FI77663B - Derivat av glycerofosfokolin och glyserofosfoetanolamin, deras framstaellning och anvaendning. - Google Patents
Derivat av glycerofosfokolin och glyserofosfoetanolamin, deras framstaellning och anvaendning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77663B FI77663B FI851781A FI851781A FI77663B FI 77663 B FI77663 B FI 77663B FI 851781 A FI851781 A FI 851781A FI 851781 A FI851781 A FI 851781A FI 77663 B FI77663 B FI 77663B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- glycero
- triphenylmethyl
- general formula
- phospho
- phosphocholine
- Prior art date
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- JZNWSCPGTDBMEW-YFKPBYRVSA-N sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound NCCO[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)CO JZNWSCPGTDBMEW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 10
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAIXKCDRRZNGSO-UHFFFAOYSA-N [O].OCC(O)CO Chemical compound [O].OCC(O)CO SAIXKCDRRZNGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical class ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- -1 tertiary amines Chemical class 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- VEYOUVRPQAMQNX-AREMUKBSSA-N C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 VEYOUVRPQAMQNX-AREMUKBSSA-N 0.000 description 5
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SULIDBRAXVDKBU-PTGWMXDISA-N 2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C SULIDBRAXVDKBU-PTGWMXDISA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCYUVTLCFKYNSS-ANFMRNGASA-N [(2R)-2-tetracosanoyloxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 UCYUVTLCFKYNSS-ANFMRNGASA-N 0.000 description 3
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 150000002316 glycerophosphocholines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WBIMHXTXZQKJIH-NRFANRHFSA-N (2s)-3-trityloxypropane-1,2-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](O)CO)C1=CC=CC=C1 WBIMHXTXZQKJIH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- NLYHKQTWJJPCAP-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-yl)tetracosan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=NC=CN1 NLYHKQTWJJPCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IGJKYDBBINVMLH-JXRLJXCWSA-N 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IGJKYDBBINVMLH-JXRLJXCWSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical class CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNGCJBLNKIXELR-WJOKGBTCSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O NNGCJBLNKIXELR-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 2
- BDVGMADBUQPAAS-BFHBGLAWSA-N C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O BDVGMADBUQPAAS-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 2
- CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 2
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N 0.000 description 2
- IEHJHFUNQGCGOK-FYEOKJGGSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IEHJHFUNQGCGOK-FYEOKJGGSA-N 0.000 description 2
- AZGVUJNTJSDJRE-QQCYDSABSA-N [(2R)-2-(9,10-dibromooctadecanoyloxy)-3-octadecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC AZGVUJNTJSDJRE-QQCYDSABSA-N 0.000 description 2
- XSIYAWRIWSCISE-PHTUIFAJSA-N [(2R)-2-[(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XSIYAWRIWSCISE-PHTUIFAJSA-N 0.000 description 2
- HODAEOUBJZXTOZ-VPGZCZGYSA-N [(2R)-2-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 HODAEOUBJZXTOZ-VPGZCZGYSA-N 0.000 description 2
- WGGLTJVINTZKOI-MUUNZHRXSA-N [(2R)-2-acetyloxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WGGLTJVINTZKOI-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 2
- FFBZPQRGHCBZJB-XCHUKFSYSA-N [(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyl] (5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC FFBZPQRGHCBZJB-XCHUKFSYSA-N 0.000 description 2
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000002317 glycerophosphoethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N tetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARNRRUZKDVMDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-yl)-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=NC=CN1 NARNRRUZKDVMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDVCNKWDFBDQP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=NC=CN1 HBDVCNKWDFBDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQDJKXKROYDFV-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=NC=CN1 YTQDJKXKROYDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCMGSHJAAPALO-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)octadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=NC=CN1 PMCMGSHJAAPALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWWMXZTRWYEGK-FQUFUIAJSA-N 1-[(9Z)-octadecenoyl]-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FOWWMXZTRWYEGK-FQUFUIAJSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIVXEVMDWCWLI-CAQMIEAISA-N 1-hexadecanoyl-2-(5Z,8Z,11Z,14Z-icosatetraenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC DRIVXEVMDWCWLI-CAQMIEAISA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- LICSIKXBSOVGBP-VEAYGOGPSA-N 1-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP(O)(=O)OCCN)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LICSIKXBSOVGBP-VEAYGOGPSA-N 0.000 description 1
- QFAYEXQEVKDUJW-DGZCRLAFSA-N 1-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC QFAYEXQEVKDUJW-DGZCRLAFSA-N 0.000 description 1
- XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 1-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YDTWOEYVDRKKCR-KNERPIHHSA-N 1-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC YDTWOEYVDRKKCR-KNERPIHHSA-N 0.000 description 1
- JQKOHRZNEOQNJE-DJEJVYNPSA-N 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-DJEJVYNPSA-N 0.000 description 1
- KXGOCPRLOMWVLP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CO)C1=CC=CC=C1 KXGOCPRLOMWVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIURDOGVWUTPN-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2,5-dimethylhexanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(C)CCC(C)(N)C(O)=O KYIURDOGVWUTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHRISDYJXKPXAW-SNVBAGLBSA-N 2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZHRISDYJXKPXAW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JMYYQRFDDHKQTR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-(1H-imidazol-2-yl)hexan-1-one Chemical compound CCCCC(CCCC)C(=O)C1=NC=CN1 JMYYQRFDDHKQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYRYPXQPKPVSP-UHFFFAOYSA-N 2-butylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CCCC KQYRYPXQPKPVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQKXBQJGOJVOA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-(1H-imidazol-2-yl)hexan-1-one Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)C1=NC=CN1 KGQKXBQJGOJVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEIAYOWNFAPEA-UHFFFAOYSA-N 9,10-dibromooctadecanoyl 9,10-dibromooctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC QBEIAYOWNFAPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQHYGXDMIWXSL-YSSOQSIOSA-N CCCCC(CC)C(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCC(CC)C(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O LHQHYGXDMIWXSL-YSSOQSIOSA-N 0.000 description 1
- PGBGYSMVJOZATL-VNMWMGFJSA-N CCCCCCCC/C=C\CCCCCCCCO[C@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O Chemical compound CCCCCCCC/C=C\CCCCCCCCO[C@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O PGBGYSMVJOZATL-VNMWMGFJSA-N 0.000 description 1
- YQJKDLCFMWBLOV-CZUALIRWSA-N CCCCCCCCC(C(CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O)Br)Br Chemical compound CCCCCCCCC(C(CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O)Br)Br YQJKDLCFMWBLOV-CZUALIRWSA-N 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- TWZLSIAUQBQRPO-IKPHAPBUSA-N [(2R)-2-(9,10-dibromooctadecanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 TWZLSIAUQBQRPO-IKPHAPBUSA-N 0.000 description 1
- YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N [(2r)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N 0.000 description 1
- TWBMCCAFQVHIJH-OKFWSBNLSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-(2-methylpropanoyloxy)propyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(C)C)COP(O)(=O)OCCN TWBMCCAFQVHIJH-OKFWSBNLSA-N 0.000 description 1
- RCCKPFUOPZIIAV-OZAIVSQSSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP(O)(=O)OCCN RCCKPFUOPZIIAV-OZAIVSQSSA-N 0.000 description 1
- KYTOLMWODMVTNQ-HSZRJFAPSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-butanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCC)COP(O)(=O)OCCN KYTOLMWODMVTNQ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QUQMIRFGQZRGGT-JOCHJYFZSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-propanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC)COP(O)(=O)OCCN QUQMIRFGQZRGGT-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- RZSWZKFNJCIAQR-FQEVSTJZSA-N [(2s)-2-acetyloxy-3-hydroxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(C)=O RZSWZKFNJCIAQR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- VEYOUVRPQAMQNX-SANMLTNESA-N [(2s)-2-hydroxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VEYOUVRPQAMQNX-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- QWDDFCKIEJCEMF-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical class OCC(O)CO.C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O QWDDFCKIEJCEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N {1-hexadecanoyl-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Description
1 77663
Glyserofosfokoliinin ja glyserofosfoetanoliamiinin johdokset, niiden valmistus ja käyttö - Derivat av glycerofosfokolin och glycerofosfoetanolamin, deras framställning och användning
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat sn-glysero-3-fosfokoliinin ja sn-glysero-3-fosfoetanoliamiinin uudet trifenyylimetyylijohdokset, niiden valmistusmenetelmät sekä niiden käyttö syntetisoitaessa kemiallisesti määriteltyjä, enantiomeeripuhtaita 1,2-diastyyli-sn-glysero-3-fosfokoliineja ja 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiineja, jotka on substituoitu toisistaan riippumatta erilaisilla asyyliryhmillä glyseriinin 1- ja 2-asemissa.
Tekniikan tunnetun tason mukaisesti voidaan kemiallisesti määriteltyjä fosfatidyylikoliineja ja fosfatidyylietanoliamiineja, joissa glyseriinin 1- ja 2-asemissa on toisistaan erilaisia asyyliryhmiä, saada vain monivaiheisella kokonaissynteesillä tai kalliilla puolisynteettisillä menetelmillä, jotka vaativat entsyymien käyttöä ja suuria karboksyylihappoylimääriä. Tätä koskevaa tekniikan tasoa on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc.
(C), 1968 no. 12, Billimoria, J.D., Lewis, K.0., The synthesis of phospholipids, Part I, Phosphatidyl and Lysophosphatidyl ethanolamines, ss. 1404 - 1412, sekä kahdessa H. Eibl'in yleis-artikkelissa Chem. Phys. Lipids, sidos 26 (1980) sivuilla 405 - 429 ja Zeitschrift fur Angewandte Chemie, sidos 96 (1984) sivuilla 247 - 262.
Näiden sekasubstituoitujen fosfatidyylikoliinien ja fosfatidyy-lietanoliamiinien synteesi teknisessä mitassa ei ole käyttökelpoinen tähän mennessä tunnetuilla menetelmillä ja tällöin käytetyillä lähtö- ja välituotteilla.
Esillä olevan keksinnön tavoitteena on siten - lähtemällä yksinkertaisista ja helposti saatavissa olevista lähtöaineista -löytää välituotteita menetelmään, jolla voidaan taloudellisella ja aikaasäästävällä tavalla valmistaa teknisessä mitassa seka- 2 77663 substituoituja, enantiomeeripuhtaita 1,2-diasyyli-sn-glysero- 3-fosfokoliineja ja l,2-diastyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoli-amiineja, joilla on määritelty kemiallinen rakenne. Esillä olevan keksinnön avulla voitiin tämä tavoite saavuttaa odottamattoman yksinkertaisella ja tehokkalla tavalla.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat siten sn-glysero-3-fosfo-koliinin ja sn-glysero-3-fosfoetanoliamiinin uudet trifenyyli-metyylijohdokset, joilla on yleiskaava
H2C - 0 - T
HO - C - H 0" x Ri
Il + / 1 H2C - 0 - P - 0 - CH2 - CH2 - N - R2 (I) 0 ^ r3 jossa T on substituoimaton tai Οχ - Cg-alkyylillä, Ci - Cg-alkoksilla tai halogeenilla kerran tai useampaan kertaan substituoitu trifenyylimetyyliryhmä ja
Rl, R2, R3 ovat joko samanlaisia ja tällöin aina metyyliryhmiä tai erilaisia, jolloin tässä tapauksessa kaksi ryhmistä Rl, R2 ja R3 tarkoittaa aina vetyä ja kolmas ryhmä tarkoittaa substituoimatonta tai Ci - Cg-alkyylillä, Ci - Cg-alkoksilla tai halogeenilla kerran tai useampaan kertaan substituoitua trifenyylimetyyliryhmää.
