DK167441B - Fremgangsmaade til fremstilling af blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer Download PDFInfo
- Publication number
- DK167441B DK167441B DK212185A DK212185A DK167441B DK 167441 B DK167441 B DK 167441B DK 212185 A DK212185 A DK 212185A DK 212185 A DK212185 A DK 212185A DK 167441 B DK167441 B DK 167441B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- glycero
- triphenylmethyl
- general formula
- formula
- ethanolamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer, som i glycerolens 1- og 2-stillin-5 ger uafhængigt af hinanden er substitueret med forskellige acylgrupper.
Kemisk veldefinerede phosphatidylcholin-derivater og phosphatidylethanolamin-derivater, som bærer indbyrdes 10 forskellige acylgrupper i carbon-1 og carbon-2-stillin-gerne i glycerinmolekylet, lader sig ifølge den op til nu kendte teknik kun opnå ved hjælp af en totalsyntese indeholdende flere trin eller ved hjælp af kostbare semisyn-tetiske fremgangsmåder, som kræver anvendelse af enzymer 15 og meget store overskud af carboxylsyrer. Den pågældende kendte teknik er beskrevet i to oversigtsartikler af H. Eibl i Chem. Phys. Lipids, bind 26 (1980), side 405-429 og i Zeitschrift flir Angewandte Chemie, bind 96 (1984), side 247-262.
20
Man har med de hidtil kendte fremgangsmåder og de derved anvendte udgangsmaterialer og mellemprodukter ikke været i stand til i praksis at gennemføre syntesen af disse blandet substituerede phosphatidylcholin-derivater og 25 phosphatidylethanolamin-derivater i teknisk målestok.
Til grund for den foreliggende opfindelse har følgelig ligget den opgave med udgangspunkt i simple og let tilgængelige udgangsmaterialer at tilvejebringe en frem-30 gangsmåde, ved hvilken blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer med veldefineret kemisk struktur kan fremstilles på Økonomisk og tidsbesparende måde i teknisk målestok. Med den foreliggende 35 opfindelse er denne opgave blevet løst på en uventet enkel og effektiv måde.
i 2
Genstanden for den foreliggende opfindelse er således en ny fremgangsmåde til fremstilling af i sig selv kendte, blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-gly-cero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phos-5 phoethanolaminer med den almene formel 0
n II
0 h2c- o - c - r5 (I) II ! 5 10 R4 - c - o - CH 0"
Il + /“i H2C - 0 - P - 0 - CH2 - ce2 - n^_e2 0 15 hvori R^, R2 og R^ er ens og betegner 3 hydrogenatomer eller 3 methylgrupper, og hvori R^ og R^ er forskellige og hver for sig betegner en usubstitueret eller en med halogen eller alkoxy en eller flere gange substitueret ligekædet eller forgrenet C1-02^-alkyl- eller ligekædet 20 eller forgrenet enkelt- eller flerumættet C2-C2^-alkenyl-grupper. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særegen ved, at man (a) acylerer et triphenylmethyl-derivat af sn-glycero-3-25 phosphocholiner eller sn-glycero-3-phosphoethanolami- ner med den almene formel
H2C - 0 - T
30 I (II)
HO - C - H
0“ Ri ’ II +/ h2c - o - p - o - ch2 - ch2 - N -R2’ o hvori T er en usubstitueret eller med C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoxy eller halogen en eller flere gange sub- 35 3 stitueret triphenylgruppe, og hvor grupperne R^', og Rg' enten er ens og betegner methyl eller er forskellige, i hvilket tilfælde to af grupperne R.^', R2' og Rg' altid er hydrogen, medens den tredie gruppe er 5 en usubstitueret eller en med C^-C^-alkyl, C^-Cg- alkoxy eller halogen en eller flere gange substitueret triphenylmethylgruppe, med et derivat af en carboxylsyre med acylerende virkning med den almene formel R^COOH, hvori R^ har samme betydning som i form-10 len (I), til en forbindelse med den almene formel h2c - 0 - T (III) 0
li I
15 r4 - c - o - c o_ I I +
HoC - 0 - P - 0 - CH2 - CH2 - N — ’ II \ 0 K3* 20 hvori T, R^f, R2f og R^' har de samme betydninger som i formlen (II) og R^ har den samme betydning som i formel (I), hvorefter man (b) fraspalter 1-0-triphenylgruppen fra en opnået forbin-25 delse med den almene formel (III) under indvirkning af en syre, om hvilken det forudsættes, at den er en Lewis-syre, når der er tale om forbindelser med formlen (III), hvori en af grupperne R1 ’, R2* og R^’ er en triphenylmethylgruppe, hvorved der dannes en 2-30 acyl-sn-glycero-3-phosphocholin eller en 2-acyl-sn- glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin med den almene formel
HoC - OH
0 UV)
35 II
R4-C-O-C-H
0“ Ri’ 1 +/
HoC - 0 - P - 0 - CH? - CHo - N —Ro’ 2 „ 2 2.2 o NR3* 4
L/IY lO/W 1 D
hvori ', Rg', Rg' og R^ har de ovenfor angivne be-! tydninger, og 5 (c) videreacylerer en dannet forbindelse med formlen (IV) ! ved at omsætte denne med et acylerende derivat af en j carboxylsyre med den almene formel RgCOOH, hvori R,_ ' har samme betydning som i formlen (I), til opnåelse af en 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholin eller en 10 1 / 2-diacyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) - ethanolamin med den almene formel i (Ia) h2c - o - c - r5 15 0
il I
E4 - C - 0 - CH
0 Ri i i +
HoC - o - P - o - ch2 - CH2 - N^-R2’
1 X
o R3’ 20 hvori R^1, R2 ’ og Rg ’ har de samme betydninger som i formlen (II) og R^ og R^ har de samme betydninger som i formlen (I), hvorefter man 25 (d) overfører en fremstillet forbindelse med den almene formel (la), hvori en af grupperne R^', Rg* og Rg* er en triphenylmethylgruppe, medens de to øvrige er hydrogen, til en forbindelse med den almene formel (I), hvori grupperne R^ R2 og Rg alle er hydrogen, 30 under indvirkning af syrer i aprotiske opløsningsmid ler.
Ved det i nærværende beskrivelse i forbindelse med grupperne R^ og Rg anførte udtryk "en ligekædet eller forgre-35 net alkylgruppe" forstås en mættet, alifatisk carbonhy-dridgruppe, som indeholder 1-24 carbonatomer, og som kan være forgrenet så mange steder som ønsket. Ved udtrykket 5 "ligekædet eller forgrenet, en eller flere gange umættet alkenylgruppe" forstås en umættet, alifatisk carbonhy-dridgruppe med 3-24 carbonatomer, som indeholder en eller flere olefiniske dobbeltbindinger, og som ligeledes kan 5 være forgrenet så ofte som ønsket. I såvel alkylgrupperne som i alkenylgrupperne kan et eller flere carbonatomer være erstattet af halogen, såsom fluor, chlor, brom eller iod, eller af alkoxygrupper, såsom methoxy, ethoxy, pro-pyloxy, isopropyloxy, butyloxy eller lignende.
10
Forkortelsen "sn" i de systematiske kemiske betegnelser for de anførte forbindelser betyder "stereospecifikt nummereret ".
15 Acyleringen af forbindelserne med den almene formel (II) til 2-acylderivaterne med den almene formel (III) gennemføres med reaktionsdygtige derivater af carboxylsyrer med den almene formel R^COOH. Som sådanne acyleringsmidler egner sig f.eks. halogenider, anhydrider, aktive estere 20 eller azolider af disse carboxylsyrer, hvor man særligt foretrækker carboxylsyreimidazolider. Omsætningen gennemføres under de sædvanlige acyleringsbetingelser, f.eks. i et vandfrit, polært, aprotisk opløsningsmiddel eller i en opløsningsmiddelblanding, som er inert over for de pågæl-25 dende reaktionskomponenter. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan og ethylenglycoldi-methylether, halogenerede alifatiske eller aromatiske carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen og p-chlortoluen, carboxylsyre-30 amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid og hexa-methylphosphorsyretriamid, N-methylpyrrolidon, dimethyl-sulfoxid, heterocycliske baser, der samtidigt fungerer som protonacceptorer, såsom pyridin, alkylerede pyridi-ner, Ν,Ν-dialkylaminopyridin og lignende, eller blandin-35 ger af sådanne opløsningsmidler. Ved anvendelse af carb-oxylsyreimidazoliderne som acyleringsmiddel er særligt gunstige resultater opnået med blandinger af dimethylsul- 6 foxid og tetrahydrofuran i blandingsforhold fra 1:4 til 4:1. Acyleringen gennemføres hensigtsmæssigt under anvendelse af et syrebindende middel af uorganisk art, der samtidig virker katalytisk, såsom natriumhydrid eller me-5 tallisk natrium, eller af organisk art, såsom triethyl-amin, N-methylpiperidin, Ν,Ν-dimethylanilin eller N,N-diethylanilin, eller også i nærvær af heterocycliske baser, såsom pyridin, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, picoliner, cholidin, guinolin, isoquinolin eller lignende. Acyle-10 ringsreaktionen kan gennemføres ved temperaturer mellem 0 °C og kogepunktstemperaturen for opløsningsmidlet, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 20 °C og 30 °C.
