NO169233B - Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO169233B NO169233B NO892619A NO892619A NO169233B NO 169233 B NO169233 B NO 169233B NO 892619 A NO892619 A NO 892619A NO 892619 A NO892619 A NO 892619A NO 169233 B NO169233 B NO 169233B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glycero
- triphenylmethyl
- general formula
- phosphocholine
- volume
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 title 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 claims description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-YFKPBYRVSA-N sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound NCCO[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)CO JZNWSCPGTDBMEW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N methanol;trifluoroborane Chemical compound OC.FB(F)F JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- -1 triphenylethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- SULIDBRAXVDKBU-PTGWMXDISA-N 2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C SULIDBRAXVDKBU-PTGWMXDISA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEYOUVRPQAMQNX-AREMUKBSSA-N C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 VEYOUVRPQAMQNX-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 3
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYHKQTWJJPCAP-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-yl)tetracosan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C1=NC=CN1 NLYHKQTWJJPCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOWWMXZTRWYEGK-FQUFUIAJSA-N 1-[(9Z)-octadecenoyl]-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FOWWMXZTRWYEGK-FQUFUIAJSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 1-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- YDTWOEYVDRKKCR-KNERPIHHSA-N 1-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC YDTWOEYVDRKKCR-KNERPIHHSA-N 0.000 description 2
- ZHRISDYJXKPXAW-SNVBAGLBSA-N 2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZHRISDYJXKPXAW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- IGJKYDBBINVMLH-JXRLJXCWSA-N 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IGJKYDBBINVMLH-JXRLJXCWSA-N 0.000 description 2
- LSUXCWJOIAWGOU-FTJOPAKQSA-N 2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C LSUXCWJOIAWGOU-FTJOPAKQSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHQHYGXDMIWXSL-YSSOQSIOSA-N CCCCC(CC)C(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCC(CC)C(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O LHQHYGXDMIWXSL-YSSOQSIOSA-N 0.000 description 2
- NNGCJBLNKIXELR-WJOKGBTCSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O NNGCJBLNKIXELR-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 2
- BDVGMADBUQPAAS-BFHBGLAWSA-N C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O BDVGMADBUQPAAS-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 2
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N [(2r)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N 0.000 description 2
- FFBZPQRGHCBZJB-XCHUKFSYSA-N [(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyl] (5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC FFBZPQRGHCBZJB-XCHUKFSYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002316 glycerophosphocholines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002317 glycerophosphoethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N tetracosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFXFXJGKVGQLGE-VZUYHUTRSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-3-(hexadecanoyloxy)-2-(tetracosanoyloxy)propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP(O)(=O)OCCN)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC FFXFXJGKVGQLGE-VZUYHUTRSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- JLVFNKRGKLUGOJ-KTKRTIGZSA-N (z)-1-imidazol-1-yloctadec-9-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N1C=CN=C1 JLVFNKRGKLUGOJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARNRRUZKDVMDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-2-yl)-2-methoxyethanone Chemical compound COCC(=O)C1=NC=CN1 NARNRRUZKDVMDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDVCNKWDFBDQP-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=NC=CN1 HBDVCNKWDFBDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTQDJKXKROYDFV-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=NC=CN1 YTQDJKXKROYDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRIVXEVMDWCWLI-CAQMIEAISA-N 1-hexadecanoyl-2-(5Z,8Z,11Z,14Z-icosatetraenoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC DRIVXEVMDWCWLI-CAQMIEAISA-N 0.000 description 1
- FORFDCPQKJHEBF-VPUSDGANSA-N 1-octadecanoyl-2-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FORFDCPQKJHEBF-VPUSDGANSA-N 0.000 description 1
- LICSIKXBSOVGBP-VEAYGOGPSA-N 1-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP(O)(=O)OCCN)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LICSIKXBSOVGBP-VEAYGOGPSA-N 0.000 description 1
- PSVRFUPOQYJOOZ-QNPWAGBNSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC PSVRFUPOQYJOOZ-QNPWAGBNSA-N 0.000 description 1
- JQKOHRZNEOQNJE-DJEJVYNPSA-N 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-DJEJVYNPSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYYQRFDDHKQTR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-(1H-imidazol-2-yl)hexan-1-one Chemical compound CCCCC(CCCC)C(=O)C1=NC=CN1 JMYYQRFDDHKQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYRYPXQPKPVSP-UHFFFAOYSA-N 2-butylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CCCC KQYRYPXQPKPVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGQKXBQJGOJVOA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-(1H-imidazol-2-yl)hexan-1-one Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)C1=NC=CN1 KGQKXBQJGOJVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004718 3H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUYSCJAWGLASM-YHMJZVADSA-N CC(C(C[N+](C)(C)C)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O)=O Chemical compound CC(C(C[N+](C)(C)C)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O)=O ZSUYSCJAWGLASM-YHMJZVADSA-N 0.000 description 1
- YQJKDLCFMWBLOV-CZUALIRWSA-N CCCCCCCCC(C(CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O)Br)Br Chemical compound CCCCCCCCC(C(CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O)Br)Br YQJKDLCFMWBLOV-CZUALIRWSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N 0.000 description 1
- IEHJHFUNQGCGOK-FYEOKJGGSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IEHJHFUNQGCGOK-FYEOKJGGSA-N 0.000 description 1
- XSIYAWRIWSCISE-PHTUIFAJSA-N [(2R)-2-[(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XSIYAWRIWSCISE-PHTUIFAJSA-N 0.000 description 1
- HODAEOUBJZXTOZ-VPGZCZGYSA-N [(2R)-2-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 HODAEOUBJZXTOZ-VPGZCZGYSA-N 0.000 description 1
- WGGLTJVINTZKOI-MUUNZHRXSA-N [(2R)-2-acetyloxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WGGLTJVINTZKOI-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- ZGGNMPIUHBORSG-JOCHJYFZSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN ZGGNMPIUHBORSG-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- RQSJZQPIOSLRAJ-GDLZYMKVSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-(2-butylhexanoyloxy)propyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)C(CCCC)CCCC RQSJZQPIOSLRAJ-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- TWBMCCAFQVHIJH-OKFWSBNLSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-(2-methylpropanoyloxy)propyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(C)C)COP(O)(=O)OCCN TWBMCCAFQVHIJH-OKFWSBNLSA-N 0.000 description 1
- KYTOLMWODMVTNQ-HSZRJFAPSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-butanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCC)COP(O)(=O)OCCN KYTOLMWODMVTNQ-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- QUQMIRFGQZRGGT-JOCHJYFZSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-propanoyloxypropyl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC)COP(O)(=O)OCCN QUQMIRFGQZRGGT-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007929 acylimidazolides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005639 glycero group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N {1-hexadecanoyl-2-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-OTMQOFQLSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av kjente, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminer som i posisjonene 1 og 2 av glycerolen uavhengig av hverandre er substituert med forskjellige acylrester.
Ifølge den nåværende teknikkens stand kan de kjente forbindelser fosfatidylcholin og fosfatidyletanolamin, som i posisjonene 1 og 2 av glycerolen inneholder acylrester som er forskjellige fra hverandre, bare fremstilles ved en fler-trinnssyntese eller ved dyre semisyntetiske fremgangsmåter som krever anvendelse av enzymer og store overskudd av karboksylsyrer.
Teknikkens nåværende stand er beskrevet i to oversiktsartik-ler av H. Eibl i Chem. Phys. Lipids, bind 26 (1980) på sidene 405-429 og i Zeitschrift ftlr Angewandte Chemie, bind 96
(1984) på sidene 247-262.
I EP 72940 beskrives glycerolderivater hvori de tre 0H-gruppene av glycerolen er beskyttet ved hjelp av tre forskjellige beskyttelsesgrupper, dvs. henholdsvis en tri-tyl-, en allyl- og en benzylgruppe. Disse glycerolderivatene er mellomprodukter som skal være egnede for fremstilling av kjente, blandet substituerte diacyl-glycerofosforsyrederiva-ter. De utgangsmaterialene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra de ifølge dette patentskriftet ved at de ikke inneholder noen tilknyttede benzyl- eller allylgrupper og idet de videre alltid inneholder en fos-fatidylrest.
I Chem. Soc. (C) 1968, side 1404-1412 er fremstillingen av diacyl-glycero-fosfoetanolaminer beskrevet, som i 1- og 2-stilling inneholder like rester (enten alltid to palmitoyl-, to oleoyl eller to elaidoylrester) (skjema 1 til 3). Foreliggende oppfinnelse vedrører imidlertid fremstilling av blandet substituerte diacyl-glycero-fosforsyrederivater, dvs. forbindelser hvori glycero i 1- og 2-stilling er forskjellig substituert. Fra skjemaene 1 til 3 fremgår heller ikke hvordan blandet substituerte forbindelser kan fremstilles. I dette patentskriftet er det videre beskrevet en flertrinns syntese av l-palmitoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, hvorved reaksjonene forløper med lavt utbytte.
Ifølge E.D. Korn, Methods in Membrane Biology, Plenum Press, 1977, bind 8, side 239-241, fig. 14, fremstilles 1,2-distearolyl- og 1,2-dioleoyl-3-sn-GPE, dvs. GPE hvori resten i 1- og 2-stilling av glycerolen alltid er like. Fig. 15 viser en fremgangsmåte for å komme fra 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosforsyre til 1,2-distearoyl-sn-3-GPE, hvorved stearoylrestene ikke deltar i reaksjonen. I formelskjema i fig. 15 er det riktignok angitt to forskjellige rester R og R', men i realiteten har disse forfatterene bare fremstilt 1,2-distearoyl-sn-3-GPE (side 241, linje 5), altså en forbindelse med to like rester. Denne fremgangsmåten skal angivelig også være egnet for fremstilling av umettede PE-forbindelser (side 241, linje 6 og 7). Dette er imidlertid rent spekulativt, det er ikke på noen måte påpekt noen fremgangsmåte for fremstilling av blandet substituerte fosfokoliner og -etanolaminer.
Syntesen av de blandede substituerte fosfatidylcholinene og fosfatidyletanolaminene i teknisk målestokk er ved de hittil kjente fremgangsmåtene og ved de hittil anvendte utgangs- og mellomproduktene ikke gjennomførbar.
Til grunn for foreliggende oppfinnelse lå følgelig den oppgave, med utgangspunkt i enkle og lett tilgjengelige utgangsmaterialer og mellomprodukter å finne en fremgangsmåte hvorved blandet substituerte, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminer med kjent kjemisk struktur kan fremstilles på økonomisk og tidsbesparende måte 1 teknisk målestokk. Denne oppgaven er ved foreliggende oppfinnelse løst på en uventet enkel og virkningsfull måte.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig en ny fremgangsmåte for fremstilling av kjente, blandet substituerte, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfo-choliner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminer med den generelle formelen
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at man
a) acylerer et trifenylmetylderivat av sn-glycero-3-fos-focholinet eller sn-glycero-3-fosfoetanolaminet med
generell formel
hvori
T betyr en usubstituert eller med Ci til C^-alkyl, Ci til C^-alkoksy eller halogen enkelt- eller flersubstituert trifenylgruppe, og restene
Rl'» R2'» R3' er enten Uke og står for en metylgruppe eller er forskjellige, i dette tilfellet betyr to av restene Ri', R2' og R3' alltid hydrogen og den tredje resten står for en usubstituert eller med Ci til C5-alkyl, Ci~ Cfc-alkoksy eller halogen enkelt- eller f1e r sub sti tuer t tr i fenyImetylgruppe,
med et derivat av en karboksylsyre med acylerende virkning med den generelle formelen R4COOH til en forbindelse med den generelle formelen
hvori
T, Ri', R2', R3' er som definert i formel II og
R4 har den i formel I angitte betydningene,
hvorpå
b) det fra en oppnådd forbindelse med generell formel III ved innvirkning av syrer, under den forutsetning at syren, ved forbindelser med formel III, hvori en av restene Ri', R2' og 83' er en trifenylæetylgruppe, er en Lewis-syre, avspaltes 1-0-trifenylmetylgruppen under dannelse av et 2-acyl-sn-glycero-3-fosfocholin eller 2-acyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin med generell formel
hvori
Ri', R2'» R3' °fi K4 har den ovenfor angitte betydningen, og
c) en forbindelse med generell formel IV videreacyleres ved omsetning med et derivat av en karboksyl syre med
acylerende virkning, med generell formel R5COOH til et 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfocholin eller 1,2-diacyl-sn-glycero-3-f os f o-(N-trifenylmetyl)-etanolamin med den generelle formelen
hvori
Ri', R2't R3' er som definert i formel II,
R4 og R5 har den ved formel I angitte betydning,
hvoretter
d) en fremstilt forbindelse med generell formel Ia, hvori en av restene R^', R2<*>°S R3<*> betyr en
trifenylmetylgruppe og de to andre restene betyr begge hydrogen, overføres til en forbindelse med generell formel I, hvori restene Rj, R2 og R3 betyr hydrogen, ved innvirkning av syrer i aprotlske oppløsningsmidler.
Ved den definisjonen som er angitt for R4 og R5 i foreliggende beskrivelse skal det ved betegnelsen "rettkjedet eller forgrenet alkylrest" forståes en mettet alifatisk hydrokarbonrest som inneholder 1 til 24 karbonatomer og som ofte kan være forgrenet. Uttrykket "rettkjedet eller forgrenet, enkelt- eller flerumettet alkenylrest" står for en umettet, alifatisk hydrokarbonrest med 3 til 24 karbonatomer, som kan inneholde en eller flere olefiniske dobbeltbindinger og også ofte kan være forgrenet. Både i alkyl- og i alkenylresten kan et eller flere hydrogenatomer være erstattet av halogen, som f.eks. fluor, klor, brom, jod eller med alkoksyrester, som f.eks. metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy o.l.
Åcyleringen av forbindelser av generell formel II til 2-acylderivatene av generell formel III foregår med reaktive karboksylsyrederivater av karboksylsyrer med generell formel R4COOH. Som acyleringsmidler egner seg f.eks. halogenider, anhydrider, aktive estere eller azolider av disse karboksyl-syrene, mens karboksylsyreimidazolid er spesielt foretrukket. Omsetningen foregår under vanlige acyleringsbetingelser,
f.eks. i vannfrie, polare aprotlske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger som er inerte overfor reaksjons-deltagerne. Herunder hører eksempelvis etere, som tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, halogenerte alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, klorbenzen, p-klortoluen,
karboksylsyreamider som f.eks. dimetylformamld, dimetylacet-amid, heksametylfosforsyretriamid, N-metylpyrrolldon, dlmetylsulfoksyd, heterocykliske baser som samtidig virker som protonakseptorer, som f.eks. pyridin, alkylert pyridin, N,N-dialkylaminopyridin o.l., eller blandinger av disse
oppløsningsmidlene. Ved anvendelse av karboksylsyreimidazo-lider som acyleringsmidler har blandinger av dlmetylsulfoksyd og tetrahydrofuran i forholdet 1:4 til 4:1 vist seg å være spesielt fordelaktig. Acyleringen foregår hensiktsmessig under anvendelse av et syrebindemiddel av uorganisk natur som samtidig virker katalytisk, som f.eks. natriumhydrid, metallisk natrium o.l., eller av organisk natur som f.eks. trietylamid, N-metylpiperidin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin eller i nærvær av heterocykliske baser, som f.eks. pyridin, N,N-dimetylaminopyridin, picolin, kolidin, kinolin, isokinolin o.l. Acyleringsreaksipnen kan foretas ved temperaturer mellom 0<*>C og kokepunktet for oppløsnlngs-midlet, men foregår fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20°C og 30°C.
Uomsatte karboksylsyrer og eventuelt tilstedeværende uomsatte rester av acyleringsmiddel fra reaksjonen må fjernes før det følgende reaksjonstrinnet, f.eks. ved kromatografi på kiselgel eller ved andre rensefremgangsmåter som er vanlige innen preparativ kjemi, som f.eks. ved ekstråksjon av en oppløsning av råproduktet 1 oppløsningsmidler som ikke er blandbare med vann med fortynnede vandige baser, eksempelvis vandig ammoniakk, eller ved omkrystallisasjon, hhv. gjenutfelling, av råproduktet fra egnede oppløsningsmidler.
Fra 2-acylderivatene av den generelle formel III avspaltes deretter 1-0-trifenylmetylgruppen ved syrebehandling. Ved glycero-fosfoetanolaminderivatene av generell formel III, hvor en av restene Ri', R2' og R3' står for en trifenylmetyl-rest, er det for å oppnå N-trifenylmetylgruppen påkrevet, og ved glycero-fosfocholinderivatene av formel III, hvor restene Ri', R2' og K3<*> står for metyl, er det fordelaktig, å anvende en Levis-syre til avspaltning av 1-0-trifenylmetylgruppen. Avspaltingen av 1-0-trifenylmetylgruppen kan ved glycero-fosfocholinderivatene også foregå med uorganiske syrer, eksempelvis mineralsyrer, som f.eks. hydrogenhalogenider, hydrogenbromid, perklorsyre o.l. eller med organiske syrer, som f.eks. trifluoreddiksyre eller trikloreddiksyre o.l. For å forhindre en acylvandring anvendes fortrinnsvis temperaturer under 20<*>C. Som spesielt virksomt detrityleringsmiddel anvendes bortrifluorid-metanol-komplekset i metylenklorid ved 0°C. Forbindelsene av generell formel IV oppnås derved i så god renhet at de ikke må underkastes ytterligere rensing før videre bearbeiding. Utførelsesformen av syntesen hvorved forbindelsen av generell formel IV som oppnås ved avspaltlng av 1-0-trifenylmetylgruppen, direkte tilføres videreacyleringen, er spesielt gunstig siden eventuelt opptredende acylvandring som oppstår ved renseprosessen i dette stadiet av synteseforløpet reduseres betydelig.
Videreacyleringen av forbindelser av generell formel IV til 1,2-diacylderivatene av generell formel Ia foregår videre med et av de ovenfor angitte reaktive karboksylsyrederivatene av syrer av generell formel R5COOH. Til innføring av acylresten i posisjonen 1 på glycerolen har spesielt karboksylsyreanhyd-rider av disse syrer vist seg å være fordelaktig. Omsetningen foregår under vanlige acyleringsbetingelser, hensiktsmessig i nærvær av syrebindemiddel, fortrinnsvis i vannfrie, polare aprotlske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger, hvorved ved siden av de ovenfor ved acyleringen i 2-sti11 ingen angitte syrebindemidlene og oppløsningsmidlene også kommer på tale oppløsningsmlddelblandlnger med halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, karbon-tetraklorid, klorbenzen o.l. Spesielt velegnet har blandinger av metylenklorid og 4-N,N-dimetylaminopyridin vist seg å være, denne overtar samtidig funksjonen av et syrebindende middel. For omsetningen kan det velges et temperaturområde fra romtemperatur inntil kokepunktet for oppløsningsmidlet eller den lavest kokende oppløsningsmiddelkomponenten. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved romtemperatur eller svakt forhøyede temperaturer fra 20 til 40°C.
De fremstilte diacylderivatene av generell formel Ia kan oppnås i ren form ved rensefremgangsmåter som er vanlige innenfor preparativ kjemi. Følgelig kan råproduktet oppløses 1 oppløsningsmidler som ikke er blandbare med vann og befris for overskytende acyleringsmidler ved ekstraksjon med fortynnede vandige baser, eksempelvis med vandig ammoniakk, eller renses ved omkrystallisering, eventuelt gjenutfelling.
Dessuten er også de vanlige kromatografiske fremgangsmåtene velegnede, eller også multiplikativ fordeling mellom to faser for renfremstilling av forbindelsene med formel Ia.
Fra forbindelser med generell formel Ia, hvori en av restene Ri', R2' og R3<*> betyr en trifenylmetylgruppe, kan 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminene med formel I, hvori Ri, R2 og R3 alle står for hydrogen, oppnås ved avspalting av N-trifenylmetylresten. For avspalting egner seg uorganiske syrer, eksempelvis mineralsyrer, som saltsyre eller hydrogenbromid, eller fortrinnsvis organiske syrer, eksempelvis halogenerte karboksylsyrer, som triklor- eller trifluoreddiksyre, for å unngå deacylering i posisjonene 1 og 2 på glycerolen arbeider man i aprotlske oppløsningsmidler. Fortrinnsvis fjernes N-trifenylmetylresten med trifluoreddiksyre i metylenklorid ved temperaturer rundt 0<*>C.
Karakteriseringen og renhetsundersøkelsen av de omtalte forbindelsene foregikk ved hjelp av tynnsjiktkromatografi og spektroskopiske fremgangsmåter, spesielt ^H-NMR-spektroskopi. De angitte spektroskopiske resultatene stemmer overens med de kjemiske strukturene for forbindelsene.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det fremstilles 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminer med generell formel I uten anvendelse av enzymer. Idet anvendelsen av enzymer, som hittil har vært påkrevde ved den semisyntetiske fremstillingen av slike blandet substituerte fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer, ikke lenger er påkrevet, er forbindelsene med generell formel I for første gang lett tilgjengelige også 1 teknisk målestokk. Ytterligere fordeler ved oppfinnelsen ligger i at de for acylering i posisjon 1 hhv. i posisjon 2 anvendte karboksylsyrederivatene utnyttes praktisk talt fullstendig. Ved de enzymatiske fremgangsmåtene som hittil har vært anvendt substitueres posisjonene 1 og 2 i glycero-fosfocholin hhv. i N-beskyttede glycero-fosfoetanolaminer, først med to like acylrester, hvoretter acylresten 1 posisjon 2 avspaltes ved innvirkning av fosfolipase Å2» og på dette mellomproduktet Innføres den ønskede acylresten ved en ytterligere acylerlngsreaksjon. Videre er hastigheten og virkningsgraden for den enzymatiske hydrolysen avhengig av typen av karboksylsyre, mens fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelser med formel II er fullstendig uavhengig av denne faktoren.
Fosfatidylcholinene og fosfatidyletanolaminene med generell formel I kan eksempelvis anvendes som verdifulle emulgatorer ved fremstilling av legemidler og plantevernmidler, eller innenfor fotoindustrien. Videre egner disse forbindelsene seg som kjemisk definerte utgangsmaterialer for fremstillingen av liposomer, liposomoppløsninger og llposomgeler.
De som utgangsmaterialer for fremstillingen av forbindelser med generell I anvendte l-O-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-cholinene og l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolaminene med generell formel II kan oppnås ved tritylerlng av sn-glycero-3-fosfocholin hhv. sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin med et tilsvar-ende reaktivt trifenylmetylderivat. For fremstilling av disse utgangsmaterialene kan det anvendes naturlig sn-glycero-3-fosfocholin eller sn-glycero-3-fosfoetanolamin. Disse to produktene er lett tilgjengelige i praktisk talt ubegrensede mengder ved forsåpning og isolering av fos-folipider av vegetabilsk, animalsk eller mikrobielt opphav.
De etterfølgende eksemplene skal belyse oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1:
A) l-0-trifenylmetyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Man lar 1,26 g oljesyre reagere med 794 mg karbonyldiimidazol i 25 ml tetrahydrofuran i 45 minutter ved romtemperatur, deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Resten, som inneholder det dannede fettsyreimida-zolidet, blandes med en oppløsning av 1,1 g av råproduktet av l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin i 28 ml dimetylsulfoksyd. Etter tilsats av katalysatoren, som fremstilles ved oppløsning av 148 mg metallisk natrium i 11,5 ml dimetylsulfoksyd, lar man reaksjonsblandingen stå i 20 minutter ved 20°C mens den i blant ristes. Til slutt tilsettes 64 ml av en 0,1 N vandig eddiksyreoppløsning i en porsjon. Det ekstraheres to ganger med en blanding av kloroform-metanol 2/1 (volum/volum) og den samlede organiske fasen vaskes to ganger med en blanding av metanol-B^O 1/1 (volum/volum). Etter inndamping av oppløsningsmidlet i vakuum løses råproduktet 1 kloroform og plasseres på en kiselgelsøyle. Den rene forbindelsen (1,1 g) elueres med en kloroform-metanol-gradient og viser tynnsjiktkromatografisk på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25^ NH3 65:35:5 (volum/volum/volum)) en enhetlig prikk, Rf 0,4.
B) 2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
En oppløsning av 500 mg l-0-trifenylmetyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin i 30 ml metylenklorid blandes med 0,5 ml av en 2056 oppløsning av bortrifluorid i metanol og omrøres deretter i 30 minutter ved 0<*>C. Deretter tilsettes 15 ml metanol og 9 ml vann, blandingen ristes og den organiske fasen isoleres. Oppløsningsmidlet fjernes i høyvakuum ved romtemperatur.
C) l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Resten, som inneholder det dannede 2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, oppløses så i 30 ml tørr kloroform. Deretter tilsettes oppløsningen 820 mg palmitinsyreanhydrid og 200 mg dimetylamlnopyridin og reaksjonsblandingen omrøres 1 6 timer ved 20<*>C. Deretter tilsettes 15 ml metanol og det utristes først med 0,1 N HC1 og deretter med H2O. Etter fjernelse av det organiske oppløsningsmidlet i vakuum renses stoffet ved kromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient. Den dannede forbindelsen(400 mg) viser ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-2596 NH3 65:35:5 (volum/- volum/volum)) en enhetlig prikk, Rf 0,4.
Eksempel 2:
l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
En oppløsning av 2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin (fremstilt fra 700 mg l-0-trifenylmetyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin ifølge eksempel 1, trinnene A og B), omsettes med 1,2 g stearinsyreanhydrdid ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn C, renses kromatografisk og analyseres. Man oppnår 550 mg(76# utbytte, med hensyn på 1-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin) l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, som ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3-oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,4.
Eksempel 3:
A) l-0-trifenylmetyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin. 600 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin acyleres med linoleoylimidazolid, fremstilt fra 690 mg linolsyre og 440 mg karbonyldiimidazol, ifølge den fremgangsmåten som er angitt i eksempel 1, trinn A. Etter mellomtrykkskromatografi på kiselgel viser den rene forbindelsen (690 mg, utbytte 75* av teoretisk utbytte) ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel en enhetlig prikk, Rf-verdi 0,3 (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3~oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum).
B) 2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
En oppløsning av 1 g l-0-trifenylmetyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin i 60 ml metylenklorid behandles for avspalting av 1-0-trifenylmetylresten, som angitt i eksempel 1, trinn B, med en 20* oppløsning av bortrifluorid i metanol.
C) l-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfQcholin.
Det 2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin som er oppnådd i trinn B omsettes med 1,6 g stearinsyreanhydrid ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn C, og renses kromatografisk. Man får 820 mg (80* utbytte, med hensyn på l-0-trifenylmetyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfocholin) rent produkt som ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3-oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,7.
Eksempel 4:
A) l-0-trifenylmetyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin. 320 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes med 0,7 mg eddiksyreanhydrid i 4 ml vannfri pyridin ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles så på isvann og ekstraheres to ganger med kloroform-metanol (2:1, volum/volum). De samlede organiske fasene vaskes to ganger med kloroform-metanol-vann (3:48:47, volum/volum/volum), tørkes over natriumbikarbonat og bringes til slutt til tørrhet. Råproduktet renses ved middeltrykkskromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient. Det rene produktet (180 mg, 51* utbytte) viser ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3-oppløsnlng, 65:35:5, volum/volum/volum) en enhetlig prikk;
Rf 0,16.
1-H-NMR spektrum: S ppm (CDCI3-CD3OD, 2:1, volum/volum)
+
2,13 (H3C-CO, s, 3H), 3,16 (H3C - N, s, 9H); 3,3-4,4 (glycerol og cholin - CH2); 5,23 (glycero C-H, 1H); 7,33 (aromat, 15H).
B) 2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-palmitinoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det dannede 2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholinet ble omsatt med palmitinsyreanhydrid ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn C, til l-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Eksempel 5:
A) 1-0-tri f enylmetyl -2-metoksyacety 1 -sn-glycero-3-fosfocholin. 316 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes med metoksyacetylimidazolid, som er fremstilt fra 90 mg metoksyeddiksyre og 178 mg karbonyldiimidazol, ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn A, og opparbeides videre. Man får 250 mg (69* utbytte) av rent 1-0-trif eny Ime ty 1 -2-me tok sy acetyl -sn-glycero-3-fosfocholin, som ved tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NB3-oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,25.
B) 2-metoksyacetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-stearoyl-2-metoksyacetyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-metoksyacetyl-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det derved dannede 2-metoksyacetyl-sn-glycero-3-fosfocholinet omsettes som i eksempel 2 med stearinsyreanhydrid til 1-stearoyl-2-metoksyacetyl-sn-glycero-3-fosfocholin, og renses kromatografisk.
Eksempel 6:
A) 1-0-tr i f enylmetyl-2-( 2 '-etylheksanoyl )-sn-glycero-3-fosfocholin.
En oppløsning av 250 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes med 2-etylheksanoylimidazolid, fremstilt fra 144 mg 2-etylheksansyre og 178 mg karbonyldiimidazol, ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn A, og opparbeides. Man oppnår 200 mg (69* utbytte) av rent l-0-trifenylmetyl-2-(2'-etylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin, som ved tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* NH3, 65:35:5, volum/volum/- volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,24.
B) 2-(2-etylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-oleoyl-2-(2'-etylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-(2'-etylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det derved dannede 2-(2'-etylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes ved fremgangsmåten angitt 1 eksempel 1, trinn C, med oljesyreanhydrid til l-oleoyl-2-(2'-etylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin og renses kromatografisk.
Eksempel 7:
A 1-0-trlfenylmetyl-2-(1'-<14>C)-dodekanoyl-sn-glycero-3-
fosfocholin.
100 mg (1'-14C )-dodekansyre (1 >jcl/m Mol) og 90 mg kar-bonyldllmldazol omsettes 1 45 minutter i 30 ml vannfrl tetrahydrofuran ved 20<*>C. Oppløsningen av det dannede acyllmldazolldet tilsettes til 127 mg 1-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin. Etter fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum oppløses resten i 1 ml dimetylsulfoksyd og reaksjonen innledes ved tilsats av det katalytisk virkende syrebindemidlet som er fremstilt ved oppløsning av 23 g metallisk natrium i 18 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen holdes under tidvis rysting i 10 minutter ved 20<*>C og nøytraliseres deretter ved tilsats av 10 ml vandig eddiksyre i en porsjon. Deretter ekstraheres det to ganger med 15 ml kloroform-metanol (2:1, volum/volum). De samlede organiske fasene vaskes suksessivt med 6 ml kloroform-metanol-vandig NH3~oppløsning (3:48:47, volum/volum/volum) og 6 ml kloroform-metanol-vann (3:48:47, volum/volum/volum). Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum og inndamplng i nærvær av benzen får man råproduktet som renses ved middeltrykkskromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradlent, hvorved 110 mg rent stoff (82* utbytte) elueres ved et kloroform-metanol-forhold på 6:4 (volum/volum).
Det rene stoffet viser ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3-oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum) en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,25. Radioaktiviteten utgjør 1 >ici/- mMol).
<1>h-NMR-spektrum: S i ppm (CDC13 - CD3OD, 2/1, volum/- volum). 0,90 (acyl-CH3, 3H); 1,26 ((CH2)n, s) 16H); 1,66
+
(H2C-C-C0), in, 2H); 3,16 (H3C - N, s, 9H); 3,3-4,4 (glycerol og cholin - CH«, 8H); 5,23 (glycerol-CH, m, 1H);
7,33 (aromat, 15H).
B) 2-(1-<14>C)-dodekanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-oleoyl-2-(l'<14>C)-dodekanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-(l<*-14>C)-dodekanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det derved dannede 2-(l<*-14>C)-dodekanoyl-sn-glycero-3-fosfocholinet ble omsatt som i eksempel 1, trinn C, med olJesyreanhydrid til l-oleoyl-2-(l'-<14>C)-dodekanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin og renset kromatografisk.
Eksempel 8:
A) l-0-trifenylmetyl-2-(9<*>, 10'-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin.
300 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes med 1,3 g 9,10-dlbromstearinsyreanhydrid ved fremgangsmåten angitt i eksempel 4, trinn A, i nærvær av 300 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin i 20 ml kloroform i 5 timer ved 20<*>C og opparbeides. Man får 460 mg (82* utbytte) av rent l-0-trifenylmetyl-2-(9 * ,10'-dibromstearoyl )-sn-glycero-3-fosfocholin, som ved tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3-oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,3.
B) 2-(9',10'-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-stearoyl-2-(9<*>,10'-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-(9',10'-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det derved dannede 2-(9',10'-dibromstearoyl)-sn-glyero-3-fosfocholinet ble omsatt, som i eksempel 2,med stearinsyreanhydrid til l-stearoyl-2-(9',10'-dibrostearoyl)-sn-glycero-3-fosfocholin og renset kromatografisk.
Eksempel 9:
A) l-0-trifenylmetyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholin. 550 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes ved fremgangsmåten angitt 1 eksempel 8 med 1,50 g arachidonsyreanhydrid under en argonatmosfaere. Etter tilsats av 15 ml metanol vaskes med 9 ml kloroform-metanol-vann (3:48:47, volum/volum/volum), og deretter bringes den underste fasen til tørrhet i vakuum og renses ved mel lomtrykkskr ornat ograf i. Man får 750 mg (80* utbytte) av rent l-0-trifenylmetyl-2j-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, som ved tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NB3-oppløsning, 65:35:5, volum/volum/volum), viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,3.
B) 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det derved dannede 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholinet ble omsatt med stearinsyre, som i eksempel 2, til 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfocholln og renset kromatograf1sk.
Eksempel 10:
A) 1-0-trif enyl metyl-2-tet råkos anoyl - sn-glycero-3-f os-focholin.
316 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfocholin omsettes med tetrakosanoylimidazolid, fremstilt fra 1,7 g tetrakosansyre og 356 mg karbonyldiimidazol, ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn Å, og opparbeides. Man får 850 mg (62* utbytte) av rent 1-0-trifenylmetyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin, som ved tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3~oppløsning, 65:35:5, volum/volum/- volum) viser en enhetlig prikk;
Rf-verdi 0,3.
B) 2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
C) l-oleoyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin.
Fra l-0-trifenylmetyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin ble 1-0-trifenylmetylgruppen avspaltet ved fremgangsmåten angitt i eksempel 1, trinn B, og det derved dannede 2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfocholinet ble omsatt ifølge eksempel 1, trinn C, med oljesyreanhydrid til l-oleoyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfocholin og renset kromatografisk.
Eksempel 11:
A) l-0-trifenylmetyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
386 mg oljesyre og 255 mg karbonyldiimidazol omrøres 1 10 ml tetrahydrofuran i 45 minutter ved romtemperatur under utelukkelse av fuktighet. Etter opptak av 480 mg 1-0-tr i f enylmety 1 - sn-glycero-3-f osf o - (N-trifenylmetyl )-etanolamin i oppløsningen av oleoylimidazolidet tilsettes 3,1 ml av en oppløsning av 41 mg natriummetall i dimetylsulfoksyd. Blandingen får reagere i 20 minutter ved romtemperatur og nøytraliseres deretter med 17,8 ml 0,1 N vandig eddlksyre. Blandingen tas opp 1 Isvann, ekstraheres tre ganger med dietyleter, de samlede organiske fasene vaskes to ganger med vann, tørkes over Na2S04 og
oppløsningsmidlet trekkes av i vakuum. Etter rensing av råproduktet ved kromatograf! på kiselgel med en petrol-eumseter-kloroform-gradient oppnås 633 mg av den rene ønskede forbindelsen. Tynnsjiktkromatografi av produktet på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol 9:1 (volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf 0,6.
^•H-NMR-spektrum: 5 ppm (CDCI3)
0,88 (-CH3); 1,26 (-CH2-); 1,8-2,3 (-CH2-CH2-OC, -CH2-CH2-C-0); 3,1-4,3 (glycerol og etanolamin C-H); 5,1 (glycerol C2-C-H, oleoyl HC-CH); 7,25 (trifenylmetyl C-H). B) 2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-N-trifenylmetyl)-etanolamin.
En oppløsning av 406 mg l-O-trifenylmetyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin i en blanding av 30 ml metylenklorid og 1 ml av en 20* oppløsning av bortrifluorid i metanol omrøres i 30 m.inutter ved 0"C. Deretter tilsetter man 30 ml metylenklorid, vasker tre ganger med vann og tørker den organiske fasen over Na2SC<4. C) l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
Til en oppløsning av det dannede 2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolaminet tilsettes 1,3 g palmltinsyreanhydrid og 230 mg dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer ved 20°C. Deretter fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. Etter kromatografi av resten på kiselgel med en petroleumseter-kloroform-gradlent får man 361 mg av det rene acyleringsproduktet. Forbindelsen viser ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol 9/1 (volum/volum)) en enhetlig prikk; Rf 0,6.
^H-NMR-spektrum: 5 ppm (CDCI3)
0,88 (-CH3); -CH2-); 1,55 (-CH2-C-C0); 1,8-2,3 (-CH2-CH2-C-, -CH2-C-0); 3,1-4,3 (glycerol og etanolamin C-H); 5,1 (glycerol - C-H, oleoyl CH-CH); 7,25 (trifenylmetyl C-H).
D) 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
En oppløsning av 190 mg 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-(N-trifenylmetyl )-etanolamin i 12 ml av en blanding av 6 ml metylenklorid og 6 ml trifluoreddiksyre får stå under utelukkelse av fuktighet i 5 minutter ved 0<*>C. Deretter nøytraliseres det med 23 ml av en 6* vandig ammoniakk-oppløsning 1 en porsjon. Den vandige fasen fraskilles og ekstraheres med kloroform-metanol 2/1 (volum/volum). De samlede organiske fasene vaskes med vann. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum renses råproduktet ved kromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient. Forbindelsen viser ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3~oppløsning, 50:25:6 (volum/volum/volum)) en enhetlig prikk; Rf 0,5.
Eksempel 12:
A) 1 - O-t r i f enylmetyl - 2-1 inoleoyl-sn-glycero-3-f osf o-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
464 mg llnolsyre og 365 mg karbonyldiimidazol omsettes 1 45 minutter i 15 ml tetrahydrofuran ved 20°C. Oppløs-ningen av det dannede acylimidazolidet tilsettes til 530 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum oppløses resten i 15 ml dimetylsulfoksyd, og reaksjonen innledes ved tilsats av det katalytisk virkende syre-bindemldlet som er fremstilt ved oppløsning av 49 mg metallisk natrium i 3,7 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen holdes under tidvis omrøring i 20 minutter ved 20<*>C og nøytraliseres deretter med 10,4 ml vandig 0,1 N eddiksyre i en porsjon. Deretter ekstraheres det to ganger, hver gang med 20 ml kloroform-metanol 2:1 (volum/volum). De samlede organiske fasene vaskes suksessivt med 8 ml kloroform-metanol-vandig NH3~oppløs-ning (3:48:47, volum/volum/volum) og 8 ml kloroform-metanol-vann (3:48:47, volum/volum/volum). Etter
fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum og inndamping i nærvær av benzen fås et råprodukt som etter rensing ved middeltrykkskromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol -gradient gir 670 mg (92* utbytte) av den rene forbindelsen. Den rene forbindelsen viser ved
tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel:
metanol-kloroform 8:3, volum/volum) en enhetlig prikk; Rf 0,61. B) 2-1 inoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanol-amln.
Fra 435 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin avspaltes 1-0-trifenylmetylgruppen ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinn B, med 0,5 ml av en 20* oppløsning av bortrifluorid i metanol. C) l-oleoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. D) 1-oleoyl-2-kinoleoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin. 2-1 inoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin videreacyleres ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinn C, ved omsetning med oljesyreanhydrid til 1-o 1 eoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin og N-trifenylmetylresten avspaltes som angitt i eksempel 11, trinn D.
Eksempel 13:
A) l-0-trifenylmetyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin
ble fremstilt ved fremgangsmåten angitt i eksempel 12, trinn A, ved omsetning av 380 mg 1-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin med 350 mg stearoylimidazolld. B) 2-stearoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin ble fremstilt ved avspalting av 1-0-trifenylmetylgruppen fra produktet i trinn A ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinn B. C) l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. D) l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
2-stearoyl-sn-glycero-3-f osfo-(N-trifenylmetyl )-etanol-aminet fremtilt i trinn B, omsettes analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinn C, med 1,5 g oljesyreanhydrid til 340 mg l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. Detritylering analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinn D, gir 250 mg l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin, hvorfra man ved kromatograf! på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient får 140 mg rent produkt som ved tynnsjiktkromatografi (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* vandig NH3-oppløsning, 50:25:6, volum/volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,5.
Eksempel 14:
A) l-o-trifenylmetyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
300 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin omsettes med 500 ml eddiksyreanhydrid i 5 ml vannfri pyridin i 20 timer ved 20<*>C. Deretter helles
blandingen på 500 ml isvann og ekstraheres to ganger med kloroform-metanol 2:1 (volum/volum). De samlede organiske fasene vaskes to ganger med kloroform-metanol-vann 3:48:47 (volum/volum/volum), tørkes over natriumbikarbonat og bringes til tørrhet i vakuum. Det gjenværende pyridinet fjernes ved avdamping i nærvær av toluen. Råproduktet renses ved middeltrykkskromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient. Det fremstilte rene stoffet
(128 mg, 40* utbytte) viser ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum) en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,50.
^H-NMR-spektrum: S ppm (CDCI3-CD3OD 2:1, volum/volum) 2,0 (H3C -CO, s, 3H); 2,8-4,2 (glycerol og cholin-CH2); 5,16 (glycerol-CH, m, 1H); 7,23 (aromat, 3H).
l-0-trifenylmetyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenyl-metylamin)-etanolamin ble ved fremgangsmåten angitt i trinnene B, C og D i eksempel 11 omsatt videre til følgende forbindelser: B) 2-acetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. C) l-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. D) l-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 15:
A) 1 - O-t r i f enylmetyl -2-propionyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
450 g l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin ble omsatt med 900 mg propionsyrean-hydrid i 10 ml pyridin ved 30°C ved fremgangsmåten angitt i eksempel 14, trinn A, til l-0-trifenylmetyl-2-propionyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin, opparbeidet og renset.
Utbytte 220 mg (45* av teoretisk utbytte); Rf-verdi 0,5. Det fremstilte produktet ble ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinnene B, C og D omsatt til følgende forbindelser: B) 2-propionyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin.
C ) 1-palmi toy 1-2-propionyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin. D) 1-palmitoyl-2-propionyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 16:
Å) 1-O-tr i fenylmetyl-2-butyryi-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. 500 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin ble acylert med butyrylimidazolid, fremstilt fra 132 mg smørsyre og 267 mg karbonyldimidazol, acyleringen foregikk ved fremgangsmåten angitt i eksempel 12, trinn A, forbindelsen ble opparbeidejt og renset. Det fremstilte produktet (300 mg, 56* utbytte; Rf-verdi 0,52, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum) ble videre omsatt ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinnene B, C og D til følgende forbindelser: B) 2-butyryl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. C) 1-palmitoyl-2-butyryl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin. D) l-palmitoyl-2-butyryl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 17:
A) 1 - 0-tr i fenylmetyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
500 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin ble acylert ved fremgangsmåten angitt i eksempel 12, trinn A, med isobutyrylimidazolid, fremstilt fra 132 mg isosmørsyre og 267 mg karbonyldiimidazol, opparbeidet og renset. Det fremstilte produktet (272 mg,
50* utbytte, Rf-verdi 0,53, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum viste følgende spektroskopiske resultater: 1-H-NMR-spek trum: S ppm (CDCI3-CD3OD, 2:1, volum/volum). 1,2 (CH3, 6H), 2,5-3,9 (glycerol og cholin CH2, 8H); 5,26 (glycerol-CH, m, 1H); 7,23 (aromat, 30H). 1 - 0-tri fenylmetyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin ble omsatt til følgende forbindelser ved fremgangsmåten angitt i eksempel 2, trinnene B, C og D: B) 2-isobutyryl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmety1)-etanolamin. C) l-oleoyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenyl-mety 1 )-etanolamin. D) l-oleoyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 18:
Å) 1-0-trifenylmetyl-2-(3'-trifluormetylbutyryl )-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin.
900 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin og 500 mg 3-trifluormetyl-butyrylan-hydrid ble omrørt i 50 ml metylenklorid i 4 timer ved 20°C etter tilsats av 300 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin. Etter tilsats av vann ristes blandingen, den organiske fasen tørkes over Na2S04 og inndampes i vakuum. Etter rensing av råproduktet ved mellomtrykkskromatografi på kiselgel, med en kloroform-metanol-gradient i nærvær av 0,5 volum-* vandig NH3~oppløsning oppnås 820 mg (76* utbytte; Rf-verdi 0,50, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum) 1-0-trifenylmety1-2-(3'-trifluormetyl-butyryl )-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
Dette produktet omsettes ved fremgangsmåtene angitt i eksempel 11, trinnene B, C og D til følgende forbindelser: B) 2-(3'-trifluormetylbutyryl)-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. C) 1 -palmi toyl-2-(3'-trifluormetylbutyryl)-sn-glycero-3-fosfo-(n-trifenylmetyl)-etanolamin. D) 1 -palmitoyl-2-(3 *-trifluormetylbutyryl)-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 19:
A) 1 - 0-tr i fenylmety1-2-(2'-butylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. 430 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin ble acylert, ved fremgangsmåten angitt i eksempel 12, trinn A, med 2-butylheksanoylimidazolid, fremstilt fra 200 mg 2-butylheksansyre og 210 mg karbonyldiimidazol, opparbeidet og renset. Det fremstilte produktet (370 mg, 70* utbytte); Rf-verdi 0,55, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum) ble ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11, trinnene B, C og D videre omsatt til følgende forbindelser: B) 2 - ( 2'-butylheksanoyl)-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. C) l-palmitoyl-2-( 2 ' -butylheksanoyl )-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. D) l-palmitoyl-2-(2'-butylheksanoyl )-sn-glycero-3-fos-foetanolamln.
Eksempel 20:
A) l-0-trifenylmetyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
500 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin og 890 mg arachidonsyreanhydrid ble omrørt i 50 ml etylenklorld etter tilsats av 300 mg 4-N.N-dlmetylaminopyridin 1 4 timer ved 20<*>C. Etter tilsats av vann ristes blandingen ut, den organiske fasen tørkes over Na2SC<4 og inndampes i vakuum. Etter rensing av råproduktet ved middeltrykkskromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient i nærvær av 0,5 volum-* vandig NH3 oppnås 520 mg (82* utbytte; Rf-verdi 0,61, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum) l-0-trifenylmetyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. Dette produktet omsettes videre ved fremgangsmåten angitt i eksempel
11, trinnene B, C og D til følgende forbindelser:
B) 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin. C) l-aplamitoyl-2-archidonoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. D) l-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 21:
A) l-0-trifenylmetyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
500 mg l-0-trifenylmetyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin acyleres ifølge fremgangsmåten angitt i eksempel 2, trinn A, med tetrakosanoylimidazolid, fremstilt fra 1,57 g tetrakosansyre og 267 mg karbonyldiimidazol, opparbeides og renses. Det fremstilte produktet
(640 mg, 90* utbytte); Rf-verdi 0,6, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 8:2, volum/volum) ble videre omsatt ved fremgangsmåtene angitt i eksempel 11, trinnene B, C og D til følgende forbindelser: B) 2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin. C) l-palmitoyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin. D) l-palmitoyl-2-tetrakosanoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
Eksempel 22:
C) l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin.
Til en oppløsning av 2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin, fremstilt fra 1,1 g 1-0-trif enylmety 1-2 -oleoyl -sn-glycero-3-f osf o-(N- tr i f enylmetyl)-etanolamin (se eksempel 11, trinnene Å og B), i 150 ml metylenklorid tilsettes 3,5 g stearinsyreanhydrid og 625 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 20'C og blandes deretter med 45 ml kloroform-metanol-vann (3:48:47, volum/volum/volum og 75 ml metanol. Etter utristing fraskilles den underste fasen og vaskes ytterligere to ganger med 45 ml porsjoner av kloroform-metanol-vandig ammoniakk (3:48:47, volum/volum/- volum) samt en gang med kloroform-metanol-vann (3:48:47, volum/volum/volum). Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum renses råproduktet ved mellomtrykkskromatografi på kiselgel med en kloroform-metanol-gradient, hvorved man oppnår 990 mg rent stoff (89* utbytte, Rf-verdi 0,6, på kiselgel, elueringsmiddel: kloroform-metanol 9:1, volum/volum).
D) l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin.
1 g l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin får stå i 30 ml trifluoreddiksyre i 5 minutter ved 0°C. Opparbeidingen foregår som i eksempel 11, trinn D. Man får 550 mg rent stoff (72* utbytte),som ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol-25* NH3, 50:25:6, volum/volum/volum) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,5.
Eksempel 23:
C) l-stearoyl-l-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl )-etanolamin. D) l-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolamin. 2- 1 inoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trife_nylmetyl)-etanolamin fremstilt fra 700 mg l-0-trlfenylmetyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin, (se eksempel 12, trinnene A og B) blandes i metylenklorid med 2,2 g stearinsyreanhydrid og 390 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin og omrøres 3 timer ved romtemperatur. Det fremstilte produktet omsettes, som beskrevet i eksempel 11, trinn D, med trif luoreddiksyre og renses. Man får på denne måten 250 mg rent l-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3- fosfoetanolamln, som ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: kloroform-metanol som i eksempel 22) viser en enhetlig prikk; Rf-verdi 0,5.
Claims (9)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av blandet substituerte, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminer med den generelle formelen
hvori
karakterisert ved at man a) acylerer et trifenylmetylderivat av sn-glycero-3-fos-focholinet eller sn-glycero-3-fosfoetanolaminet med generell formel
hvori
T betyr en usubstituert eller med Cj til C^-alkyl, Ci
til C^-alkoksy eller halogen enkelt- eller flersubstituert trifenylgruppe, og restene Ri', R2'» R3<*> er enten like og står for en metylgruppe eller
er forskjellige, i dette tilfellet betyr to av restene Ri', R2' og R3' alltid hydrogen og den tredje resten står for en usubstituert eller med Ci til C^-alkyl, Ci~ Cfc-alkoksy eller halogen enkelt- eller flersubstituert trifenylmetylgruppe,
med et derivat av en karboksylsyre med acylerende virkning med den generelle formelen R4COOE til en forbindelse med den generelle formelen
hvori
T, Ri', R2', R3' er som definert i formel II og R4 har den i formel I angitte betydningene,
hvorpå b) det fra en oppnådd forbindelse med generell formel III ved innvirkning av syrer, under den forutsetning at syren, ved forbindelser med formel III, hvori en av restene Ri', R2' °g R3' er en trifenylmetylgruppe, er en Lewis-syre, avspaltes 1-0-trifenylmetylgruppen under dannelse av et 2-acyl-sn-glycero-3-fosfocholin eller 2-acyl-sn-glycero-3-fosfo-(N-trifenylmetyl)-etanolamin med generell formel
hvori
Rl'» R2'» R3' °6 R4 har den ovenfor angitte betydningen, og c) en forbindelse med generell formel IV videreacyleres ved omsetning med et derivat av en karboksyl syre med acylerende virkning, med generell formel R5COOH til et 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfocholin eller 1,2-diacyl-sn-glycero-3-f osf o-(N-trif enylmety 1)-etanol-
amin med den generelle formelen
hvori
Rl'» R2'» R3<*> er som definert i formel II,
R4 og R5 har den ved formel I angitte betydning, hvoretter d) en fremstilt forbindelse med generell formel Ia, hvori en av restene Ri', R2' og R3' betyr en trifenylmetylgruppe og de to andre restene betyr begge hydrogen, overføres til en forbindelse med generell formel I, hvori restene Ri, R2 og R3 betyr hydrogen, ved innvirkning av syrer i aprotlske oppløsningsmidler.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at man i trinn a) ved acyleringen anvender imidazolidet av en karboksylsyre med generell formel R4COOH, hvori R4 har den i krav 1 angitte betydningen, som acyleringsmiddel i en oppløsnings-middelblanding av dimetylformamid og tetrahydrofuran i volumforhold på 1:4 til 4:1.
3.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 og 2, karakterisert ved at man ved acyleringen i trinn a) anvender natriumhydrid eller metallisk natrium som syrebindende middel.
4 .
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at man gjennomfører acyleringen i trinn a) ved temperaturer fra 20 til 30°C.
5.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 4, karakterisert ved at man i trinn b) avspalter 1-0-trifenylmetylgruppen med bortrifluorid-metanolkomplekset i metylenklorid ved temperaturer fra -5°C til +5°C.
6.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 5, karakterisert ved at man ved acyleringen i trinn c) anvender anhydridet av en karboksylsyre med generell formel R5COOH, hvori R5 har den i krav 1 angitte betydningen, som acyleringsmiddel.
7.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 6, karakterisert ved at man gjennomfører acyleringen i trinn c) i en blanding av metylenklorid og 4-N,N-dimetylaminopyridin.
8.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 7, karakterisert ved at man gjennomfører acyleringen i trinn c) ved temperaturer fra 20 til 40'C.
9.
Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 8, karakterisert ved at man i trinn d) avspalter N-trifenylmetylresten med trifluoreddiksyre i metylenklorid ved temperaturer rundt 0'C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO892619A NO169233C (no) | 1984-05-15 | 1989-06-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0159084A AT383130B (de) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| NO851928A NO163100C (no) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Trifenylmetylderivater av sn-glycero-3-fosfocholin og sn-glycero-3-fosfoetanolamin og fremgangsmaate for fremstilling derav. |
| NO892619A NO169233C (no) | 1984-05-15 | 1989-06-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892619L NO892619L (no) | 1985-11-11 |
| NO892619D0 NO892619D0 (no) | 1989-06-23 |
| NO169233B true NO169233B (no) | 1992-02-17 |
| NO169233C NO169233C (no) | 1992-05-27 |
Family
ID=27147684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892619A NO169233C (no) | 1984-05-15 | 1989-06-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO169233C (no) |
-
1989
- 1989-06-23 NO NO892619A patent/NO169233C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO169233C (no) | 1992-05-27 |
| NO892619L (no) | 1985-11-11 |
| NO892619D0 (no) | 1989-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4717512A (en) | Preparation of acylated glycerophosphocholines and glycerophosphoethanolamines | |
| EP0922707B2 (en) | A process for the purification of phosphatidylserine | |
| JPS59101486A (ja) | トマイマイシン中間体化合物とその製造法 | |
| JPH0368038B2 (no) | ||
| Lok | Versatile methods for the synthesis of mixed-acid 1, 2-diacylglycerols | |
| Hermetter et al. | 1-O-Trityl-sn-glycero-3-phosphocholine: a new intermediate for the facile preparation of mixed-acid 1, 2-diacylglycerophosphocholines | |
| US4163748A (en) | Propane-1,3-diol phosphatides and method of preparing the same | |
| Saroja et al. | A convenient method of esterification of fatty acids. Preparation of alkyl esters, sterol esters, wax esters and triacylglycerols | |
| JPH0662662B2 (ja) | ヌクレオシドアルキル−、アルアルキル−およびアリール−ホスホナイトおよびその製造方法 | |
| NO169233B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. | |
| Paltauf et al. | [12] Preparation of alkyl ether and vinyl ether substrates for phospholipases | |
| US4814112A (en) | Single-stage process for preparing mixed-substituted 1,2-diacyl-sn-clycero-3-phosphocholines | |
| CA1068291A (en) | Process for preparing 1,2-diacyl-3-glycerylphosphorylcholines | |
| JPS63135395A (ja) | リン脂質誘導体及びその製造方法 | |
| JP2006111624A (ja) | リゾホスファチジルコリンの製造方法 | |
| NO169171B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive glycero-3(2)-fosfo-l-serinderivater | |
| EP0037582B1 (en) | Process for preparing 1,2-diacyl-sn-glycerols | |
| CA1202586A (en) | Method for the preparation of physiological effectors | |
| US6022980A (en) | Preparation of 4-halo and 6-halomelatonins | |
| EP0474527A1 (fr) | Procédé de préparation d'esters de l'acide (cyanofluorométhyl) phosphonique | |
| Aneja et al. | Acyl-chlorodeoxy-glycerophosphorylcholines, Part II: Total synthesis of “cyclic lysolecithin” | |
| JPS63188692A (ja) | リン脂質誘導体の製造方法 | |
| SU466209A1 (ru) | Способ получени 1-0-(алкен-1"-ил) -2-ацилглицеринов | |
| Dang et al. | A new synthesis of bis (diacylglycero) phosphate | |
| Moschidis | Synthesis of 1-O-alkylethylene glycol phosphonic acid analogues of lecithin and cephalin |