JPS6135986B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6135986B2 JPS6135986B2 JP52001997A JP199777A JPS6135986B2 JP S6135986 B2 JPS6135986 B2 JP S6135986B2 JP 52001997 A JP52001997 A JP 52001997A JP 199777 A JP199777 A JP 199777A JP S6135986 B2 JPS6135986 B2 JP S6135986B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- dimethylaminopropyl
- acid
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- -1 3-dimethylaminopropyl halide Chemical class 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YKOAIJCWPZQIQX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YKOAIJCWPZQIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910014130 Na—P Inorganic materials 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- VPWZLPOILJLUND-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VPWZLPOILJLUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCJYYUGXODRJJT-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 GCJYYUGXODRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N calcium;azanide Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Ca+2] BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001827 electrotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000010482 emotional regulation Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式（）
〔式中R1及びR2は各々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を含むアルキル
基である）を示し、R1及びR2のうちの少なくと
も一方がシアノ基又はＲ−CO−なる基である〕
で示されるフタラン類並びに該フタラン類の、医
薬上相容性の酸（pharmaceutically acceptable
acids）による酸附加塩に関する。 本発明の目的は上記式のフタラン類、該フタ
ラン類を製造する方法、該フタラン類によつて動
物のある種の生理学的心理学的病的状態の症状に
軽減、緩和、鎮静又は抑制する方法及びこのよう
な化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供
することにある。その他の目的は斯界の技術者に
とつては明白のことであるが、なおその他の目的
は以下の記述により明らかにする。 永年の間、欝病は中枢のアドレナリン作働性突
起（central adrenergic processes）の活性の低
下に関係すると考えられ及びイミプラミン様薬剤
の抗抑欝病活性はノルアドレナリンの再吸収の抑
制の結果と考えられた来た。従つて再吸収を妨げ
ることによつてノルアドレナリンを高揚せしめる
薬剤を見出すことに努力が集中された。米国特許
第3467675号明細書中に記載されているフタラン
類の中で、ノルアドレナリン高揚効果を有する最
も有効な化合物は、環構造の第３位にメチル基を
有し、フエニル環中には置換基を有せず、第１位
に未置換フエニル基を有し及びモノメチルアミノ
プロピル基が第１位に結合されているようなフタ
ランである。事実第３位に２個のメチル基を有す
る化合物のみがノルアドレナリンの非常に高度の
相乗効果を有するものであることが見いだされ
た；ピー・ブイ・ピーターセン等（P.V.
Peterren）；“Acta pharmacol.et toxicol.1966
年、第24巻、121頁。 抗抑うつ剤（antidepressants）及び抑制剤
（depressions）の薬理学及び生化学における最近
の進歩に基づいて、カールソン（Carlsson）等
は「４−メチル−ａ−エチル−メタ−チラミンに
よつて起こされる神経内の脳５−ヒドロキシトリ
ブタミンのたくわえの枯渇に及ぼす抗抑うつ剤の
効果」（“Effect of antidepressant drugs on
the depletion of intra−neuronal brain ５−
hydroxytryptamine stores caused by ４−
methyl−ａ−ethyl−meta−tyramine”）；
Europ.J.Parmacol.1969年、第５巻、357〜366頁
に、５−ヒドロキシトリブタミン再吸収の封鎖は
三循環性抗抑欝剤の気分高揚作用に含まれるが、
ノルアドレナリン再吸収の封鎖は欝病患者の自発
性を促進せしめるとの考えを記載している。又ラ
ービン（Labin）及びオクゼンクルーク
（Oxenkrug）はその著「感情調整効果の予想決
定子としての中枢のセロトニン作働性突起の増
感」（“Intensification of the central
serotoninergic processes as ａ possible
determinant of the thymoleptic 、effect”）
（Lancet1969年、第１巻、132〜136頁）に、モノ
アミンオキシダーゼ阻止剤及び電気療法の気分高
揚効果は脳中に於けるセロトニン作働性突起
（serotoninergic processes）の増感に関係する
と示唆している。 本発明者は驚くべきことに式（）で示される
フタラン類並びにそれらの医薬上相容性の酸によ
る酸附加塩は、生体内及び試験管内の標準の信頼
し得る試験で示されるようにトリプトフアン及び
５−ヒドロキシトリプトフアンに強力な相乗効果
を有することを見出した。同時に又これら化合物
は実際上ノルアドレナリン又はアドレナリンに相
乗作用を及ぼさない。 式の化合物中で、R1及びR2置換基の少なく
とも１個がシアノ基又は基Ｒ−CO−であるもの
は新規化合物であるが、その他の化合物は広く米
国特許第3467675号明細書の特許請求の範囲に要
旨として記載されているが、これらのものは以前
製造され又は示唆されたことはない。 式の化合物及びその無毒性酸附加塩は経口的
でも又腸管外的に、例えば錠剤、カプセル、粉
剤、シロツプ又は注射用の溶液の形で投与するこ
とが出来る。 式のフタラン類の製造は、例えば米国特許第
3467675号明細書に記載された方法のような又は
他の任意のこれらと均等の方法のような同様のフ
タラン類の製造方法としてよく知られた方法で製
造することが出来る。 本発明に依れば式の化合物の製造法は下記式
（式中Ｘ及びＹは各々、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を示す） の化合物を脱水剤と共に反応せしめ、次いで反応
により形成された式の化合物を慣用の方法で遊
離アミンとして又は酸附加塩として分離し、及び
Ｘ又はＹ又はこれら両者が臭素原子を示す場合に
は、場合により式の化合物を不活性有機溶剤中
でシアン化第一銅と反応せしめ、次いで式（式
中R1又はR2は各々一方がシアノ基又は共にシア
ノ基となることを示す）の化合物を慣用の方法で
遊離アミンとして又は酸附加塩として分離するこ
とにある。 本発明による脱水反応は例えば氷酢酸と混合し
たものであり得る濃塩酸、燐酸、例えば塩化水素
のようなハロゲン化水素のような脱水反応に慣用
される剤を以て、例えばクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン又はこれらに類する不活性有機溶剤
中で行なう。弱いないしは中程度の強さの酸性脱
水剤を使用して、英国特許第939856号明細書に記
載されたように式の化合物が望ましからぬ誘導
体に導かれるような濃硫酸のような強力な脱水剤
の使用を避けるのがよい。 式の化合物の酸附加塩は例えば塩酸、臭化水
素酸、燐酸、硫酸及びこれらに類するもののよう
な鉱酸並びに例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、シユウ酸、安息香酸、メタンスルフオ
ン酸、エンボニツク酸及びこれらに類するものの
ような有機酸のような医薬上相容性の無毒性酸の
塩類が好ましい。 出発原料である式のジヒドロキシ化合物は下
記式 （式中Ｘは上記に定義した通りである） の化合物を下記式 （式中Ｙは上記に定義した通りであり、halはハロ
ゲン原子を示す） のグリニヤ化合物と反応せしめ、次いで反応混合
物を酸性溶液を以て加水分解し、得られた下記一
般式 の化合物を分離し、この化合物をＮ・Ｎ−ジメチ
ルプロピルマグネシウムとジエチルエーテル又は
テトラヒドロフランのようなエーテル中で反応せ
しめ、次いで得られた式のジヒドロキシ化合物
を分離することによつて有利に製造することが出
来る。 式の化合物は又、下記一般式 （式中R1及びR2は上記に定義した通りである） の化合物を３−ジメチルアミノプロピルハライド
と例えばナトリウムアミド又はカルシウムアミ
ド、ブチルリチウム、フエニルリチウム又はこれ
らに類するもののような縮合剤の存在のもとに反
応せしめ、次いで式の化合物を遊離アミンとし
て又は無毒性酸附加塩として分離することによつ
ても製造することが出来る。 反応は不活性有機溶剤中で行なうのが好まし
い。 式（式中少なくとも１個のR1及びR2がＲ−
COを示す）の化合物を求めんとする場合には、
本発明に従つて、ある場合に於ては下記一般式 （式中X1及びY1は、ハロゲン原子、トリフルオル
メチル基又はシアノ基を示すが、X1及びY2の少
なくとも１個はシアノ基なることを示す） の化合物を次式 RMghal （式中Ｒ及びhalは上記に定義した通りである） のアルキルマグネシウムハライドと反応せしめ、
反応によつて形成されたマグネシウム複塩を加水
分解し、次いで式の化合物を慣用の方法により
遊離アミンとして又はその酸附加塩として分離す
ることによつて製造すると有利であることが判明
した。 グリニヤ反応は慣用の方法によりジエチルエー
テル又はテトラヒドロフランのような不活性有機
溶剤中で行なうと有利である。 下記諸例により本発明を例解するが、本発明は
これらのみに限られるものではない。 例 １ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル−５−ブロムフタラン及びそ
のシユウ酸塩 出発原料である（４−ブロム−２−（ヒドロキ
シメチル）フエニル）−（４−クロルフエニル）−
（３−ジメチルアミノプロピル）メタノールは下
記の如くして製造する： 乾燥エーテル1500ml中でｐ−クロルブロムベン
ゼン220ｇ（1.15モル）及びマグネシウム旋盤屑
29ｇから製造されたグリニヤ溶液を、乾燥テトラ
ヒドロフラン1500ml中の５−ブロムフタリド213
ｇ（１モル）の懸濁体中に１時間を要して滴下し
て加える。温度は10℃以上に上昇しないようにす
る。添加終了後反応混合物を室温に於て３時間撹
拌する。次に混合物を氷水２中に注加し、次い
で飽和水性塩化アンモニウム100mlを加える。エ
ーテル層を分離し、水−テトラヒドロフラン相は
エーテル500mlを以て１回抽出する。エーテル相
は水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、次いで真空中で蒸発して２−ヒドロキシメ