Ne yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri, R2 ja R3 tarkoittavat kulloinkin metyyliä, ovat glyserolifosfokoliinin johdoksia, kun taas yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa kaksi ryhmistä Ri, R2 ja R3 merkitsevät vetyä ja kolmas on substituoitu tai substituoimaton trifenyylimetyyliryhmä, ovat glyserofosfoetanoliamiinien johdoksia.
Yleiskaavassa I on keksinnön mukaisissa yhdisteissä ryhmällä T merkitty ryhmä ja yksi ryhmistä Ri, R2 ja R3, mikäli molemmat muut ryhmät tarkoittavat vetyä, parhaiten substituoimaton trifenyylimetyyliryhmä. Yleiskaavan I käsittää myös 11 3 77663 sellaiset yhdisteet, joissa 1-0-trifenyylimetyyliryhmät ja/tai mahdollisesti molekyylissä olevat N-trifenyylimetyyliryhmät ovat toisistaan riippumatta substituoidut kerran tai useampaan kertaan alkyyliryhmillä, kuten metyylillä, etyylillä, propyylillä ja vastaavilla, alkoksiryhmillä, kuten nietoksilla, etoksilla, propoksilla ja vastaavilla tai halogeeneilla, kuten fluorilla, kloorilla tai bromilla. Kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa on substituoituja trifenyylimetyyliryhmiä, pidetään jälleen parhaina niitä, joissa yksi tai useampi trifenyylimetyyliryhmän fenyyliryhmä para-asemassa on substituoitu jollakin edellä lähemmin mainitulla ryhmällä.
Esillä olevassa kuvauksessa käytetty glyserofosfokoliinin, glyserofosfoetanoliamiinin ja niiden johdosten nimitystäpä ja asemien merkitseminen noudattaa artikkelissa Biochem.
J. 171, 29 - 25 (1978) annettuja sääntöjä. Lyhennys "sn" annettujen yhdisteiden systemaattisissa kemiallisissa nimissä merkitsee "stereospesifisesti numeroitu". Esillä olevassa kuvauksessa kaikki asemien merkinnät, jotka koskevat glyserii-niryhmän substituenttien sijaintia, peristuvat tähän stereo-spesifiseen numerointiin.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että sn-glysero-3-fo8fokoliinit tai sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinit, joilla on yleiskaava
H,C - OH
HO - C - H Q- | | U» j°S8a H-C - O - P - O - CH- - CH, - N—R- 2 » ^2' ^2 ^3 tarkoittavat samaa kuin edellä, niiden suolat 4 77663 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa tai niiden kompleksit metallisuolojen kanssa trityloidaan glyseriinin 1-aseman hapessa saattamalla nämä reagoimaan reaktiivisen trifenyylimetyylijohdoksen kanssa, jolla on yleiskaava T-X III,jossa T tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja X on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi tai jodi, inertissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa lämpötiloissa, jotka ulottuvat huoneen lämpötilasta liuottimen tai liuotinseoksen alimpana kiehuvan liuotinkomponentin kiehumislämpötilaan asti.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään tritylointi-aineena reaktiivista trifenyyliroetyylijohdosta, parhaiten trifenyylimetyylikloridia tai trifenyylimetyylibromidia, erityisen mielellään trifenyylimetyylikloridia. Yleiskaavan I mukaisten 1-Q-trifenyylimetyylijohdosten valmistamiseksi käytetään mooliekvivalentti tritylointiainetta. Tämä ei ole kuitenkaan ehdottoman välttämätöntä, vaan reaktion nopeuttamiseksi ja reaktion saattamiseksi loppuun on useissa tapauksissa tarkoituksenmukaista käyttää ylimäärä tritylointiainetta. Tällöin voidaan tritylointiaineen käytettyä määrää vaihdella mielivaltaisesti laajoissa rajoissa. Erityisen edullista on käyttää vähäinen - moninkertainen molaarinen ylimäärä tritylointiainetta kaavan II mukaisen lähtöaineen moolia kohti, jolloin erityisen hyvänä pidetään 1,5- - 3-kertaista mooliylimäärää.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen aineen kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti sopivan protoniakseptorin ylimäärän läsnäollessa. Protoniakseptoreina tulevat kysymykseen epuoryuuniuet tui orgaaniset emäkset. Erityisen mielellään reaktio suoritetaan, kun mukana II· 5 77663 on orgaanisia emäksiä, kuten tertiäärisiä amiineja, esimerkiksi trimetyyliamiinia, trietyyliamiinia, N-metyylipi-peridiiniä, N , N-dimetyylianiliinia, N , N-dietyy1ianili in ia, HUnig'in emästä tai heterosyklisiä emäksiä, esimerkiksi pyridiiniä, 4,-N,N-dimetyy1iaminopyriidiiniä, 4-pyrrolidino-pyridiiniä, pikoliinia, kollidiinia, kinoliinia, isokino-liinia tai vastaavia.
Reaktio suoitetaan orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseok-sissa, jotka ovat inerttejä käytettyjen reaktiokomponenttien suhteen. Liuottimina tulevat kysymykseen ennen kaikkea aproottiset, polaariset liuottimet. Näihin kuuluvat parhaiten dimetyylisulfoksidi, karboksyylihappoamidit, kuten dimetyyli-formamidi, dimetyy1iasetam idi, heksametyy1ifos forihappotri-amidi, N-metyylipyrrolidoni, nitriilit, kuten asetonitriili, propionitriili, heterosykliset emäkset, kuten pyridiini, kinoliini, pikoliini tai näiden liuottimien seokset.
Monissa tapauksissa voi olla edullista suorittaa reaktio inertin aproottisen polaarisen ja inertin aproottisen, pienemmän polaarisuuden omaavan liuottimen liuotinseoksessa. Tällaisiksi liuotinseoksiksi sopivat polaarisuudeltaan pienempinä liuotinkomponentteina esimerkiksi alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten alempana tai korkeammalla kiehuva petrolieetteri, heksaani, heptaani, bentseeni, tolueeni ja vastaavat, halogenoidut alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, p-klooritolueeni ja vastaavat.
Reaktiolämpötilaa voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä toimitaan lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja kulloinkin käytetyn liuottimen tai käytetyn liuotinseokeen alimpana kiehuvan liuotinkomponentin kiehumis-lämpötilan välillä, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 200°C, erityisesti lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
Yleiskaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan 6 77663 lähteä joko yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä sellai-senaan, niiden suoloista epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa tai niiden komplekseista metallisuolojen kanssa. Erityisesti 1-0-trityyli-sn-glysero- 3-fosfokoliinin valmistuksessa voi useissa tapauksissa olla edullista käyttää stabiloituja ja paremmin varastointia kestäviä metallisuolakomplekseja, esimerkiksi sn-glysero-3-fosfokoliinin kadmiumkloridi-adduktia.
Jatkokäsittely tapahtuu tarkoituksenmukaisesti haihduttamalla reaktioliuos tai seostamalla tuote reaktioliuoksesta laimentamalla liuottimilla, joihin yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat niukkaliukoisia. Tavanomaisilla kemiallisilla jatkokäsittelymenetemillä saadut raakatuotteet sopivat erittäin hyvin ilman muita puhdistustoimenpiteitä välituotteiksi sekasubstituoitujen fosfatidyylikoliinien ja fosfati-dyylietanoliamiinien valmistukseen. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistamiseen sopivat ennen kaikkea tavanomaiset kromatograafiset menetelmät, kuten preparatiiviset ohutlevy-, pylväs-, adsorptio-, keskipaine- tai korkeapainenestekromato-qrafiat.
Keksinnön kohteena on edelleen uusien yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö enantiomeeripuhtaiden fosfatidyylikoliinien ja fosfatidyylietanoliamiinien valmistuksessa, joissa glyseriinin 1- ja 2-asemissa on toisistaan erilaisia asyyliryhmiä.
Käyttämällä yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan parhaiten valmistaa sekasubstituoituja 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfokoliineja ja 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-- fosfoetanoliamiineja, joilla on yleiskaava
II
7 77663
O
II
0 h2c-o-c-r5 VC-O-CH 0- IV*J0"· I l +/R1 H,C - O - P - O - CH, - CH7 - N — R-' 2 · X R ' 0 R3 R^', R2'» Rj' ovat samanlaisia ja tarkoittavat kulloinkin 3 vetyatomia tai 3 metyyliryhmää, R^ ja R^ ovat erilaisia ja tarkoittavat toisistaan riippumatta substituoimatonta tai halogeenilla tai alkoksilla kerran tai useampaan kertaan substituoitua , suoraketjuista tai haarautunutta - C^^-alkyyli- tai suoraketjuista tai haarautunutta, kerran tai useampaan kertaan tyydyttämätöntä Cj - C2^-alkyleeniryhmää.
Tätä varten yleiskaavan I mukainen yhdiste asyloidaan yleiskaavan R^COOH mukaisen karboksyylihapon asyloivasti vaikuttavalla johdoksella yhdisteeksi, jolla on yleiskaava 0 HjC-O-T 11 1
RrC-0-C-H v v» 1 |
H^C - O - P - O - CH, - CH9 - N
2 II
o R3 jossa R, Rj, R2» Rj tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R4 tarkoittaa samaa kuin kaavassa IV, minkä jälkeen saadusta yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä θ 77663 lohkaistaan 1-0-trifenyylimetyyliryhmä happojen vaikutuksesta edellyttäen, että kaavan V mukaisilla yhdisteillä, joissa yksi ryhmistä R^, R^ ja R^ tarkoittaa trifenyylimetyyliryh-mää, happo on Lewis'in happo niin, että muodostuu 2-asyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini tai 2-asyyli-sn-qlysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiineja, joilla on yleiskaava
O H2^-OH
R^-C-O-C-H o- VI, jossa h2c - O - P - O - ch2 - ch2 - n-r2 1' ^ R, O 3 R^, R^, Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja yleiskaavan VI mukainen yhdiste asyloidaan edelleen saattamalla se reagoimaan yleiskaavan R^COOH mukaisen karbokeyylihapon asyloivasti vaikuttavan johdoksen kanssa 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfokoliiniksi tai l,2-diasyyli-sn-qlysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiiiksi, joilla on yleiskaava
O
H
0 h2c - O - C - r5
H I
R„ - C - O - CH 0- I | 1Va» J°ssa H,C-O - P-O-CH, - CH, - N—R, 2 II 22 \R2 O K3
II
9 77663 R^, Rg, Rj tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa IV, minkä jälkeen saatu yleiskaavan IVa mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä Rj. ” mer^^^see tr i feny y 1 imet y y 1 i ry hmää, muunnetaan happojen vaikutuksesta aproottisissa liuottimissa yleiskaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmät R^, R^1 ja R^' tarkoittavat vetyä.
