KR101378645B1 - 신규한 나노입자 - Google Patents

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스티븐 아르메스
지안-준 유안
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 (a) 중합체를 포함하는 양이온성 코어 물질; 및 (b) 실리카를 포함하는 쉘 물질을 포함하는 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직한 코어 물질은, 부분적으로 또는 전체적으로 사급화된 다이알킬아미노에틸 메타크릴레이트 단위의 블록 하나 및 비-사급화된 다이알킬아미노에틸 메타크릴레이트 단위의 블록 하나를 포함하는 다이블록 공중합체 마이셀을 포함한다. 또한, 본 발명은, (a) 중합체를 포함하는 양이온성 코어 물질을 제조하는 단계; 및 (b) 주변 조건 하에 실리카 전구체로써 상기 중합체를 처리함에 의해 상기 코어 물질을, 실리카를 포함하는 쉘로 코팅하는 단계를 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은, 계의 제어된 pH 변화에 반응하여 하나 이상의 활성제를 계로 제어 전달하는 것을 촉진시키는데 적합한, 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 나노입자{NOVEL NANOPARTICLES}
본 발명은 신규한 나노입자에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 코어-쉘(core-shell) 실리카-공중합체 나노입자, 이것의 제조 방법 및 이것의 잠재적 용도에 관한 것이다.
약물과 같은 활성 물질용 전달 비히클로서의 잠재적 용도의 관점에서 나노입자, 특히 코어-쉘 구조를 갖는 나노입자의 합성 및 적용에 대한 학술적 및 산업적 관심이 증가하고 있다. 따라서, 많은 종래 기술이 이런 유형의 나노-크기 입자의 제조에 기여하였다.
구체적으로, 몇몇 저자들은 실리카를 포함하는 코어-쉘 나노입자의 잠재적 적용을 고려해 왔고, 여기서 블록 공중합체-주형 실리카 구조체의 합성 및 이들의 성질 및 적용가능한 용도에 대한 연구에 관심이 집중되었다. 또한, 입자들의 코어로부터 활성 물질의 촉발된(triggered) 방출을 가능케 하는 코어-형성 물질의 존재는 상당한 기회를 제공할 수 있었다.
실리카의 바이오미네럴화, 또는 바이오규화(biosilicification)가 다양한 생물학적 계, 예컨대 규조류 및 스폰지에서 주변 조건 하에 수중에서 일어난다는 것이 공지되어 있다. 이런 자연적 공정은 정확한 나노크기 제어로써 계층적 구조 및 다양한 형태를 초래하지만, 이러한 특징은 재료 과학자들이 계속 이룰 수 없었다. 이상적으로, 실리카 합성에 대한 임의의 생의태적(biomimetic) 접근은 일련의 구조 및 형태의 생성을 가능케 하기 위해서는 환경적으로 온화하고, 제어가능하여야 한다.
바이오규화의 이해에 있어서의 최근의 개선에 의해, 주변 조건 하에서의 실리카 형성을 성공적으로 입증한 일부 연구 결과가 도출되었다.
또한, 블록공중합체가 다양한 무기 물질의 형성을 제어하는데 사용될 수 있는 넓은 범위의 나노구조체로 자가-조립될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 그러나, 블록 공중합체-매개 실리카 형성은 거의 보고되지 않았다. 또한, 형태적 및 구조적 제어가 가능한 화학적으로 효율적인 방식으로 이런 입자들을 제조하는 것은 큰 도전으로 남아 있다.
실리카계 코어-쉘 나노입자는 다양한 생분석학적 용도, 예컨대 약물 전달, 바이오이미징 및 바이오라벨링에서 제안되어 왔다. 이런 경우, 과거에는 스퇴버(Stober) 화학적 방법을 이용함에 의해 또는 마이크로에멀전 방법에 의해 실리카 쉘로 기능적 코어를 코팅함에 의해 상기 입자를 합성하였다. 그러나, 이들 방법 모두는 예컨대 승온, 비-생리학적 pH 값 및 많은 양의 계면활성제 및/또는 유기 조용매의 존재와 같은 이상적이지 않은 조건의 사용을 필요로 한다.
그러므로, 간편한 반응 조건을 이용하여 수득될 수 있는, 대안적 나노-크기 입자의 개발을 위한 영역이 존재함은 자명하다.
본 발명은 첨부된 도면을 참고하여 보다 상세하게 기재될 것이다.
도 1은 쉘 가교결합된(SCL) 또는 비-가교결합된 양이온성 블록 공중합체 마이셀(micelle)을 주형으로 사용한 테트라메틸 오르토실리케이트(TMOS)의 바이오미네럴화에 의해 수득되는 코어-쉘 나노입자의 형성을 개략적으로 도시한다. 두 경로 모두 양호하게 한정된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자를 생성한다. 상부 경로로 도시된, 비-가교결합된 마이셀의 사용은 동일반응계 실리카 가교결합을 또한 생성한다.
도 2는 공중합체-실리카 나노입자의 TEM 이미지를 제공한다: (A) 주형으로서 비-사급화된(non-quaternised) PDPA23-PDMA68 공중합체 마이셀을 직접 사용함에 의해 합성됨; 및 (B) 부분적으로 사급화된 공중합체 마이셀(PDMA 쉘에서 50%)을 사용하여 형성됨; (B)에서의 삽입부분은, 동일한 입자를 산성 용액(pH 2)으로 직접 분산시킨 후에 수득된 전형적 고배율 이미지이다. 스케일 바(scale bar)는 100 nm이다.
도 3은, (A) 부분적으로 사급화된 쉘 가교결합 마이셀[PDMA 쇄에서 30% 목표 가교결합도]의 0.25 w/v% 수용액 2.0 ml 및 TMOS 2.0 ml을 함유하는 혼합물을 40분 동안 교반함에 의해 제조된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자(상부 삽입부분은 800℃에서 하소에 의한 공중합체 성분의 열분해 이후의 대표적 공동(hollow) 실리카 나노입자를 도시한 것이고, 하부 삽입부분은 전형적 코어-쉘 입자의 하이라이트 부분이다); (B) (A)에서 사용된 것과 동일한 바이오미네럴화 조건을 사용하여 부분적으로 사급화된 SCL 마이셀(PDMA 쇄에서 50% 목표 가교결합도)을 이용하여 형성된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자; (C) 부분적으로 사급화된 SCL 마이셀[PDMA 쇄에서 30% 목표 가교결합도]의 0.25 w/v% 수용액 2.0 ml, TMOS 2.0 ml 및 메탄올 2.0 ml을 포함하는 초기 균질 용액을 교반한 후 40분 후에 형성된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자; 및 (D) (C)에서 기재된 것과 동일한 조건을 사용하여 교반한 후 120분 후에 형성된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자. 스케일 바는 각 경우에서 50 nm이다.
도 4는 도 2B에 도시된 TEM 이미지로부터 산정된, PDPA23-PDMA68 공중합체(요오도메탄을 사용하여 50% 사급화된 코로나형(coronal) PDMA 쇄)로부터 제조된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 입자 크기 분포를 도시한다. 이들 입자는 DLS 측정법으로부터 측정시 28±3 nm의 TEM 수-평균 직경 및 34 nm의 강도-평균 직경을 갖는다.
도 5는 50% 사급화된 공중합체를 사용하여 제조된 주형화 마이셀에서 사용된 것과 동일한 바이오미네럴화 조건을 이용하여 사급화된 PDPA23-PDMA68 공중합체(PDMA 쇄의 100% 사급화)를 사용하여 제조된 마이셀 주형으로부터 수득된 실리카 나노입자의 투과 전자 현미경 사진을 도시한다. 이 경우, 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 형성의 증거는 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타나고, 규화가 마이셀 내부 전체에 걸쳐 일어난 것으로 보인다.
도 6은 초음파욕 기구를 사용하여 pH 2의 산성 용액에서 분산시킨 후 실리카 나노입자(50% 사급화된 PDPA23-PDMA68 마이셀에 의해 형성된, 도 2B에 도시된 것과 동일한 입자)의 투과 전자 현미경 사진을 도시한다.
도 7은 하기 (a) 내지 (d)의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다: (a) pH 2에서의 D2O/DCl 중 PDMA68-PDPA23 다이블록(diblock) 공중합체(요오도메탄을 사용하여 50% 사급화된 PDMA)의 분자 용액(δ 1.3 내지 1.4에서의 시그널 G는 양성자화된 DPA 잔기의 4 당량의 메틸기에 기인한다); (b) pH 7에서의 D2O로부터 수득된 동일한 공중합체에서의 마이셀(PDPA 블록이 탈양성자화되고 이런 pH에서 소수성 마이셀 코어를 형성하기 때문에, DPA 잔기에 기인한 δ 1.3 내지 1.4에서의 G 시그널은 더 이상 존재하지 않는다); (c) pH 2에서의 D2O 중 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체 마이셀(50% 사급화된 PDMA 블록)로부터 유도된 실리카-코팅된 나노입자(δ 1.3 내지 1.4에서의 시그널 G는 마이셀 코어 내의 양성자화된 PDPA 쇄에 상응한다); 및 (d) pH 7에서의 D2O 중의 동일한 실리카-코팅된 나노입자(δ 1.3 내지 1.4에서의 시그널 G는 관찰되지 않으며, 이는 마이셀 코어의 PDPA 쇄가 탈양성자화에 의해 소수성이 된 것을 나타낸다).
도 8은 하이브리드 실리카 나노입자(도 3A에 도시된 바와 같음, PDMA 쇄에서 30%의 목표 가교결합도의 SCL 마이셀을 사용하여 제조됨)의 TEM 입자 크기 분포를 도시한다. 이들 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자는 DLS 측정법으로부터 측정시 32±5 nm의 수-평균 직경 및 35 nm의 강도-평균 직경을 갖는다.
도 9는 부분적으로 사급화된 (PDMA 쉘에서 50% 요오도메탄-사급화됨) 공중합체 마이셀의 0.25 중량% 수용액 2.0 ml, 및 58 mg(이미지 A 및 B) 또는 116 mg(이미지 C 및 D)의 TMOS를 함유하는 혼합물을 pH 7.2에서 20분 동안 20℃에서 교반함에 의해 수득된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 투과 전자 현미경 사진을 도시한다.
도 10은 부분적으로 사급화된 공중합체 마이셀(PDMA 쉘에서 50% 목표 가교결합도, 사급화에 BIEE를 사용함)의 0.25 중량% 수용액 2.0 ml, 및 58 mg(이미지 A 및 B) 또는 116 mg(이미지 C 및 D)의 TMOS를 함유하는 혼합물을 pH 7.2에서 20분 동안 20℃에서 교반함에 의해 수득된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 투과 전자 현미경 사진을 도시한다.
도 11은 보다 높은 공중합체 농도를 갖는 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체 마이셀을 사용한 실리카 침착 후에 찍은 TEM 이미지를 도시하며, 여기서 공중합체-실리카 코어-쉘 나노입자는, 요오도메탄으로 50% 사급화된[오직 PDMA 쇄에 대해서만] 공중합체 마이셀의 1 중량% 또는 2 중량%의 수용액 1.0 ml, 및 116 mg 또는 232 mg의 TMOS를 함유하는 혼합물을 pH 7.2에서 20분 동안 20℃에서 교반한 후, 40 ml의 에탄올로 상기 입자들을 희석하고, 30분 동안 16,000 rpm에서 원심분리하고, 최종적으로 초음파욕 기구를 사용하여 에탄올 중에 재분산시킴에 의해 수득되었다. 이런 원심분리-재분산 주기를 반복하여 과량의 TMOS 및 미반응된 규산 올리고머를 확실하게 제거한다.
도 12는 훨씬 더 긴 침착 시간 후 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체 마이셀을 사용한 실리카 침착 공정으로부터의 TEM 이미지를 제공하며, 여기서 공중합체-실리카 코어-쉘 나노입자는, 요오도메탄으로 50% 사급화된[PDMA 쇄에 대해서] 공중합체 마이셀의 0.25 중량%의 수용액 2.0 ml, 및 58 mg의 TMOS를 함유하는 혼합물을 pH 7.2에서 8시간 동안 20℃에서 교반한 후, 상기 입자들을 에탄올 세척 및 원심분리(16,000 rpm, 30분) 주기로 2회 처리함에 의해 수득되었다.
도 13은 하기 (a) 내지 (c)에 대한 FT-IR 스펙트럼을 도시한다: (a) 전구체 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체; (b) 전술된 조건 하에서 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체(목표 가교결합도 = 30%(BIEE 사용))로부터 수득된 셀 가교결합 마이셀 상으로의 실리카 침착 후에 수득된 공중합체-실리카 코어-쉘 나노입자(도 3A); 및 (c) 800℃에서 하소에 의해 상기 공중합체를 열분해시킨 후에 수득된 공동 실리카 나노입자. 상기 공중합체-실리카 코어-쉘 나노입자의 FT-IR 스펙트럼은 실리카 네트워크(1080 cm-1, Si-O 신장(stretching)에 상응하는 다중선(multiplet); 950 cm-1, Si-OH 진동 모드; 800 cm-1, Si-O-Si 벤딩; 470 cm-1, Si-O 벤딩) 및 상기 공중합체(1730 cm-1에서의 카보닐 에스터 신장) 모두의 특성을 갖는 IR 밴드를 포함하며, 후자 카보닐 밴드는 예상한 바와 같이 하소 후에 소멸되고, 이는 공동 실리카 입자의 형성을 암시하고, 이는 최종적으로 TEM 실험의 결과에 의해 확인된다.
도 14는, PDMA 코로나형 쇄(환)에서 30%의 목표 가교결합도의 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체로부터 제조된 본래의 SCL 마이셀 및 0.25 중량% SCL 마이셀 용액(목표 가교결합도 = 30%) 2.0 ml 및 TMOS 2.0 ml의 혼합물을 사용하여 40분 동안 합성된 최종 공중합체-실리카 코어-쉘 입자(사각형)에 대해 수득된 제타 전위 대 pH 곡선을 도시한다. 비교를 위해, 시판되는 초미세 20 nm 실리카 졸(Nyacol 2040)에 대해 수득된 제타 전위 곡선이 또한 도시된다(삼각형).
도 15는 HAuCl4를 사용한 실리카-코팅된 마이셀의 코어에서 PDPA 쇄를 양성자화시킨 후, NaBH4를 사용한 동일 반응계 환원에 의해 수득된 Au/실리카 나노입자의 투과 전자 현미경 사진을 도시한다. 이 실험에 의해, 예상된 바와 같이 PDPA 쇄가 실리카 침착 후 마이셀 코어 내에 위치된 채로 있음이 확인된다.
도 16은 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), PDMA 및 PDPA에 기초하는 ABC 트라이블록(triblock) 공중합체의 합성을 개략적으로 도시하며, 여기서 PEO45-PDMA29-PDPA76 트라이블록 공중합체는 PEO45-PDMA29 다이블록 공중합체를 통해 PEO계 마크로-개시제(PEO45-Br 마크로-개시제)를 사용하여 원자 전달 라디칼 중합(ATRP)에 의해 합성되었다.
도 17은 d5-피리딘 중에서 기록된 PEO45-PDMA29-PDPA76 트라이블록 공중합체의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 18은 실리카 막대(rod)에 대한 TEM 이미지를 제공하되, 여기서 실리카 침착은 1.0% 공중합체 농도로 실시되었고, 생성 실리카 막대는 초음파 처리에 의해 용이하게 (재)분산된다.
도 19는, PEO45-PDMA29-PDPA76 트라이블록 공중합체로부터 제조된 본래의 공중합체 막대(사각형으로 도시됨), 및 1.0 중량% 공중합체 마이셀 용액 1.0 ml 및 TMOS 0.20 g의 혼합물을 사용하여 20분 동안 합성된 최종 실리카 막대(삼각형으로 도시됨)에 대해 수득된 제타 전위 대 pH 곡선을 도시한다. 비교를 위해, 시판되는 초미세 20 nm 실리카 졸(Nyacol 2040)에 대해 수득된 제타 전위 곡선이 또한 도시된다(원으로 도시됨).
본 발명의 제 1 양태에 따르면,
(a) 중합체를 포함하는 양이온성 코어 물질; 및
(b) 실리카를 포함하는 쉘 물질
을 포함하는 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 상기 코어 물질은 공중합체 마이셀, 보다 바람직하게는 다이블록 공중합체 마이셀을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 다이블록 공중합체 마이셀은 하나 이상의 제 1 중합체 블록을 포함하는 코어, 및 상기 제 1 중합체와는 상이한, 하나 이상의 제 2 중합체 블록을 포함하는 코로나를 가진다.
바람직하게는, 상기 공중합체는 제 1 중합체 및 제 2 중합체를 포함하되, 이들 모두는 아미노계 (알크)아크릴레이트 단량체 단위, 보다 바람직하게는 삼급 아미노계 (알크)아크릴레이트 단위, 가장 바람직하게는 삼급 아미노알킬 (알크)아크릴레이트 단위를 포함한다. 특히 바람직하게는, 상기 (알크)아크릴레이트 단위는 아크릴레이트, 또는 바람직하게는 메타크릴레이트 단위를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 삼급 아미노알킬 메타크릴레이트 단위는 다이알킬아미노알킬 메타크릴레이트 단위, 특히 다이알킬아미노에틸 메타크릴레이트 단위를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 공중합체는 폴리[2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트-블록-2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트](PDPA-PDMA)를 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 마이셀은 상기 중합체에 기초한 비-가교결합 또는 쉘 가교결합된(SCL) 마이셀일 수 있다. 따라서, 특히 바람직한 실시양태는 폴리[2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트-블록-2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트]와 같은 삼급 아민 메타크릴레이트-유도된 블록 공중합체에 기초한 비-가교결합 또는 쉘 가교결합된 마이셀에 관한 것이다.
폴리온(polyion) 가교결합이 최근에 제안되었지만, 쉘 가교결합된 마이셀에 대한 통상의 합성 경로는 마이셀 코로나형 쇄의 공유결합적 안정화를 포함한다. 그러나, 바이오미네럴화에 의한 마이셀 쉘 가교결합을 보고한 문헌은 없었다.
본 발명에서, 상기 삼급 아미노계 (알크)아크릴레이트 공중합체의 마이셀의 가교결합은 이작용성 사급화제(quaternising agent)로 상기 공중합체의 삼급 아미노기를 부분적으로 또는 전체적으로 사급화시킴에 의해 가장 간편하게 성취된다. 따라서, 본 발명의 제 1 양태의 가장 바람직한 실시양태의 경우에서, 폴리[2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트-블록-2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트](PDPA-PDMA)의 부분적 가교결합은 적합한 이작용성 사급화제, 예컨대 비스(할로알콕시)알칸, 예를 들면 1,2-비스-(요오도에톡시)에탄(BIEE)으로 PDMA 쇄를 선택적으로 사급화/가교결합시킴에 의해 성취될 수 있다. 이런 가장 바람직한 실시양태에서, PDPA 쇄는 본질적으로 비사급화된 상태로 남아 있다.
또한, 본 발명은 유사한 비-가교결합된 사급화된 유도체를 포함하며, 여기서 사급화는 일작용성 사급화제, 예컨대 알킬 할라이드, 특히 알킬 요오다이드, 예를 들면 요오도메탄에 의해 성취된다. 그러나, 실리카 침착 공정의 제어는 가교결합된 물질의 경우에서 현저할 수 있다고 여겨진다.
중합체의 중합도는 바람직하게는 구체적 제한범위 내로 제어된다. 따라서, 본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, PDPA-PDMA 공중합체의 중합도는, 바람직하게는 PDPA 블록의 평균 중합도가 20 내지 25 범위 내에 포함되고, PDMA 블록의 평균 중합도가 65 내지 70 범위 내에 포함되도록 제어되는 것이 바람직하며, 특히 바람직한 결과는 PDPA23-PDMA68 공중합체(여기서, 아래첨자는 각 블록의 평균 중합도를 의미한다)에 의해 수득된다. 상기 실시양태에서, PDPA 단위는 마이셀의 코어를 형성하고, PDMA 단위는 마이셀의 코로나를 형성한다.
바람직하게는, 상기 쉘 물질은, 하나 이상의 실리카 전구체로부터상기 코어 물질 상에 침착되는 실리카를 포함한다. 임의적으로, 상기 하나 이상의 실리카 전구체는 무기 실리케이트, 예컨대 알칼리 금속 실리케이트, 예를 들면 나트륨 실리케이트를 포함할 수 있다. 그러나, 바람직한 실리카 전구체는 오가노실리케이트 화합물, 특히 알킬 실리케이트, 예를 들면 테트라메틸 오르토실리케이트 또는 테트라에틸 오르토실리케이트를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 실리카 전구체는 테트라메틸 오르토실리케이트를 포함한다. 상기 처리는 비가교결합된 마이셀에서 공중합체 쇄를 효과적으로 가교결합시키는 것으로 보이고, 이에 의해 해리에 대해 마이셀을 안정화시킨다.
바람직하게는, 상기 나노입자는 10 내지 100 nm, 보다 바람직하게는 20 내지 50 nm, 가장 바람직하게는 30 내지 40 nm 범위의 입자 크기를 갖고, 특히 바람직하게는 상기 입자 크기는 약 30 nm이다.
바람직하게는, 상기 나노입자는 약 300 nm 이하의 평균 크기(average specific size) g(여기서 g = 1/2 x(길이 + 폭))를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 입자는 약 200 nm 이하의 평균 크기를 갖는다. 보다 더 바람직하게는, 상기 입자는 약 100 nm 이하의 평균 크기를 갖는다. 바람직하게는, 상기 입자는 1 nm 이상의 평균 크기를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 입자는 10 nm 이상의 평균 크기를 갖는다.
바람직하게는 공극(void)의 상기 평균 크기는 1 nm 이상, 보다 바람직하게는 3 nm 이상, 보다 더 바람직하게는 6 nm 이상이다. 바람직하게는 공극(void)의 상기 평균 크기는 100 nm 이하, 보다 바람직하게는 80 nm 이하, 보다 더 바람직하게는 70 nm 이하이다.
바람직하게는, 쉘은 1 nm 이상, 보다 바람직하게는 5 nm 이상, 보다 더 바람직하게는 10 nm 이상의 두께를 갖는다. 바람직하게는, 쉘은 75 nm 이하, 보다 바람직하게는 50 nm 이하, 보다 더 바람직하게는 25 nm 이하의 두께를 갖는다.
본 발명의 제 1 양태의 특정 실시양태에서,
(a) 공중합체 마이셀을 포함하는 양이온성 코어 물질; 및
(b) 실리카를 포함하는 쉘 물질
을 포함하는 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 상기 나노입자는 이방성 막대형(rod-like) 형태를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 실시양태에서, 상기 공중합체 마이셀은 다이블록 또는 트라이블록 공중합체를 포함한다.
본 발명의 제 2 양태에 따르면,
(a) 중합체를 포함하는 양이온성 코어 물질을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 코어 물질을, 실리카를 포함하는 쉘로 코팅하는 단계
를 포함하는, 본 발명의 제 1 양태에 따른 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물의 제조 방법이 제공된다.
중합체성 코어 물질은 임의의 적합한 중합 기법에 의해 제조될 수 있지만, 특히 바람직한 결과는 기 전달 중합 및 제어 라디칼 중합과 같은 방법을 이용하는 경우에 성취된다. 상기 코어 물질은 이후 적합한 실리카 전구체로 처리함에 의해 실리카로 코팅된다.
본 발명의 제 2 양태에 따른 방법은 본 발명의 보다 바람직한 및 가장 바람직한 실시양태에 따른 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물의 제조에 특히 적합하다. 따라서, 특히 바람직한 실시양태는 삼급 아미노알킬 메타크릴레이트의 기 전달 중합을 이용하여 순차적 단량체 첨가에 의한 양이온성 다이블록 공중합체의 제조에 관한 것이다.
상기 공중합체의 전체 또는 일부는 문헌에 보고된 임의의 표준 사급화 기법에 의해 성취될 수 있다. 그러므로, 전형적으로, 상기 삼급 아미노계 공중합체를 적합한 비활성 용매 중에서 알킬 할라이드, 가장 바람직하게는 알킬 요오다이드, 예컨대 요오도메탄으로 처리하는 것은 비-가교결합된 사급화된 유도체의 제조를 촉진하는 반면, 가교결합된 사급화된 공중합체는 적합한 비활성 용매 중에서 삼급 아미노 공중합체를 이작용성 사급화제, 예컨대 비스(할로알콕시)알칸, 예컨대 1,2-비스-(요오도에톡시)에탄으로 처리함에 의해 수득된다. 전형적으로, 상기 사급화 반응은 삼급 아미노 공중합체를 대략적으로 주변 온도(20 내지 30℃)에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 1 내지 100 시간, 바람직하게는 24 내지 72 시간 동안의 기간 동안 사급화제로 처리함에 의해 실시된다.
실리카의 침착은 온화한 조건 하에 적합한 실리카 전구체로 양이온성 중합체를 간단하게 처리함에 의해 실시된다. 따라서, 바람직한 공중합체 마이셀의 경우, 이들 물질은 실리카 전구체, 전형적으로 오가노실리케이트 화합물, 특히 알킬 실리케이트, 예컨대 테트라에틸 오르토실리케이트 또는 가장 바람직하게는 테트라메틸 오르토실리케이트와 함께 5 내지 30℃ 및 pH 6.2 내지 9.0에서 10 내지 60분 동안 교반될 수 있다. 전형적 반응에서, PDPA-PDMA 공중합체 마이셀은 20℃ 및 pH 7.2에서 20분 동안 테트라메틸 오르토실리케이트로 처리될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 제 2 양태의 방법은, 실리카 침착 절차가 낮은 pH 값에서, 전형적으로 pH 1에서 실시되어야 하는 것을 요구하는 종래 기술의 방법에 대해 상당한 장점을 제공한다.
본 발명의 제 3 양태에 따르면, 하나 이상의 활성제를 계로 제어 전달하는 것을 촉진시키는데 적합한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본 발명의 제 1 양태에 따른 코어-쉘 나노입자를 포함하고, 상기 계의 제어된 pH 변화에 반응하여 제어되는 전달을 제공하기에 적합하다.
본 발명의 제 4 양태에 따르면, 하나 이상의 활성제를 계로 제어 전달하는 것을 촉진하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 제 3 양태에 따른 조성물을 상기 계로 도입시키는 단계 및 상기 전달을 촉진시키기 위해 제어된 방식으로 계의 pH를 변화시키는 단계를 포함한다.
상기 활성제의 바람직한 예는, 예컨대 약물, 염료 및 촉매를 포함하고, 이들이 전될될 수 있는 적합한 계는 인간 및 동물 신체, 코팅 및 화학 반응기와 같은 다양한 예들을 포함한다. 삼급 아민계 알킬(메트)아크릴레이트 단위를 포함하는 공중합체를 포함하는 본 발명의 제 1 양태에 따른 가장 바람직한 조성물의 경우에서, 활성제의 제어 전달은, 상기 조성물을 계로 도입시키고, 적합한 산성제의 첨가에 의해 계의 pH를 6 미만의 값으로 조정함에 의해 성취될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 나노입자를 포함하는 박막 코팅이 제공된다. 본원에서 사용된 "박막"은 500 nm 이하의 평균 두께를 갖는 코팅을 의미한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 상기 나노입자를 포함하는 광학적 코팅이 제공된다. 본원에서 사용된 용어 "광학적 코팅"은 주요 기능으로서 광학적 기능을 갖는 코팅을 의미한다. 광학적 코팅의 예는 반사 방지, 광택 방지(anti-glare), 눈부심 방지(anti-dazzle), 정전기 방지, EM-제어(예: UV-제어, 태양광-제어, IR-제어, RF-제어 등) 기능을 위해 설계된 코팅들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 코팅은 반사 방지 기능을 갖는다. 보다 바람직하게는 상기 코팅은, 425 내지 675 nm의 파장(가시광 영역)에서 하나의 코팅면에서 측정 시, 최소 반사가 약 2% 이하, 바람직하게는 약 1.5% 이하, 보다 바람직하게는 약 1% 이하이다.
상기 입자의 일부 이점을 성취하기 위해 입자로부터 코어 물질의 일부 또는 전부를 제거하는 것이 필요할 수도 있음이 명백하다. 이는 제조 공정의 임의의 시점에서 임의의 적합한 방식으로 실시될 수 있다. 바람직한 방법은, 예컨대 열분해(thermodegradation), 광분해, 용매 세척, 전자-빔, 레이저, 촉매적 분해 및 이들의 조합을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 범위에는 코어가 존재하는 코어-쉘 나노입자와 코어가 적어도 일부 제거된 코어-쉘 나노입자가 포함된다.
본원의 명세서 및 청구범위에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 "함유하다", 및 이들의 활용형, 예컨대 "포함하는"은 "포함하지만, 이에 한정되지는 않는"을 의미하고, 다른 잔기, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하는 것으로 의도하지 않는다(제외하지 않는다).
본원의 명세서 및 청구범위에 걸쳐, 단수형은 문단에서 달리 요구하지 않는 한 복수의 의미를 포함한다. 특히, 부정 관사가 사용된 경우, 명세서는 문단에서 달리 요구하지 않는 한 복수형 및 단수형을 고려하는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 양태, 실시양태 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 잔기 또는 기는, 본 발명과 양립할 수 없는 경우가 아닌 한, 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 실시양태 또는 실시예에 적용가능한 것으로 이해된다.
특히 바람직한 결과는, 삼급 아민 메타크릴레이트계 블록 공중합체로부터 유도된 선택적으로 사급화된 비-가교결합된 및 셀 가교결합된 마이셀에 기초한 조성물에서 성취되었고, 구체적인 예는 폴리[2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트-블록-2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트](PDPA-PDMA)이고, 이런 물질은 50 nm 미만의 직경의 양호하게 한정된 공중합체-실리카 나노입자의 생의태적 형성을 위한 주형으로서 사용되는 경우 특히 성공적인 것으로 입증되었다. 특히, 부분적으로 또는 전체적으로 사급화된 폴리(2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트)(PDMA) 코로나 및 소수성 폴리(2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트)(PDPA) 코어를 포함하는 다이블록 공중합체 마이셀은 온화한 조건 하에서, 즉 pH 7.2 및 20℃에서 수용액으로부터의 실리카 침착을 위한 나노-크기의 주형으로서 사용되어 왔다.
이런 유형의 PDPA-PDMA 다이블록 공중합체는 임의의 적합한 방법, 예컨대 기 전달 중합 또는 제어된 라디칼 중합을 이용하여 블록 조성 및 공중합체 분자량 범위에 대해서 비교적 용이하게 합성된다. 이런 다이블록 공중합체는 폴리아민 블록들 모두의 양성자화에 의해 산성 용액에 분자적으로(molecularly) 용해된다. 수성 염기를 사용하여 용액 pH 조정 시에, 마이셀의 자가-조립이 중성 pH 부근에서 일어나며, 이때 탈양성자화된 소수성 PDPA 쇄는 마이셀 코어를 형성하고, 양이온성 (양성자화된) PDMA 쇄는 마이셀 코로나를 형성한다. 다르게는, 조사된 정확한 블록 조성 및 사급화 정도에 좌우되어, 선택된 다이블록 공중합체는 중성 pH 부근의 물에 직접 용해되어 양호하게 한정된 마이셀을 형성할 수 있다.
이런 유형의 비-가교결합된 및 SCL 마이셀 모두는 콜로이드 안정성의 손실 없이 실리카로 코팅될 수 있다. SCL 마이셀 상으로의 실리카 침착은 1차적으로 양이온성 PDMA 쉘에 한정되어, pH 반응성 PDPA 코어를 갖는 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자를 생성한다. 또한, 동일 반응계 실리카 침착은 비가교결합된 PDPA-PDMA 마이셀을 효과적으로 안정화시키고, 이는 용액 pH 저하 시에 손상되지 않은 상태로 남아 있는 반면, 본래의 PDPA-PDMA 마이셀은 해리되어 산성 용액에서 개별적 공중합체 쇄를 제공하는 것으로 나타난다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 폴리(에틸렌 옥사이드)-PDMA-PDEA 트라이블록 공중합체는 고도의 이방성 막대형 실리카 입자의 제조를 촉진시킨다.
이들 마이셀의 쉘 가교결합은 온화한 조건 하에 이작용성 사급화제로서 1,2-비스-(2-요오도에톡시)에탄(BIEE)을 사용하여 높은 희석율로 용이하게 성취될 수 있다. BIEE는 PDMA 쇄를 선택적으로 사급화시켜, 훨씬 덜 반응성인 PDPA 쇄를 그대로 남겨 둔다.
본 발명의 제 1 양태에 따른 조성물의 제조에 대한 일반적 방법이 도 1에 도시되어 있고, 이로부터 공중합체 마이셀이 가교결합을 포함하는가 또는 아닌가에 따라 침착된 실리카 쉘의 두께가 변한다는 것이 습득될 것이다. PDMA 블록의 사급화 정도는 또한 중요한 인자가 될 수 있다. PDMA 쉘은 양성자화 및/또는 사급화에 의한 중요한 양이온적 성질을 갖고, 따라서 이는 중합체성 촉매로서 및 실리카 형성에서의 물리적 골격으로서 모두 작용할 수 있다. 테트라메틸 오르토실리케이트(TMOS)는 실리카 전구체로서 사용되었고, 바이오미네럴화는 중성 pH 부근에서 20℃에서 수용액 중에서 수행되었다.
따라서, 제 1 방법에서, PDPA23-PDMA68 블록 공중합체를 20℃에서 24시간 동안 테트라하이드로퓨란 중에서 요오도메탄으로 처리함에 의해 부분적으로 또는 전체적으로 사급화시키고, pH 2에서 용해되고 pH를 7.2로 조정함에 의해 비-가교결합된 마이셀이 형성되고, 최종적으로, 실온 및 pH 7.2에서 10 내지 40분 동안 테트라메틸 오르토실리케이트로 상기 마이셀을 처리할 때에 실리카 침착이 일어나서, 비교적 많은 과량의 TMOS를 사용하는 경우 비교적 두꺼운 실리카 쉘을 갖는 실리카 가교결합된 나노입자를 형성한다.
다르게는, 마이셀은 pH 2에서 PDPA23-PDMA68 블록 공중합체를 용해시키고, pH를 7.2로 조정함에 의해 형성되고, 이후 상기 마이셀은 20℃에서 72시간 동안 1,2-비스-(2-요오도에톡시)에탄(BIEE)로 처리하는 사급화에 의해 쉘 가교결합되고, 이후 10 내지 40분 동안 실온 및 pH 7.2에서 테트라메틸 오르토실리케이트로 상기 가교결합된 마이셀을 처리함에 의해 실리카 침착이 실시되어, 비교적 많은 과량의 TMOS를 사용하는 경우 비교적 얇은 실리카 쉘을 갖는 실리카 나노입자를 형성한다.
초기에, 본 발명자들은 주형으로서의 PDPA23-PDMA68 공중합체 전구체로부터 직접 제조된 비-가교결합된 마이셀을 사용하여 실리카 침착을 실시하였다. 동역학적 광 산란(DLS) 실험에 의해 25℃에서 이들 마이셀 주형에 대한 강도-평균 직경은 37 nm이었다. pH 7.2에서, 마이셀 쉘에서의 PDMA 쇄는 약 50% 양성자화되고, 따라서 명확한 양이온성 특징을 가진다.
상기 마이셀의 규화는 1.0 ml의 테트라메틸 오르토실리케이트와 2.0 ml의 수성 마이셀 용액(pH 7.2에서 0.25 w/v%)을 혼합한 후, 20분 동안 주변 조건 하에 초기 이질성 용액(initially heterogeneous solution)을 교반함에 의해 성취되었다. 이와 같이 수득된 실리카-코팅된 나노입자를 에탄올로 세척한 후, 원심분리/재분산 주기(16,000 rpm에서 5분간)로 3회 처리하였다. 이어서 초음파욕 장치를 사용하여 침전된 나노입자의 재분산을 실시하였다.
상기 생성물의 열무게(thermogravimetric) 분석법에 의한 상기 실리카 나노입자의 평균 다이블록 공중합체 함량은 약 15 질량%이었다. 이들 TMOS-처리된 마이셀에서 수득된 전형적 투과 전자 현미경(TEM) 이미지가 도 2A에 도시된다. 코어-쉘 구조를 갖는 주형화된 실리카 나노입자의 형성이 명확하게 관찰되며, 이는 실리카/PDMA 하이브리드 쉘이 마이셀 코어 내의 PDPA 쇄보다 전자-밀도가 높기 때문이다. 이들 나노입자는 약 35 nm의 수-평균 직경을 갖고, 이는 전구체 마이셀의 직경과 어느 정도 양호하게 일치된다. 그러나, 주형화된 실리카 나노입자의 형성 외에, 일부 불량하게 한정된, 비-주형화된 실리카 구조체가 또한 도 2A에서 관찰되며, 이는 실리카 형성이 이런 경우에서 특히 잘 제어되지 않았음을 의미한다. 이상적으로, 실리카 형성은 벌크 용액보다는 양이온성 공중합체 마이셀 상에서 독점적으로 일어나야 한다.
그러나, 사급화된 중합체를 사용하는 경우 실리카 침착에 대한 제어 개선이 성취되었다. 초기 시험적 실험은 PDMA 단독중합체를 사용하여 수행되었고, pH 7.2 및 20℃에서 1.0 ml 테트라메틸 오르토실리케이트 및 1.0 ml 수성 PDMA 단독중합체 용액(DMA 반복 단위 농도 [DMA] = 0.064 M)을 혼합할 때에 초기 이질성 용액이 15분 동안 계속 교반 후 균질화되는 것으로 밝혀졌다(규산이 생성되는 TMOS의 가수분해에 의해 상기 계가 균질해질 수 있다). 대조적으로, 동일한 조건 하에 50% 및 100% 사급화된 PDMA 단독중합체에서, 반응 용액이 균질해지는데 필요한 상응하는 시간은 각각 25분 및 50분이었다. 이는, 사급화된 PDMA 쇄가 보다 천천히 접촉분해(catalyse)되어 아마도 TMOS 전구체의 가수분해가 보다 잘 제어됨을 암시한다.
PDMA 단독중합체를 사용한 이들 실험은, 부분적으로 또는 전체적으로 사급화된 PDPA23-PDMA68 공중합체 마이셀을 주형으로서 사용하여 양호하게 제어되는 실리카 침착이 성취될 수 있음을 암시한다. 따라서, 온화한 조건 하에 요오도메탄을 사용한 DMA 잔기의 선택적 사급화가 성취되는 실험이 수행되었다. PDMA 쇄가 50% 사급화된 PDPA23-PDMA68 공중합체 마이셀의 0.25 중량% 수용액은 동역학적 광 산란법(DLS)로 측정 시 pH 7.2에서 29 nm의 강도-평균 직경을 가졌다. 테트라메틸 오르토실리케이트(1.0 ml)를 20℃에서 2.0 ml의 수성 마이셀 용액에 첨가하고, 원심분리에 의해 단리하기 이전에 계속 교반하면서 20분 동안 계속 실리카 침착시켰다.
수득된, 정제된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 TEM 이미지가 도 2B에 도시된다. 28±3 nm의 수-평균 직경을 갖는 코어-쉘 나노구조가 명확하게 관찰되었다. DLS 측정에 의해, 도 4에 도시된 바와 같이 34 nm의 강도-평균 직경 및 비교적 좁은 크기 분포가 나타났다. 비-사급화된 다이블록 전구체에서 수득된 결과와는 달리, 이런 경우 비-주형화된 실리카 구조에 대한 증거는 존재하지 않았고, 이는 2차 핵형성이 최소화되었음을 암시한다.
100% 사급화된 PDMA 블록을 갖는 마이셀을 사용하여 수득된 TEM 결과가 도 5에 도시되며, 이로부터 공중합체 코어 형성의 증거는 거의 또는 전혀 존재하지 않음이 명백하고, 따라서 부분적으로 사급화된 공중합체가 본 발명의 특히 바람직한 실시양태임이 확인된다. 그러나, 열무게 분석법에 의한 50% 및 100% 사급화된 PDMA 블록을 갖는 마이셀로부터 유도된 실리카 나노입자의 평균 다이블록 공중합체 함량은 각각 약 18 질량% 및 16 질량%로 나타났다. 따라서, PDMA 쇄의 사급화는 양호하게 제어되는 실리카 침착에 유용한 것으로 보인다. 또한, 이들 사급화된 마이셀은 동일한 바이오미네럴화 조건 하에서 비-사급화된 공중합체 마이셀을 사용하여 수득된 입자(도 2A 참조)에 비해 더 두껍고, 보다 우수하게 한정된 실리카 쉘을 갖는 하이브리드 나노입자를 생성했다.
또한, 본 발명자들은 이들 공중합체-실리카 코어-쉘 입자의 나노구조가 실리카 침착에 사용된 TMOS 양을 조정함에 의해 간단하게 제어될 수 있음을 밝혀 내었다. 따라서, 예컨대, 보다 낮은 수준의 TMOS를 사용하는 경우 얇은 쉘 및 큰 공중합체 코어를 갖는 실리카 입자가 수득된다. 약 26 nm의 수-평균 직경을 갖는 양호하게 한정된 실리카 입자(도 9A/9B)는 58 mg TMOS 및 50% 사급화된 공중합체 마이셀의 0.25 w/v% 용액 2 ml의 혼합물을 20분 동안 교반함에 의해 형성되었다. 표 1에 기재된 바와 같이, 생성물의 열무게 분석법에 의하면 이런 코어-쉘 공중합체-실리카 입자의 평균 공중합체 함량은 약 28 질량%으로 나타나고, 이는 약 58%의 실리카 전환율을 의미한다. 이런 입자는 훨씬 더 얇은 실리카 쉘 및 보다 큰 공중합체 코어를 갖는다. 또한, 콜로이드 안정성은, 이러한 감소된 양의 TMOS를 사용하는 경우 반응 시간이 20분으로부터 8시간으로 증가된 경우에서도 유지되었다(도 12A/12B 참조). 상기 합성에서 TMOS의 양을 116 mg으로 증가시킨 경우에 수득된 결과가 도 9C/9D에 도시되어 있다. 다시, 비-주형화된 실리카에 대한 증거(예: 도 2B에서 관찰된 것)는 존재하지 않으며, 이는 이들 실리카 나노구조체의 효과적 주형화를 의미한다. 추가의 열무게 분석법에 의하면, 이들 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자는, 도 9A/9C에 도시된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자(28% 공중합체 함량)와 비교 시에 보다 낮은 공중합체 함량(23%)을 가졌다. 이는, 보다 높은 수준의 TMOS가 다른 것에서는 동일한 조건 하의 경우보다 많은 실리카 침착을 성취함을 의미한다.
TEM 측정은 바이오미네럴화를 통한 효율적 마이셀 가교결합의 추가의 증거를 제공하였다. 도 2B(삽입부분) 및 도 6에 도시된 바와 같이, 실리카 가교결합된 마이셀은 직접 분산 및 pH 2에서의 건조 후에 이들의 구형 코어/쉘 구조를 보유한다. pH 2에서의 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 1H NMR 방법는, 양성자화된 PDPA 쇄에 기인한 δ1.3 내지 1.4에서의 시그널을 생성한다(도 7 참조). 그러나, 용액 pH를 7로 증가시키면, 이런 시그널은 PDPA 쇄가 탈양성자화됨에 따라 사라지므로, 소수성이 된다. 따라서, 이런 분광법에 의하면 마이셀 코어 내의 PDPA 쇄는 pH-반응성이고(즉, 이들은 낮은 pH에서 친수성이 될 수 있고, 높은 pH에서 소수성이 될 수 있다), 이는 캡슐화/제어 방출 용도에서의 이러한 신규의 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 잠재적 사용을 또한 보여주고 있음이 확인되었다.
전형적으로, 쉘 가교결합은 마이셀간 융합을 방지하기 위해 높은 희석률(보통 0.5 중량% 미만의 공중합체 마이셀)로 실시된다. 그러나, 생의태적 실리카 침착에 의한 마이셀 가교결합은 약간 높은 농도에서 성공적으로 수행될 수 있다. 따라서, 도 11A/11B에 도시된 바와 같이, 1.0 w/v% 공중합체 마이셀(PDMA 쉘에서 50% 4차화됨)의 용액 1ml 및 116 mg TMOS를 20분 동안 혼합시킴에 의해 약 26 nm의 수 평균 직경을 갖는 양호하게 한정된 하이브리드 공중합체-실리카 코어-쉘 입자가 생성되었다. 2.0 w/v% 공중합체 마이셀을 사용하여 유사한 크기의 입자가 또한 수득되었다(도 11C/11D 참조). 열무게 분석법(표 1)에 의하면, 도 11A/11B 및 11C/11D에 도시된 공중합체-실리카 코어-쉘 입자의 평균 공중합체 함량이 각각 약 20 질량% 및 22 질량%이고, 이는 각각 87% 및 78%의 실리카 전환율을 가리킨다. 실리카 침착에 의한 SCL 마이셀에 대한 이와 같은 생의태적 방법은, 종래 기술의 방법과 비교 시에 현저하게 효율적인 것으로 보이며, 온화한 반응 조건, 신속한 반응 시간 및 비교적 비싸지 않은 시약의 관점에서 상당한 장점을 제공하는 것으로 보인다.
또한 본 발명자들은 1,2-비스-(2-요오도에톡시)에탄을 사용한 PDMA 쇄의 선택적 사급화 및 가교결합에 의해 SCL 마이셀을 제조하였고, 실리카 침착에 대한 주형으로서 생성된 양이온성 마이셀을 평가하였다. PDMA 코로나형 쇄에서 목표 가교결합도는 30 몰%였다. 25℃에서 수행된 DLS 측정에 의하면 전구체 SCL 마이셀에서 37 nm의 강도-평균 마이셀 직경을 나타냈다.
비-가교결합된 마이셀에서 사용된 것과 동일한 조건 하에서 테트라메틸 오르토실리케이트를 사용하여 바이오미네럴화를 수행하였다. 도 3A는 생성된 실리카 나노입자의 전형적 TEM 이미지를 도시한다. DLS 및 TEM에 의한 이의 강도-평균 및 수-평균 직경은 각각 35 nm 및 32±5 nm이며(도 8 참조), 이는 SCL 마이셀 전구체에서 수득된 값과 적당하게 양호하게 일치한다. 또한, 이들의 코어-쉘 구조는 명확하다. 예컨대, 도 3A에서 하부 백색 사각형으로 지시된 실리카 나노입자는 약 14 nm의 PDPA 코어 및 약 11 nm의 실리카/PDMA 하이브리드 쉘 두께를 갖는다. 50%의 목표 가교결합도로 제조된 SCL 마이셀에 의한 바이오미네럴화 방법은 도 3B에 도시된 바와 같이 유사한 결과를 생성하였다. 비-가교결합된 마이셀을 사용하여 제조된 실리카 나노입자(도 2A)와 비교 시에, SCL 마이셀 전구체로부터 수득된 실리카 입자는 보다 큰 코어와 보다 얇은 쉘을 갖는다. 또한, 분산액 내의 비-주형화된 실리카에 대한 증거는 존재하지 않고, 이는 실리카 침착이 또 양호하게 제어됨을 보여준다.
실리카 침착은 낮은 수준의 TMOS에서 또한 수행되었다. 따라서, 0.25 w/v% 공중합체 마이셀 용액 2 ml 분취량 및 58 mg TMOS를 20분 동안 혼합 시에, 실리카 침착은 콜로이드적으로 안정한 분산액보다는 응집체(aggregation)를 초래한다. TEM 측정은 약 17 nm의 코어-쉘 실리카 입자 및 상호연결된 융합된 1차 입자의 형성을 나타내었다(도 10A/10B). 열무게 분석법(표 1 참조)은 약 30 질량%의 평균 공중합체 함량을 나타내고, 이는 약 50%의 실리카 전환율을 가리킨다. 실리카 나노입자의 형성은 동일한 조건 하에 약간 과량의 TMOS를 사용함에 의해 상당히 개선되었다. 그러므로, 0.25 w/v% 공중합체 마이셀 용액(50% 목표 가교결합도, BIEE를 사용함) 2 ml 및 116 mg TMOS를 20분 동안 혼합시킴에 의해, 시각적으로 관찰 시에 콜로이드적으로 안정한 분산액이 생성되었다. 도 10C/10D에 도시된 바와 같이, 약 20 nm의 수-평균 직경을 갖는 하이브리드 공중합체-실리카 입자가 수득되었다. 열무게 분석법은 약 24 질량%의 평균 공중합체 함량을 나타내었고, 이는 약 35%의 실리카 전환률을 가리킨다.
또한, 실리카 침착은 초기 균질 조건 하에 SCL 마이셀을 사용하여 제어될 수 있다. 따라서, 2.0 ml 메탄올 및 2.0 ml 테트라메틸 오르토실리케이트의 혼합물에 0.25 중량% SCL 마이셀 용액 2.0 ml 분취량을 첨가하였고, 여기서 메탄올은 조용매로서 작용하고, TMOS가 반응의 개시로부터 수성 상과 혼화가능하게 한다. 40분 동안 실리카 침착을 계속한 후, 도 3C에 도시된 바와 같이, 수득된 생성물의 TEM 측정에 의해 양호하게 한정된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자가 예상과 같이 형성되었음이 확인되었다. 그러나, 120분 동안 처리를 계속한 후에도, 도 3D에 도시된 바와 같이 비-주형화된 실리카 나노구조에 대한 증거는 관찰되지 않았다.
도 3A에 도시된 SCL 마이셀-유도된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자는 열무게 분석법, FT-IR 분광법 및 수성 전기영동법을 이용하여 추가로 동정된다. 열무게 분석법에 의하면 공중합체-실리카 입자의 평균 공중합체 함량이 약 19 질량%이고, 도 13에 도시된 FT-IR 방법에 의하면 실리카 형성이 확인되었는데, 그 이유는 이들 입자에서 무기 성분의 존재에 기인하는 1080, 950, 800 및 470 cm-1에서의 밴드가 관찰되었기 때문이다. 이들 밴드는 바이오미네럴화 이전에 공중합체 마이셀에서 관찰된 스펙트럼에서는 존재하지 않는 것으로 밝혀졌다. 800℃에서의 하소 후, 열분해된 공중합체와 관련된 1726 cm-1에서의 특성 밴드가 완전히 소실된 반면, 열적으로 안정한 실리카에 대한 특성 밴드는 여전히 관찰되었다.
TEM 측정은, 유기 성분의 열분해 후 하소된 공중합체-실리카 입자가 공동 실리카 입자가 되었음을 나타내었다. 도 14에 도시된 바와 같이, 공중합체 마이셀의 코로나형 층 내의 실리카 침착은 제타 전위 측정에 의해 또한 지지되었다. 전구체 SCL 마이셀(PDMA에 대해 30% 목표 가교결합도를 가짐)은 조사된 전체 pH 범위에서 양의 제타 전위를 가졌다. 그러나, 실리카-코팅된 마이셀은 약 pH 3.3에서의 등전점을 갖는 넓은 pH 범위에서 음성 제타 전위를 보였다. 이러한 후자의 성질은 수성 콜로이드서어 실리카 졸에서 관측된 것(도 14 참조)과 유사하므로, 실리카 덧층(overlayer)으로 코팅된 SCL 마이셀과 일치한다.
본 발명자들은 또한 이들 하이브리드 공중합체-실리카 입자 내의 금 나노입자의 침착을 시도하였다. 이를 성취하기 위해, 나노입자의 코어 내에서 약한 염기성 PDPA 쇄를 양성자화하기 위해 초기에 HAuCl4를 사용하였다. 이후, 양성자화된 PDPA 쇄와 관련된 AuCl4 - 대이온은 NaBH4를 환원제로 사용하여 동일 반응계에서 환원되어 0가 금 나노입자를 생성한다. 공중합체-실리카 나노입자의 색은 환원 단계 이후 백색에서 와인 적색으로 변하였고, 이는 나노 크기의 금 졸의 형성을 가리킨다. 도 15에 도시된 바와 같이, TEM 관찰은, 공중합체-실리카 나노입자의 코어 내에 금 졸이 생성되었지만 일부 실리카 쉘의 파열이 또한 명백함에 대한 증거를 제공했다. 또한, 상기 실험은 하이브리드 공중합체-실리카 입자의 코어 내에 PDPA 쇄가 존재함에 대한 직접적 증거를 제공하였다.
따라서, 다른 종, 예컨대 양자 도트 또는 생물학적 활성 분자의 캡슐화에 대한 잠재성이 명확해진다. 실제로, 이러한 하이브리드 공중합체-실리카 나노입자의 양호하게 한정된 나노구조의 결과로서, 이들은 바이오라벨링, 바이오진단, 표적화된 약물 전달, 가용화, 촉매분해 및 이미징에서 및 충전제 및 코팅으로서 잠재적 용도를 갖는다.
온화한 조건, 신속한 반응 시간 및 접근성이 좋은 시약이 본원에서 이용될 수 있다는 사실은 상업적으로 이용가능한 공정으로 제조하는 경우 명확한 장점을 제공할 수 있다. 또한, 입자의 크기 및/또는 성질을 제어하는 능력은 이점을 제공한다.
또한 실리카의 사용은 본 발명의 재료의 잠재적 적용의 관점에서 특별한 장점을 또한 제공한다. 또한, 실리카가 '식품-등급' 재료인 것으로 보통 고려되기 때문에, 이러한 신규의 입자는 식품 제조에서의 잠재적 적용성을 갖는다.
공중합체 마이셀의 정확한 성질에 좌우되어 고체 구체(공극 없음), 얇은 쉘을 갖는 구조화된 코어-쉘 구체, 또는 두꺼운 쉘을 갖는 구조화된 코어-쉘 구체가 수득될 수 있기 때문에, 연구 중인 다이블록 공중합체 주형의 사급화 및 쉘 가교결합 정도를 변화시키는 효과는 동일 반응계 실리카 바이오미네럴화 동안 생성된 실리카 나노입자의 성질에 상당한 영향을 주는 것이 본 발명자들의 연구로부터 명확하다.
본 발명의 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자는 종래 기술의 것보다 약간 더 크고(30 nm 대 10 nm), 이는 보다 높은 적재능을 허용해야 한다. 하이브리드 공중합체-실리카 입자의 코어-쉘 성질은 TEM 측정에 의해 명확하게 예시되어졌고, 이들 결과는 작은 각 x-선 산란 방법(small angle x-ray scattering; SAXS)에 의해 보정되어졌다. TEM 및 SAXS에 의해 수득된 평균 벽 두께는 양호하게 일치한다.
그러나, 아마도 본 발명의 가장 중요한 장점은 본 발명의 조성물의 코어-형성 PDPA 블록이 pH-반응성이고, 이는 하이브리드 공중합체-실리카 나노입자의 코어로부터 소수성 활성제의 pH-촉발된(pH-triggered) 방출 가능성을 제공할 수 있다는 사실에 있다.
ABC 트라이블록 공중합체의 사용은 이방성이 우세한 막대형 공중합체-실리카 입자의 제조에서 특히 성공적인 것으로 밝혀졌고, 상기 나노막대는 0-등급(zero-order) 확산 방출이 성취될 수 있어야 한다. 상기 나노막대의 합성은 도 16에 예시되어 있고, 여기서 폴리(에틸렌 옥사이드)계 마크로개시제(PEO45-Br)는 먼저 구리(I) 클로라이드의 존재 하에 2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트(DMA)와 반응한 후, 그 생성물은 2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트(DPA)와 추가로 반응한다. 수득된 공중합체는 GPC 및 1H NMR에 의해 동정되고, 그 결과가 표 2 및 도 17에 요약되어 있고, 상기 도 17은 d5-피리딘에서 기록된 트라이블록 공중합체의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
이런 공중합체는 PDPA 코어, PEO 코로나 및 PDMA 내부 쉘과 콜로이드성 마이셀 응집체로 자가-조립되도록 설계되었다. PDMA 블록은 약 7.0의 pKa를 갖기 때문에, 이들 잔기는 pH 7.2에서 약 50% 양성자화된다. 따라서, 실리카 침착은, 정적 안정화를 부여하는 코로나형 PEO 블록을 갖는 양이온성 PDMA 내부 쉘 내에서 독점적으로 일어날 것으로 예상되었다. 따라서, 실리카 침착은 입자 융합 없이 비교적 높은 공중합체 농도에서 실시될 수 있는 것으로 여겨진다.
실리카 침착은 1.0% 공중합체 농도로 실시되어 이방성 막대형 공중합체-실리카 입자를 생성하고, 이는 초음파 처리에 의해 용이하게 (재)분산되었다. 생성된 실리카 막대는 TEM, 열무게 분석법, FT-IR 분광법 및 제타 전위 측정법을 이용하여 동정되었다. 도 18은 실리카 막대의 대표적 TEM 이미지를 도시한다. FT-IR 방법에 의해, 이러한 실리카 막대에서의 무기 성분에 기인하는 1080, 950, 800 및 470 cm-1에서 및 실리카 막대에서의 중합체의 카보닐 에스터 신장에 기인하는 1726 cm-1에서 밴드가 관찰되었기 때문에, 실리카 형성 및 중합체 캡슐화가 확인되었다. 열무게 분석법은 도 19에 도시된 바와 같이 이들 공동 실리카 막대의 평균 공중합체 함량이 약 26 질량%임을 나타내고, 제타 전위 측정법은 공중합체 마이셀로의 실리카의 코팅이 성공적임을 나타내었다.
이제 본 발명은, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한함이 없이 하기 실시예를 참고하여 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체를 문헌[Chem. Commun. 1997, 671-672]에 따른 기 전달 중합을 이용한 순차적 단량체 첨가에 의해 합성하였다. 겔 투과 크로마토그래피 분석에 의해, 일련의 근-단분산(near-nomodisperse) 폴리(메틸메타크릴레이트) 보정 기준을 사용하여 18,000의 Mn 및 1.08의 Mw/Mn을 수득하였다. PDPA 및 PDMA 블록의 평균 중합도는 1H NMR 분광법을 사용하여 측정 시 각각 23 및 68로 산정되었다.
PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체의 비-가교결합된 마이셀(사급화 정도 = 0%)을 pH 2에서 분자 용해시킨 후, NaOH를 사용하여 용액의 pH를 7.2로 조정함에 의해 제조하였다. 25℃에서 동역학적 광 산란(DLS) 방법에 의해 pH 7.2에서의 0.25 중량% 공중합체 마이셀 용액에 대한 강도-평균 마이셀 직경은 37 nm이었다.
상기 마이셀의 규화는 2.0 ml의 수성 마이셀 용액(pH 7.2에서 0.25 w/v%)을 1.0 ml 테트라메틸 오르토실리케이트와 혼합한 후, 주변 조건 하에서 20분 동안 초기 이질성 용액을 교반함에 의해 실시되었다. 이와 같이 수득된 하이브리드 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자를 에탄올로 세척한 후, 원심분리/재분산 주기(16,000 rpm 5분간)로 3회 처리하였다. 이어서 침전된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자의 재분산이 초음파욕 기구를 사용하여 실시되었다.
실시예 2
PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체를 실시예 1과 같은 기 전달 중합을 이용하여 순차적 단량체 첨가에 의해 합성하였다.
요오도메탄을 사용한 PDMA 블록의 부분적 사급화(50% 또는 100%의 사급화 정도를 목표로 함)는 문헌[Marcromolecules 2001, 34, 1148-1159]에 기재된 바와 같이 THF 중에서 24시간 동안 수행하였다.
50% 또는 100% 사급화된 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체를 사용하여 제조된 비-가교결합된 마이셀을 실시예 1에 기재된 바와 같이 pH를 조정함에 의해 또한 제조하였다. pH 7.2에서 수행된 DLS 측정의 의해, 50% 및 100% 사급화된 공중합체 마이셀의 0.25 중량% 수용액에 대한 강도-평균 직경은 각각 29 nm 및 26 nm이었다.
20℃에서, PDMA 쇄가 50% 사급화된 PDPA23-PDMA68 공중합체 마이셀의 0.25 중량% 수용액 2.0 ml에 테트라메틸 오르토실리케이트(1.0 ml)를 첨가하고, 원심분리에 의해 단리하기 이전에, 계속 교반하면서 20분 동안 실리카 침전을 계속하였다.
50% 사급화된 공중합체 전구체를 사용하여 수득된 하이브리드 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자에 대한 DLS 측정에 의해, 약 pH 7에서 34 nm의 강도-평균 마이셀 직경을 수득하였다.
실시예 3
실시예 1에 기재된 바와 같이, PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체를 기 전달 중합을 이용하여 순차적 단량체 첨가에 의해 합성하고, 상기 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체의 비-가교결합된 마이셀을 제조하였다.
이작용성 사급화제인 1,2-비스-(2-요오도에톡시)에탄(BIEE, 30%의 목표 가교결합도에서 DMA 잔기 당 0.15몰)을 pH 7.2의 0.25% PDPA23-PDMA68 공중합체 마이셀 용액에 첨가함에 의해 코로나형 PDMA 쇄의 쉘 가교결합이 실시되었다. 쉘 가교결합은 72시간 이상 동안 25℃에서 실시되었다. 쉘 가교결합 후에, DLS 측정에 의하면 32 nm의 강도-평균 직경이 수득되고, TEM 측정에 의해 건조된 SCL 마이셀에서 26 nm의 수-평균 직경이 수득되었다. 상기 수성 SCL 마이셀 용액을 pH 2로 조정 시에, DLS 측정에 의해 SCL 마이셀의 팽윤(swelling)에 기인하는 45 nm의 강도-평균 직경이 수득되었다.
PDPA 쇄가 고도로 양성자화되기 때문에 비-가교결합된 마이셀은 낮은 pH에서 단순히 해리되어 분자 용액을 형성하므로, 낮은 pH에서 더 이상 소수성이지 않기 때문에, DLS 실험에 의해 성공적인 쉘 가교결합이 또한 확인되었다. 또한, 50% 사급화된 공중합체를 사용하여 제조된 SCL 마이셀은, DLS에 의해 측정 시, pH 7.2에서 37 nm의 강도-평균 직경을 가졌다.
2.0 ml 메탄올 및 2.0 ml 테트라메틸 오르토실리케이트의 혼합물에 0.25 중량% SCL 마이셀 용액 2.0 ml 분취량을 첨가함에 의해 실리카 침착을 실시하였고, 여기서 메탄올은 조용매로서 작용하고, TMOS가 수성 상과 혼화가능하게 한다. 40분 동안 실리카 침착을 계속한 후, 도 3C에 도시된 바와 같이 수득된 생성물의 TEM 측정에 의해 양호하게 한정된 코어-쉘 공중합체-실리카 나노입자가 형성되었음이 확인되었다. 그러나, 120분 동안 처리를 계속한 후에도, 도 3D에 도시된 바와 같이 비-주형화된 실리카 나노구조에 대한 증거는 관찰되지 않았다.
실시예 4
PEO45-PDMA29-PDPA76 트라이블록 공중합체를 PEO-계 마크로-개시제를 사용하여 원자 전달 라디칼 중합에 의해, 먼저 마크로-개시제(1.00 g, 0.463 mmol)을 25 ml 1구 플라스크에 첨가한 후, 진공/질소 주기로 3회 탈기시키고, DMA(2.18 g, 13.88 mmol, 목표 DP 30), 및 2,2'-바이피리딘(144.5 mg, 0.925 mmol)을 첨가 후, 탈기된 95/5 v/v IPA/물 혼합물 3.2 ml을 첨가함에 의해 합성하였다. 상기 용액을 40℃ 유욕에 위치시키고, 균질해질 때까지 교반하였다. 이후 구리(I) 클로라이드(45.8 mg, 0.463 mmol)을 첨가하고, 계속 교반하면서 질소 하에 40℃에서 3.5시간 동안 반응을 실시하였다. 이 시간 이후, 1H NMR 분광법에 의해 측정시 DMA 단량체 전환율은 96%에 도달하였다.
이후, DPA(4.94 g, 23.13 mmol, 목표 DP = 50) 및 5.0 ml의 95/5 v/v IPA/물 혼합물의 혼합물을 첨가하였다. 공기에의 노출에 의해 종결되기 이전에 제 2 단계 중합을 40℃에서 18.5 시간 동안 실시하였다. 1H NMR 분석은 DPA 단량체 전환율이 99%에 도달되었음을 나타내었다. 상기 공중합체 용액을 THF(200 ml)로 희석하고, 실리카 컬럼을 통과시켜 소진된 촉매를 제거하였다. 이후 공중합체 용액을 진공 하에 농축시키고, 고체 공중합체를 탈이온수(100 ml)로 침전시켜 잔류 단량체 및 임의의 비반응된 PEO-DMA 다이블록 공중합체를 제거하였다. 정제된 백색 공중합체를 진공 하에 밤새 동결건조시켜 단리시켜 6.1 g(76%)의 전체 수율을 수득하였다.
PEO45-PDMA29-PDPA76 트라이블록 공중합체에 의해 형성된 마이셀 막대는, pH 2에서 분자 용해시킨 후, NaOH를 사용하여 상기 용액의 pH를 7.2로 조정하여 제조되었다. 최종 공중합체 농도는 1.0 중량%였다. 실리카 침착은 과량의 TMOS(0.20 g, 즉 20:1의 TMOS:공중합체 질량비)를 1.0 ml의 공중합체 용액에 첨가함에 의해 성취되고, 이후 규화가 20℃ 및 pH 7.2에서 20분 동안 수행되었다. 실리카 막대는, 에탄올로 세척한 후, 원심분리/재분산 주기(13,000 rpm 15분간)로 3회 처리함에 의해 수득되었다.
20℃ 및 pH 7.2에서 다양한 사급화 조건 하에서 PDPA23-PDMA68 다이블록 공중합체 마이셀을 사용하여 합성된 실리카의 TGA 결과
전구체 마이셀 Mel
(50)		 Mel
(50)		 Mel
(50)		 BIEE
(50)		 BIEE
(50)		 BIEE
(50)		 Mel
(50)		 Mel
(50)
농도/중량% 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 1.0 2.0
공중합체/mg 5 5 5 5 5 5 10 20
TMOS/mg 58 116 1000 58 116 1000 116 232
반응 공급물로부터의 목표 중합체 함량/중량% 18 36 1.3 18 36 1.3 18 18
TGA로부터의 실제 중합체 함량/중량% 28 23 18 30 24 19 20 22
실리카 전환율/% 56 36 6 51 34 5 87 78
TEM에서의 직경(nm) 33 33 28 20 23 26 33 35
PEO45-Br 마크로-개시제, PEO45-PDMA29 다이블록 전구체, 및 최종 PEO45-PDMA29-PDPA76 트라이블록 공중합체에서 수득된 분자량 데이터의 요약
ABC 트라이블록
조성		 A 블록 AB 블록 ABC 트라이블록
목표 형태 계산 Mn Mw/Mn DMA의 전환율 Mn Mw/Mn DMA의 전환율 Mn Mw/Mn
막대 PEO45-DMA29-DPA76 3,100 1.08 96 8,400 1.18 99 19,500 1.20

Claims (18)

  1. 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물로서, 상기 코어-쉘 나노입자가
    (a) 공중합체 마이셀을 포함하는 양이온성 코어 물질; 및
    (b) 실리카를 포함하는 쉘 물질
    을 포함하는, 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 공중합체 마이셀이 부분적으로 또는 전체적으로 사급화된(guaternized) 공중합체 마이셀인, 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 공중합체 마이셀이 다이블록(diblock) 공중합체 마이셀을 포함하는, 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 다이블록 공중합체 마이셀이, 하나 이상의 제 1 중합체 블록을 포함하는 코어, 및 상기 제 1 중합체와는 상이한, 하나 이상의 제 2 중합체 블록을 포함하는, 코로나를 포함하는, 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 공중합체가 제 1 중합체 및 제 2 중합체를 포함하며, 이들 모두는 아미노계 (알크)아크릴레이트 단량체 단위를 포함하는, 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 (알크)아크릴레이트 단위가 메타크릴레이트 단위를 포함하는, 조성물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 공중합체가 폴리[2-(다이아이소프로필아미노)에틸 메타크릴레이트-블록-2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트](PDPA-PDMA)를 포함하는, 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 PDPA-PDMA 공중합체의 중합도가, 하나 이상의 PDPA 블록의 평균 중합도가 20 내지 25 범위 내에 포함되도록 제어되는, 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 PDPA-PDMA 공중합체의 중합도가, 하나 이상의 PDMA 블록의 평균 중합도가 65 내지 70 범위 내에 포함되도록 제어되는, 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 쉘 물질이, 하나 이상의 실리카 전구체로부터 상기 코어 물질 상에 침착되는 실리카를 포함하는, 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 나노입자가 300 nm 이하의 평균 크기(average specific size) g를 갖고, g = 1/2 x (길이 + 폭)인, 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 나노입자가 10 내지 100 nm 범위의 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 나노입자가 이방성 막대형(rod-like) 형태를 갖는, 조성물.
  14. (a) 공중합체 마이셀을 포함하는 양이온성 코어 물질을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 코어 물질을, 실리카를 포함하는 쉘로 코팅하는 단계
    를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 코어-쉘 나노입자를 포함하는 조성물의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 양이온성 코어 물질이 기 전달 중합 또는 제어된 라디칼 중합에 의해 제조되는, 제조 방법.
  16. 하나 이상의 활성제를 계(system)로 제어 전달하는 것을 촉진시키는데 적합한 조성물로서,
    제 4 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 코어-쉘 나노입자를 포함하고,
    상기 계의 제어된 pH 변화에 반응하여 제어되는 전달을 제공하기에 적합한, 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 나노입자를 포함하는, 코팅.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 공중합체 마이셀이 부분적으로 또는 전체적으로 사급화된 공중합체를 사용하여 제조되는, 방법.
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