De ved omsætningen opstående ikke-omsatte carboxylsyrer 15 og eventuelt endnu tilstedeværende ikke-omsatte rester af acyleringsmidlet må frasepareres før det næste reaktions-trin, f.eks. gennem chromatografi over silicagel eller under anvendelse af andre inden for den præparative kemi sædvanligvis anvendte rensningsmetoder, såsom ved at eks-20 trahere en opløsning af råproduktet i et opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, med fortyndede vandige baser, f.eks. vandig ammoniak, eller ved omkrystallisation henholdsvis omfældning af råproduktet ud fra egnede opløsningsmidler.
25
Derpå fraspalter man gennem syrebehandling 1-0-triphenyl-methylgruppen fra 2-acylderivaterne med den almene formel (III). Hvad angår glycero-phosphoethanolamin-derivaterne med den almene formel (III), hvori en af grupperne R^', 30 ϊ*2 ' og ' betegner en triphenylmethylgruppe, er det nød vendigt til opnåelse af N-triphenylmethylgruppen at anvende en Lewis-syre, og hvad angår glycerophosphocholin-derivaterne med formlen (III), i hvilke grupperne ', R2* og Rg' betyder methyl, er det fordelagtigt at anvende 35 en Lewis-syre til fraspaltning af 1-0-triphenylmethyl-gruppen. Fraspaltningen af 1-0-triphenylmethylgruppen kan dog ved glycerophosphocholin-derivaterne også foretages 7 med uorganiske syrer, f.eks. med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, perchlorsyre og lignende, eller med organiske syrer, såsom trifluoreddikesyre, tri-chloreddikesyre og lignende. Man vil herved fortrinsvis, 5 for at forhindre en vandring af acylgruppen, holde sig ved temperaturer under 20 °C. Man kan som særligt aktivt de-trityleringsmiddel anvende bortrifluorid-methanol-komplekser i methylenchlorid ved 0 °C. Man opnår derigennem forbindelserne med den almene formel (IV) i en så god 10 renhedsgrad, at de ikke behøver at blive underkastet yderligere rensningsbehandlinger før den videre forarbejdning. Den udførelsesform for syntesen, ved hvilken man overfører de efter fraspaltning af 1-0-triphenylme-thylgruppen opnåede forbindelser med den almene formel 15 (IV) direkte til en videre acylering, er særligt fordelagtig, da man derigennem på afgørende måde kan reducere de acyl-vandringer, der eventuelt optræder i dette stadium af synteseforløbet som følge af rensningsprocessen.
20 Den videre acylering af forbindelserne med den almene formel (IV) til 1,2-diacylderivaterne med den almene formel (la) gennemføres igen med et af de ovenfor anførte reaktionsdygtige derivater af carboxylsyrer med den almene formel Rj-COOH. Carboxylsyreanhydrider af disse syrer 25 har vist sig særligt nyttige til indføring af acylgruppen i carbon-l-stillingen i glycerolmolekylet. Omsætningen gennemføres under de sædvanlige acyleringsbetingelser, fortrinsvis i et vandfrit, polært, aprotisk opløsningsmiddel eller i en opløsningsmiddelblanding, hvorved man 30 foruden de ovenfor i forbindelse med acyleringen af car-bon-2-stillingen anførte opløsningsmidler ligeledes kan anvende opløsningsmiddelblandinger med halogenerede car-bonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, carbonte-trachlorid, chlorbenzen og lignende. Særligt gode resul-35 tater er opnået med blandinger af methylenchlorid og 4-Ν,Ν-dimethylaminopyridin, der samtidig overtager funktionen som syrebindende middel. Man kan ved omsætningen 8
DK 167441 B
vælge et temperaturområde fra stuetemperatur op til kogepunktstemperaturen for opløsningsmidlet eller for den lavest kogende opløsningsmiddelkomponent. Fortrinsvis gennemføres reaktionen ved stuetemperatur eller ved svagt 5 forhøjede temperaturer fra 20 til 40 °C.
De fremstillede diacylderivater med den almene formel (la) kan opnås i ren form under anvendelse af rensningsbehandlinger, der er sædvanlige inden for den præparative 10 kemi. Således kan råproduktet opløses i opløsningsmidler, der ikke er blandbare med vand, og befries for acyle-ringsmiddel i overskud ved ekstraktion med fortyndede vandige baser, f.eks. med en vandig ammoniakopløsning, eller det kan renses ved omkrystallisation, henholdsvis 15 ved omfældning.
Til renfremstilling af forbindelserne med formlen (la) egner sig også de sædvanlige chromatografiske metoder eller en multiplikativ fordeling mellem to faser.
20
Man kan ud fra forbindelser med den almene formel (la), hvori en af grupperne R^', R£' og R^' betegner en triphe-nylmethylgruppe, opnå 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocho~ liner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-deri-25 vaterne med formlen (I), hvori ’, R£' og R^' hver betegner hydrogen, gennem fraspaltning af N-triphenylme-thylgruppen. Til denne fraspaltning egner sig uorganiske syrer, eksempelvis mineralsyrer såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller fortrinsvis organiske syrer, 30 eksempelvis halogenerede carboxylsyrer, såsom trichlored-dikesyre eller trifluoreddikesyre, hvorved man arbejder i et aprotisk opløsningsmiddel for at undgå en deacylering i carbon-1- og carbon-2-stillingen i glycerolmolekylet.
Man fjerner fortrinsvis N-triphenylmethylgruppen med tri-35 fluoreddikesyre i methylenchlorid ved temperaturer omkring 0 0 C.
9
Karakteriseringen og renhedsanalysen af de her beskrevne forbindelser gennemføres ved hjælp af tyndtlagschromato-grafi og spektroskopiske metoder, især -NMR-spektrosko-pi. De derved opnåede spektroskopiske data er i overens-5 stemmelse med de beskrevne kemiske strukturer af de pågældende forbindelser.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man fremstille 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-10 glycero-3-phosphoethanolaminer med den almene formel (I) uden at anvende enzymer. Eftersom anvendelsen af enzymer, som hidtil har været nødvendig ved den semisyntetiske fremstilling af sådanne blandet substituerede phosphati-dylcholiner og phosphatidylethanolaminer, ikke længere er 15 påkrævet, er forbindelserne med formlen (I) for første gang blevet let tilgængelige også i teknisk målestok. Yderligere fordele ved opfindelsen ligger i, at de til acylering i position 1 henholdsvis i position 2 anvendte carboxylsyrederivater udnyttes praktisk talt fuldstæn-20 digt. Ved de hidtil anvendte enzymatiske fremgangsmåder substituerer man stillingerne 1 og 2 i glycerophospho-cholin, henholdsvis i N-beskyttede glycerophosphoethanol-aminer, først med to ens acylgrupper, hvorpå acylgruppen i 2-stillingen fraspaltes under indvirkning af enzymet 25 phospholipase A^r og man indfører så på dette mellemprodukt den ønskede acylgruppe ved en yderligere acylerings-reaktion. Derigennem går den carboxylsyre, som er anvendt til den første acylering i 2-stillingen, tabt. Yderligere er den enzymatiske hydrolyses hastighed og effektivitet 30 afhængig af arten af carboxylsyren, medens fremstillingen ifølge opfindelsen af forbindelserne med formlen (II) er fuldstændig uafhængig deraf.
Phosphatidylcholinerne og phosphatidylethanolaminerne med 35 den almene formel (I) kan eksempelvis anvendes som værdifulde emulgatorer ved fremstilling af lægemidler og plantebeskyttelsesmidler, ligesom de kan anvendes i fotoindu- 10 strien. Forbindelserne egner sig yderligere som kemisk definerede udgangsmaterialer til fremstilling af liposo-mer, liposomopløsninger og liposomgeler.
5 De som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne med den almene formel (i) anvendte 1-0-triphenylme-thyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolaminer med den almene formel (II) kan opnås ved tritylering af 10 sn-glycero-3-phosphocholin, henholdsvis sn-glycero-3-pho-spho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin med et tilsvarende reaktivt triphenylmethyl-derivat. Til fremstilling af disse udgangsmaterialer kan man anvende naturlig sn-gly-cero-3-phosphocholin eller sn-glycero-3-phosphoethanol-15 amin. Disse to produkter er let tilgængelige i praktisk talt ubegrænsede mængder ved forsæbning og isolation af phospholipider af vegetabilsk, animalsk eller mikrobiel opfindelse.
