JPS6343386B2 - - Google Patents

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JPS6343386B2
JPS6343386B2 JP54005484A JP548479A JPS6343386B2 JP S6343386 B2 JPS6343386 B2 JP S6343386B2 JP 54005484 A JP54005484 A JP 54005484A JP 548479 A JP548479 A JP 548479A JP S6343386 B2 JPS6343386 B2 JP S6343386B2
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JP
Japan
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methoxy
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water
solution
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Tomine Misheru
Ashe Jatsuku
Kuroodo Monie Jan
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ECHUUDO SHIANTEIFUIKU E IND DO RIRU DO FURANSU SOC
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ECHUUDO SHIANTEIFUIKU E IND DO RIRU DO FURANSU SOC
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Publication date
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Publication of JPS6343386B2 publication Critical patent/JPS6343386B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 （式中、R1はスルフアモイル基、メチルスルフ
アモイル基、C1-2アルキルスルフイニル基又は
C1-2アルキルスルホニル基、R2は水素原子又は
アミノ基、R3は水素原子又はメトキシ基、R4は
C3-7シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルメチ
ル基又はシクロヘキセニルメチル基、ｎは０又は
１をそれぞれ意味し、R2はR1と結合してアジミ
ド基を形成してもよい。またｎ＝０のとき、カル
ボキサミド鎖はピロリジン環の３位に結合し、か
つR1はC1-2アルキルスルホニルであり、ｎ＝１
のとき、カルボキサミド鎖はピロリジン環の２位
に結合し、かつR4がC3-6シクロアルキルメチル
基である場合は、R2とR3は同時には水素原子で
あり得ない。） で示される複素環式ベンズアミド、その薬理学上
許容される酸付加塩、第四級アンモニウム塩、Ｎ
−オキシド及び右旋性もしくは左旋性光学異性
体、並びにこれら化合物の製造方法、さらにこれ
ら化合物を有効成分とする向精神薬に関する。 上記複素環式ベンズアミド〔〕は、 一般式 （式中、R1、R2及びR3は前記と同じ意味。）で示
される置換安息香酸又はその反応性誘導体に、 一般式 （式中、R4及びｎは前記と同じ意味。） で示される複素環式アミン又はその反応性誘導体
を反応させることにより得られる。 上記酸〔〕の反応性誘導体の例としては、酸
ハライド、アルキルエステル、例えばメトキシメ
チルエステルやシアノメチルエステル等の反応性
エステル、芳香族エステル、Ｎ−ヒドロキシイミ
ドエステル、対称無水物、例えば炭酸エステルや
ハロ蟻酸エステルにより形成された混合無水物、
アジド、ヒドラジド、アゾリド、酸のイソチオシ
アネート、トリクロロアセトフエノン、トリフエ
ニルホスフイン誘導体が挙げられる。 また上記複素環式アミン〔〕の反応性誘導体
の例としては、アミンと三塩化燐の反応生成物、
アミンとオキシ塩化燐との反応生成物、アミンと
ジアルキル、ジアーリル又はオルトフエニレンク
ロロホスフアイトとの反応生成物、アミンとアル
キル又はアリールジクロロホスフアイトとの反応
生成物、アミンのイソチオシアネート、置換尿
素、スルフアミドが挙げられる。 なお本発明における反応性誘導体は、上記例示
のものに限定されない。 上記アミド化反応は、反応性誘導体を単離せず
に行つても、またこれの単離後に行つてもよい。 アミド化反応を遊離の酸〔〕と遊離のアミン
〔〕の反応により行う場合には、四塩化珪素、
トリクロロフエニルシラン、無水燐酸、カルボジ
イミド、アルコキシアセチレン等の縮合剤の存在
下で反応を行うことができる。 本発明の複素環式ベンズアミド〔〕は、ま
た、上記置換安息香酸〔〕又はその反応性誘導
体に、 一般式 （式中、ｎは前記と同じ意味、Ｘは同一又は異な
るハロゲンをそれぞれ意味する。）で示されるア
ミン又はその反応性誘導体を反応させて、 一般式 （式中、R1、R2、R3、ｎ及びＸは前記と同じ意
味。）で示される酸アミドを得、次いでこれに 一般式 H2N−R4 （式中、R4は前記と同じ意味。）で示されるアミ
ンを反応させることによつても得られる。 この後者の方法におけるアミン〔〕の反応性
誘導体の例としては、前者の方法におけるアミン
〔〕の反応性誘導体に対応するものが挙げられ
る。 これらの製造方法において、アミド化反応は溶
媒の存在下または非存在下でなし得る。 用いられる溶媒は、アミド化反応に対して不活
性なもの、例えば、アルコール類、多価アルコー
ル類、ケトン類、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、クロロホルム、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルである。原料として用いるアミンの過
剰分を溶媒として用いることもできる。またアミ
ド化の進行中、反応混合物を、例えば上記の溶媒
の沸点まで加熱するのが好ましいことがある。 本発明の方法により得られる化合物〔〕は、
必要に応じて、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
蓚酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン
酸の如き薬理学上許容し得る無機酸または有機酸
と反応して酸付加塩に導かれる。 また化合物〔〕は、必要に応じてアルキルハ
ライドまたは硫酸アルキルとの反応により第四級
アンモニウム塩に導かれ、同様に例えば過酸化水
素及び二酸化マンガンにより対応するＮ−オキシ
ドに導かれる。 本発明の技術的特徴を例示するために、以下に
若干の実施例を記載する。もつともこれら実施例
は本発明を限定するものではない。 実施例１（参考として） Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ク
ロロベンズアミド。 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた３入り
フラスコに、２−メトキシ−４−アセトアミノ−
５−クロロ安息香酸240ｇ（0.985モル）、アセト
ン960ml及びトリエチルアミン99.5ｇ（0.985モ
ル）を入れる。酸はほとんど全量溶解する。溶液
を０℃に冷却すると、酸のトリエチルアミン塩が
晶出する。 温度を０及び５℃の間に保ちつつ、懸濁液にク
ロロ蟻酸エチル107ｇ（0.985モル）を滴下する。
この滴下に約１時間30分を要する。さらに30分間
攪拌を続け、次いで、温度を10乃至15℃の間に保
ちつつ、１−シクロヘキシル−２−アミノメチル
ピロリジン188ｇを約１時間を要して滴下する。
滴下が完了すれば、10℃においてなお半時間、次
いで室温において１時間攪拌する。塩基が晶出す
る。これを溶液と分離し、アセトンで洗浄する。
沈澱物は直ちに水１を入れて塩酸トリエチルア
ミンを溶解する。これを液と分離し、塩素イオン
が除去されるまで水洗し、50℃において乾燥す
る。262ｇの重量を得る。 アセトンを含む母液を恒量に到るまで減圧蒸発
せしめる。理論量139ｇに対し161ｇを得た。 還流冷却器を備えた２入りフラスコに、2.5
規定アルコール性苛性カリ790ml（２×0.985モ
ル）及び粗アセチル化塩基423ｇを入れる。混合
物を２時間加熱還流する。溶液を活性炭で過
し、次いで水６で稀釈する。脱アセチル化塩基
は液体として沈澱し、１夜経過すれば結晶が晶出
する。これを液と分離し、水洗し、空気中で次い
で40℃において乾燥する。融点115゜〜116℃の生
成物を得る。 この塩基324ｇをアセトニトリル625mlに加熱溶
解する。濁つた溶液を活性炭を用いて沸騰過
し、冷却する。再度晶出する塩基を溶液と分離
し、アセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥する。
ベージユ色を呈する生成物290ｇを得る。得られ
る塩基をアセトニトリル580ml中において、活性
炭による過を経て、再度再結晶せしめる。依然
としてベージユ色を呈する生成物271ｇを得る。 この塩基271ｇを水2.7及び必要量の塩酸の混
合液中に溶解する。溶液は活性炭を用いて過
し、塩基を20％アンモニアを加えて沈澱せしめ
る。最初は液体であるが、24時間後には結晶が晶
出する。 これを溶液と分離し、水洗し、乾燥器において
40℃で乾燥する。アセトニトリル510ml中におい
て再結晶すれば、結晶256ｇを得る。溶液を沸騰
過する。冷却後、再結晶した塩基を溶液と分離
し、アセトニトリルで洗浄し、空気中で次いで50
℃において乾燥する。 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−クロ
ロベンズアミド235ｇを得る（収率65％、融点123
〜４℃）。 実施例 ２（参考として） Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−クロロ−５−エ
チルスルホニルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−クロロ−５−クロロスル
ホニル安息香酸の製造：攪拌器及び温度計を備
えた６入り三つ口フラスコに、クロロスルホ
ン酸４を入れ、これを15℃に保持する。温度
を上昇せしめつつ、２−メトキシ−５−クロロ
安息香酸563ｇ（3.01モル）を少量ずつ加える。
添加に20分を要し、温度は50℃に達する。混合
物を直ちに80℃にまで加熱し、次いで温度を約
40℃に再び低下せしめる。 それから、反応混合物を氷30Kg上に注ぎ、次
いで沈澱物を液と分離し、水洗し、50℃で乾燥
する。融点179℃の生成物764ｇ（89％）を得
る。 (ii) ２−メトキシ−４−クロロ−５−エチルスル
ホニル安息香酸の製造 攪拌器、温度計及び冷却管を備えた10入り
三つ口丸型フラスコに、水30、亜硫酸ナトリ
ウム740ｇ及び重炭酸ナトリウム535ｇを入れ
る。混合物を70℃に加熱し、温度を70゜及び75
℃の間に保ちつつ、２−メトキシ−４−クロロ
−５−クロロスルホニル安息香酸903ｇを少量
ずつ入れる。 温度75℃に３時間維持し、次いで25℃に冷却
する。エタノール750ml、次いで重炭酸ナトリ
ウム950ｇを慎重に加える。さらに沃化エチル
1270ｇ及びエタノール2250mlを加える。媒質を
緩慢に加熱還流し（35℃）、それを17時間維持
する（82℃）。 アルコール、水及び沃化エチルの混合物３
を減圧蒸留し、次いで水３を濃縮物に加え
る。塩酸約1100mlでPH１に酸性化し、約10℃に
冷却する。その後生成物を液と分離し、水３
で洗浄する。この生成物を、重炭酸ナトリウム
300ｇを含む水３中に取る。２時間攪拌し、
次いで不溶物を別する。活性炭100ｇを液
に加え、攪拌し、活性炭を別する。塩酸（ｄ
＝1.18）約300mlを用いる酸性化によつて生成
物を沈澱せしめる。生成物を溶液と分離し、数
回水洗し、乾燥器で60℃において乾燥する。 融点180℃の酸550ｇ（62.5％）を得る。 (iii) ２−メトキシ−４−クロロ−５−エチルスル
ホニルベンゾイルクロリドの製造 攪拌器、温度計及び冷却管を備えたフラスコ
に、２−メトキシ−４−クロロ−５−エチルス
ルホニル安息香酸139ｇ、塩化チオニル200ml及
びジメチルホルムアミド0.5mlを入れる。 混合物を加熱還流し、放置し、次いで溶液を
蒸発せしめる。 残渣をトルエン200mlで処理し、結晶をトル
エンで洗浄し、真空乾燥器で乾燥する。 ２−メトキシ−４−クロロ−５−エチルスル
ホニルベンゾイルクロリド117ｇを得る（融点
＝115〜117℃、収率＝79％）。 (iv) Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メトキシ−４−クロロ−５−
エチルスルホニルベンズアミドの製造 攪拌器及び温度計を備えた１入りフラスコ
に、１−シクロペンチル−２−アミノメチル−
ピロリジン54ｇ（0.32モル）及びメチルエチル
ケトン300mlを入れる。溶液を10℃に保持し、
２−メトキシ−４−クロロ−５−エチルスルホ
ニルベンゾイルクロリド89ｇ（0.30モル）を少
量ずつ加える。室温で２時間攪拌し、次いで一
夜放置する。結晶を取し、メチルエチルケト
ン100mlで３回洗浄し、乾燥器で60℃において
乾燥する。 融点165゜〜170℃の生成物85ｇを得る。 この塩酸塩をメチルエチルケトン400ml中で
再結晶する。結晶を取し、少量の溶媒で洗浄
した後、乾燥器で50℃において乾燥する。 160℃で分解を伴つて融解する生成物69ｇ
（49.5％）を得る。 実施例 ３ Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−ス
ルフアモイルベンズアミド (i) ２，３−ジメトキシ−５−スルフアモイルベ
ンゾイルクロリドの製造 攪拌器、温度計及びバブリング用苛性ソーダ
水容器に連結した冷却管を備えた２入りフラ
スコに、２，３−ジメトキシ−５−スルフアモ
イル安息香酸419ｇ（1.6モル）及び塩化チオニ
ル1351ｇ（11.35モル）を入れる。混合物を１
時間還流せしめ、次いで過剰量の塩化チオニル
を減圧下に除去する。残渣をヘキサン1000mlに
取り、過し、石油エーテル500mlで洗浄し、
真空乾燥器で乾燥する。２，３−ジメトキシ−
５−スルフアモイルベンゾイルクロリド424ｇ
を得る（収率94.8％、融点153℃）。 (ii) Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−
スルフアモイルベンズアミドの製造 攪拌器、温度計及び冷却管を備えた500ml入
りフラスコに、１−シクロプロピルメチル−２
−アミノメチルピロリジン20ｇ（0.13モル）、
メチルエチルケトン150mlを入れる。さらに２，
３−ジメトキシ−５−スルフアモイルベンゾイ
ルクロリド36.3ｇ（0.13モル）を少量ずつ入れ
て、温度を15℃及び20℃の間に保持する。得ら
れる濃厚なペーストを水170mlで希釈し、これ
らを室温で１時間反応せしめる。次に、反応液
を蒸発し、残渣を過剰のアンモニアでアルカリ
性にしながら、水200ml中に取る。塩基は沈澱
し、徐々に晶出する。結晶を取し、水洗し、
乾燥器で50℃において乾燥する。Ｎ−（１−シ
クロプロピルメチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２，３−ジメトキシ−５−スルフアモイ
ルベンズアミド50ｇを得る（収率97％）。これ
を酢酸ブチル中において３回再結晶し、結晶26
ｇ（50.5％）を得る。結晶を１規定塩酸に溶解
し、溶液を過し、１規定苛性ソーダによつて
アルカリ性にし、結晶を再度取する。塩素イ
オンが完全に消失するまで結晶を水洗し、乾燥
器で（50℃）乾燥した後、融点136℃の結晶24
ｇ（46.6％）を回収する（水に不溶性）。 元素分析 計算値 測定値 Ｓ（％） 8.06 8.13 実施例 ４ Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−エチルスルホニルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルチオ
安息香酸の製造 冷却管を備えたフラスコに、２−メトキシ−
４−アミノ−５−メルカプト安息香酸159ｇ、
水355ml及び苛性ソーダ水溶液160mlを入れる。
混合物を溶解するまで加熱し、次いで硫酸エチ
ル123ｇを加える。混合物を還流に到るまで加
熱し、30％苛性ソーダ水溶液10mlで処理し、次
いで１時間加熱還流する。混合物を冷却し、水
800mlを加えた後、溶液を過する。エーテル
の存在下で濃塩酸100mlを加えて得た沈澱物を
溶液と分離し、水洗し、乾燥する。 ２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルチオ
安息香酸162ｇを得る（収率＝88％）。 (ii) ２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスル
ホニル安息香酸の製造 ２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルチオ
安息香酸123ｇを酢酸542mlに加熱溶解する。得
られる溶液を35℃に冷却し、次いで温度を80℃
まで上昇せしめつつ、131容の過酸化水素水185
mlを加える。 温度を再び40℃に低下せしめた後、混合物を
数時間この温度に保ち、次いで10℃に冷却す
る。 形成される沈澱物を溶液と分離し、酢酸で洗
浄し、乾燥し、次いで水600ml及び20％アンモ
ニア100mlの混合液に溶解する。濃塩酸70mlを
加えて形成される沈澱物を冷却し、溶液と分離
し、水洗し、乾燥する。 ２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスル
ホニル安息香酸水和物61.5ｇを得る（収率＝42
％、融点＝95゜〜100℃）。 (iii) Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−エチルスルホニルベンズアミドの製造 攪拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た１入りフラスコに、トリエチルアミン31.3
ｇ（0.31モル）、テトラヒドロフラン400ml及び
２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホ
ニル安息香酸80.3ｇ（0.31モル）を入れる。
徐々に崩壊するゴム状の沈澱物が形成される。
これを30分間室温に保つた後、０℃に冷却し、
クロロ蟻酸エチル33.6ｇ（0.31モル）を滴下す
る。 ０及び５℃の間において１時間攪拌を続け、
同じ温度において１−シクロプロピルメチル−
２−アミノ−メチルピロリジン62ｇ（0.40モ
ル）を滴下する。さらに２時間室温において攪
拌し続け、次いで一夜放置する。得られる結晶
を取し、テトラヒドロフラン100mlで２回洗
浄し、乾燥器で50℃において乾燥する。生成物
137ｇを得る。これを熱湯に取る。過、乾燥
後に、結晶91ｇ（74.3％）を回収する。これを
90％アルコール600ml中で再結晶する。結晶を
取し、アルコール50mlで２回洗浄し、乾燥器
で40℃において乾燥する。Ｎ−（１−シクロプ
ロピルメチル−２−ピロリジニルメチル）−２
−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホニ
ルベンズアミド81.5ｇを得る（収率66.5％、融
点181℃）。 元素分析 計算値 測定値 Ｓ（％） 8.11 8.06 実施例 ５ Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
ベンズアミド (i) ２，５−ジクロロペンチルアミン塩酸塩の製
造 攪拌器、バブリング用硫酸容器に連結した冷
却管及びガス導入管を備えた10入りフラスコ
に、テトラヒドロフルフリルアミン1010ｇ（10
モル）を入れ、温度を100〜110℃に保ちつつ、
硫酸中に吹込んで予め乾燥した塩酸ガス流を通
す。 反応は当初は発熱反応である。ガスの流量
が、入る時と出る時とで同じになつたら、ガス
導入管を取外し、反応媒質を60℃前後に冷却
し、クロロホルム４を攪拌下に加える。温度
を30℃に低下せしめ、塩化チオニル1500mlを滴
下する。２時間還流後、２，５−ジクロロペン
チルアミン塩酸塩が沈澱する。これを取し、
クロロホルムで洗浄し、70℃において乾燥す
る。融点160℃の生成物1512ｇを得る（収率
78.5％）。 (ii) ２−メトキシ−５−スルフアモイルベンゾイ
ルクロリドの製造 攪拌器、滴下漏斗及び冷却管を備えた１入
りフラスコに、ジクロルエタン400ml中の２−
メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸23.1ｇ
（0.1モル）及びジメチルホルムアミド１mlを入
れる。攪拌下に塩化チオニル11ml（0.15モル）
を急速に加え、完全に溶解するまで加熱還流す
る。 媒質を50℃に冷却した後、過し、得られる
塩化物を真空乾燥器内において乾燥する。 融点167℃（分解を伴う）の２−メトキシ−
５−スルフアモイルベンゾイルクロリド20.2ｇ
を得る。 元素分析 計算値 測定値 Cl(%) 14.22％ 14.6％ (iii) Ｎ−（２，５−ジクロロペンチル）−２−メト
キシ−５−スルフアモイルベンズアミドの製造 攪拌器、温度計、冷却器及び滴下漏斗を備え
た２入りフラスコに、ジクロルエタン500ml
に溶解した２，５−ジクロロペンチルアミン塩
酸塩77.5ｇ（0.4モル）を、次いでトリエチル
アミン112mlを入れる。それから、メチルエチ
ルケトン１中の２−メトキシ−５−スルフア
モイルベンゾイルクロリド100ｇ（0.4モル）溶
液を、温度を20℃に保ちつつ注ぐ。 １時間反応を行つた後、トリエチルアミン塩
酸塩の沈澱物を別し、液を減圧下に蒸発せ
しめる。沈澱物を水１に溶解する。結晶が残
存するが、これを取し、イソプロパノール
100mlで２回洗浄する。これを、蒸発せしめた
液の残渣に加え、イソプロパノール1600ml中
において固形物を再結晶する。これを取し、
イソプロパノールで洗浄し、乾燥器で40℃にお
いて乾燥する。Ｎ−（２，５−ジクロロペンチ
ル）−２−メトキシ−５−スルフアモイルベン
ズアミド101ｇを回収する（68.4％、融点148
℃）。 (iv) Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイ
ルベンズアミドの製造 250ml入りのフラスコに、Ｎ−（２，５−ジク
ロロペンチル）−２−メトキシ−５−スルフア
モイルベンズアミド36.9ｇ（0.1モル）及びシ
クロプロピルアミン57ｇを入れる。溶液を６時
間還流した後、一夜放置し、次いで再び５時間
還流する。得られる懸濁液を水300ml及び氷50
ｇの混合物中へ注ぐ。白色の沈澱物を水洗し、
乾燥器で60℃において乾燥する。融点は163℃、
得量は29.5ｇ（83.6％）である。これをアセト
ニトリル２に溶解し、活性炭の存在下におい
て過する。液より結晶を晶出せしめる。 得られる結晶を取し、アセトニトリルで洗
浄し、40℃において乾燥する。Ｎ−（１−シク
ロプロピル−２−ピロリジニルメチル）−２−
メトキシ−５−スルフアモイルベンズアミド67
ｇを回収する（収率74.9％、融点180℃）。 元素分析 計算値 測定値 Ｎ（％） 11.89 11.74 Ｓ（％） 9.07 9.19 実施例 ６（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ジ
メチルスルフアモイルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−アミノ−５−ジメチルス
ルフアモイル安息香酸の製造 還流冷却器を備えた４入りフラスコ内で、
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸
300ｇ（1.22モル）を、水735ml及び苛性ソーダ
水溶液365ml（３×1.22モル）の混合液に溶解
する。硫酸メチル308ｇ（２×1.22モル）を加
え、媒質を加熱還流する。これを冷却し、１回
は苛性ソーダ水溶液122ml及び硫酸メチル154ｇ
で、また１回は苛性ソーダ水溶液61ml及び硫酸
メチル77ｇでメチル化を再度開始する。それぞ
れ、約1/4時間媒質を加熱還流する。反応が終
了すれば、苛性ソーダ水溶液22mlを加え、媒質
を1/2時間加熱還流する。溶液を冷却し、次い
で活性炭で過する。濃塩酸140mlを加えて酸
を沈澱せしめる。これを溶液と分離し、水洗
し、50℃において乾燥する。約150℃において
融解し、次いで再結晶し、176〜178℃において
融解する生成物304.5ｇを得る。 生成物を酢酸609ml中において再結晶し、溶
液と分離し、酢酸60ml、次いで水で洗浄し50℃
において乾燥する。融点187〜189℃の白色の生
成物239ｇを得る（71％）。 (ii) Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
ジメチルスルフアモイルベンズアミドの製造 攪拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た２入りフラスコに、２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−ジメチルスルフアモイル安息香酸
68.5ｇ（0.25モル）、水740ml及びトリエチルア
ミン25.4ｇ（0.25モル）を入れる。溶液を約０
℃に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル34.1ｇ
（0.25モル）を滴下する。混合物を室温で40分
間反応せしめ、次いで冷却し、温度を０及び５
℃の間に保ちつつ、１−シクロプロピル−２−
アミノメチルピロリジン42ｇを滴下する。室温
で３時間反応を行い、次いで溶液を減圧蒸発せ
しめる。残渣を水250ml及び塩酸50mlの混合液
に溶解する。溶液を塩化メチレン125mlで２回
抽出し、塩化メチレンを除去する。苛性ソーダ
水溶液70mlで液相をアルカリ性化する。 油状物が沈澱する。これは緩慢に晶出する。
結晶を溶液と分離し、水洗し、乾燥器で50℃に
おいて乾燥する。 生成物79ｇを得るが、これを酢酸エチル1975
ml中において再結晶する。融点170℃のアミド
38.2ｇを得る。 実施例 ７ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４，５−アジミドベ
ンズアミド 還流冷却器を備えた500ml入りのフラスコに、
５−カルボメトキシ−６−メトキシ−ベンゾトリ
アゾール117ｇ（0.565モル）、水52ml及び１−シ
クロヘキシル−２−アミノメチルピロリジン154
ｇ（0.565モル＋50％過剰量）を入れる。懸濁液
を温水浴で加熱し、急速に溶解させる。８時間30
分加熱を維持する。その際、試料は希釈酸中に完
全に溶解する。 溶液を水500mlに溶解すると、塩基は急速に晶
出する。これを溶液と分離し、水洗し、乾燥器で
50℃において乾燥する。生成物143ｇを得るが、
これは115〜118℃においては完全に溶解しない。 塩基140ｇを水450ml中に懸濁せしめる。塩酸
（ｄ＝1.18）33mlを加える。直ちに塩酸塩が形成
される。これを沸騰せしめ、得られる溶液を過
し、次いで冷却する。塩酸塩は密な物質として晶
出するが、これを溶液と分離し、氷水50mlで洗浄
し、乾燥する。分離は長時間を要し、生成物は大
量の水分を保持している。融点＝153〜155℃の生
成物144ｇを得る。この144ｇの塩酸塩を熱水700
mlに溶解し、溶液を活性炭とともに過し、20％
アンモニア40mlを加えて、塩基を沈澱せしめる。
当初は液体であるが、急速に晶出する。結晶を溶
液と分離し、水洗し、50℃において乾燥する。生
成物126ｇを得るが、その融解は110〜115℃にお
いてはつきりしたものではない。 この塩基をイソプロパノール250ml中に取り、
加熱する。懸濁液を冷却し、液と分離し、イソプ
ロパノール30mlで洗浄し、空気中で、次いで50℃
において乾燥する。 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４，５−アジミドベン
ズアミド114ｇを得る（収率＝56％、融点173〜
174℃）。 実施例 ８（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−３−イソプロ
ピル−５−スルフアモイル−６−メチルベンズ
アミド (i) ２−メトキシ−３−イソプロピル−６−メチ
ル安息香酸の製造 攪拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た３入りフラスコに、０−チモチン酸262ｇ
（1.35モル）、40％苛性ソーダ水溶液270ml及び
水400mlを入れる。溶液を加熱還流し、硫酸ジ
メチル255mlを滴下する。30分間還流を続け、
次いで苛性ソーダ水溶液70mlを加え、硫酸ジメ
チル65mlを滴下する。15分間反応を行い、苛性
ソーダ20mlを加えてPHを８〜９前後に調整し、
懸濁液を約10℃に冷却する。塩酸80mlで液を酸
性化し、エーテル200mlで懸濁液を３回抽出す
る。有機相を減圧下乾式蒸発せしめる。 油状の残渣をペレツト状の苛性カリ180ｇの
エタノール675ml中の溶液に95℃において加え
る。溶液を１時間加熱還流し、冷却し、懸濁液
を蒸発せしめ、残渣を水に溶解する。塩酸を用
いてPH＝１に酸性化し、エーテル300mlで懸濁
液を３回抽出する。有機相を水洗し、硫酸マグ
ネシアで乾燥し、過し、溶媒を真空蒸発せし
める。 残渣を石油エーテル250ml中において再結晶
し、結晶を液と分離し、石油エーテル100mlで
３回洗浄し、白色の結晶を乾燥器で40℃におい
て乾燥する。 融点68℃の生成物217ｇを得る（77％）。 (ii) ２−メトキシ−３−イソプロピル−５−スル
フアモイル−６−メチル安息香酸の製造 攪拌器及び温度計を備えた４入りフラスコ
に、クロロスルホン酸1200ml及び、10及び15℃
の間において少量ずつ、２−メトキシ−３−イ
ソプロピル−６−メチル安息香酸250ｇ（1.20
モル）を入れる。室温において９時間攪拌し、
放置し、砕氷を入れた20入り反応器内に溶液
を徐々に注ぐ。効果的な攪拌を行うことが必要
であり、氷を周期的に追加して温度を常に５℃
以下に保つ。合計で10乃至11Kgの氷を用いる。 沈殿物を取し、水洗し、次いで−５℃と＋
５℃の間に維持した23％アンモニア800ml中に
少量ずつ入れる。 固形物を完全に溶解した後の溶液を放置し、
活性炭の存在下に過し、次いで液を塩酸
（ｄ＝1.18）500mlで酸性化する。冷却器内で晶
出せしめ、結晶を取し、水洗する。白色の結
晶を乾燥器で50℃において乾燥する。融点198
℃の生成物291ｇを得る（84％）。 (iii) ２−メトキシ−３−イソプロピル−５−スル
フアモイル−６−メチルベンゾイルクロリドの
製造 攪拌器及び冷却管を備えた１入りのフラス
コに、２−メトキシ−３−イソプロピル−５−
スルフアモイル−６−メチル安息香酸72ｇ
（0.25モル）、クロロホルム250ml、塩化チオニ
ル23ml及びジメチルホルムアミド３滴を入れ
る。1.5時間加熱還流し、塩化チオニル18mlを
加え、還流を1.5時間継続する。完全に溶解す
る。 冷却し、溶液を真空蒸発せしめ、クロロホル
ム100mlを残渣に加え、蒸発を再開する。油状
の残渣を得る。 (iv) Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−３−イソプ
ロピル−５−スルフアモイル−６−メチルベン
ズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml
入りのフラスコに、１−シクロプロピルメチル
−２−アミノメチルピロリジン4.3ｇ（0.028モ
ル）及びメチルエチルケトン40mlを入れる。約
10℃に冷却し、２−メトキシ−３−イソプロピ
ル−５−スルフアモイル−６−メチルベンゾイ
ルクロリド7.6ｇ（0.025モル）のメチルエチル
ケトン50ml中の溶液を徐々に注ぐ。混合物を室
温において１時間反応せしめ、次いで真空蒸発
せしめ、残渣を水100ml及び塩酸（ｄ＝1.18）
10mlの混合液に溶解する。溶媒の最後の痕跡を
除去するために、これを減圧下において取出
し、不溶物を別し、アンモニア（ｄ＝0.91）
15mlで液をアルカリ性化する。形成される沈
殿物を取し、水洗し、酢酸エチル50ml中にお
いて再結晶する。融点約125℃の生成物2.5ｇを
得る（収率24％）。 実施例 ９（参考として） Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−３−イソプロピル−
５−スルフアモイル−６−メチルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りのフラスコに、１−シクロペンチル−２−アミ
ノメチルピロリジン3.4ｇ（0.020モル）及びメチ
ルエチルケトン40mlを入れる。混合物を約10℃に
冷却し、２−メトキシ−３−イソプロピル−５−
スルフアモイル−６−メチルベンゾイルクロリド
5.5ｇ（0.018モル）のメチルエチルケトン40ml中
の溶液を徐々に注入する。混合物を室温において
１時間反応せしめ、次いで溶媒を真空蒸発せし
め、残渣を塩酸（ｄ＝1.18）100ml中に取る。不
溶性ゴム性生成物を取し、液をアンモニア
（ｄ＝0.91）15mlでアルカリ性化する。形成され
る沈殿物を取し、水洗し、次いで酢酸エチル30
ml中において再結晶する。結晶を取し、少量の
溶媒で洗浄し、乾燥器で50℃において乾燥する。
融点196℃の生成物1.3ｇを得る（17％）。 実施例 10（参考として） Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−３−イソプロ
ピル−５−スルフアモイル−６−メチルベンズ
アミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りのフラスコに、１−シクロヘキシルメチル−２
−アミノメチルピロリジン4.4ｇ（0.22モル）及
びメチルエチルケトン40mlを入れる。混合物を約
10℃に冷却し、２−メトキシ−３−イソプロピル
−５−スルフアモイル−６−メチルベンゾイルク
ロリド6.1ｇ（0.20モル）のメチルエチルケトン
40ml中の溶液を滴下する。次いで、媒質を室温で
１時間攪拌し、次に溶液を真空蒸発せしめる。残
渣を水100ml及び塩酸（ｄ＝1.18）10mlの混合液
に取る。不溶性の泥状生成物を別する。液を
アンモニア（ｄ＝0.91）15mlでアルカリ性にす
る。油状物が塩析され、次いで緩慢に結晶化す
る。結晶を取し、水洗し、イソプロピルエーテ
ル50mlで再結晶を行う。生成物1.4ｇを得る。こ
れを水50ml、塩酸（ｄ＝1.18）１ml及びアセトン
30mlの混合液に溶解する。水50mlを加え、アセト
ンを減圧留去する。残存水溶液をアンモニア（ｄ
＝0.91）２mlでアルカリ性にする。形成される沈
殿物を取し、水洗し、乾燥器で50℃において乾
燥する。 約90℃において泥状に融解する生成物1.2ｇを
得る（13％）。NMR及びIRスペクトルは提案さ
れている構造と矛盾しない。 実施例 11（参考として） Ｎ−（１−ノルボルニル−２−ピロリジニルメ
チル）−２−メトキシ−５−メチルスルホニル
ベンズアミド 攪拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
１入りフラスコに、２−メトキシ−５−メチル
スルホニル安息香酸69ｇ（0.30モル）、アセトン
360ml、水120ml及びトリエチルアミン30.3ｇ
（0.30モル）を入れる。溶液を約０℃に冷却し、
次いでクロロ蟻酸イソブチル40.8ｇ（0.30モル）
を滴下する。室温で30分間反応を行い、次いで溶
液を再び０℃前後に冷却し、１−ノルボルニル−
２−アミノメチルピロリジン58.2ｇ（0.30）を
徐々に注ぐ。混合物を室温で３時間攪拌し、次い
で蒸発乾固せしめる。残渣を水500ml及び塩酸
（ｄ＝1.18）80mlの混合液に溶解し、溶液を活性
炭とともに過し、液を苛性ソーダ水溶液120
mlでアルカリ性にする。濃厚な油状物が傾しやさ
れ、これを水500mlで洗浄し、約60℃に加熱して
酢酸エチル90ml中に取ると、生成物が晶出する。
氷で冷やし、結晶を取し、水洗し、乾燥器で60
℃において乾燥する。融点125℃の生成物72ｇを
得る。これをイソプロパノール150ml中で再結晶
する。融点132℃のアミド62ｇを得る（51％）。 実施例 12（参考として） Ｎ−〔１−（2′−ノルボルニル）−２−ピロリジ
ニルメチル〕−２−メトキシ−４−アミノ−５
−エチルスルホニルベンズアミド 攪拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
500ml入りのフラスコに、２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−エチルスルホニル安息香酸26ｇ（0.1
モル）、アセトン100ml、水26ml及びトリエチルア
ミン10ｇ（0.1モル）を入れる。酸が溶解すれば、
約５℃に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル14ｇ
（0.102モル）を滴下する。反応液を５と10℃の間
において30分間攪拌し、再び約５℃に冷却し、１
−（2′−ノルボルニル）−２−アミノメチルピロリ
ジン20ｇ（0.103モル）を滴下し、次いでこれら
を室温で２時間反応せしめる。溶媒を真空蒸発せ
しめ、泥状の残渣を水200ml及び酢酸50mlに溶解
する。溶液を過し、液を苛性ソーダ水溶液
500mlでアルカリ性にする。生成物を冷却器で晶
出せしめ、取し、水洗し、乾燥器で乾燥後、メ
タノール200ml中において再結晶する。白色の結
晶を取し、少量の氷冷メタノールで洗浄し、乾
燥器で50℃において乾燥する。融点175℃の生成
物25ｇを得る（57％）。 実施例 13（参考として） Ｎ（１−ノルボルニル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メトキシ−４−ブロモ−５−スルフ
アモイルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−ブロモ−５−クロロスル
ホニル安息香酸の製造 撹拌器、温度計及び冷却管を備えた１入りの
フラスコに、クロロスルホン酸（ｄ＝1.766）300
ml（4.55モル）及び少量ずつ２−メトキシ−４−
ブロモ安息香酸69.3ｇ（0.30モル）を入れる。反
応は軽度の発熱反応であり、温度は添加が終了す
れば40℃に達する。次いで反応液を80℃まで加熱
し、次に室温にまで戻す。褐色の溶液を砕水２Kg
上に徐々に注ぐ。 形成される沈殿物を取し、水洗し、乾燥器に
おいて50℃において４時間乾燥する。融点194℃
の生成物94ｇを得る。 (ii) ２−メトキシ−４−ブロモ−５−スルフアモ
イル安息香酸の製造 撹拌器及び温度計を備えた３入りのフラス
コに、22゜Be′のアンモニア1290mlを入れる。こ
れを冷却し、０と10℃との間において２−メト
キシ−４−ブロモ−５−クロロスルホニル安息
香酸805ｇを少量ずつ加える。約10℃で１時間
撹拌し、次いで溶液を活性炭とともに過す
る。液を水300mlに希釈し、塩酸（ｄ＝1.18）
を加えて酸を沈殿せしめる。これを液と分離
し、水洗し、乾燥器で50℃において乾燥する。
融点256℃の生成物645ｇを得る（85％）。 (iii) ２−メトキシ−４−ブロモ−５−スルフアモ
イルベンゾイルクロリドの製造 撹拌器、冷却管及び温度計を備えた500ml入
りのフラスコに、塩化チオニル（ｄ＝1.64）
183ml、２−メトキシ−４−ブロモ−５−スル
フアモイル安息香酸61ｇ（0.197モル）及びジ
メチルホルムアミド２滴を入れる。漸次加熱還
流を行う。還流を２時間継続し、次いで過剰の
塩化チオニルを減圧蒸留によつて除去する。残
渣をトルエン100ml中に取り、次いでそれを減
圧下に除去する。生成物をヘキサン180mlに取
り、溶液と分離し、ヘキサン40mlで洗浄し、乾
燥器で２時間乾燥する。 185℃において分解する生成物62ｇを得る
（96％）。 (iv) Ｎ−（１−ノルボルニル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−ブロモ−５−ス
ルフアモイルベンズアミドの製造 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた３入
りフラスコに、１−ノルボルニル−２−アミノ
メチルピロリジン65ｇ（0.335モル）及びメチ
ルエチルケトン500mlを入れる。溶液を５℃に
冷却し、次いで、２−メトキシ−４−ブロモ−
５−スルフアモイルベンゾイルクロリドのメチ
ルエチルケトン2000ml中の溶液を滴下する。反
応液を室温に戻し、次に24時間放置する。形成
される沈殿物を取し、水洗し、乾燥器で60℃
において乾燥する。250℃以上の融点の生成物
146ｇを得る。この生成物を熱湯４中に懸濁
せしめ、アンモニア200mlを加え、80℃におい
て１時間撹拌する。40℃に冷却し、懸濁液を
過する。白色の結晶を水洗し、次いで水200ml
に再び懸濁せしめる。酢酸100mlを加え、得ら
れる溶液を活性炭とともに過し、アンモニア
350mlを加え、塩基を沈殿せしめる。結晶を液
と分離し、水洗し、乾燥器で60℃において乾燥
する。融点202℃のアミド115ｇを得る（71％）。 実施例 14（参考として） Ｎ−（１−シクロヘプチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−クロロ−５−エ
チルスルホニルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
１入りフラスコに、１−シクロヘプチル−２−
アミノメチルピロリジン（0.200モル）及びメチ
ルエチルケトン150mlを入れる。溶液を10℃に冷
却し、次いで２−メトキシ−４−クロロ−５−エ
チルスルホニルベンゾイルクロリド55ｇを少量ず
つ加える。反応液を室温で８時間撹拌し、次いで
放置する。 沈殿物を取し、少量のエタノールで洗浄し、
乾燥器で乾燥する。収率78ｇ（85.5％）、融点＝
160〜170℃（分解を伴う）。 この塩酸塩を水500mlに加熱溶解する。活性炭
の存在下に溶液を過し、次いで液を苛性ソー
ダ水溶液60mlでアルカリ性にする。油状物が沈殿
する。２日間氷室に入れた後、形成される結晶を
取し、水洗し、乾燥器で40℃において乾燥す
る。生成物52.5ｇを得る。これを酢酸７ｇを含む
水200mlに溶解する。10％溶液を得るまで溶液を
希釈し、活性炭の存在下に過し、１規定苛性ソ
ーダ130mlでアルカリ性にして、生成物を再び沈
殿せしめる。油状物を結晶化せしめ、結晶を取
し、水洗し、乾燥器で乾燥する。生成物をイソプ
ロパノール100ml中において再結晶する。融点110
℃の生成物43ｇを得る（51％）。 実施例 15（参考として） Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ク
ロロベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−
クロロ安息香酸８ｇ（0.040モル）、アセトン50ml
及びトリエチルアミン４ｇ（0.040モル）を入れ
る。懸濁液を冷却し、温度を０と５℃の間に保ち
つつクロロ蟻酸イソブチル5.5ｇ（0.040モル）を
滴下する。この温度で反応液を45分間撹拌し、１
−シクロヘキシルメチル−３−アミノピロリジン
８ｇ（0.044モル）を滴下する。室温において２
時間反応を行い、次いで水80mlを加え、アセトン
を除去する。生成物が残水中に晶出する。これを
取し、水150ml及び濃塩酸５mlの混合液に再度
溶解する。溶液を活性炭とともに過し、アンモ
ニア（ｄ＝0.91）10mlで液をアルカリ性にす
る。沈殿物を傾しやし、これを塩酸５mlを含む水
80ml中に取る。生成物は溶解し、塩酸塩は急速に
沈殿する。これを溶液と分離し、水洗し、50℃に
おいて乾燥する。生成物10.4ｇを得るが、これを
水100mlに加熱溶解する。溶液を苛性ソーゾ水溶
液10mlでアルカリ性にする。冷却すると油状の沈
殿物が晶出する。これを液と分離し、水洗し、乾
燥器で50℃において乾燥する。 生成物をジエチルカーボネート50ml中において
再結晶する。生成物7.7ｇを得る（53％）。融点約
110℃。 実施例 16（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−４−ブロモ−５−メ
チルスルホニルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−ブロモ−５−メチルスル
ホニル安息香酸の製造 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
たフラスコに、亜硫酸ナトリウム66ｇ、重炭酸
ナトリウム80ｇ及び水280mlを入れる。混合物
を60℃に加熱し、次いで２−メトキシ−４−ブ
ロモ−５−クロロスルホニル安息香酸92.4ｇを
少量ずつ加える。 反応液を３時間60〜70℃に加熱した後、重炭
酸ナトリウム60ｇを、次いで徐々に硫酸ジメチ
ル106ｇを加える。混合物を加熱還流し、次い
で冷却し、塩酸で酸性にする。形成される沈殿
物を液と分離し、乾燥器で50℃において乾燥
し、次いで熱湯250ml中に注ぐ。形成される懸
濁液を沸騰において撹拌し、加熱過し、次い
で取した結晶を乾燥器で50℃において乾燥す
る。２−メトキシ−４−ブロモ−５−メチルス
ルホニル安息香酸34ｇを得る（融点＝225〜258
℃、収率＝39.3％）。 (ii) Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロ
リジニル）−２−メトキシ−４−ブロモ−５−
メチルスルホニルベンズアミドの製造 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml
入りのフラスコに、２−メトキシ−４−ブロモ
−５−メチルスルホニル安息香酸9.3ｇ（0.030
モル）、アセトン70ml、水10ml及びトリエチル
アミン（ｄ＝0.72）4.2ml（0.030モル）を入れ
る。得られた溶液を約０℃に冷却する。クロロ
蟻酸イソブチル4.2ｇ（0.030モル）を滴下し、
温度を０と５℃の間に保ちつつ30分間撹拌し、
次いで１−シクロプロピルメチル−３−アミノ
ピロリジン4.7ｇ（0.033モル）を滴下する。室
温で２時間反応を行い、次いで水50ml及び苛性
ソーダ水溶液５mlを加える。アセトンを真空蒸
発せしめ、水に不溶性の油状物を塩化メチレン
50mlで２回抽出する。有機溶液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、液を真空蒸発せしめ
る。泥状の残渣をイソプロパノール90mlに加熱
溶解する。溶液を６規定塩酸エタノール溶液７
mlで酸性にする。塩酸塩を冷却器で晶出せし
め、次いで結晶を取し、少量のイソプロパノ
ールで洗浄し、乾燥器で50℃において乾燥す
る。 生成物を微温水400mlに溶解し、溶液を過
し、苛性ソーダ水溶液５mlでアルカリ性にす
る。塩基は油状物として沈殿する。水相を傾し
やし、残渣をメチルイソブチルケトン100mlに
加熱溶解する。生成物を冷却器で晶出せしめ、
取し、少量のメチルイソブチルケトン次いで
水で洗浄し、乾燥器で50℃において乾燥する。
融点147℃の生成物5.4ｇを得る（42％）。 実施例 17 Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−
スルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
500ml入りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸13ｇ（0.05モル）、ア
セトン150ml、水35ml及びトリエチルアミン５ｇ
（0.05モル）を入れる。混合物を０と５℃の間に
冷却し、クロロ蟻酸エチル5.5ｇ（0.05モル）を
滴下する。沈殿物が全部溶解するまで撹拌し、次
いで再び０℃に冷却し、１−（１−シクロヘキセ
ニル）−メチル−２−アミノメチルピロリジン9.7
ｇ（0.05モル）を滴下する。 混合液を室温で５時間反応せしめ、次いで放置
する。溶媒を真空蒸発せしめ、残渣を塩酸（ｄ＝
1.18）150mlに溶解する。不溶性の油状物を傾し
やし、次いで水溶液をアンモニア（ｄ＝0.91）13
mlでアルカリ性にする。形成される沈殿物を取
し、水洗し、イソプロパノール120ml中において
再結晶する。生成物6.1ｇを得る。これをイソプ
ロパノール250ml中において再結晶する。収率：
4.5ｇ（21％）、融点＝169℃。 実施例 18（参考として） Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−プロパルギルオキシ−３，５−
ジクロロベンズアミド (i) ２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ
安息香酸メチルの製造 密封撹拌器、冷却管、及び温度計を備えた５
入りフラスコに、３，５−ジクロロサリチル
酸メチル320ｇ（1.45モル）、メチルエチルケト
ン1280ml、臭化プロパルギル177ｇ（1.45モル
＋３％過剰）、次いで炭酸カリウム200ｇ（1.45
モル）及び沃化ナトリウム21.5ｇ（0.145モル）
を入れる。濃厚なスラリーを得るが、これを還
流すれば流動化する。還流を８時間継続する。 メチルエチルケトンの一部を留去し、無機塩
を溶解するために残渣を水2.8中に取る。 沈殿物を液と分離し、中性化するまで水洗
し、空気中で乾燥する。融点78〜79℃のエステ
ル372ｇを得る（99％）。 (ii) ２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ
安息香酸の製造 還流冷却管を備えた２入りフラスコ内で、
２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ安
息香酸メチル372ｇ（1.45モル）をエタノール
720mlに95℃で加熱溶解する。30％苛性ソーダ
水溶液145ml（1.45モル）を加え、溶液を１時
間30分加熱還流し、次いで、還流を続けつつ、
水１を漸次加えて反応を終了せしめる。溶液
を冷却し、水6.2中に注ぎ、次いで活性炭と
ともに過する。濃塩酸170mlを加えると、酸
は沈殿する。白色の沈殿物を液と分離し、水洗
し、次いで乾燥器で60℃において乾燥する。 ２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ
安息香酸340ｇを得る。収率＝95.5％、融点＝
163〜164℃。 (iii) ２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ
ベンゾイルクロリドの製造 ２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ
安息香酸86ｇ（0.35モル）を反応せしめる。 還流冷却管を備えた500ml入りフラスコに、
塩化チオニル83.5ｇ（２×0.35モル）、次いで
上記酸の約半量を入れ、得られる懸濁液を水浴
中で徐々に加熱する。１時間で全部溶解する。
溶液を冷却し、残りの酸を加える。全部溶解す
るまで45分を要するが、それまで再度加熱す
る。 過剰の塩化チオニルを恒量に到るまで減圧留
去する。残存するクロリドは晶出する。得量：
90ｇ、収率＝97％、融点＝63〜64℃。 (iv) Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−プロパルギルオキシ−３，５
−ジクロロベンズアミドの製造 撹拌器及び温度計を備えた500ml入りフラス
コ内で、１−シクロヘキシル−２−アミノメチ
ルピロリジン64ｇ（0.35モル）をクロロホルム
190mlに溶解する。溶液を５℃に冷却し、次い
で２−プロパルギルオキシ−３，５−ジクロロ
ベンゾイルクロリドの微粉92ｇ（0.35モル）
を、温度を５と10℃の間に保ちつつ、約１時間
内に少量ずつ加える。クロリドは添加の進むに
つれて溶解する。次いで温度を再上昇せしめ
て、反応を終了させる。反応混合物を水１中
に取り、次いでクロロホルムを留去する。残存
水溶液を活性炭で過し、20％アンモニアを加
えれば塩基が沈殿する。これは緩慢に結晶化す
る。これを液と分離し、水洗し、乾燥器で40℃
において乾燥する。融点79〜80℃の生成物137
ｇを得る。 この137ｇの塩基をイソプロパノール275ml中
において再結晶する。生成物106ｇを得る。融
点＝84〜85℃。 これを濃塩酸29mlを含む水1.5中に溶解し、
溶液を活性炭で過し、次いで20％アンモニア
を加えて、この生成物を精製する。塩基は緩慢
に晶出する。これを液と分離し、塩基イオンが
除去されるまで水洗し、乾燥器で40℃において
乾燥する。 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−プロパルギルオキシ−３，５
−ジクロロベンズアミド104ｇを得る。融点84
〜85℃の白色の物質である。 実施例 19（参考として） Ｎ−〔１−（1′−アダマンチル）−２−ピロリジ
ニルメチル〕−２−メトキシ−５−スルフアモ
イルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
２入りフラスコに、１−（1′−アダマンチル）−
２−アミノメチルピロリジン55ｇ（0.235モル）、
メチルエチルケトン300ml及び水100mlを入れる。 温度を約20℃に保ちつつ、２−メトキシ−５−
スルフアモイルベンゾイルクロリド58ｇ（0.23モ
ル）のメチルエチルケトン700ml中の溶液を滴下
する。 溶液を１時間撹拌し、過し、生成した結晶を
水洗し、乾燥器で50℃において乾燥する。融点
250〜270℃の生成物60ｇを得る。 これを氷酢酸80mlを含む水１に溶解する。軽
質不溶物を別し、PH＝８〜９に到るまでアンモ
ニアを加えて生成物を沈殿せしめる。 融点245℃の生成物52ｇを得る。アセト酢酸メ
チル700ml、次いでジオキサン中で再結晶後、酸
を塩基にした後、融点250℃の生成物28ｇを得る。 実施例 20（参考として） Ｎ〔１−（1′−アダマンチル）−２−ピロリジニ
ルメチル〕−２−メトキシ−５−メチルスルホ
ニルベンズアミド 撹拌器、温度計及び冷却管を備えた１入りフ
ラスコに、１−（1′−アダマンチル）−２−アミノ
メチルピロリジン46ｇ（0.2モル）、メチルエチル
ケトン300ml及び水50mlを入れ、次いで２−メト
キシ−４−メチルスルホニルベンゾイルクロリド
41ｇ（0.16モル）を少量ずつ加える。 20℃において２時間反応せしめ、次いで溶液を
真空蒸発せしめ、水300ml及び40％苛性ソーダ水
溶液30mlを残渣に加える。上澄み液を傾しやし、
泥状物を沸騰するエタノール500ml中に取る。こ
れを過し、冷却して生成物を晶出せしめる。 生成物を取し、エタノール500ml中で２回続
けて再結晶する。融点174℃の白色の結晶35ｇを
得る（49％）。 実施例 21（参考として） Ｎ〔１−（1′−アダマンチル）−２−ピロリジニ
ルメチル〕−２−メトキシ−４，５−アジミド
ベンズアミド 温度計を備えた１入りフラスコに、１−
（1′−アダマンチル）−２−アミノメチルピロリジ
ン70ｇ（0.3モル）を含むブタノール400ml中の２
−メトキシ−４，５−アジミド安息香酸メチル
56.5ｇ（0.27モル）を80℃において入れ、次いで
恒温器内で70℃において60時間反応せしめる。 軽質不溶物を加熱別し、液を冷却し、蒸発
乾固せしめる。残渣を塩酸（ｄ＝1.18）60mlを含
む水600ml中に加熱溶解する。溶液を活性炭の存
在下に過し、次いで氷室に入れる。塩酸塩の沈
殿を取し、乾燥器で乾燥する。生成物87ｇを得
るが、これを熱水800mlに溶解し、次いで溶液を
活性炭の存在下に過し、１規定苛性ソーダ195
mlを加えて塩基を沈殿せしめる。冷却後、クロロ
ホルム500mlを加え、生じた結晶を取し、水洗
し、次いで少量のクロロホルム及びイソプロパノ
ールで洗浄し、乾燥器で50℃において乾燥する。 塩基53ｇを得るが、これを濃塩酸20mlを含む水
500ml中に加熱溶解する。これを冷却すれば塩酸
塩が沈殿する。これを取し、水洗し、乾燥器で
50℃において乾燥する。生成物48ｇを得るが、こ
れを熱湯500mlに再溶解し、１規定苛性ソーダ107
mlを加え、冷却後クロロホルム500mlを添加し、
白色の沈殿物を取する。これを水洗し、次いで
少量のイソプロパノールで洗浄する。生成物40ｇ
を得る。再び塩酸塩から塩基に戻せば、融点251
℃の塩基31.5ｇを得る（28.6％）。 実施例 22（参考として） Ｎ〔１−（1′−アダマンチル）−２−ピロリジニ
ルメチル〕−２−メトキシ−５−エチル−スル
ホニルベンズアミド 撹拌器及び温度計を備えた１入りフラスコ
に、１−（1′−アダマンチル）−２−アミノメチル
ピロリジン70ｇ（0.3モル）、メチルエチルケトン
400ml及び水150mlを入れる。 溶液に２−メトキシ−５−エチルスルホニルベ
ンゾイルクロリド78ｇ（0.297モル）を少量ずつ
加える。反応は発熱反応であり、温度は40℃まで
上昇する。３時間反応を行い、次いで溶液を蒸発
せしめ、残渣を塩化メチレン500ml中に取る。有
機溶液を10％ソーダ200mlで洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥する。これを過し、次いで
塩化メチレンを蒸発せしめる。泥状の残渣を沸騰
するメタノール500mlに溶解する。冷却して、生
成物を晶出せしめ、取し、メタノール400ml中
で２回目の再結晶を行う。 融点103℃前後の生成物51.5ｇを得る（37.7
％）。 実施例 23 Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
ベンズアミド 撹拌器及び温度計を備えた500ml入りフラスコ
内で、２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香
酸メチル23ｇ（0.09モル）をグリコール115mlに
約90℃において加熱溶解する。溶液を50℃に冷却
すると、エステルが再結晶する。１−シクロペン
チル−２−アミノメチルピロリジン19ｇを加え
る。得られた懸濁液を50℃に保つ。30時間後にエ
ステルは完全に溶解する。採取した試料が酢酸に
完全に溶解するまで、溶液の加熱を継続する。溶
液を冷却すると、ベンズアミドが緩慢に晶出す
る。水150mlを加え、沈殿物を分離し、水洗し、
乾燥する。融点147〜148℃のベンズアミド23ｇを
得る（68％）。このベンズアミドの塩酸塩はほと
んど水に不溶性なので、沸騰する塩基を塩酸水溶
液に溶解し、次に溶液を活性炭１ｇで過して、
このベンズアミドを精製する。 冷却すると塩酸塩が沈殿する。これを液と分離
し、冷水25mlで洗浄し、乾燥する。融点237〜238
℃の塩酸塩21ｇを得る（84％）。 塩酸塩を熱湯150mlに溶解し、溶液を活性炭３
ｇで過し、アンモニア水６mlを加える。塩基は
当初は泥状で沈澱し、次いで固形化する。これを
液と分離し、水洗し、乾燥する。融点156〜157℃
の白色の結晶18ｇを得る。総収率53％。 実施例 24 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
ベンズアミド 冷却管を備えた500ml入りフラスコに、２−メ
トキシ−５−スルフアモイル安息香酸エチル118
ｇ、水41ml及び１−シクロヘキシル−２−アミノ
メチルピロリジン100ｇを入れる。得られる懸濁
液を水浴中で90〜95℃に加熱する。エステルは漸
次溶解し、２時間30分後にはほとんど全部が溶解
し、次いで形成された塩基が晶出する。 採取した試料が希釈酸に全部溶解するまで、さ
らに加熱を継続する。得られる生成物を希酢酸に
溶解し溶液を活性炭で過し、次いで20％アンモ
ニアによつて塩基を沈殿せしめる。沈殿物は当初
は泥状であるが、続いて固形になる。これを液と
分離し、中性になるまで水洗し、45℃において乾
燥する。 融点191〜193℃の生成物152.5ｇを得る（85
％）。 塩基148.5ｇを水1200mlに懸濁せしめ、塩酸
（ｄ＝1.18）33mlを加え、全部が可溶化するまで
加熱還流する。溶液を活性炭で過する。これを
冷却すれば塩酸塩は急速に晶出する。結晶を液と
分離し、氷水150mlで洗浄し、次いで乾燥器で45
℃において乾燥する。 融点245〜240℃の塩酸塩150ｇを回収する。 これを水1200mlに加熱再溶解し、溶液を活性炭
で過し、次いで20％アンモニア40mlを加えて塩
基を沈殿せしめる。塩基は当初液体であるが、そ
の後固形化する。これを液と分離し、水洗し、50
℃において乾燥する。得られる白色の生成物は塩
素イオンを含んでいる。このために下記の処理を
行う。 塩基119ｇを必要量の酢酸を含む水480ml中に溶
解する。得られる溶液を活性炭で過し、次いで
20％アンモニアを加えて塩基を再度沈殿せしめ
る。これを液と分離し、水洗し、45℃において乾
燥する。 融点194〜195℃のＮ−（１−シクロヘキシル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５−
スルフアモイルベンズアミド111ｇを得る。総収
率70％。 赤外線分析スペクトルによれば、生成物は２結
晶形の混合物より成つていることが明らかになつ
た。 実施例 25 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルホニルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた１入り
フラスコ内において、２−メトキシ−４−アミノ
−５−エチルスルホニル安息香酸98ｇ（0.378モ
ル）をアセトン392mlに溶解し、次いでトリエチ
ルアミン38ｇ（0.378モル）を加える。この有機
酸のトリエチルアミン塩は直ちに晶出する。懸濁
液を０℃に冷却し、クロロ蟻酸エチル41ｇ
（0.378モル）を０と５℃の間において滴下する。
上記塩は徐々に溶解し、トリエチルアミン塩酸塩
は白色の微細な結晶として沈殿する。 上記工程が終了すれば、反応液を５℃において
半時間撹拌し、次いで、温度を５と10℃の間に保
ちつつ、１−シクロヘキシル−２−アミノメチル
ピロリジン72ｇを滴下する。 次いで、温度を再上昇せしめながら溶液を１時
間撹拌する。懸濁液を冷却し、次いでトリエチル
アミン塩酸塩を液と分離し、これをアセトンで洗
浄する。 液を恒量になるまで減圧蒸留する。得られる
残渣を濃塩酸35mlを含む水800ml中に溶解する。
溶液を活性炭で過し、20％アンモニア40mlでア
ルカリ性にする。塩基が油状物として沈殿する
が、これを傾しやし、塩化メチレンで抽出する。
得られる有機溶液を数回水洗し、炭酸カリウムで
乾燥する。次いで塩化メチレンを恒量に到るまで
真空蒸発せしめる。残渣151ｇを加熱イソプロピ
ルアルコール300mlに溶解する。冷却すれば、塩
基が晶出する。これを液と分離し、イソプロパノ
ールで洗浄し、45℃において乾燥する。融点162
〜163℃の生成物125ｇを得る。 この生成物を濃塩酸38mlを含む水１中に再溶
解する。得られる溶液を活性炭で過し、次いで
20％アンモニアでアルカリ性にする。塩基は当初
泥状で沈殿するが、次いで結晶化する。これを液
と分離し、水洗し、乾燥器で50℃において乾燥す
る。123ｇを得る。 塩基は少量の水分を含んでいる。これをメタノ
ール355ml中で晶出せしめる。Ｎ−（１−シクロヘ
キシル−２−ピロリジニルメチル）−２−メトキ
シ−４−アミノ−５−エチルスルホニルベンズア
ミド100ｇを得る。 実施例 26 Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−ス
ルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた500ml入
りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５−スルフ
アモイル安息香酸26.1ｇ（0.10モル）、水40ml、
アセトン200ml及びトリエチルアミン10.1ｇ
（0.10モル）を入れる。溶液を０と５℃の間に冷
却し、クロロ蟻酸エチル10.9ｇ（0.10モル）を滴
下する。温度を５℃前後に保ちながら、１時間30
分撹拌し、次いで１−シクロヘキシルメチル−２
−アミノメチルピロリジン19.6ｇ（0.10モル）を
滴下する。添加が進むにつれて沈殿物が形成され
る。次いで反応液を室温において撹拌し、次に放
置する。結晶を取し、水、次いで10％アンモニ
ア100mlで３回洗浄し、乾燥器で50℃において乾
燥する。30ｇを得る。 この生成物を酢酸10mlを含む水300ml中に溶解
し、溶液を過し、液をアンモニア（ｄ＝
0.91）でアルカリ性にする。生成物を冷却器で晶
出せしめ、取し、水洗し、乾燥器で50℃におい
て乾燥する。 生成物28.5ｇを得る。収率＝65％、融点＝189
℃。 実施例 27 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルス
ルフアモイルベンズアミド １入りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５
−メチルスルフアモイル安息香酸メチル125.5ｇ
（0.434モル）及びエチレングリコール500mlを入
れる。90℃に加熱して全部を溶解し、次いで50℃
に冷却し、１−シクロヘキシル−２−アミノメチ
ルピロリジン95ｇを加える。反応混合物を106時
間50℃に保つ。反応進行中に形成された塩基が沈
殿する。 懸濁液を水1.7及び濃塩酸（ｄ＝1.18）52ml
に取る。得られる溶液を活性炭で過し、20％ア
ンモニア60mlで塩基を沈殿せしめる。塩基は当初
液体であるが、その後固形化する。これを液と分
離し、水洗し、40℃において乾燥する。融点161
−162℃の生成物176.5ｇを得る。 塩基を熱湯２中に懸濁せしめ、次いで85％燐
酸43ｇを含む水200mlの溶液を加える。得られる
溶液を活性炭で過し、次いで水で冷やす。晶出
する燐酸塩を液と分離し、氷水200mlで洗浄し、
45℃において乾燥する。白色の生成物151ｇを得
る。 この燐酸塩を水1800mlに加熱溶解し、塩基は苛
性ソーダ水溶液42mlで沈殿せしめる。懸濁液を冷
却し、過し、沈殿物を水洗し、45℃において乾
燥する。融点162〜163℃のベンズアミド121ｇを
得る。収率＝64％。 実施例 28 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルス
ルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた１入り
フラスコに、２，３−ジメトキシ−３−メチルス
ルフアモイル安息香酸55ｇ、テトラヒドロフラン
300ml及びトリエチルアミン20.2ｇを入れる。30
分撹拌、懸濁液を冷却し、クロロ蟻酸イソブチル
27.3ｇを０と５℃の間において滴下し、次いで同
一温度において45分間反応せしめる。次いで、１
−シクロヘキシル−２−アミノメチルピロリジン
40ｇを、０と５℃の間において滴下し、この温度
で30分、次いで室温で２時間溶液を撹拌する。放
置後、沈殿物を取し、氷冷テトラヒドロフラン
100mlで洗浄し、乾燥器で40℃において乾燥する。
得られる91ｇの生成物を１時間撹拌下に熱湯500
mlに懸濁せしめる。加熱過後、生成物を乾燥器
で60℃において乾燥する。 生成物60ｇを得るが、これを0.5規定塩酸290ml
に溶解し、溶液を活性炭で過する。液を20％
アンモニアでアルカリ性にする。沈殿物を液と分
離し、水洗し、次いで90％エタノール420mlに加
熱再溶解する。生成物を冷却器で再結晶し、取
し、水洗し、乾燥器で50℃において乾燥する。 融点166℃の生成物55ｇを得る。収率＝63％。 実施例 29 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−５−メチルスルフア
モイルベンズアミド 還流冷却管を備えた500ml入りフラスコに、２
−メトキシ−５−メチルスルフアモイル安息香酸
エチル123ｇ、水40ml及び１−シクロヘキシル−
２−アミノメチルピロリジン98ｇを入れる。懸濁
液を水浴中で90〜95℃に加熱する。10分後、エス
テルは全部溶解する。８時間加熱を続ける。冷却
すると塩基が晶出する。この塩基を必要量の酢酸
を含む水800ml中に再溶解する。溶液を活性炭で
過し、20％アンモニアを加え、且つ結晶化を有
利にするためにエーテルの存在下に塩基を沈殿せ
しめる。 沈殿物を液と分離し、水洗し、乾燥器で45℃に
おいて乾燥する。融点142〜145℃の生成物を153
ｇを得る。 この塩基を無水エタノール310ml中で、活性炭
で過して、再結晶する。118ｇを得る。融点＝
149〜151℃。活性炭過後無水エタノール240ml
中で２回目の再結晶を行う。融点149〜151℃の帯
黄色の結晶としてＮ−（１−シクロヘキシル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５−メ
チルスルフアモイルベンズアミドを得る。収率＝
57％。 IRスペクトルは、得られた生成物は２結晶形
の混合物であることを示している。 実施例 30 Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−５−メチルスルフイ
ニルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた２入り
フラスコに、２−メトキシ−５−メチルスルフイ
ニル安息香酸53.5ｇ、アセトン740ml、水140ml及
びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）35mlを入れる。
溶液を０と５℃の間に冷却し、次いでクロロ蟻酸
イソブチル34.1ｇを滴下する。20℃において45分
間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、１−シクロ
プロピル−２−アミノメチルピロリジン42ｇを滴
下する。これらを室温において反応せしめ、次い
で放置する。溶媒を真空蒸発せしめる。油状の残
渣を塩酸（ｄ＝1.18）50mlを含む水250ml中に溶
解し、塩化メチレン125mlで２回抽出し、苛性ソ
ーダ水溶液70mlで水相をアルカリ性にする。黄色
の油状物が塩析する。塩化メチレン250mlでこれ
を３回抽出し、有機相を水100mlで３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。過後、溶媒を蒸
発せしめる。油状の残渣を得る。この生成物をエ
タノール500mlに溶解し、次いで等モル量のクエ
ン酸を加える。真空蒸発せしめ、残渣を沸騰する
イソプロパノール1000ml中に取り、次いで冷却せ
しめる。上澄み液を傾しやし、残渣の泥状物を水
600mlに溶解する。活性炭の存在下に溶液を過
し、次いで液を真空蒸発せしめる。 晶出した極めて吸湿性の残渣を得る。融点約70
℃、NMRスペクトルは矛盾を示さない。 実施例 31 Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ス
ルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計及び冷却管を備えた１入りフ
ラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−スル
フアモイル安息香酸メチル104ｇ（0.40モル）、１
−シクロペンチル−２−アミノメチルピロリジン
100.8ｇ（0.60モル）及び水36ｇを入れる。これ
らを90〜95℃に加熱し、放置し、次いで形成され
るメタノールを留去しつつ、さらに95℃に加熱す
る。反応媒質より採取した試料は、酢酸の希釈溶
液に全部溶解する。懸濁液に水500mlを加え、冷
却し、次いで過し、沈澱物を水洗する。これを
水500mlに再び懸濁せしめ、酢酸50mlで酸性にす
る。得られる溶液を活性炭の存在下において過
し、液をアンモニア150mlでアルカリ性にする。
沈澱物を液と分離し、水洗し、乾燥する。融点
225℃の生成物123ｇを得る。ジメチルホルムアミ
ド600ml及び水210mlの溶液中において２回再結晶
する。 少量の溶媒を含む生成物93ｇを得る。結晶を水
500ml及び酢酸30mlに再溶解し、活性炭で過し、
アンモニア100mlを液に加えて塩基を沈澱せし
める。白色の沈澱物を液と分離し、水洗し、乾燥
器で60℃において乾燥する。融点232℃のアミド
80ｇを得る。収率＝50.5％。 実施例 32 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−メ
チルスルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた２入り
フラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−メ
チルスルフアモイル安息香酸58.5ｇ及びアセトン
585mlを入れる。撹拌し、トリエチルアミン22.7
ｇを加える。ゴム性沈澱物が形成され、次に緩慢
に晶出する。45分間撹拌した後、懸濁液を０℃に
冷却し、クロロ蟻酸エチル24.4ｇを０と５℃の間
において滴下する。45分間、０と５℃の間におい
て撹拌し、次いで１−シクロヘキシル−２−アミ
ノメチルピロリジン45.5ｇを滴下する。これらを
30分間低温で反応せしめ、次に室温において放置
する。トリエチルアミン塩酸塩の沈澱物を取
し、アセトン100mlで洗浄する。有機溶液を真空
蒸発せしめる。残渣を濃塩酸50mlを含む水500ml
中に溶解する。水相を塩化メチレン250mlで抽出
し、これを除去する。水相を苛性ソーダ水溶液70
mlでアルカリ性にし、懸濁液を塩化メチレン250
mlで２回抽出し、有機相を水250mlで２回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、これを真空蒸発せし
める。残渣をイソプロパノール400mlに溶解し、
約５規定の塩酸プロパノール100ml溶液を加え、
塩酸塩を冷却器で晶出せしめる。沈澱物を液と分
離し、アセトン300mlでこれをペースト化し、次
いで乾燥器で50℃において乾燥する。76ｇを得る
（融点分解を伴い約200℃）。 生成物をエタノール500ml中で再結晶する。こ
れを３日間氷室に入れ、次いで白色の結晶を液と
分離し、氷冷エタノール60mlで２回洗浄し、乾燥
器で30℃次いで60℃において乾燥する。 分解を伴い約208℃において融解する塩酸塩64
ｇを得る。 実施例 33 Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−エチルスルホニルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた500ml入
りフラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−
エチルスルホニル安息香酸25.9ｇ、水40ml、アセ
トン200ml及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）
13.9mlを入れる。溶液を０〜５℃に冷却し、クロ
ロ蟻酸エチル10.9ｇを滴下する。40分間０℃前後
において撹拌後、１−シクロヘキシルメチル−２
−アミノメチルピロリジン19.6ｇを滴下する。室
温において２時間撹拌後、混合物を放置する。ア
セトンを真空蒸発せしめ、残渣を酢酸25mlを含む
水100ml中に取り、活性炭の存在下に過し、
液を40％苛性ソーダ水溶液100mlでアルカリ性に
する。沈澱が形成されるが、これを取し、水を
豊富に用いて洗浄し、沸騰アセトン230mlに溶解
する。活性炭の存在下に加熱した溶液を過し、
液から結晶を晶出せしめる。生成物を液と分離
し、少量のアセトンで洗浄し、乾燥器で50℃にお
いて乾燥する。 155℃において融解する生成物25ｇを回収する
（57％）。 実施例 34 Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−メ
チルスルフイニルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−アミノ−５−メチルチオ
安息香酸の製造 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た６入りフラスコに、メタノール3600ml及
び、少量ずつ、84％ペースト状苛性カリ495ｇ
を入れる。温度が60℃に達すると、苛性カリは
全部溶解する。それから、２−メトキシ−４−
アミノ−５−チオシアノ安息香酸メチル357ｇ
を加え、温度を55と60℃の間に保ちつつ、沃化
メチル（ｄ＝2.28）280mlを滴下する。加熱還
流後、15℃に冷却し、無機塩を取する。液
を真空蒸発せしめる。残渣を水1500mlに溶解す
る。溶液を活性炭の存在下に過し、次いで
液を塩酸によつてPH２〜３にまで酸性化する。
沈澱が現われる。これを液と分離し、水洗し、
乾燥器で50℃において乾燥する。得量：260ｇ
（81％）、融点＝143℃。 (ii) ２−メトキシ−４−アセトアミノ−５−メチ
ルチオ安息香酸の製造 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た２入りフラスコに、２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−メチルチオ安息香酸260ｇ及び酢酸
520mlを入れる。無水酢酸（ｄ＝1.082）123ml
を徐々に注ぐ。温度を上昇させて40℃に達せし
める。溶液を１時間30分85℃に加熱し、冷却
し、反応混合物を氷1000ｇ及び水1000mlの混合
物上に注ぐ。形成される沈澱物を取し、水洗
し、乾燥器で50℃において乾燥器で50℃におい
て乾燥する。 融点165℃の生成物278ｇを得る（89％）。 (iii) ２−メトキシ−４−アセトアミノ−５−メチ
ルスルフイニル安息香酸の製造 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た500ml入りフラスコに、２−メトキシ−４−
アセトアミノ−５−メチルチオ安息香酸127.5
ｇ及び酢酸200mlを入れる。懸濁液を得る。こ
れに酢酸100ml中110容の過酸化水素水50mlの溶
液を滴下する。この反応は発熱反応である。冷
却によつて温度を20と30℃の間に保つ。導入終
了後30分で、溶液は澄明となる。さらに温度を
２時間25と30℃の間に維持し、溶媒を真空蒸発
せしめ、泥状の残渣をアセトン250ml中に取る。
形成される結晶を取し、少量のアセトンで洗
浄し、乾燥器で50℃において乾燥する。 融点196℃の生成物110ｇを得る（81％）。 (iv) Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
メチルスルフイニルベンズアミドの製造 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た１入りフラスコに、２−メトキシ−４−ア
セトアミノ−５−メチルスルフイニル安息香酸
を81.3ｇ（0.30モル）、アセトン600ml、水120
ml及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）41.7ml
（0.30モル）を入れる。約０℃前後に冷却後、
クロロ蟻酸イソブチル40.8ｇ（0.30モル）を滴
下する。冷却浴を取り去つて30分間撹拌後、再
度０℃に冷却し、１−シクロヘキシル−２−ア
ミノメチルピロリジン54.6ｇ（0.30モル）を滴
下する。これらを室温において撹拌下に１時間
反応せしめ、次いで放置する。溶液を蒸発せし
める。ペーストを得るが、これを苛性ソーダ
200ml及び水400mlの混合液中に取る。２時間加
熱還流後、低温に移行しながら混合物50mlを蒸
留し、次いで再度還流する。懸濁液を放置し、
次いで塩化メチレン20mlで４回抽出する。有機
相を10％塩酸300mlで２回洗浄し、水相を活性
炭の存在下に過し、液を40％苛性ソーダ水
溶液30mlでアルカリ性にする。懸濁液をそれぞ
れ塩化メチレン300mlで３回抽出する。有機溶
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
液を過し、蒸発せしめる。 ベンズアミド42.5ｇを得る（36％）が、これ
は結晶化しない。 この生成物をイソプロパノール150ml中に溶
解し、次いでイソプロパノール200ml中のクエ
ン酸水和物22.7ｇ、溶液を加熱下に加える。こ
れを蒸発後、水500ml中に取り、活性炭の存在
下に過し、液を真空蒸発せしめる。 融点約125℃の生成物50.3ｇを得る（29％）。
NMR及びIRスペクトルは生成物の構造と一致
する。 実施例 35 Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルフイニルベンズアミド (i) ２−メトキシ−４−アセトアミノ−５−エチ
ルスルフイニル安息香酸の製造 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備え
た１入フラスコに、２−メトキシ−４−アセ
トアミノ−５−エチルチオ安息香酸123.7ｇ及
び酢酸184mlを入れる。酢酸103ml中110容の過
酸化水素水46.5mlの溶液を滴下する。この反応
は発熱反応である。温度を約30℃に保つ。生成
物は全部溶解し、次いで白色の沈澱が現われ
る。撹拌を１時間継続し、次いで10℃前後に冷
却し、沈澱物を液と分離し、酢酸で洗浄し、乾
燥器で50℃において乾燥する。 融点199℃の生成物90ｇを得る（収率＝69
％）。 (ii) Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
エチルスルフイニルベンズアミドの製造 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた１入
りフラスコに、２−メトキシ−４−アセトアミ
ノ−５−エチルスルフイニル安息香酸85.5ｇ、
水85ml、アセトン342ml及びトリエチルアミン
31ｇを入れる。溶解するまで撹拌し、次いで、
温度を約10℃に保ちつつ、クロロ蟻酸エチル
32.5ｇを滴下する。溶液を室温において30分間
撹拌後、５〜10℃前後に冷却し、１−シクロペ
ンチル−２−アミノメチルピロリジン50.4ｇを
１時間で滴下する。室温において２時間撹拌を
続け、次いで反応混合物を真空蒸発せしめる。
残渣を水300ml中に取り、懸濁液を塩化メチレ
ン500ml次いでそれぞれ300mlで２回抽出する。
有機相をそれぞれ水200mlで２回洗浄し、これ
を真空蒸発乾固せしめる。油状の残渣を水300
mlに加熱溶解する。苛性ソーダ水溶液90mlを加
え、２時間30分加熱還流する。油状物が急速に
現われる。冷却し、懸濁液をそれぞれ塩化メチ
レン250mlで２回抽出し、有機溶液をそれぞれ
水200mlで３回洗浄する。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、真空蒸発せしめる。残
渣を酢酸エチル320mlに溶解し、次いで生成物
を冷却器で晶出せしめる。結晶を取し、乾燥
器で50℃において乾燥する。 融点168℃の生成物65ｇを得るが、これをイ
ソプロパノール200ml及び水10mlの混合液中に
おいて再結晶する。 溶液を24時間氷冷し、次いで過し、結晶を
乾燥する。 融点183℃の生成物33ｇを得る（収率＝28
％）。 実施例 36（参考として） Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２，４−ジメトキシ−５−エチルス
ルホニルベンズアミド (i) ２，４−ジメトキシ−５−クロロスルホニル
安息香酸の製造 撹拌器及び温度計を備えた４入りフラスコ
にクロルスルホン酸1800mlを入れ、10℃に冷却
する。微粉状の２，４−ジメトキシ安息香酸
328ｇを、10と15℃の間において、45分間に少
量ずつ加える。導入が進むに従つて酸は溶解す
る。 添加が終了すれば、漸次55℃にまで加熱し、
次いでこの温度を５時間維持する。溶液を一夜
放置し、撹拌下に外側から冷却しながら、これ
を氷17Kgに少量ずつ注ぐ。 沈澱する酸を液と分離し、水洗し、空気で乾
燥する。 456ｇを得る。収率90％。 (ii) ２，４−ジメトキシ−５−メルカプト安息香
酸の製造 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた６入
りフラスコに、２，４−ジメトキシ−５−クロ
ロスルホニル安息香酸145ｇ、酢酸393ml及び錫
230.5ｇを入れ、濃厚な懸濁液を40℃に加熱す
る。温度を40と45℃の間に保つように冷却しな
がら、塩酸（ｄ＝1.18）1009mlを滴下する。こ
の反応は発熱反応である。添加につれて懸濁液
は溶解するが、添加の中頃において錫の塩が沈
澱する。導入が終了すれば、錫が溶解するまで
水浴で55〜60℃に加熱する。水２を加え、次
いで沈澱した酸を液と分離し、10％塩酸460ml、
次いで水で洗浄する。これらを直ちに必要量の
苛性ソーダを含む水中に再度溶解し、活性炭で
過し、次いで濃塩酸を加えて酸を再び沈澱せ
しめる。これを液と分離し、水洗し、乾燥器で
40℃において乾燥する。86.5ｇを得る。収率78
％。 (iii) ２，４−ジメトキシ−５−エチルチオ安息香
酸の製造 還流冷却管を備えた２入りフラスコ内で、
２，４−ジメトキシ−５−メルカプト安息香酸
173ｇを水525ml及び苛性ソーダ水溶液162mlに
溶解し、硫酸エチル135ｇを加える。得られる
溶液を還流加熱する。これを冷却し、次いで苛
性ソーダ水溶液40.5ml及び硫酸エチル76ｇでエ
チル化を再度行い、極めて低いアルカリ度に到
るまで同様に溶液を加熱する。 苛性ソーダ水溶液40mlを加え、反応液を半時
間還流加熱する。それから溶液を水1.4で希
釈し、活性炭によつて過する。 塩酸を加えると酸が沈澱するので、これを液
と分離し、水洗する。これを水及び炭酸ナトリ
ウムに直ちに再溶解し、溶液を活性炭で過し
て不溶物を除去し、濃塩酸を加えて酸を再度沈
澱せしめる。これを液と分離し、水洗し、乾燥
器で40℃において乾燥する。 融点94〜94℃の生成物144ｇを得る（74％）。 (iv) ２，４−ジメトキシ−５−エチルスルホニル
安息香酸の製造 還流冷却管を備えた３入りフラスコに、
２，４−ジメトキシ−５−エチルチオ安息香酸
124ｇ及び酢酸765mlを入れ、わずかに加熱して
全部を溶解せしめる。112容の過酸化水素水306
mlを加えると、溶液は直ちに澄明になる。沸騰
に到るまで３時間徐々に加熱し、次いで１時間
直火で加熱して過剰の過酸化水素水を破壊す
る。 冷却すると、２，４−ジメトキシ−５−エチ
ルスルホニル安息香酸が晶出する。これを液と
分離し、酢酸120ml次いで水で洗浄し、40℃で
乾燥する。融点207〜208℃の生成物99ｇを得
る。収率＝70％ (v) ２，４−ジメトキシ−５−エチルスルホニル
ベンゾイルクロリドの製造 撹拌器、還流冷却管及び温度計を備えた500
ml入りフラスコに、２，４−ジメトキシ−５−
エチルスルホニル安息香酸82.2ｇ、塩化チオニ
ル165ml及びジメチルホルムアミド３滴を入れ
る。 懸濁液を徐々に還流加熱する。１時間30分後
には、温度は78〜79℃で安定する。加熱をさら
に２時間継続し、次いで少しく冷却し、過剰の
塩化チオニルを減圧留去する。固形の残渣をイ
ソプロピルエーテル125ml中に取り、結晶を
取し、イソプロピルエーテル125mlで洗浄し、
乾燥器で１時間45〜50℃において乾燥し、次い
でこれを真空乾燥器内に保存する。 融点168℃のクロリド86ｇを得る（98％）。 (vi) Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２，４−ジメトキシ−５−エチル
スルホニルベンズアミドの製造 撹拌器、温度計及び冷却管を備えた１入り
フラスコに、１−シクロペンチル−２−アミノ
メチルピロリジン33.6ｇ及びメチルエチルケト
ン200mlを入れる。溶液を冷却し、次いで、温
度を０と５℃の間に保ちつつ、２，４−ジメト
キシ−５−エチルスルホニルベンゾイルクロリ
ド58.5ｇ（0.2モル）を約45分間で少量ずつ加
える。得られる溶液を30分間５℃に、２時間30
分間室温に保つ。溶液を室温において１時間撹
拌すると沈澱が形成される。この塩酸塩の結晶
を取し、メチルエチルケトン50mlで洗浄し、
乾燥器で50〜60℃において乾燥する。 融点186℃の塩酸塩82ｇを得る。 この生成物を水400mlに溶解し、活性炭の存
在下に過し、次いで液を、水75mlで希釈し
た苛性ソーダ水溶液25mlでアルカリ性にする。 沈澱物は急速に晶出する。これを液と分離
し、水洗し、乾燥器で50〜60℃において乾燥す
る。 融点113℃の生成物69ｇを得る。 この塩基を90％エタノール210ml中で再結晶
する。結晶を一夜氷冷し、液と分離し、90℃エ
タノール70ml、次いでそれぞれ水100mlで２回
洗浄する。乾燥器で50℃において乾燥する。 融点162℃のベンズアミド62ｇを得る（73
％）。 実施例 37 Ｎ−（１−シクロヘプチル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミド 撹拌器、冷却管及び温度計を備えた500ml入り
フラスコに、１−シクロヘプチル−２−アミノメ
チルピロリジン52ｇ及び水240mlを入れる。これ
らを０℃に冷却し、次いで、温度を０と５℃の間
に保ちつつ、２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンゾイルクロリド62.1ｇ（0.250モル）を少
量ずつ加える。温度を再度上昇せしめると、約20
℃において発熱反応が開始し、温度は30℃まで上
昇する。１時間撹拌後には、全部が溶解する。さ
らに30分間反応を行い、次いで活性炭の存在下に
溶液を過する。液を、水80mlで希釈した苛性
ソーダ水溶液20mlでアルカリ性にする。当初ゴム
性の沈澱物が晶出する。これを液と分離し、水洗
し、乾燥器で50℃において乾燥する。 90.5ｇを得る。融点＝112〜114℃。 この塩基を、それぞれ、30％の水を含むメタノ
ール225ml及び200ml中において２回再結晶する。 融点118℃の生成物54ｇを得る。収率＝53％。 実施例 38（参考として） Ｎ−（１−シクロヘプチルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−メチルスルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
250ml入りフラスコに、２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−メチルスルフアモイル安息香酸6.5ｇ、
アセトン75ml、水14ml及びトリエチルアミン（ｄ
＝0.726）3.5mlを入れる。溶液を０と５℃の間に
冷却し、次いでクロロ蟻酸エチル2.7ｇを滴下す
る。溶液に室温において45分間撹拌し、０℃前後
に再度冷却し、１−シクロヘプチルメチル−２−
アミノメチル−ピロリジン6.8ｇを滴下する。こ
れらを２時間反応せしめ、次いで放置する。溶媒
を除去し、固形の残渣を水50ml及び塩酸（ｄ＝
1.18）20mlの混合液中に取る。得られる懸濁液を
アンモニアでアルカリ性にする。塩化メチレン50
mlでこれを３回抽出する。有機相をそれぞれ水50
mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
有機相を過し、次いで液を真空蒸発せしめ
る。残渣を水80ml及び塩酸（ｄ＝1.18）20mlの混
合液中に取る。この塩酸塩は晶出する。これを液
と分離し、水洗し、乾燥器で50℃において乾燥す
る。 融点230℃前後の生成物７ｇを得る。 これをエタノール300ml中において再結晶する。 融点228℃のベンズアミド塩酸塩4.3ｇを得る
（35％）。 実施例 39（参考として） Ｎ−（１−シクロヘプチルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−エチルスルホニルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
250ml入りフラスコに、２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−エチルスルホニル安息香酸4.9ｇ、アセ
トン57ml、水10ml及びトリエチルアミン（ｄ＝
0.726）2.6mlを入れる。溶液を０と５℃の間に冷
却し、クロロ蟻酸エチル2.1ｇを滴下する。溶液
を室温で45分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、１
−シクロヘプチルメチル−２−アミノメチルピロ
リジン5.3ｇを滴下する。反応液を４時間撹拌し、
次いで一夜放置する。溶媒を蒸発せしめ、残渣を
水60ml及び塩酸（ｄ＝1.18）15mlの混合液に溶解
する。溶液をそれぞれ塩化メチレン50mlで３回抽
出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を過し、真空蒸発せしめる。残渣を水100mlに
溶解する。溶液を活性炭の存在下に過し、液
をアンモニア（ｄ＝0.91）約７mlでアルカリ性に
する。ゴム状物が沈澱する。これを、それぞれ塩
化メチレン50mlで３回抽出し、有機相をそれぞれ
水50mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。過し、溶媒を真空蒸発せしめ、残渣をイソ
プロパノール100ml中において再結晶する。 融点156℃の生成物4.5ｇを得る（52％）。 実施例 40（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，４−ジメトキシ−５−メ
チルスルホニルベンズアミド (i) ２，４−ジメトキシ−５−メチルスルホニル
安息香酸の製造 密封撹拌器、還流冷却管及び温度計を備えた
６入りフラスコに、水930ml、亜硫酸ナトリ
ウム208ｇ及び重炭酸ナトリウム277ｇを入れ
る。これらを70〜80℃に加熱し、２，４−ジメ
トキシ−５−クロロスルホニル安息香酸309ｇ
を少量ずつ加える。 炭酸ガスの大量の放出が起ると同時に、酸は
溶解する。導入に45分を要する。さらに２時間
70〜80℃に加熱して反応を終了する。溶液のPH
は約７である。それから、反応混合物に30％苛
性ソーダ水溶液220ml、無水アルコール1120ml
及び沃化メチル470ｇを加え、溶液を軽度に還
流して加熱する。３時間30分後に、50ｇの減量
が見られ、溶液がフエノールフタレインにより
極めてわずかにアルカリ性であるに過ぎないこ
とが認められる。 沃化メチル50ｇ及び苛性ソーダ水溶液110ml
を加え、再度還流加熱を行う。還流の当初温度
は漸次65℃に、次いで75℃に上昇する。再び減
量が見られるが、溶液はアルカリ性のままであ
る。加熱は合計８時間続けられる。 それからアルコール500mlを蒸留する。残渣
を水２に取る。無機塩は溶解する。得られる
溶液はわずかに混濁しているが、活性炭で過
する。コンゴ・レツドが変色するまで濃塩酸を
加えると、２，４−ジメトキシ−５−メチルス
ルホニル安息香酸が沈澱する。これを液と分離
し、水洗し、60℃において乾燥する。生成物
255ｇを得る（89％）。 (ii) ２，４−ジメトキシ−５−メチルスルホニル
ベンゾイルクロリドの製造 ２，４−ジメトキシ−５−メチルスルホニル
安息香酸161ｇを反応せしめる。還流冷却管を
備えた２入りフラスコに、塩化チオニル590
ｇ、ジメチルホルムアミド５滴及び上記酸の約
半量を入れ、水浴中で約５分間55℃に加熱する
と、約30分で懸濁液が得られる。次いで上記酸
の残り半量を加え、これらを20分間60〜65℃
に、次に45分間70〜75℃に加熱する。 反応媒質は流動化し、黄色になる。酸が少し
ずつ溶解し、一方クロリドが晶出し始める。 反応が終了すれば、過剰の塩化チオニルを恒
量に到るまで減圧留去する。 200℃において分解を伴い融解するクロリド
169ｇを得る（98％）。 (iii) Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２，４−ジメトキシ−５−
メチルスルホニルベンズアミドの製造 撹拌器及び温度計を備えた１入りフラスコ
に、１−シクロプロピルメチル−２−アミノメ
チルピロリジン74ｇ及びクロロホルム460mlを
入れ、微粉状の２，４−ジメトキシ−５−メチ
ルスルホニルベンゾイルクロリド134ｇを少量
ずつ加える。温度は、氷浴で冷却して５と10℃
の間に保つ。 クロリドは加えるごとに直ちに溶解する。導
入に１時間を要する。撹拌はさらに５℃におい
て１時間、次に室温において１時間続ける。 得られる溶液を水１に取り、クロロホルム
を留去する。その際、懸濁液中に軽質の沈澱物
が残るが、これを液と分離し、水洗し、乾燥す
る。かくして、２，４−ジメトキシ−５−メチ
ルスルホニル安息香酸６ｇを回収する（融点＝
208〜210℃）。 次いで、水溶液にフエノールフタレインが変
色するまで20％アンモニアを加え、且つ塩基の
晶出を有利にするためにエーテルの存在下に水
溶液をアルカリ性にする。生成物を液と分離
し、水洗し、45℃において乾燥する。 融点193〜196℃の生成物153ｇを得る（81
％）。 アセトニトリル900ml中において再結晶後、
融点190〜191℃のベンズアミド133ｇを得る。
総収率70％。 実施例 41（参考として） Ｎ−（１−シクロオクチルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−ス
ルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
250ml入りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸13ｇ、アセトン130ml、
水28ml及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）７ml
を入れる。懸濁液を得るが、これを約０℃に冷却
し、クロロ蟻酸エチル5.4ｇを滴下し、これらを
室温において反応せしめる。０℃前後に再び冷却
し、１−シクロオクチル−２−アミノメチルピロ
リジン13.8ｇを滴下する。反応液を室温に戻し、
放置する。 溶媒を真空蒸発せしめ、残渣を水100ml及び塩
酸（ｄ＝1.18）20mlの混合液に溶解する。溶液を
それぞれ塩化メチレン25mlで３回抽出する。 ３つの相が形成される。水溶液及び中間相をア
ンモニア（ｄ＝0.91）25mlでアルカリ性にする。
ゴム状物が沈澱し、緩慢に晶出する。生成物を
取し、水洗し、乾燥器で40℃において乾燥する。
これをイソプロパノール100ml中で再結晶する。
生成物を取し、少量のイソプロパノールで洗浄
し、50℃において乾燥する。 得量8.6ｇ（38％）、融点＝164℃。 実施例 42（参考として） Ｎ−（１−シクロヘプチルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−ス
ルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
250ml入りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸13ｇ、アセトン150ml、
水28ml及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）７ml
を入れる。溶液が得られるが、これを０と５℃の
間に冷却する。クロロ蟻酸エチル5.4ｇを滴下し、
反応液を室温において45分間撹拌し、再び０℃前
後に冷却し、１−シクロヘプチルメチル−２−ア
ミノメチルピロリジン13.7ｇを滴下する。溶液を
室温において１時間撹拌し、次いで放置する。形
成される結晶を液と分離し、水洗し、乾燥器で30
℃において乾燥する。 得量22.3ｇ（98％）融点＝180℃ 生成物をイソプロパノール400ml中において再
結晶する。融点180℃のアミド14.3ｇを得る（63
％）。 実施例 43（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
ベンズアミド 撹拌器、温度計及び冷却管を備えた１入りフ
ラスコに、１−シクロプロピルメチル−３−アミ
ノピロリジン30ｇ及び水300mlを入れる。約10℃
に冷却し、２−メトキシ−５−スルフアモイルベ
ンゾイルクロリド50ｇを少量ずつ加える。懸濁液
が得られるが、その温度を約20℃に再度上昇せし
め、次いで１時間30℃に加熱する。溶液が得られ
るが、これを活性炭で過し、次いで20％アンモ
ニアでアルカリ性にする。ゴム状沈澱物が生じる
が、これは少し後で結晶する。これを取し、水
洗し、乾燥器で50℃において乾燥する。融点142
℃の生成物66ｇを得る。 この生成物をエタノール400ml中で再結晶する。
融点150℃のＮ−（１−シクロプロピルメチル−３
−ピロリジニル）−２−メトキシ−５−スルフア
モイルベンズアミド45ｇを得る（64％）。 実施例 44 Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミド 撹拌器及び温度計を備えた500ml入りフラスコ
に、１−シクロヘキシルメチル−３−アミノピロ
リジン36.4ｇ及び水200mlを入れる。溶液を５℃
に冷却し、次いで２−メトキシ−５−メチルスル
ホニルベンゾイルクロリド47.4ｇを少量ずつ加え
る。次いで、懸濁液を20℃において２時間、次い
で30℃において１時間撹拌する。反応媒質を放置
し、次いで塩酸（ｄ＝1.18）30mlで強度に酸性化
する。軽質の不溶物を別し、次いで苛性ソーダ
水溶液60mlでアルカリ性にして、塩基を沈澱せし
める。この塩基は、当初は油状であるが、結晶化
する。白色の結晶を取し、水洗し、乾燥器で50
℃において乾燥する。融点152℃の生成物57.2ｇ
を得る。 生成物をメタノール600ml中で加熱過を経て
再結晶する。一夜、冷却器で再結晶せしめる。結
晶を取し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥器
で60℃において乾燥する。 融点157℃のＮ−（１−シクロヘキシルメチル−
３−ピロリジニル）−２−メトキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミド51ｇを得る（68％）。 実施例 45（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−メ
チルスルフアモイルベンズアミド 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−
メチルスルフアモイル安息香酸7.8ｇ、アセトン
70ml、水10ml及びトリエチルアミン３ｇを入れ
る。溶液を約０℃に冷却し、クロロ蟻酸イソブチ
ル4.3ｇを滴下する。０と５℃の間に含まれる温
度において45分間撹拌し、次いで１−シクロプロ
ピルメチル−３−アミノピロリジン4.6ｇを滴下
する。室温において２時間反応を行い、水70ml及
び苛性ソーダ水溶液７mlを加える。アセトンを真
空蒸発せしめ、塩酸（ｄ＝1.18）10mlで水相を酸
性にする。 水相をアンモニア15mlでアルカリ性にする。ゴ
ム状物が沈澱するが、これを傾しやし、次いで、
それぞれ水30mlで３回傾しやして洗浄する。泥状
の残渣をイソプロパノール90ml及び水10mlの混合
液に加熱溶解し、溶液を加熱過し、次いで冷却
器で晶出せしめる。 結晶を取し、水洗し、乾燥器で50℃において
乾燥する。 融点177℃の生成物5.8ｇを得る（50％）。 実施例 46 Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルホニルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた１入り
フラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルホニル安息香酸64.8ｇ、アセトン650ml
及びトリエチルアミン25.2ｇを入れる。全部が溶
解し、次いでトリエチルアミン塩の急速な沈殿が
生じる。反応液を０℃に冷却し、クロロ蟻酸イソ
ブチル35ｇを滴下する。０と５℃の間において45
分間攪拌し、次いで１−シクロプロピルメチル−
３−アミノプロリジン37ｇを滴下する。室温にお
いて２時間反応を行い、水500mlを加え、アセト
ンを真空蒸発せしめる。油状物を傾しやする。こ
れを塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、これを過し、真空蒸発せし
める。残渣をジエチルカーボネート500mlに加熱
溶解し、生成物を氷室で晶出せしめる。結晶を
取し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥器で40℃に
おいて乾燥する。 融点71〜72℃の生成物78ｇを得る。 実施例 47 Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルホニルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２−メトキシ−４−アミノ−５−
エチルスルホニル安息香酸7.8ｇ、アセトン70ml、
水10ml及びトリエチルアミン３ｇを入れる。０℃
前後に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル4.1ｇを滴
下する。０℃において45分間攪拌を行い、１−シ
クロヘキシルメチル−３−アミノピロリジン６ｇ
を滴下する。室温で２時間反応を行い、水80ml及
び苛性ソーダ水溶液、５mlを加え、アセトンを真
空蒸発せしめる。油状物を傾しやする。これをそ
れぞれ水100mlで２回洗浄し、酢酸エチル50mlに
加熱溶解する。冷却器で氷冷し、結晶を取し、
少量の酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥器で50℃
において乾燥する。 融点146℃のベンズアミド9.4ｇを得る（74％）。 実施例 48（参考として） Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルフイニルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２−メトキシ−４−アセトアミノ
−５−エチルスルフイニル安息香酸8.5ｇ、アセ
トン70ml、水10ml及びトリエチルアミン３ｇを入
れる。溶液を約０℃に冷却し、次いでクロロ蟻酸
イソブチル4.2ｇを滴下する。０℃において45分
間攪拌し、次いで１−シクロヘキシルメチル−３
−アミノピロリジン６ｇを滴下する。室温におい
て２時間反応を行い、水50mlを加え、アセトンを
真空蒸発せしめる。水性の残渣に苛性ソーダ水溶
液10ml及び水50mlを加え、５時間還流加熱する。
冷却後、懸濁液を塩化メチレン50mlで２回抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。過
後、液を真空蒸発せしめ、残渣を加熱した酢酸
エチル70mlに取る。これを冷却して生成物を再結
晶し、結晶を取し、少量のエーテルで洗浄し、
乾燥器で50℃において乾燥する。 融点143℃の生成物8.2ｇを得るが、酢酸エチル
90ml中において２回目の再結晶を行う。融点146
℃のアミド6.8ｇを得る。 実施例 49（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２，４−ジメトキシ−５−エチルス
ルホニルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２，４−ジメトキシ−５−エチル
スルホニル安息香酸8.2ｇ、アセトン70ml、水10
ml及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）4.2mlを入
れる。得られる溶液を冷却し、次いで、温度を０
℃前後に保ちつつ、クロロ蟻酸イソブチル4.2ｇ
を滴下する。この温度で45分間反応を行い、次い
で１−シクロプロピルメチル−３−アミノピロリ
ジン4.6ｇを滴下する。常温において２時間攪拌
を行い、次いで水50ml及び苛性ソーダ水溶液５ml
を加える。アセトンを真空蒸発せしめ、不溶性油
状物をそれぞれ塩化メチレン50mlで３回抽出す
る。有機相を水50mlで２回洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、真空蒸発せしめ
る。油状の残渣を酢酸ブチル80mlに加熱して取
る。溶液を過し、冷却器で晶出せしめる。結晶
を液と分離し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥器
で50℃において乾燥する。 融点106℃の生成物８ｇを得る（67％）。 実施例 50（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−ス
ルフアモイルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５−スルフ
アモイル安息香酸6.6ｇ、アセトン50ml、水10ml
及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）3.6mlを入れ
る。溶液を０と５℃の間に冷却し、クロロ蟻酸イ
ソブチル3.6ｇを滴下する。この温度を維持して
30分間反応せしめ、次いで１−シクロプロピルメ
チル−３−アミノメチルピロリジン4.8ｇを滴下
する。室温において１時間攪拌し、次いで水50ml
を加え、アセトンを真空蒸発せしめる。さらに水
50mlを加え、アンモニア（ｄ＝0.91）５mlで溶液
をアルカリ性にする。油状物が沈殿する。懸濁液
を塩化メチレン50mlで３回抽出し、有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、過し、次いで真空蒸発
せしめる。残渣を沸騰する酢酸エチル中に取る。
加熱下に過を行い、冷却後結晶を取し、乾燥
室で50℃において乾燥する。 融点146℃の生成物2.7ｇを得る（27％）。 実施例 51（参考として） Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２，３−ジメトキシ−５−スルフア
モイルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２，３−ジメトキシ−５−スルフ
アモイル安息香酸7.85ｇ、アセトン50ml、水10ml
及びトリエチルアミン３ｇを入れる。約０℃に冷
却し、クロロ蟻酸イソブチル4.2ｇを滴下する。
反応液を０℃において45分間攪拌し、次いで１−
シクロヘキシルメチル−３−アミノピロリジン６
ｇを滴下する。室温において２時間攪拌を行い、
次いで水80mlを加え、アセトンを真空蒸発せしめ
る。生成物が晶出する。これを取し、水洗し、
これを水150ml及び塩酸20mlの混合液に再溶解す
る。溶液を活性炭で過し、液をアンモニアで
アルカリ性にする。油状物が沈殿する。これが緩
慢に晶出する。結晶を液と分離し、水洗し、乾燥
器で50℃において乾燥する。 融点167℃の生成物6.8ｇを得る（53％）。 実施例 52 Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニル）−２−メトキシ−５−エチルスルホニ
ルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２−メトキシ−５−エチルスルホ
ニル安息香酸7.3ｇ、アセトン70ml、水10ml及び
トリエチルアミン４ｇを入れる。溶液を０℃前後
に冷却し、クロロ蟻酸イソブチル4.2ｇを滴下す
る。次に０と５℃の間において45分間攪拌し、次
いで１−シクロプロピルメチル−３−アミノピロ
リジン4.6ｇ（0.033モル）を滴下する。これら２
時間反応せしめる。 水50ml及び40％苛性ソーダ水溶液５mlを加え、
アセトンを真空蒸発せしめ、塩化メチレン50mlで
得られた懸濁液を２回抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、溶媒を真空蒸発せ
しめる。残存する油状物をイソプロパノール80ml
に溶解する。約4.7規定の塩酸エタノール溶液７
mlで酸性化し、冷却器で放置し、結晶を取し、
これを乾燥器で50℃において乾燥する。得られる
塩酸塩は170℃において融解する。 得量 5.5ｇ（46％） 実施例 53（参考として） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−５−スルフア
モイルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた250ml入
りフラスコに、２−メトキシ−５−スルフアモイ
ル安息香酸5.8ｇ、アセトン50ml、水10ml及びト
リエチルアミン（ｄ＝0.726）3.6mlを入れる。溶
液を約10℃に冷却し、次いでクロロ蟻酸イソブチ
ル3.6ｇを滴下する。０℃において30分間反応を
行い、次いで１−シクロプロピルメチル−２−ア
ミノメチル−ピロリジン4.5ｇを滴下する。室温
において１時間反応を行い、水50mlを加え、アセ
トンを真空蒸発せしめる。さらに反応液を水50ml
で希釈し、アンモニア（ｄ＝0.91）10mlでアルカ
リ性にする。沈殿する泥状の生成物が緩慢に晶出
する。固型物を取し、水洗し、エタノール50ml
中において再結晶する。 融点177℃のベンズアミド3.8ｇを得る（41％）。 実施例 54（参考として） Ｎ−（１−シクロオクチル−２−ピロリジニル
メチル）−２，４−ジメトキシ−５−メチルス
ルホニルベンズアミド 攪拌器、温度計、冷却管及び滴下漏斗を備えた
250ml入りフラスコに、２，４−ジメトキシ−５
−メチルスルホニル安息香酸13ｇ、アセトン150
ml、水28ml及びトリエチルアミン（ｄ＝0.726）
７mlを入れる。懸濁液を０と５℃の間に冷却し、
クロロ蟻酸エチル5.4ｇを滴下する。液を室温に
おいて45分間攪拌し、０℃前後に冷却し、次いで
１−シクロオクチル−２−アミノメチルピロリジ
ン13.8ｇを滴下する。全部溶解する。溶液を室温
において攪拌し、次いで放置する。溶媒を真空蒸
発せしめ、残渣を水100ml及び塩酸（ｄ＝1.18）
20mlの混合液中に取る。塩化メチレン50mlで３回
抽出を行い、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、これを過し、真空蒸発せしめる。残渣を水
100mlに溶解する。溶液を活性炭の存在下に過
し、液をアンモニア10mlでアルカリ性にする。
ゴム状物が沈殿する。これを塩化メチレン50mlで
３回抽出し、有機溶液を水50mlで２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を過し、次い
で真空蒸発せしめ、残渣をイソプロパノール200
ml中で再結晶する。結晶を取し、少量の氷冷イ
ソプロパノールで２回洗浄し、乾燥器で50℃にお
いて乾燥する。 得量14.2ｇ（63％）。生産物は158〜159℃にお
いて融解する。 実施例 55（参考として） Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニル
メチル）−２，４−ジメトキシ−５−メチルス
ルホニルベンズアミド 攪拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた１入り
フラスコに、２，４−ジメトキシ−５−メチルス
ルフオニル安息香酸91ｇ、アセトン400ml、水130
ml及びトリエチルアミン48.6mlを入れる。得られ
る溶液に約10℃において、クロロ蟻酸イソブチル
47.6ｇを滴下する。溶液を40分間攪拌し、次い
で、０℃前後において、１−シクロペンチル−２
−アミノメチルピロリジン58.8ｇを滴下する。反
応液を室温において30分攪拌した後に沈殿が生じ
る。反応後、沈殿物を取し、水洗し、乾燥す
る。粗製品として融点198℃の生成物74ｇを得る。 液を真空蒸発せしめる。残渣を水200ml及び
苛性ソーダ水溶液20mlの混合液中に取る。不溶物
を取し、水洗し、乾燥器で乾燥する。この最後
の製品の量は47ｇである。 第１回及び第２回の製品の混合物を、塩酸（ｄ
＝1.18）40mlを含む水1300mlに溶解する。溶液を
活性炭５ｇの存在下に過し、苛性ソーダ水溶液
45mlを加えて、生成物を再沈殿せしめる。ゴム状
物が生じるが、これは緩慢に結晶化する。生成物
を取し、水洗し、乾燥器で60℃において乾燥す
る。 アミド95ｇを得る。 結晶を沸騰するアセトニトリル2500mlに溶解す
る。溶液を過し、冷却器で冷却する。沈殿物を
液と分離し、少量のアセトニトリル、次いで水に
洗浄し、乾燥器で50℃において乾燥する。 融点212℃の生成物73ｇを得る（51％）。 実施例 56 実施例３と同じ手法で操作を行ない、下記の化
合物を得た。 Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５
−メチルスルフアモイルベンズアミド（融点＝
173〜174℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−エチルスルホニルベンズアミド（融点＝140
℃） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５
−エチルスルフイニルベンズアミド（融点＝158
〜162℃） Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチ
ルスルホニルベンズアミド（融点＝186〜187.5
℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−５−スルフア
モイルベンズアミド（融点＝167℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−５−メチルス
ルフアモイルベンズアミド（融点＝140〜141℃） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ルスルフアモイルベンズアミド（融点＝110.5〜
111.5℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−４，５−アジ
ミドベンズアミド（融点＝150.5〜151.5℃） Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニル
メチル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルスル
フアモイルベンズアミド（融点＝120〜121℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−メ
チルスルフアモイルベンズアミド（融点＝120〜
121℃） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−エチ
ルスルホニルベンズアミド塩酸塩（融点＝167〜
170℃） Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル）
−２−メトキシ−４−アミノ−５−エチルスルホ
ニルベンズアミド（融点＝148℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
５−メチルスルフアモイルベンズアミド塩酸塩
（融点＝142〜144℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−エ
チルスルホニルベンズアミドフマル酸塩（融点＝
159〜160℃） Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−３−ピロ
リジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
チルスルホニルベンズアミド（融点＝111℃） つぎに、本発明の化合物の治療薬としての用途
について説明する。 本発明の化合物、置換ベンズアミド〔〕又は
その薬理学上許容される酸付加塩、第４級アンモ
ニウム塩、Ｎ−オキサイド又は右旋性もしくは左
旋性の光学異性体は、そのまゝ投与することがで
きるが、一般には医薬として許容され得る種々の
製剤組成物として投与される。このような製剤組
成物の剤形の例としては、例えばカプセル剤、錠
剤、丸剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、これら
は常法により製造できる。また医薬として許容さ
れ得る製剤組成物としては、本発明の化合物に悪
影響を及ぼさないものはすべてよく、例えばレビ
ライト（levilite）、ラウリル硫酸アルカリ金属、
蔗糖及び製剤組成物で常用される賦形剤等が挙げ
られる。 本発明の化合物は１日50乃至750mgの用量で１
回乃至数回に投与することができる。好ましい用
量は１日150乃至200mgである。 以下の実施例においては、本発明の化合物を用
いて常法により製剤を行つた例を示す。 実施例 57 錠剤（１錠当り） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−スルフ
アモイルベンズアミド 100mg 乾燥澱粉 20mg 乳 糖 100mg メチルセルロース1500cps 1.5mg レビライト 10mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 実施例 58 カプセル（１カプセル当り） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−エチ
ルスルフオニルベンズアミド 50mg 微晶セルロース 50mg メチルセルロース1500cps １mg ステアリン酸マグネシウム ５mg タルク ２mg 実施例 59 注射用溶液（注射液２ml当り） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−スルフ
アモイルベンズアミド 40mg １規定塩酸 0.10ml 塩化ナトリウム 14mg 注射液用水 必要量 実施例 60 注射用溶液（注射液２ml当り） Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
エチルスルホニルベンズアミド 100mg １規定塩酸 0.250ml 塩化ナトリウム ８mg 錠剤調製には、選定した化合物を遂次希釈法に
より、澱粉及び乳糖と混合する。混合物をメチル
セルロースによつて顆粒化する。打錠前に、レビ
ライト、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを
顆粒物に加える。メチルセルロースは適宜の如何
なる造粒剤、例えばエチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、澱粉糊料の如きものに代えてもよ
い。ステアリン酸マグネシウムはステアリン酸に
代えてもよい。 注射液調製には、本発明の化合物を下記の酸、
即ち塩酸あるいはレブリン酸、あるいはグルコン
酸もしくはグルコヘプトン酸に溶解してもよい。 無菌的に調製した注射液は塩化ナトリウムの如
きアルカリ金属の塩化物を用いて等張液とし、次
いでこれに防腐剤を加える。この注射液を、防腐
剤を加えずに、調製することもまた可能である。
即ち、窒素下においてアンプール充填を行い、
100℃において半時間滅菌を行う。 薬力薬的試験、特に制嘔作用（同一系例の既知
の化合物に比し５乃至20倍強力な、イヌにおける
皮下注射による抗アポモルヒネ作用）の検討の結
果、本発明の化合物は中枢神経系に対して強力な
作用を有していることがわかつた。 低い毒性及び、この型の化合物に通常伴うカタ
レプシーの如き、望ましからざる副作用の欠如
は、これらの化合物を特に有利なものとしてい
る。 本発明の化合物の急性毒性はマウスにおいて検
討した。LD50は下表に示す通りである。
【表】 化合物１：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキシ
−５−スルフアモイルベンズアミド 化合物２：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミド 化合物３：Ｎ−（１−シクロヘプチル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミド 化合物４：Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３
−ピロリジニル）−２−メトキシ−５−メチル
スルホニルベンズアミド 化合物５：Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミド 化合物６：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキ
シ−５−スルフアモイルベンズアミド 化合物７：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−メチルスルフアモイルベンズアミ
ド 化合物８：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−エチルスルホニルベンズアミド 化合物９：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−
アミノ−５−エチルスルフイニルベンズアミド 化合物10：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
−５−エチルスルホニルベンズアミド 化合物11：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５
−スルフアモイルベンズアミド 化合物12：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５
−メチルスルフアモイルベンズアミド 化合物13：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキシ
−５−メチルスルフアモイルベンズアミド 化合物14：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４，
５−アジミドベンズアミド 化合物15：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロ
リジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−
メチルスルフアモイルベンズアミド 化合物16：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキ
シ−５−メチルスルフアモイルベンズアミド 化合物17：Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２
−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキシ
−５−エチルスルホニルベンズアミド塩酸塩 化合物18：Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ピロ
リジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
エチルスルホニルベンズアミド 化合物19：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−４
−アミノ−５−メチルスルフアモイルベンズア
ミド塩酸塩 化合物20：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキ
シ−５−エチルスルホニルベンズアミドフマル
酸塩 化合物21：Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−
３−ピロリジニル）−２−メトキシ−４−アミ
ノ−５−エチルスルホニルベンズアミド これら化合物１〜21の化学構造を表にまとめる
と、とぎのとおりである。 一般式
【表】
【表】
【表】 アポモルヒネに対する制嘔作用の測定はイヌに
おいてチエン−エンサー（Chen−Ensor）法によ
つて行つた。 本発明の化合物を、100μｇ／Kgの用量でアポ
モルヒネを皮下投与する30分前に、皮下投与し
た。 下記の成績が得られた。
【表】 本発明の化合物は事実上カタレプレー作用を欠
いている。 カタレプシー作用の検討は下記の方式によつて
行つた。即ち本発明の化合物を雄ラツトに皮下投
与し、高さ４cmの木製立方体上に前肢を離して並
べさせ、このような不慣れ且つ居心地の悪い姿勢
をとらされた動物が、30秒間不動であることを以
つてカタプレシー状態の判定基準とした。カタレ
プシー作用は、その効果が最大である時、即ち本
品投与後５乃至７時間に測定した。 用量100mg／Kgで投与しても、化合物２、５、
６、９、10、13、15、18、19、20及び21はカタレ
プシー作用を全く欠いでおり、用量200mg／Kgで
投与すると、化合物１、７、12及び14は動物の10
％においてカタレプシー状態を誘発することが見
出された。 これに対し、本発明の化合物に似た構造を有す
る化合物Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−
ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５−スル
フアモイルベンズアミドのED50は37μｇ／Kgであ
つた。したがつて本発明の化合物は公知化合物に
比べて顕著な制吐活性を有することがわかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はスルフアモイル基、メチルスルフ
    アモイル基、C1-2アルキルスルフイニル基又は
    C1-2アルキルスルホニル基、R2は水素原子又は
    アミノ基、R3は水素原子又はメトキシ基、R4は
    C3-7シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルメチ
    ル基又はシクロヘキセニルメチル基、ｎは０又は
    １をそれぞれ意味し、R2はR1と結合してアジミ
    ド基を形成してもよい。またｎ＝０のとき、カル
    ボキサミド鎖はピロリジン環の３位に結合し、か
    つR1はC1-2アルキルスルホニルであり、ｎ＝１
    のとき、カルボキサミド鎖はピロリジン環の２位
    に結合し、かつR4がC3-6シクロアルキルメチル
    基である場合は、R2とR3は同時には水素原子で
    あり得ない。）で示される複素環式ベンズアミド、
    その薬理学上許容される酸付加塩、第四級アンモ
    ニウム塩、Ｎ−オキシド、右旋回又は左旋回の光
    学異性体。 ２ Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
    リジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−ス
    ルフアモイルベンズアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ３ Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロ
    リジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−
    ５−エチルスルホニルベンズアミドである特許請
    求の範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ４ Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジニ
    ルメチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
    ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    複素環式ベンズアミド。 ５ Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジニ
    ルメチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
    ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    複素環式ベンズアミド。 ６ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
    ルメチル）−２−メトキシ−５−スルフアモイル
    ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    複素環式ベンズアミド。 ７ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
    ルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−エ
    チルスルホニルベンズアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ８ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
    ルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−メチルス
    ルフアモイルベンズアミドである特許請求の範囲
    第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ９ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
    ルメチル）−２−メトキシ−５−メチルスルフア
    モイルベンズアミドである特許請求の範囲第１項
    記載の複素環式ベンズアミド。 １０ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−４，５−アジミド
    ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    複素環式ベンズアミド。 １１ Ｎ−（１−シクロプロピル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−５−メチルスルフ
    イニルベンズアミドである特許請求の範囲第１項
    記載の複素環式ベンズアミド。 １２ Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    スルフアモイルベンズアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 １３ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    メチルスルフアモイルベンズアミドである特許請
    求の範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 １４ Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピ
    ロリジニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ
    −５−エチルスルホニルベンズアミドである特許
    請求の範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 １５ Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    メチルスルフイニルベンズアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 １６ Ｎ−（１−シクロペンチル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    エチルスルフイニルベンズアミドである特許請求
    の範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 １７ Ｎ−（１−シクロヘプチル−２−ピロリジ
    ニルメチル）−２−メトキシ−５−メチルスルホ
    ニルベンズアミドである特許請求の範囲第１項記
    載の複素環式ベンズアミド。 １８ Ｎ−（１−シクロヘキセニルメチル−２−
    ピロリジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５
    −スルフアモイルベンズアミドである特許請求の
    範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 １９ Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−３−ピ
    ロリジニル）−２−メトキシ−５−メチルスルホ
    ニルベンズアミドである特許請求の範囲第１項記
    載の複素環式ベンズアミド。 ２０ Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−３−ピ
    ロリジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    エチルスルホニルベンズアミドである特許請求の
    範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ２１ Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピ
    ロリジニル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−
    エチルスルホニルベンズアミドである特許請求の
    範囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ２２ Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピ
    ロリジニル）−２−メトキシ−５−エチルスルホ
    ニルベンズアミドである特許請求の範囲第１項記
    載の複素環式ベンズアミド。 ２３ Ｎ−（１−シクロヘキシルメチル−２−ピ
    ロリジニルメチル）−２，３−ジメトキシ−５−
    スルフアモイルベンズアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の複素環式ベンズアミド。 ２４ 一般式 で示される置換安息香酸又はその反応性誘導体
    に、 一般式 で示される複素環式アミン又は反応性誘導体を反
    応させて、 一般式 （上記各式中、R1はスルフアモイル基、メチル
    スルフアモイル基、C1-2アルキルスルフイニル基
    又はC1-2アルキルスルホニル基、R2は水素原子
    又はアミノ基、R3は水素原子又はメトキシ基、
    R4はC3-7シクロアルキル基、C3-6シクロアルキ
    ルメチル基又はシクロヘキセニルメチル基、ｎは
    ０又は１をそれぞれ意味し、R2はR1と結合して
    アジミド基を形成してもよい。またｎ＝０のと
    き、カルボキサミド鎖はピロリジン環の３位に結
    合し、かつR1はC1-2アルキルスルホニルであり、
    ｎ＝１のとき、カルボキサミド鎖はピロリジン環
    の２位に結合し、かつR4がC3-6シクロアルキル
    メチル基である場合は、R2とR3は同時には水素
    原子であり得ない。） で示される複素環式ベンズアミドを得、必要に応
    じてこれをその薬理学上許容される酸付加塩、第
    四級アンモニウム塩、Ｎ−オキシドに導くことを
    特徴とする複素環式ベンズアミドの製造方法。 ２５ 一般式 に示される置換安息香酸又はその反応性誘導体
    に、 一般式 で示されるアミン又はその反応性誘導体を反応さ
    せて、 一般式 で示される酸アミドを得、次いでこれに 一般式 H2N−R4 で示されるアミンを反応させて、 一般式 （上記各式中、R1はスルフアモイル基、メチル
    スルフアモイル基、C1-2アルキルスルフイニル基
    又はC1-2アルキルスルホニル基、R2は水素原子
    又はアミノ基、R3は水素原子又はメトキシ基、
    R4はC3-7シクロアルキル基、C3-6シクロアルキ
    ルメチル基又はシクロヘキセニルメチル基、ｎは
    ０又は１をそれぞれ意味し、R2はR1と結合して
    アジミド基を形成してもよい。またｎ＝０のと
    き、カルボキサミド鎖はピロリジン環の３位に結
    合し、かつR1はC1-2アルキルスルホニルであり、
    ｎ＝１のとき、カルボキサミド鎖はピロリジン環
    の２位に結合し、かつR4がC3-6シクロアルキル
    メチル基である場合は、R2とR3は同時には水素
    原子であり得ない。） で示される複素環式ベンズアミドを得、必要に応
    じてこれをその薬理学上許容される酸付加塩、第
    四級アンモニウム塩、Ｎ−オキシドに導くことを
    特徴とする複素環式ベンズアミドの製造方法。 ２６ 一般式 （式中、R1はスルフアモイル基、メチルスルフ
    アモイル基、C1-2アルキルスルフイニル基又は
    C1-2アルキルスルホニル基、R2は水素原子又は
    アミノ基、R3は水素原子又はメトキシ基、R4は
    C3-7シクロアルキル基、C3-6シクロアルキルメチ
    ル基又はシクロヘキセニルメチル基、ｎは０又は
    １をそれぞれ意味し、R2はR1と結合してアジミ
    ド基を形成してもよい。またｎ＝０のとき、カル
    ボキサミド鎖はピロリジン環の３位に結合し、か
    つR1はC1-2アルキルスルホニルであり、ｎ＝１
    のとき、カルボキサミド鎖はピロリジン環の２位
    に結合し、かつR4がC3-6シクロアルキルメチル
    基である場合は、R2とR3は同時には水素原子で
    あり得ない。） で示される複素環式ベンズアミド、その薬理学上
    許容される酸付加塩、第四級アンモニウム塩、Ｎ
    −オキシド、右旋回又は左旋回の光学異性体を有
    効成分とする向精神薬。 ２７ 薬理学上許容される賦形剤及び／又は他の
    有効成分と組合されてなる特許請求の範囲第２６
    項記載の向精神薬。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
CH656126A5 (de) * 1983-08-18 1986-06-13 Ciba Geigy Ag Durch 2-propynyloxygruppen substituierte phthalsaeureanhydride.
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
FR2574795B1 (fr) * 1984-12-18 1987-11-20 Ile De France Nouveau procede industriel de synthese du n-((1'-allyl 2'-pyrrolidinyl) methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide
FR2586018B1 (fr) * 1985-08-12 1988-03-25 Ile De France Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
EP0320630A1 (en) * 1987-11-19 1989-06-21 The Vanderbilt University Enantiometric iodobenzamides
CA2036516A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-20 Yoshikazu Asahina Optically active 8-methoxyouinolonecarboxylic acid derivatives, their preparative processes and their intermediates
FR2678266A1 (fr) * 1991-06-28 1992-12-31 Delagrange Laboratoires Nouveaux derives de 2-hydroxy 4-amino 5-ethylsulfonyl benzamide utiles comme anxiolytiques.
US5993777A (en) * 1993-05-06 1999-11-30 Research Corporation Technologies, Inc. Benzamide compounds for cancer imaging and therapy
JPH08510235A (ja) * 1993-05-06 1996-10-29 ジョン、クリスティー・エス 癌の撮像及び治療用化合物
US5911970A (en) 1993-05-06 1999-06-15 Research Corporation Technologies, Inc. Methods for cancer imaging and therapy using benzamine compounds
US6517811B2 (en) 1993-05-06 2003-02-11 Research Corporation Technologies, Inc. Compounds for cancer imaging and therapy
CN103450058B (zh) * 2013-09-18 2015-10-14 广安凯特医药化工有限公司 一种氨磺必利酸的制备方法
CN105503666A (zh) * 2015-12-30 2016-04-20 苏州诚和医药化学有限公司 一种便捷合成2-甲氧基-5-氨磺酰基苯甲酸甲酯的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50123667A (ja) * 1974-03-05 1975-09-29
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR6787M (ja) * 1967-08-17 1969-03-17
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3959477A (en) * 1968-08-01 1976-05-25 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Methods of protection against emesis in mammals by administration of a heterocyclic benzamide
GB1364231A (en) * 1968-12-23 1974-08-21 Robins Co Inc A H N-/1-substituted-3-pyrrolidinyl/benzamides and thiobenzamides
US3577440A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-amido-pyrrolidines
FR2097031A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Berri Balzac 2-aminoethoxyethyl-6,6-dimethyl nor pinane derivs - local anaesthetics spasmolytics and anticholinergics
GB1392194A (en) * 1971-09-23 1975-04-30 Wyeth John & Brother Ltd Pyrrolidine derivatives
US4279822A (en) * 1972-04-03 1981-07-21 A. H. Robins Company, Inc. N-(1-Substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
US4048321A (en) * 1973-12-14 1977-09-13 Science Union Et Cie Disubstituted azabicycloalkanes
US4172143A (en) * 1974-12-18 1979-10-23 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
IE42210B1 (en) * 1974-12-18 1980-06-18 Synthelabo 2-methoxy-benzamide derivatives
US4158060A (en) * 1974-12-18 1979-06-12 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
GB1520584A (en) * 1975-04-02 1978-08-09 Yamanouchi Pharma Co Ltd 2 - alkoxy - 5 substituted benzamide derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
CH614709A5 (ja) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
NZ186175A (en) * 1977-01-27 1980-03-05 Shionogi & Co Meta-sulphonamidobenzamide derivatives
FR2415099A1 (fr) * 1978-01-20 1979-08-17 Ile De France Nouveaux derives de 4-amino-5-alkylsulfonyl ortho-anisamides, leurs procedes de preparation et leur application comme psychotropes
US4350691A (en) * 1979-12-20 1982-09-21 Beecham Group Limited Certain azabicyclocarboxamides and compositions containing same
IL61972A0 (en) * 1980-01-30 1981-02-27 Beecham Group Ltd Azabicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4352802A (en) * 1980-06-10 1982-10-05 Beecham Group Limited Bicyclo[3.3.1]nonyl-benzamide
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50123667A (ja) * 1974-03-05 1975-09-29
JPS5248661A (en) * 1975-10-14 1977-04-18 Synthelabo 22methoxyybenzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU520746B2 (en) 1982-02-25
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CS44479A2 (en) 1985-06-13
BG48335A3 (en) 1991-01-15
AU4337479A (en) 1979-07-26
CH639369A5 (fr) 1983-11-15
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JPS54138553A (en) 1979-10-27
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ATA301483A (de) 1984-10-15
CY1202A (en) 1983-12-31
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CS241016B2 (en) 1986-03-13
MX6192E (es) 1984-12-13
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DK21079A (da) 1979-07-21
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FI790181A (fi) 1979-07-21
OA06153A (fr) 1981-06-30
IL64928A0 (en) 1982-04-30
YU41608B (en) 1987-12-31
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PT69069A (fr) 1979-02-01
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US4816471A (en) 1989-03-28
GR64398B (en) 1980-03-21
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SE8604394L (sv) 1986-10-16
GB2083459A (en) 1982-03-24
IT1164821B (it) 1987-04-15
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