チル−４−ブロム−4′−クロルベンゾフエノン
320ｇを黄色油の形で得るが、これは更に精製す
ることなく、直接次段の反応に使用する。 上記油320ｇをテトラヒドロフラン200ml中に溶
解し、これをテトラヒドロフラン中のＮ・Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルマグネシウムクロリドの大
過剰量の中に穏やかな還流状態のもとに滴下して
加える。添加終了後混合物を一夜還流せしめる。
反応混合物を氷水５中に注加し、次に飽和水性
塩化アンモニウム溶液200mlを添加する。混合物
を全部で2500mlのエーテルを以て抽出する。次に
エーテル相を20％水性酢酸を以て酸性反応に抽出
し、次いで酢酸溶液は10N水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性とする。析出する油を冷却した後エ
ーテル500mlを以て２回抽出する。エーテル抽出
物は合一し無水炭酸カリウム上で乾燥し、活性炭
で処理し次いで真空中で蒸発する。得られた油は
いくらか不純の（４−ブロム−２−（ヒドロキシ
メチル）フエニル）−（４−クロルフエニル）−（３
−ジメチルアミノプロピル）メタノールよりな
り、これは更に精製することなく次段の反応に使
用する。収量：219ｇ。 前段階で得られた油218ｇを60％水性燐酸1800
mlと共に激しい撹拌のもとに蒸気浴上で３時間加
熱する。反応混合物を、絶えず氷を加えながら飽
和水性アンモニアで中和する。次に反応混合物を
エーテル1500mlを以て抽出し、エーテル相は分離
し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、活性炭で処理
し次いで真空中で蒸発する。残留物を真空中で蒸
留して１−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−ブロムフタラン105
ｇを188〜190℃0.1mmHgの沸点を有する油として
得る。 相当するシユウ酸塩は慣用の方法によりエタノ
ールより製造するが、これは178〜180℃に於て融
解する。 同様にして相当する式の化合物から下記の
式の化合物を製造した： １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−ブロムフタラン、融
点174℃／0.1mmHg。相当するシユウ酸塩の融点
は148〜150℃である。 １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−クロルフタラン、その
シユウ酸塩の融点180〜182℃及びその臭化水素酸
塩の融点は136〜142℃である。 １−（4′−ブロムフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−クロルフタラン；沸点
185℃／0.08mmHg。 １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−クロルフタラン；沸
点160〜164℃／0.05mmHg、そのシユウ酸塩の融
点152〜155℃。その塩酸塩の融点168〜171℃。 １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチル−
フタラン、そのシユウ酸塩の融点184〜186℃。 １−（4′−ブロムフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチル−
フタラン；沸点162℃／0.2mmHg；そのシユウ酸
塩融点190〜193℃。 １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチル
フタラン：そのシユウ酸塩の融点141〜147℃、そ
の塩酸塩の融点159〜161℃。 １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フルオルフタラン；
沸点140℃／0.02mmHg；その塩酸塩の融点172〜
174℃。１−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フルオルフタラ
ン；沸点161℃／0.02mmHg、シユウ酸塩の融点
155〜157℃。 例 ２ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リル及びその臭化水素酸塩 １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−ブロムフタラン105ｇ及
びシアン化第一銅28ｇをジメチルフオルムアミド
75ml中で４時間還流せしめる。反応混合物を未だ
熱いうちに水165ml中のエチレンジアミン55mlの
溶液中に注加する。この混合物を激しく振盪し、
青色の水相を油状塩基から傾斜により除去する。
水相はベンゼン200mlを以て１回抽出し、このベ
ンゼンは油状の塩基に添加する。合一された有機
相は10％水性シアン化ナトリウム溶液及び水で洗
滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で
処理し、次いで蒸発する。得られた油はエーテル
中に溶解せしめ、これを20％水性酢酸で抽出す
る。酢酸溶液は10N水性水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性となし、これをエーテルで抽出する。
エーテル相は分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥
し、活性炭で処理し、次いで真空中で蒸発する。
収率：１−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フラタンカルボニ
トリルを76ｇ得る。臭化水素酸塩は慣用の方法で
製造し、イソプロピルアルコールから結晶化せし
めたが、これは148〜150℃で熔融する。 同様にして下記化合物を製造した： １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リル：沸点175℃／0.03mmHg。そのシユウ酸塩の
融点164〜166℃、臭化水素酸塩の融点182〜183
℃。 １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−フタランカルボニトリ
ル、その塩酸塩は融点167〜169℃である。 １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−クロルフタラン；その
シユウ酸塩は融点187〜191℃。 １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチルフ
タラン、そのシユウ酸塩は融点189〜192℃。 例 ３ １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニ
トリル及びそのシユウ酸塩 出発原料の１−（4′−フルオルフエニル）−５−
シアノフタランは下記の如くして製造する。 エーテル750ml中に溶解せしめた４−ブロム−
4′−フルオル−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ
フエノン300ｇを、エーテル900ml中のリチウムア
ルミニウムヒドリド25ｇの懸濁体中に混合物が穏
やかに還流するような速度で滴下して加える。次
いで混合物を更に２時間還流せしめ、次いで水で
加水分解する。エーテル相を沈澱した金属塩から
傾斜で分離し、金属塩はエーテルで２回洗滌す
る。エーテル相は合一し無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで真空中で蒸発する。収量：粗製
（４−ブロム−２−（ヒドロキシメチル）フエニル
−（４−フルオルフエニル）メタノールを油とし
て305ｇ得たが、このものは直接次段の反応に使
用する。 この油を60％水性燐酸2400ml中で、蒸気浴上激
しい撹拌のもとに３時間加熱する。混合物は氷水
２中に注加し、これをエーテルで抽出する。エ
ーテル相は中性となるまで水で洗滌し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめ、活性炭で処理し、
次いで真空中で蒸発する。残留物（256ｇ）は真
空中で蒸留して、沸点170〜175℃／１mmHgを有
する１−（4′−フルオルフエニル）−５−ブロムフ
タランを黄色油として177ｇ得る。 １−（4′−フルオルフエニル）−５−ブロムフタ
ラン177ｇ及びシアン化第一銅62.5ｇをジメチル
フオルムアミド200ml中で４時間還流せしめる。
反応混合物を、水600ml中のシアン化ナトリウム
120ｇの溶液中に注加する。混合物を10分間撹拌
した後冷却する。分離した結晶は吸引過し、
液はベンゼン200mlを以て１回抽出する。この結
晶をベンゼン200ml中に溶解せしめ、ベンゼン相
を合一して10％水性シアン化ナトリウム溶液及び
水で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
活性炭で処理し、次いで真空中で蒸発する。冷却
することにより１−（4′−フルオルフエニル）−５
−フタランカルボニトリルが結晶化するから、こ
れに石油エーテルを添加して吸引過する。収量
は122ｇで融点87〜90℃を示す。エーテル／石油
エーテル（１：１）から再結晶して融点95〜97℃
を示す結晶96ｇを得る。 ナトリウムヒドリド21ｇ（鉱油中の50％のも
の）を窒素雰囲気中、60〜70℃に於てジメチルス
ルフオキシド900ml中に溶解する。得られたナト
リウムメチルスルフイニルメチド溶液に、冷却下
ジメチルスルフオキシド150ml中に溶解せしめた
１−（4′−フルオルフエニル）−５−フタランカル
ボニトリル96ｇを滴下して加える。反応温度は25
℃に保つ。添加終了後混合物を室温に於て10分間
撹拌する。次にこれにジメチルスルフオキシド25
ml中の３−ジメチルアミノプロピルクロリド53ｇ
を速かに添加し、反応混合物を40℃に加熱し、同
温度に50分間保つ。次いで混合物を氷水中に注加
し、これをエーテルで抽出する。エーテル相は20
％水性酢酸で抽出する。酢酸溶液は10％水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性となし、これをエーテ
ルで抽出し、エーテルは水で数回洗滌する。エー
テル相は分離して無水炭酸カリ上で乾燥し、活性
炭で処理し、次いで真空中で蒸発する。残管物は
油（80ｇ）として得られ、これを真空中で蒸溜し
て、沸点175〜181℃／0.03mmHgを示す１−（4′−
フルオルフエニル）−１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−５−フタランカルボニトリル56ｇを得
る。 相当するシユウ酸塩は慣用の方法で製造するこ
とが出来て、その融点は163〜166℃を示す。 相当する臭化水素酸塩の融点は182〜183℃であ
る。 上記と同様にして下記化合物を製造した： １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−プロピオニルフタラン
及びその修酸塩（融点134〜139℃）。 例 ４ １−（４−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−プロピオニルフタラ
ン及びそのシユウ酸塩 乾燥ベンゼン100ml中の１−（４−クロルフエニ
ル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
フタランカルボニトリル（23ｇ、0.068モル）の
溶液を、エチルマグネシウムブロミド（ジエチル
エーテル100ml中20ｇのエチルブロミド及び4.8ｇ
のマグネシウム旋盤屑から製造）に添加する。反
応混合物からエーテルを蒸留して温度が70℃にな
るまでに至らしめ、この時点より一夜還流を続け
る。次いで混合物を塩化アンモニウムの氷冷水性
溶液中に注加し、これをエーテルで抽出する。有
機相を4N塩酸で抽出し、抽出物を蒸気浴上で２
時間加熱する。冷後溶液をアルカリ性となし、エ
ーテルで抽出し、エーテル抽出は水洗し、乾燥
し、次いで蒸発して１−（４−クロルフエニル）−
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−プロピ
オニルフタランを油として18ｇ得る。 そのシユウ酸塩はメチルイソブチルケトンから
再結晶して融点134〜139℃を示す。 式の化合物及びその無毒性酸附加塩は経口的
及び非経口的に投与することが出来そして例えば
錠剤、カプセル、粉剤、シロツプ又は注射用の慣
用の滅菌水中の溶液の形で使用することが出来
る。服用せしめた結果は誠に満足すべきものであ
る。 式の化合物及びその無毒性酸附加塩は錠剤又
はカプセルのような単位投与量の形（unit
dosage form）で経口的に投与するのが最も適当
であり、その各投与量単位は遊離アミンとして計
算して約0.1ないし約50mg、最も好適には約0.5な
いし25mgの量で上記化合物のいずれかを含んでお
り、一日の全体の投与量は一般に約0.5ないし約
300mgである。正確な各個の投与量及び一日の投
与量の特別の場合については勿論医学上の規定に
従つて定めるべきである。 錠剤に製造する場合には、その活性成分はその
大部分をコーンスターチ、馬鈴薯澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ア
ラビアゴム又はこれらに類するもののような慣用
の錠剤佐薬と混合する。塩酸塩の形の１−（4′−
フルオルフエニル）−１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−５−フタランカルボニトリル（Lu10−
171と略称する）10mgを含む錠剤のために適する
組成を下記に示す： L10−171、塩酸塩 11.2mg 馬鈴薯澱粉 36 mg 乳 糖 18 mg ゼラチン ５ mg タルク ６ mg ステアリン酸マグネシウム 0.4mg その他いかなる医薬錠剤用佐薬も、それが活性
成分及び添加組成分及び投用形体と相容性を有す
るものであれば使用することが出来、これは現在
使用されているイミノプラミン、アミトリブチリ
ン又はノルブチリンのような感情調整剤に使用さ
れているのと同じであると言える。又式の化合
物並びにその無毒性酸附加塩のその他の活性成
分、殊にその他の感情調整剤、神経調整剤又はこ
れらに類するものとの組合せも本発明の範囲内に
含まれる。 上述したように、式の化合物を酸附加塩の形
で単離する場合は、この酸は少なくとも通常の治
療上の投与量に於て無毒性であり及び薬理上相容
性であるアニオンを含むように選択するのが好ま
しい。この好ましい群に含まれるような代表的な
塩類は、式のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルフ
オン酸塩、エタンスルフオン酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩又はバルビツール酸塩及びマレ
イン酸塩上挙げることが出来る。その他の酸も同
様に適し、場合によつては使用することが出来
る。例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン
酸、コハク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチ
ル酸、プロピオン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マ
ロン酸、マンデル酸、桂皮酸、エンボニツク酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、ベンゼンスルフオン酸及びスルフアミ
ン酸も酸附加塩形成性酸として使用することが出
来る。本発明による化合物を遊離塩基の形で分離
せんとする場合には慣用の方法で、例えば単離し
た又は分離していない塩を水に溶解し、適当なア
ルカリ性物質で処理し、遊離された塩基を有機溶
剤で抽出し、抽出物を乾燥し、次いで蒸発乾涸す
るか又は分別蒸留を行なつて遊離塩基アミンを単
離する。 本発明は本明細書に記載された実際上の操作、
化合物又は組成のみに限られるものではなく、又
その変化及び均等物も業者にとつては明白であ
る。 式のフタラン類並びに該フタラン類の無毒性
酸附加塩は、正規の標準試験法により、その５−
ヒドロキシトリプトフアン及びトリプトフアン相
乗作用についての試験を行なつた。試験結果は公
知抗抑欝剤と比較した。 ５−ヒドロキシトリプトフアン相乗作用 ５−ヒドロキシトリプトフアンの相乗効果は本
質上カールソン（Carlsson）等著の「ブレイン
リサーチ」第12巻、456〜460頁、1969年に記載さ
れたように行なつた。試験物質はマウスに100mg/
Kgの量で、５−ヒドロキシトリプトフアンの静脈
内投与の30分前に腹腔内投与を行なつた。前処理
をしていない一群を対照として使用した。この５
−ヒドロキシトリプトフアン投与後に於て対照動
物は全く影響はなかつた。動物が５−ヒドロキシ
トリプタミンの再吸収を抑制する物質を以て予備
処理をした場合には特有の症候が起きる。これは
下記症状：(1)興奮、(2)振顫及び(3)後肢の外転より
なる。各動物は15分間の観察期間中に起る各々の
症状に対して１点を与え、及びED50は最高に得
られる得点の半分を誘発させる投与量として定義
した。 トリプトフアン相乗作用 トリプトフアン相乗効果試験は上記の方法に於
いて５−ヒドロキシトリプトフアンの代りにトリ
プトフアン（100mg/Kgi.v.）を使用し及びマウス
を試験18〜20時間前にナイアルアミド（100mg/Kg
p.o.）で処理して行つた。 試験管内試験に於けるうさぎ血小板中の14C−５
−HT−吸収の抑制 リンジヤルデ（Lingja¨rde）による“サイコフ
アルマコロギア”第17巻、94〜99頁1970年に記載
されたものを僅かに変えた方法で行なつた。 抗凝固剤としてのEDTAを含むうさぎの血小板
濃縮化血漿２mlを試験化合物及びPH7.2の0.05M
Na−Ｐ−緩衝液２mlと共に37℃に於て５分間培
養する。次に14C−５−HT（最終濃度120nM）を
添加し更に15分間培養を続ける。試験を氷浴中に
移すことによつて培養を停止し、血小板を遠心分
離で分離する（〜4000ｇ、５分、４℃）。排水し
た後、血小板を氷冷塩水を以ておだやかに洗滌
し、次に残留する放射活性を測定する。試験資料
中の吸収は対照群中の吸収の百分率に計算し、半
対数確率紙上に試験化合物の濃度に対してプロツ
トし、これからIC50−価を測定する。 生体内に於けるねずみの脳中のH75／12で誘発さ
れた５−HTの枯渇の抑制 これはカールスン及びその協力者により発展さ
れた“Eur.J.Pharmobol.”第５巻、357〜366頁、
1969年に記載された方法の変法によつて研究し
た。この方法によるとH75／12（４−メチル−α
−エチル−メタ−チラミン）により誘発された５
−HTの枯渇は、感情調整薬剤により5HT−ノイ
ロン中へのH75／12の吸収を抑制することによつ
て防ぐことが出来る。 薬剤（塩水中、10ml/Kg）は静脈内注射で投与
した。20分後H75／12（50mg/Kg、10ml/Kg）を腹
腔内注射により投与する。この注射後２時間にし
て、動物は頭に打撃を与えて殺す。脳中の５−
HTをアンデン（Ande′n）及びマグヌスン
（Magnusson）等による“Acto Physiol.Scand.第
69巻、87〜94頁、1967年の記載に従つてフルオル
メトリーにより測定する。 薬剤と共にH75／12を吸収したねずみの脳は、
常にH75／12単独又はビヒクル単独を吸収したね
ずみと比較する。 対数投与−対応曲線は直線回帰分析により計算
し、枯渇による25％減少を起す投与量（ED25）
を測定した。 試験管内に於けるマウス脳に於ける3H−NA吸収
の抑制 試験管内に於けるマウス脳中に3H−NAの吸収
の抑制測定にはザツクス（Sachs）による“Acta
Physiol.Scand.Suppl.341巻、１〜67頁、1970年
及びジヨンソン（Jonsson）及びザツクスによる
“Eur.J.Pharmac.”16巻、55〜62頁、1971年に記
載された方法の変法を使用した。脳は酸素を供給
したクレープスーリンガー燐酸緩衝液（PH7.4）
中37℃に於て薬剤と共に５分間予備培養する。次
に3H−NA（最終濃度10-7M）を添加して、15分
間培養を続ける。細胞外の及び緩るく結合された
3H−NAはアイソトープを含まない緩衝液中で10
分間洗出する。残留する放射活性を測定して、吸
収度を対照群中の吸収の百分率として計算した。
IC50は対数濃度対応曲線から求めた。 得られた結果は次表から明らかである。表中に
は対照としてクロルイミプラミン、イミプラミ
ン、デシプラミン、アミトリプチリン、及びノル
トリプチリンのすべて周知の感情調整剤を示し
た。 【表】
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を含むアルキル
基である）を示し、R1及びR2のうちの少なくと
も一方がシアノ基又はＲ−CO−なる基である〕
で示されるフタラン類並びに該フタラン類の、医
薬上相容性の酸（pharmaceutically acceptable
acids）による酸附加塩に関する。 本発明の目的は上記式のフタラン類、該フタ
ラン類を製造する方法、該フタラン類によつて動
物のある種の生理学的心理学的病的状態の症状に
軽減、緩和、鎮静又は抑制する方法及びこのよう
な化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供
することにある。その他の目的は斯界の技術者に
とつては明白のことであるが、なおその他の目的
は以下の記述により明らかにする。 永年の間、欝病は中枢のアドレナリン作働性突
起（central adrenergic processes）の活性の低
下に関係すると考えられ及びイミプラミン様薬剤
の抗抑欝病活性はノルアドレナリンの再吸収の抑
制の結果と考えられた来た。従つて再吸収を妨げ
ることによつてノルアドレナリンを高揚せしめる
薬剤を見出すことに努力が集中された。米国特許
第3467675号明細書中に記載されているフタラン
類の中で、ノルアドレナリン高揚効果を有する最
も有効な化合物は、環構造の第３位にメチル基を
有し、フエニル環中には置換基を有せず、第１位
に未置換フエニル基を有し及びモノメチルアミノ
プロピル基が第１位に結合されているようなフタ
ランである。事実第３位に２個のメチル基を有す
る化合物のみがノルアドレナリンの非常に高度の
相乗効果を有するものであることが見いだされ
た；ピー・ブイ・ピーターセン等（P.V.
Peterren）；“Acta pharmacol.et toxicol.1966
年、第24巻、121頁。 抗抑うつ剤（antidepressants）及び抑制剤
（depressions）の薬理学及び生化学における最近
の進歩に基づいて、カールソン（Carlsson）等
は「４−メチル−ａ−エチル−メタ−チラミンに
よつて起こされる神経内の脳５−ヒドロキシトリ
ブタミンのたくわえの枯渇に及ぼす抗抑うつ剤の
効果」（“Effect of antidepressant drugs on
the depletion of intra−neuronal brain ５−
hydroxytryptamine stores caused by ４−
methyl−ａ−ethyl−meta−tyramine”）；
Europ.J.Parmacol.1969年、第５巻、357〜366頁
に、５−ヒドロキシトリブタミン再吸収の封鎖は
三循環性抗抑欝剤の気分高揚作用に含まれるが、
ノルアドレナリン再吸収の封鎖は欝病患者の自発
性を促進せしめるとの考えを記載している。又ラ
ービン（Labin）及びオクゼンクルーク
（Oxenkrug）はその著「感情調整効果の予想決
定子としての中枢のセロトニン作働性突起の増
感」（“Intensification of the central
serotoninergic processes as ａ possible
determinant of the thymoleptic 、effect”）
（Lancet1969年、第１巻、132〜136頁）に、モノ
アミンオキシダーゼ阻止剤及び電気療法の気分高
揚効果は脳中に於けるセロトニン作働性突起
（serotoninergic processes）の増感に関係する
と示唆している。 本発明者は驚くべきことに式（）で示される
フタラン類並びにそれらの医薬上相容性の酸によ
る酸附加塩は、生体内及び試験管内の標準の信頼
し得る試験で示されるようにトリプトフアン及び
５−ヒドロキシトリプトフアンに強力な相乗効果
を有することを見出した。同時に又これら化合物
は実際上ノルアドレナリン又はアドレナリンに相
乗作用を及ぼさない。 式の化合物中で、R1及びR2置換基の少なく
とも１個がシアノ基又は基Ｒ−CO−であるもの
は新規化合物であるが、その他の化合物は広く米
国特許第3467675号明細書の特許請求の範囲に要
旨として記載されているが、これらのものは以前
製造され又は示唆されたことはない。 式の化合物及びその無毒性酸附加塩は経口的
でも又腸管外的に、例えば錠剤、カプセル、粉
剤、シロツプ又は注射用の溶液の形で投与するこ
とが出来る。 式のフタラン類の製造は、例えば米国特許第
3467675号明細書に記載された方法のような又は
他の任意のこれらと均等の方法のような同様のフ
タラン類の製造方法としてよく知られた方法で製
造することが出来る。 本発明に依れば式の化合物の製造法は下記式
（式中Ｘ及びＹは各々、ハロゲン原子又はトリフ
ルオルメチル基を示す） の化合物を脱水剤と共に反応せしめ、次いで反応
により形成された式の化合物を慣用の方法で遊
離アミンとして又は酸附加塩として分離し、及び
Ｘ又はＹ又はこれら両者が臭素原子を示す場合に
は、場合により式の化合物を不活性有機溶剤中
でシアン化第一銅と反応せしめ、次いで式（式
中R1又はR2は各々一方がシアノ基又は共にシア
ノ基となることを示す）の化合物を慣用の方法で
遊離アミンとして又は酸附加塩として分離するこ
とにある。 本発明による脱水反応は例えば氷酢酸と混合し
たものであり得る濃塩酸、燐酸、例えば塩化水素
のようなハロゲン化水素のような脱水反応に慣用
される剤を以て、例えばクロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン又はこれらに類する不活性有機溶剤
中で行なう。弱いないしは中程度の強さの酸性脱
水剤を使用して、英国特許第939856号明細書に記
載されたように式の化合物が望ましからぬ誘導
体に導かれるような濃硫酸のような強力な脱水剤
の使用を避けるのがよい。 式の化合物の酸附加塩は例えば塩酸、臭化水
素酸、燐酸、硫酸及びこれらに類するもののよう
な鉱酸並びに例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、シユウ酸、安息香酸、メタンスルフオ
ン酸、エンボニツク酸及びこれらに類するものの
ような有機酸のような医薬上相容性の無毒性酸の
塩類が好ましい。 出発原料である式のジヒドロキシ化合物は下
記式 （式中Ｘは上記に定義した通りである） の化合物を下記式 （式中Ｙは上記に定義した通りであり、halはハロ
ゲン原子を示す） のグリニヤ化合物と反応せしめ、次いで反応混合
物を酸性溶液を以て加水分解し、得られた下記一
般式 の化合物を分離し、この化合物をＮ・Ｎ−ジメチ
ルプロピルマグネシウムとジエチルエーテル又は
テトラヒドロフランのようなエーテル中で反応せ
しめ、次いで得られた式のジヒドロキシ化合物
を分離することによつて有利に製造することが出
来る。 式の化合物は又、下記一般式 （式中R1及びR2は上記に定義した通りである） の化合物を３−ジメチルアミノプロピルハライド
と例えばナトリウムアミド又はカルシウムアミ
ド、ブチルリチウム、フエニルリチウム又はこれ
らに類するもののような縮合剤の存在のもとに反
応せしめ、次いで式の化合物を遊離アミンとし
て又は無毒性酸附加塩として分離することによつ
ても製造することが出来る。 反応は不活性有機溶剤中で行なうのが好まし
い。 式（式中少なくとも１個のR1及びR2がＲ−
COを示す）の化合物を求めんとする場合には、
本発明に従つて、ある場合に於ては下記一般式 （式中X1及びY1は、ハロゲン原子、トリフルオル
メチル基又はシアノ基を示すが、X1及びY2の少
なくとも１個はシアノ基なることを示す） の化合物を次式 RMghal （式中Ｒ及びhalは上記に定義した通りである） のアルキルマグネシウムハライドと反応せしめ、
反応によつて形成されたマグネシウム複塩を加水
分解し、次いで式の化合物を慣用の方法により
遊離アミンとして又はその酸附加塩として分離す
ることによつて製造すると有利であることが判明
した。 グリニヤ反応は慣用の方法によりジエチルエー
テル又はテトラヒドロフランのような不活性有機
溶剤中で行なうと有利である。 下記諸例により本発明を例解するが、本発明は
これらのみに限られるものではない。 例 １ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル−５−ブロムフタラン及びそ
のシユウ酸塩 出発原料である（４−ブロム−２−（ヒドロキ
シメチル）フエニル）−（４−クロルフエニル）−
（３−ジメチルアミノプロピル）メタノールは下
記の如くして製造する： 乾燥エーテル1500ml中でｐ−クロルブロムベン
ゼン220ｇ（1.15モル）及びマグネシウム旋盤屑
29ｇから製造されたグリニヤ溶液を、乾燥テトラ
ヒドロフラン1500ml中の５−ブロムフタリド213
ｇ（１モル）の懸濁体中に１時間を要して滴下し
て加える。温度は10℃以上に上昇しないようにす
る。添加終了後反応混合物を室温に於て３時間撹
拌する。次に混合物を氷水２中に注加し、次い
で飽和水性塩化アンモニウム100mlを加える。エ
ーテル層を分離し、水−テトラヒドロフラン相は
エーテル500mlを以て１回抽出する。エーテル相
は水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、次いで真空中で蒸発して２−ヒドロキシメ
チル−４−ブロム−4′−クロルベンゾフエノン
320ｇを黄色油の形で得るが、これは更に精製す
ることなく、直接次段の反応に使用する。 上記油320ｇをテトラヒドロフラン200ml中に溶
解し、これをテトラヒドロフラン中のＮ・Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルマグネシウムクロリドの大
過剰量の中に穏やかな還流状態のもとに滴下して
加える。添加終了後混合物を一夜還流せしめる。
反応混合物を氷水５中に注加し、次に飽和水性
塩化アンモニウム溶液200mlを添加する。混合物
を全部で2500mlのエーテルを以て抽出する。次に
エーテル相を20％水性酢酸を以て酸性反応に抽出
し、次いで酢酸溶液は10N水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性とする。析出する油を冷却した後エ
ーテル500mlを以て２回抽出する。エーテル抽出
物は合一し無水炭酸カリウム上で乾燥し、活性炭
で処理し次いで真空中で蒸発する。得られた油は
いくらか不純の（４−ブロム−２−（ヒドロキシ
メチル）フエニル）−（４−クロルフエニル）−（３
−ジメチルアミノプロピル）メタノールよりな
り、これは更に精製することなく次段の反応に使
用する。収量：219ｇ。 前段階で得られた油218ｇを60％水性燐酸1800
mlと共に激しい撹拌のもとに蒸気浴上で３時間加
熱する。反応混合物を、絶えず氷を加えながら飽
和水性アンモニアで中和する。次に反応混合物を
エーテル1500mlを以て抽出し、エーテル相は分離
し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、活性炭で処理
し次いで真空中で蒸発する。残留物を真空中で蒸
留して１−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−ブロムフタラン105
ｇを188〜190℃0.1mmHgの沸点を有する油として
得る。 相当するシユウ酸塩は慣用の方法によりエタノ
ールより製造するが、これは178〜180℃に於て融
解する。 同様にして相当する式の化合物から下記の
式の化合物を製造した： １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−ブロムフタラン、融
点174℃／0.1mmHg。相当するシユウ酸塩の融点
は148〜150℃である。 １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−クロルフタラン、その
シユウ酸塩の融点180〜182℃及びその臭化水素酸
塩の融点は136〜142℃である。 １−（4′−ブロムフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−クロルフタラン；沸点
185℃／0.08mmHg。 １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−クロルフタラン；沸
点160〜164℃／0.05mmHg、そのシユウ酸塩の融
点152〜155℃。その塩酸塩の融点168〜171℃。 １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチル−
フタラン、そのシユウ酸塩の融点184〜186℃。 １−（4′−ブロムフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチル−
フタラン；沸点162℃／0.2mmHg；そのシユウ酸
塩融点190〜193℃。 １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチル
フタラン：そのシユウ酸塩の融点141〜147℃、そ
の塩酸塩の融点159〜161℃。 １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フルオルフタラン；
沸点140℃／0.02mmHg；その塩酸塩の融点172〜
174℃。１−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フルオルフタラ
ン；沸点161℃／0.02mmHg、シユウ酸塩の融点
155〜157℃。 例 ２ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リル及びその臭化水素酸塩 １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−ブロムフタラン105ｇ及
びシアン化第一銅28ｇをジメチルフオルムアミド
75ml中で４時間還流せしめる。反応混合物を未だ
熱いうちに水165ml中のエチレンジアミン55mlの
溶液中に注加する。この混合物を激しく振盪し、
青色の水相を油状塩基から傾斜により除去する。
水相はベンゼン200mlを以て１回抽出し、このベ
ンゼンは油状の塩基に添加する。合一された有機
相は10％水性シアン化ナトリウム溶液及び水で洗
滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、活性炭で
処理し、次いで蒸発する。得られた油はエーテル
中に溶解せしめ、これを20％水性酢酸で抽出す
る。酢酸溶液は10N水性水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性となし、これをエーテルで抽出する。
エーテル相は分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥
し、活性炭で処理し、次いで真空中で蒸発する。
収率：１−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フラタンカルボニ
トリルを76ｇ得る。臭化水素酸塩は慣用の方法で
製造し、イソプロピルアルコールから結晶化せし
めたが、これは148〜150℃で熔融する。 同様にして下記化合物を製造した： １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リル：沸点175℃／0.03mmHg。そのシユウ酸塩の
融点164〜166℃、臭化水素酸塩の融点182〜183
℃。 １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−フタランカルボニトリ
ル、その塩酸塩は融点167〜169℃である。 １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−クロルフタラン；その
シユウ酸塩は融点187〜191℃。 １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−トリフルオルメチルフ
タラン、そのシユウ酸塩は融点189〜192℃。 例 ３ １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニ
トリル及びそのシユウ酸塩 出発原料の１−（4′−フルオルフエニル）−５−
シアノフタランは下記の如くして製造する。 エーテル750ml中に溶解せしめた４−ブロム−
4′−フルオル−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ
フエノン300ｇを、エーテル900ml中のリチウムア
ルミニウムヒドリド25ｇの懸濁体中に混合物が穏
やかに還流するような速度で滴下して加える。次
いで混合物を更に２時間還流せしめ、次いで水で
加水分解する。エーテル相を沈澱した金属塩から
傾斜で分離し、金属塩はエーテルで２回洗滌す
る。エーテル相は合一し無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、次いで真空中で蒸発する。収量：粗製
（４−ブロム−２−（ヒドロキシメチル）フエニル
−（４−フルオルフエニル）メタノールを油とし
て305ｇ得たが、このものは直接次段の反応に使
用する。 この油を60％水性燐酸2400ml中で、蒸気浴上激
しい撹拌のもとに３時間加熱する。混合物は氷水
２中に注加し、これをエーテルで抽出する。エ
ーテル相は中性となるまで水で洗滌し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥せしめ、活性炭で処理し、
次いで真空中で蒸発する。残留物（256ｇ）は真
空中で蒸留して、沸点170〜175℃／１mmHgを有
する１−（4′−フルオルフエニル）−５−ブロムフ
タランを黄色油として177ｇ得る。 １−（4′−フルオルフエニル）−５−ブロムフタ
ラン177ｇ及びシアン化第一銅62.5ｇをジメチル
フオルムアミド200ml中で４時間還流せしめる。
反応混合物を、水600ml中のシアン化ナトリウム
120ｇの溶液中に注加する。混合物を10分間撹拌
した後冷却する。分離した結晶は吸引過し、
液はベンゼン200mlを以て１回抽出する。この結
晶をベンゼン200ml中に溶解せしめ、ベンゼン相
を合一して10％水性シアン化ナトリウム溶液及び
水で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
活性炭で処理し、次いで真空中で蒸発する。冷却
することにより１−（4′−フルオルフエニル）−５
−フタランカルボニトリルが結晶化するから、こ
れに石油エーテルを添加して吸引過する。収量
は122ｇで融点87〜90℃を示す。エーテル／石油
エーテル（１：１）から再結晶して融点95〜97℃
を示す結晶96ｇを得る。 ナトリウムヒドリド21ｇ（鉱油中の50％のも
の）を窒素雰囲気中、60〜70℃に於てジメチルス
ルフオキシド900ml中に溶解する。得られたナト
リウムメチルスルフイニルメチド溶液に、冷却下
ジメチルスルフオキシド150ml中に溶解せしめた
１−（4′−フルオルフエニル）−５−フタランカル
ボニトリル96ｇを滴下して加える。反応温度は25
℃に保つ。添加終了後混合物を室温に於て10分間
撹拌する。次にこれにジメチルスルフオキシド25
ml中の３−ジメチルアミノプロピルクロリド53ｇ
を速かに添加し、反応混合物を40℃に加熱し、同
温度に50分間保つ。次いで混合物を氷水中に注加
し、これをエーテルで抽出する。エーテル相は20
％水性酢酸で抽出する。酢酸溶液は10％水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性となし、これをエーテ
ルで抽出し、エーテルは水で数回洗滌する。エー
テル相は分離して無水炭酸カリ上で乾燥し、活性
炭で処理し、次いで真空中で蒸発する。残管物は
油（80ｇ）として得られ、これを真空中で蒸溜し
て、沸点175〜181℃／0.03mmHgを示す１−（4′−
フルオルフエニル）−１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−５−フタランカルボニトリル56ｇを得
る。 相当するシユウ酸塩は慣用の方法で製造するこ
とが出来て、その融点は163〜166℃を示す。 相当する臭化水素酸塩の融点は182〜183℃であ
る。 上記と同様にして下記化合物を製造した： １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−プロピオニルフタラン
及びその修酸塩（融点134〜139℃）。 例 ４ １−（４−クロルフエニル）−１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−プロピオニルフタラ
ン及びそのシユウ酸塩 乾燥ベンゼン100ml中の１−（４−クロルフエニ
ル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
フタランカルボニトリル（23ｇ、0.068モル）の
溶液を、エチルマグネシウムブロミド（ジエチル
エーテル100ml中20ｇのエチルブロミド及び4.8ｇ
のマグネシウム旋盤屑から製造）に添加する。反
応混合物からエーテルを蒸留して温度が70℃にな
るまでに至らしめ、この時点より一夜還流を続け
る。次いで混合物を塩化アンモニウムの氷冷水性
溶液中に注加し、これをエーテルで抽出する。有
機相を4N塩酸で抽出し、抽出物を蒸気浴上で２
時間加熱する。冷後溶液をアルカリ性となし、エ
ーテルで抽出し、エーテル抽出は水洗し、乾燥
し、次いで蒸発して１−（４−クロルフエニル）−
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−プロピ
オニルフタランを油として18ｇ得る。 そのシユウ酸塩はメチルイソブチルケトンから
再結晶して融点134〜139℃を示す。 式の化合物及びその無毒性酸附加塩は経口的
及び非経口的に投与することが出来そして例えば
錠剤、カプセル、粉剤、シロツプ又は注射用の慣
用の滅菌水中の溶液の形で使用することが出来
る。服用せしめた結果は誠に満足すべきものであ
る。 式の化合物及びその無毒性酸附加塩は錠剤又
はカプセルのような単位投与量の形（unit
dosage form）で経口的に投与するのが最も適当
であり、その各投与量単位は遊離アミンとして計
算して約0.1ないし約50mg、最も好適には約0.5な
いし25mgの量で上記化合物のいずれかを含んでお
り、一日の全体の投与量は一般に約0.5ないし約
300mgである。正確な各個の投与量及び一日の投
与量の特別の場合については勿論医学上の規定に
従つて定めるべきである。 錠剤に製造する場合には、その活性成分はその
大部分をコーンスターチ、馬鈴薯澱粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ア
ラビアゴム又はこれらに類するもののような慣用
の錠剤佐薬と混合する。塩酸塩の形の１−（4′−
フルオルフエニル）−１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−５−フタランカルボニトリル（Lu10−
171と略称する）10mgを含む錠剤のために適する
組成を下記に示す： L10−171、塩酸塩 11.2mg 馬鈴薯澱粉 36 mg 乳 糖 18 mg ゼラチン ５ mg タルク ６ mg ステアリン酸マグネシウム 0.4mg その他いかなる医薬錠剤用佐薬も、それが活性
成分及び添加組成分及び投用形体と相容性を有す
るものであれば使用することが出来、これは現在
使用されているイミノプラミン、アミトリブチリ
ン又はノルブチリンのような感情調整剤に使用さ
れているのと同じであると言える。又式の化合
物並びにその無毒性酸附加塩のその他の活性成
分、殊にその他の感情調整剤、神経調整剤又はこ
れらに類するものとの組合せも本発明の範囲内に
含まれる。 上述したように、式の化合物を酸附加塩の形
で単離する場合は、この酸は少なくとも通常の治
療上の投与量に於て無毒性であり及び薬理上相容
性であるアニオンを含むように選択するのが好ま
しい。この好ましい群に含まれるような代表的な
塩類は、式のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルフ
オン酸塩、エタンスルフオン酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩又はバルビツール酸塩及びマレ
イン酸塩上挙げることが出来る。その他の酸も同
様に適し、場合によつては使用することが出来
る。例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン
酸、コハク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチ
ル酸、プロピオン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マ
ロン酸、マンデル酸、桂皮酸、エンボニツク酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリ
コール酸、ベンゼンスルフオン酸及びスルフアミ
ン酸も酸附加塩形成性酸として使用することが出
来る。本発明による化合物を遊離塩基の形で分離
せんとする場合には慣用の方法で、例えば単離し
た又は分離していない塩を水に溶解し、適当なア
ルカリ性物質で処理し、遊離された塩基を有機溶
剤で抽出し、抽出物を乾燥し、次いで蒸発乾涸す
るか又は分別蒸留を行なつて遊離塩基アミンを単
離する。 本発明は本明細書に記載された実際上の操作、
化合物又は組成のみに限られるものではなく、又
その変化及び均等物も業者にとつては明白であ
る。 式のフタラン類並びに該フタラン類の無毒性
酸附加塩は、正規の標準試験法により、その５−
ヒドロキシトリプトフアン及びトリプトフアン相
乗作用についての試験を行なつた。試験結果は公
知抗抑欝剤と比較した。 ５−ヒドロキシトリプトフアン相乗作用 ５−ヒドロキシトリプトフアンの相乗効果は本
質上カールソン（Carlsson）等著の「ブレイン
リサーチ」第12巻、456〜460頁、1969年に記載さ
れたように行なつた。試験物質はマウスに100mg/
Kgの量で、５−ヒドロキシトリプトフアンの静脈
内投与の30分前に腹腔内投与を行なつた。前処理
をしていない一群を対照として使用した。この５
−ヒドロキシトリプトフアン投与後に於て対照動
物は全く影響はなかつた。動物が５−ヒドロキシ
トリプタミンの再吸収を抑制する物質を以て予備
処理をした場合には特有の症候が起きる。これは
下記症状：(1)興奮、(2)振顫及び(3)後肢の外転より
なる。各動物は15分間の観察期間中に起る各々の
症状に対して１点を与え、及びED50は最高に得
られる得点の半分を誘発させる投与量として定義
した。 トリプトフアン相乗作用 トリプトフアン相乗効果試験は上記の方法に於
いて５−ヒドロキシトリプトフアンの代りにトリ
プトフアン（100mg/Kgi.v.）を使用し及びマウス
を試験18〜20時間前にナイアルアミド（100mg/Kg
p.o.）で処理して行つた。 試験管内試験に於けるうさぎ血小板中の14C−５
−HT−吸収の抑制 リンジヤルデ（Lingja¨rde）による“サイコフ
アルマコロギア”第17巻、94〜99頁1970年に記載
されたものを僅かに変えた方法で行なつた。 抗凝固剤としてのEDTAを含むうさぎの血小板
濃縮化血漿２mlを試験化合物及びPH7.2の0.05M
Na−Ｐ−緩衝液２mlと共に37℃に於て５分間培
養する。次に14C−５−HT（最終濃度120nM）を
添加し更に15分間培養を続ける。試験を氷浴中に
移すことによつて培養を停止し、血小板を遠心分
離で分離する（〜4000ｇ、５分、４℃）。排水し
た後、血小板を氷冷塩水を以ておだやかに洗滌
し、次に残留する放射活性を測定する。試験資料
中の吸収は対照群中の吸収の百分率に計算し、半
対数確率紙上に試験化合物の濃度に対してプロツ
トし、これからIC50−価を測定する。 生体内に於けるねずみの脳中のH75／12で誘発さ
れた５−HTの枯渇の抑制 これはカールスン及びその協力者により発展さ
れた“Eur.J.Pharmobol.”第５巻、357〜366頁、
1969年に記載された方法の変法によつて研究し
た。この方法によるとH75／12（４−メチル−α
−エチル−メタ−チラミン）により誘発された５
−HTの枯渇は、感情調整薬剤により5HT−ノイ
ロン中へのH75／12の吸収を抑制することによつ
て防ぐことが出来る。 薬剤（塩水中、10ml/Kg）は静脈内注射で投与
した。20分後H75／12（50mg/Kg、10ml/Kg）を腹
腔内注射により投与する。この注射後２時間にし
て、動物は頭に打撃を与えて殺す。脳中の５−
HTをアンデン（Ande′n）及びマグヌスン
（Magnusson）等による“Acto Physiol.Scand.第
69巻、87〜94頁、1967年の記載に従つてフルオル
メトリーにより測定する。 薬剤と共にH75／12を吸収したねずみの脳は、
常にH75／12単独又はビヒクル単独を吸収したね
ずみと比較する。 対数投与−対応曲線は直線回帰分析により計算
し、枯渇による25％減少を起す投与量（ED25）
を測定した。 試験管内に於けるマウス脳に於ける3H−NA吸収
の抑制 試験管内に於けるマウス脳中に3H−NAの吸収
の抑制測定にはザツクス（Sachs）による“Acta
Physiol.Scand.Suppl.341巻、１〜67頁、1970年
及びジヨンソン（Jonsson）及びザツクスによる
“Eur.J.Pharmac.”16巻、55〜62頁、1971年に記
載された方法の変法を使用した。脳は酸素を供給
したクレープスーリンガー燐酸緩衝液（PH7.4）
中37℃に於て薬剤と共に５分間予備培養する。次
に3H−NA（最終濃度10-7M）を添加して、15分
間培養を続ける。細胞外の及び緩るく結合された
3H−NAはアイソトープを含まない緩衝液中で10
分間洗出する。残留する放射活性を測定して、吸
収度を対照群中の吸収の百分率として計算した。
IC50は対数濃度対応曲線から求めた。 得られた結果は次表から明らかである。表中に
は対照としてクロルイミプラミン、イミプラミ
ン、デシプラミン、アミトリプチリン、及びノル
トリプチリンのすべて周知の感情調整剤を示し
た。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） 〔式中R1及びR2は各々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を含むアルキル
基である）を示し、R1及びR2のうちの少なくと
も一方がシアノ基又はＲ−CO−なる基である〕 で示されるフタラン並びにそれの、医薬上相容性
の酸による酸附加塩。 ２ １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フタランカルボニ
トリル又はそれの、医薬上相容性の酸による酸附
加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フタランカルボニ
トリルである特許請求の範囲第１項又は第２項記
載の化合物。 ４ １−（4′−フルオルフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フタランカルボニ
トリルの臭化水素酸塩である特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の化合物。 ５ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リル又はそれの、医薬上相容性の酸による酸附加
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リルである特許請求の範囲第１項又は第５項記載
の化合物。 ７ １−（4′−クロルフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リルの臭化水素酸塩である特許請求の範囲第１項
又は第５項記載の化合物。 ８ １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リルまたはそれの、医薬上相容性の酸による酸附
加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−５−フタランカルボニト
リルである特許請求の範囲第１項又は第８項記載
の化合物。 １０ １−（4′−シアノフエニル）−１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−５−フタランカルボニ
トリルの塩酸塩である特許請求の範囲第１項又は
第８項記載の化合物。 １１ 下記一般式（） 〔式中R1及びR2は夫々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である）を示し、R1及びR2のうちの少なく
とも１方がシアノ基又はＲ−CO−なる基であ
る〕 で示されるフタラン及びそれの、医薬上相容性の
酸による酸附加塩を製造するために、下記一般式
（） （式中Ｘ及びＹは各々ハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を示す） の化合物を脱水剤と反応せしめ、そしてＸ又はＹ
又はこれらの両者が臭素原子を示す場合には、場
合により式の化合物を不活性有機溶剤中でシア
ン化第一銅と反応せしめて式（式中R1又はR2
は各々又はこれら両方は共にシアノ基を示す）の
化合物に導びくことを特徴とする上記製法。 １２ 下記一般式（） 〔式中R1及びR2は夫々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である）を示し、R1及びR2のうちの少なく
とも１方がシアノ基又はＲ−CO−なる基であ
る〕 で示されるフタラン及びそれの、医薬上相容性の
酸による酸附加塩を製造するために、下記一般式
（） （式中R1及びR2は上に定義した通りである）の化
合物を縮合剤の存在のもとに３−ジメチルアミノ
プロピルハライドと反応させることを特徴とする
上記製法。 １３ 下記一般式（） 〔式中R1及びR2は夫々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である）を示し、R1及びR2のうちの少なく
とも１方がシアノ基又はＲ−CO−なる基であ
る〕 で示されるフタラン及びそれの、医薬上相容性の
酸による酸附加塩を製造するために、下記一般式
（） （式中X1及びY1は各々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基又はシアノ基を示すが、X1及びY1の
少なくとも１方はシアノ基を示す） の化合物を下記式 RMghal （式中Ｒは上に定義した通りであり、halはハロゲ
ン原子を示す） のアルキルマグネシウムハライドと反応せしめ、
形成されたグリニヤ錯塩を加水分解して式（式
中R1及びR2の少なくとも１方はRCO−なる基で
ある）の化合物に導びき、次いで式の化合物を
遊離アミンとして又はそれの、医薬上相容性の酸
による酸附加塩として分離することを特徴とする
上記製法。 １４ 一般式（式中R1及びR2の少なくとも一
方はシアノ基を示す）の化合物を縮合剤の存在の
もとに３−ジメチルアミノプロピルハライドと反
応させ、次いで得られた式の化合物を遊離アミ
ンとして又はそれの酸附加塩として分離する特許
請求の範囲第１２項記載の製法。 １５ 下記式 の化合物を縮合剤の存在のもとに３−ジメチルア
ミノプロピルハライドと反応せしめ、次いで反応
によつて形成された１−（4′−フルオルフエニ
ル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
フタランカルボニトリルを遊離アミンとして又は
酸附加塩として分離する特許請求の範囲第１２項
又は第１４項記載の製法。 １６ 優位の量の医薬担体と、活性成分としての
下記一般式（） 〔式中R1及びR2は各々ハロゲン原子、トリフルオ
ルメチル基、シアノ基又はＲ−CO−なる基（た
だしＲは１ないし４個の炭素原子を含むアルキル
基である）を示し、R1及びR2のうちの少なくと
も１方がシアノ基又はＲ−CO−なる基である〕 で示されるフタランまたはそれの、医薬上相容性
の酸による酸附加塩とを含む単位投与量の形の抑
うつ症の治療用医薬組成物。 １７ 活性成分が遊離アミンとして計算して単位
投与量当り0.1ないし50mgの量で存在する特許請
求の範囲第１６項記載の抑うつ症の治療用医薬組
成物。 １８ 活性成分が遊離アミンとして計算して単位
投与量当り0.5ないし25mgの量で存在する特許請
求の範囲第１６項又は第１７項記載の抑うつ症の
治療用医薬組成物。 １９ 活性成分が１−（4′−フルオルフエニル）−
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−フタラ
ンカルボニトリル又はそれの、医薬上相容性の酸
の附加塩である特許請求の範囲第１６項、第１７
項又は第１８項記載の抑うつ症の治療用医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1486/76A GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | Phthalanes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52105162A JPS52105162A (en) | 1977-09-03 |
| JPS6135986B2 true JPS6135986B2 (ja) | 1986-08-15 |
Family
ID=9722860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP199777A Granted JPS52105162A (en) | 1976-01-14 | 1977-01-13 | Phthleic derivatives and preparation thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136193A (ja) |
| JP (1) | JPS52105162A (ja) |
| AT (1) | AT359488B (ja) |
| AU (1) | AU509445B2 (ja) |
| BE (1) | BE850401A (ja) |
| CA (1) | CA1094087A (ja) |
| CH (3) | CH626886A5 (ja) |
| DE (1) | DE2657013C2 (ja) |
| DK (1) | DK143275C (ja) |
| ES (1) | ES454980A1 (ja) |
| FI (1) | FI63754C (ja) |
| FR (1) | FR2338271A1 (ja) |
| GB (1) | GB1526331A (ja) |
| IE (1) | IE44055B1 (ja) |
| NL (2) | NL192451C (ja) |
| NO (2) | NO147243C (ja) |
| NZ (1) | NZ183001A (ja) |
| SE (1) | SE429551B (ja) |
| ZA (1) | ZA7757B (ja) |
Families Citing this family (162)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602035A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| AU6776196A (en) * | 1995-08-16 | 1997-03-12 | Eli Lilly And Company | Potentiation of serotonin response |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| KR20010081071A (ko) | 1998-12-08 | 2001-08-25 | 피터슨 존 메이달 | 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용 |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| HUP0200169A3 (en) | 1999-10-25 | 2002-11-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| WO2001047909A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PL198803B1 (pl) * | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| ES2206177T3 (es) * | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010157A2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| BR0109176A (pt) | 2000-03-13 | 2003-04-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram e composto da fórmula |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1274699A1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| CA2406383A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) * | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| KR100821912B1 (ko) * | 2000-05-12 | 2008-04-16 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
| EA200200332A1 (ru) * | 2000-07-06 | 2002-06-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| UA75081C2 (en) * | 2000-07-21 | 2006-03-15 | Lundbeck & Co As H | Inhibitors of the glycine transporter, use thereof and a pharmaceutical composition based thereon |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| CA2354880C (en) * | 2000-08-18 | 2003-06-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| IL147226A (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure cithalopram |
| DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| DE10164725B4 (de) * | 2000-12-28 | 2004-08-26 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram |
| PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| CA2435925A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| CN1492861A (zh) * | 2001-02-22 | 2004-04-28 | 纳特科药品有限公司 | 西酞普兰的制备方法 |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| RU2003130073A (ru) * | 2001-03-09 | 2005-04-10 | Ранбакси Лабораторис Лимитед (In) | Способ получения циталопрама |
| IL158031A0 (en) * | 2001-05-01 | 2004-03-28 | Lundbeck & Co As H | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| IN192057B (ja) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DE60217932T2 (de) | 2001-07-31 | 2007-08-30 | H. Lundbeck A/S, Valby | Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram |
| EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| CN105712985A (zh) * | 2001-10-12 | 2016-06-29 | 阿泽范药品公司 | β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂 |
| IN192863B (ja) * | 2001-11-13 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US7196224B2 (en) * | 2002-03-27 | 2007-03-27 | Bando Chemical Industries, Ltd. | 1,3,5-tris(arylamino)benzenes |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
| PE20040991A1 (es) * | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| NZ540281A (en) * | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| AU2003242990A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-13 | Pulla Reddy Muddasani | Processes for the preparation of escitalopram and its precursor |
| EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US20050042284A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| ITFI20030202A1 (it) * | 2003-07-28 | 2005-01-29 | Synteco Spa | Processo per la preparazione di derivati del |
| ATE420881T1 (de) * | 2003-09-17 | 2009-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors |
| ATE293106T1 (de) * | 2003-10-28 | 2005-04-15 | Adorkem Technology Spa | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| CA2547639A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | B&B Beheer Nv | Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| CA2559703A1 (en) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Jubilant Organosys Limited | One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| EP1737473A4 (en) * | 2004-04-19 | 2009-08-26 | Noven Therapeutics Llc | COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF |
| CN1946906A (zh) * | 2004-04-29 | 2007-04-11 | 吉斯通护岸系统股份有限公司 | 用于墙、护墙和类似物的饰面 |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| CA2618985A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| KR101166280B1 (ko) * | 2004-08-23 | 2013-11-27 | 썬 파마 글로벌 에프제트이 | 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법 |
| US9597314B2 (en) | 2005-03-22 | 2017-03-21 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders |
| WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
| BRPI0610037A2 (pt) * | 2005-04-22 | 2010-05-25 | Wyeth Corp | derivados de dihidrobenzofurano e uso dos mesmos |
| WO2006116150A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
| EP1871358A1 (en) | 2005-04-22 | 2008-01-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
| MX2007013179A (es) * | 2005-04-22 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Formas cristalinas de clorhidrato de {[(2r)-7-(diclorofenil)-5- fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina. |
| TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| EP1904843A2 (en) | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| AU2006270039B2 (en) | 2005-07-19 | 2013-07-04 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists |
| CA2615063A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
| US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| CN101309924A (zh) * | 2005-11-14 | 2008-11-19 | H.隆德贝克有限公司 | 依地普仑的制备方法 |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007104035A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP1998773A2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| EP2046119A2 (en) * | 2006-07-07 | 2009-04-15 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| WO2008030651A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100016274A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-21 | Koppel Gary A | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| JP4927497B2 (ja) * | 2006-10-25 | 2012-05-09 | 株式会社シスコ | 無湿乾燥用ホッパー装置 |
| CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
| WO2008083204A2 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands |
| US20080171750A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation Of Neurogenesis With Use of Modafinil |
| EP1988086B2 (en) | 2007-04-23 | 2014-11-26 | Synthon B.V. | Process for resolving citalopram via its (S)-enriched citalopram tartrate compound. |
| AU2008252631B2 (en) * | 2007-05-18 | 2012-12-20 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the S-isomer |
| US20080312318A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Protia, Llc | Deuterium-enriched escitalopram |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
| US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| KR101103118B1 (ko) * | 2007-11-02 | 2012-01-04 | 동아제약주식회사 | 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 |
| WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
| US20100087664A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ravindra Vedantham | Preparation of citalopram and salts thereof |
| GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| JP5759470B2 (ja) | 2009-10-23 | 2015-08-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール |
| CN103269584B (zh) | 2010-07-01 | 2017-05-03 | 阿泽凡药物公司 | 用于治疗创伤后应激障碍的方法 |
| WO2013100870A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | New antipsychotic compositions |
| WO2013081567A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Effervescent antipsychotic formulations |
| WO2013110313A1 (en) * | 2012-01-23 | 2013-08-01 | H. Lundbeck A/S | Selective allosteric modulators of the serotonin transporter |
| MX2016012645A (es) | 2014-03-28 | 2017-01-11 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas. |
| KR102559922B1 (ko) | 2016-03-10 | 2023-07-25 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 오렉신-2 수용체 길항제를 사용한 우울증의 치료 방법 |
| WO2019055913A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF BRAIN INJURY |
| BR112022000992A2 (pt) | 2019-07-19 | 2022-06-14 | Arx Llc | Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (ja) * | 1965-03-18 |
-
1976
- 1976-01-14 GB GB1486/76A patent/GB1526331A/en not_active Expired
- 1976-12-16 DE DE2657013A patent/DE2657013C2/de not_active Expired
- 1976-12-17 SE SE7614201A patent/SE429551B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 AT AT947276A patent/AT359488B/de active Protection Beyond IP Right Term
-
1977
- 1977-01-04 IE IE5/77A patent/IE44055B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 AU AU21073/77A patent/AU509445B2/en not_active Expired
- 1977-01-05 ZA ZA770057A patent/ZA7757B/xx unknown
- 1977-01-06 NZ NZ183001A patent/NZ183001A/en unknown
- 1977-01-07 US US05/757,619 patent/US4136193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-11 FI FI770073A patent/FI63754C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 ES ES454980A patent/ES454980A1/es not_active Expired
- 1977-01-12 NL NL7700244A patent/NL192451C/nl not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 CA CA000269610A patent/CA1094087A/en not_active Expired
- 1977-01-13 CH CH42377A patent/CH626886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 NO NO770109A patent/NO147243C/no unknown
- 1977-01-13 JP JP199777A patent/JPS52105162A/ja active Granted
- 1977-01-14 DK DK13177A patent/DK143275C/da active
- 1977-01-14 FR FR7701079A patent/FR2338271A1/fr active Granted
- 1977-01-14 BE BE174098A patent/BE850401A/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357481A patent/CH632258A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CH CH357581A patent/CH632259A5/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-05 NO NO1996001C patent/NO1996001I1/no unknown
-
1997
- 1997-08-04 NL NL970031C patent/NL970031I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6135986B2 (ja) | ||
| US5639756A (en) | Benzimidazole compounds | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| CA1178589A (fr) | Derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| US6057321A (en) | 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-ylmethyl derivatives, their preparation and therapeutic application | |
| RU2186769C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция | |
| JPH0747585B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体 | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US5972925A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| JPH0559117B2 (ja) | ||
| IE43413B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5753643A (en) | Heterocyclic compounds | |
| JPH01275585A (ja) | ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体 | |
| NO761896L (ja) | ||
| US3928613A (en) | Compounds useful as antidepressive agents | |
| US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
| JP2002517392A (ja) | ５ｈｔレセプターに対して親和性を有するｎ−ベンゾジオキサニルメチル−１−ピペリジル−メチルアミン化合物 | |
| JPH0420916B2 (ja) | ||
| US3954981A (en) | Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
| JPH0386876A (ja) | ベンゾイソキノリン誘導体 |