Edellä olevassa kuvauksessa ryhmille R^ ja R^ annetuissa määritelmissä on "suoraketjuisella tai haarautuneella alkyyli-ryhmällä" ymmärrettävä tyydytettyä alifaattista hiilivety-ryhmää, jossa on 1 - 24 hiiliatomia ja joka voi olla haarautunut mielivaltaisen usein. Ilmaus "suoraketjuinen tai haarautunut" kerran tai useampaan kertaan tyydyttämätön alkenyyli-ryhmä" tarkoittaa tyydyttämätöntä, alifaattista 3-24-hiili-atomista hiilivetyryhmää, jossa on yksi tai useampia olefii-ninen kaksoissidos ja joka myös voi olla haarautunut mielivaltaisen usein. Sekä alkyyli- että alkenyyliryhmissä voi yksi tai useampi vetyatomi olla korvattu halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla, jodilla tai alkoksi-ryhmillä, kuten nietoksilla, otoksilla, propy y lioksilla, isopropyylioksilla, butyylioksilla tai vastaavilla.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden asylointi yleiskaavan V mukaisiksi 2-asyylijohdoksiksi tapahtuu yleiskaavan R^COOH mukaisten karboksyylihappojen reaktiivisilla karboksyyli-happojohdoksilla. Tällaisiksi asylointiaineiksi sopivat esimerkiksi näiden karboksyylihappojen halogenidit, anhydridit, aktiiviset esterit tai atsolidit, jolloin erityisen hyvänä pidetään karboksyylihappoimidatsolideja. Reaktio tapahtuu tavanomaisissa asyloinnin olosuhteissa, esimerkiksi vedettömissä, polaarisissa aproottisissä liuottimissa tai liuotin-seoksissa, jotka ovat inerttejä käytettyjen reaktiokompo-nenttien suhteen. Näihin kuuluvat esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniqlykolidi-metyylieetteri, halogenoidut alifaattiset tai aromaattiset 10 77663 hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloori-etaani, klooribentseeni, p-klooritolueeni, karboksyylihappo-amidit, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksa-metyylifosforihappotriamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyyli-sulfoksidi, heterosykliseb emäkset, jotka samanaikaisesti toimivat protoniakseptoreina, kuten pyridiini, alkyloitu pyridiini, Ν,Ν-dialkyyliaminopyridiini ja vastaavat, tai näiden liuottimien seokset. Kun asylointaineena käytetään karboksyylihappoimidatsolideja, erityisen arvokkaita ovat dimetyylisulfoksidin ja tetrahydrofuraanin seokset suhteessa 1:4 - 4:1. Asylointi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti käyttämällä luonteeltaan epäorgaanista, samanaikaisesti katalyyt-tisesti vaikuttavaa happoa sitovaa ainetta, kuten natrium-hydridiä, metallista natriumia tai vastaavaa tai vastaavaa luonteeltaan orgaanista ainetta, kuten trietyyliamiinia, N-roetyylipiperidiiniä, N,N-dimetyylianiliinia, N,N-dietyyli-aniliinia tai heterosyklisten emästen, kuten pyridiinin, Ν,Ν-cänetyyliaminopyridiinin, pikoliinin, kollodiinin, kino-liinin, isokinoliinin ja vastaavien läsnäollessa. Asylointi-reaktio voi tapahtua lämpötiloissa, jotka ovat 0°C ja liuottimen kiehumispisteen välillä, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa 20 ja 30°C.
Reaktiossa muodostuvat reagoimattomat karboksyylihapot ja mahdollisesti vielä reagoimattomat asylointiaineen ryhmät on erotettava ennen seuraavaa reaktiovaihetta, esimerkiksi kromatograafisesti piihappogeelillä tai muilla prepara-tiivisessa kemiassa tavanomaisilla puhdistusmenetelmillä, kuten uuttamalla tai liuottamalla raakatuote veden kanssa sekoittumattomiin liuottimiin laimeiden vesipitoisten emästen kanssa, esimerkiksi vesipitoisella ammoniakilla, tai kiteyttämällä uudelleen tai seostamalla raakatuote sopivista liuottimista.
Yleiskaavan V mukaisista 2-asyylijohdoksista lohkaistaan sen jälkeen 1-0-trifenyylimetyyliryhmä happokäsittelyllä.
Il 11 77663
Yleiskaavan V mukaisilla qlyserofosfoetanoliamiinijohdoksilla, joissa yksi ryhmistä R^, ja R^ tarkoittaa trifenyylime-tyyliryhmää, on N-trifenyylimetyyliryhmän saamiseksi välttämätöntä ja kaavan V mukaisilla glyserofosfokoliinijohdoksilla, joissa ryhmät R^, R^ ja R^ tarkoittavat kulloinkin metyyli-ryhmää, edullista käyttää Lewis'in happoa 1-0-trifenyylime-tyyliryhmän lohkaisemiseen. 1-0-trifenyylimetyyliryhmän lohkaiseminen voi tapahtua qlyserofosfokoliinijohdoksilla myös epäorgaanisilla hapoilla, esimerkiksi mineraalihapoi11a, kuten halogeenivetyhapoilla, bromivetyhapolla, perkloorihapolla ja vastaavilla tai orgaanisilla hapoilla, kuten trifluori-etikkahapolla tai trikloorietikkahapolla ja vastaavilla. Asyyliryhmän siirtymisen estämiseksi toimitaan tällöin edullisesti alle 20°C lämpötiloissa. Erityisen tehokkaana detritylointiaineena käytetään booritrifluoridin ja metanolin kompleksia metyleenikloridissa 0°C:ssa. Yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet saadaan tällöin niin puhtaana, että ennen jatkokäsittelyä niitä ei tarvitse enempää puhdistaa. Erityisen edullinen on synteesin suoritustapa, jossa 1-0-trifenyylimetyyliryhmän lohkaisemisen jälkeen saadut yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet viedään suoraan jatkoasylointiin, koska tällä tavoin voidaan ratkaisevasti pienentää puhdistustoimenpiteissä mahdollisesti esiintyvää asyyliryhmien siirtymistä tässä synteesivaiheessa.
Yleiskaavan VI mukaisten yhdisteiden jatkoasylointi yleiskaavan IVa mukaisiksi 1,2-diaeyylijohdoksiksi tapahtuu jälleen käyttämällä edellä annettuja yleiskaavan R^COOH mukaisten happojen reaktiivisia karboksyylihappojohdoksia. Näiden happojen karboksyylihappoanhydridit sopivat tällöin erityisen hyvin asyyliryhmän liittämiseen glyseriinin 1-asemaan, Reaktio tapahtuu tavanomaisissa asyloinnin olosuhteissa, edullisesti vedettömissä, polaarisissa aproottisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa, jolloin kysymykseen voivat tulla edellä ____ 2-aseman asyloinnin yhteydessä annettujen liuottimien lisäksi liuotinseokset, joissa on halogenoituja hiilivetyjä, kuten 12 77663 metyleenikloridia, kloroformia, hiilitetrakloridia, kloori-bentseeniä ja vastaavia. Erityisen hyviä ovat metyleenikloridin ja 4-N,N-dimetyyliaminopyridiinin seokset, jotka samanaikaisesti toimivat happoa sitovana aineena. Reaktion lämpötila-alueeksi voidaan valita huoneen lämpötilan ja liuottimen tai alhaisimpana kiehuvan liuotinkomponentin kiehumislämpötilan väliset lämpötilat. Parhaiten reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa tai hieman korotetuissa lämpötiloissa 20 -40°C.
Muodostetut yleiskaavan IVa mukaiset diasyylijohdokset voidaan saada puhtaassa muodossa preparatiivisessa kemiassa tavanomaisilla puhdistustoimilla. Siten voidaan raakatuotteet esimerkiksi liuottaa veden kanssa sekoittumattomiin liuottimiin ja poistaa niistä ylimääräiset asylointiaineet uuttamalla laimeilla vesipitoisilla emäksillä, esimerkiksi vesipitoisella ammoniakilla, tai puhdistaa kiteyttämällä uudelleen tai seostamalla uudelleen.
Yleiskaavan IVa mukaisten yhdisteiden puhdistamiseen sopivat lisäksi myös tavanomaiset kromatograafiset menetelmät tai usea jakaminen kahden faasin välille.
Yleiskaavan IVa mukaisista yhdisteistä, joissa yksi ryhmistä R^, R2 ja Rj on trifenyylimetyyliryhmä, voidaan saada N-trifenyylimetyyliryhmä lohkaisemalla kaavan IV mukaisia l,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiineja, joissa Rl1, R2' ja Rj’ tarkoittavat kulloinkin vetyä. Lohkaisemiseen sopivat epäorgaaniset hapot, esimerkiksi mineraalihapot, kuten kloorivety tai bromivety, tai parhaiten orgaaniset hapot, esimerkiksi halogenoidut karboksyylihapot, kuten trikloori- tai trifluorietikkahappo, jolloin qlyseriinin 1- ja 2-asemien deasyloinnin välttämiseksi toimitaan aproot-tisissa liuottimissa. Parhaiten poistetaan N-trifenyyli-metyyliryhmä trifluorietikkahapolla metyleenikloridissa lämpötiloissa noin 0°c,
II
13 77663 Tässä kuvattujen yhdisteiden karakterisointi ja puhtauden tutkiminen tapahtuu ohutlevykromatograafisilla ja spektroskooppisilla menetelmillä, erityisesti ^H-NMR-spektroskopialla. Saadut spektroskooppiset arvot sopivat yhteen yhdisteiden kuvattujen kemiallisten rakenteiden kanssa.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia, keskeisiä välituotteita valmistettaessa yleisellä kemiallisella synteesillä yleiskaavan IV mukaisia sekasubstituoituja 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfokoliineja 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiineja. Koska yleiskaavan 1 mukaisia välituotteita käytettäessä ei enää tarvitse käyttää entsyymejä, joita tähän mennessä on täytynyt käyttää valmistettaessa eemisynteettisesti tällaisia sekasubstituoituja fosfatidyyli-koliineja ja fosfatidyylietanoliamiineja, yleiskaavan IV mukaisia yhdisteitä on helposti saatavissa myös teknisessä mitassa. Tämän keksinnön etuja on edelleen se, että 1-aseman tai 2-aseman asylointiin käytetyt karboksyylihappojohdokset tulevat käytetyksi käytännöllisesti katsoen kokonaan. Tähän mennessä käytetyissä entsymaattisissa menetelmissä substi-tuoidaan ensin 1- ja 2-asemat glyserofosfokoliinissa tai N-suojatussa qlyserofosfoetanoliamiinissa kahdella samanlaisella aeyyliryhmällä, minkä jälkeen 2-aseman asyyliryhmä lohkaistaan fosfolipaasin A^ vaikutuksesta ja tähän välituotteeseen liitetään haluttu asyyliryhmän toisen asylointireaktion avulla. 2-aseman ensimmäiseen asylointiin käytetty karboksyylihappo menee tällöin hukkaan. Lisäksi entsymaattisen hydro-lyysin nopeus ja tehokkuus riippuu karboksyylihapon laadusta, kun taas kaavan IV mukaisten yhdisteiden keksinnön mukainen valmistus on tästä täysin riippumaton.
Yleiskaavan IV mukaisia fosfatidyylikoliineja ja fosfatidyylietanoliamiine ja voidaan käyttää esimerkiksi arvokkaina emulgaattoreina valmistettaessa lääkeaineita ja kasvinsuoja-aineita tai fototeollisuudessa. Nämä yhdisteet sopivat edelleen myös kemiallisesti määritellyiksi lähtöaineiksi 14 77663 liposomien, liposomiliuosten ja liposomigeelien valmistuksessa.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksen lähtöaineina käytetään sn-glysero-3-fosfokoliinia tai sn-qlysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia. sn-glysero-3-fosfokoliinia voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla käytännöllisesti katsoen rajoittamattomia määriä luonnon-lesitiinistä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi alkalisen hydrolyysin avulla. Parhaiten käytetään kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.
sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini voidaan helposti saada N-trityloimalla alkuperältään mielivaltainen sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini. Erityisen edullisella ja yksinkertaisella tavalla valmistetaan sn-alysero- 3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini trityloimalla fosfatidyylietanoliamiini alkuperältään kasvien, eläinten tai mikrobien fosfolipidien seoksessa reaktiivisella, substi-tuoidulla tai substituoimattomalla trifenyylimetyylijohdoksella, parhaiten trifenyylimetyylibromidilla ja sen ...· jälkeen saippuoimalla kokonaislipidit. Tästä seoksesta voidaan sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini erottaa vesiliukoisista lohkeamistuotteista uuttamalla liuottimilla, jotka eivät sekoitu veden kanssa, parhaiten kloroformilla metanolin läsnäollessa, jolloin tuote saadaan puhtaassa muodossa pesemällä rasvahapot alkalisella vesi-faasilla, mahdollisesti sekoittamalla metanolin kanssa. sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli)etanolianiiinin valmistamiseksi voidaan toimia esimerkiksi seuraavasti: 1,5 g soijafosfolipidiä ja 1,4 a trifenyylimetyylibromidia liuotetaan 50 ml:aan kloroformia. Lisätään 1,1 g trietyyli-amiinia ja reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia 20°C:ssa.
