JP2966094B2 - 不斉合成 - Google Patents

不斉合成

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 下記は、1991年８月21日に出願した本出願人の関連す
る出願である：米国特許出願第07/748,111号及び同第07
/748,112号。両方の出願を本明細書中に援用する。
発明の簡単な要約 技術分野 本発明は、プロキラル或はキラル化合物を光学的に活
性な金属−リガンド錯体触媒の存在において接触させて
光学的に活性な生成物を生成する不斉合成に関する。
発明の背景 ただ一種の光学的に活性な異性体（鏡像体）だけが治
療学的に活性であることがしばしばあるので、不斉合成
は、例えば製薬産業において重要である。このような製
薬生成物の例は非ステロイド系抗炎症薬剤ナプロキセン
である。Ｓ鏡像体は効力あるタンパク質抗関節炎剤であ
り、Ｒ鏡像体は肝臓毒素である。従って、特定の一種の
鏡像体をその鏡像に優先して選択的に生成するのが望ま
しいことがしばしばある。
光学的に不活性なラセミ混合物、すなわち各々の鏡像
の鏡像体であって、その反対の光学的活性が互いに打ち
消し合うものの等量の混合物を生成する傾向にあること
から、所望の鏡像体を確実に生成するように特別の用心
をしなければならない。このようなラセミ混合物から所
望の鏡像体或は鏡像立体異性体を得るために、ラセミ混
合物を分離してその光学的に活性な成分にしなければな
らない。この分離は、光学分割として知られており、ラ
セミ混合物を実際に物理的に仕分ける、直接晶析させ
る、或はその他の当分野で知られている方法によって行
うことができる。このような光学分割手順は骨が折れか
つ費用が掛かり、並びに所望の鏡像体に対し破壊的であ
るのがしばしばである。これらの困難により、鏡像体の
内の一方を有意に多い量で得る不斉合成になお一層注意
が払われてきた。効率的な不斉合成は、望ましいことに
レギオ選択性（枝分れ／ノルマル比）、例えばヒドロホ
ルミル化及び立体選択性の両方を調節する能力をもたら
す。
種々の不斉合成触媒が当分野において記載されてき
た。例えば、Wink,Donald J.等、Inorg.Chem.1990、2
9、5006〜5008頁は、ビス（ジオキサホスホラン）リガ
ンドをクロロジオキサホスホラン中間体を通してキレー
ト化する合成及びビス（ホスフィット）ロジウムカチオ
ンの触媒能力の立証を開示している。ジヒドロベンゾイ
ンから誘導される錯体をオレフィンをヒドロホルミル化
する際のプリカーサーとして試験し、ラセミ混合物をも
たらした。ビス（ジオキサホスホラン）リガンドのカチ
オン性ロジウム錯体をエナミドの水素化において試験
し、２〜10％程の鏡像体過剰をもたらした。
Pottier,Y.等、Journal of Organometallic Chemi
stry,370,1989,333〜342頁は、アミノホスフィン−ホス
フィニットリガンドで改質したロジウム触媒を使用して
スチレンを不斉ヒドロホルミル化することを記載してい
る。30％より大きなエナンチオ選択性が得られることが
報告されている。
西独国特許第275,623号及び同第280,473号はキラルロ
ジウムカルボヒドレート−ホスフィニット触媒生成に関
する。触媒は、炭素−炭素結合形成、ヒドロホルミル
化、ヒドロシリル化、カルボニル化及び水素化反応を行
って光学的に活性な化合物をもたらすための立体特異性
触媒として有用であると述べられている。
Stille,John K.等、Organometallics,1991,10,1183
〜1189頁は、キラルリガンド１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（2S、4S）−２−［（ジフェニルホスフィノ）
メチル］−４−（ジベンゾホスホリル）ピロリジン、１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（2S、4S）−２−
［（ジベンゾホスホリル）メチル］−４−（ジフェニル
ホスフィノ）ピロリジン及び１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（2S、4S）−４−［（ジベンゾホスホリル）メ
チル］−２−［（ジベンゾホスホリル）メチル］ピロリ
ジンを含有する白金IIの３つの錯体の合成に関する。ス
チレンの不斉ヒドロホルミル化が、これら３つのリガン
ドの白金錯体を塩化第一スズの存在において触媒として
用いることによって、調べられた。種々の枝分れ／ノル
マル比（0.5〜3.2）及び鏡像体過剰値（12〜77％）が得
られた。反応がトリエチルオルトホルメートの存在にお
いて行なわれた場合、４つの触媒すべてが事実上完全な
エナンチオ選択性（ee＞96％）及び同様の枝分れ／ノル
マル比をもたらした。
一層有効な不斉合成プロセスについての追及は当分野
において絶えず続くものである。光学分割を必要としな
いで光学的に活性な生成物を良好な収率で有する不斉合
成プロセスを提供し得るならば、それは望ましいことで
あろう。高い立体選択性、高いレギオ選択性、例えばヒ
ドロホルミル化及び良好な反応速度の特徴を有する不斉
合成プロセスを提供し得るならば、それは更に望ましい
ことであろう。
発明の要約 本発明は、プロキラル或はキラル化合物を光学的に活
性な金属−リガンド錯体触媒の存在において反応させて
光学的に活性な生成物を生成する不斉合成に関する。
本発明の方法は、光学分割を必要としないで、高い立
体選択性、高いレギオ選択性、例えばヒドロホルミル化
及び良好な反応速度を有する光学的に活性な生成物を良
好な収率で供する点で独特である。本発明の方法はキラ
ル中心を立体選択的に生じる。本発明の利点は、光学的
に不活性な反応体から光学的に活性な生成物を合成する
ことができることである。別の利点は、望まない鏡像体
の生成に付随する収率損を相当に低減させることができ
ることである。
本発明の不斉合成方法は、広範囲の種々の用途を有す
る多数の光学的に活性な有機化合物、例えばアルデヒ
ド、アルコール、エーテル、エステル、アミン、アミ
ド、カルボン酸、等を生成するのに有用である。
本発明は、また下記式を有する光学的に活性なリガン
ドに関する： 式中、各々のＷは同じであるか或は異なり、リン、砒素
或はアンチモンであり、各々のＸは同じであるか或は異
なり、酸素、窒素或はＷ及びＹを結合する共有結合であ
り、Ｙは置換された或は未置換の炭化水素残基であり、
各々のＺは同じであるか或は異なり、置換された或は未
置換の炭化水素残基であり、もしくはＷに結合されたＺ
置換基は一緒にブリッジされて置換された或は未置換の
環状炭化水素残基を形成してもよく、ｍはＹの自由原子
価に等しい値であり、但しＹ及びＺの内の少なくとも１
つは光学的に活性である。
本発明は、更に金属を下記式を有する光学的に活性な
リガンドと錯形成させてなる光学的に活性な金属−リガ
ンド錯体触媒に関する： 式中、各々のＷは同じであるか或は異なり、リン、砒素
或はアンチモンであり、各々のＸは同じであるか或は異
なり、酸素、窒素或はＷ及びＹを結合する共有結合であ
り、Ｙは置換された或は未置換の炭化水素残基であり、
各々のＺは同じであるか或は異なり、置換された或は未
置換の炭化水素残基であり、もしくはＷに結合されたＺ
置換基は一緒にブリッジされて置換された或は未置換の
環状炭化水素残基を形成してもよく、ｍはＹの自由原子
価に等しい値であり、但しＹ及びＺの内の少なくとも１
つは光学的に活性である。
本発明は、なお更に本発明の不斉合成によって生成さ
れる光学的に活性な生成物に関する。
詳細な記述 主題の発明は、任意の既知の慣用の合成を、触媒を本
明細書中に開示する通りの光学的に活性な金属−リガン
ド錯体触媒に代える不斉様式で行なうことを包含する。
不斉合成反応の例は、例えば下記を含む：ヒドロホルミ
ル化、ヒドロアシル化（分子内及び分子間）、ヒドロシ
アン化、オレフィン及びケトンヒドロシリル化、ヒドロ
カルボキシル化、ヒドロアミド化、ヒドロエステル化、
水素化、水素化分解、アミノリシス、アルコーリシス、
カルボニル化、脱カルボニル化、オレフィン異性化、グ
リニャールクロスカップリング、トランスファー水素
化、オレフィンヒドロホウ素化、オレフィンシクロプロ
パン化、アルドール縮合、アリル型アルキル化、オレフ
ィンコダイマー化（codimerization）、ディールス−ア
ルダー反応、等。上述した通りに、本発明の方法はキラ
ル中心を立体選択的に生じる。好適な不斉合成反応は有
機化合物と、一酸化炭素、或は一酸化炭素及び第三の反
応体、例えば水素とを触媒量の光学的に活性な金属−リ
ガンド錯体触媒の存在において反応させることを伴う。
一層好ましくは、主題の発明は、プロキラル或はキラ
ルオレフィン性化合物を一酸化炭素及び水素と反応させ
る光学的に活性なアルデヒドの生成において光学的に活
性な金属−リンリガンド錯体触媒及び必要に応じて遊離
リガンドを使用することを伴う不斉ヒドロホルミル化に
関する。生成される光学的に活性なアルデヒドは、出発
原料においてカルボニル基をオレフィン性不飽和の炭素
原子に付加し、同時にオレフィン性結合を飽和すること
によって得られる化合物に相当する。本発明の加工技術
は、不斉ヒドロホルミル化反応を含む慣用の不斉合成に
おいて従来用いられる既知の加工技術の内の任意のもの
に一致してよい。
例えば、不斉合成方法は、連続、半連続或はバッチ様
式で行なうことができ、液体循環及び／又はガス循環作
業を所望の通りに伴うことができる。本発明の方法はバ
ッチ様式で行うのが好ましい。同様に、反応成分、触媒
及び溶媒を加える方法或は順序はまた臨界的なものでな
く、任意の慣用の様式で行ってよい。
不斉合成反応は、光学的に活性な触媒についての溶
媒、好ましくは触媒を含む反応成分が実質的に可溶性の
ものを含有する液体反応媒体中で行うのが普通である。
加えて、本発明の不斉合成方法は、遊離リガンドの存在
において並びに光学的に活性な錯体触媒の存在において
行うのが望ましいかもしれない。「遊離リガンド」と
は、光学的に活性な錯体触媒において金属原子と錯形成
されないリガンドを意味する。
上述した通りに、主題の発明は、任意の既知の慣用の
合成を、触媒を本明細書中に開示する通りの光学的に活
性な金属−リガンド錯体触媒に代える不斉様式で行なう
ことを包含する。
不斉分子内ヒドロアシル化を当分野で知られている慣
用の手順に従って行うことができる。例えば、オレフィ
ン基を炭素３〜７個離して含有するアルデヒドを、本明
細書中に記載する通りの光学的に活性な金属−リガンド
錯体触媒の存在においてヒドロアシル化条件下で光学的
に活性な環状ケトンに転化させることができる。
不斉分子間ヒドロアシル化を当分野で知られている慣
用の手順に従って行うことができる。例えば、プロキラ
ルオレフィンとアルデヒドとを本明細書中に記載する光
学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてヒ
ドロアシル化条件下で反応させることによって光学的に
活性なケトンを製造することができる。
不斉ヒドロシアン化を当分野で知られている慣用の手
順に従って行うことができる。例えば、プロキラルオレ
フィン性化合物とシアン化水素とを本明細書中に記載す
る光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在におい
てヒドロシアン化条件下で反応させることによって光学
的に活性なニトリル化合物を製造することができる。
不斉オレフィンヒドロシリル化を当分野で知られてい
る慣用の手順に従って行うことができる。例えば、プロ
キラルオレフィンとシリル化合物とを本明細書中に記載
する光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在にお
いてヒドロシリル条件下で反応させることによって光学
的に活性なシリル化合物を製造することができる。
不斉のケトンヒドロシリル化を当分野で知られている
慣用の手順に従って行うことができる。例えば、プロキ
ラルケトンとシリル化合物とを本明細書中に記載する光
学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてヒ
ドロシリル化条件下化で反応させることによって光学的
に活性なシリルエーテル或はアルコールを製造すること
ができる。
不斉ヒドロカルボキシル化を当分野で知られている慣
用の手順に従って行うことができる。例えば、プロキラ
ルオレフィンを、本明細書中に記載する光学的に活性な
金属−リガンド錯体触媒の存在においてヒドロカルボキ
シル化条件下で光学的に活性なカルボン酸に転化させる
ことができる。
不斉ヒドロアミド化を当分野で知られている慣用の手
順に従って行うことができる。例えば、プロキラルオレ
フィンと、一酸化炭素と、第一級或は第二級アミン或は
アンモニアとを本明細書中に記載する光学的に活性な金
属−リガンド錯体触媒の存在においてヒドロアミド化条
件下で反応させることによって光学的に活性なアミドを
製造することができる。
不斉ヒドロエステル化を当分野で知られている慣用の
手順に従って行うことができる。例えば、プロキラルオ
レフィンと、一酸化炭素と、アルコールとを本明細書中
に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存
在においてヒドロエステル化条件下で反応させることに
よって光学的に活性なエステルを製造することができ
る。
不斉オレフィン水素化及びその他の不斉の水素化を当
分野で知られている慣用の手順に従って行うことができ
る。例えば、水素化を用いて炭素−炭素二重結合を還元
して単結合にさせることができる。その他の二重結合も
また還元することができ、例えば、ケトンを本明細書中
に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存
在において水素化条件下で光学的に活性なアルコールに
転化させることができる。
不斉水素化分解を当分野で知られている慣用の手順に
従って行うことができる。例えば、エポキシドと水素と
を本明細書中に記載する光学的に活性な金属−リガンド
錯体触媒の存在において水素化分解条件下で反応させる
ことによって光学的に活性なアルコールを製造すること
ができる。
不斉アミノリシスを当分野で知られている慣用の手順
に従って行うことができる。例えば、プロキラルオレフ
ィンと第一級或は第二級アミンとを本明細書中に記載す
る光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在におい
てアミノリシス条件下で反応させることによって光学的
に活性なアミンを製造することができる。
不斉アルコーリシスを当分野で知られている慣用の手
順に従って行うことができる。例えば、プロキラルオレ
フィンとアルコールとを本明細書中に記載する光学的に
活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてアルコー
リシス条件下で反応させることによって光学的に活性な
エーテルを製造することができる。
不斉カルボニル化を当分野で知られている慣用の手順
に従って行うことができる。例えば、アリル型アルコー
ルを本明細書中に記載する光学的に活性な金属−リガン
ド錯体触媒の存在においてカルボニル化条件下で一酸化
炭素で処理することによって光学的に活性なラクトンを
製造することができる。
不斉脱カルボニル化を当分野で知られている慣用の手
順に従って行うことができる。例えば、塩化アシル或は
塩化アロイルを本明細書中に記載する光学的に活性な金
属−リガンド錯体触媒の存在において形状を保留する脱
カルボニル化条件下で脱カルボニル化することができ
る。
不斉異性化を当分野で知られている慣用の手順に従っ
て行うことができる。例えば、アリル型アルコールを本
明細書中に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体
触媒の存在において異性化条件下で異性化して光学的に
活性なアルデヒドを製造することができる。
不斉グリニャールクロスカップリングを当分野で知ら
れている慣用の手順に従って行うことができる。例え
ば、キラルグリニャール試薬とハロゲン化アルキル或は
ハロゲン化アリールとを本明細書中に記載する光学的に
活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてグリニャ
ールクロスカップリング条件下で反応させることによっ
て光学的に活性な生成物を製造することができる。
不斉トランスファー水素化を当分野で知られている慣
用の手順に従って行うことができる。例えば、プロキラ
ルケトンとアルコールとを本明細書中に記載する光学的
に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてトラン
スファー水素化条件下で反応させることによって光学的
に活性なアルコールを製造することができる。
不斉オレフィンヒドロホウ素化を当分野で知られてい
る慣用の手順に従って行うことができる。例えば、プロ
キラルオレフィンとボランとを本明細書中に記載する光
学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてヒ
ドロホウ素化条件下で反応させることによって光学的に
活性なアルキルボラン或はアルコールを製造することが
できる。
不斉オレフィンシクロプロパン化を当分野で知られて
いる慣用の手順に従って行うことができる。例えば、プ
ロキラルオレフィンとジアゾ化合物とを本明細書中に記
載する光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在に
おいてシクロプロパン化条件下で反応させることによっ
て光学的に活性なシクロプロパンを製造することができ
る。
不斉アルドール縮合を当分野で知られている慣用の手
順に従って行うことができる。例えば、プロキラルケト
ン或はアルデヒドとシリルエノールエーテルとを本明細
書中に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒
の存在においてアルドール縮合条件下で反応させること
によって光学的に活性なアルドールを製造することがで
きる。
不斉オレフィンコダイマー化を当分野で知られている
慣用の手順に従って行うことができる。例えば、プロキ
ラルアルケンとアルケンとを本明細書中に記載する光学
的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在においてコダ
イマー化条件下で反応させることによって光学的に活性
な炭化水素を製造することができる。
不斉アリル型アルキル化を当分野で知られている慣用
の手順に従って行うことができる。例えば、プロキラル
ケトン或はアルデヒドとアリル型アルキル化剤とを本明
細書中に記載する光学的に活性な金属−リガンド錯体触
媒の存在においてアルキル化条件下で反応させることに
よって光学的に活性な炭化水素を製造することができ
る。
不斉ディールス−アルダー反応を当分野で知られてい
る慣用の手順に従って行うことができる。例えば、プロ
キラルジエンとオレフィンとを本明細書中に記載する光
学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の存在において付
加環化条件下で反応させることによって光学的に活性な
オレフィンを製造することができる。
本発明の方法が包含する許容し得るプロキラル及びキ
ラル出発原料反応体は、所望の特定の不斉合成に応じて
選定するのはもちろんである。このような出発原料は当
分野で良く知られており、慣用の方法に従って慣用の量
で使用することができる。出発原料反応体の例は、例え
ば下記を含む：置換された及び未置換のアルデヒド（分
子内ヒドロアシル化、アルドール縮合、アリル型アルキ
ル化）、プロキラルオレフィン（ヒドロホルミル化、分
子間ヒドロアシル化、ヒドロシアン化、ヒドロシリル
化、ヒドロカルボキシル化、ヒドロアミド化、ヒドロエ
ステル化、アミノリシス、アルコーリシス、シクロプロ
パン化、ヒドロホウ素化、ディールス−アルダー反応、
コダイマー化）、ケトン（水素化、ヒドロシリル化、ア
ルドール縮合、トランスファー水素化、アリル型アルキ
ル化）、キラル及びプロキラルエポキシド（ヒドロホル
ミル化、ヒドロシアン化、水素化分解）、アルコール
（カルボニル化）、塩化アシル及び塩化アリール（脱カ
ルボニル化）、キラルグリニャール試薬（グリニャール
クロスカップリング）、等。
本発明の不斉合成方法の内のいくつか、例えばヒドロ
ホルミル化において有用なオレフィン出発原料反応体の
例は、末端或は内部不飽和にすることができかつ直鎖、
枝分れ鎖或は環状構造にすることができるものを含む。
このようなオレフィンは炭素原子４〜40又はそれ以上を
含有することができかつエチレン性不飽和基を１個又は
それ以上含有してよい。その上、かかるオレフィンは本
質的に不斉合成方法を悪く損なわない基或は置換基、例
えばカルボニル、カルボニルオキシ、オキシ、ヒドロキ
シ、オキシカルボニル、ハロゲン、アルコキシ、アリー
ル、ハロアルキル、等を含有してよい。オレフィン性不
飽和化合物の例は下記を含む：置換された及び末置換の
アルファオレフィン、インターナルオレフィン、アルキ
ルアルケノエート、アルケニルアルケノエート、アルケ
ニルアルキルエーテル、アルケノール、等、例えば１−
ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、１−オクテン、
１−デセン、１−ドデセン、１−オクタデセン、２−ブ
テン、イソアミレン、２−ペンテン、２−ヘキセン、２
−ヘプテン、シクロヘキセン、プロピレンダイマー、プ
ロピレントリマー、プロピレンテトラマー、２−エチル
ヘキセン、３−フェニル−１−プロペン、１、４−ヘキ
サジエン、１、７−オクタジエン、３−シクロヘキシル
−１−ブテン、アリルアルコール、ヘキサ−１−エン−
４−オール、ビニルアセテート、アリルアセテート、ビ
ニルプロピオネート、アリルプロピオネート、アリルブ
チレート、メチルメタリレート、３−ブテニルアセテー
ト、ビニルエチルエーテル、ビニルメチルエーテル、ア
リルエチルエーテル、ｎ−プロピル−７−オクテノエー
ト、３−ブテンニトリル、５−ヘキセンアミド、スチレ
ン、ノルボルネン、アルファ−メチルスチレン、等。好
適なオレフィン性不飽和化合物の例は、例えば下記を含
む:p−イソブチルスチレン、２−ビニル−６−メトキシ
ナフチレン、３−エテニルフェニルフェニルケトン、４
−エテニルフェニル−２−チエニルケトン、４−エテニ
ル−２−フルオロビフェニル、４−（１、３−ジヒドロ
−１−オキソ−2H−イソインドール−２−イル）スチレ
ン、２−エテニル−５−ベンゾイルチオフェン、３−エ
テニルフェニルフェニルエーテル、プロペニルベンゼ
ン、イソブチル−４−プロペニルベンゼン、フェニルビ
ニルエーテル、塩化ビニル、等。本発明の所定の不斉合
成方法において有用な適したオレフィン性不飽和化合物
は米国特許第4,329,507号に記載されている置換された
アリールエチレンを含む。同米国特許の開示を本明細書
中に援用する。所望の場合、主題の発明の不斉合成方法
が異なるオレフィン性出発原料の混合物を用い得ること
が了解されるのはもちろんである。一層好ましくは、主
題の発明は、炭素原子４〜40又はそれ以上を含有するア
ルファオレフィン及び炭素原子４〜40又はそれ以上を含
有するインターナルオレフィン、並びにこのようなアル
ファオレフィンとインターナルオレフィンとの出発原料
混合物をヒドロホルミル化することによって光学的に活
性なアルデヒドを製造するのに特に有用である。
本発明の方法において有用なプロキラル及びキラルオ
レフィンの例は下記式によって表わされるものを含む： 式中、R1、R2、R3及びR4は同じであり或は異なり（但
し、R1はR2と異なり、R3はR4と異なる）かつ下記から選
ぶ：水素；アルキル；置換されたアルキル、該置換はベ
ンジルアミノ及びジベンジルアミノのようなアルキルア
ミノ及びジアルキルアミノを含むアミノ、ヒドロキシ、
メトキシ及びエトキシのようなアルコキシ、アセトキシ
のようなアシルオキシ、ハロ、ニトロ、ニトリル、チ
オ、カルボニル、カルボキシアミド、カルボキシアルデ
ヒド、カルボキシル、カルボキシリックエステルから選
ぶ；フェニルを含むアリール；フェニルを含む置換され
たアリール、該置換はベンジルアミノ及びジベンジルア
ミノのようなアルキルアミノ及びジアルキルアミノを含
むアミノ、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキのようなア
ルコキシ、アセトキシのようなアシルオキシ、ハロ、ニ
トリル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシアルデヒ
ド、カルボキシリックエステル、カルボニル、及びチオ
から選び、該アリール置換は置換基が４より少ない；ア
セトキシのようなアシルオキシ；メトキシ及びエトキシ
のようなアルコキシ；ベンジルアミノ及びジベンジルア
ミノのようなアルキルアミノ及びジアルキルアミノを含
むアミノ；アセチルベンジルアミノ及びジアセチルアミ
ノのようなアシルアミノ及びジアシルアミノ；ニトロ；
カルボニル；ニトリル；カルボキシル；カルボキシアミ
ド；カルボキシアルデヒド，カルボキシリックエステ
ル；メチルメルカプトのようなアルキルメルカプト。
この規定のプロキラル及びキラルオレフィンが、また
上記の一般式の分子において、Ｒ基が結合されて環化合
物、例えば３−メチル−１−シクロヘキセン、等を形成
するものを含むことは理解される。
本発明の不斉合成方法の内のいくつか、例えばヒドロ
ホルミル化において有用なエポキシド出発原料反応体の
例は下記式によって表わされるものを含む： 式中、R5、R6、R7及びR8は同じであり或は異なり（但
し、R5はR6と異なり及び／又はR7はR8と異なる）かつ下
記から選ぶ：水素、炭素原子１〜約12を含有する一価脂
肪族或は芳香族基、及び炭素原子４〜約６を含有する二
価脂肪族基、R5、R6、R7及びR8の任意の許容し得る組合
せは一緒に結合されて単環式芳香族或は非芳香族環シス
テム、例えばシクロヘキセンオキシドのような炭素環式
或は複素環式環システムを形成してもよい。本発明にお
いて有用な特定のエポキシドの例はプロピレンオキシ
ド、１、２−エポキシオクタン、シクロヘキセンオキシ
ド、スチレンオキシド、等を含む。
本発明において有用な光学的に活性な触媒は、リガン
ドが光学的に活性な、好ましくは光学的に純粋な金属−
リガンド錯体触媒を含む。光学的に活性な金属−リガン
ド錯体を構成する許容し得る金属は下記から選ぶ第VIII
族金属を含む：ロジウム（Rh）、コバルト（Co）、イリ
ジウム（Ir）、ルテニウム（Ru）、鉄（Fe）、ニッケル
（Ni）、パラジウム（Pd）、白金（Pt）、オスミウム
（Os）及びこれらの混合物。好適な金属はロジウム、コ
バルト、イリジウム、ルテニウムであり、ロジウム及び
ルテニウムが一層好ましく、ロジウムが特に好ましい。
その他の許容し得る金属は、銅（Cu）、銀（Ag）、金
（Au）及びこれらの混合物から選ぶ第I B族金属、かつ
またクラム（Cr）、モリブデン（Mo）、タングステン
（Ｗ）及びこれらの混合物から選ぶ第VI B族金属を含
む。第VIII族、第IB族及び第VI B族からの金属の混合物
を本発明において用いてもよい。本発明の良好な結果を
得る実施は光学的に活性な金属−リガンド錯体種の正確
な構造によらずかつそれに基づかないことに留意される
べきである。金属−リガンド錯体種は一核、二核及び／
又はそれ以上の核形態で存在してよいが、但し、リガン
ドは光学的に活性であることを条件とする。実際、正確
な光学的に活性な構造は分かっていない。本発明では、
理論或は機構上の開示に何ら束縛されることを意図しな
いが、光学的に活性な触媒種は、使用する際に、その最
も簡単な形態で、本質的に光学的に活性なリガンド及び
一酸化炭素と錯体結合している金属からなるものと思わ
れる。
本明細書及び請求の範囲で用いる通りの「錯体」なる
用語は、独立に存在することができる１つ又はそれ以上
の電子富分子或いは原子と、各々がまた独立に存在する
ことができる１つ又はそれ以上の電子貧化分子或は原子
との結合により形成される配位化合物を意味する。例え
ば、本発明で用いることができる好適な光学的に活性な
リガンド、すなわちリンリガンドは、各々が、各々配位
共有結合を独立に或は可能ならば金属と共同して（例え
ばキレート化により）形成することができる１つの利用
可能な或は非共有の電子対を有するリンドナー原子を１
つ又はそれ以上保有してよい。上記の検討から推測する
ことができる通りに、一酸化炭素（これもまたリガンド
と分類するのが適している）もまた存在させて金属と錯
形成させることができる。光学的に活性な錯体触媒の終
局的な組成は、また更なるリガンド、例えば水素もしく
は金属の配位部位或は核電荷を満足させるアニオンを分
有してもよい。更なるリガンドの例は、例えば下記を含
む：ハロゲン（Cl、Br、Ｉ）、アルキル、アリール、置
換されたアリール、アシル、CF3、C2F5、CN、R2PO及びR
P（Ｏ）（OH）Ｏ（式中、各々のＲはアルキル或はアリ
ールである）、アセテート、アセチルアセトネート、SO
4、PF4、PF6、NO2、NO3、CH3O、CH2＝CHCH2、C6H5CN、C
H3CH、NO、NH3、ピリジン、（C2H5）N3、モノ−オレフ
ィン、ジオレフィン、トリオレフィン、テトラヒドロフ
ラン、等。光学的に活性な錯体種に、触媒を被毒しかつ
触媒性能に過度と悪影響を与え得る異なる有機リガンド
或いはアニオンが存在しないのが好ましいことが理解さ
れるべきことはもちろんである。本発明のロジウム触媒
による不斉ヒドロホルミル化反応では、活性な触媒にロ
ジウムに直接結合されたハロゲン及びイオウを存在させ
ないことが好ましいが、これは完全に必要というもので
はない。
このような金属上の利用可能な配位部位の数は当分野
で良く知られている。すなわち、光学的に活性な種は錯
体触媒混合物を、好ましくはロジウム１分子当り少なく
とも１つのリン含有分子が錯形成されることを特徴とす
るモノマー、ダイマー又はそれ以上の核形態で含むこと
ができる。上述した通りに、本発明において不斉ヒドロ
ホルミル化する間に用いる好適なロジウム触媒の光学的
に活性な種は、不斉ヒドロホルミル化プロセスが一酸化
炭素及び水素ガスを用いることを考えると、光学的に活
性なリンリガンドに加えて、一酸化炭素及び水素と錯形
成され得るものと考えられる。
その上、光学的に活性な錯体触媒を、反応域に導入す
る前に予備成形するかどうか或は活性な種が反応の間に
現場で作られるかどうかに関係なく、不斉合成方法、特
に不斉ヒドロホルミル化反応は遊離リガンドの存在にお
いて行うのがよいが、これは完全に必要というものでは
ない。
本発明において使用することができるリガンドは下記
の一般式を有するそれらの光学的に活性なリガンドを含
む： 式中、各々のＷは同じであるか或は異なり、リン、砒素
或はアンチモンであり、各々のＸは同じであるか或は異
なり、酸素、窒素或はＷ及びＹを結合する共有結合であ
り、Ｙはｍ価の置換された或は未置換の炭化水素残基で
あり、各々のＺは同じであるか或は異なり、置換された
或は未置換の炭化水素残基であり、好ましくはＷに結合
されたヘテロ原子を少なくとも１つ含有する炭化水素残
基であり、もしくはＷに結合されたＺ置換基は一緒にブ
リッジされて置換された或は未置換の環状炭化水素残
基、好ましくは各々Ｗ結合されたヘテロ原子を少なくと
も２つ含有する環状炭化水素残基を形成してもよく、ｍ
はＹの自由原子価に等しい値であり、好ましくは１〜６
の値であり、但しＹ及びＺの内の少なくとも１つは光学
的に活性である。
上記の一般式を参照すると、ｍが２又はそれ以上の値
である時、リガンドはＹの原子価を満足する許容し得る
環状炭化水素残基及び／又は非環式炭化水素残基の任意
の組合せを含み得ることが認められる。また、Ｚによっ
て表わされる炭化水素残基が１つ又はそれ以上のヘテロ
原子を含み得かつかかるヘテロ原子が直接Ｗに結合され
得ることも認められる。上記の一般構造に含まれる光学
的に活性なリガンドは、当業者ならば容易に確認するこ
とができる。
本発明の不斉ヒドロホルミル化方法の目的から、各々
のＷがリンでありかつ各々のＸが共有結合である時、Ｚ
置換基はすべてを炭素原子を直接リンに結合させた炭化
水素残基にするということはできない。また、Ｙが置換
された２炭素脂肪族鎖であり、ｍが２の値であり、両方
のＷ置換基がリンであり、１つのＸ置換基が酸素であ
り、他のＸ置換基が窒素である時、Ｚ置換基はすべてを
フェニルにするということはできない。更に、Ｙが置換
されたテトラヒドロピランであり、ｍが２の値であり、
両方のＷ置換基がリンであり、Ｘ置換基が共に酸素であ
る時、Ｚ置換基はすべてをフェニルにするということは
できない。
本発明の新規な光学的に活性なリガンド及び新規な光
学的に活性な金属−リガンド錯体触媒の目的から、各々
のＷがリンでありかつ各々のＸが共有結合である時、Ｚ
置換基はすべてを炭素原子を直接リンに結合させた炭化
水素残基にするということはできない。また、Ｙが置換
された２炭脂肪族鎖であり、ｍが２の値であり、両方の
Ｗ置換基がリンであり、１つのＸ置換基が酸素であり、
他のＸ置換基が窒素である時、Ｚ置換基はすべてをフェ
ニルにするということはできない。更に、Ｙが置換され
たテトラヒドロピランであり、ｍが２の値であり、両方
のＷ置換基がリンであり、Ｘ置換基が共に酸素である
時、Ｚ置換基はすべてをフェニルにするということはで
きない。なお更に、Ｙが未置換の３炭素脂肪族鎖であ
り、ｍが２の値であり、両方のＸ置換基が酸素であり、
両方のＷ置換基がリンである時、各々のリンに結合され
たＺ置換基は一緒にブリッジされて置換された−オキシ
−エチレン−オキシ−基を形成することができない。
本発明において使用することができる光学的に活性な
リガンドの例は下記式のものを含む： 式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びｍは本明細書中前に規定した通り
であり、Ｙ″′は同じであるか或は異なり、水素もしく
は置換された或は未置換の炭化水素残基である。上記の
式によって包含される好適な光学的に活性なリガンドの
例は、例えば（ポリ）ホスフィット、（ポリ）ホスフィ
ニット、（ポリ）ホスホニット、等を含む。
本発明において使用することができる光学的に活性な
リガンドの例は下記を含む： （ｉ）下記式を有する光学的に活性なポリホスフィッ
ト： 式中、各々のAr基は同じであるか或は異なり、置換され
た或は未置換のアリールラジカルであり;Y′は下記から
選ぶｍ価の置換された或は未置換の炭化水素残基であ
り：アルキレン、アルキレン−オキシ−アルキレン、ア
リーレン及びアリーレン−（CH2）ｙ−（Ｑ）ｎ−（C
H2）ｙ−アリーレン；各々のｙは同じであるか或は異な
り、０或は１の値であり；各々のｎは同じであるか或は
異なり、０或は１の値であり；各々のＱは同じであるか
或は異なり、下記から選ぶ置換された或は未置換のブリ
ッジング基であり：−CR1R2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR3
−、SiR4R5−及び−CO−（式中、R1及びR2は同じである
か或は異なり、水素もしくは炭素原子１〜12のアルキ
ル、フェニル、トリル及びアニシルから選ぶ置換された
或は未置換のラジカルであり、R3、R4及びR5は同じであ
るか或は異なり、水素或はメチルから選ぶラジカルであ
る）;m′は２〜６の値である； （ii）下記式を有する光学的に活性なジオルガノホスフ
ィット： 式中、Ｙ″は置換された或は未置換の一価炭素水素残ラ
ジカルであり、Ar、Ｑ、ｎ及びｙは前に規定した通りで
ある； （iii）下記式を有する光学的に活性な開口ビスホスフ
ィット： 式中、Ar、Ｑ、ｎ、ｙ、Ｙ′及びＹ″は前に規定した通
りであり、Ｙ″は同じであるか或は異なることができ
る。
上記式の前に規定したAr及びＹ′基のアリールラジカ
ルの例は、炭素原子６〜18を含有し得るアリール成分、
例えばフェニレン、ナフチレン、アントラシレン、等を
含む。
上記の式において、ｍは２〜４であり、各々のｙ及び
各々のｎは０の値を有するのが好ましい。しかし、ｎが
１である時、Ｑは前に規定した通りの−CR1R2−ブリッ
ジング基であるのが好ましく、メチレン（−CH2−）或
はアルキリデン（−CHR2−）であり、ここでR2は炭素原
子１〜12のアルキルラジカル（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ドデシル、等）、特
にメチルである。
上記のポリホスフィットリガンド式においてＹ′によ
って表わされるｍ価の炭化水素ラジカルは、アルキレ
ン、アルキレン−オキシ−アルキレン、アリーレン、及
びアリーレン−（CH2）ｙ−（Ｑ）ｎ−（CH2）ｙ−アリ
ーレン（式中、Ｑ、ｎ及びｙは前に規定したのと同じで
ある）から選ぶ炭素原子２〜30を含有する炭化水素であ
る。該ラジカルのアルキレン成分は炭素原子２〜18を含
有するのが好ましく、炭素原子２〜12を含有するのが一
層好ましく、該ラジカルのアリーレン成分は炭素原子６
〜18を含有するのが好ましい。
上記の開口ビスホスフィットリガンド式においてＹ′
によって表わされる二価のブリッジング基は、アルキレ
ン、アルキレン−オキシ−アルキレン、アリーレン及び
アリーレン−（CH2）ｙ−（Ｑ）ｎ−（CH2）ｙ−アリー
レンラジカル（式中、Ｑ、ｎ及びｙは前に規定したのと
同じである）から選ぶ炭素原子２〜30を含有する二価の
炭化水素である。該ラジカルのアルキレン成分は炭素原
子２〜18を含有するのが好ましく、炭素原子２〜12を含
有するのが一層好ましく、該ラジカルのアリーレン成分
は炭素原子６〜18を含有するのが好ましい。
上記のホスフィットリガンド式においてＹ″によって
表わされる炭化水素ラジカルは下記から選ぶ炭素原子１
〜30を含有する一価の炭化水素ラジカルを含む：線状或
は枝分れした第一級、第二級或は第三級アルキルラジカ
ル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、アミル、sec−アミル、ｔ−アミル、２−エチルヘ
キシル、等；アリールラジカル、例えばフェニル、ナフ
チル、等；アラルキルラジカル、例えばベンジル、フェ
ニルエチル、トリ−フェニルメチルエタン、等；アルカ
リールラジカル、例えばトリル、キシリル、等；シクロ
アルキルラジカル、例えばシクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘキシルエチル、等。
Ｙ″は炭素原子約１〜30を含有するアルキル及びアリ
ールラジカルから選ぶのが好ましい。アルキルラジカル
は炭素原子１〜18を含有するのが好ましく、炭素原子１
〜10を含有するのが最も好ましく、アリール、アラルキ
ル、アルカリール及びシクロアルキルラジカルは炭素原
子６〜18を含有するのが好ましい。更に、上記の開口ビ
スホスフィットリガンド式における各々のＹ″基は互い
に異なってよいが、それらは同じであるのが好ましい。
更に、上記の式におけるアリール成分は、また本発明
の方法に過度に悪い影響を与えない任意の置換基ラジカ
ルで置換されてもよいことが理解されるべきであるのは
もちろんである。置換基の例は下記を含む：アルキル、
アリール、アラルキル、アルカリール及びシクロアルキ
ルラジカルのような炭素原子１〜18を含有するラジカ
ル；−Si（R9）３及び−Si（OR9）３のようなシリルラ
ジカル；−Ｎ（R9）２のようなアミノラジカル；−Ｃ
（Ｏ）R9のようなアシルラジカル；−OC（Ｏ）R9のよう
なアシルオキシラジカル；−COOR9のようなカルボニル
オキシラジカル；−CON（R9）２及び−Ｎ（R9）COR9の
ようなアミドラジカル；−SO2R9のようなスルホニルラ
ジカル；−SO（R9）２のようなスルフィニルラジカル；
−SR9のようなチオニルラジカル；−Ｐ（Ｏ）（R9）２
のようなホスホニルラジカル、並びにハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシラジカ
ル、等（式中、各々のR9は一価の炭化水素ラジカル、例
えばアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル及
びシクロアルキルラジカルになることができる。但し、
−Ｎ（R9）２のようなアミノ置換基では、各々のR9はま
た一緒になって窒素原子と共に複素環式ラジカルを形成
する二価のブリッジング基を含むこともでき、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（R9）２及び−Ｎ（R9）COR9のようなアミド置
換基では、Ｎに結合した各々のR9はまた水素になること
もでき、−Ｐ（Ｏ）（R9）２のようなホスホニル置換基
では、１つのR9は水素になることができる）。特定の置
換基における各々のR9が同じであっても或は異なっても
よいことは理解されべきである。立ち代わって、このよ
うな炭化水素置換基ラジカルは、すでに本明細書中前に
概略したような置換基で置換されることが可能である
が、但し、このようなことは本発明の方法に過度に悪い
影響を与えてはならない。上記式のアリール成分はカル
ボン酸及びスルホン酸の塩から選ぶ少なくとも１つのイ
オン性成分に置換されてもよい。
一層好適なホスフィットリガンドの中に、上記式にお
いて−（CH2）ｙ−（Ｑ）ｎ−（CH2）ｙ−によって表わ
されるブリッジング基で結合される２つのAr基が、Ar基
をリン原子に結合させる酸素原子に対してオルト位によ
り結合されるものがある。また、任意の置換基ラジカル
が、かかるAr基上に存在する場合、アリール上に置換さ
れたAr基をそのリン原子に結合させる酸素原子に対して
パラ及び／又はオルト位で結合されるのが好適である。
上記式においてＺ、Ｙ、Ｙ″及びＹ′王基によって表
わされる一価の炭化水素残基の例は、アルキル、アリー
ル、アルカリール、アラルキル及び脂環式ラジカルから
選ぶ炭素原子１〜30を含有する置換された或は未置換 の一価炭化水素ラジカルを含む。所定の式における各々
のＺ及びＹ″基は個々に同じであっても或は異なっても
よいが、それらは同じであるのが好ましい。
Ｚ、Ｙ、Ｙ″及びＹ基によって表わされる一層具体
的な一価の炭化水素残基の例は下記を含む：第一級、第
二級及び第三級鎖のアルキルラジカル、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、sec−アミル、ｔ−
アミル、イソ−オクチル、２−エチルヘキシル、イソ−
ノニル、イソ−デシル、オクタデシル、等；アリールラ
ジカル、例えばフェニル、ナフチル、アントラシル、
等；アラルキルラジカル、例えばベンジル、フェニルエ
チル、等；アルカリールラジカル、例えばトリル、キシ
リル、ｐ−アルキルフェニル、等；脂環式ラジカル、例
えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチ
ル、シクロヘキシルエチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、等。未置換のアルキルラジカルは炭素原子１〜18を
含有するのが好ましく、炭素原子１〜10を含有するのが
最も好ましく、未置換のアリール、アラルキル、アルカ
リール及び脂環式ラジカルは炭素原子６〜18を含有する
のが好ましい。一層好適なＺ、Ｙ、Ｙ″及びＹ残基の
中に、フェニル及び置換されたフェニルラジカルがあ
る。
上記式においてＺ、Ｙ及びＹ′によって表わされる二
価炭化水素残基の例は、下記から選ぶ置換された及び未
置換のラジカルを含む：アルキレン、アルキレン−オキ
シ−アルキレン、アリーレン、−アリーレンオキシ−ア
リーレン−、脂環式ラジカル、フェニレン、ナフチレ
ン、−アリーレン−（CH2）ｙ（Ｑ）ｎ（CH2）ｙ−アリ
ーレン−、例えば−フェニレン−（CH2）ｙ（Ｑ）ｎ（C
H2）ｙ−フェニレン−及び−ナフチレン−（CH2）
ｙ（Ｑ）ｎ（CH2）ｙ−ナフチレン−ラジカル（式中、
Ｑ、ｙ及びｎは本明細書中前に規定した通りである）。
Ｚ、Ｙ及びＹ′によって表わされる一層具体的な二価ラ
ジカルの例は、例えば下記を含む:1、２−エチレン、
１、３−プロピレン、１、６−ヘキシレン、１、８−オ
クチレン、１、12−ドデシレン、１、４−フェニレン、
１、８−ナフチレン、１、１′−ビフェニル−２、２′
−ジイル、１、１′−ビナフチル−２、２′−ジイル、
２、２′−ビナフチル−１、１′−ジイル、等。アルキ
レンラジカルは炭素原子２〜12を含有するのがよく、ア
リーレンラジカルは炭素原子６〜18を含有するのがよ
い。Ｚはアリーレンラジカルであり、Ｙはアルキレンラ
ジカルであり、Ｙ′はアルキレンラジカルであるのが好
ましい。
その上、上記式のＺ、Ｙ、Ar、Ｙ′及びＹ″によって
表わされる上記のラジカルは、更に本発明の所望の結果
に過度に悪い影響を与えない任意の置換基で置換されて
もよい。置換基の例は、例えば前に規定した通りのアル
キル、アリール、アルカリール、アラルキル、シクロア
ルキル及びその他のラジカルのような炭素原子１〜約18
を含有する一価炭化水素ラジカルである。加えて、存在
してよい種々の他の置換基は、例えば下記を含む：ハロ
ゲン、好ましくは塩素或はフッ素、−NO2、−CN、−C
F3、−OH、−Si（CH3）３、−Si（OCH3）３、−Si（C3H
7）３、−Ｃ（Ｏ）CH3、−Ｃ（Ｏ）C2H5、−OC（Ｏ）C6
H5、−Ｃ（Ｏ）COH3、−Ｎ（CH3）２、−NH2、−NHC
H3、−NH（C2）H5、−CONH2、−CON（CH3）２、−Ｓ
（Ｏ）2C2H5、−OCH3、−OC2H5、−OC6H5、−Ｃ（Ｏ）C
6H5、−Ｏ（ｔ−C4H9）、−SC2H5、−OCH2CH2OCH3、−
（OCH2CH2）2OCH3、−（OCH2CH2）3OCH3、−SCH3、−Ｓ
（Ｏ）CH3、−SC6H5、−Ｐ（Ｏ）（C6H5）２、−Ｐ
（Ｏ）（CH3）２、−Ｐ（Ｏ）（C2H5）２、−Ｐ（Ｏ）
（C3H7）２、−Ｐ（Ｏ）（C4H9）２、−Ｐ（Ｏ）（C6H
13）２、−Ｐ（Ｏ）CH3（C6H5）、Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（C6H
5）、−NHC（Ｏ）CH3、等。その上、各々のＺ、Ｙ、A
r、Ｙ′及びＹ″基はこのような置換基を１つ又はそれ
以上含有してよく、これらは、また任意の所定のリガン
ド分子において同じであっても或は異なってもよい。好
適な置換基ラジカルは炭素原子１〜18、一層好ましくは
炭素原子１〜10を含有するアルキル及びアルコキシラジ
カル、特にｔ−ブチル及びメトキシを含む。
本発明の錯体触媒において用いる光学的に活性なリガ
ンドは不斉合成方法、特にロジウム触媒による不斉ヒド
ロホルミル化用に特有に適用可能でありかつ適してい
る。例えば、光学的に活性なリンリガンドは、すべての
タイプの許容し得るオレフィンを不斉ヒドロホルミル化
するための良好な触媒活性をもたらすのに加えて、極め
て良好なロジウム錯体安定性をもたらすことができる。
更に、リガンドは、それらの特有の化学構造により、不
斉ヒドロホルミル化する間、並びに貯蔵する際に加水分
解されるような副反応に対する極めて良好な安定性を具
備する。
本発明において使用することができる包括的なクラス
の新規な光学的に活性なリガンドのタイプは、当分野に
おいて知られている方法によって製造することができ
る。例えば、本発明において使用することができる光学
的に活性なリンリガンドは、アルコール或はアミン成分
の内の少なくとも一種が光学的に活性であるか或は光学
的に純粋である一連の慣用のハロゲン化リン−アルコー
ル或はアミン縮合反応によって製造することができる。
それらを行うそのようなタイプの縮合反応及び方法は当
分野において良く知られている。その上、本発明で使用
することができるリンリガンドは、所望ならば、慣用の
分析技法、例えばPhosphorus−31核磁気共鳴分光学及び
Fast Atom Bombardment Mass Spectroscopyによって容
易に同定及び特性表示することができる。
上述した通りに、光学的に活性なリガンドは、光学的
に活性な金属−リガンド錯体触媒のリガンド、並びに本
発明の方法の反応媒体中に存在することができる遊離の
リガンドの両方として用いることができる。加えて、金
属−リガンド錯体触媒の光学的に活性なリガンド及び好
ましくは本発明の所定の方法において存在する任意の過
剰の遊離リガンドは同じタイプのリガンドであるのが普
通であるが、所望ならば、任意の所定の方法における各
々の目的に、異なるタイプの光学的に活性なリガンド、
並びに２つ又はそれ以上の異なる光学的に活性なリガン
ドの混合物を用いてよいことは理解されるべきである。
本発明の光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒は、
当分野において知られている方法によって形成すること
ができる。例えば、下記の米国特許を参照：第4,769,49
8号、第4,717,775号、第4,774,361号、第4,737,588号、
第4,885,401号、第4,748,261号、第4,599,206号、第4,6
68,651号、第5,059,710号、第5,113,022号。これらの米
国特許をすべて本明細書中に援用する。例えば、可能な
らば、予備成形した金属ヒドリド−カルボニル触媒を調
製して不斉合成方法の反応媒体に導入してよい。一層好
ましくは、本発明の金属−リガンド錯体触媒は、活性な
触媒を現場形成するために金属触媒プリカーサーを反応
媒体に導入することに由来することができる。例えば、
ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート、Rh2O3,Rh
4（CO）12,Rh6（CO）16,Rh（NO3）３、等のようなロジ
ウム触媒プリカーサーをリガンドと共に反応媒体中に導
入して活性な触媒を現場形成してもよい。好適な実施態
様では、ロジウムジカルボニルアセチルアセトネートを
ロジウムプリカーサーとして用い、溶媒の存在において
リンリガンド化合物と反応させて触媒ロジウム−リン錯
体プリカーサーを形成し、これを、必要に応じて過剰の
遊離リンリガンドと共に反応装置に導入して活性な触媒
を現場形成する。何にしても、光学的に活性な金属−リ
ガンド錯体触媒を不斉合成、一層好ましくは不斉ヒドロ
ホルミル化方法の条件下で反応媒体中に存在させると理
解することが本発明の目的に十分である。
その上、本発明の所定の方法の反応媒体中に存在させ
る光学的に活性な錯体触媒の量は、ただ使用するのを望
む所定の金属濃度を供するのに必要でありかつ少なくと
も所望の特定の不斉合成方法を触媒するのに必要な金属
のその触媒量についてのベーシスを供することになるそ
の最少量にする必要があるだけであることは明らかであ
る。通常、遊離金属として計算して約１〜約10,000ppm
の範囲の金属濃度、及び触媒中のリガンド対金属のモル
比約0.5:1〜約200:1の範囲がほとんどの不斉合成方法に
ついて十分のものになるべきである。その上、本発明の
ロジウム触媒による不斉ヒドロホルミル化方法では、遊
離金属として計算して約10〜1000pppmのロジウム、一層
好ましくは25〜750ppmのロジウムを使用するのが通常好
適である。
本発明のそれ以上の態様を、本質的に可溶化された金
属−リガンド錯体プリカーサー触媒、有機溶媒及び遊離
リガンドからなる触媒プリカーサー組成物を不斉合成に
おいて使用するとして説明することができる。このよう
なプリカーサー組成物は、光学的に活性なリガンドと錯
体結合してもよく或はしないでもよい金属酸化物、水素
化物、カルボニル或は塩、例えば硝酸塩のような金属出
発原料、有機溶媒及び本明細書中に規定する通りの遊離
リガンドの溶液を形成することによって調製してもよ
い。例えば下記のような任意の適した金属出発原料を用
いることができる：ロジウムジカルボニルアセチルアセ
トネート、Rh2O3,Rh4（CO）12,Rh6（CO）16,Rh（NO3）
３、ポリホスフィットロジウムカルボニルヒドリド、イ
リジウムカルボニル、ポリホスフィットイリジウムカル
ボニルヒドリド、ハロゲン化オスミウム、クロロオスミ
ウム酸（chlorosmic acid）、オスミウムカルボニル、
パラジウムヒドリド、ハロゲン化第一パラジウム、白金
酸、ハロゲン化白金（II）、ルテニウムカルボニル、並
びに他の金属の他の塩及びC2〜C16酸のカルボキシレー
ト、例えば塩化コバルト、硝酸コバルト、錯酸コバル
ト、オクタン酸コバルト、錯酸第二鉄、硝酸第二鉄、フ
ッ化ニッケル、硫酸ニッケル、錯酸パラジウム、オクタ
ン酸オスミウム、硫酸イリジウム、硝酸ルテニウム、
等。実施するのを望む不斉合成方法において使用し得る
もののような任意の適した溶媒を用いてよいのはもちろ
んである。所望の不斉合成方法は、またプリカーサー溶
液中に存在させる種々の量の金属、溶媒及び光学的に活
性なリガンドを指図してよいのももちろんである。光学
的に活性なリガンドは、すでに初めの金属と錯形成して
いない場合には、不斉合成方法に先立ってか或は不斉合
成方法の間に現場でのいずれかで金属に錯化させてもよ
い。
例として、好適な金属はロジウムであり、好適な光学
的に活性リガンドはリンリガンドであるのでかつ好適な
不斉合成方法はヒドロホルミル化であるので、本発明の
好適な触媒プリカーサー組成物は、ロジウムジカルボニ
ルアセチルアセトネート、有機溶媒及び本明細書中に規
定する通りの光学的に活性なリンリガンドの溶液を形成
することによって調製した可溶化されたロジウムカルボ
ニルリン錯体プリカーサー触媒、有機溶媒及びリンリガ
ンドを含むことができる。リンは、一酸化炭素ガスの発
生によって立証される通りに室温で直ぐにロジウム−ア
セチルアセトネート錯体プリカーサーのカルボニルリガ
ンドの内の一方或は両方に取って代わる。この置換反応
は、所望の場合、溶液を加熱することによって助成する
ことができる。ロジウムジカルボニルアセチルアセトネ
ート錯体プリカーサー及びロジウムリン錯体プリカーサ
ーの両方が溶解し得る任意の適した有機溶媒を用いるこ
とができる。従って、かかる触媒プリカーサー組成物に
存在するロジウム錯体触媒プリカーサー、有機溶媒及び
光学的に活性なリンリガンドの量、並びにそれらの好適
な実施態様は、明らかに本発明の不斉ヒドロホルミル化
方法において使用することができかつ本明細書中ですで
に検討したそれらの量に一致することができる。不斉ヒ
ドロホルミル化方法が異なるリガンド、例えば水素或は
一酸化炭素で始まった後に、プリカーサー触媒のアセチ
ルアセトネートが取って代わって前に説明した通りの光
学的に活性なロジウム錯体触媒を形成するものと考えら
れる。プリカーサー触媒からヒドロホルミル化条件下で
解放されるアセチルアセトネートは生成物アルデヒドと
共に反応媒体から取り出され得、こうして不斉ヒドロホ
ルミル化方法に少しも有害にならない。このような好適
なロジウム錯体触媒プリサーサー組成物を使用すること
は、こうしてロジウムプリカーサー金属及びヒドロホル
ミル化運転開始を取り扱う簡単な経済的かつ効率的な方
法を提供する。
光学的に活性な触媒は、必要に応じて担持させること
ができる。担持された触媒の利点は触媒分離及びリガン
ド回収の容易を含むことができる。担体の具体例はアル
ミナ、シリカゲル、イオン交換樹脂、ポリマー担体、等
を含む。
本発明の不斉方法において使用することができる許容
し得るプロセス条件は、所望の特定の不斉合成に応じて
選ぶのはもちろんである。このようなプロセス条件は当
分野において良く知られている。本発明の不斉合成方法
はすべて当分野で知られている手順に従って行うことが
できる。本発明の不斉合成方法を行なうための具体的な
反応条件は、例えばBosnich,B.,Asymmetric Catalysis,
Martinus Nijhoff Publishers,1986及びMorrison,James
D.,Asymmetric Synthesis、５巻、Chiral Catalysis,A
cademic Press,Inc.、1985に記載されており、これらの
両方を本明細書中に援用する。作業温度は、特定のプロ
セスに応じて、約−80℃又はそれ以下〜約500℃又はそ
れ以上の範囲にすることができ、作業圧力は約1psing
（0.07kg/cm2G）又はそれ以下〜約10,000psig（700kg/c
m2G）又はそれ以上の範囲にすることができる。
本発明の好適な不斉ヒドロホルミル化方法を行なうこ
との反応条件は従来慣用的に用いられているものにする
ことができ、反応温度約−25℃又はそれ以下〜約200℃
及び圧力約１〜10,000psia（0.07〜700kg/cm2A）の範囲
を含むことができる。好適な不斉合成方法は、オレフィ
ン性不飽和化合物、一層好ましくはオレフィン性炭化水
素をを一酸化炭素及び水素でヒドロホルミル化して化学
的に活性なアルデヒドを生成することであるが、光学的
に活性な金属−リガンド錯体を他のタイプの不斉合成方
法において触媒として使用して良好な結果を得てもよい
ことは理解されるべきである。その上、このような他の
不斉合成はそれらの通常の条件下で行なってよいが、通
常、それらは、光学的に活性な金属−リガンド錯体触媒
により、通常好適な温度より低い温度で行うことができ
ると考えられる。
上述した通りに、本発明の好適な方法は、光学的に活
性な金属−リンリガンド錯体触媒及び必要に応じて遊離
のリンリガンド、特に光学的に活性なロジウム−リンリ
ガンド錯体触媒の存在において、プロキラル或はキラル
オレフィン性不飽和化合物を一酸化炭素及び水素で不斉
ヒドロホルミル化することによって光学的に活性なアル
デヒドを生成することを伴う。
最良の結果及び所望の効率を達成するのに必要な反応
条件の最適化は主題の発明を利用する際の人の経験に依
存するが、所定の情況について最適なそれらの条件を確
かめるのに単にある尺度の実験が必要なだけであり、そ
のようなことは当業者の知識の十分範囲内であり、かつ
本明細書中に説明する通りの本発明の一層好適な態様に
従うことによって容易に得ることができ及び／又は簡単
な日常の実験である。
例えば、本発明の好適な不斉ヒドロホルミル化方法の
水素、一酸化炭素及びオレフィン性不飽和出発化合物の
全ガス圧は約１〜約10,000psiaの範囲にすることができ
る。しかし、一層好ましくは、プロキラルオレフィンを
不斉ヒドロホルミル化して光学的に活性なアルデヒドを
生成する場合、プロセスを、水素、一酸化炭素及びオレ
フィン性不飽和出発化合物の全ガス圧を約1500psia（10
5kg/cm2A）より低い、一層好ましくは約1000psia（70kg
/cm2A）より低くして運転するのが好適である。反応体
の最小全圧は特に臨界的なものでなく、主に単に所望の
反応速度を得るのに必要な反応体の量によって制限され
るだけである。一層詳細には、本発明の不斉ヒドロホル
ミル化方法の一酸化炭素分圧は約１〜約360psia（0.07
〜25kg/cm2A）が好ましく、約３〜約270psia（0.2〜19k
g/cm2A）が一層好ましく、水素分圧は約15〜約480psia
（1.1〜34kg/cm2A）が好ましく、約30〜約300psia（2.1
〜21kg/cm2A）が一層好ましい。ガス状水素対一酸化炭
素のモル比は通常約1:1〜100:1又はそれ以上であり、一
層好適な水素対一酸化炭素のモル比は約1:1〜約1:10で
ある。一酸化炭素対ガス状水素のモル比を大きくする
程、枝分れ／ノルマル比を大きくする傾向になるのが普
通である。
更に、上述したように、本発明の不斉ヒドロホルミル
化方法を約−25又はそれ以下〜約200℃の反応温度で行
なうことが好ましい。与えられた方法に於ける好ましい
反応温度は勿論所望される効率と同様に特定のオレフィ
ン系出発原料及び使用される光学活性金属−リガンド錯
体触媒に依存する。一般的には低い反応温度により高い
過剰鏡像体量及び枝分れ／直鎖比が優位になる傾向があ
る。全てのタイプのオレフィン系出発原料について、概
して、約０゜〜約120℃の反応温度で不斉ヒドロホルミ
ル化するのが好ましい。約０゜〜約90℃の温度でα−オ
レフィンを効率的にヒドロホルミル化するのがより好ま
しく、一方、慣習的な直鎖α−オレフィンより反応性の
更に低いオレフィン及び内部オレフィンはα−オレフィ
ンと内部オレフィンとの混合物と同様に約25゜〜約120
℃でヒドロホルミル化されるのが効率的でありかつ好ま
しい。実際、本発明のロジウム触媒による不斉ヒドロホ
ルミル化方法に於て、120℃を更に超える温度での操作
には実質的な有益性が認められず、そのようなことは余
り所望されないと考えられる。
本方法は光学活性生成物が生産されるのに十分な時間
に渡って行なわれる。正確な反応時間は、温度、出発原
料の性質及び比率、等の要素に部分的に依存する。該反
応時間は通常約0.5〜約200時間又はそれ以上であり、約
１時間未満〜約10時間であることが好ましい。
ここに略述されるように、本発明の不斉合成方法及び
より好ましくは不斉ヒドロホルミル化方法は、液相又は
気相に於て行うことができ、バッチ、連続液体又は気体
循環システム或は該システムの組合せを包む。本発明の
方法を行なうのにはバッチシステムが好ましい。本発明
の不斉ヒドロホルミル化方法は、好ましくは、更に略述
されるようにヒドロホルミル化が遊離燐リガンド及び全
ての適切な慣習的溶剤の両方の存在下で行うバッチ均質
触媒方法を包含する。
本発明の不斉合成方法及びより好ましくは不斉ヒドロ
ホルミル化方法を、光学活性金属−リガンド錯体触媒用
の有機溶剤の存在下で行なうことができる。使用する特
定の触媒及び反応体に依存するが、適切な有機溶剤とし
て、例えばアルコール、アルカン、アルケン、アルキ
ン、エーテル、アルデヒド、ケトン、エステル、酸、ア
ミド、アミン、芳香族、等を挙げることができる。意図
される不斉合成プロセスに過度に影響を与えない全ての
適切な溶剤を使用することができ、かかる溶剤には既知
の金属触媒方法に従来使用されてきたものが含まれる。
溶剤の誘電率又は極性を増加すると一般に反応速度が増
加される傾向がある。勿論、もし所望されるならば一種
以上の異なる溶剤の混合物を使用することができる。使
用される溶剤の量が本発明の主題にとって重要でないこ
とは明らかであり、与えられたプロセスに対して所望さ
れる特定の金属濃度を反応媒体に提供するのに十分な量
のそれのみが必要とされる。一般に、反応媒体の総重量
を基として約５〜約95重量％までの溶剤が使用される。
上述したように、本発明の不斉合成方法及び特に不斉
ヒドロホルミル化方法を遊離リガンド、つまり使用され
る光学活性金属−リガンド錯体触媒の金属と錯体形成し
ていないリガンド、の存在下で行なうことができる。金
属−リガンド錯体触媒のリガンドと同じ遊離リガンドを
使用することが好ましい一方で、もし所望されるならば
かかるリガンドは相違することができ与えられたプロセ
スに於て同一である必要はない。本発明の不斉合成方法
及びより好ましくは不斉ヒドロホルミル化方法を所望さ
れる如何なる過剰量の遊離リガンド中に於ても行なうこ
とができるのであるが、遊離リガンドの使用は必ずしも
絶対に必要なものではない。一般的に言って、反応媒体
中に存在する金属（例えばロジウム）１モルにつき約２
〜約100（又は所望されるならばそれ以上）モルの量の
リガンドが殆どの場合に於て、特にロジウム触媒による
ヒドロホルミル化反応に於て、適している（該使用され
るリガンドの量とは、存在する金属に（錯体）結合して
いるリガンドと遊離（非錯体）リガンドとの総量であ
る）。勿論、もし所望されるならば、反応媒体中の遊離
リガンドの所定のレベルを維持する為に不足分のリガン
ドを何時でも全ての適切な方法を用いて不斉ヒドロホル
ミル化方法の反応媒体中に供給することができる。
遊離リガンドの存在下で本発明の方法を行なうことが
できるということは、特に大規模な工業的操作が関与す
る場合に、プロセスの間の僅か少量の遊離リガンドの存
在によりその活性が阻害されてしまう特定の錯体触媒を
必要とする非常に低くかつ正確な濃度のリガンドを使用
する危険性を回避し、そのことにより操作を行なう者に
より大きなプロセス許容度を提供する。
本発明の方法は置換及び未置換の光学活性化合物を調
製するのに有益であり、立体選択的にキラル中心を作る
ものである。該方法により調製される光学活性化合物の
例としては、例えば、置換又は未置換のアルコール又は
フェノール、アミン、アミド、エーテル又はエポキシ
ド、エステル、カルボン酸又は無水物、ケトン、オレフ
ィン、アセチレン、ハロゲン化物又はスルホネート、ア
ルデヒド、ニトリル、及び炭化水素を挙げることができ
る。本発明の不斉ヒドロホルミル化方法により調製され
る光学活性アルデヒド化合物の好ましい例としては、例
えば、Ｓ−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン
アルデヒド、Ｓ−２−（６−メトキシナフチル）プロピ
オンアルデヒド、Ｓ−２−（３−ベンゾイルフェニル）
プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（ｐ−チエノイルフェ
ニル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（３−フロロ−
４−フェニル）フェニルプロピオンアルデヒド、Ｓ−２
−［４−（1,3−ジヒドロ−１−オキソ−2H−イソイン
ド−２−イル）フェニル］プロピオンアルデヒド、Ｓ−
２−（２−メチルアセトアルデヒド）−５−ベンゾイル
−チオフェン、等を挙げることができる。本発明の方法
により調製することのできる光学活性化合物の適した例
としては（以下に論述される光学活性化合物の誘導体並
びに上述されたプロキラル及びキラル出発原料化合物を
含む）、その関連部分がここに援用されるKirk−Othme
r,Encyclopedia of Chemical Technology,第三版,1984,
及びThe Merck Index,An Encyclopedia of Chemicals,D
rugs and Biologicals,第11版,1989に記載された化合物
が含まれる。
本発明の方法により非常に高い異性選択性及び例えば
ヒドロホルミル化等のレギオ選択性（regioselectivit
y）を有する光学活性生成物を提供することができる。
また本発明の方法により好ましくは50％より多い、より
好ましくは75％より多い、更に好ましくは90％より多い
過剰鏡像体を得ることが可能である。本発明の、例えば
ヒドロホルミル化、方法により5:1より大きい、好まし
くは10:1大きい、更に好ましくは25:1大きい枝分れ／直
鎖モル比を得ることができる。本発明の方法はまた産業
的使用に適した非常に望ましい反応速度で行なうことが
可能である。
アルデヒド等の所望される光学活性生成物を全ての慣
習的手段を用いて回収することができ、適した分離手段
には、例えば、溶剤抽出、結晶化、蒸留、気化、ワイプ
フィルム（wiped film）蒸発、フォールフィルム（fall
ing film）蒸発、等が含まれる。光学活性生成物が形成
される時にそれをWO特許88/08835号に記載されたトラッ
プ剤を使用して反応システムから取り除くことが望まし
い。
本発明の不斉合成方法により生成された光学活性生成
物は所望されるその誘導体を提供する為に更なる反応を
経ることができる。かかる誘導体合成反応は斯界に知ら
れている慣習的方法により行なうことができる。誘導体
合成反応の例には、例えば、エステル化、アルコールの
アルデヒドへの酸化、アミドのＮ−アルキル化、アミド
へのアルデヒドの付加、ニトリル還元、エステルによる
ケトンのアシル化、アミンのアシル化、等が含まれる。
不斉ヒドロホルミル化により調製される光学活性アルデ
ヒドに対する、誘導体合成反応の例には、例えばカルボ
ン酸への酸化、アルコールへの還元、α，β−不飽和化
合物へのアルドール縮合、アミンへの還元アミノ化、イ
ミンへのアミノ化、等が含まれる。本発明は如何なる意
味に於ても上述のような誘導体合成反応に制限されるも
のではない。
好ましい誘導体合成反応には不斉ヒドロホルミル化に
より調製された光学活性アルデヒドを対応する光学活性
カルボン酸にする為の酸化反応が関与する。かかる酸化
反応は斯界に知られている慣習的方法を用いて行なうこ
とができる。この方法により調製することのできる重要
な医薬化合物には、Ｓ−イブプロフェン、Ｓ−ナプロセ
ン、Ｓ−ケトプロフェン、Ｓ−スプロフェン、Ｓ−フル
ルビプロフェン、Ｓ−インドプロフェン、Ｓ−チアプロ
フェン酸、等が含まれるがこれに制限されるものではな
い。本発明の範囲内にある好ましい誘導体化反応、つま
り酸化反応、の例には、例えば以下の反応体／アルデヒ
ド中間体／生成物の組合せが含まれる： 本発明の不斉合成方法を行なうに際し適した反応体の
例には以下のものが含まれる： AL−アルコール PH−フェノール TPH−チオフェノール MER−メルカプタン AMN−アミン AMD−アミド ET−エーテル EP−エポキシ ES−エスター Ｈ−水素 CO−一酸化炭素 HCN−シアン化水素 HS−ヒドロシラン Ｗ−水 GR−グリニャール試薬 AH−ハロゲン化アシル UR−尿素 OX−オキサレート CN−カルバメート CNA−カルバミン酸 CM−カルボネート CMA−炭酸 CA−カルボン酸 ANH−無水物 KET−ケトン OLE−オレフィン ACE−アセチレン HAL−ハロゲン化物 SUL−スルホネート ALD−アルデヒド NIT−ニトリル HC−炭化水素 DZ−ジアゾ化合物 BOR−ボラン ESE−エノールシリルエーテル 本発明の不斉合成方法により調製される適した光学活
性生成物の例には以下のものが含まれる： AL−アルコール PH−フェノール TPH−チオフェノール MER−メルカプタン AMN−アミン AMD−アミド ET−エーテル EP−エポキシド ES−エステル Ｈ−水素 CO−一酸化炭素 SI−シラン UR−尿素 OX−オキサレート CN−カルバメート CNA−カルバミン酸 CM−カルボネート CMA−炭酸 CA−カルボン酸 ANH−無水物 KET−ケトン OLE−オレフィン ACE−アセチレン HAL−ハロゲン化物 SUL−スルホネート ALD−アルデヒド NIT−ニトリル HC−炭化水素 CYP−シクロプロパン ABR−アルキルボラン ADL−アルドール 本発明の範囲内である不斉合成方法の例には、例えば
以下の反応体／生成物の組合せが含まれる： 反応体 生成物 OLE,CO,H ALD OLE,CO,H CA ALD KET OLE,ALD KET OLE,HC HC OLE,CO CA OLE,CO,AME AMD OLE,CO,AL ES KET,H AL EP,H AL OLE,AMN AMN OLE,AL ET AL,CO HC AL ALD OLE,HCN NIT OLE,HS SI OLE,CO,W CA OLE OLE GR HC AH HAL OLE,H HC OLE,BOR AL OLE,BOR ABR OLE,DZ CYP KET,AL AL ALD,ESE ADL KET,ESE ADL KET,HS AL EP,CO,H ALD EP,HCN NIT 上述したように本発明の方法はバッチ又は連続形態
で、もし所望されるならば未消費の出発原料を循環させ
て行なうことができる。該反応は１つの反応帯又は複数
の反応帯に於て連続して又は平行して行なうことがで
き、或は１つの細形管状帯又は連続した該帯に於てバッ
チ又は連続形態で行なうことも可能である。使用される
構築材料は反応の間に出発原料に対し不活性であるべき
であり、装置の構造は反応温度及び圧力に耐えることが
できなければならない。出発原料或は反応の間に反応帯
にバッチ形態又は連続して導入される成分を導入し及び
（又は）その量を調節する手段を、特に出発原料の所望
されるモル比を維持する為に慣習的に用いることができ
る。反応段階は出発原料の一つを他に加えていくことに
より行なわれる。また、出発原料を光学活性金属−リガ
ンド錯体触媒と共に加えることにより反応段階を組合わ
せることも可能である。完全な転化が所望されない場合
又は得られない場合には、出発原料を生成物から分離さ
せ反応帯に循環することができる。
かかる方法はガラス内張ステンレス綱又は類似の反応
装置内で行なうことができる。反応帯には過度の温度変
動を制御する為又は反応温度の「暴走」を妨ぐ為に、１
つ以上の内部及び（又は）外部熱交換器を設置すること
が可能である。
最後に、本発明の方法による光学活性生成物は斯界に
於て良く知られ又論述されている広範囲の利用性を有し
ており、例えば、医薬品、フレーバー、芳香剤、農薬、
等に特に適している。治療薬的使用の例には、例えば、
非ステロイド系抗炎症剤、ACE阻害剤、ベータブロック
剤、鎮痛剤、気管拡張剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン薬、抗
生物質、抗癌剤、等が含まれる。
ここに使用される語はそれぞれ以下の意味を有するも
のである。
キラル−１つ以上の不斉中心を有する分子、 アキラル−１つの不斉中心も含まない又は関係しない
分子又はプロセス、 プロキラル−特定の方法に於てキラル生成物に転化さ
れる能力を有する分子、 キラル中心−不斉の場所である１つの分子に於ける構
造的特性、 ラセミ−１つのキラル化合物の２つの鏡像体の50/50
混合物、 立体異性体−同一の化学的構成を有するが、空間に於
ける原子又は基の配置に関して異なる化合物、 鏡像体−お互いに重ね合わせることのできない鏡の像
である立体異性体、 立体選択−他に対して特定の立体異性体を優先させて
生成するプロセス、 過剰鏡像体（ee）−生成物に存在する２種類の鏡像体
の相対量の尺度。eeは次式：（主要鏡像体の量−非主要
鏡像体の量）／（主要鏡像体の量＋非主要鏡像体の
量）、により計算することができる、 光学活性−与えられた生成物中に存在する立体異性体
の相対量の間接的尺度。キラル化合物は偏光を回転させ
ることができ、１つの鏡像体が他を上回る量で存在する
時、その混合物は光学的に活性である、 光学活性物−１つの立体異性体が他を上回る量で存在
することにより偏光を回転させる立体異性体の混合物、 光学的純粋−偏光を回転させる単一の立体異性体、 レギオ異性体−同一の分子式を有するが原子の結合に
於て相違する化合物、 レギオ選択−他のレギオ異性体全てに対して特定のレ
ギオ異性体の生成を優先させるプロセス、 イソBHAクロリジト−1,1′−ビフェニル−3,3′−ジ
−ｔ−ブチル−5,5′−ジメトキシ−2,2′−ジイルクロ
ロホスフィット、 BHAジクロリジト−２−ｔ−ブチル−４−メトキシフ
ェニルジクロロホスフィット、 イソBHTクロリジト−1,1′−ビフェニル−3,3′,5,
5′−テトラ−ｔ−ブチル−2,2′−ジイルクロロホスフ
ィット、 ビフェノールクロリジト−1,1′−ビフェニル−2,2′
−ジイルクロロホスフィット。
本発明の意向として、CASバージョンのHandbook of C
hemistry and Physics,67版,1986−87の裏表紙の元素周
期表により化学元素が確認される。また本発明の意向と
して「炭化水素」という語は少なくとも１つの水素及び
１つの炭素原子を有する全ての可能な化合物を含むこと
を意図するものである。広い意味に於て炭化水素には、
非環式及び環式、枝分れ及び非枝分れ、炭素環式及び複
素環式、芳香族及び非芳香族、の置換又は未置換の有機
化合物が含まれる。
ここに使用される「置換」という語は有機化合物の全
ての可能な置換基を包含する意図のものである。広い意
味に於て置換基には、非環式及び環式、枝分れ及び非枝
分れ、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族、の
置換基が含まれる。置換基の例には上述されたものが挙
げられる。かかる置換基は適切な有機化合物に対し１つ
又はそれ以上でありかつ同一又は異なることができる。
本発明の意向として窒素のような異原子は、水素置換基
及び（又は）該異原子の原子価を満足させる上述の有機
化合物の全ての可能な置換基を有することができる。本
発明は如何なる意味に於ても有機化合物の可能な置換基
により制限される意図のものではない。
以下の例は本発明の方法を更に例証するものである。
例１ （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオールの製造 トルエン20ml中に含有させたイソBHAクロリダイト10.
48g（0.0248モル）を500mlのシュレンクフラスコに窒素
雰囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で冷却し
た。トルエン100ml及びトリエチルアミン4.2ml（0.0301
モル）中に2R,4R−ペンタンジオール1.29g（0.0124モ
ル）を含有させた溶液を別個に調製し、これを、前記の
イソBHAクロリダイト溶液を含有させたフラスコにカニ
ューレによって約15分かけて移した。この添加が完了し
た時に氷水浴を取り除き、混合物を1.5時間還流した。
冷却後、溶液を過して固体状トリエチルアミン塩酸塩
を除去した。溶媒のトルエンを真空下で除去し、残渣を
アセトニトリル約15ml中に溶解させた。室温において約
30分間撹拌した後に、白色結晶が形成した。この混合物
を過し、白色固体をアセトニトリルで数回洗浄し、真
空下で乾燥させて、下記の式を有する（イソBHA−Ｐ）
２−2R,4R−ペンタンジオール6.8gが得られた（収率63
％）。
例２ Ｒ−ビナフトール−BHAジオルガノホスファイトの製造 トルエン20ml中に含有させたBHAジクロリダイト4.9g
（0.0175モル）を250mlのシュレンクフラスコに窒素雰
囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で冷却し
た。トルエン160ml及びトリエチルアミン12ml（0.0863
モル）中にＲ−1,1′−ビ−２−ナフトール5g（0.0175
モル）を含有させた溶液を別個に調製し、これを、前記
のBHAジクロリダイト溶液を含有させたフラスコにカニ
ューレによって約15分かけて移した。この添加が完了し
た時に氷水浴を取り除き、混合物を１時間還流した。ト
リエチルアミン塩酸塩を溶解させるために、反応混合物
に水40mlを添加した。有機層を水層から分離し、もう一
度水40mlで洗浄した。有機層を分離し、溶媒のトルエン
を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル約15ml中に溶
解させた。室温において約30分間撹拌した後に、白色結
晶が形成した。この混合物を過し、白色固体をアセト
ニトリルで数回洗浄し、真空下で乾燥させて、下記の式
を有するＲ−ビナフトール−BHAジオルガノホスファイ
ト4.2gが得られた（収率49％）。
例３ （イソBHT−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオールの製造 トルエン100ml中に含有させたイソBHTクロリダイト1
7.3g（0.0390モル）を500mlのシュレンクフラスコに窒
素雰囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で冷却
した。トルエン150ml及びトリエチルアミン6ml（0.0430
モル）中に2R,4R−ペンタンジオール1.9g（0.0183モ
ル）を含有させた溶液を別個に調製し、これを、前記の
イソBHTクロリダイト溶液を含有させたフラスコにカニ
ューレによって約15分かけて移した。この添加が完了し
た時に氷水浴を取り除き、混合物を1.5時間還流した。
冷却後、溶液を過して固体状トリエチルアミン塩酸塩
を除去した。溶媒のトルエンを真空下で除去し、残渣を
アセトニトリル約15ml中に溶解させた。室温において約
30分間撹拌した後に、白色結晶が形成した。この混合物
を過し、白色固体をアセトニトリルで数回洗浄し、真
空下で乾燥させて、下記の式を有する（イソBHT−Ｐ）
２−2R,4R−ペンタンジオール8gが得られた（収率48
％）。
例４ （イソBHA−Ｐ）２−（−）−2,3−Ｏ−イソプロピリデ
ン−ｄ−トレイットの製造 トルエン20ml中に含有させたイソBHAクロリダイト17.
2g（0.0407モル）を500mlのシュレンクフラスコに窒素
雰囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で冷却し
た。トルエン200ml及びトリエチルアミン2ml（0.0150モ
ル）中に（−）−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−ｄ−ト
レイット1g（0.0124モル）を含有させた溶液を別個に調
製し、これを、前記のイソBHAクロリダイト溶液を含有
させたフラスコにカニューレによって約15分かけて移し
た。この添加が完了した時に氷水浴を取り除き、混合物
を２時間還流した。冷却後、溶液を過して固体状トリ
エチルアミン塩酸塩を除去した。溶媒のトルエンを真空
下で除去し、残渣をアセトニトリル約15ml中に溶解させ
た。室温において約30分間撹拌した後に、白色結晶が形
成した。この混合物を過し、白色固体をアセトニトリ
ルで数回洗浄し、真空下で乾燥させて、下記の式を有す
る（イソBHA−Ｐ）２−（−）−2,3−Ｏ−イソプロピリ
デン−ｄ−トレイット8.1gが得られた（収率70％）。
例５ ビス（ジフェニルホスフィノ）−2R,4R−ペンタンジオ
ールの製造 トルエン30ml中に含有させたクロルジフェニルホスフ
ィン3.5ml（0.0195モル）を500mlのシュレンクフラスコ
に窒素雰囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で
冷却した。トルエン100ml及びトリエチルアミン3ml（0.
0225モル）中に2R,4R−ペンタンジオール1g（0.0096モ
ル）を含有させた溶液を別個に調製し、これを、前記の
クロルジフェニルホスフィン溶液を含有させたフラスコ
にカニューレによって約15分かけて移した。この添加が
完了した時に氷水浴を取り除き、混合物を２時間還流し
た。冷却後、溶液を過して固体状トリエチルアミン塩
酸塩を除去した。溶媒のトルエンを真空下で除去し、残
渣をアセトニトリル約15ml中に溶解させた。室温におい
て約30分間撹拌した後に、白色結晶が形成した。この混
合物を過し、白色固体をアセトニトリルで数回洗浄
し、真空下で乾燥させて、下記の式を有するビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−2R,4R−ペンタンジオール2.5gが
得られた（収率56％）。
例６ トリス（Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビスホスフ
ァイトの製造 トルエン50ml中に含有させた三塩化燐0.8g（0.0583モ
ル）を500mlのシュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装
入した。このフラスコを氷水浴中で冷却した。トルエン
200ml及びトリエチルアミン4ml（0.0301モル）中にＳ−
1,1′−ビ−２−ナフトール5g（0.0175モル）を含有さ
せた溶液を別個に調製し、これを、前記の三塩化燐溶液
を含有させたフラスコにカニューレによって約15分かけ
て移した。この添加が完了した時に氷水浴を取り除き、
混合物を２時間還流した。冷却後、溶液を過して固体
状トリエチルアミン塩酸塩を除去した。溶媒のトルエン
を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル約15ml中に溶
解させた。室温において約30分間撹拌した後に、白色結
晶が形成した。この混合物を過し、白色固体をアセト
ニトリルで数回洗浄し、真空下で乾燥させて、下記の式
を有するトリス（Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビ
スホスファイト14.5gが得られた（収率54％）。
例７ （N,N′−ジフェニルエチレンジアミン−Ｐ）２−2S,4S
−ペンタンジオールの製造 トルエン20ml中に含有させたN,N′−ジフェニルエチ
ンレンジアミノクロロホスファイト1.99g（0.0076モ
ル）を500mlのシュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装
入した。このフラスコを氷水浴中で冷却した。トルエン
100ml及びトリエチルアミン1ml（0.0072モル）中に2S,4
S−ペンタンジオール0.375g（0.0036モル）を含有させ
た溶液を別個に調製し、これを、前記のN,N′−ジフェ
ニルエチレンジアミノクロロホスファイト溶液を含有さ
せたフラスコにカニューレによって約15分かけて移し
た。この添加が完了した時に氷水浴を取り除き、混合物
を1.5時間還流した。冷却後、溶液を過して固体状ト
リエチルアミン塩酸塩を除去した。溶媒のトルエンを真
空下で除去し、残渣をアセトニトリル約15ml中に溶解さ
せた。室温において約30分間撹拌した後に、白色結晶が
形成した。この混合物を過し、白色固体をアセトニト
リルで数回洗浄し、真空下で乾燥させて、下記の式を有
する（N,N′−ジフェニルエチレンジアミン−Ｐ）２−2
S,4S−ペンタンジオール2.0gが得られた（収率95％）。
例８ （ビフェノール−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオールの
製造 トルエン20ml中に含有させたビフェノールクロリダイ
ト4.9g（0.0196モル）を500mlのシュレンクフラスコに
窒素雰囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で冷
却した。トルエン100ml及びトリエチルアミン3ml（0.02
16モル）中に2R,4R−ペンタンジオール1.02g（0.0098モ
ル）を含有させた溶液を別個に調製し、これを、前記の
ビフェノールクロリダイト溶液を含有させたフラスコに
カニューレによって約15分かけて移した。この添加が完
了した時に氷水浴を取り除き、混合物を1.5時間還流し
た。冷却後、溶液を過して固体状トリエチルアミン塩
酸塩を除去した。溶媒のトルエンを真空下で除去し、残
渣をアセトニトリル約15ml中に溶解させた。室温におい
て約30分間撹拌した後に、白色結晶が形成した。この混
合物を過し、白色固体をアセトニトリルで数回洗浄
し、真空下で乾燥させて、下記の式を有する（ビフェノ
ール−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール2.12gが得られ
た（収率40％）。
例９ イソBHA−Ｐ−Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトールジオルガ
ノホスファイトの製造 トルエン20ml中に含有させたイソBHAクロリダイト4.9
g（0.0116モル）を500mlのシュレンクフラスコに窒素雰
囲気下で装入した。このフラスコを氷水浴中で冷却し
た。トルエン100ml及びトリエチルアミン1.65ml（0.011
7モル）中にＳ−1,1′−ビ−２−ナフトール3.32g（0.0
116モル）を含有させた溶液を別個に調製し、これを、
前記のイソBHAクロリダイト溶液を含有させたフラスコ
にカニューレによって約15分かけて移した。この添加が
完了した時に氷水浴を取り除き、混合物を1.5時間還流
した。冷却後、溶液を過して固体状トリエチルアミン
塩酸塩を除去した。溶媒のトルエンを真空下で除去し、
残渣をアセトニトリル約15ml中に溶解させた。室温にお
いて約30分間撹拌した後に、白色結晶が形成した。この
混合物を過し、白色固体をアセトニトリルで数回洗浄
し、真空下で乾燥させて、下記の式を有するイソBHA−
Ｐ−Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトールジオルガノホスフ
ァイト3.3gが得られた（収率42.4％）。
例10 Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール−Ｐ−2,6−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メチルフェノールジオルガノホスファイトの
製造 トルエン20ml中に含有させたＳ−1,1′−ビ−２−ナ
フトールクロリダイト2.09g（0.0060モル）を500mlのシ
ュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装入した。このフラ
スコを氷水浴中で冷却した。トルエン100ml及びトリエ
チルアミン1ml（0.0072モル）中に、2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフェノール1.54g（0.0060モル）を含有
させた溶液を別個に調製し、これを、前記のイソBHAク
ロリダイト溶液を含有させたフラスコにカニューレによ
って約15分かけて移した。この添加が完了した時に氷水
浴を取り除き、混合物を1.5時間還流した。冷却後、溶
液を過して固体状トリエチルアミン塩酸塩を除去し
た。溶媒のトルエンを真空下で除去し、残渣をアセトニ
トリル約15ml中に溶解させた。室温において約30分間撹
拌した後に、白色結晶が形成した。この混合物を過
し、白色固体をアセトニトリルで数回洗浄し、真空下で
乾燥させて、下記の式を有するＳ−1,1′−ビ−２−ナ
フトール−Ｐ−2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェ
ノールジオルガノホスファイト1.67gが得られた（収率5
2％）。
例11〜22 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.1702g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）及びトルエン19.8gから成る触媒溶
液を調製した。この溶液15mlを100mlの反応器に装入
し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。スチレン1.5mlを
この反応器に装入し、この反応器を1:1合成ガスで130ps
iに加圧した。合成ガスが消費されるにつれての圧力降
下を監視することによって反応速度を決定した。反応速
度はほぼ0.26gモル／／時間だった。出発物質のスチ
レンが消費されたことによってこの速度が遅くなった時
に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から取り出し
た。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が12.4:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、クロロホルム50mlで抽出した。クロロホルムを真空
下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に溶解さ
せた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキストリンカ
ラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン酸の２
種のエナンチオマーを分離することができる）を用いた
ガスクロマトグラフィーによって分析した。この分析に
よって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が
80:20であることが示され、ee（エナンチオマー過剰
度）は60％だった。
下記の表Ａに、スチレンのヒドロホルミル化にこの配
位子を用いた他の操作をまとめる（全ての操作におい
て、ロジウム濃度は250ppmとした）。
例23 Ｒ−ビナフトール−BHAジオルガノホスファイト／ロジ
ウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例２において製造したＲ−ビナフ
トール−BHAジオルガノホスファイト0.0480g（配位子対
ロジウムの比＝2:1）及びトルエン19.9gから成る触媒溶
液を調製した。この溶液15mlを100mlの反応器に装入
し、窒素雰囲気下で45℃に加熱した。スチレン1.5mlを
この反応器に装入し、この反応器を1:1合成ガスで130ps
iに加圧した。合成ガスが消費されるにつれての圧力降
下を監視することによって反応速度を決定した。反応速
度はほぼ0.5gモル／／時間だった。出発物質のスチレ
ンが消費されたことによってこの速度が遅くなった時
に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から取り出し
た。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が6:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、クロロホルム50mlで抽出した。クロロホルムを真空
下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に溶解さ
せた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキストリンカ
ラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン酸の２
種のエナンチオマーを分離することができる）を用いた
ガスクロマトグラフィーによって分析した。この分析に
よって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が
55:45であることが示され、ee（エナンチオマー過剰
度）は10％だった。
例24〜28 （イソBHT−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例３において製造した（イソBHT
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.1907g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）及びトルエン19.8gから成る触媒溶
液を調製した。この溶液15mlを100mlの反応器に装入
し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。スチレン1.5mlを
この反応器に装入し、この反応器を1:1合成ガスで130ps
iに加圧した。合成ガスが消費されるにつれての圧力降
下を監視することによって反応速度を決定した。反応速
度はほぼ0.44gモル／／時間だった。出発物質のスチ
レンが消費されたことによってこの速度が遅くなった時
に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から取り出し
た。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が21.2:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、クロロホルム50mlで抽出した。クロロホルムを真空
下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に溶解さ
せた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキストリンカ
ラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン酸の２
種のエナンチオマーを分離することができる）を用いた
ガスクロマトグラフィーによって分析した。この分析に
よって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が
62:38であることが示され、ee（エナンチオマー過剰
度）は44％だった。
下記の表Ｂに、スチレンのヒドロホルミル化にこの配
位子を用いた他の操作をまとめる（全ての操作におい
て、ロジウム濃度は250ppmとした）。
例29 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたノルボルネンの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.1702g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）、ノルボルネン2.25g及びアセトン
17.6gから成る触媒溶液を調製した。この溶液15mlを100
mlの反応器に装入し、窒素雰囲気下で50℃に加熱した。
この反応器を1:1合成ガスで130psiに加圧した。合成ガ
スが消費されるにつれての圧力降下を監視することによ
って反応速度を決定した。反応速度はほぼ2.55gモル／
／時間だった。出発物質のノルボルネンが消費された
ことによってこの速度は遅くなった時に、反応混合物を
窒素雰囲気下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。エキソ−２−
ノルボルンアルデヒド単一のレギオアイソマーのみが観
察された。
エナンチオ選択性を決定するために、この溶液の別の
一部をキラルデックス（Chiraldex）Ｂ−TAカラムを用
いて分析した。80:20のエナンチオマー分布、60％のee
が観察され、エキソ−1R,2R,4S−ノルボルンアルデヒド
異性体が主要生成物だった。
例30 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いた酢酸ビニルの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.1702g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）及びトルエン17.6gから成る触媒溶
液を調製した。この溶液15mlを100mlの反応器に装入
し、窒素雰囲気下で50℃に加熱した。酢酸ビニル1.5ml
をこの反応器に装入した。この反応器を1:1合成ガスで1
30psiに加圧した。合成ガスが消費されるにつれての圧
力降下を監視することによって反応速度を決定した。反
応速度はほぼ0.12gモル／／時間だった。出発物質の
酢酸ビニルが消費されたことによってこの速度はが遅く
なった時に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から取
り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。ａ−アセトキ
シプロピオンアルデヒドの単一のレギオアイソマーのみ
が得られた。
エナンチオ選択性を決定するために、この溶液の別の
一部をシクロデックス（Cycloldex）Ｂ−カラムを用い
て分析した。75:25のエナンチオマー分布、50％のeeが
観察され、Ｓ立体異性体が主要生成物だった。
例31 （イソBHA−Ｐ）２−（−）−2,3−Ｏ−イソプロピリデ
ン−ｄ−トレイット／ロジウム触媒を用いたスチレンの
不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例４において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−（−）−2,3−Ｏ−イソプロピリデン−ｄ−
トレイット0.1815g（配位子対ロジウムの比＝4:1）及び
トルエン19.8gから成る触媒溶液を調製した。この溶液1
5mlを100mlの反応器に装入し、窒素雰囲気下で70℃に加
熱した。スチレン1.5mlをこの反応器に装入し、この反
応器を1:1合成ガスで130psiに加圧した。合成ガスが消
費されるにつれての圧力降下を監視することによって反
応速度を決定した。反応速度はほぼ0.40gモル／／時
間だった。出発物質のスチレンが消費されたことによっ
てこの速度は遅くなった時に、反応混合物を窒素雰囲気
下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が8.8:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、クロロホルム50mlで抽出した。クロロホルムを真空
下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に溶解さ
せた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキストリンカ
ラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン酸の２
種のエナンチオマーを分離することができる）を用いた
ガスクロマトグラフィーによって分析した。この分析に
よって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が
52:48であることが示され、ee（エナンチオマー過剰
度）は２％だった。
例32 ビス（ジフェニルホスフィノ）−2R,4R−ペンタンジオ
ール／ロジウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホル
ミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例５において製造したビス（ジフ
ェニルホスフィノ）−2R,4R−ペンタンジオール0.0917g
（配位子対ロジウムの比＝4:1）及びトルエン19.8gから
成る触媒溶液を調製した。この溶液15mlを100mlの反応
器に装入し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。スチレン
1.5mlをこの反応器に装入し、この反応器を1:1合成ガス
で130psiに加圧した。合成ガスが消費されるにつれての
圧力降下を監視することによって反応速度を決定した。
反応速度はほぼ0.08gモル／／時間だった。出発物質
のスチレンが消費されたことによってこの速度は遅くな
った時に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から取り
出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性対比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が3.38:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、クロロホルム50mlで抽出した。クロロホルムを真空
下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に溶解さ
せた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキストリンカ
ラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン酸の２
種のエナンチオマーを分離することができる）を用いた
ガスクロマトグラフィーによって分析した。この分析に
よって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が
52.5:47.5であることが示され、ee（エナンチオマー過
剰度）は５％だった。
例33 トリス（Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビスホスフ
ァイト／ロジウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホ
ルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0122g
（ロジウム250ppm）、例６において製造したトリス（Ｓ
−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビスホスファイト0.177
5g（配位子対ロジウムの比＝4:1）及びトルエン19.8gか
ら成る触媒溶液を調製した。この溶液15mlを100mlの反
応器に装入し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。スチレ
ン1.5mlをこの反応器に装入し、この反応器を1:1合成ガ
スで130psiに加圧した。合成ガスが消費されるにつれて
の圧力降下を監視することによって反応速度を決定し
た。反応速度はほぼ0.16gモル／／時間だった。出発
物質のスチレンが消費されたことによってこの速度が遅
くなった時に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から
取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が2.95:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、クロロホルム50mlで抽出した。クロロホルムを真空
下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に溶解さ
せた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキストリンカ
ラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン酸の２
種のエナンチオマーを分離することができる）を用いた
ガスクロマトグラフィーによって分析した。この分析に
よって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が
62.5:37.5であることが示され、ee（エナンチオマー過
剰度）は25％だった。
例34 （N,N′−ジフェニルエチレンジアミン−Ｐ）２−2S,4S
−ペンタンジオール／ロジウム触媒を用いたスチレンの
不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0127g
（ロジウム250ppm）、例７において製造した（N,N′−
ジフェニルエチレンジアミン−Ｐ）２−2S,4S−ペンタ
ンジオール0.0370g（配位子対ロジウムの比＝1:1）及び
トルエン19.8gから成る触媒溶液を調製した。この溶液1
5mlを100mlの反応器に装入し、窒素雰囲気下で70℃に加
熱した。スチレン1.5mlをこの反応器に装入し、この反
応器を1:1合成ガスで130psiに加圧した。合成ガスが消
費されるにつれての圧力降下を監視することによって反
応速度を決定した。反応速度はほぼ0.81gモル／／時
間だった。出発物質のスチレンが消費されたことによっ
てこの速度は遅くなった時に、反応混合物を窒素雰囲気
下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が7.25:1であることが観察された。
立体選択性を決定するために、反応混合物の別の一部
をキラルデックスＢ−TAガスクロマトグラフィーカラム
を用いて分析した。53:47の比、６％のeeが観察され、
Ｒ−２−フェニルプロピオンアルデヒドが主要生成物だ
った。
例35 （ビフェノール−Ｐ）２−2S,4S−ペンタンジオール／
ロジウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0125g
（ロジウム250ppm）、例８において製造した（ビフェノ
ール−Ｐ）２−2S,4S−ペンタンジオール0.0311g（配位
子対ロジウムの比＝1.2:1）及びトルエン19.9gから成る
触媒溶液を調製した。この溶液15mlを100mlの反応器に
装入し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。スチレン1.5m
lをこの反応器に装入し、この反応器を1:1合成ガスで13
0psiに加圧した。合成ガスが消費されるにつれての圧力
降下を監視することによって反応速度を決定した。反応
速度はほぼ0.7gモル／／時間だった。出発物質のスチ
レンが消費されたことによってこの速度が遅くなった時
に、反応混合物を窒素雰囲気下で反応器から取り出し
た。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が4.6:1であることが観察された。
立体選択性を決定するために、反応混合物の別の一部
をキラルデックスＢ−TAガスクロマトグラフィーカラム
を用いて分析した。57:43の比、14％のeeが観察され、
Ｒ−２−フェニルプロピオンアルデヒドが主要生成物だ
った。
例36 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いた１−ヘキセンの不斉ヒドロホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0184g
（ロジウム250ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.2556g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）、１−ヘキセン5g及びアセトン24.
7gから成る触媒溶液を調製した。この溶液を100mlの反
応器に装入し、この反応器を1:1合成ガスで600psiに加
圧した。合成ガスが消費されるにつれての圧力降下を監
視することによって反応速度を決定した。反応速度はほ
ぼ0.15gモル／／時間だった。出発物質が消費された
ことによってこの速度は遅くなった時に、反応混合物を
窒素雰囲気下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。２−メチルヘ
キサナール:n−ヘプタナールの異性体比2:1であること
が観察された。
エナンチオ選択性を決定するために、溶液の別の一部
をキラルデックスＢ−TAガスクロマトグラフィーカラム
を用いて分析した。60:40のエナンチオマー分布、20％
のeeが観察され、Ｓ−２−メチルヘキサナール異性体が
主要生成物だった。
例37 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたα−メチルスチレンの不斉ヒドロホルミ
ル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0297g
（ロジウム250ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.4074g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）、α−メチルスチレン15g及びアセ
トン14.6gから成る触媒溶液を調製した。この溶液を100
mlの反応器に装入し、窒素雰囲気下で50℃に加熱した。
この反応器を1:1合成ガスで600psiに加圧した。合成ガ
スが消費されるにつれての圧力降下を監視することによ
って反応速度を決定した。反応速度はほぼ0.15gモル／
／時間だった。反応混合物を窒素雰囲気下で反応器か
ら取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。３−フェニル
ブチルアルデヒドの単一のレギオアイソマーのみが観察
された。
エナンチオ選択性を決定するために、溶液の別の一部
をキラルデックスＢ−TAガスクロマトグラフィーカラム
を用いて分析した。63:37のエナンチオマー分布、26％
のeeが観察され、Ｓ立体異性体が主要生成物だった。
例38 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ルテニ
ウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロホルミル化 ルテニウム（III）（アセチルアセトネート）30.0596
g（ルテニウム500ppm）、例１において製造した（イソB
HA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.2554g（配位子
対ルテニウムの比＝2:1）、アセトン14.5g及びスチレン
15.2gから成る触媒溶液を調製した。この溶液を100mlの
反応器に装入し、窒素雰囲気下で70℃に加熱した。この
反応器を1:1合成ガスで500psiに加圧した。合成ガスが
消費されるにつれての圧力降下を監視することによって
反応速度を決定した。反応速度はほぼ0.25gモル／／
時間だった。出発物質のスチレンが消費されたことによ
ってこの速度が遅くなった時に、反応混合物を窒素雰囲
気下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−フェニルプロピオンアルデヒド：ヒドロシンナムアル
デヒド）が17:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、次いでクロロホルム50mlで抽出した。クロロホルム
を真空下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に
溶解させた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキスト
リンカラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン
酸の２種のエナンチオマーを分離することができる）を
用いたガスクロマトグラフィーによって分析した。この
分析によって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーと
の比が77:23であることが示され、ee（エナンチオマー
過剰度）は54％だった。
例39 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたｐ−イソブチルスチレンの不斉ヒドロホ
ルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.1097g
（ロジウム1500ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.7654g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）、ｐ−イソブチルスチレン5g及び
アセトン24.5gから成る触媒溶液を調製した。この溶液
を100mlの反応器に装入し、水素ガスを67psiの圧力ま
で、そしてCOを200psiの圧力まで充填した。合成ガスが
消費されるにつれての圧力降下を監視することによって
反応速度を決定した。反応速度はほぼ0.1gモル／／時
間だった。出発物質のスチレン化合物が消費されたこと
によってこの速度が遅くなった時に、反応混合物を窒素
雰囲気下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−（４−イソブチル）フェニルプロピオンアルデヒド:3
−（４−イソブチル）フェニルプロピンオンアルデヒ
ド）が66:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、次いでクロロホルム50mlで抽出した。クロロホルム
を真空下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に
溶解させた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキスト
リンカラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン
酸の２種のエナンチオマーを分離することができる）を
用いたガスクロマトグラフィーによって分析した。この
分析によって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーと
の比が91:9であることが示され、ee（エナンチオマー過
剰度）は82％だった。
例40 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたメトキシビニルナフタリンの不斉ヒドロ
ホルミル化 ロジウムジカルボニルアセチルアセトネート0.0366g
（ロジウム500ppm）、例１において製造した（イソBHA
−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.5103g（配位子対
ロジウムの比＝4:1）、メトキシビニルナフタリン5g及
びアセトン24.5gから成る触媒溶液を調製した。この溶
液を100mlの反応器に装入し、水素ガスを40psiの圧力ま
で、そしてCOを200psiの圧力まで装填した。合成ガスが
消費されるにつれての圧力降下を監視することによって
反応速度を決定した。反応速度はほぼ0.1gモル／／時
間だった。出発物質のスチレン化合物が消費されたこと
によってこの速度が遅くなった時に、反応混合物を窒素
雰囲気下で反応器から取り出した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。異性体比（２
−（６−メトキシ）ナフチルプロピオンアルデヒド:3−
（６−メトキシ）ナフチプロピルオンアルデヒド）が8
0:1であることが観察された。
溶液3mlをアセトン50mlで希釈し、前記のアルデヒド
生成物をそれぞれ酸へと酸化するために過マンガン酸カ
リウム0.3g及び硫酸マグネシウム0.32gで処理した。こ
の混合物を室温において30分間撹拌し、その後に、溶媒
を減圧下で除去した。残渣を熱水50mlで３回抽出した。
次いでこの３回分の水溶液を一緒にし、過し、クロロ
ホルム50mlで洗浄した。次いで水層をHClでpH2の酸性に
し、次いでクロロホルム50mlで抽出した。クロロホルム
を真空下で除去し、得られた残渣をトルエン0.5ml中に
溶解させた。この溶液を、キラルのｂ−シクロデキスト
リンカラム（これは、得られた２−フェニルプロピオン
酸の２種のエナンチオマーを分離することができる）を
用いたガスクロマトグラフィーによって分析した。この
分析によって、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーと
の比が92.5:7.5であることが示され、ee（エナンチオマ
ー過剰度）は85％だった。
例41 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたアセトフェノンの不斉ヒドロシリル化 ビス（ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−2,5−ジエン）ロジ
ウム（Ｉ）過塩素酸塩0.020g及び例１において製造した
（イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.200g
（配位子対ロジウムの比＝4.8:1）を50mlのシュレンク
フラスコに窒素雰囲気下で装入した。触媒を溶解させる
ためにテトラヒドロフラン（THF）5.0mlを添加した。こ
のフラスコにアセトフェノン0.58ml及びジフェニルシラ
ン0.93mlを注射器によって添加した。この溶液を窒素雰
囲気下で18時間撹拌した。この溶液を10％塩酸10mlで処
理し、ジエチルエーテル10mlで２回抽出した。
この溶液を、キラルデックスＢ−PHカラム（これは、
得られたsec−フェネチルアルコールの２種のエナンチ
オマーを分離することができる）を用いたガスクロマト
グラフィーによって分析した。この分析によって、Ｒエ
ナンチオマーとＳエナンチオマーとの比が80:20である
ことが示され、ee（エナンチオマー過剰度）は60％だっ
た。
例42 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ニッケ
ル触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロシアン化 ビス（1,5−シクロオクタジエン）ニッケル（０）0.0
25g及び例１において製造した（イソBHA−Ｐ）２−2R,4
R−ペンタンジオール0.146g（配位子対ニッケルの比＝
2:1）を50mlのシュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装
入した。脱酸素したTHF10mlを添加し、この溶液を30分
間撹拌した。このフラスコにスチレン2.0ml及びアセト
ンシアノヒドリン2.00mlを注射器によって添加した。こ
の溶液を25℃において24時間撹拌した。
生成物組成を決定するために、この溶液の一部をガス
クロマトグラフィーによって分析した。異性体比（シア
ン化α−メチルベンジル：ヒドロシンナモニトリル）が
2:1であることが観察された。この溶液の別の一部をキ
ラルデックスＧ−TAカラム（これは、得られたシアン化
α−メチルベンジルの２種のエナンチオマーを分離する
ことができる）を用いたガスクロマトグラフィーによっ
て分析した。２−ノルボルナンカルボニトリルの単一の
レギオアイソマーのみがこの分析によって観察された。
この分析によって、エナンチオマーの比が82:1であるこ
とが示され、ee（エナンチオマー過剰度）は64％だっ
た。
例43 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ニッケ
ル触媒を用いたノルボルネンの不斉ヒドロシアン化 ビス（1,5−シクロオクタジエン）ニッケル（０）0.0
21g及び例１において製造した（イソBHA−Ｐ）２−2R,4
R−ペンタンジオール0.046g（配位子対ニッケルの比＝
1:1）を50mlのシュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装
入した。脱酸素したTHF5.0mlを添加し、この溶液を窒素
雰囲気下で30分間撹拌した。このフラスコにノルボルネ
ン0.500g及びアセトンシアノヒドリン1.00mlを注射器に
よって添加した。この溶液を窒素雰囲気下で５時間還流
した。
この反応混合物をキラルデックスＢ−PHカラム（これ
は、得られた２−ノルボルネンカルボニトリルの２種の
エナンチオマーを分離することができる）を用いたガス
クロマトグラフィーによって分析した。２−ノルボルナ
ンカルボニトリルの単一のレギオアイソマーのみがこの
分析によって観察された。この分析によって、エナンチ
オマーの比が75:25であることが示され、ee（エナンチ
オマー過剰度）は50％だった。
例44 トリス（Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビスホスフ
ァイト／ニッケル触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロシ
アン化 ビス（1,5−シクロオクタジエン）ニッケル（０）0.0
30g及び例６において製造したトリス（Ｓ−1,1′−ビ−
２−ナフトール）ビスホスファイト0.173g（配位子対ニ
ッケルの比＝2:1）を50mlのシュレンクフラスコに窒素
雰囲気下で装入した。脱酸素したTHF10mlを添加し、こ
の溶液を30分間撹拌した。このフラスコにスチレン2.0m
l及びアセトンシアノヒドリン2.00mlを注射器によって
添加した。この溶液を25℃において24時間撹拌した。
生成物組成を決定するために、この溶液の一部をガス
クロマトグラフィーによって分析した。異性体比（シア
ン化α−メチルベンジル：ヒドロシンナモニトリル）が
220:1であることが観察された。この溶液の別の一部を
キラルデックスＧ−TAカラム（これは、得られたシアン
化α−メチルベンジルの２種のエナンチオマーを分離す
ることができる）を用いたガスクロマトグラフィーによ
って分析した。２−ノルボルナンカルボニトリルの単一
のレギオアイソマーのみがこの分析によって観察され
た。この分析によって、エナンチオマーの比が56.5:43.
5であることが示され、ee（エナンチオマー過剰度）は1
3％だった。
例45 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／イリジ
ウム触媒を用いたアセトフェノンの不斉移動水素化 ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−2,5−ジエンイリジウム
（Ｉ）塩化物二量体0.015g及び例１において製造した
（イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール0.200g
（配位子対イリジウムの比＝5:1）を50mlのシュレンク
フラスコに窒素雰囲気下で装入した。触媒を溶解させる
ためにTHF5.0mlを添加した。この溶液に２−プロパノー
ル5.0ml、アセトフェノン0.58ml及び水酸化カリウム0.0
12gを添加した。この溶液を窒素雰囲気下で24時間撹拌
した。
この反応混合物を、キラルデックスＢ−PHカラム（こ
れは、得られたsec−フェネチルアルコールの２種のエ
ナンチオマーを分離することができる）を用いたガスク
ロマトグラフィーによって分析した。この分析によっ
て、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーとの比が60:4
0であることが示され、ee（エナンチオマー過剰度）は2
0％だった。
例46 トリス（Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビスホスフ
ァイト／ロジウム触媒を用いたイタコン酸の不斉水素化 ビス（ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−2,5−ジエン）ロジ
ウム（Ｉ）ヘキサフルオロ燐酸塩0.040g、例６において
製造したトリス（Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール）ビ
スホスファイト0.100g（配位子対ロジウムの比＝1.7:
1）及びテトラヒドロフラン10mlから成る触媒溶液を調
製した。この溶液を100mlの反応器に装入し、35℃に加
熱した。この反応器を水素で1000psiに加圧し、15分間
撹拌した。反応器をガス抜きし、イタコン酸0.50g及び
テトラヒドロフラン5mlの溶液をこの反応器に添加し
た。この反応器を水素で1000psiに加圧し、２時間撹拌
した。
この反応混合物の一部を、キラルデックスＢ−PHカラ
ム（これは、得られた琥珀酸ジメチルの２種のエナンチ
オマーを分離することができる）を用いたガスクロマト
グラフィーによって分析した。この分析によって、エナ
ンチオマーの比が60:40であることが示され、ee（エナ
ンチオマー過剰度）は20％だった。
例47 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロ硼素化 ビス（ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−2,5−ジエン）ロジ
ウム（Ｉ）ヘキサフルオロ燐酸塩0.010g及び例１におい
て製造した（イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオー
ル0.050g（配位子対ロジウムの比＝2.7:1）を50mlのシ
ュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装入した。蒸留した
1,2−ジメトキシエタン2.0mlをこのフラスコに添加し
た。スチレン0.23ml及びカテコールボラン0.23mlを注射
器によってこのフラスコに添加した。この溶液を窒素雰
囲気下で２時間撹拌した。この溶液をメタノール4ml、
3.0モル／水酸化ナトリウム溶液4.8ml及び30％過酸化
水素0.52mlで処理した。この溶液を３時間撹拌し、ジエ
チルエーテル10mlで抽出した。
生成物組成を決定するために、この溶液の一部をガス
クロマトグラフィーによって分析した。異性体比（sec
−フェネチルアルコール:2−フェニルエタノール）が3:
1であることが観察された。この溶液の別の一部をキラ
ルデックスＢ−PHカラム（これは、得られたsec−フェ
ネチルアルコールの２種のエナンチオマーを分離するこ
とできる）を用いたガスクロマトグラフィーによって分
析した。この分析によって、ＳエナンチオマーとＲエナ
ンチオマーとの比が61:39であることが示され、ee（エ
ナンチオマー過剰度）は22％だった。
例48 （イソBHA−Ｐ）−Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトールジオ
ルガノホスファイト／銅触媒を用いたスチレンの不斉シ
クロプロパン化 塩化銅（Ｉ）0.010g及び例９において製造したイソBH
A−Ｐ−Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトールジオルガノホス
ファイト0.085gを（配位子対銅の比＝1.2:1）を25mlの
シュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装入した。トルエ
ン5.0mlをこのフラスコに窒素雰囲気下で添加した。ト
リエチルアミン0.10を注射器によってこのフラスコに添
加し、この溶液を窒素雰囲気下で15分間撹拌した。注射
器によってスチレン5.0ml及び次いでジアゾ酢酸エチル
0.250mlを添加した。この溶液を窒素雰囲気下で２時間
撹拌した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。シクロプロパ
ン系生成物の異性体比（trans:cis）が2.1:1であること
が観察された。この溶液の別の一部をキラルデックスＢ
−PHカラム（これは、得られたcis−２−フェニルシク
ロプロパンカルボン酸エチルの２種のエナンチオマーを
分離することができる）を用いたガスクロマトグラフィ
ーによって分析した。この分析によって、cis−シクロ
プロパンのエナンチオマーと比が63:37であることが示
され、ee（エナンチオマー過剰度）は26％だった。
例49 （Ｓ−1,1′−ビ−２−ナフトール−Ｐ）−2,6−ジ−ｔ
−ブチル−４−メチルフェノールジオルガノホスファイ
ト／パラジウム触媒を用いたスチレンの不斉ヒドロシリ
ル化 cis−ジシクロビス（アセトニトリル）パラジウム（I
I）0.015g及び例10において製造したＳ−1,1′−ビ−２
−ナフトール−Ｐ−2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フェノールジオルガノホスファイト0.050g（配位子対パ
ラジウムの比＝1.6:1）を50mlのシュレンクフラスコに
窒素雰囲気下で装入した。トルエン5.0mlをこのフラス
コに添加し、スチレン0.55ml及びトリクロルシラン0.55
mlを注射器によってこの溶液に添加し、この溶液を窒素
雰囲気下で24時間撹拌した。
生成物組成を決定するために、反応混合物の一部をガ
スクロマトグラフィーによって分析した。２−トリクロ
ルシリルエチルベンゼンの単一のレギオアイソマーのみ
が観察された。
反応混合物を真空下で濃縮してオイル状にし、無水エ
タノール5.0ml中に溶解させた。この溶液にトリエチル
アミン1.0mlを添加した。この溶液を、キラルデックス
Ｂ−PHカラム（これは、得られた２−トリエトキシシリ
ルエチルベンゼンの２種のエナンチオマーを分離するこ
とができる）を用いたガスクロマトグラフィーによって
分析した。この分析によって、エナンチオマーの比が5
8:42であることが示され、ee（エナンチオマー過剰度）
は16％だった。
例50 （イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオール／ロジウ
ム触媒を用いたベンズアルデヒドとメチルトリメチルシ
リルジメチルケテンアセタールとの不斉アルドール縮合 ビス（ビシクロ［2.2.1］ヘプタ−2,5−ジエン）ロジ
ウム（Ｉ）ヘキサフルオロ燐酸塩0.012g及び例１におい
て製造した（イソBHA−Ｐ）２−2R,4R−ペンタンジオー
ル0.050g（配位子対ロジウムの比＝2.2:1）を50mlのシ
ュレンクフラスコに窒素雰囲気下で装入した。ジクロル
メタン2.0mlをこのフラスコに窒素雰囲気下で添加し
た。ベンズアルデヒド0.20ml及びメチルトリメチルシリ
ルジメチルケテンアセタール0.40mlを注射器によってこ
のフラスコに添加した。この溶液を窒素雰囲気下で18時
間撹拌した。この溶液を10％塩酸10mlで処理し、ジエチ
ルエーテル10mlで２回抽出した。
この溶液をキラルデックスＢ−PHカラム（これは、得
られた2,2−ジメチル−３−フェニル−３−トリメチル
シロキシプロピオン酸メチルの２種のエナンチオマーを
分離することができる）を用いたガスクロマトグラフィ
ーによって分析した。この分析によって、エナンチオマ
ーの比が53:47であることが示され、ee（エナンチオマ
ー過剰度）は６％だった。
本発明を上記の若干数の例によって例示してきたが、
本発明はこれらによって限定されるものではなく、むし
ろ本発明は本明細書に開示した包括的な範囲を包含する
ものである。本発明の技術思想及び範囲から逸脱するこ
となく様々な変更及び具現化を為すことができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 29/12 Ｃ０７Ｃ 29/12 29/143 29/143 33/22 33/22 253/10 253/10 255/53 255/53 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 9/46 9/46 9/6574 9/6574 Ｚ 9/6584 9/6584 9/90 9/90 15/00 15/00 Ｂ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ９１１，５１８ (32)優先日 1992年７月16日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (72)発明者 ホワイトカー，グレゴリー トッド アメリカ合衆国 25314 ウエストバー ジニア，チャールストン，スプリング ロード 835 (56)参考文献 大塚齊之助 他１名「化学増刊97 不 斉合成と光学分割の進歩（株）化学同人 1982年10月15日 ｐ62〜67 Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ ａ ｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ａ．ＤｅＶｒｉｅ ｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ｅｒｓ，1977，22，ｐ1879−1880 Ｋｚｕｈｉｒｏ Ｈａｎａｋｉ，Ｋｚ ｕｏ ｋｓｉｗａｂａｒａ，Ｊｕｎｎｎ ｏｓｕｋｅ Ｈｕｊｉｔａ，Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，1978，489 −490 Ｋｅｎ−ｉｃｈｉ Ｏｎｕｍａ，Ｔｏ ｍｉｙａｓｕ Ｉｔｏ，Ａｓａｏ Ｎａ ｋａｍｕｒａ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌ ｅｔｔｅｒｓ，1979，905−908 Ｓａｔａｒｏ ｍｉｙａｎｏ，Ｍａｓ ａｙｏｓｉ Ｎａｗａ，Ｈｒｕｋｉｔｉ Ｈａｓｉｍｏｔｏ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，1980，729−730 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) B01J 21/00 - 38/74 C07B 61/00 300

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】第VIII族、I B族及びVI B族の金属から選
    択する金属を、下記式を有する光学活性なリガンド ［式中、各々のＷは、同一であるか又は異なり、燐、ひ
    素又はアンチモンであり、各々のＸは、同一であるか又
    は異なり、酸素、窒素又はＷとＹとを結合する共有結合
    であり、Ｙは置換された又は未置換の炭化水素残基であ
    り、各々のＺは、同一であるか又は異なり、置換された
    又は未置換の炭化水素残基であり、或は、Ｗに結合した
    Ｚ置換基は一緒にブリッジされて置換された又は未置換
    の環状炭化水素残基を形成してもよく、ｍはＹの自由原
    子価に等しい値であるが、Ｙ及びＺの内の少なくとも１
    つは光学活性であることを条件とし；但し、各々のＷが
    燐であり且つ各々のＸが共有結合であるときは、Ｚ置換
    基はすべてが燐に直接結合した炭素原子を有する炭化水
    素残基になることは出来ず、Ｙが置換された２炭素の脂
    肪族鎖であり、ｍが２の値であり、両方のＷ置換基が燐
    であり、一方のＸ置換基が酸素であり且つ他方のＸ置換
    基が窒素であるときは、Ｚ置換基はすべてがフェニルに
    なることは出来ず、Ｙが置換されたテトラヒドロピラン
    であり、ｍが２の値であり、両方のＷ置換基が燐であり
    且つＸ置換基が両方とも酸素であるときは、Ｚ置換基は
    すべてがアリールになることは出来ず、Ｙが置換された
    ３炭素の脂肪族鎖であり、ｍが２の値であり、両方のＸ
    置換基が酸素であり且つ両方のＷ置換基が燐であるとき
    は、各々の燐に結合したＺ置換基は一緒にブリッジを形
    成して置換された−オキシ−エチレン−オキシ−基を形
    成することが出来ない］で錯体形成させて含み、更に、
    一酸化炭素で錯体形成された不斉合成用の光学活性な金
    属−リガンド錯体触媒。
  2. 【請求項２】請求項１の光学活性な金属−リガンド錯体
    触媒、有機溶媒及び遊離のリガンドを含む光学活性な金
    属−リガンド錯体触媒のプリカーサー組成物。
  3. 【請求項３】プロキラル又はキラル化合物を光学活性な
    金属−リガンド錯体触媒の存在において反応させて光学
    活性な生成物を生成することを特徴とする方法であっ
    て、該光学活性な金属−リガンド錯体触媒が、金属を請
    求項１〜２のいずれか一の光学活性なリガンドで錯体形
    成させて含む該方法。
  4. 【請求項４】ヒドロアシル化（分子内及び分子間）、ヒ
    ドロシアン化、ヒドロシリル化、ヒドロカルボキシル
    化、ヒドロアミド化、ヒドロエステル化、水素化分解、
    アミノリシス、アルコーリシス、カルボニル化、脱カル
    ボニル化、異性化、トランスファー水素化、ヒドロホウ
    素化、シクロプロパン化、アルドール縮合、アリルアル
    キル化、コダイマー化、ディールス−アルダー又はグリ
    ニャールクロスカップリング法を含む請求項３の方法。
  5. 【請求項５】プロキラル又はキラルなオレフィン性不飽
    和有機化合物を光学活性な金属−リガンド錯体触媒の存
    在において一酸化炭素及び水素と反応させて光学活性な
    生成物を生成することを含むヒドロホルミル化方法であ
    って、該光学活性な金属−リガンド錯体触媒が、金属を
    請求項１〜２のいずれか一の光学活性なリガンドで錯体
    形成させて含む該方法。
  6. 【請求項６】プロキラル又はキラル化合物を光学活性な
    金属−リガンド錯体触媒の存在において反応させて光学
    活性な生成物を生成することを含む水素化方法であっ
    て、該光学活性な金属−リガンド錯体触媒は、金属を下
    記式を有する光学活性なリガンドで錯体形成させて含む
    方法： ［式中、各々のAr基は、同一であるか又は異なり、置換
    された又は未置換のアリール基であり;Y′は、アルキレ
    ン、アルキレン−オキシ−アルキレン、アリーレン、及
    びアリーレン−（CH2）ｙ−（Ｑ）ｎ−（CH2）ｙ−アリ
    ーレンから選択するｍ価の置換された又は未置換の炭化
    水素基であり；各々のｙは、同一であるか又は異なり、
    ０又は１の値であり；各々のｎは、同一であるか又は異
    なり、０又は１の値であり；各々のＱは、同一であるか
    又は異なり、 −CR1R2、−Ｏ−、−Ｓ−、−NR3−、SiR4R5−及び−CO
    −（ここに、R1及びR2は、同一であるか又は異なり、水
    素又は炭素原子１〜12のアルキル、フェニル、トリル及
    びアニシルから選択する置換された若しくは未置換の基
    であり、R3、R4及びR5は、同一であるか又は異なり、水
    素又はメチルから選択する基であり、ｍ′は２〜６の値
    である）から選択する置換された又は未置換の二価のブ
    リッジング基である］。
  7. 【請求項７】光学活性な金属−リガンド錯体触媒が、第
    VIII族、I B族及びVI B族の金属から選択する金属を、
    前記光学活性なリガンドで錯体形成させて含む請求項６
    の方法。
  8. 【請求項８】プロキラル又はキラルなオレフィン性不飽
    和有機化合物が、置換された若しくは未置換のオレフィ
    ン或はｐ−イソブチルスチレン、２−ビニル−６−メト
    キシナフチレン、３−エテニルフェニルフェニルケト
    ン、４−エテニルフェニル−２−チエニルケトン、４−
    エテニル−２−フルオロビフェニル、４−（1,3−ジヒ
    ドロ−１−オキソ−2H−イソインドール−２−イル）ス
    チレン、２−エテニル−５−ベンゾイルチオフェン、３
    −エテニルフェニルフェニルエーテル、プロペニルベン
    ゼン、イソブチル−４−プロペニルベンゼン、フェニル
    ビニルエーテル又は塩化ビニルを含む置換された若しく
    は置換されていないオレフィンを含み、光学活性な生成
    物が、置換された若しくは置換されていないアルデヒド
    或はＳ−２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオンア
    ルデヒド、Ｓ−２−（６−メトキシナフチル）プロピオ
    ンアルデヒド、Ｓ−２−（３−ベンゾイルフェニル）プ
    ロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（ｐ−チエノイルフェニ
    ル）プロピオンアルデヒド、Ｓ−２−（３−フルオロ−
    ４−フェニル）フェニプロピオンアルデヒド、Ｓ−２−
    ［４−（1,3−ジヒドロ−１−オキソ−2H−イソインド
    ール−２−イル）フェニル］−プロピオンアルデヒド、
    Ｓ−２−（２−メチルアセトアルデヒド）−５−ベンゾ
    イルチオフェン、Ｓ−２−（３−フェノキシ）プロピオ
    ンアルデヒド、Ｓ−２−フェニルブチルアルデヒド、Ｓ
    −２−（４−イソブチルフェニル）−ブチルアルデヒ
    ド、Ｓ−２−フェノキシプロピオンアルデヒド又はＳ−
    ２−クロロプロピオンアルデヒドを含む置換された若し
    くは置換されていないアルデヒドを含む請求項５の方
    法。
  9. 【請求項９】更に、置換された若しくは未置換のアルデ
    ヒドを酸化して光学活性な置換された若しくは未置換の
    カルボン酸、又はＳ−イブプロフェン、Ｓ−ナプロキセ
    ン、Ｓ−スプロフェン、Ｓ−フルルビプロフェン、Ｓ−
    インドプロフェン、Ｓ−ケトプロフェン、Ｓ−チアプロ
    フェン酸、Ｓ−フェノプロフェン、Ｓ−ブチブフェン、
    フェネチシリン、Ｓ−２−クロロプロピオン酸及びケト
    ロラックを含む光学活性なカルボン酸にすることを含
    む、請求項８の方法。
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