AT388165B

AT388165B - Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen

Info

Publication number: AT388165B
Application number: AT326886A
Authority: AT
Inventors: Friedrich Dr Paltauf; Albin Dr Hermetter; Rudolf Dr Franzmair
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1986-12-10
Filing date: 1986-12-10
Publication date: 1989-05-10
Also published as: ATA326886A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein neues, einstufiges Verfahren zur Herstellung von chemisch definierten, enantiomerenreinen   1, 2-Di-acyl- -glycero-3-phosphocholinen,   die in den Positionen 1 und 2 des Glycerins unabhängig voneinander mit verschiedenen Acylresten substituiert sind, aus bekannten Zwischenprodukten. 



   In der EP-A-0161519 sind unsubstituierte und substituierte 1-0-Triphenylmethyl-sn-glycero- - 3-phosphocholine als neue Zwischenprodukte für die Synthese von Phosphatidylcholinen beschrieben. Insbesondere können aus diesen Zwischenprodukten auf einfache Weise gemischt substituierte, enantiomerenreine   1, 2-Diacyl- -glycero-3-phosphocholine   hergestellt werden, indem zunächst in der freien Position 2 des Glycerins der gewünschte Acylrest unter Bildung eines 1-0-Triphenyl-   - methyl-2-acyl-sn-glycero-3-phosphocholins   eingeführt, unter Abspaltung der 1-0-Triphenyl- -methylschutzgruppe ein   2-Acyl-sn-glycero-3-phosphocholin   als weiteres Zwischenprodukt isoliert und dieses schliesslich im letzten, getrennten Verfahrensschritt durch Acylierung in Position 1 des Glycerins in das gesuchte Endprodukt übergeführt wird. 



   Obwohl das in der EP-A-0161519 geoffenbarte Verfahren einen ganz wesentlichen Fortschritt bei der Synthese von gemischt substituierten 1, 2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholinen darstellt und die Herstellung dieser wichtigen Verbindungsklasse in wirtschaftlicher und zeitsparender Weise auch im technischen Massstab zum ersten Mal ermöglicht, lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, das Verfahren noch weiter zu vereinfachen, wobei gerade in Hinblick auf dessen grosstechnische Anwendung die Zusammenfassung von mehreren Verfahrensschritten unter Umgehung der Isolierung und Abtrennung einzelner Zwischenprodukte oberstes Ziel war. 



   Diese Aufgabe konnte durch die Erfindung auf unerwartet einfache und wirkungsvolle Art und Weise gelöst werden, indem ein einstufiges Verfahren gefunden wurde, mit dem 1-0-Tri-   -phenylmethyl-2-acyl-sn-glycero-3-phosphocholine   in einer sogenannten "Eintopfreaktion" direkt in die gemischt substituierten 1, 2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholine umgewandelt werden können. 



   Gegenstand der Erfindung ist demnach ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von gemischt substituierten, enantiomerenreinen 1,   2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholinen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R 1   und R2 verschieden sind und unabhängig voneinander einen gegebenenfalls sub-   stituierten.

   C1   bis   C.-Alkyl-oderC   bis    C24 -Alkenylrest bedeuten ;   das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 1-0-Triphenylmethyl-2-acyl-sn-glycero- - 3-phosphocholin der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   R   wie in Formel (I) definiert ist und 

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T eine gegebenenfalls substituierte Triphenylmethylgruppe bedeutet, mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel   R i-co-x    in der   R 1   wie in Formel (I) definiert ist und 
 EMI2.1 
 wobei R in Formel (IV) die gleiche Bedeutung wie in Formel   (I)   hat, b) einen Kohlensäurerest der Formel   R3 -O-CO-O-   (VI), wobei R3 für niederes
Alkyl, Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, c)

   einen Sulfonsäurerest der Formel   R.-SO-O-   (VII), wobei R4 für niederes
Alkyl, perfluoriertes niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, oder d) den Rest eines gegebenenfalls kondensierten fünfgliedrigen Heterocyclus mit mindestens zwei N-Atomen im Ring bedeutet, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Protonensäure, einer Lewis-Säure oder deren Addukte mit Elektronendonatoren in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen   von-10 C   bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder der niedrigst siedenden Lösungsmittelkomponente umsetzt und die dabei enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   aus dem Reaktionsgemisch isoliert. 



   Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Nomenklatur und Stellungsbezeichnung für das Glycerophosphocholin und dessen Derivate folgt den im   Biochem. J. 171, 29-35 (1978)   angegebenen Regeln. Die   Abkürzung"sn"in   den systematischen chemischen Bezeichnungen der angeführten Verbindungen   bedeutet"stereospezifisch   numeriert". Sämtliche Stellungsbezeichnungen in der vorliegenden Beschreibung, die sich auf die Stellung der Substituenten am Glycerinrest beziehen, basieren auf dieser stereospezifischen Numerierung. 