Tämän jälkeen lisätään 50 ml kloroformia ja 100 ml 0,5 N natriumhydroksidiliuosta metanolissa ja sekoitetaan 30 minuuttia 20oc:ssa. Tämän jälkeen lisätään 100 ml kloroformia,
II
is 77663 orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kolme kertaa alkalisella vesifaaeilla. Lopuksi orgaaninen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös, joka sisältää sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiininf voidaan suoraan käyttää seuraavaan 0-trity-lointiin. Puhtaalla yhdisteellä, joka saadaan kromatografoi-malla raakatuote piihappogeelillä kloroformin ja metanolin gradientin avulla, on piihappogeeli-ohutlevykromatografiassa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 % NH^ 50:25:6 (v/v/v)) yksi yhtenäinen täplä, 0,3.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
a) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen Esimerkki 1: l-O-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fos fokoliini 5 a sn-glysero^-fosfokoliini-CdCl^-kompleksia ja 4,6 q trifenyylimetyylikloridia liuotetaan 70°C:ssa vedettömään dimetyyliformamidiin (50 ml). Lisätään 2,3 ml trietyyliamiiia ja sekoitetaan 30 minuuttia 70°C:ssa estämällä kosteuden pääsy. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 5 g jauhemaista NaHCO^ ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuos suodatetaan ja lisätään 300 ml dietyylieetteriä. Muodostunut öljy erotetaan sentrifugoimalla, pestään kerran dietyylieetterillä ja sen jälkeen liuotetaan 150 ml:aan metanolia. Lisätään 300 ml kloroformia, minkä jälkeen yläfaasi pestään 90 ml:lla CHClj - CHjOH - H^O 3/48/47 (v/v/v)-liuotinseosta ja alafaasi 150 ml:lla CHCl^ - CH^OH 2/1 (v/v)-liuotinseosta. Tämän jälkeen lisätään 3 ml 25-prosenttista vesipitoista NH^-liuosta, annetaan seistä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lopuksi erotetaan muodostunut väritön sakka sentrifugoimalla. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja öljymäinen jäännös hierretään kolme kertaa 50 ml:n kanssa dietyylieetteriä. Tällöin saadaan kellertävää kiinteätä raakatuotetta (5,5 q), jolla on R^-arvo lg 77663 0,15 piihappogeeli-ohutlevykromatografiassa (ajoaine: CHClj - CH^OH - 25 S NH^ 63/35/5, v/v/v) ja jossa on vain hyvin pieni määrä epäpuhtauksia. Puhdas yhdiste saadaan keskipainekromatograafisesti piihappogeelillä. Eluointia varten käytetään CHCl^ - CH^OH-gradienttia, jolloin eluoin-tiaine sisältää 0,5 tilavuusprosenttia 25 % NH^-vesiliuosta. Piihappogeeli-ohutlevykromatografiassa (ajoaine kuten raaka-tuotteen analyysissä) on puhtaalla aineella yksi yhtenäinen täplä, Rf 0,15.
^H-NMR-spektri: <5 ppm 3.1 (N - CHj); 3,3 - 4,3 (koliini ja glyseroli); 7,25 (tri-fenyylimetyyli C-H).
Esimerkki 2: 1-0-tri fenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylime-tyyli)-etanoliamiini 964 mg sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoli-amiinia ja 1,735 g trifenyylimetyylikloridia 32 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä sekoitetaan 4Θ tuntia huoneen lämpötilassa estämällä kosteudenpääsy, Sen jälkeen kaadetaan jääveteen.
Tuote uutetaan kolme kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt eetteri faasit pestään kaksi kertaa vedellä ja sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen loput pyridiinistä poistetaan haihduttamalla jäännös tyhjiössä tolueenin läsnäollessa. Jäännös otetaan 30 ml:aan kloroformi-metanolia 1/1 (v/v) ja annetaan seistä yön yli 4°C:ssa. Saostuneen trifenyylimetyylikarbinolin suodattamisen ja sitä seuraavan liuotinseoksen poistamisen jälkeen saadaan 1,7 g puhdistamatonta tuotetta, joka käytetään suoraan seuraavassa asyloinnissa. Piihappogeeli-kromatografian, jossa käytetään kloroformi-metanoli-gradienttia, jälkeen saadaan puhdas yhdiste, jolla piihappogeeli-ohutlevykroma-tografiassa (ajoaine; kloroformi-metanoli 6:4 (v/v) on yksi yhtenäinen täplä, R^. 0,6.
^H-NMR-spektri; $ ppm (DMS0-dg) 3,5 - 4,3 (glyseroli ja etanoliamiini C-H, ei terävä);
II
it 77663 7,25 (trifenyylimetyyli C-H, m).
Esimerkki 3: Käyttämällä esimerkissä 1 annettua tapaa valmistettiin seuraava yhdiste: 1-0-(4,41-dimetoksitrifenyylimetyyli)-sn-glysero-3-fosfo-koliini
Piihappogeeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoaine: CHCl^, CH^OH, 25-prosenttinen vesipitoinen NH^; 65, 35, 5 (v/v/v) on yksi ainoa yhtenäinen täplä, R^,-arvo 0,15.
^H-NMR-spektri: δ ppm (CD^OD) 3,1 (N-CH3); 3,8 (fenyyli-0-CH3); 3,3 - 4,3 (koliini ja glyseroli); 7,23 (aromaattinen)
Esimerkki 4: 1-0-(4,41-dimetoksitrifenyylimetyyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini
Liuosta, joka sisältää 2,4 q sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli-metyyli)-etanolamiinia ja 4,5 g 4,4'-dimetoksitrifenyyli-metyyliklroidia 80 ml:esa vedetöntä pyridiiniä, sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Pyridiini poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 200 ml:aan CHClj-CH^OH 2/1 (v/v) seosta. Tämä liuos pestään kaksi kertaa 40 ml:lla CHClj-Ch^QH-^O 3/48/47 (v/v/v)-seosta ja liuotin tislataan tämän jälkeen pois tyhjiössä. Tällöin saadaan ruskea öljy, josta saadaan 2,5 q puhdistamatonta tuotetta amorfisena värittömänä jauheena jauhamalla 80 ml:n ja 30 ml:n suuruisten dietyylieetterierien kanssa. Piihappogeeli-ohutlevykroma-tografian (ajoaine: CHClj - CHjOH 6/4, v/v) perusteella raakatuote sisältää yli 90 % haluttua tuotetta (R^ 0,6), joka enempää puhdistamatta voidaan käyttää sekasubstituoidun enantiomeeripuhtaan l,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoli-amiinin valmistamiseen.
Puhdas yhdiste saadaan keskipainekromatografiällä piihappo-geelillä käyttämällä CHC13 - CH30H-gradienttia (kun mukana ib 7 7 6 6 3 on 0,5 tilavuusprosenttia vesipitoista ammoniakkia). Tuotteella on ohutlevykromatografiässä (olosuhteet kuten esimerkissä 3) yksi ainoa täplä, R^, 0,6.
^H-NMR-spektri: ppm (CDC13 - CDjOD 2/1, v/v) 3,1 (N - CH3); 3,8 (fenyyli-0-CH3)· 3,3 - 4,3 (koliini ja glyseroli); 7,23 (aromaattinen).
b) Edellä olevien esimerkkien mukaisesti saatujen, yleiskaavan 1 mukaisten yhdisteiden käyttäminen yleiskaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseen
Esimerkki 5: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 1,26 g öljyhappoa ja 794 mg karbonyylidi-imidatsolia annetaan reagoida 45 minuuttia huoneen lämpötilassa 25 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Tämän jälkeen jäännökseen, joka sisältää muodostuneen rasvahappoimidatsolidin, liuos, jossa on 1,1 g l-O-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini-raaka-tuotetta (esimerkin 1 mukaisesti) 28 ml:ssa dimetyylisul-foksidia. Katalyytin, joka on valmistettu liuottamalla 148 mg metallista natriumia 11,5 ml:aan dimetyylisulfoksidia, jälkeen annetaan reaktioseoksen seistä 20 minuuttia 20°C:ssa aina silloin tällöin ravistellen. Tämän jälkeen lisätään 64 ml 0,1 N vesipitoista etikkahappoa yhdellä kertaa.
Uutetaan kaksi kertaa kloroformin ja metanolin 2/1 (v/v) seoksella ja yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa metanolin ja veden 1/1 (v/v) seoksella. Liuotin haihdutetaan pois tyhjiössä, minkä jälkeen raakatuote liuotetaan kloroformiin ja viedään piihappogeelipylvääseen. Puhdas yhdiste (1,1 g) eluoidaan kloroformin ja metanolin gradientilla. Tuotteella on piihappogeeli-ohutlevykromato-qrafiassa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 S NH3 65 : 35 : 5 (v/v/v)) yksi yhtenäinen täplä, R^ 0,4.
Il 15 77663 B) 2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini
Liuokseen, jossa on 500 mg l-0-trifenyylimetyyli-2-oleyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia 30 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,5 ml booritrifluoridin 20-prosenttista liuosta metanolissa, ja sen jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 15 ml metanolia ja 9 ml vettä, ravistellaan ja eristetään orgaaninen faasi.
Liuotin poistetaan haihduttamalla suurtyhjiössä huoneen lämpötilassa.
C) l-palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini Jäännös, joka sisältää muodostuneen 2-oleoyyli-sn-glysero- 3-fosfokoliinin, liuotetaan 30 ml:aan kuivaa kloroformia.
Sen jälkeen tähän liuokseen lisätään 820 mg palmitiini-happoanhydridiä ja 200 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitetaan reaktioseosta 6 tuntia 20°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 15 ml metanolia ja ravistellaan ensin 0,1 N suolahapon ja sen jälkeen veden kanssa. Orgaaninen liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen aine puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä kloro-formi-metanoli-gradienttia. Puhdistetulla yhdisteellä (400 mg) on piihappogeeli-ohutlevykromatografiassa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 % NH^ 65 : 35 : 5 (v/v/v)) yksi yhtenäinen täplä, R^. 0,4.
Esimerkki 6: l-stearoyyli-2-oleoyyl-sn-glysero-3-fosfokoliini Liuos, joka sisältää 2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (saatu esimerkin 5 vaiheiden A ja B mukaisesti 700 mgssta 1-0-trifenyylimetyyli-2-oleoyyli-sn-qlysero-3-fosfoko-liinia) saatetaan esimerkin 5 vaiheen C menetelmän mukaisesti reagoimaan 1,2 g:n kanssa steariinihappoanhydridiä. Sen jälkeen puhdistetaan kromatograafisesti ja analysoidaan. Saadaan 550 mg (saanto 76 % laskettuna l-O-trifenyyli-metyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinista) 1-stearoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, jolla piihappogeeli- 20 7 7 6 6 3 ohutlevykromatogrammissa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25Ä NH^-vesiliuos, 65 : 35 : 5, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,4.