20 Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 25 A) l-0-triphenylmethyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocho- lin
Man lader 1,26 g oliesyre reagere med 794 mg carbonyldi-imidazol i 25 ml tetrahydrofuran i 45 minutter ved stue-30 temperatur, hvorpå man fjerner opløsningsmidlet under vakuum. Til inddampningsresten, som indeholder det dannede fedtsyreimidazolid, sættes derefter en opløsning af 1,1 g af råproduktet af l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phosphocholin i 28 ml dimethylsulfoxid. Efter tilsætning 35 af en katalysator, som er fremstillet ved opløsning af 148 mg metallisk natrium i 11,5 ml dimethylsulfoxid, lader man reaktionsblandingen henstå under lejlighedsvis 11 omrystning i 20 minutter ved 20 °C. Til sidst tilsættes i én portion 64 ml af en 0,1N vandig eddikesyreopløsning. Der ekstraheres to gange med en blanding af chloroform og methanol 2/1 (v/v), hvorefter de samlede organiske faser 5 vaskes to gange med en blanding af methanol og vand 1/1 (v/v). Efter afdampning af opløsningsmidlet under vakuum opløses råproduktet i chloroform og overføres til en si-licagel-kolonne. Den rene forbindelse (1,1 g) elueres med en gradient af chloroform og methanol og viser ved tyndt-10 lagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: chlo-roform-methanol-25% NH^ 65:35:5 (v/v/v)) en enkelt plet, Rf = 0,4.
B) 2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 15
Til en opløsning af 500 ml l-0-triphenylmethyl-2-oleoyl-sn-glycero~3-phosphocholin i 30 ml methylchlorid sættes 0,5 ml af en 20% opløsning af bortrifluorid i methanol, hvorpå der omrøres i 30 minutter ved 0 °C. Derpå tilsæt-20 ter man 15 ml methanol og 9 ml vand, ryster blandingen og isolerer den organiske fase. Opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under højt vakuum ved stuetemperatur.
C) l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 25
Inddampningsresten, som indeholder den dannede 2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, opløses i 30 ml tør chloroform. Man tilsætter en opløsning af 820 ml palmitinsyre-anhydrid og 200 ml dimethylaminopyridin og omrører reak-30 tionsblandingen i 6 timer ved 20 °C. Derpå tilsætter man 15 ml methanol og udryster først med 0,1N HC1 og derpå med 1^0. Efter fjernelse af det organiske opløsningsmiddel under vakuum renses forbindelsen ved chromatografi over silicagel med en chloroform-methanol-gradient. Den 35 rensede forbindelse (400 mg) viser ved tyndtlagschromato-grafi over silicagel (elueringsmiddel: chloroform-metha-nol-25% ΝΗ^ 65:35:5 (v/v/v)) en enkelt plet, Rf = 0,4.
12 EKSEMPEL 2 1 - s tearoyl - 2 -oleoyl -sn-glycero- 3 -phosphochol in 5 Man omsætter en opløsning af 2-oleoyl-sn-glycero-3-phos-phocholin (som er fremstillet ud fra 700 mg 1-0-triphe-nylmethyl-2-oleoyl-sn-glycero-phosphocholin i overensstemmelse med eksempel 1, behandlingstrinnene (A) og (B)) med 1,2 g stearinsyreanhydrid analogt med den i eksempel 10 1, behandlingstrin (C) anførte fremgangsmåde, hvorpå man renser chromatografisk og analyserer. Der opnås 550 ml (76% udbytte beregnet på 1-0-triphenylmethyl-sn-glycero- 3-phosphocholin) l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phos- phocholin, som ved tyndtlagschromatografi over silicagel 15 (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^ op løsning, 65:35:5 (v/v/v) viser en enkelt plet; R^-værdi 0,4.
EKSEMPEL 3 20 A) 1 - 0-tr iphenylmethyl - 2-linoleoyl - sn-glycero-phosphocho-lin
Man acylerer 600 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-25 phosphocholin (ifølge eksempel 1) med linoleoylimidazo-lid, som er fremstillet ud fra 690 mg linolsyre og 440 mg carbonyldiimidazol, idet man anvender den i eksempel 1, trin (A) anførte fremgangsmåde. Den rene forbindelse (690 mg, udbytte 75% af det teoretiske) viser, efter middel-30 tryk-chromatografi over silicagel, ved tyndtlagschromato-grafi over silicagel en enkelt plet, R^-værdi 0,3 (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^-opløs- ning, 65:35:5, v/v/v).
35 13 B) 2 -linoleoy1 - sn- gly cer o - pho sphocho I in.
Man behandler en opløsning af 1 g l-0-triphenylmethyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin i 60 ral methylen-5 chlorid med en 20% opløsning af bortrifluorid i methanol til fraspaltning af 1-0-triphenylmethylgruppen som anført i eksempel 1, trin (B).
C) 1-stearoy1-2-1inoleoy1-sn-glycero-3-phosphocholin 10
Det i ovenstående trin (B) opnåede 2-linoleoyl-sn-glyce-ro-3-phosphocholin omsættes med 1,6 g stearinsyreanhydrid analogt med den i eksempel 1, trin (C) anførte fremgangsmåde, hvorpå der renses chromatografisk. Herved opnår man 15 820 mg (80% udbytte beregnet på l-0-triphenylmethyl-2- linoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin) som et rent produkt, der ved tyndtlagschromatografi over silicagel (elu-eringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^ opløs ning, 65:35:5, v/v/v) viser en enkelt plet; R^-værdi 0,7.
20 EKSEMPEL 4 A) 1-0-triphenylmethyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocho-lin 25 320 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phosphocholin omsættes med 0,7 mg eddikesyreanhydrid i 4 ml vandfri pyri-din natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen bliver derpå hældt ud i isvand og ekstraheret to gange 30 med chloroform-methanol (2:1, v/v). De samlede organiske faser vaskes to gange med chloroform-methanol-vand (3:48:47, v/v/v), tørres over natriumhydrogencarbonat og bringes til slut til helt tør tilstand. Råproduktet renses ved middeltryk-chromatografi over silicagel med en 35 chloroform-methanol-gradient. Det rene produkt (180 mg, 51% udbytte) viser ved tyndtlagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig 14 NH3-opløsning, 65:35:5, v/v/v) en enkelt plet; Rf = 0,16.
^H-NMR-spektrum f ppm (CDCl^-CD^D, 2:1, v/v) '2,13 (H3C - CO, s, 3H); 3,16 (H3C - N, s, 9H)? 3,3 - 4,4 5 (glycerol og cholin-CH2); 5,23 (glycerol C-H, IH); 7,33 (aromat, 15H).
B) 2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin 10 C) l-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin
Fra l-0-triphenylmethyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocho-linen fraspaltede 1-0-triphenylmethylgruppen analogt med den i eksempel 1, trin (B) anførte fremgangsmåde, og den 15 derved dannede 2-acyl-sn-glycero-3-phosphocholin blev om sat med palmitinsyreanhydrid analogt med den i eksempel 1, trin (C) beskrevne metode til dannelse af 1-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin.
20 EKSEMPEL 5 A) 1-0-1riphenylmethy1-2-me thoxyacety1-sn-glycero-3-phos-phocholin 25 316 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phosphocholin blev omsat med methoxyacetylimidazolid, som var blevet fremstillet ud fra 50 mg methoxyeddikesyre og 178 mg carbonyldiimidazol, analogt med den i eksempel 5, trin (A) beskrevne metode, hvorpå reaktionsproduktet blev op-30 arbejdet. Man opnåede 250 mg (69% udbytte) ren 1-0-tri- phenylmethyl-2-methoxyacetyl-sn-glycero-3-phosphocholin, som ved tyndtlagschromatografi (elueringsmiddel: chloro-form-methanol-25% vandig NHg-opløsning, 65:35:5, v/v/v) viste en enkelt plet; R^-værdi 0,25.
35 B) 2-methoxyacetyl-sn-glycero-3-phosphocholin 15 C) 1-stearoy1-2-methoxyacety1-sn-glycero-3-phosphocholin
Fra 1-0-triphenylmethy1-2-methoxyacety1-sn-glycero-3- phosphocholinen fraspaltedes 1-0-triphenylmethylgruppen 5 analogt med den i eksempel 1, trin (B) beskrevne metode, og den derved dannede 2-methoxyacetyl-sn-glycero-3-phos-phocholin blev omsat som beskrevet i eksempel 2 med stea-rinsyreanhydrid til dannelse af l-stearoyl-2-methoxyace-tyl-sn-glycero-3-phosphocholin, som blev renset chromato-10 grafisk.