     Rl   und   R   in der Bedeutung   als"C bis C Alkyl"stehen   in der vorliegenden Beschreibung für einen geradkettigen oder ein-oder mehrfach verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest und in der Bedeutung "Ca bis   C 24-Alkenyl" für   einen geradkettigen oder ein- oder mehrfach verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest. Sowohl in der 
 EMI2.2 
 sein, wobei als solche Substituenten bevorzugt Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, oder Alkoxyreste, wie Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Butyloxy u. dgl., in Frage kommen. 



   Die mit "T" bezeichnete Triphenylmethylschutzgruppe in Formel (II) ist bevorzugt unsubstituiert, es kann jedoch in manchen Fällen zur Verbesserung der Löslichkeit vorteilhaft sein, Triphenylmethylgruppen, die an einem, zwei oder allen drei Phenylresten ein- oder mehrfach substituiert sind, einzuführen, wobei diesfalls als Substituenten insbesondere geradkettige oder verzweigte   C1   bis   Ce -Alkyl- oder Cl bis Ce -Alkoxyreste   oder die oben angeführten Halogenatome in Frage kommen. 



   Wenn X in Formel (III) einen Kohlensäurerest der Formel (VI) oder einen Sulfonsäurerest der Formel (VII) bedeutet, ist   Rg   und   R   in diesen Resten in der Bedeutung "niederes Alkyl" bevorzugt ein gesättigter Cl bis   C 4 -Kohlenwasserstoffrest,   wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. oder tert. Butyl, und in der Bedeutung "perfluoriertes niederes Alkyl" einer der oben genannten Kohlenwasserstoffreste, in dem die Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, bevorzugt Trifluormethyl oder Perfluoräthyl. In der Bedeutung "gegebenenfalls substituiertes Aryl" stehen Ra und   R   bevorzugt für einen unsubstituierten oder durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen ein-oder mehrfach substituierten Phenyl-,   l-oder   2-Naphthylrest.

   In der Bedeutun "Aralkyl" stehen diese Reste bevorzugt für einen durch Phenyl substituierten niederen Alkylrest, wie Benzyl oder Phenyläthyl. 



   Unter Verbindungen der allgemeinen Formel   (III),   worin X den Rest eines fünfgliedrigen Heterocyclus mit mindestens zwei N-Atomen im Ring, der gegebenenfalls kondensiert ist, bedeutet, sind in erster Linie die in der Arbeit von H. A. Staab und W. Rohr"Synthesen mit heterocyclischen 

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 Amiden" (erschienen in   W. Foerst,   Neuere Methoden in der präparativen organischen Chemie, V, Seite 33 ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart)   als "Carbonsäureazolide" bezeichneten   aktiven Amide zu verstehen. 



   In der vorliegenden Beschreibung umfassen diese Azolide in erster Linie solche Verbindungen der Formel   R-CO-X (III),   worin R eine der oben angegebenen Bedeutungen hat und X für solche heterocyclischen Reste steht, die in der zitierten Arbeit von H. A. Staab et al. in Tabelle I auf Seite 55 am Beispiel der Essigsäureazolide als heterocyclische Reste genannt sind. 



   Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit jenen der Formel (III) wird erfindungsgemäss in einem polaren aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, welches gegenüber den jeweiligen Reaktionspartnern inert ist und in dem diese gut löslich sind, durchgeführt. 



  Hiezu gehören vorzugsweise Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther u. dgl. ; halogenierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1, 2-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, p-Chlortoluol u. dgl. ; Ester, Amide und Nitrile von Carbonsäuren, wie Methyl-, Äthyl-, Butylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid,   Acetonitril u. dgl. ; weiters   Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Gemische der genannten Lösungsmittel in beliebiger Zusammensetzung. 



   Als besonders geeignete Lösungsmittel für die erfindungsgemässe Umsetzung sind Methy- - lenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Acetonitril oder Äthylacetat zu nennen. 



   Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (III) sind die oben angeführten reaktiven Carbonsäurederivate an sich in gleicher Weise für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet. 



  Die Auswahl richtet sich in der Regel nach den Vorteilen bei der Herstellung und Zugänglichkeit dieser Carbonsäurederivate in Abhängigkeit von der jeweiligen Bedeutung des Restes R 1 in den Verbindungen der Formel   (III).   In dieser Hinsicht sind als besonders bevorzugte Carbonsäure- 
 EMI3.1 
 jeweils gewünschten Acylrest   Ri-C0-,   der bei der erfindungsgemässen Umsetzung in die Position 1 des Glycerins eingeführt werden soll, substituiert sind. 



   Unter den als Acylierungsmitteln genannten "aktiven Estern" der allgemeinen Formel (III), bei denen X einen Kohlensäurerest der Formel (VI) oder Sulfonsäurerest der Formel (VII) bedeutet, sind wieder solche Verbindungen ganz besonders bevorzugt, bei denen in den genannten Resten R3 die Bedeutung von Methyl, Äthyl, Benzyl oder Phenyl und   R   jene von Methyl, Äthyl oder Trifluormethyl hat. 