Esimerkki 7: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-linoleoyyli-sn-qlysero-3-fosfo-koliini 600 mg l-O-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti) asyloidaan esimerkin 5 vaiheen A menetelmän mukaisesti linoleoyyli-imidatsolilla, joka on valmistettu käyttämällä 690 mg linolihappoa ja 440 mg karbonyylidi-imidatsolia. Keskipaineisen piihappogeeli-kromatografiän jälkeen on puhtaalla yhdisteellä (690 mg, saanto 75 % teoreettisesta) piihappoqeeli-ohutlevy-kromatogrammissa yksi yhtenäinen täplä, R^-arvo 0,3 (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 ?ό NH^-vesiliuos, 65 : 35 : 5 v/v/v).
B) Linoleoyyli-sn-glysero-3-foefokoliini
Liuos, jossa on 1 q l-0-trifenyylimetyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia 60 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään 1-0-trifenyylimetyyliryhmän lohkaisemiseksi esimerkin 5 vaiheen B mukaisesti booritrifluoridin 20-prosenttisella liuoksella metanolissa.
C) 1-stearoyyli-2-linoleoyyli-en-gly8ero-3-foefokoliini Vaiheessa B saatu 2-lineoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini ja 1,6 g steariinihappoanhydridiä saatetaan reagoimaan esimerkin 5 vaiheen C menetelmällä ja puhdistetaan kromatograa-fisesti. Saadaan 820 mg (saanto 80 % laskettuna 1-0-trifenyy- . . limetyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinista) puhdasta tuotetta, jolla piihappoqeeli-ohutlevykromatogram-missa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 % NH^-vesiliuos, 65 : 35 : 5, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä, Rj.-arvo 0.7.
Il 21 77663
Esimerkki 8 s A) l-0-trifenyylimetyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 320 mg 1-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti) ja 0,7 mg asetanhdyridiä 4 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä saatetaan reagoimaan keskenään yön aikana huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan sen jälkeen jääveteen ja uutetaan kaksi kertaa kloroformin ja metanolin (2:1, v/v) seoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa kloroformin, metanolin ja veden (3 ; 48 : 47, v/v/v) seoksella, kuivataan natriumbikarbonaatilla ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Raakatuote puhdistetaan keskipaineisella piihappogeelikromatografiällä käyttämällä kloroformi-metanoli-gradienttia. Puhtaalla tuotteella (180 mg, 51-prosenttinen saanto) on piihappo-qeeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25£ NH^-vesiliuos, 65 : 35 : 5, v/v/v) yksi yhtenäinen täplä; R^ 0,16.
1H-NMR-spektri ppm (CDCl-j-CDjOD, 2^1, v/v) 2,13 (H3C - CO, s, 3H) ; 3,16 (H C - N , s, 9H) ; 3,3 - 4,4 (qlyseroli ja koliini - CH 2); 5,23 (glyseroli C-H, 1H); 7,33 (aromaattinen, 15H) B) 2-asaeyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini C) l-palmitoyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 1-0-trifenyylimetyyliryhmä lohkaistaan esimerkin 5 vaiheen B menetelmällä 1-0-trifenyylimetyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinista ja muodostunut 2-asetyyli-sn- glysero-3-fosfokoliini ja palmitiinihappoanhydridi saatetaan esimerkin 5 vaiheen C tavalla reagoimaan 1-palmitoyyli-2-asetyyli-sn-glysero-2-fosfokoliiniksi.
Esimerkki 9: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-metoksiasetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 22 7 7 6 6 3 316 mg l-O-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti) ja metoksiasetyyli-imidatsolidi, joka on valmistettu käyttämällä 90 mg metoksietikkahappoa ja 178 mg karbonyylidi-imidatsolia, saatetaan reagoimaan esimerkin 5 vaiheen A tavalla ja jatkokäsitellään. Saadaan 250 mg (saanto 69 S) puhdasta 1-0-tri fenyyli-metyyli-2-metoksiasetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, jolla ohut-levykromatogrammissa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 % NH^-vesiliuos, 65:35:5, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,25 B) 2-metoksiasetyyli-sn-glysero-3-fos fokoliini C) l-stearoyyli-2-metoksiasetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 1-0-trifenyylimetyyliryhmä lohkaistiin esimerkin 5 vaiheen B tavalla 1-0-trifenyylimetyyli-2-metoksiasetyyli-sn-glyser0-3-fosfokoliinista ja tällöin muodostunut 2-metoksi-asetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saatettiin esimerkin 6 mukaisesti reagoimaan steariinihappoanhydridin kanssa 1-stearoyyli-2-metoksiasetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliiniksi ja puhdistettiin kromatograafisesti.
Esimerkki 10: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-(2'-etyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini
Liuos, joka sisältää 250 mg 1-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti), saatetaan esimerkin 5 vaiheen A mukaisesti reagoimaan 2-etyyliheksanoyy-li-imidatsoi idin kanssa, joka on valmistettu käyttämällä 144 mg 2-etyyliheksaanihappoa ja 178 mg karbonyylidi-imi-datsolia, ja jatkokäsitellään. Saadaan 200 mg (saanto 69 %) 1-0-trifenyylimetyyli-2-(2'-etyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliinia, jolla ohutlevykromatogrammissa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 % NH^f 65:35:5, v/v/v)
II
23 77663 on yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,24' B) 2-(2'-etyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini C) l-oleoyyli-2-(2'-etyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini 1-0-tri fenyylimetyyliryhmä lohkaistiin esimerkin 5 v/aiheen B tavalla l-0-trifenyyli-2-(2'-etyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliinista ja tällöin muodostunut 2-(2'-etyyli-heksanoyy1i)-sn-glysero-3-fosfokoliini saatetaan esimerkin 5 vaiheen C mukaisesti reagoimaan öljyhappoanhydridin kanssa l-oleoyyli-2-(2'-etyyliheksanoyyli)-sn-qlysero-3-fosfokoliiniksi ja puhdistetaan kromatograafisesti.
Esimerkki 11: A) 1-0-tri fenyylimetyyli-2-(l'-^C)-dodekanoyyli-sn-glysero- 3-fosfokoliinia 100 mg (1'-)-dodekaanihappoa (1 uci/mmol) ja 90 mg karbonyylidi-imidatsolia saatetaan reagoimaan 45 minuuttia 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania 20°C:ssa. Muodostuneen asyyli-imidatsolidin liuos lisätään 127 mg:aan 1-0-tri fenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia. Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 1 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja reaktio suoritetaan lisäämällä katalyyttisesti vaikuttavaa happoa sitovaa ainetta, joka on saatu liuottamalla 23 g natriummetallia 18 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos pidetään 10 minuuttia 20°C:ssa silloin tällöin ravistellen ja sen jälkeen neutraloidaan lisäämällä yhdellä kertaa 10 ml vesipitoista etikkahappoa. Tämän jälkeen uutetaan kaksi kertaa 15 mlslla kloroformi-metanolia (2:1 v/v). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 6 ml:lla kloroformin, metanolin ja NH^-vesiliuoksen seosta (3:48:47, v/v/v) ja kloroformin, metanolin ja veden (3:48:47, v/v/v) seoksella. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja haihdutetaan bentseenin läsnäollessa, jolloin saadaan puhdistamatonta tuotetta.
24 7 7 6 6 3 Tämä puhdistetaan keskipaineisella piihappoqeelikromato-grafialla käyttämällä kloroformi-metanoli-gradienttia, jolloin eluoidaan 110 mg puhdasta ainetta (saanto 82 %) kloroformin ja metanolin suhteessa 6:4 (v/v). Puhtaalla aineella on piihappogeeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoaine: kloroformi-metanoli-25 % NH^-vesiliuos, 65,35:5, v/v/v) yksi yhtenäinen täplä, R^, 0,25. Radioaktiivisuus on 1 uci/mmol).
1H-NMR-spektri: 6ppm (CDCl^ - COjOD, 2/2, v/v) 0,90 (asyyli-CHj, 3H)j 1,26 ((CH2>n, s) 16H)? X»66 (H2C“C-C0» m, 2H); 3,16 (H^C - N, s, 9H); 3,3 - 4,4 (glyseroli ja koliini-CH^, 8H); 5,23 (glyseroli-CH, m, 1H); 7,33 (aromaattinen, 15 H).
B) 2-(l'-^C)-dodekanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini C) l-oleoyyli-2-(l'-^C)-dodekanoyyli-sn-qlysero-3-fosfokoliini 1-0-trienyylimetyyliryhmä lohkaistiin esimerkin 5 vaiheen B tavalla l-0-trifenyylimetyyli-2-(1'-^C)-dodekanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinista ja tällöin muodostunut 2 —(1 * — )-dodekanoyyli-sn-qlysero-3-fosfokoliini saatettiin reagoimaan esimerkin 5 vaiheen C mukaisesti öljyhappoan-hydridin kanssa l-oleoyyli-i-d'-^CJ-dodekanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliiniksi ja puhdistettiin kromatograafi-sesti.
Esimerkki 12: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-(9' , 10-dibromistearoyyli )-sn-glysero-3-fosfokoliini 300 mg l-O-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti ) ja 1,3 q 9,10-dibromisteariini-happoanhydridiä saatetaan reagomaan esimerkin 8 vaiheen A mukaisella menetelmällä 5 tuntia 20°C:ssa, kun mukana on 300 mg 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 20 ml:ssa kloro-
II
25 7 7 6 6 3 formia. Saadaan 460 mg (saanto 62 S) puhdasta 1-0-trifenyylime tyyli-2-(9',10'-dibrom istearoyyli-sn-glysero-3-fosfoko-liinia, jolla ohutlevykromatogrammissa (ajoaine: kloro-formi-metanoli-25 S NH^-vesiliuos, 65:35:4, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,3.
8) 2-(9',10'-dibromistearoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini C) l-stearoyyli-2-(9',10'-dibromistearoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini l-0-trifenyylimetyyli-2-(9',10,-dibromistearoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliinista lohkaistaan 1-0-trifenyylime-tyyliryhmä esimerkin 5 vaiheen B menetelmän mukaisesti ja tällöin muodostunut 2-(9',10'-dibromistearoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini ja steariinihappoanhydridi saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti l-stearoyyli-2-(9',10'-dibromistearoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliiniksi ja puhdistetaan kromatograafisesti.
Esimerkki 13: A) 1-0-trifenyylimetyyli-2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 550 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti) ja 1,50 g arakidonihappoanhydridiä saatetaan esimerkin 12 mukaisella menetelmällä reagoimaan Argon-kaasukehän alla. Lisätään 15 ml metanolia, minkä jälkeen pestään 9 ml:lla kloroformin, metanolin ja veden seosta (3:48:47, v/v/v) ja tämän jälkeen alafaasi haihdutetaan kuiviin tyhjiössä ja puhdistetaan keskipaineisella kromatografialla. Saadaan 750 mg (saanto 80 %) puhdasta 1-0-trifenyy1 imetyyli-2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfo-koliinia, jolla ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloro-formi-metanoli-25 Ä NH^-vesiliuos, 65:35:5, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,3.
26 7 7 6 6 3 B) 2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini C) l-stearoyyli-2-arakidinoyyli-sn-glysero-3-fosfoko.lii.ni 1- 0-trifenyylimetyyli-2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfo-koliinista lohkaistaan 1-0-trifenyylimetyyliryhmä esimerkin 5 vaiheen B mukaisella menetelmällä ja tällöin muodostunut 2- arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini ja steariini-happoanhydridi saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti l-stearoyyli-2-arakidinoyyli-sn-qlysero-3-fosfokoliiniksi ja puhdistetaan kromatograafisesti.
Esimerkki 14: A) 1-0-trifenyylimetyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 316 mg 1-Q-trifenyy1imetyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (esimerkin 1 mukaisesti) ja tetrakosanoyyli-imidatsolidia, joka on valmistettu käyttämällä 1,7 g tetrakosaanihappoa ja 336 mg karbonyylidi-imidatsolia, saatetaan reagoimaan esimerkin 5 vaiheen A menetelmän mukaisesti ja jatkokäsitelJään. Saadaan 830 mg (saanto 62 5o) puhdasta l-0-trifenyylimetyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfokol iinia, jolla ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloroformi-metanoli-25 % NH^-vesiliuos, 65:35:5, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä; Rj.-arvo 0,3.
B) 2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini C) l-oleoyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 1-0-trifenyylimetyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinista lohkaistaan 1-0-trifenyylimetyyliryhmä esimerkin 5 vaiheen B menetelmän mukaisesti ja tällöin muodsotettu 2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini ja öljyhappoanhydridi saatetaan esimerkin 5 vaiheen C mukaisesti reagoimaan 1-oleoyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-qlysero-3-fosfokoliiniksi ja puhdistetaan kromatograafisesti.
Il 27 7 7 6 6 3
Esimerkki 15: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri fenyylimetyyli)-etanoliamiini 3Θ6 mg öljyhappoa ja 255 mg karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan 10 ml:ssa tetrahydrofuraania 45 minuuttia huoneen lämpötilassa estämällä kosteudenpääsy. Oleoyyli-imidatsolin liuokseen lisätään 480 mg 1-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) ja sen jälkeen lisätään 3,1 ml liuosta, jossa on 41 mg natriummetallia dimetyylisul-foksidissa. Annetaan seistä 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen neutraloidaan 17,8 ml:lla 0,1 N vesipitoista etikkahappoa. Otetaan jääveteen, uutetaan kolme kertaa dietyylieetterillä, pestään yhdistetyt orgaaniset faasit kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan piihappogeelikromatograafisesti petrolieetterin ja kloroformin gradientin avulla, jolloin saadaan 633 mg puhdasta haluttua yhdistettä. Tuotteen piihappogeeli ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloroformi-metanoli 9:1 (v/v)) on yksi yhtenäinen täplä, R^ 0,6.
^H-NMR-spektri: 6ppm (CDC 1^) 0,88 (-CH3); 1,36 (-CH2-)5 1,8 - 2,3 (-CH2_CH2-C=C, -CH2-CH2-C=0); 3,1 - 4,3 (qlyseroli ja etanoliamiini C-H); 5,1 (glyseroli C2-C-H, oleoyyli HCrCH); 7,25 (trifenyylimetyyli C-H).
B) 2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini . . Liuosta, joka sisältää 406 mg l-0-trifenyylimetyyli-2- oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia, 30 ml metyleenikloridia ja 1 ml 20-prosenttista booritrifluoridin liuosta metanolissa, sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa. Sen jälkeen lisätään 30 ml metyleenikloridia, pestään kolme kertaa vedellä ja kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatilla.
2β 7766 3 C) l-palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli-metyyli)-etanoliamiini
Muodostuneen 2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli-metyyli)-etanoliamiinin liuokseen lisätään 1,3 g palmitiini-happoanhydridiä ja 230 mg dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktio-seosta sekoitetaan 6 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan piihappo-geelillä käyttämällä petrolieetteri-kloroformi-gradienttia, jolloin saadaan 361 mg puhdasta asylointituotetta. Yhdisteillä on piihappogeeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloroformi-metanoli 9/1 (v/v)) yksi yhtenäinen täplä,
Rf 0,6.
^H-NMR-spektri: δ ppm (CDCl^) 0,88 (-CH3); 1,22 (-CH2-); 1,55 (-CHg-C-CO); 1,8 - 2,3 (-CH2-CH2-C=, -CH2-C=0); 3,1 - 4,3 (glyseroli ja etanoliamiii C-H); 5,1 (glyseroli = C-H, oleoyyli CH=CH); 7,25 (trifenyyli-metyyli C-H).
D) 1-palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini Liuoksen, jossa on 190 mg 1-palmitoyyli-2-oleyyli-sn-3-glysero-(N-trifenyylimetyyli)etanoliamiinia 12 mljssa seosta, jossa on 6 ml metyleenikloridia ja 6 ml trifluori-etikkahappoa, annetaan seistä 5 minuuttia 0°C:ssa estämällä kosteuden pääsy. Sen jälkeen neutraloidaan yhdellä kertaa 23 ml:lla 6-prosenttista vesipitoista ammoniakkiliuosta, Vesifaasi erotetaan ja uutetaan kloroformin ja metanolin 2/1 (v/v) seoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä. Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä kloroformin ja metanolin gradienttia. Yhdisteellä on piihappogeeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloroformi-metanoli-25 % NH^-vesiliuos, 50:25:6 (v/v/v)) yksi yhtenäinen täplä, R^. 0,5.
Esimerkki 16: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3“fosfo-(N-
II
29 7 7 6 6 3 tri fenyylmetyyli)-etanoliani iiri 464 mg linolihappoa ja 363 mg karbonyylidi-imidatsolia 13 ml:ssa tetrahydrofuraania saatetaan reagoimaan 43 minuuttia 20°C:ssa. Muodostuneen asyyli-imidatsolidin liuos lisätään 530 mg:aan 1-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti). Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan 15 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja reaktio aloitetaan lisäämällä katalyyttisesti vaikuttavaa happoa sitovaa ainetta, joka on saatu liuottamalla 49 mg natriummetallia 3,7 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Reaktio-seos pidetään 20 minuuttia 20°C:ssa silloin tällöin ravistellen ja sen jälkeen neutraloidaan yhdellä kertaa 10,4 ml:lla vesipitoista 0,1 N etikkahappoa. Tämän jälkeen uutetaan kaksi kertaa 20 ml:lla kloroformin ja metanolin 2:1 (v/v) seosta. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään peräkkäin 8 ml:lla kloroformin, metanolin ja ammoniakki-vesiliuoksen seosta (3:48:47, v/v/v) ja 8 ml:lla kloroformin, metanolin ja veden seosta (3:48:47, v/v/v). Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen haihdutetaan benteeenin läsnäollessa. Saatu raakatuote puhdistetaan keskipaineisella piihappogeelikromatografiällä kloroformin ja metanolin gradientin avulla, jolloin saadaan 670 mg (saanto 92 ?«) puhdasta yhdistettä. Tällä puhtaalla yhdisteellä on piihappo-geeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: metaaoli-kloroformi 8:3, v/v) yksi yhtenäinen täplä; 0,61.
B) 2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 435 mg:sta 1-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia lohkaistaan esimerkin 15 vaiheen B menetelmällä 1-0-trifenyylimetyyliryhmä käyttämällä 0,5 ml booritrifluoridin 20-prosenttista liuosta metanolissa.
C) l-oleoyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliemiini 30 7 7 6 6 3 D) 1-oieoyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fos foetanoliamiini-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri fenyylimetyyli)-etanoliami iri jatkoasyloidaan esimerkin 13 vaiheen C mukaisella tavalla l-oleoyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyimetyyli)-etanoliamiiniksi saattamalla reagoimaan öljyhapon kanssa ja tästä lohkaistaan N-trifenyylimetyy1i-ryhmä esimerkin 15 vaiheen D tavan mukaisesti.
Esimerkki 17: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-stearoyyli-sn-glyseo-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini valmistettiin esimerkin 16 vaiheen A mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään 380 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-qlysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia ja 350 mg stearoyyli-imidatsolidia.
B) 2-stearoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini saadaan esimerkin 15 vaiheen B mukaisella tavalla lohkaisemalla 1-0-trifenyylimetyyliryhmä vaiheessa A saadusta tuotteesta.
C) l-oleoyyli-2-stearoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiini D) 1-oleoyyli-2-stearoyyli-sn-glysro-3-fosfoetanoliamiini Vaiheessa B saatu 2-stearoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiini ja 1,5 g öljyhappoa saatetaan esimerkin 15 vaiheen C mukaisella tavalla reagoimaan niin, että saadaan 340 mg l-oleoyyli-2-stearoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia. Detrityloimalla esimerkin 15, vaiheen D mukaisesti, saadaan 250 mg l-oleoyyli-2-stearoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoli-amiinia, josta kromatografoimalla piihappogeelillä kloroformin ja metanolin qradientin avulla saadaan 140 mg puhdasta tuotetta. Tuotteella on ohutlevykromatogrammissa
II
31 77663 (ajoliuos: kloroformi-metanoli-25 % NH^-vesiliuos, 50:25:6, v/v/v) yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,5.
Esimerkki 1Θ: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 300 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trife-nyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) ja 500 ml asetanhydridiä 5 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä saatetaan reagoimaan 20 tuntia 20°C:ssa. Tämän jälkeen kaadetaan 50 ml:aan jäävettä ja uutetaan kaksi kertaa kloroformin ja metanolin 2:1 (v/v) seoksella. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa kloroformin, metanolin ja veden (3:48:47 (v/v/v) seoksella, kuivataan natriumbikarbonaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Loput pyridiinistä poistetaan haihduttamalla tolueenin läsnäollessa. Raakatuote puhdistetaan keskipaineisella piihappo-geelikromatografiällä kloroformin ja metanolin gradientin avulla. Saadulla puhtaalla aineella (128 mg, saanto 40 S) on piihappogeeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v) yksi yhtenäinen täplä;
Rp-arvo 0,50.
^H-NMR-spektri: δ ppm (CDClj-CD^OD 2 : 1, v/v); 2,0 (Η^ε - CO, s, 3H); 2,8 - 4,2 (glyseroli ja koliini-CH^); 5,16 (glyseroli-CH, m, 1H); 7,23 (aromaattinen, 30H) l-Q-trifenyylimetyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyliamiini)-etanoliamiini saatettiin esimerkin 15 vaiheiden B, C ja D mukaisesti reagoimaan seuraaviksi jatkotuotteiksi : B) 2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini C) l-palmitoyyli-2-asetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri fenyyli-metyyli)-etanoliamiini 52 77663 D) l-palmitoyyli-2-asetyyli-sn-glyesro-3-fosfoetanoliamiini Esimerkki 19: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-propionyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 450 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoiiamiin ia (esimerkin 2 mukaisesti) ja 900 mg propionihappoanhydridiä 10 ml:ssa pyridiiniä saatetaan esimerkin 18 vaiheen A mukaisella tavalla reagoimaan 30°C:ssa l-O-trifenyylimetyyli-2-propionyyli-sn-glysero- 3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiiniksi, jatkokäsi-tellään ja puhdistetaan.
Saanto 220 mg (45 % teoreettisesta; R^.-arvo 0,5. Saatu tuote saatettiin esimerkin 15 vaiheiden B, C ja D mukaisesti reagoimaan seuraaviksi yhdisteiksi: B) 2-propionyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini C) l-palmitoyyli-2-propionyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini D) 1-palmitoyyli-2-propionyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoli-amiini : Esimerkki 20: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-butyryyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 500 mg 1-0-trifenyylimetyyli-sn-g 1 ysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) asyloitiin esimerkin 16 vaiheen A mukaisesti butyryyli-imidatsolin kanssa, joka on saatu käyttämällä 132 mg voihappoa ja 267 mg karbonyylidi-imidatsolia, jatko-käsitellään ja puhdistetaan. Saatu tuote (300 mg, saanto
II
33 77663 56 %\ R^-arvo 0,52, piihappogeelillä), ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v saatettiin edelleen reagoimaan seuraaviksi yhdisteiksi esimerkin 15 vaiheiden B, C ja D menetelmillä: B) 2-butyryyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini C) l-palmitoyyli-2-butyryyli-sn-glysero-3-fosfc-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini D) l-palmitoyyli-2-butyryyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini Esimerkki 21: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-isobutyryyli-sn-qlysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 500 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) asyloitiin esimerkin 16 vaiheen A mukaisesti isobutyryyli-imidatsolin kanssa, joka on saatu käyttämällä 132 mg ieovoihappoa ja 167 mg karbonyylidi-imidatsolia, jatkokäsi-tellään ja puhdistetaan. Saadulla tuotteella (272 mg, saanto 50 S; R^-arvo 0,53 piihappogeelillä, ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v) on seuraavat spektroskooppiset arvot: 1H-NMR-spektri: δ ppm (CDClj - CDjOD, 2:1, v/v) 1,2 (CHj, 6H); 2,5 - 3,9 (qlyseroli ja koliini CH2, 8H); 5,26 (glyseroli-CH, m, 1H); 7,23 (aromaattinen, 30H). l-O-trifenyylimetyyli-2-isobutyryyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini saatettiin reagoimaan esimerkin 16 vaiheiden B, C ja D mukaisesti seuraaviksi yhdisteiksi: B) 2-isobutyryyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli )-etanoliamiini C) l-oleoyyli-2-i8obutyryyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri fenyylimetyylil)-etanoliamiini J4 77663 D) 1-oleoyyli-2-isobutyryyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini Esimerkki 22: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-(3'-trifluorimetyylibutyryyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri fenyylimetyyli)-etanoliamiini 900 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) ja 500 mg 3-trifluorimetyylibutyryylianhydridiä 50 ml:ssa metyleenikloridia, johon on lisätty 300 mg 4-N,N-dimetyyli-aminopyridiiniä, sekoitetaan 4 tuntia 2Q°C:ssa. Vesilisäyksen jälkeen ravistellaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan keskipaineisella piihappogeelikromatografiällä kloroformin ja metanolin qradientin avulla, kun mukana on 0,5 tilavuusprosenttia NH^-vesiliuosta. Tällöin saadaan 820 mg (76 % saanto; R^.-arvo 0,50, silikageelillä, ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v) l-U-Lrifenyylimulyyli-Z-O'-trifluori-metyylibutyryyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia. Tämä tuote saatettiin esimerkin 15 vaiheiden B, C ja D mukaisesti reagoimaan seuraaviksi yhdisteiksi: B) 2-(3'-trifluorimetyylibutyryyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etunoliamiini C) l-palmitoyyli-2-(3'-trifluorimetyylibutyryyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoiismiini D) l-palmitoyyli-2-(3'-trifluorimetyylibutyryyli)-sn-qlysero-3- fosfoetanoliamiini
Esimerkki 23: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-(2'-butyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini
II
m 77663 430 mg 1-0-trifenyylimetyy1i-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) asyloitiin esimerkin 16 vaiheen A mukaisesti 2-butyyli-heksanoyyli-imidatsolidin kanssa, joka on saatu käyttämällä 200 mg 2-butyyliheksaanihappoa ja 210 mg karbonyylidi-imi-datsolia, jatkokäsitellään ja puhdistetaan. Saatu tuote (370 mg, 70 % saanto; R^-arvo 0,55, silikageelillä, ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v) saatettiin edelleen reagoimaan seuraaviksi yhdisteiksi esimerkin 15 vaiheiden B·, C ja 0 menetelmillä: B) 2-(2'-butyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyy-limetyyli)-etanoliamiini C) l-palmitoyyli-2-(2-butyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini D) l-palmitoyyli-2-(2'-butyyliheksanoyyli)-sn-glysero-3-foefoetanolismiini
Esimerkki 24: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fo8fo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 500 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) ja 890 mg arakidonihappoanhydridiä 50 ml:ssa metyleeniklo-ridia, johon on lisätty 300 mg 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitetaan 4 tuntia 20°C:ssa. Vesilisäyksen jälkeen ravistellaan, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Raakatuote puhdistetaan keski-paineisella piihappogeelikromatografiällä kloroformin ja metanolin gradientin avulla, kun mukana on 0,5 tilavuusprosenttia vesipitoista ammoniakkia. Tällöin saadaan 520 mg (saanto 82 %\ R^-arvo 0,61, piihappogeelistä, ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v) 1-0-trifenyylimetyyli-2- 36 77663 arakidinoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinia. Tämä tuote saatetttiin esimerkin 15 vaiheiden B, C ja D mukaisesti reagoimaan seuraaviksi yhdisteiksi: B) 2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylime-tyyli)-etanoliamiini C) l-palmitoyyli-2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini D) l-palmitoyyli-2-arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoli-amiini
Esimerkki 25: A) l-0-trifenyylimetyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 500 mg l-0-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-tri-fenyylimetyyli)-etanoliamiinia (esimerkin 2 mukaisesti) asyloitiin tetrakosanoyyli-imidatsolidilla, joka on saatu käyttämällä 1,57 q tetrakosanihappoa ja 267 mq karbonyy-lidi-imidatsolia, esimerkin 16 vaiheen A muteisesti, jatko-käsitellään ja puhdistetaan. Saatu tuote (640 mq, saanto 90 ?«, Rf-arvo 0,6 piihappogee 1 istä, ajoliuos: kloroformi-metanoli 8:2, v/v) saatettiin esimerkin 15 vaiheiden B, C ja D menetelmien mukaisesti reagoimaan edelleen seuraaviksi yhdisteiksi : B) 2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli-metyyli)-etanoliamiini C) l-palmitoyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiini 0) l-palmitoyyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoli-amiini
II
37 7 7 6 6 3
Esimerkki 26: C) l-stearoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fos f o-(N-trifenyylime tyyli )-etanoliamiini
Liuokseen, joka sisältää 150 ml:ssa metyleenikloridia 2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoli-amiinia, joka on saatu käyttämällä 1,1 g 1-0-trifenyyli-metyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli-metyyli)-etanoliamiinia (kts. esimerkki 15, vaiheet A ja B), lisättiin 3,5 g steariinihappoanhydridiä ja 6,25 mg 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia 20°C:ssa ja sen jälkeen lisätään 45 ml kloroformin, metanolin ja veden (3:40:47, v/v/v) seosta ja 75 ml metanolia. Ravistelun jälkeen alafaasi erotetaan ja pestään vielä kaksi kertaa 45 ml:lla kloroformin, metanolin ja vesipitoisen ammoniakin (3:48:47, v/v/v) seosta sekä kerran kloroformin, metanolin ja veden (3:48:47, v/v/v) seoksella. Liuotin poistetaan tyhjiössä, minkä jälkeen raakatuote puhdistetaan keskipaineisella piihappogeelikromatografiällä kloroformin ja metanolin gradientin avulla, jolloin saadaan puhdasta ainetta 990 mg (89 Ä saanto, Rf-arvo 0,6, silikageelillä, ajoliuos: kloroformi:metanoli 5:1, v/v).
D) l-stearoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini 1 g 1-stearoyy1i-2-oleoyy1i-sn-glysero-3-fosfo-(N-trife-nyylimetyyli)-etanoliamiinia 30 ml:ssa tr ifluorietikkahappoa annetaan seistä 5 minuuttia 0°C:ssa. Jatkokäsittely tapahtuu samalla tavoin kuin esimerkin 15 vaiheessa D. Saadaan 550 mg puhdasta ainetta (saanto 72 ?·), jolla silikageeli-ohutlevykromatogrammissa (ajoliuos: kloroformi-metanoli, 25-prosenttinen NH^, 5=:25:6, v/v/v) on yksi yhtenäinen täplä; R^.-arvo 0,5.
Esimerkki 27: C) l-stearoyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trife- 38 77663 nyylimetyyli)-etunoliainiini D) l-stearoyyli-l-linoeoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiini 2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli )-etanoliamiiniin, joka on saatu 700 mg:sta 1-0-trifenyylime-tyyli-2-linleoyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyyli-metyyli)-etanoliamiinia (kts. esimerkki 16, vaiheet A ja B), metyleenikloridissa lisätään 2,2 g steariinihappo-anhydridiä ja 390 mg 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu tuote saatetaan reagoimaan esimerkin 13 vaiheessa D kuvatulla tavalla tri fluorietikkahapon kanssa ja puhdistetaan. Näin saadaan 250 mg l-stearoyyli-2-linoleoyyli-sn-glysero-3-fosfoetanoliamiinia, jolla silikayeeli-ohutlevykromatogram-missa (ajoliuos: kloroformi-metanoli, kuten esimerkissä 26) on yksi yhtenäinen täplä; R^-arvo 0,5.
Il
Claims (8)
- 35 77663 1. sn-glysero-3-fosfokoliinin ja sn-qlysero-3-fosfoetanoli-amiinin trifenyylimetyylijohdokset, joilla on yleiskaava H9C - O - T l HO - C - H o” R I, jossa I I i H2C - o - f - o - CH2 - CH2 - N —R2 !. VR3 T on substituoimaton tai C. - C,-alkyylillä, C - Γ - • o JL o alkoksilla tai halogeenilla kerran tai useampaan kertaan substituoitu trifenyylimetyyliryhmä ja ryhmät Rj, R2, Rj ovat joko samanlaisia ja tarkoittavat kulloinkin metyyliryhmiä, tai erilaisia, jolloin tässä tapauksessa ryhmistä R^, R^ ja R^ tarkoittaa kaksi aina vetyä ja kolmas ryhmä tarkoittaa substituoimatonta tai C - C,- X O alkyylillä, C - C.-alkoksilla tai halogeenilla kerran 1 o tai useampaan kertaan substituoitua trifenyylimetyyliryhmää.
- 2. Menetelmä valmistaa patenttivaatimuksen 1 mukaisia kaavan I yhdisteitä, tunnettu siitä, että sn-glysero-3-fosfokoliinit tai sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiinit, joilla on yleiskaava H,C - OH v 2I .·. HO-C-H 1 ? +/Rl Π, jossa H2c - O - P - O - CH2 - CH2 - N—R, I xr'3 O J »o 7766 3 R^, R2 Ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, niiden suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa tai niiden kompleksit metallisuolojen kanssa trity-loidaan glyseriinin 1-aseman hapessa saattamalla nämä reagoimaan reaktiivisen trifenyylimetyylijohdoksen kanssa, jolla on yleiskaava T - X III, jossa T tarkoittaa samaa kuin kaavassa 1 ja X on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi tai jodi, inertissä orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa lämpötiloissa, jotka ulottuvat huoneen lämpötilasta liuottimen tai liuotinseoksen alimpana kiehuvan liuotinkomponentin kiehumislämpötilaan asti.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n n n e t t u siitä, että yleiskaavan 111 mukaisena aktiivisena trifenyylimetyylijohdoksena käytetään trifenyylimetyyliklo-ridin 1,5-3-kertäistä mooliylimäärää käytetyn yleiskaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti.
- 4. Patenttivaatimuksen 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan protoni-akseptorin ylimäärän läsnäollessa.
- 5. Patenttivaatimusten 2-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan, kun läsnä on protoniakseptorina tertiääristä amiinia tai heterosyklistä emästä.
- 6. Patenttivaatimusten 2-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 20 - 80°C.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisten yleiskaavan I yhdisteiden li ,, 77663 41 käyttö valmistettaessa kemialliselta rakenteeltaan määriteltyjä enantiomeeripuhtaita fosfatidyylikoliineja ja fosfati-dyylietanoliamiineja, joissa qlyseriinin 1- ja 2-asemissa on toisistaan riippumatta erilaisia asyyliryhmiä.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö valmistettaessa 8eka8ubetituoituja l,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfokoliineja ja l,2-diasyyli-sng-lysero-3-fosfoetanoliamiineja, joilla on yleiskaava O II 0 h2c - o - c - r5 Il I R.-C-O-CH 0- | I +/ 1 lv, jossa H,C - O - P - O - CH, - CH7 - N - R2' Il X R O K3 R^', R2’» Rj' ovat samanlaisia ja tarkoittavat kulloinkin 3 vetyatomia tai 3 metyyli ryhmää, R^ ja R^ ovat erilaisia ja tarkoittavat toisistaan riippumatta substituoimatonta tai halogeenilla tai alkoksilla kerran tai useampaan kertaan substituoitua, suoraketjuista tai haarautunutta - C2^-alkyyli- tai suoraketjuista tai haarautunutta, kerran tai useampaan kertaan tyydyttämätöntä - C2^-alkyleeniryhmää , siten, että yleiskaavan 1 mukainen yhdiste asyloidaan yleiskaavan R^CQOH mukaisen karboksyylihapon asyloivasti vaikuttavalla johdoksella yhdisteeksi, jolla on yleiskaava O »2C-0-T il I R.-C-O-C-H Q- V, |l +/Ri H-C - O - P - O - CH, - CH, - N—R, 2 |( 2 2 χ2 O R3 « 77663 jossa T, R^, R^f Rj tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa IV, minkä jälkeen saadusta yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan 1-0-trifenyylimetyyliryhmä happojen vaikutuksesta edellyttäen, että kaavan V mukaisilla yhdisteillä, joissa yksi ryhmistä R^, R^ ja R^ tarkoittaa trifenyyliryhmöä, happo on Lewis'in happo, jolloin muodostuu 2-asyyli-sn-glysero- 3-fosfokoliini tai 2-asyyli-sn-qlysero-3-fosfo-(N-trifenyy-limetyyli )-etanoliamiineja, joilla on yleiskaava . H,C - OH O 2. Il 1 o +X'RI VI> Jossa H7C - O - p - O - CH2 - CH2 - n—-R2 2 » ^R, O > Rr R2, Rj ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja yleiskaavan VI mukainen yhdiste jatkoasyloidaan yleiskaavan R^COOH mukaisen karboksyylihapon asyloivasti vaikuttavalla johdoksella 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfokoliiniksi tai 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfo-(N-trifenyylimetyyli)-etanoliamiiniksi O II 0 h2c-o.c-r5 Il I R„ - C - O - CH 0- I I ,/Rl IVa, jossa H-C - O - P - O - CH, - CH- - N -R, 2. ii 22 \n O R3 R^, R2, Rj tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ^4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa IV, li 43 77663 minkä jälkeen saatu yleiskaavan IVa mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R ^ r R£ 1 ja R^' tarkoittaa trifenyyli-metyyliryhmää, muunnetaan happojen vaikutuksesta aprootti-sissa liuottimissa yleiskaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ryhmät R^, R2 R3 tarkoittavat vetyä. ** 77663
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT159084 | 1984-05-15 | ||
| AT0159084A AT383130B (de) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851781A0 FI851781A0 (fi) | 1985-05-07 |
| FI851781L FI851781L (fi) | 1985-11-16 |
| FI77663B true FI77663B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77663C FI77663C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=3516711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851781A FI77663C (fi) | 1984-05-15 | 1985-05-07 | Derivat av glycerofosfokolin och glyserofosfoetanolamin, deras framstaellning och anvaendning. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4622180A (fi) |
| EP (1) | EP0161519B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60252490A (fi) |
| KR (1) | KR920009556B1 (fi) |
| CN (1) | CN1014791B (fi) |
| AT (2) | AT383130B (fi) |
| AU (1) | AU565316B2 (fi) |
| BR (1) | BR8502293A (fi) |
| CA (1) | CA1244462A (fi) |
| DD (2) | DD233130A1 (fi) |
| DE (1) | DE3563533D1 (fi) |
| DK (2) | DK167441C (fi) |
| ES (2) | ES8603900A1 (fi) |
| FI (1) | FI77663C (fi) |
| HU (2) | HU199486B (fi) |
| IE (1) | IE58511B1 (fi) |
| IL (1) | IL75133A (fi) |
| NO (1) | NO163100C (fi) |
| NZ (1) | NZ212067A (fi) |
| PH (2) | PH21831A (fi) |
| SU (2) | SU1400511A3 (fi) |
| TR (1) | TR22204A (fi) |
| YU (2) | YU45719B (fi) |
| ZA (1) | ZA853697B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| DE3638687A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-19 | Lentia Gmbh | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen |
| AT388165B (de) * | 1986-12-10 | 1989-05-10 | Chemie Linz Ag | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen |
| JP2657486B2 (ja) * | 1987-02-20 | 1997-09-24 | 花王株式会社 | 洗浄剤組成物 |
| US5144045A (en) * | 1990-11-13 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2 |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| US6838452B2 (en) | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| WO2005018632A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Btg International Limited | Treatment of neurodegenerative conditions |
| US7807847B2 (en) | 2004-07-09 | 2010-10-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| GB0425932D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Btg Int Ltd | Structured phospholipids |
| GB0504362D0 (en) | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Btg Int Ltd | Cytokine modulators |
| US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| KR20110095288A (ko) * | 2008-11-06 | 2011-08-24 | 바스큘라 바이오제닉스 리미티드 | 산화된 지질 화합물 및 이의 용도 |
| CN104017019A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-09-03 | 东南大学 | 一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法 |
| CA2968790A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
| US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| CZ308596B6 (cs) * | 2017-04-03 | 2020-12-23 | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. | Deriváty fosfolipidů a jejich použití jako léčiva |
| PL232298B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2019-06-28 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny zawierającej ibuprofen w pozycji sn-1 |
| PL232663B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2019-07-31 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| IT1123187B (it) * | 1979-09-17 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Processo per la preparazione di l-alfa-glicerilfosforilcolina |
| DE3130867A1 (de) * | 1981-08-04 | 1983-02-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Zwischenprodukte zur herstellung von glycerinderivaten |
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
-
1984
- 1984-05-15 AT AT0159084A patent/AT383130B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-19 DE DE8585104662T patent/DE3563533D1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104662T patent/ATE35416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 EP EP85104662A patent/EP0161519B1/de not_active Expired
- 1985-05-07 IE IE113685A patent/IE58511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-07 FI FI851781A patent/FI77663C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 IL IL75133A patent/IL75133A/xx unknown
- 1985-05-09 CA CA000481204A patent/CA1244462A/en not_active Expired
- 1985-05-13 US US06/733,619 patent/US4622180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-13 PH PH32256A patent/PH21831A/en unknown
- 1985-05-14 DD DD85276324A patent/DD233130A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 ES ES543147A patent/ES8603900A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 KR KR1019850003277A patent/KR920009556B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 AU AU42448/85A patent/AU565316B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 ES ES543146A patent/ES8603899A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 NZ NZ212067A patent/NZ212067A/xx unknown
- 1985-05-14 SU SU853896546A patent/SU1400511A3/ru active
- 1985-05-14 HU HU851813A patent/HU199486B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851928A patent/NO163100C/no unknown
- 1985-05-14 DD DD85276325A patent/DD245668A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DK DK212185A patent/DK167441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU895132A patent/HU203555B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 SU SU853898601A patent/SU1422999A3/ru active
- 1985-05-15 TR TR22204A patent/TR22204A/xx unknown
- 1985-05-15 ZA ZA853697A patent/ZA853697B/xx unknown
- 1985-05-15 YU YU81585A patent/YU45719B/sh unknown
- 1985-05-15 BR BR8502293A patent/BR8502293A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 YU YU81685A patent/YU45720B/sh unknown
- 1985-05-15 JP JP60101644A patent/JPS60252490A/ja active Granted
- 1985-06-11 CN CN85104463A patent/CN1014791B/zh not_active Expired
-
1986
- 1986-07-29 US US06/891,515 patent/US4717512A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-06 PH PH35499A patent/PH23978A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 DK DK92981A patent/DK98192D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77663B (fi) | Derivat av glycerofosfokolin och glyserofosfoetanolamin, deras framstaellning och anvaendning. | |
| Chandrakumar et al. | Stereospecific synthesis of ether phospholipids. Preparation of 1-alkyl-2-(acylamino)-2-deoxyglycerophosphorylcholines | |
| CN109694388B (zh) | 一种含磷化合物及其制备方法、用途 | |
| WO1995021848A1 (en) | Sphingoid bases and methods for their preparation and use | |
| US4382035A (en) | Glycerol-3-phosphoric acid halogenoalkyl esters and processes for their preparation and further conversion | |
| Hermetter et al. | 1-O-Trityl-sn-glycero-3-phosphocholine: a new intermediate for the facile preparation of mixed-acid 1, 2-diacylglycerophosphocholines | |
| US4163748A (en) | Propane-1,3-diol phosphatides and method of preparing the same | |
| JPH0662662B2 (ja) | ヌクレオシドアルキル−、アルアルキル−およびアリール−ホスホナイトおよびその製造方法 | |
| US5166330A (en) | Process for the preparation of nucleoside alkyl-aralkyl- and aryl-phosphonites and -phosphonates | |
| CA1300637C (en) | Single-stage process for preparing mixed-substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines | |
| FI73223C (fi) | Ny 20-isocyano-3-metoxipregna- 3,5,17(20)-trien, foerfarande foer framstaellning daerav samt foerfarande foer framstaellning av 17- -hydroxipregn-4-en-3,20-dion. | |
| EP0043472B1 (en) | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| JP2007517860A (ja) | スフィンゴミエリン、その中間体及びその調製方法 | |
| US5391726A (en) | Preparation of giant ring compounds | |
| Hata et al. | The reactions of bis (trimethylsilyl) hypophosphite with carbonyl compounds | |
| Li et al. | Application of an intramolecular Michaelis–Arbusov reaction to the synthesis of nucleoside 3′-S, 5′-O-cyclic phosphorothiolate triesters | |
| CA1251462A (en) | Preparation of acylated glycerophosphocholines and glycerophosphoethanolamines | |
| He et al. | SYNTHESIS OF NEW ß-(1, 3-BENZOTHIAZOLE-2-) PHOSPHORIC HYDRAZIDES | |
| NO169233B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. | |
| SU740784A1 (ru) | Способ получени 2-галогенвинилоксиорганосиланов | |
| JPS61249967A (ja) | ５−アシルヒドラジノ−１ｈ−ピラゾ−ル系化合物 | |
| Sheng et al. | One-pot synthesis of vinyl phosphonates from 2-hydroxyalkyl phenyl selenides with monoethyl esters of phosphonic acid | |
| Matano | First synthesis of alkynyltriphenylbismuthonium salts and their dual reaction modes in sulfonylation | |
| JPH04173780A (ja) | ３，４―ジフエニルイソキサゾール誘導体 | |
| CS206311B1 (cs) | Způsob výroby dialkylfosforečných esterů substituovaných morfinanů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |