KR920009556B1 - 글리세로포스포콜린 및 글리세로포스포에탄올 아민유도체의 제조방법 - Google Patents
글리세로포스포콜린 및 글리세로포스포에탄올 아민유도체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 신규한 일반식(I)의 sn-글리세로-3-포스초클린 및 sn-글리세로-3-포스토에탄올아민의 트리페닐메틸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, T는 비치환되거나, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 일치환되거나 다치환된 트리페닐메틸그룹이고, 라디칼 R1, R2및 R3중 둘은 항상 수소이고 나머지 한 라디칼은 비치환되거나 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 일차환 또는 다치환된 트리페닐메틸 그룹이다.
본 발명은 신규의 sn-글리세로-3-포스초클린 및 sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 트리페닐메틸 유도체의 제조방법, 및 1 및 2위치에서 서로 독립적으로 상이한 아실 라디칼로 치환된, 화학적으로 정의된 순수한 대장체 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올 아민을 합성하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
당해 분야의 최근 기술에 따르면, 글리세롤의 1및 2위치에 상이한 아실 라디칼을 가진, 화학적으로 정의된 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민은 다단계의 합성에 의해서만 제조가능하거나 효소 및 과량의 카복실산을 사용하는 비경제적인 반 합성방법에 의해 제조할수 있다. 이에 관련된 선행기술이 문헌에 기술 되어 있다[참조 : H.Eibl의 Chem,phys, Lipids, Volume 26(1980), pages 405-429 및 zeitschrift fur Angewandte chemie, [Journal of AppIied Chemistry], Volume 96(1984), pages 247-262].
각기 상이한 치환체를 갖는 이들 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민은 현재까지 공지된 방법 및 이에 사용된 출발물질 및 중간체에 의해서는 대규모로 제조될 수 없다.
그러므로 본 발명의 목적은 간단하고도 용이하게 수득될 수 있는 출발물질로 출발시켜, 각기 상이한 치환체를 가지고 있으며 정의된 화학구조를 갖는 순수한 대장체 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1, 2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 경제적이고 시간-절약적인 방법으로써 대규모로 제조하기 위한 신규의 중간체를 제공하는 것이다. 이러한 목적은 본 발명에 의해 예상외로 간단하고 효과적인 방법으로 성취된다.
본 발명에 따른 방법은 일반식(II)의 sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민, 이들의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 염 또는 이들의 금속염과의 복합물을, 불활성 유기용매 또는 용매 혼합물중에서, 실온 내지 용매의 비점 또는 용매 혼합물 중 저-비점 용매 성분의 비점에서 다음 일반식(III)의 반응성 트리페닐메틸 유도체와 반응시켜 1위치의 산소에서 트리틸화시킴을 특징으로한다.
상기식에서, R1, R2, R3및 T는 상술한 바와 같고 X는 반응성 이탈그룹(예, 염소, 브롬 또는 요오도)이다.
R1, R2및 R3가 각기 메틸인 일반식(I)의 화합물은 글리세로포스포콜린의 유도체인 반면, 라디칼 R1, R2및 R3중 둘은 수소이고 나머지 하나는 비치환되거나 치환된 트리페닐메틸그룹인 일반식(I)의 화합물은 글리세로포스포에탄올아민의 유도체이다.
일반식(I)에서, 라디칼 R1, R2및 R3중 두개의 라디칼이 수소인 경우, 본 발명에 따른 화합물의 라디칼 T 및 R1, R2, R3중 나머지 한 라디칼은 바람직하게는 각기 비치환된 트리페닐메틸 그룹이다. 그러나, 일반식(I)의 화합물에는 또한 분자에 존재하는 1-O-트리페닐메틸 그룹 및/또는 N-트리페닐메틸그룹이 서로 독립적으로 알킬 라디칼(예, 메틸, 에틸, 프르필 등), 알콕시 라디킬(예, 메톡시,에톡시, 프로폭시 등)또는 할로겐(예, 불소,염소 또는 브롬)으로 일치환 또는 디치환된 화합물도 포함된다. 치환된 트리페닐메틸그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 트리페닐메틸 그룹중 하나이상의 페닐라디칼의 파라-위치에서 상술한 라디칼중 하나로 치환된 화합물이다.
본 글리세로포스포콜린, 글리세로포스포에탄올아민 및 이의 유도체에 대한 설명에 사용된 명명법 및 위치 표시는 문헌[Biochem.J.171, 29-35(1978)]에 기술된 규정에 따른다. 기술된 화합물의 계통적 화학명중의 ＂sn＂은 ＂입체특이적으로 넘버링(numberiug)된＂을 나타낸다. 글리세롤 라디칼상의 치환체의 위치에 관한 본 명세서의 모든 위치 표시는 이러한 입체특이적 넘버링에 기준한 것이다.
본 발명에 따른 방법에 사용된 트리틸화제는 반응성 트리페닐메틸 유도체, 바람직하게는 트리페닐메틸 클로라이드 또는 트리페닐메틸 브로마이드, 특히 바람직하게는 트리페닐메틸 클로라이드이다 일반식(I)의 1-O-트리페닐메틸 유도체 제조에 1몰당량의 트리틸화제가 소모된다. 절대적으로 필요한 건 아니지만, 대부분의 경우 반응과정을 촉진시키고 반응을 완결시키기 위해서는 과량의 트리틸화제를 사용하는 것이 유리하다. 사용되는 트리틸화제의 양은 목적하는 바에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있다. 일반식(II)의 출발물질 몰당 약간 과량 내지 수-배 몰의 과량을 사용하는 것이 특히 유용하며 1.5-배 내지 3-배 몰의 과량이 특히 바람직하다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 반응은 과량의 적절한 양지 수용체 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 화합물과의 반응은 과량의 적절한 양자 수용체 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 가능한 양자 수용체는 무기 또는 유기 염이다. 반응은 특히 바람직하게는 3급아민(예.트리메틸아민,트리에틸아민), N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린과 같은 유기염기, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등과 같은 헤테로사이클릭 염기 또는 휘니그 염기 존재하에서 수행한다.
반응을 특히 반응물에 대해서 불활성인 유기용매 또는 용매혼합물중에서 수행한다. 특히 적절한 용매는 비양성자성 극성 용매이다. 이에는 바람직하게는 디메틸설폭사이드, 카복스아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 산 트리아미드), N-메틸피롤리돈, 니트릴(예.아세토니트릴, 프로피오니트릴), 헤테로사이클릭 염기(예. 피리딘, 퀴놀린 또는 피콜린) 또는 이러한 용매의 혼합물이 포함된다.
여러가지 경우에 있어서, 반응을 불활성 비양성자성 극성 용매 및 극성이 낮은 불활성 비양성자성 용매로 이루어진 용매 혼합물중에서 수행하는 것이 바람직할수 있다.
이러한 용매 혼합물로 적합한 극성이 낮은 용매 성분의 예로는 저-비점 또는 고-비점의 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로에탄, 사염화탄소, 클로로벤젠, p-클로로톨루엔 등과 같은 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소를 들 수 있다.
반응온도는 광범위하게 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 반응은 실온 내지 사용된 특정용매의 비점 또는 용매 혼합물 중 저-비점 용매 성분의 비점, 바람직하게는 20°내지 200℃의 온도, 특히 20 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
일반식(I)의 화합물을제조하려면, 일반식(II)의 화합물,이의 무기 산 또는 염기와의 염 또는 이의 금속염과의 복합물로 출발시킬 수 있다. 특히 1-O-트리틸-sn-글리세로-3-포스포콜린을 제조하기 위해서는, 대부분의 경우 저장 수명이 긴 보다 안정한 금속복합물(예. sn-글리세로-3-포스포콜린의 염화카드뮴 부가물)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
마무리 처리는 반응 용액을 증발 감소시키거나, 일반식(I)의 화합물이 약간 용해되는 용매로 희석시킴으로써 반응용액으로부터 생성물을 침전시켜 수행하는 것이 유리한다. 각기 다른 치환제를 갖는 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 제조하기 위해서는 추가로 정제하지 않은 통상적인 화학적 마무리방법으로 수득된 조 생성물이 매우 적합하다. 일반식(I)의 화합물을 정제하기 위해서 특히 적합한 방법은 정제용 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 흡착 크로마토 그래피, 중합 액체 크로마토그래피 또는 고압 액체 크로마토그래피와 같은 통상적인 크로마토그래피법이다.
본 발명은 또한 글리세를 1및 2위치에 서로 독립적으로 상이한 아실 라디칼을 갖는 순수한 대장체 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 제조하기 위한 일반식(I)의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 각기 상이한 치환체를 갖는 하기 일반식(IV)의 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 제조하는데 사용할수 있다.
상기식에서 R1', R2' 및 R3'는 동일하며 각 경우에 있어서 3개의 수소원자 또는 3개의 메틸그룹을 나타내고, R4, 및 R5는 상이하며, 서로 독립적으로 비치환되거나 할로겐 또는 알콕시로 일치환 또는 다치환된 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C14-알킬 라디칼 또는 모노불포화되거나 폴리불포화된 직쇄 또는 측쇄 C3내지 C14-알케닐 라딜칼을 나타낸다.
이러한 목적으로, 일반식(I)의 화합물을 일반식 R4COOH의 카복실 산의 아실화유도체로 아실화시켜 일반식(V)의 화합물을 수득한 다음 산(단, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 트리페닐메틸 메틸그룹인 일반식(V)의 화합물에서는 루이스산을 사용한다)과 작용시켜, 생성된 일반식(V)의 화합물로부터 1-O-트리페닐메틸그룹을 제거하여 일반식(VI)의 2-아실-sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 2-아실-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 제조하고 일반식(VI)의 화합물을 일반식 R5COOH의 카복실산의 아실화유도체와 반응시킴으로써 추가로 아실화시켜 다음 일반식(IVa)의 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 1,2-디아실-sn-글리ㅔ로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 수득한 다음 라디칼 R1내지 R3중 하나가 트리페닐메틸 메틸그룹인 일반식(IVa)의 생성화합물을 비양성자성 용매중에서 산과 작용시켜 라디칼 R1', R2' 및 R3'가 수소인 일반식(IV)의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서, T, R1, R2및 R3는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고 R4및 R5는 일반식(IV)에서 정의한 바와 같다.
본 명세서중의 R4및 R5에 대한 정의에서 ＂직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼＂은 목적하는 바 만큼 측쇄를 가질수 있는 탄소수 1내지 24의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. ＂직쇄 또는 측쇄, 모노불포화되거나 폴리불포화된 알케닐 라디칼＂이란 하나 이상의 올레핀 이중 결합이 있고 목적하는 바 만큼의 측쇄가 있을 수 있는 탄소수 3내지 24의 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬 라디칼 및 알케닐 라디칼모두에서 하나 이상의 수소원자는 불소ㅡ 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 또는 메톡시, 에톡시 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시 라디칼로 대체될 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 아실화시켜 일반식(V)의 2-아실유도체를 수득하는 반응은 일반식R4,COOH의 카복실산의 반응성 유도체를 사용하여 수행한다.
이러한 형태의 아실화체로는 상기 카복실 산의 할라이드, 무수물, 활성 에스테르 및 아졸라이드가 적합하며 카복실산 이미다졸리드가 특히 바람직하다. 반응은 통상적인 아실화 조건하에서, 예를 들어 특정 반응물에 대해 불화성인 무수, 극성 비양성자성 용매 또는 혼합물중에서 수행한다.
이에는 바람직하게는 에테르(예.테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 할로겐화된 지방족 또는 방향족 탄화수소 (예, 메틸렌 클로라이드,클로로포름 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 p-클로로톨루엔),카복스아미드(예.디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 헤사메틸포스포로트리아미드), N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 동시에 양성자 수용체로 작용하는 헤테로사이클릭 염기(예. 피리딘, 알킬화된 피리단, N,N-디알킬아미노피린딘등) 또는 이들 용매의 혼합물이 포함된다. 카복실산 이미다졸리드를 아실화제로 사용하는 경우, 디메틸 설폭사이드 및 테트라하이드로푸란의 1 : 4 내지 4 : 1 혼합물이 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 아실화는 바람직하게는 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘. 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등과 같은 헤테로사이클릭 염기 존재하에서, 동시에 촉매로 작용하며 무기성이 있는 산 수용체(예.수소화나트룸, 금속성나트륨 등)또는 촉매로 작용하며 유기성이 있는 산 수용체(예. 트리에틸아민, N-메틸 피페리딘, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디에틸아닐린)를 사용하여 수행한다. 아실화반응은 0℃내지 용매의 비점에서 수행할수 있으며 20℃ 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응에서 수득된 전환되지 않은 카복실산 및 잔류하는 아실화제의 비 반응성 잔사는 예를 들어 실리카겔상에서 크로마토그래피시키거나 제조 화학에서 통상적으로 사용되는 다른 정제 방법, 예를 들면, 수-혼화성 용매중에서 조 생성물의 용액을 희석된 수성 염기(예. 수성 암모니아)로 추출하거나 조 생성물을 적절한 용매로부터 재결정화 또는 재침전 시키는 방법을 사용하여 후속 반응 단계전을 분리시켜야 한다.
산으로 처리하여 일반식(V)의 2-아실 유도체로부터 1-O-트리페닐메틸그룹을 제거한다. 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거함에 있어서, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 트리페닐메틸그룹인 일반식(V)의 글리세로 포스포에탄올아민 유도체인 경우 N-트리페닐메틸구룹을 보유하기 위해서 루이스산을 사용하여야 하며, 라디칼 R1, R2및 R3가 각기 메틸인 일반식(V)의 글리세로포스포콜린 유도체의 경우, 루이산을 사용하는것이 바람직하다. 그러나 글리세로포스포콜린 유도체의 경우 1-O-트리페닐메틸 그룹의 제거는 무기산(예.염산, 브롬산, 과염소산 등)또는 유기산(예,트리클로로아세트산 또는 트리플로오로아세트산등)으로 수행할 수 있다. 아실 그룹의 이동을 방지하게 위해서 온도를 20℃이하로 유지하는 것이 바람직하다. 메틸렌클로라이드중의 삼불화 붕소/메탄올 복합을 0℃에서 사용하면 이는 특히 탈트리틸화제로 유효하다. 더 반응시키기 전에 추가 정제공정을 수행할 필요가 없을 정도로 순수한 일반식( VI)의 화합물이 이 과정에서 수득된다. 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거한 후 수득된 일반식(VI)의 화합물을 다음 아실화반응에 직접 사용하는 합성 방법은 정제공정 동안에 발생할 수 있는 아실 이동이 이러한 합성 단계에서는 결정적으로 감소되므로 특히 바람직하다.
일반식(IVa)의 1,2-디아실 유도체를 수득하기 위해 일반식(VI)의 화합물을 추가로 아실화시키는 반응은 다시 상기한 일반식 R5COOH의 반응식 카복실 산 유도체중 하나를 사용하여 수행한다. 글리세롤의 1위치에 아실라디칼을 도입시키는 것은 이 경우 이들 산의 무수물이 특히 유용하다. 반응은 산 수용체 존재하에, 바람직하게는 무수, 극성 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 통상적인 아실화 조건하에서 수행하며 적절한 용매는 2-위치의 아실화에 대해 상기한 산 수용체 및 용매 뿐만 아니라 메틸렌콜로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 등과 같은 할로겐화된 탄화수소를 함유하는 용매 혼합물이다. 특히 유용한 혼합물은 메틸렌 클로라이드와 4-N,N-디메틸아미노피리딘의 혼합물이며 이는 동시에 산 수용체로 작용한다. 반응시키기 위해 실온 내지 용매의 비점 또는 저비점 용매 성분의 비점 범위의 온도를 선택한다. 바람직하게는 실온 또는 20 내지 40℃의 약산의 승온에서 수행한다.
형성된 일반식(IVa)의 디아실 유도체는 제조화학에서 일반적으로 사용하는 정제공정에 의해 순수한 형태로 수득될수 있다. 따라스 예를 들어 조 생성물을 수-혼화성 용매시키고 묽은 수성염기(예.수성 암모니아)로 추출시킴으로써 과량의 아실화제로부터 유리시키거나, 재결정화 또는 재침전시킴으로써 정제시킬 수 있다.
통상적인 크로마토그래피법 또는 두 상 사이의 배수 분배법도 또한 일반식(IVa)의 화합물을 정제시키기에 적합하다.
R1', R2' 및 R3'가 각기 수소인 일반시(IV)의 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민은 R1, R2또는 R3중 하나가 트리페닐메틸 그룹인 일반식(IVa)의 화합물로 부터 N-트리페닐메틸 라디칼을 제거함으로써 수득될수 있다. 제거반응은 염산 또는 브롬산과 같은 무기산, 바람직하게는 예를 들어 할로겐화된 카복실산(예.트리클로로-또는 트리플로오루아세트산)과 같은 유기산을 사용하여 수행하며, 반응은 글리세롤의 1및 2위치에서 탈아실화반응이 일어나지 않도록 비양자 성자성 용매중에서 수행한다. 바람직하게는 N-트리페닐메틸라디칼은 메틸렌 클로라이드중 트리풀루오로아세트산을 사용하여 약 0℃의 온도에서 제거한다.
박충크로마토그래피 및 분광법, 특히1H-NMR 분광학을 사용하여 본 명세서에 기술된 화합물의 특성 및 순도를 조사한다. 측정한 분광학적 데이타는 화합물의 화학적 구조와 일치하다.
일반식(I)의 화합물은 신규이며, 각기 상이한 치환제를 갖는 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포콜린 및 1,2,-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 통상적으로 합성하기 위힌, 주요한 중간체이다. 일반식(I)의 중간체를 사용하는 경우 효소를 더이상 사용할 필요가 없으며 각기 상이한 치환체를 가진 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민의 반-합성 제조에 이미 사용되었다; 그러므로 일반식(VI)화합물을 대규모로 쉽게 수득될 수 있다.
본 발명의 또다른 잇점은 1위치 또는 2위치의 아실화에 사용된 카복실산 유도체가 실제적으로 완전히 사용된다는 점이다. 지금까지 사용된 효소방법에 있어서, 글리세로프스포콜린 또는 N-보호된 글리세로-포스포에탄올아민의 위치 1 및 2를 우선 2개의 동일한 아실 라디칼로 치환시킨 다음, 위치 2의 아실라디칼올 포스포라피아제 A2와 작용시켜 제거하고, 추가의 아실화 반응에 의해 이러한 중간체에 목적한 아실 라디칼을 도입한다. 이 과정에서 위치 2에서의 첫번째 아실화에 사용된 카복실산이 손실된다. 또한, 효소적 가부 분해의 속도 및 효능은 카복실 산의 형태에 따라 좌우되는 반면, 본 발명에 따른 일반식 (IV)의 화합물의 제조는 이와 완전히 무관하다.
일반식(IV)의 포스파티딜콜린 및 포스티딜에탄올아민은 예를 들어 약제 및 작물보호제 제조에서 유용한 유화제거나, 사진 산업에 사용될 수 있다. 또한 이러한 화합물은 리포좀, 리포좀용액 및 리포좀겔 제조를 위한 출발물질로도 사용될 수 있다.
sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민은 일반식(1)의 화합물을 제조하기 위한 출발물질을 사용된다.
sn-글리세로-3-포스포콜린은 통상적인 방법, 예를 들어 천연 레시틴을 알칼리 가수분해시키는 방법에 의해 간단히 실제적으로 비제한된 양으로 제조할 수 있다.
sn-글리세로-3-포스토-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민은 특정 공급원으로부터 sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 N-트리틸화시켜 쉽게 수용할 수 있다. sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민은 식물, 동물 또는 미생물의 인지지리과 반응성 트리페닐메틸 유도체, 바람직하게는 트리페닐메틸브로마이들와의 혼합물 중에서 포스파티딜에탄올아민을 트리틸화시킨 다음 지질을 알칼리 가수분해시키는 편리하고도 간단한 방법으로 제조한다. sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민은 수-불혼화성 용매와의 혼합물, 바람직하게는 에탄올 존재하의 클로로포름과이 혼합물로부터 추출시킴으로써 수용성 분해 산물로부터 분리시킬 수 있고, 지방산을 알칼리성 수상(경우에 따라 메탄올과 혼합된)으로 수세함으로써 순수한 형태로 수득한 수 있다. sn-글리세로-3-포스토-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민은 예를 들어 다음 과정으로 제조할 수 있다.
대두 인지질 1.5 및 트리페닐메틸 브로마이드 1.4g을 클로로포름 50ml에 용해시킨다. 트리에틸아민 1.1g을 가한 후 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한다. 메탄올중의 0.5N 수산화나트륨용액100ml 및 클로로포름 50ml를 가하고 20℃에서 30분간 계속 교반한다. 클로로포름 100ml를 가한 다음 유기상을 분리하고 알칼리성 수상으로 3회 세척한다. 마지막으로 유기용매를진공중에서 제거한다. sn-글리세로-3-포스토-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 함유하는 잔사를 다음 O-트리틸롸 반응에 직접 사용할 수 있다. 조생성물을 클로로프롬/메탄올 구배로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 수득한 순수한 화합물을 실리카겔(이동상 : 50 : 25 : 6(V/V/V)클로로포름-메틴올-25% NH3혼합물)상에서 박충 크로마토그래피하면 0.3에서 단일 반점으로 나타난다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세한 설명하기 위한 것이며 이로써 제한하는 것은 아니다.
a)일반식(I)의 화합물의 제조
[실시예 1]
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린 sn-글리세로-3-포스포콜린/복합물 5g 및 트리페닐메틸 클로라이드 4.6g을 70℃에서 무수 디메틸포름아미드 (50ml)에 용해시킨다. 트리에틸아민 2.3ml를 첨가한 후 혼합물을 습기 부재하에 70℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물이 냉각되면 분말화된 NaHCO35g을 가하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 반응 용액을 여과하고 디에틸에테르 300ml를 가한다. 생성된 오일을 원심분리로써 분리하고 디에틸 에테르로 1회 세척한 다음 최종적으로 메탄올 150ml에 용해시킨다. 300ml를 가한 후 3 : 48 : 47(V/V/V) CHCl3/CH3OH/H2O로 이루어진 용매 혼합물 90를 사요하여 수세하고 (상층상), 하층상을 2 : 1(V/V) CHCl3/CH3OH 150ml로 희석한다. 25%의 강한, NH3수용액 3ml를 가하고 혼합물을 실온에서 15분간 방치한 다음 마지막으로 생성된 무색 침전물로 부터 원심분리시켜분리한다. 용매가 진공중에서 제거되면 오일상 잔사를 디에틸에테르 50ml로 3회 침지한다.
이렇게하여 실리카겔(이동 상 : 65 : 35 :5(V/V/V) CHCl3/CH3OH/25% NH3혼합물)상에서 박-층크로 마토그래피하면 Rf값이 0.15이고 소량의 불순물만을 함유하는 것으로 나타난 황색 고체 조 생성물(5.5g)이 수득된다. 순수한 화합물은 실리카겔 상에서 중압 크로마토 그래피하여 수득한다. 용출하기 위해 CHCl3/CH3OH구배를 사용하며 용출제는 25% NH3수용액이 0.5%(부피비)이다. 실리카겔(조 생성물을 분석하기 위한 것과 같은 이동 상)상에서 박충 크로마토그래피하면 순수한 물질이 Rf0.15에서 단일 반점을 나타낸다.
1H-NMR 스펙트럼 : δppm 3.1(N-CH3); 3.3-4.3(콜린 및 글리세롤); 7.25(트리페닐메틸 C-H).
[실시예 2]
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
무수 피리민딘 32ml중의 sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 964mg 및 트리페닐메틸-메틸클로라이드 1.735g을 습기 부재하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓는다. 생성물을 디에틸 에테르 3부로 추출한다. 합한 에테르상을 수세한 다음 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거한 다음 잔류하는 피리디을 톨루엔 존재하 및진공중에서 잔사를 증발시킴으로써 제거한다. 잔사를 1:1(V/V)클로로포름/메탄올 30ml에 용해시키고 용액을 4℃에서 일야 방치한다. 침전된 트리페닐메틸 카빈올을 결과 제거하고 용매 혼합물을 제거하면 다음의 아실화 반응에 직접 사용되는 조 생성물 1.7g이 수득된다.
클로로포름/메탄올 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하면 순수한 화합물이 수득되며 이 화합물은 실리카겔(이동상 : 6 : 4(V/V)클로로포름/메탄올 혼합물)상에서 박충크로마토그래피하면 Rf0.6에서 단일 반점을 나타낸다.
1H-NMR 스펙트럼 : δppm(DMSO-d6) 3.5 내지 4.3(글리세롤 및 에탄올아민 C-H, 확산); 7.25(트리페틸메틸 C-H,m).
[실시예 3]
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조한다 :
1-O-(4,4'-디메톡시트리페닐메틸)-sn-글리세로-3-포스포콜린.
실리카겔(이동상 : 65 : 35 5(V/V/V CHCl3/CH3OH) 25% 강한 수성 혼합물)상에서 박층크로마토그래피하면 단일 반점 Rf값 0.15이 나타난다.
1H-NMR 스펙트럼 : δppm (2 : 1(v/v) CDCl3/CD3OD) 3.1(N+-CH3); 3.8(페닐-O-CH3); 3.3 내지 4.3(콜린 및 글리세롤); 7.23(방향족)
[실시예 4]
1-O-(4,4'-디메톡시트리페닐메틸)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
무수 피리민딘 80ml중의 sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 2.4g 및 4,4'-디메톡시트리페닐메틸 클로라이드 4.5g의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 피리딘을 진공중에서 제거한 후 잔사를 2 : 1 (v/v CHCl3/CH3OH) 200에 용해시킨다. 이 용액을 3 : 48 : 47(v/v/v)CHCl3/CH3OH/H2O 40ml로 2회 세척하고 용매를 진공중에서 증류시킨다. 이 과정에서 갈색 오일이 수득되며 이를 디에틸 80ml 및 30ml씩으로 침지하면 조생성물 2.5g이 무색 비결정성 분말로서 수득된다. 실리카겔(이동상 : 6 : 4(v/v) CHCl3/CH3OH 혼합물, 상에서 박-층 크로마토그래피하면 목적하는 생성물(Rf0.6)90% 이상을 함유하는 조 생성물이 수득되며 이는 더 정제하지 않고도 각기 상이한 치환체를 갖는 순수한 대장체 1.2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 제조에 사용될수 있다.
순수한 화합물은 CHCl3/CH3OH구배 (수성 NH3부피비의 0.5% 존재하)로 실리카겔상에서 중압크로마토그래피함으로써 수득되며 박충 크로마토그래피(실시예 3의 조건으로)하면 Rf0.6에서 단일 반점을 나타낸다.
1H-NMR 스펙트럼 : δppm (2 : 1(v/v) CDCl3/CD3OD) 3.1(N+-CH3); 3.8(페닐-O-CH3); 3.3 내지 4.3(콜린 및 글리세롤) : 7.23(방향족)
b)일반식(IV)의 화합물을 제조하기 위해 상기 실시예에 따라 수득한 일반식(I)의 화합물을 사용한다.
[실시예 5]
A)1-O-트리페닐메틸-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린.
올레산 1.26g을 실온에서 45분간 테트라하이드로푸란 25ml중에서 카보닐디이미다졸 794g과 반응시킨 다음 용매를 진공중에서 제거한다. 디메틸 설폭사이드 28ml중의 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린으로부터 수득된 조 생성물 1.1g(실시예 1에 따라)용액을,형성된 지방산 이미다졸리드를 함유하는 잔사에 가한다. 디메틸 설폭사이드 11.5ml에 금속성 나트륨 148ml을 용해시켜 제조한 촉매제를 가한 다음 반응 혼합물을 가끔 진탕시키면서 20℃에서 20분간 방치한다. 마지마으로 0.1 N 수성 아세트산 64ml를 한꺼번에 모두 가한다. 혼합물을 2 : 1(v/v)클로로포름/메탄올 혼합물로 2회 추출하고 합한 유기상을 1 : 1(v/v)메탄올/H2O 혼합물로 2회 세척한다. 용매를 진공중에서 증발제거한 후 조생성물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 실리카겔 컬럼에 이입시킨다. 순수한 화합물 (1.1g)을 클로로포름/메탄올 구배로 용출하고 실리카겔(이동 상 : 65 ; 35 : 5(v/v/v)클로로포름/메탄올/25%)상에서 박충 크로마토그래피시키면 단일 반점이 수득된다.(Rf0.4).
B) 2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린
메탄올 중의 삼불화붕소의 20% 강한 용액 0.5ml를 메틸렌 클로라이들 30ml중의 1-O-트리페닐메틸-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 500mg용액에 가한 다음 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 메탄올 15ml 및 물 9ml를 가한 다음 용출되도록 혼합물을 진탕하고 유기상을 분리한다. 고 진공의 실온에서 용매를 제거한다.
C)1-팔미토일-2-올레오일 -sn-글리세로-3-포스포콜린
생성된 2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 함유하는 잔사를 무수 클로로포름 30ml에 용해시킨다. 팔미트산 무수물 820mg 및 디메틸 아미노피리딘 200mg을 용액에 가하고 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반한 다음 메탄올 15ml를 가하고 혼합물을 먼저 0.1N HCl로, 이어 H2O로 진탕시켜 추출한다.
유기용매를 진공중에서 제거한후, 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 실리카겔(이동상 : 65 : 35 : 5(v/v/v) 클로로프롬/메탄올/25% 강한 NH3)상에서 박층 크로마토그래피하면 정제된 화합물(400mg)이 단일 반점(Rf0.4)으로 나타난다.
[실시예 6]
1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린
2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 용액(실시예 5의 단계 A 및 B에 기술된 바에 따라 제조)을 실시예 5의 단계 c에 기술된 방법에 따라 스테아르산 무수물 1.2g과 반응시키고 생성물을 크로마토그래피적으로 정제하고 분석한다. 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린550mg(수율 76%,1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린에 비례)이 수득되며 실리카겔(이동상 : 65 : 35 : 5(v/v/v)클로로포름/메탄올/25% 강한 수성 NH3용액)상에서 박층 크로마토 그래피하면 생성물이 단일 반점으로 수득된다 ; 값 0.4
[실시예 7]
A)1-O-트리페닐메틸-2-디놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린.
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린(실시예 1에 따라)600mg을 실시예 5의 단계 A의 기술된 방법에 따라 리놀레오일이미다졸리드 (이는 리놀레산 690 및 카보닐디이미다졸 440mg으로부터 제조한다)로 아실화시킨다. 실리카겔 상에서 중압 크로마토 그래피시킨 후 실리카겔 (이동상 : 65 : 35:5(v/v/v) -클로로포름/메탄올/25% 강한 수성 용액)상에서 박-층 크로마토그래피시키면 순수한 화합물(690mg, 수율; 이론치의 75%)이 단일 반점(값 0.3)으로 나타난다.
B) 2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린
1-O-트리페닐메틸라디칼을 제거하기 위해 메틸렌 클로라이드 60mg중의 1-O-트리페닐메틸-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 1g 용액을 실시예 5의 단계 B에 기술된 바와 같이 메탄올중의 삼불화붕소 20% 용액으로 처리한다.
C) 1-스테아로일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린.
단계 B에서 수득한 2-리네오일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 실시예 5의 단계 C에서 기술된 방법에 따라 스테아르산 무수물 1.6g과 반응시키고, 생성물을 크로마토그래피하여 정제한다. 순수한 생성물 820mg (80% 수율, 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린에 비례)이 수득되며, 이는 실리카겔 상에서 박층 크로마토그래피하면 단일 반점으로 나타난다(이동상 : 65 : 35 : 5(v/v/v) 클로로포름/메탄올/25% NH3수용액); Rf값 0.7
[실시예 8]
A)1-O-트리페닐메틸-2-포스포콜린-sn-글리세로-3-포스포콜린.
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린(실시예 1에 따라) 320mg을 무수 피리딘 4ml중, 실온에서 밤새 아세트산 무수물 0.7mg과 반응시킨다. 반응 혼합물 빙수상에 붓고 ,클로로포름/메탄올(2 : 1,v/v)로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 클로로포름/메탄올/물(3 : 48 : 47 v/v/v)로 2회 세척한후 중탄한 나트륨 상에서 건조시키고, 최종적으로 건고시킨다. 조 생성물을 클로로포름/메탄올/25% NH3수용액); Rf 값=0.161H-NMR 스펙트럽 δppm (CDCl3-CD3ODV 2 : 1v/v) 2.13(H3C-CO,S,3H); 3.16(H3C-N+,S,9H); 3,3-4,4(글리세롤 및 콜린-CH3); 5.23(글리세롤 C-H, 1H); 7.33(방향족성, 15H).
B) 2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린
C)1-팔미토일-2아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린
1-O-트리페닐메틸 그룹을 실시예 5 단계 B에 기술된 방법으로 1-O-트리페닐메틸-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린으로부터 제거한다. 생성된 2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린을 실시예 5의 단계 C에 기술된 방법으로 팔미트 산 무수물과 반응시켜 1-팔미토일-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린을 수득한다.
[실시예 9]
1-O-트리페닐메틸-2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린
실시예 1에 '따른 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린 316g을 실시예 5의 단계 A의 기술된 방법으로 메톡시아세틸이미다졸리드 (이는 메톡시-아세트산 90mg및 카보닐디이미다졸 178mg으로부터제조)와 반응시키고 혼합물을 마무리 처리한다. 순수한 1-O-트리페닐메틸-2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린 250mg(69%수율)을 수득하고 박층 크로마토그래피(이동상 : 65 : 35 : 5(v/v/v)클로로포름/메탄올/25% 수성 NH3용액)하면 이는 단일 반점으로 나타난다 : Rf값 0.25.
B) 2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린
C) 1-스테아로일-2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린
1-O-트리페닐메틸-2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린으로부터 실시예 5의 단계 B방법을 사용하여 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거하고 생성된 2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린을 실시예 6에 따라 스테아르 산 무수물과 반응시켜 1-스테아로일 -2-메톡시아세틸-sn-글리세로-3-포스포콜린을 수득하고 생성물을 크로마토그래피시켜 정제한다.
[실시예 10]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-(2'-에틸헥사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린(실시예 1에 따른)250mg용액을 실시예 5의 단계 A의 기술된 방법에 따라 2-에틸헥사노일이미다졸리드(이는 2-에틸헥사노 산 144mg및 카보닐디이미다졸 178mg으로부터 제조된다)와 반응시키고 혼합물을 마무리 처리한다. 순수한 1-O-트리페닐메틸-2-(2'-에틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린 200mg(69% 수율)을 수득하고 박층 크로마토그래피(이동상 : 65 : 35 : 5(v/v/v) 클로로포름/메탄올/25% NH3)하면 생성물은 단일 반점으로 나타난다. Rf값 0.24
B) 2-(2'-에틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린
C) 1-올레오일-2-(2'-에틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포르포콜린
실시예 5의 단계 B에 기술된 방법에 따라 1-O-트리메틸페닐-2-(2'-에틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린으로부터 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거한다. 생성된 (2-(2'-에틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린을 실시예 5의 단계 C에 기술된 방법으로 올레산 무수물과 반응시켜 1-올레오일-2-(2'-에틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포르포콜린을 수득하고 생성물을 크로마토그래피시켜 정제한다.
[실시예 11]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-(1'-14C)-도데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
무수 테트라히드로푸란 3ml중에서 (1'-14C)-도데카노산(1μci/mmol) 100g및 카보닐디이미다졸 90mg을 20℃에서 45분간 반응시킨다. 생성된 아실아미다졸리드 용액을 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린 127mg에 가한다. 용매를 진공중에서 제거한 후 잔사를 디메틸 설폭사이드 1ml에 용해시키고 촉매적 산 수용체(이는 디메틸 설폭사이드 18ml에 금속성 나트륨 23을 용해 시켜 제조한다)를 가하여 반응을 개시시킨다. 반응 혼합물을 가끔 교반하면서 20℃에서 10분간 방치한 다음 수성 아세트산 10ml를 한꺼번에 가해 중화시킨다. 혼합물을 클로로포름/메탄올(2 : 1 v/v)15ml로 2회 추출한다.
유기상을 합하고 클로로포름/메탄올/NH3수용액(3 : 48 : 47,v/v/v)6ml 및 클로로포롬/메탄올/물(3 : 48 : 47,v/v/v) 6ml로 계속하여 세척한다. 진공중에서 용매를 제거하고 벤젠 존재하서 증발시켜 정제하고 순수한 물질 110mg(82% 수율)을 클로로포름/메탄올(6 : 4 v/v)로 용출한다.
실리카겔(이동 상 : 65 : 35 :5(v/v/v)클로로포름/메탄올/25% NH3수용액)상에서 박층 크로마토그래피 하면 순수한 물질이 단일 반점으로 나타난다 :
Rf0.25, 방사 선택성은 1uci/mmol이다. δppm(CDCl3/CD3OD, 2 : 1 v/v)중에서의1H-NMR 스펙트럼 0.90(아실-CH3,3H); 1.26(CH2)n, s, 16H); 1.66(H2C-C-CO,m,2H); 3.16(H2C-N+,s,9H); 3.3 내지 4.4(글리세롤 및 콜린-CH2,8H); 5.23(글리세롤-CH,m,1H); 7.33(방향족, 15H).
B) 2-(1-14C)-도데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
C) 1-올레오일-2-(1-14C)-도데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
실시예 5의 단계 B의 기술된 방법에 따라 1-O-트리페닐메틸-2-2'-14C)-도데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로부터 1-O-트리페닐메틸그룹을 제거하고 생성된 2-(1'-14C)-도데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 실시예 5의 단계 C에 따라 올레산 무수물과 반응시켜 1-올레오일-2-(2'-14C)-도데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 수득하고 생성물을 크로마토그래피시켜 정제한다.
[실시예 12]
A)1-O-트리페닐메틸-2-(9,10'-디브로모스테아로일)-sn-글리세로-3-포스포콜린
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린(실시예 1에 따라) 300mg용액을 클로로포름 20ml중 4-N,N-디메틸아미노피리딘 300mg 존재하에서 실시예 8의 단계 A에 기술된 방법에 따라 20℃에서 5시간동안 9,10-디브로모스테아르산 무수물 1.3g과 반응시키고 혼합물을 마무리 처리한다. 순수한 1-O-트리페닐메틸-2-(9',10'-디브로모스테아로일)-sn-글리세로-3-포스포콜린 실시예 6에 따라 스테아르산 무수산물과 반응시켜 1-스테아로일-2-(9',10'-디브로모스테아로일)-sn-글리세로-3-포스포콜린을 수득하고 생성물을 크로마토그래피시켜 정제한다.
박충 크로마토그래피(이동상 : 65 : 35 : 5(v/v/v) 클로로포름/메탄올/25% NH3수용액)시키면 이는단일 반점으로 나타난다; 값 Rf0.3
B) 2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
C) 1-스테아로일-2- 아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
실시예 5의 단계 B에 기술된 방법에 따라 1-O-트리페닐메틸-2-아라키도노일-sn-글리세롤-3-포스포콜린으로부터 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거하고, 생성된 2- 아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 수득하고 생성물을 크로마토그래피시켜 정제한다.
[실시예 14]
A) 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포콜린(실시예 1에 따른) 316mg을 실시예 5의 단계 a에 기술된 방법에 따라 테트라코사노일 이미다졸리드(이는 테트라코사노 산 17g 및 카보닐디아미다졸 356mg으로부터 제조된다)와 반응시키고 혼합물을 마무리 처리한다. 순수한 1-O-트리페닐메틸--2-테트라코사노로부터 제조된다)와 반응시키고 혼합물을 마무리 처리한다. 순수한 1-O-트리페닐메틸--2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린 850mg(62% 수율)을 수득하고, 박충 크로마토그래피(이동상 64 : 35(v/v/v) 클로로포름/메탄올/25% NH3수용액)시키면 이는 단일 반점으로 나타난다 : 값 Rf0.3
B) 2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
C) 1-올레오일-2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린
실시예 5의 단계 B에 기술된 방법에 따라 1-O-트리페닐메틸-2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로부터 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거하고 생성된 2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 올레산 무수물과 반응시켜 1-올레오일-2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 수득하고 생성물을 크로마토그래피시켜 정제한다. 이러한 과정은 실시예 5의 단계 C에 따라 수행한다.
[실시예 15]
A)1-O-트리페닐메틸-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
테트라하이드로푸란 10ml중의 올레산 386mg및 카보닐디이미다졸 255mg을 습기 부재하에 실온에서 45분간 교반하다. 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-N-트리페닐메틸)-에탄올아민(실시예 2에 따른) 480mg을 올레오일이미다졸리드 용액에 용해한 다음 디메틸 설폭사이드중의 나트륨 금속 41용액의 3.1ml를 가한다. 혼하물을 실온에서 20분간 반응시킨 다음, 0.1N 수성 아세트산 17.8ml로 중화시킨다. 이를 빙수에 용해시키고 디에틸 에테르로 3회 추출한 다음, 합한 유기상을 2회 수세하고 NaSO4상에서 건조시키고 진공중에서 용매를 제거한다. 석유 에테로/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 조 생성물을 정제하면 순수한 목적 화합물이 수득된다. 실리카겔(이동상 : 9 : 1 v/v)클로로포름/메탄올)상에서 생성물을 박층 크로마토그래피하면 단일 반점이 나타난다. (Rf0.6).
1H-NMR 스펙트럼 : δppm(CDCl3) 0.88(-CH3); 1.26(-CH2-); 1.8 내지 2.3(-CH2-CH2-C=C, -CH2-CH2-C=O); 3.1 내지 4.3(글리세롤 및 에탄올아민 C-H); 5.1(글리세롤 C2-C-H, 올레오일 HC=CH); 7.25(트리페닐메틸 C-H).
B) 2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
1-O-트리페닐메틸-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 406mg 용액을 메탄올중의 삼불화 붕소 20%용액 1ml 및 메틸렌 클로라이드 30ml의 혼합물중에 0℃에서 30분간 교반한다. 메틸렌 클로라이드 30ml를 가하고 혼합물을 3회 수세한 다음 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨다.
팔미트산 무수물 1.3g 및 디메틸아미노피리딘 230mg을 생성된 2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거한다. 잔사를, 페트롤륨 에테르/클로로포름 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 순수한 아실화 생성물을 361mg을 수득한다. 실리카겔(이동상 : 9: 1 v/v)클로로포름/메탄올)상에서 박층 크로마토그래피시키면 화합물이 단일 반점으로 나타난다. (Rf0.6)
1H-NMR 스펙트럼 : δppm(CDCl3)
0.88(-CH3); 1.22(-CH2-); 1.55(-CH2-C-CO); 1.8 내지 2.3(-CH2-CH2-C=, -CH2-C=O); 3.1 내지 4.3(글리세롤 및 에탄올아민 C-H); 5.1(글리세롤=C-H, 올레오일 CH=CH); 7.25(트리페닐메틸 C-H).
D) 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
메틸렌 클로라이드 6ml 및 트리플루오로아세트산 6ml의 혼합물 12ml중의 1-팔미토일-올레오일-sn-3-글리세로-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 190mg을 습기 부재하에 0에서 5분간 방치한다.
6% 암모니아 수용액 23ml를 한꺼번에 가하여 용액을 중화시킨다. 수상을 분리하고 2 : 1 (v/v)클로로포름/메탄올로 용출한다. 유기상을 합하고 수세한다. 용매를 진공중에서 제거하고 조 생성물을, 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제한다. 실리카겔(이동상 : 50 : 25 :6(v/v/v) 클로로포름/메탄올/25% NH3수용액) 상에서 박층 크로마토그래피 시키면 화합물이 단일 반점(Rf0.5)으로 나타난다.
[실시예 16]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
테트라하이드로푸란 15ml중의 올레산 464mg 및 카보닐디이미다졸 365mg을 20℃에서 45분간 반응시킨다. 생성된 아실이미다졸리드 용액을 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-N-트리페닐메틸)에탄올아민(실시예 2에 따른) 530mg에 가한다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 잔사를 디메틸 설폭사이드 15에 용해시키고, 금속성 나트륨 49mg을 디메틸 설폭사이드 3.7ml에 용해시켜 제조한 촉매적 산수용체를 가하여 반응을 개시시킨다. 반응 혼합물을 가끔 교반하면서 20℃에서 20분간 방치한 다음 수성 0.1N 아세트산 10.4ml를 한꺼번에 가하여 혼합물로 중회시킨다. 혼합물을 2 : 1 (v/v)클로로포름/메탄올 20ml로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 클로로포름/메탄올/NH3수용액(3 : 48 : 47, v/v/v) 8및 클로로포름/메탄올/물(3 : 48 : 47, v/v/v)8ml로 계속하여 세척한다. 진공중에서 용매를 제거하고 벤젠 존재하에서 잔사를 증발시켜 조 생성물을 수득하고 이를 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 중압 크로마토그래피시켜 정제하면 순수한 화합물 670mg(92%수율)을 수득한다. 실리카겔(이동상 : 8 : 3 (v/v)메탄올/클로로포름)상에서 박충 크로마토그래피하면 순수한 화합물이 단일 반점으로 나타난다: Rf0.61
B) 2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
메탄올중의 삼불화 붕소 20%용액 0.5ml를 사용하여 실시예 15의 단계 B에서 기술된 방법에 따라 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 435g으로부터 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거한다.
C) 1-올레오일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
D) 1-올레오일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 올레산 무수물과 반응시킴으로써 실시예 15의 단계 C방법과 유사하게 더 아실화시켜 1-올레오일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 수득하고, 일로부터 실시예 15의 단계 D에 기술된 방법과 유사하게 N-트리페닐메틸 라디칼을 제거한다.
[실시예 17]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민 380을 스테아로일 이미도졸리드 350과 반응시킴으로써 실시예 16의 단계 A방법과 유사하게 1-O-트리페닐메틸-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 제조한다.
B) 2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 단계 A에서 수득된 생성물로부터 실시예 15의 단계 B에 기술된 방법에 따라 1-O-트리페닐메틸 그룹을 제거하여 제조한다.
C) 1-올레오일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
D) 1-올레오일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
단계 B에서 수득된 2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 올레산무수물 1.5g과 반응시켜 실시예 15의 단계 C의 방법과 유사하게 1-올레오일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 340mg을 수득한다. 실시예 15의 단계 D의 방법과 유사하게 탈트리틸화시켜 1-올레오일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 250mg을 수득한다 :이를, 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하면 순수한 생성물 140mg이 수득되며 박층 크로마토그래피(이동상 :50 :25:6 (v/v/v)클로로포름/메탄올/25%NH3수용액)하면 단일 반점으로 나타난다; 값 Rf0.5
[실시예 18]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민 (실시예 2에 따른)300mg을 20℃에서 20시간 동안 무수 피리딘 5ml중의 아세트 무수물 500ml와 반응시킨다. 혼합물을 방수 50ml에 붓고 2 : 1(v/v)클로로포름/메탄올로 2회 추출한다. 유기상을 합하고 3 : 48 : 47 (v/v/v) 클로로포름/메탄올/물로 2회 세척한 다음 중탄산 나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 건고 시킨다. 잔류상 피리딘을 톨루엔 존재하에서 증발시켜 제거한다. 조생성물을 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 중압크로마토그래피시켜 정제한다. 수득된 순수한 물질(128,40%)은 실리카겔(이동상 : 8 : 2 (v/v)클로로포름/메탄올) 상에서 박층 크로마토그래피시키면 단일 반점으로 나타난다 : 값 Rf0.50
1H-NMR 스펙트럼 : δppm(CDCl3/CD3OD 2 : 1 v/v); 2.0(H3C-CO,s,3H0; 2.8 내지 4.2(글리세롤 및 콜린-CH2); 5.16(글리세롤-CH,m,1H); 7.33(방향족, 3OH)
1-O-트리페닐메틸-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸아민)-에탄올아민을 실시에 15의 단계 B, C 및 D방법과 유사하게 전환시켜 하기 생성물을 수득한다 :
B) 2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
C) 1-팔미토일-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-아세틸-sn-글리세로-3-포스포에탄올민
[실시예 19]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-프로피오닐-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(실시예 2에 따른)450mg을 30℃에서 피리딘 10ml중의 프로피온산 무수물 900mg과 반응시켜 1-O-트리페닐메틸-2-프로피오닐-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 수득하고 혼합물을 마무리 처리한 다음 생성물을 정제한다. 이러한 과정은 실시예 18의 단계 A방법과 유사하게 수행한다.
수율 : 220mg(이론치의 45%); Rf값 0.5, 수득된 생성물을 실시예 15의 단계, B,C 및 D와 유사한 방법으로 전환시켜 다음 화합물을 수득한다 :
B) 2-피로피오닐-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
C) 1-팔미토일-2-프로피오닐-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-프로피오닐-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 20]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(실시예 2에 따른)500mg을 부티릴아미다졸리드(이는 부티르산 132mg 및 카보닐디이미다졸 267으로 부터 제조한다)로 아실화시키고 혼합물을 마무리 처리한 다음 생성물을 정제한다. 이러한 과정은 실시예 16의 단계 A에 따라 수행한다.
수득된 생성물(300mg,56% 수율 ; 값 Rf0.52,실리카겔 상에서, 이동상 : 8: 2(v/v)클로로포름/메탄을)을 실시예 15의 단계 B, C 및 D와 유사한 방법으로 더 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
B) 2-부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
C) 1-팔미토일-2-부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-부티릴-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 21]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-이소부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
1-O-트리페닐메틸-2-이소부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 (실시예 2 따른) 500mg을 이소부티릴이미다졸리드(이는 이소부티르산 132mg및 카보닐디이마다졸 267mg으로부터 제조한다)로 아실화 시키고 혼합물을 마무리 처리한 다음 생성물을 정제한다. 이 과정들은 실시예 16의 단계 A에 따라 수행한다. 수득된 생성물(272mg, 50% 수율; Rf값 0.53, 실리카겔 상에서, 이동상 : 8 : 2(v/v) 클로로포름/메탄올)은 다음 분광학적 데이타를 나타낸다 :
1H-NMR 스펙트럼 : δppm(CDCl3/CD3OD 2 : 1 v/v); 1.2(CH3,6H); 2.5 내지 3.9(글리세롤 및 콜린-CH2,8H); 5.26(글리세롤-CH,m,1H); 7.23(방향족, 3OH)
1-O-트리페닐메틸-2-이소부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 실시예 16의 단계 B,C 및 D와 유사한 방법으로 전환시켜 다음 화합물을 수득한다 :
B) 2-이소부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
C)1-올레오일-2-이소부티릴-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
D)1-올레오일-2-이소부티릴-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 22]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-(3-트리플루오로메틸부틸릴)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
4-N,N-디메틸아미노피리딘 300mg을 가한후 메틸렌 클로라이드 50ml중의 1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(실시예 2에 따른)900mg 및 3-트리플루오로메틸부티릴 무수물 500mg을 20℃에서 4시간 동안 교반한다. 물을 가한후 혼합물을 진탕시켜 추출하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공중에 증발시킨다. 조 생성물을 NH3수용액 0.5%부피바 존재하에서 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 중압 크로마토그래피시켜 정제하여 1-O-트리페닐메틸-2-(3'-트리플루오로메틸부티릴)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 820mg(76% 수율; Rf값 0.50, 실리카겔 상에서, 이동상 : 8 : 2 (v/v)클로로포름/메탄올)을 수득한다. 생성물을 실시예 15의 단계 B,C 및 D와 유사한 방법으로 전환시켜 다음 화합물을 수득한다.
B) 2-(3'-트리플루오로메틸부티릴)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
C) 1-팔미토일-2-(3'-트리플루오로메틸부티릴)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)포스포에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-(3'-트리플루오로메틸부티릴)-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 23]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-(2'-부틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(실시예 2에 따른)
430mg을 2-부틸헥사노일이미다졸리드(이는 2-부틸 헥사노산 200mg 및 카보닐디이미다졸 210mg으로부터 제조한다)로 아실화시키고 혼합물을 마무리 처리한 다음 생성물을 정제한다. 이들 과정은 실시예 16의 단계 A에 따라 수행한다. 수득된 생성물(370mg,70% 수율 ; Rf값 0.55, 실리카겔 상에서, 이동상 ; 8 : 2(v/v)클로로포름/메탄올)을 실시예 15의 단계 B,C 및 D와 유사한 방법으로 더 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
B) 2-(2'-부틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
C) 1-팔미토일-2-(2'-부틸헥사노일)sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-(2'-부틸헥사노일)-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 24]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
메틸렌 크롤라이드 500중의 1-O-트리페닐메틸-2-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 (실시예 2에 따른) 500mg 및 아라키돈산 무수술 890mg을 4-N,N-디메틸아미노피리딘 300mg을 가한후 20℃에서 4시간 동안 교반한다. 물을 가한 후 혼합물을 진탕시켜 추출하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 조 생성물을 수성 NH30.5% 부피의 존재하에서 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 중압 크로마토그래피시켜 정제한 다음 1-O-트리페닐메틸-2-아라키도닐-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 520mg(82% 수율; Rf값 0.61, 실리카겔 상에서, 이동상 ; 8 : 2(v/v)클로로포름/메탄올)을 수득한다. 이 생성물을 실시예 15의 단계 B, C 및 D와 유사한 방법으로 더 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
B) 2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
C) 1-팔미토일-2-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 25]
A) 1-O-트리페닐메틸-2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
1-O-트리페닐메틸-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(실시예 2에 따른) 500mg을 테트라코사노일이미다졸리드 (이는 테트라코사노산 1.57g 및 카보닐디이마다졸 267mg으로부터 제조한다)로 아실화 시키고 혼합물을 마무리 처리한 다음 생성물을 정제한다. 이들 과정은 실시예 16의 단계 A에 따라 수행한다. 수득된 생성물(640mg, 90% 수율 : Rf값 0.6, 실리카겔 상에서, 이동상 ; 8 : 2(v/v)클로로포름/메탄올)을 실시예 15의 단계 B,C 및 D와 유사한 방법으로 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
B) 2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
C) 1-팔미토일-2테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
D) 1-팔미토일-2-테트라코사노일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
[실시예 26]
C) 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
스테아르산 무수물 3.5g 및 4-N,N-디메틸 아미노피리딘 625mg을 메틸렌 클로라이도 150mg중의 2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(이는 실시예 25의 단계 A 및 B에 따라 1-O-트리페닐메틸-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 1.1g으로 부터 제조한다) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20에서 3시간 동안 교반한 다음 클로로포름/메탄올/물(3 : 48 : 47 v/v/v)45ml 및 메탄올 75ml를 가한다. 진탕시켜 추출한 후 하층상을 분리하고 클로로포름/메탄올/수성 암모니아(3 : 48 : 47 v/v/v) 45ml로 2회, 클로로포름/메탄올/물(3 : 48 : 47 v/v/v)로 1회 세척한다. 용매를 진공중에서 제거한 후, 조 생성물을 클로로포름/메탄올 구배를 사용하여 실리카겔 상에서 중압크로마토그래피하여 정제하면 순수한 물질 990mg(89% 수율 : Rf값 0.6, 실리카겔 상에서, 이동상 ; 9 : 1(v/v)클로로포름/메탄올)이 수득된다.
D) 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
트리플루오로 아세트산 30ml중의 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민 1g을 0에서 5분간 방치한다. 마무리 처리를 실시예 15의 단계 D에 따라 수행한다. 순수한 물질 550mg(72% 수율)이 수득되고, 이를 실리카겔(이동상 ; 50 : 25 : 6 (v/v/v)클로로포름/메탄올/25% NH3)상에서 박층 크로마토그래피하면 단일 반점으로 나타난다; Rf값 0.5
[실시예 27]
C) 1-스테아로일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민
D) 1-스테아로일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민
스테아르 산 무수물 2.2g 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 390mg을 메틸렌 클로라이드 중의 2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민(이는 실시예 16의 단계 A 및 B에 따라 1-O-트리페닐메틸-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민으로부터 제조한다)에 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수득된 생성물을 트리플루오로아세트산과 반응시키고 생성물을 정제한다. 이 과정은 실시예 15의 단계 D에 기술된 바와 같이 수행된다 .
이러한 과정으로 순수한 1-스테아로일-2-리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 250mg을 수득하고 이를 실리카겔(이동상 ; 실시예 26과 같은 클로로포름/메탄올)상에서 박층 크로마토그래피시키면 단일 반점으로 나타난다; Rf값 0.5
Claims (6)
- 일반식(II)의 sn-글리세로-3-포스포콜린 또는 sn-글리세로-3-포스포-(N-트리페닐메틸)-에탄올아민, 이들의 무기 또는 유기산 또는 염기와의 염, 또는 이들의 금속 염과의 복합물을, 불황성 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 실온 내지 용매의 비점 또는 용매 혼합물 중에서, 실온 내지 용매의 비점 또는 용매 혼합물 중 저-비점 용매 성분의 비점에서 일반식(III)의 반응성 트리페닐메틸 유도체와 반응시켜 글리세롤의 1위치의 산소에서 트리틸화 시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 sn-글리세로-3-포스포콜린 및 sn-글리세로-3-포스포에탄올아민의 트리페닐메틸 유도체를 제조하는 방법.
상기식에서, T는 비치환되거나, C1-C6-알킬,C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 일치환되거나 다치환된 트리페닐메틸 그룹이고, R1, R2및 R3은 동일하게는 각각 메틸 그룹을 나타내거나, 상이하게는 라디칼 R1, R2및 R3중 둘은 항상 수소이고 나머지 한 라디칼은 비치환되거나 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 일치환 또는 다치환된 트리페닐메틸 그룹이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 반응성 이탈 그룹이다. - 제1항에 있어서, 일반식(III)의 활성 트리페닐메틸 유도체로서 트리페닐메틸 클로라이드를, 사용되는 일반식(II)의 화합물 1몰당 1.5 내지 3배의 몰과량으로 사용하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 반응을 과량의 양성자 수용체 존재하에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 양성자 수용체로서의 3급 아민 또는 헤테로사이클릭 염기 존재하에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 20 내지 80의 온도에서 수행하는방법.
- 일반식(I)의 화합물을 산 수용체의 존재하에서 일반식 R4COOH(여기서, R4는 하기에서 정의하는바와 같다)의 카복실산의 아실화 유도체에 의해 아실화시켜 일반식(V)의 화합물을 수득한 다음, 생성된 일반식(V)의 화합물에 산(단, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 트리페닐메틸 그룹인 일반식(V)의 화합물의 경우에는 루이스 산을 사용한다)을 작용시켜 1-O-트레페닐메틸 그룹인 일반식(VI)의 2-아실-sn-글리세로-3-포소포콜린 또는 2-아실-sn-글리세로-3-포소포(N-트리페닐메틸)-에탄올아민을 형성시키고, 일반식(V)의 화합물을 산 수용체 존재하에서 일반식 R5COOH(여기에서 R5는 하기에서 정의 하는 바와 같1 화합물을 비양성자성 용매 중에서 산과 작용시켜 라디칼 R1,R2 및 R3가 수소인 일반식(VI)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여,각기 상이한 치환체를 갖는 일반식(IV)의 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포소포 콜린 및 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포소포에탄올 아민을 제조하는 방법.
상기식에서, R1', R2' 및 R3'는 동일하며, 각 경우에 있어서 모두 수소 원자이거나 모두 메틸 그룹이고, R4및 R5는 상이하며, 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C24-알킬이거나, 할로겐 또는 알콕시로 일치환 또는 다치환되거나 비치환된 직쇄 또는 측쇄의 모노불포화 또는 폴리불포화된 C3-C24-알케닐 라디칼이며 ; T, R1, R2및 R3은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
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