KR20170082628A - (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 - Google Patents
(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170082628A KR20170082628A KR1020177016115A KR20177016115A KR20170082628A KR 20170082628 A KR20170082628 A KR 20170082628A KR 1020177016115 A KR1020177016115 A KR 1020177016115A KR 20177016115 A KR20177016115 A KR 20177016115A KR 20170082628 A KR20170082628 A KR 20170082628A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- trka
- crystalline form
- cancer
- trk
- subject
- Prior art date
Links
- PXHANKVTFWSDSG-QLOBERJESA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 PXHANKVTFWSDSG-QLOBERJESA-N 0.000 title claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 236
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 156
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 90
- -1 (R) -2- (2,5- difluorophenyl) pyrrolidin- 1 -yl Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 10
- 101100517381 Rattus norvegicus Ntrk1 gene Proteins 0.000 claims description 167
- 101100261976 Drosophila melanogaster trk gene Proteins 0.000 claims description 147
- 101100537955 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) trk1 gene Proteins 0.000 claims description 147
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 103
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 95
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 87
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 76
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 75
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 claims description 39
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 35
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 33
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 33
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 33
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 claims description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 21
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 8
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102200049395 rs2070863 Human genes 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 55
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 53
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 51
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 45
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 38
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 28
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 18
- 238000010384 proximity ligation assay Methods 0.000 description 18
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 18
- 101000850794 Homo sapiens Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 13
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 11
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 10
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 10
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 9
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 7
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 7
- 102000002015 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Human genes 0.000 description 7
- 108010040625 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 description 7
- 206010045515 Undifferentiated sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 7
- 208000022810 undifferentiated (embryonal) sarcoma Diseases 0.000 description 7
- NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=C(F)C([C@@H]2NCCC2)=C1 NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 6
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 6
- KMLXGOHWKMHXAE-SBHYBIRFSA-N (2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine (2R)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound O[C@H](CC(O)=O)C(O)=O.Fc1ccc(F)c(c1)[C@H]1CCCN1 KMLXGOHWKMHXAE-SBHYBIRFSA-N 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUORYNRUUZSIDM-GFCCVEGCSA-N 5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-1h-pyrazole Chemical compound FC1=CC=C(F)C([C@@H]2N(CCC2)C=2NN=CC=2)=C1 PUORYNRUUZSIDM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- VYEUPRYCLWAOMU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=C([N+](=O)[O-])C=NN21 VYEUPRYCLWAOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 4
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- GXISRYWBYOPHFY-UHFFFAOYSA-M sodium;pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-olate Chemical compound [Na+].N1=C([O-])C=CN2N=CC=C21 GXISRYWBYOPHFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WLAVZAAODLTUSW-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]-1-n-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=O)C4(CC4)C(=O)NC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 WLAVZAAODLTUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIZHVCUPPAMGIW-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2h-pyrrole Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=2CCCN=2)=C1 QIZHVCUPPAMGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 3
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 3
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N ethyl nitrate Chemical compound CCO[N+]([O-])=O IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 3
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 229950010611 sitravatinib Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 3
- GJJYYMXBCYYXPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1=O GJJYYMXBCYYXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 108010064884 trkA Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015533 trkA Receptor Human genes 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- NXNQLECPAXXYTR-LCYFTJDESA-N (3z)-3-[(1-methylindol-3-yl)methylidene]-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1\C=C/1C2=NC=CC=C2NC\1=O NXNQLECPAXXYTR-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyluracil Chemical compound CN1C=CC(=O)N(C)C1=O JSDBKAHWADVXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYDUWLSETXNJJT-MTJSOVHGSA-N 1-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-methyl-3-[[(3z)-2-oxo-3-(1h-pyrrol-2-ylmethylidene)-1h-indol-6-yl]amino]phenyl]urea Chemical compound C1=C(NC=2C=C3NC(=O)C(=C\C=4NC=CC=4)/C3=CC=2)C(C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F YYDUWLSETXNJJT-MTJSOVHGSA-N 0.000 description 2
- DCXHSNHZWANPIL-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=NN2C(NC(C=C2)=O)=C1 DCXHSNHZWANPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDOREHMGSRCRRM-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=C([N+](=O)[O-])C=NN21 FDOREHMGSRCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- WSTUJEXAPHIEIM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-[[4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl]methyl]-1-[4-(propan-2-ylcarbamoyl)cyclohexyl]benzimidazol-2-yl]benzamide Chemical compound C1CC(C(=O)NC(C)C)CCC1N(C=1C(=CC=C(CN2CCC(CC2)C(C)(C)O)C=1)N\1)C/1=N/C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WSTUJEXAPHIEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002515 Animal bite Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWVYILCFSYNJHF-UHFFFAOYSA-N Goe 6976 Chemical compound C1=CC=C2N(CCC#N)C3=C4N(C)C5=CC=CC=C5C4=C(C(=O)NC4)C4=C3C2=C1 VWVYILCFSYNJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000813738 Homo sapiens Transcription factor ETV6 Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 2
- 206010023256 Juvenile melanoma benign Diseases 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 230000037364 MAPK/ERK pathway Effects 0.000 description 2
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010071323 Neuropsychiatric syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- JVDOKQYTTYUYDV-UHFFFAOYSA-N TG101209 Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C)C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=N1 JVDOKQYTTYUYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102100039580 Transcription factor ETV6 Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUXRUQHCVUUDHV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-(2,5-difluorophenyl)-4-oxobutyl]carbamate Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)C(CCCNC(OC(C)(C)C)=O)=O QUXRUQHCVUUDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 101150111535 trk gene Proteins 0.000 description 2
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000047459 trkC Receptor Human genes 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JUTDHSGANMHVIC-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-phenylpyrrolidine Chemical group C1CCN[C@H]1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BWQSJVJCGQKMQA-WMLDXEAASA-N (3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@H]1N(CCC1)C1=NC=2N(C=C1)N=C(C=2)NC(=O)N1C[C@H](CC1)O BWQSJVJCGQKMQA-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N (3r)-n-[3-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluorophenyl]-3-fluoropyrrolidine-1-sulfonamide Chemical compound C1[C@H](F)CCN1S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=C1F YYACLQUDUDXAPA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JGSMCYNBVCGIHC-QPEQYQDCSA-N (3z)-3-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-5,6-dimethoxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(=O)\C1=C/C1=CC=C(O)C=C1 JGSMCYNBVCGIHC-QPEQYQDCSA-N 0.000 description 1
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- QHLVBNKYJGBCQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-8-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)anilino]-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C(NC=2N=C3C=4N(CCO)N=C(C=4CCC3=CN=2)C(N)=O)=C1 QHLVBNKYJGBCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-[5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC=1C=C(C(C)(C)C(F)(F)F)ON=1 DKNUPRMJNUQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[6-(methylamino)pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC(NC)=NC=N1 ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFDJWMFCAEGED-UHFFFAOYSA-N 1-chlorocycloocta-1,5-diene;iridium Chemical class [Ir].ClC1=CCCC=CCC1 ZXFDJWMFCAEGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(Br)=C1 XCRCSPKQEDMVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOIRTDBHMDWMT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethynyl)-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C#CC1=CC=CC=C1 JQOIRTDBHMDWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFPGZXICYWLAP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC(O)C1 YWFPGZXICYWLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NVSHVYGIYPBTEZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-n-(2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=NNC(C(=O)NC=2C=C3C=C(NC3=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C NVSHVYGIYPBTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTNLXBVYHOZQI-CQSZACIVSA-N 5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound C1([C@H]2CCCN2C=2C=CN3N=CC(=C3N=2)N)=CC(F)=CC=C1F PNTNLXBVYHOZQI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YLLPAAYZOKXPDB-UHFFFAOYSA-N 5-pyrimidin-2-yl-1h-pyrazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=C1C1=NC=CC=N1 YLLPAAYZOKXPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUIXMSRTTHLNKI-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)-8-[3-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCN(CC1)CCCN1C(C(=CC2=C1N=C(N=C2)NC)C2=C(C(=CC(=C2Cl)OC)OC)Cl)=O PUIXMSRTTHLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006542 Bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 101150111062 C gene Proteins 0.000 description 1
- 101100402853 Caenorhabditis elegans mtd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100417166 Caenorhabditis elegans rpi-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010050389 Cerebral ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 description 1
- 208000016718 Chromosome Inversion Diseases 0.000 description 1
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012184 Diffuse Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010073681 Epidural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- 208000037767 Gallbladder pain Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101001048464 Homo sapiens Homer protein homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 206010049949 Intercostal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 108010021099 Lamin Type A Proteins 0.000 description 1
- 102000008201 Lamin Type A Human genes 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000046795 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000980935 Monodelphis domestica Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Proteins 0.000 description 1
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000020059 Morton neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006907 Multiple Pulmonary Nodules Diseases 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- DGVCEXQFNYYRQI-BTJKTKAUSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.CNC(=O)C1=NN(C)C(C2=N3)=C1C(C)(C)CC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CNC(=O)C1=NN(C)C(C2=N3)=C1C(C)(C)CC2=CN=C3NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 DGVCEXQFNYYRQI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- PXHANKVTFWSDSG-KEZWHQCISA-N OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1CCN(C1)C(=O)Nc1cnn2ccc(nc12)N1CCC[C@@H]1c1cc(F)ccc1F Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1CCN(C1)C(=O)Nc1cnn2ccc(nc12)N1CCC[C@@H]1c1cc(F)ccc1F PXHANKVTFWSDSG-KEZWHQCISA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- YFNWWNRZJGMDBR-LJQANCHMSA-N PF-00477736 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=NC2=CC(NC(=O)[C@H](N)C3CCCCC3)=CC3=C2C1=CNNC3=O YFNWWNRZJGMDBR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032225 Proximal spinal muscular atrophy type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 description 1
- WJDMQXCBPZZSCN-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.N1(CCCC1)C(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.N1(CCCC1)C(=O)N WJDMQXCBPZZSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 206010054874 Sphenopalatine neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000003589 Spider Bites Diseases 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000026481 Werdnig-Hoffmann disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053716 Wound necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000009634 analytical profile index Methods 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008267 autocrine signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 208000024883 bone remodeling disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000007452 breast secretory carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 229940002226 buccal film Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- NMMGUHANGUWNBN-OGLOGDKOSA-N cep-751 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1C[C@](OC)(CO)[C@]4(C)O1 NMMGUHANGUWNBN-OGLOGDKOSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQSAXROROGQEE-QFIPXVFZSA-N diphenyl-[2-[(4r)-4-propan-2-yl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)[C@@H]1COC(C=2C(=CC=CC=2)P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OUQSAXROROGQEE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004545 gene duplication Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007540 glesatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002990 hypoglossal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000007850 in situ PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 1
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 1
- 208000028830 lung neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940127013 pan-TRK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N pexidartinib Chemical compound C1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC(N=C1)=CC=C1CC1=CNC2=NC=C(Cl)C=C12 JGWRKYUXBBNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001830 phrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002241 progressive bulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000000196 pseudobulbar palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940018008 rilzabrutinib Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- NMQLSLQMLACFRL-UHFFFAOYSA-M sodium (Z)-18-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yloctadec-9-enoate Chemical compound N1=CC=C2N1C=CC(=N2)CCCCCCCCC=C/CCCCCCCC(=O)[O-].[Na+] NMQLSLQMLACFRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 102000015534 trkB Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010064880 trkB Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126496 utatrectinib Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
- C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
- C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 신규 결정질 형태, 상기 결정질 형태를 함유하는 제약 조성물 및 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염의 치료에서의 상기 결정질 형태의 용도가 개시된다. 일부 실시양태에서, 신규 결정질 형태는 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 안정적인 다형체를 포함한다. 본 발명은 추가로 신규 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/080,374 및 2015년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/169,545를 우선권 주장하며, 이들 가출원 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경
1. 발명의 분야
본 개시내용은 Trk 패밀리 단백질 티로신 키나제 억제를 나타내는, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (화학식 I) 및 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로겐 술페이트 염, 및 추가로, 히드로겐 술페이트 염의 신규 결정질 형태, 이를 함유하는 제약 조성물, 상기 결정질 형태의 제조 방법, 및 통증, 염증, 암 및 특정 감염성 질환의 치료에서의 상기 화합물 및 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
2. 관련 기술분야의 설명
Trk는 뉴로트로핀 (NT)으로 칭해지는 가용성 성장 인자의 군에 의해 활성화되는 고 친화도 수용체 티로신 키나제이다. Trk 수용체 패밀리는 세 가지 구성원 - TrkA, TrkB 및 TrkC를 갖는다. 뉴로트로핀 중에는 (i) TrkA를 활성화시키는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화시키는 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF) 및 NT-4/5 및 (iii) TrkC를 활성화시키는 NT3이 있다. Trk는 신경 조직에서 광범위하게 발현되며, 신경 세포의 유지, 신호전달 및 생존에 관련되어 있다 (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
최근의 문헌에 의하면 Trk의 과발현, 활성화, 증폭 및/또는 돌연변이가 신경 모세포종 (Brodeur, G. M., Nat. Rev. 암 2003, 3, 203-216), 난소암 (Davidson., B. et al., Clin. 암 Res. 2003, 9, 2248-2259), 유방암 (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), 전립선암 (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4(8): 1887-1898), 췌장암 (Dang et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), 다발성 골수종 (Hu et al., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), 성상세포종 및 수모세포종 (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), 신경교종 (Hansen et al., Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), 흑색종25, 갑상선 암종 (Brzezianska et al., Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221-229), 폐 선암종 (Perez-Pinera et al., Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1&2), 19-26), 대세포 신경내분비 종양19 (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), 및 결장직장암 (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949)을 포함한 많은 암과 연관되어 있는 것으로 나타났다. 암의 전임상 모델에서, Trk 억제제는 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 정지시키는데도 효과적이다. 특히, TrkA, TrkB, TrkC 및 Trk/Fc 키메라의 비선택적 소분자 억제제는 종양 성장을 억제하고 종양 전이를 정지시키는데도 효과적이었다25 (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351). 따라서, 키나제의 Trk 패밀리의 억제제는 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
게다가, Trk/뉴로트로핀 경로의 억제제는 통증의 수많은 전임상 동물 모델에서 효과적인 것으로 입증되어 왔다. 예를 들어, 길항적 NGF 및 TrkA 항체 (예를 들어, RN-624)는 염증성 및 신경병증성 통증 모델에서 및 인간 임상 시험에서 효험이 있는 것으로 나타났다 (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med . 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol . Motil . 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth . 83, 442-448). 게다가, 최근의 문헌은 염증 후, BDNF 수준 및 TrkB 신호전달이 후근 신경절에서 증가된다는 것을 명시하고 (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) 몇몇 연구에 의하면 BDNF/TrkB 경로를 통한 신호전달을 감소시키는 항체가 신경 과민감화 및 연관 통증을 억제하는 것으로 나타났다 (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).
종양 세포 및 종양 침입성 대식세포에 의해 분비되는 NGF가 말초 통증 섬유 상에 위치한 TrkA를 직접적으로 자극하는 것으로 나타났다. 마우스 및 래트 둘 다에서 다양한 종양 모델을 사용하여 모노클로날 항체로 NGF를 중화시키는 것이 모르핀의 최고 내약 용량과 유사하거나 그보다 우수한 정도까지 암-관련 통증을 억제한다는 것이 입증되었다. 게다가, BDNF/TrkB 경로의 활성화는 염증성 통증 (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), 신경병증성 통증 (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) 및 외과적 통증 (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11)을 포함한 다양한 유형의 통증의 조정제로서 수많은 연구에 관련되어 왔다. TrkA 및 TrkB 키나제는 NGF 유도된 생체 반응의 매개체로서 역할을 할 수 있기 때문에, TrkA 및/또는 다른 Trk 키나제의 억제제는 만성 통증 상태에 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
통증 병태에 대한 현재의 치료 요법은 몇몇 부류의 화합물을 이용한다. 오피오이드 (예컨대 모르핀)는 구토, 변비 및 부정적 호흡 효과, 뿐만 아니라 중독의 가능성을 포함한 몇몇 단점이 있다. 비스테로이드성 항염증성 진통제 (NSAID, 예컨대 COX-1 또는 COX-2 유형)는 또한 중증 통증을 치료하는 데 불충분한 효능을 포함한 단점이 있다. 게다가, COX-1 억제제는 점막의 궤양을 유발할 수 있다. 따라서, 통증, 특히 만성 통증의 경감을 위한 신규하고 보다 효과적인 치료법이 계속적으로 필요하다.
게다가, 뉴로트로핀/Trk 경로의 억제는 염증성 질환의 전임상 모델의 치료에서 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 뉴로트로핀/Trk 경로의 억제는 천식을 포함한 염증성 폐 질환 (Freund-Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), 간질성 방광염 (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), 궤양성 결장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질환 (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000), 46(5), 670-678) 및 염증성 피부 질환, 예컨대 아토피성 피부염 (Dou, Y.-C.; et. al. Archives of Dermatological Research (2006), 298(1), 31-37), 습진 및 건선 (Raychaudhuri, S. P.; et. al. Journal of Investigative Dermatology (2004), 122(3), 812-819)의 전임상 모델에 관련되어 왔다.
뉴로트로핀/Trk 경로, 특히 BDNF/TrkB는, 또한 다발성 경화증, 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하는 신경퇴행성 질환의 병인에 관련되어 왔다 (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). 뉴로트로핀/Trk 경로의 조정은 이들 및 관련 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
TrkA 수용체는 인간 숙주에서 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) (샤가스병)의 기생충 감염의 감염에서 질환 과정에 중대하다고 또한 여겨진다 (de Melo-Jorge, M. et al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). 따라서, TrkA 억제는 샤가스병 및 관련 원충 감염을 치료하는 데 유용할 수 있다.
Trk 억제제는 골 재생, 골다공증, 류마티스 관절염, 및 골 전이의 조절 불균형과 관련된 질환을 치료하는 데 또한 사용할 수 있다. 골 전이는 진행성 유방암 또는 전립선암(1) 환자의 최대 70%에서 발생하며 폐, 결장, 위, 방광, 자궁, 직장, 갑상선, 또는 신장의 암종을 가진 환자의 대략 15 내지 30%에서 발생하는, 암의 빈번한 합병증이다. 골 용해성 전이는 중증 통증, 병적 골절, 생명을 위협하는 고칼슘혈증, 척수 압박, 및 기타 신경-압박 증후군을 유발할 수 있다. 이들 이유로, 골 전이는 암의 심각하고 비용이 많이 드는 합병증이다. 따라서, 증식하는 골모 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있는 작용제가 매우 이로울 것이다. TrkA 및 TrkC 수용체의 발현은 골 골절의 마우스 모델에서 골 형성 영역에서 관찰되었다 (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). 게다가, NGF의 국소화가 거의 모든 골 형성 세포에서 관찰되었다 (K. Asaumi, et al.). 최근에, pan-Trk 억제제가 인간 hFOB 골모세포에서 Trk 수용체의 세 가지 모두에 결합하는 뉴로트로핀에 의해 활성화된 티로신 신호전달을 억제한다는 것이 입증되었다 (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). 이들 데이터는 골 재형성 질환, 예컨대 암 환자에서 골 전이의 치료를 위한 Trk 억제제의 사용에 대한 근거를 뒷받침한다.
통증 또는 암을 치료하는 데 유용하다고 언급되는 Trk 키나제의 소분자 억제제의 몇몇 부류가 공지되어 있다 (Expert Opin . Ther . Patents (2009) 19(3)).
국제 특허 출원 공보 WO 2006/115452 및 WO 2006/087538은 통증 또는 암을 치료하는 데 유용할 수 있을 Trk 키나제의 억제제인 것으로 언급되는 몇몇 부류의 소분자를 기재한다.
피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물이 공지되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 번호 WO2008/037477은 3-위치에 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 기를 함유하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 PI3K 및/또는 mTOR 지질 키나제 억제제인 것으로 주장된다.
PCT 특허 공개 번호 WO 2008/058126은 3-위치에서 페닐 기를 함유하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 Pim-키나제 억제제인 것으로 주장된다.
미국 특허 공개 공보 번호 2006/0094699는 글루코코르티코이드 수용체 효능제와의 조합 요법에 사용하기 위한, 3-위치에서 -C(=O)NH-페닐, -C(=O)(4-메틸피페리디닐) 또는 -C(=O)NMe(CH2-트리메틸피라졸릴) 기를 함유하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 화합물을 개시한다.
PCT 특허 공개 번호 2010/033941, WO 2010/048314, WO 2011/006074 및 WO 2011/146336은 Trk 패밀리 단백질 티로신 키나제 억제를 나타내며, 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 및 특정 감염성 질환의 치료에서 유용한 화합물을 개시한다.
WO 2010/048314는 실시예 14A에서 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 히드로겐 술페이트 염을 개시한다. WO 2010/048314는 그 문서에서 실시예 14A의 방법에 따라 제조될 때 본원에 기재된 히드로겐 술페이트 염의 특정한 형태를 개시하지 않는다. 특히, WO 2010/048314는 이하에 기재된 바와 같은 결정질 형태 (I-HS)를 개시하지 않는다.
본 개시에 언급된 과학 논문, 특허 간행물 및 출원 등을 포함한 모든 문서는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
개요
본 개시는 Trk 패밀리 단백질 티로신 키나제 억제를 나타내는, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (화학식 I) 및 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로겐 술페이트 염, 및 추가로, 히드로겐 술페이트 염의 신규 결정질 형태, 이를 함유하는 제약 조성물, 상기 결정질 형태의 제조 방법, 및 통증, 염증, 암 및 특정 감염성 질환의 치료에서의 상기 화합물 및 결정질 형태의 용도에 관한 것이다.
본원에는 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드로도 공지된 화학식 I의 화합물의 신규 결정질 형태가 제공된다:
<화학식 I>
. 특히, 신규 결정질 형태는 안정적인 다형체 형태의 화학식 I의 화합물의 히드로겐 술페이트 염을 포함하며, 이는 이하에 결정질 형태 (I-HS) 및 LOXO-101로 칭해지며, 이는, 예를 들어, 그의 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있으며 - 결정질 형태 (I-HS)는 하기 화학식을 갖는다:
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 18.4±0.2, 20.7±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 10.7±0.2, 18.4±0.2, 20.7±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 10.7±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 10.7±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 22.1±0.2, 23.1±0.2, 24.0±0.2. 24.4±0.2, 25.6±0.2, 26.5±0.2, 27.6±0.2, 28.2±0.2, 28.7±0.2, 30.8±0.2, 및 38.5±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태는 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같이, 약 193 내지 약 205℃의 개시(onset) 내지 최대를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같이, 약 2.415 mW의 용융열을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 비흡습성이다.
일부 실시양태는 제약상 허용되는 담체 및 결정질 형태 (I-HS)를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태는 결정질 형태 (I-HS) 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태는 결정질 형태 (I-HS) 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 개시는 또한 암, 통증, 염증 및 특정 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS)를 투여하는 것을 포함하는, 암, 통증, 염증 및 특정 감염성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 암, 통증, 염증 및 특정 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 암, 통증, 염증 및 특정 감염성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 결정질 형태 (I-HS)의 용도를 포함한다.
또한, 본원에는 Trk 키나제에 의해 매개되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS)를 투여하는 것을 포함하는, Trk 키나제에 의해 매개되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Trk 키나제에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암은 Trk; TrkB; 또는 TrkA 및 TrkB에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 환자는 Trk-연관 암을 갖는 것으로 진단되거나 확인된다.
추가로 본원에는 (a) 암이 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증폭 및 돌연변이 중 하나 이상과 연관되어 있는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 암이 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증폭 및 돌연변이 중 하나 이상과 연관되어 있는 것으로 결정되는 경우, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS)를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 암이 Trk 키나제에 의해 매개되는 지를 결정하는 단계; 및 (b) 암이 Trk 키나제에 의해 매개되는 것으로 결정되는 경우, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS)를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에는 (a) 대상체로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하여 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하는 단계; 및 (b) NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS)를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 수준의 조절 장애는 Trk 융합 단백질의 번역을 결과하는 염색체 번역이다. 예를 들어, Trk 융합 단백질은 TP53-TrkA, LMNA-TrkA, CD74-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, NFASC-TrkA, BCAN-TrkA, MPRIP-TrkA, TPR-TrkA, RFWD2-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, RABGAP1L-TrkA, C18ORF8-TrkA, RNF213-TrkA, TBC1D22A-TrkA, C20ORF112-TrkA, DNER-TrkA, ARHGEF2-TrkA, CHTOP-TrkA, PPL-TrkA, PLEKHA6-TrkA, PEAR1-TrkA, MRPL24-TrkA, MDM4-TrkA, LRRC71-TrkA, GRIPAP1-TrkA, EPS15-TrkA, DYNC2H1-TrkA, CEL-TrkA, EPHB2-TrkA, TGF-TrkA, NACC2-TrkB, QKI-TrkB, AFAP1-TrkB, PAN3-TrkB, SQSTM1-TrkB, TRIM24-TrkB, VCL-TrkB, AGBL4-TrkB, DAB2IP-TrkB, ETV6-TrkC, BTBD1-TrkC, LYN-TrkC, RBPMS-TrkC, EML4-TrkC, HOMER2-TrkC, TFG-TrkC, FAT1-TrkC, 및 TEL-TrkC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성의 조절 장애는 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이이다. 예를 들어, NTRK 유전자는 NTRK1 유전자이고, NTRK1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서 치환을 갖는 TrkA 단백질의 번역을 결과한다: 33, 336, 337, 324, 420, 444, 517, 538, 649, 682, 683, 702, 및 1879. 일부 실시양태에서, NTRK1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이는 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 TrkA 단백질의 번역을 결과한다: R33W, A336E, A337T, R324Q, R324W, V420M, R444Q, R444W, G517R, G517V, K538A, R649W, R649L, R682S, V683G, R702C, 및 C1879T.
본 개요 및 하기 상세한 설명에 기재된 특징 및 이점이 모든 것을 포함하는 것은 아니다. 많은 추가적인 특징 및 이점이 본 발명의 도면, 명세서 및 청구범위의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
도 1은 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 동시 열중량(thermogravimetric)/시차 열 분석기 (TG/DTA) 프로파일을 도시한다.
도 3은 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시한다.
도 4A 및 도 4B는 일부 실시양태에 따른, (A) 비편광 및 (B) 편광 하에 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 편광 현미경검사 (PLM) 영상을 나타낸다.
도 5는 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption) (DVS) 등온선 프로파일을 도시한다.
도 6은 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 적외선 (IR) 분광법 프로파일을 도시한다.
도 7은 한 실시양태에 따른, 화학식 I의 화합물의 무정형 유리 염기 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 MPRIP-NTRK1 융합 단백질을 보유하는 CUTO-3F 폐 선암종 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 9는 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 TPM3-NTRK1 융합 단백질을 보유하는 KM12 결장직장 암 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 10은 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 ETV6-NTRK3 융합 단백질을 보유하는 MO-91 급성 골수성 백혈병 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 11은 결정질 형태 (I-HS)가 KM12 세포에서의 AKT 활성, 및 CUTO-3F 세포에서의 MPRIP-TRKA 키나제, ERK1/2의 활성화를 억제하는 것을 나타내는 면역블롯이다. 세포를 명시된 용량으로 결정질 형태 (I-HS)로 2시간 동안 처리하였다.
도 12는 결정질 형태 (I-HS)가 KM12 세포에서 TPM3-TRKA 키나제 및 하류 ERK1/2 및 AKT 활성의 활성화를 억제하는 것을 나타내는 면역블롯이다. 세포를 명시된 용량으로 결정질 형태 (I-HS)로 2시간 동안 처리하였다.
도 13은 결정질 형태 (I-HS)가 MO-91 세포에서 TEL-TRKC 키나제 및 ERK1/2 및 AKT 활성을 억제하는 것을 나타내는 면역 블롯이다. 세포를 명시된 용량으로 결정질 형태 (I-HS)로 2시간 동안 처리하였다.
도 14는 환자의 종양 샘플에서 확인된 LMNA-NTRK1 유전자 융합: LMNA의 처음 두 개의 엑손 (NM_170707)과 NTRK1의 엑손 11-17 (NM_002529)의 연결을 도시하는 개략도이다.
도 15는 정상 유전자 (황색 화살표)에 상응하는 쌍형성한 녹색 (5 'NTRK1) 및 적색 (3' NTRK1) 신호 둘 다를 나타내는, NTRK1 분해(break-apart) FISH 검정으로부터의 형광 현미경 사진이며, 격리된 적색 신호 (적색 화살표)는 종양 핵 (DAPI로 청색으로 염색됨)에서 관찰되며 이는 NTRK1 유전자 융합을 야기하는 염색체 결실을 나타낸다.
도 16은 엑손 2 LMNA와 NTRK1의 엑손 11 사이의 융합 중단점(breakpoint)을 나타내는, LMNA (5') 및 NTRK1 (3') 프라이머를 사용한 RT-PCR 생성물의 DNA 서열 분석의 크로마토그래프이다.
도 17은 TRK-SHC1 근접 라이게이션 검정(Proximity Ligation Assay) (PLA)의 개략도이다. 이 카툰은 종양 세포에서 근위 (< 40 nM) TRK 및 SHC1 단백질의 검출을 나타낸다. 사용된 TRK 항체 (토끼)는 TRKA (NTRK1에 의해 인코딩됨), TRKB (NTRK2) 또는 TRKC (NTRK3) 단백질의 C-말단을 검출할 수 있다. SHC1은 SHC1 항체 (마우스)에 의해 검출된다. 공유 결합된 상보적 뉴클레오티드 서열과 종-특이적 2차 항체의 결합으로 인해 계내 PCR 반응에 의해 DNA를 생성시킬 수 있으며, 이는 적색 도트로서 방법에서 가시화된 형광 계내 혼성화(fluorescence in situ hybridization)에 의해 검출될 수 있다. 검정은 TRK 수용체 패밀리 구성원 (TRKA/B/C)의 활성화 (야생형의 유전자 융합, 돌연변이, 또는 자가분비/근거리분비 활성화)의 메커니즘에 관계없이 활성화된 TRK를 검출하는 가능성을 갖는다.
도 18은 TRK-SHC1 PLA를 검증하는 일련의 데이터이다. (A) MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 IV기 폐 선암종을 가진 환자의 악성 흉막 삼출액으로부터 유래된, CUTO-3 세포주를 비표적화 대조군 (NTC) siRNA, NTRK1-지향 siRNA, 또는 미처리 (대조군)으로 형질감염시키고 TRKA 단백질 발현에 대해 검정하였다. 웨스턴 블롯 분석은 TRKA 단백질 수준의 현저한 감소를 나타내며, 170 kD의 겉보기 분자량으로 이동하는 MPRIP-TRKA 융합 단백질에 상응한다. TRK-SHC1 PLA는 (A)에서와 같이 처리된 세포에서 수행하였으며, 이는 siRNA 대조군 (B)에서 강력한 양성 신호를 나타내나, NTRK1 siRNA (C)에서는 비례적 감소를 나타냈다. CUTO-3 세포를 2시간 동안 100 nM (E)의 농도로 결정질 형태 (I-HS) 또는 DMSO (D)로 처리하였으며, 이는 대조군과 비교하여 결정질 형태 (I-HS) 처리된 샘플에서 TRKA-SHC1 복합체의 붕괴를 나타냈다. CULC001은 CUTO-3 세포주와 동일한 종양으로부터 유래된 환자-유래 종양 이종이식편 (PDX)이며 MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유한다 (나타내지 않음). CULC002는 공지된 유발인자 (ALK, ROS1, EGFR, KRAS 및 BRAF 음성) 없이 NSCLC 환자로부터의 PDX이며 NTRK1 분해 FISH에 의한 NTRK1 유전자 융합에 음성이다 (나타내지 않음). TRK PLA 분석은 CULC001 (F)에서 강력한 신호를 나타내나 CULC002 (G) 종양 핵에서는 어떤 신호도 나타내지 않는다. 패널 (H) 및 (I)는 CULC001 PDX로부터의 신경 다발을 나타낸다. TRK-SHC1 PLA는 CULC002 종양 샘플의 영역에서만 양성이며 TRKA, TRKB 또는 TRKC 수용체에서 자가분비 신호전달을 시사하는 데, 그 이유는 이 패밀리는 신경 조직에서 발현되고 이는 그렇지 않으면 음성 종양 샘플에 대해 내부 양성 대조군으로서 역할을 하기 때문이다.
도 19는 TRK SHC1 근접 라이게이션 검정 및 대조군으로부터의 영상이다. (A) TRK-SHC1 근접 라이게이션 검정은 종양 핵에서 강력한 신호전달을 나타내나 두꺼운 혈관 벽에서는 약한 신호전달을 나타낸다. 핵을 DAPI (청색)로 염색하였으며, 적색 신호는 TRKA-SHC1 단백질 복합체를 지시하는 양성 PLA를 나타낸다. 혈관은 부분 타원 (백색 점선) 안에 표시된다. (B) 인접한 종양 조직 절편은 헤마톡실린 및 에오신으로 염색되어 두꺼운 혈관 벽 (백색 점선에 의해 표시된 부분 타원 내에) 및 측면 종양 핵을 나타낸다.
도 20은 ALK + 종양 샘플에서 TRK 및 ALK PLA를 나타내는 일련의 영상이다. ALK + 환자 (부검 샘플)로부터의 FFPE 종양 샘플을 신호의 부재를 나타내는 TRK-SHC1 PLA (A) 또는 강력한 ALK 신호전달을 나타내는 ALK-GRB2 PLA (B)를 사용하여 검정하였다.
도 21은 미분화된 육종을 갖는 대상체로부터의 일련의 3개의 컴퓨터 단층촬영 영상이다. CT 영상은 18 mm 우측 폐 결절의 존재를 나타내는 화살표가 있는 수술 전 화학요법 및 원발성 종양 절제 후 (A), 및 연구시 결정질 형태 (I-HS)로 투여하기 직전에 기준선 영상화 (B), 및 결정질 형태 (I-HS)로 1 주기 (28일)의 투여 후 (C) 수득하였다. 환자는 폐에서만 전이성 질환을 가진 것으로 관찰되었으므로 CT 스캔 영상은 흉강에 초점을 맞춘 축상 (상단) 및 관상 (하단)을 보여준다. 영상은 초기 급속 질환 진행 (A-B, 13주 간격) 후에 수많은 폐 전이의 감소된 크기 및/또는 분해를 가진 현저한 종양 반응 (B-C, 4주 간격)을 나타낸다.
도 22는 시간이 지남에 따른 결정질 형태 (I-HS)로 처리된 미분화된 육종을 갖는 환자에서 혈청 CA125 수준을 나타내는 그래프이다. 혈청 CA125 수준은 이 환자에서 상승된 것으로 밝혀졌고, 후속적으로 활성의 잠재적인 지표로서 추적되었다. 혈청 CA125는 투여 전 기준선 (-8일)에서 및 -3일 내지 56일에 투여 개시 후 명시된 시점에서 도시되었으며, 이는 종양 마커의 시간-의존적 감소를 나타낸다. 적색 파선은 이 실험실 검사의 정상의 상한치 (35 U/mL)를 나타낸다.
도 23은 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 SLC34A2-ROS1 융합 단백질을 보유하는 HCC78 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 24는 AM(HS)1에 대한 온도기록 데이터를 나타내는 그래프이다. 그래프의 상단선은 화합물에 대한 열중량 분석 (TGA)의 플롯이며, 한편 하단선은 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 플롯이다.
도 25는 AM(HS)2에 대한 온도기록 데이터를 나타내는 그래프이다. 그래프의 상단선은 화합물에 대한 열중량 분석 (TGA)의 플롯이며, 한편 하단선은 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 플롯이다.
도 26은 결정질 형태 (I-HS)에 대한 온도기록 데이터를 나타내는 그래프이다. 그래프의 상단선은 화합물에 대한 열중량 분석 (TGA)의 플롯이며, 한편 하단선은 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 플롯이다.
도 27은 AM(HS)1, AM(HS)2, 및 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다. AM(HS)1 및 AM(HS)2는 도면의 하부에서 넓은 선이며, 한편 결정질 형태 (I-HS)는 날카로운 피크이다.
도 28은 AM(HS)1 및 AM(HS)2의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 29는 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 30은 20X의 배율에서 편광 현미경검사 하에 AM(HS)1의 샘플의 영상이다.
도 31은 20X의 배율에서 편광 현미경검사 하에 AM(HS)2의 샘플의 영상이다.
도 32는 20X의 배율에서 편광 현미경검사 하에 결정질 형태 (I-HS)의 샘플의 영상이다.
도 33은 동적 증기 흡착 (DVS)을 사용하는 AM(HS)1의 흡습성의 플롯이다.
도 34는 AM(HS)1 사전-DVS (상단선) 및 사후-DVS (하단선)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 35는 동적 증기 흡착 (DVS)을 사용하는 AM(HS)2의 흡습성의 플롯이다.
도 36은 AM(HS)2 사전-DVS (상단선) 및 사후-DVS (하단선)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 37은 동적 증기 흡착 (DVS)을 사용하는 결정질 형태 (I-HS)의 흡습성의 플롯이다.
도 38은 결정질 형태 (I-HS) 사전-DVS (상단선) 및 사후-DVS (하단선)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다
도 39는 결정질 형태 (I-HS) 또는 AM(HS)2를 혼입한 다양한 200 mg 직접 압축 블렌드 콤팩트에 대한 인장 강도 대 압축 압력의 플롯이다. 플롯에서, (1)은 AM(HS)2와의 2:1 MCC:락토스 블렌드이며; (2)는 결정질 형태 (I-HS)와의 2:1 MCC:락토스 블렌드이며; (3)은 AM(HS)2와의 1:1 MCC:전분 블렌드이며; (4)는 결정질 형태 (I-HS)와의 1:1 MCC:전분 블렌드이다.
도 40은 40℃/75%RH에서 5주 후 (상단선) 및 T0 (하단선)에서 AM(HS)1의 DSC 온도기록도의 오버레이이다.
도 41은 40℃/75%RH에서 5주 후 (상단선) 및 T0 (하단선)에서 결정질 형태 (I-HS)의 DSC 온도기록도의 오버레이이다.
도 42는 40℃/75%RH에서 5주 후 (날카로운 피크) 및 T0 (넓은 선)에서 AM(HS)1의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 43은 40℃/75%RH에서 5주 후 (상단) 및 T0 (하단)에서 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 44는 40℃/75%RH에서 5주 후 결정질 형태 (I-HS) (하단) 및 AM(HS)1 (상단)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 45는 마우스에 이종이식편을 이식한 후에 비히클 (삼각형)로 처리하거나 1일 용량의 60 mg/kg (원) 또는 200 mg/kg (정사각형)의 결정질 형태 (I-HS)를 경구 투여한 마우스에서 시간이 지남에 따른 폐 선암종 CUTO-3F 세포주 (CUTO-3.29)로부터 유래된 이종이식편 (인간) 종양의 부피 변화의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 46은 마우스에 이종이식편을 이식한 후에 비히클 (삼각형)로 처리하거나 1일 용량의 60 mg/kg (원) 또는 200 mg/kg (정사각형)의 결정질 형태 (I-HS)를 경구 투여한 마우스에서 시간이 지남에 따른 결장직장암 KM12 세포주로부터 유래된 이종이식편 (인간) 종양의 부피 변화의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 47은 마우스에 이종이식편을 이식한 후에 비히클 (삼각형)로 처리하거나 1일 용량의 60 mg/kg (원) 또는 200 mg/kg (정사각형)의 결정질 형태 (I-HS)를 경구 투여한 마우스에서 시간이 지남에 따른 급성 골수성 백혈병 MO-91 세포주로부터 유래된 이종이식편 (인간) 종양의 부피 변화의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도면은 단지 예시의 목적으로 본 발명의 다양한 실시양태를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 설명된 구조 및 방법의 대안적인 실시양태가 본원에 기재된 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 사용될 수 있다는 것을 하기 논의로부터 용이하게 인식할 것이다.
도 2는 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 동시 열중량(thermogravimetric)/시차 열 분석기 (TG/DTA) 프로파일을 도시한다.
도 3은 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시한다.
도 4A 및 도 4B는 일부 실시양태에 따른, (A) 비편광 및 (B) 편광 하에 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 편광 현미경검사 (PLM) 영상을 나타낸다.
도 5는 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption) (DVS) 등온선 프로파일을 도시한다.
도 6은 한 실시양태에 따른, 실시예 2에 따라 제조된 결정질 형태 (I-HS)의 적외선 (IR) 분광법 프로파일을 도시한다.
도 7은 한 실시양태에 따른, 화학식 I의 화합물의 무정형 유리 염기 형태의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 MPRIP-NTRK1 융합 단백질을 보유하는 CUTO-3F 폐 선암종 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 9는 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 TPM3-NTRK1 융합 단백질을 보유하는 KM12 결장직장 암 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 10은 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 ETV6-NTRK3 융합 단백질을 보유하는 MO-91 급성 골수성 백혈병 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 11은 결정질 형태 (I-HS)가 KM12 세포에서의 AKT 활성, 및 CUTO-3F 세포에서의 MPRIP-TRKA 키나제, ERK1/2의 활성화를 억제하는 것을 나타내는 면역블롯이다. 세포를 명시된 용량으로 결정질 형태 (I-HS)로 2시간 동안 처리하였다.
도 12는 결정질 형태 (I-HS)가 KM12 세포에서 TPM3-TRKA 키나제 및 하류 ERK1/2 및 AKT 활성의 활성화를 억제하는 것을 나타내는 면역블롯이다. 세포를 명시된 용량으로 결정질 형태 (I-HS)로 2시간 동안 처리하였다.
도 13은 결정질 형태 (I-HS)가 MO-91 세포에서 TEL-TRKC 키나제 및 ERK1/2 및 AKT 활성을 억제하는 것을 나타내는 면역 블롯이다. 세포를 명시된 용량으로 결정질 형태 (I-HS)로 2시간 동안 처리하였다.
도 14는 환자의 종양 샘플에서 확인된 LMNA-NTRK1 유전자 융합: LMNA의 처음 두 개의 엑손 (NM_170707)과 NTRK1의 엑손 11-17 (NM_002529)의 연결을 도시하는 개략도이다.
도 15는 정상 유전자 (황색 화살표)에 상응하는 쌍형성한 녹색 (5 'NTRK1) 및 적색 (3' NTRK1) 신호 둘 다를 나타내는, NTRK1 분해(break-apart) FISH 검정으로부터의 형광 현미경 사진이며, 격리된 적색 신호 (적색 화살표)는 종양 핵 (DAPI로 청색으로 염색됨)에서 관찰되며 이는 NTRK1 유전자 융합을 야기하는 염색체 결실을 나타낸다.
도 16은 엑손 2 LMNA와 NTRK1의 엑손 11 사이의 융합 중단점(breakpoint)을 나타내는, LMNA (5') 및 NTRK1 (3') 프라이머를 사용한 RT-PCR 생성물의 DNA 서열 분석의 크로마토그래프이다.
도 17은 TRK-SHC1 근접 라이게이션 검정(Proximity Ligation Assay) (PLA)의 개략도이다. 이 카툰은 종양 세포에서 근위 (< 40 nM) TRK 및 SHC1 단백질의 검출을 나타낸다. 사용된 TRK 항체 (토끼)는 TRKA (NTRK1에 의해 인코딩됨), TRKB (NTRK2) 또는 TRKC (NTRK3) 단백질의 C-말단을 검출할 수 있다. SHC1은 SHC1 항체 (마우스)에 의해 검출된다. 공유 결합된 상보적 뉴클레오티드 서열과 종-특이적 2차 항체의 결합으로 인해 계내 PCR 반응에 의해 DNA를 생성시킬 수 있으며, 이는 적색 도트로서 방법에서 가시화된 형광 계내 혼성화(fluorescence in situ hybridization)에 의해 검출될 수 있다. 검정은 TRK 수용체 패밀리 구성원 (TRKA/B/C)의 활성화 (야생형의 유전자 융합, 돌연변이, 또는 자가분비/근거리분비 활성화)의 메커니즘에 관계없이 활성화된 TRK를 검출하는 가능성을 갖는다.
도 18은 TRK-SHC1 PLA를 검증하는 일련의 데이터이다. (A) MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 IV기 폐 선암종을 가진 환자의 악성 흉막 삼출액으로부터 유래된, CUTO-3 세포주를 비표적화 대조군 (NTC) siRNA, NTRK1-지향 siRNA, 또는 미처리 (대조군)으로 형질감염시키고 TRKA 단백질 발현에 대해 검정하였다. 웨스턴 블롯 분석은 TRKA 단백질 수준의 현저한 감소를 나타내며, 170 kD의 겉보기 분자량으로 이동하는 MPRIP-TRKA 융합 단백질에 상응한다. TRK-SHC1 PLA는 (A)에서와 같이 처리된 세포에서 수행하였으며, 이는 siRNA 대조군 (B)에서 강력한 양성 신호를 나타내나, NTRK1 siRNA (C)에서는 비례적 감소를 나타냈다. CUTO-3 세포를 2시간 동안 100 nM (E)의 농도로 결정질 형태 (I-HS) 또는 DMSO (D)로 처리하였으며, 이는 대조군과 비교하여 결정질 형태 (I-HS) 처리된 샘플에서 TRKA-SHC1 복합체의 붕괴를 나타냈다. CULC001은 CUTO-3 세포주와 동일한 종양으로부터 유래된 환자-유래 종양 이종이식편 (PDX)이며 MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유한다 (나타내지 않음). CULC002는 공지된 유발인자 (ALK, ROS1, EGFR, KRAS 및 BRAF 음성) 없이 NSCLC 환자로부터의 PDX이며 NTRK1 분해 FISH에 의한 NTRK1 유전자 융합에 음성이다 (나타내지 않음). TRK PLA 분석은 CULC001 (F)에서 강력한 신호를 나타내나 CULC002 (G) 종양 핵에서는 어떤 신호도 나타내지 않는다. 패널 (H) 및 (I)는 CULC001 PDX로부터의 신경 다발을 나타낸다. TRK-SHC1 PLA는 CULC002 종양 샘플의 영역에서만 양성이며 TRKA, TRKB 또는 TRKC 수용체에서 자가분비 신호전달을 시사하는 데, 그 이유는 이 패밀리는 신경 조직에서 발현되고 이는 그렇지 않으면 음성 종양 샘플에 대해 내부 양성 대조군으로서 역할을 하기 때문이다.
도 19는 TRK SHC1 근접 라이게이션 검정 및 대조군으로부터의 영상이다. (A) TRK-SHC1 근접 라이게이션 검정은 종양 핵에서 강력한 신호전달을 나타내나 두꺼운 혈관 벽에서는 약한 신호전달을 나타낸다. 핵을 DAPI (청색)로 염색하였으며, 적색 신호는 TRKA-SHC1 단백질 복합체를 지시하는 양성 PLA를 나타낸다. 혈관은 부분 타원 (백색 점선) 안에 표시된다. (B) 인접한 종양 조직 절편은 헤마톡실린 및 에오신으로 염색되어 두꺼운 혈관 벽 (백색 점선에 의해 표시된 부분 타원 내에) 및 측면 종양 핵을 나타낸다.
도 20은 ALK + 종양 샘플에서 TRK 및 ALK PLA를 나타내는 일련의 영상이다. ALK + 환자 (부검 샘플)로부터의 FFPE 종양 샘플을 신호의 부재를 나타내는 TRK-SHC1 PLA (A) 또는 강력한 ALK 신호전달을 나타내는 ALK-GRB2 PLA (B)를 사용하여 검정하였다.
도 21은 미분화된 육종을 갖는 대상체로부터의 일련의 3개의 컴퓨터 단층촬영 영상이다. CT 영상은 18 mm 우측 폐 결절의 존재를 나타내는 화살표가 있는 수술 전 화학요법 및 원발성 종양 절제 후 (A), 및 연구시 결정질 형태 (I-HS)로 투여하기 직전에 기준선 영상화 (B), 및 결정질 형태 (I-HS)로 1 주기 (28일)의 투여 후 (C) 수득하였다. 환자는 폐에서만 전이성 질환을 가진 것으로 관찰되었으므로 CT 스캔 영상은 흉강에 초점을 맞춘 축상 (상단) 및 관상 (하단)을 보여준다. 영상은 초기 급속 질환 진행 (A-B, 13주 간격) 후에 수많은 폐 전이의 감소된 크기 및/또는 분해를 가진 현저한 종양 반응 (B-C, 4주 간격)을 나타낸다.
도 22는 시간이 지남에 따른 결정질 형태 (I-HS)로 처리된 미분화된 육종을 갖는 환자에서 혈청 CA125 수준을 나타내는 그래프이다. 혈청 CA125 수준은 이 환자에서 상승된 것으로 밝혀졌고, 후속적으로 활성의 잠재적인 지표로서 추적되었다. 혈청 CA125는 투여 전 기준선 (-8일)에서 및 -3일 내지 56일에 투여 개시 후 명시된 시점에서 도시되었으며, 이는 종양 마커의 시간-의존적 감소를 나타낸다. 적색 파선은 이 실험실 검사의 정상의 상한치 (35 U/mL)를 나타낸다.
도 23은 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 SLC34A2-ROS1 융합 단백질을 보유하는 HCC78 세포의 증식의 용량 의존적 억제를 나타내는 그래프이다.
도 24는 AM(HS)1에 대한 온도기록 데이터를 나타내는 그래프이다. 그래프의 상단선은 화합물에 대한 열중량 분석 (TGA)의 플롯이며, 한편 하단선은 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 플롯이다.
도 25는 AM(HS)2에 대한 온도기록 데이터를 나타내는 그래프이다. 그래프의 상단선은 화합물에 대한 열중량 분석 (TGA)의 플롯이며, 한편 하단선은 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 플롯이다.
도 26은 결정질 형태 (I-HS)에 대한 온도기록 데이터를 나타내는 그래프이다. 그래프의 상단선은 화합물에 대한 열중량 분석 (TGA)의 플롯이며, 한편 하단선은 시차 주사 열량측정법 (DSC)의 플롯이다.
도 27은 AM(HS)1, AM(HS)2, 및 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다. AM(HS)1 및 AM(HS)2는 도면의 하부에서 넓은 선이며, 한편 결정질 형태 (I-HS)는 날카로운 피크이다.
도 28은 AM(HS)1 및 AM(HS)2의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 29는 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 30은 20X의 배율에서 편광 현미경검사 하에 AM(HS)1의 샘플의 영상이다.
도 31은 20X의 배율에서 편광 현미경검사 하에 AM(HS)2의 샘플의 영상이다.
도 32는 20X의 배율에서 편광 현미경검사 하에 결정질 형태 (I-HS)의 샘플의 영상이다.
도 33은 동적 증기 흡착 (DVS)을 사용하는 AM(HS)1의 흡습성의 플롯이다.
도 34는 AM(HS)1 사전-DVS (상단선) 및 사후-DVS (하단선)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 35는 동적 증기 흡착 (DVS)을 사용하는 AM(HS)2의 흡습성의 플롯이다.
도 36은 AM(HS)2 사전-DVS (상단선) 및 사후-DVS (하단선)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다.
도 37은 동적 증기 흡착 (DVS)을 사용하는 결정질 형태 (I-HS)의 흡습성의 플롯이다.
도 38은 결정질 형태 (I-HS) 사전-DVS (상단선) 및 사후-DVS (하단선)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도시한다
도 39는 결정질 형태 (I-HS) 또는 AM(HS)2를 혼입한 다양한 200 mg 직접 압축 블렌드 콤팩트에 대한 인장 강도 대 압축 압력의 플롯이다. 플롯에서, (1)은 AM(HS)2와의 2:1 MCC:락토스 블렌드이며; (2)는 결정질 형태 (I-HS)와의 2:1 MCC:락토스 블렌드이며; (3)은 AM(HS)2와의 1:1 MCC:전분 블렌드이며; (4)는 결정질 형태 (I-HS)와의 1:1 MCC:전분 블렌드이다.
도 40은 40℃/75%RH에서 5주 후 (상단선) 및 T0 (하단선)에서 AM(HS)1의 DSC 온도기록도의 오버레이이다.
도 41은 40℃/75%RH에서 5주 후 (상단선) 및 T0 (하단선)에서 결정질 형태 (I-HS)의 DSC 온도기록도의 오버레이이다.
도 42는 40℃/75%RH에서 5주 후 (날카로운 피크) 및 T0 (넓은 선)에서 AM(HS)1의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 43은 40℃/75%RH에서 5주 후 (상단) 및 T0 (하단)에서 결정질 형태 (I-HS)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 44는 40℃/75%RH에서 5주 후 결정질 형태 (I-HS) (하단) 및 AM(HS)1 (상단)의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴의 오버레이를 도시한다.
도 45는 마우스에 이종이식편을 이식한 후에 비히클 (삼각형)로 처리하거나 1일 용량의 60 mg/kg (원) 또는 200 mg/kg (정사각형)의 결정질 형태 (I-HS)를 경구 투여한 마우스에서 시간이 지남에 따른 폐 선암종 CUTO-3F 세포주 (CUTO-3.29)로부터 유래된 이종이식편 (인간) 종양의 부피 변화의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 46은 마우스에 이종이식편을 이식한 후에 비히클 (삼각형)로 처리하거나 1일 용량의 60 mg/kg (원) 또는 200 mg/kg (정사각형)의 결정질 형태 (I-HS)를 경구 투여한 마우스에서 시간이 지남에 따른 결장직장암 KM12 세포주로부터 유래된 이종이식편 (인간) 종양의 부피 변화의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 47은 마우스에 이종이식편을 이식한 후에 비히클 (삼각형)로 처리하거나 1일 용량의 60 mg/kg (원) 또는 200 mg/kg (정사각형)의 결정질 형태 (I-HS)를 경구 투여한 마우스에서 시간이 지남에 따른 급성 골수성 백혈병 MO-91 세포주로부터 유래된 이종이식편 (인간) 종양의 부피 변화의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도면은 단지 예시의 목적으로 본 발명의 다양한 실시양태를 도시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 설명된 구조 및 방법의 대안적인 실시양태가 본원에 기재된 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 사용될 수 있다는 것을 하기 논의로부터 용이하게 인식할 것이다.
상세한 설명
본 개시는 Trk 패밀리 단백질 티로신 키나제 억제를 나타내는, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (화학식 I) 및 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로겐 술페이트 염, 및 추가로, 히드로겐 술페이트 염의 신규 결정질 형태, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에는 화학식 I의 화합물의 신규 결정질 형태가 제공된다:
<화학식 I>
. 특히, 신규 결정질 형태는 안정적인 다형체 형태의 화학식 I의 화합물의 히드로겐 술페이트 염을 포함하며, 이는 이하에 결정질 형태 (I-HS)로 칭해지며, 이는, 예를 들어, 그의 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 그의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 특징으로 할 수 있다. XRPD는 1초의 스텝당 시간 및 0.0200 °2-세타의 스텝 크기에서 3 및 40 °2-세타의 샘플을 스캐닝함으로써 지멘스(Siemens)로부터의 CuKα1, 0.1540562 nm 길이의, 정밀 초점 밀봉관 소스를 갖춘 D5000 X-선 회절계 상에서 수행하였다. 유효 스캔 속도는 기기 전압 40 kV 및 전류 설정 40 mA를 사용하여 0.0200 °/s이었다. 샘플을 하기 실험 조건 하에 반사 모드에서 2 mm의 크기를 갖는 발산 슬릿을 사용하여 분석하였다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 1에 기재된 바와 같이, 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 1>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 2에 기재된 바와 같이, 약 15% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는, 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 2>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 3에 기재된 바와 같이, 약 25% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는, 적어도 5개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 3>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 4에 기재된 바와 같이, 약 30% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는, 적어도 4개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 4>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
특정 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 도 1에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 18.4, 20.6, 23.0, 및 24.0에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 10.6, 18.4, 20.6, 23.0, 및 24.0에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 10.6, 18.4, 19.1, 20.2, 20.6, 21.5, 23.0, 및 24.0에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 10.6, 15.3, 16.4, 18.4, 19.1, 19.8, 20.2, 20.6, 21.5, 22.0, 23.0, 24.0, 24.4, 25.6, 26.5, 27.5, 28.2, 28.6, 30.8, 및 38.5에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 도 29에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴인 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 표 1에 기재된 바와 같이, 적어도 20개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 5> 결정질 형태 (I-HS)의 XRPD 피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 6에 나타낸 바와 같이, 약 15% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는, 적어도 8개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 6>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 7에 기재된 바와 같이, 약 25% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는, 적어도 5개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 7>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는, 표 8에 기재된 바와 같이, 약 30% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는, 적어도 4개의 특징적인 피크 (2θ° ± 0.3)를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다.
<표 8>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 18.5, 20.7, 23.2, 및 24.1에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 10.8, 18.5, 20.7, 23.2, 및 24.1에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 10.8, 18.5, 19.2, 20.3, 20.7, 21.6, 23.2, 및 24.1에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 약 10.8, 15.4, 16.5, 18.5, 19.2, 19.9, 20.3, 20.7, 21.6, 22.2, 23.2, 24.1, 24.5, 25.7, 26.5, 27.6, 28.3, 28.7, 30.9, 및 38.6에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 도 1 및 도 29에 제공된 XRPD 패턴을 고려할 때, 결정질 형태 (I-HS)는 표 9에 나타낸 바와 같이 XRPD 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로한다.
<표 9>
결정질 형태 (I-HS)의
XRPD
피크
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 18.4±0.2, 20.7±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 10.7±0.2, 18.4±0.2, 20.7±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 10.7±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 10.7±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 22.1±0.2, 23.1±0.2, 24.0±0.2. 24.4±0.2, 25.6±0.2, 26.5±0.2, 27.6±0.2, 28.2±0.2, 28.7±0.2, 30.8±0.2, 및 38.5±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 한다.
결정질 형태 (I-HS)에 대한 X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기기마다 그리고 또한 샘플 제제에서의 변화 및 배치 대 배치 변화에 따라 약간 달라질 수 있으므로, 인용된 값은 절대 값으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해할 것이다. 피크의 상대 강도는 배향 효과에 따라 달라질 수 있으므로 본원에 포함된 XRPD 트레이스에 나타낸 강도는 실례가 되는 것이며 절대 비교를 위해 사용되려는 의도는 아니라는 것을 또한 이해할 것이다. 따라서, 문구 "도 1 또는 도 29에 나타낸 바와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴"은 비교 목적으로, 도 1 또는 도 29에 나타낸 피크 중 적어도 90%가 존재함을 의미한다는 것을 이해하여야 한다. 상대적 피크 위치는 도 1 또는 도 29에 나타낸 피크 위치로부터 ± 0.3도 변화할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 비교 목적을 위해, 도 1 및 도 29에 나타낸 것들로부터 피크 강도에서의 일부 가변성이 허용된다는 것이 추가로 이해하여야 한다.
도 2는 한 실시양태에 따른, 결정질 형태 (I-HS)의 동시 열중량/시차 열 분석기 (TG/DTA) 프로파일을 도시한다. 분석을 위해 약 5 mg의 결정질 형태 (I-HS)를 칭량하여 개방 알루미늄 팬에 넣고 동시 열중량/시차 열 분석기 (TG/DTA)에 로딩하고 실온에서 유지하였다. 그 다음에 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/분의 속도로 가열하고 이 시간 동안에 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열적 현상과 함께 기록하였다. 질소를 100 ㎤/분의 유량으로 퍼지 가스로서 사용하였다. 결정질 형태 (I-HS)의 TG/DAT 프로파일은 27.4℃ 내지 182.4℃에서 0.8%의 초기 중량 감소, 그리고 뒤이어 182.4℃ 내지 225.0℃에서 TG 곡선에서 4.9%의 중량 감소를 나타내며, 이는 또한 DTA 곡선에서의 흡열로서 보여진다. 이들 중량 감소는 물질의 분해일 수 있다.
도 3은 한 실시양태에 따른, 결정질 형태 (I-HS)의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 프로파일을 도시한다. 샘플의 DSC 분석은 세이코(Seiko) DSC6200 시차 주사 열량계 (냉각기 장착)를 사용하여 수행하였다. 약 5 mg의 결정질 형태 (I-HS)를 칭량하여 알루미늄 DSC 팬에 넣고 관통된 알루미늄 덮개로 비-밀폐식으로 밀봉하였다. 그 다음에 샘플 팬을 세이코 DSC6200 (냉각기 장착)에 로딩하고, 냉각하고, 25℃에서 유지하였다. 일단 안정적인 열류 반응이 얻어지면, 생성되는 열류 반응을 모니터링하면서 샘플 및 참조를 10℃/분의 스캔 속도로 270℃로 가열하였다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은"은 도 3에 나타낸 흡열 현상의 온도가 약 ± 5℃까지 변할 수 있다는 것을 의미한다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 결정질 형태 (I-HS)의 DSC 온도기록도는 122.9℃내지 152.8℃의 기준선에서의 작은 흡열 변화, 뒤이어 190.8℃의 용융 개시 온도, 197.9℃의 용융 피크 온도 및 2.415 mW의 용용열에서의 결정질 형태 (I-HS)의 용융에 상응하는 날카로운 흡열을 나타낸다. 융용 흡열 후의 전이는 용융된 결정질 형태 (I-HS)의 분해에 의해 유발될 수 있다.
도 4a 및 도 4b는 일부 실시양태에 따른, (A) 비편광 및 (B) 편광 하에 결정질 형태 (I-HS)의 편광 현미경검사 (PLM) 영상을 나타낸다. 결정성 (복굴절)의 존재는 모틱(Motic) 카메라 및 영상 캡처 소프트웨어 (모틱 이미지 플러스(Motic Images Plus) 2.0)가 장착된 올림푸스(Olympus) BX50 편광 현미경을 사용하여 측정하였다. 모든 영상을 20x 대물렌즈를 사용하여 기록하였다. 결정질 형태 (I-HS)는 명확한 형태 또는 응집체를 나타내지 않으면서 편광 하에 검사될 때 복굴절을 나타낸다.
도 5는 한 실시양태에 따른, 결정질 형태 (I-HS)의 동적 증기 흡착 (DVS) 등온선 프로파일을 도시한다. DVS 측정을 위해, 결정질 형태 (I-HS)의 샘플을 그의 흡습성을 결정하기 위해 습도 조건을 변화시킴으로써 순환시켰다. 샘플은 표면 측정 시스템 DVS-1 동적 증기 흡착 시스템을 사용하여 분석되었다. 약 10 mg의 결정질 형태 (I-HS)를 메시 증기 흡착 천칭 팬에 넣고 표면 측정 시스템의 일부로서 동적 증기 흡착 천칭에 로딩시켰다. 1분 간격으로 데이터를 수집하였다. 질소를 캐리어 가스로서 사용하였다. 안정적인 중량이 달성될 때까지 (99.5% 단계 완료) 샘플을 각각의 단계에서 유지하면서, 샘플링된 결정질 형태 (I-HS)를 10% 증분으로 20-90% 상대 습도 (RH)에서 램핑 프로파일에 적용하였다. 흡착 주기의 완료 후, 동일한 절차를 사용하여 샘플을 건조시켰으나, 내내 0% RH에 이르게 하고 마지막으로 20% RH의 출발점으로 돌려보냈다. 흡착/탈착 주기 동안의 중량 변화를 플롯팅하고, 샘플의 흡습 특성을 결정하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 결정질 형태 (I-HS)는 비흡습성인 것으로 보인다. 흡착 주기 동안에 약 1.7%의 작은 질량 증가가 0% 내지 90 % RH에서 관찰되었다. 또한, 흡착 및 탈착 주기 간에 매우 작은 히스테리시스가 관찰되었다. 도 1 또는 도 29에 나타낸 그의 사전-DVS XRPD 패턴과 유사한 결정질 형태 (I-HS) 사후 DVS 분석 (나타내지 않음)의 XRPD 패턴은 DVS 동안에 결정질 형태 (I-HS)의 어떤 변화도 일어나지 않았음을 나타낸다.
도 6은 한 실시양태에 따른, 화학식 I의 화합물에 대한 결정질 형태 (I-HS)의 적외선 (IR) 분광법 프로파일을 도시한다. IR 분광법은 브루커(Bruker) ALPHA P 분광계 상에서 수행하였다. 충분한 물질의 결정질 형태 (I-HS)를 분광계의 플레이트의 중앙에 배치하였고 투과율 스펙트럼은 4 cm-1의 해상도, 16 스캔의 배경 스캔 시간, 16 스캔의 샘플 스캔 시간, 및 4000 cm-1 내지 400 cm-1의 수집 데이터를 사용하여 얻었다. 결정질 형태 (I-HS)의 관찰된 IR 스펙트럼은 도 6에 제시된다.
결정질 형태 (I-HS)는 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 무정형 형태 (AM(HS))보다 놀랍도록 우수하게 하는 다수의 특성을 갖는다. 예를 들어, 결정질 형태 (I-HS)는 그의 제조가능성 및 상업적 제품의 생산에 기여하는 특성을 갖는다. 실시예 8에 나타낸 바와 같이, 결정질 형태 (I-HS)는 카르 및 하우스너 지수(Carr's and Hausner Index)에 의해 입증된 바와 같이, 무정형 API (AM(HS))와 비교하여 보다 양호한 유동 특성을 갖는다. 예를 들어, 결정질 형태 (I-HS)는 20% 초과의 카르 지수 값을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 1.35 미만 (예를 들어, 약 1.26 내지 약 1.34의 값)의 하우스너 비를 나타낸다. 유동 특성에서의 차이는 결정질 API에 비해 무정형 API에 대해 고체 경구 투여 형태의 개발을 더욱 어렵게 할 수 있다.
결정질 형태 (I-HS)는 또한 5주 동안 40℃/75% RH에서 LDPE 백에서 수행된 가속화 안정성(accelerated stability) 연구에서 보다 양호한 안정성을 입증하였다. AM(HS) 또는 결정질 형태 (I-HS)도 연구 과정에 걸쳐 화학적 불순물 수준에서의 상당한 변화를 나타내지 않았지만, 연구는 결정질 형태 (I-HS)가 안정적인 물리화학적 특성을 가짐을 밝혀냈다. 다른 한편으로는, 무정형 API는, XRPD, DSC, TGA, KF 및 편광 현미경검사에 의해 결정질 형태 (I-HS)와 실질적으로 유사한 결정질 형태로 전환되었다. 게다가, 무정형 API는 안정성 시험의 과정에 걸쳐 감소된 유동 특성을 가진 응집된 분말로 변하였다. 저장시, 무정형 분말으로부터 결정질 물질 및/또는 감소된 유동을 가진 응집된 분말로의 변화를 포함한 화합물의 물리적 특성의 이러한 변화는 무정형 화합물을 기재로 하는 환자 사용을 위한 고체 경구 투여 형태를 제조하는 것을 거의 불가능하게 할 것이다. 그러나, 결정질 형태 (I-HS)에 대해 관찰된 특성은 안정적인 물리적 및 화학적 구조 둘 다를 갖는 것을 포함한, 상업적 제품에 대해 요구되는 것과 일치한다.
결정질 형태 (I-HS)는 전술한 바와 같이 비흡습성이다. 본원에 사용된 바와 같이, "비흡습성"은 24 내지 48시간 후에 25℃ 및 80% RH에서 2% 미만의 중량 증가를 나타내는 화합물을 지칭한다 (예를 들어, 실시예 10을 참조한다). 그러나, AM(HS) 화합물은 습도에 노출되면 조해되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 경향을 고려할 때, AM (HS) 화합물의 사용은 이러한 형태 변화가 일어나지 못하도록 하기 위해 저장 및 제조 동안에 상당한 취급 예방 조치가 필요할 것이며, 한편 결정질 형태 (I-HS)는 API의 제조 동안에 이러한 예방 조치를 필요로 하지 않는다. 습도에 대한 이러한 안정성은 또한 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 제조된 임의의 고체 경구 투여 제품으로 이어질 것으로 기대될 것이다.
마지막으로, 결정질 형태 (I-HS)는 무정형 API에 비해 상당히 개선된 불순물 프로파일을 제공한다. 불순물 프로파일을 제어하는 능력은 환자 안전에 중요하며, 반복가능한 제조 공정을 개발하고, 인간에서 사용하기 전에 규제 기관에 의한 요건을 충족시키는 데 중요하다.
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (화학식 I) 및 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로겐 술페이트 염, 및 추가로 히드로겐 술페이트 염의 신규 결정질 형태 (결정질 형태 (I-HS))를 포함한 본원에 제공된 화합물은, Trk 패밀리 단백질 티로신 키나제 억제를 나타내고, 상기 화합물, 히드로겐 술페이트 염, 및 그의 결정질 형태는 통증, 염증, 암 및 특정 감염성 질환의 치료에서 사용될 수 있다.
일부 실시양태는 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 키나제, 예컨대 TrkA, TrkB 및/또는 TrkC-매개 병태, 예컨대 Trk-연관 암을 포함한 본원에 기재된 하나 이상의 병태를 억제함으로써 치료될 수 있는 장애 및 질환의 치료를 위한 결정질 형태 (I-HS)의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 만성 및 급성 통증을 포함한 통증의 치료에서 또한 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 염증성 통증, 신경병증성 통증, 외과적 통증, 및 암, 수술 및 골 골절과 연관된 통증을 포함한 여러 유형의 통증의 치료에서 유용할 수 있다. 게다가, 결정질 형태 (I-HS)는 염증, 활성 및 만성 신경퇴행성 질환 및 특정 감염성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 개시는 추가로, 결정질 형태 (I-HS)를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 결정질 형태 (I-HS) 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
TrkA, TrkB 및/또는 TrkC 억제제로서 작용하는 결정질 형태 (I-HS)의 능력은 본원에 참조로 포함된 2013년 8월 20일에 허여된 미국 특허 번호 8,513,263에 개시된 바와 같이 실시예 A 및 B에 기재된 검정에 의해 입증될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 TRK-연관 암으로 진단된 환자에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 투여하는 것을 포함하는 TRK-연관 암으로 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 뉴로트로핀 수용체, TrkA, TrkB 및 TrkC의 Trk 패밀리 (각각 NTRK1, NTRK2, 및 NTRK3 유전자에 의해 코딩됨) 및 뉴로트로핀 리간드는 뉴런의 성장, 분화 및 생존을 조절한다. NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준에서의 조절 장애, 예컨대 NTRK 키나제 도메인을 포함하는 전좌, TRK 리간드-결합 부위를 포함하는 돌연변이, NTRK 유전자의 증폭, Trk mRNA 스플라이스 변이체, 및 Trk 자가분비/근거리분비 신호 전달은 다양한 수의 종양 유형에서 기재되며 종양형성의 한 원인이 될 수 있다. 최근에 NTRK1 융합은 선암종 폐암 환자의 서브세트에서 기재되었다2. 구성적으로 활성인 TrkA, TrkB 및 TrkC 융합 단백질의 생성을 야기하는 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3의 전좌는 발암성이며 폐 선암종, 갑상선, 두경부암, 교모세포종 등을 포함한, 다수의 종양 유형에서 널리 퍼져 있다.
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준에서의 조절 장애는 야생형 TrkA, TrkB 또는 TrkC의 과발현 (예를 들어, 자가분비 활성화를 야기)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준에서의 조절 장애는 NTRK1, NTRK2 또는 NTKR3 유전자 또는 그의 일부를 포함하는 염색체 단편에서의 과발현, 활성화, 증폭 또는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준에서의 조절 장애는 각각 NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자 융합을 결과하는 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역위를 포함한다. 일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준에서의 조절 장애는 발현된 단백질이 각각 최소한의 기능적 TrkA, TrkB 또는 TrkC 키나제 도메인을 포함하는, 비-TrkA 파트너 단백질 및 TrkA, 비-TrkB 파트너 단백질 및 TrkB, 또는 비-TrkC 파트너 단백질 및 TrkC 단백질로부터의 잔기를 함유하는 융합 단백질인 유전적 전좌의 결과이다.
일부 실시양태에서, TrkA 융합 단백질은 표 10에 나타낸 TrkA 융합 단백질 중 하나이며, 여기서:
<표 10> 예시적 TrkA 융합 단백질 및 암
A Creancier et al., Cancer Lett . 365(1):107-111, 2015.
B 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0315657.
C 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0283132.
D Egren et al., Cancer Res. 75(15 Supplement): 4793, 2015.
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkA 단백질에서 하나 이상의 결실, 삽입 또는 점 돌연변이(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkA 단백질로부터의 하나 이상의 잔기의 결실을 포함하여, TrkA 키나제 도메인의 구성적 활성을 결과한다. 일부 실시양태에서, 결실은 TrkA 이소형 2에서 아미노산 303-377의 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 야생형 TrkA 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 TrkA 단백질의 생성을 결과하는 NTRK1 유전자에서의 적어도 하나의 점 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 표 11에 기재된 점 돌연변이를 참조한다).
<표 11>
TrkA
점 돌연변이 활성화
1 Zhang et al., Blood 124(21):1682, 2014. Mutation found in T-cell prolymphocytic leukemia.
2 Park et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 112(40):12492-12497, 2015. Mutation found in colorectal cancer.
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkA 키나제 도메인의 구성적 활성을 결과하는, (야생형 TrkA 단백질과 비교하여) 적어도 하나의 잔기가 결실된 TrkA의 대안적으로 스플라이싱된 변이체인 발현된 단백질을 결과하는 TrkA mRNA의 스플라이스 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 구성적 활성을 가진 대안적으로 스플라이싱된 형태의 TrkA는 엑손 8, 9, 및 11의 결실을 가져, TrkA 이소형 2에 비해 잔기 192-284 및 393-398이 결손된 발현된 단백질을 결과하여, TrkA에서 엑손 10의 결실을 갖거나, 막관통 도메인에서 75 아미노산 결실을 가진 TrkA 단백질을 코딩하는 NTRK1 유전자에서 결실을 갖는다 (Reuther et al., Mol . Cell Biol . 20:8655-8666, 2000).
NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 확인된 암 (본원에 인용된 참고문헌 및 또한 웹사이트 [www.cancer.gov] 및 [www.nccn.org]을 참조한다)은 다음을 포함한다:
(A) NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애가 하나 이상의 염색체 전좌 또는 역위를 포함하여 TrkA 융합 단백질을 결과하는 암, 예를 들어, 하기 포함:
(B) NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애가 TrkA 단백질에서 하나 이상의 결실, 삽입 또는 돌연변이를 포함하는 암, 예를 들어, 하기 포함:
(C) NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애가 야생형 TrkA의 과발현 (자가분비 활성화)을 포함하는 암, 예를 들어, 하기 포함:
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkB 융합 단백질, 예를 들어, 표 12에 나타낸 TrkB 융합 단백질 중 하나의 발현을 결과하는 전좌를 포함한다.
<표 12>
예시적
TrkB
융합 단백질 및 암
일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는 TrkC 융합 단백질, 예를 들어, 표 13에 나타낸 TrkC 융합 단백질 중 하나의 발현을 결과하는 전좌를 포함한다.
<표 13>
예시적
TrkC
융합 단백질 및 암
B Tannenbaum et al., Cold Spring Harb . Mol . Case Stud. 1:a000471, 2015.
C 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0315657.
일부 실시양태에서, 본원에는 Trk-연관 암으로 진단된 환자에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 투여하는 것을 포함하는, Trk-연관 암으로 진단된 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 예를 들어, Trk-연관 암은 비소세포 폐암, 유두상 갑상선 암종, 다형성 교모세포종, 급성 골수성 백혈병, 결장직장 암종, 대세포 신경내분비 암종, 전립선암, 신경모세포종, 췌장 암종, 흑색종, 두경부 편평상피 세포 암종, 위 암종, 스피츠 암, 유두상 갑상선 암종, 결장암, 급성 골수성 백혈병, 육종, 소아 신경교종, 간내 담관암종, 모양세포성 성상세포종, 저등급 신경교종, 폐 선암종, 타액선암, 분비성 유방암, 섬유육종, 신장암, 및 유방암의 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, Trk-연관 암은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: TRK-연관 암의 비제한적 예는 스피트조이드 흑색종, 스피츠 종양 (예를 들어, 전이성 스피츠 종양), 비소세포 폐암 (NSCLC), 갑상선 암종 (예를 들어, 유두상 갑상선 암종 (PTC)), 급성 골수성 백혈병 (AML), 육종 (예를 들어, 미분화된 육종 또는 성인 연조직 육종), 소아 신경교종, 결장직장암 (CRC), 다형성 교모세포종 (GBM), 대세포 신경내분비암 (LCNEC), 갑상선암, 간내 담관암종 (ICC), 모양세포성 성상세포종, 저-등급 신경교종, 두경부 편평상피 세포 암종, 선암종 (예를 들어, 폐 선암종), 타액선암, 분비성 유방 암종, 유방암, 급성 골수성 백혈병, 섬유육종, 신장암, 흑색종, 기관지 암종, B-세포 암, 기관지암, 구강 또는 인두의 암, 혈액학상 조직의 암, 자궁경부암, 위암, 신장암, 간암, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암, 타액선암, 소장암 또는 맹장암, 고환암, 방광암, 자궁 또는 자궁내막 암, 염증성 근섬유모 종양, 위장관 간질 종양, 비호지킨 림프종, 신경모세포종, 소세포 폐암, 편평상피 세포 암종, 식도-위 암, 피부암, 신생물 (예를 들어, 멜라노세포 신생물), 스피츠 모반, 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 대세포 신경내분비 종양, 골암, 및 직장 암종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 소아 환자에서 Trk-연관 암을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물은 유아 육종, 신경모세포종, 선천성 중배엽성 신장암, 뇌 저-등급 신경교종, 및 뇌교 신경교종을 치료하는 데 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 동일하거나 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는 1종 이상의 추가 치료제 또는 요법과 조합하여 Trk-연관 암을 치료하는 데 유용하다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는 카보잔티닙, 크리조티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 페르투주맙, 레고라페닙, 수니티닙, 및 트라스투주맙을 포함한, 수용체 티로신 키나제-표적 치료제의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는, 예를 들어, Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 트라메티닙, 또는 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 또는 템시롤리무스) 및 아폽토시스 경로의 조정제 (예를 들어, 오바탁클락스)를 포함한, 신호 전달 경로 억제제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는, 예를 들어, 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에톱포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 오살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 및 빈크리스틴을 포함한, 세포독성 화학요법제의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는, 예를 들어, 아플리베르셉트 및 베바시주맙을 포함한, 혈관신생-표적 요법의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는, 예를 들어, 알데스류킨, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 및 시푸류셀-T를 포함한, 면역-표적 작용제의 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는, 예를 들어, NGF-표적 생약제, 예컨대 NGF 항체 및 panTrk 억제제를 포함한, 하류 Trk 경로에 대하여 활성인 작용제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제 또는 요법은, 예를 들어, 방사성아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 요법을 포함한, 방사선요법이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제(들)는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 암에서 표준 치료법인 상기 열거된 요법 또는 치료제 중 어느 한 요법 또는 치료제를 포함한다.
NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 검출하는 방법은, (예를 들어, 본원에 참조로 포함된, 국제 출원 번호 PCT/US2013/061211, PCT/US2013/057495에 기재된 바와 같이), 예를 들어, 형광 계내 혼성화 (FISH)를 사용하는, 예를 들어, NTRK 유전자 전좌의 검출을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는 환자에게 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 적어도 1종의 추가 요법 또는 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암 (예를 들어, Trk-연관 암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 추가 요법 또는 치료제는 방사선요법 (예를 들어, 방사성아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선, 또는 라듐 223 요법), 세포독성 화학요법제 (예를 들어, 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에톱포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 또는 빈크리스틴), 티로신 키나제 표적-치료제 (예를 들어, 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 레고라페닙, 수니티닙, 또는 트라스투주맙), 아폽토시스 조정제 및 신호 전달 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 페리포신, 라파마이신, 소라페닙, 템시롤리무스, 트라메티닙, 또는 베무라페닙), 면역-표적 요법 (예를 들어, 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 또는 시푸류셀-T) 및 혈관신생-표적 요법 (예를 들어, 아플리베르셉트 또는 베바시주맙)로부터 선택되며, 여기서 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은, 추가 요법 또는 치료제와 조합하여, 상기 암을 치료하는 데 효과적이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 상이한 Trk 억제제이다. 다른 Trk 억제제의 비제한적 예는 (R)-2-페닐피롤리딘 치환 이마다조피리다진, AZD6918, GNF-4256, GTx-186, GNF-5837, AZ623, AG-879, 알티라티닙, CT327, AR-772, AR-523, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZD7451, 카보잔티닙, CEP-701, CEP-751, PHA-739358, 도비티닙, 엔트렉티닙, PLX7486, Goe 6976, GW441756, MGCD516, ONO-5390556, PHA-848125AC, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, TSR-011, VM-902A, K252a, 4-아미노피라졸릴피리미딘, 및 치환 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 수용체 티로신 키나제-표적 치료제, 예컨대 아파티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 크리조티닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 파니투무맙, 페르투주맙, 수니티닙, 트라스투주맙, AG 879, AZ-23, AZ623, Goe 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, MGCD516, RPI-1, RXDX101, 및 TSR-011; RET-표적 치료제, 예컨대 알렉티닙, 아파티닙, 카보잔티닙, 도비티닙, 렌바티닙, 모테사닙, 닌테다닙, 포나티닙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 반칼라닙, 반데타닙, AUY-922, BLU6864, DCC-2157, MGCD516, NVP-AST487, PZ-1, RXDX105, SPP86, TG101209, 및 XL-184; 신호 전달 경로 억제제, 예컨대 Ras-Raf-MEK-ERK 경로 억제제 (예를 들어, 비니메티닙, 셀루메티닙, 엔코라피닙, 소라페닙, 트라메티닙, 및 베무라페닙), PI3K-Akt-mTOR-S6K 경로 억제제 (예를 들어 에베롤리무스, 라파마이신, 페리포신, 템시롤리무스), 다른 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 브리가티닙, 캡마티닙, 다누세르팁, 이브루티닙, 밀시클립, 케르세틴, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 세막사닙, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736, PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108, 및 TG101209; 면역관문(checkpoint) 억제제, 예컨대 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224, 및 펨브롤리주맙; 아폽토시스 경로의 조정제 (예를 들어 오바탁클락스); 세포독성 화학요법제, 예컨대 삼산화비소, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에톱포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이리노테칸, 로무스틴, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 오살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테모졸로미드, 및 빈크리스틴; 혈관신생-표적 요법, 예컨대 아플리베르셉트 및 베바시주맙; 면역-표적 작용제, 예컨대 알데스류킨, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 프레드니손, 시푸류셀-T; 방사선요법, 예컨대 방사성아이오다이드 요법, 외부-빔 방사선, 및 라듐 223 요법을 포함한다.
또 다른 추가 치료제는 RET 억제제, 예컨대 예를 들어, 미국 특허 번호 8,299,057; 8,399,442; 8,937,071; 9,006,256; 및 9,035,063; 미국 공개 번호 2014/0121239; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; 국제 공개 번호 WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; 및 WO 2005/044835; 및 문헌 [J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876]에 기재된 것들을 포함한다.
이들 추가 치료제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 제약 실무에 따라 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 그리고 동일하거나 상이한 일정으로, 동일하거나 상이한 투여 형태의 일부로서 본원에 제공된 1종 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
또한, 본원에는 (i) 암 (예를 들어, Trk-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에서 암 (예를 들어, Trk-연관 암)를 치료하기 위한 제약 조합물이며, (a) 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다), (b) 추가 치료제 및 (c) 임의로 종양 질환의 치료를 위한 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하며, 여기서 화합물 또는 그의 염 및 추가 치료제의 양이 상기 암을 치료하는 데 함께 효과적인 제약 조합물; (ii) 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; (iii) 암 (예를 들어, Trk-연관 암)의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 (iv) 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 이러한 조합물을 포함하는 상업적 포장 또는 제품; 및 암 (예를 들어, Trk-연관 암)의 치료를 필요로 하는 환자에서 암 (예를 들어, Trk-연관 암)의 치료 방법이 제공된다.
또한, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체 (예를 들어, 대상체, 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 확인하기 위한, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체) (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 Trk-연관 암 중 임의의 것)에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)를 투여하는 것을 포함하는, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 상기 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체 (예를 들어, 대상체, 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 확인하기 위한, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체) (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 Trk-연관 암 중 임의의 것)에서 Trk-연관 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)이 제공된다. 또한, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체 (예를 들어, 대상체, 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 확인하기 위한, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체) (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 Trk-연관 암 중 임의의 것)에서 Trk-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 용도가 제공된다.
또한, 대상체 (예를 들어, Trk-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, Trk-연관 암의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 Trk-연관 암을 발병할 위험이 높은 대상체)가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하고, 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것 (예를 들어, 특이적으로 또는 선택적으로 투여하는 것)을 포함하는, 대상체 (예를 들어, Trk-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, Trk-연관 암의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체, 또는 Trk-연관 암을 발병할 위험이 높은 대상체)를 치료하는 방법이 제공된다. 이들 방법에서 사용될 수 있는, 추가 검정, 비제한적 검정은 본원에 기재되어 있다. 추가 검정은 또한 관련 기술분야에 공지되어 있다. 또한, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 (여기서 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애의 존재는, 대상체가 Trk-연관 암을 갖는다는 것을 확인해 준다) 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정) (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하는 단계를 통해 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에서 Trk-연관 암을 치료하는 데 사용하기 위한, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 용도가 제공된다. 또한, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 (여기서 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애의 존재는, 대상체가 Trk-연관 암을 갖는다는 것을 확인해 준다) 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정) (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하는 단계를 통해 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에서 Trk-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게, 검정의 수행을 통해, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 투여해야 한다는 대상체의 임상 기록에서의 기록물 (예를 들어, 컴퓨터 판독가능 매체)을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 가진 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같이). 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애에 양성인 종양을 갖는다 (예를 들어, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같이). 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애에 대해 양성인 종양(들)을 가진 대상체일 수 있다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 양성으로서 확인된 바와 같이). 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 종양이 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 종양이 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인되는 경우). 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 Trk-연관 암을 갖는 것으로 의심된다. 본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 종양을 갖는다는 것을 명시하는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 어느 한 조성물로 치료되어야 함을 명시한다).
또한, 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는다는 것을 명시하는 임상 기록을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는다는 것을 명시하는 임상 기록을 갖는 대상체에서 Trk-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 용도가 제공된다. 또한, 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는다는 것을 명시하는 임상 기록을 갖는 대상체에서 Trk-연관 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 용도가 제공된다. 이들 방법 및 용도의 일부 실시양태는 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정) (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하고, 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 확인된 대상체의 임상 파일 (예를 들어, 컴퓨터-판독가능 매체)에서 정보를 기록하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체 (예를 들어, 대상체 또는 대상체로부터의 생검 샘플에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 확인하기 위해 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트의 사용을 통해 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체) (예를 들어, 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 Trk-연관 암 중 임의의 것)를 위한 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 투여를 포함하는 치료를 선택하는 것을 포함하는, 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법 (예를 들어, 시험관내 방법)이 제공된다. 일부 실시양태는 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에게 선택된 치료를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정) (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하고, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체를 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인하거나 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정) (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하고, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체를 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인하거나 진단하고, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체를 위해 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 투여를 포함하는 치료적 치료를 선택하는 단계를 포함하는, 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 투여를 포함하는, 대상체를 위한 치료를 선택하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태는 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 대상체에게 선택된 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한, Trk-연관 암을 갖는 대상체를 선택, 확인, 또는 진단하고, 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 투여를 포함하는 치료를 위한 대상체를 선택하는 것을 포함하는, 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)의 투여를 포함하는, 치료를 위한 대상체를 선택하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, Trk-연관 암을 갖는 것으로 대상체를 확인하거나 진단하는 것은 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플 상에서 검정 (예를 들어, 시험관내 검정) (예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 또는 분해 FISH 분석을 이용하는 검정) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트를 사용하여)을 수행하고, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체를 Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인하거나 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료를 선택하는 것은 Alk-연관 암의 다양한 치료의 투여를 포함하는 임상 연구의 일부로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 사용된 검정은 대상체 (예를 들어, Trk-연관 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체, Trk-연관 암의 하나 이상의 증상을 갖는 대상체, 또는 Trk-연관 암을 발병할 위험이 증가된 대상체)로부터의 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매 생검 샘플))을 사용하여, 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하고, 예를 들어, 차세대 서열 분석, 면역 조직 화학, 형광 현미경검사, 분해 FISH 분석, 서던 블롯팅, 웨스턴 블롯팅, FACS 분석, 노던 블롯팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR)을 포함할 수 있다. 검정은, 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 예를 들어, 적어도 하나의 표지된 핵산 프로브 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 전형적으로 수행한다. 검정은 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 검출하기 위한 관련 기술분야에 공지된 다른 검출 방법을 이용할 수 있다 (예를 들어, 본원에 인용된 참고문헌을 참조한다).
일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 암, 수술, 및 골 골절과 연관된 통증을 포함한, 만성 및 급성 통증을 치료하는 데 유용하다. 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 및 암, 수술, 및 골 골절과 연관된 통증을 포함한 여러 유형의 통증의 치료에서 유용할 수 있다. 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 신경모세포종, 난소, 췌장 및 결장직장 암을 포함한 암을 치료하는 데 또한 유용하다. 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 염증 및 특정 감염성 질환을 치료하는 데 또한 유용하다. 게다가, 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 간질성 방광염 (IC), 동통성 방광 증후군 (PBS), 요실금, 천식, 식욕 부진, 아토피성 피부염, 및 건선을 치료하는 데 또한 사용될 수 있다. 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 Sp35-TrkA 상호 작용을 차단함으로써 수초형성, 신경세포 생존, 및 희소돌기아교세포 분화를 촉진하여 탈수초 및 수초형성장애를 치료하는 데 또한 사용될 수 있다. 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 염증성 통증, 신경병증성 통증, 외과적 통증 및 암과 관련된 통증을 포함한 여러 유형의 통증의 치료에서 유용할 수 있다. 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)는 골-관련 질환 (예컨대 골 흡수와 관련된 것들)의 치료에서 유용할 수 있디. 골-관련 질환의 예는 전이성 골 질환, 치료-유도 골 손실, 골다공증, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 파제트병 및 치주 질환을 포함한다. 골다공증은 (1) 여성의 폐경, (2) 남성 또는 여성의 노화, (3) 최대 골량에 도달하지 못한 아동기 및 청소년기 동안 차선의 골 성장, 및/또는 (4) 다른 질환 병태, 섭식 장애, 의약 및/또는 의학적 치료에 이차적인 골 손실에 기인할 수 있다. 본원에 제공된 방법에 따라 치료될 수 있는 다른 골 용해성 질환은 보다 국소화되어 있다. 특정한 예는 전이성 종양-유도 골 용해이다. 이 병태에서, 골암 또는 골 전이는 통증, 골 약화 및 골절을 유발하는 국소적 골 용해를 유도한다 한다. 이러한 국소화된 골 용해는 또한 뼈에서 종양에 대해 더 많은 공간을 생성시키고 골 기질에서 성장 인자를 방출함으로써 종양이 더 성장할 수 있게 한다. 현재 종양-유도 골 용해를 유발하는 것으로 공지된 암은 혈액학적 악성 종양 (예를 들어, 골수종 및 림프종) 및 고형 종양 (예를 들어, 유방, 전립선, 폐, 신장 및 갑상선)을 포함하며, 본 개시는 이들 모두의 치료를 고려한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 치료는 예방뿐만 아니라 기존 병태의 치료도 포함한다.
따라서, 또한, 본원에는 질환 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 상기 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양으로 투여하는 것으로 포함하는, 질환 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 질환 또는 병태는 TrkA 및/또는 TrkB (예를 들어, Trk-연관 암)의 억제제로 치료가능하다. 특정한 실시양태에서, 본원에는 포유동물에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 통증, 암, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에는 골 용해성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 치료 유효량의 결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 골 용해성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
결정질 형태 (I-HS) 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 예컨대 히드로겐 술페이트 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,513,263의 실시예 14A를 참조한다)은 동일하거나 상이한 작용 메커니즘으로 작동하는 1종 이상의 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개개의 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 개별로 투여함으로써 달성될 수 있다. 예는 항염증제 화합물, 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손, 코르티손 및 플루티카손), 진통제, 예컨대 NSAID (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 인도메타신, 및 케토프로펜), 및 오피오이드 (예컨대 모르핀), 및 화학요법제를 포함한다.
의학 종양학 분야에서 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 형태의 치료의 조합을 사용하는 것이 일반적인 관례이다. 의학 종양학에서, 본원에 제공된 조성물 이외에 이러한 공동 치료의 다른 성분(들)은, 예를 들어, 수술, 방사선요법, 화학요법, 신호 전달 억제제 및/또는 모노클로날 항체일 수 있다.
따라서, 결정질 형태 (I-HS)는 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조정제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생체 반응 조정제, 항호르몬제, 혈관신생 억제제, 세포증식 억제제, 항안드로겐, 표적화 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물은 이에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개의 키랄 중심을 갖는 경우, 화합물은 게다가 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 즉, 명명법 "(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트" (이하에 (S,R) 이성질체로 지칭됨)에 의해 지정된 원하는 배위를 갖는 것 이외에, 화학식 I의 화합물은 이성질체 (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트 (이하에 (R,R) 이성질체로 지칭됨)로서 소량으로 또한 존재할 수 있고/거나 (S)-N-(5-((S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트 (이하에 (S,S) 이성질체로 지칭됨)로서 소량으로 또한 존재할 수 있고/거나, 이성질체 (R)-N-(5-((S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트" (이하에 (R,S) 이성질체로 지칭됨)로서 소량으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 화합물이 (S,R) 이성질체로서 존재하는 경우, (S,R) 이성질체는 약 80% 이상의 과량으로, 보다 바람직하게는 약 90% 이상의 과량으로, 보다 더 바람직하게는 약 95% 이상의 과량으로, 보다 더 바람직하게는 약 98% 이상의 과량으로, 보다 바람직하게는 약 99% 이상의 과량으로 존재한다.
결정질 형태 (I-HS)는 두 개의 비대칭 중심을 함유하고 따라서 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 부분입체 이성질체 혼합물로, 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로 제조되고 단리될 수 있음을 인식할 것이다. 입체화학이 특정한 배위를 나타내는 입체 쐐기형(solid wedge) 또는 파선으로 특정되는 경우, 이때 그 입체 이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "단리된 형태"는 화합물이 또 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물학적 환경과 임의의 고체 혼합물로부터 분리되어 있는 형태로 존재함을 의미하여야 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 단리된 형태로서 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "실질적으로 순수한 형태"는 단리된 화합물 또는 결정질 형태의 불순물의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미하여야 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 실질적으로 순수한 형태로서 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "다른 무정형, 다형체 또는 결정질 형태(들)가 실질적으로 없는"은 기재된 결정질 형태 (I-HS)에 대해 사용되는 경우 결정질 형태 (I-HS)의 단리된 염기의 다른 무정형, 다형체 또는 결정질 형태(들)의 몰 퍼센트가 약 5 몰 퍼센트 미만, 바람직하게는 약 2 몰 퍼센트 미만, 보다 바람직하게는 약 0.5 몰 퍼센트 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰 퍼센트 미만임을 의미하여야 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 (I-HS)는 다른 무정형, 다형체 또는 결정질 형태가 실질적으로 없는 형태로서 존재한다.
용어 "다형체" 및 "다형체 형태"는 단일 화합물의 상이한 결정질 형태를 지칭한다. 즉, 다형체는 동일한 분자 화학식을 공유하는 구별되는 고체이지만, 각각의 다형체는 구별되는 고체 상태의 물리적 특성을 가질 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 여러 가지의 다형체 형태를 야기할 수 있고 여기서 각각의 형태는 상이하고 구별되는 고체 상태의 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 용해 속도, 융점 온도, 유동성, 및/또는 상이한 X선 회절 피크를 갖는다. 물리적 특성의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (이는 제제화 및 제품 제조에서 중요할 수 있음) 및 용해 속도 (이는 생체이용률에서 중요한 인자일 수 있음)에 영향을 줄 수 있다. 다형체 형태를 특성화하기 위한 기술은 X-선 분말 회절분석 (XRPD), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 열중량 분석 (TGA), 단결정 X-선 회절분석 (XRD), 진동 분광법, 예를 들어, 적외선 (IR) 및 라만 분광법, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 광학 현미경검사, 고온(hot stage) 광학 현미경검사, 주사 전자 현미경검사 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석 (PSA), 표면적 분석, 용해도 측정, 용해 측정, 원소 분석 및 칼 피셔(Karl Fischer) 분석을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
용어 "무정형"은 비결정질 상태인 고체 상태의 고체를 의미한다. 무정형 고체는 분자의 무질서한 배열이며, 따라서 어떤 구별가능한 결정 격자 또는 단위 셀도 갖지 않으며, 결과적으로 어떤 정의가능한 원거리 규칙성(long range ordering)도 갖지 않는다. 고체의 고체 상태 형태는 편광 현미경검사, X-선 분말 회절 ("XRPD"), 시차 주사 열량측정법 ("DSC"), 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 표준 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병태 또는 장애를 퇴치할 목적으로 대상체 또는 환자 (바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간)의 관리 및 보살핌을 포함하여야 하며, 증상 또는 합병증을 경감시키거나, 질환, 병태 또는 장애의 진행의 속도를 감소시키기 위한 개시된 화합물의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "예방"은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도 감소; (c) 추가 증상의 발생의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 병태의 발생의 지연 또는 회피를 포함하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Trk-연관 암"은 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준 (예를 들어, 본원에 기재된, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애의 유형 중 어느 한 유형)의 조절 장애와 연관된 또는 조절 장애를 갖는 암을 포함하도록 정의되어야 한다. Trk-연관 암의 비제한적 예는 본원에 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "통증"은 급성, 만성, 염증성 및 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증을 포함하도록 정의되어야 한다. 추가로, 통증은 중추 매개성이거나, 말초 매개성이거나, 구조적 조직 손상에 의해 유발되거나, 연조직 손상에 의해 유발되거나 진행성 질환에 의해 유발될 수 있다. 임의의 중추 매개성, 말초 매개성, 구조적 조직 손상, 연조직 손상 또는 진행성 질환 관련 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 통증은 염증성 통증, 중추 매개성 통증, 말초 매개성 통증, 내장 통증, 구조 관련 통증, 암 통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증성 통증, 급성 손상으로부터의 급성 통증, 외상으로부터의 급성 통증, 수술로부터의 급성 통증, 두통, 치아 통증, 요통 (바람직하게는 하부 요통), 신경병증성 병태로부터의 만성 통증 및 뇌졸증 후 병태로부터의 만성 통증을 포함하여야 한다.
일부 실시양태는 통증이 급성 통증인 통증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태는 통증이 만성 통증인 통증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태는 통증이 당뇨병성 신경병증을 포함한 신경병증성 통증인 통증의 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태는 통증이 염증성 통증인 통증의 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근육통, 두통, 치통, 화상, 일광 화상, 동물 물림 (예컨대 개 물림, 고양이 물림, 뱀 물림, 거미 물림, 곤충에 쏘임 등), 신경인성 방광, 양성 전립선 비대증, 간질성 방광염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움증, 습진, 인후염, 점막염, 장염, 봉소염(cellulites), 작열통, 좌골 신경염, 하악 관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증, 환각지 통증, 수술후 장폐색, 담낭염, 유방절제후 통증 증후군, 구강 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 반사 교감신경 이상증, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 말초 신경병증, 양측 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시신경염, 발열 후 신경염, 이동 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개골 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모튼 신경통(Morton's neuralgia), 비모양체 신경통, 후두 신경통, 적색 신경통, 슬러더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통, 안와상 신경통, 비디언(vidian) 신경통, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 노동, 출산, 월경통, 암, 요통, 하부 요통 및 수근관 증후군 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
급성 통증은 급성 손상, 외상, 질병 또는 수술 (예를 들어, 개흉 수술 (개심술 또는 우회 수술을 포함))에 의해 유발되는 통증을 포함한다. 또한, 급성 통증은 두통, 수술 후 통증, 요로 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 산과적 통증, 류마티스 통증, 치통 또는 스포츠 의학 손상(sports-medicine injury), 수근관 증후군, 화상, 근골격 염좌 및 좌상, 근건 좌상, 경상완 통증 증후군, 소화 불량, 위궤양, 십이지장 궤양, 월경곤란증 또는 자궁 내막증에 의해 유발되는 통증을 포함하고, 그에 제한되지는 않는다.
만성 통증은 염증성 병태, 골관절염, 류마티스 관절염에 의해 야기되는 통증 또는 질환, 급성 손상 또는 외상에 대한 후유증으로서의 통증을 포함한다. 또한, 만성 통증은 두통, 상부 요통 또는 하부 요통 (전신성, 국지성 또는 원발성 척추 질환 (신경근병증으로부터 선택됨)으로부터 생기는 요통으로부터 선택됨), 골 통증 (골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 미지의 이유로 인한 골 통증으로부터 선택됨), 골반 통증, 척수 손상-연관 통증, 심장계 흉통, 비심장계 흉통, 뇌졸중 후 중추성 통증, 근막 통증, 암 통증, AIDS 통증, 겸상 적혈구 통증, 노인성 통증(geriatric pain) 또는 두통에 의해 유발되는 통증, 편두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 섬유근육통 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 섬유염 또는 흉곽 출구 증후군을 포함하고, 그에 제한되지는 않는다.
신경병증성 통증은 만성 또는 쇠약성 병태 또는 장애로부터 생기는 통증을 포함한다. 신경병증성 통증을 야기할 수 있는 만성 또는 쇠약성 병태 또는 장애는 동통성 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증-연관 통증, 신경병증-연관 통증, 예컨대 특발성 또는 외상후 신경병증 및 단발성 신경염에서, HIV-연관 신경병증성 통증, 암-연관 신경병증성 통증, 수근관-연관 신경병증성 통증, 척수 손상-연관 통증, 복합 부위 통증 증후군, 섬유근육통-연관 신경병증성 통증, 요추부 및 경부 통증, 반사 교감신경 이상증, 환각지 증후군 및 기타 만성 및 쇠약성 병태-연관 통증 증후군을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
"급성 신경퇴행성 장애 또는 질환"은 신경세포사 또는 손상과 연관된 다양한 유형의 급성 신경퇴행성 장애, 예를 들어 뇌혈관 폐쇄부전, 국소성 뇌 외상, 미만성 뇌 손상, 및 척수 손상, 즉, 뇌허혈 또는 뇌경색, 예를 들어 색전성 폐색 및 혈전성 폐색, 급성 허혈 후의 재관류, 주산기 저산소-허혈 손상, 심정지, 뿐만 아니라 임의의 유형의 두개내 출혈 (경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내 출혈을 포함하나, 그에 제한되지는 않음), 및 두개내 및 추간 병변 (타박상, 관통상, 베인 상처(shear), 압박상 및 열상을 포함하나, 그에 제한되지는 않음), 및 얻어맞고 흔들린 유아 증후군(whiplash shaken infant syndrome)을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 급성 신경퇴행성 장애는 뇌졸중, 급성 허혈성 손상, 두부 손상 또는 척수 손상의 결과이다.
"만성 신경퇴행성 장애 또는 질환"은 알츠하이머병, 피크병, 미만성 레비 소체병(diffuse Lewy body disease), 진행성 핵상성 마비 (스틸-리처드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome)), 다계통 퇴행증(multisystem degeneration) (샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)), 신경퇴행성과 연관된 만성 간질 병태, 운동 뉴런 질환, 예를 들어 근위축성 측삭 경화증, 퇴행성 운동 실조증, 피질 기저 퇴행 (cortical basal degeneration), ALS-파킨슨-치매 복합증(ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam), 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병, 파킨슨병, 시누클레인병증(synucleinopathy) (다계통 위축증 포함), 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 퇴행증, 마차도-조셉병(Machado-Joseph disease)/3형 척수소뇌성 실조증 및 올리브교소뇌 퇴행증(olivopontocerebellar degeneration), 질 드 라 뚜렛병(Gilles De La Tourette's disease), 구 및 가성구 마비(bulbar and pseudobulbar palsy), 척수 및 척수구근 근위축증 (케네디병(Kennedy's disease)), 다발성 경화증, 원발성 측삭 경화증, 가족성 강직성 대마비, 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-벨란더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 강직성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease), 강직성 반신마비, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 가족성 자율신경 실조증 (릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome)), 및 프라이온 질환 (크로이츠펠츠-야곱(Creutzfeldt-Jakob), 게르스트만-슈트라우슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 병, 쿠루(Kuru) 및 치사성 가족성 불면증을 포함하나 그에 제한되지는 않음)을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 만성 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증 또는 뇌성마비로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료되거나 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험하고/하거나 나타낸 적이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 소아 환자 (즉, 진단 또는 치료시 21세 미만의 환자)이다. 용어 "소아"는 신생아 (출생에서부터 생후 첫 28일까지); 유아 (29일 연령 내지 2세 미만); 아동 (2세 내지 12세 미만); 청소년 (12세 내지 21세) (22세 생일까지이나 생일은 포함하지 않음)을 포함하여 다양한 하위 집단으로 추가로 나눌 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 가진 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같이). 일부 실시양태에서, 대상체는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애에 양성인 종양을 갖는다 (예를 들어, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 결정된 바와 같이). 대상체는 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애에 대해 양성인 종양(들)을 가진 대상체일 수 있다 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된, 검정 또는 키트를 사용하여 양성으로서 확인된 바와 같이). 대상체는 종양이 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 대상체일 수 있다 (예를 들어, 종양이 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 키트 또는 검정을 사용하여 그와 같이 확인되는 경우). 일부 실시양태에서, 대상체는 Trk-연관 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 종양을 갖는다는 것을 명시하는 임상 기록을 갖는다 (그리고 임의로 임상 기록은 대상체가 본원에 제공된 조성물 중 어느 한 조성물로 치료되어야 함을 명시한다).
용어 "Trk" 또는 "Trk 단백질"은 본원에 기재된 Trk 단백질 중 임의의 것 (예를 들어, TrkA, TrkB 또는 TrkC 단백질)을 포함한다.
용어 "NTRK 유전자"는 본원에 기재된 NTRK 유전자 중 임의의 것 (예를 들어, NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자)을 포함한다.
용어 "야생형"또는 "야생-형"은 Trk-연관 암을 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 Trk-연관 암 또는 병태를 발병할 위험이 증가되지 않고/거나 Trk-연관 암 또는 병태를 가진 것으로 의심되지 않는) 대상체에서 발견되거나, Trk-연관 암 또는 병태를 갖지 않는 (그리고 임의로 또한 Trk-연관 암 또는 병태를 발병할 위험이 증가되지 않고/거나 Trk-연관 암 또는 병태를 가진 것으로 의심되지 않는) 대상체로부터의 세포 또는 조직에서 발견되는 핵산 (예를 들어, NTRK 유전자 또는 Trk mRNA) 또는 단백질 (예를 들어, Trk 단백질)을 기술한다.
용어 "규제 기관"은 해당 국가의 약제의 의료 사용의 승인을 위한 국가 기관이다. 규제 기관의 비제한적 예는 미국 식품의약국 (FDA)이다.
어구 "NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애"는 유전적 돌연변이 (예를 들어, 융합 단백질의 발현을 결과하는 NTRK 유전자 전좌, 야생형 Trk 단백질과 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 결실을 포함하는 Trk 단백질의 발현을 결과하는 NTRK 유전자의 결실, 또는 하나 이상의 점 돌연변이를 갖는 Trk 단백질의 발현을 결과하는 NTRK 유전자의 돌연변이, 야생형 Trk 단백질과 비교하여 Trk 단백질에서 적어도 하나의 아미노산의 결실을 결과하는 Trk 단백질을 결과하는 Trk mRNA의 대안적인 스플라이싱된 버전, 또는 Trk 단백질의 과발현을 초래하는 NTRK 유전자 중복) 또는 세포에서 Trk 단백질의 키나제 도메인 (예를 들어, Trk 단백질의 구성적으로 활성인 키나제 도메인)의 활성의 병원성 증가를 결과하는, 세포에서 NTRK 유전자의 과발현으로부터 생성된 자가분비 활성이다. 예를 들어, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, 돌연변이를 포함하지 않는 NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자에 의해 코딩되는 단백질과 비교하여 구성적으로 활성이거나 활성이 증가된 Trk 단백질을 코딩하는 NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자의 돌연변이일 수 있다. 예를 들어, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, 기능성 키나제 도메인을 포함하는 TrkA, TrkB 또는 TrkC의 제1 부분 및 파트너 단백질의 제2 부분 (즉, TrkA, TrkB, 또는 TrkC가 아닌)을 함유하는 융합 단백질의 발현을 결과하는 유전자 전좌의 결과일 수 있다. 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 예를 들어, 야생형 NTRK1 유전자의 하기 엑손을 포함할 수 있다: 엑손 10-19, 엑손 12-19, 엑손 12-19, 엑손 13-19, 엑손 14-19, 또는 엑손 15-19. 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 예를 들어, 야생형 NTRK2 유전자의 하기 엑손을 포함할 수 있다: 엑손 12-21, 엑손 13-21, 엑손 15-21, 엑손 16-21, 또는 엑손 17-21. 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 예를 들어, 야생형 NTRK3 유전자의 하기 엑손을 포함할 수 있다: 엑손 17-22 또는 엑손 16-22. NTRK 유전자 전좌의 결과인 융합 단백질의 비제한적 예는 표 1, 3 및 4에 기재되어 있다.
NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, 예를 들어, 적어도 하나의 (예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5개의) 점 돌연변이 (예를 들어, 표 6에 기재된 점 돌연변이 중 하나 이상)를 함유하는 TrkA, TrkB 또는 TrkC를 결과하는 NTRK1, NTRK2 또는 NTRK3 유전자의 돌연변이(들)를 포함한다. NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, 예를 들어, V673M의 점 돌연변이를 포함한 TrkB 단백질을 결과하는 NTRK2 유전자의 돌연변이를 포함할 수 있다. NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, 예를 들어, H677Y의 점 돌연변이를 포함한 TrkC 단백질을 결과하는 NTRK3 유전자의 돌연변이를 포함할 수 있다.
NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, TrkA, TrkB, 또는 TrkC 단백질에서 하나 이상의 인접 아미노산 (예를 들어, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100, 적어도 110, 적어도 120, 적어도 130, 적어도 140, 적어도 150, 적어도 160, 적어도 170, 적어도 180, 적어도 190, 적어도 200, 적어도 210, 적어도 220, 적어도 230, 적어도 240, 적어도 250, 적어도 260, 적어도 270, 적어도 280, 적어도 290, 적어도 300, 적어도 310, 적어도 320, 적어도 330, 적어도 340, 적어도 350, 적어도 360, 적어도 370, 적어도 380, 적어도 390, 또는 적어도 400개의 아미노산)의 결실 (키나제 도메인의 불활성화를 결과할 TrkA, TrkB, 또는 TrkC의 키나제 도메인에서의 아미노산의 결실 제외)을 결과하는 NTRK1, NTRK2, 또는 NTRK3 유전자의 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, NTRK1 유전자의 결실을 포함하여 NGF 결합 부위 또는 NGF 결합 부위를 포함하는 엑손 10이 결여된 TrkA 단백질을 결과하며, 이 중 후자는 급성 골수성 백혈병과 연관된다.
일부 예에서, a NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, 대안적인 스플라이싱 형태의 Trk mRNA, 예를 들어, TrkAIII 스플라이싱된 변이체 또는 대안적인 스플라이싱된 형태의 TrkA mRNA를 포함할 수 있어 엑손 10에 의해 코딩된 아미노산이 결핍된 TrkA 단백질 생성을 결과한다. 일부 예에서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애는, NTRK 유전자의 증폭 (예를 들어, NTRK 유전자의 1, 2, 3, 또는 4개의 추가 카피)을 포함하여, 예를 들어, 세포에서 NTRK 유전자의 자가분비 발현을 결과할 수 있다.
용어 "Trk-연관 암 또는 종양"은 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애와 연관된 암 (예를 들어, 본원에 기재된, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애의 적어도 하나의 예 (예를 들어, 2, 3, 4, 또는 5개의 예)와 연관된 암)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 갖고 있거나 발병할 위험이 있는 온혈 동물을 지칭하며 기니아 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터 및 인간을 포함한 영장류를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직계, 동물 또는 인간의 생체 반응 또는 약리 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 특히, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 경우, 치료 유효량은, (i) TrkA 및/또는 TrkB의 억제제로 치료될 수 있는 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하기에, (ii) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 퇴치하기에, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키기에 충분하다. 이러한 치료 유효량에 상응하는 결정질 형태 (I-HS)의 양은 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 포유동물의 동일성 (예를 들어, 체중)과 같은 요인에 따라 달라질 수 있으나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터, 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 그렇지 않든 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하며, 이는 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술을 기반으로 하여 합리적으로 추론될 이러한 주어진 값에 대한 근사를 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 용어 "약"은 대략, 정도, 거의, 또는 약을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 제시된 수치의 위 및 아래로 경계를 확대하여 그 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 변량까지 명시된 값의 위 및 아래로 수치를 변경하도록 본원에서 사용된다.
X-선 분말 회절 패턴에서 하나 이상의 피크 위치에 선행하는 용어 "약"은, 그것이 선행하는 군의 모든 피크가 ± 0.3°의 허용되는 가변성을 갖는 각 위치 (2 세타)의 면에서 보고된다는 것을 의미한다. ± 0.3°의 가변성은 2개의 분말 X-선 회절 패턴과 비교할 때 사용되는 것으로 의도된다. 실제로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ± 0.3°인 각 위치 (2 세타)의 범위로 할당되고 피크 위치의 그러한 범위가 중첩되면, 이때 2개의 피크는 동일한 각 위치를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들어, 하나의 패턴으로부터의 피크가 11.0°의 위치를 갖는 것으로 측정되면, 비교를 위해, 허용되는 가변성은, 피크가 10.7°-11.3°의 범위에서의 위치로 할당되게 한다.
섭씨 온도로 보고된 DSC, TGA, TG 또는 DTA의 값에 선행하는 용어 "약"은 ± 5℃의 허용되는 가변성을 갖는다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에서의 양적 표현의 일부는 약 양 X 내지 약 양 Y의 범위로서 열거된다. 범위가 열거되는 경우, 범위는 열거된 상한 및 하한에 제한되지 않으며, 오히려 약 양 X 내지 약 양 Y의 전 범위, 또는 그 안에 임의의 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
추가로 본원에는 결정질 형태 (I-HS)와 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 활성 성분으로서 결정질 형태 (I-HS)를 함유하는 제약 조성물은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 결정질 형태 (I-HS)를 제약 담체와 긴밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다종다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 액체 경구 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제, 예컨대 분말, 캡슐 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 주요 흡수 부위를 조정하도록 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 담체는 대개 멸균 수로 이루어지며, 용해도 또는 보존성을 증가시키기 위해 다른 성분이 첨가될 수 있다. 주사용 현탁액 또는 용액은 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 또한 제조될 수 있다.
결정질 형태 (I-HS)는 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 위장관 (예를 들어, 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육계 또는 맥관 구조 내로, 또는 경피로 또는 진피로 투여될 수 있다. 결정질 형태 (I-HS)는 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제, 예를 들어 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가의 활성제에 통상적인 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요구되는 경우, 조성물은 멸균 상태이며 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태가 될 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
또한, 본원에는 결정질 형태 (I-HS)를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본원에 제공된 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 결정질 형태 (I-HS)를 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 긴밀하게 혼합하며, 이 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구, 예컨대 근육내 투여에 바람직한 제제의 형태에 따른 다종다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 통상적인 제약 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액 등의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 시클로덱스트린, 알콜, 예를 들어, 에탄올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제, 예를 들어, 분말, 캡슐, 당의정, 젤라틴 캡슐 및 정제 등의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 적합한 결합제는, 제한 없이, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 포도당 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
정제 및 캡슐은, 투여가 용이하기 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 고체 제약 담체가 명백하게 사용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당으로 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 대개 멸균 수를 포함할 것이지만, 예를 들어 용해성을 돕거나 보존을 목적으로 다른 성분이 포함될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에 적합한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 본원에서의 제약 조성물은 투여 단위당, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 찻숟가락 가득 등당, 상기 기재된 바와 같은 유효량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다.
본원에서의 제약 조성물은 단위 투여 단위당, 예를 들어, 약 0.1-1000 mg 또는 그 안에 임의의 범위의, 정제, 캡슐, 현탁액, 용액, 재구성용 사세, 분말, 주사제, I.V., 좌제, 설하/협측 필름, 찻숟가락 가득 등을 함유할 것이고, 약 0.01-300 mg/kg/일, 또는 그 안에 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 또는 그 안에 임의의 범위의 투여량이 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은, 단위 투여 단위당, 약 25 mg 내지 약 500 mg의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 150 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 50 내지 약 200 mg, 약 100 내지 약 250 mg, 약 50 내지 약 150 mg)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은, 단위 투여 단위당, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 또는 약 500 mg의 본원에 제공된 화합물을 함유한다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 투여된다.
바람직하게는 이들 조성물은 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자기 주사기 장치 또는 좌제로부터의 단위 투여 형태로; 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용이다. 대안적으로, 조성물은 매주 1회 또는 매월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있으며; 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염, 예컨대 데카노에이트 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 결정질 형태 (I-HS)를 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여, 결정질 형태 (I-HS)의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성시킨다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 동등하게 효과적인 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 그 다음에 이러한 고체 예비제제 조성물은 0.1 내지 약 1000 mg, 또는 그의 임의의 양 또는 범위의 본원에 제공된 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 달리 배합되어 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 구성요소를 포함할 수 있으며, 외부 투여 구성요소는 내부 투여 구성요소 상에 외피의 형태이다. 예를 들어, 두 구성요소는 위에서의 붕해에 저항하는 역할을 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있으며, 내부 구성요소가 십이지장으로 무손상으로 통과하거나 방출이 지연될 수 있게 한다. 여러 가지의 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체성 산을 포함한다.
본원에 제공된 신규 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여용으로 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 시클로덱스트린, 적합하게 향미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 향미된 에멀젼과 식용 오일, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 적합한 방부제를 일반적으로 함유하는 등장 제제는 정맥내 투여가 요구될 때 사용된다.
결정질 형태 (I-HS)는 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강 형태로, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 경피 피부 패치를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는, 물론, 투여 요법 내내 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
본원에 제공된 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 결정질 형태 (I-HS)를 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 긴밀하게 혼합하며, 이 담체는 투여 (예를 들어, 경구 또는 비경구)에 바람직한 제제의 형태에 따른 다종다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 일부의 이들 제약상 허용되는 담체의 기재는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾을 수 있다.
제약 조성물을 제제화하는 방법은 수많은 간행물, 예컨대 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; [Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc]에 기재되어 있다.
본원에 제공된 화합물은 암, 통증, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염의 치료가 필요할 때마다 전술한 조성물 중 어느 한 조성물로 관련 기술분야에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
결정질 형태 (I-HS)의 1일 투여량은 성인 1인당 하루에 1.0 내지 10,000 mg의 넓은 범위, 또는 그 초과, 또는 그 안에 임의의 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에게 투여량의 증상 조정을 위한 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 유효량의 약물은 통상적으로 하루에 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 범위의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 범위는 하루에 약 0.5 내지 약 500 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 하루에 약 1.0 내지 약 250 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 범위이다. 보다 바람직하게는, 하루에 약 0.1 내지 약 100 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 범위이다. 한 예에서, 범위는 하루에 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 하루에 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 하루에 약 0.5 내지 약 7.5 mg/kg의 체중, 또는 그 안에 임의의 양 내지 범위일 수 있다. 결정질 형태 (I-HS)는 하루에 1 내지 4회 또는 1일 1회 용량의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 용량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 투여 방식, 제제의 농도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 것이다. 게다가, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한, 치료되는 특정한 환자와 연관된 인자로 인해 투여량은 조정할 필요가 있게 될 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합한, 공지된 그리고 일반적으로 인정된 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내 및 시험관내 시험 둘 다가 주어진 병태를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고있는 자들에서 최초 인간 적용(first-in-human), 투여 범위 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용된 약어는 하기 의미를 갖는다:
하기의 실시예는 본 발명을 예시하고 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것이며, 본 발명을 하기의 청구범위에 기재된 발명을 어떤 식으로든 제한하도록 의도된 것은 아니며 제한하도록 해석되어서는 안된다.
이하에 기재된 실시예에서, 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨온도로 제시된다. 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 시그마-알드리치 케미컬 캄파니(Sigma-Aldrich Chemical Company), EMD, JT 베이커(JT Baker), 팜코-에이퍼(Pharmco-Aaper)로부터 구매하였고, 달리 명시하지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), 헵탄 및 기타 유기 용매는 상업적 공급업체, 예컨대 시그마-알드리치 케미컬 캄파니, ACROS, 알파-에이사(Alfa-Aesar), 랭커스터(Lancaster), TCI, 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구매하여, 수령한 대로 사용하였다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는, 달리 명시되지 않는 한, 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적합한 조건하에 수행되어, 목적 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 바와 같은 반응 단계가 여러 가지의 용매 또는 용매 시스템에서 수행될 수 있는 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물 중에서 또한 수행될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제시된 바와 같은 명세서 및 청구범위에서, 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 열거되는 경우, 개개의 시약은 각각의 반응 단계를 위해 독립적으로 선택되며, 서로 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 열거하는 경우, 제1 단계를 위해 선택된 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다.
이하에 제시된 반응은 "ACS 등급" 용매에서 질소의 양압 (달리 명시하지 않는 한) 하에 일반적으로 수행되었으며, 반응 플라스크는 주사기 또는 첨가 깔대기를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위해 고무 셉터가 전형적으로 장착되었다.
아세토니트릴 및 물/트리플루오로아세트산을 이동상으로 사용하여, 공정 중 모니터링 및 분석을 위해 두 가지 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템을 사용하였다. 하나의 시스템은 264 nm에서 애질런트 조르박스 익스텐드(Agilent Zorbax Extend) C18 컬럼을 사용하였으며, 한편 다른 하나의 시스템 (이하에, "TRK1PM1 HPLC")은 268 nm에서 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) 페닐 칼럼을 포함하였다. 달리 명시되지 않는 한, 전자의 시스템을 사용하였다. 시스템 둘 다를 위한 실리카를 화합물과 함께 플라스크에서 교반한 다음에, 분석하기 전에 폴리프로필렌 천을 통해 여과하였다.
화학식 I 의 화합물의 무정형 유리염기 형태: 약 1 그램의 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드를 최소량의 물에 용해시키고 약 -26℃의 온도로 냉각한 후, 동결 건조기에서 24시간 동안 건조시켰다. 동결 건조기로부터 수득된 약 20 mg의 무정형 물질을 바이알에서 칭량하고, 여기에 5 부피 분취액의 적절한 용매 시스템을 첨가하였다. 혼합물의 용해를 점검하고 어떤 용해도 보이지 않으면, 혼합물을 약 40℃로 가열하고 다시 점검하였다. 이 절차를 용해가 관찰될 때까지 또는 100 부피의 용매가 첨가될 때까지 계속하였다. 동결 건조 실험으로부터 수득된 무정형 물질의 XRPD 패턴을 도 7에 나타냈다.
화학식 I 의 화합물의 무정형 히드로겐 술페이트 염을 WO 2010/048314에서 실시예 14A에 기재된 바와 같이 제조하였다 (실시예 3을 참조한다). 이 방법에 의해 제조된 2종의 상이한 로트의 무정형 물질의 XRPD 패턴을 도 28에 나타냈다.
또한, 본원에는 결정질 형태 (I-HS)의 제조 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 반응식 1에 나타낸 바와 같은 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는
(a) 농축 황산을 EtOH 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 용액에 첨가하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 히드로겐 술페이트 염을 형성시키는 단계;
(b) 헵탄을 단계 (a)에서의 용액에 첨가하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(c) 슬러리를 여과하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 단리하는 단계;
(d) 상기 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 물/2-부탄온의 5:95 w/w 용액과 혼합하는 단계;
(e) 단계 (d)로부터의 혼합물을 에탄올의 중량%가 약 0.5%가 될 때까지 교반하면서 약 65-70℃에서 가열하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태의 슬러리를 형성시키는 단계; 및
(f) 여과에 의해 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태를 단리하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태 (I-HS)의 제조 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은, (b1) 단계 (a)로부터의 용액에 실온에서 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 시딩하고, 상기 용액을 슬러리가 형성될 때까지 교반하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에는
(a) 5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 염기의 존재하에 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘 (R)-2-히드록시숙시네이트와 반응시켜 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 형성시키는 단계;
(b) 상기 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 Zn 및 염산으로 처리하여 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민을 형성시키는 단계;
(c) 상기 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민을 염기 및 페닐 클로로포르메이트로 처리하여 페닐 (R)-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르바메이트를 형성시키는 단계;
(d) 상기 페닐 (R)-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르바메이트를 (S)-피롤리딘-3-올과 반응시켜 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드를 형성시키는 단계;
(e) 황산을 상기 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드에 첨가하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 형성시키는 단계; 및
(f) (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태를 단리하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태 (I-HS)의 제조 방법이 제공된다.
상기 단계 (a)의 일부 실시양태에서, 염기는 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민이다.
상기 단계 (c)의 일부 실시양태에서, 염기는 알칼리 금속 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨이다.
제조예
A
5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조
단계 A - 소듐 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5- 올레이트의 제조: 1H-피라졸-5-아민 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.05 당량)의 용액을 기계식 교반기, 스팀 포트, 환류 응축기, J-Kem 온도 프로브 및 양성 N2 압력 제어용 N2 어댑터가 장착된 환저 플라스크에 채웠다. 기계적 교반하에, 고체를 질소 분위기하에 4 부피 (4 mL/g)의 무수 EtOH로 현탁시킨 다음에, 2.1 당량의 NaOEt (EtOH 중 21 wt% 용액)로 채운 후, 1 부피 (1 mL/g)의 무수 EtOH로 라인-세정(line-rinse)하였다. 220 nm에서 5 μL 주입 및 4 mL 탈이온수에서 희석된 20 μL의 슬러리를 사용하여 반응을 추적하는 TRK1PM1 HPLC에 의해 1.5 면적% 미만의 1H-피라졸-5-아민이 관찰될 때까지, 슬러리를 약 75℃로 가온하고 온화한 환류하에 교반하였다.
추가의 1시간 후에, 혼합물을 2.5 부피 (2.5 mL/g)의 헵탄으로 채운 다음에 1시간 동안 70℃에서 환류시켰다. 그 다음에, 슬러리를 밤새 실온으로 냉각하였다. 고체를 탁상(tabletop) 깔때기 및 폴리프로필렌 필터 천 상에서 여과에 의해 수집하였다. 반응기를 세정하고 여과 케이크 상단에 4 부피 (4 mL/g)의 헵탄으로 채우고 풀링된 케이크 및 고체를 무게를 잰 건조 쟁반에 옮기고 그들의 무게가 일정해질 때까지 고진공하에 45℃에서 오븐 건조시켰다. 담황색 고체 소듐 피라졸로[1,5-a]-피리미딘-5-올레이트를 93-96% 수율 (교정됨)로 수득하고 99.5 면적% 초과가 HPLC (탈이온수 중 1 mg/mL 희석, 220 nm에서 TRK1PM1)에 의해 관찰되었다.
단계 B - 3- 니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 -5(4H)-온의 제조: 무게를 잰 환저 플라스크를 3.0 부피 (3.0 mL/g)의 탈이온수에서 40-45℃에서 용해된 소듐 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-올레이트로 채운 다음에, 2.4 x 중량의 출발 물질이 관찰될 때까지 (1.4 부피/1.4 mL/g 탈이온수 함량) 회전 증발기 상의 수조에서 65℃에서 고진공하에 농축하였다. 잔류 EtOH (~ 1 mL MeOH에 용해된 30 μL의 용액)에 대한 기체 크로마토그래피 (GC)를 수행하였으며, 이에 의하면 HNO3를 추후에 첨가할 때, 미량의 에틸 니트레이트 흄과 함께 100 ppm 미만이 아래에 관찰되는 것으로 나타났다. 일부 경우에, 원래 용액을 추가의 1.5 부피 (1.5 mL/g)의 DI 수로 채운 다음에, 2.4 x 중량의 출발 물질이 관찰될 때까지 (1.4 부피/1.4 mL/g DI 수 함량) 회전 증발기 상의 수조에서 65℃에서 고진공하에 농축하였다. 잔류 EtOH (약 1 mL MeOH에 용해된 30 μL의 용액)에 대한 기체 크로마토그래피를 수행하였으며, 이에 의하면 HNO3를 추후에 첨가할 때, 어떤 에틸 니트레이트 흄도 아래에 관찰됨이 없이 <<100 ppm의 잔류 EtOH를 나타냈다.
기계식 교반기, 스팀 포트, 환류 응축기, J-Kem 온도 프로브 및 양성 N2 압력 제어용 N2 어댑터가 장착된 환저 용기를 3 부피 (3 mL/g, 10 당량)의 >90 wt% HNO3로 채우고 질소 분위기하에 외부 빙수 냉각 조를 이용하여 질소 분위기하에 약 10℃로 냉각하였다. 압력 균등화 첨가 깔대기를 사용하여, HNO3 용액을, 냉각하에 35-40℃ 내부 온도를 유지하는 속도로 1.75-1.95 부피의, 소듐 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-올레이트 (1.16-1.4 mL DI 수/g의 소듐 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-올레이트)의 탈이온수 용액으로 채웠다. 2종의 공비 혼합물이 에틸 니트레이트 흄 없이 관찰되었다. 공비 혼합물 플라스크, 트랜스퍼 라인 (적용가능한 경우) 및 첨가 깔때기를 반응 혼합물에 첨가된 2 x 0.1 부피 (2 x 0.1 mL/g) 탈이온수로 세정하였다. 일단 첨가가 완료되면, 온도를 약 3시간 동안 약 45-50℃로 점진적으로 상승시켜, HPLC는 소듐 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-올레이트의 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온으로의 > 99.5 면적% 전환을 나타냈다.
단계 C - 5- 클로로 -3- 니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘의 제조: 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 기계식 교반기, 가열용 맨틀, 환류 응축기, J-Kem 온도 프로브 및 양성 N2 압력 제어용 N2 어댑터가 장착된 환저 플라스크에 채웠다. 기계적 교반하에 고체를 8 부피 (8 mL/g)의 CH3CN으로 현탁시킨 다음에, 2,6-루티딘 (1.05 당량)으로 채운 후 슬러리를 약 50℃로 가온하였다. 압력 균등화 첨가 깔때기를 사용하여, 혼합물을 0.33 당량의 POCl3로 적가식으로 채웠다. 이 충전으로 반-이동 매스(mass)가 관찰될 때까지 교반하면서 균질화된 삼량체의 농후한 베이지색 슬러리를 수득하였다. 온도를 안정화시키면서 추가 1.67 당량의 POCl3를 혼합물에 채운 다음에, 반응 혼합물을 온화한 환류 (78℃)로 가온하였다. 농후한 슬러리가 묽어짐에 따라 나중에 가라앉는 혼합물을 가온하면 약간의 퍼핑(puffing)이 관찰되었다.
반응 혼합물을 암(dark) 용액으로 완전히 용해될 때까지 그리고 HPLC (5 mL의 CH3CN에 희석된 20 μL, TRK1PM1 HPLC, 5 μL 주입, 268 nm)에 의해 더 이상의 삼량체 (RRT 0.92)가 존재하지 않으며 0.5 면적% 미만의 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온 (RRT 0.79)이 면적 적분으로부터 루티딘과 관련된 임의의 간섭 및 조기 용리 피크를 수동으로 제거함으로써 관찰되는 것으로 확인할 때까지 환류시켰다. 1.9 kg 규모에서, 0 면적%의 삼량체, 0.25 면적%의 3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온, 및 99.5 면적%의 5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘을 268 nm에서 TRK1PM1 HPLC을 사용하여 19시간의 온화한 환류 후에 관찰되었다.
제조예
B
(R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘 (R)-2-히드록시숙시네이트의 제조
단계 A - tert -부틸 (4-(2,5- 디플루오로페닐 )-4- 옥소부틸 )-카르바메이트의 제조: 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠 (1.5 당량)을 4 부피의 THF (tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트의 중량을 기준으로 함)에 용해시키고 약 5℃로 냉각하였다. THF (1.4 당량) 중 2.0 M iPrMgCl의 용액을 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 2시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 용액을 약 5℃로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다 (GC 분석은 그리냐르(Grignard) 형성을 확인해 주었다). 1 부피의 THF 중 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 당량)의 용액을 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 약 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 약 5℃에서 교반하였다 (tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트는 HPLC에 의해 0.5 면적% 미만으로 확인되었다). 반응 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 반응물을 5 부피의 2 M 수성 HCl로 켄칭하였다. 그 다음에, 반응물을 분별 깔대기로 옮기고 10 부피의 헵탄을 첨가하고 수층을 제거하였다. 유기 층을 4 부피의 포화 수성 NaCl로 세척한 후에 2 x 1 부피의 포화 수성 NaCl을 첨가하였다. 유기 층을 35-55℃의 증류 온도 및 100-200 mm Hg의 증류 압력에서 헵탄으로 용매-스위칭 (<1%wt THF가 GC에 의해 확인됨)하였으며 이를 위해 2 x 4 부피의 헵탄이 약 7 부피의 최소 증류 부피로 첨가되었다. 그 다음에 혼합물을 약 55℃로 가열하면서 헵탄으로 10 부피로 희석하여 더 치밀한 고체를 수득하였고 혼합물을 밤새 실온으로 냉각하였다. 슬러리를 5℃ 미만으로 냉각하고 폴리프로필렌 필터 천을 통해 여과하였다. 습윤 케이크를 2 x 2 부피의 헵탄으로 세척하였다. 고체를 중량이 일정할 때까지 55℃에서 진공하에 건조시켜, tert-부틸 (4-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소부틸)-카르바메이트를 백색 고체로서 약 75% 내지 85% 이론상 수율로 수득하였다.
단계 B - 5-(2,5- 디플루오로페닐 )-3,4- 디히드로 -2 H - 피롤의 제조: tert-부틸 (4-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소부틸)-카르바메이트를 5 부피의 톨루엔에 용해시키고 2.2 당량의 12M HCl을 첨가하여 온화한 발열 및 기체 발생을 관찰하였다. 반응물을 12-24시간 동안 65℃로 가열하고 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완료시 반응물을 빙/수 조로 15℃ 미만으로 냉각하였다. 3 당량의 2M 수성 NaOH (4.7 부피)로 pH를 약 14로 조정하였다. 반응물을 1-2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔을 가진 분별 깔대기로 옮겼다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 3 부피의 포화 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 오일을 수득하고 1.5 부피의 헵탄에 재용해시켰다. 생성된 현탁액을 GF/F 여과지를 통해 여과하고 농축하여 담황색 오일의 5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤을 90% 내지 100% 이론상 수율로 수득하였다.
단계 C - ( R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )- 피롤리딘의 제조: 클로로-1,5-시클로옥타디엔 이리듐 이량체 (0.2 mol%) 및 (R)-2-(2-(디페닐포스피노)페닐)-4-이소프로필-4,5-디히드로옥사졸 (0.4 mol%)을 실온에서 5 부피의 MTBE (5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤을 기준으로 함)에 현탁시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 대부분의 고체가 용해되어 용액이 암적색으로 변하였다. 촉매 형성은 HPLC/PDA 검출기를 사용하여 모니터링하였다. 반응물을 5℃ 미만으로 냉각하고 5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (1.0 당량)을 0.5 부피의 MTBE 세정액을 사용하여 첨가하였다. 디페닐실란 (1.5 당량)를 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 약 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 10℃ 미만에서 30분 동안 교반한 다음에 실온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료는 HPLC에 의해 확인한 다음에 5℃ 미만으로 냉각하였다. 반응물을 20℃ 미만의 온도를 유지하면서 5 부피의 2M 수성 HCl로 켄칭하였다. 10분 후에 빙/수 조를 제거하고 2시간 동안 교반하면서 반응 온도를 실온으로 증가시켰다. 혼합물을 3 부피의 MTBE를 가진 분별 깔대기로 옮겼다. 수성 층을 3.5 부피의 MTBE로 세척한 후, 0.75 부피의 수성 50% NaOH를 첨가하여 pH를 약 14로 조정하면서 5 부피의 MTBE를 수성 층에 첨가하였다. 유기 층을 5 부피의 수성 포화 NaCl로 세척한 다음에 농축하여 오일을 수득하고, 3 부피의 MTBE로 희석하였다. 용액을 폴리프로필렌 필터 천을 통해 여과하고 1 부피의 MTBE로 세정하였다. 여액을 농축하여 오일 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘을 95% 내지 100% 이론상 수율로 그리고 75-85%ee로 수득하였다.
단계 D - ( R )-2-(2,5- 디플루오로페닐 )- 피롤리딘 ( R )-2-히드록시- 숙시네이트의 제조: (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘 (1.0 당량)을 15 부피 (효능에 대해 교정됨)의 EtOH (200 prf)로 채워진 환저 플라스크에 옮겼다. D-말산 (1.05 당량)을 첨가하고 혼합물을 65℃로 가열하였다. 고체는 약 64℃에서 모두 용해되었다. 용액을 실온으로 냉각하였다. 약 55℃에서 용액에 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘 (R)-2-히드록시-숙시네이트 (약 50 mg, >97%ee)를 시딩하고 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음에 현탁액을 폴리프로필렌 필터 천을 통해 여과하고 2 x 1 부피의 EtOH (200 prf)로 세척하였다. 고체를 55℃에서 진공하에 건조시켜, (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘 (R)-2-히드록시-숙시네이트를 75% 내지 90% 이론상 수율로 그리고 >96%ee로 수득하였다.
반응식 1을 참조하면, 적합한 염기는 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 및 K2CO3를 포함한다. 적합한 용매는 에탄올, 헵탄 및 테트라히드로푸란 (THF)을 포함한다. 반응은 편리하게는 5℃ 내지 50℃의 온도에서 수행된다. 반응 진행은 일반적으로 HPLC TRK1PM1에 의해 모니터링하였다.
<반응식 1>
화합물 II (5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘) 및 III ((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘 (R)-2-히드록시숙시네이트, 1.05 당량)을 기계식 교반기, J-Kem 온도 프로브 및 양성 N2 압력 제어용 N2 어댑터가 장착된 환저 플라스크에 채웠다. 4:1 EtOH:THF (10 mL/g의 화합물 II)의 용액을 첨가 깔대기를 통해 첨가한 후에 트리에틸아민 (NEt3, 3.50 당량)을 첨가하고 첨가 동안 온도는 약 40℃에 도달하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 0.5-3시간 동안 교반하여 화합물 IV를 수득하였다.
기계식 교반기, J-Kem 온도 프로브, 및 N2 유입구가 장착된 환저 플라스크에 화합물 IV를 첨가한 후에 테트라히드로푸란 (10 mL/g의 화합물 IV)을 첨가하였다. 용액을 빙조에서 5℃ 미만으로 냉각하고, Zn (9-10 당량)을 첨가하였다. 그 다음에 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 이러한 속도로 6M HCl (9-10 당량)을 적가하였다 (1 kg 규모의 경우 첨가에 약 1.5시간이 걸렸다). 일단 발열이 가라앉으면, 반응물을 실온으로 가온하고 화합물 IV가 HPLC에 의해 검출되지 않을 때까지 30-60분 동안 교반하였다. 이 때, 물 중 탄산칼륨 (K2CO3, 2.0 당량)의 용액 (5 mL/g의 화합물 IV)을 한번에 첨가한 후에 페닐 클로로포르메이트 (PhOCOCl, 1.2 당량)를 급속 적가하였다. 상기 첨가 둘 다 동안에 기체 발생 (CO2)이 관찰되었고, 페닐 클로로포르메이트를 첨가한 후 약 30℃로 온도가 상승하였다. 카르바메이트 형성을 30-90분 동안 실온에서 교반하였다. HPLC 분석을 즉시 뒤따라 시행되어 존재하는 아민에 대해 1 면적% 미만 및 용액 중 높은 수율의 화합물 VI를 보장하였다.
상기 용액에 아민 VII ((S)-피롤리딘-3-올, 화합물 VI에 대해 이론상 수율을 기준으로 한 1.1 당량) 및 EtOH (10 mL/g의 화합물 VI)를 첨가하였다. 화합물 VII을 EtOH 전에 또는 그와 동시에 첨가하여 에틸 카르바메이트 불순물이 형성되는 것을 피하였다. 상기 EtOH 용액을 감압하에 배치 농축기를 사용하여 최소 부피 (4-5 mL/g)로 농축하고 (THF 수준은 GC에 의해 <5%이어야 함), EtOH (10 mL/g의 화합물 VI)를 역 첨가하여 총 10 mL/g을 수득하였다. 그 다음에 반응물을 9-19 시간 동안 50℃에서 또는 HPLC가 화합물 VI이 0.5 면적% 미만인 것으로 나타낼 때까지 가열하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각하고, 황산 (H2SO4, 화합물 VI에 대한 1.0 당량)을 첨가 깔대기를 통해 첨가하여 화합물 I-HS를 수득하고 온도는 대개 약 30℃에서 발열하였다.
실시예
1
결정질 형태 (I-HS)의 제조 (방법 1)
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.500 g, 1.17 mmol)를 EtOH (2.5 mL)에 용해시키고 약 5℃로 냉각하였다. 농축 황산 (0.0636 mL, 1.17 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하고, 실온으로 가온하면서 약 10분 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (2 mL)를 혼합물에 서서히 첨가하여, 고무질을 분비하는 생성물이 생성되었다. 그 다음에 EtOH (2.5 mL)를 혼합물에 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 약 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각하고 약 1시간 동안 교반하면, 일부 고체가 형성되었다. 약 5℃로 냉각한 후, 고체를 여과하고 MTBE로 세척하였다. 여과하고 약 15분 동안 공기 건조시킨 후, (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 고체로서 단리하였다.
실시예
2
결정질 형태 (I-HS)의 제조 (방법 2)
농축 황산 (392 mL)을 18322 mL EtOH 중 3031 g의 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 용액에 첨가하여 히드로겐 술페이트 염을 형성시켰다. 용액에 2 g의 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 시딩하고 용액을 적어도 2시간 동안 실온에서 교반하여 히드로겐 술페이트 염의 슬러리를 형성시켰다. 헵탄 (20888 g)을 첨가하고 슬러리를 적어도 60분 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고 필터 케이크를 1:1 헵탄/EtOH로 세척하였다. 그 다음에 고체를 주위 온도에서 진공하에 건조시켰다 (오븐 온도는 15℃로 설정되었다).
건조된 히드로겐 술페이트 염 (4개의 합해진 로트로부터 6389 g)을 물/2-부탄온의 5:95 w/w 용액 (총 중량 41652 g)에 첨가하였다. 혼합물을 에탄올의 중량%가 약 0.5%가 될 때까지 교반하면서 약 68℃에서 가열하고, 그 시간 동안 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 물/2-부탄온의 5:95 w/w 용액으로 세척하였다. 그 다음에 고체를 주위 온도에서 진공하에 건조시켜 (오븐 온도는 15℃로 설정되었다) (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태를 수득하였다.
실시예
3
무정형 형태 AM(HS)의 제조
MeOH (220 mL) 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (9.40 g, 21.94 mmol)의 용액에 급속 교반하면서 주위 온도에서 황산 (MeOH 중 0.1 M, 219.4 mL, 21.94 mmol)을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 먼저 회전 증발기에 의해 거의 건조될 때까지 농축한 다음에, 48시간 동안 고진공에서 농축하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 술페이트의 무정형 형태 (11.37 g, 21.59 mmol, 98.43 %수율)를 수득하였다. LCMS (apci m/z 429.1, M+H).
실시예
4
화학식 I의 결정질 HCl 염의 제조
EtOH (6 mL, 200 프루프) 및 MTBE (10 mL) 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.554 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열하여 용액을 수득한 후에, 염화수소 (농축) (0.108 mL, 1.29 mmol)를 한 분량으로 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 주위 온도로 먼저 냉각한 다음에, 교반하면서 빙수조에서 약 5℃로 냉각하여 결정화를 유도하였다. 현탁액을 빙수조에서 4시간 동안 교반한 후에 진공 여과하고, 필터 케이크를 MTBE로 세정하고, 55℃에서 진공하에 일정 중량으로 건조시켜, 결정질 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (0.534 g, 89% 수율)를 수득하였다. LCMS (apci m/z 429.2, M+H).
화학식 I의 결정질
HBr
염의 제조
EtOH (6 mL, 200 프루프) 및 MTBE (10 mL) 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.505 g, 1.18 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열하여 용액을 수득한 후, 브로민화수소 (33% 당량) (0.213 mL, 1.18 mmol)를 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하여 반응 용기의 유리 벽에 소량의 유성 잔류물을 가진 거의 투명한 용액을 수득하였다. 주위 온도로 냉각하면, 침전이 나타나고 유성 잔류물이 고화되었다. 혼합물을 다시 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 진공 여과하고, 여과 케이크를 MTBE로 세정하고 55℃에서 진공하에 일정 중량으로 건조시켜, 결정질 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로브로마이드 (0.51 g, 85% 수율)를 수득하였다. LCMS (apci m/z 429.3, M+H).
화학식 I의 결정질
메실레이트
염의 제조
EtOH (2.7 mL, 200 프루프) 및 MTBE (5.3 mL) 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.532 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열하여 용액을 수득한 후, 메탄술폰산 (0.076 mL, 1.24 mmol)을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열하여 소량의 미립자를 가진 거의 투명한 용액을 수득하였다. 주위 온도로 냉각하면, 일부 유성 잔류물과 함께 침전이 나타났다. 추가 EtOH (0.5 mL, 200-프루프) 및 메탄술폰산 (0.010 mL)을 첨가하여 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 다시 50℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각하고 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 여과하고, 여과 케이크를 MTBE로 세정하고 55℃에서 진공하에 일정 중량으로 건조시켜, 결정질 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 메탄술포네이트 (0.51 g, 78% 수율)를 수득하였다. LCMS (apci m/z 429.4, M+H).
화학식 I의 결정질
캄실레이트
염의 제조
EtOH (3 mL, 200 프루프) 및 MTBE (5 mL) 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 (0.500 g, 1.17 mmol) 및 S-(+)-캄포르술폰산 (0.271 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 교반하면서 환류하에 가열하여 용액을 수득하였다. 주위 온도로 냉각하면, 침전이 나타났다. 현탁액을 밤새 실온에서 교반한 다음에, 진공 여과하고, 여과 케이크를 MTBE로 세정하고 55℃에서 진공하에 일정 중량으로 건조시켜, 결정질 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 ((1S,4R)-7,7-디메틸-2-옥소시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄술포네이트를 수득하였다.
실시예
5
(
S
)-N-(5-((
R
)-2-(2,5-
디플루오로페닐
)-
피롤리딘
-1-일)-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 염의 비교
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 다른 염 형태, 예를 들어, 염화수소, 브로민화수소, 메실레이트 및 캄실레이트 염 (실시예 4를 참조한다)을 그의 시차 주사 열량측정법 (DSC) 융점, 동적 증기 흡착 (DVS) 중량 증가 및 40℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서의 알루미늄 슬라이드 상에서의 안정성을 측정하여 결정질 형태 (I-HS)와 비교하였다. DSC 및 DVS 측정은 상기 기재한 바와 같이 수행하였으며, 그 결과는 표 14에 요약되어 있다.
<표 14>
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-
디플루오로페닐
)-
피롤리딘
-1-일)-
피라졸로[1,5-a]피리미딘
-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 결정질 염의 물리화학적 특성
실시예
6
TrkA
및
TrkB
효소 검정
Trk 키나제에 결합하는 화합물의 친화도는 인비트로겐(Invitrogen)의 란타스크린(LanthaScreen)TM Eu 키나제 결합 기술을 사용하여 측정하였다. 간단히 말하면, 인비트로겐으로부터의 His-태그부착된 재조합 인간 Trk 세포질 도메인 (5 nM TRK A - 카탈로그 번호 PV3144 또는 10 nM TRK B - 카탈로그 번호 PV3616)을 5 nM 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor)® 트레이서 236 (PR9078A), 2 nM 비오티닐화 항-His (카탈로그 번호 M4408), 및 2 nM 유로퓸-표지된 스트렙타비딘(Streptavidin) (카탈로그 번호 PV5899)과, 25 mM MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% 트리톤 X-100, 및 2% DMSO로 이루어진 완충제 중 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO에서 3배 연속 희석하여 전형적으로 준비하고 검정에 첨가하여 적절한 최종 농도를 수득하였다. 22℃에서 60분 배양 후, 반응은 TR-FRET 이중 파장 검출을 통한 퍼킨엘머(PerkinElmer) 인비젼((EnVision) 다중 모드 플레이트 판독기, 및 비율계량 배출 계수(ratiometric emission factor)를 사용하여 계산된 제어의 백분율(percent of control) (POC)을 사용하여 측정하였다. 100 POC는 어떤 시험 화합물도 사용하지 않고 결정하고 0 POC는 효소를 완전히 억제하는 대조군 화합물의 농도를 사용하여 결정한다. POC 값은 4 파라미터 로지스틱 곡선에 적합화되며 IC50 값은 곡선이 50 POC를 교차하는 지점이다. 결정질 형태 (I-HS)는 TrkA에 대해 이 검정에서 시험했을 때 8.4 nM의 평균 IC50을 가졌고 TrkB에 대해 이 검정에서 시험했을 때 4.2의 평균 IC50을 가졌다.
실시예
7
TRK
융합 단백질은 종양발생을 유도하고 결정질 형태 (I-HS)에 의해
억제된다
상이한 Trk 유전자 융합을 보유하는 세 가지 상이한 암 세포주 모델, 즉 CUTO-3F 세포주, KM12 세포주 및 MO-91 세포주에서 결정질 형태 (I-HS)가 세포 증식을 억제하는 지를 결정하기 위해 일련의 실험을 수행하였다. CUTO-3F 세포는 MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 폐 선암종을 가진 환자로부터 유래되었다. KM12 세포주는 TPM3-NTRK1 융합을 보유하는 결장직장암 세포주이다 (Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013). MO-91 세포주는 ETV6-NTRK3 융합을 보유하는 급성 골수성 백혈병 환자로부터 유래되었다 (Taipale et al., Nature Biotech. 31:630-637, 2013). 결정질 형태 (I-HS)로 처리한 후 세포의 증식을 측정한 결과, 시험된 모든 세 가지 세포주에서 세포 증식의 용량 의존적 억제가 입증되었다 (도 8 내지 도 10). IC50은 CUTO-3F 세포의 경우 100 nm 미만이었고 (도 8), KM12 세포 및 MO-91 세포의 경우 10 nm 미만이었다 (각각 도 9 및 도 10).
세포 증식의 억제와 일치하여, MPRIP-TRKA 종양단백질(oncoprotein) 및 ERK1/2의 인산화의 억제는 저용량의 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 CUTO-3F 세포에서 관찰되었고 (도 11), TPM3-TRKA, pAKT, 및 pERK1/2의 인산화의 억제는 저용량의 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 KM12 세포에서 관찰되었고 (도 12), TEL-TRKC 종양단백질 (ETV6-NTRK3에 의해 코딩됨), pAKT, 및 pERK1/2의 인산화의 억제는 저용량의 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 MO-91 세포에서 관찰되었다 (도 13). 이들 데이터는 함께 Trk 융합 단백질이 구성적으로 활성이며, 중대한 하류 신호전달 경로, 예컨대 MAPK 및 AKT를 조절하고, 결정질 형태 (I-HS)에 의해 억제된다는 것을 나타낸다. 이들 데이터는 또한 결정질 형태 (I-HS)가 조절 장애된 Trk (예를 들어, Trk 단백질의 구성적으로 활성인 형태 (예를 들어, Trk 융합 단백질 또는 Trk 점 돌연변이))를 발현하는 상이한 암을 치료하는 데 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예
8
결정질 형태 (I-HS)는 미분화된 육종을 갖는
대상체를
성공적으로
치료하였다
41세의 여성은 왼쪽 사타구니에 단단한 덩어리를 갖고 있었다. 그녀의 앞 허벅지의 근육 조직 내에서 10 cm 덩어리를 확인하기 위해 초기 영상화를 사용하였다. 개방 생검에 의하면 미분화된 육종으로 밝혀졌다. 초기 병기결정(staging) 스캔은 전이성 질환과 일치하는 여러 개의 양측 4-13 mm 폐결절을 나타냈다. 이 여성은 화학 요법, 수술 전 방사선, 및 사지 보존 수술(limb-sparing)로 소라페낙의 2상 임상 시험에 등록되었다 (ClinicalTrials.gov 번호 NCT02050919). 소라페닙을 매일 400 mg 투여한 후 2주 후, 환자는 에피루비신을 30 mg/m2 매일 및 이포스파미드를 2,500 mg/m2 매일 메스나와 함께 연속 3일 동안 받았으며, 매일 소라페닙을 계속 투여하였다. 종양은 전신 요법의 이들 5주 동안 점차적으로 더 많은 통증을 나타내게 되었다. 수술 전 방사선에 대한 시뮬레이션 동안에, 예측되는 장 독성으로 인한 유효 방사선 용량의 안전한 투여를 배제하면서, 종양의 확장은 요근 내에서 두개골의 위치에 나타났다. 따라서 환자는 프로토콜에서 벗어나 외과적 절제술로 진행되었다.
원발성 종양의 절제는 음성 마진(negative margin)을 달성하였고 병리학적인 견본의 검토에 의하면 90%의 종양 괴사가 확인되었다. 초기 스캔 후 9주 후에 수득된 재병기결정(restaging) 흉부 CT (도 21A에 나타냄)는 전이성 질환의 악화를 나타냈고, 가장 큰 결절이 이제 18 mm로 측정되었다. 환자의 수술 후 과정은 반복적인 창상 괴사조직제거술 및 연장된 항생제 요법이 필요한 복합균 창상 감염으로 인해 복잡하였다. 반복적인 흉부 CT를 화학요법의 재개 전에 수득하였고 여러 개의 폐 결절이 3 cm 초과, 가장 큰 것은 거의 7 cm, 그리고 큰 좌측 흉막 삼출과 함께 이전 9주에 걸쳐, 극적인 진행을 나타냈다. 터널식(tunneled) 흉막 배수의 배치 및 보충 가정 산소의 개시 후, 환자는 결정질 형태 (I-HS)로 치료하기 위해 등록을 기다리면서, 독소루비신을 75 mg/m2으로 1회 받았다.
환자의 진단, 개방 종양 생검은 파운데이션원헤메(FoundationOneHeme) 패널 (파운데이션 메디신(Foundation Medicine), 매사추세츠주 캠브릿지)을 사용하여 시험하였다. 수백 가지 암-관련 유전자의 DNA 및 RNA 서열분석을 사용하는 이 다중-표적 포괄적 게놈 프로파일링 (CGP) 검정은 LMNA-NTRK1 융합 유전자를 결과하는, 라민 A/C 유전자 (LMNA)의 엑손 1-2 및 NTRK1 유전자의 엑손 11-17을 코딩하는 유전자 융합의 존재를 나타냈다 (도 14). CGP는 또한 종양 억제 인자 CDKN2A/B (나타내지 않음)의 손실을 나타냈으나, 다른 공지된 발암 돌연변이는 나타내지 않았다.
후속적으로, 환자의 종양 샘플에서 수행된 분해 형광 계내 혼성화 (FISH) 검정은 염색체 1의 큰 아암에서 LMNA 및 NTRK1 둘 다의 위치 및 배향을 고려할 때 두 유전자 사이의 게놈 결실에 이차적인 가능성이 매우 높은, NTRK1 유전자 유전자자리를 포함하는 게놈 변화와 일치하여, 종양 핵의 64%에서 주로 단일 3' NTRK1 (적색 형광 신호) 패턴을 나타냈다 (도 15). 유전자 융합으로부터의 새로운 융합 전사물의 mRNA 발현은 RT-PCR 및 서열 분석 (도 16)에 의해 확인되었다.
융합 종양단백질의 기능적 활성 및 단백질의 발현 둘 다를 평가하기 위해 환자의 종양 샘플을 사용하여 새로운 근접 라이게이션 검정 (PLA)을 수행하였다. PLA는 키나제 및 계내 그의 어댑터 중 하나 사이에서 기능적 신호전달 복합체를 검출할 수 있기 때문에 특유하다. 이 검정에서, TRKA 키나제 도메인에서 Y496에 결합하는, 그의 바람직한 어댑터인 SHC1과 복합체를 형성한 TRKA를 측정하였다 (도 17). 검정은 인간 세포주 및 포르말린-고정 환자-유래 종양 이종이식편 (PDX) 종양 샘플 둘 다에서 검증되었다 (도 18). NTRK1의 RNAi 넉다운은 MPRIP-NTRK1 융합 유전자를 보유하는 CUTO-3 세포주에서 TRKA-SHC1 복합체를 파열시키는 것으로 밝혀졌으며 (도 18A-C), 결정질 형태 (I-HS)를 사용한 억제와 마찬가지였다 (도 18D 및 18E). TRK PLA는 공지된 발암 유발인자 돌연변이를 보유하지 않은, PDX CULC002는 아닌, MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 환자 유래 이종이식편 (PDX), CULC001로부터의 FFPE 종양 샘플에서 기능적 신호 전달 복합체를 검출하였다 (도 18F 및 18G). TRK-SHC PLA는 CULC001 PDX의 말초 신경 조직의 영역에서 양성 신호에 의해 표시된 바와 같이 비발암 신호전달 복합체를 또한 검출할 수 있으며, 여기서 수용체의 TRK 패밀리가 뉴로트로핀에 의해 매개되는 활성의 높은 발현을 갖는다. 이 검정을 환자의 종양 샘플에 적용하면 종양 핵과 연관된 강력한 신호전달이 나타났으나, 혈관에서는 약한 신호만 나타났다 (인간 내피 세포는 LMKA-TRKA 종양단백질에 의한 발암 신호전달과 일치하여, TRKA를 발현한다) (도 19A 및 B). TRK-SHC1 PLA는 ALK + NSCLC 환자로부터의 종양 샘플에서 음성 결과를 나타냈으며, 한편 ALK-GRB2 PLA는 양성이었으며 (도 20), 이는 인간 종양 샘플에서 발암 신호전달을 검출하는 이 검정의 능력을 추가로 입증하는 것이다.
인간 종양 샘플에서 파운데이션원헤메 검정에 의해 검출된 다음에 TRK 경로의 기능적 활성 및 TRKA 단백질 발현의 증거와 조합된 RT-PCR 및 FISH에 의해 검증된 LMNA-NTRK1 융합의 존재는 환자가 TRK-특이적 억제제를 사용한 치료에 적합한 TRK-유도 암을 가짐을 시사한다.
TRK 유발인자 암유전자의 존재를 시사하는 유전적 및 기능적 바이오마커 데이터의 다중 라인에 기초하여, 환자는 결정질 형태 (I-HS)의 1상 임상 시험에의 등록을 고려하여 참조되었다. 1개월 후, 환자는 시험을 받을 자격이 있는 것으로 밝혀졌고 고지에 입각한 서면 동의서가 제공되었다. 기준선 CT 스캔은 폐 둘 다에서 여러 큰 폐 전이를 가진 지속된 종양 진행을 나타냈지만, 흉막 삼출은 흉막 배수의 배치 후 해결되었다 (도 21C). 임상 프리젠테이션에서, 환자는 심각한 운동성 호흡곤란을 가졌으며 90%의 산소 포화도를 유지하기 위해 5L의 보충 산소를 필요로 했다. 기준선 실험실 값은 상승된 CA125 종양 마커 수준에 대해 현저하였다 (도 22). 환자는 초기 용량 100 mg의 결정질 형태 (I-HS)를 3일 받은 후에, 연속 투여를 개시하고, 뒤이어 같은 날 대략 12시간 후에 동일한 용량을 받았고, 연구 프로토콜당 48시간의 약물동태학 및 안전성 평가를 받았다. 환자는 3일 후 주기 1의 1일을 시작하였다. 환자는 매주 약물동태학 및 안전성 분석을 위해 진료되었다. 어떤 약물-관련 부작용도 나타나지 않았고 환자는 이 4주 동안에 그녀의 운동성 호흡곤란의 개선을 매주 경험하였다. CA125 수준은 주기 1에 걸쳐 정상화되었다. CT는 주기 2의 1일의 시작 이전에 수행되었으며, 이는 다중 폐 전이에서의 현저한 개선을 나타냈으며 RECIST 1.1에 의한 부분 반응으로 여겨졌다. 반복 CT는 주기 3의 1일 전에 수행되었고 진행 중인 반응을 나타냈으며 RECIST 1.1에 의한 부분 반응을 확인해 주었다 (도 21C). 임상적으로, 환자는 상당히 개선된 운동성 호흡곤란을 가졌으며 더 이상 실내 공기에서 97%의 산소 포화도로 보충 산소를 필요로 하지 않았다. 투여 4개월 후, 환자는 결정질 형태 (I-HS)에 기인한 어떤 부작용도 갖지 않았다. 이들 데이터는 결정질 형태 (I-HS)가 대상체에서 미분화된 육종, 뿐만 아니라 조절 장애된 Trk 단백질 (예를 들어, Trk 단백질의 구성적으로 활성인 형태, 예를 들어, Trk 융합 단백질 또는 Trk 점 돌연변이)을 가진 다른 암도 치료할 수 있음을 나타낸다.
LMNA-NTRK1 유전자 융합은 이전에 스피트조이드 모반에서 보고되었으며 세포에서 발현될 때 구성적으로 활성화되어 ERK1/2, AKT 및 PLCγ의 활성화를 결과하여 그의 발암성을 입증하였다 (Taipale et al., Nature Biotech. 31:630-637, 2013). 파운데이션원 메디신 (FM)은 이전에 파운데이션원헤메 CGP 검사로 1272개 연조직 육종 샘플을 검사하여, 이 사례 보고 (표 15)에 기재된 환자를 포함한, 8 NTRK1 또는 NTRK3 융합을 검출하였다. 특히, NTRK 융합을 가진 8명의 육종 환자 중 6명이 25세 이하 (피셔의 정확(Fisher's exact), P-값 = 4x10- 4)이고 8명 중 4명이 5세 미만 (피셔의 정확, P-값 = 2x10- 5)인데, 이는 소아 환자 중에서 NTRK 융합의 검출률이 증가 (4.1%; 95% CI 1.8%-9.3%), 특히 5세 미만의 소아 환자에서 검출률이 증가 (14.3%; 95% CI 5.7%-31.5%)함을 나타낸다. 또한, 관심의 대상으로, 검출된 유전자 융합 중 하나는 대다수의 NTRK3 유전자 (엑손 1-17)를 이량체화 도메인 (코일화-코일 도메인)을 함유하는 HOMER2 유전자 (엑손 2-9)의 3' 말단에 조합시키고, 따라서, 다수의 다른 RTK-코딩 유전자, 예컨대 EGFR, AXL, 및 FGFR3에 대해 이제 기재된 3' 유전자 융합 현상을 나타낸다 (Sleijfer et al., Eur . J. Cancer 46:72-83, 2010; Linch et al., Clin . Oncol . 11:187-202, 2014; Rutkowski et al., J. Eur . Acad . Dermatol . Venereol . 25:264-270, 2011).
<표 15>
연조직
육종 환자의 임상 특징 및
NTRK
융합 유전자 세부 사항
추가로, 결정질 형태 (I-HS)가 Trk 키나제의 활성을 특이적으로 억제한다는 것을 보여주는 실험을 수행하였다. 예를 들어, 결정질 형태 (I-HS)는 SLC34A2-ROS1 융합 단백질을 발현하는 비소세포 폐암으로부터 유래된 HCC78 세포주의 세포 증식을 억제하지 않았다 (도 23) (Vaishnavi et al., Nat Med . 19:1469-72, 2013).
물질 및 방법
임상 시험
NCT02122913은 표준 요법 옵션이 없는 전이성 또는 진행성 고형 종양을 가진 선택되지 않은 환자에서, 선택적 pan-TRK인 결정질 형태 (I-HS)의 안전성 및 약물동태학을 평가하는 진행 중인 다기관(multi-center) 임상 1 용량 증가(dose-escalation) 연구이다. 연구는 환자를 등록하는 모든 기관에서 기관 검토 위원회 (Institutional Review Board)에서 승인되며 자격을 갖춘 환자는 참여한다는 고지에 입각한 서면 동의서를 제공한다. 결정질 형태 (I-HS)는 100 mg 캡슐로 제공된다. 등록된 환자는 수정된 3+3 설계에 따라 결정질 형태 (I-HS)의 증가 용량을 받고, 견딜 수 없는 독성, 질환 진행, 또는 동의 철회까지 매일 또는 1일 2회 결정질 형태 (I-HS)를 받는다. 측정가능한 질환을 가진 환자에서, 유효성은 RECIST 1.1 기준에 따라 평가된다.
차세대 서열 분석 (
NGS
)
DNA 및 RNA를 추출하고 어댑터 라이게이션된 서열 분석 라이브러리는 405개의 암-관련 유전자 및 DNA-seq에 의해 31개의 빈번히 재배열된 유전자 및 RNA-seq에 의해 265개의 빈번히 재배열된 유전자를 표적으로 하는 맞춤형 베이트 세트(custom-bait set)를 사용하여 용액 혼성화에 의해 포획하였다 (파운데이션원 헤메). 모든 포획된 라이브러리는 DNA의 경우 평균 >500x, RNA의 경우 >6M의 특유의 쌍을 평균하여, CLIA-인증 CAP-공인된 실험실 (파운데이션 메디신)에서 높은 깊이 (일루미나(Illumina) HiSeq)로 서열분석되었다. gDNA 및 cDNA로부터의 서열 데이터를 참조 인간 게놈 (hg19)에 매핑하고 컴퓨터를 사용한 분석 파이프라인을 통해 분석하여 치환, 짧은 삽입 및 결실, 재배열 및 카피-수 변이체를 포함한, 샘플에 존재하는 게놈 변경을 평가하였다.
형광
계내
혼성화
(FISH)
NTRK1 분해 FISH는 바이시스(Vysis) LSI NTRK1 (Cen) 스펙트럼그린(SpectrumGreen) (카탈로그 번호 08N43-030) 및 바이시스 LSI NTRK1 (Tel) 스펙트럼레드(SpectrumRed) (애보트 몰큘러(Abbott Molecular), 각각 # 08N43-030 및 08N43-020)를 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 포르말린-고정, 파라핀 포매 (FFPE) 종양 샘플로부터 4 마이크로미터 슬라이드 상에서 수행하였다 (Vaishnavi et al., Cancer Discov . 5:25-34, 2015).
RT-
PCR
및 DNA 서열 분석
역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)은 LMNA (LMNA F1, 5'gagggcgagctgcatgat3'; 서열식별번호(SEQ ID NO): 1) (Weisner et al., Nat. Comm. 5:3116, 2014)에 정방향 프라이머 및 NTRK1 (NTRK1 Y490rev, 5'cggcgcttgatgtggtgaac3'; 서열식별번호: 2)에 역방향 프라이머를 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다. RT-PCR 생성물의 DNA 서열 분석은 콜로라도 대학교(the University of Colorado)의 병리학 핵심집단(Pathology Core)에서 생어(Sanger) DNA 서열 분석을 사용하여 수행하였다.
세포주
고지에 입각한 동의서를 환자로부터 불멸의 세포를 유도하기 위해 얻었다. CUTO-3 세포주 및 그의 유도체는 이전에 기재된 바와 같은 MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 IV기 폐 선암종 환자의 악성 흉막 삼출액으로부터 개시되었다 (Vaishnavi et al., Cancer Discov . 5:25-34, 2015; Davies et al., PLoS One 8:e82236, 2013). KM12 및 MO-91는 이전에 기재되어 있다 (Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013; Taipale et al., Nat. Biotech. 31:630-637, 2013).
환자-유래
이종이식편
세대
고지에 입각한 동의서를 환자-유래 뮤린 이종이식편을 생성하기 위해 환자로부터 얻었다. 암유전자 음성 폐 선암종 환자 (CULC001)로부터의 종양 조직을 3 x 3 x 3 mm 조각으로 커팅하여 10% 태아 소 혈청 (FBS) 및 200 유닛/mL 페니실린 및 200 ug/mL 스트렙토마이신으로 보충된 DMEM으로 옮겼다. 종양 조각을 마트리겔(matrigel) (코닝(Corning))에 침지시키고 5마리의 누드 마우스의 각각의 옆구리의 절개부에 삽입하였다. MRPIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 폐 선암종 환자로부터의 흉막액 (CULC002)을 원심분리하고, 생성된 세포 펠렛을 2분 동안 5 ml ACK 완충제 (론자(Lonza))에 현탁시켜 적혈구를 완전히 용해시켰다. 20 mL PBS를 첨가하고 샘플을 원심분리하여 용해를 중단시켰다. 펠렛을 상기와 같이 DMEM 보충 배지에 현탁시키기 전에 PBS로 2회 세척하였다. DMEM 및 마트리겔 (BD)의 1:1 믹스에 현탁 된 100 μl의 세포 (옆구리당 1 x 106)를 5마리의 누드 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 생성된 이종이식편의 전파 및 유지는 이전에 기재되어 있다 (Keysar et al., Mol. Oncol. 7:776-790, 2013).
근접
라이게이션
검정
세포를 유리 커버슬립 (48 웰 플레이트에서) 또는 챔버 슬라이드 (25-75k 세포/웰)에 시딩하였다. 세포를 명시된 용량 및 시간으로 처리한 다음에 4% 파라포름알데히드 중에서 실온에서 진탕함으로써 15분 동안 고정시켰다. 세포를 PBS로 2회 세정한 다음에 마우스/토끼 (Red)에서 시그마알드리치로부터의 듀오링크(Duolink)® 계내 PLA® 키트를 제조업체의 프로토콜 (카탈로그 번호 DUO92101)에 따라 사용하였다. 항체 농도는 PLA 실험 전에 면역형광법을 사용하여 최적화하였다. 마우스 또는 환자로부터의 FFPE 조직 PLA를 조직학에 기재된 바와 같이 제조하였다. 게다가, 샘플을 차단 단계 전에 15분 동안 300 mM 글리신으로 처리하였고, 그렇지 않은 경우 검정은 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포를 프롤롱(Prolong)® 골드 항-퇴색(gold anti-fade) 시약 (DAPI 포함)을 사용하여 탑재하고 영상화 전에 밤새 경화시켰다. 영상은 니콘(Nikon) 표준 도립 형광 현미경 (40x) 상에서, 또는 3I 마리아나스(Marianas) 회전식 디스크 공초점 (콜로라도 대학교 안슈츠 메디컬 캠퍼스(Anschutz Medical Campus) 어드밴스 라이트(Advance Light) 현미경검사 코어(Microscopy Core)에서) (40x 또는 100x) 상에서 촬영하였다. 하기 항체가 사용되었다: TRK (C17F1) 및 ALK (D5F3) (셀 시그널링(Cell Signaling)으로부터), SHC1 (노버스(Novus)로부터), 및 Grb2 (610111) (BD로부터).
증식 검정
모든 증식 검정은 셀 티터(Cell Titer) 96 MTS (프로메가(Promega))를 사용하여 이전에 기재한 바와 같이 5% FBS로 보충된 배지에서 수행하였다 (Bouhana et al., EORTC-NCI-AACR 26th Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Barcelona, Spain 2014). 세포를 500-2000 세포/웰에 시딩하고 각각의 그래프에 기재된 약물 농도로 72시간 동안 처리하였다. 각각의 검정은 적어도 세 가지 독립적인 생물학적 복제로 삼중으로 수행하였다. 데이터를 플롯팅하고 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
면역
블롯팅
면역 블롯팅은 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다 (Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013). 간단히 말하면, 세포를 홀트(Halt) 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (서모 사이언티픽(Thermo Scientific))로 RIPA 완충제에 용해시키고 로딩 완충제 (LI-COR 바이어사이언시즈(Biosciences))에 희석시켰다. 막은 오딧세이 영상화 시스템(Odyssey Imaging System) 및 소프트웨어 (LI-COR)를 사용하여 스캔하고 분석하였다. 셀 시그널링으로부터의 하기 항체를 사용하였다: pTRK Y490 (토끼 폴리클로날, #9141), pERK1/2 XP T202/Y204 (#9101), 총 ERK1/2, pAKT S473 (토끼 mAb, #4060), 및 총 AKT 마우스 클론 D3A7 (#2920). TRK (C-14) 토끼 폴리클로날 항체를 산타 크러츠 바이오테크놀러지(Santa Cruz Biotechnology)로부터 구매하였다. GAPDH (MAB374) 및 pTYR (4G10)은 밀리포어(Millipore)로부터 구매하였다.
통계 분석
육종 환자로부터의 샘플에서 NTRK 융합의 검출률에 대한 신뢰 구간은 1-샘플 비율 시험을 사용하여 계산하였다. 질환 조직학 분류는 파운데이션 메디신 질환 존재론을 기초로 하였다. 젊은 환자 군에서 NTRK 융합의 풍부는 피셔의 정확 검정을 사용하여 시험하였다. 모든 통계 시험은 R v 3.1.3에서 수행하였다.
실시예
9
NTRK
유전자 융합을 가진 고형 종양 환자에서, 선택적
TRKA
/B/C 억제제인 결정질 형태 (I-HS)의 1상 임상 연구의 임상적 안전성 및 활성
방법
결정질 형태 (I-HS)의 이 진행 중인 오픈 라벨, 다기관, 3+3 용량 증가 I상 임상 연구에서, 표준 요법, 정상 조혈 및 주요 장기 기능에 대해 불응하는 고형 종양을 가진 23명의 환자를 등록하였다. 결정질 형태 (I-HS)를 연속 28일 주기 동안, 단일 용량으로서, 뒤이어 QD 또는 BID 용량으로 경구 투여하였다. 반응은 RECIST 기준, 버전 1.1에 의해 측정하였다. 주기 1의 1일 및 8일째에 약물동태학 분석을 위해 혈청을 수집하였다. 모든 환자에 대해 안전성 정보를 수집하고 용량-제한 독성의 정의는 조사 제품과의 관계에 관계없이 부작용에 적용되었다.
결과
지금까지, 50 mg QD-150 mg BID 범위의 처음 5가지 용량 수준 각각에서 23명의 환자가 치료되었다. 결정질 형태 (I-HS)는 내약성이 양호하였고; MTD에는 도달하지 못하였고 가장 흔한 부작용은 1 등급 및 2 등급의 피로 (35%), 현기증 (26%) 및 빈혈 (22%)이다. 2명의 환자는 용량 제한 독성 (AST 상승, 3 등급 (용량 수준 150 mg BID) 및 섬망, 3 등급 무관 (용량 수준 100mg BID))을 가졌다.
PK 분석에 의하면 결정질 형태 (I-HS)의 최대 혈장 농도가 투여 후 30-60 분에 도달하였으며 노출량은 용량과 근접하게 비례하여 증가하는 것으로 나타났다. 결정질 형태 (I-HS)의 결합되지 않은 약물 수준은 모든 용량 수준에서 피크 농도에서 TRKA/B/C의 대략 98% 억제에 충분한 것으로 나타난다.
23명의 환자 중 3명은 NTRK-융합을 보유하고 100 또는 150 mg BID로 치료받았다. 이들 환자는 부분 반응을 달성하였다: LMNA - NTRK1 융합을 가진 미분화된 육종 (59% 감소; 7 주기+), ETV6 - NTRK3 융합을 가진 c-kit-음성 GI 간질 종양 (GIST) (30% 감소; 2 주기+), 및 ETV6 - NTRK3 융합을 가진 유방암 유사 분비성 암종 (64% 감소; 2 주기+). 이들 데이터는 생체내 종양 성장 억제 및 TRK-융합의 이종이식 마우스 모델에서의 퇴축에 의해 지지된다.
결론
결정질 형태 (I-HS)는 이 연구에 등록된 3명의 NTRK 융합 환자에서 관찰된 진행 중인 임상 반응, 및 약물동태학적 약물 수준에 의해 입증된 바와 같이 NTRK-융합의 강력한 억제를 위해 충분한 전신 노출을 갖고 내약성이 양호하였다. 이들 데이터는 다양한 종양 조직학 전반에 걸친 발암 유발인자로서 이 분자 표적을 추가로 검증한다.
실시예
10
결정질 형태 (I-HS) 및 무정형
술페이트
염의 비교
무정형 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트 및 결정질 형태 (I-HS)의 특성을 비교하기 위해 다양한 실험을 수행하였다. 이들 연구는 불순물 프로파일, 안정성, 유동 특성 및 흡습성을 포함한다. 하기 연구에서, 2개의 로트의 무정형 물질 (AM(HS)1 및 AM(HS)2)을 단일 로트의 결정질 형태 (I-HS)와 비교하였다. AM(HS)1 및 AM(HS)2를 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 결정질 형태 (I-HS)를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
방법
잔류 용매
AM(HS)1, AM(HS)2, 및 결정질 형태 (I-HS)의 용액을 GC-MS 헤드스페이스 분석을 사용하여 분석하였다.
열중량
분석기 (
TGA
)
샘플을 백금 팬 위에 놓고 10℃/분으로 300℃까지 적용하였다.
시차 주사 열량측정법 (
DSC
)
샘플을 뚜껑에 핀-홀을 갖춘 주름진 알루미늄 도가니에 넣고 질소하에 10℃/분으로 250℃까지 적용하였다.
X-선 회절 (
XRD
)
Ni 필터를 통해 44 kV, 40 mA에서 Cu Kα 방사선이며, 2/3°의 발산 슬릿, 10 mm의 발산 H.L. 슬릿, "자동"으로 설정된 산란 슬릿 (산란 슬릿은 컴퓨터/기기에 의해 결정됨), 0.3 mm의 수신 슬릿을 갖춤. 2°/분에서 3° 내지 40°2θ의 연속 스캔; 0.02°/초의 샘플링 폭 (스텝 크기), 0.4 포인트/초의 스텝 시간. 샘플을 60 rpm에서 샘플 표면에 평행한 평면 상에서 회전시켰다,
편광 현미경검사 (
PLM
)
샘플을 유리 현미경 슬라이드에 놓고, 저점도 오일에 담고 유리 커버슬립으로 덮었다. 530 nm 컷-오프 필터 및 교차-편광 렌즈를 갖춘 20x 대물렌즈 하에 검사하였다. 영상화는 PAX-It 카메라로 행하고 PAX-It 소프트웨어로 처리하였다.
동적 증기 흡착 (
DVS
)
1. 흡습성은 IGAsorp 분석기를 사용하여 25℃에서 연구하였다.
2. 약 15 mg의 샘플을 ~ 35 %의 초기 주위 습도 설정에서 무게를 잰 메시 샘플 홀더에 넣었다.
3. 총 습식/건식 질소 유량 250 cc/분을 연구 전반에 걸쳐 사용하였다.
4. 고체는 하기 프로그램의 1회의 전체 주기를 수행함으로써 연구하였다: 건조 N2 하에 40℃에서 60분 건조한 후에, 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 95%RH로 설정하며, 각각의 습도 설정 시점에서의 노출 시간은 F1 적합 모델의 99.5% 신뢰도에 따라 다르거나 60분. 임의의 한 습도 설정 시점에서 허용되는 최대 시간은 120분이었다. 샘플은 주기가 완료된 후 건조 N2 하에 유지되었다.
백분율 중량 증가는 건조 중량 기준을 기초하여 계산하였다.
파트
1: 결정질 형태 (I-HS)의 물리적 특성화
AM(HS)1, AM(HS)2, 및 결정질 형태 (I-HS)를 외관, 잔류 용매, 열중량 분석 (TGA), 칼 피셔 수분 함량 (KF), 시차 주사 열량측정법 (DSC), X-선 회절 (XRD), 편광 현미경검사 (PLM) 및 동적 증기 흡착 (DVS)에 의한 흡습성에 의해 특성화하였다. 세 가지 로트의 물리적 특성화에 대한 데이터는 표 16 내지 표 19 및 도 24 내지 도 38에서 확인할 수 있다.
<표 16>
외관
<표 17>
잔류 용매
<표 18>
열중량
및 칼 피셔 (수분 함량) 분석
<표 19>
시차 주사 열량측정법 분석
물리적 특성화 결론
API 형태 AM(HS)1 및 AM(HS)2는 편광 현미경검사에 의해 복굴절이 없는 무정형이고 XRPD 패턴은 또한 어떤 식별가능한 x-선 회절 피크도 없는 로트 둘 다에 대해 뚜렷하게 무정형이다. 무정형 화합물에 대한 TGA는 시차 주사 열량측정법에서 관찰되는 흡열 현상에 상응하는 계단식 중량 감소를 나타낸다. 처음 두 흡열 현상은 상당히 광범위하며 증발 및/또는 탈용매화를 나타낼 수 있다. 마지막 흡열 현상은 결정질 물질에서 관찰되는 용융물의 대략적인 온도에서 일어난다. 무정형 로트 둘 다는 다소 흡습성이 있어 탈착시 상당한 히스테리시스를 갖는다. AM(HS)1은 80% RH에서 그의 원래 질량의 13% 초과 증가하였다. 마찬가지로, AM(HS)2는 80% RH에서 그의 출발 질량의 거의 12%가 증가되었다. 사후-DVS XRPD는 동적 증기 흡착 동안에 어떤 형태 변화도 없었음을 나타내지만, 샘플 홀더에서 조해된 분말이 샘플 홀더로부터 조해된 분말을 제거하는 것을 어렵게 하는 것으로 관찰되었다.
결정질 형태 (I-HS)는 그의 응집체-유사 형태로 편광 현미경검사에 의한 진정한 복굴절 및 x-선 회절에 의한 많은 회절 피크를 가진 사실상 결정질이다. 결정질 형태 (I-HS)는 193.7℃에서 일어나는 흡열 용융 개시에 상응하는 6%의 열중량 중량 감소를 나타낸다. 결정질 형태 (I-HS)는 흡습성이 아니며, 80% RH에서 그의 출발 질량의 단지 1%가 증가되었다.
파트
2: 결정질 형태 (I-HS)의 분말 특성
하기 연구는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 제조하는 데 중요한 각각의 형태의 유동 특성의 연구를 포함하여, 결정질 히드로겐 술페이트 염을 무정형 술페이트 염 분말을 비교하였다. 수행된 작업은 벌크 밀도, 탭 밀도, 안식각 및 압축 프로파일을 포함한다.
블렌드
블렌드는 표 20 및 표 21에 제시된 제제화에 따라 생성되었다. 이들 블렌드는 정제 또는 제제화된 캡슐을 기재로 한 직접 압축 또는 롤러 압밀로서 제조될 수 있는 정제 제제화의 전형적인 것이다. 먼저 API (즉 AM(HS) 또는 결정질 형태 (I-HS) 중 어느 하나), 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 및 전분 또는 락토스 중 어느 하나를 30cc 앰버 유리 병에 첨가하고 3분 동안 25 rpm으로 터불라(TURBULA)® 진탕기 믹서로 블렌딩하였다. 그 다음에 나머지 부형제를 병에 첨가하고 추가 3분 동안 25 rpm으로 터불라®로 블렌딩하였다.
<표 20>
2:1
MCC:락토스
, 50% 약물 로드를 사용한 정제 제제화
<표 21>
1:1
MCC:전분
, 50% 약물 로드를 사용한 정제 제제화
안식각
안식각은 표면의 수평 기부와 과립의 원뿔-유사 더미(pile)의 모서리에 의해 형성되는 각도이다. 이는 하기 수학식으로부터 계산된다:
안식각은 출구의 3/16" 내부 직경을 가진 깔때기를 통해 대략 1 g의 샘플을 서서히 부어 측정하였다. 그 다음에, 분말은 1 11/16 "로 떨어져서 뒤집힌 결정화 접시의 표면에 내려앉고 그 위에 분말의 더미가 형성되었다. 모든 물질을 첨가한 후 더미의 사진을 찍었다. 접시 표면과 더미의 표면 사이의 각도는 사진 상에 각도기를 통해 측정하였다. 상이한 샘플 사이의 셋업에서 동일한 위치 및 낙하 거리를 반복하는데 주의를 기울였다.
벌크 밀도 및 탭 밀도
분말을 진동이 전달되는 것을 피하기 위해 눈금 실린더와 직접 접촉하지 않은 깔대기를 통해 미리 칭량한 10 mL 눈금 실린더에 첨가하였다. 분말을 10 mL 부피에 도달할 때까지 첨가한 다음에 분말을 가진 눈금 실린더를 칭량하였다. 벌크 밀도를 에 의해 계산하였다. 눈금 실리더 내의 동일한 샘플을 하기 순서로 탭핑하였다: 100, 150, 250, 250 탭. 각각의 간격 후에 부피를 측정하였다. 탭 밀도는 에 의해 계산하였다
카르 지수는 다음 수학식에 따라 계산하였다:
하우스너 비는 하기 수학식에 따라 계산하였다:
압축 프로파일
각각의 블렌드에 대해 5가지 상이한 압축 압력에서 5/16" 직경의 둥근 정제를 생성시킴으로써 압축 프로파일을 생성시켰다. 프레스 설정은 1초 체류 시간 및 15% 펌프 속도이었다. 700 kg, 1000 kg, 1500 kg, 및 2000 kg의 압축력을 사용하여 모든 4가지 분말 블렌드에 대해 정제를 생성시켰다. 최고 압축력은 이전 정제의 결과를 기초로 하여 선택하였다. 그 다음에 정제 질량, 차원, 및 파열력을 측정하였다. 압축 압력 대 인장 강도의 플롯을 결과하는 주형을 사용하여 이들 데이터를 플롯팅하였다 (도 39)
결과
<표 22>
참조 값
결과를 표 23 및 표 24 및 도 39에 제시하였다. 미국 약전 (USP)에 따르면, 모든 샘플은 안식각에 의해 측정된 바와 같이 유동에 대해 그런대로 괜찮음 또는 저조함 범주에 속한다. 각도가 클수록 유동이 저조함을 나타낸다. 카르의 지수 (압축성 지수) 및 하우스너 비는 USP에 따르면 그런대로 괜찮음 및 매우 저조함 사이에 해당한다. 결정질 API는 무정형 API와 현저하게 상이하며, 이들 차이는 무정형 또는 결정질 API의 함량에 관계없이 모든 제제 블렌드에 존재한다. 결정질 API의 경우, 하우스너 비 및 카르 지수는 유동 특성이 "그런대로 괜찮음"임을 나타낸다. 무정형 API는 상당히 보다 저조한 유동 특성을 가지며, 이는 하우스너 비 및 카르 지수 둘 다에 대해 "매우 저조함"으로서 분류된다. 관련 USP 표에 대해 표 22를 참조한다.
압축 프로파일을 위한 정제를 생성시킬 때, 결정질 API 블렌드는 툴링으로부터 배출시 파손된 여러 개의 정제를 초래하였다. 무정형 API 블렌드는 시각적으로 보다 양호한 정제, 즉 파손이 거의 없는 정제 내지 파손이 전혀 없는 정제를 초래하는 것으로 보였다.
<표 23>
안식각
*θ 및 φ는 피라미드 (2D)의 양쪽에 있는 각도이다.
<표 24>
벌크 및 탭 밀도
분말 특성 결론
안식각에 의해, 시험된 결정질 형태 (I-HS) 제제 블렌드, 무정형 API 및 무정형 API 제제 블렌드는 "매우 저조함" 유동 특성을 갖는다. 그러나, 카르 지수 및 하우스너 비에 의해, 결정질 API, 결정질 형태 (I-HS)는 "그런대로 괜찮음" 유동 특성을 갖는다. 여기서 상당히 보다 양호한 유동 특성은 고체 경구 투여 형태 개발 및 제조에 유리하다. 또한, 분말의 로트 둘 다를 가진 블렌드 둘 다의 압축 프로파일에 큰 차이가 없었다. 이는 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트는 무정형이든 또는 결정질이든 50% 약물 로드에서 블렌드의 유동에 긍정적으로도 또는 부정적으로도 영향을 미치지 않았음을 나타낸다.
파트
3: AM(HS)1 및 결정질 형태 (I-HS)의 안정성
분말의 AM(HS)1 및 결정질 형태 (I-HS)의 분취액을 뚜껑을 덮지 않은 (개방) 20 mL 신틸레이션 바이알에 넣고 바이알을 5주 동안 40℃/75% RH에서 유지되는 안정성 챔버에 넣는 LDPE 백에 넣었다. 챔버로부터 꺼낸 직후, 샘플을 외관, KF, TGA, DSC, XRD 및 PLM에 의해 물리적으로 특성화하였다. 샘플을 크로마토그래피 순도, 키랄 완전성 및 효능에 대해 HPLC에 의해 또한 분석하였다. 해당되는 경우, 안정성 부분에 제시된 데이터는 비교를 위해 원래의 T=0 데이터를 또한 포함한다. 데이터는 표 25 내지 표 29 및 도 40 내지 도 44에서 볼 수 있다.
<표 25>
안정성 샘플의 외관
<표 26>
안정성 샘플의
TGA
및 KF
<표 27>
안정성 샘플의
DSC
<표 28>
안정성 샘플의
HPLC
데이터
<표 29>
HPLC
데이터: 안정성 샘플의
RRT에
의한 피크 면적 백분율
안정성 결론
무정형 화합물 AM(HS)1은 가습 조건에서 안정적이지 않았으며 일정 기간에 걸쳐 결정화되는 경향이 있었다. 이것은 습도 챔버에 남아있는 샘플의 조해 및 육안 및 편광 현미경검사 둘 다 (데이터는 표시되지 않음)에 의해 변한 외관에 의해 입증되었다. 무정형 물질은 자유 유동성 황색 분말로부터 오렌지색 응집된 비-자유 유동성 분말로 변한다. 무정형 API의 편광 현미경검사, XRPD, DSC, TGA 및 KF는 가속화 안정성 연구의 과정에 걸쳐 또한 상당히 변화하여 결정질 형태 (I-HS)와 동일한 다형체 형태가 되었다. 무정형 화합물 AM(HS)1의 XRPD 패턴은 가속화 안정성 연구의 과정에 걸쳐 결정질 형태 (I-HS)의 XRPD 패턴으로 변환한다. 편광 현미경검사는 무정형에서 결정질 API로의 변화를 나타내는 교차-편광하에 비복굴절에서 복굴절로 변한다. t = 0에서의 DSC는 t = 5주 시점에서 사라지는 68.3℃ 및 152.8℃에서 용융 최대치를 가진 두 흡열 현상을 갖는다. 206℃에서 용융 최대치를 가진 무정형 물질에 대해 단일 흡열 현상만이 남아 있다. 이 용융 최대치는 결정질형 API의 온도기록 프로파일과 일치한다. t = 5주에서 무정형 물질의 TGA 프로파일은 또한 결정질 API의 프로파일 및 중량 감소와 일치하도록 변화되었다. 결정질 형태 (I-HS)는 가속화 조건하에 저장 후 어떤 흡습성도 나타내지 않았고 색상, 형태 또는 결정성의 어떤 변화도 나타내지 않았다.
API 화학 순도는 AM(HS)1 또는 결정질 형태 (I-HS)에 대한 안정성 연구의 과정에 걸쳐 상당히 변화하지 않았다. 그러나, 무정형 및 결정질 형태 (I-HS)의 불순물 프로파일은 상당히 상이하다. 무정형 물질은 결정질 형태 (I-HS)에 비해 상당히 보다 높은 수준의 불순물 (표 22 및 표 23)을 함유한다. 상대 체류 시간 (RRT) 0.863 (0.00% 대 0.98%) 및 1.535 (0.00% 대 0.12%)에서 무정형 AM(HS)1에 비해 결정질 형태 (I-HS)에서의 감소된 불순물은 이들 불순물을 거부하고 무정형 AM(HS)1의 단리 방법보다 우수한 결정화 공정을 통한 결정질 형태 (I-HS)의 단리로 인한 것으로 여겨진다. 무정형 AM(HS)1 단리 공정은 이들 불순물을 효율적으로 거부하지 않는 것처럼 보인다.
연구의 전반적인 요약
1. 결정질 형태 (1-HS)는 무정형 형태 AM(HS)에 비해 보다 양호한 유동 특성을 갖는다. 유동 특성에서의 차이는 AM(HS)에 비해 고체 경구 투여 형태의 결정질 형태 (I-HS)의 발달을 개선시킬 것이다.
2. 5주 동안 40℃/75% RH에서 LDPE 백에서의 안정성 연구는 화합물의 어느 쪽 형태에 대해서도 화학적 불순물 수준에서의 상당한 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 연구는 결정질 형태 (I-HS)가 연구 과정에 걸쳐 그의 물리화학적 특성에 상당한 변화가 없음을 밝혀냈다. 대조적으로, AM(HS)은 XRPD, DSC, TGA, KF 및 편광 현미경검사에 의해 결정질 형태 (I-HS)와 실질적으로 유사한 형태로 전환되었다. 게다가, AM(HS)은 안정성 시험의 과정에 걸쳐 감소된 유동 특성을 가진 응집된 분말로 변화하였다. AM(HS)의 저장시 결정질 물질 및/또는 감소된 유동 특성을 가진 응집된 분말로의 무정형 AM(HS) 특성의 변화는 무정형 화합물을 기재로 하는 환자용 고체 경구 투여 형태를 제조하는 것을 불가능하게 할 것이다.
3. 습기에 노출되면 AM(HS)는 조해된다. 이로 인해 이러한 발생을 방지하기 위해 저장 및 제조 동안에 상당한 취급 예방 조치가 요구될 것이며, 한편 결정질 형태 (I-HS)는 결정질 형태 (I-HS) 및 결정질 형태 (I-HS)를 사용하여 제조된 임의의 고체 경구 투여 제품의 제조 동안에 어떤 이러한 예방 조치를 필요로 하지 않는다.
4. 결정질 형태 (I-HS)는 AM(HS)과 비교하여 상당히 개선된 불순물 프로파일을 제공한다. 불순물 프로파일을 제어하는 능력은 환자 안전에 중요하며 규제 기관에 의해 요구된다.
실시예
11
결정질 형태 (I-HS)는
Trk
융합 단백질을 발현하는 것으로 특징지어지는 종양의 성장을
감소시킨다
결정질 형태 (I-HS)가 마우스에서 세 가지 상이한 이종이식편 (인간) 종양의 성장을 억제할 것인 지의 여부를 결정하기 위해 일련의 실험을 수행하였고, 각각의 이종이식편 종양은 암 세포주로부터 유래되었다. 세 가지 상이한 암 세포주, 즉 CUTO-3F 세포주, KM12 세포주, 및 MO-91 세포주는 각각 상이한 Trk 유전자 융합을 발현한다. 실시예 7에서 기재된 바와 같이, CUTO-3F 세포주는 MPRIP-NTRK1 유전자 융합을 보유하는 폐 선암종을 가진 환자로부터 유래되며, KM12 세포주는 TPM3-NTRK1 융합을 보유하는 결장직장암 세포주이며 (Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013), MO-91 세포주는 ETV6-NTRK3 융합을 보유하는 급성 골수성 백혈병 환자로부터 유래되었다 (Taipale et al., Nature Biotech. 31:630-637, 2013). 마우스에 이들 세 가지 상이한 이종이식편 (인간) 종양 중 하나의 이식 후, 각각의 종양의 부피 변화를 모니터링하였다. 생성된 마우스를 비히클로 처리하거나, 이종이식편을 이식한 후 60 mg/kg 또는 200 mg/kg의 결정질 형태 (I-HS) (각각 도 45 내지 도 47)의 1일 용량을 경구 투여하였다.
이들 데이터는 결정질 형태 (I-HS)의 투여가 포유동물에서 발암 Trk 융합 단백질의 발현에 의해 특징지어지는 인간 종양의 성장을 효과적으로 중단시키거나, 성장 속도를 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
전술한 명세서는 예시의 목적을 위해 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 수정을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
참고문헌:
1. Wiesner et al., Nature Comm . 5:3116, 2014.
2. Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013.
3. Greco et al., Mol . Cell. Endocrinol . 28:321, 2010.
4. Kim et al., PloS ONE 9(3):e91940, 2014.
5. Vaishnavi et al., Nature Med . 19:1469-1472, 2013.
6. Fernandez-Cuesta et al., "Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets," AACR Annual Meeting 2014, Abstract, April 2014.
7. Stransky et al., Nature Comm . 5:4846, 2014.
8. Ross et al., Oncologist 19:235-242, 2014.
9. Doebele et al., J. Clin . Oncol . 32:5s, 2014.
10. Jones et al., Nature Genetics 45:927-932, 2013.
11. Wu et al., Nature Genetics 46:444-450, 2014.
12. WO 2013/059740
13. Zheng et al., "Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing," Nature Med ., published online on November 10, 2014.
14. Caria et al., Cancer Genet. Cytogenet . 203:21-29, 2010.
15. Frattini et al., Nature Genet. 45:1141-1149, 2013.
16. Martin-Zanca et al., Nature 319:743, 1986.
17. Meyer et al., Leukemia 21: 2171-2180, 2007.
18. Reuther et al., Mol . Cell. Biol . 20:8655-8666, 2000.
19. Marchetti et al., Human Mutation 29(5):609-616, 2008.
20. Tacconelli et al.,Cancer Cell 6:347, 2004.
21. Walch et al., Clin . Exp . Metastasis 17: 307-314, 1999.
22. Papatsoris et al.,Expert Opin . Invest. Drugs 16(3):303-309, 2007.
23. Van Noesel et al.,Gene 325: 1-15, 2004.
24. Zhang et al., Oncology Reports 14: 161-171, 2005.
25. Truzzi et al., J. Invest. Dermatol . 128(8):2031, 2008.
26. Kolokythas et al.,J . Oral Maxillofacial Surgery 68(6):1290-1295, 2010.
27. Ni et al.,Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13:1511, 2012.
SEQUENCE LISTING
<110> Array BioPharma, Inc.
<120> CRYSTALLINE FORM OF
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)-PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZO
LO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE
HYDROGEN SULFATE
<130> 40449-0010WO1
<140> PCT/US2015/060953
<141> 2015-11-16
<150> 62/169,545
<151> 2015-06-01
<150> 62/080,374
<151> 2014-11-16
<160> 2
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligonucleotide
<400> 1
gagggcgagc tgcatgat 18
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic oligonucleotide
<400> 2
cggcgcttga tgtggtgaac 20
Claims (29)
- 제1항에 있어서, 18.4±0.2, 20.7±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 10.7±0.2, 18.4±0.2, 20.7±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 10.7±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 23.1±0.2, 및 24.0±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 10.7±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 18.4±0.2, 19.2±0.2, 19.9±0.2, 20.2±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 22.1±0.2, 23.1±0.2, 24.0±0.2. 24.4±0.2, 25.6±0.2, 26.5±0.2, 27.6±0.2, 28.2±0.2, 28.7±0.2, 30.8±0.2, 및 38.5±0.2에서 XRPD 회절 피크 (2θ°)를 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 실질적으로 도 29에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같이, 약 193 내지 약 205℃의 개시 내지 최대를 나타내는 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 시차 주사 열량측정법에 의해 측정된 바와 같이, 약 2.415 mW의 용융열을 나타내는 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 실질적으로 도 26에 나타낸 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
- 제1항에 있어서, 비흡습성인 결정질 형태.
- 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
- 암, 통증, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, 암, 통증, 염증, 신경퇴행성 질환 또는 트리파노소마 크루지 감염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법.
- Trk 키나제에 의해 매개되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, Trk 키나제에 의해 매개되는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Trk 키나제에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법.
- 제15항에 있어서, 암이 TrkA에 의해 매개되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 암이 TrkB에 의해 매개되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 암이 TrkA 및 TrkB에 의해 매개되는 것인 방법.
- Trk-연관 암을 갖는 것으로 진단되거나 확인된 환자 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, Trk-연관 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 환자를 치료하는 방법.
- (a) 암이 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증폭 및 돌연변이 중 하나 이상과 연관되어 있는 지를 결정하는 단계; 및
(b) 암이 Trk 키나제의 과발현, 활성화, 증폭 및 돌연변이 중 하나 이상과 연관되어 있는 것으로 결정되는 경우, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 투여하는 단계
를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법. - (a) 암이 Trk 키나제에 의해 매개되는 지를 결정하는 단계; 및
(b) 암이 Trk 키나제에 의해 매개되는 것으로 결정되는 경우, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 투여하는 단계
를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법. - (a) 대상체로부터 수득된 샘플에 대한 검정을 수행하여 대상체가 NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 수준의 조절 장애를 갖는 지의 여부를 결정하는 단계; 및
(b) NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성, 또는 수준의 조절 장애를 갖는 것으로 결정된 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법. - 제19항 또는 제22항에 있어서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 수준의 조절 장애가 Trk 융합 단백질의 번역을 결과하는 염색체 번역인 방법.
- 제23항에 있어서, Trk 융합 단백질이 TP53-TrkA, LMNA-TrkA, CD74-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, NFASC-TrkA, BCAN-TrkA, MPRIP-TrkA, TPR-TrkA, RFWD2-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA, RABGAP1L-TrkA, C18ORF8-TrkA, RNF213-TrkA, TBC1D22A-TrkA, C20ORF112-TrkA, DNER-TrkA, ARHGEF2-TrkA, CHTOP-TrkA, PPL-TrkA, PLEKHA6-TrkA, PEAR1-TrkA, MRPL24-TrkA, MDM4-TrkA, LRRC71-TrkA, GRIPAP1-TrkA, EPS15-TrkA, DYNC2H1-TrkA, CEL-TrkA, EPHB2-TrkA, TGF-TrkA, NACC2-TrkB, QKI-TrkB, AFAP1-TrkB, PAN3-TrkB, SQSTM1-TrkB, TRIM24-TrkB, VCL-TrkB, AGBL4-TrkB, DAB2IP-TrkB, ETV6-TrkC, BTBD1-TrkC, LYN-TrkC, RBPMS-TrkC, EML4-TrkC, HOMER2-TrkC, TFG-TrkC, FAT1-TrkC, 및 TEL-TrkC로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제19항 또는 제23항에 있어서, NTRK 유전자, Trk 단백질, 또는 그의 발현 또는 활성의 조절 장애가 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이인 방법.
- 제25항에 있어서, NTRK 유전자가 NTRK1 유전자이고, NTRK1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이가 하기 아미노산 위치 중 하나 이상에서 치환을 갖는 TrkA 단백질의 번역을 결과하는 방법: 33, 336, 337, 324, 420, 444, 517, 538, 649, 682, 683, 702, 및 1879.
- 제26항에 있어서, NTRK1 유전자에서의 하나 이상의 점 돌연변이가 하기 아미노산 치환 중 하나 이상을 갖는 TrkA 단백질의 번역을 결과하는 방법: R33W, A336E, A337T, R324Q, R324W, V420M, R444Q, R444W, G517R, G517V, K538A, R649W, R649L, R682S, V683G, R702C, 및 C1879T.
- (a) 농축 황산을 EtOH 중 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 용액에 첨가하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드의 히드로겐 술페이트 염을 형성시키는 단계;
(b) 헵탄을 단계 (a)에서의 용액에 첨가하여 슬러리를 형성시키는 단계;
(c) 슬러리를 여과하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 단리하는 단계;
(d) 상기 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 물/2-부탄온의 5:95 w/w 용액과 혼합하는 단계;
(e) 단계 (d)로부터의 혼합물을 에탄올의 중량%가 약 0.5%가 될 때까지 교반하면서 약 65-70℃에서 가열하여 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태의 슬러리를 형성시키는 단계; 및
(f) 여과에 의해 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태를 단리하는 단계
를 포함하는, 제1항에 따른 결정질 형태 (I-HS)의 제조 방법. - 제28항에 있어서, (b1) 단계 (a)로부터의 용액에 실온에서 (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트를 시딩하고, 상기 용액을 슬러리가 형성될 때까지 교반하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462080374P | 2014-11-16 | 2014-11-16 | |
US62/080,374 | 2014-11-16 | ||
US201562169545P | 2015-06-01 | 2015-06-01 | |
US62/169,545 | 2015-06-01 | ||
PCT/US2015/060953 WO2016077841A1 (en) | 2014-11-16 | 2015-11-16 | Crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170082628A true KR20170082628A (ko) | 2017-07-14 |
KR102649887B1 KR102649887B1 (ko) | 2024-03-22 |
Family
ID=54848892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177016115A KR102649887B1 (ko) | 2014-11-16 | 2015-11-16 | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10799505B2 (ko) |
EP (2) | EP3218380B1 (ko) |
JP (2) | JP6914834B2 (ko) |
KR (1) | KR102649887B1 (ko) |
CN (2) | CN107428760B (ko) |
AU (1) | AU2015346046B2 (ko) |
BR (1) | BR112017010141A2 (ko) |
CA (1) | CA2967951C (ko) |
CL (1) | CL2017001249A1 (ko) |
CO (1) | CO2017005483A2 (ko) |
CR (1) | CR20170263A (ko) |
DK (1) | DK3699181T3 (ko) |
ES (1) | ES2941630T3 (ko) |
FI (1) | FI3699181T3 (ko) |
HK (1) | HK1244483A1 (ko) |
HR (1) | HRP20230271T1 (ko) |
HU (1) | HUE061448T2 (ko) |
IL (2) | IL290905B2 (ko) |
LT (1) | LT3699181T (ko) |
MX (2) | MX2017006412A (ko) |
PH (2) | PH12017500900A1 (ko) |
PL (1) | PL3699181T3 (ko) |
PT (1) | PT3699181T (ko) |
RS (1) | RS64122B1 (ko) |
SG (1) | SG11201703962XA (ko) |
SI (1) | SI3699181T1 (ko) |
TW (2) | TWI767858B (ko) |
UA (1) | UA123044C2 (ko) |
WO (1) | WO2016077841A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201703501B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190039474A (ko) * | 2016-05-18 | 2019-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법 |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
HUE037716T2 (hu) | 2008-10-22 | 2018-09-28 | Array Biopharma Inc | Szubsztituált pirazolo[l,5-a]pirimidin vegyületek mint TRK kináz inhibitorok |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
MY191934A (en) | 2010-05-20 | 2022-07-19 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
WO2015017533A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
SI3699181T1 (sl) | 2014-11-16 | 2023-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Kristalinična oblika(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)- pirolidin-1-il)-pirazolo(1,5-a)pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1 -karboksamid hidrogen sulfata |
US20180140604A1 (en) | 2015-06-01 | 2018-05-24 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer |
RS61485B1 (sr) | 2015-07-16 | 2021-03-31 | Array Biopharma Inc | Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
TN2018000138A1 (en) | 2015-10-26 | 2019-10-04 | Array Biopharma Inc | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
RU2751636C2 (ru) * | 2016-04-04 | 2021-07-15 | Локсо Онколоджи, Инк. | Способы лечения детских раковых заболеваний |
TN2018000335A1 (en) | 2016-04-04 | 2020-01-16 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
ES2948194T3 (es) | 2017-01-18 | 2023-09-01 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
US10180422B1 (en) | 2017-08-22 | 2019-01-15 | Scripps Health | Methods of treating a neuroendocrine tumor |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
US20190247398A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-08-15 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
EP3684770A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-07-29 | Assia Chemical Industries Ltd | Salts and solid state forms of larotrectinib |
CN107987082B (zh) * | 2017-11-14 | 2019-09-20 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一种Larotrectinib的制备方法及其中间体 |
EP3730492A4 (en) | 2017-12-22 | 2021-08-11 | Shenzhen TargetRx, Inc. | COMPOUND PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINE SUBSTITUTE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ASSOCIATED USE |
CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
JP7061195B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-27 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 |
CN109575025B (zh) | 2018-01-23 | 2020-09-11 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的大环化合物 |
EP3749355B1 (en) * | 2018-02-06 | 2024-07-03 | University of Miami | Inhibitors of the notch transcriptional activation complex kinase ("nack") and methods for use of the same |
CA3095366A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
WO2019220352A1 (en) * | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of larotrectinib sulfate and process thereof |
CN110294761B (zh) * | 2018-06-08 | 2020-09-08 | 南京雷正医药科技有限公司 | 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 |
CN117281803A (zh) | 2018-07-31 | 2023-12-26 | 罗索肿瘤学公司 | 喷雾干燥的分散体和制剂 |
CN110857304B (zh) * | 2018-08-24 | 2021-05-18 | 北京富龙康泰生物技术有限公司 | Trk抑制剂、其制备方法和用途 |
CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
CN111138333B (zh) * | 2018-11-02 | 2023-05-23 | 上海复星星泰医药科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法 |
CN109232582B (zh) * | 2018-11-28 | 2021-02-05 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 |
US11014908B2 (en) | 2018-11-29 | 2021-05-25 | Pfizer Inc. | Chemical compounds |
CN109608464B (zh) * | 2018-12-12 | 2021-09-24 | 上海健康医学院 | 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用 |
CN113490666A (zh) | 2018-12-19 | 2021-10-08 | 奥瑞生物药品公司 | 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
EP3898615A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Array Biopharma, Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
CN109593803A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-04-09 | 上海健康医学院 | (r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法 |
CN111057729B (zh) * | 2019-06-03 | 2023-08-29 | 弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷及其制备方法和应用 |
CN110804059B (zh) * | 2019-09-30 | 2024-03-12 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
CN110981779B (zh) * | 2019-11-23 | 2021-02-26 | 武汉理工大学 | R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
CN111087398A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-05-01 | 上海万巷制药有限公司 | 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺 |
CN111302997B (zh) * | 2020-04-15 | 2022-03-29 | 江苏恒沛药物科技有限公司 | “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法 |
CN111763211A (zh) * | 2020-08-05 | 2020-10-13 | 安庆多辉生物科技有限公司 | 拉罗替尼盐酸盐、制备方法与应用 |
RU2760174C1 (ru) * | 2021-01-11 | 2021-11-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF |
RU2764955C1 (ru) * | 2021-01-11 | 2022-01-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF |
WO2022168115A1 (en) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Mylan Laboratories Limited | A process for the preparation of larotrectinib or its salts |
IT202100003887A1 (it) | 2021-02-19 | 2022-08-19 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di larotrectinib ad elevato grado di purezza |
CN114478345B (zh) * | 2022-02-10 | 2024-06-14 | 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制备方法 |
WO2024023836A1 (en) * | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic form of larotrectinib sulfate |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010048314A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS |
Family Cites Families (197)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ234143A (en) | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
PL180717B1 (pl) | 1993-11-30 | 2001-03-30 | Searle & Co | N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
ATE283270T1 (de) | 1997-04-25 | 2004-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
JP2004500873A (ja) | 2000-06-22 | 2004-01-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | アゴニスト抗−trk−cモノクローナル抗体 |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
CA2448956C (en) | 2001-05-30 | 2017-10-03 | Genentech, Inc. | Anti-ngf antibodies for the treatment of various disorders |
US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
CA2483306A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
ITMI20021620A1 (it) | 2002-07-23 | 2004-01-23 | Novuspharma Spa | Composto ad ativita' antitumorale |
JP4024624B2 (ja) | 2002-08-26 | 2007-12-19 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法及び製造装置 |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
NZ539165A (en) | 2002-09-04 | 2008-03-28 | Schering Corp | Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
AU2003298942A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7550470B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-06-23 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20070037150A1 (en) | 2003-02-21 | 2007-02-15 | The Johns Hopkins University | Tyrosine kinome |
JP2004277337A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 |
EP1608652A1 (en) | 2003-03-31 | 2005-12-28 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
EP1615697A2 (en) | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
JP2006522744A (ja) | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法 |
US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
AU2004234286A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Galpharma Co., Ltd | Galectin 9-inducing factor |
JO2785B1 (en) | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
EA009517B1 (ru) | 2003-06-27 | 2008-02-28 | Байер Кропсайенс Аг | Пиразолопиримидины |
WO2005019266A2 (en) | 2003-07-15 | 2005-03-03 | Amgen Inc. | Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
EP1682564A1 (en) | 2003-10-27 | 2006-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
EP1689376A2 (en) | 2003-11-28 | 2006-08-16 | Novartis AG | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
DE602004012891T2 (de) | 2003-12-18 | 2009-04-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel |
PT1696920E (pt) | 2003-12-19 | 2015-01-14 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret |
WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
CN1938311A (zh) | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
ES2354824T3 (es) | 2004-11-04 | 2011-03-18 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
DE602006015431D1 (de) | 2005-02-16 | 2010-08-26 | Astrazeneca Ab | Chemische verbindungen |
BRPI0608857A2 (pt) | 2005-03-21 | 2012-08-28 | Lilly Co Eli | composto, e, composição farmacêutica |
JP2008540335A (ja) | 2005-04-27 | 2008-11-20 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用 |
WO2006123113A2 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Astrazeneca Ab | Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
EP2305697A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
US20100216798A1 (en) | 2005-07-29 | 2010-08-26 | Astellas Pharma Inc | Fused heterocycles as lck inhibitors |
EP1909760A1 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-16 | Eastman Chemical Company | Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same |
WO2007024680A1 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
US8673347B2 (en) | 2005-08-25 | 2014-03-18 | Creabilis Therapeutics S.P.A. | Polymer conjugates of K-252A and derivatives thereof |
DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
AR057979A1 (es) | 2005-10-06 | 2008-01-09 | Schering Corp | PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS. |
US20070082900A1 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Schering Corporation | Methods for inhibiting protein kinases |
NZ568135A (en) | 2005-10-11 | 2011-06-30 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication |
JP5030961B2 (ja) | 2005-10-11 | 2012-09-19 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 細胞のアポトーシスの検出および定量化用の化合物およびキット |
CA2626742A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators |
WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8399442B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-03-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
WO2007087245A2 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Merck & Co., Inc. | Ret tyrosine kinase inhibition |
KR100846988B1 (ko) | 2006-03-06 | 2008-07-16 | 제일약품주식회사 | 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 |
MX2008011220A (es) | 2006-03-07 | 2008-09-11 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazol heterobiciclicos y metodos de uso. |
GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ572812A (en) | 2006-04-26 | 2010-09-30 | Hoffmann La Roche | THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
TW201345908A (zh) | 2006-07-05 | 2013-11-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔1,5-a〕嘧啶化合物 |
JPWO2008016131A1 (ja) | 2006-08-04 | 2009-12-24 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環化合物 |
US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
CN101594909A (zh) | 2006-09-07 | 2009-12-02 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂 |
EP2067039A2 (en) | 2006-09-12 | 2009-06-10 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Non-neuroendocrine cancer therapy |
ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
EP2089393A1 (en) | 2006-10-30 | 2009-08-19 | Novartis AG | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
CA2667487C (en) | 2006-11-06 | 2017-04-04 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
EP2137187A1 (en) | 2007-03-28 | 2009-12-30 | Inovacia AB | Pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
WO2008124323A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors |
MX2009011951A (es) | 2007-05-04 | 2009-12-11 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa c-kit y pdgfr. |
CA2687909C (en) | 2007-06-21 | 2015-09-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones |
PL2176231T3 (pl) | 2007-07-20 | 2017-04-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Podstawione pochodne indazolu aktywne jako inhibitory kinazy |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
KR101709495B1 (ko) | 2007-08-10 | 2017-02-23 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 인간 신경성장인자에 대한 고친화성 인간 항체 |
CA2702838A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth Llc | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
CN101909647A (zh) | 2007-10-23 | 2010-12-08 | 诺瓦提斯公司 | TrkB抗体用于治疗呼吸病症的用途 |
WO2009060197A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
WO2009070567A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-04 | Schering Corporation | 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors |
US8642035B2 (en) | 2008-01-17 | 2014-02-04 | Irm Llc | Anti-TrkB antibodies |
US20090227556A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives |
CN102056927B (zh) | 2008-05-13 | 2014-06-25 | Irm责任有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物 |
ES2532732T3 (es) | 2008-07-29 | 2015-03-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma |
CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
SG194397A1 (en) | 2008-10-31 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
US8912194B2 (en) | 2008-11-24 | 2014-12-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma |
EP2396342B1 (en) | 2009-02-12 | 2014-09-17 | Cell Signaling Technology, Inc. | Mutant ros expression in human liver cancer |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
US9161944B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-10-20 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method for preventing cancer metastasis |
KR20130043104A (ko) | 2010-04-06 | 2013-04-29 | 카리스 라이프 사이언스 룩셈부르크 홀딩스 | 질병용 순환 생물학적 지표들 |
US8383793B2 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
MY191934A (en) | 2010-05-20 | 2022-07-19 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
ES2910305T3 (es) | 2010-08-19 | 2022-05-12 | Zoetis Belgium S A | Anticuerpos anti-NGF y su uso |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
US9783602B2 (en) | 2010-12-01 | 2017-10-10 | Alderbio Holdings Llc | Anti-NGF compositions and use thereof |
WO2012116217A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2012125668A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2012125667A1 (en) * | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
CN105130967B (zh) | 2011-05-13 | 2018-04-17 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
US8656365B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-02-18 | Infosys Limited | Systems, methods, and computer-readable media for measuring quality of application programming interfaces |
TW201312526A (zh) | 2011-09-02 | 2013-03-16 | Wintek Corp | 觸控顯示面板 |
WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
AU2012339753A1 (en) | 2011-11-14 | 2014-06-19 | Tesaro, Inc. | Modulating certain tyrosine kinases |
MX356401B (es) | 2011-12-12 | 2018-05-21 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Pirazol[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de la cinasa del receptor de tropomiosina (trk). |
US9242977B2 (en) | 2012-04-26 | 2016-01-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Trk-inhibiting compound |
ES2771100T3 (es) | 2012-05-23 | 2020-07-06 | Nerviano Medical Sciences Srl | Proceso para la preparación de n-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida |
TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 |
EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
JP6223451B2 (ja) | 2012-08-31 | 2017-11-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ コロラド,ア ボディ コーポレイト | がんの診断及び治療方法 |
WO2014039971A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of met, vegfr and ret for use in the treatment of lung adenocarcinoma |
US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
EP2914622B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
EP2917214B1 (en) | 2012-11-07 | 2019-08-28 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
MX365733B (es) | 2012-11-13 | 2019-06-12 | Array Biopharma Inc | Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa. |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
RS55593B1 (sr) | 2012-11-13 | 2017-06-30 | Array Biopharma Inc | Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
BR112015002626A2 (pt) | 2012-11-29 | 2017-09-26 | Yeda Res & Dev | métodos para prevenção de metástases tumorais, tratamento e prognostico do câncer e identificação dos agentes que são inibidores da metástase putativa |
US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
EP3459935B1 (en) | 2013-02-19 | 2020-12-23 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivative as trk-inhibiting compound |
WO2014130975A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Bastian Boris C | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
US20140243332A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
WO2014151117A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers |
EP2971094B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-09-15 | Novartis AG | Biomarkers associated with brm inhibition |
CA2907152A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
MA38394B1 (fr) | 2013-03-15 | 2018-04-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret) |
CN105378110B (zh) | 2013-04-17 | 2024-06-25 | 生命技术公司 | 与癌症相关的基因融合体和基因变异体 |
US9682083B2 (en) | 2013-05-14 | 2017-06-20 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
CA2917735C (en) | 2013-07-11 | 2017-04-18 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Protein tyrosine kinase modulators and methods of use |
WO2015012397A1 (ja) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | 公益財団法人がん研究会 | Ntrk3融合体の検出法 |
WO2015017533A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
KR20160065986A (ko) | 2013-10-24 | 2016-06-09 | 조지타운 유니버시티 | 암 치료용 방법 및 조성물 |
JPWO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2017-03-09 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
EP4338739A3 (en) | 2014-01-24 | 2024-05-29 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
CN106029614B (zh) | 2014-02-05 | 2019-05-31 | Vm肿瘤药物有限责任公司 | 化合物的组合物及其用途 |
TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ros1突變癌細胞之分子 |
CR20160583A (es) | 2014-05-15 | 2017-02-23 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea como inhibidor de trka cinasa |
WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
WO2015184443A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Regents Of The University Of Colorado | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
WO2016019341A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor |
ES2732026T3 (es) | 2014-08-18 | 2019-11-20 | Ono Pharmaceutical Co | Sal de adición de ácido de un compuesto inhibidor de Trk |
TWI716362B (zh) | 2014-10-14 | 2021-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 針對pd-l1之抗體分子及其用途 |
SI3699181T1 (sl) | 2014-11-16 | 2023-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Kristalinična oblika(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)- pirolidin-1-il)-pirazolo(1,5-a)pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1 -karboksamid hidrogen sulfata |
MX2017007748A (es) | 2014-12-15 | 2018-01-30 | Cmg Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos de heteroarilo anulares fusionados y su uso como inhibidores del receptor de la tirocina cinasa (trk). |
CR20200476A (es) | 2015-05-20 | 2020-12-02 | Dana Farber Cancer Inst Inc | ANTÍGENOS COMPARTIDOS (Divisional 2017-0584) |
CA2987281A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
US20180140604A1 (en) | 2015-06-01 | 2018-05-24 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer |
US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
ES2864839T3 (es) | 2015-07-02 | 2021-10-14 | Turning Point Therapeutics Inc | Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas |
TN2018000138A1 (en) | 2015-10-26 | 2019-10-04 | Array Biopharma Inc | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
WO2017127835A2 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | The Medicines Company | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof |
JPWO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2019-01-17 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
TN2018000335A1 (en) | 2016-04-04 | 2020-01-16 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US20210030737A1 (en) | 2016-04-19 | 2021-02-04 | Exelixis, Inc. | Triple Negative Breast Cancer Treatment Method |
ES2952056T3 (es) | 2016-05-18 | 2023-10-26 | Loxo Oncology Inc | Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
US20190247398A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-08-15 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
-
2015
- 2015-11-16 SI SI201531931T patent/SI3699181T1/sl unknown
- 2015-11-16 ES ES20169707T patent/ES2941630T3/es active Active
- 2015-11-16 KR KR1020177016115A patent/KR102649887B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-16 LT LTEP20169707.5T patent/LT3699181T/lt unknown
- 2015-11-16 DK DK20169707.5T patent/DK3699181T3/da active
- 2015-11-16 TW TW110139370A patent/TWI767858B/zh active
- 2015-11-16 FI FIEP20169707.5T patent/FI3699181T3/fi active
- 2015-11-16 CN CN201580073515.7A patent/CN107428760B/zh active Active
- 2015-11-16 TW TW104137812A patent/TWI746426B/zh active
- 2015-11-16 US US14/943,014 patent/US10799505B2/en active Active
- 2015-11-16 BR BR112017010141-6A patent/BR112017010141A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-16 SG SG11201703962XA patent/SG11201703962XA/en unknown
- 2015-11-16 JP JP2017526116A patent/JP6914834B2/ja active Active
- 2015-11-16 WO PCT/US2015/060953 patent/WO2016077841A1/en active Application Filing
- 2015-11-16 PL PL20169707.5T patent/PL3699181T3/pl unknown
- 2015-11-16 HR HRP20230271TT patent/HRP20230271T1/hr unknown
- 2015-11-16 EP EP15808300.6A patent/EP3218380B1/en active Active
- 2015-11-16 PT PT201697075T patent/PT3699181T/pt unknown
- 2015-11-16 CN CN202110402862.7A patent/CN113354649A/zh active Pending
- 2015-11-16 IL IL290905A patent/IL290905B2/en unknown
- 2015-11-16 CA CA2967951A patent/CA2967951C/en active Active
- 2015-11-16 UA UAA201705913A patent/UA123044C2/uk unknown
- 2015-11-16 RS RS20230253A patent/RS64122B1/sr unknown
- 2015-11-16 CR CR20170263A patent/CR20170263A/es unknown
- 2015-11-16 AU AU2015346046A patent/AU2015346046B2/en active Active
- 2015-11-16 HU HUE20169707A patent/HUE061448T2/hu unknown
- 2015-11-16 MX MX2017006412A patent/MX2017006412A/es active IP Right Grant
- 2015-11-16 EP EP20169707.5A patent/EP3699181B1/en active Active
-
2017
- 2017-01-05 US US15/399,207 patent/US9782414B2/en active Active
- 2017-05-14 IL IL252270A patent/IL252270B/en unknown
- 2017-05-15 PH PH12017500900A patent/PH12017500900A1/en unknown
- 2017-05-16 MX MX2020011079A patent/MX2020011079A/es unknown
- 2017-05-16 CL CL2017001249A patent/CL2017001249A1/es unknown
- 2017-05-22 ZA ZA2017/03501A patent/ZA201703501B/en unknown
- 2017-05-31 CO CONC2017/0005483A patent/CO2017005483A2/es unknown
- 2017-09-15 US US15/706,062 patent/US10285993B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-16 US US15/872,769 patent/US10172861B2/en active Active
- 2018-03-20 HK HK18103883.4A patent/HK1244483A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-27 US US16/366,368 patent/US10813936B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-12 PH PH12021550809A patent/PH12021550809A1/en unknown
- 2021-07-14 JP JP2021116073A patent/JP2021169496A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010048314A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20190039474A (ko) * | 2016-05-18 | 2019-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10813936B2 (en) | Crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-YL)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-YL)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate | |
CA3019671C (en) | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide | |
AU2016323399B2 (en) | 8-(6-(3-(amino)propoxy)-3-pyridyl)-1 -isopropyl-imidazo(4,5-c)quinolin-2-one derivatives as selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase for the treatment of cancer | |
RU2751636C2 (ru) | Способы лечения детских раковых заболеваний | |
TR201807101T4 (tr) | İmidazo[4,5-c]kinolin-2-on bileşikler ve kanserin tedavi edilmesinde kullanımları. | |
TW202342023A (zh) | Cdk2抑制劑之固體形式、鹽及製備方法 | |
JP2022500416A (ja) | がんを処置するためのキットおよび方法 | |
RU2723990C9 (ru) | Кристаллическая форма (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида гидросульфата | |
BR112016026672B1 (pt) | Composto 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia, seu uso, processos para a preparação do mesmo e de sua mistura racêmica e composição farmacêutica que o compreende |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |