KR0136357B1 - 비대칭 합성법 - Google Patents

비대칭 합성법

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KR0136357B1
KR0136357B1 KR1019940700550A KR19940700550A KR0136357B1 KR 0136357 B1 KR0136357 B1 KR 0136357B1 KR 1019940700550 A KR1019940700550 A KR 1019940700550A KR 19940700550 A KR19940700550 A KR 19940700550A KR 0136357 B1 KR0136357 B1 KR 0136357B1
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KR
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ligand
substituted
unsubstituted
substituents
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KR1019940700550A
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에드워드 바빈 제임스
토드 휘트커 그레고리
Original Assignee
카렌 엘. 존슨
유니온 카바이드 케미칼즈 앤드 플라스틱스 테크놀러지 코포레이션
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Abstract

본원은 1991년 8월 21일자로 출원된 미합중국 특허원 제 07/748,112호 및 1991년 8월 21일자로 출원된 미합중국 특허원 제 07/748,111호의 일부연속출원이다.
관련 출원
본원은 일반적으로 양도되고 1991년 8월 21일자로 출원된 하기의 출원과 관련된다: 미합중국 특허원 제 07/748,111호 및 제 07/748,112호 [이들 출원은 여기서 참조로 인용하는 것이다.]

Description

비대칭 합성법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 요약]
[기술적 배경]
본 발명은 프로키랄 또는 키랄 화합물이 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에 접촉하여 광학 활성 생성물을 생성하는 비대칭 합성법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
한가지광학 활성 이성체(에난티오머)만이 치료학적 활성을 나타 내는 경우가 빈번하므로, 당해 비대칭 합성법은, 예를들어, 약제 산업 분야에서 중요하다. 약제학적 생성물의 예로는 비스테로이드 소염제인 나프록센이 있다. S 에난티오머는 강력한 관절염 치료제인 반면, R, 에난티오머는 간에 대하여 독성이 있다. 따라서, 때로는 이의 거울상에 대한 특정 에난티오머를 선택적으로 제조하는 것이 바람직하다.
각각의 거울상 에난티오머가 등량으로 존재하여 상대편의 광학 활성을 상쇄시킴으로써 광학적으로 불활성인 라세미 혼합물을 생성하려는 경향이 있으므로, 목적하는 에난티오머가 제조될 수 있도록 특별히 주의 해야 함은 공지되어 있다. 이러한 라세미 혼합 물로부터 목적하는 에난티오머 또는 거울상 입체이성체를 수득하기 위해 라세미 혼합물을 광학 활성 성분으로 분리해내야 한다. 광학적 분할로 공지되어 있는 상기와 같은 분리법은 실제의 물리적 분류, 라세미 혼합물의 직접 결정화 또는 기타의 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 수행된다. 상기의 광학적 분할 과정은 흔히 노력이 많이 들고 비용이 많이 들 뿐만 아니라 목적하는 거울상 이성체에 대하여 파괴적이다. 이러한 난점으로 인해 에난티오머 중의 하나를 유의성 있게 많은 양으로 수득하는 비대칭 합성법에 대한 관심이 증가되고 있다. 효과적인 비대칭 합성법은 바람직하게는 레지오선택성 (측쇄/직쇄 비)(예: 하이드로포밀화)과 입체선택성을 모두 조절할 수 있는 능력을 제공한다.
당해 기술분야에서는 비대칭 합성법의 다양한 촉매가 공지되어 있다. 문헌[참조: Wink, Donald J. et al., Inorg. Chem. 1990. 29. 5006-5008]에는 클로디 옥사포스포란 중간체를 통해 비스(디옥사포스포란) 리간드를 킬레이트화하는 합성법 및 비스(포스파이트)로듐 양이온의 촉매 능력에 대한 설명이 기재 되어 있다. 디하이드로벤조인으로부터 유도한 착물이 올레핀의 하이드로포밀화 반응에서 전구체로서 시험되어 라세미 혼합물을 제공한다.비스(디옥사포스포란) 리간드의 양이 온성 로듐 착물은 엔아미드의 수소화 반응에서 시험되어 2 내지 10% 정도의 초과분이 에난티오머성을 나타내는 물질을 제공한다.
문헌 [참조: Pottier, Y. et al., Journal of Organometallic Chemistry, 370, 1989, 333-342]에는 아미노 포스핀포스피나이트 리간드로 개질시킨 로듐 촉매를 사용하는 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화법이 기재되어 있다.
문헌에 의하면 30% 이상의 에닌티오선택성이 수득된다.
동독 특서 제 275,623호 및 제 280,473호는 키랄 로듐 탄수 화물-포스피나이트 촉매의 제조에 관한 것이다.
당해 촉매는 광학 활성 화합물을 얻기 위한 탄소-탄소 결합 형성, 하이드로 포밀화, 하이드로실릴화, 카보닐화 및 수소화 반응을 수행하기 위한 입체특이성 촉매로서 유용한 것으로 기재되어 있다.
문헌[참조: Stille, John K. et al., Organometallics 1991, 10, 1183-1189]에는 키랄성 리간드 1-(3급-부톡시카보닐)-(2S,4S)-2[(디페닐포스피노)메틸)-4-(디벤조포스폴릴)피로리딘, 1-(3급-부톡시카보닐)-(2S,4S)-2[(디벤조포스폴릴)메틸-4-(디페닐포스피노)피롤리딘 및 1-(3급-부톡시카보닐)-(2S,4S)-4-(디벤조포스폴릴)-2-[(디벤조포스폴릴)메틸]피롤리딘을 함유하는 백금 II의 착물 3개의 합성법이 기재되어 있다. 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화는 촉매로서 염화제1 주석의 존재하에 이들 3개의 리간드 착물을 사용하여 검사한다. 다양한 측쇄/직쇄의 비(0.5 내지 3.2)와 거울상 이성체성 초과값(12 내지 77%)이 수득된다. 반응이 트리에틸 오르토포르메이트의 존재하에 수행되었을 경우, 4개의 촉매 모두 실제로 완전한 에난티오 선택률(ee . 96%)과 유사한 측쇄/직쇄 비를 제공한다.
보다 효과적인 비대칭 합성법에 대한 연구는 당해 기술 분야에서 계속 진행되어 왔다. 광학적 분할을 거칠 필요 없이 광학 활성 생성물을 고수율로 제공하는 비대칭 합성법이 제공될 수 있다면 바람직할 것이다. 또한, 입체선택성과 레지오선택성 (예: 하이드로포밀화)이 높고 반응속도가 우수함이 특징인 비대칭 합성 방법도 바람직하다.
본 발명의 방법들은 광학적 분할법을 필요로 하지 않으면서 입체선택성과 레지오선택성 (예: 하이드로포밀화)이 우수 하며 반응속도가 우수한 광학 활성 생성물을 고수율로 제공하는 독특한 방법이다. 본 발명의 방법들은 입체선택적으로 키랄 중심을 생성한다. 본 발명의 잇점은 광학 활성 생성물이 광학적으로 불할성인 반응물로부터 합성될 수 있다는 점이다. 또 다른 잇점은 바람직하지 않은 에난티오머 생성으로 인한 수율의 손실이 실질적으로 감소될 수 있다는 점이다.
본 발명의 비대칭 합성법은 많은 광학 활성 유기 화합물, 예를 들어, 알데히드, 알콜, 에테르, 에스테르, 아민, 아미드, 카복실산 등과 같은 적용범위가 넓은 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명은 하기 일반식의 광학 활성 리간드에 관한 것이다.
상기식에서,
W는 각각 동일하거나 상이하며, 인, 비소 또는 안티몬이고, X는 각각 동일하거나 상이하며, 산소, 질소 또는 W 및 Y를 연결 하는 공유결합이고, Y는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이고, Z는 각각 동일하거나 상이하며, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이거나, W에 결합된 Z 치환제는 함께 브릿징되어 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 탄화수소 잔기를 형성 할 수 있으며, m은 Y의 자유 원자가와 동일한 값이며, 단, Y 및 Z 중의 하나 이상은 광학적으로 활성이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식의 광학 활성 리간드로 착화된 금속을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매에 관한 것이다.
상기식에서, W는 각각 동일하거나 상이하며, 인, 비소 또는 안티몬이고, X는 각각 동일하거나 상이하며 산소, 질소 또는 W 및 Y를 연결 하는 공유결합이고, Y는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이고, Z는 각각 동일하거나 상이하며, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이거나, W에 결합된 Z 치환체는 함께 브릿징되어 치환되거나 않은 사이클릭 탄화수소 잔기를 형성 할 수 있으며, m은 Y의 자유 원자가와 동일한 값이며, 단, Y 및 Z중의 하나 이상은 광학적으로 활성이다.
본 발명은 또한 본 발명의 비대칭 합성법으로 제조된 광학 활성 생성물에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 촉매가 본 명세서에서 기술된 바와 같은 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매로 대체되는, 비대칭 방식의 공지된 특정의 통상적인 합성법으로 수행할 수 있다. 예시적인 비대칭 합성 반응은, 예를 들명, 하이드로포밀화, 하이드로아실화(분자간 및 분자내), 하이드로시안화, 올레핀 및 케톤 하이드로실릴화, 하이드로카복실화, 하이드로아미드화, 하이드로에스테르화, 수소화, 가수분해, 가아미노분해, 가알콜분해, 카보닐화, 탈카보닐화, 올레핀 이성체화, 그리나드 가교 커플링, 수소전이반응, 올레핀 하이드로붕소화, 올레핀 사이클로프로판화, 알돌 축합, 알릴 알킬화, 올레핀 공이량체화, 딜스-알더 반응 등을 포함한다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 키랄 중심을 입체선택적으로 생성한다. 바람직한 비대칭 합성 반응은 촉매량의 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에 유기 화합물과 일산화탄소의 반응이나 유기 화합물과 일산화탄소와 제3의 반응물(예 : 수소) 과의 반응을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 광학 활성 알데히드의 제조에 광학 활성 금속인 리간드 착물 촉매 및 임의의 유리 리간드를 사용하는 방법을 포함하는 비대칭 하이드로포밀화에 관한 것으로, 여기서 프로키랄 또는 키랄 올레핀계 화합물은 일산화탄소 및 수소와 반응한다. 생성된 광학 활성 알데히드는 올레핀 결합이 포화됨과 동시에 출발 물질에서 올레핀계 불포화 탄소원자에 카보닐 그룹이 부가되어 수득된 화합물에 상응한다. 본 발명의 가공 기술은 비대칭 하이드로포밀화 반응을 포함하여 통상적인 비대칭 합성 반응에서 사용되는 모든 공지된 가공 기술에 상응 할 수 있다.
예를 들어, 비대칭 합성법은 연속적으로, 반연속적으로 또는 뱃치식으로 수행할 수 있으며, 필요한 경우, 액체 재순환 및/또는 기체 재순환 작동을 포함한다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 뱃치식으로 수행된다. 마찬가지로, 반응성분, 촉매 및 용매의 첨가 방식으로 첨가 순서는 중요하지 않으며, 모든 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.
일반적으로, 비대칭 합성반응은 광학 활성 촉매용 용매, 바람직하게는 촉매를 포함하는 반응성분이 실질적으로 가용성인 용매를 함유하는 액체 반응 매질 중에서 수행한다. 또한, 본 발명의 비대칭 합성법은 유리 리간드 및 광학 활성 착물 촉매 존재하에 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 유리 리간드는 광학 활성 착물 촉매 중에서 금속원자와 착화되지 않은 리간드를 의미한다.
상술한 바와같이, 본 발명은 촉매가 상술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매로 대체되는 비대칭 방식의 모든 공지된 통상적인 합성법으로 수행되는 경우를 포함한다.
비대칭 분자내 하이드로아실화 반응은 당해 분야의 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 제거될 탄소수 3 내지 7의 올레핀계 그룹을 함유하는 알데히드는 본 발명의 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로아실화 조건하에 광학 활성 사이클릭 케톤으로 전환될 수 있다.
비대칭 분자간 하이드로아실화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를들면 광학 활성 케톤은 본원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로아실화 반응 조건하에 프로키랄성 올레핀 및 알데히드를 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 하이드로시안화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를들면, 광학 활성 니트릴 화합물은 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로시안화 반응 조건하에서 프로키랄성 올레핀계 화합물 및 시안화수소를 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 올레핀 하이드로실릴화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 실릴 화합물은 본원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로실릴화 반응 조건하에서 프로키랄성 올레핀 및 실릴화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 케톤 하이드로실릴화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 활성 실릴 에테르 또는 알콜을 본원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로실릴화 반응 조건하에서 프로키랄성 케톤 및 실릴 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 하이드로카복실화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할수 있다.
비대칭 가아미노분해반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 프로키랄성 올레핀은 본원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로카복실화 반응 조건하에서 광학 활성 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
비대칭 하이드로아미드화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 아미드는 본원에 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로아미드호반응 조건하에 프로키랄성 올레핀, 일산화탄소 및 1급 또는 2급 아민 또는 암모니아를 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 하이드로에스테르화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학적 활성 에스테르는 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로에스테르화 반응 조건하에서 프로키랄성 올레핀, 일산화탄소 및 알콜을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 올레핀 수소화 및 기타의 비대칭 수소화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 수소화 반응은 탄소-탄소 이중결합을 단일 결합으로 환원 시키는데 사용할 수 있다. 기타의 이중결합은 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 수소화 반응 조건하에서 광학 활성 알콜로 전환시킬 수 있다.
비대칭 가수소분해 반응은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행 할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 알콜은 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 가수소분해 반응 조건하에서 에폭사이드를 수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 가아미노분해반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 아민은 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 가아미노반응 조건하에 프로키랄성 올레핀을 1급 또는 2급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 가알콜분해반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 에테르는 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에 가알콜분해반응 조건하에 프로키랄성 올레핀을 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 카보닐화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학적 활성 락톤은 본원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 카보닐화 반응 조건하에서 알릴성 알콜을 일산화탄소로 처리하여 제조할 수 있다.
비대칭 탈카보닐화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 아실 또는 아로일 클로라이드는 본원에서 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 배위를 유지시키면서 탈카보닐화 반응 조건하에서 탈카보닐화될 수 있다.
비대칭 이성체화 반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 알릴 알콜은 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 광학 활성 알데히드를 제조하기 위한 이성체화 반응 조건하에서 이성체화 시킬 수 있다.
비대칭 그리나드 교차 커플링반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 생성 물은 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재 하는 가운데 그리나드 교차 커플링 반응 조건하에서 키랄성 그리나드 시약을 알킬 또는 아릴 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 수소전이반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 알콜은 본원에서 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 수소전이반응 조건하에서 프로키랄성 케톤과 알콜을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 올레핀 하이드로붕소화 반응은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 광학 활성 알킬 보란 또는 알콜은 본 명세서에 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 하이드로붕소화 반응 조건 하에서 프로키랄성 올레핀과 보란을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 올레핀 사이클로프로판화 반응은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 사이클로프로판은 본 명세서에 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 사이클로프로판화 반응 조건하에서 프로키랄성 올레핀과 디아조 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 알돌 축합반응은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 알돌은 본 명세서에 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 알돌 축합반응 조건하에서 프로키랄성 케톤 또는 알데히드와 살릴 에놀 에테르를 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 올레핀 공이량체화는 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 탄화수소는 본 명세서에 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 공이량체화 반응 조건하에서 프로키랄성 알켄과 알켄을 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 알릴성 알킬화는 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 탄화수소는 본 명세서에 기술한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 알킬화 반응 조건하에서 프로키랄성 케톤 또는 알데히드와 알릴성 알킬화제를 반응시켜 제조할 수 있다.
비대칭 딜스-알더(Diels-Alder) 반응은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들면, 광학 활성 올레핀은 본 명세서에 기술된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 존재하는 가운데 사이클로부가반응 조건하에서 프로키랄성 디엔과 올레핀을 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 공정에 포함되는 투과성 프로키랄성 및 키랄성 출발물질 반응물은 물론 목적하는 특별한 비대칭 합성법에 따라 선택된다. 이러한 출발목적은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 통상적인 방법에 따라 통상적인 양으로 사용될 수 있다. 출발 물질 반응물의 예에는, 예를들어, 치환된 알데히드와 치환되지 않은 알데히드[분자간 하이드로아실화, 일돌 축합반응, 알릴성 알킬화], 프로키랄성 올레핀[하이드로포밀화, 분자간 하이드로 아실화, 하이드로시안화, 하이드로실릴화, 하이드로카복실화, 하이드로아미드화, 하이드로에스테르화, 가아미노분해, 가알콜 분해, 사이클로프로판화, 하이드로붕소화 반응, 딜스-알더 반응, 공이량체화], 케톤[수소화 반응, 하이드로실릴화, 알돌 축합반응, 수소전이반응, 알릴성알킬화], 키랄성 및 프로키랄성 에폭사이드 [하이드로포밀화, 하이드로시안화, 가수소분해], 알콜 [카보닐화], 아실 및 아로릴 클로라이드[탈카보닐화], 키랄성 그리나드 시약 [그리나드 가교 결합] 등이 있다.
본 발명의 특정 비대칭 합성 공정(예: 하이드로포밀화)에 유용한 올레핀 출발물질 반응물의 예에는 말단 또는 내부적으로 불포화될 수 있고 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 구조일 수 있는 화합물이 포함된다. 이러한 올레핀은 탄소수가 4 내지 40 또는 그 이상일 수 있으며, 하나 이상의 에틸렌계 불포화 그룹을 함유 할 수 있다. 더우기, 이러한 올레핀은 비대칭 합성 공정을 필수 적으로 역으로 방해하지 않는 그룹 또는 치환제(예: 카보닐, 카보닐옥시, 옥시, 하이드록시, 옥시카보닐, 할로겐, 알콕시, 아릴, 할로알킬 등)를 함유할 수 있다. 올레핀계 불포화 화합 물의 예에는 치환된 α 올레핀 및 치환되지 않은 α 올레핀, 내부 올레핀, 알킬 알케노에이트, 알케닐 알카노에이트, 알케닐 알킬 에테르 및 알켄올 등(예: 1-부텐, 1-펜텐, 1-헥센, 1-옥텐, 1-데센, 1-도데센, 1-옥타테센, 2-부텐, 이소아밀렌, 2-펜텐, 2-헥센, 3-헥센, 2-헵텐, 사이클로헥센, 프로필렌 이량체, 프로필렌 삼량제, 프로필렌 사량체, 2-에틸헥센, 3-페닐-1-프로펜, 1,4-헥사디엔, 1,7-옥타디엔, 3-사이클로헥실-1-부텐, 알릴 알콜, 헥스-1-엔-4-올, 옥트-1-엔-4-올, 비닐 아세테이트, 알릴 아세테이트, 3-부테닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 알릴 프로피오네이트, 알릴 부티레이트, 메틸 메타크릴레이트, 3-부테닐 아세테이트, 비닐 에틸에테르, 비닐 메틸 에테르, 알릴 에틸 에테르, n-프로필-7-옥테노에이트, 3-부텐니트릴, 5-헥센아미드, 스티렌, 노르보르넨, α-메틸스티렌 등)이 포함된다. 바람직한 올레핀계 불포화 화합물의 예에는, 예를 들어, p-이소부틸스티렌, 2-비닐-6-메톡시나프틸렌, 3-에테닐페닐 페닐 케톤, 4-에테닐 페닐-2-티에닐켄톤, 4-에테닐-2-플루오로-비페닐, 4-(1,3-디하이 드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)스티렌, 2-에테닐-5-벤조일티오펜, 3-에테닐페닐 페닐 에테르, 프로페닐벤젠, 이소부틸-4-프로페닐벤젠, 페닐 비닐 에테르, 비닐 클로라이드 등이 있다. 본 발명의 특정 비대칭 합성 공정에 유용한 적절한 올레핀계 불포화 화합물 에는 본 명세서에 참조로 인용된 미합중국 특허 제4,329,507호에 기술된 치환된 아릴 에틸렌이 포함된다. 물론, 본 발명의 비대칭 합성 공정에서, 경우에 따라, 상이한 올레핀계 출발물질의 혼합물이 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 탄소수 4 내지 40 또는 그 이상의 α 올레핀 및 탄소수 4 내지 40 또는 그 이상의 내부 올레핀 뿐만 아니라 이러한 α 올레핀과 내부 올레핀의 출발물질 혼합물을 하이드로포밀화시킴 으로써 광학 활성 알데히드를 제조하는 경우 특히 유용하다.
본 발명의 공정에 유용한 예시적인 프로키랄 및 키랄 올레핀은 다음 일반식의 화합물이다.
상기식에서 R₁R₂R₃R₄는 동일하거나 상이하고 (단, R₁은 R₂와 상이하거나 R₃은 R₄와 상이하다),
수소; 알킬; 치환된 알킬[여기서, 치환체는 알킬아미노 및 디알킬 아미노를 포함하는 아미노(예; 벤질아미노 및 디벤질아미노), 하이드록시, 알콕시(예; 메톡시 및 에톡시), 아실옥시(예; 아세톡시), 할로, 니트로, 니트릴, 티오, 카보닐, 카복스아미드, 카복스알데히드, 카복실, 카복실산 에스테르로부터 선택된다]; 페닐을 포함하는 아릴: 페닐을 포함하는 치환된 아릴[여기서, 치환체는 알킬, 알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함하는 아미노(예; 벤질아미노 및 디벤질아미노), 하이드록시, 알콕시(예;메톡시 및 에톡시). 아실옥시(예: 아세톡시), 할로, 니트릴, 니트로, 카복실, 카복실알데히드, 카복실산 에스테르, 카보닐 및 티오로부터 선택되고 아릴 치환은 4개 이하의 치환체를 갖는다]; 아실 옥시(예; 아세톡시); 알콕시(예; 메톡시 및 에톡시); 알킬 아미노 및 디알킬아미노를 포함하는 아미노(예; 벤질아미노 및 디벤질아미노); 아실아미노 및 디아실아미노(예; 아세틸 벤질아미노 및 디아세틸아미노); 니트로; 카보닐; 니트릴; 카복실; 카복스아미드; 카복스알데히드; 카복실산 에스테르; 및 알킬머캅토(예; 메틸머캅토)로부터 선택된다.
위에서 정의한 프로키탈 및 키랄 올레핀은 또한 상기 일반식의 분자(여기서, R-그룹들은 결합하여 환 화합물, 예를 들면, 3-메틸-1-사이클로헥센 등을 형성한다)를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 비대칭 합성 방법에 유용한 예시적인 에폭 사이드 출발물질 반응물은 다음 일반식의 화합물을 포함한다.
상기식에서, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하고 (단, R5는 R6과 상이하고/거나 R7은 R8과 상이하다), 수소, 탄소수가 1 내지 약 12인 1가 지방족 또는 방향족 그룹 및 탄소수가 4 내지 약 6인 2가 지방족 그룹으로부터 선택된다[여기서, R5, R6, R7및 ,R8은 임의의 가능한 조합으로서 이들은 함께 연결되어 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스텝(예; 모노사이 클릭 방향족 또는 비방향족 환 시스템, 예를 들면, 사이클로 헥센 옥사이드)을 형성한다].
본 발명에 유용한 특정한 에폭사이드의 예는 프로필렌 옥사이드, 1,2-에폭시옥탄, 사이클로헥센 옥사이드, 스티렌 옥사이드 등이다.
본 발명에 유용한 광학 활성 촉매는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매(여기서, 리간드는 광학적으로 활성이 있으며, 바람직하게는 광학적으로 순수하다)를 포함한다. 광학 활성 금속-리간드 착물을 형성하는 가능항 금속에는 로듐(Rh), 코발트(Co), 이리듐(Ir), 루테늄(Ru), 철(Fe) 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 오스뮴(Os) 및 이의 혼합물, 바람직하게는 로듐, 코발트, 이리듐 및 루테늄, 더욱 바람직하게는 로듐 및 루테늄, 특히 로듐으로부터 선택된 VIII족 금속이 포함된다. 다른 허용 가능한 금속에는 구리(Cu), 은(Ag), 금(Au) 및 이의 혼합물 중에서 선택된 IB족 금속 및 또한 크롬(Cr), 몰리브덴(Mo), 텅스텐(W) 및 이의 혼합물 중에서 선택된 VIB족 금속이 포함된다. VIII족, IB족 및 VIB족 금속의 혼함물이 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명의 성공적인 수행은 광학 활성 금속-리간드 착물 종의 정확한 구조에 좌우되지 않고 또한 이를 나타내지도 않으며, 이들 착물은 르의 단핵, 이핵 및 다핵 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다(단, 리간드는 광학 활성이다). 사실상 정확한 광학 활성 구조는 공지되어 있지 않다. 본원을 특정 이론 또는 메카니즘에 구속시킬 의도는 없지만, 광학 활성 촉매 물질이 사용시 광학 활성 리간드 및 일산화탄소와 착물 혼합물을 형성 하는 금속으로 필수적으로 이루어진 가장 간단한 형태로서 존재할 수 있음이 명백하다.
본원과 특허청구의 범위에서 사용되는 용어 착물은 각각 독립적으로 존재 할 수 있는 하나 이상의 전자가 풍부한 분자 또는 원자와 함께 역시 독립적으로 존재할 수 있는 하나 이상의 전자가 부족한 분자 또는 원자가 결합하여 형성된 배위 화합물을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용할 수 있는 바람직한 광학 활성 리간드(예; 인 함유 리간드)는 하나 이상의 인 함유 공여체 원자를 포함할 수 있는데, 각각의 원자는 독립적으로 배위 공유결함을 형성하거나 금속과 결합(예; 킬레이트화를 통해)할 수 있는 비공유 전자 쌍을 갖는다. 앞선 논의로부터 예상할 수 있는 바와 같이, 일산화탄소(이는 리간드 로서 분류하는 것이 적절한다)가 존재할수 있는 또한 금속으로 착화될 수 있다. 광학 활성 착물 촉매의 궁극적인 조성물은 추가의 리간드, 예를들면, 수소 또는 금속의 배위 부분 또는 핵 전하를 만족시키는 음이온을 함유할 수 있다. 예시적인 또 다른 리간드는, 예를 들면, 할로겐(CI, Br, I), 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실, CF3, C2F5, CN, R2PO 및 RP(O)(OH)O(여기서, 각각의 R은 알킬 또는 아릴이다), 아세테이트, 아세틸아세트네이트, SO4, PF4, PF6, NO2, N03, CH3O, CH2=CHCH2, C6H5CN,CH3CN, NO, NH3, 피리딘, (C2H5)3N, 모노올레핀, 디올레핀 및 트리올레핀, 테트라하이드로푸란 등이 포함된다.
물론 광학 활성 착물 물질은 촉매의 작용을 없애고 촉매 성능에 대해 바람직하지 않은 역효과를 갖는 임의의 추가의 유기 리간드 또는 음이온을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 로듐 촉매화된 비대칭 하이드로포밀화 반응에 있어서, 절대적인 조건은 아니지만, 활성 촉매에는 로듐과 직접 결합하는 할로겐 및 황이 존재하지 않는 것이 바람직하다.
이러한 금속 상의 이용 가능항 배위수는 당해 분야에 공지되어 있다. 따라서, 광학 활성 물질은 로듐 1분자당 하나 이상의 인 함유 분자가 착화됨을 특징으로 하는, 착물 촉매 혼합 물을 이들의 단량체, 이량체 또는 다핵성 형태로 포함할 수 있다. 언급한 바와 같이, 비대칭 하이드로포밀화 도중에 본 발명에 사용된 바람직한 로듐 촉매의 광학 활성 물질이 비대칭 하이드로포밀화 공정에 의해 사용되는 일산화탄소 및 수소 기체를 고려하여 광학 활성 인 함유 리간드 이외에 일산화탄소 및 수소와 착화될 수 있음이 고려된다.
더우기, 반응 영역에 도입되기 전에 광학 활성 착물 촉매를 미리 형성하거나 반응 도중에 활성 물질이 동일 반응계 내에서 제조되는지와는 무관하게, 비대칭 합성 공정, 특히 비대칭 하이드로포밀화 반응이 절대적인 조건은 아니지만 유리 리간드의 존재하에 수행될 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 리간드는 다음 일반식의 광학 활성 리간드를 포함한다.
상기식에서, W는 각각 동일하거나 상이하고, 인, 비소 또는 안티몬이며, X는 각각 동일하거나 상이하고, 산소 또는 질소이거나, W 및 Y에 결합되는 공유결합이며, Y는 m가의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이고, Z는 각각 동일하거나 상이하며, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기, 바람직하게는 W에 결합된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 탄화수소 잔기이거나, W에 결합된 Z 치환체는 함께 브릿징되어 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 탄화수소 잔기, 바람직하게는 W에 각각 결합된 2개 이상의 헤테로원자를 함유하는 사이클릭 탄화수소 잔기를 형성하며, m은 Y의 유리 원자가와 동일한 값, 바람직하게는 1 내지 6의 값이고, 단, Y
및 Z 중의 하나 이상은 광학 활성이다.
상기 일반식과 관련하여, m이 2이상인 경우, 리간드가 Y의 원자가를 만족시키는, 허용가능한 사이클릭 탄화수소 잔기 및/또는 비환식 잔기의 임의의 배합물을 포함할 수 있음을 주지한다. 또한, Z로 표시된 탄화수소 잔기는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고 이러한 헤테로원자는 W 에 직접 결합될 수 있음을 주지한다.
상기한 일반식에 포함된 광학 활성 리간드는 당해 기술분야의 숙련가라면 쉽게 판별할 수 있다.
본 발명의 비대칭 하이드로포밀화법의 목적에 맞도록 하기 위해서는, 각각의 W가 인이고 각각의 X가 공유결합인 경우, 모든 Z 치환체가 인에 직접 결합된 탄소원자를 갖는 탄화수소 잔기일 수 없다. 또한, Y가 치환된 2탄소 지방족 쇄이고 m이 2이며 W 치환체 2개가 인이고 X 치환체 하나가 산소이며 다른 X 치환체가 질소인 경우, Z 치환체가 모두 페닐일 수는 없다. 또한, Y 가 치환된 테트라하이드로피란이고 m이 2이며 W 치환체가 둘 다 인이고 X 치환체가 둘 다 산소인 경우, Z 치환체는 모두 아릴일 수 없다.
본 발명의 신규한 광학 활성 리간드 및 신규한 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매를 위해 W가 각각 인이고 X 가 각각 공유 결합인 경우, 모든 Z 치환체가 인에 직접 결합된 탄소원자를 갖는 탄화수소 잔기일 수 없다. 또한, Y가 치환된 2탄소 지방족 쇄이고 m이 2이며 W 치환체가 둘 다 인이고 X 치환체 중의 하나가 산소이며 다른 X 치환체가 질소인 경우, Z 치환체는 모두 페닐일 수 없다. 또한 Y가 치환된 테트라하이드로피란이고 m이 2이며 W 치환체가 둘 다 인이고 X 치환체가 둘 다 산소인 경우, 모든 Z 치환체가 아릴일 수는 없다. 또한, Y 가 치환되지 않은 3탄소 지방족 쇄이고 m이 2이며 X 치환체가 둘 다 산소이고 W 치환체가 둘 다 인인 경우, 각각의 인에 결합된 Z 치환체는 함께 가교되어 치환된 옥시-에틸렌-옥시-그룹을 형성할 수 없다.
본 발명에 사용될 수 있는 광학 활성 리간드의 예에는 다음 일반식의 리간드들이 포함된다.
상기식에서, W,Y,Z 및m은 위에서 정의한 바와 같고, Y'는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이다.
상기식들에 포함되는 바람직한 광학 활성 리간드에는, 예를 들어, (폴리)포스파이트, (폴리)포스피나이트 및 (폴리)포스포나이트 등이 포함된다.
본 발명에서 사용할 수 있는 바람직한 광학 활성 리간드의 예에는 다음 화합물들이 포함된다.
(i) 다음 일반식의 광학 활성 폴리포스파이트
상기식에서, Ar 그룹은 각각 동일하거나 상이하고, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼이며, Y'는 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌, 아릴렌 및 아릴렘-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-아릴렌 중에서 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 m가 탄화수소 라디칼이고, y는 각각 동일하거나 상이하며, 0또는 1이며, n은 각각 동일하거나 상이하며, 0또는 1이고, Q는 각각 동일하거나 상이하며, -CR1R2-,-O-,-S-,-NR³-,-SiR4R5-, -CO- (여기서, R¹및 R²는 동일하거나 상이하며, 수소, 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬페닐, 틀릴 및 아니실로부터 선택돤, 치환되거나 치환되지 않은 라디칼이고, R³,R⁴및 R⁴는 동일하거나 상이하며, 수소 및 메틸 중에서 선택된 라디칼이다) 중에서 선택된, 치환되거나 치환되지 않은 2가 가교 그룹이고, m'는 2내지 6의 값이다.
(ii) 다음 일반식의 광학 활성 디오가노포스파이트
상기식에서, Y는 치환되거나 치환되지 않은 1가 탄화수소 라디칼이고, Ar, Q, n 및 y는 위에서 정의한 바와 같다.
(iii) 다음 일반식의 말단 개방된 광학 활성 비스포스파이트.
[상기식에서, Ar, Q, n, y, Y' 및 Y는 위에서 정의한 바와같고, Y는 동일하거나 상이할 수 있다.]
상기한 일반식들의 위에서 정의한 Ar 및 Y' 그룹의 아릴 라디칼의 예에는 탄소원자 6 내지 8개를 함유할 수 있는 아릴 잔기, 예를 들어 페닐렌, 나프틸렌, 안트라실렌등이 포함된다.
상기식에서, 바람직하게는 m은 2내지 4이고 각각의 y 각각의 n은 0이다.
그러나, n이 1인 경우, Q는 바람직하게는 위에서 정의된 -CR1R2-가교 그룹이고, 보다 바람직하게는 메틸렌(-CH2-) 또는 알킬리덴(-CHR²-)[여기서, R²는 탄소수 1 내지 12의 알킬 라디칼(예; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 도데실 등), 특히 메틸이다]이다. 상기한 일반식의 폴리포스파이트 리간드에서 Y'로 표시된 m가
탄화수소 라디칼은 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌, 이릴렌 및 아릴렌 -(-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-이릴렌 라디칼(여기서, Q, n 및 y는 위에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택된 탄소수 2 내지 30의 탄화수소이다. 바람직하게는, 당해 라디칼의 알킬렌 잔기는 탄소원자 2 내지 18개, 보다 바람직하게는 탄소원자 2 내지 12개를 함유하는 반면, 당해 라디칼의 아릴렌 잔기는 바람직하게는 탄소원자 6 내지 18개를 함유한다.
상기 일반식의 말단 개방된 비스포스파이트 리간드 중에서 Y'로 표시된 2가 가교결합은 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌, 이릴렌 및 아릴렌 (-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-이릴렌 라디칼(여기서, Q, n 및 y는 위에서 정의한 바와 같다) 중에서 선택된 탄소수 2 내지 30의 탄화수소이다. 바람직하게는, 당해 라디칼의 알킬렌 잔기는 탄소원자 2 내지 18개, 보다 바람직하게는 탄소원자 2 내지 12개를 함유하는 반면, 당해 라디칼의 아릴렌 잔기는 바람직하게는 탄소원자 6 내지 18개를 함유한다.
상기 일반식의 포스파이트 리간드중에서 Y로 표시된 탄화수소 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 1급, 2급 또는 3급 알킬 라디칼을 포함하는 알킬 라디칼(예; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, 이밀, 2급-아밀, 3급-아밀, 2-에틸헥실 등); 아릴 라디칼(예; 페닐, 나프틸 등); 아르알킬 라디칼(예; 벤질, 페닐에틸, 트리-페닐메틸에탄 등); 알크아릴 라디칼(예; 틀릴, 크실릴 등); 및 사이클로알킬 라디칼(예; 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이 클로헥실에틸 등) 중에서 선택된 탄소수 1 내지 30의 1가 탄화 수소 라디칼을 포함한다.
바람직하게는, Y는 탄소수 약 1 내지 30의 알킬 및 아릴 라디칼로부터 선택된다. 바람직하게는, 알킬 라디칼은 탄소수가 1 내지 18, 가장 바람직하게는 1 내지 10인 반면, 아릴, 아르 알킬, 알크아릴 및 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 탄소수 6 내지 18이다. 또한, 상기 일반식의 말단 개쇄된 비스포스파이트 리간드의 Y 그룹은 각각 서로 상이할 수도 있지만, 동일한 것이 바람직하다.
물론, 상기 일반식의 아릴 잔기가 본 발명의 공정에 바람직하지 못한 악영향을 미치지 않는 임의의 치환체 라디칼에 의해 치환될 수도 있는 것으로 이해되어야 한다. 치환체는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 18의 라디칼, 예를 들면, 알킬, 아릴, 아르 알킬, 알크아릴 및 사이클로알킬 라디칼 : 알콕시 라디칼; 실릴 라디칼, 예를 들면, -Si(R9)3및 -Si(OR9)3; 아미노 라디칼, 예를 들면, -N(R9)2; 아실 라디칼, 예를 들면, C(O)R9; 아실옥시 라디칼,예를 들면, -OC(O)R9; 카보닐옥시 라디칼, 예를들면, -COOR9; 아미도 라디칼, 예를 들면, -C(O)N (R9)2및N(R9)COR9; 설포닐 라디칼, 예를들면, SO2R9; 설피닐 라디칼, 예를들면 -SO(R9)2; 티오닐 라디칼, 예를 들면, -SR9; 포스포닐 라디칼, 예를 들면, -P(O)(R9)2; 및 할로겐, 니트로, 시아노 프리플루오로메틸 및 하이드록시 라디칼을 포함하고, 상기 일반식들에 있어서, R9는 각각 1가 탄화수소 라디칼, 에를 들면 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬 및 사이클 로알킬 라디칼이고, 단 -N(R9)2와 같은 아미노 치환체에 있어서, 각각의 R9는 함께, 예를 들면,. -C(O)N(R9)2및 -N(R9)COR9; 와 같은 아미도 치환체에서 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하는 2가 브릿징 그룹을 포함할 수도 있고, N에 결합된 각각의 R9는 또한 수소일 수 있으며, 예를 들면, -P(O)(R9)2;와 같은 포스포닐 치환체에 있어서, R9중의 하나가 수소일 수 있다. 특정 치환체에 있어서 각각의 R9그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 탄화수소 치환체 라디칼은 임의의 추가의 치환이 본 발명의 공정에 바람직하지 못한 악영향을 미치지 않는 한, 상기한 바와 같은 치환체에 의해 다시 치환될 수 있다. 카복 실산의 염 및 설폰산의 염으로부터 선택된 하나 이상의 이온성 잔기는, 상기 일반식의 아릴 잔기가 치환될 수 있다.
보다 바람직한 포스파이트 리간드는 상기 일반식의 (-CH2-)y-(Q)n-(-CH2-)y-의 브릿징 그룹에 의해 결합된 2개의 Ar 그룹들을 인 원자에 연결시키는 산소원자에 대한 오르토 위치를 통해 결합되는 리간드이다. 또한, 임의의 치환체 라디칼이 상기 Ar 그룹들에 위치하는 경우, 이들은 치환된 Ar 그룹을 이의 인 원자에 결합시키는 산소원자에 대해 아릴의 파라 및/또는 오르토 위치에 결합되는 것이 바람직하다.
상기 일반식에서, Z,Y,Y 및 Y'으로 나타내어지는 1가 탄화수소 잔기는, 예를들면, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬 및 지환족 라디칼 중에서 선택된 탄소수 1 내지 30의 치환되거나 치환되지 않은 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 일반식에서 Z 및 Y 그룹은 각각 서로 동일 하거나 상이할 수 있으며, 이들이 서로 동일한 것이 바람직하다.
Z,Y,Y 및 Y'으로 나타내어지는 1가 탄화수소 잔기의 보다 특정한 예는 1급, 2급 및 3급 쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 2급-아밀, 3급-아밀, 이소옥틸, 2-에틸헥실, 이소-노닐, 이소-데닐, 옥타데실 등; 아릴 라디칼, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라실 등; 아르알킬 라디칼, 예를 들면, 벤질, 페닐, 에틸 등 ; 알크아릴 라디칼, 예를 들면, 톨릴, 크실릴, p-알킬페닐 등; 및 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 사이클로헥실에틸, 1-메틸사이클로헥실 등을 포함 한다. 바람직하게는 치환되지 않은 알킬 라디칼은 탄소수가 1 내지 18이고 보다 바람직하게는 1 내지 10인 반면, 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 알크아릴 및 지환족 라디칼은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 18이다. 보다 바람직한 Z,Y,Y 및 Y' 잔기는 페닐 및 치환된 페닐 라디칼이다.
상기 일반식에서, Z, Y 및 Y'로 표시된 2가 탄화수소 잔기의 예에는 알킬렌, 알킬렌-옥시-알킬렌-, 아릴렌, 아릴렌-옥시-아릴렌-, 비환식 라디칼, 페닐렌, 나프틸렌, -아릴렌- (CH2)y-(Q)n-(CH2)y-아릴펜[예; -페닐렌- (CH2)y-(Q)n-(CH2)y-페닐렌- 및 나트틸렌- (CH2)y-(Q)n-(CH2)y-나프틸렌-라디칼(여기서, Q,y및 n은 위에서 정의한 바와 같다)]중에서 선택된, 치환된 라디칼 및 치환되지 않은 라디칼이 포함된다.
Z, Y 및 Y'로 표시된 보다 구체적인 2가 라디칼의 예에는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,6-헥실렌, 1,8-옥틸렌, 1,12-도데 실렌, 1,4-페닐렌, 1,8-나프틸렌, 1,1'-비페닐-1,2'-디일, 1.1'-비나프틸-2,2'-디일, 2,2'-비나프틸-1,1'-디일등이 포함된다. 알킬렌 라디칼은 탄소수가 2 내지 12인 반면, 아릴렌 라디칼은 탄소수가 6 내지 18이다. 바람직하게는, Z는 아릴렌 라디칼이고 Y는 알킬렌 라디칼이며 Y'는 알킬렌 라디칼이다.
또한, 상기식에서, Z, Y, Ar, Y' 및 Y로 표시된 상술한 라디칼들은 본 발명의 목적하는 결과에 바람직하지 못한 악영향을 미치지 않는 임의의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. 치환체는 예를 들어, 탄소수 1 내지 약 18의 1가 탄화수소 라디칼(예; 알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 사이클로알킬 및 위에서 정의한 기타 라디칼)이다. 또한, 존재할 수 있는 다양한 기타 치환제에는, 예를 들어 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소 ,-NO2,-CN-,-CF3, -OH, -Si(CH3)3, -Si(OCH3)3, -Si(C3H7)3, -C(O)CH3, -C(O)C2H5, -OC(O)C6H5, -C(O)OCH3,-N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -NH(C2H5), -CONH2, -CON(CH3)2, -S(O)2C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC6H5,C(O)C6H5, -O(3급-C4H9), -SC2H5, -OCH2CH2OCH3, -(OCH2CH2)2OCH3, -(OCH2CH2)3OCH3, -SCH3,-S(O)CH3, -SC6H5, -P(O)(C6H5)2, -P(O)(CH3)2, -P(O)(C2H5)2, -P(O)(C3H7)2, -P(O)(C4H9)2, -P(O)(C6H13)2,-P(O)CH3(C6H5), -P(O)(H)(C6H5), -NHC(O)CH3등이 포함된다. 또한, 각각의 Z, Y, Ar, Y' 및 Y 그룹은 임의의 소정의 리간드 분자내에 동일하거나 상이할 수 있는 이러한 치환체 그룹을 하나 이상 함유할 수 있다.
바람직한 치환체 라디칼에는 탄소수 1 내지 18, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 및 알콕시 라디칼, 특히 3급-부틸 및 메톡시가 포함된다.
본 발명의 착물 촉매에 사용된 광학 활성 리간드는 비대칭 합성법, 특히 로듐 촉매화 비대칭 하이드로포밀화에 유일하게 사용될 수 있는 적합한 리간드이다. 예를 들어, 본 광학 활성 인 리간드는 허용가능한 모든 유형의 올레핀을 비대칭 하이드로포밀화시키기 위한 우수한 촉매 활성을 제공할 뿐만 아니라 매우 우수한 로듐 착물 안정성을 제공할 수 있다. 또한, 이들의 독특한 화학 구조는 비대칭성 하이드로포르밀화 반응이 진행되는 동안 뿐만 아니라 저장시에도 가수분해와 같은 부 반응에 대한 안정성이 매우 우수한 리간드를 제공해야만 한다.
본 발명에서 사용할 수 있는 알반적인 부류의 신규한 광학 활성 리간드의 유형은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조 될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용될 수 있는 광학 활성 인 리간드를 알콜 또는 아민 성분 중의 하나 이상이 광학적으로 활성이거나 광학적으로 순수한 통상적인 인 할라이드-알콜 또는 아민 축합반응을 연속적으로 수행하여 제조될 수 있다. 이러한 유형의 축합반응과 이들이 수행될 수 있는 방식은 당해 분야에 공지되어 있다. 또한, 본 발명에서 사용될 수 있는 인 리간드는, 경우에 따라, 인-31 핵자기 공명 분광기 및 가속원자 충격 질량 분광기(Fast Atom Bombardment Mass Spectroscopy)와 같은 통상적인 분석 기술에의해 용이하게 확인되어 규정지워질 수 있다.
상술한 바와 같이, 광학 활성 리간드는 본 반응의 공정의 반응 매질에서 존재할 수 있는 유리 리간드 뿐만 아니라 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 리간드를 모두 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 소정의 공정에서 바람직하게 존재하는 금속-리간드 착물 촉매의 광학 활성 리간드 및 과량의 유리 리간드는 통상적으로 동일한 리간드이지만, 광학 활성 리간드의 상이한 유형 뿐만 아니라 두개 이상의 상이한 광학 활성 리간드의 혼합 물도 경우에 따라 소정의 공정에서 각각의 목적을 위해 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매는 당해 분야의 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용되는 미합중국 특허 제 4, 769, 498호, 제 4, 717, 775호, 제 4, 774, 361호, 제 4, 737, 588호, 제 4, 885, 401호, 제 4, 748, 261호, 제 4, 599, 206호, 제 4, 668, 651호, 제 5, 059, 710호, 제 5, 113, 022호를 참조하라. 예를 들면, 미리 형성된 금속 하이드리도-카보닐 촉매는 가능한 한 제조될 수 있고 비대칭 합성 공정의 반응 매질로 도입될 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 금속-리간드 착물 촉매는 활성 촉매의 동일계 형성을 위한 반응 매질로 도입될 수 있는 금속 촉매 전구체로부터 유도될 수 있다. 예를 들면, 으로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트, Rh2O3, Rh4(CO)12, Rh6(CO)16, Rh(NO3)3등과 같은 로듐 촉매 전구체는 활성 촉매의 동일계 형성을 위해 리간드와 함께 반응 매질로 도입될 수 있다. 바람직한 양태에 있어서, 으로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트를 로듐 전구체로서 사용하고 용매의 존재하에 인 함유 리간드 화합물과 반응시켜서 활성 촉매의 동일계 형성을 위해 임의의 과량의 유리 인 함유 리간드와 함께 반응기에 도입되는 촉매 로듐-인 함유 착물 전구체를 형성한다. 어떤 경우든 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 비대칭 합성 및 더욱 바람직하게는 비대칭성 하이드로포밀화 공정의 조건하에서 반응 매질에 존재한다는 사실은 본 발명의 목적에 대한 이해를 돕기에 충분하다.
또한, 본 발명의 소정의 공정의 반응매질에 존재하는 광학 활성 착물 촉매의 양은 사용되기에 바람직한 소정의 금속 농도를 제공하는데 필요한 최소량만을 필요로 하고 이것은 목적하는 특정의 비대칭 합성 공정를 촉매화하기 위해 필요한 금속의 촉매량 이상을 기초로 공급될 것이라는 것은 분명하다. 통상적으로, 유리 금속으로서 계산된 약 1ppm 내지 약 10, 000ppm의 범위인 금속 농도와 이 촉매에서 약 0.5:1 내지 약 200:1의 범위인 리간드 대 금속의 몰 비는 대부분의 비대칭 합성 공정에 맞도록 충분해야 한다. 또한, 본 발명의 로듐 촉매화된 비대칭 하이드로포밀화 공정에서, 유리 금속으로서 계산된 약 10 내지 1000ppm의 로듐, 보다 바람직하게는 25 내지 750ppm의 로듐을 사용하는것이 통상적으로 바람직하다. 본 발명의 추가 양태는 필수적으로 가용화된 금속 리간드 착물 전구체 촉매, 유기 용매 및 유리 리간드로 이루어진 촉매 전구체 조성물의 비대칭 합성법에서의 용도로서 기술될 수 있다. 이러한 전구체 조성물은 본 발명에서 정의된 광학 활성 리간드, 유기 용매 및 유리 리간드와 착화 배합되거나 될 수 없는 금속 산화물, 수화물, 카보닐 또는 염(예: 질산염)과 같은 금속 출발 물질의 용액을 형성시킴으로써 제조할 수있다. 적합한 금속 출발물질은, 예를 들면, 으로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트, Rh2O3, Rh4(CO)12, Rh6(CO)16, Rh(NO3)3, 폴리포스파이트 로듐 카보닐 하이드라이드, 이리듐 카보닐, 폴리포스파이트 이리듐 카보닐 하이드라이드, 오스뮴 할라이드, 클로로스믹산, 오스뮴 카보닐, 팔라듐 하이드라이드, 팔라듐 할라이드, 플라틴산, 플라틴 할라이드, 루테늄 카보닐 외에도 다른 금속의 염 및 C2-C16산의 카복실레이트, 예를 들면, 코발트 클로 라이드, 코발트 니트레이트, 코발트 아세테이트, 코발트 옥토 에이트, 철 아세테이트, 철 니트레이트, 니켈 플루오라이드, 니켈 설페이트, 팔라듐 아세테이트, 오스뮴 옥토에이트, 이리듐 설페이트, 루테늄 니트레이트 등을 사용할 수 있다. 물론, 사용하기에 적합한 용매는 수행하기에 바람직한 비대칭 합성 공정에서 사용될 수 있는 것이다. 물론, 목적하는 비대칭 합성 공정은 또한 전구체 용액내에 다양한 함량의 금속, 용매 및 임의의 광학 활성 리간드가 존재하도록 지시할 수 있다. 개시 금속으로 미리 착화 되어 있지 않을 경우, 광학 활성 리간드는 비대칭 합성 공정 전이나 공정 도중에 동일계에서 금속에 착화 될 수 있다.
일레로서, 바람직한 금속이 로듐이고 바람직한 광학 활성 리간드가 인 리간드이며 바람직한 비대칭 합성 방법이 하이드로 포밀화법이므로, 본 발명의 바람직한 촉매 전구체 조성물은 가용 화된 로듐 카보닐 인 함유 착물 전구체 촉매, 으로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트의 용액을 형성시켜 제조한 유기 용매 및 인 리간드, 본원에서 기술한 바와 같은 유기 용매 및 광학 활성 인 리간드를 포함한다. 인은 일상화탄소 가스의 방출로서 인지되는 바와 같이 실온에서 로듐-아세틸아세토네이트 착물 전구체의 카보닐 리간드 중의 하나 또는 둘 다와 용이하게 대체된다. 이치환반응은 경우에 따라 용액을 가열시킴으로써 촉진시킬 수 있다. 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 착물 전구체 및 로듐 인 착물 전구체 모두가 가용성인 특정의 적합한 유기 용매를 사용할 수 있다. 따라서, 으로듐 착물 촉매 전구체, 유기 용매 및 광학 활성 인 리간드 외에 이와 같은 촉매 전구체 조성물 중에서 존재하는 본 발명의 바람직한 양태는 볼 발명의 비대칭적 하이드로포밀화 방법에 사용된 양과 명백하게 상응하며 이는 이미 논의되어 있다. 전구체 촉매의 아세틸아세토네이트 리간드는 상이한 리간드, 즉 수소 또는 일산화탄소로 개시하는 비대칭 하이드로포밀화 공정후 대체되어, 상술한 바와 같이 광학 활성 로듐 착물 촉매를 형성한다. 하이드로포밀화 조건하에서 전구체 촉매로부터 유리된 아세틸아세톤은 생성물 알데하이드와의 반응 매질로부터 제거될 수 있기 때문에 비대칭 하이드로포밀화 방법에 유해하지는 않다. 따라서, 이와 같이 바람직한 로듐 착물 촉매 전구체 조성물을 사용함으로써 로듐 전구체 금속을 취급하고 하이드로포밀화를 개시하는데 있어서 경제적이고 효율적인 간단한 방법을 제공한다.
광학 활성 촉매는 임의로 지지될 수 있다. 지지된 촉매의 장점에는 촉매 분리 및 리간드 회수에 있어서의 용이함이 포함될 수 있다. 지지체의 예에는 알루미나, 실리카겔, 이온-교환수지, 중합체성 지지체등이 포함된다.
본 발명의 비대칭 방법중 사용될 수 있는 허용되는 공정 조건은 물론, 바람직한 특정의 비대칭 방법에 따라 선택된다. 이와 같은 공정 조건은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 모든 비대칭 합성 공정은 당해 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다. 본 발명의 비대칭적 합성 공정을 수행하기 위한 반응 조건의 예는, 예를 들면, 본원에서 모두 참조로 인용되고 있는 문헌에 기재되어 있다 [참조: Bosnich, B. Asymmetric Catalysis, Martinus Nijhoff Publishers, 1986 및 Morrison, James D., Asymmetric Synthesis, Vol. 5, Chiral Catalysis, Academic Press, Inc., 1985]. 특정 방법에 따라서, 작동 온도는 약 -80℃내지 약 500℃ 또는 이보다 광범위한 범위일 수 있고, 작동압력은 약 1psig 내지 약 10, 000psig 또는 이보다 광범위한 범위일 수 있다.
본 발명의 바람직한 비대칭 하이드로포밀화 공정을 수행 하기 위한 반응 조건은 본원에 통산적으로 사용된 조건일 수 있으며, 약 -25℃ 또는 그 이하 내지 약 200℃ 의 반응온도 및 약 1 내지 10, 000psia 범위의 압력의 조건이 포함될 수 있다. 바람직한 비대칭 합성 방법에서 올레핀계 불포화 화합물, 보다 바람직하게는 올레핀계 탄화수소를 일산화탄소 및 수소와 함께 하이드로포밀화 반응을 수행하여 광학 활성 알데히드를 수득할 수 있지만, 광학 활성 금속-리간드 착물은 우수한 결과가 얻어 지는 다른 유형의 비대칭 합성 방법에서 촉매로서 사용될 수 있다. 더우기, 이와 같은 비대칭 합성은 이의 일반적인 조건 하에서 수행될 수 있는 반면, 일반적으로 이것은 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매로 인하여 일반적으로 바람직한 온도보다 낮은 온도에서 수행될 수 있다.
주지된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 방법은 광학 활성 금속-인 리간드 착물 촉매 및 임의의 유리된 인 리간드, 특히 광학 활성 로듐-인 리간드 착물 촉매의 존재하에 프로키랄 또는 키랄 올레핀성 불포화 화합물과 일산화탄소 및 수소를 비대칭 하이드로포밀화시켜 광학 활성 알데히드를 생성하는 방법을 포함 한다.
물론, 목적하는 최상의 결과 및 효율을 달성시키는데 요구되는 반응 조건의 최적화는 본 발명을 이용하는 경험자에 의해 달성되지만, 특정한 실험의 측정은 소정의 상황에 대해 최적화된 조건을 추정하는데 필수적이며 이는 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있고 본원에서 설명된 바와 같이 본 발명의 보다 바람직한 양태를 수행함으로써 용이하게 성취되고/되거나 단순한 정규 실험일 수 있다.
예를 들어, 수소, 일산화탄소 및 본 발명의 바람직한 비대칭 하이드로포밀화 방법의 올레핀성 불포화 출발 화합물의 총 기압은 약 1 내지 약 10, 000psia의 범위 일 수 있다. 그러나, 더욱 바람직하게는, 광학 활성 알데히드를 수득하기 위한 프로 키랄 올레핀의 비대칭 하이드로포밀화 반응시에는 수소, 일산화 탄소 및 올레핀성 불포화 출발 화합물의 총 기압이 약 1500psia 미만, 더욱 바람직하게는 약 1000psia인 조건하에서 수행하는 것이 바람직이다. 반응물의 총압의 최소치는 그다지 중요하지 않으며 주로 바람직한 반응속도를 수득하는데 필요한 반응물의 양에만 달려있다. 보다 상세하게는, 본 발명의 비대칭 하이드로포밀화 방법의 일산화탄소 분압은 바람직하게는 약 1 내지 약 360psia, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 270psia인 반면, 수소 분압은 바람직하게는 약 15 내지 약 480psia, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 300psia이다. 일반적으로, 수소 기체 대 일산화탄소의 몰비는 약 1:10 내지 100:1 또는 그 이상의 범위 일 수 있으며, 보다 바람직한 수소 대 일산화탄소의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:10이다. 수소 기체에 대한 일산화탄소의 몰 비가 높을수록 축쇄/직쇄 비가 높아지는 경향이 있다.
또한 상기한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 비대칭 하이드로포밀화 공정은 약 -25℃ 또는 그 이하 내지 약 200℃ 의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 제시된 공정에서 사용되는 바람 직한 반응 온도는 물론 사용되는 특징 올레핀계 출발물질 및 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매 뿐만 아니라 목적하는 효율에 따라 좌우된다. 일반적으로 반응 온도가 낮을수록 에난티오머 과잉 (ee) 및 측쇄/직쇄비가 높아지는 경향이 있다. 일반적으로, 약 0℃ 내지 약 120℃의 반응 온도에서의 비대칭 하이드로포밀화가 모든 유형의 올레핀계 출발물질에 대해 바람직하다. 더욱 바람직하게는, α-올레핀이 약 0℃ 내지 약 90℃의 온도에서 효과적 으로 하이드로포밀화될 수 있는 반면, 통상의 선형 α-올레핀 및 내부 올레핀 뿐만 아니라 α-올레핀과 내부 올레핀의 혼합물보다 반응성이 낮은 올레핀은 약 25℃ 내지 약 120℃의 온도에서 효과적이고 바람직하게 하이드로포밀화된다. 실제로, 본 발명의 로듐 촉매화된 비대칭 하이드로포밀화 공정에 있어서, 120℃이상의 반응 온도에서 공정을 수행하는 경우, 실질적인 잇점은 나타나지 않으며, 이러한 점은 바람직하지 않은 것으로 간주된다.
상기 공정은 광학 활성 생성물을 생산하기에 충분한 기간 동안 수행된다. 사용되는 정확한 반응시간은 부분적으로는 온도, 출발물질의 성질 및 비율과 같은 인자에 따라 좌우된다. 반응 시간은 통상적으로 약 1 시간 30분 내지 약 200시간 또는 그 이상의 범위이며, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 10시간 이내이다.
본 명세서에 개략한 바와 같이, 본 발명의 비대칭 합성 공정, 보다 바람직하게는 비대칭 하이드로포밀화 공정은 액체 또는 기체 상태로 수행될 수 있으며, 뱃치식, 연속식 액체 또는 기체 재순환 시스템 또는 이러한 시스템의 조합 형태를 포함한다. 본 발명의 공정을 수행하기에는 벳치 시스템이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 비대칭 하이드로포밀화는 뱃치식 균일 촉매 공정을 포함하며, 여기서 하이드로포밀화는 유리 인 리간드 및 이후 후술하는 바와 같은 적합한 통상의 용매의 존재하에서 수행된다.
본 발명의 비대칭 합성 공정, 바람직하게는 비대칭 하이드로포밀화 공정은 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매를 위해 유기 용매가 존재하는 상태에서 수행될 수 있다. 사용되는 특정 촉매 및 반응물에 따라, 적합한 유기 용매의 예에는 알콜, 알켄, 알킨, 에테르, 알데히드, 케톤, 에스테르, 산, 아미드, 아민, 방향족 용매 등이 있다. 의도하는 비대칭 합성 공정에 바람직 하지 못한 악영향을 미치치 않는 적합한 용매가 사용될 수 있으며 이러한 용매에는 공지된 금속 촉매화 공정에서 지금까지 통상적으로 사용되는 것이 포함될 수 있다. 일반적으로 용매의 유전율 또는 극성이 증가되면 반응속도가 증가되는 경향이 있다. 물론, 경우에 따라, 하나 이상의 상이한 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 사용되는 용매의 양은 본 발명에서 중요하지 않으며 제시된 공정에 대해 바람직한 특정 금속 농도를 반응 매질에 제공하기에 충분한 양이면 된다. 일반적으로, 용매가 사용되는 경우 이의 양은 반응 매질의 전체 중량을 기준으로 하여 약 5중량% 내지 약 95중량% 이하의 범위일 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 비대칭 합성 공정, 특히 비대칭 하이드로포밀화 공정은 자유 리간드, 즉 사용되는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 금속과 착화되지 않는 리간드의 존재하에서 수행될 수 있다. 금속-리간드 착물 촉매의 리간드와 동일한 자유 리간드를 사용하는 것이 바람직하지만 , 이러한 리간드가 제시된 공정에서와 동일한 것일 필요는 없으며, 경우에 따라 상이할 수 있다. 본 발명의 비대칭 합성, 바람직하게는 비대칭 하이드로포밀화 공정이 과량의 목적하는 자유 리간드 중에서 수행될 수 있지만, 자유 리간드를 반드시 사용할 필요는 없다. 따라서, 일반적으로 반응 매질중에 존재하는 금속(예 로듐) 몰 당 리간드의 양을 약 2 내지 약 100몰, 경우에 따라 그 이상의 양으로 하는 것이 대부분의 목적, 특히 로듐 촉매화 하이드로포밀화에 대해 적합하며; 사용되는 리간드의 이러한 양은 존재하는 금속에 결합(착화된)된 리간드의 양과 존재하는 유리 (착화되지 않은) 리간드의 양의 합이다. 물론, 경우에 따라, 구성 성분 리간드를 비대칭 하이드로포밀화 공정의 반응 매질에 어느 때나 적합한 방법으로 공급하여 반응 매질 중에 유리 리간드를 일정한 수준으로 유치할 수 있다.
유리 리간드의 존재하에서 본 발명의 공정 수행능력은 본 발명의 유리한 양태일 수 있는데, 이는 특정 착물 촉매에서 요구 되는 리간드의 농도를 매우 낮은 정확한 농도로 사용하여야 하는 임계성을 없애주며, 여기서 촉매의 활성은 공정중, 특히 대규모의 상업적 공정인 경우, 유리 리간드의 함량에 상관없이 둔화되어, 공정 수행자에게 더 큰 가공 허용범위를 제공하는데 도움을 준다.
본 발명의 방법은 치환된 광학 활성 생성물과 치환되지 않은 광학 활성 화합물의 제조에 유용하다. 본 발명의 공정은 입체선택적으로 키랄 중심을 제조한다. 본 발명의 방법으로 제조되는 광학 활성 화합물은, 예를 들면 치환된 경우와 치환되지 않은 경우의 알콜 또는 페놀; 아민; 아미드; 에테르 또는 에폭사이드; 에스테르; 카복실산 또는 무수물; 케톤; 올레필; 아세틸렌; 할라이드 또는 설포네이트; 알데히드; 니트릴; 및 탄화수소를 포함한다. 본 발명의 비대칭 하이드로포밀화 방법에 의해 제조되는 바람직한 광학 활성 알데히드 화합물의 실시예는, 예를 들면, S-2-(p-이수틸페닐)프로피온알데히드, S-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온알데히드, S-2-(3-벤조일페닐)프로피온알데히드, S-2-(p-티에노일페닐)프로피온알데히드, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐프로피온알데히드, S-2-[4-(1, 3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]-프로피온알데히드, S-2-(2-메틸 아세트알데히드)-5-벤조일티오펜 등을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 적합한 광학 활성 화합물의 예(하기 기술할 광학 활성 화합물의 유도체 및 상기 기술한 키랄 출발 물질 화합물 포함)에는 그의 일부가 본원중 인용된 문헌의 허용 가능한 화합물을 포함한다[참조; Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technolgy, Third Edition, 1984, 및 The Merck Index, An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Eleventh Edition, 1989].
본 발명의 방법으로 고도의 에난티오선택성 및 레지오 선택성(예; 하이드로포르밀화)를 나타내는 광학 활성 생성물을 제공할수 있다. 50%이상, 보다 바람직하게는 75%이상, 가장 바람직하게는 90%이상의 에난티오머 과량이 본 발명의 방법에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는 5:1 이상, 보다 바람직하게는 10:1이상, 가장 바람직하게는 25:1 이상의 측쇄/직쇄 물비가 본 발명의 방법, 즉 하이드로포르밀화에 의해 수득될 수있다. 본 발명의 방법은 또한 시판 용도에 적합하게 고도의 바람직한 반응 속도로 수행될 수 있다.
바람직한 광학 활성 생성물, 예를 들면, 알데히드는 어떠한 통상의 방식으로도 회수가능하다. 적합한 분리기술로는, 예를들면, 용매 추출, 결정화, 증류, 증기화, 와이핑된 필름 증발, 폴링(falling) 필름 증발 등을 포함한다. 문헌[참조; WO Patent 88/08835]에 기술되어 있는 트랩핑제(trapping agent)를 사용하여, 광학활성 생성물이 형성되어짐에 따라 반응 시스템 으로부터 이들을 제거하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 비대칭 합성 공정에 의해 제조되는 광학 활성 생성물은 추가 반응(들)을 진행하여 이의 바람직한 유도체를 수득할 수 있다. 이러한 허용가능한 유도체화 반응은 당해 분야의 통상의 공지 방법으로 수행할 수 있다. 예시적 유도체화 반응의 예를 들면, 에스테르화, 알콜의 알데히드로의 산화, 아미드의 N-알킬화, 알데히드의 아미드로의 부가, 니트릴 환원, 에스테르에 의한 케톤의 아실화, 아민의 아실화등을 포함한다. 비대칭 하이드로포밀화에 의해 제조된 광학 활성 알데히드에 있어서, 예시적 유도체화 반응은, 예를들면, 카복실산으로의 산화, 알콜로의 환원, α, β-불포화 화합물로의 알돌 축합, 아민으로의 환원적 아민화, 이민로의 아민화 등을 포함한다. 본 발명은 결코 허용 가능한 유도체화 반응에 의해서 제한받지 않는다.
바람직한 유도체화 반응에는 비대칭 하이드로포밀화에 의해 제조된 광학 활성 알데히드를 산화시켜 상응하는 광학 활성 카복실산을 수득하는 단계를 포함한다. 이러한 산화반응은 당해 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 수행될수 있다.
다수의 중요한 약제학적 화합물이 이러한 방법으로 제조될 수 있으며, 여기에는 S-이부프로펜, S-나프록센, S-케토프로펜, S-수프로펜, S-플루프비프로펜, S-인도프로펜, S-티아프로펜산 등이 포함되나 이에 제한받지는 않는다. 바람직한 유도체화의 예, 즉 산화와 같은 본 발명 영역내에 포함되는 반응에는 하기 반응물/알데히드 중간체/생성물의 조합이 포함된다.
본 발명의 비대칭 합성 방법을 수행하는데 적합한 반응물의 예는 다음을 포함한다;
AL - 알콜 , PH - 페놀, TPH - 티오페놀, MER - 머캅탄, AMN - 아민, AMD- 아미드, ET - 에테르, EP - 에폭사이드, ES - 에스테르, H - 수소, CO - 일산화탄소, HCN - 시안화수소, HS - 하이드로실란, W - 물, GR - 그리나드 시약, AH - 아실 할라이드, UR - 우레아, OX - 옥살레이트, CN - 카바메이트, CNA - 카밤산, CM - 카보네이트, CMA - 카본산, CA - 카복실산, ANH - 무수물, KET - 케톤, OLE - 올레핀, ACE - 아세틸렌, HAL - 할라이드, SUL - 설포네이트, ALD - 알데히드, NIT - 니트릴, HC - 탄화수고, DZ - 디아조 화합물, BOR - 보란, ESE - 에놀 실릴 에테르
본 발명의 비대칭 합성 방법에 의해 제조되는 적합한 광학 활성 화합물의 예는 다음을 포함한다:
AL - 알콜 , PH - 페놀, TPH - 티오페놀, MER - 머캅탄, AMN - 아민, AMD- 아미드, ET - 에테르, EP - 에폭사이드, ES - 에스테르, H - 수소, CO - 일산화탄소, SI - 실란, UR - 우레아, OX - 옥살레이트, CN - 카바메이트, CNA - 카밤산, CM - 카보네이트, CMA - 카본산, CA - 카복실산, ANH - 무수물, KET - 케톤, OLE - 올레핀, ACE - 아세틸렌, HAL - 할라이드, SUL - 설포네이트, ALD - 알데히드, NIT - 니트릴, HC - 탄화수소, CYP - 사이클로프로판, ABR - 알킬보란, ADL - 알돌
본 발명의 범위내의 포함되는 허용되는 비대칭 합성 반응의 예에는 다음과 같은 반응물/생성물 조합이 포함된다:
상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은, 필요한 경우, 소모되지 않은 출발물질을 재순환시키면서, 연속식 또는 뱃치식으로 수행한다. 본 발명의 방법은 단일 반응 영역이나 직렬식 또는 병렬식으로 배열된 다수의 반응 영역에서 수행하거나, 긴관형 영역 또는 일련의 이러한 영역에서 뱃치식으로 또는 연속식으로 수행할 수 있다.
사용되는 구성 물질은 반응도중 출발 물질에 대해 불활성이어야 하며, 장치 구조는 반응 온도 및 압력을 견딜 수 있어야 한다. 반응도중 뱃치식이나 연속식으로 반응 영역에 도입되는 출발물질 또는 성분의 양을 도입하는 수단 및/또는 이를 조절하는 수단이 공정에 편리하게 이용되어 출발 물질의 몰 비를 바람직하게 유지 시킬 수 있다. 반응 단계는 다른 것에 출발물질 중의 하나를 점증적으로 첨가하여 수행할 수 있다. 또한, 반응 단계는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매에 출발 물질을 조인트 첨가시켜 조합할 수 있다. 완전 전환이 않거나 이를 성취할 수 없는 경우, 출발물질을 생성물로부터 분리 시킨후 반응 영역으로 재순환시킬 수 있다.
본 방법은 유리 내장된 스텐레스 스틸 또는 유사한 형태의 반응 장비내에서 수행할 수 있다. 반응 영역에는 하나이상의 내부 및/또는 외부 열 교환기(들)를 장착시켜 바람직하지 못한 온도 변화를 조절하거나 발생 가능항 이탈 반응 온도를 막을 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 방법의 광학 활성 생성물은, 널리 공지되어 있고 선행 기술에서 보고되어진 다양한 유용성을 갖는다. 예를 들어, 이들은 약제, 향미, 향기, 농화학제 등에 특히 유용하다. 치료제 적용물의 예에는 다음이 포함된다. 비스테로이드성 소염제, ACE 억제제, β-차단제, 진통제, 기관지 확장제, 진경제, 항히스타민제, 항균제, 항종양제 등.
본 명세서에 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다: 키랄 - 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 분자들. 비키랄 - 하나 이상의 비대칭 중심을 갖거나 갖지 않는 분자 또는 방법들.
프로키랄 - 특정 방법으로 키랄 생성물로 전환될 가능성이 있는 분자들.
키랄 중심 - 비대칭 위치의 분자의 구조적 양상.
라세믹 - 키랄 화합물의 2가지 에난티오머의 50/50 혼합물.
입체이성체 - 동일한 화학적 구조를 가지나 공간내 원자 또는 그룹의 배열이 다른 화합물
에난티오머 - 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성체
입체선택성 - 다른 것에 비해 유리하게 특정의 입체이성체를 생성하는 방법.
에난티오머 과량(ee) - 생성물중에 존재하는 두 가지 에난티오의 상대적인양의 척도. ee는 다음의 계산식으로 계산할 수 있다.
광학적 활성 - 소정의 생성물 중에 존재하는 상대적인 입체이성체 량의 간접적 측정, 키랄 화합물은 편광판을 회전시키는 능력을 갖는다. 다른 것에 비해, 한 에난티오머가 과량으로 존재한다면, 이 혼합물은 광학적으로 활성이다.
광학적으로 활성인 - 다른 것에 비해 한 입체이성체가 과량으로 존재함으로 인해 편광판을 회전시키는 입체이성체 혼합물.
광학적으로 순수한 - 편광판을 회전시키는 단일 입체이성체.
레지오 이성체 - 동일한 분자식을 가지나 원자의 연결성이 상이한 화합물.
레지오 선택성 - 기타 모든 부분에 대해 특정한 레지오이성체를 우선적으로 제조하는 방법.
이소 BHA 클로리다이트 - 1, 1' - 비페닐 - 3, 3' - 디 - 3급-부틸-5, 5'- 디메톡시-2, 2'-디일클로르포스파이트.
BHA 디클로리다이트-2-3급-부틸-4-메톡시페닐 디크로로포스파이트
이소 BHT 클로리다이트-1, 1'-비페닐-3, 3, 5, 5'-테트라-3급-부틸-2, 2'-디일클로로포스파이트.
비페놀 클로리다이트-1, 1'-비페닐-2, 2'-디일클로로포스파이트.
본 발명의 목적에 맞도록, 화학원소는 문헌에 따라 확인 한다[참조; CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 안쪽 커버의 주기율표]. 또한, 본 발명의 목적상, 탄화수소란 하나 이상의 수소원자 및 하나의 탄소원자를 갖는 모든 가능한 화합물을 고려한다. 넓은 의미에서, 허용되는 탄화 수소에는 치환되거나 비치환될 수 있는 비환식 및 사이클릭, 직쇄 및 측쇄, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 치환된이란 모든 허용 되는 유기 하합물의 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 의미에서, 허용되는 치환체로는 비환식 및 사이클릭, 직쇄 및 측쇄, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 유기 화합물의 치환체들이다. 예시할 수 있는 치환체로는, 예를 들어, 위에서 언급한 것을 들 수 있다. 허용되는 치환체는 하나 이상일 수 있으나 적절한 유기 화합물에 대해 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본원에서 기술한 바와 같은 수소치환체 및/또는 다른 허용가능한 유기 화합물의 치한체를 가질 수 있다. 본 발명은 결코 허용되는 유기 화합물의 치환체에 의해 제한받지 않는다.
하기 실시예중의 특정한 것을 본 발명을 보다 자세히 설명하기 위해 제공되었다.
실시예 1
(이소 BJA-P)2-2R, 4R-펜탄디올의 제조
톨루엔(20㎖) 중의 이소 BHA 클로리다이트(10.48g, 0.0248mol)를 질소 대기하에서 500㎖들의 슬렌크 플라스크에 충전 시킨다. 플라스크를 빙수욕중에서 냉각시킨다. 톨루엔(100㎖) 및 트리에틸아민(4.2㎖, 0.0301mol)중의 2R, 4R-펜탄디올(1.29g, 0.0124mol)의 별도 용액을 제조하고, 약 15분 이상에 걸쳐 카눌 라를 통해 이소BHA 클로리다이트 용액을 함유하는 플라스크로 뎄긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체인 트리에틸 아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 진공 중에서 톨루엔 용매를 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 약 30분간 실온에서 교반하면 백색 결정이 형성된다. 이 혼합 물을 여과하고, 백색 고형물을 아세토니트릴로 수회 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 다음 일반식의(이소 BHA-P)₂-2R, 4R-펜탄디올(6.8g , 63% 수율)을 수득한다.
실시예 2
R-비나프톨-BHA 디오가노포스파이트의 제조
톨루엔(20㎖)중의 BHA 디클로리다이트(4.9g , 0.0175mol)를 질소 대기하에서 250㎖들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕 중에서 냉각시킨다. 톨루엔(160㎖) 및 트리 에틸아민(12㎖, 0.0863mol) 중의 R-1, 1'-비-2-나프톨(5g, 0.0175mol)의 별도 용액을 제조하고, 약 15분에 걸쳐 카눌라를 통해 BHA 디클로리다이트 용액을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 반응 혼합물에 물(40㎖) 을 가하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 용해시킨다. 수성층으로부터 유기층을 분리시키고, 40㎖의 물로 한번 더 세척한다. 유기층을 분리시키고, 진공 중에서 틀루엔 용매를 제거한 다음, 약 15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분간 교반하면 백색 결정이 형성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고형물을 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 다음 일반식의 R-비 나프톨-BHA 디오가노포스파이트(4.2g, 49% 수율)를 수득한다.
실시예 3
(이소 BHT-P)2-2R, 4R-펜탄디올의 제조
톨루엔(100㎖)중의 이소 BHT 클로리다이트(17.3g , 0.0390mol)를 질소 대기하에 슐렌크 플라스크(500㎖)에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕 중에서 냉각시킨다. 톨루엔(150㎖) 및 트리에틸아민 (6㎖, 0.0430mol)중의 2R, 4R-펜탄디올(1.9g, 0.0183mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 이소 BHT 클로리다이트 용액을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 (이소 BHT-P)₂-2R, 4R-펜탄디올(8g, 48% 수율)을 수득한다;
실시예 4
(이소 BHA-P)2-(-)-2, 3-이소프로필리덴-d-트레이톨의 제조
톨루엔(20㎖)중의 이소 BHT 클로리다이트(17.2g , 0.0407mol)를 질소 대기하에 슐렌크 플라스크(500㎖)에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(200㎖) 및 트리에틸아민 (2㎖, 0.0150mol)중의 (-)-2, 3-0-이소프로필리덴-d-트레이톨(1g, 0.0124mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 이소 BHT 클로리다이트 용액을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 (이소 BHA-P)2-(-)-2, 3-이소프로필리덴-d-트레이톨(8.1g, 70% 수율)을 수득한다;
실시예 5
비스(디페닐포스피노)-2R, 4R-펜탄디올의 제조
톨루엔(30㎖)중의 클로로디페닐포스핀(3.5㎖ , 0.0195mol)를 질소 대기하에 슐렌크 플라스크(500㎖)에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(100㎖) 및 트리에틸아민 (3㎖, 0.0225mol)중의 2R, 4R-펜탄디올(1g, 0.0096mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 클로로디케닐포스핀 용액을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 비스(디페닐포스피노)-2R, 4R-펜탄디올(2.5g, 56% 수율)을 수득한다;
실시예 6
트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트의 제조
톨루엔(50㎖)중의 삼염화인(0.8g , 0.0583mol)를 질소 대기하에 슐렌크 플라스크(500㎖)에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(200㎖) 및 트리에틸아민 (4㎖, 0.030mol)중의 S-1, 1'-비-2-나프톨(5g, 0.0175mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 삼염화인 용액을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트(14.5g, 54% 수율)을 수득한다;
실시예 7
(N, N'-디페닐에틸렌디아민-P)₂-2S, 4S-펜탄디올의 제조
톨루엔(20㎖)중의 N,N'-디페닐에틸렌디아미노클로로포스파이트(1.99g, 0.0076mol)를 질소 대기하에 슐렌크 플라스크(500㎖)에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(100㎖) 및 트리에틸아민 (1㎖,0.0072mol)중의 2S, 4S-펜탄디올(0.375g, 0.0036mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 N, N'-디페닐에틸렌디 아미노클로로포스파이트 용액을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 (N, N'-디페닐에틸렌디아민-P)2-2S, 4S-펜탄디올(2.0g, 95% 수율)을 수득한다;
실시예 8
(비페놀-P)2-2R, 4R-펜탄디올의 제조
톨루엔(20㎖)중의 비페놀 클로리다이트(4.9g , 0.0196mol)를 질소 대기하에 500㎖들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(100㎖) 및 트리에틸아민 (3㎖, 0.0216mol)중의 2R, 4R-펜탄디올(1.02g, 0.0098mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 비페놀 클로리다이트 용액을 함유하는 플라스크에 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 (비페놀-P)2-2R, 4R-펜탄디올(2.12g, 40% 수율)을 수득한다;
실시예 9
이소 BHA-P-S-1,1'-비-2-나프톨 디오가노포스파이트의 제조
톨루엔(20㎖)중의 이소 BHA 클로리다이트(4.9g , 0.0116mol)를 질소 대기하에 500㎖들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(100㎖) 및 트리에틸아민 (1.65㎖, 0.0117mol)중의 S-1,1'-비-2-나프톨(3.32g, 0.0116mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 이소 BHA 클로리다이트 용액을 함유하는 플라스크에 옮긴다. 첨가가 종료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 여러 분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 이소 BHA-P-S-1,1'-비-2-나프톨 디오가노포스파이트(3.3g, 42.4% 수율)을 수득한다;
실시예 10
S-1,1'-비-2-나프톨-P-2.6-디-3급-부틸-4-메틸페놀디오가노포스파이트의 제조
톨루엔(20㎖)중의 S-1,1'-비-2-나프톨 클로리다이트(2.09g , 0.0060mol)를 질소 대기하에 500㎖들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 플라스크를 빙수욕에서 냉각시킨다. 톨루엔(100㎖) 및 트리에틸아민 (1㎖, 0.0072mol)중의 2.6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(1.54g, 0.0060mol)의 별도 용액을 제조하고 약 15분에 걸쳐서 카눌라를 통해 이소 BHA 클로리다이트 용액이 담긴 플라스크에 옮긴다. 첨가가 완료되면, 빙수욕을 제거하고 혼합물을1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각후, 용액을 여과하여 고체 트리에틸아민 하이드로클로이드를 제거한다. 톨루엔 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 약15㎖의 아세토니트릴에 용해시킨다. 실온에서 약 30분 동안 교반하면, 백색 결정이 생성된다. 혼합물을 여과하고, 백색 결정을 수분획의 아세토니트릴로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 다음 일반식의 S-1,1'-비-2-나프톨-P-2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀디오가노포스 파이트(1.67g, 52% 수율)을 수득한다;
실시예 11 내지 22
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올 0.1702g(리간드: 로듐의 비 4:1) 및 툴루엔 19.8g으로 이루어진 촉매 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전 시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 반응기에 스티렌 1.5㎖를 충전시키고 반응기를 1:1 합성 기체로 130psi로 가압한다. 합성 기체가 소비됨에 따른 압력 강하를 관찰하여 반응속도를 측정한다.
반응속도는 약 0.26g-mol/1/hr이다. 반응속도가 스티렌 출발물질의 소비로 인해 늦추어지면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 분리해낸다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성 조성물을 측정한다. 12.4:1의 (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로신남알데히드) 이성체 비가 관찰되었다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 산화시킴으로써 이들 각각의 산을 수득한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 50㎖이 열수로 3회 추출한다. 이어서, 3개의 수용액을 혼합하여 여과한 다음, 클로로포름 50㎖로 세척한다. 수성 층을 HC1을 사용하여 pH2로 산성화시키고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이 용액을 생성 2-페닐프로피온산의 두 가지 에난티오머를 분리할 수 있는 키랄 b-사이클로덱스트린 칼럼에서 기체 크로마토그래피로 분석한다. 분석결과, 60% 과량의 에난티오머에 대해 S 및 R 에난티오머의 비가 80:20 임을 나타낸다.
하기 표 A는 스티렌 하이드로포밀화를 위해 이 리간드를 사용하는 다른 실험을 요약한 것이다(모든 실험을 250ppm의 로듐 농도로 수행한다).
표 A
실시예 23
R-비나프톨-BHA 디오가노포스파이트/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 2에서 제조한 R-비나프톨-BHA 디오가노포스파이트 0.0480g(리간드: 로듐의비율 2:1) 및 툴루엔 19.9g으로 이루어진 촉매 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 45℃로 가열한다. 반응기에 스티렌 1.5㎖를 충전시키고 반응기를 1:1 합성 기체로 130psi로 가압한다. 합성 기체가 소비됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.5gmol/1/hr이다. 스티렌 출발물질이 소모됨에 따라 속도가 줄어들면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 분리해낸다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비율은 6:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압하에서 제거한다. 잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 이어서, 상기한 3분획의 수용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 이어서, 수성층을 HC1을 사용하여 pH를 2로 만들고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이 용액을 키랄 b-사이클로덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피함으로써 분석하는데, 이리하여 생성된 2-페닐프로피온산의 두 가지 에난티오머를 분리할 수 있다. 분석결과, 10% ee(에난티오머 과량)에 대해 55:45비율의 S 및 R 에난티오머가 존재하는 것으로밝혀졌다.
실시예 24 내지 28
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 3에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드: 로듐의 비율 4:1) 0.1907g 및 툴루엔 19.8g 이루어진 촉매 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전 시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 스티렌 1.5㎖를 반응기에 충전시키고 반응기를 1:1 합성 기체로 130psi로 가압시킨다. 합성 기체가 소비됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.44gmol/1/hr이다. 스티렌 출발물질이 소모됨에 따라 속도가 줄어들면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 분리해낸다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. (2-페닐프로피온알데히드; 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비율은 21.2:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 그후, 상기한 3분획의 수용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 이어서, 수성층을 HC1을 사용하여 pH를 2로 만들고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이 용액을 키랄 b-사이클로덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피함으로써 분석하는데, 이를통해 생성된 2-페닐 프로피온산의 두 가지 에난티오머를 분리할 수 있다. 분석결과, 24% ee(에난티오머 과량)에 대해 68:38비율의 S 및 R 에난티오머가 존재하는 것으로 밝혀졌다.
표 B는 스티렌 하이드로포밀화에 대해 상기한 리간드를 사용하는 다른 수행공정 결과를 요약한 것이다(모든 수행공정은 250ppm의 로듐 농도에서 수행한다).
실시예 29
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 노르보르넨의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드: 로듐의 비 4:1) 0.1702g, 노르보르넨 2.25g 및 아세톤 17.6g으로 이루어진 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 50℃로 가열한다. 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압시킨다. 합성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 2.55gmol/1/hr이다. 노르보르넨 출발물질이 소모됨에 따라 속도가 줄어들면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 분리해낸다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. 단독 레지오이성체인 엑소 -2-노르보른알데히드만이 관찰된다.
제 2 분획의 용액을 키랄덱스 B-TA 컬럼에서 분석하여 에난티오 선택성을 검지한다. 에난티오머의 80:20 분포, 60% ee가 주생성물로서의 엑소-1R, 2R, 4S-노르보른알데히드 이성체에 대해 관찰된다.
실시예 30
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 노르보르넨의 비대칭 하이드로 포밀화 방법 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드: 로듐의 비 4:1) 0.1702g 및 톨루엔 17.6g으로 이루어진 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 50℃로 가열한다. 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압시킨다. 항성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.12gmol/1/hr이다. 비닐 아세테이트 출발물질이 소모됨에 따라 속도가 줄어들면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 분리해낸다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. 단독 레지오이성체인 a-아세톡시 프로피온알데히드만이 관찰된다.
제 2 분획의 용액을 사이클로덱스 B 컬럼에서 분석하여 에난티오선택성을 검지한다. 에난티오머의 75:25 분포, 50% ee가 주생성물로서의 S-입체이성체에 대해 관찰된다.
실시예 31
(이소 BHA-P)2-(-)-2, 3,-0-이소프로필리덴-d-트레이톨/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 4에서 제조한 (이소 BHA-P)₂-(-)-2,3-0-이소프로필리덴-d-트레이톨(리간드: 로듐의 비 4:1) 0.1815g 및 톨루엔 19.8g으로 이루어진 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 스티렌 1.5ml를 반응기에 충전시키고, 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압시킨다. 합성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.40gmol/1/hr이다. 스티렌 출발물질이 소모됨에 따라 속도가 줄어들면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 분리해낸다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비율은 8.8:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 그후, 상기한 3개의 수성 용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 이어서, 수성층을 pH 2의 HC1로 산성화시키고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이 용액을 키랄성 b-사이클로덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성된 2-페닐프로피온산의 2개의 에난티오머를 분리할 수 있다. 분석결과, 4% ee(에난티오머 과량)에 대한 S 및 R 에난티오머의 비가 52:48임을 나타낸다.
실시예 32
비스(디페닐포스피노)-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
촉매 용액은 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 5에서 제조한 비스(디페닐포스피노)-2R, 4R-펜탄디올 (리간드대 로듐비는 4:1) 0.0917g 및 톨루엔 19.8g으로 이루어지도록 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 스티렌 1.5ml을 반응기에 충전시키고 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압시킨다. 합성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.08g-mol/1/hr이다. 반응속도가 스티렌 출발물질의 소모로 인해 느려지면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비율은 3.38:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 그후, 상기한 3개의 수성 용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 이어서, 수성층을 pH 2의 HC1로 산성화 시키고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이 용액을 키랄성 b-사이클로덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성된 2-페닐프로피온산의 2개의 에난티오머를 분리할 수 있다. 분석결과, 5% ee 대한 S 및 R 에난티오머의 비가 52.5:47.5임을 나타낸다.
실시예 33
트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0122g(로듐 250ppm), 실시예 6에서 제조한 트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트 (리간드대 로듐비는 4:1) 0.1775g 및 톨루엔 19.8g으로 이루어진 촉매 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 스티렌 1.5ml을 반응기에 충전시키고 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압한다. 합성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.16g-mol/1/hr이다. 반응속도가 스티렌 출발물질의 소모로 인해 느려지면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물 소모를 측정한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비율은 2.95:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 그후, 상기한 3개의 수성 용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 이어서, 수성층을 pH 2의 HC1로 산성화 시키고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이 용액을 생성된 2-페닐프로피온산의 2개의 에난티오머를 분리할 수 있는 키랄 b-사이틀로덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석한다. 분석결과, S 및 R 에난티오머의 비는 62.5:37.5이고 ee(에난티오머 과량)는 25% 이다.
실시예 34
(N, N'-디페닐에틸렌디아민-P)2-2S, 4S-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0127g(로듐 250ppm), 실시예 7에서 제조한 (N, N'-디페닐에틸렌디아민-P)2-2S, 4S-펜탄디올 (리간드 대 로듐비는 1:1) 0.0370g 및 톨루엔 19.8g으로 이루어진 조성물 용액을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 스티렌 1.5㎖들이 반응기에 충전하고 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압한다. 합성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.81g-mol/1/hr이다. 스티렌 출발물질의 소모로 인해 느려지면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비는 7.25:1이다.
반응 혼합물의 제 2부분을 키랄덱스 B-TA 기체 크로마토 그래피 컬럼에서 분석하여 입체선택성을 측정한다. 주생성물로서 R-2-페닐프로피온알데히드를 사용하는 경우, 비는 53:47 이고 ee는 6%이다.
실시예 35
(비페놀-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 0.0125g(로듐 250ppm), (비페놀-P)2-2R, 4R-펜탄디올 0.311g (리간드 대 로듐비는 1.2:1) 및 아세톤 19.9g으로 이루어진 촉매 조성물을 제조한다. 이 용액 15㎖를 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에서 70℃로 가열한다. 스티렌 1.5㎖들이 반응기에 충전하고 1:1 합성 기체를 사용하여 130psi로 가압한다. 합성 기체가 소모됨에 따른 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.7g-mol/1/hr이다. 스티렌 출발물질의 소모로 인해 느려지면, 반응 혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비는 4.6:1이다.
반응 혼합물의 제 2부분을 키랄덱스 B-TA 기체 크로마토 그래피 컬럼에서 분석하여 입체선택성을 측정한다. 주생성물 로서 R-2-페닐프로피온알데히드를 사용하는 경우, 비는 57:43 이고 ee는 14%이다.
실시예 36
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 1-헥센의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 (로듐 250ppm) 0.0184g, 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 : 로듐비는 4:1) 0.2556g1-헥센 5g 및 아세톤 24.7g으로 이루어진 용액을 제조한다. 용액을 100㎖들이 반응기에 충전시키고 1:1 합성 기체를 사용하여 600psi로 가압한다. 합성 기체가 소비에 따른 압력의 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.15g-mol/1/hr이다. 출발물질의 소비에 따라 속도가 느려지는 경우, 반응혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. (2-메틸헥산알:n-헵탄알)의 이성체 비는 2:1이다.
반응 혼합물의 제 2부분을 키랄덱스 B-TA 기체 크로마토 그래피 컬럼에서 분석하여 에난티오선택성을 측정한다. 주생성물로서 S-2-메틸헥산알 이성체를 사용하는 경우, 에난티오머의 분포는 60:40 이고 ee는 20%이다.
실시예 37
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 α-메틸 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 (로듐 250ppm) 0.0297g, 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 : 로듐비는 14:1) 0.4074g α-메틸스티렌 15g 및 아세톤 14.6g으로 이루어진 용액을 제조한다. 용액을 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에 50℃로 가열한다. 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 600psi로 가압시킨다. 합성 기체가 소비에 따른 압력의 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.15g-mol/1/hr이다. 반응혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. 단독 레지오이성체인 3-페닐부티르 알데히드가 관찰된다.
용액의 제 2부분을 키랄덱스 B-TA 기체 크로마토그래피 컬럼에서 분석하여 에난티오머선택성을 측정한다.
주생성물로서 S 입체이성체를 사용하는 경우, 에난티오머의 분포는 63:37 이고 ee는 26%이다.
실시예 38
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/루테늄 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
루테늄(III) (아세틸아세트네이트)₃(루테늄 500ppm) 0.0596g, 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 : 로듐비는 2:1) 0.2554g, 아세톤 14.5g 및 스티렌 15.2g으로 이루어진 용액을 제조한다. 용액을 100㎖들이 반응기에 충전시키고 질소하에 70℃로 가열한다. 반응기를 1:1 합성 기체를 사용하여 500psi로 가압시킨다. 합성 기체가 소비에 따른 압력의 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.25g-mol/1/hr이다. 스티렌 출발 물질의 소비에 따라 속도가 느려지는 경우, 반응혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. (2-페닐프로피온알데히드: 하이드로 신남알데히드)의 이성체 비는 17:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 3개의 수용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 수성층을 HC1로 사용하여 pH 2로 산성화 시킨 다음, 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 용액을 생성된 2-페닐프로피온산의 2개의 에난티오머를 분리할 수
있는 키랄 b-사이틀로 덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석한다. 분석결과, S 및 R 에난티오머의 비는 77:23이고 ee(에난티오머 과량)는 54% 이다.
실시예 39
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 p-이소부틸 스티렌의 비대칭 하이드로포밀화 방법
로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 (로듐 1500ppm) 0.1097g, 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 : 로듐비는 4:1) 0.7654g p-이소부틸 5g 및 아세톤 24.5g으로 이루어진 용액을 제조한다. 용액을 100㎖들이 반응기에 충전시키고, 수소기체를 67psi의 압력으로 충진시킨 다음, CO를 200psi의 압력으로 충전시킨다. 합성 기체가 소비에 따른 압력의 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.1g-mol/1/hr이다. 스티렌 출발 물질의 소비에 따라 속도가 느려지는 경우, 반응혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. (2-(4-이소부틸)-페닐프로피온알데히드: 3-(4-이소부틸)페닐프로피온알데히드의 이성체 비율은 66:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 3개의 수용액을 혼합하여 여과하고 클로로포름 50㎖로 세척한다. 수성층을 HC1로 사용하여 pH 2로 산성화시키고 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 용액을 생성된 2-페닐프로피온산의 2개의 에난티오머를 분리할 수 있는 키랄 b-사이틀로 덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석한다. 분석결과, S 및 R 에난티오머의 비는 91:9이고 ee(에난티오머 과량)는 82% 이다.
실시예 40
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 6-메톡시-2-비닐 나프탈렌 비대칭 하이드로포밀화 방법 로듐 디카보닐 아세틸아세토네이트 (로듐 500ppm) 0.0366g, 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올0.5103g, 6-메톡시-2-비닐 나프탈렌 5g 및 아세톤 24.5g으로 이루어진 용액을 제조한다. 용액을 100㎖들이 반응기에 충전시키고, 산소기체를 40psi의 압력으로 충진시킨 다음, CO를 200psi의 압력으로 충전시킨다. 사용되는 합성 기체의 압력 강하를 모니터하여 반응속도를 측정한다. 반응속도는 약 0.1g-mol/1/hr이다. 반응속도가 6-메톡시-2-비닐 나프탈렌 출발물질의 소모로 인해 느려지면, 반응혼합물을 질소 대기하에서 반응기로부터 제거한다.
반응 혼합물 한 분획을 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 측정한다. (2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온알데히드)의 이성체 비율은 80:1이다.
용액 3㎖를 아세통 50㎖에 희석시키고, 과망간산칼륨 0.3g과 황산마그네슘 0.32g으로 처리하여, 생성된 알데히드를 이들 각각의 산으로 산화시킨다. 혼합물을 감압하에서 용매를 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반한다.
잔사를 온수 50㎖로 3회 추출한다. 이어서, 제3의 수용액을 혼합하여 여과한 다음, 클로로포름 50㎖로 세척한다.
이어서, 수성층을 pH가 2인 HC1로 산성화시킨 다음, 클로로포름 50㎖로 추출한다. 클로로포름을 진공하에서 제거하고, 생성된 잔사를 톨루엔 0.5㎖에 용해시킨다. 이러한 용액을 생성된 키랄 b-사이틀로덱스트린 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석하여, 생성된 2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 2개의 에난티오모를 분리한다.
분석결과, 85% ee(에난티오머 과량)에 대해 S 및 R이 92.5:7.5인 비율을 나타낸다.
실시예 41
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 아세토 페논의 비대칭 하이드로실릴화 방법
비스(비사이클로[2.2.1]헵타-2, 5-디엔)로듐(I) 퍼클로 레이트(0.020g) 및 실시예 1에서 제조한 (이소BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 대 로듐 비율 4.8:1) 0.200g을 질소하에서 슐렌크 플라스크(50㎖)에 충전시킨다. 테트라하이드로푸란(THF) 5.0㎖를 가하여 촉매를 용해시킨다. 디페닐실란 0.93㎖와 아세토페논 0.58㎖를 주사기를 통하여 플라스크에 가한다. 용액을 질소의 존재하에 18시간 동안 교반한다. 용액을 10% 염산 10㎖로 처리한 다음, 디에틸 에테르 10㎖로 2회 추출한다.
이들 용액을 생성된 2급-페네틸 알콜을 2개의 에난티오머로 분리할 수 있는 키랄덱스 B-PH 컬럼에서 기체 크로마토그래피 하여 분석한다. 분석결과, 60%의 ee(에난티오머 과량)에 대해 R 및 S 에난티오머의 비율이 80:20임을 나타낸다.
실시예 42
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/니켈 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로시안화 방법
비스(1.5-사이클로옥타디엔) 니켈(0) (0.025g) 및 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 대 니켈 비율 2:1) 0.146g을 질소의 존재하에서 500㎖들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 탈산소화 THF(10㎖)를 가한 다음, 용액을 30분 동안 교반한다 스티렌 2.0㎖와 아세톤 시아노하이드린 2.00㎖를 주사기를 통해 플라스크에 가한다. 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반한다.
용액의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다.
(α-메틸벤질 시아니드: 하이드로신나모니트릴) 의 이성체 비율은 2:1이다. 이 용액의 제 2분획을 키랄덱스 G-TA에서 기체 크로마토그래피하여 분석하여 생성된 α-메틸벤질 시아나이드를 2개의 에난티오머로 분리한다. 분석 결과 64%의 ee(에난티오머 과량)에 대한 에난티오머의 비율이 82:18임을 나타낸다.
실시예 43
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/니켈 촉매를 사용한 노르보르넨의 비대칭 하이드로시안화 방법
비스(1.5-사이클로옥타디엔) 니켈(0) (0.021g) 및 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 대 니켈 비율 1:1) 0.046g을 질소의 존재하에 슐렌크 플라스크(50㎖)에 충전시킨다. 탈산소화 THF(5.0㎖)를 가한 다음, 용액을 질소의 존재하에 30분 동안 교반한다 노르보르넨 0.500g 및 아세톤 시아노하이드린 1.00㎖를 주사기를 통해 플라스크에 가한다. 용액을 질소의 존재하에 5시간 동안 환류시킨다.
이의 반응 혼합물을 키랄덱스 B-PH에 기체 크로마토 그래피로 분석하여, 생성된 2-노르보르넨 카보니트릴을 2개의 에난티오머로 분리한다. 2-노르보르넨 카보니트릴의 단일 레지오 이성체는 이러한 분석에 의해 관찰한다. 분석 결과, 50%의 ee(에난티오머성 과량)에 대한 에난티오머의 비율이 75:25임을 나타낸다.
실시예 44
트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트/니켈 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 화이드로시안화 방법
비스(1.5-사이클로옥타디엔) 니켈(0) (0.030g) 및 실시예 6에서 제조한 트리스(S-1, 1'-bi-2-나프톨)비스포스파이트 (리간드 대 니켈 비율 2:1) 0.173g을 질소의 존재하에 50㎖ 들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 탈산소화 THF(10㎖)를 가한 다음, 용액을 30분 동안 교반한다 스티렌 2.0㎖ 및 아세톤 시아노하이드린 2.00㎖를 주사기를 통해 플라스크에 가한다. 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반한다.
이 용액의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다.
(α-메틸벤질 시아나이드: 하이드로신나모니트릴) 의 이성체 비율은 220:1이다. 이 용액의 제 2분획을 키랄덱스 G-TA에서 기체 크로마토그래피하여 분석하여 생성된 α-메틸벤질 시아나이드를 2개의 에난티오머로 분리한다. 분석 결과, 13%의 ee(에난티오머 과량)에 대한 에난티오머의 비율이 56.5:43.5임을 나타낸다.
실시예 45
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/이리듐 촉매를 사용한 아세토 페논의 비대칭 수소전이 방법
비사이클로[2.2.1]헵타-2, 5-디엔 이리듐(I) 클로라이드 이량체(0.015g) 및 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 대 이리듐 비율 5:1)을 질소하에서 50㎖들이 슐렌크 플라스크에 충전시킨다.
THF(5.0㎖)를 가하여 촉매를 용해시킨다. 이 용액에 2-프로판올 5.0㎖, 아세토페논 0.58㎖ 및 수산화 칼륨0.012g을 가한다. 이 용액을 질소의 존재하에 24시간 동안 교반한다.
이러한 반응 혼합물을 키랄덱스 B-PH 컬럼에서 기체 크로마토그래피 하여 분석하면 생성된 2급-펜에틸 알콜의 2개의 에난티오머를 분리시킬 수도 있다. 이러한 분석은 ee(에난티오머 과량) 20%에 대한 S 및 R 에난티오머의 비가60:40임을 나타낸다.
실시예 46
트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트/로듐 촉매를 사용한 이타콘산의 비대칭 수소화 방법
비스(비사이클로[2.2.1]헵타-2, 5-디엔)로듐(I) 헥사플루오로포스페이트 0.040g. 실시예 6에서 제조한 트리스(S-1, 1'-비-2-나프톨)비스포스파이트(리간드 대 로듐 비율 1.7:1) 0.100g및 테트라하이드로푸란 10㎖로 이루어진 촉매 용액을 제조한다. 이용액을 100㎖ 반응기에 충전시킨 다음, 35℃로 가열한다. 수소로 반응기를 1000psi로 가압하고 15분 동안 교반한다. 반응기를 탈기시키고, 이타콘산 0.50g과 테트라하이드로푸란 5㎖의 용액을 반응기에 가한다. 반응기를 수소 1000psi로 가압 시킨 다음, 2시간 동안 교반한다.
한 분획의 반응 혼합물을 키랄덱스 B-PH컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성된 α-메틸석신산이 2개의 에난티오머로 분리된다. 이러한 분석은 ee(에난티오머 과량) 20%에 대한 에난티오머의 비가 60:40임을 나타낸다.
실시예 47
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로붕소화 방법
비스(비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔)로듐(I)헥사플루오로포스페이트(0.010g) 및 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 대 로듐 비율 2.7:1) 0.050g을 질소하에서 50㎖ 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 이 플라스크에 증류시킨 1, 2-디멕톡시에탄(2.0㎖)을 가한다. 스티렌 0.23㎖와 카테톨보란 0.23㎖를 주사기를 통하여 플라스크에 가한다. 용액을 질소하에 2시간 동안 교반한다. 용액을 메탄올 4㎖, 3.0mol/1 수산화 나트륨 용액 4.8㎖ 및 30% 과산화수고 0.52㎖로 처리한다. 이 용액을 3시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르 10㎖로 추출한다.
이 용액의 한 분획을 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. 3:1(2급-펜에틸 알콜:2-페닐 에탄올)의 이성체비는 3:1이다. 이 용액의 두번째 분획을 키랄 덱스 B-PH 컬럼에서 기체 크로마토그래피하여 분석하면 생성된 2급-펜에틸 알콜을 2개 에난티오머로 분리시킨 것으로 나타난다. 이러한 분석은 ee(에난티오머 과량) 22%에 대한 S와 R 에난 티오머의 비가 61:39임을 나타낸다.
실시예 48
이소 BHA-P-S-1,1'-비-2-나프톨 디오가노포스파이트/구리 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 사이클로프로판화 방법
구리(I) 클로라이드(0.010g) 및 실시예 9에서 제조한 이소 BHA-P-S-1,1'-비-2-나프톨 디오가노포스파이트(리간드 대 구리 비율 1.2:1) 0.085g을 질소하에 25㎖들이 슬렌크 플라스크에 채운다. 이 폴라스크에 톨루엔(5.0㎖)을 질소하에 가한다. 트리에틸아민 0.10㎖를 주사기를 통하여 플라스크에 가한 다음, 용액을 질소하에 15분 동안 교반한다.
주사기로 스티렌 5.0㎖를 가한 다음, 에틸디아조아세테이트 0.250㎖를 가한다. 이 용액을 질소하에 2시간 동안 교반한다.
반응 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. 생성물 사이클로프로판의 이성체 비는 2.1:1(트랜스:시스)인 것으로 관찰되었다. 당해 용액의 제2 분획을 키랄덱스 B-PB 칼럼에서 기체 크로마토그패피로 분석하여, 생성된 시스-에틸-2-페닐사이클로프로판카복실레이트를 2개의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 분석 결과, 26%의 ee (에난티오머 과량)에 대한 시스 사이클로프로판 에난티오머의 비가 63:37인 것으로 나타났다.
실시예 49
S-1,1'-비-2-나프톨-P-2.6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 디오가노포스파이트/팔라듐 촉매를 사용한 스티렌의 비대칭 하이드로실릴화 방법
시스-디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(0.015g) 및 실시예 10에서 제조한 S-1,1'-비-2-나프톨-P-2.6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 디오가노포스파이트(리간드 대 팔라듐 비율 1.6:1) 0.050g을 질소하에 50㎖들이 슬렌크 플라스크에 충전시킨다. 플라스크에 톨루엔(5.0㎖)을 가한다. 주사기를 통해 0.55ml의 스티렌 및 0.55㎖의 트리클로로실란을 용액에 가한 다음, 당해 용액을 질소하에 2시간 동안 교반한다.
반음 혼합물의 일부를 기체 크로마토그래피로 분석하여 생성물의 조성을 검지한다. 단지 단독 레지오이성체인 2-트리 클로로실리에틸벤젠만이 관찰되었다.
반응 혼합물을 진공하에 오일로 농축시키고 5.0㎖의 무수 에탄올에 용해시킨다. 용액에 1.0㎖의 트리에틸아민을 가한다. 당해 용액을 키랄덱스 B-PH 컬럼에서 기체 크로마토그래피로 분석하여, 생성된 2-트리에톡시실릴에틸벤젠을 2개의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 분석 결과, 16%의 ee(에난티오머 과량)에 대한 에난티오머의 비가 58:42인 것으로 나타났다.
실시예 50
(이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올/로듐 촉매를 사용한 벤즈알데히드와 메틸트리메틸실릴 디메틸케텐 아세탈의 비대칭 알돌 축함 방법
비스(비사이클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔)로듐(I)헥사플루오로포스페이트(0.012g) 및 실시예 1에서 제조한 (이소 BHA-P)2-2R, 4R-펜탄디올(리간드 대 로듐 비율 2.2:1) 0.050g을 질소하에서 50㎖ 슐렌크 플라스크에 충전시킨다. 플라스크에 디클로로메탄(2.0㎖)을 질소하에 가한다. 0.20㎖의 벤즈알데히드 및 0.4㎖의 메틸 트리메틸실릴 디메틸케텐 아세탈을 주사기를 통해 플라스크에 가한다. 용액을 질소하에 18시간 동안 교반한다. 용액을 10㎖의 염산 10% 염산으로 처리하고 10㎖의 디에틸 에테트로 2회 추출한다.
당해 용액을 키랄덱스 B-PH 컬럼에서 기체 크로마토 그래피로 분석하뎌, 생성된 메틸-2, 2-디메틸-3-페닐-3-트리메틸 실록시-프로피오네이트를 2개의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 당해 분석 결과, 6%의 ee(에난티오머 과량)에 대한 에난티오머의 비가 53:47로 나타났다.
본 발명을 상기한 특정 실시예들로 설명했지만, 본 발명을 이로써 제한하려는 의도는 아니며, 그보다는 본 발명은 상기한 포괄적 영역을 내포한다. 본 발명의 요지와 영역에서 벗어나지 않는 범위에서 각종 수정 및 양태가 이루어질 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 일반식의 광학 활성 리간드.
    상기식에서, W는 각각 동일하거나 상이하며, 인, 비소, 또는 안티몬이고, X는 각각 동일하거나 상이하며, 산소, 질소 또는 W와 Y를 결합시키는 공유결합이며, Y는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이고, Z는 각각 동일하거나 상이하고 치환되거나 치환되지 않는 탄화수소 잔기이거나, W에 결합된 Z 치환체들은 함께 브릿지되어 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 탄화수소 잔기를 형성할 수 있으며, m은 Y의 자유 원자가와 동일한 값이고, 단 Y및 Z중의 하나 이상이 광학 활성이며, W가 각각 인이고 X가 각각 공유결합일 때, Z 치환체들은 모두 인에 직접 결합된 탄소원자를 가진 탄화수소 잔기일수 없으며; Y가 치환된 2탄소 지방족 쇄이고 m이 2의 값이며 W 치환체들이 둘다 인이고 1개의 X 치환체가 산소이며 다른 X 치환체가 질소일 때, Z 치환체들은 모두 페닐일 수 없고; Y가 치환된 테트라하이드로피란이고 m이 2의 값이며 W 치환체들이 둘다 인이고 X 치환체들이 둘다 산소일 때, Z 치환체들은 모두 아릴일 수 없으며; Y가 치환되지 않은 3탄소 지방족 쇄이고 m이 2의 값이며 X 치환체들이 둘다 산소이고 W 치환체들이 둘다 인 일때, 각각의 인에 결합된 Z 치환체들은 함께 브릿지되어 치환된-옥시-에틸렌-옥시-그룹을 형성할 수 없다.
  2. 제 1 항의 광학 활성 리간드로 착화된 금속을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매.
  3. 제 2 항에 있어서, 광학 활성 리간드로 착화된 VIII족, IB족 및 VIB족 금속 중에서 선택된 금속을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매.
  4. 제 3 항에 있어서, VIII족 금속이 로듐을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매.
  5. 제 2 항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 일산화탄소로 착화된 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매.
  6. 제 2 항 내지 제 5항 중의 어느 한 항의 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매, 유기용매 및 유리 리간드를 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매 전구체 조성물
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 일반식들 중에서 선택된 일반식을 갖는 광학 활성 리간드.
    상기식에서, W, Y, Z 및 m은 제 1항 내지 제 6항에서 정의한 바와 같고, Y'는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이다.
  8. 제 1 항에 있어서, 폴리포스파이트 리간드, 디오가노포스파이트 리간드, 비스포스파이트 리간드, (폴리)포스파이트 리간드, (폴리)포스피나이트 리간드 또는 (폴리)포스피나이트 리간드를 포함하는 광학 활성 리간드.
  9. 프로키랄 또는 키랄 화합물을, 하이드로포밀화 및 수소화 이외의 방법으로, 하기 일반식의 광학 활성 리간드로 착화된 금속을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에서 반응시켜 광학 활성 생성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법
    상기식에서, W는 각각 동일하거나 상이하고 인, 비소 또는 안티몬이고, X는 각각 동일하거나 상이하고 산소, 질소 또는 W와 Y를 결합시키는 공유결합이고, Y는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이고, Z는 각각 동일하거나 상이하고 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이거나, W에 결합된 Z 치환체들은 함께 브릿지되어 치환되거나 치판되지 않은 사이클릭 탄화수소 잔기를 형성하고, m은 Y의 유리 원자가 동일한 값이며, 단, Y와 Z중의 한 이상은 광학 활성이다.
  10. 프로키랄 또는 올레핀계 불포화 유기 화합물과 일산화탄소 및 수소를, 하기 일반식의 광학 활성 리간드로 착화된 금속을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에서 반응시켜 광학 활성 생성물을 제조하는 단게를 포함하는 하이드로포밀화 방법
    상기식에서, W는 각각 동일하거나 상이하고 인, 비소 또는 안티몬이고, X는 각각 동일하거나 상이하고 산소, 질소 또는 W와 Y를 결합시키는 공유결합이고, Y는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이거나, W에 결합된 Z 치환체들은 함께 브릿지되어 치환되거나 치화되지 않은 사이클릭 탄화수소 잔기를 형성하고, m은 Y의 자유 원자가 동일한 값이며, 단, Y와 Z중의 하나 이상은 광학 활성이고, W가 각각 인이고 X가 각각 공유결합인 경우, Z 치환체들은 모두 인에 직접 결합된 탄소원자를 갖는 탄화수소 잔기일 수 없고: Y가 치환된 2탄소 지방족 쇄이고 m이 2의 값이고 W 치환체가 둘다 인이고 X 치환체 중의 하나가 산소이며 다른 X 치환체가 질소인 경우, Z 치환체들은 모두 페닐일 수 없으며; Y가 치환된 테트라하이드로피란이고 m이 2의 값이고, W 치환체가 둘다 인이고 X 치환체가 둘다 산소인 경우, Z 치환제들은 모두 아릴일 수 없다.
  11. 프로키랄 또는 키랄 화합물을, 다음 일반식의 광학 활성 리간드로 착화된 금속을 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매의 존재하에 반응시켜 광학 활성 생성물을 제조하는 단계를 포함하는 수소화 방법.
    상기식에서, Ar은 각각 동일하거나 상이하고, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼이며, Y'는 알킬렌, 알킬렌옥시-알킬렌, 아릴펜 및 아릴렌-(CH2)y-(Q)n-(CH2)y-아릴렌 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 m가 탄화수소 라디칼 (여기서, y는 각각 동일하거나 상이하고 0 또는 1의 값이며, n은 각각 동일하거나 상이하며 0 또는 1의 값이다)이고, Q는 각각 동일하거나 상이하고 -CR1R², -O-, -S-, -NR³-, SiRr4R5- 및 -CO- 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 2가 브릿징 그룹(여기서, R¹및 R²는 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬, 페닐, 톨릴 및 아니실 중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 라디칼이고, R³R⁴및 R³는 동일하거나 상이하고 수소 또는 메틸 중에서 선택된 라디칼이다)이며, m'는 2 내지 6의 값이다.
  12. 제 9 항에 있어서, 하이드로아실화(분자내 및 분자간), 하이드로시안화, 하이드로실릴화, 하이드로카복실화, 하이드로아미드화, 하이드로에스테르화, 가수소분해, 가아미노분해, 가알콜분해, 카보닐화, 탈카보닐화, 이성체과, 수소전이반응, 하이드로붕소화, 사이클로프로판화, 알돌 축합반응, 알릴성 알킬화, 공이량체화, 딜스-알더 또는 그리나드 가교 커플링 방법을 포함하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가, 광학 활성 리간드로 착화된 VIII족, IB족 및 VIB족 금속 중에서 선택된 금속을 포함하는 방법.
  14. 제 9항 또는 제 12항에 있어서, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가, 하기 일반식들 중에서 선택된 일반식을 갖는 광학 활성 리간드로 착화된 VIII족, IB족 및 VIB족 금속 중에서 선택된 금속을 포함하는 방법.
    상기식에서, W, Y, Z 및 m은 제 9항, 제 10항 및 제 12항에서 정의한 바와 같고, Y'는 동일하거나 상이하며 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 잔기이다.
  15. 제 9항 또는 제 12항에 있어서, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가, VⅢ족 금속-폴리 포스파이트 착물 촉매, VIII족 금속-디오가노포스파이트 착물 촉매, VIII족 금속-비스포스파이트 착물 촉매, 으로듐-포스파이트 착물 촉매, 으로듐-디오가노포스파이트 착물 촉매, 으로듐-비스포스 파이트 착물 촉매, 으로듐-(폴리)포스파이트 착물 촉매 또는 로듐-(폴리)포스포나이트 착물 촉매를 포함하는 방법.
  16. 제 10항에 있어서, 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매가 일산화탄소로 추가로 착화되는 방법
  17. 제 9항 또는 제12항에 있어서, 유리 리간드의 추가 존재하에 또는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매, 유기 용매 및 유리 리간드를 포함하는 광학 활성 금속-리간드 착물 촉매 전구체 조성물이 존재하는 상태에서 수행 되는 방법
  18. 제 9항 또는 제 12항에 있어서, 프로키랄 또는 키랄 화합물이 치환되거나 치환되지 않은 올레핀, 알데히드, 케톤, 에폭사이드, 알콜, 아민 또는 그리나드 시약을 포함하는 방법.
  19. 제 9항 또는 제 12항에 있어서, 광학 활성 생성물이 치환되거나 치환되지않은 알데히드, 케톤, 카복실산, 아미드, 에스테르, 알콜, 아민 또는 에테르를 포함하는 방법.
  20. 제 10항에 있어서, 프로키랄 또는 키랄의 올레핀계 불포화 유기화합물이 치환되거나 치환되지 않은 올레핀, 또는 p-이소부틸스티렌, 2-비닐-6-메톡시나프틸렌, 3-에테닐페닐페닐 케톤, 4-에테닐페닐-2-티에닐케톤, 4-에테닐-2-플루오로비페닐, 4-(1, 3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)스티렌, 2-에테닐-5-벤조일티오펜, 3-에테닐페닐페닐 에테르, 프로페닐벤젠, 이소부틸-4-프로페닐벤젠, 페닐 비닐 에테르 또는 비닐 클로라이드를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 올레핀을 포함하는 방법.
  21. 제 10항에 있어서, 광학 활성 생성물이 치환되거나 치환되지 않은 알데히드, 또는 S-2-(p-이소부틸페닐)프로피온알데히드, S-2-(6-메톡시나프틸)프로피온알데히드, S-2-(3-플루오로-4-페닐) 프로피온알데히드, S-2-(-p-티에노일페닐)프로피온 알데히드, S-2-(3-플루오로-4-페닐)페닐 프로피온알데히드, S-2-[4-(1, 3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)페닐]-프로피온알데히드, S-2-(2-메틸아세트알데히드)-5-벤조일티오펜, S-2-(3-페녹시)프로피온알데히드, S-2-페닐부티르알데히드, S-2-(4-이소부틸페닐)부티르알데히드, S-2-페녹시프로피온알데히드 또는 S-2-클로로프로피온 알데히드를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 알데히드를 포함하는 방법
  22. 제 9항 또는 제 12항에 있어서, 광학 활성 생성물중의 에난티오머 과량이 50% 이상인 방법
  23. 제 9항 또는 제 12항에 있어서, 광학 활성 생성물을 유도체화시키는 단게를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 23항에있어서, 유도체화 반응이 산화, 환원, 축합, 아민화, 에스테르화, 알킬화 또는 아실화 반응을 포함하는 방법
  25. 제 21항에 있어서, 치환되거나 치환되지 않은 알데히드를 광학 활성의 치환되거나 치환되지 않은 카복실산, 또는 S-이부프로펜, S-나프록센, S-수프로펜, S-플루르비프로펜, S-인도프로펜, S-케토프로펜, S-티아프로펜산, S-페노프로펜, S-부티부펜, 페네티실린, S-2-클로로프로피온산 및 케토롤락을 포함하는 광학 활성 카복실산으로 산화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제 9항의 방법으로 제조한 광학 활성 생성물.
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