压缩(例如，具有薄壁)。因此导管放置的柱强度可以主要使用内部管提供。一旦内部导管从静脉抽出，剩余的外部导管被填充静脉闭塞物质。在卢尔锁、歧管或偶联到静脉闭塞物质注射器的其他的远端的外部导管的近端可以携带压缩元件，如夹具、平行辊或可滑动元件，其中导管在可滑动元件的两个部分之间横向延伸。驱动压缩元件将径向压缩外部导管。操作者可以随后使夹具保持就位，同时拉动导管向近端通过夹具。因此夹具滑动、滚动或以其他方式沿着管移动，同时压缩导管以精确将导管体积表达为导管从静脉向近端抽出的距离的函数。

图12-16示意性地示出了根据本发明的一个实施方案用于闭塞静脉，如大隐静脉的方法。例如，在一些实施方案中，超声静脉成像、静脉造影术或其他技术可以在闭塞程序之前使用，以更好地可视化患者的具体血管解剖。以无菌方式准备好进入位点并用布帘覆盖，并且可以提供局部麻醉如利多卡因，但是可以不需要。首先，对血管系统，如足、踝或小腿中的浅静脉，例如，指背静脉、小头间静脉、总指静脉、足背静脉弓、内侧缘静脉、外侧缘静脉、足底皮肤静脉弓或足底皮肤静脉网络的静脉插管，如经皮或供选择地通过缩短程序。任意这些静脉还可以使用本文所述的系统和方法闭塞。成像如超声或荧光检查例如可以用于进入帮助。导线(未显示)可以随后插入血管中。护套或插管器，如针，也可以被放置成帮助导管进入适合的静脉。接下来，包括内部导管元件和外部导管元件以及容纳如上所述的闭塞装置的递送导管200可以通过例如塞尔丁格技术在导线上方被插入血管中，如图12所示。导管200随后向远端推进到静脉系统中到达希望的位置，如在大隐静脉(或小隐静脉或副隐静脉)内，如图13所示。内部导管可以相对于外部导管被驱动以在静脉400的希望的位置内将闭塞装置100展开成其扩展配置。闭塞装置在一些实施方案中可以包括如例如2009年2月20日提交的第61/154,322号美国临时申请描述的部件，并且将其全部内容引入本文作为参考，包括(但不限于)具有用于接合血管壁的组织锚定件或其他特征的那些。在一些实施方案中，闭塞装置可以包括关于图36-44所描述的部件。图14示出了被推进以准备展开闭塞装置100的内部导管。一旦确认了希望的放置，脱离结构如接缝(未显示)随后被驱动以释放血管内的闭塞装置100。闭塞装置100的框架部分上的展开的锚定件可以防止闭塞装置100从静脉400内的希望的位置迁移。接下来，内部导管可以被抽出，如图15所示出。

在抽出内部导管后，静脉闭塞物质如以上所述的可以通过外部导管被注射到展开的闭塞装置近端的静脉400中。如图16所示出，外部导管可以随后被抽出，同时持续注射静脉闭塞物质，以在相对于闭塞装置的近端方向上闭塞静脉。外部导管可以随后完全抽出，并且施加外部压力袜，完成程序。在一些实施方案中还可以使用经皮闭合方法。在一些实施方案中，0.01cc至1cc的静脉闭塞物质，例如氰基丙烯酸酯化合物，可以在0.5cm至5cm的静脉距离上被注射，如至少约0.5cm、1cm、2cm、3cm、4cm或5cm的待治疗的静脉。在一些实施方案中，注射速率在整个程序中可以相对恒定，或是可变的，以规定的时间和/或距离间隔定期释放静脉闭塞物质团。在一些实施方案中，通过待治疗的静脉抽出可以发生在例如30秒至5分钟的期间，或在一些实施方案中约等于或小于约10、9、8、7、6、5、4、3、2、1分钟、45秒或30秒。

根据一些实施方案，利用静脉闭塞物质作为闭塞元件来闭塞静脉的方法现在将进一步详细地描述。首先，导管可以在管状结构如静脉中展开到希望的位置，如以上联系图12和13所示出和描述的。静脉400随后可以在放置导管之前或之后任选地被压缩，如通过例如外部人工压缩腿部或使用止血带或其他类型的压缩装置在远端位置来压缩，如图17中的箭头所示意性地显示的。接下来，如图18所示，静脉闭塞物质可以在静脉400内的第一位置被注射，以充当封堵器500，以防止更远端的栓塞。在注射位点之前和在注射位点远端的位置的外部压缩可以有利地帮助防止原位形成的封堵器500在聚合或其他固定过程之前迁移。当静脉闭塞物质在从导管远端排出后在由压缩引起的塌缩的点处接触静脉时，压缩还可以防止不想要的栓塞从远端进入多个中央静脉，以及诱导静脉闭塞物质向近端的逆行流动，迫使静脉闭塞物质向近端流动。在一些实施方案中，离静脉闭塞物质排出到由压缩引起塌缩的静脉区域的导管上的出口的距离不大于约3cm、2.5cm、2cm、1.5cm、1cm、0.75cm、0.5cm、0.25cm或更小。

充当封堵器500的静脉闭塞物质可以是例如，与在规定的时间段和/或静脉长度上(其具体范围如上所述)更近端地注射的静脉闭塞物质的体积相比更大体积的静脉闭塞物质团。在一些实施方案中，初始团可以为至少约0.1cc、0.25cc、0.5cc、0.75cc、1cc、1.5cc或更大，或在其他实施方案中约0.05mL至约0.9mL、约0.05mL至约0.5mL或约0.1mL至约0.2mL。初始团可以比在类似的静脉长度上更近端注射的静脉闭塞物质的体积大至少约10％、25％、50％、75％、100％、150％、200％或更多。

除了如上所述的静脉闭塞物质的大团体积或与其相反地，具有与用于更近端地治疗静脉的第一静脉闭塞物质不同性质的第二静脉闭塞物质还可以用作封堵器。第二静脉闭塞物质首先被展开以形成远端静脉阻塞。当导管向近端缩回时，第一静脉闭塞物质随后沿着治疗位点的长度被分配。

第二静脉闭塞物质可以是例如胶或其他闭塞介质，其相对于第一静脉闭塞物质膨胀至更大的体积，更迅速地硬化和/或具有更短的聚合时间。在一些实施方案中，第二静脉闭塞物质可以部分或完全生物可吸收。如果使用多种不同的静脉闭塞物质，则导管可以配置成具有两个或更多个腔以供递送不同的静脉闭塞物质。供选择地，第一和第二闭塞物质可以通过共用的腔顺序展开。

当充当远端封堵器的静脉闭塞物质硬化以形成塞500以完全阻止向远端的血液流动，如图19所示，则可以抽出导管200并沿着待治疗的静脉段的长度注射如上所述的相同或不同的静脉闭塞物质502以闭塞剩下的待治疗的静脉400，同时分别部分和完全向近端抽出导管，如图20和21所示。如图21示出的，在一些实施方案中，可以在程序期间使用单次穿刺或使用2、3、4或多次穿刺治疗2、3、4或多个静脉(其在一些情况下可以是第一静脉的分支)。

因此，根据本发明的一个实施方案，展开导管200在进入位点处经皮引入静脉，并且经腔内向远端推进穿过静脉内的治疗区。施加外部压缩，如人工压缩以塌缩展开导管远端的静脉并产生第一闭塞。塞形成介质团(例如，上述的静脉闭塞介质)从靠近第一闭塞的近端侧的导管远端挤出，以在静脉内形成闭塞性塞500。外部压缩可以任选地被移除或可以保持在整个程序中。导管200此后向近端缩回，同时贯穿治疗区连续地作为长流或以隔开的间隔间歇地分配静脉闭塞物质502，其中可以产生与第一闭塞间隔的静脉中的第二闭塞，并且随后靠近第二闭塞的近端侧引入第二团介质。外部压缩可以在沿着静脉长度的任意部位向近端施加，以确保静脉被静脉闭塞物质502完全填充。在一些实施方案中，第二、第三或更多团塞形成介质以希望的间隔更近端地渐进地释放到静脉中，并且外部压缩可以紧挨着导管释放如上所述的塞形成介质的点的远端施加。导管200之后被抽出，并且使用常规技术闭合进入位点。

图21A示出了在点440处被远端压缩如使用外部压缩以产生第一闭塞的静脉400。还显示了具有远端201的导管200。在产生静脉中的闭塞440后，可以在导管200的远端201和闭塞440之间限定静脉400内的第一体积V1，如图21B所示出。如在团中的具有第二体积V2的介质则可以从导管200的远端201注射到静脉400中。在一些实施方案中，(注射的介质的)第二体积V2为(闭塞和导管远端之间的静脉的)第一体积V1的至少约100％、105％、110％、120％、125％、130％、140％、150％、175％、200％、250％或更大，以使向近端推进的介质V2的弯液面向近端传递超过导管200的远端201，如图21C所示出。然后向近端抽出导管200，如图21D所示出，并且如通过外部压缩形成第二更近端的闭塞440’。介质可以随后被注射以产生大于导管200的远端201和闭塞440’之间的静脉400内的体积的介质V2’的体积，如图21E所示出。该过程可以随后根据希望的临床结果被重复总共至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次。

在一些实施方案中，静脉中的闭塞可以如本文所述产生。提供了具有远端开口和侧壁的展开导管。展开导管的远端可以被安置在静脉内的希望位置。介质可以随后以足以在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积被引导通过远端开口。在一些实施方案中，足以在导管侧壁和静脉壁之间围绕导管向近端推进的体积为至少约0.05mL、0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.5mL、0.7mL、0.8mL、1mL、1.5mL、2mL、3mL或更多。

远端塞500可以由与用于静脉闭塞物质502的相同材料的团形成。供选择地，远端塞500可以由这样的材料形成，该材料比静脉闭塞物质502更快地聚合或通过不同于聚合的机理固化以形成闭塞性塞。塞500可以供选择地由自膨胀的预成形材料形成，如泡沫或基于纺织或无纺纤维的材料，其可以被放置在导管远端，如通过向远端推进推丝或利用静脉闭塞物质502的压力。自膨胀泡沫或其他塞材料500可以是生物可吸收的材料，以使体内不留存长期植入物。

展开导管200的近端缩回可以稳定、连续的方式或以间歇、阶梯式的方式实现。类似地，静脉闭塞物质502的挤出可以和导管200向近端缩回一样的连续方式实现。供选择地，静脉闭塞物质502可以被分配在沿治疗区的长度的多个团排出物中，间隔预定的或临床上测定的距离。脉闭塞物质502的邻近的静注射体积的间距可以为至少约.5cm、至少约1cm、至少约2cm和在一些实施方案中至少约4cm。该程序使注射的静脉闭塞物质502的总体积最小化，同时沿着治疗区的长度提供多个不同的结合点。

本文还公开了闭塞空心结构如静脉的方法，包括以下步骤：通过对空心结构的外部施加压力来降低闭塞位点附近的空心结构内部横截面区域；和在空心结构中放置导管并将其推进到闭塞位点，其中所述闭塞位点紧挨着降低的横截面区域。然后可以在闭塞位点处注射医用粘合剂。在闭塞位点处的医用粘合剂的内部横截面区域可以随后通过压缩空心结构的外部来降低，以在空心结构中形成闭塞。压缩可以例如通过成像探针如超声换能器、手动压力或线束来实现。医用粘合剂可以随后固化，在空心结构中形成闭塞。该方法还可以包括在降低空心结构的内部横截面区域之前确定闭塞位点的步骤。在一些实施方案中，在压缩之前从闭塞位点移除导管。

就本文描述的任何方法和装置而言，可以使用多种静脉闭塞物质。在一些实施方案中，物质可以包括粘合剂，如氰基丙烯酸酯，例如氰基丙烯酸-2-辛酯和/或硬化剂，如高渗盐水、十四烷基硫酸钠、铬酸甘油、四环素、滑石、博来霉素或表面麻醉剂。在一些实施方案中，氰基丙烯酸酯可以是脂族2-氰基丙烯酸酯，如2-氰基丙烯酸烷基酯、环烷基酯、烯基酯或烷氧基烷基酯。在一些实施方案中，烷基可以具有1至16个碳原子，并且可以是C1-C8烷基酯或C1-C4烷基酯。一些可能的酯包括氰基丙烯酸的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基酯。可以使用的其他粘合剂包括生物胶，如牛血清蛋白-戊二醛组合(例如，BIOGLUE,Cryolife,Atlanta,GA)、PVA、Biogard、胶原蛋白、纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白、凝血酶、明胶、其混合物或其他生物相容的粘合剂。在一些实施方案中，例如由以上组分的一种或多种产生的泡沫可以用于提高静脉的消融和闭合。还可以在考虑希望的临床结果的同时控制粘度和气泡混合物。

在一个实施方案中，选择的粘合剂将不产生显著的热效应或显著的局部组织异常作用，而是产生初始的血管共接合粘附，其在紧接着的程序后期间将经受生理静脉压力。由于粘合剂将不产生显著的热反应，因此不需要肿胀麻醉。在一些实施方案中，选择的粘合剂诱导留下疤痕的炎性反应。炎性反应可以接着异常大隐或小隐静脉的永久闭合。在一些实施方案中，选择的粘合剂在施加的开始的片刻(例如，秒或分钟)硬化，因此不需要压力袜。使用选择的粘合剂，可以对周围神经或组织有最小的损害或没有损害。虽然递送到血管中的目标位点的选择的粘合剂的量将根据血管自身的尺寸变化，但是在一些实施方案中，在单次注射中递送的粘合剂或其他静脉闭塞物质的量可以为约0.05mL至约0.9mL，在其他实施方案中为约0.05mL至约0.5mL或约0.1mL至约0.2mL。在一些实施方案中，在单次注射中递送的量可以大于约0.4mL、0.6mL、0.8mL、0.9mL、1mL或更多。在一些实施方案中，在单次注射中递送的量可以小于约0.8mL、0.6mL、0.4mL、0.3mL、0.2mL、0.1mL、0.05mL或更小。

在一些实施方案中，氰基丙烯酸酯制剂将包含赋予制剂希望的特性(如粘度、颜色、X射线不透明度等)所需的任何添加剂。添加剂如增稠剂和阻聚剂的某些实例在以下进一步讨论。

在一些实施方案中，选择的粘合剂还可以与增稠剂混合，包括各种氰基丙烯酸酯聚合物、氰基丙烯酸酯低聚物和生物相容的聚合物。生物相容的聚合物可以包括例如，聚乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚-DL-丙交酯(PDLLA)、聚乙交酯(包括D和L谷氨酸酯(PLDGA))聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、尼龙、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或聚醚醚酮(PEEK)，并且在一些实施方案中，生物相容的聚合物可溶于氰基丙烯酸酯单体。在一些实施方案中，增稠剂可包括葡萄糖、糖、淀粉或水凝胶。在一些实施方案中，增稠剂还可以包括尺寸介于约0.001微米至100微米的各种微粒。微粒可以以干燥的固体形式提供，并且可以分散在整个液体粘合剂中以在使用前增稠粘合剂。在一些实施方案中，微粒包括以上任意生物相容的聚合物，如PLA、PLLA、PGA、PCL、PDLLA、PLDGA、PMMA和CAB，而在其他实施方案中，微粒包括具有或不具有丙烯酸聚合物的二氧化硅材料。增稠剂可以在粘合剂流动通过的导管到目标位点时有助于为其提供适合的粘度。

在一些实施方案中，选择的粘合剂还可以与一种或多种阻聚剂混合，其可以是例如，阴离子或自由基阻聚剂。阴离子阻聚剂可以包括可溶的酸性气体，如二氧化硫，或生物相容的酸，包括但不限于乙酸、硫酸、磺酸、盐酸、磷酸、羧酸、硝酸或其组合。在一些实施方案中，酸可以为约0.01重量％至约10重量％，如约0.01重量％至1重量％。自由基阻聚剂包括氢醌、叔丁基儿茶酚、羟基茴香醚、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。添加一种或多种阻聚剂如生物相容的酸帮助改变粘合剂的固化速率以防止粘合剂过早粘到导管并防止粘合剂在粘合到静脉壁之前过早固化。在一些实施方案中，酸帮助延迟粘合剂的固化和/或聚合以防止胶粘到导管的区段。

本领域技术人员将理解，粘合剂混合物的多种组合物可以根据本文描述的实施方案使用。在一个实施方案中，粘合剂的组合物包含约0.01至约50.0重量％的氰基丙烯酸酯聚合物，约0.01至约50.0重量％的选自氰基丙烯酸酯聚合物、氰基丙烯酸酯低聚物和生物相容的聚合物的增稠剂，和约0.01至约10.0重量％的生物相容的酸。

在一些实施方案中，粘合剂还可以包括治疗剂，如抗炎剂、抗感染剂、麻醉剂、促炎剂、细胞增殖剂或其组合。

在一些实施方案中，医用粘合剂，如氰基丙烯酸酯粘合剂，可以具有选择特性。在一些实施方案中，医用粘合剂可以具有约5至60秒的凝固时间。医用粘合剂还可以具有约40至3000cp的粘度。在一些实施方案中，粘度可以为至少约500cP、至少约1,000cP、至少约1,500cP、至少约2,000cP、至少约2,500cP或更大。在一些实施方案中，粘度可以不超过约2,000cP、不超过约1,500cP、不超过约1,000cP、不超过约500cP、不超过约300cP或更低。这样的粘度可以例如根据ASTM D 445和D446测量。本领域技术人员将理解，粘合剂的类型不限于这些具体的特征，并且具有不同特性的其他粘合剂也可以是适用的。

不透射线的添加剂

氰基丙烯酸酯调配物的不透射线的添加剂可以包括具有微米或微米尺寸颗粒(例如，尺寸通常在10^-6m数量级的颗粒)的添加剂，其按照定义比具有纳米尺寸颗粒(例如，尺寸通常在10^-9m数量级的颗粒；通常称为“纳米颗粒”或“纳米粉末”)的添加剂大三个数量级。为了用于氰基丙烯酸酯调配物中，具有特定尺寸的纳米颗粒尺寸的添加剂具有的优点在于，其在加入调配物后可以在这样的调配物中在一定时间段内保持均匀分布。这与微米尺寸的添加剂相反，该微米尺寸的添加剂当添加到这样的调配物中时倾向于聚结和分离，沉积到容纳其的血管底部，以及与更小的纳米范围内(例如，50-500nm、25-500nm或15-500nm颗粒或更大尺寸颗粒)的添加剂也相反，该纳米范围内的添加剂令人惊讶地也倾向于沉积到底部并聚结。出乎意料地发现，仅有某些尺寸的纳米颗粒在选择的温度下，例如在本文别处描述的温度下保持基本上均匀地分布在氰基丙烯酸酯调配物中，包括不纯的更粘的氰基丙烯酸酯调配物，如本文别处公开的调配物。其中具有这样的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯调配物可以对于多种医学应用是有利的，包括但不限于治疗例如本文别处描述的静脉功能不全。

如本文所使用，术语"不透射线剂"是选择性吸收辐射或使辐射偏转以使材料在x射线下或另一种成像技术下可见的化合物或组合物。在一些情况下，这样的试剂可以包括碘化油和溴化油及其混合物，以及市售组合物，如PANTOPAQUE、LIPIODOL(Laboratories Guerbet,Aulnay-sous-Bois,France)和ETHIODOL(Savage Laboratories,Melville,Md.,U.S.A.)。这些市售材料使其所放置的组合物不透射线，并且对于聚合物组合物可以稀释液体单体的存在量，从而减缓在某些情况下的聚合速率。此外，某些金属(及其合金和氧化物)如金、铂、钽、钛、钨，和化合物如硫酸钡、铋基组合物，包括其盐等，及其混合物，具有能够使其充当不透射线剂的特性。可以使用或修饰以用于这样的组合物中的的某些成分可以见于例如Porter的第7,687,053号美国专利、Damian等人的第5,975,922号美国专利和Shalaby等人的第7,981,945号美国专利，将其各自的全部内容引入本文作为参考。

在一些实施方案中，不透射线剂纳米颗粒可以包括金属和相关氧化物，如以下一种、两种或更多种：钽(Ta)、氧化钽(TaO)、金(Au)、铂(Pt)、锆(Zr)、氧化锆(ZrO)及其合金。在一些实施方案中，不透射线剂纳米颗粒可以包括化合物如次碳酸铋和硫酸钡。这些材料可以与碘化油或与碘化聚合物组分或碘化塑化剂组合使用。

在一些实施方案中，包含纳米颗粒的不透射线剂单独或与其他组分组合可以显示高x射线吸收。用于这些组合物中的这样的颗粒的量和尺寸可以根据化合物的预期用途及其具体性能需要，用多种方式测定。例如，对于经由适合的装置如微导管注入体(通常为血流)的用于接合和/或闭塞体腔如静脉的调配物，适合的不透射线剂组分的选择可以受到优化调配物以在其引入体内期间容易地荧光可视化的需要的影响，以及在一些情况下受到不透射线性需要在体内持续的时间的影响。在该应用和其他应用中的适合的不透射线剂材料的选择还可以受到在这样的化合物中的悬浮微粒的希望的稳定性的影响。在一些实施方案中，在这样的调配物中的不透射线剂可以包括这样的化合物，其中平均粒径通常小于约50nm、45nm、40nm、35nm、30nm、25nm、20nm、15nm、14nm、13nm、12nm、11nm、10nm、9nm、8nm、7nm、6nm、5nm、4nm、3nm、2nm、1nm或更小。在一些实施方案中，粒径可以为例如，约0.5nm至约10nm，如约1nm至约10nm，或约1nm至约8nm，或约1nm至约5nm，或约1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm或10nm。在一些情况下，这样的小纳米颗粒可以有利地更有效地通过肾过滤，从而降低了肾毒性的风险。在一些实施方案中，这样的小纳米颗粒可以显示具体的颜色，如红色、紫色、紫红色或其他颜色，其可以有利地用于例如质量控制检查和/或品牌识别。例如，包含基本上保持均质地分布在氰基丙烯酸酯组合物内的这样的纳米颗粒的氰基丙烯酸酯组合物将显示均匀的颜色，其可以认为对于在一些实施方案中的用途是可接受的。

在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物将具有不聚结的长的储存期；也就是说，其保持或基本上保持在悬浮液中至少约6小时、12小时、24小时、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月、24个月、36个月或甚至更长。在一些实施方案中，在例如约10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃、40℃、50℃、75℃、100℃、110℃、115℃、120℃、125℃、150℃、175℃或180℃的温度下，保持在悬浮液中的不聚结的纳米颗粒的百分比为约或至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。

在一些实施方案中，纳米颗粒可以有利地不导致氰基丙烯酸酯调配物过早聚合，例如通过使用封端剂或避免表面氧化的其他方法表面处理纳米颗粒。此外，由于纳米颗粒不引起过早聚合，因此在一些实施方案中，在工厂可以将其混合在氰基丙烯酸酯调配物中，而不需要在注射到人体之前的单独的混合步骤。这可以有助于降低使用氰基丙烯酸酯调配物的患者程序需要的时间量。此外，纳米颗粒可以是生物相容的、非毒性的，并且可以在没有任何降解或其他负面影响的情况下被灭菌。

可以与改善其胶体、或悬浮液、稳定性一致的方式处理不透射线的颗粒和/或无机流变改性颗粒。稳定的悬浮液保持均质性质，并且可以由此降低注射过程之前和期间遇到的栓塞液体的有差异的流动特性和/或有差异的不透射线性的发生率。颗粒可以通过添加化学剂进行预处理，其可以通过分子吸附或通过化学反应修饰颗粒的表面化学。表面修饰分子通常吸附到或结合到颗粒表面，改善组合物内的颗粒的悬浮液稳定性。颗粒的化学预处理通常通过以下改变颗粒的有效直径或降低颗粒-颗粒相互作用：(1)增加空间排斥，(2)降低静电吸引，(3)改变颗粒的表面能或(4)添加或移除颗粒表面上的潜在反应性位点。修饰通常通过将长链分子例如C6-聚合物反应性偶联到颗粒来实现，如硅烷偶联到TaO或硫醇偶联到Au；向调配物添加表面活性剂，优选地非离子表面活性剂；向调配物添加离子分子种类，包括例如从简单的盐到离子聚合物的种类；或添加将吸附到颗粒或影响颗粒间的静电力的任何种类。

材料的固体聚集物部分可以与单体分开储存。疏水性载体液体可以使用例如，增塑剂、油基造影剂或其他疏水低分子量生物相容的添加剂。加入组合物的不透射线剂的量可以为例如基于组合物体积约5至约50体积％。在一些实施方案中，不透射线剂的量为基于组合物体积约8至约20体积％。供选择地，不透射线剂的量可以基于固体聚集物材料的相对体积来测定。不透射线剂的量可以包括按总组合物、液体组合物和/或固体聚集物材料的体积计约0.001％至约50％；约0.003％至约25％；约0.005％至约20％；小于约100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％、1％、0.1％、0.01％；或至少约0.01％、0.1％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

涉及静脉闭合系统的另外的实施方案

在另外的实施方案中，描述了静脉闭合系统，其不需要资金购买射频装置或激光箱。提供了使用静脉闭合系统的简单和非侵入性方法，并且在一些实施方案中，所述方法不需要施加肿胀麻醉或穿戴压力袜。本文描述的静脉闭合系统的患者的接受性和来自患者的需求将比现有的装置和技术高得多。

在一些实施方案中，闭合系统包括至少两个主要部件。一个是在超声指导下将粘合剂精确递送到异常隐静的脉静脉闭合装置。另一个部件是独特的血管内粘合剂，其允许异常隐静脉共接合和闭合成扁平的、闭合的位置。在其他实施方案中，闭合系统包括三个主要部件。第一个是在超声指导下将粘合剂精确递送到异常隐静的静脉闭合装置。第二个是独特的血管内粘合剂，其允许在接近股浅静脉结远端，如距离约5cm、4cm、3cm、2cm、1cm内或更小将异常隐静脉共接合和闭合成扁平的、闭合的位置。第三个是可以具有粘合剂和/或硬化性质的溶液，其允许共接合和闭合剩余的隐静脉，以改变静脉，使得血流在其中被阻止。

静脉闭合装置

在一些实施方案中，递送静脉闭塞物质例如栓塞粘合剂的静脉闭合装置包括三个部件。第一部件是外部导管或插管器护套，其允许在精确的超声指导下从大隐静脉或小隐静脉中的尽可能低的位置放置到隐静脉中。静脉闭合装置还被配置用于精确远端尖端放置到待闭塞的静脉中。在一些实施方案中，护套可以多种尺寸范围提供，并且根据安置位点包括3French(fr)至7fr的内径(ID)和约25cm至100cm的长度。在一些实施方案中，在护套超声观察下是有回声的，因此可以精确地安置在隐股结以下。护套可以具有指示沿护套的增量的多个刻度，以及测量标记，如0.2、1、2或5cm增量。刻度和标记有助于提供精确的、受监控的沿隐静脉的拉回运动。

静脉闭合系统的第二部分是用于静脉闭塞物质或粘合剂的引入件或内部导管。内部导管可以有多种尺寸，如3fr-7fr并且包括约25cm至100cm的长度以匹配引入护套尺寸范围。在一些实施方案中，内部导管可以比引入护套更长，以允许内部导管从引入护套的远端延伸。在一个实施方案中，内部导管和插管器护套中的一个或两个由以下材料制成，如聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀PTFE(ePTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、氟化乙烯丙烯(FEP)或将提供可忽略的(如果有的话)与静脉闭塞物质的粘附的类似聚合物材料。在一些实施方案中，内部导管具有回声尖端，其帮助推进通过插管器护套。内部导管可以连接到插管器护套，如通过卢尔锁或其他锁定机构连接。内部导管在其远端0.5-10cm处从引入护套伸出，并且由于其回声尖端而在超声下是可见的。内部导管用于将静脉闭塞物质精确递送到静脉中用于共接合和将静脉闭塞成扁平配置。在一些实施方案中，外部导管和/或内部导管可以偶联到设计成分配静脉闭塞物质的注射器或从该注射器延伸。

喷胶枪和适配器

静脉闭合系统的第三部分为连接到内部导管的喷胶枪或其他粘合剂引入装置。在一些实施方案中，粘合剂引入装置是手动液体分配枪，其可以可控地和准确地将粘合剂分配到血管中。一种这样的分配枪公开于等人的第6,260,737号美国专利中，将其全部内容引入本文作为参考。喷胶枪的其他实施方案在以下更详细地讨论。

提供了另外的实施方案，其涉及静脉闭塞物质分配器适配器，如喷胶枪和相关部件。在一些实施方案中，提供了这样的喷胶枪，其通过适配器可匹配地连接到分配导管或注射器。适配器可以有利地转换例如常规工业喷胶枪用于医学用途，如本文所述的，同时也适当地灭菌。

图22-32示出了根据本发明的一些实施方案的喷胶枪系统，所述喷胶枪系统配置成帮助分配静脉闭塞物质。图22示出了根据一个实施方案的喷胶枪和适配器系统的侧视图，包括适配器1、喷胶枪2和活塞3。适配器1包括具有箍或凸缘25的适配器锁定端4，其允许适配器1通过固定节段33固定到喷胶枪2。适配器1还包括注射器锁定端5，其允许适配器1固定到注射器36。

喷胶枪2包括把手31和拉动扳机12。拉动扳机12与喷胶枪2的内部机构(显示在图33和34中并且以下进一步描述)和活塞3联合使用以提供通过注射器36的静脉闭塞物质的受控的分配。

活塞3包括从喷胶枪2的主体外侧延伸并通过喷胶枪2的内部主体的固体轨道状节段。活塞3包括与弹簧棘爪机构(显示在图34中)联合运行的锯齿以锁定活塞3的位置并提供胶的受控的分配。活塞3的远端与注射器36的近端接触，以使活塞3能够推进注射器以分配静脉闭塞物质如粘合剂。

图23示出了图22中的适配器1的透视图。适配器1包括适配器锁定端4、注射器锁定端5、固定槽6和空心体7。

适配器锁定端4包括一个或多个箍或凸缘25，其在转动时可被容纳到分配枪的固定节段中。配置适配器锁定端4以使在适配器1转动时，凸缘25被容纳到固定节段33中并固定在固定节段33中。此外，适配器锁定端4包括开口或槽(显示在图25中)，活塞3的远端可以通过所述开口或槽插入。

注射器锁定端5包括用于容纳注射器36的固定槽6和开口41，活塞3可以通过所述固定槽6和开口41。如图23所示，固定槽6的形状像桶形翼。为了将注射器固定到注射器锁定端5，可以将注射器的近端引入固定槽6。在一些实施方案中，注射器的近端可以是桶形翼形状，以使当注射器被引入注射器锁定端5时，注射器与固定槽6的壁34接触。注射器可以随后被转动以使其牢固地容纳在固定槽6中。本领域技术人员将理解，固定槽6和注射器的近端不需要相似的形状。固定槽6也不需要是桶形翼的形状；任何形状均是适合的，只要其在转动和固定注射器之前可以容纳注射器末端即可。

适配器1的空心体7设计成接受注射器活塞3，因为其在注射期间基本上沿着空心体7的纵轴横向移动。在一些实施方案中，适配器的空心体7的长度为2至5英寸。空心体可以是圆形的、椭圆形的或适用于容纳活塞3的任何其他形状。在一些实施方案中，空心体7的直径可以为0.5至1.1英寸。

图24示出了图22中的适配器1的前部透视图，包括通过其可以接受活塞3的开口41。还显示了注射器锁定端5的壁34。壁34被成形以使注射器在最初进入到注射器锁定端5时，注射器36的表面放置成与壁34接触。在转动注射器36时，注射器36可以在固定槽6中被锁定就位。

图25示出了图22中适配器1的后部透视图，包括适配器锁定端4和可容纳到分配枪2的固定节段33中的凸缘25。还示出了孔或开口9，活塞3在静脉闭塞物质注射期间可以通过所述孔或开口9。

图26示出了适配器1及其空心体7的横截面视图。从该视图中能够看出，适配器1具有至少两个独立的直径，内部直径(在到空心体7的开口处形成)和外部直径(在空心体7自身内形成)。在一些实施方案中，内部直径为0.5至0.9英寸，而外部直径为0.7至1.1英寸。

图27示出了根据另一个实施方案的喷胶枪系统的侧视图，包括适配器1、喷胶枪2和活塞3。系统包括适配器锁定端4和具有连接到其的注射器36的注射器锁定端5。与图22中的系统不同，图27中的喷胶枪系统不包括安置在枪2的固定节段中的具有暴露的箍或凸缘的适配器锁定端4。相反地，适配器锁定端4包括与喷胶枪2匹配并且在最终组装时保持未暴露的凸缘25(显示在图29中)。

图28示出了图27的喷胶枪和适配器系统的侧视图，包括适配器1、喷胶枪2、活塞3，和另外地递送导管200。在一些实施方案中，递送导管200包括围绕内部导管的外部导管。递送导管200从注射器36的远端尖端延伸，并设计成提供到血管内部内的目标位点的入口。

图29示出了图27中的适配器1的透视图，其具有适配器锁定端4、注射器锁定端5、空心体7和位于适配器锁定端4附近的嵌入凹口8。嵌入凹口8能够容纳位于喷胶枪2上的可配合的箍或凸缘，在转动适配器时，其将适配器1锁定到喷胶枪2。

图30示出了图27中的适配器1的前部透视图，包括注射器锁定端5。还显示了位于注射器锁定端5上的开口41。配置成接受活塞3的开口41在一些实施方案中是T形的，但是单狭缝、“I”、弓形或其他形状的开口也是可能的。T形开口41的优点在于其可以为通过注射器锁定端5接受的分配活塞3提供更好的引导，因为T形开口提供供活塞3移动的沿着“T”形的具体路径。T形还可以增加活塞3的强度，如在纵向上增加，以更有效地分配。T形还可以在横向上增加活塞3的稳定性以提高其抗弯强度，以使其将不太可能在分配高粘度材料的过程中变弯。

图31示出了图27的适配器1的后部透视图，包括适配器锁定端4。适配器锁定端4包括其自身的T形开口9，与注射器锁定端41的T形开口41类似，分配活塞3可以通过所述T形开口9。

图32示出了图27的适配器1及其空心体7的横截面视图。适配器1包括具有开放的近端和/或远端的中央腔7，并且设计成允许注射器活塞3在注射过程期间通过其移动。适配器1还可以任选地包括一个、两个或更多个在壁70和72之间限定的侧腔10，其可以提供具有降低的重量的适配器1，这在一些情况下是有益的。在一些实施方案中，侧腔10限定封闭的自由空间体积为壁70、72之间的整个封闭体积的至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。通过提供具有降低的重量适配器，这允许改进的处理、降低的重量和出于生产目的的成本效率。在其他实施方案中，适配器1除了第二空心空间10以外还可以包括或包括除了第二空心空间10以外的区域，其被从适配器1移出或切掉以提供另外的重量降低。

图33示出了在组装之前的适配器1和喷胶枪2。在一些实施方案中，喷胶枪2包括延伸件66，其围出用于接受适配器1的适配器锁定端4的开放的空间67。当适配器锁定端4被安置在开放空间67中时，喷胶枪2的延伸件66包围适配器1的嵌入凹口8，从而在适配器1和喷胶枪2之间形成牢固连接，如图34所示。

图34示出了组装之后的图33的适配器1和喷胶枪2。喷胶枪的空心体17内的组件中包括活塞3，其具有锯齿16，制动器11，包括弹簧销13和弹簧爪14的弹簧机构15，活塞释放按钮18，浮动夹持件19，活塞袋20和弹簧挡板21。

如图34所示，组件包括喷胶枪2，其具有用于控制来自枪的胶的分配的扳机12。喷胶枪的扳机12通过弹簧销13被整合在枪体内，所述弹簧销13是弹簧机构15的一部分。弹簧机构15还包括弹簧爪14，其被设计成与活塞3的锯齿16相互作用以精确将活塞的位置锁定。弹簧爪14的移动受扳机12的控制。在压或点击扳机时，弹簧爪14被调节以允许活塞3的一个或多个锯齿16朝向并通过适配器1移动，并压在注射器(未显示)上以分配胶或粘合剂。为了防止活塞3在点击扳机后向后移动，提供与活塞3啮合的浮动夹持件19，以通过摩擦力阻止向后移动。活塞袋20可以允许袋中的浮动夹持件19移动(向前和向后二者)。在活塞3向前移动的过程中，浮动夹持件19通过活塞袋20的帮助与活塞3一起移动(由于其间的摩擦)。在释放扳机并且活塞3(与浮动夹持件19)向后移动后，活塞袋20为活塞3的移动设置限制。活塞释放按钮18允许活塞3和弹簧爪14之间脱离。推动活塞释放按钮18将使弹簧爪14向下移动并从弹簧爪14释放活塞3。随后活塞3将在朝后或超前的方向上自由移动。

为了限制弹簧机构15的作用以及限制活塞锯齿16向前移位，弹簧机构15伴随着制动器11。制动器11充当弹簧机构移动的物理屏障，从而提供对胶或粘合剂的分配的更强的控制。

图35是喷胶枪2的前视图，其示出了枪空心体17。在枪空心体17内的机构中包括活塞3，其在空心体内通过拉动枪扳机移位。

图22-35中描述的喷胶枪系统的实施方案设计成递送精确量的粘合剂或类似的静脉闭塞物质，并且可以与上述方法一起使用。通过提供对静脉闭塞物质的分配的更强的控制，如通过使用包括弹簧爪14和制动器11的弹簧机构15，喷胶枪系统可以连续或以离散的可注射量递送静脉闭塞物质，如每次注射0.1ml至1.0ml，从而有利地降低递送系统的溢流和回堵的风险。使用的静脉闭塞物质的量可以取决于静脉的尺寸、压缩压力和周围环境。喷胶枪将允许挤出或从导管排出准确增量的粘合剂。这将允许待封闭的静脉在沿其长度的多个位点处关闭。

可展开的闭塞装置

现在描述涉及包括可展开的闭塞装置的静脉闭塞系统的部件的实施方案。图36示意性地示出了根据本发明的一个实施方案可以用于静脉闭塞系统的部件。系统可以包括例如，用于插入静脉内的希望的位置的可展开的闭塞装置100；导管200，其可以是用于递送闭塞装置100以及充当递送一种或多种用于闭合静脉的物质的管道的管状元件；和可以偶联到导管200并且驱动物质经由导管进入静脉的注射器300。

图37A-D示出了根据本发明的一个实施方案的血管闭塞装置100的一个实施方案的各种视图。虽然将在本文中详细描述闭塞装置的某些具体实施方案，但本领域技术人员将理解，任意各种闭塞装置可以用于本发明的系统中。在一些实施方案中，闭塞装置可以从用于经腔推进到展开位点的第一、缩小的横截面配置转变成用于闭塞静脉的第二、径向扩大或横向扩大的配置。从缩小的配置转变为扩大的配置可以一般地径向对称的方式或以椭圆或平面的方式实现，其各自可以实现达到装置在其中展开的管状结构如静脉的局部闭合的结果。然而，在一些实施方案中，闭塞装置100可以是静脉闭塞物质，例如，胶团，如将在以下进一步描述。

闭塞装置的转变可以任何多种方式实现，如通过在扩大的配置的方向上偏斜的框架上释放约束。供选择地，闭塞装置可以在主动力下转变为扩大的配置，如通过轴向缩短来实现径向扩张。作为另外的供选择的方案，与本发明的系统一起使用的闭塞装置可以根据希望的临床性能包括可拆卸的充气气球、开孔或闭孔泡沫、海绵、具有随机或预定图案的栓塞线圈网或其他结构。闭塞装置可以设有一个或两个或更多个用于接合血管壁的组织锚定件或倒钩或以足以抑制移动的方式与血管壁接触的其他抗迁移表面特征，如粗糙的或粘性的表面和/或增大的表面积。

图37A是闭塞装置100的透视图，其包括框架部分102和屏障部分106。闭塞装置显示为呈用于递送的缩小的、低截面配置，如在导管200内。显示的框架部分102具有近端103和远端105，并且可以包括至少2个或3个或6个或8个或更多个如所示的连通的支柱106。

框架102可以根据希望的临床结果具有多种壁图案，或在一些实施方案中具有连续的侧壁。在示出的实施方案中，壁图案包括一般地正弦框架，所述正弦框架包括由多个支柱114互相连接的多个近端朝向的顶点112和远端顶点110。这可以在例如图39B中清晰地看到。

框架部分102可以由金属制成，如不锈钢或或形状记忆材料，例如，镍钛诺或埃尔吉洛伊非磁性合金。然而，在一些实施方案中，框架部分102可以由形状记忆聚合物或可生物降解的材料制成，例如，聚(α-羟基酸)，如聚-L-丙交酯(PLLA)；聚-D-丙交酯(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、聚二氧六环酮、聚己内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、改性纤维素、胶原、聚(羟基丁酸)、聚酸酐、聚磷酸酯、聚(氨基酸)或相关的共聚物。在一些实施方案中，框架部分102可以从管中激光切割出来。如果框架部分102是生物可降解的，则其可以根据希望的临床结果和静脉闭塞物质的性质(例如，胶的硬化或聚合时间)配置成在一段时间内完全降解，例如，小于约1年、6个月、3个月、1个月、2周、1周、3天、1天、12小时、6小时、3小时或更短。

屏障部分104可以制成一定尺寸、制成一定形状并以多种这样的方式连接到框架102，使得当在血管中展开呈扩展的配置时，闭塞装置100阻止通过血管的血液流动。在一些实施方案中，屏障104通过接缝、粘合剂、夹子或其他连接形式偶联到框102。屏障104可以由适用于闭塞血管的任何适宜的生物相容的材料制成，如网。在一些实施方案中，屏障104可以由镍钛诺、埃尔吉洛伊非磁性合金、 尼龙、TFE、PTFE、ePTFE、腹膜、肠下粘膜下层或其他合成膜或生物膜。可以用于框架102和屏障106部分两者的另外的材料可以见于例如Paul等人的第2007/0292472A1号美国专利公开，将其全部内容引入本文作为参考。

图37B示出了图37A中示出的封堵器的侧视图。图37C示出了通过图37B的线A-A的截面，显示屏障104以及框架102。图37D是图37A-37C中示出的装置的端视图。

虽然以上闭塞装置100被描述为具有框架部分102和屏障部分104，但阻止通过血管腔的血流的各种其他闭塞装置也在本发明的范围内，如塞、海绵、线圈、粘合剂、促血栓剂等。

在图37A-37D示出的实施方案中，在一些实施方案中，框架当呈压缩配置时的轴向长度通常在约5mm至约30mm或约10mm至约20mm的范围内。在一些实施方案中，框架当在导管内被压缩时的外部直径通常不大于约8French，优选地不大于约4French。在一些实施方案中，闭塞装置当处于不受限的扩展时的最大外部直径通常在约2mm至约16mm或约4mm至约12mm的范围内。

图38A-38D示出了处于展开配置的图37A-37D的闭塞装置100。如上所述，闭塞装置100可以由形状记忆材料制成，以有助于装置从缩小的配置自扩展到扩大的配置。在其他实施方案中，装置100是球囊扩张的。如所示的，装置100’的近端103的直径扩展到大于远端105的直径，以接合血管壁并闭塞血管。在一些实施方案中，近端103的直径扩展至其处于未展开配置时的直径的至少约110％、120％、130％、140％、150％、200％或更大。在一些实施方案中，装置100包括，如在其近端103上包括一个或多个保持结构用于将装置100保持在血管壁中。在一些实施方案中，提供了多个倒钩或其他锚定件用于接合邻近组织以将闭塞装置100保持在其植入的位置，并限制组织和闭塞装置100之间的相对移动。在一个装置100中提供锚定件。在支柱106的一个或多个或框架14的其他部分上提供锚定件。在一些实施方案中，每个支柱、每个第二支柱或每个第三支柱设有一个或两个锚定件或更多个。锚定件可以呈倒钩、长钉或用于将闭塞装置100固定到血管壁的其他适合的配置的形式，如在以下图40中更详细地示出的。

图39A-39B示出了以上结合图2A-3D描述的递送装置的框架102部分的实施方案，其处于未展开的配置(图39A)和展开的配置(图39B)，其中为了清楚起见省略了屏障部分104。

图40是处于扩展的配置并置入血管400内的闭塞装置100的侧横截面视图。如前所述，闭塞装置100具有近端103、远端105和一个或多个限制闭塞装置100和血管壁400之间的相对移动的锚定件112。装置100可以根据希望的临床结果具有任意数量的锚定件，如至少1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个锚定件。

图41是如图40中所示出的闭塞装置100的纵向横截面视图，并且处于在递送导管200内的未展开的配置。递送导管200包括内部导管元件204和外部导管元件202。闭塞装置留在外部导管元件202的腔内。内部导管元件204相对于外部导管元件202的相对移动，如外部导管元件202相对于内部导管元件204缩回，或内部导管元件204相对于外部导管元件202向远端推进，可以有助于闭塞装置100在血管400内展开。内部导管元件204可以包括同心管、推线或能够传送展开动力的其他结构。

如所示的闭塞装置100可释放地连接到分离机构120，其允许封堵器元件在展开前缩回和重新定位。分离机构120可以是提供可释放的分离的任意多种机构，例如，机械、化学或电解质分离。一些机械分离机构的实例包括勒除器、接缝环、夹子等。导管的近端优选地包括卢尔锁或用于偶联到注射器或其他注射器的类似机构，用于将静脉闭塞物质插入静脉。

在一些实施方案中，在闭塞装置被展开后，静脉闭塞材料如硬化剂被注入静脉。静脉闭塞材料的目的可以是部分或完全破坏衬在静脉腔内的内皮细胞，暴露静脉内的内皮下的胶原纤维，并最终形成纤维索带。在静脉内衬受损后，可以通过使用患者穿戴的压力袜迫使静脉闭合。受损的静脉随时间推移在其产生完全闭合的静脉时结疤。内皮受损优选地尽可能完全，因为否则血栓将在腔内形成并分层。展开的闭塞装置100的存在有利地防止超过闭塞装置100的远端的静脉闭塞物质的远端栓塞。可以根据希望的临床结果使用任何静脉闭塞材料。

可以使用各种静脉闭塞物质。在一些实施方案中，物质可以包括粘合剂，如氰基丙烯酸酯，例如氰基丙烯酸-2-辛酯，和/或硬化剂，如高渗盐水、十四烷基硫酸钠、铬酸甘油、四环素、滑石、博来霉素或表面麻醉剂。可以使用的其他粘合剂包括生物胶，如牛血清蛋白-戊二醛组合(例如，BIOGLUE,Cryolife,Atlanta,GA)。在一些实施方案中，例如由以上组分的一种或多种产生的泡沫可以用于提高静脉的消融和闭合。还可以在考虑希望的临床结果的同时控制粘度和气泡混合物。超声或其他成像模式，例如，荧光检查,CT或MRI，可以用于观察和控制静脉闭塞物质的分布。在一些实施方案中，静脉闭塞物质内的泡沫或其他微泡还可以充当超声造影剂。也可以使用的用于静脉闭合的试剂、方法和装置的另外的实例例如描述于Foley的第4,039,665号美国专利、Garrido等人的第5,676,962号美国专利、Osman等人的第6,572,873号美国专利、Leu的第6,726,674号美国专利、Lary等人的第7,314,466号美国专利和Mangin的第2003/0206864A1号美国专利公开，将其所有的全部内容引入本文作为参考。在一些实施方案中，本发明可以使用在常规超声下可见的氰基丙烯酸酯基回声粘合剂实施。

图42-44示出了在内部导管204相对于外部导管202的相对移动引起的展开的各个阶段的闭塞装置100的横截面(为清楚起见未显示屏障部分104)。

使用本文所述的系统和方法提供极少到不提供损害周围神经或组织的风险，因为治疗的血管的长度可以在没有不必要的过度治疗的情况下清楚的确定。这与许多其他程序相反，所述其他程序要求例如，导管被放置在与隐静脉并列的神经上方。

静脉闭合系统允许对静脉的简单治疗，如异常回流静脉曲张。静脉闭合系统包括递送系统和独特的血管内粘合剂。该程序与现有治疗相比具有较低的侵入性，较少的疼痛，更加有效并且容易恢复。

设想的是，可以做出以上公开的实施方案的具体特征和方面的各种组合或变形，并仍然落入本发明的一个或多个的范围内。此外，在上下文中，实施方案公开的任何具体特征、方面、方法、特性、性质、质量、属性、元件等可以用于所有其他本文阐述的实施方案中。因此，应理解公开的实施方案的各种特征和方面可以彼此组合或彼此取代以形成公开的发明的各种模式。因此，预期的是本文公开的本发明的范围不应被上述具体公开的实施方案限制。此外，虽然本发明容许各种修改和供选择的形式，但其具体实例已显示在附图中并且在本文中详细描述。然而，应理解的是，本发明不限于公开的具体形式或方法，而是相反地，本发明旨在覆盖在描述的各种实施方案和所附权利要求的精神和范围内的所有修改、等价形式和供选择的形式。本文公开的任何方法不需要以所列举的顺序进行。本文公开的方法包括从业者进行的特定行为；然而，其还可以包括那些行为的任何明示或暗示的第三方指令。例如，行为如“注射氰基丙烯酸酯调配物”包括“指示注射氰基丙烯酸酯调配物”。本文公开的范围还包括任何或所有的重叠、子范围及其组合。语言如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”、“介于”等包括所列举的数字。如本文所使用的在术语如“大约”、“约”和“基本上”之后的数字包括所列举的数字，并且还表示接近规定量并仍然执行希望的功能或实现希望的结果的量。例如，术语“大约”、“约”和“基本上”可以指在规定量的小于10％以内、小于5％以内、小于1％以内、小于0.1％以内和小于0.01％以内的量。

实施例

进行一系列测试以评价一些示例性的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，所述组合物包含具有的纳米颗粒不透射线剂。在第一个实例中，通过将金纳米颗粒与医用级氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物混合制备两种示例性组合物并随后评价。医用级氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物在室温下具有约1,000cP至约2,000cP的粘度。第一样品(称为“120-5”)包括平均尺寸为5nm的金纳米颗粒，并且第二样品(称为“120-15”)包括平均尺寸为15nm的金纳米颗粒。样品120-5包括约43微克的金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。样品120-15包括约1937微克的金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。

在制备组合物后，观察到对于样品120-5，金纳米颗粒未聚结并且组合物显示粉色，形成均质分散的胶体。组合物测定为不透射线的。随后，样品组合物在室温下储存。在室温下储存一年后，未观察到在组合物中的金沉淀。另外，组合物保持为均质的粉色分散胶体，并且当与皮肤接触时能够聚合。

相反地，对于样品120-15，最初金纳米颗粒未聚结，但确实沉淀到容器底部。组合物显示灰色。组合物测定比实施例120-5稍微更不透射线。在室温下储存一年后，沉淀可以通过使劲振摇容器中的组合物重新悬浮。振摇后约30分钟后，金再次沉淀到容器底部。

例如，与其中纳米颗粒甚至在使劲振摇后也以相对短的时间沉淀出溶液的组合物相比，不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物的延长的储存期在一些实例中可以是有益的。例如，可以关注在使用医用级氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物的程序期间(例如，其可能引起组合物的递送的问题)和/或在递送到患者的血管后立即(例如，潜在地仅导致递送的氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物的部分不透射线性，从而导致在x射线或荧光检查下不均匀的图像，或通过提供可以促进血栓形成的聚结位点诱导血块形成)的纳米颗粒的沉淀。此外，可能不利的是在手术室潜在地剧烈振摇这样的组合物，或当需要快速应用时。

在第二个实例中，通过将金纳米颗粒与相同的医用级氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物混合来制备七种不同的示例性组合物，并随后评价。此外，医用级氰基丙烯酸酯单体粘合剂组合物在室温下具有约1,000cP至约2,000cP的粘度。样品区别如下：

样品1包括约53333微克的5nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。5nm金颗粒通过使用用于表面包覆的1-癸硫醇处理颗粒表面由制造商官能化。

样品2包括约8000微克的5nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。5nm金颗粒通过使用用于表面包覆的1-癸硫醇处理颗粒表面由制造商官能化。

样品3(其基本上是与样品120-5相同的组合物)包括约43微克的5nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。

样品4(其基本上是与样品120-15相同的组合物)包括约1937微克的15nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。

样品5包括约500微克的5nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。5nm金颗粒通过使用用于表面包覆的1-癸硫醇处理颗粒表面由制造商官能化。

样品6包括约10⁶微克的15nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。15nm颗粒未被制造商官能化并且需要浸入1-癸硫醇中，接着真空除去游离的1-癸硫醇。1-癸硫醇是用于消除表面电荷并避免表面颗粒聚结的封端剂。

样品7包括约10⁵微克的15nm金纳米颗粒/克氰基丙烯酸酯单体粘合剂。与样品6一样，15nm颗粒未被制造商官能化并且需要浸入1-癸硫醇中，接着真空除去游离的1-癸硫醇。

首先通过荧光检查成像评价样品，并随后数字化地用x射线检查。图45是数字X射线图像，显示样品1–7中的每个。如所示的，样品1–5在没有聚结的情况下，在不同水平下显示不透射线性。样品6和7由于其相对高浓度的15nm金纳米颗粒而显示良好的不透射线性。

Claims (23)

1.不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，包含：

氰基丙烯酸酯单体；和

不透射线剂，其包含平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒在约20摄氏度(℃)下在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。

2.权利要求1所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒包含金属、金属的氧化物或其合金中至少一种。

3.权利要求1所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒包含钽(Ta)、氧化钽(TaO)、金(Au)、铂(Pt)、锆(Zr)或氧化锆(ZrO)中至少一种。

4.权利要求1至3中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒具有小于约10nm的平均尺寸。

5.权利要求1至4中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒具有小于约5nm的平均尺寸并且所述纳米颗粒包括金。

6.权利要求1至5中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合物具有大于约两周的纳米颗粒不在组合物内聚结的储存期。

7.权利要求1至6中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述纳米颗粒包括配置以防止表面氧化的表面处理。

8.权利要求7所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述表面处理包括封端剂。

9.权利要求1至8中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，其中所述组合物包含约5至约50体积％的纳米颗粒。

10.权利要求1至9中任一项所述的不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物，还包含：

增稠剂；和

阻聚剂。

11.形成不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物的方法，所述方法包括混合氰基丙烯酸酯单体和含有平均尺寸小于约15纳米(nm)的纳米颗粒的不透射线剂，其中在约20摄氏度(℃)下所述纳米颗粒在组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。

12.权利要求11所述的方法，其中所述纳米颗粒包含金属、金属的氧化物或其合金中的至少一种。

13.权利要求11所述的方法，其中所述纳米颗粒包含钽(Ta)、氧化钽(TaO)、金(Au)、铂(Pt)、锆(Zr)或氧化锆(ZrO)中的至少一种。

14.权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒具有小于约10nm的平均尺寸。

15.权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒具有小于约5nm的平均尺寸并且所述纳米颗粒包含金。

16.权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述组合物具有大于约两周的纳米颗粒不在组合物内聚结的储存期。

17.权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括配置以防止表面氧化的表面处理。

18.权利要求17所述的方法，其中所述表面处理包括封端剂。

19.权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5至约50体积％的纳米颗粒。

20.权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述组合物包含增稠剂和阻聚剂。

21.治疗患者的方法，所述方法包括将不透射线的医学氰基丙烯酸酯组合物注射到患者的体腔内，所述组合物包含氰基丙烯酸酯单体和包含平均尺寸小于约15nm的纳米颗粒的不透射线剂，其中在约20摄氏度(℃)下所述纳米颗粒在所述组合物内基本上不聚结，并且其中所述组合物具有约1,000厘泊(cP)至约2,000cP的粘度。

22.权利要求21所述的方法，还包括在注射到所述患者的体腔中后射线照相成像所述组合物。

23.权利要求22所述的方法，其中所述体腔包括动脉或静脉之一。