EKSEMPEL 6 A) l-0-triphenylmethyl-2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero-3- 15 phosphocholin
Man omsatte en opløsning af 250 mg 1-0-tr ipheny lme thyl-sn-glycero-3-phosphocholin med 2-ethylhexanoylimidazolid, som var blevet fremstillet ud fra 144 mg 2-ethylhexansyre 20 og 178 mg carbonyldiimidazol analogt med den i eksempel 1, trin (A) anførte fremgangsmåde, hvorpå reaktionsproduktet blev oparbejdet. Man opnåede 200 mg (69% udbytte) ren l-0-triphenylmethyl-2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero- 3-phosphocholin, som ved tyndtlagschromatografi (elu-25 eringsmiddel: chloroform-methanol-25% NH^, 65:35:5, v/v/v) viste en enkelt plet; Rf-værdi 0,24.
B) 2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero-3-phosphocholin 30 C) l-oleoyl-2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero-3-phosphocho- lin
Fra l-0-triphenylmethyl-2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero- 3-phosphocholinen fraspaltedes 1-0-triphenylmethylgruppen 35 analogt med den i eksempel 1, trin (B) anførte metode, og den derved dannede 2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero-3-phosphocholin blev omsat analogt med den i eksempel 1, 16 trin (C) beskrevne metode med oliesyreanhydrid til dannelse af l-oleoyl-2-(2'-ethylhexanoyl)-sn-glycero-3-phos-phocholin og renset chromatografisk, 5 EKSEMPEL 7 14 A) l-0-triphenylmethyl-2- (1' - C) -dodecanoyl-sn-glycero- 3-phosphocholin 10 Ved 20 °C i 45 minutter omsattes 100 mg (1'-^C)-dodecan-syre (1 uci/mmol) med 90 mg carbonyldiimidazol i 30 ml vandfri tetrahydrofuran. Opløsningen af det dannede acyl-imidazolid blev sat til 127 mg 1-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phosphocholin. Efter fjernelse af opløsnings-15 midlet under vakuum blev inddampningsresten opløst i 1 ml dimethylsulfoxid, og reaktionen blev startet ved tilsætning af det katalytisk virkende syrebindende middel, som fremstilledes ved opløsning af 23 g metallisk natrium i 18 ml dimethylsulfoxid. Reaktionsblandingen blev under 20 lejlighedsvis omrystning holdt i 10 minutter ved 20 °C, hvorpå den på én gang ved tilsætning af 10 ml vandig eddikesyre blev neutraliseret. Derpå blev den ekstraheret to gange med hver 15 ml chloroform-methanol (2:1, v/v).
25 6 ml chloroform-methanol-vandig NH^-opløsning (3:48:47, v/v/v) og 6 ml chloroform-methanol-vand (3;48:47, v/v/v). Efter fjernelse af opløsningsmidlet under vakuum og ind-dampning i nærværelse af benzen opnåede man et råprodukt, som blev renset ved middeltryk-chromatografi over silica-30 gel med en chloroform-methanol-gradient, hvorved man opnåede 110 mg rent stof (82% udbytte), som blev elueret med chloroform-methanol i forholdet 6:4 (v/v).
Det rene stof viste ved tyndtlagschromatografi over sili-35 cagel (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NHg-opløsning, 65:35:5, v/v/v) en enkelt plet; R^ = 0,25. Radioaktiviteten var på 1 uci/mmol.
17 ^H-NMR-spektrum S ppm (CDCl-j-CH-jOD, 2/1, v/v) 0,90 (Acyl, CH3, 3H); 1,26 ((CH2)n, s) 16H); 1,66 (H2C-C-CO, in, 2H); 3,16 (H3C-N, s, 9H) ; 3,3 - 4,4 (glycerol og cholin-CH2, 8H); 5,23 (glycerol-CH, m, IH)? 7,33 (Aro-5 mat, 15H).
14 B) 2 - (11 - C) -dodecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 14 C) l-oleoyl-2-(lf- C)-dodecanoyl-sn-glycero-3-phospho- 10 cholin 14
Fra l-O-triphenylmethyl-2- (1' - C) -dodecanoyl-sn-glycero- 3-phosphocholin fraspaltedes 1-0-triphenylmethylgruppen analogt med den i eksempel 1, trin (B) anførte fremgangs- 15 måde, og den derved dannede 2—(1 ’ — C)-dodecanoyl-sn-gly- cero-3-phosphocholin blev analogt med eksempel 1, trin (C) omsat med oliesyreanhydrid til dannelse af 1-oleoyl-14 2- (1' - C) -dodecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, som blev renset chromatografisk.
20 EKSEMPEL 8 A) l-O-triphenylmethyl-2- (9 ', 10 ' -dibromstearoyl) -sn-gly-cero-3-phosphocholin 25 I løbet af 5 timer ved 20 °C omsatte 300 mg 1-0-triphe-nylmethyl-sn-glycero-3-phosphocholin med 1,3 g 9,10-di-bromstearinsyreanhydrid analogt med den i eksempel 4, trin (A) angivne fremgangsmåde i nærværelse af 300 mg 4-30 Ν,Ν-dimethylaminopyridin i 20 ml chloroform, hvorpå produktet blev oparbejdet. Man opnåede 460 ml (82% udbytte) ren l-O-triphenylmethyl-2-(9 1,101 -dibromstearoyl-sn-gly-cero-3-phosphocholin, som ved tyndtlagschromatografi (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^-op-35 løsning, 65:35:5, v/v/v) viste en enkelt plet; Rf-værdi 0,3.
18 B) 2-(9',10’-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-phosphocholin C) l-stearoyl-2-(91,10’-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-phosphocholin 5
Fra l-0-triphenylmethyl-2-(9',10'-dibromstearoyl)-sn-gly-cero-3-phosphocholinen fraspaltedes 1-O-triphenylmethyl-gruppen analogt med den i eksempel 1, trin (B) anførte fremgangsmåde, og den derved dannede 2—(9T,lO'-dibrom-10 stearoyl)-sn-glycero-3-phosphocholin blev omsat analogt med eksempel 2, med stearinsyreanhydrid til dannelse af 1-(stearoyl-2-(9',10'-dibromstearoyl)-sn-glycero-3-phos-phocholin, som renset chromatografisk.
15 EKSEMPEL 9 A) 1-0-triphenylmethy1-2-arachidonoy1-sn-glycero-3-phos-phocholin 20 Man omsatte 550 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phos- phocholin under en argon-atmosfære med 1,50 g arachidon-syreanhydrid analogt med den i eksempel 8 angivne fremgangsmåde. Efter tilsætning af 15 ml ethanol vaskede man med 9 ml chloroform-methanol-vand (3:48:47, v/v/v), og 25 derpå tørrede man den nederste fase under vakuum og rensede den ved middeltryk-chromatografi. Man opnåede 750 mg (80% udbytte) ren 1-0-triphenylmethyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, som ved tyndtlagschromatografi (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^- 30 opløsning, 65:35:5, v/v/v) viste en enkelt plet? R^-værdi 0,3.
B) 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 35 19 C) 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin
Fra l-0-triphenylmethyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phos-phocholinen fraspaltedes 1-0-triphenylmethylgruppen ana-5 logt med den i eksempel 1, trin (B) anførte fremgangsmåde, og den derved dannede 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholin blev omsat analogt med eksempel 2 med stea-rinsyreanhydrid til l-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero- 3-phosphocholin, som blev renset chromatografisk.
10 EKSEMPEL 10 A) l-0-triphenyl-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocho-lin 15
Man omsatte 316 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phos-phocholin med tetracosanoylimidazolid, som var blevet fremstillet ud fra 1,7 g tetracosansyre og 356 mg carbo-nyldiimidazol, idet man anvendte den i eksempel 1, trin 20 (A) anførte fremgangsmåde, og materialet blev oparbejdet.
Man nåede 850 mg (62% udbytte) ren l-0-triphenylmethyl-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, som ved tyndt-lagschromatografi (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^-opløsning, 65:35:5, v/v/v) viste en enkelt 25 plet; Rf-værdi 0,3.
B) 2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholin C) 1-oleoy1-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 30
Fra 1 - 0 -1 r ipheny lme thyl - 2 - te tr acosanoyl - sn-glycer o- 3 - phosphocholinen fraspaltedes 1-0-triphenylmethylgruppen analogt med den i eksempel 1, trin (B) anførte fremgangsmåde, og den derved dannede 2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-35 phosphocholin blev analogt med eksempel 1, trin (C) omsat med oliesyreanhydrid til l-oleoyl-2-tetracosanoyl-sn-gly-cero-3-phosphocholin og renset chromatografisk.
20 EKSEMPEL 11 A) l-0-triphenylmethyl-2-oloyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl) -ethanolaxnin 5
Man omrørte 386 mg oliesyre og 255 mg carbonylimidazol i 10 ml tetrahydrofuran i 45 minutter ved stuetemperatur under beskyttelse mod fugtighed. Efter optagelse af 480 mg l-O-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenyl-10 methyl) -ethanolamin i opløsningen af oleoylimidazolidet tilsatte man 3,1 ml af en opløsning af 41 mg metallisk natrium i dimethylsulfoxid. Man lod omsætningen foregå i 20 minutter ved stuetemperatur og neutraliserede derpå med 17,8 ml 0,1N vandig eddikesyre. Produktet opløstes i 15 isvand og ekstraheredes tre gange med diethylether, hvorpå de samlede organiske faser blev vasket to gange med vand og tørret over Na2S0^. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum. Efter rensning af råproduktet ved en chromatografi over silicagel med en petroleumsether-20 chloroform-gradient opnåede man 633 mg af den rene tilstræbte forbindelse. Tyndtlagschromatografi af produktet over silicagel (elueringsmiddel: chloroform-methanol 9:1 v/v)) viste en enkelt plet; = 0,3.
25 ^H-NMR-spektrum: S ppm (CDCl^) 0,88 (-CH3); 1,26 (-CH2-); 1,8 - 2,3 (-CH2-CH2-C=C, -CH2~CH2-C=0); 3,1 - 4,3 (glycerol og ethanolamin C-H) ; 5,1 (glycerol C2~C-H, oleoyl HC=CH); 7,25 (triphenyl-methyl C-H).
30 B) 2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl)-ethanolamin
Man omrørte en opløsning af 406 mg l-0-triphenylmethyl-2-35 oleoyl-sn-glycero-3-phospho-( N-triphenylmethyl)-ethanol amin i en blanding bestående af 30 ml methylenchlorid og 1 ml af en 20% opløsning af bortrifluorid i methanol i 30 21 minutter ved O °C. Derpå tilsatte man 30 ml methylenchlo- rid, vaskede tre gange med vand og tørrede den organiske fase over N -SO*.
a2 4 5 C) l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphe-nylmethyl) -ethanolamin
Til en opløsning af det dannede 2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin sattes 1,3 g pal-10 mitinsyreanhydrid og 230 mg dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 6 timer ved 20 °C. Derpå blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum. Efter chroma-tografi af inddampningsresten over silicagel med en pe-troleumsether-chloroform-gradient opnåede man 361 mg af 15 det rene acyleringsprodukt. Forbindelsen viste ved tyndt-lagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: chloroform-methanol 9/1 (v/v)) en enkelt plet; = 0,6.
^H-NMR-spektrum: 6 ppm (CDClg) 20 0,88 (-CH3); 1,22 (-CH2~); 1,55 (-CH2-C-C0) 1,8 - 2,3 (-CH2-CH2“C=CH2-C=0); 3,1 - 4,3 (glycerol og ethanol-amin C-H) ; 5,1 (glycerol = C-H, oleoyl CH=CH) ; 7,25 (tri-phenylmethyl C-H).
25 D) l-palraitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin
Man lod en opløsning af 190 mg l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-3-glycero-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin i 12 ml af en blanding af 6 ml methylenchlorid og 6 ml trifluoreddike-30 syre henstå under beskyttelse mod fugtighed i 5 minutter ved. 0 °C. Derpå neutraliserede man på én gang med 23 ml af en 6% vandig ammoniakopløsning. Den vandige fase blev frasepareret og ekstraheret med chloroform-methanol 2/1 (v/v). De samlede organiske faser blev vasket med vand. 35 Efter fjernelse af opløsningemidlet under vakuum blev råproduktet renset ved chromatografi over silicagel med en chloroform-methanol-gradient. Forbindelsen viste ved 22 tyndtlagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: chloroform-methanol-25% vandig NH^-opløsning, 50:25:6, (v/v/v)) en enkelt plet; R^ = 0,5.
5 EKSEMPEL 12 A) l-0-triphenylmethyl-2-lineoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin 10 Man omsatte 464 mg linolsyre og 365 mg carbonyldiimidazol i 45 minutter i 15 ml tetrahydrofuran ved 20 “C. Opløsningen af det derved dannede acylimidazolid blev sat til 530 l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphe-nylmethyl)-ethanolamin. Efter fjernelse af opløsningsmid-15 let under vakuum blev inddampningsresten opløst i 15 ml dimethylsulfoxid, og reaktionsblandingen blev indledt ved tilsætning af det katalytisk virkende syrebindende middel, som var blevet fremstillet ved opløsning af 49 ml metallisk natrium i 3,7 ml dimethylsulfoxid. Reaktions-20 blandingen blev under lejlighedsvis omrystning holdt ved 20 °C i 20 minutter, hvorpå den blev neutraliseret på én gang med 10,4 ml vandig 0,1N eddikesyre. Derpå blev den ekstraheret to gange med hver 20 ml chloroform-methanol 2:1 (v/v). De samlede organiske faser blev successivt 25 vasket med 8 ml chloroform-methanol-vandig NH^-opløsning (3:48:47, v/v/v) og med chloroform-methanol-vand (3:48:47, v/v/v). Efter fjernelse af opløsningsmidlet under vakuum og inddampning i nærværelse af benzen opnåede man et råprodukt, som efter rensning ved middeltryk-30 chromatografi over silicagel med en chloroform-methanol-gradient førte til 670 mg (92% udbytte) af den rene forbindelse. Den rene forbindelse viste ved tyndtlagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: methanol-chloroform 8:3, v/v) en enkelt plet; R^ = 0,61.
35 23 B) 2-linoleoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl)-ethanolamin
Fra 435 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-5 triphenylmethyl)ethanolamin fraspaltedes triphenylmethyl - gruppen med 0,5 ml af en 20% opløsning af bortrifluorid i methanol under anvendelse af den i eksempel 11, trin (B) anførte fremgangsmåde.
10 C) l-oleoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphe- nylmethyl)ethanolamin D) l-oleoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin 15 Man videreacylerede 2-linoleoyl-sn-glycero-3-phospho-(N- triphenylmethyl)-ethanolamin analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11, trin (C) ved omsætning med olie-syreanhydrid til dannelse af l-oleoyl-2-linoleoyl-sn-gly-cero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin, hvorpå 20 man analogt med den i eksempel 15, trin (C) angivne frem gangsmåde fraspaltede N-triphenylmethylgruppen.
EKSEMPEL 13 25 A) l-0-triphenylmethyl-2-stearoyl~sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl)-ethanolamin
Denne forbindelse blev analogt med fremgangsmåden i eksempel 12, trin (A) fremstillet ved omsætning af 380 mg 30 l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylme thyl)-ethanolamin med 350 mg stearoylimidazolid.
B) 2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin
Denne forbindelse blev fremstillet ved fraspaltning af 1-O-triphenylmethylgruppen fra det i trin (A) opnåede reak- 35 24 tionsprodukt analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11, trin (B).
C) l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero- (N-triphenylmethyl) - 5 ethanolamin D) l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin
Man omsatte den i trin (B) opnåede 2-stearoyl-sn-glycero-10 3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11, trin (C) med 1,5 g oliesyreanhydrid til dannelse af 340 mg l-oleoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin. De-trityleringen analogt med fremgangsmåden be-15 skrevet i eksempel 11, trin (D) førte til 250 mg 1-oleo-yl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, ud fra hvilken man ved chromatografering over silicagel med en chloroform-methanol-gradient opnåede 140 ml af det rene produkt, som ved tyndtlagschromatografi (elueringsmiddel: 20 chloroform-methanol-25% vandig NH^-opløsning, 50:25:6, v/v/v) viste en enkelt plet; R^-værdi 0,5.
EKSEMPEL 14 25 A) l-0-triphenylmethyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phospho-(N- triphenylmethyl)ethanolamin
Man omsatte 300 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phos-pho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin med 500 mg acetanhy-30 drid i 5 ml vandfri pyridin i 20 timer ved 20 °C. Derpå hældte man blandingen ud i 50 ml isvand og ekstraherede to gange med chloroform-methanol 2:1 (v/v). De samlede organiske faser blev vasket to gange med chloroform-me-thanol-vand 3:48:47 (v/v/v), tørret over natriumhydrogen-35 carbonat og bragt til fuldstændig tør tilstand under va kuum. Restmærker af pyridin blev fjernet ved afdampning i nærværelse af toluen. Råproduktet blev renset ved middel- 25 tryk-chromatografi over silicagel raed en chloroform-methanol-gradient. Den således opnåede rene forbindelse (128 mg, 40% udbytte) viste ved tyndtlagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: chloroform-methanol 8:2, 5 v/v) en enkelt plet; R^-værdi 0,50.
^H-NMR-spektrum: £ ppm (CDC13 - CD30D 2:1, v/v); 2,0 (H3C-C0, s, 3H); 2,8 - 4,2 (glycerol og cholin-CH2); 5,16 (glycerol-CH, m, IH); 7,23 (aromat, 30H).
10 l-0-triphenylmethyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phospho-(N-tri-phenylmethylamin)-ethanolamin blev omsat analogt med fremgangsmåderne beskrevet i trinnene (B), (C) og (D) i eksempel 11 til dannelse af yderligere følgende produk-15 ter: B) 2-acetyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin 20 C) 1-palmi toyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphe nylmethyl ) -ethanolamin D) l-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphoethanolarnin 25 EKSEMPEL 15 A) 1-0-triphenylmethyl-2-propionyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl) -ethanolamin 30 Man omsatte 450 mg l-O-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phos- pho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin med 900 mg propionsy-reanhydrid i 10 ml pyridin ved 30 °C analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 14, trin (A) til dannelse af l-0-triphenylmethyl-2-propionyl-sn-glycero-3-phospho-35 (N-triphenylmethyl)-ethanolamin, hvorpå materialet blev oparbejdet og renset.
26
Udbytte: 220 mg (45% af det teoretiske); R^-værdi 0,5. Det derved opnåede reaktionsprodukt blev omsat i overens-j stemmelse med fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 11, I trinnene (B), (C) og (D) til de følgende forbindelser: i 5 I B) 2-propionyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)- ethanolamin C) 1 -palmi toyl - 2-propionyl - sn-glycero-3-phospho - (N-tri- 10 phenylmethyl) -ethanolamin D) 1 -palmi toyl - 2 -propionyl - sn-glycero-3-phosphoethanol-amin 15 EKSEMPEL 16 A) l-0-triphenylmethyl-2-butyryl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl)-ethanolamin 20 Man acylerede 500 mg 1-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin med butyrylimida-zolid, som var blevet fremstillet ud fra 132 mg smørsyre og 267 mg carbonylimidazol, analogt med eksempel 12, trin (A), hvorpå materialet blev oparbejdet og renset. Det 25 derved opnåede reaktionsprodukt (300 mg, 56% udbytte; R^-værdi 0,52, på silicagel, elueringsmiddel: chloroform- methanol 8:2, v/v) blev videreomsat analogt med fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 11, trinnene (B), (C) og (D) til dannelse af følgende forbindelser: 30 B) 2-butyryl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin C) l-palmitoyl-2-butyryl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphe- 3 5 nylmethyl)-ethanolamin 27 D) l-palmitoyl-2-butyryl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin EKSEMPEL 17 5 A) l-0-triphenylmethyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl)-ethanolamin
Man acylerede 500 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin med isobutyryl-10 imidazolid, som var blevet fremstillet ud fra 132 mg iso-smørsyre og 267 mg carbonyldiimidazol analogt med eksempel 12, trin (A), hvorpå materialet blev oparbejdet og renset. Det derved opnåede reaktionsprodukt (272 mg, 40% udbytte; R^-værdi 0,53 på silicagel, elueringsmiddel: 15 chloroform-methanol 8:2, v/v) udviste følgende spektro- skopiske data: spektrum: S PPm (CDCl^-CD-^OD, 2:1, v/v) 1,2 (CH3, 6H); 2,5 - 3,9 (glycerol og cholin CH2, 8H); 2q 5,26 (glycerol-CH, m, IH); 7,23 (aromat, 30H) .
l-0-triphenylmethyl-2-isobutyryl-sn~glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl)-ethanolamin blev omsat analogt med eksempel 12, trinnene (B), (C) og (D) til dannelse af de 25 følgende forbindelser: B) 2-isobutyryl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin 30 C) l-oleoyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphe nylmethyl )-ethanolamin D) l-oleoyl-2-isobutyryl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin 35 28 EKSEMPEL 18 A) l-O-triphenylmethyl-2- (3 ’ -trifluonnethylbutyryl) -sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin 5
Man omrørte 900 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phos-pho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin og 500 mg 3-trifluor-methylbutyrylanhydrid i 50 ml methylenchlorid i 4 timer ved 20 °C efter tilsætning af 300 mg 4-N, N-dimethylamino-10 pyridin. Efter tilsætning af vand blev der ekstraheret, hvorefter den organiske fase blev tørret over Na2S04 og inddampet under vakuum.
Efter oprensning af råproduktet ved middeltryk-chromato-15 grafi over silicagel med en chloroform-methanol-gradient i nærvær af 0,5 vol-% vandig NH^-opløsning opnåedes 820 mg (76% udbytte; R^-værdi 0,50 på silicagel, eluerings-middel: chloroform-methanol 8:2, v/v) l-O-triphenylme thyl-2- (3' -trif luormethylbutyryl) -sn-glycero-3-phospho-20 (N-triphenylmethyl)-ethanolamin. Dette produkt blev omsat analogt med eksempel 11, trinnene (B), (C) og (D) til dannelse af de følgende forbindelser: B) 2-(3' -trifluormethylbutyryl)-sn-glycero-3-phospho-(N- 2 5 triphenylmethyl)-ethanolamin C) 1-palmi toyl-2- (3' -trif luormethylbutyryl) -sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin 30 D) 1-palmi toyl-2-(3 ’-trif luormethylbutyryl)-sn-glycero-3-pho sphoethano1amin 35 29 EKSEMPEL 19 A) l-O-triphenylmethyl-2- (2' -butylhexanoyl) -sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin 5
Man acylerede 430 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin med 2-butylhexan-oylimidazolid, som var fremstillet ud fra 200 mg 2-butyl-hexansyre og 210 mg carbonyldiimidazol, analogt med ek-10 sempel 12, trin (A), hvorpå materialet blev oparbejdet og renset. Det således opnåede reaktionsprodukt (370 mg, 70% udbytte; R^-værdi 0,55 på silicagel, elueringsmiddel: chloroform-methanol 8:2, v/v) blev omsat analogt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 11, trinnene (B), (C) 15 og (D) til de følgende forbindelser: B) 2- (2r -butylhexanoyl) -sn-glycero-3-phospho- (N-triphe-nylmethyl) -ethanolamin 20 C) 1-palmitoyl-2- (2’ -butylhexanoyl) -sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin D) 1-palmi toyl-2- (2 ’ -butylhexanoyl) -sn-glycero-3-phospho-ethanolamin 25 EKSEMPEL 20 A) 1 - O - tr ipheny lmethy 1 - 2 -ar achidonoy 1 - sn- glycer o - 3 -phos-pho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin 30
Man omrørte 500 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phos-pho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin og 890 mg arachidon-syreanhydrid i 50 ml methylenchlorid i 4 timer ved 20 °C efter tilsætning af 300 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin. 35 Efter tilsætning af vand blev der ekstraheret, hvorefter den organiske fase blev tørret over Na2S0^ og inddampet under vakuum. Efter rensning af råproduktet ved middel- 30 tryk-chromatografi over silicagel med en chloroform-methanol -gradient i nærværelse af 0,5 vol-% vandig NH^-opløsning opnåede man 520 mg (82% udbytte; Rf-værdi 0,61 på ' silicagel, elueringsmiddel: chloroform-methanol 8:2, v/v) I 5 l-0-triphenylmethyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho- ! (N-triphenylmethyl)-ethanolamin. Dette produkt blev omsat I analogt med eksempel 11, trinnene (B), (C) og (D) til dannelse af de følgende forbindelser: I 10 B) 2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylme- thyl)-ethanolamin C) l-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin 15 D) 1-palmitoy1-2-arachidonoy1-sn-glycero-3-phosphoetha-nolamin EKSEMPEL 21 20 A) l-0-trxphenyl-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin 500 mg l-0-triphenylmethyl-sn-glycero-3-phospho-(N-tri-25 phenylmethyl)-ethanolamin acyleredes med tetracosanoyl- imidazolid, som var blevet fremstillet ud fra 1,57 g te-tracosansyre og 267 mg carbonylimidazol analogt med eksempel 12, trin (A), hvorpå materialet blev oparbejdet og renset. Det derved opnåede reaktionsprodukt (640 mg, 90% 30 udbytte; R^-værdi 0,6 på silicagel, elueringsmiddel: chloroform-methanol 8:2, v/v) blev omsat med fremgangsmåderne beskrevet i eksempel 11, trinnene (B), (C) og (D) til dannelse af de følgende forbindelser: 35 B) 2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylme- thyl)-ethanolamin 31 C) 1 -palmi toy 1 - 2 -1 etracos anoy 1 - sn - gly cer o - 3 - pho spho - (N-triphenylmethyl) -ethanolamin D) 1 -palxni t oy 1 - 2 - tetr acosanoy 1 - sn- glycero - 3 -phosphoe tha - 5 nolamin EKSEMPEL 22 C) l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenyl-10 methyl)-ethanolamin
Til en opløsning af 2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-tri-phenylmethyl)-ethanolamin, som var blevet opnået ud fra 1,1 g l-0-triphenylmethyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-15 (N-triphenylmethyl)-ethanolamin (se eksempel 11, trinnene (A) og (B) i 150 ml methylenchlorid sattes 3,5 g stearin-syreanhydrid og 625 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved 20 °C, hvorpå der tilsattes 45 ml chloroform-methanol-vand (3:48:47, 20 v/v/v) og 75 ml methanol. Den nederste fase blev efter ekstraktion frasepareret og vasket endnu to gange med hver 45 ml chloroform-methanol-vandig ammoniak (3:48:47, v/v/v) såvel som én gang med chloroform-methanol-vand (3:48:47, v/v/v). Efter fjernelse af opløsningsmidlet 25 under vakuum blev råproduktet renset ved hjælp af middel-tryk-chromatografi over silicagel med en chloroform-methanol -gradient, hvorved man opnåede 990 mg (89% udbytte; Rf-værdi 0,6 på silicagel, elueringsmiddel: chloroform-methanol 9:1, v/v) af det rene reaktionsprodukt.
30 D) 1- s tearoyl - 2 -oleoyl - sn-glycero-3 -phosphoethanolamin
Man lod 1. g l-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin i 30 ml tri fluoreddikesyre 35 henstå i 5 minutter ved 0 °C. Oparbejdningen blev gennemført analogt med eksempel 11, trin (D). Man opnåede 550 mg af den rene forbindelse (72% udbytte), som ved tyndt- 32 lagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: chlo-roform-methanol-25% NH^-opløsning, 50:25:6, v/v/v) viste I én enkelt plet; R^-værdi 0,5.
j 5 EKSEMPEL 23 C) l-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphe-nylmethyl)-ethanolamin 10 D) l-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin
Til 2-linoleoyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphenylmethyl)-ethanolamin, som var fremstillet ud fra 700 mg 1-0-tri-phenyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylme-15 thyl)-ethanolamin (se eksempel 12, trinnene (A) og (B), i methylenchlorid sattes 2,2 g stearinsyreanhydrid og 390 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin, hvorpå der omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Det således opnåede reaktionsprodukt blev, således som det er beskrevet i eksempel 11, 20 trin (D), omsat med trifluoreddikesyre og renset.
Man opnåede på denne måde 250 mg af den rene 1-stearoyl-2-linoleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin, som ved tyndtlagschromatografi over silicagel (elueringsmiddel: 25 chloroform-methanol analogt med eksempel 22) viste en enkelt plet; R^-værdi 0,5.
30 35
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af blandet substituere-5 de, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholi-ner og l,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer med den almene formel 10 0 1 (i)
0 HoC- 0 - C - Rn II i R4 - C - 0 - CH 0“ Ri II + / e2c - o - p - o - ch2 - ch2 - N<^_-r2
15 II o ^r3 hvori R^, R2 og er ens og betegner 3 hydrogenatomer, eller 3 methylgrupper, og hvori R^ og R^ er forskellige og hver for sig betegner en usubstitueret eller en med 20 halogen eller alkoxy en eller flere gange substitueret ligekædet eller forgrenet C^-C24-alkyl- eller ligekædet eller forgrenet enkelt- eller flerumættet C3-C24-alkenyl-gruppe, 25 kendetegnet ved, at man (a) acylerer et triphenylmethyl-derivat af sn-glycero-3-phosphocholiner eller sn-glycero-3-phosphoethanolami-ner med den almene formel 30 H2C - 0 - T (II) ho-c-h r. oc 0 / 1 li + / H,c - o - P - o - CH2 - CH2 - K —-¾ z II \ 0 *3' 34 hvori T er en usubstitueret eller med C1-Cg-alkyl, C1~Cg-alkoxy eller halogen en eller flere gange substitueret triphenylgruppe, og hvor grupperne ' ! og R„' enten er ens og betegner methyl eller er for- 5 skellige, i hvilket tilfælde to af grupperne R^ *, R^' og Rg' altid er hydrogen, medens den tredie gruppe er ! en usubstitueret eller en med C^-Cg-alkyl, C^-Cg- j alkoxy eller halogen en eller flere gange substitue- i I ret triphenylmethylgruppe, med et derivat af en carb- 1. oxylsyre med acylerende virkning med den almene for- ! mel R^COOH, hvori R^ har den samme betydning som i formlen (I), til en forbindelse med den almene formel
15. H2C - 0 - T II I (111) R4 - c - o - c i i + /Rl’ h2c - o - p - o - ch2 - ch2 - N<—- r2* 20 0 hvori T, R^’, R2’ og R^ har de samme betydninger som i formlen (II) og R^ har den samme betydning som i formlen (I), hvorefter man 25 (b) fraspalter 1-0-triphenylgruppen fra en opnået forbindelse med den almene formel (III) under indvirkning af en syre, om hvilken det forudsættes, at den er en Lewis-syre, når der er tale om forbindelser med form- 20 len (III), hvori en af grupperne ', R2 ’ og Rg' er en triphenylmethylgruppe, hvorved der dannes en 2-acyl-sn-glycero-3-phosphocholin eller en 2-acyl-sn-glycero-3-phospho- (N-triphenylmethyl) -ethanolamin med den almene formel (IV) 35 H2C - OH 0 !! 5 r4 - C - 0 - C - H o_ Rl. I +/ HoC - 0 - P - 0 - CH2 - ch2 - Νς— P2 li \
0 R3* 10 hvori R^', ’ °9 R4 ^ar ^e ovenfor angivne be tydninger, og (c) videreacylerer en dannet forbindelse med formlen (IV) ved at omsætte denne med et acylerende derivat af en 15 carboxylsyre med den almene formel RgCOOH, hvori Rg har den samme betydning som i formlen (I), til opnåelse af en 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholin eller en l,2-diacyl-sn-glycero-3-phospho-(N-triphe-nylmethyl)-ethanolamin med den almene formel 20 0 II <Ia> h2c - o - c - r5 o II I p4 - C - 0 - CH 0" Ri’ 25. ii + X h2c - o - p - o - ch2 - ch2 - n^-r2’ o X r3* hvori R^', R2' og R^' har de samme betydninger som i 30 formlen (II) og R^ og Rg har de samme betydninger som i formlen (I), hvorefter man (d) overfører en fremstillet forbindelse med den almene formel (la), hvori en af grupperne R^', R2* og R^' er 35 en triphenylmethylgruppe, medens de to øvrige er hy drogen, til en forbindelse med den almene formel (I), hvori grupperne R^, R2 og R^ alle er hydrogen, under 36 indvirkning af syrer i aprotiske opløsningsmidler.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i trin (a) ved acyleringen anvender imidazo- 5 lidet af en carboxylsyre med den almene formel R^COOH, hvori har den i krav 1 angivne betydning, som acyle-ringsmiddel i en opløsningsmiddelblanding af dimethyl-! formamid og tetrahydrofuran i et volumenforhold på mellem j 1:4 og 4:1. 10
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man ved acyleringen i trin (a) anvender na-triumhydrid eller metallisk natrium som syrebindende middel. 15
4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man gennemfører acyleringen i trin (a) ved temperaturer på mellem 20 og 30 °C.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, ken detegnet ved, at man i trin (b) fraspalter 1-0-triphenylmethylgruppen med bortrifluorid-methanol-kom-plekset i methylenchlorid ved en temperatur på 0 °C.
6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, ken detegnet ved, at man ved acyleringen i trin (c) anvender anhydridet af en carboxylsyre med den almene formel R^COOH, hvori R^ har den i krav 1 angivne betydning, som acyleringsmiddel. 30
7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at man gennemfører acyleringen i trin (c) i en blanding af methylenchlorid og 4-N,N-dime-thylaminopyridin. 35
8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at man gennemfører acyleringen i 37 trin (c) ved temperaturer på mellem 20 og 40 “C.
9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-8, kendetegnet ved, at man i trin (d) fraspalter N-tri-5 phenylmethylgruppen med trifluoreddikesyre i methylen-chlorid ved en temperatur på omkring 0 °C.