   Bei der erfindungsgemässen Umsetzung gelingt es überraschenderweise durch eine völlig neue Verfahrenstechnik in einer einzigen Reaktionsstufe, ohne jede Isolierung von Zwischenprodukten, in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) die   1-0-Triphenylmethylschutz-   gruppe abzuspalten und in die freigesetzte Position 1 des Glycerins den gewünschten Acylrest 
 EMI3.2 
 systems", welches neben den geschützten Ausgangsverbindungen der Formel (II) und einem Acylierungsmittel der Formel (III) die gleichzeitige Anwesenheit eines geeigneten sauren Agens zur Entfernung der Triphenylmethylschutzgruppe beinhaltet. Als saures Agens kommen einerseits sowohl anorganische als auch organische Protonensäuren und anderseits Lewis-Säuren in Betracht. 



  Geeignete anorganische Protonensäuren sind vorzugsweise flüssige oder gasförmige Mineralsäuren, 

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 wobei sich in dieser Gruppe von Säuren das Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in das
Reaktionsgemsich ganz besonders bewährt hat. Unter den organischen Protonensäuren sind bevorzugt
Carbonsäuren und perfluorierte Carbonsäuren, ganz bevorzugt Trifluoressigsäure, oder aliphatische und aromatische, gegebenenfalls perfluorierte Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfon- säure, Perfluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure   u. dgl.   zu nennen, wobei hier wieder Methansulfonsäure eine bevorzugte Stellung einnimmt. 



   Unter den Lewis-Säuren sind in erster Linie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid,
Zinkchlorid und deren üblicherweise verwendeten Addukte mit Elektronendonatoren, wie Äthern,
Mercaptanen, Thioäthern, Aminen u. dgl., zu nennen. Als ganz besonders vorteilhaft hat sich in der Gruppe der Lewis-Säuren die Verwendung von Bortrifluorid-ätherat herausgestellt. 



   Zur praktischen Durchführung der   erfindungsgemässen "Eintopfreaktion" geht   man zweckmässigerweise so vor, dass man ein "3-Komponenten-Reaktionsgemisch" aus Ausgangsverbindung der Formel II, Acylierungsmittel der Formel III und saurem Agens in einem der genannten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bildet und bis zur vollständigen Umsetzung reagieren lässt. 



   An sich werden die Reaktionsteilnehmer in zueinander äquimolaren Mengen verbraucht. 



  Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit und Verbesserung der Ausbeuten hat es sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, sowohl das Acylierungsmittel als auch das saure Agens im Verhältnis zur Ausgangsverbindung der Formel (II) im Überschuss einzusetzen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird das Acylierungsmittel in einem 1, 2- bis 2-fachen molaren Überschuss und das saure Agens in einem 2- bis 8-fachen molaren Überschuss, jeweils bezogen auf das Ausgangsmaterial der Formel II, eingesetzt. 



   Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich   von-10 C   bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder der niedrigst siedenden Lösungsmittelkomponente an sich beliebig gewählt werden. Bevorzugt wird die Umsetzung jedoch im Temperaturbereich von   0 C   bis   25 C   durchgeführt. 



   Die Reaktionsdauer hängt von den üblichen Parametern, wie Reaktionstemperatur, Reaktivität der Reaktionspartner, Ansatzgrösse und ähnlichen Faktoren, ab und beträgt in der Regel von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden. 



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Isolierung der Endprodukte der allgemeinen Formel (I) kann mit üblichen, jedem Fachmanne geläufigen, chemischen Arbeitsmethoden durchgeführt werden. Man kann beispielsweise den Reaktionssatz neutralisieren und die gebildeten   1, 2-Diacyl- -glycero-3-phosphocholine   durch Verteilung zwischen zwei Phasen und mehrmaliges Auswaschen der produkthältigen Phase in bereits sehr reiner Form gewinnen. Die Reindarstellung der Verbindungen der Formel   (I)   erfolgt vorteilhafterweise durch Anwendung chromatographischer Methoden, beispielsweise durch Dünnschicht-,   Säulen-Hoehdruckflüssigkeitschromatographie u. dgl.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht nicht nur eine wesentlich einfachere, zeitsparende und effektivere Herstellung von gemischt substituierten   1, 2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholinen   sondern ergibt unerwarteterweise auch einheitlichere und reinere Produkte als es mit den bisher bekannten Verfahren der Fall war. 



   Insbesondere tritt die Isomerenbildung durch Acylwanderung von der Position 2 in die Position 1 des Glycerins, die sonst als unerwünschte Nebenreaktion in den meisten Fällen zu beobachten ist, beim erfindungsgemässen Verfahren praktisch nicht auf, sodass zu mehr als 98% einheitliche Produkte erhalten werden. 



   Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten   1-0-Triphenylmethyl-2-acyl--glycero-3-phosphocholine   ist in der EP-A-0161519 in allen Einzelheiten beschrieben. 



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher :
Beispiel 1 : l-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin
7, 63 g (10 mMol)   1-0-Trityl-2-oleoyl--glycero-3-phosphocholin   werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, eine Lösung von 9, 90 g (20 mMol) Palmitinsäureanhydrid und eine ätherische Lösung von 5, 68 g (40 mMol) Bortri-fluorid-ätherat zugegeben und eine Stunde bei   0 C   gerührt. 



  Unter heftigem Rühren wird dann eine 20%ige Suspension von 25 g Natriumbicarbonat in Wasser zugefügt und 10 min bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Dann werden 50 ml Methanol 

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 zugefügt, filtriert, 70 ml Chloroform/Methanol (2/1) zugegeben und die Phasen getrennt. Die Unterphase wird zweimal mit einem schwach ammoniakalischen Gemisch aus Wasser/Methanol (1/1) und einmal mit Wasser Methanol (1/1) gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. 



   Das erhaltene ölige Rohprodukt wird zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. (Eluens : Chloroform-Methanol-Wasser : 10/20/3, v/v/v). Man erhält so 6, 98 g (91, 9% der Theorie) reines Produkt. 
 EMI5.1 
 : 0, 40 (CHClH-NMR-Spektrum (sin TpM) :   0, 9   (6H,   CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (&alpha;-und ss-CH2), 3,16   (9H, s,   N-CH3), 3, 3 - 4, 4   (8H,   CH, Glycerol,   Cholin), 5,1 (IH,
CH-Glycerol),   5, 34   (2H, Olefin). 



  Elementaranalyse :   CHgNOgP   (MG = 760, 09) ber. : C 66, 37 H 10, 87 N 1, 84 P 4, 08   gef. :   C 66, 2 H 10, 9 N 1, 7 P 3, 9 Analog zu der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsmethode wurden erhalten : Beispiel 2 : 
 EMI5.2 
 
63- ätherat. 



   Ausbeute : 6, 84 g (90% der Theorie) reines Produkt, welches mit dem in Beispiel 1 enthaltenen Produkt identisch ist. 



   Herstellung   1-Palmitoyl-l, 2, 4-triazol :  
Palmitinsäurechlorid wird in Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 2 Äquivalenten 1, 2, 4-Triazol in Methylenchlorid getropft, einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat direkt in der Reaktion eingesetzt. 



   Beispiel 3 :   l-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin   
 EMI5.3 
 mit 628 mg (2 mMol) Palmitoyläthylcarbonat in Gegenwart von 568 mg (4mMol) Bortrifluorid- - ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 614 mg (80, 8% der Theorie) reines Produkt, welches mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist. 



   Herstellung von   Palmitoyläthylcarbonat :  
Palmitinsäure und Chlorameisensäureäthylester werden mit Methylenchlorid im Molverhältnis   1 : 1   in Gegenwart von trockenem Natriumcarbonat umgesetzt. Es wird vom anorganischen Material abfiltriert und das erhaltene Filtrat direkt in die Reaktion eingesetzt. 



   Beispiel 4 :   1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin   durch Umsetzung von 7, 63 g (10 mMol)   1-0-Trityl-2-oleoyl--glycero-3-phosphocholin,   gelöst in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther, mit 9, 90 g (20 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 5, 68 g (40 mMol) Bortrifluorid-ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 4, 53 g (59, 6% der Theorie) reines Produkt, identisch mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 5 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 3, 82 g (5 mMol) 1-0-Trityl-2--oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, 
 EMI5.4 
 (20 mMol) Bortrifluorid-ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 2, 19 g   (57, 6%   der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 6 :   1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin   durch Umsetzung von 3, 82 g (5mMol)   1-0-Trityl-2-0Ieoyl--glycero-3-phosphocholin,   gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff, mit 4, 95 g (10 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 

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 2, 84 g (20 mMol) Bortrifluorid-ätherat bei   200C.   



   Ausbeute : 2, 84 g   (74, 7%   der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 7 :
1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 48 g (2 mMol)   1-0-Trityl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin   mit 2, 20 g (4 mMol) Stearinsäureanhydrid in Gegenwart von 1, 14 g (8 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 1, 35 g   (88, 3%   der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 40 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (6H,   CHC) 1,3 (CH2) 1,6 -2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 3,16   (9H, s,   N-CH3)     3,   3 -4,4(8H, CH2, Glycerol, Cholin) 5, 12 (lH, CH-Glycerol)
Elementaranalyse : C42H84NO8P(MG = 762, 11)   ber. :   C 66, 19 H 11, 11 N 1, 84 P 4, 06   gef. :   C 65, 9 H 11, 4 N 1, 7 P 3, 9
Beispiel 8 :
1-Palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 08 g (2 mMol)   1-0-Trityl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin   mit
1, 98 g (4 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 1, 14 g (8 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 0, 94 g   (87, 4%   der Theorie) reines Produkt. 



   Rf : 0, 28 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (3H,   CH3)     1,   3 (CH2)   1,     6 -2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 2,13   (3H, s, CH3 CO) 3, 16 (9H, s, N-CH3)   3,     3-4, 4   (8H, CH2-Glycerol, 
 EMI6.1 
 Elementaranalyse   : C HNOgP   (MG = 537, 67) ber. : C 58, 08 H 9, 75 N 2, 60 P 5, 76   gef. :   C 57, 8 H 10, 1 N 2, 4 P 5, 5 Beispiel 9 : 
 EMI6.2 
 mit 1, 10 g (2 mMol) Stearinsäureanhydrid und 568 mg (4 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 522 mg (87, 6% der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 27 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (3H, CH3)   1,   3 (CH2)   1,     6 - 2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 3,16   (9H, s, N-CH3) 3, 52 (3H, s,   CH30)     3,     3-4, 4   (8H, CH2, Glycerol,
Cholin)   5, 1 (1H,   CH-Glycerol) 5, 25 (2H, s,   O-CH2-0)  
Elementaranalyse : C29H58NO9P (MG = 595, 750) ber. : C 58, 47 H 9, 81 N 2, 35 P 5, 20   gef. :   C 58, 2 H 10, 0 N 2, 2 P 5, 0
Beispiel 10 :
1-Oleoyl-2- (2-äthyl-hexanoyl)-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 79 g (3 mMol) 1-0-Trityl-2-(2-äthyl-hexanoyl)-sn-glycero-3phosphocholin und 3, 28 g (6 mMol) Ölsäureanhydrid und 1, 70 g (12 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 1, 72 g (88, 5% der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 40 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (9H, CH2)   1,3 (CH2) 1,6 - 2,5 (&alpha;- und ss-CH2) 3,16   (9H, s, N-CH3) 3,   3-4, 4   (9H, CH2, Glycerol, Cholin, CHCO)   5, 1 (lis,     CH-Glycerol),     5, 34   (2H, Olefin). 



   Elementaranalyse :   CHggNOgP (MG   = 647, 874) ber. : C 63, 03 H 10, 27 N 2, 16 P 4, 78   gef. :   C 63, 2 H 10, 1 N 2, 2 P 4, 9
Beispiel 11 : 
 EMI6.3 
 

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   -Ausbeute : 866 mg   (91, 4%   der Theorie) reines Produkt Rf : 0, 40 (mobile Phase wie Beispiel   1)   NMR : 0, 9 (6H,   CH3)     1,3 (CH2) 1,6 -2,5 (&alpha;- und ss-CH2) 3,16   (9H, s,   N-CH3)   3,   3-4, 4   (8H,   Ch, Glycerol,   Cholin) 5, 1 (3H, n,
CH-Glycerol, CH-Br). 



  Elementaranalyse : C44H86Br2NO8P(MG = 947, 969) 
 EMI7.1 
 
C 55, 5 H 9, 4 N 1, 3 P 3, 0 Br 16, 4 Beispiel 12 : 
 EMI7.2 
 nit 833 mg (2 mMol) Oleoylbenzylcarbonat und 568 mg (4 mMol) Bortrifluorid-ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 472 mg (54, 1% der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 42 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (6H, CH3)   1,   3 (CH2)   1,     6-2, 3 (a-und 6-CH ) 3, 16   (9H, s,   N-CH3)   3, 3-4, 4 (8H, Glycerol, Cholin) 5, 1 (lH, CH-Glycerol)
5, 36 (2H Olefin)
Elementaranalyse: C50H98NO8P (MG = 872, 311)   ber. :   C 68, 85 H 11, 32 N 1, 61 P 3, 55 gef. : C 68, 5 H 11, 5 N 1, 4 P 3, 4
Herstellung von Oleoylbenzylcarbonat :
Wie in Beispiel 3 beschrieben wird Ölsäure mit Chlorameisensäurebenzylester in Gegenwart von trockenem Natriumcarbonat umgesetzt. 



   Beispiel 13 : 
 EMI7.3 
 



   12Ausbeute : 786 mg (71, 2% der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 29 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (3H, CH3)   1,   3   (CH)     1,     6-2, 3 (a-und ss-CH2, ss-CH3) 3, 16   (9H, s, N-CH3) 3, 2-4, 4 (8H, m, CH2 Glycerol, Cholin) 5, 12 (lH-   - CH-Glycerol)   
Elementaranalyse   : C HNOgP   (MG = 551, 70) ber. : C 58, 78 H 9, 87 N 2, 54 P 5, 61 gef. : C 58, 6 H 10, 0 N 2, 4 P 5, 5
Herstellung von   Trifluoracetylpalmitat :  
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben wird Palmitinsäure mit Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt. 



   Beispiel 14 :
1-Palmitoyl-2-butyryl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 14 g (2 mMol) 1-0-Trityl-2-butyryl-sn-glycero-phosphocholin mit 3, 08 g (4 mMol) N-Palmitoyltetrazol und 5, 68 g (8 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 1, 09 g (96, 3% der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 31 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (6H,   CH3)     1,3 (CH2) 1,6 -2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 3,15   (9H, s,   N-CH3) 3, 1 -4, 3   (8H, m, CH2 Glycerol, Cholin) 5, 13 (1H CH- - Glycerol). 



   Elementaranalyse: C28H56NO8P (MG = 565, 73) ber. : C 59, 45 H 9, 98 N 2, 48 P 5, 47 gef. : C 59, 4 H 10, 2 N 2, 4 P 5, 3
Herstellung von N-Palmitoyl-tetrazol:
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben wird Palmitinsäurechlorid mit Tetrazol im Molverhält-   nis   1 : 2 umgesetzt. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   :Ausbeute : 372 mg (91, 8% der Theorie) reines Produkt Rf : 0, 38 (mobile Phase wie Beispiel   1)   NMR : 0, 9 (6H,   CH3) 1,3 (CH2); 1,6 - 2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 2,8   (6H,   =C-CH2-C   =) 3, 16 (9H, s,   N - CH3) 3, 3 - 4, 4   (8H, CH2, glycerol,
Cholin)   5, 1 (1H,   CH-Glycerol) 5, 35 (8H, Olefin) Elementaranalyse :   CHgNOgP   (MG = 810, 151)   ber. :   C 68, 20 H 10, 45 N 1, 73 P 3, 82 gef. : C 68, 0 H 10, 7 N 1, 6 P 3, 7 Beispiel 20 : 
 EMI9.1 
 (3-trifluormethylbutyryl)-sn-glycero-3-phosphocholin- ätherat. 



   Ausbeute : 571 mg (90, 4% der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 32 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (3H,   CH3)     1,3 (CH2) 1,6 - 2,5 (&alpha;- und ss-CH2, &gamma;-CH3) 3,16   (9H, s,   N-CH3)  
3,   1-4, 5   (9H, CH2, Glycerol, Cholin, CH-CF3)   5,   13 (1H,   CH-Glycerol)   
 EMI9.2 
 
717)NMR : 0, 9 (9H,   CH3)     1,3 (CH2) 1,6 - 2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 3,15   (9H, s,   N-CH 3) 3, 1 -3, 4   (9H, CH2 Glycerol, Cholin,   CH-CO)   5, 1 (lH,   CH-Glycerol)  
Elementaranalyse :   CHggNOgP   (MG = 649, 89)   ber. :   C 62, 84 H 10, 55 N 2, 16 P 4, 77 gef. :

   C 62, 7 H 10, 7 N 2, 1 P 4, 5
Beispiel 22 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 53 g (2 mMol)   1-0-Trityl-2-0Ieoyl-sn-glycero-3-phosphocholin,   gelöst in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid, mit 1, 98 g (4 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 1, 09 g (8 mMol) Zinkchlorid während acht Stunden bei 20 C. 



   Ausbeute : 1, 21 g (80% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 23 : 
 EMI9.3 
 von HCl-Gas unter Feuchtigkeitsausschluss bis zur Sättigung während einer Stunde bei Raumtemperatur. 



   Ausbeute : 379 mg (49, 8% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 24 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 53 g (2 mMol)   1-0-Trityl-2-0Ieoyl--glycero-3-phosphocholin,   gelöst in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid, mit 1, 98 g (4 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 1, 82 g (16 mMol) Trifluoressigsäure während einer Stunde bei 20 C. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Ausbeute : 0, 91 g (59, 8% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 25: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 763 mg   (1   mMol) 1-0-Trityl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin mit 990 mg (4 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 532 mg (4 mMol) Aluminiumchlorid, gelöst in 1 ml Äther, während einer Stunde bei   20 C.   



   Ausbeute : 304 mg (40, 0% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 26 :
1-Acetyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 7, 68 g (10 mMol) 1-0-(4-Methoxy-triphenyl)-2-palmitoyl-sn-glycero- - 3-phosphocholin mit 2, 04 g (20 mMol) Acetanhydrid und 5, 68 g (40 mMol) Bortrifluoridätherat. 



   Ausbeute : 4, 87 (90, 6% der Theorie) reines Produkt. 



   Rf : 0, 28 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (3H, CH3)   1,3 (CH2) 1,6 - 2,3 (&alpha;- und ss-Ch2) 2,11   (3H, s,   CH3 CO) 3, 14   (9H, s,    H-CH 3) 3, 3-4, 4   (8H,   CH2-Glycerol,   Cholin)   5, 11 (lH, CH-Glycerol)    
 EMI10.1 
 
Pber. : C 58, 08 H 9, 75 N 2, 60 P 5, 76   gef. :   C 58, 0 H 9, 9 N 2, 5 P 5, 6
Beispiel 27 :   l- (2-Äthylhexanoyl)-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin    durch Umsetzung von 1, 60 g (2 mMol) 1-(4,4-dimethoxy-tripehnylmethyl)2-palmitoyl-sn- - glycero-3-phosphocholin mit 1, 04 g (4 mMol) 2-Äthylhexansäureanhydrid und 1, 14 g (8 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 1, 10 g (88, 4% der Theorie) reines Produkt. 



   Rf : 0, 38 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (9H,   CH3) 1,3 (CH2) 1,6 -2,5 (&alpha;- und ss-HC2) 3,15   (9H, s, N-CH3) 3, 3-4, 4 (9H,   CH, Glycerol,   Cholin,   CH-CO) ;     5, 12 (lH, CH-Glycerol).    



   Elementaranalyse : C32H64NO8P (MG = 621, 83) ber. : C 61, 81 H 10, 37 N 2, 25 P 4, 98 gef. : C 61, 7 H 10, 4 N 2, 1 P 4, 8
Beispiel 28 :
1-   (9,   10-Dibromstearoyl)-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 409 mg   (0,   5   mMol) l-0- (4, 4', 4"-Trimethoxy-triphenylmethyl)-2-palmitoyl-   
 EMI10.2 
 (2   mMol) Bortrifluorid-ätherat.   



   Ausbeute : 411 mg (89, 3% der Theorie) reines Produkt. 



   Rf : 0, 40 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (6H, CH3)   1,   3   (CH2) 1,6 - 2,5 (&alpha;- und ss-CH2) 3,14   (9H, s, N-CH3) 3,3 -4,4(8H, CH2 Glycerol, Cholin) 5, 15 (3H, m, CH-   - Glycerol, CH-Br)   
Elementaranalyse :   CHBrNOgP   (MG = 919, 915) ber. : C 54, 84 H 8, 98 N 1, 52 P 3, 37   gef. :   C 54, 6 H 10, 1 N 1, 4 P 3, 4
Beispiel 29 : l-Tetracosanoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 752 mg   (1   mMol) 1-0-(4-Methyl-triphenylmethyl)-2-palmitoyl-sn-glycero- - 3-phosphocholin mit 1, 44 g (2 mMol) Tetracosansäureanhydrid und 568 mg (4 mMol) Bortrifluorid- - ätherat bei 20 C. 



   Ausbeute : 758 mg (89, 6% der Theorie) reines Produkt. 



   Rf : 0, 42 (mobile Phase wie Beispiel   1)   

 <Desc/Clms Page number 11> 

 NMR : 0, 9 (6H, CH3)   1,   3 (CH2   1,     6-2, 3 (",-und ss-CH2) 3, 15   (9H, s,   N-CH3) 3, 3 -4, 4   (8H, Glycerol, Cholin)   5, 11 (1H,   CH-Glycerol) Elementaranlyse: C48H96NO8P (MG = 846, 272)   ber. :   C 68, 13 H 11, 43 N 1, 66 P 3, 66   gef. :   C 68, 3 H 11, 6 N 1, 6 P 3, 4 Beispiel 30 : 1-Linoleoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 64 g (2 mMol) 1-0-(4-n-Hexyl-triphenylmethyl)-2-palmitoyl-sn- 
 EMI11.1 
 glycero-3-phosphocholin- ätherat bei 200C unter Argon. 



   Ausbeute : 1, 41 g (93, 0% der Theorie) reines Produkt. 



   Rf : 0, 40 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (6H,   CH3)     1, 3 (CH2) 1, 5 - 2, 3 (a- und ss -CH2) 2, 75   (2H, m, =C-CH2-C=) 3, 14 (9H, s,   N-CH3) 3, 3 -4, 4   (8H, CH2 Glycerol,
Cholin) 5, 11 (lH, CH-Glycerol) 5, 35 (4H, m, Olefin)
Elementaranlyse: C42H80NO8P (MG = 758, 082)   ber. :   C 66, 55 H 10, 64 N 1, 85 P 4, 09 gef. : C 66, 2 H 10, 9 N 1, 7 P 3, 8
Beispiel 31 : 
 EMI11.2 
 (4-Isopropyl-triphenylmethyl) -2-palmitoyl-sn-- glycero-3-phosphocholin mit 588 mg (2 mMol) 3-Trifluormethylbuttersäureanhydrid und 568 mg (4 mMol) Bortrifluorid-ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 567 mg (89, 8% der Theorie) reines Produkt. 



     Rf : 0, 31   (mobile Phase wie Beispiel   1)   
 EMI11.3 
 
Beispiel 32 :
1-Butyryl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 2, 51 g (3 mMol) 1-0-(4-n-Hexyloxy-triphenylemthyl)-2-palmitoyl-sn- - glycero-3-phosphocholin mit 0, 95 g (6 mMol) Buttersäureanhydrid und 1, 70 g (12 mMol) Bortrifluorid-ätherat. 



   Ausbeute : 1, 52 g   (89, 6%   der Theorie) reines Produkt
Rf : 0, 30 (mobile Phase wie Beispiel   1)  
NMR : 0, 9 (6H,   CH3)     1,3 (CH2) 1,6 -2,3 (&alpha;- und ss-CH2) 3,16   (9H, s,   N-CH3) ; 3, 1 -4, 3   (8H, m, CH2 Glycerol, Cholin), 5, 11 (lH,   CH-Glycerol).   



   Elementaranalyse :   CgHHOgP   (MG = 565, 73)   ber. :   C 59, 45 H 9, 98 N 2, 48 P 5, 47   gef. :   C 59, 2 H 10, 2 N 2, 2 P 5, 3
Beispiel 33 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 1, 68 g (2 mMol) 1-0-(4-Bromtriphenylmethyl)-2-oleoyl-sn-glycero-3- - phosphocholin mit 1, 98 g (4 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 1, 14 g (8 mMol) Bortrifluorid- - ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 940 mg (61, 8% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 34 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 durch Umsetzung von 41, 4 mg   (0, 5 mMol) 1-0- (5-Chloro-2-Methoxy-triphenylmethyl)-2-oleoyl-     - sn-glycero-3-phosphocholin   mit 495 mg   (1, 0 mMol)   Palmitinsäureanhydrid und 284 mg   (2, 0 mMol)   Bortrifluorid-ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 283 mg (74, 5% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 35 : 
 EMI12.1 
 Bortrifluorid-ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 300 mg (78, 9% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 36 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 798 mg   (1   mMol) 1-0-(2-chlortriphenylmethyl)-2-oleoyl-sn-glycero-3- - phosphocholin mit 990 mg (2 mMol) Palmitinsäureanhydrid und 568 mg (4 mMol) Bortrifluorid- - ätherat bei   20 C.   



   Ausbeute : 453 mg (59, 6% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 



   Beispiel 37 :
1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin durch Umsetzung von 411 mg   (0, 5 mMol) 1-0- (4-Isopropoxy-triphenylmethyl)-2-oleoyl-sn-   - glycero-3-phosphocholin mit 495 mg   (1   mMol) Palmitinsäureanhydrid und 284 mg (2 mMol) Bortrifluorid-ätherat bei 20 C. 



   Ausbeute : 338 mg (88, 9% der Theorie) reines Produkt, ident mit dem Produkt aus Beispiel 1. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PaTENtANSPRÜCHE : 1. Einstufiges Verfahren zur Herstellung von gemischt substituierten, enantiomerenreinen 1, 2-Diacyl-sn-glycero-3-phosphocholinen der allgemeinen Formel EMI12.2 in der R 1 und R verschieden sind und unabhängig voneinander einen gegebenenfalls sub- stituierten C bis C-Alkyl-oder Cg bis C-Alkylenrest bedeuten ;

das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 1-0-Triphenylmethyl-2-acyl--glycero- - 3-phosphocholin der allgemeinen Formel EMI12.3 <Desc/Clms Page number 13> in der R wie in Formel (I) definiert ist und T eine gegebenenfalls substituierte Triphenylmethylgruppe bedeutet, mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel Rl-CO-X (III), in der R1 wie in Formel (I) definiert ist und X a) einen Carbonsäurerest der Formel t-CO-O (IV) oder CF3- CO-O- (V), wobei R1 in Formel (IV) die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, EMI13.1 gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, oder d) den Rest eines gegebenenfalls kondensierten fünfgliedrigen Heterocyclus mit mindestens zwei N-Atomen im Ring bedeutet,

in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Protonensäure, einer Lewis-Säure oder deren Addukte mit Elektronendonatoren in einem gegenüber den Reaktionspartnern inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen von-10 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder der niedrigst siedenden Lösungsmittelkomponente umsetzt und die dabei enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Acetonitril oder Äthylacetat durchführt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit einem Anhydrid der Formel (III), worin X einen Carbonsäurerest der Formel (IV), oder mit einem gemischten Anhydrid der Formel (III), worin X den Trifluoracetatrest der Formel (V) bedeutet, umsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit einem 1-Acyl-1, 2, 4-triazol oder N-Acyl-tetrazol der Formel (III) umsetzt, wobei Acyl einen Rest R1 -CO- mit der für Rl in Anspruch 1 angegebenen Definition bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit einem aktiven Ester der Formel (III) umsetzt, worin X einen Kohlensäurerest der Formel (VI) oder einen Sulfonsäurerest der Formel (VII) darstellt und in diesen Resten R3 Methyl, Äthyl, Benzyl oder Phenyl und R, Methyl, Äthyl oder Trifluormethyl bedeuten.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von trockener, gasförmiger Hel durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Trifluoressigsäure durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Methansulfonsäure durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure, bevorzugt Bortrifluorid, Bortrichlorid, Aluminiumtrichlorid oder Zinkchlorid, durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat durchführt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 1, 2- bis 2-fachen molaren Überschuss des Acylierungsmittels der Formel (II) und einen 2- bis 8-fachen Überschuss der Katalysatorsäure, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (III), einsetzt. <Desc/Clms Page number 14>

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung im Temperaturbereich von 0 bis 25 C durchführt.