PL232298B1

PL232298B1 - Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny zawierającej ibuprofen w pozycji sn-1

Info

Publication number: PL232298B1
Application number: PL422072A
Authority: PL
Inventors: Marek Kłobucki; Aleksandra Grudniewska; Bartosz Kocbach; Gabriela Maciejewska; Maciej Ugorski; Czesław Wawrzeńczyk
Original assignee: Univ Przyrodniczy We Wroclawiu
Priority date: 2017-06-30
Filing date: 2017-06-30
Publication date: 2019-06-28
Also published as: PL422072A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania fosfolipidu zawierającego ibuprofen w pozycji sn-1 fosfatydylocholiny, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.

Związek ten może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako innowacyjny składnik preparatów przeciwzapalnych.

Znany jest sposób otrzymywania fosfatydylocholiny posiadającej ibuprofen w pozycji sn-1 oraz resztę kwasu palmitynowego w pozycji sn-2 na drodze wieloetapowej syntezy chemicznej (Kurz M. i inni, Chemistry and Physics of Lipids, 2000, 107, 143-157).

Brak jest doniesień literaturowych o otrzymywaniu fosfatydylocholin zawierających ibuprofen w pozycji sn-1 oraz resztę kwasu palmitynowego w pozycji sn-2, gdzie związkiem wyjściowym jest 1-acylo-2-lizo-sn-glicero-3-fosfocholina posiadająca ibuprofen w pozycji sn-1.

Celem wynalazku było opracowanie nowej jednoetapowej metody otrzymywania fosfolipidowej pochodnej zawierającej cząsteczkę ibuprofenu w pozycji sn-1 oraz resztę kwasu palmitynowego w pozycji sn-2.

Istota wynalazku polega na tym, że 1-[2’-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-hydroksy-sn-glicero-3-fosfocholinę rozpuszcza się w bezwodnym rozpuszczalniku i poddaje się estryfikacji kwasem palmitynowym. Ilość kwasu jest co najmniej dwukrotnym nadmiarem molowym w stosunku do fosfocholiny. Reakcję estryfikacji prowadzi się w obecności 4-(W,W-dimetyloamino)pirydyny, a następnie dodaje się WW-dicykloheksylokarbodiimidu rozpuszczonego w takim samym rozpuszczalniku co substrat. Całość miesza się przez co najmniej 48 godzin, a produkt, którym jest 1-[2'-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-paImitoilo-sn-gIicero-3-fosfocholina oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.

Korzystnie jest gdy rozpuszczalnikiem reakcji jest chlorek metylenu albo chloroform.

Opis wynalazku przedstawiony jest szerzej w przykładzie wykonania.

P r z y k ł a d: Do zsyntezowanej 1-[2'-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-hydroksy-sn-glicero-3-fosfocholiny (wzór 1) otrzymanej według metody opisanej w zgłoszeniu nr P.421981 (0,089 g, 0,2 mmola) rozpuszczonej w 5 cm³ bezwodnego chlorku metylenu dodaje się kwas palmitynowy (0,103 g, 0,4 mmola), 4-(W,W-dimetyloamino)pirydynę (0,025 g, 0,2 mmola) oraz W,W-dicykloheksylokarbodiimid (0,124 g, 0,4 mmol) rozpuszczony w 5 cm³ tego samego rozpuszczalnika. Całość intensywnie miesza się przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji (TLC, HPLC) powstały osad odsącza się, a do roztworu dodaje żywicę jonowymienną DOWEX 50W X8 (H+) i intensywnie miesza się przez 30 minut. Po tym czasie żywicę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem na lejku Shotta, a produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując eluent CHCl3:CH3OH:H2O 65:25:4 (v/v/v). Otrzymuje się 0,034 g 1-[2'-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-palmitoilo-sn-glicero-3-fosfocholinę (wzór 2) z wydajnością 25%. TLC Rf: 0,65 (CHCi3:CH3OH:H2O 65:25:4 v/v/v). Dane spektroskopowe i stałe fizyczne otrzymanego związku są następujące:

¹H NMR (600 MHz, CDCI3OD3OD, 2:1, v/v) δ: 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3-16'”), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H, (CH3)2-CH-CH2-), 1,22-1,26 (m, 24H, CH2-4”'-CH2-15”'), 1,43 i 1,44 (dwa d, J = 7,2 Hz, 3H, CH3-3'), 1,47-1,55 (m, 2H, CH2-3”'), 1,80 (m, 1H, (CH3)2-CH-CH2-), 2,15 i 2,20 (dwa dt, J = 16,0, 7,6 Hz, 2H, CH2-2”'), 2,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H, (CH3)2-CH-CH2-), 3,16 (s, 9H, NCCHsjs), 3,55 (m, 2H, CH2-P), 3,66 i 3,69 (dwa kw, J = 7,2 Hz, 1H, H-2'), 3,91-3,99 (dwa m, 2H, CH2-3), 4,03 i 4,09 (dwa dd, J = 12,0, 7,3 Hz, 1H, jeden z CH2-1), 4,20 (m, 2H, CHs-a), 4,25 i 4,38 (dwa dd, J = 12,0, 3,1 Hz, 1H, jeden z CH2-1), 5,19 (m, 1H, H-2), 7,03-7,06 (m, 2H, H-2” i H-6”), 7,11-7,15 (m, 2H, H-3” i H-5”).

¹³C NMR (150 MHz, CDCI3OD3OD, 2:1, v/v) δ: 13,44 (C-16”'), 17,76 (C-3'), 21,73 ((CH3)2-CHCH2-), 24,36 (C-3'”), 28,68-31,46 (C-4”'-C-15'”), 29,76 ((CH3)2-CH-CH2-), 33,63 (C-2'”), 44,57 (C-2'), 44,59 ((CH3)2-CH-CH2-), 53,58, 53,60 i 53,63 (NCCHsjs), 58,67 (d, Jc-p = 4,6 Hz, C-a), 62,65 (C-1), 63,28 (d, Jc-p = 4,9 Hz, C-3), 65,99 (C-β), 69,79 (d, Jc-p = 7,6 Hz, C-2), 126,68 (C-3” i C-5”), 128,88 (C-2” i C-6”), 136,94 (C-1”), 140,24 (C-4”), 173,10 (C-1”'), 174,43 (C-1').

³¹P NMR (243 MHz, CDCisODsOD, 2:1, v/v) δ: -0,76.

ESI-MS m/z wyliczone dla C37H66NO8P: [M+H]+ - 684,4604, oznaczone 684,4619.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania 1-[2’-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-palmitoilo-sn-glicero-3-fosfocholiny, znamienny tym, że 1-[2’-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-hydroksy-sn-glicero-3-fosfocholinę o wzorze 1 rozpuszcza się w bezwodnym rozpuszczalniku i poddaje się estryfikacji kwasem palmitynowym w obecności 4-(/V,/V-dimetyloamino)pirydyny, a następnie dodaje się równomolową ilość /V,/V-dicykloheksylokarbodiimidu, w stosunku do kwasu palmitynowego, przy czym /V,/V-dicykloheksylokarbodiimid rozpuszczony jest w tym samym rozpuszczalniku co substrat, po czym całość miesza się przez co najmniej 48 godzin, a produkt, którym jest 1-[2’-(4”-izobutylofenylo)]propanoilo-2-palmitoilo-sn-glicero-3-fosfocholina o wzorze 2 oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem reakcji jest bezwodny chlorek metylenu albo chloroform.