JP4569312B2 - 美白剤 - Google Patents

Description

本発明は、メラニン産生を抑制することにより、シミ・ソバカスを予防・改善する好適な組成物に関するものである。

シミ・ソバカスは重大な肌の悩みとされる。その原因物質メラニンは、日光の紫外線やホルモンバランスの乱れにより、表皮中のメラノサイトが活性化されることにより産生される。メラニン合成系は、チロシナーゼを律速酵素とする一連の酸化反応であることから、シミ・ソバカス改善のためには、従来、チロシナーゼ阻害剤や種々の抗酸化剤などメラニン合成系に直接働きかける素材が用いられてきた（非特許文献１、２）。近年、メラノサイトを活性化する種々の因子も知られるようになり、これら刺激因子に拮抗する素材も用いられるようになってきた（非特許文献３、４）。

チロシナーゼ阻害作用を有するアルブチンやエラグ酸、抗酸化作用を有するビタミンＣやビタミンＥ及びその誘導体は、いずれもメラニン合成系に直接働きかける美白剤であることが知られている（非特許文献１、２、４）。特にビタミンＣは、古くから外用・内服いずれにも用いられている安全性の高いものであるが、反面、著しい効果は期待できない。

β-カロテンに代表されるカロテノイド類も抗酸化剤の一つであり、美白作用が報告されているが（非特許文献５）、溶解性の面から液剤への多量の配合はむずかしく、またメラニン産生抑制作用も、厳密に細胞毒性領域と切り離せるものではない。

一方、メラノサイト刺激因子の働きを抑制するものとしては、種々の植物エキスが報告されている。エンドセリンの作用に拮抗するものとしては、カミツレ、アルテア、ジュ（非特許文献６）、ヤローフラワー、サフラワー、蘭草、虎状根、タイム（非特許文献７）などが、メラノサイト刺激ホルモン（α-melanocyte stimulating hormone、以下α−ＭＳＨ）に拮抗するものとしてはクジン（非特許文献８）、インチンコウ、チユ（非特許文献９）、カントンニンジンエキスなどが知られる。

このうちカントンニンジンエキスは、西洋ニンジンまたはアメリカニンジン（American ginseng）の別名で、従来、オタネニンジン同様に民間療法として広く使用され、特に慢性炎症など熱感を伴った虚弱症状に対して用いられてきたものである。既に抗糖尿病作用（非特許文献１０）、抗癌作用（特許文献１）、抗潰瘍作用（特許文献２）など種々の薬理作用が知られており、安全性の高いものである。また、カントンニンジンは、外用で出来てしまったしみやそばかすを薄くする効果があることが知られている（特許文献３、４）。

本発明者は、カントンニンジンについてα−ＭＳＨによるメラノサイト活性化に対し高い阻害効果を有することを見出し、紫外線によるしみあるいはそばかすなどの色素沈着の発生を予防するメラニン産生抑制剤として、内服・外用のいずれにおいても美白効果を確認した（特許文献５）。しかし、原生薬自体が高価であり、廉価な美白剤として生活者に提供することは難しい。

皮膚と美容：vol.33:58-64(2001) 美容皮膚プラクティス：2002-211、南山堂(1994) 香粧会誌：vol.24:21-28(2000) Fragrance J.:28:9-23(2000) Fragrance J.:29:28-32(2001) Fragrance J.:28：65-71(2000) J. Soc. Cosmet. Chem. Japan:34:47-54(2000) Fragrance J.:28:38-44(2000) J. Soc. Cosmet. Chem. Japan:34:47-54(2000) J. Natur. Product: 50:188-190(1987) 特開平6-9418号公報 特開2001-192340号公報 特開2002-53467号公報 特開昭61-115013号公報 特願2002-244426

本発明は、作用機序の異なる美白素材を組み合わせることにより、単独では達し得ない、優れた効果の得られる組成物を廉価に提供することである。

発明者等は、かかる課題を解決するため鋭意研究した結果、カントンニンジンまたはその抽出物とカロテノイド類を併用することにより、さらにビタミンＣ類を併用することに
より、美白作用が増強される事実を見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、（１）カントンニンジンまたはその抽出物、及びカロテノイド類を含有することを特徴とする美白剤、（２）（１）記載の組成物を含有することを特徴とする内服剤、皮膚外用剤あるいは化粧料、（３）さらにビタミンＣ類を含有することを特徴とする（１）記載の美白剤、（４）カントンニンジンまたはその抽出物、及びカロテノイド類を含有することを特徴とするメラニン産生抑制剤、（５）さらにビタミンＣ類を含有することを特徴とする（４）記載のメラニン産生抑制剤、（６）カントンニンジンまたはその抽出物の含有量が製剤全体に対して0.02〜0.4質量％、及びカロテノイドの含有量が製剤全体に対して0.00005〜0.002質量％であることを特徴とする組成物、（７）さらにビタミンＣ類を製剤全体に対して0.01〜0.2質量％含有したことを特徴とする請求項７記載の組成物である。

本発明は、メラニン産生を抑制することにより、しみあるいはそばかすなどの色素沈着の発生そのものを予防するものである。

本発明に用いるカロテノイド類は、カロテノイド骨格を有する一連の化合物であり、例えば、β-カロテン、リコピン、カプサンチン、ルビキサンチン、ペリディニン、ゼアキサンチン、スフェロイデノン、カンタキサンチン、エキネノン、β-アポ-8-カロテノール、フコキサンチン、ビオラキサンチン、レニエラシステンなどである。このうち、β−カロテン、リコピン、カプサンチン好ましく、中でも特にβ-カロテンが好ましい。本発明に用いるカロテノイド類は、製剤全体に対しβ-カロテンで0.00001〜0.01質量％、好ましくは、0.00005〜0.005質量%、より好ましくは0.00005〜0.002質量％である。

本発明に用いるカントンニンジン（American ginseng）は、ウコギ科（Araliaceae）のPanax quinquefoliusをその基源植物とし、その根を乾燥後粉砕して使用することができ、または根をそのまま或いは粉砕後、溶媒にて抽出したものを用いることもできる。抽出溶媒として、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、プロピレングリコール、1、3-ブチレングリコール等の多価アルコール類、アセトン等のケトン類、クロロホルム、ベンゼン等の有機溶媒を、単独或いは２種類以上を任意に組み合わせて使用することができる。本発明に使用する抽出液は、抽出液をそのまま使用するほか、乾燥エキスとしても使用することができる。

本発明で用いるカントンニンジンの含有量は、カロテノイドに対し、質量比（原生薬換算）で10〜5000倍量、好ましくは100〜2000倍量とする。製剤全体に対しては、0.01〜10質量％（原生薬換算）、より好ましくは、0.02〜2質量%（原生薬換算）含有することができる。ただし、製剤中のカントンニンジンの安定性や風味を考慮すると、カントンニンジンの含有量は製剤中0.02〜0.4質量%がもっとも良い。これを越えると期待しない効果を発現する場合があるので、0.4質量％を越えない方がよい。

本発明に用いるビタミンＣ類は、Ｌ-アスコルビン酸またはその塩並びにその誘導体である。例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩、アスコルビン酸マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アスコルビン酸リン酸マグネシウムなどのリン酸エステル類、アスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸塩、テトライソパルミチン酸アスコルビン酸などの脂溶性の脂肪酸エステルなどである。このうち、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩、アスコルビン酸マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が好ましく、中でも特にアスコルビン酸が好ましい。本発明に用いるビタミンＣ類は、製剤全体に対しアスコルビン酸で0.005〜10質量％、好ましくは、0.01〜2質量%、より好ましくは0.01〜0.2質量％である。

本発明は、各種内服剤、皮膚外用剤、化粧料として使用することができるが、内服剤として使用するのが最も好ましい。具体的には、内服剤では、錠剤、粉末、散剤、顆粒剤及び液剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤等として、皮膚外用剤または化粧料では、液剤、ローション、軟膏、パック及びクリーム等として使用できる。本発明は上記剤形の形態で食品類、医薬品類、医薬部外品類もしくは化粧料として使用することができる。

本発明を内服剤として用いる場合、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、ビタミン、アミノ酸、生薬、天然物、賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、界面活性剤、可塑剤、香料などを混合することができる。

本発明を皮膚外用剤または化粧料として用いる場合、発明の効果を損なわない質的及び量的範囲で、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、1、3-ブチレングリコール、エタノール、メタノール及び精製水等の溶媒、パラベン等保存剤、ヒノキチオール等の殺菌剤、白色ワセリン、スクワラン及びパラフィン等の油分、イソオクタン酸セチル、カプリン酸セチル及びモノオレイン酸グリセリン等のエステル、シリコーン樹脂及びシリコーンオイル等のシリコーン誘導体、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等のゲル化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、着色剤等を混合することができる。

本発明で得られる組成物は、メラニンの生成を効果的に抑え、シミ・ソバカスの予防または改善に有効なものであり、しかも安全性の高いものを提供することができる。

以下に試験例及び実施例をあげ、本発明を具体的に説明する。

試験例１
ヒト皮膚三次元モデルを用いて、内皮側に添加したカントンニンジンエキスのメラニン産生に及ぼす影響について検討した。
（方法）
クラボウより購入したヒト皮膚モデルを、カントンニンジンエキスを含む長期維持培地（α-MSH100ｎMを含有）で6日間培養した。カントンニンジンエキスは50%EtOH抽出物を20％EtOHに分散したものを、それぞれ培地で希釈して用いた。培地は2日毎に交換し、培養開始日及び培養6日後に皮膚モデルを回収した。回収した皮膚モデルをホモジネートし、proteinase-Kで酵素分解した後、過酸化水素処理し、クロロホルム及びメタノールを用いて抽出したメラニンを405nmの吸光度より定量した。
（結果）
皮膚モデル内メラニン量に及ぼす美白剤の影響について表１及び図１に示した。
カントンニンジンは0.03%ではメラニン産生抑制作用を示さなかったが，0.1%で有意にメラニン上昇を抑制した。

試験例２
ヒト皮膚三次元モデルを用いて、内皮側に添加したβ-カロテンとカントンニンジンエキスのメラニン産生に及ぼす影響について検討した。
（方法）
クラボウより購入したヒト皮膚モデルを、β-カロテン及びカントンニンジンエキスを含む長期維持培地（α−ＭＳＨ１００ｎＭを含有）で6日間培養した。β-カロテンはDMSOに溶解したものを、カントンニンジンエキスは50%EtOH抽出物を20％EtOHに分散したものを、それぞれ培地で希釈して用いた。培地は2日毎に交換し、培養開始日及び培養6日後に皮膚モデルを回収した。回収した皮膚モデルをホモジネートし、proteinase-Kで酵素分解した後、過酸化水素処理し、クロロホルム及びメタノールを用いて抽出したメラニンを405nmの吸光度より定量した。
（結果）
皮膚モデル内メラニン量に及ぼす美白剤の影響について表2及び図２〜図３に示した。β-カロテン及びカントンニンジンを単独で用いた場合、使用した濃度範囲において、有意なメラニン上昇抑制作用は認められなかった。また、β-カロテン単独の作用には頭打ち減少が見られ、0.00054%以上添加しても効果の増強は認められなかった。

単独では抑制作用を示さない0.00054%β-カロテンに、同じく単独では美白作用の現れない0.06%のカントンニンジンを併用したところ、メラニン上昇抑制率は有意に抑制された。

試験例３
ヒト皮膚三次元モデルを用いて、内皮側に添加したビタミンＣ、β-カロテン及びカントンニンジンエキスのメラニン産生に及ぼす影響について検討した。
（方法）
クラボウより購入したヒト皮膚モデルを、ビタミンＣ、β-カロテン及びカントンニンジンエキスを含む長期維持培地（α−ＭＳＨ１００ｎＭを含有）で6日間培養した。β-カロテンはDMSOに溶解したものを、カントンニンジンエキスは、50%EtOH抽出物を20％EtOHに分散したものを培地で希釈して用いた。培地は2日毎に交換し、培養開始日及び培養6日後に皮膚モデルを回収した。回収した皮膚モデルをホモジネートし、proteinase-Kで酵素分解した後、過酸化水素処理し、クロロホルム及びメタノールを用いて抽出したメラニンを405nmの吸光度より定量した。
（結果）
皮膚モデル内メラニン量に及ぼす美白剤の影響について表３及び図４〜５に示した。ビタミンC，β-カロテン及びカントンニンジンを添加した系では、それぞれメラニン量が未添加の系と比較し低値を示したが、三成分を同時含有した場合、特に優れたメラニン産生抑制作用が認められた。

本発明により、シミ・ソバカスを効果的に予防または治療することができる、廉価な美白剤の提供が可能になった。

カントンニンジンエキス（原生薬換算） １０００ｍｇ
β-カロテン １ｍｇ
エタノール ５ｍＬ
精製水 全２５０ｍＬ
カロテノイドをエタノール5mLに溶解し、処方量のカントンニンジンエキスと蒸留水を撹拌しながら加えて250mLの水性美白組成物を得た。調製物はpH4.5で、ごく弱い苦みを呈する淡黄色の液体であった。

カントンニンジンエキス（原生薬換算） ０．５（重量％）
β-カロテン ０．０００５
ステアリン酸 １．０
イソステアリン酸 １．０
セタノール ０．５
ステアリルアルコール ０．５
白色ワセリン ２．０
スクワラン １０．０
モノオレイン酸グリセリン １．５
グリセリンモノステアリルエーテル １．５
イソプロピルメチルフェノール ０．１
ＶＥアセテート ０．１
プロピレングリコール ３．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
クエン酸 適量
精製水 全１００．０
油層成分を加温溶解し、これに加温した水相成分を添加し、定法による乳化法によりクリーム剤を得た。

β-カロテン ０．９ｇ
カントンニンジンエキス末 ２５０ｇ
Ｌ-システイン ４０ｇ
リボフラビン ３ｇ
塩酸ピリドキシン １２．５ｇ
パントテン酸カルシウム ６ｇ
乳糖 １７５ｇ
結晶セルロース １８０．１ｇ
低置換ヒドロキシプロピルセルロース ７５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２２．５ｇ
軽質無水ケイ酸 １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ７．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム以外の材料を混合し、精製水による攪拌造粒にて蔵粒し，乾燥後、整粒して造粒物を得た．ステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、１錠重量３５０ｍｇの錠剤（１日量９錠）に打錠した。

カントンニンジンエキス（原生薬換算） １０００ｍｇ
Ｌ-アスコルビン酸 １００ｍｇ
β-カロテン １ｍｇ
エタノール ５ｍＬ
精製水 全２５０ｍＬ
カロテノイドをエタノール5mLに溶解し、処方量のＬ-アスコルビン酸、カントンニンジンエキスと蒸留水を撹拌しながら加えて250mLの水性美白組成物を得た。

カントンニンジンエキス（原生薬換算） ０．５（重量％）
リン酸アスコルビン酸マグネシウム ０．５
β-カロテン ０．０００５
ステアリン酸 １．０
イソステアリン酸 １．０
セタノール ０．５
ステアリルアルコール ０．５
白色ワセリン ２．０
スクワラン １０．０
モノオレイン酸グリセリン １．５
グリセリンモノステアリルエーテル １．５
イソプロピルメチルフェノール ０．１
ＶＥアセテート ０．１
プロピレングリコール ３．０
カルボキシビニルポリマー ０．１
クエン酸 適量
精製水 全１００．０
油層成分を加温溶解し、これに加温した水相成分を添加し、定法による乳化法によりクリーム剤を得た。

アスコルビン酸 １７５ｇ
アスコルビン酸ナトリウム ７５ｇ
カントンニンジンエキス末 ２５０ｇ
β-カロテン ０．９ｇ
Ｌ-システイン ４０ｇ
リボフラビン ３ｇ
塩酸ピリドキシン １２．５ｇ
パントテン酸カルシウム ６ｇ
結晶セルロース １０５．１ｇ
低置換ヒドロキシプロピルセルロース ７５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２２．５ｇ
軽質無水ケイ酸 １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ７．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム以外の材料を混合し，精製水による攪拌造粒にて造粒、乾燥後、整粒して造粒物を得た。ステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、１錠重量３５０ｍｇの錠剤（１日量９錠）に打錠した。

皮膚モデル内メラニン量に及ぼすカントンニンジンの影響を示した図である。 皮膚モデル内メラニン量に及ぼすβ-カロテンの影響を示した図である。 皮膚モデル内メラニン量に及ぼすβ-カロテン及びカントンニンジンの併用効果を示した図である。 皮膚モデル内メラニン量に及ぼすビタミンＣ、β-カロテン及びカントンニンジンの影響を示した図である。 皮膚モデル内メラニン量に及ぼすビタミンＣ、β-カロテン及びカントンニンジンの影響を示した図である。

Claims (9)

1. カントンニンジンまたはその抽出物、及びカロテノイド類を含有することを特徴とする美白剤。
2. 請求項１記載の美白剤を含有することを特徴とする内服剤。
3. 請求項１記載の美白剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
4. 請求項１記載の美白剤を含有することを特徴とする化粧料。
5. さらにビタミンＣ類を含有することを特徴とする請求項１記載の美白剤。
6. カントンニンジンまたはその抽出物、及びカロテノイド類を含有することを特徴とするメラニン産生抑制剤。
7. さらにビタミンＣ類を含有することを特徴とする請求項６記載のメラニン産生抑制剤。
8. カントンニンジンまたはその抽出物の含有量が製剤全体に対して0.02〜0.4質量％、及びカロテノイドの含有量が製剤全体に対して0.00005〜0.002質量％であることを特徴とする美白剤。
9. さらにビタミンＣ類を製剤全体に対して0.01〜0.2質量％含有することを特徴とする請求項７記載のメラニン産生抑制剤。

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