10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0159084A AT383130B (de) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| AT159084 | 1984-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK212185D0 DK212185D0 (da) | 1985-05-14 |
| DK212185A DK212185A (da) | 1985-11-16 |
| DK167441B true DK167441B (da) | 1993-11-01 |
| DK167441C DK167441C (da) | 1994-04-18 |
Family
ID=3516711
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212185A DK167441C (da) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer |
| DK098192A DK98192A (da) | 1984-05-15 | 1992-08-03 | Triphenylmethyl-derivater af sn-glycero-3-phosphocholin og sn-glycero-3-phosphoethanolamin og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098192A DK98192A (da) | 1984-05-15 | 1992-08-03 | Triphenylmethyl-derivater af sn-glycero-3-phosphocholin og sn-glycero-3-phosphoethanolamin og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4622180A (da) |
| EP (1) | EP0161519B1 (da) |
| JP (1) | JPS60252490A (da) |
| KR (1) | KR920009556B1 (da) |
| CN (1) | CN1014791B (da) |
| AT (2) | AT383130B (da) |
| AU (1) | AU565316B2 (da) |
| BR (1) | BR8502293A (da) |
| CA (1) | CA1244462A (da) |
| DD (2) | DD245668A1 (da) |
| DE (1) | DE3563533D1 (da) |
| DK (2) | DK167441C (da) |
| ES (2) | ES543147A0 (da) |
| FI (1) | FI77663C (da) |
| HU (2) | HU199486B (da) |
| IE (1) | IE58511B1 (da) |
| IL (1) | IL75133A (da) |
| NO (1) | NO163100C (da) |
| NZ (1) | NZ212067A (da) |
| PH (2) | PH21831A (da) |
| SU (2) | SU1422999A3 (da) |
| TR (1) | TR22204A (da) |
| YU (2) | YU45720B (da) |
| ZA (1) | ZA853697B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| DE3638687A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-19 | Lentia Gmbh | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen |
| AT388165B (de) * | 1986-12-10 | 1989-05-10 | Chemie Linz Ag | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen |
| JP2657486B2 (ja) * | 1987-02-20 | 1997-09-24 | 花王株式会社 | 洗浄剤組成物 |
| US5144045A (en) * | 1990-11-13 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2 |
| DE4233044A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Asta Medica Ag | Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| US6838452B2 (en) * | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| CH698539A8 (de) * | 2003-08-18 | 2009-10-15 | Btg Int Ltd | Verbindungen mit ungesättigten Fettsäureresten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von multipler Sklerose. |
| US7807847B2 (en) | 2004-07-09 | 2010-10-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| CN101039680B (zh) * | 2004-07-09 | 2011-08-03 | 脉管生物生长有限公司 | 制备氧化磷脂的改进方法 |
| GB0425932D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Btg Int Ltd | Structured phospholipids |
| GB0504362D0 (en) | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Btg Int Ltd | Cytokine modulators |
| US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| RU2382765C1 (ru) * | 2008-10-24 | 2010-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова" | Rac-N,N-ДИМЕТИЛ-N-[2-(5-N',N'- ДИМЕТИЛАМИНОНАФТАЛЕН-1-СУЛЬФОНИЛОКСИ)ЭТИЛ]-N- {4-[(2-МЕТОКСИ-3-ОКТАДЕЦИЛОКСИ)ПРОП-1-ИЛОКСИКАРБОНИЛ]БУТИЛ} АММОНИЙИОДИД |
| EP2826369A3 (en) * | 2008-11-06 | 2015-03-18 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
| CN104017019A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-09-03 | 东南大学 | 一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法 |
| US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| CA2968790A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids and treatment or prevention of fibrosis |
| CZ308596B6 (cs) * | 2017-04-03 | 2020-12-23 | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. | Deriváty fosfolipidů a jejich použití jako léčiva |
| PL232298B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2019-06-28 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny zawierającej ibuprofen w pozycji sn-1 |
| PL232663B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2019-07-31 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| IT1123187B (it) * | 1979-09-17 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Processo per la preparazione di l-alfa-glicerilfosforilcolina |
| DE3130867A1 (de) * | 1981-08-04 | 1983-02-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Zwischenprodukte zur herstellung von glycerinderivaten |
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
-
1984
- 1984-05-15 AT AT0159084A patent/AT383130B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-19 EP EP85104662A patent/EP0161519B1/de not_active Expired
- 1985-04-19 DE DE8585104662T patent/DE3563533D1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104662T patent/ATE35416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-07 FI FI851781A patent/FI77663C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-07 IE IE113685A patent/IE58511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 IL IL75133A patent/IL75133A/xx unknown
- 1985-05-09 CA CA000481204A patent/CA1244462A/en not_active Expired
- 1985-05-13 US US06/733,619 patent/US4622180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-13 PH PH32256A patent/PH21831A/en unknown
- 1985-05-14 DD DD85276325A patent/DD245668A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 SU SU853898601A patent/SU1422999A3/ru active
- 1985-05-14 NO NO851928A patent/NO163100C/no unknown
- 1985-05-14 NZ NZ212067A patent/NZ212067A/xx unknown
- 1985-05-14 ES ES543147A patent/ES543147A0/es active Granted
- 1985-05-14 ES ES543146A patent/ES543146A0/es active Granted
- 1985-05-14 AU AU42448/85A patent/AU565316B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 DK DK212185A patent/DK167441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 DD DD85276324A patent/DD233130A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU851813A patent/HU199486B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 SU SU853896546A patent/SU1400511A3/ru active
- 1985-05-14 HU HU895132A patent/HU203555B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 KR KR1019850003277A patent/KR920009556B1/ko not_active Expired
- 1985-05-15 YU YU81685A patent/YU45720B/sh unknown
- 1985-05-15 ZA ZA853697A patent/ZA853697B/xx unknown
- 1985-05-15 YU YU81585A patent/YU45719B/sh unknown
- 1985-05-15 TR TR22204A patent/TR22204A/xx unknown
- 1985-05-15 BR BR8502293A patent/BR8502293A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 JP JP60101644A patent/JPS60252490A/ja active Granted
- 1985-06-11 CN CN85104463A patent/CN1014791B/zh not_active Expired
-
1986
- 1986-07-29 US US06/891,515 patent/US4717512A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-06 PH PH35499A patent/PH23978A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 DK DK098192A patent/DK98192A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167441B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer | |
| Lindh et al. | A general method for the synthesis of glycerophospholipids and their analogs via H-phosphonate intermediates | |
| Bruzik et al. | A general method for the synthesis of glycerophospholipids | |
| JPH01301691A (ja) | 新規ヌクレオチド誘導体 | |
| US4873355A (en) | Process for regioselectively preparing phosphorylated inositols and other cyclitols | |
| JPH0662662B2 (ja) | ヌクレオシドアルキル−、アルアルキル−およびアリール−ホスホナイトおよびその製造方法 | |
| US5166330A (en) | Process for the preparation of nucleoside alkyl-aralkyl- and aryl-phosphonites and -phosphonates | |
| US4924023A (en) | Phosphorylated inositols | |
| Bahri et al. | One-pot synthesis of new highly substituted allylic phosphorodiamidates | |
| EP0043472B1 (en) | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| CA1300637C (en) | Single-stage process for preparing mixed-substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines | |
| HU198947B (en) | Process for producing purin-9-yl-alkoxy-methyl-phosphonic acid derivatives | |
| DE2647395C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern des Glycerophosphocholins | |
| Abe et al. | Concise procedure for the synthesis of cardiolipins having different fatty acid combinations | |
| Lu et al. | Stereoselective Synthesis of Phosphorothioate and Alkylphosphinate Analogs Using a l-Tryptophan Derived Chiral Auxiliary | |
| US5026898A (en) | Process for regioselectively preparing phosphorylated inositols and other cyclitols | |
| CA1251462A (en) | Preparation of acylated glycerophosphocholines and glycerophosphoethanolamines | |
| Li et al. | Application of an intramolecular Michaelis–Arbusov reaction to the synthesis of nucleoside 3′-S, 5′-O-cyclic phosphorothiolate triesters | |
| JPH04164090A (ja) | リン酸化剤およびそれを用いたホスホジエステル結合形成法 | |
| EP0354904A1 (en) | Inositol phosphate analogues | |
| Dang et al. | Synthesis and identification of bis (diacylglycero) phosphoric acid and bis (monoacylglycero) phosphoric acid | |
| NO169233B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene fosfatidylcholiner og fosfatidyletanolaminer. | |
| McGuigan et al. | Preparation of phosphoglycerides by phosphoramidite chemistry | |
| Cullis et al. | Reexamination of the Evidence for Solvent‐Induced Intramolecular Electrophilic Catalysis by a cis Vicinal Hydroxyl Group in Ribonucleoside Phosphorylation Reactions | |
| Surles et al. | Synthesis and evidence for the stability of a glycerophosphochloridate: rac-1-O-hexadecyl-2-O-(methylcarbamyl)-sn-glycero-3-phosphorochloridocholine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |