KR20150030281A - ＭＣ-1Ｒ, ＭＣ-2Ｒ 및 μ 아편계 수용체 조절 - Google Patents

ＭＣ-1Ｒ, ＭＣ-2Ｒ 및 μ 아편계 수용체 조절 Download PDF

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콜레뜨 드주떼르
발레리 앙드레
코린 레메르몌
이자벨 오를리
에리크 페리에르
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Abstract

본 발명은, 재-상피화, 신경분포의 유지, 피부 관류 또는 정상 색소침착의 복원을 위하여, 혹은 노화에 대항하기 위하여, 혹은 피부 노화와 무관 또는 유관한 색소침착을 조절하기 위하여, 특히 표피 세포의 증식 및 분화를 조절하는 POMC 유전자 산물의 수용체들(MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 수용체)의 발현을 조절하고, 가능하게는 피부 세포에서 POMC의 발현을 조절하는 활성 물질들에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 활성 물질들의 선별 방법에 관한 것이다.

Description

ＭＣ-1Ｒ, ＭＣ-2Ｒ 및 μ 아편계 수용체 조절{MC-1R, MC-2R, AND OPIOID RECEPTORS MODULATION}
본 발명은 POMC(proopiomelanocortin; 전구아편양흑색소부신피질자극호르몬) 유전자에 의해 부호화되는 신경매개 수용체들의 발현을 조절하고, 가능하게는 대응하는 신경매개체들의 발현을 조절하는 활성 성분들에 관한 것이다. 발명은 또한, 피부층에서 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개 수용체들의 발현에 작용하는 1가지 이상의 물질을 함유하고 있는 조성물의 사용과 더불어 그러한 활성 성분들을 선별하는 방법도 다룬다.
피부는 그 감각 기능들로 인해 개인의 원시 정보원이 된다. 피부의 신경 분포는 말초 신경들에 의해 이루어지며, 말초 신경은 세포체들이 척수를 따라 위치하고 있는 축삭들을 가지고 있다. 피부 신경분포에는 그 중에서도 특히 감각 신경과 자율 교감 신경 섬유가 포함된다. 표재 자유 신경 종말이 표피의 내부로 침투하는 유일한 감각 신경 섬유이다. 피부 세포들과 피부 신경들 간에는 중요한 교환이 존재한다. 피부 세포들은 피부 신경세포에 작용하는 다수의 신경매개체들을 합성한다(주변분비 경로). 피부 세포들은 신경 세포들과 피부 세포들 그 자체에 의해 방출되는, 몇몇 신경매개체에 대응하는 수용체들을 또한 가지고 있다. 따라서 피부 세포들은 이들 신경매개체를 수용하고 이들 신경매개체에 반응할 수 있다.
피부 노화는 각질세포 증식의 감소, 각질세포 분화의 조절이상, 죽은 세포들의 축적 및 피부의 신경 분포의 감소를 특징으로 하는 피부 세포 대사의 조절이상과 관련이 있다.
알파-MSH, 즉 알파-멜라닌세포자극호르몬(α-MSH; alpha-melanocyte-stimulating-hormone), 부신피질자극호르몬(ACTH; adrenocorticotropic hormone), 베타 지방분해 호르몬(β-LPH; beta lipotropic hormone) 및 베타 엔도르핀은 단일 유전자 전구아편양흑색소부신피질자극호르몬(POMC)에 의해 생성되는 신경 호르몬들이다. 이 호르몬들은 주로 뇌하수체에서 합성되지만, 피부와 같은 다수의 말초 조직들에서도 역시 발견된다(Wintzen M, Yaar M, Burbach JP , Gilchrest BA . J Invest Dermatol . 1996 Apr ; 106(4):673-8.). POMC 유전자와 α-MSH, ACTH, β-LPH 및 베타 엔도르핀 단백질들은 진피 세포, 섬유모세포, 랑게르한스 세포 및 표피 세포, 멜라닌세포 및 각질세포에 의해 발현된다.
이들 단백질에는 피부 세포에 의해서도 발현되는 수용체들이 대응한다. 멜라노코르틴 수용체 1((MC-1R 혹은 MCR-1)은 α-MSH 및 ACTH의 수용체이고, 멜라노코르틴 수용체 2(MC-2R 혹은 MCR-2)는 ACTH의 수용체이며, μ 아편계 수용체(μ opioid R)는 β 엔도르핀의 수용체이다.
피부에서, α-MSH, ACTH 및 β 엔도르핀은 염증성 시토카인 IL-I, TNFα 및 IL-10의 합성을 억제한다. 따라서 이 호르몬들은 항염증성을 갖는다. 더욱이, 이와 같은 시토카인들은 이들 신경 호르몬의 합성을 자극한다(Moustafa M, Szabo M, Ghanem GE , Morandini R, Kemp EH , MacNeil S, Haycock JW . J Invest Dermatol . 2002 Dec ; 119(6): 1244-53). 따라서 피부에는 신경피부 염증의 음성적 역-조절이 존재한다.
α-MSH와 ACTH는 멜라닌세포에서 그 각각의 수용체에 작용함으로써 멜라닌형성을 조절하는 것으로 알려져 있다. α-MSH와 ACTH는 멜라닌세포 증식의 유도원들이다. 또한, β 엔도르핀은 멜라닌세포에 대하여 분열 촉진 효과를 가지고 있으며 멜라닌세포 수상돌기를 증가시키는 것으로 알려져 있다(Kauser S, Schallreuter KU, Thody AJ , Gummer C, Tobin DJ , J Invest Dermatol . 2003 Jun ; 120(6): 1073-80).
α-MSH와 β 엔도르핀은 각질세포에 의해서도 합성되는 것으로 알려져 있다. 이들 두 단백질은 피부 각질세포의 증식과 분화를 유도한다(Chakraborty AK , Funasaka Y, Slominski A, Ermak G, Hwang J, Pawelek JM , Ichihashi M., Biochim Biophys Acta . 1996 Aug 28; 1313(2): 130-8).
피부의 다양한 세포들(각질세포, 멜라닌세포, 섬유모세포)이, 다른 신경매개체들, 예컨대 신경 성장 인자(NGF; nerve growth factor)와 같은 신경영양인자들을 합성할 수 있다. 각질세포와 섬유모세포는 NGF, TrkA 및 p75NTR의 수용체를 생산한다. NGF는 그 자체를 TrkA에 부착시킴으로써 이들 세포의 증식을 유도하고 각질세포를 세포자멸사로부터 보호한다. NGF는 신경 분화를 유도하고 그 생존을 가능하게 하는 것으로 널리 알려져 있다. 따라서, NGF는 신경세포 밀도 유지에 중요한 역할을 한다. 더욱이, 생쥐에서 POMC mRNA의 존재가 후근절의 신경세포에서 나타났는데, 이는 말초 신경의 복구에 멜라노코르틴 시스템과 특히, α-MSH가 관여함을 시사한다. 따라서, α-MSH는 향신경성에서 어떤 역할을 할 것이다(Gispen WH , Adan RA. Ann N Y Acad Sci 1999 Oct 20;885:342-9, van der Kraan M, Tatro JB , Entwistle ML , Brakkee JH , Burbach JP , Adan RA , Gispen WH . Brain Res Mol Brain Res. 1999 Jan 8;63(2):276-86). 더욱이, β 엔도르핀과 그 유도체는 신경 세포의 μ 아편계 수용체에 그 자체를 부착시킴에 있어 행복감을 유발하는 것으로 알려져 있다.
지금까지, 전문가들은 피부의 항상성에 영향을 미치고/미치거나 피부의 신경 분포를 개선하기 위하여 α MSH 또는 β 엔도르핀과 같은 신경매개체의 방출을 조절하거나 그 역할을 모방하려고 노력했다.
또한, 전문가들은 일반적으로 비교가 가능하지 않은 다양한 대사 경로를 통하여 피부 노화 작용을 방지하기 위해 노력하고 있다. 그렇지만, 오늘날에도 조사가 필요한 새로운 경로들이 여전히 존재한다.
그에 따라, 이전 특허 출원 WO2007/039058에는 멜라닌세포에서 아편계 수용체들의 발현을 하향 조절하는 아편계 수용체 대항제의 일반적 용도가 공개되었다. 또 다른 이전 특허 출원 US2004/0214851에는 오직 손상된 조직에서 진단 및/또는 치료를 위해 아편계 수용체의 발현을 증가시키는 방법이 공개되었다. 따라서 이들 공개에는 이전에 정의된, 또는 이후에 본원에서 인용되는 것과 같은 피부 노화의 효과에 대항하는 해법들이 제공되어 있지 않다.
도 1은 노화 과정 동안 인간 피부 생검물의 각질세포에서의 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 수용체 유전자 발현의 유의한 감소를 보여준다.
도 2는 정상 인간 피부의 생검 절편에 대한 면역형광검사를 통해 튜불린 βIII 및 200 신경미세섬유 발현에서의 유의한 감소를 보여준다.
도 3과 4는 각각 15세 내지 75세 연령의 피험자들에서 튜불린 βIII 및 200 신경미세섬유 발현의 상대적 비율을 보여준다.
도 5와 6은 각각 도 3과 4에 제시된 연구에 대응하는 통계 분석을 보여준다.
발명의 목적
본 발명자들은 특히 일반적인 노화 상황 및 그 색소 결함의 일부로서, 피부의 신경 분포를 복원하거나 피부 세포의 항상성을 유지 또는 증진시키기 위한 혁신적인 방법들을 모색해 왔다.
본 발명은 또한, 피부의 신경분포, 피부의 항상성 및 멜라닌생성에 대한 활성 성분들의 영향을 피부 미용학적으로 평가할 수 있도록 하는 기준을 제공하고자 한다.
본 발명의 주목적은 다음을 위하여 1가지 이상의 활성 성분을 특히, 피부층에 제공하는 데 있다.
- 재-상피화가 가능하도록 하기 위하여, 특히 각질세포의 증식을 촉진하는 세포 항상성을 증진시킴
- 표피의 신경망의 유지가 가능하도록, 그리고 행복감을 유발하도록 하기 위하여, 피부의 신경분포를 직접 또는 간접적으로 복원 또는 유지함
- 만족스러운 혈액 관류를 유지하도록 하기 위하여, 직접 또는 간접적으로 혈관생성을 복원 또는 유지함
- 멜라닌생성을 조절함
이들은 모두, 예를 들면 노화가 광-유도성이거나 연령관련성일 때, 피부 노화 및/또는 피부 노화 동안 관찰되는 변화를 유도하는 스트레스의 효과를 방지 및/또는 그에 대항하기 위한 것이다.
그러므로 본 발명의 목적 중 하나는 피부의, 특히 표피의 특성 상실을 방지 및/또는 그에 대항하고 피부의 자연 착색, 특히 예를 들면 흰색이나 갈색 색소 반점 형태의 자연 착색의 변화를 방지 및/또는 그에 대항하는 데 있다.
본 발명은 또한, 피부의 신경분포, 혈관신생 및 상피화에 관여하는 다른 매개체들의 합성의 연쇄 유도를 가능하게 하는 물질을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한, 피부층에서 영양가치의 손실을 방지 및/또는 그에 대항하는 물질을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한, 화장품 및/또는 의약품, 특히 피부학의 영역에서 위에 기술된 것과 같은 활성 물질들을 제공하고자 한다.
본 발명의 중요한 목적은 국소적으로 및/또는 영양보조적으로 (neutraceutically) 적용 가능한 활성 물질들, 특히 가능하게는 생물공학을 통해 전환되는 1가지 이상의 식물 추출물 또는 1가지 이상의 특징 규명된 분자를 제공하는 데 있다.
본 발명자들에 따르면, 생물공학은 미생물의 존재 하에 수행되는 1가지 이상의 단계를 포함하는 공정을 의미한다.
발명의 개요
위에 언급된 기술적 문제들을 참작하여 본 발명의 목적들을 달성하기 위하여 본 발명자들이 탐구한 혁신적 경로들 가운데서, 발명자들은 피부층에서 POMC 유전자에 의해 부호화되는 1가지 이상의 매개체의 1가지 이상의 수용체의 발현을 조절하고, 더욱 바람직하게는 증가, 유지, 또는 감소시키는 경로가 특히 흥미롭다는 것을 발견했다.
활성 성분을 식별하는 방법은 α MSH 또는 β 엔도르핀 호르몬의 발현 유발에 기초하거나 이들 신경 호르몬의 작용을 모방하지만 이들 호르몬의 수용체의 발현은 어떤 방식으로도 야기하지 않는 물질들의 추가에 기초한다.
본 발명자들은 시간생물학적 노화 과정 동안 각질세포에서 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 수용체들의 유전자 수준에서의 발현이 대략적으로 약 4배 감소되고, POMC 유전자가 약 5배 증가함을 발견했다. 또한, MC-1R과 μ 아편계 수용체들은 멜라닌세포에 의해 발현되므로, 본 발명의 활성 성분들은 피부 노화를 방지 및/또는 그에 대항하고/하거나 피부 색소침착을 완화하기 위하여 사용된다.
본 발명은 신경매개체의 효과를 개선하고 그럼으로써 피부의 신경분포, 혈관신생 및 상피화에 관여하는 다른 매개체들의 합성의 연쇄 유도를 가능하게 하기 위하여 3가지 수용체, 즉 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 중 1가지 이상의 발현을, 특히 피부층에서, 조절하는 물질들에 관한 것이다.
발명은 피부층에서 세포 항상성을 유지 또는 증진시키고, 피부의 신경분포 또는 혈액 관류를 복원하고, 멜라닌생성을 조절하기 위하여, 3가지 수용체, 즉 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 중 1가지 이상의 수용체의 유전자 발현을, 특히 피부층에서, 조절하는 1가지 이상의 물질에 관한 것이다.
본 발명자들에 따르면, MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 수용체 중 1가지 이상의 수용체의 유전자 발현의 조절은 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질을 각각 부호화하는 1가지 이상의 유전자의 조절(자극 또는 억제, 부분적으로도 가능)과 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질의 활성의 조절(자극 또는 억제, 부분적으로도 가능)은 물론, 각 전령 RNA들로부터의 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질 중 1가지 이상의 합성의 조절(자극 또는 억제, 부분적으로도 가능)도 의미한다.
본 발명자들에 따르면, MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 수용체 중 1가지 이상의 수용체의 발현의 자극은 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질을 각각 부호화하는 1가지 이상의 유전자의 자극, 가능하게는 부분적 자극과 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질의 활성의 자극, 가능하게는 부분적 자극은 물론, 각 전령 RNA들로부터의 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질 중 1가지 이상의 합성의 자극, 가능하게는 부분적 자극도 의미한다.
본 발명자들에 따르면, MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 수용체 중 1가지 이상의 수용체의 발현의 억제는 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질을 각각 부호화하는 1가지 이상의 유전자의 억제, 가능하게는 부분적 억제와 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질의 활성의 억제, 가능하게는 부분적 억제는 물론, 각 전령 RNA들로부터의 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R 단백질 중 1가지 이상의 합성의 억제, 가능하게는 부분적 억제도 의미한다.
본 발명자들에 따르면, "복원하다(restore)"라는 용어는 하나의 매개변수와 관련하여 우수한 생리적 작용에 바람직한 정도보다 낮거나 높은 이 매개변수의 수준으로부터 관심 대상에 보다 유리한 생리적 수준으로의 회복이라는 사실을 의미한다.
본 발명자들에 따르면, "행복감을 유발한다(procure a feeling of well-being)"는 용어는 그 자체가 μ 아편계 수용체에 쉽게 부착하는 베타 엔도르핀의 유리에 의해 행복감이 일어나는 것을 의미한다.
특히, 본 발명은 특히 인간들에서 MC-1R 유전자 및/또는 MC-2R 유전자 및/또는 μ 아편계 R 유전자 및/또는 이들 유전자에 의해 각각 부호화되는 단백질들의 발현 조절, 보다 바람직하게는 발현 자극에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 수용체-배위자 복합체들의 유효성을 증가시키기 위한 MC-1R 및/또는 MC-2R 수용체 및/또는 μ 아편계 R은 물론 POMC 유전자의 산물들의 조절에 관한 것이기도 하다. 따라서 POMC 유전자의 발현을 조절하는 활성 성분들 또한 바람직하다. 색소침착을 완화하기 위한 멜라닌생성의 경우에는 POMC 유전자의 발현을 자극, 유지 또는 감소시키는 것이 바람직하다.
조절은 바람직하게는, 이들 수용체 중 1가지 이상을 발현하는 표적 피부 세포의 증식 및/또는 분화의 자극을 가능하게 하고/하거나 적어도 부분적으로 피부의 신경분포를 복원하기에 충분히 효과적이어야 한다.
활성 성분과 접촉하고 있는 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 보여주는 1가지 이상의 세포 유형을 포함하는 모델에서 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체를 부호화하는 유전자들의 발현이 대조군 모델(활성 성분들과 접촉하지 않는 모델)에서 이들 수용체의 발현 수준과 비교하여 최소한 약 1.2배, 바람직하게는 최소한 2배에 해당하는 발현을 얻을 수 있도록 하는 활성 성분을 위에 언급된 수용체들의 유전자들을 유효하게 자극 또는 활성화하는 것으로 본다.
활성 성분과 접촉하고 있는 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 R 단백질의 발현을 보여주는 1가지 이상의 세포 유형을 포함하는 모델에서 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 R 단백질의 발현이 대조군 모델(활성 성분들과 접촉하지 않는 모델)에서 이들 수용체 단백질의 발현 수준과 비교하여 최소한 약 1.1배, 유리하게는 1.2배에 해당하는 발현을 얻을 수 있도록 하는 활성 성분들을 위에 언급된 수용체들의 발현을 유효하게 자극 또는 활성화하는 것으로 본다.
활성 성분과 접촉하고 있는 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 R 유전자의 발현을 보여주는 1가지 이상의 세포 유형을 포함하는 모델에서 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 R 유전자의 발현이 대조군 모델(활성 성분들과 접촉하지 않는 모델)에서 이들 수용체 유전자의 발현 수준과 비교하여 약 0.95배 이하, 유리하게는 0.8배 이하에 해당하는 발현을 얻을 수 있도록 하는 활성 성분들을 위에 언급된 수용체들의 발현을 유효하게 억제 또는 감소시키는 것으로 본다.
특수한 한 실시 방법에 의하면, MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체 유전자의 발현 및/또는 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체 단백질의 발현을 활성화 또는 자극하고, 가능하게는 POMC 유전자 및/또는 각질세포에서 및/또는 특히 피부 신경망의 신경 세포에서 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체들을 유지 또는 자극하는 것이 바람직하다.
다른 실시 방법에 의하면, 특히 이들 피부 세포의 과증식에 관련된 병리의 일부로서, 각질세포의 증식을 감소시키기 위하여, 발현된 이들 수용체 중 1가지 이상의 발현이 억제 또는 감소된다. 바람직하게는, 이들 피부 세포의 과증식에 관련된 병리를 비롯한 특히 이들 피부 세포의 병리에 관련된 염증 반응을 줄이기 위하여, 발현된 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체 중 1가지 이상의 발현이 각질세포에서 자극된다.
다른 특수한 실시 방법에 의하면, MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 유전자의 발현 및/또는 MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 단백질의 발현과, 가능하게는 POMC 유전자의 발현 및/또는 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체들의 발현이 멜라닌세포에서 조절된다. 한 실시양태에 의하면, 미백 효과를 위해서는 MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 유전자의 발현 및/또는 MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 단백질의 발현이 감소되며, 가능하게는 POMC 유전자의 발현 및/또는 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체들의 발현이 추가적으로 유지 또는 감소된다. 다른 실시양태에 의하면, 착색 효과를 위해서는 MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 유전자의 발현 및/또는 MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 단백질의 발현이 자극되고, 가능하게는 POMC 유전자의 발현 및/또는 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체들의 발현이 추가적으로 유지 또는 자극된다.
본 발명의 한 측면은 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, MC-1R, MC-2R 및/또는 특징 규명된 μ 아편계 수용체를 발현할 수 있는 1가지 이상 유형의 살아있는 세포들의 증식 및 분화를 조절하는 활성 물질의 식별 방법에 관한 것이다:
- 활성 물질들과, MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체, 및 가능하게는 POMC 유전자를 발현시킬 수 있는 1가지 이상 유형의 살아있는 세포들을 접촉시키는 단계,
- MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 조절하는, 바람직하게는 자극하는 활성 물질의 식별을 특별히 목적으로 하는, MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 분석하는 단계.
바람직하게는, MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체 유전자의 발현, 및 가능하게는 POMC 유전자의 발현에 대한 분석을 MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체를 부호화하는 뉴클레오티드 서열의 발현에 대한 정성적 및/또는 정량적 분석에 의해 수행하였다.
바람직하게는, RT-PCR은, MC-1R, MC-2R, μ 아편계 수용체, 가능하게는 POMC 유전자를 부호화하는 뉴클레오티드 서열의 최소한 일부를 증폭시키기 위하여 하기 서열 번호 1, 2, 3, 4에 대하여 상보적인 DNA 뉴클레오티드 서열의 최소한 일부에 부합되는 시동체의 사용을 포함한다.
서열 번호 1: MC-1R NM_002386
서열 번호 2: MC-2R NM_000529
서열 번호 3: μ 아편계 수용체 NM_000914
서열 번호 4: POMC NM_000939
바람직하게는, 특히 성인 피험자의 피부로부터 적출된 각질세포 및/또는 멜라닌세포 및/또는 피부 신경망을 포함한 신경 세포가 사용되는 살아있는 세포에 포함된다. 이때, 이 피부는 특정 위치(복부, 유방, 등)에서 얻는다. 소위 "정상" 세포, 즉 예를 들면, 연구 대상 피험자군의 세포 유형의 검사결과를 유의하게 대표하는 비-형질전환(종양성 또는 유전자 조작) 세포를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 연령/유전 발현 관계와 연령/단백질 합성 관계를 확립하기 위하여 연령 범주를 만든다. 청년으로 언급되는 피험자들은 17세 내지 40세고, 중년으로 언급되는 피험자들은 40세 내지 50세, 그리고 노년 피험자들은 50세보다 나이가 많다.
바람직하게는, 식별 방법은 특히 활성 물질이 앞서 언급된 살아있는 세포들과 접촉하고 있을 때 대응하는 단백질들의 발현 조절을 검출하기 위하여 겔로부터 니트로셀룰로스막으로 단백질을 이동시키는 방법 (웨스턴 블로팅)을 통해 MC-1R 단백질 (34.7 kDa), MC-2R 단백질 (33.9 kDa) 및/또는 μ 아편계 수용체 단백질(44.8 kDa)의 발현을 분석하는 단계를 포함한다.
바람직한 제1 실시 방법에 의하면, MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체를 발현시킬 수 있는 살아있는 세포의 유형은 각질세포이다. 이 경우에는, MC-1R, MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 자극 또는 증가시키고, 가능하게는 POMC 유전자의 발현을 감소시키는 활성 성분들이 모색된다.
제2 실시 방법에 의하면, MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체를 발현시킬 수 있는 살아있는 세포의 유형은 멜라닌세포이다. 이 경우에는, MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 조절하고, 가능하게는 POMC 유전자의 발현을 조절하는 활성 성분들이 모색된다.
바람직하게는, 각질세포 및/또는 피부 신경망을 포함한 신경 세포에 작용함에 있어, 활성 물질은 NGF 및 VEGF 합성의 연쇄 증가를 유도하고, 그럼으로써 신경분포(신경세포의 밀도 및 수상돌기)와 신생혈관생성을 각각 자극한다.
발명의 두 번째 측면은 앞서 기술된 것과 같은, 즉 위에 기술된 선별 방법에 의거해 각질세포 및/또는 멜라닌세포 및/또는 특히 피부 신경망에서 신경 세포의 증식 및/또는 분화 및/또는 성숙을 유발하기 위하여, 특히 MC-1R 및/또는 MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체 단백질의 합성을 조절, 바람직하게는 자극 또는 감소시키기 위한 화장품 또는 건강기능식품 조성물의 활성 물질로서, 또는 의약품 조성물, 바람직하게는 피부과용 조성물의 제조를 위한 활성 물질로서 작용하는 것으로서 식별될 수 있는 활성 물질의 사용에 관한 것이다.
발명의 세 번째 측면은 특히 시간생물학적 피부 노화 또는 태양광에 의해 야기되는 노화를 방지 및/또는 그에 대항하고/하거나 피부 노화 과정 동안 관찰되는 변화를 유도하는 스트레스의 효과에 대항하거나, 표피 항상성의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하기 위한, 혹은 상피화를 촉진하기 위한, 혹은 특히 표피층에서 세포 증식 및 분화를 개선하기 위한, 혹은 피부 혈관신생의 감소를 방지 또는 그에 대항하기 위한, 혹은 피부 혈관신생을 개선하기 위한, 혹은 혈관 과투과성을 개선하기 위한, 혹은 피부 흉터형성 동안 혈관 형성을 개선하기 위한, 혹은 피부 신경분포의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하기 위한, 혹은 피부 신경분포를 개선하기 위한, 혹은 행복감을 유발하기 위한, 혹은 특히 색소침착이 색소반점과 같이 국부적 결함으로 존재할 때 특히 피부 색소침착을 증가 또는 감소시킴으로써 피부의 색상 및/또는 색조를 개선하고/하거나 피부 색소침착을 완화하기 위한 화장품 또는 건강기능식품 조성물의 활성 물질로서, 또는 의약품 조성물, 바람직하게는 피부과용 조성물의 제조를 위한 활성 물질로서 앞서 기술된 것과 같은 활성 물질의 사용에 관한 것이다.
발명의 네 번째 측면은 피부 노화를 방지 및/또는 그에 대항하고/하거나 피부 노화 동안 관찰되는 변화를 유도하는 스트레스의 효과에 대항하거나, 표피 항상성의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하기 위한, 혹은 상피화를 촉진하기 위한, 혹은 특히 표피층에서 세포 증식 및 분화를 개선하기 위한, 혹은 피부 혈관신생의 감소를 방지 또는 그에 대항하기 위한, 혹은 피부 혈관신생을 개선하기 위한, 혹은 혈관 과투과성을 개선하기 위한, 혹은 피부 흉터형성 동안 혈관형성을 개선하기 위한, 혹은 피부 신경분포의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하기 위한, 혹은 피부 신경분포를 개선하기 위한, 혹은 행복감을 유발하기 위한, 혹은 특히 색소침착이 색소반점과 같이 국부적 결함으로 존재할 때 특히 피부 색소침착을 증가 또는 감소시킴으로써 피부의 색상 및/또는 색조를 개선하고/하거나 피부 색소침착을 완화하기 위한 화장품 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것이고, 전술된 조성물은 활성 성분으로서 앞서 정의된 활성 물질을, 가능하게는 앞서 기술된 물질과의 조합으로 포함한다.
발명의 다섯 번째 측면은 의약품 조성물, 바람직하게는 피부 노화를 방지 및/또는 그에 대항하고/하거나 피부 노화 과정 동안 관찰되는 변화를 유도하는 스트레스의 효과에 대항하거나 표피 항상성의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하도록, 혹은 상피화를 촉진하도록, 혹은 특히 표피층에서 세포 증식 및 분화를 개선하도록, 혹은 피부 혈관신생의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하도록, 혹은 혈관 과투과성을 개선하도록, 혹은 피부의 흉터형성 동안 혈관형성을 개선하도록, 혹은 피부 신경분포의 감소를 방지 및/또는 그에 대항하도록, 혹은 피부 신경분포를 개선하도록, 혹은 행복감을 유발하도록, 혹은 특히 색소침착이 색소반점과 같이 국부적 결함으로 존재할 때 특히 피부 색소침착을 증가 또는 감소시킴으로써 피부의 색상 및/또는 색조를 개선하고/하거나 피부 색소침착을 완화하도록 의도된 의약품 조성물에 관한 것이고, 전술된 조성물은 활성 성분으로서 앞서 정의된 활성 물질을, 가능하게는 앞서 기술된 물질과의 조합으로 포함한다.
발명의 여섯 번째 측면은 앞서 규정된 것과 같은 화장품 조성물 또는 앞서 정의된 것과 같은 활성 물질을 미용 효과의 개선을 목적으로 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 미용 관리 방법에 관한 것이다.
언급된 활성 물질의 유효량은 간단한 루틴한 실험을 통해 전문가에 의해 결정된다.
본 발명은 또한, 위에 언급된 모든 목적 및 적용의 일부로서의 예방적 또는 치료적 처치의 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 수용체의 발현이 시간생물학적 피부 노화 과정 동안, 특히 이들 수용체가 인간 피부의 각질세포에 의해 발현될 때, 감소함을 처음으로 증명하였다.
또한, 본 발명자들은 POMC 유전자의 발현이 시간생물학적 피부 노화 동안, 특히 인간 피부의 각질세포에서 증가함을 처음으로 확인하였다.
따라서, 본 발명자들은 특히 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 수용체를 부호화하는 mRNA의 발현을 자극하고, 가능하게는 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체들을 부호화하는 mRNA의 발현을 유지, 자극 또는 억제하는 활성물질을, 특히 식물 추출물이나 특징 규명된 화학 분자들 또는 생물공학에 의해 전환된 분자들 중에서 찾아낼 수 있도록 하는 각질세포상에서의 선별 과정을 개발하였다. 그 다음, 선택된 활성물질들을 mRNA에 대응하는 단백질의 발현에 관하여 검사하였다.
본 발명자들은 또한, 각질세포에서 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 수용체의 발현의 특징을 규명하였다. 이전에는 오직 MC-2R의 mRNA만이 각질세포에서 확인되었으므로(Moustafa M, Szabo M, Ghanem GE , Morandini R, Kemp EH , MacNeil S, Haycock JW .,J Invest Dermatol . 2002 Dec ; 119(6): 1244-53), 각질세포에서 MC-2R 단백질을 확인한 것은 본 발명자들이 처음이며, 이는 ACTH가 각질세포의 MC-1R에 그 자체를 결합시킴으로써 뿐만 아니라 MC-2R에 그 자체를 결합시킴에 있어서도 그 활성을 발휘한다는 사실을 암시한다.
따라서, 본 발명은 POMC 유전자에 의해 부호화되는 1가지 이상의 신경매개체의 수용체, 바람직하게는 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 중 1가지 이상을 발현하는 1가지 이상의 피부 세포 유형에서 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 가운데서 선택된 수용체를 부호화하는 1가지 이상의 유전자의 발현을 자극하는 물질의 용도를 기술한다. 본 발명은 알파-MSH, ACTH 및 베타-엔도르핀 가운데서 선택된 1가지 신경매개체와 그 각각의 수용체 간의 1가지 이상의 상호작용을 촉진하기 위한 조성물의 제조를 위한 활성 물질로서의 물질의 용도를 기술한다.
선택된 활성물질들은 특히 시간생물학적 또는 광-유도 피부 노화 동안 표피 두께의 감소를 방지 및/또는 그에 대항함에 있어 적용하기 위한 화장품, 건강기능식품 및 의약품 조성물, 바람직하게는 피부과용 조성물에 첨가되었다.
바람직하게는, 전술된 물질이 각질세포 및/또는 신경 세포에서 배위자와 수용체 간의 균형의 조절이상을 방지하거나 그에 대항하는, POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체의 수용체를 부호화하는 유전자의 발현을 증가시키거나 자극한다.
바람직하게는, 전술된 물질들이 특히 노화 동안 각질세포 및/또는 신경 세포에서 각각 관찰되는 배위자 및 수용체의 발현의 조절이상을 방지하거나 그에 대항하는 POMC 유전자의 발현을 감소시킨다.
바람직하게는, POMC 유전자의 발현의 억제와 수용체 유전자의 발현의 자극을 수행하기 위하여 물질들을 조합으로 사용할 수 있다.
바람직하게는, 전술된 물질들이 POMC 유전자의 발현을 증가 또는 유지시켜 전술된 알파-MSH, ACTH 및 베타-엔도르핀의 효과를 증가시킨다.
바람직하게는, 전술된 물질이 각질세포 및/또는 신경 세포에서 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체의 1가지 이상의 수용체의 발현을 증가시켜 피부 노화 또는 피부 노화 동안 관찰되는 것과 같은 변화를 유도하는 스트레스의 효과를 방지하고/하거나 그에 대항한다.
따라서 본 발명은 특히 세포 노화와 연결되어 있고 각질세포 및/또는 피부 신경망을 포함한 신경 세포에 영향을 미치는, 알파-MSH 및/또는 ACTH 및/또는 베타-엔도르핀과 그 각각의 수용체들 간의 상호작용에서의 조절이상, 특히 감소를 완화하는 이들 수용체의 조절, 바람직하게는 자극에 관한 것이다.
바람직하게는, 전술된 물질이 NGF의 합성을 증가시키고, 그럼으로써 잠재적으로 피부층에서 말초 신경의 성장을 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 노화 동안 또는 피부 노화 과정 동안 관찰되는 것과 같은 변화를 유발하는 스트레스의 효과 하에서 감소되는 것으로 관찰되는 피부 신경분포를 증가시킬 수 있는 물질의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 전술된 물질이 VEGF의 합성을 증가시키고, 그럼으로써 잠재적으로 피부층에서 혈관신생을 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 노화 동안 또는 피부 노화 과정 동안 관찰되는 것과 같은 변화를 유발하는 스트레스의 효과 하에서 감소하는 것으로 관찰되는 피부 관류가 보다 잘 이루어질 수 있도록 하는 물질의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 각질세포 및/또는 신경 세포에서 MC-1R 및/또는 MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 자극하는 물질이 다음 중에서 선택된다.
특징 규명된 4가지 분자:
- 3,6,9-트리메틸-2,7-디옥소-2,3,3a,4,5,7,9a,9b-옥타하이드로-아줄레노[4,5-b]퓨란-4-일 페닐아세트산
- Z-데카하이드로-6,8a-디하이드록시-1-이소프로필-3a, 6-디메틸아줄렌-5-일-2 메틸부트-2-에노에이트
- CAS 번호 352220-52-1하의 2,6 디메틸-4(2-메틸부테노에이트) 5-6 (1-이소프로필-1 하이드록시싸이클로펜탄)) 1,2 에폭시싸이클로헵탄과 그의 에스테르들
- CAS 번호 86992-41-8로 알려져 있고 라피페린(lapiferrin)이라는 일반명으로 알려져 있는 7-아세테이트-2.6 디메틸-4(2-메틸 부테노에이트) 5-6 (1-이소프로필-1 하이드록시싸이클로펜탄)) 1,2 에폭시싸이클로헵탄
그리고 그러한 특징 규명된 분자들을 함유하고 있는 식물성 추출물들.
6가지 식물 추출물: 돌삼 (Galeopsis ochroleuca), 서양톱풀 (Achillea millefolium), 토란 (Colocasia esculenta), 신양앵두 (Prunus cerasus), 가시자두 (Prunus spinosa), 에버나모닌 (Apocynacea Amsonia Abrenaemontan) 추출물.
미생물 존재 하에서 식물 추출물의 발효를 통해 얻어진 4가지 생물공학적 가수분해물: 젖산균, 특히 락토바실러스, 예를 들면 락토바실러스 플란타룸에 의해 전환된 망고, 대추야자 또는 파파야 추출물, 또는 젖산균, 특히 락토바실러스, 예를 들면 락토바실러스 파라카세이에 의해 전환된 바나나 추출물, 및 이들의 혼합물.
본 발명에 의하면, 특징 규명된 분자들 가운데서도 라피페린, 특히 페룰라 라피도사(ferula lapidosa) 추출물에 들어있는/있거나 페룰라 라피도사 추출물로부터 얻은 라피페린과 3,6,9-트리메틸-2,7-디옥소-2,3,3a,4,5,7,9a,9b-옥타하이드로-아줄레노[4,5-b]퓨란-4-일 페닐아세트산이 바람직한 물질이다.
발명에 의하면, 식물 추출물들 가운데서는 서양톱풀과 가시자두가 바람직한 물질이다.
바람직한 실시양태에 의하면, 식물(바람직하게는 뿌리, 뿌리줄기, 줄기, 나무껍질, 꽃, 열매, 종자, 배아 또는 잎)을 용매 또는 용매들의 혼합물, 통상 물과 알코올, 글리콜 또는 폴리올 (예컨대, 에탄올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 및 기타 글리콜, 자일리톨 등)의 100/0 내지 0/100 혼합물에서, 바람직하게는 물에서 1 내지 10％ (p/p), 통상 1 내지 5％로 침지함으로써 식물추출물들을 얻는 것이 바람직하다. 그 다음 가용성 부분을 회수하기 위하여 얻어진 추출물을 여과 또는 증류하고, 그 결과물을 다시, 바람직하게는 0.45 μm에서 여과한다. 통상 젖산균 계열, 특히 락토바실러스 플란타룸 또는 락토바실러스 파라카세이와 비피도박테리움, 특히 비피도박테리움 롱굼 또는 사카로미세스로부터 얻어진 미생물의 존재 하에서 식물 추출물의 발효를 통해 생물공학적 가수분해물을 얻는다. 그 다음에는 활성 성분들을 얻기 위해 이들 가수분해물을 바람직하게는 0.45μm까지 여과하는 것이 바람직하다.
라피페린과 3,6,9-트리메틸-2,7-디옥소-2,3,3a,4,5,7,9a,9b-옥타하이드로-아줄레노[4,5-b]퓨란-4-일 페닐아세트산을 포함한 특징 규명된 분자들은 용매, 통상 DMSO, 에탄올, 글리콜, 특히 DMSO에 0.1％ 농도로 용해시킴으로써 조제된다.
전술된 활성 물질들은 식물 추출물 및 생물공학적 가수분해물의 경우에는 0.01％ 내지 5％ (v/v)의 양으로, 그리고 특징 규명된 분자의 경우에는 1×10-7％ 내지 1％(v/v), 바람직하게는 1×10-5％ 내지 1×10-1％의 양으로 화장품 조성물에 사용되는 것이 바람직하다.
전술된 물질들은 신경 세포에서, 특히 피부 신경망에서 MC-1R 및/또는 MC-2R 및/또는 μ 아편계 수용체의 발현을 자극하는 효과가 있음이 또한 증명되었다.
본 발명은 특히, 피부 흉터 형성 동안 과투과성을 개선하고, 특히 표피층에서 세포 증식 및 분화를 개선하며, 그럼으로써 피부의 상피화를 개선하고, 그 결과 피부 신경분포의 유지를 촉진하기 위한 미용 관리 또는 예방적 또는 치료적 처치를 위해 의도된 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 흉터 형성 및/또는 상처 치유, 튼살, 화상, 건선 또는 피부염의 경우에서 신경 세포의 수 및/또는 활성의 상실로 인한, 그러한 상실에 연관된, 및/또는 그러한 상실을 유도하는 병리들을 방지 및/또는 그에 대항하도록 신경분포를 개선하기 위한 예방적 또는 치료적 처치를 위해 의도된 조성물에 관한 것이다.
MC-1R 및/또는 μ 아편계 R의 발현을 조절하는 전술된 활성 물질들과 이후 기술되는 활성 물질들을 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 활성 물질과 조합으로 사용하는 것이 바람직하다.
- 피부 신경의 영양가치를 자극 및/또는 민감한 피부 신경을 활성화하는, 예를 들면 특허 출원 FR 2825273에 인용된 활성 성분들, 파프리카(Capsicum annuum), 붉은 색소(홍고추) 또는 후추(Piper nigrum)의 추출물 또는 글루타밀아미도에틸인돌(Exsymol)과 같은 활성 성분들,
- 피부의 장벽 기능을 개선하기 위하여 베타 엔도르핀의 효과를 모방하는, 예를 들면 특허 출원 US 2006069032에 인용된 활성 성분들, 코코아콩 껍질 추출물과 같은 활성 성분들,
- 행복감을 주기 위하여 베타 엔도르핀의 합성을 자극하는, 예를 들면 퍼플 테프로시아 식물로부터 얻어진 테프로라인(Tephroline) (Soliance)과 같은 활성 성분들,
- 노화방지 활성을 갖도록 의도된, 세포 증식 및/또는 세포 분화를 자극하는, 다음 분자들과 같은 활성 성분들: NGF, α-MSH, β 엔도르핀 또는 그 유도체들, 예를 들면 특허 출원 FR 2857874에 기술된 유도체들, P3-엔도르핀,
- 섬유모세포 성장 인자, 특히 FGF2가 분해되지 않도록 보호하는, GB244036 하에 공개된 출원인에 의해 출원된 특허 출원에 기술된 식물성 추출물, 특히 구주아욱 추출물과 같은 활성 성분들,
- 선택적으로 구주아욱 추출물과 함께 사용되며, 출원인에 의해 상표명 파이토카인 (Phytokine)™으로 판매되는 제품과 유사한 콩의 발효 펩티드와 같은, 섬유모세포의 활성 및/또는 증식을 자극하는 활성 성분들,
- 특허 FR2893252에 기술된 것과 같은, 히알루로나아제 합성효소, 특히 히알루로나아제 합성효소 2를 자극하는 활성 성분들,
- 특허 번호 FR2855968에 기술된 성분들, 특히 탄력 섬유의 자극을 위한 나도고수 (dill) 추출물과 같은, 유사 라이실 산화효소인 LOXL의 활성 및/또는 합성을 자극하는 활성 성분들,
- PLA2를 억제하는 활성 성분들과 같은 항-염증성을 가진 활성 성분들, 및 특히 특허 FR2847267에 기술된 성분들과 특히 칡 뿌리 추출물(인히파아제 (Inhipase)®),
- 피부 라이트닝 및/또는 미백을 위한 활성 성분들과 같은, 피부의 색상을 변화시킬 수 있는 활성 물질들,
- 헤스페리틴 라우레이트(플라바그룸 (Flavagrum)®) 또는 쿼세틴 카프릴레이트(플라벤저 (Flavenger)®)와 유사한, 배농성을 가진 활성 물질들.
발명의 두 번째 측면에 의하면, 본 발명자들은 멜라닌세포에 의해 발현되는 MC-1R 및 μ 아편계 수용체 가운데서 선택된 1가지 이상의 수용체의 발현을 조절, 바람직하게는 증가 또는 감소시키고/시키거나 멜라닌세포에 의해 발현되는 POMC 유전자의 발현을 조절하는 활성 물질들을 식별하였다. 이 실시양태는 특히 색소침착이 색소 반점과 같은 국부적 결함으로 나타날 때, 피부의 색상 및/또는 색조를 개선하고/하거나 피부 색소침착을 완화하기 위하여, 이후 기술되는 것과 같이 노화와 유관 또는 무관한 색소 반점에서 색소침착 또는 색소탈실을 방지 및/또는 그에 대항하는데 관심이 있다.
또한, 본 발명자들은 특히 MC-1R 및 μ 아편계 수용체를 부호화하는 mRNA의 발현을 조절하고, 가능하게는 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체들을 부호화하는 mRNA의 발현을 조절하는 활성물질들을, 특히 식물 추출물 또는 특징 규명된 화학 분자들 또는 기술에 의해 전환된 분자들 가운데서 찾아낼 수 있도록 하는, 멜라닌세포에서의 선별 프로세스도 개발하였다. 그 다음, 그렇게 선택된 활성물질들을 mRNA에 대응하는 단백질의 발현에 대하여 검사하였다.
선택된 활성물질들을 특히 색소침착 또는 색소탈실을 방지 및/또는 그에 대항함에 있어 적용하기 위하여 화장품, 건강기능식품 및 의약품 제형, 바람직하게는 피부과용 제형에 첨가하였다.
바람직하게는, 전술된 물질이 멜라닌세포에서 POMC 유전자에 의해 부호화되는 신경매개체의 1가지 이상의 수용체의 발현을 조절하여 색소침착 또는 색소탈실을 방지하거나 그에 대항한다.
바람직하게는, 전술된 물질이 POMC 유전자의 발현을 조절하여 색소침착 또는 색소탈실을 방지하거나 그에 대항한다. 특히, 멜라닌세포에서 POMC와 수용체들을 동시에 자극하는 물질들은 색소침착을 증가시키기 위해 이용되고 멜라닌세포에서 POMC와 수용체들을 동시에 감소시키거나 억제하는 물질들은 색소침착을 감소시키기 위해 이용된다. 물질들은 POMC 발현 및/또는 수용체 발현의 자극을 성취하고 색소침착을 증가시키기 위하여 혹은 POMC 및 수용체를 억제하고 색소침착을 감소시키기 위하여 조합으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에 의하면, MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 가운데서 선택된 1가지 이상의 수용체의 발현을 자극하고/하거나 멜라닌세포에서 POMC의 발현을 자극하는 물질은 다음으로부터 선택된다.
- 1가지 특징 규명된 분자: 1 메틸 베타 카르볼린 3 카르복실산,
- 다음으로부터 선택되는 식물 추출물: 대두분말, (빨간색의) 사르사파릴라 (Smilax ornata), 서양톱풀 (Achillea millefolium), 케크로피아 오브투사 (Cecropia obtusa), 달맞이꽃(Oenothera biennis), 당근, 관중 (male fern), 신양앵두 (Prunus cerasus) 또는 이들의 혼합물, 그리고
- 다음으로부터 선택된, 미생물의 존재 하에서 식물 추출물의 발효를 통해 얻어진 생물공학적 가수분해물: 특히, 예를 들면 락토바실루스 플란타룸에 의한 것과 같이 젖산균에 의해 발효된 효모 또는 루핀, 특히 락토바실루스, 예를 들면 락토바실루스 플란타룸과 같은 젖산균에 의해 전환된 파파야, 대추야자 또는 대두 추출물, 예를 들면 비피도박테리움 롱굼과 같은 비피도박테리움에 의해 발효된 레몬 추출물 및 이들의 혼합물.
바람직하게는, 활성 물질이 MC-1R 수용체를 자극하고/하거나 멜라닌세포에서 POMC의 발현을 자극하는 물질들 가운데서, 바람직하게는 다음으로부터 선택된다.
- 1가지 특징 규명된 분자: 1 메틸 베타 카르볼린 3 카르복실산,
- 다음으로부터 얻어진 식물 추출물: 대두분말, 달맞이꽃 (Oenothera biennis), 사르사파릴라 (Smilax ornata), 케크로피아 오브투사 (Cecropia obtusa), 서양톱풀 (Achillea millefolium), 당근, 신양앵두 (Prunus cerasus).
- 다음으로부터 선택된, 미생물 존재 하에서 식물 추출물의 발효를 통해 얻어진 생물공학적 가수분해물: 특히 락토바실루스, 예를 들면 락토바실루스 플란타룸에 의한 것과 같이, 젖산균에 의해 전환된 파파야, 루핀, 효모, 대추야자 또는 대두 추출물.
이 조성물은 태닝효과를 위해 피부 색소침착을 증가시키거나, 노화와 유관 또는 무관한 색소탈실 반점을 방지하고/하거나 그에 대항한다는 점에서 특히 흥미롭다.
두 번째 실시양태에 의하면, 멜라닌세포에서 POMC 유전자를 감소시키는 물질은 돌삼 (Galeopsis ochroleuca)과 주니퍼베리 (Juniperus communis)의 수성 또는 하이드로알코올성 추출물 가운데서 선택되고/되거나 멜라닌세포에서 MC-1R 및/또는 μ 아편계 수용체 중에서 선택된 1가지 이상의 수용체의 발현을 감소시키는 물질은 주니퍼베리 (Juniperus communis)의 수성 또는 하이드로알코올성 추출물이다. 이 조성물은 미백 또는 라이트닝 효과를 위해 피부 색소침착을 감소시키고, 색조의 밝기를 증가시켜 노화와 유관 또는 무관한 색소침착 반점을 방지하고/하거나 그에 대항한다는 점에서 특히 흥미롭다.
본 발명은 특히 피부의 색조의 밝기 및 색소침착, 특히 노화와 유관 또는 무관한 색소 반점을 완화하기 위한 미용 또는 피부과 미용 관리 혹은 예방적 또는 치료적 조치를 위하여 의도된 조성물에 관한 것이다.
발명의 화합물들은 국소 조성물, 특히 화장품 또는 의약품 조성물, 바람직하게는 피부과학적으로 용인 가능한 피부과용 조성물의 형태로 조제된다. 그러므로, 이들 조성물의 경우, 부형제는 예를 들면, 방부제, 연화제, 유화제, 계면활성제, 보습제, 증점제, 컨디셔너, 무광택제, 안정화제, 항산화제, 질감처리제, 광택제, 필모제닉제, 가용화제, 색소, 착색제, 향수 및 햇빛 차단제로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 화합물을 함유한다. 이러한 부형제는 아미노산과 그 유도체, 폴리글리세롤, 에스테르, 중합체와 셀룰로오스 유도체, 라놀린 유도체, 인지질, 락토페린, 락토페록시다아제, 자당계 안정화제, 비타민 E 및 그 유도체, 천연 및 합성 왁스, 식물성 기름, 트리글리세라이드, 불검화물, 피토스테롤, 식물성 에스테르, 실리콘 및 그 유도체, 가수분해 단백질, 호호바유 및 그 유도체, 지용성/수용성 에스테르, 베타인, 아민옥사이드, 자당 에스테르 식물성 추출물, 이산화티탄, 글리신, 파라벤으로 이루어진 군으로부터, 보다 바람직하게는 부틸렌 글리콜, 스테아레스-2, 스테아레스-21, 글리콜-15 스테아릴 에테르, 세테아릴 알코올, 페녹시에탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸렌 글리콜, 천연 토코페롤, 글리세린, 디하이드록시세틸 인산 나트륨, 이소프로필 하이드록시세틸 에테르, 글리콜 스테아레이트, 트리이소노나노인, 옥틸 코코에이트, 폴리아크릴아미드, 이소파라핀, 라우레스-7, 카보머, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 비사보롤, 디메티콘, 산화나트륨, PEG 30-디폴리하이드록시스테아레이트, 카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드, 세테아릴 옥타노에이트, 디부틸 아디페이트, 포도씨유, 호호바유, 황산 마그네슘, EDTA, 싸이클로메티콘, 잔탄검, 구연산, 라우릴 황산 나트륨, 광물성 왁스 및 기름, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜의 디페라르고네이트, 프로필렌 글리콜의 이소스테아레이트, PEG 8, 밀랍, 경화팜핵유의 글리세라이드, 라놀린유, 참기름, 세틸 락테이트, 라놀린 알코올, 이산화티탄, 유당, 자당, 저밀도 폴리에틸렌 및 등장염 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이상적으로는, 전술된 화합물들이 통상 단지 또는 튜브에 담긴 수성 또는 유성 용액, 수성 크림 또는 젤, 혹은 유성 젤, 특히 샤워 젤, 샴푸, 밀크, 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼, 특히 수중유 또는 유중수 또는 실리콘계의 복합 에멀젼류; 스프레이 또는 에어로졸 병인 유리 또는 플라스틱 병, 안전 포장에 담긴 로션, 액상 비누, 피부과용 고형 비누, 포마드, 무스, 무수 생성물, 바람직하게는 액체, 크림 또는 고체, 예를 들면 스틱형, 특히 립스틱 형태의 고체로 이루어진 군으로부터 선택된 한가지 형태로 제조된다.
여기에 사용된 "국소 적용"이라는 용어는 본 발명의 조성물을 피부 표면에 도포 또는 분무하는 것을 의미한다.
여기에 사용된 "피부과학적으로 용인 가능한"이라는 표현은 사용되는 화합물 또는 화합물들이 지나친 독성, 비상용성, 불안정성, 알레르기 반응이나 그에 상응하는 것 없이 인간 피부와 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다.
많은 활성 화장품 성분들이 피부의 건강 및/또는 물리적 외관을 개선하는 것으로 전문가들에 의해 알려져 있다. 전문가들은 최상의 효과를 얻기 위하여 어떻게 화장품 또는 피부과용 조성물을 제조해야 하는지 알고 있다. 또한, 본 발명에 기술된 화합물들은 상호 조합될 때 상승작용적 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 조합들이 본 발명에서 또한 다루어진다. CTFA 화장품 원료집, 제2판(1992)은 화장품 및 의약품 산업에서 현재 사용되는 특히 국소적 용도로 적합한 다양한 화장품 및 의약품 성분들이 기술되어 있다. 이러한 유형의 성분들의 예로는 다음 화합물들이 있지만, 그렇다고 예가 다음에 국한되는 것은 아니다: 연마제, 흡수제 화합물, 향수, 색소, 착색제, 에센셜 오일, 수렴제, 등과 같은 미용 목적의 화합물(예: 정향유, 멘톨, 장뇌유, 유칼립투스유, 유게놀, 멘틸 락테이트 및 하마메리스 증류물), 항여드름제, 항응집제, 소포제, 항미생물제(예: 요오도프로필 부틸카바메이트), 항산화제, 접착제, 생물학적 첨가제, 지혈제, 팽윤제, 킬레이트제, 첨가제, 살생물제, 변성제, 외인성 진통제, 막-형성 물질, 중합체, 불투명화제, pH 조절제, 환원제, 탈색제 또는 라이트닝제(예: 하이드로퀴논, 코즈산, 아스코르브산, 아스코르빌 인산 마그네슘, 아스코르빌 글루코사민), 컨디셔닝제(예: 습윤제), 피부용 진정제 및/또는 흉터회복제(예: 판테놀 및 그 유도체, 예를 들면 에틸 판테놀, 알로에 베라, 판토텐산 및 그 유도체, 알란토인, 비사보롤 및 글리시리진산디칼륨), 증점제, 비타민, 그리고 이 화합물들의 유도체 또는 대응물.
발명의 다른 목적, 특성 및 이익은 오직 설명적 목적으로 제공되고 발명의 범위를 어떤 방식으로도 제한하지 않는 실시예를 참조하여, 설명적 기술을 읽을 때 전문가들에게 명확히 드러날 것이다.
실시예는 본 발명의 필수 요소로서 그 일부를 구성하며, 실시예를 포함하여 발명 전체에서 취해진 설명으로부터 이전 기술과 비교하여 새로운 것으로 나타난 특성은 그 기능 및 일반성에 있어 발명의 필수 요소로서 그 일부를 구성한다.
따라서, 각 실시예는 일반적 범위를 갖는다.
실시예 1: 노화 과정 동안 면역조직검사를 통한 인간 생검물에서의 MC -1R, MC-2R 및 μ 아편계 수용체 단백질 발현 수준의 저하의 증명
본 발명자들은 청년층 여성들(40세 미만)과 노년층 여성들(50세 초과)로부터 취해진 생검물들에서 시간생물학적 노화 과정 동안 단백 수준에서 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 수용체 발현의 변화를 증명하였다(도 1 참고: 30세 또는 60세의 인간 환자들로부터 얻은 인간 생검물들에서의 수용체 발현 - 면역조직화학 검사 결과).
이 연구는 면역조직학적 연구를 사용하여 실행되었다.
이 증명은 항체인 항-MC-1R (1/500), 항-MC-2R (1/200) 및 항-μ 아편계 수용체 (1/1000)을 사용한 덕분에 모호함 없이 이루어졌다.
인공 피부 모델(미메스킨 (Mimeskin)®, 콜레티카 (Coletica), 리옹, 프랑스) 및 생검물들은 면역표지를 위해 동결 횡단절편들로 준비되거나 파라핀에 포매한 후 준비되었다.
사용된 항체들은 다음과 같았다: 항-MC-1R, 항-MC-2R 및 항-μ 아편계 수용체 (케미콘 인터내셔널 (Chemicon International)). 검출은 적절한 컨쥬게이트 이차 항체를 사용하여 수행하였다. 도1에 제시된 결과는 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 수용체의 유전자 수준에서의 발현이 노화가 진행됨에 따라 각질세포에서 감소함을 증명하였다.
실시예 2: 실시간 RT - PCR 방법을 통한 노화 과정 동안 성인 각질세포들에서 의 MC-1R. MC-2R 및 μ 아편계 수용체의 발현 수준의 저하 및 POMC 유전자 발현 증가의 증명
본 발명은 인간 생검물들로부터 취해진 각질세포에서 시간생물학적 노화 과정 동안 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 수용체의 유전자 발현의 변화와 POMC 유전자 발현의 변화를 또한 다룬다. 관심 대상인 네 가지 유전자의 발현과 함께 액틴의 발현을 실시간 RT-PCR (역전사중합효소연쇄반응)에 의해 분석하였다. 이 기법은 유전자의 발현을 액틴의 발현 (상수로 간주)과 연관지음으로써 유전자 발현의 정확한 정량화를 가능하게 한다. 따라서 이 유전자의 발현 수준의 조절을 정량화할 수 있다.
총 RNA는 "SV 96 총 RNA 분리 시스템" 키트(프로메가 (Promega), 샤르보니에르 (Charbonnieres), 프랑스)로 정제된다. 정제된 RNA는 무-RNase수(프로메가, 샤르보니에르, 프랑스) 100 ㎕에 현탁하고, 측정한 다음, 플레이트로 분배하였다(96-웰 마이크로타이터 플레이트, PCR 당 5ng/㎕의 총RNA 10㎕). 이 프로젝트에서 사용하기 위하여 선택된 스타터는 다음 표I에 제시된 것과 같다.
[표 I]
Figure pat00001
실시간 RT-PCR 기법은 증폭이 순환적으로 이루어지는 옵티콘 (OPTICON) 열순환기에서, mRNA가 들어있는 플레이트에서 "콴티 텍트 SYBR 그린 (Quanti Tect SYBR Green) RT-PCR" 키트 (퀴아젠 (Qiagen), 프랑스)를 사용하여 수행하였다. 50℃에서 30분 동안 역전사(RT)를 진행시키고, 이후 역전사 효소를 억제하고 중합효소를 활성화하며, 얻어진 상보 DNA(cDNA)를 개조하기 위해 95℃에 15분 동안 두었다. 차례로 50 사이클의 중합반응을 수행하였다(95℃에서 15초, 60℃에서 30초, 72℃에서 30초). 매 사이클 종료 시 분절의 수에 비례하는 형광을 판독하였다. 발현 수준은 액틴 대비 각 유전자의 발현 수준으로 정의하였다.
본 발명자들은 MC-1R 유전자의 발현이 청년층 여성들에 비해 52세를 초과하는 연령의 여성들에서 4배 덜 발현됨을 통계적으로 유의한 방식으로 증명하였다.
본 발명자들은 MC-2R 유전자의 발현이 청년층 여성들에 비해 연령이 5세 더 많은 여성들에서 8배 덜 발현됨을 통계적으로 유의한 방식으로 증명하였다.
본 발명자들은 μ 아편계 수용체 유전자의 발현이 청년층 여성들에 비해 55세를 초과하는 연령의 여성들에서 6.5배 덜 발현됨을 통계적으로 유의한 방식으로 증명하였다.
본 발명자들은 POMC 유전자의 발현이 청년층 여성들에 비해 50세를 초과하는 연령의 여성들에서 5배 더 발현됨을 통계적으로 유의한 방식으로 증명하였다.
결론적으로, 본 발명은 배위자가 증가되고, 모든 수용체들이 감소되는 방향으로 인간 각질세포들에서의 수용체의 발현과 그 배위자의 발현 간의 균형이 교란됨을 증명 가능하게 한다.
실시예 3: 예를 들면, 활성 성분들을 각질세포와 접촉시킨 상태 또는 접촉시 키지 않은 상태에서 정량적 RT-PCR를 통한 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R 수용체의 전령 RNA의 발현 및 POMC의 mRNA의 발현의 분석
특히, 본 발명은 인공 피부, 인간 피부 생검물에서 노화된 각질세포에서 나타나는 수용체의 생리적 발현을 젊은 피부의 각질세포에서 발견되는 것과 같은 생리적 발현으로 복원시킬 목적으로 세 가지 수용체, 즉 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R의 합성을 유도할 수 있는 새로운 분자들의 선별 방법에 관한 것이다.
활성 성분들은 그 원천이 다양하다(예를 들면, 식물 또는 합성 분자들).
특히, 추출물은 식물(바람직하게는 뿌리, 뿌리줄기, 줄기, 나무껍질, 꽃, 열매, 종자, 배아 또는 잎)을 용매 또는 용매들의 혼합물, 통상 물과 알코올, 글리콜 또는 폴리올 (예컨대, 에탄올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜 및 기타 글리콜, 자일리톨 등)의 100/0 내지 0/100 혼합물에서, 바람직하게는 물에서 1 내지 10％ (p/p), 통상 1 내지 5％로 침지함으로써 얻었다. 그 다음 가용성 부분을 회수하기 위하여 얻어진 추출물을 여과 또는 증류한 다음, 바람직하게는 0.45μm에서 다시 여과한다. 통상 젖산균 계열, 특히 락토바실러스 플란타룸 또는 락토바실러스 파라카세이와 비피도박테리움, 특히 비피도박테리움 롱굼 또는 사카로미세스로부터 선택된 미생물의 존재 하에서 식물 추출물을 발효시킴으로써 생물공학적 가수분해물을 얻었다. 그 다음 활성 성분을 얻기 위해 이들 가수분해물을 바람직하게는 0.45μm 까지 여과하였다.
특징 규명된 분자들은 용매, 통상 DMSO, 에탄올, 글리콜에, 특히 DMSO에 0.1％ 농도로 용해시킴으로써 조제된다.
활성 성분들을 배양 환경에 용해한 후 각질세포에 대하여 검사한다. 식물 및 생물공학적 가수분해물의 경우에는 통상 0.1％ 내지 2％ (v/v), 특히 0.5％ 내지 1％이고 특징 규명된 분자의 경우에는 0.001％ 내지 0.01％이다. 이 결과는 식물 추출물 및 생물공학적 가수분해물의 경우에는 배양 환경 중 1％, 특징 규명된 분자의 경우에는 0.01％를 사용하여 얻었다.
효소 소화를 통해 정상 성인의 성형수술로부터 얻어진 각질세포를 각질세포를 위한 특수한 환경에서 증폭시킨 다음, 24-웰 플레이트에 예를 들면 50,000/cm2로 접종하여 완전 무혈청 환경에서 단층 배양하였다. 수렴 시 세포들을 배양 환경에서 통상 24시간 동안 희석된 활성물질들과 접촉시켰다.
동시에, 무처리 대조군(오직 환경만)과 세 가지 양성 대조군(TGF-β 1ng/ml, IL-1α 50 pg/ml 및 TNF-α 100 ng/mL)에 대해, 예를 들면 동일한 배양 플레이트에서 수행하였다. TGF-β 1 ng/ml, TNF-α 100 ng/mL 및 IL-1α 50 pg/ml은 이전에 검사된 바 있는데, 이들 농도에서 이 세 가지 시토카인에 의해 세 가지 수용체의 mRNA 합성의 자극이 유도됨이 mRNA의 분석을 통해, 예를 들면 정량 RT-PCR(세 가지 유발인자에 대하여 x2 또는 x.08)에 의해 입증되었다.
활성물질들과 세포의 접촉 시간, 예를 들면 24 시간 후, 환경을 제거하고 세포를, 예를 들면 7.4 pH 인산염 용액으로 헹군 다음 -80℃에서 동결 건조함으로써 보존한다. 총RNA를, 예를 들면 실리카 칼럼에서 96-웰 추출 키트를 사용하여 추출하고 260nm의 96-웰 분광광도계로 분할해 넣었다 (순도 지표: 280nm에서의 단백질의 양). RNA를, 예를 들면 5ng/㎕으로 희석하였다. 1 단계로 정량 RT-PCR를, 예를 들면 96-웰 플레이트 상의 초기 RNA 50 ng에 대하여, 액틴, MC-1R, MC-2R, μ 아편계 R 및 POMC의 유전자에 대하여 수행하였다. 위의 표 I에 명시된 바와 같은 각 유전자의 특이적 시동체는, 예를 들면 0.5 μM으로 사용하였다.
증폭의 매개변수들은 통상 다음과 같았다. 실시간 RT-PCR 기법은 증폭이 순환적으로 이루어지는 옵티콘 열순환기에서, mRNA가 들어있는 웰상에서 "퀀티 텍트 SYBR 그린 RT-PCR" 키트 (퀴아젠, 프랑스)를 사용하여 수행하였다. 50℃에서 30분 동안 역전사(RT)를 진행시키고, 이후 역전사를 억제하고 중합효소를 활성화하며, 얻어진 상보 DNA(cDNA)를 개조하기 위해 95℃에 15분 동안 두었다. 차례로 50 사이클의 중합반응을 수행하였다(95℃에서 15초, 60℃에서 30초, 72℃에서 30초). 매 사이클 종료 시 분절의 수에 비례하는 형광을 판독하였다. 발현 수준은 액틴 대비 각 유전자의 발현 수준으로 정의하였다.
MC-1R, MC-2R, μ 아편계 R 및 POMC 유전자의 발현 수준을 음성 대조군(무처리)에 대하여 얻어진 발현 수준과 비교하여 변화 백분율로 표현했다. 이들 활성물질은 다음 표 II에 제시된 것과 같다.
[표 II]
Figure pat00002
결론: 960가지 중 13가지 활성물질이 관심 대상 조건 하에서, 각질세포에서 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 R을 부호화하는 유전자에서 mRNA의 비율을 유의하게 증가시킬 수 있다. 또한, 4가지 활성물질은 특히 POMC 유전자 발현을 억제한다.
실시예 4: 예를 들어, 활성 성분들을 멜라닌세포와 접촉시킨 상태 또는 접촉 시키지 않은 상태에서 정량 RT-PCR를 통한 MC-1R 및 μ 아편계 R 수용체의 전령 RNA 발현의 분석
세포 배양을 제외하고는 앞의 실시예에 기술된 것과 동일한 조건 하에서 실험을 수행했다.
효소 소화를 통해 정상 성인의 성형 수술로부터 적출된 멜라닌세포를 멜라닌세포를 위한 특수한 환경에서 증폭시키고, 그 다음 멜라닌세포를, 예를 들면 24-웰 플레이트에 50,000/cm2로 접종하여 멜라닌세포를 위한 특수한 환경에서 배양하였다. 수렴 시 세포들을 배양 환경에서 통상 24시간 동안 희석된 활성물질들과 접촉시켰다.
[표 III]
Figure pat00003
결론: 10가지 활성물질이 멜라닌세포에서 MC-1R 유전자 발현을 증가시켰다. 9가지 활성물질이 멜라닌세포에서 POMC 유전자 발현을 증가시켰고 2가지 활성물질이 멜라닌세포에서 POMC 유전자 발현을 감소시켰다.
실시예 5: 활성 성분들의 작용 후 각질세포에서 MC -1R, MC -2R 또는 μ 아편 계 수용체 단백질의 검출
전기영동으로 다음 각 상용 다클론 항체의 사용을 통해 MC-1R, MC-2R 또는 μ 아편계 수용체 단백질의 특징을 규명하였다. OPA1-15013 (어피니티 바이오리에이전츠 (Affinity bioreagents)), AB5128 (케미콘 인터내셔널) 및 AB5511 (케미콘 인터내셔널).
세포들을 BPE (25 mg), EGF (2.5 μg) 및 노르모신(normocin)을 함유한 K-SFM (인비트로젠 (Invitrogen)) 환경에서, 5％ CO2 분위기 및 37℃에서 배양하였다.
세포를 PBS 용액으로 한번 씻고, 단백분해효소 억제제의 존재 하에 30분 동안 4℃에서 용해 용액(트리스 50 mM, NaCl 250 mM, pH 7.5, 1％ 트리톤) 중에서 단백질을 추출하였다. 용해물을 15분 동안 13,000 g으로 원심분리하였다. 전기 영동 전에 부유물을 베타 머캅토에탄올의 존재 하에 램리(Laemmli) 용액으로 희석하였다.
면역검출을 위하여, 단백질을 4 내지 12％ SDS-폴리아크릴아미드 겔에서 전기 영동을 통해 분리하였다. 단백질을 니트로셀룰로스막(바이오래드 (biorad))으로 옮겼다. 그 다음 주위 온도에서 1시간 동안 TBS 용액 중에서 막을 3％ BSA로 포화시켰다. 4℃에서 밤새 일차 항체를 배양시킨 후, 알렉사 (Alexa) 488 (인비트로젠)과 접합시킨 이차 항체로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하여 단백질을 면역검출하였다.
항체는 다음과 같이 희석하여 사용하였다: 5 μg/mL 항-MC-1R, 5 μg/mL 항-MC-2R 및 1/1000 항-μ 아편계 R.
영상 분석을 통해 반-정량화를 수행했다. 활성물질은 다음 표 IV에 제시된 것과 같았다.
[표 IV]
Figure pat00004
결론: 유전자 수준에서 관찰되는 활성물질들에 의해 유도된 증가가 단백질 수준에서의 증가로 확인하였다. 돌삼, 달맞이꽃과 2가지 특징 규명된 분자들은 μ 아편계 R 단백질 발현의 증가를 유도했지만 유전자 발현은 증가하지 않았다.
실시예 6: 인간 생검물들에서 β III 튜불린 및 신경미세섬유 200의 면역검출
본 발명자들은 시간생물학적 노화 과정 동안, βIII 튜불린 및 신경미세섬유 200의 발현이 신경생물학적 노화 과정 동안 감소함을 면역형광법으로 증명하였다(도 2). 본 발명자들은 피부에서 축삭 연장 존재의 검출을 가능하도록 이들 두 표지자를 선택했다. 표지자 βIII 튜불린은 세포핵의 수와 신경망의 밀도를 정량화할 수 있도록 하고, 표지자 신경미세섬유 200은 신경망의 성숙을 더욱 잘 나타낸다. 또한, 17세 내지 75세 연령의 여성들의 유방 생검물 80개에 대하여 수행된 면역형광 검사로부터, 본 발명자들은 38세 이후 βIII 튜불린은 3.7배 감소하고, 신경미세섬유 200의 발현은 3.5배 감소함을 확인할 수 있었다. 항체는 다음과 같이 희석하여 사용하였다: 1:500 (항-튜불린 βIII) 및 1:500 (항-신경미세섬유 200). 1:100으로 희석한 알렉사 594에 접합된 생쥐(염소)의 항 IgG로 면역 복합체를 검출하였다.
도 2에는, 정상 인간 피부에서 튜불린 βIII 및 신경미세섬유 200의 면역형광검사를 통한 검출을 제시하였다.
소위 청년층 피험자(26세)에서의 튜불린 βIII의 면역형광검사는 A로 표시하고, 소위 노년층 피험자(56세)에서의 튜불린 βIII의 면역형광검사는 B로 표시하였다. 소위 청년층 피험자(26세)에서의 신경미세섬유 200의 면역형광검사는 C로 표시하고, 소위 노년층 피험자(56세)에서의 신경미세섬유 200의 면역형광검사는 D로 표시하였다. 진피-표피 경계부는 흰색 선으로 표시하였다. 각 도면의 상단 좌측의 정사각형들은 조절된 동형 항체를 사용하는 음성 대조군을 표시하였다.
도 3과 4는 각각 15세 내지 75세 연령의 피험자들에서의 튜불린 βIII 발현 및 신경미세섬유 200 발현의 상대적 비율을 보여준다. 빨간색 화살표는 곡선의 단절을 표시하였다.
도 5와 6은 각각 도 3과 4에 제시된 연구에 대응하는 통계적 분석을 보여준다. 결과는 βIII 튜불린과 신경미세섬유 200이 38세 미만 연령의 피험자들에서 (각각) 3.7배 및 3.5배 더 많이 발현됨을 보여주었다. 제시된 결과는 P = 0.05에서 t 검정했을 때 평균±표준편차로 표시하였다.
실시예 7: 각질세포 배양에서 부유물 중 분비된 NGF 및 VEGF 의 양
노년층 피험자들의 각질세포를 배양하고 활성물질들과 세포의 접촉 시간, 예를 들면 24시간 후, 환경을 제거하고 NGF 및 VEGF 분비의 검출을 가능하게 하는 ELISA 기법을 적용했다. 사용 방법은 NGF의 경우에는 R&D 시스템 제공자(DY256), 그리고 VEGF의 경우에는 클리니사이언시스(Clinisciences)(KHG0112)에서 제공한 프로토콜에 따랐다. 검사된 활성물질들 가운데서, 다음 표 V에 제시된 활성물질들이 특히 NGF에 대하여 가장 강한 조절을 보였다.
[표 V]
Figure pat00005
실시예 8: 생존 인간 생검물에서 베타 III 튜불린 및 신경미세섬유 200의 면 역 검출
성인 성형 수술의 생검물을 NGF 또는 활성 성분의 존재 또는 미존재 하에 DMEM 배양 환경에서 4일 동안 생존 상태로 유지시켰다. 그 다음 생검물을 동결하고 신경 표지자, 특히 실시예 6에 지시된 표지자를 확인하기 위한 면역형광검사를 실시하였다.
실시예 9: 인공 피부 모델에서 분화 및 증식 표지자의 면역검출
이 모델은, 후속적으로 인공 진피의 추가 배양이 그 위에서 수행되는 인공 진피의 배양과 관련이 있다.
인공 진피 모델은 다음 프로토콜에 따라 만들어진다.
- 0.5 내지 1×106 정상 인간 피부 섬유모세포를 콜라겐 기재 매트릭스, 통상 글리코사미노글리산 키토산 매트릭스에 접종한 다음, 영양 환경에서, 예를 들면 10％ 우아 혈청, 아스코르브산이 첨가되고 바람직하게는 EGF(표피 성장 인자)가 최종 농도 1 mM로, 바람직하게는 노르모신이 최종 농도 10 ng/mL로, 바람직하게는 100 μg/mL 최종 농도로 첨가된 DMEM-글루타맥스 (Glutamax)에서 21일 동안 배양하였다.
인공 피부 모델은 다음 프로토콜에 따라 만들어진다.
- 0.5 내지 1×106 정상 인간 각질세포를 진피 동등물에 접종한 다음, 영양 환경에서, 예를 들면 우아 혈청, 아스코르브산이 첨가되고, 바람직하게는 EGF(표피 성장 인자)가 최종 농도 1 mM로, 바람직하게는 하이드로코르티손이 최종 농도 10 ng/mL로, 바람직하게는 우뮬린(umuline)이 최종 농도 0.4 μg/mL로, 바람직하게는 이수프렐(isuprel)이 최종 농도 0.12 UI/mL로, 바람직하게는 트리요오도티로닌이 최종 농도 0.4 μg/mL로, 바람직하게는 아데닌이 최종 농도 2×10-9M로, 바람직하게는 노르모신이 최종 농도 24.3 μg/mL로, 바람직하게는 최종 농도 100 μg/mL로 첨가된 DMEM-글루타맥스/햄(Ham) F-12 (비율 3/1 v/v)에서 배양하였다. 배양은 침지 상태에서 7일 동안 진행하였다. 그 다음에는 배양물을 우아 혈청, 하이드로코르티손, 이수프렐, 트리요오도티로닌 및 우뮬린을 제외하고는 배양물이 침지되어 있던 것과 동일한 환경에서 추가로 14일 동안 공기-액체 계면에 두었다.
그 다음 인공 피부(미메스킨®, 콜레티카, 리옹, 프랑스)를 불린(Boulin) 고정액(LOX, LOXL, 엘라스틴) 또는 10％ 포르몰(formol) 용액 (엘라스틴에 대해)에서 준비한 다음 면역조직학 연구를 위해 파라핀에 포매하거나 면역형광 분석을 위해 액체 질소로 직접 동결하였다. 파라핀으로부터 6 μm 두께의 절편들을 만들고 글리신-HCl (100 mmol/l)로 파라핀을 제거하였다. Ki67 (증식 표지자), 케라틴14(모든 세포층의 표지자), 케라틴 10(부기저 각질세포층의 표지자), 인볼루크린, 트랜스글루타미나아제 및 네스틴의 면역검출 검사를 45일째에 인공 피부에 대하여 수행하였다.
실시예 10: 기존 특허 분자들과 본 발명의 제품과의 병용
본 발명의 제품들을 특히, 감각 피부 신경에 작용하는 피부 신경의 영양가치를 자극하는, 예를 들면 파프리카 추출물(Capsicum annuum) 및/또는 붉은 색소(홍고추) 및/또는 후추(Piper nigrum) (로레알 (L'OREAL) FR2825273) 및/또는 글루타밀아미도에틸인돌(엑시몰)과 같은 추출물과 함께 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 제품들을 피부의 장벽 기능을 향상시키기 위하여 β 엔도르핀의 작용을 모방하는, 예를 들면 코코아콩 껍질 추출물(로레알 US2006069032)과 같은 추출물과 함께 사용하는 것이 실행 가능하다.
본 발명의 제품들을 행복감을 유발하기 위하여 β 엔도르핀을 활성화하는, 예를 들면 퍼플테프로시아 추출물 (파욱스 인디고 (faux indigo))과 같은 추출물과 함께 사용하는 것도 실행 가능하다.
본 발명의 제품을 신경 영양가치에 영향을 미치도록 하기 위하여 NGF의 항노화 효과(코디프 (CODIF) FR2857874)를 갖도록 의도된 각질세포의 분화를 자극하기 위하여 α-MSH, β 엔도르핀 또는 예를 들면 P3-엔도르핀과 같은 유도체들 및 에센셜 오일과 함께 사용하는 것 또한 실행 가능하다.
실시예 11: 수중유 에멀젼 유형의 화장품 또는 의약품 제형에서 본 발명의 제품의 사용
제형 11a:
Figure pat00006
제형 11b:
Figure pat00007
제형 11c:
Figure pat00008
실시예 12: 유중수 유형의 제형에서 본 발명의 제품의 사용
Figure pat00009
실시예 13: 샴푸 또는 샤워젤 유형의 제형에서 본 발명의 제품의 사용
Figure pat00010
실시예 14: 립스틱 유형의 제형 또는 기타 무수물 제품에서 본 발명의 제품 의 사용
Figure pat00011
실시예 15: 수성 젤(아이 컨투어 , 슬리밍 등)의 제형에서 본 발명의 제품의 사용
Figure pat00012
실시예 16: 삼중 에멀젼 유형의 제형에서 본 발명의 제품의 사용
일차 에멀젼 W1/O
Figure pat00013
이차 에멀젼 W1/O/W2
Figure pat00014
실시예 17: 본 발명의 제품을 함유하는 의약품 제형의 조제
제형 17a: 알약의 조제
Figure pat00015
제형 17b: 포마드의 조제
Figure pat00016
제형 17c: 주사제의 조제
Figure pat00017
SEQUENCE LISTING <110> BASF BEAUTY CARE SOLUTIONS FRANCE SAS <120> MC-1R, MC-2R, and ?opio? receptors modulation <130> H197810/68 PCT2 <150> FR 07 55529 <151> 2007-06-06 <160> 14 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 2360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 gagagggcag gtcccgggga agctccggac tcctagaggg gcggccaggt gggggccctg 60 gtgaccagga cagactgtgg tgttttttaa cgtaaaggag atccgcggtg tgagggaccc 120 cctgggtcct gcacgccgcc tggtggcagg ccgggccatg gtgggtgctc acgcccccgg 180 catgtggccg ccctcagtgg gaggggctct gagaacgact ttttaaaacg cagagaaaag 240 ctccattctt cccaggacct cagcgcagcc ctggcccagg aaggcaggag acagaggcca 300 ggacggtcca gaggtgtcga aatgtcctgg ggacctgagc agcagccacc agggaagagg 360 cagggaggga gctgaggacc aggcttggtt gtgagaatcc ctgagcccag gcggtagatg 420 ccaggaggtg tctggactgg ctgggccatg cctgggctga cctgtccagc cagggagagg 480 gtgtgagggc agatctgggg gtgcccagat ggaaggaggc aggcatgggg gacacccaag 540 gccccctggc agcaccatga actaagcagg acacctggag gggaagaact gtggggacct 600 ggaggcctcc aacgactcct tcctgcttcc 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aaagtctggt aataaatgtg 2340 actcagcatc acccacctta 2360 <210> 2 <211> 894 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 atgaagcaca ttatcaactc gtatgaaaac atcaacaaca cagcaagaaa taattccgac 60 tgtcctcgtg tggttttgcc ggaggagata tttttcacaa tttccattgt tggagttttg 120 gagaatctga tcgtcctgct ggctgtgttc aagaataaga atctccaggc acccatgtac 180 tttttcatct gtagcttggc catatctgat atgctgggca gcctatataa gatcttggaa 240 aatatcctga tcatattgag aaacatgggc tatctcaagc cacgtggcag ttttgaaacc 300 acagccgatg acatcatcga ctccctgttt gtcctctccc tgcttggctc catcttcagc 360 ctgtctgtga ttgctgcgga ccgctacatc accatcttcc acgcactgcg gtaccacagc 420 atcgtgacca tgcgccgcac tgtggtggtg cttacggtca tctggacgtt ctgcacgggg 480 actggcatca ccatggtgat cttctcccat catgtgccca cagtgatcac cttcacgtcg 540 ctgttcccgc tgatgctggt cttcatcctg tgcctctatg tgcacatgtt cctgctggct 600 cgatcccaca ccaggaagat ctccaccctc cccagagcca acatgaaagg ggccatcaca 660 ctgaccatcc tgctcggggt cttcatcttc tgctgggccc cctttgtgct tcatgtcctc 720 ttgatgacat tctgcccaag taacccctac tgcgcctgct acatgtctct cttccaggtg 780 aacggcatgt tgatcatgtg caatgccgtc attgacccct tcatatatgc cttccggagc 840 ccagagctca gggacgcatt caaaaagatg atcttctgca gcaggtactg gtag 894 <210> 3 <211> 1891 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 3 gatgagcctc tgtgaactac taaggtggga gggggctata cgcagaggag aatgtcagat 60 gctcagctcg gtcccctccg cctgacgctc ctctctgtct cagccaggac tggtttctgt 120 aagaaacagc aggagctgtg gcagcggcga aaggaagcgg ctgaggcgct tggaacccga 180 aaagtctcgg tgctcctggc tacctcgcac agcggtgccc gcccggccgt cagtaccatg 240 gacagcagcg ctgcccccac gaacgccagc aattgcactg atgccttggc gtactcaagt 300 tgctccccag cacccagccc cggttcctgg gtcaacttgt cccacttaga tggcaacctg 360 tccgacccat gcggtccgaa ccgcaccgac ctgggcggga gagacagcct gtgccctccg 420 accggcagtc cctccatgat cacggccatc acgatcatgg ccctctactc catcgtgtgc 480 gtggtggggc tcttcggaaa cttcctggtc atgtatgtga ttgtcagata caccaagatg 540 aagactgcca ccaacatcta cattttcaac cttgctctgg cagatgcctt agccaccagt 600 accctgccct tccagagtgt gaattaccta atgggaacat ggccatttgg aaccatcctt 660 tgcaagatag tgatctccat agattactat aacatgttca ccagcatatt caccctctgc 720 accatgagtg ttgatcgata cattgcagtc tgccaccctg tcaaggcctt agatttccgt 780 actccccgaa atgccaaaat tatcaatgtc tgcaactgga tcctctcttc agccattggt 840 cttcctgtaa tgttcatggc tacaacaaaa tacaggcaag gttccataga ttgtacacta 900 acattctctc atccaacctg gtactgggaa aacctgctga agatctgtgt tttcatcttc 960 gccttcatta tgccagtgct catcattacc gtgtgctatg gactgatgat cttgcgcctc 1020 aagagtgtcc gcatgctctc tggctccaaa gaaaaggaca ggaatcttcg aaggatcacc 1080 aggatggtgc tggtggtggt ggctgtgttc atcgtctgct ggactcccat tcacatttac 1140 gtcatcatta aagccttggt tacaatccca gaaactacgt tccagactgt ttcttggcac 1200 ttctgcattg ctctaggtta cacaaacagc tgcctcaacc cagtccttta tgcatttctg 1260 gatgaaaact tcaaacgatg cttcagagag ttctgtatcc caacctcttc caacattgag 1320 caacaaaact ccactcgaat tcgtcagaac actagagacc acccctccac ggccaataca 1380 gtggatagaa ctaatcatca gctagaaaat ctggaagcag aaactgctcc gttgccctaa 1440 cagggtctca tgccattccg accttcacca agcttagaag ccaccatgta tgtggaagca 1500 ggttgcttca agaatgtgta ggaggctcta attctctagg aaagtgcctg cttttaggtc 1560 atccaacctc tttcctctct ggccactctg ctctgcacat tagagggaca gccaaaagta 1620 agtggagcat ttggaaggaa aggaatatac cacaccgagg agtccagttt gtgcaagaca 1680 cccagtggaa ccaaaaccca tcgtggtatg tgaattgaag tcatcataaa aggtgaccct 1740 tctgtctgta agattttatt ttcaagcaaa tatttatgac ctcaacaaag aagaaccatc 1800 ttttgttaag ttcaccgtag taacacataa agtaaatgct acctctgatc aaagcacctt 1860 gaatggaagg tccgagtctt tttagtgttt t 1891 <210> 4 <211> 1071 <212> DNA <213> homo sapiens <400> 4 agcggcggcg aaggagggga agaagagccg cgaccgagag aggccgccga gcgtccccgc 60 cctcagagag cagcctcccg agacagagcc tcagcctgcc tggaagatgc cgagatcgtg 120 ctgcagccgc tcgggggccc tgttgctggc cttgctgctt caggcctcca tggaagtgcg 180 tggctggtgc ctggagagca gccagtgtca ggacctcacc acggaaagca acctgctgga 240 gtgcatccgg gcctgcaagc ccgacctctc ggccgagact cccatgttcc cgggaaatgg 300 cgacgagcag cctctgaccg agaacccccg gaagtacgtc atgggccact tccgctggga 360 ccgattcggc cgccgcaaca gcagcagcag cggcagcagc ggcgcagggc agaagcgcga 420 ggacgtctca gcgggcgaag actgcggccc gctgcctgag ggcggccccg agccccgcag 480 cgatggtgcc aagccgggcc cgcgcgaggg caagcgctcc tactccatgg agcacttccg 540 ctggggcaag ccggtgggca agaagcggcg cccagtgaag gtgtacccta acggcgccga 600 ggacgagtcg gccgaggcct tccccctgga gttcaagagg gagctgactg gccagcgact 660 ccgggaggga gatggccccg acggccctgc cgatgacggc gcaggggccc aggccgacct 720 ggagcacagc ctgctggtgg cggccgagaa gaaggacgag ggcccctaca ggatggagca 780 cttccgctgg ggcagcccgc ccaaggacaa gcgctacggc ggtttcatga cctccgagaa 840 gagccagacg cccctggtga cgctgttcaa aaacgccatc atcaagaacg cctacaagaa 900 gggcgagtga gggcacagcg ggccccaggg ctaccctccc ccaggaggtc gaccccaaag 960 ccccttgctc tcccctgccc tgctgccgcc tcccagcctg gggggtcgtg gcagataatc 1020 agcctcttaa agctgcctgt agttaggaaa taaaaccttt caaatttcac a 1071 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde Actine Sens <400> 5 gtggggcgcc ccaggcacca 20 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde Actine Antisens <400> 6 ctccttaatg tcacgcacga tttc 24 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> Sonde MCR sens <400> 7 gggctctgag aacgactttt 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde MCR1 Antisens <400> 8 ccgggctcct gtctggttgg 20 <210> 9 <211> 22 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde MCR2 Sens <400> 9 tcacgtcgct gttcccgctg at 22 <210> 10 <211> 26 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde MCR2 Antisens <400> 10 aagagagaca tgtagcaggc gcagta 26 <210> 11 <211> 26 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde ?opioide Sens <400> 11 ctcagccagg actggtttct gtaaga 26 <210> 12 <211> 23 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde ?opioide Antisens <400> 12 tcggacaggt tgccatctaa gtg 23 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde POMC Sens <400> 13 cgcccagtga aggtgtaccc 20 <210> 14 <211> 24 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> sonde POMC Antisens <400> 14 ggcgtctggc tcttctcgga ggtc 24

Claims (16)

  1. - 서양톱풀(Achillea millefolium) 추출물,
    - 신양앵두(Prunus cerasus) 추출물,
    - 달맞이꽃(Oenothera biennis) 추출물,
    - 1 메틸 베타 카르볼린-3-카르복실산,
    - 젖산균에 의한 효모의 발효를 통해 얻어진 가수분해물,
    - 비피도박테리움으로 발효시킨 레몬 추출물,
    - 젖산균으로 발효시킨 파파야 추출물,
    - 젖산균으로 발효시킨 루핀 추출물,
    - 젖산균으로 발효시킨 대두 추출물,
    - 젖산균으로 발효시킨 대추야자 추출물,
    - 대두 분말의 추출물,
    - 사르사파릴라(Smilax ornata)의 추출물,
    - 케크로피아 오브투사(Cecropia obtusa)의 추출물,
    - 당근 추출물,
    - 관중 추출물, 및
    - 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는, 각질세포와 신경세포 중에서 선택되는 하나 이상의 피부세포 유형에서 MC-1R, MC-2R 및 μ 아편계 R(수용체)로부터 선택되는 POMC 유전자에 의해 코딩되는 신경매개체 수용체의 발현을 자극하는 물질
    을 포함하는 화장품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 피부 신경분포의 감소를 방지하거나 그에 대항하기 위한, 또는 피부 신경분포를 개선하기 위한, 또는 피부 노화를 방지하거나 그에 대항하거나 피부 노화 과정 동안 관찰되는 변화를 유도하는 스트레스의 효과에 대항하기 위한, 또는 표피 항상성의 감소를 방지하거나 그에 대항하기 위한, 또는 상피화를 촉진하기 위한, 또는 세포 증식 및 분화를 개선하기 위한, 또는 피부 혈관신생의 감소를 방지하거나 그에 대항하기 위한, 또는 피부 혈관신생을 개선하기 위한, 또는 혈관 과투과성을 개선하기 위한, 또는 행복감을 유발하기 위한, 표피 두께의 감소를 방지하거나 그에 대항하기 위한 것인 화장품 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 물질이 서양톱풀(Achillea millefolium) 추출물인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 물질이 신양앵두(Prunus cerasus) 추출물인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 물질이 달맞이꽃(Oenothera biennis) 추출물인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 물질이
    - NGF, α-Msh, β-엔도르핀, 또는 P3-엔도르핀;
    - 코코아콩 껍질 추출물;
    - 파프리카(Capsicum annuum), 붉은 색소(홍고추) 또는 후추(Piper nigrum)의 추출물, 또는 글루타밀아미도에틸인돌(Exsymol);
    - 테프로라인(tephroline);
    - 콩 유사 제품의 발효 펩티드;
    - 구주아욱(Hibiscus Abelmoschus) 추출물;
    - 나도고수(dill) 추출물;
    - 칡(Pueraria lobata) 뿌리 추출물;
    - 헤스페리틴 라우레이트 또는 쿼세틴 카프릴레이트; 및
    - 이들의 임의의 조합물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 서양톱풀(Achillea millefolium) 추출물이 전초(whole plant) 추출물인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 달맞이꽃(Oenothera biennis) 추출물이 종자 추출물인 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 신양앵두(Prunus cerasus) 추출물이 줄기 추출물인 조성물.
  10. 제3항 내지 5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추출물을 0.01％ 내지 5％ (v/v)의 양으로 포함하는 조성물.
  11. 제3항 내지 5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추출물이 식물을 물 및 알코올, 글리콜, 또는 폴리올의 100/0 내지 0/100의 혼합물에서 침지하여 수득되는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 추출물이 식물을 물 및 에탄올, 글리세롤, 부틸렌 글리콜, 또는 자일리톨의 100/0 내지 0/100 혼합물에서 침지하여 수득되는 것인 조성물.
  13. 제3항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추출물이 수용성 추출물인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 추출물이 식물을 물에서 침지하여 수득되는 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 추출물이 식물을 물에서 1 내지 10％ (p/p)로 침지하여 수득되는 것인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추출물이 식물을 물에서 1 내지 5％ (p/p)로 침지하여 수득되는 것인 조성물.
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